KR20040094687A - 우레아 및 우레아 유도체를 이용한 안질환의 치료 - Google Patents

우레아 및 우레아 유도체를 이용한 안질환의 치료 Download PDF

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KR20040094687A KR10-2004-7012481A KR20047012481A KR20040094687A KR 20040094687 A KR20040094687 A KR 20040094687A KR 20047012481 A KR20047012481 A KR 20047012481A KR 20040094687 A KR20040094687 A KR 20040094687A
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KR10-2004-7012481A
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빅켄 카라조지안
데이빗 카스틸레조스
존 파크
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비트레오-레티날 테크놀로지스, 인크.
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Abstract

본 발명은 우레아, 우레아 유도체, 티오우레아, 티오우레아 유도체, 구아니딘, 구아니딘 유도체 및 본원에서 제시된 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료학적으로 유효량의 화합물을 인간 또는 동물 환자에게 전달시킴으로써 환자의 눈 질환 및/또는 신경 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 눈에 적용하기 위해, 본 화합물은 유리체 액화, 후방 유리체 망막 박리 및 기타 영향을 일으키도록 유리체 내 주입으로 전달될 수 있다.

Description

우레아 및 우레아 유도체를 이용한 안질환의 치료{TREATMENT OF OPHTHALMIC DISORDERS USING UREA AND UREA DERIVATIVES}
<관련된 출원의 상호 참조>
본 출원은 2002년 2월 13일 출원된 미국 가출원 제 60/357,347 호 및 2002년 2월 15일 출원된 미국 가출원 제 60/357,574 호를 우선권 주장의 기초로 한다. 본 출원은 또한 2000년 3월 2일 출원되고 현재 미국 특허 제 6,462,071 호인 미국 출원 제 09/517,798 호의 계속 출원인 2002 년 8월 9일자 미국 출원 제 10/215,680 호의 일부 계속 출원이다. 상기 모든 특허 출원의 내용은 그 전체로서 참고 문헌으로 본원에 포함된다.
A. 인간 눈의 해부학적 구조
인간에 있어서, 눈의 해부학적 구조는 수정체 뒤에서 안구 공간의 대략 4/5를 차지하는 "유리체"를 포함한다. 유리체는 유리액으로 알려진 젤라틴 물질로 구성된다. 특히, 정상적 인간 눈의 유리액은 대략 99%의 물과 1%의 고분자 물질 (콜라겐, 히알루론산, 가용 글리코프로테인, 당 및 기타 저분자량 대사 산물을 포함함)을 함유한다.
망막은 실질적으로 안구의 내부 후방 표면에 형성된 신경 조직층이다. 망막은 맥락막 층으로 알려진 세포층으로 둘러싸여 있다. 망막은 a) 시력 메커니즘에 관여하는 시각 부분과 b) 시력 메커니즘에 관여하지 않는 비시각 부분으로 나눌 수 있다. 망막의 시각 부분은 실제 시력 기관인 간체 및 추체를 포함한다. 다수의 동맥 및 정맥이 망막의 중심부로 들어가고, 망막에 혈액 순환을 제공하도록 바깥쪽으로 뻗어있다.
유리체의 후방 부분은 망막과 직접 접촉한다. 원섬유 가닥의 네트워크가 망막에서 뻗어나와 유리체로 들어가거나 삽입되어 유리체를 망막에 부착시킨다 (문헌 [Sebag, J. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 225, 89-93; 1987]).
B. 열공 망막 열상 , 황반 원공 및 낭포 황반 부종의 원인, 치료 및 임상적 후유증
당뇨 망막병증, 외상 및 기타 안과학적 질환은 종종 망막 혈관의 파열 또는 누출을 초래하고 그 결과 눈의 유리액으로의 출혈을 일으킨다 (즉, 유리체 내 출혈). 이러한 유리체내 출혈은 특히 유리액의 혼탁 또는 불투명화로서 나타난다.
인간 유리체 겔은 노화에 따라 점진적인 액화를 겪는다. 40 세 이후에는 유리체 겔의 부피 감소와 관련된 액화된 유리체의 꾸준한 증가가 관찰되고 80 세 까지는 유리체의 절반 이상이 액화된다 (문헌 [McLeod, D, et al. Trans. Ophthal. Soc. UK, 1997; 97:225-231). 인간 유리체 전체의 광학 현미경적 연구는 유리체의 액화가 초기에는 주머니로 발생하고 이후에 합체된다는 것을 밝혀 내었다 (문헌 [Sebag. J, et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1989; 30: 1867-1871). 이들 과정은 결국 열공 후방 유리체 박리 (PVD)를 초래한다. PVD는 대개 유리체의 중심에서부터 액화된 유리체가 후방 유리체 피질 내의 구멍을 통해 파열하고 잔여 피질 겔이 망막의 내부 경계막으로부터 절개되어 나가는 돌발적 사건이다 (문헌[Larsson, L. et al. Graefe's Arch. Clin. Exp. Opthalmol. 1985; 223: 92-95]). 잔여 유리체 겔은 그 후 앞쪽으로 허탈되어 유리체 공동의 전방 위치를 차지한다. 이 과정은 손상부 주위에 잔여 유리체 망막 견인 존재 하에서 열공 망막 박리를 일으킬 수 있는 망막의 열상을 유발시킬 수 있다 (문헌[McLeod, D. et al. Trans. Opthal. Soc. UK 1997; 97: 225-231]). 유리체 망막 견인은 또한 황반 원공 형성을 일으킬 수 있고 몇몇 형태의 낭포 황반 부종은 불완전한 PVD 동안의 유리체 망막 견인에 기인한다고 제시되어 왔다 (문헌[Sebag, J. et al. Survey Opthalmol. 1984; 28: 493-498]). 열공 PVD가 망막 열상 또는 박리를 수반하는 경우, 그러한 망막 열상 또는 박리가 즉시 진단되고 수술로 회복되는 것이 중요하다. 망막 열상 또는 박리의 즉각적인 진단 및 회복에 실패하면 열상 또는 박리 부위의 망막 광수용체 세포가 사멸할 수 있다. 망막 광수용체 세포의 이러한 사멸은 시력을 잃게 할 수 있다. 더욱이, 망막 박리를 치료하지 않고 오랜 기간 방치하는 것은 추가적인 유리체 내 출혈 및/또는 출혈 부위에 섬유 조직의 형성을 가져올 수 있다. 이런 섬유 조직 형성은 유리체와 망막 간에 바람직하지 않은 섬유 부착을 일으킬 수 있다.
