JP2019515021A - フッ素含有トリアゾロピリジン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
性化する。mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8は、第3グループ(mGluR III)に属し、主にシナプス前に分布してGi/oと共役して活性化された後、アデニレートシクラーゼの活性を阻害することによって、cAMPを低下させ、またはGsタンパク質共役受容体のアデニレートシクラーゼに対する活性化を増加させて、cAMPの生成を増加させる。mGluRは、さらにcGMPの生成を刺激し、ホスファターゼDを活性化し、アラキドン酸の放出を刺激する。
R1は、水素、ハロゲン(halogen)、置換または非置換のC1-C6アルキル基(alkyl group)、シアノ基(alkyl group)から選ばれ、
R2は、水素、ハロゲン、置換または非置換のフェニル基(phenyl group)、置換または非置換のヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換または非置換の3-7員の複素環基(heterocyclic)、置換または非置換の5-7員の芳香族−メチレン(aromatic-methylene)、3-7員の複素環基-メチレン(heterocyclyl-methylene)のグループから選ばれ、各複素環基は、それぞれ独立的に、酸素、硫黄および窒素から選ばれた1-4つのヘテロ原子を含み、ここで、前記の置換は、グループ上の1つまたは複数の水素原子が、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、ヒドロキシ(Hydroxyl group)で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基(alkoxy group)、C1-C6アルコキシ基カルボニル基(alkoxycarbonyl group)、ハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシで置換されたC1-C6アルコキシ基、シアノ基で置換されたC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基(alkenyl group)、C2-C6アルキニル基(alkynyl group)、C3-C8シクロアルキル基(cycloalkyl
group)、シアノ基、ニトロ基(nitro group)、アミノ基(amino group)、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基(hydroxymethyl
group)、カルボキシル基(carboxyl group)、チオール基(thiol group)、スルホニル基(sulfonyl group)、C6-C10アリール基及び3-12員の複素環基のグループから選ばれた置換基で置換され、ここで、前記の複素環基は、それぞれ独立的に、酸素、硫黄および窒素から選ばれた1-4つのヘテロ原子を含み、
前記のハロゲンは、F、Cl、BrまたはIである。
別の好ましい例において、前記のR2は、水素、ハロゲン、置換または非置換のフェニル基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換の3-7員の複素環基、置換または非置換の5-7員の芳香族−メチレン、3-7員の複素環基-メチレン、各複素環基は、それぞれ独立的に、酸素、硫黄および窒素から選ばれた1-4つのヘテロ原子を含み、ここで、置換の定義は、上記のようである。
別の好ましい例において、前記のR2は、水素、ハロゲン、置換または非置換のフェニル基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のピペリジニル基、置換または非置換のピペラジニル基のグループから選ばれ、ここで、置換の定義は、上記のようである。
別の好ましい例において、前記の医薬組成物は、経口製剤である。
本発明の第3の態様において、mGluR2陽性のアロステリック調節剤を提供し、本発明の第1の態様に記載の化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする。
列挙された値に関して使用されるとき、用語「約」は、その値が列挙された値から1%以下だけ変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用されるとき、表現「約100」は、99から101との間のすべての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
mGluR2陽性のアロステリック調節剤関連疾患
統合失調症は、あるグループの症状の集まりからなる臨床症候群であり、若年および中年の患者ではしばしば遅発性または亜急性の発症であり、知覚、思考、感情および行動を含む異なる症状を臨床的に特徴とすることが多い。患者は一般に意識があり、知能は基本的に正常であるが、一部の患者は疾患過程で認知機能の障害を表す。この疾患の経過は一般に遅延、再発、加重または悪化し、一部の患者は最終的に不況および精神障害を経験する。ここで、不安、うつ病等の感情障害及び認知機能障害、意欲低下等の症状が最も一般的であり、患者の日常生活に深刻に影響を与える。近年、社会の急速な発展に伴い、経済的および感情的などの様々な側面からの圧力により統合失調症の発生率がますます高くなり、世界人口の約1%の人が統合失調症で困っている。現在、臨床的な抗精神病薬物は、統合失調症の好ましい治療法であり、統合失調症患者の10%〜30%は治療が无效になり、難治性統合失調症と呼ばれる。
ナル経路を調節することを示した。mGluR2の活性化は脳内の報酬ループを負に調節し、薬物依存および離脱中の条件付き嫌悪反応の形成に関与し、そして長期薬物治療後の報酬および薬物探索行動を減少させる。文献の報告によれば、mGluR2の活性化はコカインの薬物誘発行動を減少させることができる。mGluR2/3アゴニストLY379268は、メタンフェタミン手がかり誘発性行動の再発を軽減することができる。mGluR2陽性のアロステリック調節剤は、薬物依存問題を解決するための新しい方向を提供する。
本明細書において、ハロゲンは、F、Cl、BrまたはIである。
本明細書において、用語「C1-C6アルキル基」は、1ないし6つの炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基等を含む。
group)等を含む。
oup)、ペンチニル基(pentynyl group)およびヘキシニル基(hexynyl group)等を含む。
薬学的に許容される塩
本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を適用し、具体的には、式Iの化合物が無機酸または有機酸と反応して従来の薬学的に許容される塩を形成する。例えば、従来の薬学的に許容される塩は、式Iの化合物が無機酸または有機酸と反応して調製されることができ、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸及びリン酸等を含み、そして前記有機酸は、クエン酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(lactic acid)、ピルビン酸(pyruvic
acid)、酢酸、ベンゼンスルホン酸(benzenesulfonic acid)
、p−トルエンスルホン酸(p-toluenesulfonic acid)、メタンスルホン酸(methanesulfonic acid)、ナフタレンスルホン酸(naphthalenesulfonic acid)、エタンスルホン酸(ethanesulfonic acid)、ナフタレンジスルホン酸(naphthalene disulfonic acid)、マレイン酸(tannic acid)、リンゴ酸(malic acid)、マロン酸(malonate)、フマル酸(fumaric acid)、コハク酸(succinic acid)、プロピオン酸(propionic acid)、シュウ酸(oxalic acid)、トリフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid)、ステアリン酸(stearic acid)、パモ酸(pamoic acid)、ヒドロキシマレイン酸(hydroxy maleic acid)、フェニル酢酸(phenylacetic acid)、安息香酸(benzoic acid)、サリチル酸(salicylic acid)、グルタミン酸(glutamic acid)、アスコルビン酸(ascorbic acid)、アミノベンゼンスルホン酸(aminobenzenesulfonic acid)、2-アセトキシ安息香酸(2-acetoxybenzoic acid)及びヒドロキシエタンスルホン酸(hydroxyethanesulphonic acid)等を含み、または式Iの化合物と無機塩基と形成されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩であり、または式Iの化合物と有機塩基と形成されるメチルアミン塩(methylamine salt)、エチルアミン塩(ethylamine salt)またはエタノールアミン塩(ethanolamine salt)である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、式Iに示されるような化合物の製造方法は、以下の態様(例示)に従って行う。
、室温に移して攪拌しながら16時間反応して中間体2を取得し、
ステップb:中間体2、フッ化ナトリウム(sodiumfluoride)を二口フラスコに加えて、密封後、窒素でパージした。125℃に加熱して、攪拌しながら一定量のトリメチルシリルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセテート(Trimethylsilyl difluoro(fluorosulfonyl) acetate)を加える。滴下終了後、反応液を125℃で攪拌しながら12時間反応して中間体3を取得し、
ステップc:中間体3を一定量の水酸化ナトリウム溶液に溶解して、加熱還流して、化合物4を取得し、
ステップd:三酸化クロムを硫酸溶液に溶かして、0℃で攪拌しながら化合物4を滴下してアセトン溶液に入れる。完全に反応するまで0℃を維持して、中間体5を取得し、
ステップe:化合物6を1,4-ジオキサンに溶かし、一定量のヒドラジン水和物を加える。反応液を70℃で還流反応して、中間体7を取得し、
ステップf:中間体5を無水ジクロロメタンに溶かして、一定量のEDCI、HOBT及びトリエチルアミンを加えて、その後、中間体7と縮合させて中間体8を取得し、
ステップg:中間体8を加熱し、環合して中間体9を取得し、
ステップh:中間体9が別の置換ピペリジン類または芳香族ボロン酸類気質とともに有機溶媒に溶解し、一定量のアルカリまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(tetrakistriphenyl phosphine palladium)を加えて、共役反応をマイクロ波加熱により行って、精製によって化合物10を取得する。前記有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル(ethylene glycol dimethyl ether)、ジオキサンまたはその混合物であり、前記アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチレンジアミン(diisopropylenthylene diamine)であり、マイクロ波加熱の温度範囲は、120〜180℃である。
医薬組成物及び投与方法
本発明の化合物は、優れたmGluR2陽性のアロステリック調節活性を有するため、本発明の化合物及びその種々の結晶形、薬学的に許容される無機塩または有機塩、水合物または溶媒合物、及び本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、中枢神経系及び精神系関連疾患等のmGluR2陽性のアロステリック調節に関連する疾患の治療、予防、および軽減のために使用することができる。
ン酸マグネシウム(magnesium stearate))、硫酸カルシウム、植物油(例えば、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など)、ポリオール(例えば、プロピレングリコール(propylene glycol)、グリセリン、マンニトール(mannitol)、ソルビトール(sorbitol)など)、乳化剤(例えば、Tween<登録商標>)、湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(sodium dodecyl sulfate))、着色剤、調味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱源のない水などがある。
