KR20240049636A - 비정상적 신생혈관이 있는 안구 질환 치료를 위한, 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법 - Google Patents

비정상적 신생혈관이 있는 안구 질환 치료를 위한, 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법 Download PDF

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진송 니
롱 양
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에이디에스 테라퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

안구 전면부의 비정상적 혈관신생 증상을 치료하기 위해 닌테다닙(nintedanib)을 이용하는 조성물 및 방법이 개시된다.

Description

비정상적 신생혈관이 있는 안구 질환 치료를 위한, 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS OF USING NINTEDANIB FOR TREATING OCULAR DISEASES WITH ABNORMAL NEOVASCULARIZATION}
우선권 주장
본 출원은 2016년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 특허 일련번호 제62/344,878호 및 2016년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 특허 일련번호 제62/344,870호의 권리를 주장하며, 각각의 전체 내용은 본 명세서에서 참고로서 포함된다.
기술 분야
본 개시는 고위험 각막 이식 환자에서 이식 거부를 치료 및 예방하기 위해, 그리고 안구 전면부에 비정상적 혈관신생을 수반하는 안과 질환의 치료를 위해 닌테다닙(nintedanib)을 이용하는 안과 조성물 및 방법에 관한 것이다.
비정상적 혈관신생은 안구 전면부의 많은 질환에 수반된다. 비정상적 혈관신생은 고위험 각막 이식 환자에서의 이식 거부에 수반된다. 이들 많은 징후를 위한 현 치료법은 개선이 필요하다. 본 명세서에 개시된 방법은 현행 치료법의 문제를 지적하며 이들 질환에 대한 향상된 치료를 제공한다.
요약
특정 양태에서, 본 개시는 안구 전면부에 비정상적 혈관신생을 수반하는 안과 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 개체의 눈에 닌테다닙 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 양태에서, 개시된 방법은 각막 이식 환자에서 이식 거부를 치료, 예방, 또는 개시를 지연시킨다. 예를 들면, 개시된 방법은 높은 이식 거부 위험을 가진 각막 이식 환자에서 이식 거부를 치료, 예방, 또는 개시를 지연시킨다. 특정 양태에서, 개시된 방법은 고위험 각막 이식에서 이식 거부를 예방하기 위해 수술 전, 수술과 동시에 또는 수술 후에 수행된다.
특정 양태에서, 닌테다닙은 아픈 눈에 국소 투여되는 국소 안과 제형의 형태로 투여된다. 특정 양태에서, 제형 내 닌테다닙 농도는 조성물 총량의 중량 또는 부피로 0.001% 내지 10%이다. 예를 들면, 수성 조성물은 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 5.0% 또는 최대 10% 닌테다닙을 포함한다. 특정 양태에서, 국소 안과 제형은 용액, 현탁액, 겔, 또는 에멀젼이다. 또 다른 양태에서, 닌테다닙은 아픈 눈에 주입되는 이식편 또는 반-고체 서방출 제형의 형태로 투여된다. 특정 양태에서, 이식편 내 닌테다닙의 양은 1 μg 내지 100 mg이다.
용어 "개체"는 동물 또는 인간, 또는 동물 또는 인간에서 유래한 하나 이상의 세포를 가리킨다. 바람직하게는, 개체는 인간이다. 개체는 또한 인간이-아닌 영장류를 포함할 수 있다. 인간 개체는 환자로 공지될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에게 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 지닌다. 본 발명에서 사용하기 위해 본 명세서에 기술된 방법 및 물질; 또한 당해 분야에 공지된 다른 적절한 방법 및 물질이 사용될 수 있다. 이들 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 제한을 의도하지 않는다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 문헌은 그 전체가 참고로서 포함된다. 충돌이 있을 경우, 본 명세서가, 정의를 포함하여, 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 이어지는 상세한 설명과 도면, 및 청구 범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 본 개시에 따라 고위험 각막 이식 환자에서 이식 거부를 예방하는 예시적인 메커니즘을 나타내는 모식도이다.
