KR20240052865A - 녹내장 수술 성공을 개선하기 위해 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법 - Google Patents

녹내장 수술 성공을 개선하기 위해 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법 Download PDF

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진송 니
롱 양
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에이디에스 테라퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

녹내장 여과 수술의 성공률을 향상시키기 위해 닌테다닙을 이용한 조성물 및 방법이 본 발명에 기술된다. 닌테다닙은 국소 또는 이식물 안구 제형에서 단독으로 또는 항-대사 약물과 조합되어 사용될 수 있다.

Description

녹내장 수술 성공을 개선하기 위해 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS OF USING NINTEDANIB FOR IMPROVING GLAUCOMA SURGERY SUCCESS}
우선권 주장
본 출원은 각각의 전체 내용이 본 발명에 참고문헌으로서 본 발명에 통합된, 2016년 6월 2일에 출원된 미국 가출원번호 제62/344,878호, 및 2016년 6월 2일에 출원된 미국 가출원번호 제62/344,870호에 기반하여 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 닌테다닙을 포함하는 안구 조성물 및 녹내장 수술의 성공률을 향상시키기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
배경
녹내장은 시신경을 손상시키는 눈 질환군을 말하며, 이는 종종 눈의 비정상적인 높은 압력으로 인해 야기된다. 녹내장이 있는 눈에서 압력을 감소시키는 한 방법은 외과적으로 눈에 배수구(drain)를 만드는 것이다. 이러한 유형의 수술은 녹내장 여과 수술, 예를 들어, 섬유주절제술이라고 불린다. 녹내장 수술에서, 눈의 배액(drainage) 각에서 조직 조각이 제거되고, 개구가 만들어진다. 이 새로운 개구는 유체가 눈 밖으로 나갈 수 있게 하는 배수구를 만든다. 유체가 이제 새 개구를 통해 결막 하부의 저장소 (수포)로 상대적으로 쉽게 배수될 수 있기 때문에 안압이 감소된다. 그 후 유체는 신체에 흡수된다.
녹내장 여과 수술의 결과로서, 반흔 및 섬유증이 수술 부위에서 발생할 수 있다. 반흔 및 섬유증은 종종 여과의 점진적 감소 및 안압 조절 상실을 야기한다. 과도한 섬유증은 반흔 형성 및 녹내장 여과 수술의 실패를 유도하는 중요한 인자이다. 실패를 감소시키기 위한 최근 치료는 여전히 미흡하며 개선이 필요하다.
요약
특정 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상의 눈에 닌테다닙을 투여함으로써 녹내장 수술 (예를 들어, 녹내장 여과 수술)의 성공률을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 한 측면은 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 녹내장 여과 수술과 관련된 보조 치료 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 녹내장 수술의 성공률을 향상시킨다. 녹내장 수술은 예를 들어, 고전적인 섬유주절제술 방법, 또는 트라벡톰, 우각경검사법-보조 경혈관 섬유주대 절개술, 엑시머 레이저 섬유주대 절개술, 및 내시경 섬모체광응고술로부터 선택된 방법을 포함한다. 수행된 녹내장 수술은 또한 안구 여과 장치의 이식을 위한 것일 수 있으며, 상기에서 안구 여과 장치는 안구 스텐트이다. 예를 들어, 안구 여과 장체는 아이스텐트, 하이드러스 및 싸이패스 마이크로스텐트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 기술된 방법의 일부 측면에서, 대상에게 투여된 닌테다닙의 양은 낮은 IOP의 기간을 연장; 절대적 또는 제한적 성공률을 수술 후 10일 이상, 90일 이상, 365일 이상, 750일 이상, 또는 3650일 이상 동안 증가시키는데 효과적이거나; 또는 상기에서 투여된 닌테다닙의 양은 수포 생존을 연장시키는데 효과적이다.
일부 측면에서, 닌테다닙 조성물은 국소적 안구 제제 (예를 들어, 국소적 점안액) 또는 이식물의 형태로 투여된다. 일부 실시예에서, 닌테다닙은 병에 걸린 눈에 국소적으로 투여되는 국소적 안구 제제이다. 특정 측면에서, 제제에서 닌테다닙의 농도는 조성물의 총 중량 또는 총 부피에 대해 0.001% 내지 10%이다. 특정 측면에서, 국소적 안구 제제는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 또 다른 측면에서, 닌테다닙은 병에 걸린 눈에 주입된 이식물 또는 반-고체 서방형 제제이다. 특정 측면에서, 이식물에서 닌테다닙의 양은 1 μg 내지 100 mg이다.
