CN102216300B - 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类新化合物、含有其的药物组合物，以及采用其治疗或预防与激酶活性异常或失控相关疾病或不适的方法，特别包括与Flt3、PDGFR、PDGFR、c-KIT、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、AbI、Bcr-Abl、Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、FGFR1、FGFR3、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKA、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2a、SAPK2ss、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2、TrkA和/或TrkB激酶活性异常相关的疾病或不适。
Description
本申请要求中国在先专利申请200910177355.7号的优先权，申请日2009年09月30日。因此，本发明包括了上述申请的全部范围。
技术领域
本发明提供了一类新化合物，含有其的药物组合物，以及使用其治疗或预防与激酶活性异常或失控相关疾病或不适的方法，特别是与Flt3、PDGFR、PDGFR、c-KIT、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、AbI、Bcr-Abl、Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、FGFR1、FGFR3、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2a、SAPK2ss、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2、TrkA和/或TrkB激酶的异常相关的疾病或不适。
背景技术
蛋白激酶涵盖了一大类蛋白质，它们在多种多样的细胞内活动中和保证细胞内功能控制方面发挥了核心作用。部分不完全的蛋白激酶的名录包括：酪氨酸受体激酶象如血小板衍生的生长因子激酶(platelet-derived growth factor receptor kinase，PDGF-R)、神经生长因子、trkB酪氨酸蛋白激酶基因，是脑衍化的向神经因子与促神经营养因子-3的受体，Met，和纤维母细胞生长因子受体、FGFR3；非受体酪氨酸激酶象Abl和thefusion激酶BCR-Abl，Lck，Csk，Fes，Bmx和c-src；和丝氨酸-苏氨酸激酶如b-RAF，c-RAF，sgk，MAP激酶(如MKK4，MKK6等)和应激活化蛋白激酶2a，应激活化蛋白激酶2P和应激活化蛋白激酶3。激酶活性异常在许多疾病包括良性和恶性肿瘤中以及在免疫和神经***的不当激活中被观察到。
本发明的新化合物可抑制一种或一种以上的蛋白激酶活性，因而可望用于治疗与蛋白激酶相关的疾病。
发明内容概述
本发明提供了一类新化合物、含有其的药物组合物，以及使用其的治疗或预防激酶活性异常或失控相关的疾病或不适的方法。
本发明首先提供了至少一种结构式I、II或III的化合物，
或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其螯合物、其非共价复合物或其药物前体，
其中，
X和Y选自N或CH，且它们中的至少一个是N，其中所述N可以适当地被或者不被氢原子取代；
R2选自R7、OR7、NR7R8、S(O)qR7、SO2NR7R8、NR7SO2R8、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8或NR7C(O)OR8；所述q独立地选自0、1或2；所述R7和R8独立地选自：
(a)C1-6直链、支链或成环的烷基，其中所述烷基又进一步被5～8元含有1～4个选自O、N或S的杂原子的杂环环烃基取代，且所述烷基可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；
(b)C1-6直链、支链或成环的烷基，其中所述烷基又进一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述烷基可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；
(c)C1-10直链、支链或成环的的含多个醚键的链，且可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；
(d)C1-10直链、支链或成环的含多个醚键的链，其中所述含多个醚键的链又进一步被5～8元含有1～4个选自O、N或S的杂原子的杂环环烃基取代，且所述含多个醚键的链可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；或
(e)C1-10直链、支链或成环的含多个醚键的链，其中所述所述含多个醚键的链又进一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述含多个醚键的链可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；
R1和R3独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧炔基、烷氧羰基、烷氧羰基烯基、烷氧羰基烷基、芳基烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氧烷基、烷氧羰基炔基、芳基氧炔基、芳基磺酰基烷基、芳基磺酰基炔基、芳基磺酰基烯基、羧基、羧基烯基、羧基烷基、环烃基、羧基炔基、氰基、氰基烯基、氰基烷基、氰基炔基、环烃基烷氧炔基、卤素、杂环芳基烯基、杂环芳基烯基、杂环芳基烷基、杂环芳基炔基、杂环芳基羰基、杂环芳基羰基烯基、杂环芳基羰基烷基、杂环环烃基、杂环环烃基烯基、杂环环烃基烷基、杂环环烃基烷基、杂环环烃基炔基、杂环环烃基烷基羰基、杂环环烃基羰基、杂环环烃基羰基烯基、环烃基烯基、环烃基炔基、甲酰烯基、甲酰烷基、卤代烷基、杂环芳基、杂环环烃基羰基烷基、杂环环烃基氧烯基、羟基烯基、羟基烷基、羟基炔基、NRaRb、(NRaRb)烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)炔基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基烯基、(NRaRb)羰基烷基、(NRaRb)羰基炔基、硝基、硝基烯基、硝基烷基或硝基炔基；和
Ra和Rb独立地选自氢、烯基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、芳基、烷基羰基、烷基甲磺烷基、烷基磺酰基、芳基烷氧羰基、芳基烷氧羰基烷基、芳基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂环芳基羰基、杂环芳基磺酰基、杂环环烃基、杂环环烃基烷基、杂环环烃基烷基羰基、杂环环烃基羰基、杂环环烃基磺酰基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、环烃基、环烃基烷基、甲酰基烷基、杂环芳基、杂环芳基烷基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)烷基或(NRcRd)羰基烷基；其中，所述芳基，芳基烷氧羰基、芳基烷氧羰基烷基、芳基烷基、芳基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，环烃基，环烃基烷基的环烃基部分，杂环芳基，杂环芳基烷基和杂环芳基羰基的杂环芳基部分，杂环环烃基，和杂环环烃基烷基和杂环环烃基羰基的杂环环烃基部分又可以进一步选择性地被1、2、3、4或5个独立选自烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基、NRcRd、(NRcRd)烷基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基、-O-或螺杂环环烃基的基团取代，其中所述芳基和芳基烷基的芳基部分可以选择性地被1、2、3、4或5个独立选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基或-O-的基团取代；和
