CN104271576A - 激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐,其中R1、R2、R3、R4、和B在说明书中定义。本发明还涉及包含所述化合物的组合物,其可用于抑制激酶,例如wee-1,和治疗疾病例如癌症的方法。
Description
发明领域
本发明涉及抑制Wee-1激酶的活性的化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。
发明背景
为了发生适当的细胞***,真核细胞必须忠实复制它们的基因组,然后将它们的染色体正确分离成两个子代细胞。这一细胞***过程,也称作细胞周期,是一个逐步过程,其受检查点支配以确保基因组完整性。在DNA复制(S期)完成后,细胞进入生长期(G2期),接着进入用于分离染色体的有丝***(M期)。有丝***的关键调节子是激酶Cdk1(被称作Cdc2)(Nurse, P. (1990)
Universal control mechanism regulating onset of M-phase. Nature 344, 503-508)。Cdk1的活化导致有丝***开始,其随后的失活引致离开有丝***。通过细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白B的结合激活Cdk1。细胞周期蛋白A-Cdk1和细胞周期蛋白B-Cdk1复合物都用于引发有丝***(Lindqvist, A.等人.
(2009) The decision to enter mitosis: feedback and redundancy in the mitotic
entry network. The Journal of cell biology 185, 193-202)。细胞周期蛋白B的降解引发Cdk1的失活,以致在开始新一轮细胞周期之前离开有丝***和进入生长(G1)期(Glotzer,
M.等人(1991) Cyclin is degraded by the
ubiquitin pathway. Nature 349, 132-138)。
除细胞周期蛋白外,Cdk1也受Wee1(将酪氨酸15(Y15)上的Cdk1磷酸化并使Cdk1失活的非典型酪氨酸激酶)调节(McGowan, C.H.等人(1993)
Human Wee1 kinase inhibits cell division by phosphorylating p34cdc2 exclusively
on Tyr15. The EMBO journal 12, 75-85;Parker,
L.L.等人(1992) Inactivation of the
p34cdc2-cyclin B complex by the human WEE1 tyrosine kinase. Science 257,
1955-1957)。Wee1是Cdk1的关键性负调控因子并在G2-M期检查点发挥作用以确保DNA复制已完成且基因组在进入有丝***之前不受损(O'Connell等人,
(1997) Chk1 is a wee1 kinase in the G2 DNA damage checkpoint inhibiting cdc2 by
Y15 phosphorylation. The EMBO journal 16, 545-554)。Wee1的损失(Stumpff, J.等人(2004)
Drosophila Wee1 kinase regulates Cdk1 and mitotic entry during embryogenesis.
Curr Biol 14, 2143-2148)。此外,许多癌症在其G1期检查点有缺陷并依赖于G2-M期检查点(Sancar, A.等人 (2004) Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and
the DNA damage checkpoints. Annual review of biochemistry 73, 39-85)。Wee1表达的损失的确已表明导致G2-M期检查点的废除并使肿瘤细胞对DNA损伤敏感,尤其是由于缺乏p53蛋白而已损失其G1期检查点的肿瘤(Wang, Y.等人 (2004) Knockdown of Chk1, Wee1 and Myt1 by RNA
interference abrogates G2 checkpoint and induces apoptosis. Cancer biology
& therapy 3, 305-313)。
Wee1的抑制剂具有选择性杀伤在其它细胞周期检查点中有缺陷的癌细胞、同时不伤害可激活其它细胞周期检查点的正常组织的潜力。因此,Wee1的小分子抑制剂有益于癌症和其它细胞增殖性疾病中的治疗干预。
发明概述
本发明具有许多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及具有式(I)的化合物
其中B、R1、R2、R3和R4如下文和其中的子集中所定义。
还提供了包含治疗有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的盐以及药学上适当的载体的药学上可接受的组合物。
一个实施方案涉及治疗哺乳动物的癌症的方法,包括给予其治疗可接受的量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。另一实施方案涉及减小哺乳动物的肿瘤体积的方法,包括给予其治疗可接受的量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。
发明详述
此详述仅旨在使本领域其他技术人员了解申请人的发明、其原理及其实际应用,以使本领域其他技术人员可以以许多形式修改和应用本发明,因为它们可能最适合特定用途的要求。本说明书及其具体实例仅用于举例说明。因此,本发明不限于此专利申请中描述的实施方案并可以各式各样地修改。
缩写和定义
除非本文中另行规定,涉及本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。这些术语的含义和范围应当是清晰的,但如果有任何潜在歧义,本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中,除非另行指明,“或”的使用是指“和/或”。此外,术语“包括(including)”以及其它形式(如includes和included)的使用不是限制性的。关于本专利申请(包括权利要求)中的词语“包含(comprise或comprises或comprising)”的使用,申请人指出,除非文中另行要求,这些词语基于它们应可兼性而非排他性解释的清楚理解使用,申请人希望在解释此专利申请,包括下列权利要求时如此解释各个这样的词语。关于在本文中在任何取代基中或在本发明的化合物或任何其它式中出现多于一次的变量,其在每一处的定义独立于其在其它每一处的定义。取代基的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才可容许。稳定化合物是可以以有用的纯度从反应混合物中分离的化合物。
要理解的是,本文中的所有组合保持适当的化合价,具有多于一个原子的一价部分通过它们的左端连接,二价部分从左向右绘制。
如说明书和所附权利要求中所用,除非作出相反的规定
术语“烷基”(单独或与另一或多个术语组合)是指通常含有1至大约10个碳原子;或在另一实施方案中1至大约8个碳原子;在另一实施方案中1至大约6个碳原子;和在另一实施方案中1至大约4个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。
术语“烯基”(单独或与另一或多个术语组合)是指含有一个或多个双键和通常2至大约10个碳原子;或在另一实施方案中2至大约8个碳原子;在另一实施方案中2至大约6个碳原子;和在另一实施方案中2至大约4个碳原子的直链或支链烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。
术语“炔基”(单独或与另一或多个术语组合)是指含有一个或多个三键和通常2至大约10个碳原子;或在另一实施方案中2至大约8个碳原子;在另一实施方案中2至大约6个碳原子;和在另一实施方案中2至大约4个碳原子的直链或支链烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。
术语“碳环基”(单独或与另一或多个术语组合)是指含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起形成环状取代基的一个或多个环的原子)的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和的(即“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。
碳环基可以是通常含有3至8个环原子,更通常3至6个环原子,再更通常5至6个环原子的单环结构。这样的单环碳环基的实例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的(即可含有多于一个环)。多环碳环基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中,一个原子是两个不同环共有的。螺环碳环基的一个实例是螺戊烷基。在桥连碳环基中,环共享至少两个共有非相邻原子。桥连碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚-2-烯基,以致两个环共享一个共用键。二-或三-稠环碳环基的实例包括萘基、四氢化萘基(tetralinyl)、茚基、茚满基(二氢化茚基)、蒽基、菲基和十氢化萘基。
术语“环烷基”(单独或与另一或多个术语组合)是指含有3至14个碳环原子的饱和环烃基取代基。环烷基可以是通常含有3至8个碳环原子,更通常3至6个环原子的单碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。
术语“芳基”(单独或与另一或多个术语组合)是指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环或多环的(即可含有多于一个环)。在多环芳环的情况下,只要求该多环体系的一个环不饱和,而其余环可以饱和、部分饱和或不饱和。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、茚满基或四氢化萘基。