망막 열상 또는 박리의 복원에 이용되는 특별한 외과 수술적 방법은 의사가 유리액을 통해 볼 수 있어서 망막의 손상 부위를 가시화하는 것을 요구한다 (즉, "망막의 유리체 경유 관찰"). 유리체 내 출혈이 있는 경우, 유리체 내의 출혈액의 존재는 유리체가 매우 혼탁하게되어 의사가 유리체를 통해 망막을 볼 수 없게 할 수도 있다. 망막의 유리체 경유 관찰이 가능하기에 충분할 정도로 이런 유리체의 출혈 혼탁이 깨끗해지기까지는 12 개월 이상이 소요된다.
기체 망막 유착술 (Pneumatic Retinopexy)이라는 용어는 힐튼 (Hilton) 및 그리자드 (Grizzard)에 의해 망막 손상부의 냉동 요법 및/또는 광응고와 함께 팽창성 기체의 유리체 내 주입으로 구성되는 비절개 망막 박리 수술을 가리키는 것으로 사용되었다 (문헌[Hilton, G. F. et al. Ophthalmology 1986; 93: 626-641]). 환자 위치는 기체 방울이 망막 손상부를 폐쇄하도록 위치하게 하여 망막 하 유체의 자발적 흡수가 일어날 수 있었다. 다른 저자는 망막 하 기체의 합병증 (문헌[McDonald, H. R. et al. Opthalmology, 1987; 94: 319-326]), 새로운 망막 손상 형성 (문헌[Poliner, L. S. et al. Ophthalmology, 1987; 94: 315-318]), 황반 박리 (문헌[Yeo, J. H. et al. Arch. Opthalmol. 1986; 104: 1161-1163])와 무수정체및 인공 수정체 눈에서의 낮은 성공률을 보고하였다 (문헌[Chen,J. C. et al. Ophthalmology, 1988; 95: 601-608]).
기체 망막 유착술은 냉동 유착술 또는 광응고를 유리체 내 기체 주입과 함께 망막 손상부의 내부 탐포네이드를 이루는데 이용하는 망막 박리 치료 방법이다. 망막 하 유체의 황반 내 이동을 수반하는, 기존 망막 박리의 확장이 기체 망막 유착술 후에 보고되어 왔다 (문헌[Yeo, J. H. et al. Arch. Ophthalmol. 1986; 104: 1161-1163]). 현 보고서는 기체 망막 유착술 후 2-4 주 내의 20%의 환자에게서 이전에 병발이 없던 사분역에 관련된 망막 박리를 갖는 새로운 망막 열상이 발생한다고 보고한다 (문헌[Poliner, L. S. et al. Opthalmology, 1987; 94: 315-318]). 이들 환자에 있어서 원래의 망막 박리는 완전히 해소되었다. 그 후 새로운 망막 열상 및 관련된 박리가 원 손상부 반대편에서 이전에 병발이 없던 사분역에 유리체 압축 및 견인과 함께 발생하였다.
대부분의 황반 원공은 이전에 안구 병변이 없던 눈에 발생하기 때문에 "특발성"이다. 황반 원공은 둔기 외상 후에 곧 형성될 수 있다. 외상 외에, 기타 안구 문제가 낭포 황반 부종, 망막앞막, 유리체 황반 견인 증후군, 열공 망막 열상, 고혈압 망막병증 및 증식 당뇨 망막 병증을 포함하여, 황반 원공 형성과 관련있다 (문헌[Aaberg, T. M. Survey Opthalmol. 1970; 15: 139-162]).
특발성 황반 원공 형성의 특징적 호소 증상은 무통 중심 시력 왜곡, 또는 급성 또는 아급성 혼탁이다. 중심 시력은 초기에는 단지 완만히 감소하지만 황반 원공이 수주 내지 수개월 진전됨에 따라 시력이 대개는 악화되고, 그 후 대략 20/200내지 20/800 수준 및 황반 원공 직경 500 ㎛에서 안정화된다.
유리체 액화 및/또는 후방 유리체 박리, 또는 해리를 유도하기 위한 물질들의 예가 미국 특허 번호 제 4,820,516 호 (소여 (Sawyer)), 제 5,292,509 (헤이지맨(Hageman)) 및 제 5,866,120 호 (카라조지안 (Karageozian) 외)에 나타나 있다.
선행 기술에서 유리체의 액화 및 후방 유리체 박리, 또는 유리체의 해리를 촉진하기 위한 새로운 물질 및 방법을 밝혀내고 개발할 필요가 있다.
C. 우레아 및 우레아 유도체의 사전 치료 응용
미국 특허 번호 제 5,470,881 호(찰톤 (Charlton) 외), 제 5,629,344 호 (찰톤 외)는 건조, 비감염 각막염, 각막 또는 결막 상피의 불균일, 안구 흉터 및 눈의 "자각 자극"과 같은 안구 상태를 치료하기 위해 우레아 및/또는 우레아 유도체를 각막 또는 눈의 "표면"에 국소적으로 적용하는 것을 기술한다. 상기 특허에 기술된 우레아 제제는 자연 상태에서 비수성인 제제를 이용하는 것임에 주목할 필요가 있다. 이들 제제는 백색 페트롤레이텀, 광유 및 무수 액체 라놀린 같은 소수성 비수성계을 함유한다. 기술된 일부 제제는 자연 상태에서 수성이지만 우레아 대신 저자는 우레이도프로피온산 또는 알란토인같은 우레아 유도체의 사용을 제안한다.
과거에는 일부 수성 우레아 제제가 가수분해되고, 따라서 부산물로 암모니아를 생성하는 것으로 보고되었다. 암모니아는 국소적으로 적용될 경우 눈에 독성이 있고, 유리체내에 적용되는 경우는 훨씬 더 독성이 있다.
우레아는 분자량이 60.06인 작은 분자이다. 우레아는 약간 염기성이고, 10% 수용액의 pH가 7.2이다. 우레아는 물, 에탄올, 메탄올 및 글리세롤에 매우 잘 녹는다. 그러나, 클로로포름 또는 에테르에는 사실상 녹지 않는다. 우레아는 건조 상태 하에서 보관되면 실온에서 안정한, 무색 내지 백색의 사방정계 결정 또는 백색 결정 분말이다. 새로 제조된 수성 우레아 용액은 맑고, 무색이며 무향이다. 그러나 수성 우레아 용액은 점차 분해되어 암모니아 냄새가 난다.