其中Rc和Rd独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、羧基烷基、环烃基、卤代烷基、杂环芳基、杂环环烃基、杂环环烃基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基或(NReRf)烷基；其中，所述芳基、杂环芳基和杂环环烃基可选择性地被1、2、3、4或5个独立选自烯基、烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基或硝基的基团取代；和
Re和Rf独立地选自氢或烷基；
R4选自可选择性地被1～3个独立选自卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C5-10杂环芳基-C0-4烷基或C3-8杂环环烃基-C0-4烷基的基团所取代的C6-10芳基；所述R4的杂环芳基取代基或杂环环烃基取代基可选择性地被C1-6烷基或N-氧化物衍生物所取代；
R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；
R5和R6，和与R5和R6连接的苯基一起形成一个C6-10芳基或C5-10杂环芳基。
在一些实施方案中，X是N。
在一些实施方案中，Y是N。在一些实施方案中，R2选自R7、OR7、NR7R8、SO2NR7R8、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8或NR7C(O)OR8。
在一些实施方案中，R7和R8中的至少一个独立地选自：
(a)C1-5直链、支链或成环的烷基，其中所述烷基又进一步被5～8元含有1～3个选自O、N或S的杂原子的杂环环烃基取代，且所述烷基可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；
(b)C1-5直链、支链或成环的烷基，其中所述烷基又进一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述烷基可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；
(c)C1-8直链、支链或成环的含多个醚键的链，且可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；
(d)C1-8直链、支链或成环的含多个醚键的链，其中所述含多个醚键的链进一步被5～8元含有1～3个选自O、N和S的杂原子的杂环环烃基取代，且所述含多个醚键的链可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；或
(e)C1-8直链、支链或成环的含多个醚键的链，其中所述含多个醚键的链进一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述含多个醚键的链可选择性地被一个卤素或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R7和R8中的至少一个独立地选自：
(a)C1-6直链、支链或成环的的含多个醚键的链，且可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；
(b)C1-6直链、支链或成环的含多个醚键的链，其中所述含多个醚键的链进一步被5～8元含有1～2个选自O、N或S的杂原子的杂环环烃基取代，且所述含多个醚键的链可选择性地被一个卤素或多个卤素取代；或
(c)C1-6直链、支链或成环的含多个醚键的链，其中所述含多个醚键的链进一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述含多个醚键的链可选择性地被一个卤素或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R7和R8中的至少一个独立地选自C1-4直链、支链或成环的烷基，其中所述烷基又进一步被5～8元含有1～2个选自O、N或S的杂原子的杂环环烃基取代，且所述烷基可选择性地被一个卤素或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R7和R8中的至少一个独立地选自C1-4直链、支链或成环的烷基，且所述烷基又进一步被酰胺基或磺酰胺基取代，且所述烷基可选择性地被一个卤素或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R1和R3中的至少一个独立地选自氢、卤素或烷基。
在一些实施方案中，R1和R3中的至少一个独立地选自氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1和R3中的至少一个独立地选自氢或卤素。
在一些实施方案中，R1和R3都是氢。
在一些实施方案中，R4选自可选择性地被1～2个独立选自卤素、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C5-8杂环芳基-C0-4烷基或C3-6杂环环烃基-C0-4烷基的基团取代的C6-10芳基；和所述R4的杂环芳基取代基或杂环环烃基取代基可选择性地被C1-4烷基或N-氧化物衍生物取代。
在一些实施方案中，R4选自可选择性地被1～3个独立选自卤素、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C5-8杂环芳基-C0-4烷基或C3-6杂环环烃基-C0-4烷基的基团取代的C6-8芳基；和所述R4的杂环芳基取代基或杂环环烃基取代基任意地被C1-4烷基或N-氧化物衍生物取代。
在一些实施方案中，R4选自可选择性地被1～2个独立选自卤素、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基的基团取代的C6-8芳基。
在一些实施方案中，R4选自可选择性地被1～3个独立选自卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C5-10杂环芳基-C0-4烷基或C3-8杂环环烃基-C0-4烷基的基团取代的C6-10芳基；和所述R4的杂环芳基取代基或杂环环烃基取代基可选择性地被C1-6烷基或N-氧化物衍生物取代。
在一些实施方案中，R5和R6中的至少一个独立地选自氢或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5和R6都是氢。
在一些实施方案中，R5和R6，和与R5和R6连接的苯基环一起形成喹啉基或萘基。
在一些实施方案中，R1、R3、R5和R6独立地选自氢、卤素或低级烷基；和R4选自可选择性地被1～3个独立选自卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C5-10杂环芳基-C0-4烷基或C3-8杂环芳基-C0-4烷基的基团取代的苯基。
在一些实施方案中，R1、R3、R5和R6全部都是氢；和R4选自可选择性地被1～3个独立选自卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C5-10杂环芳基-C0-4烷基或C3-8杂环芳基-C0-4烷基的基团取代的苯基。