在一些情况下,烃基取代基(例如烷基、烯基、炔基或环烷基)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”指示,其中x为该取代基中碳原子的最小数量,y为最大数量。因此,例如,“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明,C3-C8-环烷基是指含有3至8个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”(单独或与另一或多个术语组合)是指氢基并可以被描述为-H。
术语“羟基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-OH。
术语“羧基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-OH。
术语“氨基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代”(单独或与另一或多个术语组合)是指氟基(其可被描述为-F)、氯基(其可被描述为-Cl)、溴基(其可被描述为-Br)或碘基(其可被描述为-I)。
如果取代基被描述为“取代的”,非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢基。因此,例如,代替该烷基取代基上的氢基。例如,单氟烷基是被氟基取代的烷基,二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到,如果在取代基上存在多于一个取代,各非氢基团可以相同或不同(除非另行指明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”,该取代基可以(1) 未被取代,或(2) 被取代。如果取代基被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代,该取代基可以(1) 未被取代;或(2) 被最多该特定数量的非氢基团或被最多该取代基上的可取代位置的最大数量取代,看哪个更小。因此,例如,如果取代基被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基,则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如,四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明,如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代,则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代,而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。
此专利申请可互换使用术语“取代基”和“基团”。
前缀“卤代”是指该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如,卤代烷基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到,如果取代基被多于一个卤素基团取代,这些卤素基团可以相同或不同(除非另行指明)。
前缀“全卤代”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基被独立选择的卤素基团替代,即该取代基上的各氢基被卤素基团替代。如果所有卤素基团相同,前缀通常指定卤素基团。因此,例如,术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基被氟基取代。例如,术语“全氟烷基”是指其中氟基代替各的烷基取代基。
术语“羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-。
术语“氨基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-NH2。
术语“氧代”(单独或与另一或多个术语组合)是指(=O)。
术语“氧基”(单独或与另一或多个术语组合)是指醚取代基并可以被描述为-O-。
术语“烷基羟基”(单独或与另一或多个术语组合)是指–烷基-OH。
术语“烷基氨基”(单独或与另一或多个术语组合)是指–烷基-NH2。
术语“烷氧基”(单独或与另一或多个术语组合)是指烷基醚取代基,即-O-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷氧基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-碳环基。
类似地,术语“杂环基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-烷基-碳环基。
类似地,术语“杂环基烷基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-烷基-杂环基。
术语“碳环基氧基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷氧基羰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫代”或“硫杂”(单独或与另一或多个术语组合)是指硫醚取代基,即其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以被描述为-S-。例如“烷基-硫代-烷基”是指烷基-S-烷基(烷基-硫烷基(sulfanyl)-烷基)。
术语“硫醇”或“巯基”(单独或与另一或多个术语组合)是指巯基取代基并可以被描述为-SH。
术语“(硫代羰基)”(单独或与另一或多个术语组合)是指其中氧原子被硫替代的羰基。这种取代基可以被描述为-C(S)-。
术语“磺酰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-S(O)2-NH2。
术语“亚硫酰基”或“亚砜基”(单独或与另一或多个术语组合)是指-S(O)-。
术语“杂环基”(单独或与另一或多个术语组合)是指含有总共3至14个环原子的饱和的(即“杂环烷基”)、部分饱和的(即“杂环烯基”)或完全不饱和的(即“杂芳基”)环结构。至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫),其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。
杂环基可以是通常含有3至7个环原子,更通常3至6个环原子,再更通常5至6个环原子的单环。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、***基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噁***基(包括1,2,3,4-噁***基或1,2,3,5-噁***基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基)、噁噻唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(azinyl)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-或1,2,6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、吗啉基、氮杂䓬基、氧杂䓬基、硫杂䓬基和二氮杂䓬基。
杂环基也可以是多环的(即可含有多于一个环)。多环杂环基的实例包括桥连、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中,一个原子是两个不同环共有的。在桥连杂环基中,环共享至少两个共有非相邻原子。在稠环杂环基中,两个或更多个环可稠合在一起,以致两个环共享一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的实例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和蝶啶基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基,如吲哚基、异吲哚基(异苯并吡咯基(isobenzazolyl)、假异吲哚基)、indoleninyl(假吲哚基)、异吲唑基(苯并吡唑基)、benzazinyl(包括喹啉基(1-benzazinyl)或异喹啉基(2-benzazinyl))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基)、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)和苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)。
术语“杂环烷基”(单独或与另一或多个术语组合)是指饱和杂环基。
术语“杂芳基”(单独或与另一或多个术语组合)是指含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或2或3稠合环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基,如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基;5-元环取代基,如咪唑基(imidazyl)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基;6/5-元稠环取代基,如苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰胺基(anthranilyl);和6/6-元稠环,如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。例如,术语“烷基环烷基”含有两个组分:烷基和环烷基。因此,C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷基组分,环烷基组分。为进一步举例说明,卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”是指烷氧基烷基取代基的仅烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果取而代之地或另外地在烷基组分上发生卤素取代,该取代基将被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。最后,如果仅在烷基组分上发生卤素取代,该取代基将被描述为“烷氧基卤代烷基”。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。