活性化合物のほかに、懸濁液は、エトキシ化イソオクタデカンオール(ethoxylated isooctadecanol)、ポリオキシエチレンソルビタン(polyoxyethylenesorbitol)イソソルビドジニトロレート(isosorbide dinitrate)、微晶質セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天又はそれらの物質の混合物などを含むことができる。
懸濁液又はエマルジョン及び再滅菌の注射溶液に溶解される溶液又は分散液の無菌粉末を含むことができる。適切な水性と非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物を含む。
薬物組成物を使用するとき、安全な有効量の本発明の化合物を治療が必要な哺乳動物(例えば、人)に適用し、ここで、投与する時、定量(dosage)は、薬学的に有効な投与量であり、体重が60kgの人は、通常、日投与量が1〜2000mgであり、好ましくは、6〜60mgである。具体的な定量は、熟練した医師の熟練度内で投与経路、患者の健康状況などの要素を考慮する必要がある。
(1)初めて、式Iのような構造の化合物が提供され、
(2)本発明の式Iに示される化合物は、mGluR2陽性のアロステリック調節剤として機能することができる。
1.1 ブタ-3-エン-1-イル安息香酸(but-3-en-1-ylbenzoicacid)の製造
3.4g(47.2mmol)の3-ブテン-1-オール(3-buten-1-ol)を30mLの無水ジクロロメタン(anhydrousdichloromethane)に溶解し、0℃で攪拌しながら7.9mL(56.6mmol)のトリエチルアミン(triethylamine)と6.5mL(56.6mmol)の塩化ベンゾイル(benzoylchloride)を加えた。加えた後、室温に移し、16時間攪拌反応した。反応液に30mLの飽和重炭酸ナトリウム(saturatedsodiumbicarbonate)溶液を加えた後、分液漏斗でジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム(anhydroussodiumsulfate)で有機層を乾燥、濾過し、ろ液を濃縮した後、高速分取液
相で分離精製(V石油エーテル(petroleumether):V酢酸エチル(ethylacetate)=1:99)して,無色の液体6.9gを得て、ブタ-3-エン-1-イル安息香酸の収率は83%である。
6.9g(39.2mmol)のブタ-3-エン-1-イル安息香酸と19.8mg(0.47mmol)の乾燥したフッ化ナトリウム(sodiumfluoride)を二口フラスコに入れ、密封した後、窒素でパージした。125℃で加熱攪拌しながら、滴下漏斗で14.7g(58.8mmol)のトリメチルシリルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセテート(Trimethylsilyl difluoro(fluorosulfonyl) acetate)をゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を125℃で攪拌しながら12時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、10%水酸化ナトリウム(sodiumhydroxide)溶液を75mL加え、3時間還流反応した。反応液を室温に冷却した後、エチルエーテル(30mL×5)を加えて有機層を抽出した。有機層を合わせて、水及び0.1Mの塩酸溶液で洗浄した後、再び水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮した後、無色液体3.3gを得て、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エタノールであり、収率は70%である。
5.41g(54.1mmol)の三酸化クロム(chromiumtrioxide)を90.2mLの1.5Mの硫酸溶液に溶解し、0℃で攪拌しながら冷却した。3.3g(27.1mmol)の2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エタノールを90.2mLのアセトンに溶解した。0℃で攪拌しながら三酸化クロム-硫酸溶液に滴下して入れた。滴下終了後、0℃を維持して攪拌しながら4時間反応した。エチルエーテル(50mL×4)で有機層を抽出した。有機層を合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。その後、2Mの水酸化ナトリウム溶液(50mL×4)で抽出して、水層を合わせた。氷浴中で攪拌しながら水層を硫酸でpH<1に酸性化した。エチルエーテル(50mL×4)で有機層を抽出し、有機層を合わせた後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して無色液体3.4g得て、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)酢酸であり、収率は92%である。
4.2g(32mmol)の2-フルオロ-4-クロロピリジン(2-Fluoro-4-chloropyridine)を100mLの1,4-ジオキサン(1,4-dioxane)に溶解し、攪拌しながら15.5mLのヒドラジン水和物を加えた。反応液を70℃で16時間還流反応させた。反応液を室温に冷却し、32%のヒドロキシルアミン(Hydroxylamine)溶液を加えた後、真空中で濃縮し、得られた残渣をエタノールで溶解し、懸濁液を加熱還流し、熱い時に不溶物を濾別し、ろ液を冷却した後再び濾過して、新たに生じた沈殿物を除去した。ろ液を減圧して濃縮して黄褐色の固体4.4gを得て、4−クロロ−2-ヒドラジンピリジン(4-Chloro-2-hydrazinepyridine)であり、収率は95%である。
3.4g(25mmol)の2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)酢酸を120mLの無水ジクロロメタンに溶解し、その後、順次に4.3g(30mmol)の4−クロロ
−2-ヒドラジンピリジン、9g(50mmol)のEDCI、6.8g(50mmol)のHOBT及び20.9mL(150mmol)のトリエチルアミンを加える。反応液を室温で攪拌し一晩反応した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた後、分液漏斗でジクロロメタン層を分離し、ジクロロメタン(50mL×3)で水層を抽出し、有機層を合わせ、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮した後、高速分取液相で分離精製(V石油エーテル:V酢酸エチル=3:1)して、淡黄色の固体4.0gを得て、N'-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)アセチルヒドラジンであり、収率は61%である。
4.0g(15.3mmol)のN'-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)アセチルヒドラジンを反応ビンに入れ、密封した後、160℃で3時間加熱反応した。得られた棕褐色の粘稠物質を高速分取液相で分離精製(V石油エーテル:V酢酸エチル=1:1)して、白色の固体1.1gを得て、7−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンであり、収率は30%である。
0.1g(0.41mmol)の7−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン、0.50mmolの4-フェニルピペリジン、0.11g(0.82mmol)のN,N-ジイソプロピルエチレンジアミン(N, N-diisopropylethylenediamine)をマイクロ波反応管にいれ、1mLのアセトニトリルを加え、180℃で30分間マイクロ波反応を行った。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離精製(V石油エーテル:V酢酸エチル=1:4)し、化合物1を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=4Hz,1H),7.34(m,2H),7.24(m,3H),6.86(s,1H),6.77(dd,J=8Hz,J=4Hz,1H),3.92(m,2H),3.19(m,2H),2.98(m,2H),2.76(m,1H),2.09(m,1H),2.01(m,2H),1.88(m,2H),1.64(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z 369([M+H]+).
実施例2:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物2)
4-フェニルピペリジンを4-フルオロフェニルピペリジンに替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物2を得て、収率は36%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=8Hz,1H),7.17(m,2H),7.00(m,3H),6.90(d,J=8Hz,1H),4.03(m,2H),3.27(m,2H),3.08(m,2H),2.79(m,1H),2.10(m,1H),2.00(m,2H),1.80(m,2H),1.66(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z387([M+H]+).
実施例3:7-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物3)
4-フェニルピペリジンを4-クロロフェニルピペリジンに替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物3を得て、収率は35%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=8Hz,1H),7.17(m,2H),7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.88(dd,J=8Hz,J =4Hz,1
H),4.02(m,2H),3.22(m,2H),3.08(m,2H),2.67(m,1H),2.12(m,1H),2.02(m,2H),1.83(m,2H),1.66(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z403([M+H]+).
実施例4:7-(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物4)
4-フェニルピペリジンを3-クロロフェニルピペリジンに替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物4を得て、収率は33%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8Hz,1H),7.24(m,1H),7.21(m,2H),7.10(m,1H),6.86(s,1H),6.78(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),3.92(m,2H),3.18(m,2H),2.97(m,2H),2.74(m,1H),2.10(m,1H),1.99(m,2H),1.82(m,2H),1.64(m,1H),1.24(m,1H). LRMS(ESI)m/z403([M+H]+).
実施例5:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物5)
4-フェニルピペリジンを4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジンに替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物5を得て、収率は31%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(m,2H),7.53(m,2H),7.41(d,J=8Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),6.88(m,1H),4.00(d,J=8Hz, 2H),3.27(m,2H),3.04(m,2H),2.64(m,1H),2.10(m,1H),2.01(d,J=4Hz, 2H),1.87(m,2H),1.64(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z437([M+H]+).
