CN115803326B - Egfr抑制剂及其制备方法与在药学上的应用 - Google Patents
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Abstract
涉及一种具有式(I)结构的EGFR抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为EGFR抑制剂的用途和其在治疗和/或预防至少部分由与EGFR外显子20***或缺失突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病中的用途，特别是在治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种EGFR抑制剂及其制备方法与在药学上的应用。
背景技术
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85％。针对表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位、ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶(ROS1)重排和B-raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)的多靶点治疗已经开发出来并在临床上得到验证。EGFR抑制能显著提高腺癌NSCLC的无进展生存期，其获得性耐药突变后继而被第三代抑制剂靶向。
尽管成功地抑制了经典的EGFR激活突变(外显子19和21)和耐药突变(T790M)，外显子20的框内***也导致了EGFR信号的结构性激活，并与对现有EGFR抑制剂的从头抵抗相关。外显子20突变是异质性的，包括1-7个氨基酸在EGFR蛋白的762-774个氨基酸之间的框内***或重复。在NSCLC中，EGFR外显子20的突变频率占EGFR所有突变的4-10％。这些突变与其他已知的致癌基因驱动突变相互排斥，并且在女性、非吸烟者、亚洲人群和非小细胞肺癌患者的腺癌中富集。除NSCLC外，EGFR外显子20***突变还见于一种罕见的头颈部癌，即鼻腔鳞状细胞癌(SNSCC)。此外，在受体酪氨酸激酶(RTK)EGFR家族的另一成员HER2中也发现了结构类似的外显子20***突变。
多重回顾性分析显示，目前可用的第1代、第2代和第3代EGFR抑制剂对外显子20***突变的疗效有限，但A763-Y764insFQEA突变除外。不可逆抑制剂Poziotinib和EGFR/MET双特异性抗体amivantamab正在临床试验中。几种小分子抑制剂包括TAK-788和TAS-6417，在EGFR外显子20非小细胞肺癌患者中显示出临床上有意义的功效，但是，由于对EGFR WT(野生型)的选择性有限，它们的不良反应是不可避免的，并可能导致剂量限制性毒性。因此，对于这些患者而言，迫切需要针对EGFR外显子20***突变的高选择性小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种EGFR抑制剂及其制备方法与在药学上的应用。本发明系列化合物对EGFR外显子20***、缺失或其他突变细胞学活性具有很强的抑制作用，并对EGFR野生型具有高选择性，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，X1和X2各自独立地为CR7或N；Y为CR8或N；Z为NR9或O；
环A为3-12元含氮杂环基，优选选自以下基团：
每个R1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，当n≥2时，相邻的两个R2与其直接相连的部分一起形成一个C4-8环烷基或5-8元杂环基；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR11、-C(O)R12、-C(O)-NR13R14和-C0-4烷基-NR13R14；
R7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
R6和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是当环A为时，R8不为未取代或卤取代C1-4烷氧基；
R9选自氢、氘、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基和3-12元杂环基；
每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR13R14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R11独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；且
每个r独立地为0、1或2。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，当n≥2时，相邻的两个R2与其直接相连的部分一起形成一个C4-8环烷基或5-8元杂环基；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-C0-4烷基-NR13R14；
R6和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是当环A为时，R8不为未取代或卤取代C1-4烷氧基；
R7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R9选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
其中，X1、X2、Y、Z、环A、m、n、R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(II a)化合物：
其中，Z为NR9或O；
环A为3-12元含氮杂环基，优选选自以下基团：
R1a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R1b选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R3选自氢、氘、卤素和C1-4烷基；
R5选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-C0-4烷基-NR13R14；
R8选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14、-N(R13)-C(＝NR14)R12和-N(R13)-C(O)R12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是当环A为时，R8不为未取代或卤取代C1-4烷氧基；
R9选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，Z为NH或O；
R1a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R1b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R2选自氢、氘、氟、氯、溴和氰基；
R3选自氢、氘和氟；
R5选自氢、氘和甲基。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，环A选自以下基团：