우레아는 인간 체내의 단백질 대사 산물로서, 평균 30 mg/일의 양으로 인간 소변으로 배출된다. 우레아는 의약에서 널리 이용되어 왔다. 주입용 우레아 용액은 40 년 이상 미국 약전 제조서에서 공식 모노그래프였다 (USP 24, 2000, pp. 1730). 주입용 우레아 (정맥 내)는 20 년 이상 미국 식품 의약국에서 공인한 제품이었다. 우레아 제품은 애봇 파마슈티칼 코. (Abbot Pharmaceutical Co.)에서 우레아필이라는 이름으로 1961년에 등록되고 미국 내에서 판매되었다. 의사용 탁상 편람 (PDR, 1961 년 판, 메디칼 이코노믹스 출판)은 주입용 우레아를 1961 년에서 1979 년까지 등재한다. 참고 문헌들은 주입용 우레아가 두개 내압의 감소 뿐만 아니라 녹내장에 있어서 안압 감소를 위한 삼투압 이뇨제로서 많은 국가에서 또한 등록되어 판매되었음을 지적한다 (문헌[Tartar, R.C. et al. American Journal of Opthalmology : 52: 323-331; 1961). 또한, 우레아는 겸상 적혈구 병의 고통스런 발작을 치료하기 위해 정맥 내 주입으로 이용되어 왔다 (문헌[McCurdy, P.R. I.V. "Urea treatment of the painful crisis of Sickle Cell Disease" New England Journal of Medicine. 285: 992-994; 1971]).
우레아는 건선, 어린선, 아토피성 피부염 및 건조한 피부로부터 과다 각질을 제거하는 치료에서 피부과용 활성 성분으로서 국소적으로 이용되고 있다 (문헌[Remington. "The Science and Practice of Pharmacy" 19 Edition, Chapter 62, pp. 1041-1042, 1995]).
<발명의 요약>
본 발명에 의하면, 우레아, 우레아 유도체, 티오우레아, 티오우레아 유도체, 구아니딘, 구아니딘 유도체 또는 아래 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이 유리액을 액화시키고 후방 유리체 박리를 유도하여 망막의 내부 경계층에서 피질 유리체의 분리를 용이하게 하도록 유리체 내로 투여된다. 망막의 내부 경계층에 피질 유리체가 강하게 부착하는 것은 망막 상에서의 견인을 발생시키고, 이것은 열공 망막 열상, 특발성 황반 원공 및 낭포 황반 부종을 초래한다. 우레아 또는 우레아 유도체에 의한 망막 내부 경계층으로부터의 피질 유리체의 분리는 유리체 망막 견인을 제거하여 특히 망막 열상의 비수술적 재부착, 황반 원공의 닫힘 및 낭포 황반 부종의 해소를 가능하게 한다. 또한 기체 망막 유착술 환자에서의 관련된 망막 박리를 수반하는 새로운 망막 열상의 발생을 완전히 제거한다. 우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 이들의 유도체 외에도 본 발명의 방법을 수행하는데 이용 가능한 다른 화합물은 아래 화학식 Ⅰ 및 이것의 제약학적 염이다.
상기 식에서
R은 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬페닐 또는 히드록시 보호기이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, -S(O)q(C1-C6알케닐) 또는
(상기 식에서 A는 -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고: W1및 W2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐이다)이고;
R3는 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6알킬페닐이고;
X는 O, S 또는 NR4이며;
R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐 또는 C1-C6알콕시이고;
R5는 수소, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C8알킬이며;
Y는
(상기 식에서 Z1및 Z2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, C2-C4알케닐, C2-C6알킬, C1-C6알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 -NR6R7이다)이며;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐이고;
n은 1 내지 6이고;
m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6이며;
q는 0, 1 또는 2이다.
추가적으로 본 발명은, 환자에게 치료학적 유효량의 우레아, 우레아 유도체, 티오우레아, 티오우레아 유도체, 구아니딘, 구아니딘 유도체 또는 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물을 투여함으로써, 인간 또는 동물의 여러가지 안과학적 질환을 치료하는방법을 제시한다. 이 화합물은 눈의 유리체에 직접 주입될 수도 있고 (즉, 유리체 내 주입) 또는 유리체 내에 화합물의 치료학적 유효량을 분포시키는 다른 경로에 의해 투여될 수도 있다. 이 화합물은 안압 증가 및 유리액의 변화와 관련있는 특정 안 질환 또는 상태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 한가지 실시태양으로, 본 제제는 망막으로부터 후방 유리체 박리를 유도하여 망막의 내부 경계층으로부터 피질 유리체가 분리되게 한다. 우레아 또는 우레아 유도체에 의한 망막 내부 경계층에서의 피질 유리체의 분리는 유리체 망막 견인을 제거하여 특히, 망막 열상의 비수술적 재부착, 황반 원공의 닫힘 및 낭포 황반 부종의 해소가 가능하게 한다. 또한 기체 망막 유착술 환자의 연관된 망막 박리를 수반하는 새로운 망막 열상의 발생을 완전히 제거한다.
더 추가로 본 발명은 홍채 조홍 (rubeosis) 및/또는 신생혈관 녹내장을 치료하는 방법을 제시한다. 홍채 조홍은 정상적으로는 눈에 보이는 혈관이 없는 눈의 앞쪽 구조 및 홍채 상의 비정상적 혈관 성장을 나타내는 용어이다. 특히, 홍채 조홍은 당뇨 망막 병증 또는 정맥 폐색을 겪는 환자의 망막 허혈에 의해 나타난다. 망막에 정상적 혈액 흐름이 없기 때문에, 눈에 산소를 공급하려는 보상 메커니즘으로 신체는 이 비정상적 혈관이 형성되게 한다. 불행하게도, 이 비정상적 혈관의 형성은 종종 눈의 앞쪽에서 수성 유체를 배출하는 각 및/또는 잔기둥 그물을 폐쇄시킨다. 이것은 안압의 상승 즉 "신생혈관 녹내장"을 일으키고 그 결과 주변시력이 손상된다. 본 발명은 질환이 있는 눈의 유리체에, 홍채 및/또는 눈의 기타 앞쪽 구조의 혈관 신생을 줄이거나 막기에 충분한 일정량의 a) 우레아, 우레아 유도체, 티오우레아, 티오우레아 유도체, 구아니딘, 구아니딘 유도체 또는 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물, b) 비스테로이드성 항염증제 (예를 들면, 케토랄락, 디클로페낙 등) 또는 c) ⅰ) 우레아, 우레아 유도체, 티오우레아, 티오우레아 유도체, 구아니딘, 구아니딘 유도체 또는 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 및 ⅱ) 비스테로이드성 항염증제 (예를 들면, 케토랄락, 디클로페낙 등)의 혼합물을 투여함으로써 홍채 조홍을 치료하는 것을 제시한다.
더 추가로 본 발명은, 질환 있는 신경에 치료량의 우레아, 우레아 유도체, 티오우레아, 티오우레아 유도체, 구아니딘, 구아니딘 유도체 또는 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물을 투여하거나 또는 접촉시킴으로써, 신경을 통해 일부 자극 전달의 재생 및/또는 회복을 유도하는, 손상으로부터 신경을 보호하거나 또는 손상된 신경을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 시신경, 중추 신경 (예컨대, 뇌 및 척수 다발) 및 말초 신경을 포함한 임의의 신경에서의 손상, 또는 감각 및/또는 운동 자극 전달의 감소를 치료하거나 예방하기 위해 이용될 수 있다. 이 적용을 위해 본 화합물은 유리체 내 주입 (시신경의 손상을 치료하거나 예방하기 위함), 질환 있는 신경에의 주입 또는 전달, 경막 내, 두개 내 또는 심실 내 주입 (뇌 또는 척수 다발의 중추 신경의 손상을 치료 또는 예방하기 위함), 또는 질환 있는 신경 근처 또는 부근에의 주입 또는 이식을 포함한 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 더욱 추가적인 면 및 요소는 다음 상세한 설명 및 실시예를 읽고 이해하면 당업자에게 자명해질 것이다.