术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防(prevent、preventing和prevention)”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病风险。
术语“治疗有效量”是指足以防止所治疗的病症或失调症的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或失调症的一种或多种症状的化合物给药量。
术语“调制”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。本文中以其各种形式使用的“调制”意在包括与激酶相关的活性的拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动。激酶抑制剂是例如结合以部分或完全阻碍刺激、降低、预防、延迟激活、钝化、减敏或下调信号转导的化合物。激酶活化剂是例如结合以刺激、提高、开启、活化、促进、增活、敏化或上调信号转导的化合物。
本文所用的术语“组合物”意在包括包含规定量的规定成分的产品以及由规定量的规定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其接受者无害。
“对象”在本文中定义为包括动物,如哺乳动物,包括但不限于,灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠。
化合物
式
(I)
的实施方案
在一个实施方案中,本发明部分涉及具有式(I)的结构的一类化合物:
其中
B是
(a) C3-8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述C3-8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个或多个R5取代;或
(b) 5-16元单环、双环或三环杂环基,其中所述杂环基任选被一个或多个R6取代;
R1是氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-或杂芳基-C1-6-烷基-;其中所述R1 C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个或多个独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra和-SO2NRbNRc的取代基取代;且(b) 所述R1 C3-8-环烷基、芳基或杂芳基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个或多个独立地选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re的取代基取代;
R2是氢、卤素或C1-6-烷基;
R3是氢、卤素、C1-6–烷基、C2-6–烯基、C3-8
环烷基、C3-8 环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR8R9、或-C1-4–烷基-NR10R11,其中所述R3 C1-6–烷基或C2-6–烯基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、和C1-6-烷氧基的取代基取代,并且其中所述R3 C3-8 环烷基、C3-8 环烯基、芳基、杂芳基、或杂环烷基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、和-NRgRh的取代基取代;
或者R2和R3可以连接在一起形成5-8元芳基或杂环,其中所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
R4为氢或C1-6–烷基;
R5在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、S(O)2NRjRk、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、或杂环烷基-C1-6-烷基-;其中所述芳基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基,独自或作为另一基团的一部分任选被一个或多个R12取代;
R6在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-4-烷基-杂环烷基-、-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、ORl、SRl、C(O)Rl、C(O)NRmRn、C(O)ORl、NRmRn、NRlC(O)Rm、S(O)2Rl、NRmS(O)2Rl、或S(O)2NRmRn;
R7在每次出现时独立地为氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基;
R8和R9在每次出现时独立地为氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基;
R10和R11在每次出现时独立地为氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基;
R12在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、SRp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、NRqS(O)2Rp、或S(O)2NRqRr;
Ra在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8
环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8
环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Re和Rf在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Rg和Rh在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Ri在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;其中所述C1-6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(O)N(C1-6-烷基)2的取代基取代;并且其中芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-;
Rj和Rk在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、芳基、C3-8
环烷基、杂芳基、和杂环烷基;其中所述C1-6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(O)N(C1-6-烷基)2的取代基取代,并且其中所述芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
Rl在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;其中所述C1-6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代,并且其中所述芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
Rm和Rn在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、芳基、C3-8
环烷基、杂芳基、和杂环烷基;其中所述C1-6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代;并且其中所述芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
Rp在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8
环烷基、杂芳基、和杂环烷基;并且
Rq和Rr在每次出现时独立地选自;
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在式(I)的一个实施方案中,R1为C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中所述C1-8–烷基或C2-8-烯基任选被一个或多个选自卤素、CN、NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中,R1为C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中所述C1-8–烷基或C2-8-烯基未被取代。在式(I)的又一实施方案中,R1为–CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH=CH2、CH2CH=CHCH2、或-CH2CH2CH=CH2。
在式(I)的一个实施方案中,R1为C3-8–环烷基、芳基、或杂芳基,其中所述C3-8–环烷基、芳基、和杂芳基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。
在式(I)的另一个实施方案中,R1为4-8元单环杂芳基,其中所述杂芳基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。在另一实施方案中,所述杂芳基为未取代的。在式(I)的又一实施方案中,R1为吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。