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R8选自C3-6环烷氧基、3-6元杂环烷氧基、C3-6环烷基C1-4烷氧基和3-6元杂环烷基C1-4烷氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为再进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R8选自 所述/> 各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、甲氧基、氰基和硝基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R8选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链炔基、C1-2烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-NR13R14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是当环A为时，R8不为未取代或卤取代C1-2烷氧基；其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为再进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R8选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、甲氧基乙氧基、三氟乙氧基、环丙基、吗啉基、3-氯-丙胺基、三氟乙胺基、2-甲氧基乙胺基、 所述/>各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、甲氧基、氰基和硝基的取代基所取代，条件是当环A为/>时，R8不为甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基或三氟乙氧基。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(II b)化合物：
其中，Z为NR9或O；
环A为3-12元含氮杂环基，优选选自以下基团：
R1a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R1b选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R3选自氢、氘、卤素和C1-4烷基；
R5选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-C0-4烷基-NR13R14；
R9选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，Z为O；
R1a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R1b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R2选自氢、氘、氟、氯、溴和氰基；
R3选自氢、氘和氟；
R5选自氢、氘和甲基。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，环A选自以下基团：
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR13R14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R11独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
/>
/>
/>
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
其中，X为卤素，优选选自氟、氯和溴；环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、Y、Z、m和n如式(I)化合物中所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(I)结构的EGFR抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20***、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C4-8环烷基”指包括4至8个碳原子的环烷基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
/>
“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，杂环基中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的杂环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的杂环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的杂环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的杂环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的杂环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基，“C6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基，“C1-2烷氧基”指含1-2个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-9烷基-C(O)-”，例如，“C1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8烷基-S(O)rR10”指-S(O)rR10中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-R11”指-O-R11中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)OR11”指-C(O)OR11中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)R12”指-C(O)R12中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-C(O)R12”指-O-C(O)R12中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-NR13R14”指-NR13R14中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(＝NR13)R12”指-C(＝NR13)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12”指-N(R13)-C(＝NR14)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)NR13R14”指-C(O)NR13R14中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12”指-N(R13)-C(O)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体1：2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯胺的制备
第一步：叔-丁基-3-羟基-1H-吡唑-1-羧酸酯的合成
将1H-吡唑-3-醇(25.0g，0.30mol)和三乙胺(75mL，0.39mol)溶于DCM(250mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(53.7mL，0.33mol)，反应液在室温下搅拌5小时。减压浓缩干燥得到叔-丁基-3-羟基-1H-吡唑-1-羧酸酯(54.8g，收率：100％)。MS m/z(ESI)：185[M+H]+。