특정 측면에서, 기술된 방법은 닌테다닙 및 항대사 약물의 조합으로 수행된다. 항대사 약물은 미토마이신 C, 5-플루오로우라실, 플록슈리딘, 사이타라빈, 6-아자우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 및 티오테파일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 측면에서, 기술된 방법은 수술 부위에서 비정상적 혈관 분포(vascularity) 및 섬유증을 약화시킴으로써 녹내장 수술에서 반흔 형성을 감소시킨다. 특정 측면에서, 기술된 방법은 녹내장 수술 실패를 감소시키기 위해 수술(operation) 전에, 수술(operation)과 함께 또는 수술(operation) 후에 수행된다. 따라서, 일부 측면에서, 투여된 닌테다닙의 양은 수술 부위에서 반흔 형성을 감소시키는데 효과적이고; 일부 측면에서, 투여된 닌테다닙의 양은 수술 후 10일 이상, 365일 이상, 또는 3650일 이상 동안 낮은 IOP의 기간을 연장시키는데 효과적이다. 일부 측면에서, 투여된 닌테다닙의 양은 수포 생존을 연장시키는데 효과적이다.
본 발명에 사용된, 용어 “하나 이상”은 적어도 하나, 더욱 적합하게는, “하나 이상”이 말하는 항목의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 20, 50, 100, 500, 등을 포함한다.
용어 “대상”은 동물 또는 인간, 또는 동물 또는 인간으로부터 유래된 하나 이상의 세포를 말한다. 바람직하게는, 대상은 인간이다. 대상은 또한 비-인간 영장류를 포함할 수 있다. 인간 대상은 환자로 공지될 수 있다.
다르게 정의하지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 방법 및 재료는 본 발명에서 사용하기 위해 본 발명에 기재되며; 기술 분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법, 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 참고문헌은 이들 전체가 참고문헌으로서 인용된다. 저촉되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 제어할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기의 구체적인 설명 및 도면으로부터, 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
도면의 설명
도 1은 과도한 반흔 형성을 감소시키고 녹내장 수술의 성공률을 향상시키는 예시적인 메커니즘을 나타내는 순서도이다.
도 2는 토끼 모델에서 녹내장 여과 수술 후 수포 생존을 나타내는 그래프이다.
도 3는 토끼 모델에서 녹내장 여과 수술 후 안압 (IOP)을 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 기술된 방법에 따른 임상 연구에서 녹내장 여과 수술의 절대적 성공을 나타내는 그래프이다.
상세한 설명
녹내장은 망막절세포(retinal ganglion cell) (“RGC”)의 사멸, 특정 시야 손실, 및 시신경 위축으로 특징지어지는 질병군이다. 녹내장은 세계적으로 실명의 주된 원인이다. 안압 (“IOP”)을 감소시키는데 효과적인 다양한 치료 옵션이 질병의 진행을 조절, 및 아마도, 늦출 수 있다. 치료 옵션은 예를 들어, 약제 요법 (즉, IOP-저하 약물), 레이저 눈 수술, 및/또는 녹내장 여과 수술 (또는 여과 수술 또는 섬유주절제술로도 알려진)과 같은 통상적인 수술 방법을 포함한다.
선진국에서 국소적 IOP-저하 약물의 광범위한 사용에도 불구하고, 특히 폐쇄-각 녹내장(closed-angle glaucoma)인 경우, 여전히 세계의 다른 곳에서 녹내장 수술이 통상적으로 시행되고 있다. 녹내장 수술은 시간이 지남에 따라 비용이 낮은 장점을 가지며 하루에 다회 적용해야하는 국소 점안과 관련된 준수 문제를 다룰 필요가 없다. 전형적인 녹내장 여과 수술 및 섬유주절제술은 높은 실패율을 가지며 (Schlunck et al. Exp Eye Res. 2016; 142:76-82), 안구 여과 장치, 예를 들어, 녹내장 배액 장치를 이식하는 방법 또한 장기적인 실패 문제를 가진다 (Amoozgar et al. Curr Opin Ophthalmol. 2016;27(2):164-9). 실패는 과도한 수술 후 상처 치유와 그에 따른 배액을 방해하는 섬유증 및 반흔 형성 때문이다. 수술에 의한 조직 손상은 종종 비정상적인 세포외 기질 변화 및 섬유증을 유발하는 전-염증 인자 및 전-섬유 형성 인자를 유도한다. 이들 인자들에 의해 유도된 근섬유모세포(Myofibroblast) 고-증식은 이 후에 과도한 섬유증 및 반흔 형성을 야기한다.
항대사 약물, 미토마이신 C (MMC)는 녹내장 수술 동안 또는 후에 항-반흔제(anti-scaring agent)로서 투여되어 왔다. 또 다른 항대사 약물, 5-플루오로우라실 (5-FU) 또한 후속 기간 동안 국소 주사로 주로 사용된다 (Schlunck et al. Exp Eye Res. 2016; 142:76-82). 이들 항대사 약물은 빠르게 증식하는 섬유아세포를 차단함으로써 작용한다. 이들의 활성은 선택적이지 않고 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 항-세포 분열 활성은 수술-후 수포 누출을 야기하는 경우가 있다. 녹내장 수술의 더 나은 수술 후 관리가 여전히 의학적 요구를 충족하지 못하고 있다.