実施例6:1-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-4-フェニルピペリジン-4-オールの製造(化合物6)
4-フェニルピペリジンを4-フェニルピペリジン-4-オールに替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物6を得て、収率は29%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=8Hz,1H),7.51(m,2H),7.39(m,3H),6.85(s,1H),6.76(m,1H),5.34(s,1H),3.71(m,2H),3.42(m,2H),3.18(m,2H),2.22(m,1H),2.01(m,2H),1.92(m,2H),1.64(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z385([M+H]+).
実施例7:1-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オールの製造(化合物7)
4-フェニルピペリジンを4-(4-フルオロフェニルピペリジン)-4-オールに替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物7を得て、収率は29%である。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.24(d,J=8Hz,1H),7.52(m,2H),7.13(m,2H),7.05(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),5.25(s,1H),3.79(d,J=12Hz, 2H),3.16(m,4H),2.19(m,1H),1.98(m,2H),1.70(m,3H),1.32(m,1H). LRMS(ESI)m/z403([M+H]+).
実施例8:4-(4-クロロフェニル)-1-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オールの製造(化合物8)
4-フェニルピペリジンを4-(4-クロロフェニルピペリジン)-4-オールに替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物8を得て、収率は29%である。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.23(d,J=4Hz
,1H),7.53(d,J=4Hz, 2H),7.40(d,J=8Hz, 2H),7.03(m,1H),6.77(s,1H),5.28(s,1H),3.81(d,J=8Hz, 2H),3.22(m,4H),2.23(m,1H),2.03(m,2H),1.71(m,3H),1.35(m,1H). LRMS(ESI)m/z419([M+H]+).
実施例9:4-(4−クロロ−3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オールの製造(化合物9)
4-フェニルピペリジンを4-(4−クロロ−3-トリフルオロメチルフェニルピペリジン)-4-オールに替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物9を得て、収率は27%である。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.23(d,J=4Hz,1H),7.97(d,J=4Hz,1H),7.78(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.02(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),6.76(d,J=4Hz,1H),5.51(s,1H),3.81(d,J=8Hz, 2H),3.22(m,4H),2.21(m,1H),2.09(m,2H),1.68(m,3H),1.35(m,1H). LRMS(ESI)m/z487([M+H]+).
実施例10:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(m-トリル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物10)
4-フェニルピペリジンを3-メチルフェニルボロン酸(3-methylphenylboronicacid)に替え、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミンを重炭酸ナトリウムに替え、アセトニトリルを1,4-ジオキサンに替えて、150℃で90分間マイクロ波反応した。残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物10を得て、収率は43%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J=8Hz,J=4Hz,1H),7.88(m,1H),7.43(d,J=8Hz, 2H),7.37(m,1H),7.24(m,1H),7.16(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),3.30(m,2H),2.43(s,3H),2.15(m,1H),1.64(m,1H),1.27(m,1H). LRMS(ESI)m/z300([M+H]+).
実施例11:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物11)
3-メチルフェニルボロン酸を3-フルオロフェニルボロン酸(3-Fluorophenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物11を得て、収率は41%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8Hz,1H),7.90(s,1H),7.45(m,2H),7.32(m,1H),7.14(m,2H),3.30(m,2H),2.15(m,1H),1.66(m,1H),1.27(m,1H). LRMS(ESI)m/z304([M+H]+).
実施例12:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物12)
3-メチルフェニルボロン酸を3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物12を得て、収率は40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=4Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=4Hz,1H),7.76(m,1H),7.21(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),3.37(m,2H),2.19(m,1H),1.71(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z354([M+H]+).
実施例13:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物13)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物13を得て、収率は41%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=4Hz,1H),7.9
2(s,1H),7.64(m, 2H),7.21(m,2H),7.16(dd,J=4Hz,J=4Hz,1H),3.33(m,2H),2.18(m,1H),1.68(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z304([M+H]+).
実施例14:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物14)
3-メチルフェニルボロン酸を4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(4-trifluoromethylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物14を得て、収率は40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=4Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(m,4H),7.18(dd,J=8Hz,J=4Hz,1H),3.29(m,2H),2.18(m,1H),1.68(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z354([M+H]+).
実施例15:4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルの製造(化合物15)
3-メチルフェニルボロン酸を4-シアノフェニルボロン酸(4-cyanophenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物15を得て、収率は37%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=4Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(dd,J=12Hz,J=12Hz, 2H),7.17(dd,J=4Hz,J=4Hz,1H),3.29(m,2H),2.17(m,1H),1.68(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z311([M+H]+).
実施例16:1-(4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)フェニル)エタノンの製造(化合物16)
3-メチルフェニルボロン酸を4-アセチルフェニルボロン酸(4-Acetylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物16を得て、収率は33%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=4Hz,1H),8.07(d,J=4Hz,1H),8.04(s,1H),7.78(d,J=8Hz, 2H),7.23(d,J=4Hz,1H),3.33(m,2H),2.68(s,3H),2.19(m,1H),1.69(m,1H),1.29(m,1H). LRMS(ESI)m/z328([M+H]+).
実施例17:4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)安息香酸メチルの製造(化合物17)
3-メチルフェニルボロン酸を4-カルボメトキシフェニルボロン酸(4-Carbomethoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物17を得て、収率は35%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J =8Hz, 2H),8.04(d,J=4Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J=4Hz, 2H),7.20(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),3.96(s,3H),3.33(m,2H),2.17(m,1H),1.68(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z344([M+H]+).
実施例18:4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)安息香酸イソプロピルの製造(化合物18)
3-メチルフェニルボロン酸を4-イソプロピルオキシカルボニルフェニルボロン酸(4-Isopropyloxycarbonylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物18を得て、収率は34%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=8Hz, 2H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J=8Hz, 2H),7.19(m,1H),5.26(m,1H),3.32(m,2H),2.16
(m,1H),1.65(m,1H),1.38(d,J=8Hz, 6H),1.27(m,1H).
LRMS(ESI)m/z372([M+H]+).
実施例19:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物19)
3-メチルフェニルボロン酸を4-メトキシフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物19を得て、収率は34%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=4Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(d,J=8Hz, 2H),7.15(d,J=8Hz,1H),7.03(d,J =8Hz, 2H),3.88(s,3H),3.28(m,2H),2.16(m,1H),1.67(m,1H),1.26(m,1H). LRMS(ESI)m/z316([M+H]+).
実施例20:(4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)フェニル)メタノールの製造(化合物20)
3-メチルフェニルボロン酸を4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物20を得て、収率は31%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=4Hz,1H),7.79(s,1H),7.60(d,J=4Hz, 2H),7.50(d,J=4Hz, 2H),7.18(d,J=4Hz,1H),4.77(s,2H),3.73(s,1H),3.27(m,2H),2.16(m,1H),1.66(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z316([M+H]+).
実施例21:2-(4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)フェニル)プロパン-2-オールの製造(化合物21)
3-メチルフェニルボロン酸を4-(2-ヒドロキシルプロパン-2-イル)-フェニルボロン酸(4-(2-hydroxylpropan-2-yl)-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物21を得て、収率は32%である。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.51(d,J=4Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=8Hz, 2H),7.60(d,J=8Hz, 2H),7.39(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),5.13(s,1H),3.31(m,2H),2.50(m,1H),2.27(m,1H),1.71(m,1H),1.46(s,6H). LRMS(ESI)m/z344([M+H]+).
実施例22:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3,4-ジメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物22)
3-メチルフェニルボロン酸を3,4-ジメチルフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物22を得て、収率は37%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=8Hz,1H),7.90(s,1H),7.39(m,2H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),3.26(m,2H),2.33(d,J=8Hz, 6H),2.14(m,1H),1.65(m,1H),1.27(m,1H). LRMS(ESI)m/z314([M+H]+).
実施例23:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物23)
3-メチルフェニルボロン酸を3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(3-Fluoro-4-methoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物23を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8Hz,1H),7.83(s,1H),7.37(m,2H),7.09(m,2H),3.94(s,3H),3.30(m,2H),2.16(m,1H),1.66(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z334([M+H]+).
実施例24:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物24)
3-メチルフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(2-Fluoro-4-methoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物24を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8Hz,1H),7.85(s,1H),7.35(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),7.12(dd,J=8Hz,J=4Hz,1H),6.78(m,2H),3.86(s,3H),3.29(m,2H),2.12(m,1H),1.68(m,1H),1.27(m,1H). LRMS(ESI)m/z334([M+H]+).
実施例25:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物25)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(4-fluoro-2-methoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物25を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=4Hz,1H),7.85(s,1H),7.35(m,1H),7.12(d,J=4Hz,1H),6.78(m,2H),3.86(s,3H),3.29(m,2H),2.16(m,1H),1.68(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z334([M+H]+).