第二步：叔-丁基-3-(3-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯的合成
将叔丁基-3-羟基-1H-吡唑-1-羧酸酯(8.30g，45.1mmol)和2，4-二氟-1-硝基苯(7.53g，47.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，室温下加入碳酸钾(12.45g，90.2mmol)，反应液室温搅拌24小时，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后用柱层析分离得到粗品，粗品用乙酸乙酯/石油醚(50mL/500mL)重结晶得到叔-丁基-3-(3-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(3.20g，收率：22％)。MS m/z(ESI)：268[M-56+H]+。
第三步：叔-丁基-3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基-3-(3-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(3.00g，9.28mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(50mL/50mL)中，加入钯碳(10％，300mg)，反应液在氢气氛围中室温搅拌5小时。抽滤，滤液浓缩，残留物用柱层析分离得到叔-丁基-3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(2.20g，收率：81％)。MS m/z(ESI)：294[M+H]+。
第四步：叔-丁基-3-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基-3-(4-氨基-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(2.20g，7.5mmol)和氯甲酸苄酯(1.92g，11.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，室温下加入碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，混合物在60℃下搅拌4小时。反应液用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析分离得到叔-丁基-3-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(2.4g，收率：75％)。MS m/z(ESI)：428[M+H]+。
第五步：(4-(((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸苄酯的合成
将叔-丁基-3-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(2.40g，5.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温下加入三氟醋酸(5mL)，混合物在室温下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷(150mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中和，分液，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(4-(((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸苄酯(1.80g，收率：98％)。MS m/z(ESI)：328[M+H]+。
第六步：苄基(2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基氨基甲酸酯的合成
将(4-(((1H-吡唑-3-基)氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸苄酯(1.80g，5.50mmol)和2-甲基-3-氟-5-溴吡啶置于干燥甲苯(60mL)中，加入反式-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(312mg，2.2mmol)、碘化亚铜(210mg，1.1mmol)和碳酸钾(1.52g，11.0mmol)，混合物在120℃搅拌反应20小时。反应液直接浓缩，残留物柱层析分离得到苄基(2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基氨基甲酸酯(355mg，收率：36％)。MS m/z(ESI)：437[M+H]+。
第七步：2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯胺的合成
将苄基(2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基氨基甲酸酯(850mg，1.95mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(20mL/20mL)中，加入氢氧化钯(10％，85mg)，反应液在氢气氛围中室温搅拌4小时。抽滤，滤液浓缩得到2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯胺(588mg，收率：100％)。MS m/z(ESI)：303[M+H]+。
中间体2可参照中间体1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
中间体3：1-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
第一步：叔-丁基-3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(700mg，3.33mmol)、叔-丁基-3-羟基吖丁啶-1-羧酸酯(865mg，5.0mmol)和三苯基膦(1.32g，5.0mmol)置于干燥二氯甲烷(20mL)中，冰浴冷却下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.01g，5.0mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应液直接浓缩，残留物经柱层析分离得到叔-丁基-3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-羧酸酯粗品(2.2g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：366[M+H]+。
第二步：6-(吖丁啶-3-氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸的合成
将叔-丁基-3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-羧酸酯粗品(2.2g)置于氯化氢/1，4-二氧六环溶液(5mL)中，反应液室温搅拌1小时。反应液加入四氢呋喃(10mL)，产生的白色固体过滤后，滤饼干燥得到6-(吖丁啶-3-氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸(300mg)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：266[M+H]+。