녹내장 수술 후 반흔 형성의 다-요인 원인 때문에, 임의의 단일 경로만을 표적화하는 것은 수술 성공을 향상시키기에 충분하지 않을 수 있다. 본 발명은 하기 핵심 속성을 가진 조성물을 눈에 투여함으로써 녹내장 수술 성공을 향상시킨다: 1) 조성물은 여러 중요한 병리학적 경로를 동시에 억제할 것이며, 이들 경로는 하기에 기술된다; 2) 항체 약물과는 대조적으로 표적 조직에 더욱 효율적인 약물 전달을 달성하기 위해 조성물은 소분자 약물(들)을 이용한다; 3) 조성물은 수술 부위로의 편리하고 일관된 약물 전달을 위한 점안 또는 이식물 형태의 국소 제제이다; 및 4) 녹내장 여과 수술의 성공 향상에서 부가적 또는 시너지적 효과를 달성하기 위해 조성물은 항대사 약물과 조합되어 사용될 수 있는 닌테다닙을 함유한다.
본 발명은 수술 전, 중 또는 후에 닌테다닙을 포함하는 국소 제제 (예를 들어, 국소 점안액, 이식물)를 사용하는 방법을 제공한다. 닌테다닙은 필요한 효능을 달성하기 위해 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor) (“VEGF”) 수용체 (“VEGFR”) 1-3, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor) (“PDGFR”)-a 및 -β 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(fibroblast growth factor receptor 2) ("FGFR2”) 억제 요구를 충족한다.
이론에 얽매이지 않고, VEGF뿐만 아니라 태반 성장 인자(placental growth factor) (“PIGF”)도 차단할 필요가 있기 때문에 모든 VEGFR 구성원을 억제하는 것이 중요하다는 것이 이해된다. PIGF는 오직 병리학적 혈관 신생 및 염증에 대해서만 작용하고 녹내장 수술과 관련된 문제에 더 많이 기여한다 (Van Bergen et al. J Cell Mol Med. 2013; 17(12):1632-43). 녹내장 수술에 대해, 기술된 방법은 또한 이의 반흔 형성에서의 기능 때문에 FGFR2를 억제한다. 본 발명에 기술된 국소 제제는 수술 전, 중 및 후에 편리한 치료를 하게한다. 본 발명에 의해 제공된 녹내장 수술 성공률을 향상시키는 메커니즘은 도 1에 요약되며, 적합한 안구 제제에서 닌테다닙은 PIGF, VEGF, PDGF, FGF를 포함하는 과도한 상처 치유에 수반된 핵심적인 병리학적 인자들의 단일 경로를 동시에 차단할 것이며 반흔 형성을 감소시킴으로써 녹내장 수술의 성공을 향상시킬 것임을 나타낸다.
본 발명에 사용된, 용어 “녹내장 수술 성공 향상”은 감소된 (즉, 낮은) IOP의 기간을 수술 후 10일 이상, 90일 이상, 365일 이상, 750일 이상, 또는 3650일 이상의 기간 동안 연장, 수술 후 소정 기간 (예를 들어, 10일 이상, 90일 이상, 365일 이상, 750일 이상, 또는 3650일 이상)에 걸쳐 수술-전 기준치에 비해 IOP-감소 퍼센트의 증가, 소정 기간에 걸쳐 절대적 (완전한 으로도 알려진) 성공률 (임의의 녹내장 약이 없는 기준치와 비교하여 감소된 IOP로 가진 정상 IOP 범위 내에 있는 환자의 퍼센트로 정의된)의 증가, 특정 기간 (예를 들어, 10일 이상, 90일 이상, 365일 이상, 750일 이상, 또는 3650일 이상)에 걸쳐 제한적 성공률 (임의의 녹내장 약이 없는 기준치에 비해 감소된 IOP로 가진 정상 IOP 범위 내에 있는 환자의 퍼센트로 정의된)의 증가, 특정 기간 (예를 들어, 10일 이상, 90일 이상, 365일 이상, 750일 이상, 또는 3650일 이상)에 걸쳐 수포 질 및 생존의 향상을 의미한다.
본 발명에 사용된, “정상 IOP” 또는 “정상 IOP 범위”는 인간 눈에서 약 5 mm Hg 내지 약 22 mm Hg, 또는 약 10 mm Hg 내지 약 21 mm Hg의 안압을 말한다.
용어 “치료”, “치료하는”, “치료하다” 등은 본 발명에서 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭하기 위해 사용된다. 효과는 이의 질병 또는 증상(등)을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 면에서 예방적일 수 있으며 및/또는 질병 및/또는 질병에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치료 면에서 치료적일 수 있다. 용어 “치료”는 포유동물, 특히 인간에서 질병의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질병 및/또는 증상(들)이 질병 또는 증상에 취약할 수 있으나 아직 이를 가진 것으로 진단되지 않은 대상에서 발생하는 것을 예방하고; (b) 질병 및/또는 증상(들)을 억제, 즉, 그들의 발달을 저지하고; 또는 (c) 질병 증상(들)을 완화, 즉, 질병 및/또는 증상(들)의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다. 치료가 필요한 이들은 이미 가해진 이들 (예를 들어, 높은 IOP를 가진 이들, 감염된 이들, 등)과 예방이 요구되는 이들 (예를 들어, 녹내장에 대한 증가된 감수성을 가진 이들, 높은 IOP를 가진 것으로 의심되는 이들, 등)을 포함한다.
