Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków mocznikowych i amidowych, oraz ich soli.Te nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri i Rs oznacza monocykliczny, karbo- cykliczny rodnik aryIowy lub heteroarylowy, n oz¬ nacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, p oznacza liczbe 1 lub 2, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 2—3 atomach wegla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu lub siarki a Y oznacza grupe iminowa lub wiazanie pojedyncze.Wskazane poprzednio i nastepnie nizsze rodniki sa przede wszystkim rodnikami zawierajacymi co najwyzej 7, a w szczególnosci co najwyzej 4 atomy wegla.Monocykliczny, karbocykliczny rodnik arylowy jest ewentualnie podstawionym rodnikiem fenylo¬ wym, np. jednokrotnie, dwukrotnie a takze kilka¬ krotnie podstawionym rodnikiem fenylowym lub równiez niepodstawionym rodnikiem fenylowym.Rodnik heteroarylowy jest podstawionym mono- azacyklicznym lub diazacyklicznym rodnikiem 6-czlonowym lub monotiacyklicznym rodnikiem o charakterze aromatycznym, który np. tak samo jak monocykliczny, karbocykliczny rodnik arylowy moze byc przykladowo podstawiony jednokrotnie, dwukrotnie lub kilkakrotnie. Rodnik heteroarylo¬ wy jest ewentualnie podstawiona grupa pirydylo- 20 25 30 wa, pirydynylowa lub tienylowa, przykladowo pod¬ stawiona jednokrotnie, dwukrotnie a tez kilkakrot¬ nie grupa pirydylowa-2, pirydylowa-4, pirymidy- lowa-2, pirymidynyIowa-4, tieniylowa-2 lub tienylo- wa-3.Nizszymi rodnikami alkilowymi sa np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy, albo prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik bu¬ tylowy, pentylowy, heksylowy lub heptylowy, które moga byc zwiazane w dowolnym polozeniu. Niz¬ szym rodnikiem alkilenowym jest rozgaleziony lub zwlaszcza prostolancuchowy nizszy rodnik alkile¬ nowy o 2—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, taki jak rodnik 1,2-propylenowy, l,3^propylenowy, 1,2-butylenowy, 2,3-butylenowy, 1,3-butylenowy lub zwlaszcza rodnik 1,2-etylenowy.Jesli Ri lub R3 jako rodnik fenylowy lub rodnik pirydylowy, pirymidynylowy, tienylowy sa jedno¬ krotnie lub kilkakrotnie podstawione, to podstaw¬ nikami moga byc np. nizszy rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa karboksylowa lub nizsza grupa alkoksykarbonylowa.Rodnik fenylowy, pirydylowy, pirymidynylowy lub tez tienylowy moze byc podstawiony np. przez wyzej omówione nizsze grupy alkilowe lub przez nizej omówione nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe, chlorowiec lub przez grupe trójfluorometylowa lub grupe karboksylowa. 123 1503 123 150 4 Jako atom chlorowca wchodza w rachuba atomy chlorowców o liczbie atomowej co najwyzej 35, takie jak fluor, chlor lub brom.Nizsza grupa alkoksylowa jest np. grupa meto- ksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropylo- ksylowa, n-butyloksylowa, n-pentyloksylowa lub n-heksyloksylowa. Nizsza grupe alkoksykarbonylo- wa jest np. grupa metoksy-, etoksy-n-propoksy- lub izopropoksykarbonylowa, albo prostolancucho- wa lub rozgaleziona grupa butyloksy-, pentyloksy-, heksylowy -lub heptyloksyikarbonylowa, która moze byc zwiazana w nizszym lancuchu alkilowym w dowolnym polozeniu.Te nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja one silne dzialanie w przypadku guzów, np. w przypadku wyindukawanych przez dwuetylonitrozoamine (DAENA) naskórjcopodobnych raków pluc, tchawicy i | krtani u zlotego chomika syryjskiego lub tez w przypadku wodobrzpsza na tle raka Erlich'a v^ myszy.V,f„; ^ : ' I tak leczenia zlotych chomików, majacych raki dróg oddechowych, (od 10 tygodnia po podaniu DAENA) zwiazkami, takimi jak l-[2-[2-(2-chlorofe- nylo)-2 - imidazolinylo-2]-etylo]-3-(p-tolilo)-mocznik lub 1-[2-[2-(4-pirydylo)-2-imidazolinylo-1]-etylo]-3- -(4-karboksyfenylo)-mocznik, w dawkach 12,5— —100 mg/kg doustnie w pieciu podawaniach tygod¬ niowo w ciagu 4 tygodni wywoluje w porównaniu ze sprawdzianami zalezna od dawki redukcje ilosci raków naskórkopodobinych w plucach do 90%. Le¬ czenie za pomoca np. 50 mg/kg doustnie wykazuje bardzo znamienna róznice (p^0,001) w porównaniu ze sprawdzianem. Zahamowanie wzrostu guza w krtani i tchawicy wynosilo 65 wzglednie 66%.Zwiazki te sa szczególnie cenne terapeutycznie w przypadku raków bromchialnych, na które nie wywieraja wplywu obecne srodki cytostatyczne, Wodobtrzusze na tle raka Erlich'a zostaje silnie zahamowane, przez niektóre z tych zwiazków, takie jak l-[2[2- -etylo]3-(p-tolilo)-mo Dzialan ubocznych lub makroskopowo widocznych zmian narzadów nie stwierdza sie nawet po uply¬ wie 4-tygodniowego leczenia. Równiez nie obser¬ wuje sie zadnej kumulacyjnej toksycznosci przy codziennie powtarzanym leczeniu w porównaniu z zaaplikowaniem jednorazowym.Sposobem wedlug wynalaizku wytwarza sie prze¬ de wszystkim zwiazki o wzorze 1, w którym Ri i R3 oznacza monocykliczny, karbocykliczny rodnik ary- lowy lub heteroarylowy, n oznacza.liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, p oznacza liczbe 1 lub 2, z warunkiem, ze gdy m oznacza liczbe 0, to n stanowi liczbe 0, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizsza grupe alkilenowa o 2—3 atomach wegla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu lub siarki a Y oznacza grupe iminowa lub bezjosrednie wiazanie pojedyncze, oraz ich sole. Sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie zwlaszcza te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri i Ri oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub pirydylowy, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, p oznacza liczbe 1, z warunkiem, ze gdy m oznacza liczbe 0, to n sta¬ nowi liczbe 0, R2 oznacza atom wodoru, Alk ozna¬ cza nizsza grupe alkilenowa o 2 atomach wegla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu lub siarki a Y oznacza grupe iminowa lub bezposrednie wia- 5 zanie, oraz ich sole.Szczególnie interesujace sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri i R3 oznacza ewentualnie podstawiony chlorowcem, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa karboksylowa lub trójfluorometylowa rodnik fe- 10 nylowy lub pirydylowy, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0 lub 1, p oznacza liczbe 1 z wa¬ runkiem, ze gdy m oznacza liczbe 0, to n stanowi liczbe 0, R2 oznacza atom wodoru, Alk Oznacza nizsza grupe alkilenowa o 2 atomach wegla w linii 15 lancucha, X oznacza atom tlenu a Y oznacza grupe iminowa lub bezposrednie wiazanie pojedyncze, oraz ich sole.Nadzwyczaj interesujace sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie podstawiony n chlorem, rodnikiem metylowym, grupa karboksy¬ lowa lub trójfluorometylowa rodnik fenylowy lub pirydylowy-2 lub -4, n oznacza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0 lub 1, p oznacza liczbe 1, z wa¬ runkiem, ze gdy m oznacza liczbe 0, to n stanowi 25 liczbe 0, R2 oznacza atom wodoru, Alk oznacza grupe 1,2-etylenowa, X oznacza atom tlenu a Y oznacza grupe iminowa, oraz ich sole.Godne wzmianki sa nowe zwiazki o wzorze 1, omówione w podanych nizej przykladach. 