KR20230129627A - 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 사용하여 생리학적 장애, 예컨대, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 신규한 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 사용하여 생리학적 장애를 치료하는 방법, 및 상기 화합물의 합성에서 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암, 및 단백질 키나제 R (PKR)-유사 소포체 키나제 (PERK)가 관여하는 다른 질환 및 장애의 치료 분야에 관한 것이다. 언폴딩된 단백질 반응 (UPR)에 관여하는 eIF2 키나제인 PERK는 단백질 합성을 조절하고, 세포가 소포체 스트레스의 영향을 경감시키는 것을 돕고, 종양 발생 및 암 세포 생존에 연루되어 왔다.
종양 세포는 주로 영양소 및 산소 제한, 높은 대사 요구량, 및 산화 스트레스에 의해 유발되는 적대적인 미세환경에서 성장한다. 상기 스트레스는 언폴딩된 단백질 반응 (UPR)으로 공지된, 세포 복원 반응을 유도하는 소포체 (ER)의 단백질 폴딩 능력을 파괴시키는 것으로 공지되어 있다. ER 스트레스는 암 세포의 더욱 큰 종양형성 잠재능, 종양 전이, 종양 약물 내성, 및 효과적인 면역 반응을 회피할 수 있는 암 세포의 능력에 기여한다.
UPR의 3개의 주요 ER 막횡단 센서: 1) 이노시톨 요구 효소 (IRE1α/IRE1β, 각각 ERN1 및 ERN2에 의해 코딩); 2) PKR-유사 ER 키나제 (PERK, 이는 또한 PEK로도 공지, EIF2AK3에 의해 코딩); 및 3) 활성화 전사 인자 6α (ATF6에 의해 코딩)가 존재한다. 상기 3개의 센서는 각각 ER 루미날 샤페론 단백질 GRP78 또는 BiP (HSPA5에 의해 코딩)의 결합을 통해 조절된다. ER의 단백질 폴딩 요구가 능력을 초과하는 경우, 감소된 BiP 결합은 상기 ER 센서 단백질을 활성화시켜 협조 신호전달 경로를 유도함으로써 ER의 폴딩 능력을 증가시키고, 근본적인 스트레스를 경감시킨다. 회복 불가능한 ER 스트레스는 세포 사멸 및 아폽토시스를 유발하지만, 효과적인 반응은 세포 적응 및 생존을 유도한다.
PERK는 I형 막횡단 세린/트레오닌 키나제이자, 진핵성 번역 개시 인자 2α (eIF2-α)를 인산화하고, 번역 개시를 조절하는 키나제 패밀리의 구성원이다. 다른 패밀리 구성원으로는 HRI (EIF2AK1), PKR (EIF2AK2), 및 GCN2 (EIF2AK4)를 포함한다. 각 eIF2 키나제는 상이한 세포 스트레스 신호에 반응하여 일반적인 번역 및 유전자 특이적 번역 제어를 조절한다. eIF2의 인산화는 ER로 진입하는 단백질의 양 (따라서, 단백질 폴딩 부하량) 및 ATP 번역 요구량을 감소시키는 eIF2B 교환 인자 활성의 감소에 기인하여 일반적인 번역의 개시를 감소시킨다. eIF2의 인산화는 또한 개시 인자 ATF4를 포함하는 유전자 특이적 방식으로 일부 mRNA의 번역을 증가시킨다. ATF4 번역 표적으로는, 수개는 단백질 폴딩, 영양소 흡수, 아미노산 대사, 산화환원 항상성, 및 자기 소모에 관여하는 것을 비롯한, 세포 적응 및 생존에 관여하는 다수의 유전자를 포함한다 (4). UPR의 PERK 아암의 선택적 억제는 종양 세포 성장 및 생존에 깊은 영향을 미칠 것으로 예상된다. 이에, PERK를 억제시키는 화합물이 암 치료에서 유용할 것으로 간주된다.
현 의학적 치료 상황에서, 췌장암이 발생한 환자는 대개 심지어 질환이 조기에 검출된 경우에도, 불량한 예후를 보인다. 이에, 췌장암을 치료할 수 있는 신규하고, 효과적인 요법이 여전히 크게 요구되고 있다. 본 발명의 화합물은 PERK의 억제제이며, 이는 암, 특히, 췌장암 치료에서 유용한 것으로 간주된다.