닌테다닙 {메틸 (3Z)-3-{[(4-{메틸[(4-메틸피페라진-1-일) 아세틸] 아미노}페닐)아미노] (페닐)메틸리덴}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카복실레이트} (Methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl) acetyl] amino}phenyl)amino] (phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate)는 본 발명에 기재된 바와 같이 카이네이즈 억제제이다. 닌테다닙은 주로 예를 들어, 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR 1-3), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR a 및 b), 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR 1-4)를 포함하는 수용체 타이로신 카이네이즈(receptor tyrosine kinase)를 억제한다.
제제 및 투여 요법(Dosing Regimen)
본 발명에 기재된 방법은 본 발명에 기재된 방법에서 활성 성분으로 명시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조 및 용도를 포함한다. 또한 약학적 조성물 자체를 포함한다.
약학적 조성물은 통상적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 발명에 사용된 언어 “약학적으로 허용 가능한 부형제” 또는 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 약학적 투여에 적합한 염수, 용제, 분산매, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 또는 흡수 지연제, 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 구 “약학적으로 허용 가능한 염”는 포유동물 투여에 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 가진 관심있는 화합물의 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 산성염은 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 니트레이트(nitrate), 설페이트(sulfate), 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 산 포스페이트(acid phosphate), I 0 아이소니코티네이트(isonicotinate), 카보네이트(carbonate), 바이카보네이트(bicarbonate), 아세테이트(acetate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 프로피오네이트(propionate), 부티레이트(butyrate), 피루베이트(pyruvate), 옥살레이트(oxalate), 말로네이트(malonate), 판토테네이트(pantothenate), 바이타르타트(bitartarte), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말레에이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 탄설포네이트(thanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(toluenesulfonate) 및 파모에이트(pamoate) (즉, I, I'메틸렌-bis-(2-하이드록시-3-나프토에이트 )) 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 염기성 염은 15 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연, 비스무트, 및 디에탄올아민 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 약학적 조성물 조제 방법은 통상의 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005; 및 Drugs and the Pharmaceutical Sciences 시리즈: Textbooks and Monographs 시리즈의 책 (Dekker, NY), 참조. 안과용으로 사용된, 예를 들어, 용액, 현탁액, 크림, 연고, 젤, 젤-형성 액, 리포좀 또는 미셀을 함유하는 현탁액, 스프레이 제제, 또는 에멀젼은 하기 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 항박테리아제; 항산화제; 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로즈와 같은 등장의 조정을 위한 약제. pH는 염산 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 산 또는 염기로 조정될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분산액 및 멸균 파우더를 포함할 수 있다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용제 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 리시틴와 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 설탕, 만니톨, 솔비톨과 같은 폴리알코올 및 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
멸균된 주사 가능한 용액은 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합으로 적절한 용제에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입시키고, 필요에 따라, 이 후에 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 활성 화합물을 기본 분산매를 함유하고 상기 열거된 것들에서 필요한 다른 성분 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 파우더의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 파우더와 이의 상기 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가적인 원하는 성분을 산출하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
일 구현예에서, 치료 화합물은 치료 화합물을 신체로부터의 빠른 제거로부터 보호할, 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는, 제어된 방출 제제와 같은 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 바이닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 콜라겐(collagen), 폴리오쏘에스터(polyorthoesters), 및 폴리락트산(polylactic acid)과 같은 생분해성, 생체 적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 이러한 제제는 표준 기술을 이용하여 제조되거나 상업적으로 얻을 수 있다.
약학적 조성물은 투여 지시와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
닌테다닙의 조성물 및 제제는 국소적으로 (예를 들어, 국소적 안구 제제로) 또는 반-고체 제제 또는 고체 이식물의 주입으로, 또는 통상의 기술분야에 공지된 임의의 다른 적합한 방법으로 투여될 수 있다. 치료를 위해 본 발명에 기술된 약제를 있는 그대로 이용할 수 있지만, 약학적 제제로서, 예를 들어, 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 따라 선택된 적합한 약학적 부형제, 희석제, 또는 담체와의 혼합물로서 약제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 약학적 제제는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 및/또는 담체와 함께 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명에 기술된 약학적 조성물은 본 발명에 기재된 약제의 “치료적으로 유효한 양”을 포함할 수 있다. 그러한 유효한 양은 투여된 약제의 효과 또는 하나 이상의 약제가 사용된 경우 약제의 조합적 효과에 기반하여 결정될 수 있다. 약제의 치료적으로 유효한 양은 또한 질병 상태, 나이, 성별, 및 개인의 체중과 같은 인자, 및 개인에서 원하는 반응, 예를 들어, 하나 이상의 질환 변수의 개선 또는 질환의 하나 이상의 증상의 개선을 유도하는 화합물의 능력에 따라 다를 수 있다. 치료적으로 유효한 양은 또한 치료적으로 유익한 효과가 조성물의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 훨씬 큰 것이다.