実施例26:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物26)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(4-fluoro-2-methylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物26を得て、収率は39%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=4Hz,1H),7.67(s,1H),7.26(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.03(m,2H),6.88(d,J=4Hz,1H),3.33(m,2H),2.34(s,3H),2.20(m,1H),1.70(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z318([M+H]+).
実施例27:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物27)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物27を得て、収率は39%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=4Hz,1H),7.99(s,1H),7.66(m,2H),7.47(m,1H),7.14(t,J=10Hz,1H),3.28(m,2H),2.38(s,3H),2.16(m,1H),1.68(m,1H),1.27(m,1H). LRMS(ESI)m/z318([M+H]+).
実施例28:7-(2−クロロ−4-フルオロフェニル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物28)
3-メチルフェニルボロン酸を2−クロロ−4-フルオロフェニルボロン酸(2-chloro-4-fluorophenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物28を得て、収率は39%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=4Hz,1H),7.78(s,1H),7.40(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.29(dd,J=8Hz,J =4Hz,1H),7.13(m,1H),7.02(dd,J=8Hz,J =4Hz,1H),3.33(m,2H),2.18(m,1H),1.68(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z338([M+H]+).
実施例29:4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3-フルオロ安息香酸メチルの製造(化合物29)
3-メチルフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-カルボメトキシフェニルボロン酸(2-Fluoro-4-carbomethoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物29を得て、収率は44%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=4Hz,1H),7.99(s,1H),7.96(dd,J=8Hz,J=4Hz,1H),7.87(dd,J=8Hz,J=12Hz,1H),7.62(t,J=6Hz,1H),7.18(m,1H),3.98(s,3H),3.32(m,2H),2.19(m,1H),1.69(m,1H),1.29(m,1H). LRMS(ESI)m/z362([M+H]+).
実施例30:3−クロロ−4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)安息香酸メチルの製造(化合物30)
3-メチルフェニルボロン酸を2−クロロ−4-カルボメトキシフェニルボロン酸(2-chloro-4-carbomethoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物30を得て、収率は46%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8Hz,1H),7.93(m,2H),7.70(d,1H),7.58(m,1H),7.15(dd,J=4Hz,J=4Hz,1H),3.94(s,3H),3.29(m,2H),2.16(m,1H),1.65(m,1H),1.27(m,1H). LRMS(ESI)m/z378([M+H]+).
実施例31:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物31)
3-メチルフェニルボロン酸を2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-フェニルボロン酸(2,3-Dihydrobenzofuran-5-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物31を得て、収率は41%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=8Hz,1H),7.86(s,1H),7.51(s,1H),7.43(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.15(dd,J=8Hz,J=4Hz,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),4.67(t,J=10Hz, 2H),3.29(m,4H),2.16(m,1H),1.67(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z328([M+H]+).
実施例32:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物32)
3-メチルフェニルボロン酸を2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-フェニルボロン酸(2,3-dihydrobenzofuran-7-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物32を得て、収率は40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.38(m,2H),7.28(m,1H),6.99(m,1H),4.68(t,J=8Hz, 2H),3.29(m,4H),2.16(m,1H),1.66(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z328([M+H]+).
実施例33:6-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)キノリンの製造(化合物33)
3-メチルフェニルボロン酸をキノリン-6-ホウ酸(Quinoline-6-boricacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物33を得て、収率は41%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(dd,J=4Hz,J=4Hz,1H),8.24(m,2H),8.07(m,3H),
8.00(dd,J=8Hz,J=12Hz,1H),7.48(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.30(m,1H),3.33(m,2H),2.18(m,1H),1.69(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z337([M+H]+).
実施例34:8-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)キノリンの製造(化合物34)
3-メチルフェニルボロン酸をキノリン-8-ホウ酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物34を得て、収率は40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(dd,J=8Hz,J=4Hz,1H),8.27(dd,J=8Hz,J=12Hz,1H),8.06(s,1H),8.02(dd,J=4Hz,1H),7.95(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.85(dd,J=8Hz,J=4Hz,1H),7.67(m,1H),7.50(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.45(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),3.32(m,2H),2.19(m,1H),1.67(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z337([M+H]+).
実施例35:7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物35)
3-メチルフェニルボロン酸をベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-ホウ酸(benzo[d][1,3]dioxole-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例10と同じであり、化合物35を得て、収率は40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=4Hz,1H),7.92(s,1H),7.19(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.16(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.11(d,J=4Hz,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.06(s,2H),3.30(m,2H),2.19(m,1H),1.69(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z330([M+H]+).
実施例36:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(m-トリル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物36)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを4-ブロモ-3−クロロ−2-フルオロピリジン(4-Bromo-3-chloro-2-fluoropyridine)に替えて、4-フェニルピペリジンを3-メチルフェニルボロン酸に替えて、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミンを重炭酸ナトリウムに替えて、アセトニトリルを1,4-ジオキサンに替えて、150℃で90分間マイクロ波反応した。残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物36を得て、収率は45%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(m,1H),7.42(m,1H),7.35(m,2H),7.30(m,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),3.35(m,2H),2.46(s,3H),2.17(m,1H),1.68(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z333([M+H]+).
実施例37:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物37)
3-メチルフェニルボロン酸を3-フルオロフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物37を得て、収率は40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=4Hz,1H),7.55(m,2H),7.23(m,2H),6.97(d,J=4Hz,1H),3.35(m,2H),2.17(m,1H),1.70(m,1H),1.32(m,1H). LRMS(ESI)m/z338([M+H]+).
実施例38:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物38)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロフェニルボロン酸(4-fluorophenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実
施例36と同じであり、化合物38を得て、収率は41%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=8Hz,1H),7.50(m,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.20(m,1H),6.99(d,J=8Hz,1H),3.35(m,2H),2.17(m,1H),1.71(m,1H),1.32(m,1H). LRMS(ESI)m/z338([M+H]+).
実施例39:4-(8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルの製造(化合物39)
3-メチルフェニルボロン酸を4-シアノフェニルボロン酸(4-cyanophenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物39を得て、収率は34%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=4Hz, 2H),7.66(d,J=8Hz, 2H),6.91(d,J=8Hz,1H),3.35(m,2H),2.14(m,1H),1.66(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z345([M+H]+).
実施例40:2-(4-(8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)フェニル)イソプロピル-2-オールの製造(化合物40)
3-メチルフェニルボロン酸を4-(2-ヒドロキシルプロパン-2-イル)-フェニルボロン酸(4-(2-hydroxylpropan-2-yl)-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物40を得て、収率は31%である。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.51(d,J=4Hz,1H),7.63(m,2H),7.52(m,2H),7.08(d,J=4Hz,1H),5.13(s,1H),3.32(m,2H),2.28(m,1H),1.48(s,6H),1.38(m,1H). LRMS(ESI)m/z378([M+H]+).
実施例41:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物41)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(4-fluoro-2-methylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物41を得て、収率は35%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=4Hz,1H),7.19(dd,J=4Hz,J=4Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),7.04(m,1H),6.83(d,J=4Hz,1H),3.37(m,2H),2.20(m,4H),1.71(m,1H),1.33(m,1H). LRMS(ESI)m/z352([M+H]+).
実施例42:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物42)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸(4-fluoro-3-methylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物42を得て、収率は36%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=4Hz,1H),7.34(m,2H),7.13(t,J=8Hz,1H),6.94(d,J=4Hz,1H),3.30(m,2H),2.36(s,3H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z352([M+H]+).
実施例43:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物43)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(4-fluoro-2-methoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要
な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物43を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J =8Hz,1H),7.26(m,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.77(m,2H),3.80(s,3H),3.30(m,2H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z368([M+H]+).
実施例44:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物44)
3-メチルフェニルボロン酸を3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(3-Fluoro-4-methoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物44を得て、収率は37%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8Hz,1H),7.29(m,2H),708(t,J=10Hz,1H),6.92(d,J=8Hz,1H),3.95(s,3H),3.33(m,2H),2.13(m,1H),1.65(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z368([M+H]+).
実施例45:4-(8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3-フルオロ安息香酸メチルの製造(化合物45)
3-メチルフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-カルボメトキシフェニルボロン酸(2-Fluoro-4-carbomethoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物45を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=8Hz,1H),7.98(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),7.90(dd,J =8Hz,J=8Hz,1H),7.48(m,1H),6.92(d,J=4Hz,1H),3.99(s,3H),3.35(m,2H),2.17(m,1H),1.69(m,1H),1.31(m,1H). LRMS(ESI)m/z396([M+H]+).