WO 2015/136463에는 PERK 억제 활성을 갖는 특정 피롤리디논 유도체가 개시되어 있고, 추가로 췌장암을 비롯한, 암 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응과 연관된 질환 치료에서 유용한 화합물이 개시되어 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R은 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 C1 내지 C3 알킬이다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R은 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 C1 내지 C3 알킬이다.
추가로, 본 발명은 R이 
인, 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 X는 CH 또는 N이고; R1은 수소 또는 플루오로이고; R2는 메틸 또는 이소프로필인, 화학식 I 또는 Ia의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 R이 
인, 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식:
추가로, 본 발명은 하기 화학식:
추가로, 본 발명은 하기 화학식:
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 PERK 활성을 억제시켜 항종양 활성을 일으키는 것을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, PERK 활성을 억제시켜 항종양 활성을 일으키는 것을 필요로 하는 환자에서 PERK 활성을 억제시켜 항종양 활성을 일으키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에서 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 요법, 특히, 췌장암 치료를 위한 요법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 췌장암 치료에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 췌장암 치료용 의약 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함한다. 본 발명은 추가로 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I 및 Ia의 화합물의 합성을 위한 신규한 중간체 및 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는, "치료하는" 또는 "치료하기 위해"라는 용어는 현재 존재하는 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 제지하거나, 저속화시키거나, 정지시키거나, 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는, "유효량"이라는 용어는, 환자에게 단일 또는 다회 용량으로 투여되었을 때, 진단 또는 치료받고 있는 환자에서 원하는 효과를 제공하는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다.
유효량은 공지된 기술을 사용하여 및 유사한 상황하에서 수득된 결과를 관찰함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정할 때, 환자 종; 그의 크기, 연령, 및 일반적인 건강 상태; 병발된 특정 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 병발 또는 중증도의 정도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 모드; 투여되는 제제의 생체이용성 특징; 선택된 용량 요법; 병용 약물 사용; 및 다른 관련된 상황을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다수의 인자가 고려된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1일 투여량은 보통 약 0.1 내지 약 50 mg/kg (체중) 범위 내에 포함된다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적절한 것 그 이상으로 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 더 많은 용량은 허용되는 부작용을 가지고 사용될 수 있으며, 따라서, 상기 투여량 범위는 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자의 증상의 중증도를 비롯한, 관련 상황들을 고려하여 의사에 의해 결정된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게, 경구, 정맥내, 및 경피 경로를 비롯한, 화합물을 생체이용가능하게 만드는 임의의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로 제제화된다. 가장 바람직하게, 상기 조성물은 경구 투여용이다. 상기 제약 조성물 및 그를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예컨대, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조).
화학식 I의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있다는 것을 이해한다. 본 발명의 실시양태는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체는 하기 화학식 Ia의 화합물로 나타내어진다:
상기 식에서, R 및 R1은 앞서 정의된 바와 같다.
통상의 기술자는 또한 모든 키랄 중심에 대한 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) (R) 또는 (S) 지정이 특정 화합물의 치환 패턴에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다. 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 키랄 시약으로 시작하거나, 또는 입체선택적 또는 입체특이적 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본 발명의 화합물의 합성 중 임의의 편리한 시점에서 표준 키랄 크로마토그래피 또는 결정화 기술에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994]를 참조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 거울상이성질체가 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 조건하에 적합한 용매 중에서 본 발명의 화합물의 적절한 유리 염기 및 적절한 제약상 허용되는 산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 상기 염의 형성은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 이해되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)]; [Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000)]; 및 [Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)]을 참조할 수 있다.