第三步：1-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将6-(吖丁啶-3-氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸(300mg，1.0mmol)和三乙胺(404mg，44.0mmol)置于二氯甲烷(40mL)中，冰浴冷却下加入丙烯酰氯(136mg，1.5mmol)，反应液冰浴冷却搅拌1小时。反应液直接浓缩，残留物柱层析分离得到1-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(57mg，收率：18％)。MS m/z(ESI)：320[M+H]+。
中间体4-6可参照中间体3全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
中间体7：1-(4-((4-氯-7-环丙氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
第一步：5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-氟-2-硝基苯甲酸的合成
冰浴冷却下，向4，5-二氟-2-硝基苯甲酸(20.0g，98.5mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(39.64g，196.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中分批加入氢化钠(60％，于油中，7.88g，196.9mmol)，将反应混合物逐渐升至室温，并在室温搅拌19小时。向反应溶液中加入冰水淬灭，1mol/L盐酸调节pH约为2-3，用乙酸乙酯萃取反应溶液。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得到5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-氟-2-硝基苯甲酸粗产物(50g粗品)。将粗产物直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：329[M-56+H]+。
第二步：叔-丁基4-(2-氟-5-(甲酯基(甲氧基羰基))-4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
向5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-氟-2-硝基苯甲酸(50g粗品，98.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入碘甲烷(12.3mL，197.7mmol)和碳酸钾(27.33g，197.7mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，有机相减压浓缩，残留物柱层析分离得到叔-丁基4-(2-氟-5-(甲酯基(甲氧基羰基))-4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(39.0g，收率：99％)。MS m/z(ESI)：343[M-56+H]+。
第三步：5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-环丙氧基-2-硝基苯甲酸的合成
冰浴冷却下向叔-丁基4-(2-氟-5-(甲酯基(甲氧基羰基))-4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(10.0g，25.1mmol)和环丙醇(2.92g，50.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中分批加入氢化钠(60％，于油中，2.01g，50.2mmol)，反应混合物逐渐温热至室温，并室温搅拌3小时。向反应溶液中加入冰水淬灭，用1mol/L盐酸调节pH约为2-3并搅拌30分钟，沉淀物抽滤，水洗涤，干燥得到5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-环丙氧基-2-硝基苯甲酸(10.8g，纯度：69％，收率：70.3％)粗产物。将粗产物直接用于下一步反应而不经进一步纯化。MS m/z(ESI)：367[M-56+H]+。
第四步：2-氨基-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-环丙氧基苯甲酸的合成
向5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-环丙氧基-2-硝基苯甲酸(10.8g粗品，69％纯度，17.6mmol)的甲醇(100mL)和二氯甲烷(100mL)溶液中加入10％湿钯碳(540mg)，将反应混合物在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应液抽滤，甲醇洗涤，滤液减压旋蒸浓缩得到2-氨基-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-环丙氧基苯甲酸(9.5g)。将粗产物直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：393[M+H]+。
第五步：叔-丁基4-((7-环丙氧基-4-羟基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
向2-氨基-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-环丙氧基苯甲酸(7.7g粗品，70％纯度，13.7mmol)的乙二醇单甲醚(100mL)溶液中加入醋酸甲脒(5.72g，54.9mmol)，将反应混合物在130℃下搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，加入水(300mL)，室温搅拌1小时，沉淀物抽滤，水洗涤，干燥得到将叔-丁基4-((7-环丙氧基-4-羟基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯粗产物(6.5g粗品)。粗产物直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：402[M+H]+。
第六步：叔-丁基4-((4-氯-7-环丙氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
向叔-丁基4-((7-环丙氧基-4-羟基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(2.3g，5.16mmol)二氯乙烷(50mL)溶液中加入N，N～二异丙基乙胺(5.11mL，30.94mmol)和三氯氧磷(1.92mL，20.62mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，倒入冰水中，饱和碳酸氢钠溶液碱化，二氯甲烷萃取。有机相旋蒸浓缩，残留物柱层析分离[展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝0～20％]得到叔-丁基4-((4-氯-7-环丙氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.60g，收率：74％)。MS m/z(ESI)：420[M+H]+。
第七步：4-氯-7-环丙氧基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉盐酸的合成