질환을 치료하기 위한 본 발명의 조성물의 유효량은 투여 방법, 표적 부위, 대상의 생리학적 상태, 대상이 인간 또는 동물인지, 다른 약 투여, 및 치료가 예방적 또는 치료적인지를 포함하는 많은 상이한 인자들에 따라 다르다. 치료 용량(Treatment dosage)은 안전성 및 효능을 최적화 하기 위해 통상의 기술분야의 기술자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 적정될 수 있다.
일부 경우에, 국소적 안구 제제는 용액, 현탁액, 크림, 연고, 젤, 젤-형성 액, 리포좀 또는 미셀을 함유하는 현탁액, 스프레이 제제, 또는 에멀젼이다. 일부 경우에, 국소적 안구 제제는 또한 안정제, 계면활성제, 폴리머 기반 담체, 젤화제, 유기 조-용제, pH 활성 성분, 삼투 활성 성분 및 보존제 유 또는 무로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 경우에, 서방형 반-고체 제제, 서방형 고체 제제, 또는 안구 이식물이 병에 걸린 눈에 주입된다. 일부 구현예에서, 사방형 반-고체 제제, 서방형 고체 제제 또는 안구 이식물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 서방형 반-고체 제제, 서방형 고체 제제 또는 안구 이식물은 다중 카이네이즈 억제제, 항대사제, 또는 이의 조합; 및 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PLGA) 및 폴리락트산폴리글리콜산 코폴리머로부터 선택된 생분해성 폴리머를 포함한다.
조성물 또는 제제는 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번 또는 더 자주 투여될 수 있다. 빈도는 치료의 치료 유지 단계 동안 예를 들어, 매일 또는 하루에 두 번 대신 이틀 또는 삼일에 한 번으로 감소될 수 있다. 용량 및 투여 빈도는 치료 의사의 판단에 따라 예를 들어, 본 발명으로 치료된 질환의 임상 신호, 병리학적 신호 및 질병의 임상 및 준임상 증상뿐만 아니라 환자의 임상 이력을 고려하여 조절될 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 본 발명에 기술된 약제의 양이 투여 경로, 치료가 필요한 질환의 성질, 및 환자의 나이, 체중 및 상태에 의해 변할 것이며, 궁극적으로 담당 의사의 재량에 달려있다는 것이 인정될 것이다. 조성물은 일반적으로 닌테다닙의 유효량을 함유할 것이다. 예비 용량은 동물 실험에 따라 결정될 수 있으며, 인간 투여를 위한 용량의 스케일링(scaling)이 기술 분야에 허용된 관행에 따라 수행될 수 있다.
치료 길이, 즉, 일 수는 대상을 치료하는 의사에 의해 쉽게 결정될 수 있으나; 치료 일 수는 약 1일 내지 약 365일의 범위일 것이다. 본 방법에 의해 제공되는 바와 같이, 치료가 성공적인지, 또는 추가 (또는 변형된) 치료가 필요한지 여부를 결정하기 위해 치료 효능은 치료 코스 동안 모니터링될 수 있다.
치료 화합물의 용량, 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD50 (집단의 50%에서 치사인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)를 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 통상의 기술분야에 공지된 표준 방법에 따라 용량, 안전성 및 효능을 결정하기 위해, 닌테다닙의 제형은 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 예를 들어, 동물 모델 및 문헌에서 보고된 임상 연구에서 얻어질 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다.
본 방법에 사용하기 위한 조성물은 닌테다닙을 조성물의 총량의 질량 또는 부피의 0.001% 내지 10%의 농도로 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 조성물은 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 5.0% 또는 10%까지의 닌테다닙을 포함한다.
통상의 기술분야의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이, 수용액의 눈으로의 투여는 점적기 또는 파이펫 또는 다른 전용 멸균 장치에서 (예를 들어, 닌테다닙 용액의) “방울(drop)” 또는 방울 수(number of drops)의 형태일 것이다. 그러한 방울은 일반적으로 부피로 50 마이크로리터까지이나, 예를 들어, 10 마이크로리터 미만과 같이 이보다 적을 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기재되며, 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 토끼 녹내장 수술 모델.