(단리된) PERK 효소 활성의 시험관내 억제
재조합 인간 EIF2AK2 (PKR) 촉매 도메인 (아미노산 252-551), EIF2AK3 (PERK) 촉매 도메인 (아미노산 536 - 1116), GFP-eIF2α 기질, 및 테르븀-표지된 포스포-eIF2α 항체를 입수한다 (인비트로겐(Invitrogen: 미국 캘리포니아주 칼즈배드)). E. 콜라이(E. coli)로부터 HIS-SUMO-GCN2 촉매 도메인 (아미노산 584 - 1019)을 발현하고, 정제한다. 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1.0 mM EGTA, 및 0.01% Brij-35로 이루어진 반응 완충제, 및 100 - 200 nM GFP-eIF2α 기질 중에서 억제제의 부재 또는 부재하에 TR-FRET 키나제 검정법을 수행한다. PKR 검정법은 14 ng/mL 효소 및 2.5 μM ATP (Km , app ~2.5 μM)를 함유하고, PERK 검정법은 62.5 ng/mL 효소 및 1.5 μM ATP (Km , app ~1.5 uM)를 함유하고, GCN2 검정법은 3 nM 효소 및 90 μM ATP (Km , app ~200 uM)를 함유한다. 시험 화합물을 첨가하고, 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션시킨다. 최종 농도 10 mM로 EDTA를 첨가하여 반응을 중단시키고, 최종 농도 2 nM로 테르븀-표지된 포스포-eIF2α 항체를 첨가하고, 90분 동안 인큐베이션시킨다. 생성된 형광을 인비젼® 멀티라벨(EnVison® Multilabel) 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer: 미국 매사추세츠주 월섬))에서 모니터링한다. 하기 제시된 4-파라미터 비선형 로지스틱 방정식을 사용하여 TR-FRET 비 및 생성된 IC50 값을 측정한다: Y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))), 여기서, Y = 비억제율(%), A = 곡선 최저점, B = 곡선 최고점, C = 절대 IC50 (50%를 억제시키는 농도), 및 D = 힐 기울기.
실시예 1, 5 및 9의 화합물을 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 시험하였고, 이는 하기 표 1에 제시된 IC50 값을 나타내었다. 상기 데이터는 실시예 1, 5 및 9의 화합물이 시험관내에서 단리된 PERK 효소 활성을 억제시킨다는 것을 입증한다.
<표 1>
(전체 세포) PERK 효소 활성의 시험관내 억제
GFP-eIF2α를 발현하는 그립타이트(GripTite)™ 293 세포 (인비트로겐: 미국 캘리포니아주 칼즈배드)를 384-웰 플레이트 중에 웰당 10,000개의 세포로 시딩하고, 밤새도록 부착시킨다. 1시간 동안 시험 화합물로 세포를 전처리한다. 튜니카마이신 (1 μM)을 첨가하여 PERK 활성을 유도하고, 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨다. 배양 배지를 제거하고, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1% NP-40, 5 mM NaF, 프로테아제 억제제 (시그마(Sigma: 미국 미주리주 세인트 루이스)), 포스파타제 억제제 (시그마: 미국 미주리주 세인트 루이스), 및 2 nM 테르븀-표지된 항-포스포-eIF2 항체 (인비트로겐: 미국 캘리포니아주 칼즈배드)로 이루어진 완충제 중에서 세포를 용해시킨다. 세포 용해물을 암실에서 실온하에 2시간 동안 인큐베이션시키고, 형광을 인비젼® 멀티라벨 판독기 (퍼킨엘머: 미국 매사추세츠주 월섬)에서 모니터링한다. 대조군으로서 비유도된 웰 (100% 억제) 및 유도된 웰 (0% 억제)을 이용하여 피팅된 억제 곡선으로부터 TR-FRET 비 및 생성된 IC50 값을 측정한다.
실시예 1, 5 및 9의 화합물을 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 시험하였고, 이는 하기 표 2에 제시된 IC50 값을 나타내었다. 상기 데이터는 실시예 1, 5 및 9의 화합물이 시험관내에서 전체 세포 PERK 효소 활성을 억제시킨다는 것을 입증한다.