在一些实施方案中，本发明化合物选自至少一种化合物：
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1-(4-(6-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲
1-(4-(6-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲
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1-(4-(6-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲
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1-(4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲
1-(4-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲
1-(4-(6-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲
1-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(1-(2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(哌啶-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
11-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(四氢吡咯-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(吡啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲
第二方面，本发明还提供了一种药物组合物，含有：至少一种结构式I、II和III的化合物、或其N-氧化物类衍生物、或其单一异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐；和至少一种药学可接受的辅料。
在一些实施方案中，该药物组合物还可以联合一种或一种以上其它化合物。
第三方面，本发明又提供了该药物组合物在制备疾病治疗药物中的应用，用于制备治疗与选自Flt3、PDGFR、c-KIT、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、Abl、Abl-T315I、FGFR1、FGFR3、Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKD2、PKA、SAPK2a、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2ss、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2、TrkA和/或TrkB的激酶活性相关的病理状态和/或疾病状态的药物。
第四方面，本发明又提供了一种抑制激酶活性相关疾病的治疗方法，特别是与选自Flt3、PDGFR、PDGFR、c-KIT、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、AbI、Bcr-Abl、Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、FGFR1、FGFR3、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKA、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2a、SAPK2ss、SAPK3 SAPK4、Syk、Tie2、TrkA和/或TrkB的激酶活性相关疾病的方法，可以预防、抑制或改善所述疾病的病理状态和/或疾病状况。该方法包括对动物施用至少一种有效治疗剂量的结构式I、II或III的化合物、其N-氧化物类衍生物、其单一异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐。
第五方面，本发明的又提供了如结构式I、II或III或其药学上可接受的盐在制备激酶活性相关疾病治疗药物中的应用，特别是用于制备与选自Flt3、PDGFR、PDGFR、c-KIT、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、AbI、Bcr-Abl、Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、FGFR1、FGFR3、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKA、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2a、SAPK2ss、SAPK3SAPK4、Syk、Tie2、TrkA和/或TrkB的激酶活性相关的病理状态和/或疾病状态。
第六方面，本发明又进一步提供了一种制备结构式I、II或III的化合物、其N-氧化物类衍生物、其前体药物衍生物、其含保护基团的衍生物、其单一异构体和异构体混合物、或其药学上可接受的盐的方法。
术语定义
“烷基”是指从母体烷烃的一个碳原子上去掉一个氢原子后形成的一个饱和的、支链的或直链的单价碳氢基团。典型的烷基包括，但不限于：甲基；乙基；丙基类，如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基；丁基类，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、叔丁基；等等类似烷基。在某些实施方案中，所述烷基含有1～20个碳原子。本文中术语“低级烷基”是指含有1～6个碳原子的烷基。
“烯基”是指从母体烯烃的一个碳原子上去掉一个氢原子后形成的一个含有至少一个C＝C键的不饱和的、支链的或直链的或成环的烃基基团。这些基团的C＝C键既可以是Z-构型也可以是E-构型(或者既可以是cis构象也可以是trans构象)存在。典型的烯基包括，但不限于：乙烯基；丙烯基类，如丙-1烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1基、环丙-2-烯-1基；丁烯基类，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯2-基、2-甲-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基；等等类似烯基。在某些实施方案中，所述烯基含有2～20个碳原子。在另一实施方案中，所述烯基含有2～6个碳原子，例如术语“低级烯基”。
“炔基”是指从母体炔烃的一个碳原子上去掉一个氢原子后形成的一个含有至少一个C≡C键的不饱和的、支链的或直链的烃基基团。典型炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基，等等类似炔基。在某些实施方案中，所述炔基含有2～20个碳原子。在另一实施方案中，所述炔基含有2～6个碳原子，例如术语“低级炔基”。
本文中“烷氧基”是指一个-OR原子团，其中R表示烷基。这些基团的典型实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基，等等类似烷氧基。