在式(I)的另一个实施方案中,R1是芳基,其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在又一实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在再一实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe。
在式(I)的另一个实施方案中,R1 是苯基,其中所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基选自CN、NO2、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在又一实施方案中,所述苯基未被取代。在再一实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个卤素或C1-6–卤代烷基取代。
在式(I)的另一个实施方案中,R1是芳基-C1-6-烷基-,其中所述R1 芳基任选被一个或多个独立地选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中,R1是芳基-C1-6-烷基-,其中所述R1 芳基是苯基。在另一实施方案中,R1是苯基-C1-3-烷基-。在另一实施方案中,所述苯基未被取代。在再一实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在另一实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个卤素或C1-6–卤代烷基取代。
在式(I)的另一个实施方案中,R1是C3-8 环烷基-C1-6-烷基-,其中所述R1 C3-8–环烷基任选被一个或多个独立地选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe的取代基取代。
在式(I)的另一个实施方案中,R1是C3-8 环烷基-C1-6-烷基-,其中所述R1 C3-8–环烷基未被取代。
在式(I)的一个实施方案中,R2是氢。
在式(I)的一个实施方案中,R3是氢或卤素。
在式(I)的另一个实施方案中,R3是C1-6–烷基或C2-6-烯基,其中所述C1-6-烷基或C2-6-烯基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、和C1-6-烷氧基。在式(I)的另一个实施方案中,是C1-6–烷基或C2-6-烯基,其中所述C1-6-烷基或C2-6-烯基未被取代。在另一实施方案中,所述C1-6–烷基或C2-6-烯基。
在式(I)的一个实施方案中,R3是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。
在式(I)的一个实施方案中,R3是芳基,其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在又一实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在又一实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。在式(I)的另一个实施方案中,R3是苯基。
在式(I)的另一个实施方案中,R3是4-8元单环杂芳基或7-11元双环杂芳基,其中所述杂芳基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。在另一实施方案中,杂芳基未被取代。在式(I)的另一个实施方案中,R3是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在式(I)的另一个实施方案中,R3是苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、或苯并吡唑基。
在式(I)的一个实施方案中,R3是C(O)R7、C(O)NR8R9、或C(O)OR7,其中R7在每次出现时独立地为氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基;并且其中R8和R9在每次出现时独立地为氢、C1-6
烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基。在式(I)的一个实施方案中,R3是C(O)R7或C(O)OR7,其中R7是氢或C1-6-烷基。在再一实施方案中,R3是C(O)NR8R9,其中R8和R9独立地为氢或C1-6 烷基。
在式(I)的一个实施方案中,R3是或-C1-4–烷基-NR10R11,其中R10是H并且R11选自C1-6
烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基。
在式(I)的一个实施方案中,R2和R3可以连接在一起形成5-8,所述取代基选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。在另一实施方案中,所述环未被取代。
在式(I)的一个实施方案中,R2和R3可以连接在一起形成苯基环,其中所述环任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。在另一实施方案中,苯基环未被取代。
在式(I)的一个实施方案中,R2和R3可以连接在一起形成吡啶基环,其中所述吡啶基环任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。在另一实施方案中,吡啶基环未被取代。
在式(I)的一个实施方案中,R4是氢。
在式(I)的一个实施方案中,B是C3-8环烷基,其中所述C3-8
环烷基未被取代。在式(I)的另一个实施方案中,B是C3-8环烷基,其中C3-8
环烷基被一个、两个或三个R5取代,其中所述R5选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、和S(O)2NRjRk。
在式(I)的另一个实施方案中,B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在式(I)的另一个实施方案中,B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基被一个、两个或三个R5取代,其中R5选自CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、和S(O)2NRjRk。
在式(I)的一个实施方案中,B是苯基。在式(I)的另一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基未被取代。在式(I)的另一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基被一个、两个或三个R5取代,并且R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6 卤代烷基、ORi、环烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-6-烷基-、或杂芳基,其中所述环烷基、杂芳基和杂环烷基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个、两个或三个R12取代;其中R12是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr。在式(I)的另一个实施方案中,R12是C1-6-烷基、C1-6
卤代烷基、或C(O)Rp;Rp是C1-6
烷基、C1-6 卤代烷基、和C3-8 环烷基。
在式(I)的一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基被杂环烷基取代并任选被一个或两个R5取代,其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6 卤代烷基、或ORi,其中所述杂环烷基任选被一个、两个或三个R12取代;其中R12是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr。在又一实施方案中,苯基被杂环烷基取代,并且杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基,氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。
在式(I)的另一个实施方案中,B是
其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6
卤代烷基、或ORi;s是0或1;R12是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr;并且t是0或1。
在式(I)的一个实施方案中,
B 是 ;并且R12是C1-6-烷基。
在式(I)的一个实施方案中,B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中,B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中,B是5-7元杂芳基。在式(I)的再一实施方案中,B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(I)的再一实施方案中,B是吡啶基(pyridyl)、吡嗪基(pyrazyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中,B未被取代。在另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(I)的一个实施方案中,B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中,B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中,B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中,B是苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(I)的一个实施方案中,B未被取代。在式(I)的另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(I)的一个实施方案中,B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中,B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中,B是10-15元三环杂芳基。在式(I)的一个实施方案中,B未被取代。在式(I)的另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(I)的一个实施方案中,B是