向叔-丁基4-((4-氯-7-环丙氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.60g，3.81mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中加入氯化氢/1，4-二氧六环溶液(20mL，80mmol，4mol/L)，反应混合物室温搅拌反应3小时。反应液减压旋蒸浓缩得到4-氯-7-环丙氧基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉盐酸(1.35g)。粗产物直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：320[M+H]+。
第八步：1-(4-((4-氯-7-环丙氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
向4-氯-7-环丙氧基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉盐酸(1.35g粗品，纯度：75％，2.84mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入水(15mL)和碳酸氢钠(119g，14.2mmol)，反应混合物冷却至0℃，逐滴加入丙烯酰氯(386mg，4.26mmol)。反应液0℃搅拌反应30分钟。反应液加入乙酸乙酯和饱和食盐水稀释，分液，有机相减压旋蒸浓缩，残留物柱层析分离得到1-(4-((4-氯-7-环丙氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(980mg，收率：89.5％)。MS m/z(ESI)：374[M+H]+。
中间体8-37可参照中间体7全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
/>
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中间体38：叔-丁基4-((4-氯-7-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的制备
第一步：4-溴-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸的合成
将叔-丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(6.63g，33mmol)置于干燥N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，冰浴冷却下加入钠氢(1.32g，33mmol)搅拌30分钟，然后加入4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(4.35g，16.48mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，然后水相用稀盐酸调节至pH值接近2左右，再用乙酸乙酯萃取，有机相直接浓缩，得到4-溴-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸(7.3g)，粗品直接用于下一步反应。MSm/z(ESI)：345/347[M-100+H]+。
第二步：2-氨基-4-溴-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸的合成
将4-溴-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-硝基苯甲酸(4.45g，10.00mmol)置于水(100mL)和甲醇(100mL)中，加入氯化铵(6.41g，119.9mmol)以及铁粉(4.47g，79.95mmol)，反应液加热到60℃搅拌18小时。反应液过滤，滤液浓缩得到2-氨基-4-溴-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(5.2g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：416/418[M+H]+。
第三步：叔-丁基4-((7-溴-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将2-氨基-4-溴-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(5.2g，12.52mmol)置于乙二醇单甲醚(30mL)中，加入醋酸甲咪(5.21g，50.09mmol)，反应液加热到100℃搅拌1小时。反应液旋干溶剂，加入水析出固体，过滤，滤饼干燥后得到叔-丁基4-((7-溴-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(4.2g，收率79％)。MS m/z(ESI)：424/426[M+H]+。
第四步：叔-丁基4-((7-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基4-((7-溴-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(212mg，0.50mmol)，四甲基锡烷(0.14mL，1.00mmol)，三(2-甲基苯基)磷(15.2mg，0.05mmol)，三((1E，4E)-1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮)二钯(22.88mg，0.03mmol)置于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在氮气保护下，将反应液加热到90℃搅拌2小时。反应液浓缩然后柱层析分离得到叔-丁基4-((7-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(180mg)。MS m/z(ESI)：360[M+H]+。
第五步：叔-丁基4-((4-氯-7-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基4-((7-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(180mg，0.50mmol)，置于二氯乙烷(10mL)，加入二异丙基乙胺(0.50mL，3.01mmol)以及三氯氧磷(0.19mL，2.00mmol)，将反应液加热到80℃搅拌18小时。反应液浓缩然后用柱层析分离得到叔-丁基4-((4-氯-7-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(90mg，收率50％)。MS m/z(ESI)：379[M+H]+。
中间体39-41可参照中间体38全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
中间体42：叔-丁基4-((4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的制备
第一步：甲基5-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯酸酯的合成
将甲基4-溴-5-氟-2-硝基苯酸酯(1.2g，4.32mmol)置于干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碘化亚铜(740mg，3.89mmol)，以及甲基2，2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸酯(4.94mL，38.83mmol)，反应液90℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离得到甲基5-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯酸酯(900mg，收率：16％)。