“烷氧基羰基”是指一个-C(O)-OR原子团，其中R如上文定义表示烷基。
“芳基”是指一个含有所示6～10个环碳原子的单环或稠合双环的芳香环。例如，所述芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”是指由芳基衍生的二价基团。
“杂环芳基”是指上文定义的芳基中有一个或一个以上环原子为杂原子。例如，所述杂环芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二呋喃、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩，等等。
“环烃基”是指含有所示原子数目的一个饱和的或部分不饱和的、单环的或稠合双环的或桥接多环的碳氢成环基团。例如，其中C3-10环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等。
“杂环环烃基”是指本申请所定义的环烃基，其中所示的一个或一个以上数目的环碳原子被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团所取代，其中R选自氢、C1-4烷基或氮的保护基团。例如，本申请中采用C3-8杂环环烃基来描述本发明所述化合物中包含吗啉代、四氢吡咯基、四氢吡咯基-2-酮、乙哌基双酮、吡啶烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮-螺[4.5]十二-8-基等杂环环烃基。
“卤族元素”(或卤素)优选氯或氟，但也可以是溴或碘。
“激酶目录”是一个激酶列表，包括Abl(人类)、Abl(T3151)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1a1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPUPK2、BRK、MEK1、CaMKII(rat)、Met、CDK1/cyclinB、p70S6K7CHK2、PAK2、CK1、PDGFRa、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBa、cSrc、PKCa、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2a、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3/3、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKWJ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4，ZAP-70、ITK、AMPK(rat)、LIMK1、RsU、Axl、LKB1、SAPK2P、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/cyclinAa MINK、SRPK1、CDK3/cyclinE、MKK4(m)、TAK1、CDK51p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6lcyclinD3、MLCK、TrkA、CDK7icyclinWMAT1、MRCKJ3、TSSK1、CHK、es、CK1 d、MST2、ZIPK、c-Kit(D816V)、MUSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR-1Ba、EphA1、PDGFRP、EphA2、Pim-1、EphA5、PKBP、EphB2、PKCPI、EphB4、PKCG、FGFRI、PKCq、FGFR2、PKCB、FGFR4、PKD2、Fgr、PKGlP、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKa、RIPK2、IRR、ROCK-II(人类)、JNK2a2、Rse、JN′K3、Rsk1(h)、PI3 Ky、PI3 KG和P13-KP。本发明的化合物针对激酶目录中的激酶(野生型和/或突变型)进行了筛选，并能抑制其中至少一种激酶的活性。本文中“BCR-Abl突变型”是指从野生型BCR-Abl的氨基酸序列改变其一个氨基酸或多个氨基酸。BCR-ABL突变型，通过中断蛋白和抑制剂(如格列卫(Gleevec)或类似物质)间的核心连接点，更通常地通过诱导其从基态转化成激发态作用，如一种BCR-ABL和格列卫不能结合的构象。从临床样品分析来看，伴随着抗性表型的经发现的突变型的repertoire，随着时间推移持续缓慢地但不可避免地升高。突变型似乎是四个主要区域的聚簇。第一组突变型(G250E、Q252R、Y253F/H、E255WV)包括形成ATP磷酸基团结合环的氨基酸(通常称为P-环)。第二组(V289A、F311L、T3151、F317L)可在格列卫结合位点中发现，并通过氢键或范德华力直接与抑制剂作用。第三组突变型(M351T、E355G)在其催化区域近场中簇合。第四组突变型(H396R1P)位于激活环中，其构象是控制激酶激发态或基态的分子开关。与格列卫耐药性相关的BCR-ABL点突变可在CML和ALL患者中检测到，包括：M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T3151、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V3791、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(Aminoacid positions，indicated by the single letter code，are those for the GenBank sequence，accessionnumber AAB60394，and correspond to ABL type la；Martinelliden等，Haematologica/TheHematology Journal，2005，四月；90-4)。
“治疗”是指一种减轻或改善疾病和/或其症状的方法。
“药学上可接受的”是指通常公知的可用于动物，尤其是人类中。
“药学上可接受的盐”，该盐是药学上可接受的且拥有其母体化合物的预期药理活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等类似酸，或者与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸等的成盐；或者(2)当母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铵根离子等取代，或者被有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、二环己烷胺等螯合，等等时，可成盐。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，含有：至少一种上述化合物和一种药学上可接受的辅料。术语“药学上可接受的辅料”是指任何的，与至少一种本发明化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、辅料或载体。
“有效治疗剂量”是指一个化合物施用于对象治疗疾病或至少一种疾病或不适的临床症状时，足以对这种疾病、不适或症状的治疗产生效果的化合物的剂量。具体的“有效治疗剂量”可以根据化合物，所治疗的疾病、不适和/或疾病或不适的类型、严重程度和/或症状，治疗受试者年龄和/或体重，变化。在任意可能的情况下，一个合适的剂量对那些在本领域的专业人员可以是显而易见的，也可以是用常规实验方法确定的。