。
在式(I)的另一个实施方案中,B是
。
被视为本发明的一部分的具体实施方案包括,但不限于,式(I)的化合物,例如:
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-6-(丙-2-烯-1-基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-6-苯基-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-苄基-N-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-甲基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-溴-6-(2,6-二氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(3-甲基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-{[2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]甲基}苯甲腈;
6-(2-氯苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-4-氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-;
6-(4-叔丁基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
[2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]乙酸乙酯;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-[(苯基氨基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(1,3-苯并噻唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6,8-二甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-;
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(羟基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-溴-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(环己-1-烯-1-基)-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(环戊-1-烯-1-基)-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-溴-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(环己-1-烯-1-基)-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮;
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮;
2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(羟基甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-;
6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫烷基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]-6-(喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-6-(萘-1-基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-6-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,5-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氟-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-6-(2-氟-6-甲基苯基)-;
8-甲基-6-[2-(1,3-噁唑-5-基)苯基]-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-6-[2-(1,3-噁唑-5-基)苯基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
4-氯-3-[8-甲基-5-氧代-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]苯甲酸甲酯;
4-氯-3-[2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-5-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]苯甲酸甲酯;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-[(4-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯基)硫烷基]-N-甲基乙酰胺;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-羟基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-羟基-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-[(4-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯基)磺酰基]-N-甲基乙酰胺;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-羟基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-羟基-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-[(4-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯基)磺酰基]-N-甲基乙酰胺;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1-羟基乙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
7-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮;
7-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-3-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-e][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮;
6-(2-氯-6-羟基苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;或
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮。
式
(II)
的实施方案
在一个实施方案中,本发明部分涉及具有式(II)的结构的一类化合物
其中R1、R3和B如(I)所述。
在式(II)的一个实施方案中,R1是C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中所述C1-8–烷基或C2-8-烯基任选被一个或多个选自卤素、CN、NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc的取代基取代。在式(II)的另一个实施方案中,R1是C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中所述C1-8–烷基或C2-8-烯基未被取代。在式(II)的又一个实施方案中,R1是–CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH=CH2、CH2CH=CHCH2、或-CH2CH2CH=CH2。
在式(II)的另一个实施方案中,R1是芳基,其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在另一个实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。
在式(II)的另一个实施方案中,R1是苯基,其中所述苯基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自CN、NO2、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在另一个实施方案中,所述苯基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个卤素或C1-6–卤代烷基取代。