도 2A 및 2B는 토끼 각막 봉합 모델에서 닌테다닙의 존재시 감소된 각막 혈관신생을 나타내는 그래프이다. 도 2A는 제12일의 결과를 제공하며 도 2B는 제14일의 결과를 제공한다. 각각의 처리 군에 대한 각막 혈관신생 면적이 나타난다 (CBT-1 = 닌테다닙 안과 제형-: 0.2% CBT-1 BID, 0.2% CBT-1 TID; 0.05% CBT-1 BID, 0.0.5% CBT-1 TID; 비히클 대조 TID. 각각의 군 vs 비히클을 비교하는 T-시험 유의성 수준이 별표 기호로 표시된다.
각막 이식은 흔한 수술 절차다. 비록 각막 이식의 전반적인 성공률은 높지만, 이식 실패가 여전히 일부 고위험 환자에서 문제적이다. 이들 환자는 숙주 생체 내에 높은 염증 및 혈관신생을 일으켜 증가된 면역 반응 및 동종이식편 거부를 유발한다 (Yu 등. World J Transplant. 2016;6(1):10-27). 이식 실패 위험을 감소시키기 위해 때때로 경구 면역억제 약물이 사용되지만 이들은 전신성 부작용을 일으킨다. 개시된 방법은 과도한 혈관신생을 매개하는 혈관내피성장인자 ("VEGF") 및 혈소판-유래 성장 인자 ("PDGFR")를 저해할 것이고 VEGF 및 섬유아세포 성장 인자 ("FGF") 연관성 면역 반응을 약화시켜 고위험 환자에서의 이식 거부를 예방할 것이다. 이러한 메커니즘이 도 1에 예시된다.
각막 이식 거부 외에도, 개시된 방법은 안구 전면부 내 비정상 혈관신생을 수반하는 임의의 안과 징후를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들 징후는 이식편대 숙주질환, 아토피성 결막염, 안구 충혈, 안구 유사천포창, 리엘(Lyell) 증후군, 바이러스, 박테리아, 진균, 또는 기생충 감염에 의해 유발되는 혈관신생, 콘택트 렌즈 유발성 혈관신생, 궤양, 알칼리 화상, 줄기 세포 결핍증, 결막황반, 혈관신생성 녹내장, 안구건조증, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 마이봄샘(Meibomian gland) 기능장애, 스티븐 존슨(Steven Johnson) 증후군, 안 내 종양을 포함한다.
용어 "치료", "치료하는", "치료하다" 등은 본 명세서에서 일반적으로 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 가리키기 위해 사용된다. 효과는 질환 또는 이의 증상(들)을 완전히 또는 부분적으로 방지하는 맥락에서 예방적일 수 있고 및/또는 질환 및/또는 이 질환을 악화시킬 수 있는 역효과를 부분적으로 또는 완전히 안정화 또는 치유시키는 맥락에서 치료적일 수 있다. 용어 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 임의 질환의 치료를 포괄하며: (a) 질환 또는 증상을 가질 경향이 있으나 아직 이를 가진다고 진단되지는 않은 개체에서 질환 및/또는 증상(들)이 발생하는 것을 예방; (b) 질환 및/또는 증상(들)을 저해, 즉, 이들의 발달을 정지; 또는 (c) 질환 증상(들)을 완화, 즉, 질환 및/또는 증상(들)의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다. 치료를 필요로 하는 개체는 이미 발병한(예컨대, 증가된 각막 혈관신생을 가지는 개체, 등) 개체 뿐만 아니라 예방이 요망되는 개체를 포함한다.
닌테다닙 {메틸 (3Z)-3-{[(4-{메틸[(4-메틸피페라진-1-일) 아세틸] 아미노}페닐)아미노] (페닐)메틸리덴}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카르복실레이트}는 본 명세서에 기술된 바와 같은 키나아제 저해제이다. 닌테다닙은 주로, 예를 들면 혈관내피 성장인자 수용체 (VEGFR 1-3), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR α 및 β), 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR 1-4)를 비롯한 수용체 티로신 키나아제를 저해한다.