在无特别指明的情况下，说明书和权利要求书中的所有表述组分、反应条件等的数字均可理解为在所有实例中被术语“大约”所修正。相应地，除非有反例指明，说明书和权利要求书中的数字参数是一个在其各自测试测量中随着标准偏差值变化的近似值。
本文中，当任意变量在化学结构式中出现一次以上时，其每次的定义相对于其他定义都是独立的。本发明的化合物有可能含有一个或一个以上手性中心，和/或双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或非对映异构体。相应地，在本发明描述范围内的任意化学结构中，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和和立体异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些对映异构体和立体异构体的混合物可采用本领域技术人员熟知的分离技术或手性分子合成方法进一步拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。
这些结构式I、II或III的化合物包括，但不限于，其光学异构体、外消旋异构体或其他混合物。在这些情况下，这些单一的对映异构体或非对映异构体，例如光学活性构型可以通过手性合成法或手性拆分法制备。手性拆分法可以用不同法方法实现，例如采用传统助拆分试剂重结晶法、或色谱方法如手性高压液相色谱法(HPLC)。此外，结构式I、II或III的化合物可以含有Z-或E-构型(或顺式-或反式构型)的双键。当结构式I、II或III的化合物以多种互变异构体时，所有这些互变异构体也包括在本发明的化学物中。
本发明的化合物包括，但不限于结构式I、II或III的化合物以及它们药学上可接受的所有形式。本发明所述的这些化合物的药学上可接受形式包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型(包括多晶或包合物)、螯合物、其非共价配合物、前体药物以及它们的混合物。在某些实施方案中，本发明化合物是药学上可接受的盐。在本文中，术语“化合物”不仅包括化合物本身，还包括其药学上可接受的盐、溶剂化合物、螯合物、非共价配合物、药物前体或上述任意形式的混合物。
如前所述，前体药物如结构式I、II和III的酯类或酰胺类衍生物也包括在上述化学物的范畴内。术语“前体药物”包括任何在对患者施用时能转化为结构式I、II或III化合物的化合物，例如通过该前体药物的新陈代谢。该前体药物的实例包括，但不限于，结构式I、II或III上不同的官能团(例如醇或氨基)的乙酰衍生物、甲酰衍生物、苯甲酰衍生物以及其它类似衍生物。
在本发明的说明书中的各不同地方，本发明化合物的取代基表示为各种基团或范围。在此特别注意，本发明包括了这些基团和范围所包含组分的每一个亚组合。例如，术语“C1-3烷基”可分别特指所描述的甲基、乙基和C3烷基(包括n-丙基和异丙基)。
术语“n-元”，其中n是一个整数通常用来描述在一种化学结构中成环原子数目，并表明成环原子数目为n。例如，吡啶是一个6元杂环芳基环实例，而噻吩是一个5元杂环芳基实例。
本发明提供了一类化合物、组合物和治疗激酶相关疾病的方法，尤其是与选自Flt3、PDGFR、PDGFR、c-KIT、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、AbI、Bcr-Abl、Aurora-A、AxI、BMX、CHK2、cSRC、Fes、FGFR1、FGFR3、IKKa、IR、JNK2a2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PKA、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2a、SAPK2ss、SAPK3 SAPK4、Syk、Tie2、TrkA和/或TrkB激酶相关的疾病。例如，通过抑制野生型和/或变异型Bcr-Abl，可以治疗白血病和其它BCR-Abl相关的细胞增殖疾病。
在一些实施方案中，结构式I、II和II的化合物中的R5和R6都是氢。
在另一些实施方案中，R5和R6，和与R5和R6连接的苯基环一起形成喹啉基或萘酚基。
在另一些实施方案中，R1和R3选自可选择性地被1～3个独立选自氯、氟、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、咪唑基或哌嗪基的基团取代的苯基，其中所述R1和R3的咪唑基取代基或哌嗪基取代基都可以选择性地被甲基或乙基取代。
优选地，本发明的化合物选自：
1-(4-(6-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(2-(四氢吡咯-1-基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(1-(2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(哌啶-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(四氢吡咯-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(吡啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲；或
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲。
本发明的详细实施方案可以参见如下。当描述本发明的某些实施方案时，可以理解为本发明的实施方案不限定局限于于这些描述的实施方案范围内。相反地，本发明实施方案旨在包括与上述权利要求书限定的本发明实施方案的实质和范畴相一致的替代品、修饰物或等同物。
本发明的更进一步优选化合物在如下实施方式中详述。
药物组合物及其施用
通常，本发明的化合物，将通过任何常用和现有技术可接受的模型下以有效治疗剂量施用，不论是单独用药或与其它一种或一种以上治疗药物联合用药。有效治疗剂量取决于疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，使用化合物的效能和其他因素。通常，研究表明可以从每日剂量约0.03～2.5mg/kg体重的***研究中获得令人满意的结果。大型哺乳动物，如人类的的确切每日剂量范围是约0.5～～1000mg，可以以方便的施用形式如分成每日多达4次剂量(divided doses)或者缓释形式给药。适宜的口服单位剂量含有约1～300mg有效成分。
本发明的化合物可作为药物组合物经任何常规给药途径施用，尤其是：消化道途径，例如口服，如采用片剂或胶囊剂形式；或者，非肠道途径，如采用注射剂或混悬液形式，局部给药如采用外用药水、凝胶、软膏或药膏或鼻用或栓剂形式。该药物组合物含有本发明化合物的任意形式或其药学可接受的盐，辅以至少一种以上药学上可接受的辅料或稀释剂，并通过混合、制粒或包衣方法等常规方式制备。例如，口服剂型可以是片剂或明胶胶囊含有与活性成分共存的：(1)稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等；(2)润滑剂，如硅胶、滑石粉、十八酸或其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇，等；对于片剂还包括(3)粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等；如果需要，还包括(4)崩解剂，如淀粉、琼脂、褐藻酸或褐藻酸盐或泡腾剂混合物，等；和/或(e)吸收剂、着色剂、香精和甜味剂。注射剂型可以是水性等渗溶液或混悬剂，栓剂可通过脂肪乳或混悬剂制备。这些药物组合物可经灭菌和/或含有佐剂，如保鲜剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，助溶剂，调节渗透压的盐和/或缓冲液。此外，它们还可以包括其它治疗活性物质。适宜的经皮给药剂型含有有效治疗剂量的本发明化合物并辅以辅料。药物载体包括易吸收的药学上可接受的溶剂以协助释放作用于宿主皮肤。例如，经皮用药设备在形式上可以包括构成底层的胶带，一个装有化合物或者再加上辅料的容器，可以选择性地再加上一个控制给药到宿主皮肤上的速率的装置，以使给药在一段较长时间内以一种可控的和预先设定的速率完成，以及将设备固定在皮肤上的装置。也可使用基质经皮吸收剂型。局部使用的适宜剂型，如用于皮肤和眼睛，优选本领域熟知的水溶液、药膏、乳膏或凝胶剂。这些剂型可能含有助溶剂、稳定剂、增效剂剂、缓冲液和防腐剂。