在式(II)的另一个实施方案中,R1是芳基-C1-6-烷基-,其中所述R1 芳基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。在式(II)的另一个实施方案中,R1是芳基-C1-6-烷基-,其中所述R1 芳基是苯基。在另一个实施方案中,R1是苯基-C1-3-烷基-。在另一个实施方案中,所述苯基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个卤素或C1-6–卤代烷基取代。
在式(II)的另一个实施方案中,R1是C3-8 环烷基-C1-6-烷基-,其中所述R1 C3-8–环烷基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。
在式(II)的另一个实施方案中,R1是C3-8 环烷基-C1-6-烷基-,其中所述R1 C3-8–环烷基未被取代。
在式(II)的一个实施方案中,R3是氢或卤素。
在式(II)的另一个实施方案中,R3是C1-6–烷基或C2-6-烯基,其中所述C1-6-烷基或C2-6-烯基任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、和C1-6-烷氧基。在式(II)的另一个实施方案中,是C1-6–烷基或C2-6-烯基,其中所述C1-6-烷基或C2-6-烯基未被取代。在另一个实施方案中,所述C1-6–烷基或C2-6-烯基被一个、两个或三个卤素取代。
在式(II)的一个实施方案中,R3是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。
在式(II)的一个实施方案中,R3是芳基,其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在另一个实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。在式(II)的又一个实施方案中,R3是苯基。
在式(II)的另一个实施方案中,R3是4-8元单环杂芳基或7-11元双环杂芳基,其中所述杂芳基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。在另一个实施方案中,所述杂芳基未被取代。在式(II)的又一个实施方案中,R3是哒嗪基、1,3,5-、1,2,4- 或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、或1,3,4-噁二唑基、或异噻唑基。在式(II)的又一个实施方案中,R3是苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、或苯并吡唑基。
在式(II)的一个实施方案中,R3是C(O)R7、C(O)NR8R9、或C(O)OR7,其中R7在每次出现时独立地为氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基;并且其中R8和R9在每次出现时独立地为氢、C1-6
烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基。在式(II)的一个实施方案中,R3是C(O)R7或C(O)OR7,其中R7是氢或C1-6-烷基。在另一个实施方案中,R3是C(O)NR8R9,其中R8和R9独立地为氢或C1-6 烷基。
在式(II)的一个实施方案中,R3是或-C1-4–烷基-NR10R11,其中R10是H和R11选自C1-6
烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基。
在式(II)的一个实施方案中,B是C3-8环烷基,其中所述C3-8环烷基未被取代。在式(II)的另一个实施方案中,B是C3-8环烷基,其中所述C3-8环烷基被一个、两个或三个R5取代,其中R5选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、和S(O)2NRjRk。
在式(II)的另一个实施方案中,B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在式(II)的又一个实施方案中,B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基被一个、两个或三个R5取代,其中R5选自CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、和S(O)2NRjRk。
在式(II)的一个实施方案中,B是苯基。在式(II)的另一个实施方案中,B是苯基,其中苯基未被取代。在式(II)的另一个实施方案中,B是苯基,其中苯基被一个、两个或三个R5取代,并且R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6 卤代烷基、ORi、环烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-6-烷基-、或杂芳基,其中所述环烷基、杂芳基和杂环烷基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个、两个或三个R12取代;其中R12是卤素、或S(O)2NRqRr。在式(II)的又一个实施方案中,R12是C1-6-烷基、C1-6
卤代烷基、或C(O)Rp;Rp是C1-6
烷基、C1-6 卤代烷基、和C3-8 环烷基。
在式(II)的一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基被杂环烷基取代,并且任选被一个或两个R5取代,其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6 卤代烷基、或ORi,其中所述杂环烷基任选被一个、两个或三个R12取代;其中R12是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr。在另一个实施方案中,苯基被杂环烷基取代,并且杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。
在式(II)的另一个实施方案中,B是
其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6
卤代烷基、或ORi;s是0或1;R12是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr;并且t是0或1。
在式(II)的一个实施方案中,
B是 ;并且R12是C1-6-烷基。
在式(II)的一个实施方案中,B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中,B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中,B是5-7元杂芳基。在式(II)的再一实施方案中,B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(II)的再一实施方案中,B是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中,B未被取代。在另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(II)的一个实施方案中,B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中,B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在再一实施方案中,B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(II)的一个实施方案中,B未被取代。在式(II)的另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(II)的一个实施方案中,B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中,B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中,B是10-15元三环杂芳基。在式(II)的一个实施方案中,B未被取代。在式(II)的另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(II)的一个实施方案中,B是
。
在式(II)的另一个实施方案中,B是
。
在一个实施方案中,本发明部分涉及具有式(IIa)或(IIb)的结构的一类化合物:
其中R3和B如上面对式(II)所定义的。
式
(III)
的实施方案
在一个实施方案中,本发明部分涉及具有式(III)的结构的一类化合物
其中R1和B如式(I)所述。
在式(III)的一个实施方案中,R1是C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中所述C1-8–烷基或C2-8-烯基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基选自卤素、CN、NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在式(III)的另一个实施方案中,R1是C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中所述C1-8–烷基或C2-8-烯基未被取代。在式(III)的又一个实施方案中,R1是–CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH=CH2、CH2CH=CHCH2、或-CH2CH2CH=CH2。
在式(III)的另一个实施方案中,R1是芳基,其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在另一个实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。
在式(III)的另一个实施方案中,R1是苯基,其中所述苯基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自CN、NO2、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在另一个实施方案中,所述苯基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个卤素或C1-6–卤代烷基取代。