30 Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ri, R2, Ra, X, Y, n i p maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, poddaje sie reakcji z pochodna dwuetyleno- lub 35 dwupropylenotrójaminy o ogólnym wzorze 3 [A. Marxer, A. Chem. Soc. 79, 467 (1957)], i w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1 w ra¬ mach definicji produktu koncowego ewentualnie wprowadza, przeksztalca lub odszczepia sie pod- ^ stawniki, iAub otrzymane mieszaniny racemiczne ewentualnie rozdziela sie na czyste racematy, iAub otrzymane racematy ewentualnie rozdziela sie na enancjomery, i/lub otrzymane sole ewentualnie przeprowadza sie w wolne zwiazki lub w inne sole, u lub wolne zwiazki ewentualnie przeksztalca sie w ich sole.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym grupa R3 jest podstawiona nizsza grupa alkoksykarbony- lowa, taka jak grupa etoksykarbonylowa, mozna ^ przeprowadzic w zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza np. podstawiony grupa karbo¬ ksylowa rodnik fenylowy lub pirydylowy, na dro¬ dze zmydlania, to jest na drodze hydrolizy w sro¬ dowisku kwasnym lub alkalicznym. Hydrolize te prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkalicznym, to jest w obecnosci mocnych zasad metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych, takich jak lug sodowy.Zaleznie od warunków postepowania i od sub- __ stratów otrzymuje sie produkty koncowe w wolnej postaci lub w postaci takze wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku ich soli z kwasami. I tak mozna np. otrzymywac sole zasadowe, obojetne lub mieszane, ewentualnie takze ich pól-, jedno-, ses- w kwi- i wielowodziany. Te sole addycyjne nowych5 123 150 6 zwiazków z kwasami mozna w znany sposób prze¬ prowadzac w wolne zwiazki, np. za pomoca srod¬ ków zasadowych, takich jak alkalia i jonity. Nad¬ to otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi.W celu wytworzenia soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopuszczalnych farmakologicznie.Do takich kwasów zaliczaja sie np. kwasy chlo- rowcowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatycz¬ ne lub hetrocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, pro- pionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabl¬ kowy, winowy, cytr/nowy, askorbinowy, maleino¬ wy, hydroksymaleinowy, benzgronowy, fenyloocto¬ wy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, p-aminosalicy- lowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfono- wy, hydroksyeta.nosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy, a nadto metio¬ nina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te lub inne sole nowych zwiazków, takie jak pikryniany, mozna tez wykorzystac do oczyszczenia otrzymanych wolnych zasad, przeprowadzajac te wolne zasady w sole, oddzielajac te sole i ponow¬ nie uwalniajac zasady z tych soli. Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci a w postaci ich soli nalezy poprzednio i nastepnie pod pojeciem wolnych zwiazków rozu¬ miec zgodnie z sensem i znaczeniem ewentualnie tez odpowiednie sole.W zaleznosci od ilosci asymetrycznych atomów wegla i doboru substratów oraz drogi postepowania moga nowe zwiazki wystepowac w postaci miesza¬ nin raciemicznych, racematów lub enancjomerów.Mieszaniny racemiczne mozna rozdzielac na czyste racematy na podstawie fizykochemicznych róznic skladników w znany sposób, np. na drodze chromatografii i/lub krystalizacji frakcyjnej.Czyste racematy mozna znanymi metodami, przy¬ kladowo na drodze przekrystalizowania z optycz¬ nie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikro¬ organizmów, lub na drodze reakcji • z optycznie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiazkami racemicznymi i rozdzielania tak otrzymanych soli, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, roz¬ szczepiac na diastereoizomery, z których mozna uwolnic enancjomery przez dzialanie odpowiednim srodkiem. Zwlaszcza rozpowszechnionymi kwasami optycznie czynnymi sa np. odmiany -D i -L kwasu winowego, dwu-o^toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego lub chinowego.Korzystniej wyodrebnia sie aktywniejszy z Obu enancjomerów.Sposobem wedlug wynalazku mozna tez produkty koncowe otrzymywac w postaci czystych racema¬ tów lub enancjomerów, gdy substrat zawierajacy jeden lub kilka asymetrycznych atomów wegla wprowadza sie vr postaci czystego racematu lub enancjomeru.