제형 및 투여 계획
본 명세서에 기술된 방법은 본 명세서에 기술된 방법에 의해 활성 성분으로 규명된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 및 사용을 포함한다. 또한 약제학적 조성물 그 자체가 포함된다.
약제학적 조성물은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 표현 "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여와 양립가능한 식염수, 용매, 분산 매체, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 문구 "약제학적으로 허용되는 염"은 관심의 화합물의 염으로 포유동물에게 투여하기에 안전하고 효과적이며 요망되는 생물학적 활성을 보유하는 염들을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 산염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 피루베이트, 옥살레이트, 말로네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, I,I'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 염기염은 15 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 비스무트, 및 디에탄올아민 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
적절한 약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21판, 2005; 및 시리즈 북 Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)를 참조하라. 안과 적용을 위해 사용되는 예를 들면, 용액, 현탁액, 크림, 연고, 겔, 겔-형성 액체, 리포좀 또는 미셀 함유 현탁액, 분사 제형, 또는 에멀젼은 다음 성분을 포함할 수 있다: 무균 희석제 가령 주사용 수, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제; 항산화제; 킬레이트제; 완충제 가령 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조절제 가령 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 가령 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 "치료적으로 효과적인 양"으로 본 명세서에 기술된 물질을 포함할 수 있다. 그러한 유효량은 투여되는 물질의 효과, 또는 하나 초과의 물질이 사용되는 경우 물질의 복합적 효과를 기초로 결정될 수 있다. 물질의 치료적으로 효과적인 양은 또한 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중과 같은 요인, 및 개체에서 요망되는 반응, 예컨대, 적어도 하나의 장애 척도를 개선 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 화합물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료적으로 효과적인 양은 또한 조성물의 치료적으로 유익한 효과가 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 양이다.
용태의 치료를 위한, 본 개시의 조성물의 효과적인 용량은 많은 상이한 요인, 가령 투여 수단, 표적 부위, 개체가 인간이든 동물이든, 개체의 생리학적 상태, 다른 병행 치료제, 및 치료가 예방적인지 치료적인지에 따라 달라진다. 치료제 용량은 안전성 및 효능을 최적화하는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 일상적 방법을 이용하여 적정될 수 있다.
주사 용도를 위해 적절한 약제학적 조성물은 무균 수성 용액 (수용성인 경우) 또는 분산물 및 무균 주사용 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 이는 제조 및 저장 조건에서 안정해야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용이 일어나지 않도록 저장되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등)을 함유하는 용매 또는 분산 매체, 및 적절한 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 요망되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 등에 의해 성취될 수 있다. 많은 경우, 조성물 내에 등장화제, 예를 들면, 당, 폴리알코올 가령 만니톨, 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 흡수 지연은 조성물 내에 흡수를 지연하는 물질, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 이루어질 수 있다.
무균 주사용 용액은 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께, 필요시 필터 무균화 후에, 적절한 용매 내에 요망되는 양으로 포함시켜 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 기본 분산 매체 및 상기 열거된 종류 중에서 요망되는 다른 성분을 함유하는 무균 비히클 내에 활성 화합물을 포함시켜 제조된다. 무균 주사용 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조이며, 이는 활성 성분의 분말 외에도 이의 사전 무균-필터 용액으로부터 임의의 추가적인 요망되는 성분을 얻게 한다.
한 구체예에서, 치료 화합물은 치료 화합물이 신체에서 빠르게 제거되지 않도록 보호하는 수송체, 가령 서방출 제형, 이를테면 이식편 및 미세캡슐화 송달 시스템을 이용하여 제조된다. 생분해가능한, 생체적합성 중합체, 가령 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 그러한 제형은 표준 기술을 이용하여 제조되거나, 또는 상업적으로 입수될 수 있다.