토끼 녹내장 수술 모델이 본 발명에 기술된 녹내장 여과 수술의 성공을 향상시키는 방법의 사용을 예시하기 위해 사용되었다. 특히, 확립된 녹내장 여과 수술 토끼 모델은 수술 후의 상처-치유 사건에 대한 닌테다닙 0.2% 용액의 효과를 연구하는데 사용될 수 있다. 수술 과정은 Wong et al. (Wong et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44(3):1097-1103)에 기재된 바와 같다. 간략하게, 부분 두께 8-0 실크 각막 견인 봉합사를 우선적으로 배치하고, 눈을 아래로 당겼다. 뇌궁(fornix) 기반 결막 플랩(conjunctival flap)을 올린 후, 연곽(limbus)을 따라 약 5mm 및 뒤쪽으로 8mm의 결막하 공간의 비절개 박리(blunt dissection) 수행하였다. 미세유리체망막 (microvitreoretinal, MVR) 도를 연곽 뒤로 3 내지 4mm의 부분-두께 공막 절개를 만드는데 사용되고, 각막 기질(corneal stroma)에 공막 터널(scleral tunnel)이 형성된다. 투명 각막에서 캐뉼라 바늘이 보일 때까지 22-게이지, 25-mm 정맥 캐뉼라 (Venflon 2; Beckton Dickinson, Oxford, UK)가 앞쪽 공막 터널을 통과한다. 전방(anterior chamber)으로의 진입은 캐뉼라 바늘로 이루어지며, 그 후 캐뉼라가 동공-중심(mid-pupillary) 영역에 진출하면 후퇴시켰다. 삽입점으로부터 1 mm 돌출되도록 캐뉼라를 손질하고 공막 끝에서 비스듬히 잘랐으며, 공막 표면에 튜브를 고정하기 위해 10-0 나일론 봉합사를 배치한다. 결막 절개는 두 개의 단속 봉합 및 바늘 (B/V 100-4; Ethicon)에 부착된 중앙의 매트리스-유형 10-0 나일론 봉합사로 봉합되어 방수 봉합(water-tight closure)이 된다. 구태 클로람페니콜(guttae chloramphenicol) 및 베트네솔-N(Betnesol-N) (Glaxo Wellcome, Uxbridge, UK) 연고 각각 한 방울을 수술 끝에 주입한다.
20 마리의 암컷 뉴질랜드 백색 토끼 (2-2.4 kg, 12-14 주령; Charles River)는 실험 시작 전에 5일 동안 순응될 것이다. 기재된 바와 같이 왼쪽 눈에 녹내장 수술이 수행될 것이다. 수술 후에, 토끼를 두 개의 군으로 나누고, 한 군을 비히클 및 또 다른 군은 닌테다닙 0.2% 용액을 처리할 것이다. 처리는 수술 직후에 시작되며 처리는 2 주 동안 TID될 것이다. 수술에 의해 형성된 수포의 생존 및 안압(intraocular pressure, IOP)가 28일 동안 추적될 것이다. 반흔 조직의 조직학적 분석이 연구 끝에 수행될 것이다.
결과
수술 성공 결과는 비히클 군에 비해 닌테다닙 군에서 현저히 연장될 것이다. 도 2는 수술 후 수포의 생존 커브를 나타내는 그래프를 제공한다. 도 2에 나타난 바와 같이, 닌테다닙 군은 비히클 군에 비해 현저히 연장된 수포 생존을 나타낼 것이다. 28일째 연구가 끝날 때까지, 닌테다닙 군에서 거의 모든 수포가 생존한 반면 비히클 군에서 수포가 생존하지 못할 것이다. 도 3은 수술 후 후속 기간 동안의 IOP 커브를 나타내는 그래프이다. IOP는 닌테다닙 군에서 낮게 유지되었고 (즉, 20 mm Hg 미만) 비히클 군에서는 점차 증가하였다. 차이는 통계적으로 유의미할 것이다. 수포 생존 및 IOP 변화 외에, 수술 부위에서 반흔 조직의 조직학적 분석은 비히클 군보다 닌테다닙 군에서 더 적은 반흔 조직을 나타낼 것이다.
이 실험의 결과는 닌테다닙 0.2% 용액이 녹내장 수술의 성공 (즉, 연장된 수포 생존, 수술 후 낮은 IOP의 기간의 연장 및/또는 감소된 섬유증/반흔 형성)을 증가시키는 것을 나타낼 것이다.
실시예 2: 녹내장 여과 수술의 보조 요법으로서 닌테다닙의 국소적 안구 제제
임상 연구에서 섬유주절제술의 성공을 증가시키기 위한 보조 요법으로서의 국소적 닌테다닙 0.2%. 섬유주절제술의 성공률에 대한 국소적 닌테다닙 0.2%의 효과를 시험하기 위해 랜덤화된, 이중-마스킹된, 플라시포-조절된, 12-주 실험 시험. 연구 설계는 Vandewalle et al (Vandewalle et al. Br J Ophthalmol. 2014, Jan; 98(1):73-8)에 기재된 바와 같을 것이다.
닌테다닙 또는 플라시보 용액의 한방울 TID를 받기 위해, 일차 섬유주절제술로 예정된 의학적으로 통제되지 않은 개방각 녹내장 환자를 등록하고 랜덤화할 것이다. 치료는 수술 직후 시작될 것이며 한달 동안 지속될 것이다. 약 150명의 환자가 본 연구에 등록될 것이다.
수술은 일반적 또는 구후 마취(retrobulbar anaesthesia) 하에 변형된 무어 필드(Moorfields) 기술을 이용하여 숙련된 외과 의사에 의해 수행될 것이다. IOP는 골드만 압평 안압계(Goldmann applanation tonometry)로 측정될 것이다. 마스킹될 관찰자에 의해 두 가지 측정이 수행되었고 두 가지 값이 2 mm Hg 이내인 경우 평균 IOP를 결정하기 위해 평균이 계산되었다. 처음 두 측정들 간의 차이가 >2 mm Hg이면 세 번째 측정이 수행될 것이다.