実施例46:3−クロロ−4-(8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-安息香酸メチルの製造(化合物46)
3-メチルフェニルボロン酸を2−クロロ−4-カルボメトキシフェニルボロン酸(2-chloro-4-carbomethoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物46を得て、収率は41%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,1H),8.05(m,2H),7.46(m,1H),6.85(d,J=4Hz,1H),3.97(s,3H),3.37(m,2H),2.17(m,1H),1.67(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z412([M+H]+).
実施例47:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物47)
3-メチルフェニルボロン酸を2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-フェニルボロン酸(2,3-Dihydrobenzofuran-5-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物47を得て、収率は41%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=4Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(d,J=4Hz,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),6.91(d,J=4Hz,1H),4.68(t,J=8Hz, 2H),3.33(m,4H),2.14(m,1H),1.69(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z362([M+H]+).
実施例48:8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物48)
3-メチルフェニルボロン酸を2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-フェニルボロン酸(2,3-dihydrobenzofuran-7-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物48を得て、収率は40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=8Hz,1H),7.32(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,1H),7.03(d,J=4Hz,1H),7.00(t,J=6Hz,1H),4.64(t,J=8Hz, 2H),3.32(m,4H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z362([M+H]+).
実施例49:8-(8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)キノリンの製造(化合物49)
3-メチルフェニルボロン酸をキノリン-8-ホウ酸(Quinoline-8-boricacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物49を得て、収率は35%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(dd,J=4Hz,J=4Hz,1H),8.27(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.96(m,2H),7.81(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),7.68(m,1H),7.47(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.04(d,J=4Hz,1H),3.34(m,2H),2.16(m,1H),1.67(m,1H),1.29(m,1H). LRMS(ESI)m/z371([M+H]+).
実施例50:8-(8−クロロ−3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)キノリンの製造(化合物50)
3-メチルフェニルボロン酸をベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-ホウ酸(benzo[d][1,3]dioxole-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例36と同じであり、化合物50を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8Hz,1H),7.01(d,J=8Hz, 2H),6.94(d,J=8Hz, 2H),6.06(s,2H),3.30(m,2H),2.13(m,1H),1.68(m,1H),1.30(m,1H). LRMS(ESI)m/z364([M+H]+).
実施例51:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-メチル-7-(m-トリル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物51)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを2-フルオロ-4-ヨード-3-メチルピリジン(2-fluoro-4-iodo-3-methylpyridine)に替えて、4-フェニルピペリジンを3-メチルフェニルボロン酸に替えて、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミンを重炭酸ナトリウムに替えて、アセトニトリルを1,4-ジオキサン(1,4-dioxane)に替えて、150℃で90分間マイクロ波反応した。残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物51を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8Hz,1H),7.36(m,1H),7.23(d,J=8Hz,1H),7.16(d,J=8Hz, 2H),6.96(d,J=8Hz,1H),3.32(m,2H),2.62(s,3H),2.43(s,3H),2.13(m,1H),1.64(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z314([M+H]+).
実施例52:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-メチル-7-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物52)
3-メチルフェニルボロン酸を3-フルオロフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物52を得て、収率は35%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8Hz,1H),7.46(m,1H),7.09(m,3H),6.85(d,J=4Hz,1H),3.32(m,2H),2.63(s,3H),2.14(m,1H),1.64(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z318([M+H]+).
実施例53:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-メチル-7-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物53)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物53を得て、収率は35%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8Hz,1H),7.35(m,2H),7.18(m,2H),6.86(d,J=8Hz,1H),3.27(m,2H),2.63(s,3H),2.14(m,1H),1.67(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z318([M+H]+).
実施例54:2-(4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)フェニル)プロパン-2-オールの製造(化合物54)
3-メチルフェニルボロン酸を4-(2-ヒドロキシルプロパン-2-イル)-フェニルボロン酸(4-(2-hydroxylpropan-2-yl)-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物54を得て、収率は33%である。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.36(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz, 2H),7.40(d,J=8Hz, 2H),6.94(d,J=8Hz,1H),5.12(s,1H),3.30(m,2H),2.50(s,3H),2.27(m,1H),1.70(m,1H),1.48(s,6H),1.37(m,1H). LRMS(ESI)m/z358([M+H]+).
実施例55:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物55)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(4-fluoro-2-methylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物55を得て、収率は39%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),7.04(m,3H),6.68(d,J=8Hz,1H),3.32(m,2H),2.40(s,3H),2.13(m,4H),1.64(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z332([M+H]+).
実施例56:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物56)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物56を得て、収率は39%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8Hz,1H),7.13(m,3H),6.82(d,J=8Hz,1H),3.32(m,2H),2.60(s,3H),2.34(s,3H),2.12(m,1H),1.64(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z332([M+H]+).
実施例57:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物57)
3-メチルフェニルボロン酸を3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物57を得て、収率は37%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(m,1H),7.08(m,3H),6.79(m,1H),3.95(s,3H),3.23(m,2H),2.62(s,3H),2.12(m,1H),1.64(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z348([M+H]+).
実施例58:4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3-フルオロ安息香酸メチルの製造(化合物58)
3-メチルフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-カルボメトキシフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物58を得
て、収率40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),7.87(m,2H),7.39(t,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),3.97(s,3H),3.32(m,2H),2.55(s,3H),2.15(m,1H),1.64(m,1H),1.28(m,1H). LRMS(ESI)m/z376([M+H]+).
実施例59:3−クロロ−4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-安息香酸メチルの製造(化合物59)
3-メチルフェニルボロン酸を2−クロロ−4-カルボメトキシフェニルボロン酸(2-chloro-4-carbomethoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物59を得て、収率は40%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.00(m,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.34(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),3.95(s,3H),3.32(m,2H),2.43(s,3H),2.16(m,1H),1.64(m,1H),1.26(m,1H). LRMS(ESI)m/z392([M+H]+).
実施例60:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-イル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物60)
3-メチルフェニルボロン酸を2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-フェニルボロン酸(2,3-Dihydrobenzofuran-5-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物60を得て、収率は37%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8Hz,1H),7.18(s,1H),7.09(dd,J=8Hz,J=8Hz,1H),8.84(dd,J=8Hz,J=8Hz, 2H),4.63(t,J=8Hz, 2H),3.29(m,4H),2.61(s,3H),2.12(m,1H),1.61(m,1H),1.26(m,1H). LRMS(ESI)m/z342([M+H]+).
実施例61:7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物61)
3-メチルフェニルボロン酸をベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-ホウ酸(benzo[d][1,3]dioxole-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例51と同じであり、化合物61を得て、収率は38%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=4Hz,1H),6.89(m,1H),6.81(m,3H),6.02(s,2H),3.32(m,2H),2.60(s,3H),2.15(m,1H),1.61(m,1H),1.25(m,1H). LRMS(ESI)m/z344([M+H]+).
実施例62:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-7-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物62)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを4−クロロ−2,3-ジフルオロピリジン(4-chloro-2,3-difluoropyridine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物62を得て、収率は36%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=8Hz,1H),7.27-7.30(m,5H),6.90(d,J=8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z387([M+H]+).
実施例63:7-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物62)
4-フェニルピペリジンを4-クロロフェニルピペリジン(4-Chlorophenylpiperidine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例62と同じであり、化合物63を得て、収率は37%である。(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=8Hz,1H),7.41(d,J=8Hz, 2H),7.24(d,J=8Hz, 2H),6.90(d,J=8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z421([M+H]+).
実施例64:4-(1-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリルの製造(化合物64)
4-フェニルピペリジンを4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(4-(piperidin-4-yl)benzonitrile)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例62と同じであり、化合物64を得て、収率は33%である。(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=8Hz,1H),7.56(d,J=8Hz, 2H),7.48(d,J=8Hz, 2H),6.90(d,J=8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z412([M+H]+).
実施例65:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-7-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物65)
4-フェニルピペリジンを4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(4-(2-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例62と同じであり、化合物65を得て、収率は33%である。(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=8Hz,1H),7.54(m,1H),7.37(m,1H),7.23(m,1H),7.20(m,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z455([M+H]+).
実施例66:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-7-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物66)
4-フェニルピペリジンを4-フェニルピペリジン-4-オール(4-phenylpiperidin-4-ol)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例62と同じであり、化合物66を得て、収率は30%である。(400MHz, DMSO-d6)δ8.21(d,J=8Hz,1H),7.54(m,2H),7.38(m,3H),6.90(d,J=8Hz,1H),3.65(s,1H),3.00(m,4H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z403([M+H]+).
実施例67:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-7-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物67)
4-フェニルピペリジンを4-フェニルピペラジン(4-phenylpiperazine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例62と同じであり、化合物67を得て、収率は30%である。(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz, 2H),6.94(d,J=8Hz, 2H),6.90(d,J=8Hz,1H),6.79(m,1H),3.57(m,4H),3.28(m,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z488([M+H]+).