<표 2>
췌장암 (마우스 이종이식편 모델)의 생체내 억제
매트리겔 함유 5×106개의 BxPC-3 세포를 무흉선 누드 마우스 (할란 라보라토리즈(Harlan Laboratories)) 우측 옆구리에 피하로 이식하고, 캘리퍼스를 이용하여 종양 성장을 모니터링한다. 종양이 ~250 ㎣에 도달하였을 때, 화합물 투약을 개시하고, 28일 동안 경구 위관영양에 의해 1일 2회에 걸쳐 마우스에 투약한다 (군당 동물 8마리). 각각 실시예 5 및 9의 화합물 30에 대해 25 mM NaPO4 완충제 pH 2 중 0.05% 기포형성 방지제를 함유하는 10% 아카시아(Acacia) 또는 20% 캡티솔(Captisol) 중에서 화합물을 제제화한다. 대조군 동물을 아카시아 비히클 단독으로 처리한다. 공식 l × w 2 × (π/6) (여기서, l은 더 큰 측정된 직경이고, w는 더 작은 수직 직경이다)을 사용하여 종양 부피를 추정한다. 공식 100 × [(T-T0)/(C-C0)]을 이용하여 델타 T/C(%)를 계산하고, 공식 100 × [(T-T0)/T0]을 이용하여 퇴행률(%)을 계산하고, 여기서, T 및 C는 각각 처리군 및 대조군의 평균 종양 부피이다. T0 및 C0은 상응하는 기준선 평균 종양 부피이다. 방정식, 100 - 델타 T/C(%)를 사용하여 델타 T/C(%)를 델타 종양 성장 억제율(%) (TGI)로 변환시킨다. 통계학적 분석을 위해, 종양 부피 데이터를 로그10 스케일로 변환시켜 시간 및 처리군 간의 분산을 균등하게 하다. SAS 소프트웨어 패키지 (버전 9.3)의 MIXED 프로시저를 이용하여 시간 및 처리에 의한 2원 반복 측정 분산 분석 (공간 파워(Spatial Power) 상관관계 모델)을 이용하여 로그10 부피 데이터를 분석한다. 각 시점에서 처리군을 대조군과 비교한다.
실시예 5 및 9의 화합물을 본질적으로 상기 기술된 바와 같이 시험하였고, 이는 각각 하기 표 3 및 4에 제시된 종양 성장 억제 값을 나타내었다. 상기 데이터는 실시예 5 및 9의 화합물이 생체내에서 췌장 종양 성장을 억제시킨다는 것을 입증한다.
<표 3>
a) 기하 평균 종양 부피의 표준 오차
b) 100 × [(T-T0)/(C-C0)]을 사용하여 계산, 여기서, T 및 C는 각각 처리군 및 대조군의 평균 종양 부피이고, T0 및 C0은 상응하는 기준선 평균 종양 부피이다.
c) TCI는 100 - %T/C를 사용하여 계산된, 종양 성장 억제이다.
d) 무작위화 및 치료 시작일.
* 유의적, p < 0.05.
<표 4>
a) 기하 평균 종양 부피의 표준 오차
b) 100 × [(T-T0)/(C-C0)]을 사용하여 계산, 여기서, T 및 C는 각각 처리군 및 대조군의 평균 종양 부피이고, T0 및 C0은 상응하는 기준선 평균 종양 부피이다.
c) TCI는 100 - %T/C를 사용하여 계산된, 종양 성장 억제이다.
d) 무작위화 및 치료 시작일.
* 유의적, p < 0.05.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있으며, 그 중 일부는 하기 반응식, 제조예 및 실시예에 예시되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기술된 각 경로에 대한 구체적인 합성 단계는 다른 방식으로, 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합되어 본 발명의 화합물, 또는 그의 염을 제조할 수 있다는 것을 알고 있다. 하기 반응식에서 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리, 및 결정화를 비롯한, 관련 기술분야에 널리 공지된 통상의 방법에 의해 회수될 수 있다. 하기 반응식에서, 달리 명시되지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용할 수 있는 것이다. 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서, 하기 반응식, 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있는, 상응하는 입체화학 배열을 갖는 출발 물질을 사용함으로써 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 알고 있다. 예를 들어, 하기 반응식은 궁극적으로 화학식 Ia에 상응하는 배열을 갖는 출발 물질을 이용한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물을 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다 (반응식 1). 더욱 구체적으로, 적합한 아민 염기, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리메틸아민의 존재하에 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물 및 적합한 커플링 시약, 예컨대, HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)와 반응시킨다. 화학식 I의 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 그의 이성질체로 분리시킬 수 있다.
상응하여, 화학식 Ia의 화합물을 화학식 IIa의 화합물로부터 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로, 적합한 아민 염기, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리메틸아민의 존재하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IIa의 화합물 및 적합한 커플링 시약, 예컨대, HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)와 반응시킨다. 화학식 IIa의 화합물을 지질 분해 효소, 예컨대, 리파제 PS 아마노 SD를 이용하여 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 광학 분학 기술에 관한 추가 정보는 문헌 [Mendiola, J. et al., Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1312-1316]에서 살펴볼 수 있다.