환자들은 섬유주절제술 1일; 1, 2, 및 4 주; 및 3, 6, 및 12 달 후에 검사될 것이다. 모든 환자들은 최대-교정 시력의 측정, 자이델 시험(Seidel test)을 포함하는 세극-등 시험, IOP 측정, 및 90-디옵터 렌즈를 이용한 안저 생체현미경 검사(fundus biomicroscopy)를 포함한 포괄적인 안과 검사를 받게 될 것이다. 수술 후 IOP-저하 약물, 수술 중 및 수술 후 합병증, 및 외과 처치(surgical intervention) 또한 기록될 것이다.
절대적 성공은 1차 종료점(primary endpoint)일 것이며 기준치로부터 20% 이상 감소 및 광감수(light perception)의 소실 없이, 안압 (intraocular pressure, IOP) ≤21 mm Hg 및 >5 mm Hg로 정의된다.
결과
12-개월 방문에서 기준치와 비교했을 때 IOP는 닌테다닙 군 및 플라시보 군 모두에서 효과적으로 감소할 것이다. 녹내장 수술의 절대적 성공률(absolute success rate), 즉, 수술 후 12개월 이상 동안 약 20 mm Hg 미만으로 IOP 유지하는 것은 도 4에 나타난 바와 같이 플라시보 군 대비 닌테다닙 군에서 더 높을 것이다. 6개월 후 시점에, 차이는 통계적으로 유의미할 것이다.
실시예 3: 제제
닌테다닙 안과 용액(Ophthalmic Solution)
약물 제품은 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl beta cyclodextrin) 또는 다른 유사한 사이클로덱스트린, 및 완충액으로 제조된, pH 범위 5.5 내지 8.0의 등장 안과 용액이다. 다른 점도 조절제, 윤활제, 보존제는 제제의 기능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 안과 용액의 조성물은 표 1에 개시되어 있다.
표 1 닌테다닙 안과 용액
닌테다닙 안과 현탁액
약물 제품은 카복시메틸셀룰로오스 소듐 및 완충액으로 제조된, pH 범위 5.5 내지 8.0의 등장 안과 현탁액이다. 약물 입자 크기는 40 마이크론 이하로 감소된다. 다른 점도 조절제, 윤활제 및 보존제는 제제 현탁액의 기능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 조성물은 표 2에 개시되어 있다.
표 2 닌테다닙 안과 현탁액
닌테다닙 안과 에멀젼
약물 제품은 등장 안과 에멀젼이다. 약물을 오일상 혼합물 및 유화 부형제에 용해한 후 유화하고 pH 범위 5.5 내지 8.0의 수상과 혼합한다. 다른 점도 조절제, 윤활제, 가용화제, 및 보존제는 에멀젼 제제의 기능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 조성물은 표 3에 개시되어 있다.
표 3 닌테다닙 안과 에멀젼
닌테다닙 서방형 반-고체 제제
약물 제품은 등장 서방형 반-고체 제제이다. 약물을 pH 범위 5.5 내지 8.0의 반-고체 매질에 용해 및/또는 현탁한다. 다른 점도 조절제, 윤활제, 가용화제, 및 보존제는 서방형 반-고체 제제의 기능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 조성물은 표 4에 개시되어 있다.
표 4 서방형 반-고체 제제
닌테다닙 서방형 이식물
약물 제품은 고체 이식물이다. 약물을 하나 이상의 폴리머와 혼합 및 배합한다. 약물 및 폴리머 혼합물을 소정의 온도에서 녹이고 소정의 직경 크기의 필라멘트로 압출한다. 필라멘트 제제를 안구 조직에 이식할 수 있는 소정의 크기의 세그먼트로 자른다. 조성물은 표 5에 개시되어 있다.
표 5 서방형 이식물
제한 없이, 본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 실시예 조성물은 기존의 안과적으로 허용 가능한 조성물로부터 변형될 수 있다.
다른 구현예
본 발명이 이의 구체적인 설명과 결합하여 기재되었지만, 상기 기술은 예시하기 위한 것이며 첨부된 청구 범위의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 측면, 장점, 및 변형이 하기 청구 범위의 범위 내에 있다.