• Te nowe substancje lub farmokologicznie dopusz¬ czalne Sole mozna podawac dojelitowo, np. doust¬ nie lub doodbytniczo, oraz pozajelitowo.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja co najmniej jeden nowy zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, jako substancje czynna lacznie ze zna- 5 nym nosnikiem farmaceutycznym. Rodzaj nosnika zalezy w istocie od dziedziny stosowania.Dla doustnego leczenia guzów wchodza w ra¬ chube zwlaszcza postacie dawek jednostkowych, takie jak tabletki, drazetki i kapsulki. Dzienna dawka dla stalocieplnych wynosi 8—100 mg/kg.Odpowiednie postacie dawek jednostkowych, takie jak drazetki lub tabletki zawieraja korzystnie 10— —200 mg nowej substancji czynnej, przy czym za¬ wartosc substancji czynnej wynosi 10—90°/o wago¬ wych. * W celu sporzadzenia tabletki i rdzeni drazetek laczy sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, skrobia kukurydziana, skrpfoia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub zelatyna, korzystjiie wobec dodatku srodków posliz¬ gowych, takich jak stearynian magnezu lub stea¬ rynian wapnia albo glikoli polietylenowych o od¬ powiednim ciezarze czasteczkowym. Rdzenie dra¬ zetek powleka sie nastepnie np. stezonymi roztwo¬ rami cukru, które moga np. jeszcze zawierac gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo powleka sie lakierem rozpuszczonym w latwo lotnych orga¬ nicznych mieszaninach rozpuszczalnikowych* Do powlok tych mozna dodawac barwniki, np. w .celu oznakowania rozmaitych dawek substancji czyn¬ nej.Miekkie kapsulki zelatynowe i inne1 zamkniete kapsulki skladaja sie np. z mieszaniny zelatyny i gliceryny i moga przykladowo zawierac miesza¬ nine zwiazku o wzorze 1 i glikolu polietylenowego.Kapsulki laczone zawieraja nip. granulaty substan¬ cji czynnej ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, ze skrobiami, takimi jak skrobia ziemniaczana, skro¬ bia kukurydziana lub amylopektyna, z pochodnymi celulozy i zelatyna oraz ze stearynianem magnezu lub kwasem stearynowym.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 oraz dotychczas nie opisywanych produktów posrednich. ' . » ' W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza, .. , Przyklad I. 22,0 g chlorowodorku 2-chloro- benzimidoetyloeteru (wytworzonego z 2-chJoroben- zonitrylu i równowaznika alkoholu etylowego w chloroformie oraz droga wysycenia otrzymanego roztworu gazowym chlorowodorem) i 23,6 g 1-[1-(1- -aminoetylo)-(2-aimiino/-etylo/2)]-3-(0-tolilo)- mocz¬ nika (wytworzonego na drodze powolnego wkraplania 1 mola izocyjanianu p-tolilowego . do roztworu 3 moli dwuetylenotrójaminy w toluenie) Ogrzewa sie w 150 ml alkoholu etylowego w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna az do ustania wywiazywania sie amoniaku. Roztwór al¬ koholowy odparowuje sie pod próznia do malej objetosci i zadaje porcjami mieszaniny aceton- -octa*n etylowy (1:1), rozciera, przy czym opisany w przykladzie II l-[2-[2-(2-chlorofenylo)-2-imidazo- 10 15 20 25 30 40 50 55123 150 8 lin^b-l]-etylo]-3-(p-tolilo)-mocznik otrzymuje sie w postaci krystalicznego chlorowodorku o tempera¬ turze topnienia 108°. Zasada uwolniona dzieki weglanowi potasowemu wykazuje temperature top- . nienia 169—188°.. Przyklad II. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie podane nizej zwiazki, przy czym skrót tt. oznacza temperature topnienia w stopniach Celsjusza: a) 1-[Z-[2-<2,e-dwuchloroaniliinometylo) - 2 - imidazo- linyloJ-l-etylo]-3-(p-tolilo)-mocznik o tt. 94—97°; b) 1-[2-[2-(2-chlorofenylo)-2-imidazolinylo-1] -etylo] - -3-(p-tgJilo)-mocznik o tt. 16*—167°; c) 1-[2- [2-(anilinometyio)-2-imidazolinylo-1]-etylo] - -3-(p^t6Ulo)Hinocznik o tt. 159—161°; d) 1-[2-p-(2,6-dwuchloroanilinometylo)-2-Minidaaoli- nylQ-l]-etylo]-3-(fenylo)-mocznik o tt. 163^165°; e) 1-12-[2-(2-chloroanilinometylo)- 2 - imidazolinylo- -U-6tyloJ3-(3-tróJfluorometylofenylo)-moezmk o tt.IC1—183*; f) l*[2-[2-(4-chloroanilinometylo- 2 - imidazolinyio- -lJ-etylo]-3-(4-tr6}auorometylo#enylo)«mocznik o tt. 173—lTT^; g) l-p-[2^(2-chloroanilinometylo)- 2 - imidazolinylo- -lJ-etyiol-Mp-toliJoJ-mocznik o tt. 142—144°; h) 1-[2-R-tanilinometylo)-2-imidazolinylo-1 ]-etylo]- -3-(3-ehloroieraylo)-mocznik o tt. 140—143°; i) l-[2-[2-(ani!inometylo)- 2-imldaaolinylo-l]-etylo]- -3-(3-trójfluorometylofenylo)-mocznik o tt. 128— —130°; j) l-[2-[2-(2-chlO(roanilinoinetylo)- 2 - imidazolinylo- -U-etylo]-3-(4-chiorofenylo)-mocznik o tt. 77—80°; k) J-[2-[2-{4-cMoroanilinornetylo)-2 - imidazolinylo- -l}-etylo}-3-f4-toiilo-mocznfe o tt. 176—179°; 1) l-P-[2-benzyloiimidazolinylo-l}-etylol-Sw(4-t€lilo)- -moeznik o tt. 149—181°; m) 1-[&-[2-(2-hydroksyfenylo)-2-imidazolmylo]-ety- lol-3-(4-tolilo)-mocznik o tt. 115° (z rozkladem); n) 1-[2-[2-(-metoksyfenylo)-2-imidazolinylo]-etylo]- -3-(4-tolno)-mocznik o tt. 66—70Q; o) 1-[2-[2-(4-pirydylo)-2-imidazolinyloJ-etylo]-3 -(4- -to*ilo)-mocznik o tt. 109—111Q; p) l-[2-[2-<2-pirydylo)-2-imldazolinylo]-etylo]-3 -(4- -toMo)-mocanik o tt. 165—167°; Cj) chlorowodorek 1-[2- [2- (2-chlorofenyIo)-2-imida- zolmylo - 1J - etylo - 3 -(4 - etoksykarbonylo - fenylo)- mocznika o tt. 140° (z rozkladem); r) l-[2-p-{2-pirydylo)- 2 - imidazolinylo-l]-etylo]-3- -(4-etpksykarbonylo-fenylo)-moczniko tt. 152—1W°; s) !-|2-f2-(4-pirydylo-2-imidazolinyk-ll-etylol3-(4-t -etoteykarbonylo-fenyloj-mocznik o tt. 120°; t) szczawian 1- [2*-[2-<2-chlorofenylo) -2-imidazoliny- lp-lJ-etylo]-3-fenylotiomocznika o tt. 142°; u) 1-f2- [2 -(3-pirydyIometylo) - 2 - imidazolinylo - 1] - -etyloJ-3-f4-etoksykarbonylo-fenyle^-mocznik o tt* 168,3°; v) chlorowodorek l-[2-[2-(2,$-dwumetyIo-4~pirymi- dynyloamino)-2-im*dazolinyIo-I]-3 H4 - etoksykaribc*- nylo-fenylo)-(mocznika o tt. 218—220°; w) 1-p-p-(4-piry lo-lI-ipropylol-3^{4-karbekS'yfenylo)-moczmk o tt. 262° (z rozkladem).Przyklad HI. 22,6 g chlorowodorku l-[2-[2- -(2^chlorofenylo-2-imidaz!Olmylo-l]-etylo]-3'(4- eto- ksykarbonylo-fenylo-mocznika) otrzymanego wed^ lug przykladu Ila rozpuszcza sie w 900 ml 95% alkoholu etylowego i za pomoca 50 ml lugu sodo¬ wego uwalnia sie zasade. Po dodaniu 200 ml 2n lugu sodowego miesza sie w ciagu nocy. Nastepnie 5 zobojetnia sie 200 ml 2n kwasu solnego a za po¬ moca 51 ml ln kwa siu solnego nastawia sie odczyn slabo kwasny. W wyparce obrotowej odparowuje sie do sucha a pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia dwukrotnie z porcjami po 100 ml alkoholu etylo- io wego. Pozostalosc sklada sie z chlorku sodowego a z roztworu po jego niemal zupelnym zatezeniu utrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek l-[2-[2- -(2-chlorofenylo)-2-imidaaolinylo-l]-etylo]-3 -(4-kar- boksyfenylo)-mocznika, -który przyskrystalizowuje 15 sie z ukladu metanol-izopropanol a wtedy wyka¬ zuje temperature topndeni* 240—242° z rozkladem.Przyklad IV. 68,1 g otrzymanego wedlug przykladu lis 1-E2-[2-(4-pirydylo)-2-imidazolinylo- -l]-etykJ-3-(4 - etoksykarbonylo - fenylo) - mocznika M rozpuszcza sie w 1,3 litra 95% etanolu, zadaje 