약제학적 조성물은 투여에 관한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배장치 내에 포함될 수 있다.
닌테다닙 조성물 및 제형은 국소로 또는 반-고체 제형 또는 고체 이식편의 주입으로, 또는 임의의 다른 적절한 당해 분야에 공지된 방법에 의해 투여될 수 있다. 치료를 위해 본 명세서에 개시된 물질을 그 자체로 사용하는 것이 가능하지만, 물질을 약제학적 제형으로서, 예컨대, 의도되는 투여 경로 및 표준 약제학적 관행을 고려하여 선택된 적절한 약제학적 부형제, 희석제, 또는 담체와 배합하여 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 약제학적 제형은 적어도 하나의 활성 화합물을, 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 및/또는 담체와 함께 포함한다.
조성물 또는 제형의 투여는 하루 한 번, 하루 두 번, 하루 세 번, 하루 네 번 또는 더 자주 이루어질 수 있다. 빈도는 치료제의 치료 유지 기간 동안 줄어들 수 있고, 예컨대, 매일 또는 하루 두 번 대신 매 이틀 또는 사흘에 한 번으로 줄어들 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는, 예를 들면, 본 방법으로 치료되는 용태의 질환의 임상적 징후, 병리적 징후 및 임상적 및 준임상적 증상, 뿐만 아니라 환자의 임상적 병력을 고려하여, 치료하는 전문의의 판단을 기초로 조정될 수 있다.
치료에서 사용이 요구되는 본 명세서에 개시된 물질의 양은 투여의 경로, 치료가 요망되는 용태의 성질, 및 환자의 연령, 체중 및 용태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 진료하는 전문의의 재량에 달려있음이 이해될 것이다. 조성물은 전형적으로 유효량의 닌테다닙을 함유할 것이다. 초기 용량이 동물 실험에 따라 결정될 수 있고, 인간 투여를 위한 투여량 결정은 당해 분야에 수용된 관행에 따라 수행될 수 있다.
치료 기간, 즉, 일수는 개체를 치료하는 전문의에 의해 쉽게 결정될 것이지만; 그러나, 치료 일수는 약 1일 내지 약 365일의 범위일 것이다. 본 방법에 의해 제공되는 바와 같이, 치료가 성공적인지, 또는 부가적인(또는 수정된) 치료가 필수적인지 결정하기 위해 치료 과정 동안 치료 효능을 관찰할 수 있다.
치료 화합물의 투여량, 독성 및 치료적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해, 예컨대, LD50 (집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단의 50%에 대해 치료적으로 효과적인 용량)을 측정함으로써 확인될 수 있다. 닌테다닙을 위한 제형은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 예컨대, 당해 분야에 공지된 표준 방법에 따라 투여량, 안전성 및 효능을 확인한, 문헌에 보고된 동물 모델 및 임상 연구에서 수득될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 용태에 따라 각각의 전문의에 의해 선택될 수 있다.
본 방법에서 사용하기 위한 조성물은 조성물 총량의 중량 또는 부피로 0.001% 내지 10% 농도로 닌테다닙을 포함할 수 있다. 예를 들면, 수성 조성물은 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 5.0% 또는 최대 10% 닌테다닙을 포함한다.
당해 분야의 숙련가에겐 익숙할 바와 같이, 수성 용액의 안구 투여는 점적장치 또는 피펫 또는 다른 전용 무균 장치로부터의 "한 방울" 또는 (예컨대 닌테다닙 용액의) 몇 방울의 형태로 이루어질 수 있다. 그러한 점적은 전형적으로 부피로 최대 50 마이크로리터일 것이나, 그보다 적은, 예컨대, 10 마이크로리터 미만일 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 기술되며, 이는 청구범위에서 기술되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
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*실시예 1: 토끼 각막 봉합 모델
혈관신생의 토끼 각막 봉합 모델은 비정상적인 각막 혈관신생을 감소시키는 본 방법의 가능성을 보여준다.