<반응식 1>
일반적으로, 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 염기, 예컨대, K2CO3 및 팔라듐 촉매, 예컨대, Pd(dppf)2Cl2의 존재하에서 화학식 R-Br의 화합물을 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
<반응식 2>
화학식 VI 또는 VII의 화합물로 나타내어지는 화학식 R-Br의 화합물은 화학 분야에 공지된 방법 뿐만 아니라, 하기 제조예 및 실시예에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제조예 1
4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성.
15℃에서 N-메틸-2-피롤리돈 (1.20 L) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 g, 1.29 mol)의 용액에 Cs2CO3 (845 g, 2.60 mol)을 첨가하였다. 23℃로 가온시키고, 30 min에 걸쳐 MeI (202 g, 1.43 mol)를 적가하고, 4 h 동안 교반하였다. 이후, 빙수 (2.00 L)에 붓고, 30 min 동안 교반하였다. 이어서, H2O (1.00 L) 중 슬러리 물질을 여과하였다. 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (180 g, 81%)을 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl) 168.0 (M+H).
제조예 2
5-브로모-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성.
디클로로메탄 (3.19 L) 중 4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 (355 g, 2.12 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (418 g, 2.35 mol)를 15℃에서 20 min 동안에 걸쳐 소량씩 첨가하고, 23℃에서 3 h 동안 교반하였다. 이후, 여과하고, H2O (5.32 L)로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (448 g, 86%)을 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl, 79Br) 245.9 (M+H).
제조예 3
5-브로모-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성.
하스텔로이(Hastelloy)™ 압력 베쓸에서 120℃하에 18 h 동안 암모니아 (H2O 중 30%, 3.63 L) 중에서 5-브로모-4-클로로-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 (454 g, 1.84 mol)의 현탁액을 교반하였다. 20℃로 냉각시키고, 여과하고, H2O (1.80 L) 및 메탄올 (900 mL)로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (351 g, 82%)을 수득하였다. ES/MS m/z (79Br) 227.2 (M+H).
제조예 4
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산의 합성.
0℃에서 3-아미노피라진-2-카르복실산 (50.0 g, 369.4 mmol)을 N-브로모숙신이미드 (61.2 g, 377.3 mmol) 및 디메틸포름아미드 (236.3 g, 3.2 mole)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 오렌지색 고체가 형성되었다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하고, 그를 폐기하였다. 황산나트륨을 이용하여 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (32.0 g, 146.7 mmol, 41%)을 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 217.1/219.0 (M+H).
제조예 5
3-아미노-6-브로모-N-메틸-피라진-2-카르복스아미드의 합성.
23℃에서 디메틸포름아미드 (1.07 L) 중의 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 (214 g, 983 mmol)의 용액을 메틸아민 히드로클로라이드 (79.7 g, 1.18 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (445 g, 3.44 mol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (449 g, 1.18 mol)를 30 min 동안에 걸쳐 첨가하였다. 30 min 후, H2O (4.29 L)를 2 h 동안에 걸쳐 첨가하였다. 23℃에서 30 min 동안, 이어서, 10℃에서 1 h 동안 교반하였다. 여과하고, 고체를 H2O (2 × 428 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (227 g, 82 %)을 수득하였다. ES/MS m/z (79Br) 231.0 (M+H).
제조예 6
2-아미노-5-브로모-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드의 합성.
12℃에서 프로판-2-아민 (42.5 g, 0.719 mol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (127 g, 0.664 mol) 및 히드록시벤조트리아졸 (89.7 g, 0.660 mol)을 테트라히드로푸란 (1.2 L) 중의 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (120 g, 0.553 mol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 밤새도록 교반하였다. 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 수성 포화된 NaHCO3 (250 mL)을 첨가하고, 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 × 150 mL)를 이용하여 수성 층을 추출하였다. H2O (300 mL) 및 포화된 수성 NaCl (300 mL)을 이용하여 혼합된 유기상을 세척하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (125 g, 88%)을 수득하였다. ES/MS m/z (79Br) 258.0 (M+H).
제조예 7
(2R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세트산의 단리.