본 발명은 일반적으로 인간 또는 기타 포유류의 눈에 투여하기 위한 우레아 또는 우레아 유도체의 안정화된 수용액의 이용에 관한 것이다. 우레아 및 우레아 유도체는 유리액을 액화시키고 후방 유리체 박리를 일으켜 피질 유리체를 망막의 내부 경계층으로부터 분리시킨다. 피질 유리체의 망막 내부 경계층에의 강한 부착은 열공 망막 열상, 특발성 황반 원공 및 낭포 황반 부종을 일으키는 망막의 당김을 발생시킨다. 우레아 또는 우레아 유도체에 의해 망막 내부 경계층에서 피질 유리체가 분리되는 것은 유리체망막 견인을 제거하여 망막 열상의 비 수술적 재부착, 황반 원공의 폐쇄 및 낭포 황반 부종의 치료를 가능하게 한다.
본원에 개시된 제제 및/또는 조성물의 바람직한 투여 경로는 유리체 내 주입이고 이에 의해 우레아, 티오우레아, 구아니딘, 우레아 유도체, 티오우레아 유도체 또는 구아니딘 유도체, 또는 상기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물의 수용액이 눈의 후방 공간 내에 위치한 유리체에 직접 주입된다. 그러나 별법으로, 유리체 액화 및 PVD를 유도하는 양의 상기 화합물이, 바람직한 유리체 액화 및 후방 유리체 박리 효과를 일으키기에 충분한 양으로 유리체에 충분히 분포되게 하는 기타 적당한 투여 경로 (가령, 국소 투여 등)로 투여될 수 있다.
안정화된 우레아의 바람직한 주입 수용액은 용액이 기본적으로 저장성, 등장성, 또는 고장성이고 눈에 주입하기에 비 독성인 pH 4.5-9.0 범위가 되게 하는 특정 비활성 성분을 함유할 수 있다. 그러한 주입용 안정화 우레아 수용액은 즉시 사용할 수 있는, 실온 또는 냉장 온도에서 유지되는 유리병 또는 사전 충전된 주사기 내에 있을 수 있다. 또한 그러한 안정화된 우레아의 용액은 처음에는 동결건조하여 건조한 상태였다가 그 후 사용 전에 재구성할 수도 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 우레아는 몇몇 정밀 화학 제품 제조자로부터 99.0 - 100.5%의 순도로 입수할 수 있다.
본 발명은 a) 우레아 (또는 우레아 유도체), b) 염화 나트륨, c) 시트르산 및 d) 물을 포함하는 안정화된 수성 우레아 용액을 제공한다. 이러한 용액의 특정 일례는 다음과 같이 표 Ⅰ에 보여진다.
안정화된 우레아 제제
성분 양
우레아 0.01 - 30.0 중량%
시트르산 0.00001 - 1.0 중량%
염화 나트륨 0.05 - 3.6 중량%
주입용 멸균수 USP 100 중량%가 되는 충분량
본 발명의 안정화된 수성 우레아 용액에서 우레아 농도는 특히 50 ㎕ 당 약 0.003 mg 내지 50 ㎕ 당 약 15 mg 범위이다. 일 실시태양에서 우레아는 50 ㎕ 당 약 0.005 mg 내지 50 ㎕ 당 7.5 mg 양으로 제제 또는 조성물에 제공된다. 시트르산은 특히 약 0.00001% 내지 1.0%의 범위로 제공되고, 일 실시태양에서 시트르산은 약 0.00007% 내지 0.007% 양으로 존재한다. 염화 나트륨은 특히 약 0.05% 내지 3.6% 양으로 제제 또는 조성물에 제공되고, 일 실시태양에서 염화 나트륨은 0.9% 내지 1.8%의 양으로 제공된다. 바람직한 실시태양으로, 조성물은 50 ㎕ 당 약 0.005 mg 내지 50 ㎕ 당 7.5 mg의 양의 우레아, 0.00007% 내지 0.007%의 시트르산, 및 0.9% 내지 약 1.8%의 염화 나트륨의 혼합물을 포함한다. 본원에 개시된 제제는 약 4.0 내지 약 9.0의 pH이고, 바람직한 실시태양으로 7.0 미만 (예컨대 약 4.0 내지 6.5 범위)의 pH를 갖는다. 본 제제는 또한 포스페이트 완충제, 아세테이트 및/또는 글리신과 같은 하나 이상의 완충제를 함유할 수 있다.
이들 제제 성분들을 특히 처음에는 멸균수에 용해하고, 멸균 여과하고, 이어서 유리 또는 플라스틱 병, 또는 유리 또는 플라스틱 주사기에 용액으로 분배한다. 또한 이 용액은 동결 건조하여 건조 조성물로 할 수 있다. 따라서, 제약학적 제제는 액체 제제, 동결 건조된 제제, 및/또는 멸균 분말 중 어느 것이다. 이 제제는 사전 충전된 주사기, 유리병에 보관될 수 있고, 밀봉 조건에서 실온, 냉장 온도 및 냉동 온도로 오랜 시기 (가령 1년 이상 및 특정 실시태양에서 3년 이상)에 걸쳐 분해 없이 보관될 수 있다.
아래 표 Ⅱ 내지 Ⅳ는 상기 표 Ⅰ에 제시된 일반적 제제 이내에 있는 안정화된 우레아 제제의 특정 실시예를 나타낸다.