국소 안과 제형
포스페이트 완충 용액 내 10% 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린, pH 7.4 내에 0.2% 또는 0.05% 닌테다닙을 포함하는 국소 조성물을 제조하였다.
동물 및 처리 절차
이 연구를 수행하기 위해 서른 마리의 암컷 질랜드(Zealand) 백색 토끼를 사용하였다. 간략하게, 제1일에 각 동물의 오른쪽 눈의 위쪽 각막에 다섯 차례의 봉합을 수행하여 혈관신생을 유도하였다. 동물의 양쪽 눈을 약물, 비히클 또는 식염수 중 하나로 표 1에 기술된 바와 같이 처리하였다.
투여 기간 군 처리 투여 빈도 암컷의 수
제1일부터 제7일 1 식염수 하루 한 번 6마리 암컷
2 식염수 하루 한 번 6마리 암컷
3 식염수 하루 한 번 6마리 암컷
4 식염수 하루 한 번 6마리 암컷
5 식염수 하루 한 번 6마리 암컷
제8일부터 제15일 1 0.2% 닌테다닙 용액 BID 6마리 암컷
2 0.2% 닌테다닙 용액 TID 6마리 암컷
3 0.05% 닌테다닙 용액 BID 6마리 암컷
4 0.05% 닌테다닙 용액 TID 6마리 암컷
5 식염수 (OD), 비히클 (OS) TID 6마리 암컷
BID: 하루 두 번 (대략 10 내지 12 시간 간격). TID: 하루 세 번 (대략 6 내지 8 시간 간격). OD= 오른쪽 눈. OS= 왼쪽 눈.양쪽 눈 모두에 투여하는데, 투여량은 대략 40 μL/안구였다.주의: 제1일의 최초의 식염수 투여는 봉합 수행 후 4시간 시점에 수행하였다.
연구 도중에, 동물을 다양한 안구 증상 뿐만 아니라 체중을 비롯한 일반 신체적 상태에 관해 밀착 관찰하였다. 충혈 분석을 위해 안구 사진을 제7일, 제10일, 제12일, 제14일, 제21일, 제28일에 촬영하였다.
데이터 분석
NIH ImageJ® 소프트웨어를 이용하여 안구 사진을 분석하였다. 각각의 사진을 ImageJ®에서 열었고, 배율은 사진 속 눈금자를 활용하여 보정하였고 봉합 부근 각막 상에서 혈관이 신생된 면적을 선별 도구로 선별하였다. 면적 mm2는 소프트웨어 내 측정 도구로 산출하였고, 엑셀로 저장 및 사진을 촬영하고 저장하였다. 양측-검정 t-시험을 이용하여 군의 쌍이 상당한 차이를 보이는지 확인하였다. 쉬운 비교를 위해 결과를 평균의 막대그래프로 표준 편차와 함께 도표로 도시화하였다.
결과 및 논의
도 2A 및 2B에 나타난 바와 같이, 닌테다닙은 봉합 수행 후 제12일 및 제14일에 토끼 각막에서 봉합-유도 혈관신생에 대한 뚜렷한 저해 효과를 가졌다. 더 높은 용량의 0.2% 닌테다닙이 0.05% 닌테다닙보다 더 나은 효능을 보였던 반면, 더 빈번한 투여 계획인 TID 투여가 BID 투여에 비해 더 높은 효능을 보였다.
요약하면, 닌테다닙은 봉합 유도된 각막 혈관신생을 강하게 저해하였다. 강한 활성은 VEGFR1-3 및 FGFR1-2에 대해 강한 활성을 가지는 닌테다닙의 특별한 표적 프로파일 때문일 것이다. 이들 결과는 본 명세서에 개시된 방법을 뒷받침한다.