사용 전 200 g의 규조토 및 200 g의 리파제 PS 아마노 SD를 혼합하여 규조토 중 리파제 PS 아마노 (문헌 [Mendiola, J. et al., Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1312-1316] 참조)를 서포팅하였다. H2O를 첨가하여 고체를 커버하고, 혼합물을 혼합하였다. 오븐에서 4 mbar 및 40℃에서 16 h 동안 H2O를 제거하였다. 물 측정을 위해 칼 피셔(Karl Fischer) 적정을 통해 H2O가 1% 미만인지 여부를 체크하였다.
서포팅된 리파제 PS 아마노 SD (250 g) 및 비닐 아세테이트 (312 mL; 3.36 mol)를 메틸 tert-부틸 에테르 (2.50 L) 중 라세믹 2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (125 g, 664 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 72 h 동안 교반하였다. 이후, 여과하고, 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (1.50 L)로 세정하고, 혼합된 여액을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (160 mL) 중 잔류물을 23℃에서 4 h 동안 슬러리화하였다. 여과하고, 고체를 페트롤륨 에테르 (150 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (47.0 g, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 5.11 (s, 1H), 6.20 (bs, 1H), 7.11-7.21(m, 3H), 12.8 (bs, 1H). 진동 원형 이색성에 의해 절대 배열을 측정한다 (문헌 [Freedman T.B et al., Chirality, 2003 Nov., 15(9), 743-758] 참조). 키랄 HPLC: Rt = 7.39 min (UV); 칼럼: 키랄팩(Chiralpak)® AD 4.6 × 150 mm 5 ㎛; n-헥산 (0.05% TFA) 중 5% EtOH 등용매; 유속: 1.5 mL/min, ee >98%.
제조예 8
(2R)-2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-아세트산의 단리.
사용 전 100 g의 규조토 및 100 g의 리파제 PS 아마노 SD를 혼합하여 규조토 중 리파제 PS 아마노 SD (문헌 [Mendiola, J. et al., Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1312-1316] 참조)를 서포팅하였다. H2O를 첨가하여 고체를 커버하고, 혼합물을 혼합하였다. 오븐에서 4 mbar 및 40℃에서 16 h 동안 H2O를 제거하였다. 물 측정을 위해 칼 피셔 적정을 통해 H2O가 1% 미만인지 여부를 체크하였다.
서포팅된 리파제 PS 아마노 SD (200 g) 및 비닐 아세테이트 (269 mL; 2.90 mol)를 메틸 tert-부틸 에테르 (2.00 L) 중 라세믹 2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (96 g, 560 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 90 h 동안 교반하였다. 이후, 여과하고, 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (1.50 L)로 세정하고, 혼합된 여액을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (160 mL) 중 잔류물을 23℃에서 4 h 동안 슬러리화하였다. 여과하고, 고체를 페트롤륨 에테르 (150 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (31.0 g, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 5.07 (s, 1H), 6.17 (bs, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 12.8 (bs, 1H). [α]D 20 = -119° (C = 2.83, 아세톤). 키랄 HPLC: Rt = 10.22 min (UV); 칼럼: 키랄팩® AD 4.6 × 150 mm 5 ㎛; n-헥산 (0.05% TFA) 중 5% EtOH 등용매; 유속: 1.5 mL/min, ee >98%.
제조예 9
3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린의 합성.
용액을 수득할 때까지, 95℃에서 10 min 동안 1,4-디옥산 (2.98 L) 중 트리시클로헥실포스핀 (59.85 g, 213 mmol)의 현탁액을 가열하였다. 이어서, 4-브로모-3-메틸아닐린 (752 g, 2.67 mol), 비스(피나콜라토)디보론 (745.17 g, 2.93 mol), 아세트산칼륨 (524 g, 5.34 mol), 및 팔라듐(II) 아세테이트 (23.96 g, 107 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 4 h 동안 계속 가열하였다. 이후, 23℃로 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (2.5 L)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (1 L)로 세정하였다. 여액을 혼합하고, H2O (1.5 L) 및 포화된 수성 NaCl (1.2 L)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (593 g, 95%)을 수득하였다. 분석 샘플을 수득하기 위해, 40℃에서 2 h 동안 헥산 (1.6 mL/g)으로 슬러리화한 후, 23℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 헥산 (2 × 0.5 mL/g)으로 세척하였다. ES/MS m/z 234.1 (M+H).
제조예 10
2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드의 합성.