第二步：叔-丁基4-(5-(甲酯基(甲氧羰基))-4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(1.36g，6.74mmol)置于干燥N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冰浴冷却下加入钠氢(269mg，6.74mmol)搅拌一个小时，然后加入甲基5-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯酸酯(900mg，0.67mmol)，反应液室温搅拌过夜，得到叔-丁基4-(5-(甲酯基(甲氧羰基))-4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯。反应液直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：393[M-56+H]+。
第三步：5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
将叔-丁基4-(5-(甲酯基(甲氧羰基))-4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯反应液(1.51g，3.37mmol)中依次加入水(100mL)，氢氧化钠(673.5mg，16.84mmol)，室温搅拌三个小时，反应液二氯甲烷萃取，水相用稀盐酸调节至pH值接近2左右，乙酸乙酯萃取，有机相直接浓缩，得到5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.46g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：379[M-56+H]+。
第四步：2-氨基-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
将5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.46g，3.37mmol)置于甲醇(50mL)中，加入氯化铵(1.44g，26.94mmol)以及铁粉(940.51mg，16.840mmol)，反应液加热到60℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液浓缩得到2-氨基-5-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.36g)。粗品直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：349[M-56+H]+。
第五步：叔-丁基4-((4-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基4-((4-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.36g，3.368mmol)置于乙二醇单甲醚(30mL)中，加入醋酸甲咪(1.40g，13.47mmol)，然后反应液加热到90℃搅拌18小时。反应液旋干，柱层析分离得到叔-丁基4-((4-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(350mg粗品，纯度：16％，收率：4.02％)。MS m/z(ESI)：414[M+H]+。
第六步：叔-丁基4-((4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基4-((4-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(50mg，0.12mmol)，置于二氯乙烷(5mL)，加入二异丙基乙胺(0.12mL，0.73mmol)以及三氯氧磷(0.05mL，0.48mmol)，将反应液加热到搅拌18小时。反应液浓缩然后用柱层析分离得到叔-丁基4-((4-氯-7-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(20mg，收率：38％)。MS m/z(ESI)：432.3[M+H]+。
中间体43：叔丁基-4-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的制备
第一步：喹唑啉-4，6-二醇的合成
将2-氨基-5-羟基苯甲酸(15g，98mmol)溶于甲酰胺(150mL)中，200℃搅拌1小时后，冷却至室温加入水(50mL)，过滤，滤饼用水洗数次，最后用甲基叔丁基醚洗涤1次，干燥得到喹唑啉-4，6-二醇(12g，收率：75％)。MS m/z(ESI)：163[M+H]+。
第二步：4-羟基喹唑啉-6-基乙酸酯的合成
将喹唑啉-4，6-二醇(2g，12.33mmol)溶于乙酸酐(15mL)中，加入吡啶(3mL)，100℃搅拌5小时，浓缩反应液，加入适量水，析出固体，过滤，干燥得到4-羟基喹唑啉-6-基乙酸酯(1.3g，收率：51％)。MS m/z(ESI)：205[M+H]+。
第三步：4-氯喹唑啉-6-基乙酸酯的合成
将4-羟基喹唑啉-6-基乙酸酯(800mg，3.92mmol)溶于氯化亚砜(10mL)中，滴加DMF(1mL)，85℃搅拌过夜，浓缩后加入适量乙酸乙酯，冰浴下加入碳酸氢钠饱和溶液，分离乙酸乙酯，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析分离得到4-氯喹唑啉-6-基乙酸酯(700mg，收率：80％)。MS m/z(ESI)：223[M+H]+。
第四步：4-氯喹唑啉-6-醇的合成
将4-氯喹唑啉-6-基乙酸酯(700mg，3.144mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入7N氨甲醇溶液(15mL)，室温搅拌3小时，加入甲基叔丁基醚，析出沉淀产物，过滤，滤饼用适量甲基叔丁基醚洗涤，干燥后得到4-氯喹唑啉-6-醇(600mg，收率：95％)。MS m/z(ESI)：179[M+H]+。
第五步：叔丁基-4-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
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将4-氯喹唑啉-6-醇(600mg，3.32mmol)，叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(1g，4.98mmol)，三苯基磷(1.3g，4.98mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(1g，4.98mmol)溶于干燥二氯甲烷(20mL)中，氮气保护下室温搅拌过夜，加入硅胶浓缩后柱层析得到叔丁基-4-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(800mg，收率：66％)。MS m/z(ESI)：364[M+H]+。
中间体44-53可参照中间体43全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
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二、具体实施例的制备
实施例1：1-(4-((4-((2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