実施例68:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-7-(m-トリル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物68)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを4−クロロ−2,3-ジフルオロピリジン(4-chloro-2,3-difluoropyridine)に替えて、4-フェニルピペリジンを3-メチルフェニルボロン酸(3-methylphenylboronicacid)に替えて、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン(N, N-diisopropylethylenediamine)を重炭酸ナトリウムに替えて、アセトニトリルを1,4-ジオキサンに替えて、150℃で90分間マイクロ波反応した。残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物68を得て、収率は35%である。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.79(m,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.36(m,2H),7.19(m,1H),2.50(m,2H),2.34(s,3H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z318([M+H]+).
実施例69:33-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物69)
3-メチルフェニルボロン酸を4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(4-trifluoromethylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例68と同じであり、化合物69を得て、収率は33%である。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.68(m,2H),7.38(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z372([M+H]+).
実施例70:4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルの製造(化合物70)
3-メチルフェニルボロン酸を4-シアノフェニルボロン酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例68と同じであり、化合物70を得て、収率は30%である。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.84(m,2H),7.82(m,2H),7.73(d,J=8Hz,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z329([M+H]+).
実施例71:2-(4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)フェニル)プロパン-2-オールの製造(化合物71)
3-メチルフェニルボロン酸を4-(2-ヒドロキシルプロパン-2-イル)-フェニルボロン酸(4-(2-hydroxylpropan-2-yl)-phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例68と同じであり、化合物71を得て、収率は31%である。(400MHz, DMSO-d6)δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.42(m,2H),7.38(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z362([M+H]+).
実施例72:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-7-(4-フルオロ-2-トリル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物72)
3-メチルフェニルボロン酸を4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(4-fluoro-2-methylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例68と同じであり、化合物72を得て、収率は36%である。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.65(m,1H),7.11(m,1H),6.83(m,1H),2.59(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z336([M+H]+).
実施例73:4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3-フルオロ安息
香酸メチルの製造(化合物73)
3-メチルフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-メチルカルボニルフェニルボロン酸(2-Fluoro-4-methylcarbonylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例68と同じであり、化合物73を得て、収率は34%である。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.88(m,1H),7.71(m,1H),7.69(m,1H),3.89(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z380([M+H]+).
実施例74:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-イル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物74)
3-メチルフェニルボロン酸を2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-ホウ酸(2,3-benzodihydrofuran-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例68と同じであり、化合物74を得て、収率は32%である。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.73(m,2H),7.50(m,1H),7.00(m,1H),4.27(m,2H),2.97(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z346([M+H]+).
実施例75:6-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)キノリンの製造(化合物75)
3-メチルフェニルボロン酸をキノリン-6-ホウ酸(Quinoline-6-boricacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例68と同じであり、化合物75を得て、収率は32%である。(400MHz,CDCl3)δ8.83(m,1H),8.42(d,J=8Hz,1H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.04(m,1H),7.90(m,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z355([M+H]+).
実施例76:7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物76)
3-メチルフェニルボロン酸をベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-ホウ酸(benzo[d][1,3]dioxole-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例68と同じであり、化合物76を得て、収率は33%である。(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.24(m,1H),6.94(m,2H),6.07(s,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z348([M+H]+).
実施例77:8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-(2-トリル)ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物77)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを3,4-ジブロモ-2-フルオロピリジン(3,4-dibromo-2-fluoropyridine)に替え、4-フェニルピペリジンを4-(2-トリル)ピペリジン(4-(2-tolyl)piperidine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物77を得て、収率は31%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=8Hz,1H),7.38(m,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.16(m,3H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),2.34(s,3H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z461([M+H]+).
実施例78:4-(1-(8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル
)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリルの製造(化合物78)
4-(2-トリル)ピペリジンを4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(4-(piperidin-4-yl)benzonitrile)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例77と同じであり、化合物78を得て、収率は30%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=8Hz,1H),7.56(m,2H),7.48(m,2H),7.26(d,J=8Hz,1H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z472([M+H]+).
実施例79:8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-(2-(トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物79)
4-(2-トリル)ピペリジンを4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン(4-(2-trifluoromethylphenyl)piperidine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例77と同じであり、化合物79を得て、収率は31%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=8Hz,1H),7.54(m,1H),7.37(m,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.22(m,2H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z515([M+H]+).
実施例80:1-(8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-4-フェニルピペリジン-4-オールの製造(化合物80)
4-(2-トリル)ピペリジンを4-フェニルピペリジン-4-オール(4-phenylpiperidin-4-ol)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例77と同じであり、化合物80を得て、収率は29%である。(400MHz, DMSO-d6)δ8.62(d,J=8Hz,1H),7.54(m,2H),7.38(m,3H),7.26(d,J=8Hz,1H),3.65(s,1H),3.00(m,4H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z463([M+H]+).
実施例81:8-ブロモ-7-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物81)
4-(2-トリル)ピペリジンを4-(2-クロロフェニル)ピペラジン(4-(2-chlorophenyl)piperazine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例77と同じであり、化合物81を得て、収率は28%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=8Hz,1H),7.47(m,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.15(m,1H),6.72(m,2H),3.57(m,4H),3.28(m,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z482([M+H]+).
実施例82:4-(8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)ベンゾニトリルの製造(化合物82)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを3,4-ジブロモ-2-フルオロピリジン(3,4-dibromo-2-fluoropyridine)に替え、4-フェニルピペリジンを4-シアノフェニルボロン酸に替え、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミンを重炭酸ナトリウムに替え、アセトニトリルを1,4-ジオキサンに替えて、150℃で90分間マイクロ波反応した。残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物82を得て、収率は35%である。(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.83(m,4H),2.50(m,2H),1.1
4(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z389([M+H]+).
実施例83:8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物83)
4-シアノフェニルボロン酸を2-メチル-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2-methyl-4-trifluoromethylphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例82と同じであり、化合物83を得て、収率は36%である。(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.60(m,1H),7.55(m,1H),7.49(m,1H),2.59(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z446([M+H]+).
実施例84:2-(4-(8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3-フルオロフェニル)プロパン-2-オールの製造(化合物84)
4-シアノフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシルプロパン-2-イル)フェニルボロン酸(2-Fluoro-4-(2-hydroxylpropan-2-yl)phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例82と同じであり、化合物84を得て、収率は33%である。(400MHz, DMSO-d6)δ8.83(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.70(m,1H),7.19(m,1H),6.96(m,1H),3.65(s,1H),2.50(m,2H),1.30(s,6H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z440([M+H]+).
実施例85:4-(8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3-クロロ安息香酸メチルの製造(化合物85)
4-シアノフェニルボロン酸を2−クロロ−4-カルボメトキシフェニルボロン酸(2-chloro-4-carbomethoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例82と同じであり、化合物85を得て、収率は36%である。(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),8.03(m,1H),7.83(m,2H),3.89(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z455([M+H]+).
実施例86:8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物86)
4-シアノフェニルボロン酸を2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-ホウ酸(2,3-benzodihydrofuran-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例82と同じであり、化合物86を得て、収率は34%である。(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J=8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.74(m,1H),7.50(m,1H),7.00(m,1H),4.27(m,2H),2.97(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z406([M+H]+).
実施例87:6-(8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)キノリンの製造(化合物87)
4-シアノフェニルボロン酸をキノリン-6-ホウ酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例82と同じであり、化合物87を得て、収率は33%である。(400MHz,CDCl3)δ8.83(m,2H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.05(m,2H),7.90(m,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z415([M+H]+).
実施例88:7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-8-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物88)
4-シアノフェニルボロン酸をベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-ホウ酸(benzo[d][1,3]dioxole-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例82と同じであり、化合物88を得て、収率は34%である。(400MHz,CDCl3)δ8.83(m,2H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.05(m,2H),7.90(m,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z408([M+H]+).
実施例89:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-8-ホルモニトリルの製造(化合物89)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを4−クロロ−2-フルオロシアノピリジン(4-chloro-2-fluorocyanopyridine)に替え、4-フェニルピペリジンを4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン(4-(2-trifluoromethylphenyl)piperidine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物89を得て、収率は36%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J=8Hz,1H),7.54(m,1H),7.36(m,2H),7.22(m,2H),3.00(m,4H),2.78(m,1H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z462([M+H]+).
実施例90:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-ヒドロキシル-4-フェニルピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-8-ホルモニトリルの製造(化合物90)
4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジンを4-フェニルピペリジン-4-オール(4-phenylpiperidin-4-ol)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例89と同じであり、化合物90を得て、収率は30%である。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.94(d,J=8Hz,1H),7.54(m,2H),7.37(m,4H),3.65(s,1H),3.00(m,4H),2.50(m,2H),1.80(m,4H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z410([M+H]+).