在式(III)的另一个实施方案中,R1是芳基-C1-6-烷基-,其中所述R1 芳基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。在式(III)的另一个实施方案中,R1是芳基-C1-6-烷基-,其中所述R1 芳基是苯基。在另一个实施方案中,R1是苯基-C1-3-烷基-。在另一个实施方案中,所述苯基未被取代。 在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个卤素或C1-6–卤代烷基取代。
在式(III)的另一个实施方案中,R1是C3-8 环烷基-C1-6-烷基-,其中所述R1 C3-8–环烷基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。
在式(III)的另一个实施方案中,R1是C3-8 环烷基-C1-6-烷基-,其中所述R1 C3-8–环烷基未被取代。
在式(III)的一个实施方案中,B是C3-8 环烷基,其中所述C3-8
环烷基未被取代。在式(III)的另一个实施方案中,B是C3-8 环烷基,其中所述C3-8
环烷基被一个、两个或三个 R5取代,其中R5选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、和S(O)2NRjRk。
在式(III)的另一个实施方案中,B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在式(III)的又一个实施方案中,B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基被一个、两个或三个 R5取代,其中R5选自CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、和S(O)2NRjRk。
在式(III)的一个实施方案中,B是苯基。在式(III)的另一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基未被取代。在式(III)的另一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基被一个、两个或三个R5取代,并且R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6 卤代烷基、ORi、环烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-6-烷基-、或杂芳基,其中所述环烷基、杂芳基和杂环烷基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个、两个或三个R12取代;其中R12是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr。在式(III)的又一个实施方案中,R12是C1-6-烷基、C1-6
卤代烷基、或C(O)Rp; Rp是C1-6
烷基、C1-6 卤代烷基、和C3-8 环烷基。
在式(III)的一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基被杂环烷基取代,并且任选被一个或两个R5取代,其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6 卤代烷基、或ORi,其中所述杂环烷基任选被一个、两个或三个R12取代;其中R12是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr。在另一个实施方案中,苯基被杂环烷基取代,并且杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。
在式(III)的另一个实施方案中,B是
其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6
卤代烷基、或ORi;s是0或1;R12是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr;和t是0或1。
在式(III)的一个实施方案中,
B是 ;并且R12是C1-6-烷基。
在式(III)的一个实施方案中,B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中,B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中,B是5-7元杂芳基。在式(III)的再一实施方案中,B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(III)的再一实施方案中,B是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中,B未被取代。在另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(III)的一个实施方案中,B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中,B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中,B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中,B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(III)的一个实施方案中,B未被取代。在式(III)的另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(III)的一个实施方案中,B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中,B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中,B是10-15元三环杂芳基。在式(III)的一个实施方案中,B未被取代。在式(III)的另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(III)的一个实施方案中,B是
。
在式(III)的另一个实施方案中,B是
。
式
(IV)
的实施方案
在一个实施方案中,本发明部分涉及具有式(IV)的结构的一类化合物,
其中R1和B如式(I)所述。
在式(IV)的一个实施方案中,R1是C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中C1-8–烷基或C2-8-烯基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基选自卤素、CN、NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在式(IV)的另一个实施方案中,R1是C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中所述C1-8–烷基或C2-8-烯基未被取代。在式(III)的又一个实施方案中,R1是–CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH=CH2、CH2CH=CHCH2、或-CH2CH2CH=CH2。
在式(IV)的另一个实施方案中,R1是芳基,其中所述芳基是苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基。在另一个实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和 -SO2NHNRe。
在式(IV)的另一个实施方案中,R1是苯基,其中所述苯基任选被一个、两个、或三个取代基取代,所述取代基选自CN、NO2、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在另一个实施方案中,所述苯基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个卤素或C1-6–卤代烷基取代。
在式(IV)的另一个实施方案中,R1是芳基-C1-6-烷基-,其中所述R1 芳基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。在式(IV)的另一个实施方案中,R1是芳基-C1-6-烷基-,其中所述R1 芳基是苯基。在另一个实施方案中,R1是苯基-C1-3-烷基-。在另一个实施方案中,所述苯基未被取代。在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。在另一个实施方案中,所述苯基被一个、两个或三个卤素或C1-6–卤代烷基取代。
在式(IV)的另一个实施方案中,R1是C3-8 环烷基-C1-6-烷基-,其中所述R1 C3-8–环烷基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C2-6–烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe 、和-SO2NHNRe。
在式(IV)的另一个实施方案中,R1是C3-8 环烷基-C1-6-烷基-,其中。
在式(IV)的一个实施方案中,B是C3-8 环烷基,其中C3-8
环烷基未被取代。在式(IV)的另一个实施方案中,B是C3-8 环烷基,其中C3-8
环烷基被一个、两个或三个R5取代,其中R5选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、和S(O)2NRjRk。
在式(IV)的另一个实施方案中,B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基未被取代。在式(IV)的又一个实施方案中,B是萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基被一个、两个或三个R5取代,其中R5选自CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、和S(O)2NRjRk。