실시예 2: 마우스 각막 이식 거부 모델
이 실시예에서, C57BL/6 마우스의 각막은 기술되는 바와 같이 BALB/c 마우스에게 이식된다 (Sonoda 등 Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995 Feb;36(2):427-34; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000 Mar;41(3):790-8.; Yamagami 등 Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 May;42(6):1293-8). 이식 후 제7일에 봉합을 제거한다. 마우스를 두 군으로 나눈다. 제1군은 닌테다닙 0.2% 용액으로 및 제2군은 비히클 용액으로 처리한다. 치료는 이식 후 즉시 시작되며, 8주간 TID로 수행된다. 각막 혼탁 및 이식 거부를 기술되는 바와 같이 8주 동안 매주 평가한다.
닌테다닙 처리군은 실험하는 8주에 걸쳐 이식편의 상당히 증가된 생존(더 낮은 거부율)을 나타낸다. 이 결과는 닌테다닙 0.2% 용액이 각막 이식 거부를 방지할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3: 제형화
닌테다닙 안과 용액
약물 제품은 5.5 내지 8.0의 pH를 갖는 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 또는 다른 유사한 사이클로덱스트린, 및 완충 용액 내에 제조된 등장성 안과 용액이다. 다른 증점제, 활택제, 보존제가 제형의 기능성을 높이기 위해 부가될 수 있다. 안과 용액의 조성이 표 2에 개시된다.
표 2 닌테다닙 안과 용액
성분 기능 농도 범위
(%w/v)
CBT-001 (닌테다닙 유리 염기) 활성 약제학적 성분 0.001 - 10
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 증점제/안구건조 완화 0 - 1
페물렌 TR 증점제 0 - 0.2
폴리비닐 알코올 증점제/활택제 0 - 1.5
하이프로멜로스 활택제/안구건조 완화 0 - 1
카보머 활택제/안구건조 완화 0 - 0.5
카르멜로스 나트륨 활택제/안구건조 완화 0 - 1
히알루론산 나트륨 활택제/안구건조 완화 0 - 1.5
폴리에틸렌 글리콜 400 활택제/안구건조 완화 0 - 0.4
프로필렌 글리콜 활택제/안구건조 완화 0 - 0.6
2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 가용화제 0 - 10
설포부틸-베타-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 10
무작위 메틸화 베타-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 5
α-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 4
β-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 1
γ-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 1
폴록사머 188, 또는 237, 또는 407 가용화제/활택제 0 - 5
폴리소르베이트 80 가용화제/활택제/계면활성제 0 - 1
에데테이트 이나트륨 킬레이트제/보존제 0 - 0.01
염화벤잘코늄 보존제 0 - 0.02
제일인산나트륨일수화물 완충제 0 - 0.43
제이인산나트륨칠수화물 완충제 0 - 0.8
붕산 완충제 0 - 0.6
붕산 나트륨, 십수화물 완충제 0 - 0.045
구연산, 일수화물 완충제/보존제 0 - 0.13
구연산나트륨, 이수화물 완충제/보존제 0 - 0.45
글리세린 삼투압제 0 - 2.2
염화나트륨 삼투압제 0 - 0.83
1N 수산화나트륨 pH 조정제 pH 5.5 - 8.0
1N 염화수소산
주사용 수 비히클 Q.S. 내지 100
닌테다닙 안과 현탁액약물 제품은 5.5 내지 8.0의 pH를 갖는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 완충 용액 내에 제조된 등장성 안과 현탁액이다. 약물 입자 크기는 40 마이크론 미만까지 감소된다. 다른 증점제, 활택제, 가용화제, 및 보존제가 현탁 제형의 기능성을 높이기 위해 부가될 수 있다. 조성이 표 3에 개시된다.