성분 양
우레아 USP/NF 1.50%
시트르산 USP/NF 0.0007%
염화 나트륨 USP/NF 0.9%
주입용 멸균수 USP 100%가 되는 충분량
성분 양
우레아 USP/NF 1.50%
염화 나트륨 USP/NF 0.9%
주입용 멸균수 USP 100%가 되는 충분량
성분 양
우레아 USP/NF 1.50%
주입용 멸균수 USP 100%가 되는 충분량
다음 실시예들에서 기술하는 바와 같이, 표 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 표 Ⅳ에 주어진 안정화된 수용액 제제는, 눈 또는 연관된 해부학적 구조에 심각한 독성을 주지 않고, 본 발명의 유리체 액화 및 PVD 유도 효과를 포함하는 (그러나 반드시 이에 한정되는 것은 아님) 바람직한 치료 효과를 가져오는 투여량으로 눈의 유리체 내에 직접 주입될 수 있다. 특히 예컨대 본 제제에 존재하는 우레아의 양은 하나 이상의 치료제에 의해 매개되는 치료 효과를 향상시키는 양으로 제공될 수 있다. 어느 특정 이론 또는 작용 메커니즘에 의한 것은 아닐 수도 있지만, 우레아를 함유한 제제와 공동 투여되는 치료제가 눈에 더 효과적으로 분포되어 바람직한 치료 효과를 제공하는 것으로 보인다. 즉, 유리하게는 우레아와의 공동 투여는 다른 치료제가하나 이상의 치료 효과를 제공하도록 다른 치료제의 생체 이용성을 향상시키는 것으로 보인다. 본원에서 사용된 "공동 투여"라는 용어는 우레아 및 치료제가 정확히 동시에 투여되어야 하는 것을 의미하지는 않는다. 대신, 본원에서의 개시와 관련하여, 공동 투여는 우레아가 바람직한 치료 효과를 제공하는 때에 우레아 이외의 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 말한다. 따라서, 하나 이상의 추가적 치료제가 우레아를 포함하는 동일한 제제로 투여될 수 있거나, 또는 이 치료제가 우레아를 포함하는 제제의 투여 직전 또는 직후에 투여될 수 있다.
또한, 신경병증을 치료하는 방법이 신경세포 활성 (하나 이상의 신경세포의 신경전달 등)을 향상시키기에 유효한 양의 우레아를 함유하는 제제 또는 조성물을 투여함으로써 발명되어 왔다. 우레아 함유 제제의 투여는 시신경 기능 감소를 겪는 환자의 시신경 기능을 향상시킨다.
실시예 Ⅰ
망막 열상의 치료
단일 또는 다수의 망막 열상을 갖고, 또한 12 명 중 9명은 황반 박리를 갖는, 평균 연령 47세인 남성 7명과 여성 5명을 관찰하였다. 모든 환자는 상기 표 Ⅱ에서 제시된 제제에 의해 제조된 1.5 mg 우레아의 50 ㎕ 수용액의 유리체 내 주입 3 일 후에 기체 망막 유착술을 받았다. 모든 눈에 대한 검안경 및 생체 현미경 조사는 우레아 용액의 유리체 내 주입의 부작용을 나타내지 않았다. 우레아 주입 후 3-7 일 이내에, 11/12 환자가 PVD를 발현하였고, 단지 1/12 환자가 PVD를 발현하지 않았다. 우레아 주입 90 일 이내에 그 한명의 환자도 역시 PVD를 발현하였다.
치료 3 일 이내에 9/12 환자가 완전히 망막 재부착 및 황반 부착되었고, 7 일 이내에 12명의 환자 모두가 완전히 망막 재부착 및 황반 부착되었다. 모든 환자를 90 일 기간 동안 추적 조사하였는데, 어느 환자도 관련된 망막 박리를 수반하는 새로운 망막 열상의 발생을 경험하지 않았다.
우레아 사전 치료 없이 망막 유착술을 받은 환자의 단 3%가 망막 유착술 1 개월 후에 2 선 이상 시력 (11 문자)이 향상되었고 단 7%의 환자가 망막 유착술 6 개월 후에 2 선 이상 시력 (11 문자)이 향상되었다 (문헌[Tornambe, P. E. et al. Opthalmology, 1989; 96: 772-783]). 이 실시예에서 기체 망막 유착술 3 일 전에 유리체 내 우레아 주입을 받은 64%의 환자가 2 선 이상 시력 (11 문자) 향상되었고, 64%의 환자가 망막 유착술 6 개월 후에 2 선 이상 시력 (11 문자)이 향상되었다. 또한 망막 유착술 1 개월 후에, 우레아 치료 환자는 시력 차트 (20 문자) 상에서 3.9 선의 시력의 평균 향상을 나타내었고 망막 유착술 6 개월 후에는 우레아 치료 환자 당 시력의 평균 향상은 4.2 선 (21 문자)이었다. 따라서, a) 우레아 치료는 우레아 함유 제제의 투여 후에 망막 열상의 재부착 뿐만 아니라 환자의 박리된 황반의 재부착을 용이하게 하고, b) PVD의 유도 결과, 관련된 망막 박리를 수반하는 새로운 망막 열상이 발생하지 않으며 c) 우레아 치료를 받지 않은 망막 유착술 환자의 단 3%-7%에 비해 우레아 치료를 받은 망막 유착술 환자 64%에서 시력 향상이 있었다고 결론지었다.
실시예 Ⅱ
특발성 황반 원공의 치료
6 개월 동안의 450 ㎛의 특발성 황반 원공을 갖는 58 세 여성 환자를 관찰하였다. 황반 결함은 3 기 황반 원공으로 분류되었고, 환자의 시력은 우레아 치료 전 기준선 시점에서 20/400으로 기록되었다. 상기 표 Ⅲ 의 제제에 의해 제조된 우레아 1.5 mg을 함유하는 50 ㎕의 용액 제제를 대상에 유리체 내 단독 주입하였는데, 7 일 내에 환자는 완전히 후방 유리체 박리 (PVD)되었다. 환자 눈의 검안경 및 생체 현미경 조사에서 우레아 용액의 유리체 내 주입의 부작용이 나타나지 않았다. 유리체 내 우레아 주입 7일 후에 환자에게 0.3 ml 팽창성 기체 (C3F8)의 유리체 내 주입을 하였다.
이 기체의 주입 1 주 후에 황반 원공의 크기가 450 ㎛에서 200 ㎛의 더 작은 크기로 감소하였고 환자의 시력도 20/400의 기준선 시력에서 20/80으로 향상되었다. 치료 2 주 후에 황반 원공의 크기는 450 ㎛에서 90 ㎛의 더 작은 크기로 감소하였고 환자의 시력은 20/400의 기준선 시력에서 20/70으로 향상되었다. 치료 4 주 후에 황반 원공의 크기는 450 ㎛에서 60 ㎛의 더 작은 크기로 감소하였고 환자의 시력은 20/400의 기준선 시력에서 20/60으로 향상되었다.
본원에 개시된 제제를 투여하지 않은 환자의 3 기 황반 원공은 스스로 닫히지 않았는데, 황반 원공을 치료하는 통상적 방법은 유리체 수술을 행하는 것이다. 황반 원공의 수술은 a) 황반 및 눈의 후방극에서 후방 초자체를 분리하는 것, b)공극 주위 조직을 벗겨내는 것, c) 지속성 기체 및 복와위를 이용하는 것의 대략 3 단계가 중심이 된다. 유리체 수술 및 흡입에 의한 후방 초자체의 기계적인 막 박피술은 시신경 머리 또는 망막 자체에 외상을 줄 위험이 있고, 망막 출혈, 신경 섬유층의 손상, 또는 시력 악화에 이르는 망막 파괴에 까지도 이를 수 있다.