3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (93.6 g, 0.401 mol), K2CO3 (119g, 0.860 mol), 및 Pd(dppf)2Cl2 (10.6 g, 140 mmol)를 디옥산 (888 mL) 및 H2O (296 mL) 중 2-아미노-5-브로모-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 (74.0 g, 0.287 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새도록 가열하였다. 23℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 첨가하고, 규조토를 통해 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세정하였다. 혼합된 여액을 H2O (30 mL) 및 포화된 수성 NaCl (300 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (78.0 g, 96%)을 수득하였다. ES/MS m/z 285.1 (M+H).
제조예 11
3-아미노-6-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드의 합성.
3-아미노-6-브로모-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (99.1 g, 429 mmol), Na2CO3, (H2O 중 2 M, 500 mL, 1.00 mol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드 (19 g, 22.8 mmol)를 1,4-디옥산 (3.00 L) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (122 g, 450 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 32 h 동안 85℃로 가열하였다. 30℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (4.00 L)를 첨가하고, 실리카겔패드를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (3 × 1.00 L)로 세정하였다. 혼합된 여액을 H2O (2 × 1.50 L)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (용리제: 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 5:1 내지 1:1)에 의해 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (80 g, 72%)을 수득하였다. ES/MS m/z 258.1 (M+H).
제조예 12
5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성.
23℃에서 Pd(II) 아세테이트 (635 mg, 2.83 mmol), 카타CX이움 A(cataCXium A)™ (2.03 g, 5.65 mmol), 및 수성 포화된 NaHCO3 (186 mL, 188 mmol)을 2-메틸-테트라히드로푸란 (214 mL) 중 5-브로모-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (21.4 g, 94.3 mmol) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (28.6 g, 123 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실링된 튜브에서 혼합물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 23℃로 냉각시키고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 고체를 H2O (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 이를 수성 포화된 NaCl (50 mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리제: 헥산/아세톤 0-100%)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (12.1 g, 51%)을 수득하였다. ES/MS m/z 254.1 (M+H).
실시예 1
2-아미노-5-[4-[[(2R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드의 합성.
테트라히드로푸란 (960 mL) 중 (2R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (29.0 g, 0.154 mol), 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 (43.83 g, 0.154 mol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (39.8 g, 0.308 mol)의 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (87.9 g, 0.231 mol)로 처리한 후, 20℃로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (용리제: 2:1 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트)에 의해, 및 이어서, 초임계 유체 크로마토그래피, SFC (칼럼: 키랄팩® IC 30 × 250 mm 5 ㎛ (다이셀(Daicel)); MeOH/CO2= 30:70 등용매; 유속: 80 g/min; 배압: 100 Bar; 칼럼 온도: 40℃)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (27.5 g, 39%)을 수득하였다. ES/MS m/z 455.2 (M+H).
실시예 2
2-아미노-5-[4-[[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드의 합성.
2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 (1000.5 mg, 3.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (7.9 g, 93.6 mol) 중 2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세트산 (793 mg, 4.2 mmol), (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (1.7 g, 4.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (909.5 mg, 7.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 3 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 유기상을 감압하에 환원시켰다. 잔류물을 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하고, DCM (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 황산나트륨을 이용하여 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (Rt (체류 시간) = 2.036분 (UV), LC 칼럼: X테라(XTerra) MS C18 (2.1 × 50 mm, 3.5 um; H2O:아세토니트릴; 구배 5%B로 0.25 min; 5%B 내지 100%B로 3 min; 100%B로 0.25 min 유지; 칼럼 온도: 50℃; 유속 1.1 mL/min) 백색 고체 형태로 이성질체 1 및 이성질체 2의 혼합물로서 표제 화합물 (0.97 g, 60%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 455.4 (M+H).
실시예 3 및 4
2-아미노-5-[4-[[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드의 이성질체 1 및 이성질체 2로의 분리.
키랄셀(Chiralcel)® OD-H (4.6 × 100 mm, 5 um), CO2 중 20% MeOH-DMEA (0.2%), 2.5 mL/min, 100 bar 출구 압력, 35℃ 온도를 사용하여 이성질체 1 및 이성질체 2의 혼합물을 분리하여 백색 고체로서 개별 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
실시예 3: 2-아미노-5-[4-[[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 이성질체 1. Rt (체류 시간) = 1.131분 (430 mg, ee > 98%), ES/MS m/z 455.4 (M+H).