표 3 닌테다닙 안과 현탁액
성분 기능 농도 범위
(%w/v)
CBT-001 (닌테다닙 유리 염기) 활성 약제학적 성분 0.001 - 10
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 증점제/안구건조 완화 0 - 1
페물렌 TR 증점제 0 - 0.2
폴리비닐 알코올 증점제/활택제 0 - 1.5
하이프로멜로스 활택제/안구건조 완화 0 - 1
카보머 활택제/안구건조 완화 0 - 0.5
카르멜로스 나트륨 활택제/안구건조 완화 0 - 1
히알루론산 나트륨 활택제/안구건조 완화 0 - 1.5
폴리에틸렌 글리콜 400 활택제/안구건조 완화 0 - 0.4
프로필렌 글리콜 활택제/안구건조 완화 0 - 0.6
2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 가용화제 0 - 10
설포부틸-베타-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 10
무작위 메틸화 베타-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 5
α-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 4
β-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 1
γ-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 1
폴록사머 188, 또는 237, 또는 407 가용화제/활택제 0 - 5
폴리소르베이트 80 가용화제/활택제/계면활성제 0 - 1
에데테이트 이나트륨 킬레이트제/보존제 0 - 0.01
염화벤잘코늄 보존제 0 - 0.02
제일인산나트륨일수화물 완충제 0 - 0.43
제이인산나트륨칠수화물 완충제 0 - 0.8
붕산 완충제 0 - 0.6
붕산 나트륨, 십수화물 완충제 0 - 0.045
구연산, 일수화물 완충제/보존제 0 - 0.13
구연산나트륨, 이수화물 완충제/보존제 0 - 0.45
글리세린 삼투압제 0 - 2.2
염화나트륨 삼투압제 0 - 0.83
1N 수산화나트륨 pH 조정제 pH 5.5 - 8.0
1N 염화수소산
주사용 수 비히클 Q.S. 내지 100
닌테다닙 안과 에멀젼약물 제품은 등장성 안과 에멀젼이다. 약물을 혼합 오일 상 및 유화제 부형제에 용해시키고 이후 이를 pH 5.5 내지 8.0를 가지는 수성 상과 유화시키고 혼합시킨다. 다른 증점제, 활택제, 가용화제, 및 보존제가 에멀젼 제형의 기능성을 높이기 위해 부가될 수 있다. 조성이 표 4에 개시된다.
표 4 닌테다닙 안과 에멀젼
성분 기능 농도
(% w/w)
CBT-001 (닌테다닙 유리 염기) 활성 약제학적 성분 0.001 - 10
피마자 오일 오일 용매 0 - 1.25
폴리옥실-40-스테아레이트 유화제 0 - 0.25
폴리소르베이트 80 가용화제/유화제/계면활성제 0 - 1
설포부틸-β사이클로덱스트린 가용화제 0 - 5
2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 5
무작위 메틸화 베타-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 5
α-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 4
β-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 1
γ-사이클로덱스트린 가용화제 0 - 1
글리세린 삼투압제 0 - 2.2
염화나트륨 삼투압제 0 - 0.83
페물렌 TR2 증점제 0 - 0.1
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 증점제 0 - 0.5
폴리비닐 알코올 증점제/활택제 0 - 1.5
하이프로멜로스 활택제/안구건조 완화 0 - 1
카보머 활택제/안구건조 완화 0 - 0.5
카르멜로스 나트륨 활택제/안구건조 완화 0 - 1
히알루론산 나트륨 활택제/안구건조 완화 0 - 1.5
폴리에틸렌 글리콜 400 활택제/안구건조 완화 0 - 0.4
프로필렌 글리콜 활택제/안구건조 완화 0 - 0.6
폴록사머 188, 또는 237, 또는 407 가용화제/활택제 0 - 5
붕산 완충액 0 - 0.6
붕산 나트륨, 십수화물 완충액 0 - 0.045
구연산, 일수화물 완충액/보존제 0 - 0.13
구연산나트륨, 이수화물 완충액/보존제 0 - 0.45
제일인산나트륨, 일수화물 완충액 0 - 0.43
제이인산나트륨칠수화물 완충액 0 - 0.8
1N & 5N 수산화나트륨 pH 조정제 pH 5.5 - 8.0
1N 염화수소산
주사용 수 수성 비히클 Q.S. 100
닌테다닙 서방출 반-고체 제형약물 제품은 등장성 서방출 반-고체 제형이다. 약물을 pH 5.5 내지 8.0를 갖는 반-고체 배지에 용해 및/또는 현탁시킨다. 다른 증점제, 활택제, 가용화제, 및 보존제가 서방출 반-고체 제형의 기능성을 높이기 위해 부가될 수 있다. 조성이 표 5에 개시된다.