본 발명의 화합물의 PVD 유도량을 투여함으로써, 유리체 수술에 대한 필요는 완전히 제거될 수 있었다. 이런 방식으로, 유리체 수술에 수반되는 가능한 합병증 및 시력 악화의 결과를 피할 수 있었다. 본원에 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유리액을 액화하고 후방 유리체 박리를 유도하여 유리체의 기계적인 파괴에 대한 필요 없이 망막의 내부 경계층에서 피질 유리체를 분리시킨다. 이렇게 망막의 내부 경계층에서 피질 유리체를 분리하는 것은 유리체 망막 견인을 제거하고 이에 의해 망막 열상의 비수술적 재부착 및 황반 원공의 폐쇄가 가능하게 한다.
실시예 Ⅲ
기체 망막 유착술의 보조제로서의 유리체 내 우레아 주입
본 발명은 환자에게 표 Ⅱ에서 제시된 우레아 제제를 함유하는 제제 (VRT-1001)를 투여함으로써 실시되는 기체 망막 유착술에 의한 치료가 가능한 1차 열공 망막 박리 (PRRD)에 관련해, 유리체 망막 견인을 감소시키고 전체적인 후방 유리체 박리 (t-PVD)를 유도하는 방법을 제시한다.
기체 망막 유착술의 치료에 적합한 PRRD를 갖는 모든 성별의 연속적인 환자를 고지 승낙 후에 참가시켰다. 표 Ⅱ에 제시한 우레아 제제 (VRT-1001, 미국 캘리포니아주 얼바인 비트레오레티날 테크놀로지스 인크.) 0.3 ml를 유리체 내에 주입하고 다음날 100% C3F80.4 ml를 이용하여 기체 망막 유착술을 행하였다. 아르곤 레이져를 이용하여 가능한 빨리 망막 열상을 밀봉하였다. 이 과정 이전 및 1, 7, 15, 30 및 90 일 후 환자를 생체 현미경 검사법, 후방 극 사진술 및 망막 형광 조영술 (FAG), 초음파 검사 (USG), 및 망막 전위도 검사 (ERG)에 의해 검사하였다. 시각능 (VC), 안압 (IOP), 망막 환부의 위치, 유리체 상태, 유리체 재적용, 합병증 또는 부작용을 모두 기록하였다. 3 개월의 추적 조사 후 완전하고 안정적인 망막 적용을 성공으로 간주하였다.
PRRD가 있는 12 명의 환자의 12 개 눈을 평가하였다. 환자의 연령은 27 세 내지 60 세 (평균 45.8 ± 9.7)의 범위였다. USG에 의할 때 58.3%는 PVD가 없고 41.7%는 부분적인 상위 PVD가 있었다. VRT-1001 주입 후, 모든 눈이 t-PVD를 나타내었다 (75%는 허탈되고 25%는 허탈 없었음). 기체 망막 유착술 후 추적 조사 동안 모든 눈에서 안정하고 완전한 망막 재적용이 이루어졌다. 최후 VC는 50%의 눈 (p < 0.01)에서 20/40이거나 좋았다. 8.3%는 초기 VC를 유지하였다. 8.3%는 1 선의 향상이 있었고 83.4%는 2 선 향상되었다. 안압 (IOP)의 변화는 관찰되지 않았다 (평균 13.4 ± 3 mmHg). 망막 박리 후에 예상한 것처럼, ERG는 정상 이하이고 망막 독성의 증거는 없으며 연구의 마지막에 향상을 보였다. FAG에서는 변화가 관찰되지 않았다. 경미한 합병증이 발생했고 이것들은 수일 내에 해소되었다. 부작용은 보고되지 않았다.
본원에서 개시된 방법은 망막 재적용의 성공률을 향상시키는데 기체 망막 유착술의 보조제로서 우레아 함유 제제가 유용하다는 것을 입증하였다.
실시예 Ⅳ
유리체 출혈의 치료
본원에 개시된 제제 및 치료는 또한 유리체 출혈을 치료하는데 효과적이다. 이 실시예에서, 7 명의 인간 환자가 당뇨병 관련 불투명 유리체 출혈에 대해 치료를 받았다. 각 환자에 우레아를 함유한 100 ㎕의 제제를 유리체 내 단독 주입하였다. 본 실시예에서 이용한 제제는 6% 우레아, 0.9% 염화 나트륨, 및 주입용 멸균수 (100%가 되는 충분량)를 함유하였다.
7명의 모든 환자가, 주입 후 2 내지 4 주 이내에 망막을 광응고 치료하기에 충분한 유리체 출혈의 제거를 나타내었다. 유리체로부터 출혈액이 제거되는 속도는 실제 임상에서 관찰되는 보통 출혈 제거 속도에 비해 크게 증가한 것 같았다.
실시예 Ⅴ
유리체 절제술의 보조제로서의 치료
본원에서 개시된 치료 용액은 약물학적 유리체 용해를 일으키기 위해 단독으로, 또는 유리체 절제술 과정의 보조제로 유리체 내에 주입될 수 있다.
본 실시예에서, 여러가지 증상에 대한 평편부 유리체 절제술이 필요한 5 명의 인간 환자에 유리체 절제술 1 주 전에 수용액 중의 우레아 100 ㎕를 유리체 내 단독 주입하였다. 이 제제는 6% 우레아, 0.9% 염화 나트륨 및 주입용 멸균수 (100%가 되는 충분량)를 함유하였다. 모든 환자는 우레아 주입 8 내지 10일 후 통상적 유리체 절제술을 받았다. 우레아 주입과 유리체 절제술 과정 사이의 최소 대기 시간은 약 1 내지 3일이었다.
우레아의 유리체 내 주입을 받은 환자들이 주입 1 주 후에 완전한 유리체 액화 및 허탈을 보이는 것을 확인하였다 (즉, 유리체 절제술 과정의 시기에). 유리체 절제술 이전에 우레아 주입을 받지 않은 환자와 달리, 본 실시예의 우레아 치료 환자의 유리체는 망막 상의 모든 또는 실질적으로 모든 유리체 견인이 해소되는 정도까지 액화되었고, 이것은 의사가 주사기 시스템으로 흡인하여 전체 유리체를 제거할 수 있도록 하였다. 유리체 절제술 절단기는 사용하지 않았다. 또한 본 실시예에서 우레아 함유 제제의 투여는 우레아를 투여하지 않은 환자에 행하는 과정에 비해 70%의 수술 시간 감소를 가져왔다.