Claims (26)

  1. 녹내장 수술 성공률을 개선하기 위한 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR 1-3), 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR α 및 β), 및 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR 1-4)로부터 선택된 하나 이상의 수용체 타이로신 카이네이즈(receptor tyrosine kinase)의 억제제를 포함하고,
    이 때 상기 치료는 상기 억제제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하고,
    이 때 조성물은 수술 부위에서 섬유증 및 비정상적 혈관 분포(vascularity)를 약화시킴으로써 반흔 형성을 감소시키는데 유효한 양의 상기 억제제를 포함하는, 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 조성물은 국소적 안구 제제 또는 이식물의 형태인, 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 조성물은 녹내장 수술 후 적어도 10일 동안 보다 낮은 안압(IOP)의 기간을 연장시키고, 절대적 성공률 또는 제한적 성공률을 증가시키는데 효과적인 양의 상기 억제제를 포함하거나; 또는 조성물은 수포(bleb) 생존을 연장시키는데 효과적인 양의 상기 억제제를 포함하는, 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 조성물은 대상의 눈에 주입가능한 반-고체 또는 고체 서방형 이식물의 형태인, 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 조성물은 용액, 현탁액, 및 에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택된 국소 안구 제제인, 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 조성물 투여는 녹내장 수술 전, 중 또는 후에 수행되는, 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 녹내장 수술은 고전적인 섬유주절제술(trabeculectomy), 또는 트라벡톰(Trabectome), 우각경검사법(Gonioscopy)-보조 경혈관(transluminal) 섬유주대 절개술(trabeculotomy), 엑시머 레이저 섬유주대 절개술, 및 내시경(Endoscopic) 섬모체광응고술(cyclophotocoagulation)로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 이용하여 수행되는, 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 수행되는 녹내장 수술은 안구 여과 장치를 이식하기 위한 것인, 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 안구 여과 장치는 안구 스텐트인, 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 조성물은 세포-증식-억제 항대사 약물과 조합되어 투여되는, 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 항대사 약물은 미토마이신(Mitomycin) C, 5-플루오로우라실(Fluorouracil), 플록슈리딘(Floxuridine), 사이타라빈(Cytarabine), 6-아자우라실(6-Azauracil), 아자티오프린(Azathioprine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate Mofetil), 및 티오테파(Thiotepa)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  12. 필요로 하는 대상에서 녹내장 수술과 관련된 보조 치료로서 사용하기 위한 조성물로서, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR 1-3), 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR α 및 β), 및 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR 1-4)로부터 선택된 하나 이상의 수용체 타이로신 카이네이즈(receptor tyrosine kinase)의 억제제를 포함하고,
    이 때 상기 녹내장 수술과 관련된 보조 치료는 상기 억제제를 포함하는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 조성물은 국소적 안구 제제 또는 이식물의 형태인, 조성물.
  14. 제 12항에 있어서, 조성물은 대상의 눈의 수술 부위에서 섬유증을 감소시키거나 반흔 형성을 감소시키는데 효과적인 양의 상기 억제제를 포함하는, 조성물.
  15. 제 12항에 있어서, 조성물은 녹내장 수술 후 적어도 10일 동안 보다 낮은 IOP의 기간을 연장시키거나, 절대적 성공률 또는 제한적 성공률을 증가시키는데 효과적인 양의 상기 억제제를 포함하거나; 또는 조성물은 수포(bleb) 생존을 연장시키는데 효과적인 양의 상기 억제제를 포함하는, 조성물.
  16. 제 12항에 있어서, 조성물 투여는 녹내장 수술 전, 중 또는 후에 수행되는, 조성물.
  17. 제 12항에 있어서, 조성물은 대상의 눈에 주입가능한 반-고체 또는 고체 서방형 이식물의 형태인, 조성물.
  18. 제 12항에 있어서, 조성물은 용액, 현탁액, 및 에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택된 국소 안구 제제인, 조성물.
  19. 제 12항에 있어서, 녹내장 수술은 고전적인 섬유주절제술(trabeculectomy), 또는 트라벡톰(Trabectome), 우각경검사법(Gonioscopy)-보조 경혈관(transluminal) 섬유주대 절개술(trabeculotomy), 엑시머 레이저 섬유주대 절개술, 및 내시경(Endoscopic) 섬모체광응고술(cyclophotocoagulation)로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 이용하여 수행되는, 조성물.
  20. 제 12항에 있어서, 수행되는 녹내장 수술은 안구 여과 장치를 이식하기 위한 것인, 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 안구 여과 장치는 안구 스텐트인, 조성물.
  22. 제 12항에 있어서, 조성물은 세포-증식-억제 항대사 약물과 조합되어 투여되는, 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 항대사 약물은 미토마이신(Mitomycin) C, 5-플루오로우라실(Fluorouracil), 플록슈리딘(Floxuridine), 사이타라빈(Cytarabine), 6-아자우라실(6-Azauracil), 아자티오프린(Azathioprine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate Mofetil), 및 티오테파(Thiotepa)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 수행되는 녹내장 수술은 최소 침습 녹내장 수술인, 조성물.
  25. 제12항에 있어서, 수행되는 녹내장 수술은 최소 침습 녹내장 수술인, 조성물.
  26. 녹내장 수술에서 스텐트 이식 성공률을 개선하기 위한 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR 1-3), 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR α 및 β), 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR 1-4)로부터 선택된 하나 이상의 수용체 타이로신 카이네이즈(receptor tyrosine kinase)의 억제제를 포함하고,
    이 때 상기 치료는 상기 억제제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상의 눈에 투여하는 것을 포함하고,
    이 때 조성물은 수술 부위에서 섬유증 및 비정상적 혈관 분포(vascularity)를 약화시킴으로써 반흔 형성을 감소시키는데 유효한 양의 상기 억제제를 포함하는, 조성물.
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