第一步：叔丁基-4-((4-((2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将叔丁基-4-((4-氯喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(50mg，0.137mmol)，2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯胺(30mg，0.106mmol)溶于异丙醇(10mL)中，80℃搅拌过夜，浓缩后柱层析得到叔丁基-4-((4-((2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(50mg，收率：77％)。MS m/z(ESI)：612[M+H]+。
第二步：N-(2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺的合成
将叔丁基-4-((4-((2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(50mg，0.0818mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时后浓缩干燥得到粗品N-(2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺的三氟乙酸盐(100mg，收率：100％)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：512[M+H]+。
第三步：1-(4-((4-((2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将N-(2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺的三氟乙酸盐(100mg，0.0818mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)中，置于冰浴下后加入烯丙酰氯(11mg，0.121mmol)，搅拌10分钟后反应完成，直接反相柱分离得到1-(4-((4-((2-氟-4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(24mg，收率：52％)。MS m/z(ESI)：566[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.73(d，J＝2.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，J＝2.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15-7.01(m，2H)，6.78-6.66(m，1H)，6.19-6.08(m，2H)，5.66(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)，4.83-4.76(m，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.63-3.50(m，2H)，2.48(s，3H)，2.11-1.97(m，2H)，1.87-1.69(m，2H)。
实施例2～10，30～34可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
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实施例11：1-(3-((4-((2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将1-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(28mg，0.087mmol)和2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯胺(26mg，0.087mmol)置于异丙醇(3mL)中，加入三氟醋酸(1滴)，反应液50℃搅拌反应3小时。反应液直接浓缩，残留物经反相柱层析分离得到1-(3-((4-((2-氟-4-((1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(23mg，收率：45％)。MS m/z(ESI)：586[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.10(d，J＝10.7Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.13(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.44-6.32(m，2H)，6.14(dd，J＝17.0，2.1Hz，1H)，5.70(dd，J＝10.1，2.1Hz，1H)，5.22-5.17(m，1H)，4.80(t，J＝8.2Hz，1H)，4.57(dd，J＝11.0，6.6Hz，1H)，4.29(d，J＝10.0Hz，1H)，3.98-3.94(m，4H)，2.48(d，J＝2.5Hz，3H)。
实施例12～24、26～29和35～54可参照实施例11全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
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上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下：
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生物学测试评价
一、细胞增殖实验
(一)试剂和耗材
胎牛血清FBS(GBICO，Cat#10099-141)；
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega，Cat#G7572)；
黑色透明平底96孔板，( Cat#3603)。
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD，2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus，CKX41SF；
西门子冰箱KK25E76TI。
(三)细胞系和培养条件
| No. | 细胞系 | 细胞培养基 | 细胞密度 |
| 1 | A431 | DMEM+15％FBS | 5000 |
| 2 | Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD | RPMI1640+10％FBS | 3000 |
| 3 | Ba/F3 EGFR-V769_D770insASV | RPMI1640+10％FBS | 3000 |
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过锥虫蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨振荡器上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0发光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、发光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨振荡器上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定发光信号。
(5)读取发光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1：生物学测试结果