실시예 Ⅵ
당뇨 망막병증의 치료
유리체 액화 및 전체적 PVD (자발적 또는 수술적으로 유도되는 것 중 어느 것)와 관련한 진행성 망막병증의 낮은 발생과, 단지 부분적인 PVD를 갖는 환자에서의 새로운 혈관의 활발한 증식의 심각한 위험 사이의 관계는, 당뇨병에서 뿐만 아니라 (문헌[Tagawa, H. et. al. Opthalmology, 1986; 93: 596-601 또한 Tagawa, H. et. al. Opthalmology, 1986; 93: 1188-1192]) 중심 (문헌[Hikichi, T. et. al. RETINA, 1995; 15: 29-33) 또는 분지 정맥 폐색 (문헌[Kado, M. et. al. Am J. of Opthalmology, 1988; 105: 20-24])을 갖는 환자에서도 잘 보고되어 있다. 조직 병리학적 관찰은 피질 유리체가 당뇨 망막병증 및 다른 망막 혈관 증식 질환에서 망막 혈관 신생을 위한 골격을 제공할 수 있다는 것을 제시하였다.
따라서 유리체를 예방적으로 액화하고, 골격을 허탈하고, PVD을 유도하는 능력이 사전 증식 단계에 있는 당뇨병 환자의 장래 망막 또는 시신경 유두 혈관 신생을 방지하는데 중요한 전략을 제공할 수 있었다.
유리체 내의 우레아 주입은 수일 이내에 유리체의 히알루론산 파괴 및 유리체의 액화를 초래하였다. 또한 우레아 치료 후에, 후방 유리체의 해리를 슬릿 램프 생체 현미경으로 환자에게서, 그리고 특수한 조직학적 기법에 의해 토끼에서 관찰하였다.
당뇨 망막병증을 치료 및/또는 예방하는 방법은 우레아를 포함한 제제 또는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
미증식성 당뇨 망막병증을 갖는 69 명의 환자에게 각각 3% 우레아, 0.9% 염화 나트륨 및 주입용 멸균수를 함유하는 50 ㎕의 우레아 제제를 유리체 내 단독 주입하였다.
69 명의 모든 환자가 제제 투여 후 2-4 주 이내에 완전한 유리체 액화 및 허탈을 보였다. 비증식성 당뇨 망막병증 환자의 유리체 액화 및 유리체 허탈은 혈관의 성장 및 증식을 방해하였고, 따라서 당뇨 망막병증의 진행을 저지하였다. 69 명의 모든 환자를 이 과정 후에 6 개월 동안 추적 조사하였다.
실시예 Ⅶ
망막 색소 변성의 치료
본 발명에 의하면, 우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 기타 가능한 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 신경보호/신경재생 효과를 제공할 수 있다. 이 특별한 실시예에서, 망막 색소 변성을 겪는 환자들을 신경보호 효과를 입증하는데 이용하였다.
이중으로 은폐된 위약 통제, 무작위 용량 증가 연구를 망막 색소 변성을 갖는 32 명의 인간 환자에 실시하였다. 모든 환자를 50 ㎕의 우레아 함유 제제의 유리체 내 단독 주입으로 치료하였다. 세 그룹의 환자에 다른 농도의 우레아를 투여하였다. 제 1 그룹에는 1.5% 우레아, 0.9% 염화 나트륨 및 주입용 멸균수를 함유한 제제를 투여하였다. 제 2 그룹에는 3.0% 우레아를 함유한 것을 제외하고는 동일한 제제를 투여하였다. 제 3 그룹에는 6.0% 우레아를 함유한 것을 제외하고는 동일한 제제를 투여하였다. 위약 그룹에는 50 ㎕의 0.9% 염화 나트륨을 투여하였다.
47%의 환자가 ETDRS 차트에 의해 측정한 3 선 이상의 최고 교정 시력 증가를 보고한데 비해, 단 14%의 위약 환자가 EDTRS 차트에 의해 특정한 3 선 이상의 최고 교정 시력 증가를 보고하였다.
우레아 치료 환자에 의해 입증된 향상은 환자 시야의 평균 10 도의 향상에 해당한다. 이 은폐된, 위약 통제 연구에서 우레아 제제의 신경보호/신경재생 효과를 a) 대상 환자 47%의 시력 향상 b) 이들 동일 환자들의 상응하는 시야 확대 또는 향상에 의해 입증하였다. 위약 통제 환자의 시야에는 극적인 향상이 없었다.
실시예 ⅤⅢ
신경병증의 치료
본 발명에 의하면, 우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 기타 가능한 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 신경병증 (예컨대, 신경의 질환 또는 손상)을 치료하는데 효과적이다. 본 실시예에서, 광 감지 시력이 있거나 또는 광 감지 시력이 없는, 외상 및/또는 녹내장에 의해 시신경 손상을 입은 33 명의 맹인 환자에게 본원에서 개시한 것처럼 우레아 함유 제제를 투여하였다. 연구는 시신경 손상을 입은 33 명의 인간 환자에게 수행한 이중으로 은폐된 위약 통제, 무작위, 용량 증가 연구이었다. 환자를 무작위로 5 그룹으로 하였다 (5 명의 제 1 그룹, 4 명의 제 2 그룹, 8 명의 제 3 그룹, 8 명의 제 4 그룹). 각 환자에 다음과 같이 50 ㎕의 치료 수용액을 유리체 내 단독 주입하였다.
제 1 그룹 0.9% 염화 나트륨 (대조군)
제 2 그룹 0.2 중량% 우레아
제 3 그룹 1.5 중량% 우레아
제 4 그룹 3.0 중량% 우레아
제 5 그룹 6.0 중량% 우레아
43%의 환자가 ETDRS 차트에 의해 측정된 최고 교정 시력의 향상을 나타내었다. 6 명의 환자가 광 감지가 없는 상태에서 광 감지가 있는 상태로 시력이 향상되었고, 2 명의 환자는 광 감지 상태에서 12 인치에서의 손가락 세기 (count fingers) 상태로 시력이 향상되었으며, 2 명의 환자는 광 감지가 없는 상태에서 20/400 및 20/800 시력으로 향상되고, 2 명의 환자는 광 감지 상태에서 20/600 및 20/800 시력으로 향상되었다. 위약 그룹의 환자는 ETDRS 차트에 의해 측정되는 어떠한 최대 교정 시력 향상도 보고되지 않았다.
또 다른 연구에서, 시신경 종양과 관련된 오래 지속되는 (6 개월 이상) 시신경 손상을 입은 3 명의 환자를 100 ㎕의 6% 우레아 함유 제제의 유리체 내 단독 주입으로 치료하였다. 3 명의 모든 대상 환자가 치료 후 주목할만한 시력 향상을 보고하였다. 환자들의 시력은 평균 12 인치에서의 손가락 세기에서 20/200으로 향상되었다.