표 5 닌테다닙 서방출 반-고체 제형
성분 기능 농도
(% w/w)
CBT-001 (닌테다닙 유리 염기) 활성 약제학적 성분 0.001 - 10
잔탄검 점도/증점제 0 - 10
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 점도/증점제 0 - 10
히알루론산 나트륨 점도/증점제 0 - 5
히알루론산 점도/증점제 0 - 5
붕산 완충액 0 - 0.6
붕산 나트륨, 십수화물 완충액 0 - 0.045
구연산, 일수화물 완충액/보존제 0 - 0.13
구연산나트륨, 이수화물 완충액/보존제 0 - 0.45
제일인산나트륨, 일수화물 완충액 0 - 0.43
제이인산나트륨칠수화물 완충액 0 - 0.8
1N & 5N 수산화나트륨 pH 조정제 pH 5.5 - 8.0
1N 염화수소산
주사용 수 수성 비히클 Q.S. 100
닌테다닙 서방출 이식편약물 제품은 고체 이식편이다. 약물을 하나 이상의 중합체와 혼합 및 배합시킨다. 약물 및 중합체의 혼합물을 소정의 온도에서 녹이고 소정의 직경 크기를 가지는 소섬유로 압출한다. 제형 소섬유를 소정의 크기의 분절로 절단하고 이를 안구 조직 내에 이식할 수 있다. 조성이 표 6에 개시된다.
표 6 서방출 이식편
성분 기능 농도
(% w/w)
CBT-001 (닌테다닙 유리 염기) 활성 약제학적 성분 0.001 - 10
폴리 (D,L-락티드), i.v. 0.25-0.35 dL/g 중합체 0 - 100
폴리 (D,L-락티드-코글리콜리드) i.v. 0.14-0.22 dL/g 중합체 0 - 100
폴리 (D,L-락티드), i.v. 0.16-0.25 dL/g 중합체 0 - 100
폴리에틸렌 글리콜 3350 중합체 0 - 20
리소머(Resomer)®RG755S 중합체 0 - 100
리소머(Resomer)®RG753H 중합체 0 - 100
제한없이, 본 발명에 따른 방법에서 사용하기 위한 예시 조성물은 기존의 안과적으로 허용되는 조성물로부터 변형될 수 있다.
다른 구체예
본 발명은 이의 상세한 설명과 함께 기술되었으나, 전술된 설명은 예시를 위한 것으로 의도되며 첨부된 청구범위의 범위에 의해서 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않음이 주지된다. 다른 양태, 장점, 및 변형이 하기 청구 범위 내에 포함된다.

Claims (8)

  1. 개체의 눈의 전면부에서 비정상적인 혈관신생을 수반하는 안과 징후를 치료하기 위한 유효량의 닌테다닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물로서,
    이때 안과 징후는 아토피성 결막염; 안구 충혈; 안구 유사천포창; 또는 콘택트 렌즈 유발성 혈관신생이고, 그리고
    상기 조성물은 국소 안과 제형 또는 안구 이식편의 형태인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 안구 이식편의 형태로 투여되는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 안구 이식편은 반-고체 또는 고체 서방출 이식편의 형태인, 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 안구 이식편은 개체의 눈에 주입되는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 국소 안과 제형은 용액, 현탁액, 크림, 연고, 겔, 겔-형성 액체, 리포좀 또는 미셀 함유 현탁액, 분사 제형, 또는 에멀젼인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 국소 안과 제형은 국소 점안액인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 조성물은 국소 안과 제형의 형태이고, 국소 안과 제형은 국소 점안액인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 조성물은 개체의 눈에 국소 투여되는, 조성물.
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