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从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物在细胞水平上对EGFR外显子20***突变具有很强的抑制作用，且对EGFR WT具有很强的选择性。与阳性化合物相比，部分化合物在Ba/F3 EGFR-V769_D770insASV细胞中相对于EGFR WT(野生型)细胞抑制增殖的活性的选择性提高了50％以上，例如实施例1、11、12、13和48，尤其是实施例1和12的选择性高达60倍以上；最令人意外的是实施例12化合物除了具有在Ba/F3 EGFR-V769_D770insASV细胞中相对于EGFR WT(野生型)细胞抑制增殖的活性的高选择性之外，同时还具有在Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD细胞中相对于EGFR WT(野生型)细胞抑制增殖的活性的高选择性，选择性高达75倍。
二、小鼠药代动力学实验
1.试验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物。
2.试验动物
ICR小鼠雄性N＝3原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
3.药物配制与给药
称取化合物分别溶于0.5％SDS+0.5％CMCNa的溶媒中，摇匀、超声，配成无色澄清溶液。3只小鼠，禁食一夜后口服。给药剂量为10mg/kg。给药方式分别为ICR小鼠经单次口服(PO)。
4.样品采集：
约90μL/时间点经眼眶取血，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。采血时间点为0，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24小时。样品放于负20℃冰箱保存。小鼠安乐死后，取3-5μL脑脊液(CSF)干冰保存。心脏灌流后取脑组织0.1-0.2g，干冰保存，采集时间点均为1h，4h，24h。
血浆样品40μL，加入160μL含有内标的冰冷乙腈，2)脑组织1∶5重量比加入生理盐水进行匀浆，然40μL脑匀浆加入160uL含有内标的冰冷乙腈；3)脑脊液稀释到40μL，加入160μL含有内标的冰冷乙腈乙腈。涡旋3分钟，11000转/分钟离心5分钟。取上清液100μL加入到100μL水中，取5μL进样到LC/MS/MS进行分析。
三、血浆和脑蛋白结合率实验
1.试验步骤
1.1配制50mM磷酸钠缓冲溶液，pH7.4。
用磷酸二氢钠(NaH2PO4)，磷酸氢二钠(Na2HPO4)，氯化钠(NaCl)配制50mM磷酸钠缓冲溶液，用NaOH或H3PO4调节pH至7.4+/-0.1。
1.2受试化合物以及对照品分别溶于DMSO，配成10mM储备液。
1.3给药溶液的配制：
10mM待测化合物和阳性化合物逐步稀释，稀释成终浓度的20×溶液(20μM)：
500μM溶液：将10μL的10mM储备液加入到190μL DMSO中；
20μM溶液：将8μL的500μM溶液加入到192μL的50mM磷酸钠缓冲溶液中。使其DMSO的终浓度为4％。
1.4 1μM待测化合物和阳性化合物给药基质的配制：
将20μL的20μM基质加入到380μL血浆或者脑中，配成最终给药基质。
1.5收集0小时样品：取25μL含化合物的基质加入到空白的96孔收集板中，储存于-20℃。
1.6准备平衡透析装置
将100μL缓冲液加入到平衡透析板的接收侧。
再将100μL含受试化合物或阳性化合物的给药基质(见步骤1.4)加入到平衡透析板的给药侧。
将准备好的平衡透析板置于37℃摇床中以60转/分钟速度振摇5小时。
1.7在孵育结束时(5小时)，样品制备：
1.7.1制备接收侧(Receiver)样品：
由接收侧的样品取出25μL，置于96孔样品收集板中，加入相同体积的基质(空白血浆)混合。
加入200μL含内标的ACN，样品涡旋振荡10分钟，然后5594×g离心15分钟。
1.7.2制备给药侧(Donor)样品：
1μM受试化合物及1μM阳性化合物给药侧样品：取25μL给药侧样品，加入25μL空白缓冲溶液混合。
加入200μL含内标的ACN，于600转/分钟振荡10分钟，然后在离心机(Thermo，Multifuge×3R)上采用5594×g离心15分钟。
1.7.3制备0小时样品：
0小时样品37℃复融，样品制备同给药侧样品。
1.7.4所有样品离心后，制备样品送至LC-MS/MS分析。
1.8通过以下公式计算血浆或者脑蛋白结合率：
结合率％＝([给药侧]5h-[接收侧]5h)/[给药侧]5h×100％
Fu％＝100％-结合率％，Fu是未结合分数。
四、小鼠中的血脑屏障穿透分析
通过上述方法测得的脑或血浆中的AUC或者浓度和Fu来计算Kp，uu脑。Kp，uu脑是指脑和血液中未结合药物浓度之间的关系，用于评估药物穿透血脑屏障的能力。给药后的Kpu，uu脑通过以下的公式进行计算：
Kp，uu脑＝[AUC(脑)/AUC(血浆)]×[Fu(脑)/Fu(血浆)]。或者
Kp，uu脑＝[药物浓度(脑)/药物浓度(血浆)]×[Fu(脑)/Fu(血浆)。
表2：示例性化合物的Kp，uu脑的数据
| Kp，uu脑(给药1h) | Kp，uu脑(给药4h) | |
| 实施例12 | 0.10 | 0.06 |
| 阳性化合物 | 0.01 | ＜0.01 |
由上述数据可知，阳性化合物是一个基本不入脑的化合物，本发明实施例12化合物具有一定的入脑效果。从入脑测试数据来看，本发明实施例12化合物与阳性化合物相比具有更高的Kp，uu脑，试验证明本发明实施例12化合物具有更优异的脑屏障穿透特性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，Z为O；
环A选自以下基团：
R1a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R1b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R2选自氢、氘、氟、氯、溴和氰基；
R3选自氢、氘和氟；
R5选自氢、氘和甲基；
R8选自C3-6环烷氧基和3-6元杂环烷氧基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R8选自所述/>各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基和氰基的取代基所取代。
3.根据权利要求1或2所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
4.一种根据权利要求1所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接
受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
或，
其中，X选自氟、氯和溴；环A、R1a、R1b、R2、R3、R5、R8和Z如权利要求1中所定义。
5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分由与EGFR外显子20***或缺失突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分由与EGFR外显子20***或缺失突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性***状瘤或鼻腔鼻窦内翻性***状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的式(Ⅱa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分由与EGFR外显子20***或缺失突变相关的乳腺癌的药物中的用途。
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