실시예 4: 2-아미노-5-[4-[[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 이성질체 2. Rt (체류 시간) = 1.823분 (404 mg, ee > 98%), ES/MS m/z 455.4 (M+H).
실시예 5
3-아미노-6-[4-[[(2R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-메틸-피라진-2-카르복스아미드의 합성.
N,N- (15.3 mL 87.5 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (33.2 g, 87.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (90.0 mL) 중 3-아미노-6-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (18.0 g, 70.0 mmol) 및 (2R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세트산 (13.2 g, 70.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 5 h 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에서 15 min 동안 슬러리화하고, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 세정하였다. 혼합된 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (용리제: 헥산/아세톤 2:1, 이어서, 헥산/에탄올 4:1)에 의해 정제하였다. 물질을 메탄올 (115 mL) 중에 용해시키고, 실리카-티올 수지 (0.4 g/g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 23℃에서 8 h 동안 교반하였다. 이후, 여과하고, 고체를 메탄올 (2 × 12 mL)로 세척하였다. 혼합된 여액을 감압하에 농축시켰다. SFC (칼럼: 키랄팩® IC 4.6 × 100 mm 5 ㎛; CO2 중 35% 메탄올 (0.2% N,N-디메틸에틸아민) 등용매; 유속: 2.5 mL/min; 배압: 100 Bar; 칼럼 온도: 40℃)에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.7 g, 62%)을 수득하였다. ES/MS m/z 428.1 (M+H).
실시예 6
3-아미노-6-[4-[[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-메틸-피라진-2-카르복스아미드의 합성.
3-아미노-6-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-메틸-피라진-2-카르복스아미드 (800.0 mg, 3.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (7.9 g, 93.6 mol) 중 2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세트산 (701.9 mg, 3.4 mmol), (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (1.7 g, 4.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (803.2 mg, 6.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 3 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 유기상을 압력하에 환원시켰다. 잔류물을 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하고, 디클로로메탄 (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 황산나트륨을 이용하여 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (30:70)으로 용리시키면서, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체 형태로 이성질체 1 및 이성질체 2의 혼합물로서 표제 화합물 (0.72 g, 1.6 mmol)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 428.3 (M+H).
실시예 7 및 8
3-아미노-6-[4-[[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-메틸-피라진-2-카르복스아미드의 이성질체 1 및 이성질체 2로의 분리.
키랄팩® OD (4.6 × 50 mm, 5 um), CO2 중 20% MeOH-DMEA (0.2%)), 5 mL/min, 100 bar 출구 압력, 35℃ 온도를 사용하여 이성질체 1 및 이성질체 2의 혼합물을 분리하여 개별 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
실시예 7. 3-아미노-6-[4-[[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-메틸-피라진-2-카르복스아미드 이성질체 1. Rt (체류 시간) = 1.610분 (258 mg, ee > 98%), ES/MS m/z 428.3 (M+H).
실시예 8. 3-아미노-6-[4-[[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-아세틸]아미노]-2-메틸-페닐]-N-메틸-피라진-2-카르복스아미드 이성질체 2. Rt (체류 시간) = 2.410분 (278 mg, ee > 98%), ES/MS m/z 428.3 (M+H).
실시예 9
(2R)-N-[4-(4-아미노-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페닐]-2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-아세트아미드의 합성.
테트라히드로푸란 (56 mL) 중 5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-7-메틸-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (15.5 g, 44.1 mmol) 및 (2R)-2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-아세트산 (8.25 g, 48.5 mmol)의 용액을 23℃에서 3.5 h 동안 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.22 mL, 52.9 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (20.1 g, 52.9 mmol)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에서 15 min 동안 슬러리화하였다. 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (2 × 15 mL)로 세정하고, 혼합된 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올 0-10%)에 의해, 및 이어서, SFC (칼럼 크기: 5 um, 2 × 25 cm; 정지상-타입: 2-에틸피리딘; 이동상-타입: CO2 (A)/메탄올-N,N-디메틸에틸아민 (0.2%) (B); 이동상-조성 (즉, A/B 비): 등용매 72/25 A/B; 유속: 65 mL/min; 로딩: 70 mg/4.35 min)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.7 g, 65%)을 수득하였다. ES/MS m/z 406.1 (M+H).
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