本发明的化合物可在有效治疗剂量下联合其它一种或一种以上的治疗剂一起施用(药物联合)。例如，与其它免疫调节或抗炎物质联合应用的协调效应，如：环孢菌素(cyclosporin)；雷帕霉素(rapamycin)；子囊霉素(Ascomycin)或免疫抑剂类似物，如环胞霉素A(cyclosporine A，CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或类似的免疫抑剂化合物；皮质类固醇；环磷酰胺(cyclophosphamide)；硫唑嘌呤(azathioprine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；布喹那(Brequinar)；来氟米特(Leflunomide)；咪唑立宾(Mizoribine)；霉酚酸(mycophenolic acid)；麦考酚酸吗乙酯(Mycophenolate mofetil)；1，5-脱氧精胍菌素(1 5 deoxysperguali)；免疫抑制剂抗体，尤其是白血球受体的单克隆抗体，如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体；或者，其它免疫调节化合物，如CTLA41g。当本发明的化合物与其他治疗法联合使用时，联合施用化合物的剂量当然就要取决于所用的联合药物的类型、联合应用的特定的药物，以及治疗者的身体状况等。
本发明还提供一种药物组合物，如药盒包装，包括：(1)第一试剂，即如本文中所公开的本发明化合物的任意形式，或其药学可接受的盐；和(2)至少一种联合药物。该药盒可以包括其使用说明书。
本文中术语“联合给药法”(co-administration，combined administration)或类似使用方法在这里的意思是围绕单一病人选择治疗药物，并且旨在包括治疗方案，其中上述药物没有必要经同一给药途径或同一时间施用。
本文中术语“药物组合物”是指混合或者联合一种以上有效成分的产品，并包括固定和非固定比例有效成分的组合。术语“固定组合物”是指如结构式I、II或III的化合物和联合应用药物的活性成分作为一种单一品种或试剂同时施用于病人。术语“非固定组合物”是指如结构式I、II或III的化合物和联合应用药物的有效成分作为单独的品种或试剂各自都施用于病人，可以同时，几乎同时或没有特殊时间限制地相继给药，并可以在病人体内都达到两种化合物的有效药物水平。后者还适用于鸡尾酒治疗，如服用3种或3种以上有效成分。
实施方式
本发明还包括本发明化合物的制备工艺。在反应中，在终产物中的活性基团，如羟基、氨基、亚氨基、硫醇(thio)或羧基的必须被保护，以避免产于不必要的反应。随标准工艺流程，使用常规保护基团。例如，可参考John Wiley and Sons公司1991年出版的《有机合成中的保护基团》(T.W.Greene和P.G.M.Wuts编Protective Groups in Organic Chemistry)一书。
结构式I、II或III的化合物合成的具体实例在如下实施例中详细描述。
本发明化合物的附加制备方法
本发明化合物可通过其游离碱与药学上可接受的无机酸或有机酸反应制成药学上可接受的酸加成盐。同样地，本发明化合物可通过其游离酸与药学上可接受的有机碱或无机碱反应制成药学上可接受的碱加成盐。
同样地，这些本发明化合物的盐可以由起始原料或中间体的盐制得。
本发明化合物的游离酸或游离碱可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可与适宜的碱(如氨水、氢氧化钠及其类似物)反应转化为相应游离碱。本发明化合物碱加成盐可与适宜的酸(如盐酸，等)反应转化为相应游离酸。
本发明化合物的非氧化物，可在温度约0～80℃下于适宜惰性溶剂(如乙腈、乙醇、水溶性二氧杂环己烷或类似物)中，由本发明化合物的N-氧化与还原剂(如硫、二氧化硫、三苯三氯化磷、氢硼化锂、四氢硼酸钠、磷三氯化物、三溴化物或类似物)反应制备。
本发明化合物的前体药物衍生物可采用本技术领域常规技术已知方法制备(进一步详见Saul nier等.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.1994，4：1985)。例如，适宜前体药物能可以通过本发明化合物衍生物与适宜氨甲酰化试剂(如1，1-酰氧基烷基氨基甲酰氯、对硝基苯碳酸酯或类似物)反应制备。
本发明化合物的被保护衍生物可通过本领域已知常规技术制备。应用保护基团和脱保护的技术细节参见John Wiley and Sons公司1999年出版的《有机合成中的保护基》(T.W.Greene编Protecting group in Organic Chemistry)(第三版)一书。
本发明化合物能够按照本发明提供的方法制备方便地制备或形成，例如溶剂化物(如水合物)。本发明化合物的水合物可以方便地用水/有机溶剂混合物的重结晶法制备，使用如二噁英、四氢呋喃或乙醇等有机溶剂。
本发明化合物可以制成单一的光学异构体，通过光学活性拆分试剂处理这些化合物的消旋混合物形成它们的一对非对映异构，拆分非对映体和回收光学纯对映体制得。当本发明化合物的对映体拆分可采用其共价非对映体衍生物时，优选易分离的复合物(如结晶的非对映体盐)。非对映体具有显著区别的物理特性(如熔点、沸点、溶解性、活性，等)并可利用这些不同特性来进行容易地拆分。非对映体可用色谱法，或者优选通过基于溶解性差异的分离/拆分技术进行分离。然后，光学纯对映体连同拆分试剂可通过任何的不会导致外消旋的实用性方法进行回收。适用于从这些化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的各种技术的更详细描述，可参见John Wiley And Sons公司1981年出版的《Enantiomers，Racemates and Resolutions》(Jean Jacques，Andre Collet和Samuel H.Wilen编)一书。
简而言之，结构式I、II或III的化合物可通过以下工艺制备，其中包括：
(1)药物化学家广泛采用的或者如下所述实施例中公开的反应方案；或
(2)可选择性地将本发明化合物转化为其药学上可接受的盐；
(3)可选择性地将本发明化合物的盐形式转化为其非盐形式；
(4)可选择性地将本发明化合物的非氧化形式转化成其药学上可接受的N-氧化物；
(5)可选择性地将本发明化合物的N-氧化物转化为其非氧化形式；
(6)可选择性地从本发明化合物的异构体混合物拆分成其单一异构体；
(7)可选择性地将本发明化合物的非衍生化物转化成其药学上可接受的药物前体衍生物；或
(8)可选择性地将本发明化合物的药物前体衍生物转化为其非衍生化形式。
如果起始原料的制备没有特别的描述，那么这些化合物能用已知的或者本领域已知的或如下述实施例中描述的方法类似地制备。
本领域中的技术人员也能意识到上述制备过程仅是本发明化合物制备方法的代表，且也可类似地使用其它熟知方法。
具体实施方式
本发明进一步，但不限于，通过下述说明本发明所述结构式I、II或III的化合物的制备的实施例加以证明。
实施例1
1-(4-(6-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