실시예 Ⅸ
홍채 조홍의 치료
본 발명에 의하면, 우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 기타 가능한 화학식 Ⅰ의 화합물 단독 및/또는 비스테로이드성 항염증제 (예컨대, 케토랄락, 디클로페낙, 플루오르비프로펜, 이부프로펜 등)와 혼합한 것이 홍채 조홍을 치료하는데 효과적일 수 있다. 본 실시예에서, 루베오시스을 겪는 1 명의 환자에게 주입용 멸균수 (100%가 되는 충분량) 내의 (및) 6.0 중량% 우레아, 0.9 중량% 염화 나트륨 및 0.2 중량% 케토랄락을 함유한 수용액 100 ㎕를 유리체 내 단독 주입하였다. 환자를 10 주 동안 추적 조사하였다.
환자는 우레아/케토랄락 주입 전 및 후의 홍채 형광 혈관 조영술에 의해 입증되었 듯이 홍채의 신생 혈관의 극적인 감소를 나타내었다.
실시예 Ⅹ
당뇨 황반 부종의 치료
본 발명에 의하면, 우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 기타 가능한 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 단독 및/또는 비스테로이드성 항염증제 (예컨대, 케토랄락, 디클로페낙, 플루오르비프로펜, 이부프로펜 등)와 혼합하여 황반 부종을 치료하는데 투여할 수 있다. 본 실시예에서, 당뇨 망막병증과 관련된 황반 부종을 갖는 환자에게 주입용 멸균수 (100%가 되는 충분량) 내에 6.0 중량% 우레아, 0.9 중량% 염화 나트륨 및 0.07 중량% 케토랄락을 함유한 수용액 100 ㎕를 유리체 내 단독 주입하였다. 환자는 8 주 관찰 주기 동안 ETDRS 측정에 의한 3 선 이상의 최고 교정 시력의 극적 향상을 나타내었다.
당업계의 평균 수준의 기술을 가진 자는 본 발명이 상기에 기술된 특정 실시예 및 실시태양에 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 발명의 범위 또는 그것의 임의의 실시태양에 영향을 주지 않고, 조건, 제제 및 기타 변수의 넓은 균등 변화를 이용해 실시될 수 있다.
또한 본 특허 출원에서 언급한 모든 간행물은 그 전체로 본원의 참고 문헌으로 명백히 포함된다.

Claims (29)

  1. 환자 눈의 유리체와
    우레아,
    우레아 유도체,
    티오우레아,
    티오우레아 유도체,
    구아니딘,
    구아니딘 유도체, 및
    하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 및 이것의 제약학적 염
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료량의 화합물을 접촉시키는 단계 (단계 A)를 포함하는 안과학적 질환의 치료 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    R은 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬페닐 또는 히드록시 보호기이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, -S(O)q(C1-C6알케닐) 또는
    (상기 식에서 A는 -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고: W1및 W2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐이다)이며;
    R3는 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6알킬페닐이고;
    X는 O, S 또는 NR4이며;
    R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐 또는 C1-C6알콕시이고;
    R5는 수소, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C8알킬이며;
    Y는
    (상기 식에서 Z1및 Z2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, C2-C4알케닐, C2-C6알킬, C1-C6알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 -NR6R7이다)이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐이며;
    n은 1 내지 6이고;
    m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6이며;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 유리체 내로 주입되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 망막 열상을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 단계 A에서의 화합물의 투여 후에 망막 유착술 과정을 행하는 단계 (단계 B)를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 단계 B를 단계 A의 대략 3 일 후에 행하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 유리체 액화 및 허탈을 일으키기 위해 수행되는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 후방 유리체-망막 박리 및 허탈을 일으키기 위해 수행되는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 황반 원공을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 유리체 출혈을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 방법이 유리액으로부터 출혈액의 제거를 촉진하기 위해 수행되는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 유리체 절제술의 보조술로서 수행되는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 단계 A의 실행 후에 유리체 절제술을 행하는 단계 (단계 B)를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 단계 B를 단계 A의 1 일 이상 후에 수행하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 황반 원공을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 시신경 손상을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 시신경병증을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 홍채 조홍을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 신생 혈관 녹내장을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 당뇨 망막병증을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 유리액과 치료량의 비스테로이드성 항염증제를 접촉시키는 단계 (단계 B)를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 단계 A 및 단계 B가 비스테로이드성 항염증제와 함께 제 1항에 의한 화합물을 함유한 용액을 투여함으로써 동시에 수행되는 방법.
  22. 신경을
    우레아,
    우레아 유도체,
    티오우레아,
    티오우레아 유도체,
    구아니딘,
    구아니딘 유도체, 및
    하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 및 이것의 제약학적 염
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료학적으로 유효량의 화합물과 접촉시키는 단계 (단계 A)를 포함하는, 신경 질환의 예방 또는 치료 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    R은 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬페닐 또는 히드록시 보호기이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, -S(O)q(C1-C6알케닐) 또는
    (상기 식에서 A는 -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고: W1및 W2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐이다)이며;
    R3는 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6알킬페닐이고;
    X는 O, S 또는 NR4이며;
    R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐 또는 C1-C6알콕시이고;
    R5는 수소, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C8알킬이며;
    Y는
    (상기 식에서 Z1및 Z2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, C2-C4알케닐, C2-C6알킬, C1-C6알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 -NR6R7이다)이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐이며;
    n은 1 내지 6이고;
    m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6이며;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 방법이 시신경의 질환을 치료하는 목적으로 수행되는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 화합물이 단계 A에서 유리체 내 주입에 의해 전달되는 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 상기 방법이 척수 다발 또는 뇌의 질환을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 화합물이 단계 A에서 경막 내 주입에 의해 전달되는 방법.
  27. 제 22항에 있어서, 상기 방법이 말초 신경의 질환을 치료하기 위해 수행되는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 화합물이 단계 A에서 말초 신경 내부로 또는 인접해서 투여되어 전달되는 방법.
  29. a) 눈의 질환의 치료를 위해 눈의 유리액에 주입 또는 도입하거나 b) 신경의 질환을 치료 또는 예방하거나 신경을 통한 자극 전달을 감소시키기 위해 신경에 투여하기 위한 약제의 제조에 있어서,
    우레아,
    우레아 유도체,
    티오우레아,
    티오우레아 유도체,
    구아니딘,
    구아니딘 유도체, 및
    하기 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 및 이것의 제약학적 염
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 용도.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서,
    R은 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬페닐 또는 히드록시 보호기이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, -S(O)q(C1-C6알케닐) 또는
    (상기 식에서 A는 -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고: W1및 W2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐이다)이며;
    R3는 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C6알킬페닐이고;
    X는 O, S 또는 NR4이며;
    R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐 또는 C1-C6알콕시이고;
    R5는 수소, C3-C8시클로알킬 또는 C1-C8알킬이며;
    Y는
    (상기 식에서 Z1및 Z2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, C2-C4알케닐, C2-C6알킬, C1-C6알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 -NR6R7이다)이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C3-C8시클로알킬, C1-C6알킬, C1-C4알킬페닐이며;
    n은 1 내지 6이고;
    m 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 6이며;
    q는 0, 1 또는 2이다.
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