実施例91:7-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-8-ホルモニトリルの製造(化合物91)
4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジンを4-(2-クロロフェニル)ピペラジン(4-(2-chlorophenyl)piperazine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例89と同じであり、化合物91を得て、収率は30%である。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J=8Hz,1H),7.47(m,1H),7.35(d,J=8Hz,1H),7.15(m,1H),6.72(m,2H),3.57(m,4H),3.28(m,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z429([M+H]+).
実施例92:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-8-ホルモニトリルの製造(化合物92)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを4−クロロ−2-フルオロシアノピリジン(4-chloro-2-fluorocyanopyridine)に替え、4-フェニルピペリジンを3-フルオロフェニルボロン酸に替え、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミンを重炭酸ナトリウムに替え、アセトニトリルを1,4-ジオキサンに替えて、150℃で90分間マイクロ波反応した。残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり
、化合物92を得て、収率は37%である。(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J=8Hz,1H),8.18(d,J=8Hz,1H),7.50(m,2H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z329([M+H]+).
実施例93:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(4-(2-ヒドロキシルプロパン-2-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-8-ホルモニトリルの製造(化合物93)
3-フルオロフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシルプロパン-2-イル)フェニルボロン酸(2-Fluoro-4-(2-hydroxylpropan-2-yl)phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例92と同じであり、化合物93を得て、収率は37%である。(400MHz, DMSO-d6)δ9.15(d,J=8Hz,1H),8.18(d,J=8Hz,1H),7.40(m,4H),3.65(s,1H),2.50(m,2H),1.30(s,6H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z 369([M+H]+).
実施例94:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-8-ホルモニトリルの製造(化合物94)
3-フルオロフェニルボロン酸を2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-ホウ酸(2,3-benzodihydrofuran-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例92と同じであり、化合物94を得て、収率は35%である。(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J=8Hz,1H),8.18(d,J=8Hz,1H),7.74(m,1H),7.50(m,1H),7.00(m,1H),4.27(m,2H),2.97(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z353([M+H]+).
実施例95:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(キノリン-6-イル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-8-ホルモニトリルの製造(化合物95)
3-フルオロフェニルボロン酸をキノリン-6-ホウ酸に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例92と同じであり、化合物95を得て、収率は31%である。(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J=8Hz,1H),8.83(m,1H),8.38(m,1H),8.21(m,1H),8.18(d,J=8Hz,1H),8.04(m,1H),7.90(m,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z362([M+H]+).
実施例96:7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-8-ホルモニトリルの製造(化合物96)
3-フルオロフェニルボロン酸をベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-ホウ酸(benzo[d][1,3]dioxole-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例92と同じであり、化合物96を得て、収率は32%である。(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J=8Hz,1H),8.18(d,J=8Hz,1H),7.24(m,1H),6.95(m,2H),6.07(s,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z355([M+H]+).
実施例97:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-フルオロフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物97)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを4−クロロ−2-フルオロ-3-トリフルオロメチルピリジン(4-Chloro-2-fluoro-3-trifluoromethylpyridine)に替え、4-フェニルピペリジンを3-フルオロフェニルボロン酸に替え、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミンを重炭酸ナトリウムに替え、アセトニトリルを1,
4-ジオキサンに替えて、150℃で90分間マイクロ波反応した。残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物97を得て、収率は38%である。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.50(m,2H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z372([M+H]+).
実施例98:2-(4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)フェニル)プロパン-2-オールの製造(化合物98)
3-フルオロフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシルプロパン-2-イル)フェニルボロン酸(2-Fluoro-4-(2-hydroxylpropan-2-yl)phenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例97と同じであり、化合物98を得て、収率は34%である。(400MHz, DMSO-d6)δ8.40(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.40(m,4H),3.65(s,1H),2.50(m,2H),1.30(s,6H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z412([M+H]+).
実施例99:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物99)
3-フルオロフェニルボロン酸を3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(3-Fluoro-4-methoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例97と同じであり、化合物99を得て、収率は36%である。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.43(m,2H),7.31(m,1H),3.83(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z402([M+H]+).
実施例100:4-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)-3-フルオロ安息香酸メチルの製造(化合物100)
3-フルオロフェニルボロン酸を2-フルオロ-4-カルボメトキシフェニルボロン酸(2-Fluoro-4-carbomethoxyphenylboronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例97と同じであり、化合物100を得て、収率は37%である。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=8Hz,1H),7.88(m,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.70(m,2H),3.89(s,3H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z430([M+H]+).
実施例101:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-イル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物DC561501)
3-フルオロフェニルボロン酸を2,3-ベンゾジヒドロフラン-5-ホウ酸(2,3-benzodihydrofuran-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例97と同じであり、化合物101を得て、収率は37%である。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=8Hz,1H),7.75(m,2H),7.50(m,1H),7.00(m,1H),4.27(m,2H),2.97(m,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z396([M+H]+).
実施例102:6-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-7-イル)キノリンの製造(化合物102)
3-フルオロフェニルボロン酸をキノリン-6-ホウ酸(Quinoline-6-bori
cacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例97と同じであり、化合物102を得て、収率は34%である。(400MHz,CDCl3)δ8.83(m,1H),8.40(m,2H),8.21(m,1H),8.04(m,1H),7.90(m,1H),7.75(m,1H),7.58(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z405([M+H]+).
実施例103:7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物103)
3-フルオロフェニルボロン酸をベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-ホウ酸(benzo[d][1,3]dioxole-5-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例97と同じであり、化合物103を得て、収率は33%である。(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.24(m,1H),6.95(m,2H),6.07(s,2H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z398([M+H]+).
実施例104:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(ピリミジン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジンの製造(化合物104)
3-フルオロフェニルボロン酸をピリミジン-2-ホウ酸(Pyrimidine-2-boronicacid)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例97と同じであり、化合物104を得て、収率は30%である。(400MHz,CDCl3)δ9.08(m,2H),8.40(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.67(m,1H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z356([M+H]+).
実施例105:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(イソポルフィリン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン(3-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)-7-(isoporphyrin-2-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazole[4,3-a]pyridine)の製造(化合物105)
2-フルオロ-4-クロロピリジンを4−クロロ−2-フルオロ-3-トリフルオロメチルピリジン(4-Chloro-2-fluoro-3-trifluoromethylpyridine)に替え、4-フェニルピペリジンをイソポルフィリンに替え、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミンを重炭酸ナトリウムに替え、アセトニトリルを1,4-ジオキサンに替え、150℃で90分間マイクロ波反応した。残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例1と同じであり、化合物105を得て、収率は33%である。(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=8Hz,1H),7.40(m,4H),6.92(d,J=8Hz,1H),4.32(s,4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z395([M+H]+).
実施例106:3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)-7-(イソインドリン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン(3-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)-7-(isoindolin-2-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazole[4,3-a]pyridine)の製造(化合物106)
イソポルフィリンをモルホリン(Morpholine)に替えて、残りの必要な原料、試薬及び製造方法は、実施例105と同じであり、化合物106を得て、収率は31%である。(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=8Hz,1H),3.65(t, 4H),3.18(t, 4H),2.50(m,2H),1.14(m,1H),0.40(m,2H). LRMS(ESI)m/z363([M+H]+).