化合物1 18.1g(0.1mol)溶于100ml浓硫酸，分批加入1，3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)14.3g(0.05mol)，室温下搅拌反应16小时。将反应液投到400g碎冰中，再搅拌20分钟。过滤析出的固体，干燥得22.1g产品2，收率85％。
在溫度-5℃以下，将7.2g(0.06mol)亚硫酰氯(Thiolyl chloride)滴加到50ml甲醇中，加入3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(3-bromo-4-methyl-5-nitrobenzoic acid)13.0g(0.05mol)，室温搅拌30分钟后回流2小时。减压蒸除甲醇，残余物过硅胶柱得11.2g产品3，收率82％。
将产品3 5.1g(0.02mol)溶于100ml THF，加入10ml乙酸与5.6g铁粉，搅拌加热回流10小时。冷至室温后硅藻土过滤。滤液减压蒸干溶剂。残余物加水，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤除去干燥剂。旋干所得滤液，所得残余物加入100ml乙酸和亚硝酸钠1.52g(0.022mol)，并搅拌，加热回流反应10小时。减压浓缩蒸除乙酸，加水，加乙酸乙酯萃取，所得乙酸乙酯层有机相减压浓缩脱除溶剂后过快速柱色谱纯化得3.1g产品4，收率61％。
将产品4 3.1g(0.012mol)溶于50ml乙醇(EtOH)，加入氢氧化锂(LiOH)0.43g(0.018mol)的10ml水溶液，室温反应20小时。减压浓缩蒸除乙醇，所得残留物加水稀释后用1N的盐酸(HCl)调pH值至4。过滤析出的固体沉淀，干燥得2.32g产品5，产率80％。
将产品5 1.21g(0.005mol)、羰基二咪唑(CDI)0.82g(0.005mol)、2-哌啶基乙胺盐酸盐(2-(piperidin-1-yl)ethanamine)0.83g(0.005mol)和二异丙基乙胺(DIPEA)0.65g(0.005mol)溶于20ml DMF中，室温搅拌反应2小时。减压浓缩蒸除DMF后过快速柱色谱纯化得1.05g产品6。
在氮气氛围中，将产品6 0.351g、4-氨基苯硼酸(4-aminophenylboronic acid)0.21g、无水碳酸钠(Sodium carbonate)0.32g和四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)115.6mg溶于DME/H2O(4∶1)8ml中，温度95℃下搅拌反应16小时。反应完毕后反应液冷却至室温，依次用乙酸乙酯25ml各萃取3次，合并3次所得有机相，有机相用饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤除去干燥剂。所得滤液蒸发浓缩旋干后过快速柱色谱纯化，得到0.2g化合物7，产率51％。
将化合物7 0.363g溶于THF，加入3-(三氟甲氧基)苯基氨基甲酸苯酚酯(phenyl 3-(trifluoromethoxy)phenylcarbamate)0.297g，在温度25℃下搅拌反应1小时，反应完毕后蒸发浓缩旋干体系反应液，所得残留物加入二氯甲烷，过滤，收集所得滤饼即化合物8，产量0.45g，产率80％，LC-MS[M+H]+m/z为567.5。
实施例2
1-(4-(6-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与实施例1类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为568.6。
实施例3
1-(4-(6-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为553.4。
实施例4
1-(4-(6-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为558.3。
实施例5
1-(4-(6-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为544.6。
实施例6
1-(4-(6-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为603.4。
实施例7
1-(4-(6-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为604.5。
实施例8
1-(4-(6-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为589-4。
实施例9
1-(4-(6-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用以上合成路径来制得标题化合物8，其LC-MS[M+H]+m/z为594.4。
实施例10
1-(4-(6-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与实施例9类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为580.3。
实施例11
1-(4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为540.4。
实施例12
1-(4-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为541.3。
实施例13
1-(4-(6-(2-(四氢吡咯-1-基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为526.6。
实施例14
1-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为531.4。
实施例15
1-(4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为539.5。
实施例16
1-(4-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为540.5。
实施例17
1-(4-(6-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为525.4。
实施例18
1-(4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为530.5。
实施例19
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为585.9。
实施例20
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为587.0。
实施例21
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为572.1。
实施例22
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为576.9。
实施例23
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为562.7。
实施例24
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为622.0。
实施例25
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为623.1。
实施例26
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为608.0。
实施例27