0,3 litra lugu sodowego (zawierajacego 20,1 g sta¬ lego lugu sodowego)* po czym miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór al¬ kaliczny saczy sie z równowaznikowa iloscia 25 (42,0 g) kwasu octowego lodowatego, a klarowny roztwór zaiteza sie pod próznia do okolo 1/3 obje¬ tosci. Otrzymany przy tym krystaliczny osad wy¬ odrebnia sie i przemywa woda z izopropanolem.Otrzymany l-[2-[2-(4-pirydylo$-2-imidazolinylo^l] - 30 -etyloj - 3 - (4- karboksyfenylo) - mocznik wykazuje temperature topnienia 181—184° (z rozkladem).Przyklad V. Otrzymany wedlug przykladu II r l-[2-[2-(2-pirydylo)-2-imidazolinylo-l)-etylo]-3- ^(4*etoksykarbonylo-fenylo)-mocznik zmydla sie 35 analogicznie jaik w przykladzie IV, przy czym otrzymuje sie 1-[2-[2-(pirydylo)-2-imidazolinylo- -l]-etylo]-3^4-karbok£y£enylomocznik o temperatu¬ rze topnienia 220—223Q. Chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 238—240° 40 Przyklad VI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie IIIX otrzymany wedlug przykladu Il.b. l-[2-[2- -(2,$^w^m«tylo-4-pirymidynylO'amino)-2-imidazo- linylo-l]-etylo}-3-(4-etoksykarbonylo - fenylo)-mocz- nik zmydla sie, otrzymujac tak l-[2-[2-(2,6-dwu- 45 metylo-4^pirymidynyloamino)- 2 - imidazolinylo - 1]- -otylo}-3-(4-karboksyfenylo)-m'Ocznik, który w tem¬ peraturze 160° spieka sie a w temperaturze 180° rozklada, Chlorowodoarek wykazuje temperature topnienia 239—240° (z rozkladem). 50 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków mocz¬ nikowych i amidowych o ogólnym wzorze lt w którym Ri i R$ oznacza monocykliczny, karbocyk- 55 liczny rodnik arylowy lub heteroarylowy, n ozna¬ cza liczbe 0 lub 1, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, p oznacza liczbe 1 lub 2, Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Alk oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 2—3 atomach wegla w linii lancucha, X oznacza atom tlenu lub siarki a Y oznacza grupe iminowa 'lub wiazanie pojedyncze, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorae 2, w którym Ri, R2, n ii m maja wyzej podaaae znacaeaaie, poddaje sie reakcji z, pochodna 65 dwuetyleno- lub dwupropylenotrójaminy o ogól-9 123 150 10 nym wzorze 3, w którym p, X, Y, Alk, i R3 maja wyzej podane znaczenie, i w otrzymanym zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 1, w którym rodnik R3 jest podstawiony nizsza grupa alkoksykarbonylowa, grupe te ewentualnie zmydla sie do wolnej grupy karboksylowej, i/lub otrzymane mieszaniny race- miczne ewentualnie rozdziela sie na czyste race- maty, i/lub otrzymane racematy ewentualnie roz¬ dziela sie na enancjomery, i/lub otrzymane sole ewentualnie przeprowadza sie w wolne zwiazki lub w inne sole, lub wolne zwiazki ewentualnie prze¬ ksztalca sie w ich sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1? znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[2-[2-<4-pirydylo)-2- 10 -imidazolinylo-i]-etylo]-3 -(4-karboksyfenylo)-mocz¬ nika 4-cyjanoipirydyne poddaje sie reakcji z 1-[1-(1-aminoetylo)-(2/-amino-etylo-2)] -3-(4 - etoksy- karbonylofenylo)-mocznikiem, a otrzymany l-[2-[2- -(4-pirydylo)-2-imidazolinylo-l] -etylo - 3 -(4 - etoksy- karbonylofenylo)-mocznik poddaje sie hydrolizie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[2-[2-(2-pirydylo)-2- -imidazolinylo-l)-etylo]-3-(4-karboksyfenylo)- mocz¬ nika 2-cyjanopirydyne poddaje sie reakcji z 1-[1- -(l-aminoetylo)-2/-amino/-etylo/2)]-3 -(4 - etoksykar- bonylofenylo)-mocznikiem, a otrzymany l-[2-[2-(2- pirydylo)-2-imidazolinylo-l]-etylo]-3 -(4 - etoksykar- bonylO'fenylo)-mocznik poddaje sie hydrolizie.R Alk-NH-C-Y-R, u 3 Wzór1 w Rr(N)„- (CH2)m-CN i Wzór 2 HN-CH2 (CH2)P-HN-Alk-NH-C-Y-R, Wzor 3 PL PL