薬理活性試験実施例
実施例107.化合物の理化学的性質パラメータ
実験材料:HEK/mGluR2細胞株(ヒトGluR2トランスフェクションHEK細胞株)、DMEM(FBS)培地、陽性対照LY487379(sigmaより購入、CAS:353231-17-1)
実験機器:FLIPR Tetraリアルタイム蛍光イメージング分析システム
実験方法:HDBFluo-8カルシウム蛍光検出方法
実験原理:HDBFluo-8カルシウムイオン蛍光検出方法は、細胞内カルシウムイオン濃度変化を検出するための迅速で簡単かつ信頼できる蛍光検出方法である。Fluo8-AM蛍光色素は、Fluo8のアセチルメチルエステル(Acetylmethylester)誘導体であり、細胞膜を容易に貫通して培養によって細胞に侵入することができる。この蛍光色素が細胞に入ると、細胞内のエステラーゼによって加水分解され、得られたFluo8は極性分子であるため、脂質二分子膜を容易に透過せず、細胞内に保持されてからカルシウムイオン(Ca2+)に結合して蛍光を発する。
106対のmGluR2のEC50が、0.02μM〜10μmの間であり、好ましくは、0.02μM〜1μmの間であることを示す。また、実験結果から、本発明のフッ素含有トリアゾロピリジン系化合物1〜106対のmGluR2の活性は、各化合物に対応するフッ素非含有のトリアゾロピリジン系化合物に比べて、すべて約8〜15倍向上したことがわかる。代表的な実験結果は、以下の表2に示す。
実施例109.hERGカリウムチャネル毒性試験
実験方法:hERGパッチクランプ検出
実験ステップ:化合物の調製:化合物の母液を細胞外液で希釈し、2μLの化合物の母液を998μLの細胞外液に加え、続いて、0.2%のDMSOの細胞外液で順次に5倍連続希釈してテストに必要な最終濃度を得る。化合物の最高テスト濃度が40μMであり、それぞれ順次に40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128μMの合計6つの濃度であった。
実験結果:
実験目的:マウスのうつ病状況に対する試験化合物の影響の観察
実験動物:ICRマウス、20-28g、雌雄両方
実験機器:プレキシガラスチューブ:円筒形、高さ25cm、内径15cm
試料処理:試験化合物をすべて1%CMC(カルボキシメチルセルロースナトリウム(sodiumcarboxymethylcellulose))水溶液で粉砕して均質な溶液を調製した。インビボ薬力学的用量は、5mg/kg、10mg/kg及び20mg/kgから選択され、化合物は、0.1ml/10gの体重容量で経口投与された。陽性対照薬(アミトリプチリン(Amitriptyline)とフルオキセチン(Fluoxetine))はすべて0.9%生理食塩水で溶解し、インビボ用量は10mg/kgを選択して使用し、0.1ml/10gの体重容積で腹腔内注射を行った。(備考:化合物を投
与する前、マウスに対して8時間禁食するが、禁水はしない。)
実験原理:マウスは、逃げることができない狭い空間内で水泳し、動物が不動状態にすることを誘発することができ、この状態は動物の絶望的な行為を反映する。
陽性対照:アミトリプチリンは、マウスの水泳の「不動時間」を有意に改善することができる。
実施例111.マウスのオープンフィールド実験
実験目的:オープンフィールド実験によって、マウスに対する試験化合物の抗不安作用を観察する
実験動物:北京華阜康生物科学技術株式有限会社から購入した10週齢の雄C57BL/6マウス
動物の飼育:動物室の温度は20-25℃に維持し、湿度は40-70%に維持し、光照りの周期は、12時間の光照りと12時間の暗みである。動物の飼育の間に、マウスの飼育は標準的なマウスケージに収容され、各ケージには色付きラベルで項目番号、研究責任者、グループ別、動物数及び動物の性別などの基本情報を明確に示した。すべての動物は、純水と標準公認のげっ歯類動物飼料を自由に獲得することができる。また、実験を始める前に、実験動物を少なくとも一週間飼育環境に適応させた。
実験原理:げっ歯類動物の光を避けようとする本能と、及びオープンフィールドを探索することへの恐怖の本能に基づく。実験動物が初めてオープンフィールド中に置かれたとき、中心領域は、動物に対して潜在的な脅威の状況であるが、外周側の領域が比較的に安全であり、ラット及びマウスは、更なるオープンフィールドの周辺に沿って活動することに傾いている。従って、動物の不安レベルが高ければ、外周側の領域に留まる傾向があり、逆に、中央領域の探査の回数と時間が増える。
間処理した後、実験動物をオープンフィールド中に置いて検出を行う。30分間の検出時間内に、実験動物の移動した総距離、中央領域の滞留時間及び中央領域の移動距離の割合が検出されて記録される。
実験の結論:
1.陽性対照薬物として、ジアゼパムがオープンフィールド実験において非常に有意な抗不安効果を示した。
本発明に言及されるすべての文献は、各文書が参照として別々に引用されるように本出願に参照として引用される。さらに、当業者は本発明の前記教示内容を閲覧した後、本発明に対して様々な修正または変更を加えることができ、これらの均等物の形は本出願に添付された特許請求の範囲内に含まれる。
Claims (12)
- 下記式Iに示された構造を有するフッ素含有トリアゾロピリジン(triazolopyridine)系化合物及びそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはそれらの混合物であって、
R1は、水素、ハロゲン(halogen)、置換または非置換のC1-C6アルキル基(alkyl group)、シアノ基(alkyl group)の群から選ばれ、
R2は、水素、ハロゲン、置換または非置換のフェニル基(phenyl group)、置換または非置換のヘテロアリール(heteroaryl group)、置換または非置換の3-7員の複素環基(heterocyclic)、置換または非置換の5-7員の芳香族−メチレン(aromatic-methylene)、3-7員の複素環基-メチレン(heterocyclyl-methylene)の群から選ばれ、各複素環基は、それぞれ独立的に、酸素、硫黄および窒素から選ばれた1-4つのヘテロ原子を含み、ここで、前記の置換は、ラジカル上の1つまたは複数の水素原子が、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、ヒドロキシ(hydroxyl group)で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基(alkoxy group)、C1-C6アルコキシ基カルボニル基(alkoxycarbonyl group)、ハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシで置換されたC1-C6アルコキシ基、シアノ基で置換されたC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基(alkenyl group)、C2-C6アルキニル基(alkynyl group)、C3-C8シクロアルキル基(cycloalkyl group)、シアノ基、ニトロ基(nitro group)、アミノ基(amino group)、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基(hydroxymethyl group)、カルボキシル基(carboxyl group)、チオール基(thiol group)、スルホニル基(sulfonyl group)、C6-C10アリール基及び3-12員の複素環基の群から選ばれた置換基で置換され、ここで、前記の複素環基は、それぞれ独立的に、酸素、硫黄および窒素から選ばれた1-4つのヘテロ原子を含む、下記式Iに示されたような構造を有するフッ素含有トリアゾロピリジン系化合物及びそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはそれらの混合物。 - 前記のR2は、水素、ハロゲン、置換または非置換のフェニル基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換の3-7員の複素環基、置換または非置換の5-7員の芳香族−メチレン、3-7員の複素環基-メチレンの群から選ばれ、各複素環基は、それぞれ独立的に、酸素、硫黄および窒素から選ばれた1-4つのヘテロ原子を含み、ここで、置換の定義は、上記請求項1で記載されたとおりであることを特徴とする
請求項1に記載の化合物。 - 前記のR1は、水素、ハロゲン、CH3、CN、CF3の群から選ばれることを特徴とする
請求項1に記載の化合物。 - 前記のR2は、水素、ハロゲン、置換または非置換のフェニル基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換または非置換のピペリジニル基(piperidinyl group)、置換または非置換のピペラジニル基(piperazinyl group)の群から選ばれ、ここで、置換の定義は、上記請求項1で記載されたとおりであることを特徴とする
請求項1に記載の化合物。 - 前記のR2は、
ここで、前記R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ環上の任意の位置の0−4つの置換基を代表し、また各置換基は、それぞれ独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1-C6アルキル基(好ましくは、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、またはヒドロキシで置換されたC1-C6アルキル基)、置換または非置換のC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシ基カルボニル基、シアノ基、ヒドロキシル基の群から選ばれ、R9は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-C6アルキル基、置換または非置換のC2-C4アルケニル基、置換または非置換のC2-C4アルキニル基、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル基、置換または非置換の3-ないし9-員の複素環基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリールの群から選ばれ、X、Yは、それぞれ独立的に、C、O、N及びSから選ばれ、Zは、C及びNから選ばれ、a、b、c、d、e、f、g、h及びiは、それぞれ独立的に、0、1及び2の群から選ばれることを特徴とする
請求項1に記載の化合物。 - 医薬組成物であって、
(a)治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセ
ミ体、R-異性体、S-異性体、またはそれらの組み合わせ、及び(b)薬学的に許容される担体を含む、前記医薬組成物。 - mGluR2陽性のアロステリック調節剤であって、
請求項1に記載の化合物、その薬用可能な塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体、またはそれらの組み合わせを含む、前記mGluR2陽性のアロステリック調節剤。 - 請求項1に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのラセミ体、R-異性体、S-異性体またはそれらの混合物の用途であって、
mGluR2(代謝型グルタミン酸受容体群II)関連の疾患を治療するための薬物の製造に用いられ、
好ましくは、前記の疾患が、中枢神経系及び精神系関連の疾患であり、より好ましくは、統合失調症、不安、うつ病、AD、痛み、てんかん、薬物中毒等から選ばれる疾患である、請求項1に記載されたような化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのラセミ体、R-異性体、S-異性体またはそれらの混合物の用途。 - 請求項1に記載されたような化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのラセミ体、R-異性体、S-異性体またはそれらの混合物の用途であって、
mGluR2陽性のアロステリック調節剤の製造に用いられることを特徴とする、
請求項1に記載されたような化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのラセミ体、R-異性体、S-異性体またはそれらの混合物の用途。 - mGluR2関連の疾患の治療及び/または予防の方法であって、
治療を必要とする対象に治療有効量の請求項1に記載の化合物及びそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはそれらの混合物を投与することを含むことを特徴とする、
mGluR2関連の疾患の治療及び/または予防の方法。 - 前記の疾患が、中枢神経系及び/または精神系関連疾患であり、好ましくは、統合失調症、不安、うつ病、AD、痛み、てんかん、薬物中毒等から選ばれる疾患であることを特徴とする、
請求項11に記載の方法。
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