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(N-(1-(2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为598.9。
实施例28
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(哌啶-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为571.1。
实施例29
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为571.9。
实施例30
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(四氢吡咯-1-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为557.1。
实施例31
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为561.9。
实施例32
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为533.8。
实施例33
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
获得标题化合物7，其LC-MS[M+H]+m/z为585.8。
实施例34
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与实施例33类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为586.9。
实施例35
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为571.8。
实施例36
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为576.9。
实施例37
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为562.8。
实施例38
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为622.0。
实施例39
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为623.1。
实施例40
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(吡啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为607.9。
实施例41
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为612.9。
实施例42
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为599.0。
实施例43
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为572.8。
实施例44
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为574.0。
实施例45
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为558.9。
实施例46
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为549.8。
实施例47
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)脲的合成
采用与上一个实施例类似的合成路径来制得标题化合物，其LC-MS[M+H]+m/z为533.8。
下述表1中列举的化合物也可以参考上述通用方法合成。
表1
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
试验
Upstate KinaseprofilerTM-放射酶滤膜试验
本发明的化合物针对激酶目录的每个激酶测试了抑制活性。这些化合物在终浓度为0.5μM的条件下遵循如下通用程序重复了两次。请注意激酶目录的不同激酶所用的激酶缓冲液和底物有不同。将激酶缓冲液(2.5μL，含有10x MnCl2，如果需要)、活化激酶(0.001-0.01单位；2.5μL)、特别的或Poly(Glu4-Tyr)肽类(5-500μM或0.01mg/mL)激酶缓冲液和激酶缓冲液(50uM；5μL)在置于冰浴中的eppendorf管内混合。加入A Mg/ATP化合物(10μL；67.5mMMgCl2或33.75mM MgCl2，450μM或225μM ATP和1Ci/μL[-32P](3000Ci/mmol))并在温度30℃下孵育反应10分钟。吸取反应液20μL点到2cm×2cm的P81(磷光纤维素，用于带正电荷的肽类底物)或者Whatman No.1(用于多(Glu4-Tye)肽类底物)方格纸上。方格纸用0.75％磷酸清洗4次，每次5分钟，再用丙酮清洗1次，1次5分钟。把方格纸移入测试瓶，加入5mL测试液(scintillation cocktail)，标记在多肽底物的32P(cpm)，用贝克曼闪烁计数器计数。计算每一个反应的抑制率。
结构式I、II和III的化合物的未成盐形式或其药学上可接受的盐，均表现出有价值的药学特性，如在本发明描述的体外试验中的结果。例如，在浓度0.2μM下，结构式I、II和III的化合物，针对Flt3、PDGFR、PDGFR、c-KIT、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-RAF、Abl、Abl-T315I、FGFR1和FGFR3激酶，表现出高于25％，较优选的高于50％的抑制率。
可以理解这里描述的具体实施例和实施方式是为了说明发明目的并向本领域普通技术人员提供包括本发明的实质和范畴以及附属权利要求的广度。所有文中引用的文献、专利和专利申请都是为了共同的公开目的提供的。
表2给出了本发明某些实施例化合物在酶试验中的抑制值。
表2
Claims (5)
1.下述化合物及其药学上可接受的盐：
1-(4-(6-(N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲；或
1-(4-(6-(N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基磺酰基)-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲。
2.一种药物组合物，含有有效治疗剂量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。
3.一种药物组合物，含有有效治疗剂量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料，以及至少一种其它化合物。
4.权利要求2或3所述的药物组合物，在制备治疗与选自Flt1、Flt3、KDR、PDGFRα、Ret和/或Tie2的激酶活性相关疾病的病理状态和/或疾病状态的药物中的应用。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗与选自Flt1、Flt3、KDR、PDGFRα、RET和/或Tie2的激酶活性相关疾病的病理状态和/或疾病状态的药物中的应用。
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