在式(IV)的一个实施方案中,B是苯基。在式(IV)的另一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基未被取代。在式(IV)的另一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基被一个、两个或三个R5取代,并且R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6 卤代烷基、ORi、环烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-6-烷基-、或杂芳基,其中所述环烷基、杂芳基和杂环烷基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个、两个或三个R12取代;其中R12是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr。在式(IV)的另一个实施方案中,R12是C1-6-烷基、C1-6
卤代烷基、或C(O)Rp; Rp是C1-6
烷基、C1-6 卤代烷基、和C3-8 环烷基。
在式(IV)的一个实施方案中,B是苯基,其中所述苯基被杂环烷基取代,并且任选被一个或两个R5取代,其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6 卤代烷基、或ORi,其中所述杂环烷基任选被一个、两个或三个R12取代;其中R12是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或S(O)2NRqRr。在另一个实施方案中,苯基被杂环烷基取代,并且所述杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)基。
在式(IV)的另一个实施方案中,B是
其中R5是卤素、C1-6-烷基、C1-6
卤代烷基、或ORi;s是0或1;R12是C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、或 S(O)2NRqRr;并且t是0或1。
在式(IV)的一个实施方案中,
B是 ; 并且R12是C1-6-烷基。
在式(IV)的一个实施方案中,B是4-8元单环杂环基。在另一实施方案中,B是4-8元杂环烷基或杂环烯基。在另一实施方案中,B是5-7元杂芳基。在式(IV)的再一实施方案中,B是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基或2,6-二氧代哌啶基。在式(IV)的再一实施方案中,B是吡啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基或异噻唑基。在一个实施方案中,B未被取代。在另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(IV)的一个实施方案中,B是7-11元双环杂环基。在另一实施方案中,B是7-11元双环杂环烷基或双环杂环烯基。在另一实施方案中,B是7-11元双环杂芳基。在再一实施方案中,B是2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、苯并吡唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噁嗪基、3-氧代-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、异色烷基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基或噻吩并噻吩基。在式(IV)的一个实施方案中,B未被取代。在式(IV)的另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(IV)的一个实施方案中,B是10-15元三环杂环基。在另一实施方案中,B是10-15元三环杂环烷基或三环杂环烯基。在另一实施方案中,B是10-15元三环杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中,B被一个、两个或三个R6取代,且R6是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
在式(IV)的一个实施方案中,B是
。
在式(IV)的另一个实施方案中,B是
。
本发明的化合物可含有R或S构型的不对称取代的碳原子,其中术语“R”和“S”如Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10中所定义。具有以等量R和S构型不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子处是外消旋的。一种构型相对于另一构型过量的原子被指定为过量的构型,优选过量大约85%-90%,更优选过量大约95%-99%,再更优选过量大于大约99%。相应地,本发明意在包括外消旋混合物及其化合物的相对和绝对非对映异构体。
本发明的化合物还可含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键,其中如通过Cahn-Ingold-Prelog优先规则测得,术语“E”代表在碳-碳或碳-氮双键的相对侧上的较高阶取代基,术语“Z”代表在碳-碳或碳-氮双键的相同侧上的较高阶取代基。本发明的化合物还可作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。
本化合物中可存在另外的几何异构体。例如,本发明考虑由在环烷基或杂环基周围安置取代基产生的各种几何异构体及其混合物。环烷基或杂环周围的取代基被指定为具有顺式或反式构型。
本发明的化合物还可作为互变异构体或其平衡混合物存在。互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸硝基(nitro-aci)、亚胺-烯胺等。本发明的范围意在涵盖互变异构体形式,尽管可能仅描述一种互变异构体形式。
本发明还部分涉及式(I)的化合物的所有盐。由于盐的一种或多种性质,例如在不同温度和湿度下的提高的药物稳定性或在水或其它溶剂中的合意溶解度,化合物的盐可能有利。如果盐要给药于患者(不同于例如在体外环境中使用),该盐优选是药学上可接受的和/或生理相容的。术语“药学上可接受的”在本专利申请中作形容词使用以表示修饰的名词适合用作药品或用作药品的一部分。药学上可接受的盐包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言,这些盐通常可通过常规方式通过使例如适当的酸或碱与本发明的化合物反应来制备。
式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐可由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括例如脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类型的有机酸。通常合适的有机酸的具体实例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸(algenic acid)、β-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、酸式硫酸(bisulfate)、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、糖庚酸(glycoheptanoate)、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、草酸、palmoate、果胶酯酸(pectinate)、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烷酸。
式(I)的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐和其它生理上可接受的金属盐。镁、钾、钠和锌。优选的有机盐可以由胺,如缓血酸胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因制成。含碱性氮的基团可以用如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)之类的试剂季化。
具有任何纯度级(包括纯和基本纯)的式(I)的化合物(及其盐)在申请人的发明范围内。关于化合物/盐/异构体的术语“基本纯”是指含有该化合物/盐/异构体的制剂/组合物含有多于大约85重量%的该化合物/盐/异构体,优选多于大约90重量%的该化合物/盐/异构体,优选多于大约95重量%的该化合物/盐/异构体,优选多于大约97重量%的该化合物/盐/异构体,优选多于大约99重量%的该化合物/盐/异构体。
化合物的制备
本发明的化合物可通过合成化学法制备,其实例显示在本文中。要理解的是,这些方法中的步骤的次序可变,具体提到的试剂、溶剂和反应条件可以被替换,易受影响的部分可以保护和脱保护,根据需要。
C(O)OH基团的保护基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲基硫代甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。
C(O)和C(O)H基团的保护基包括但不限于1,3-二氧基缩酮(1,3-dioxylketal)、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1,3-二噻烷基缩酮(1,3-dithianylketal)、O-甲基肟、O-苯基肟等。
NH基团的保护基包括但不限于乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、亚苄基、苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
OH和SH基团的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧基羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基等。
方案
方案1
如方案1所示,3-氧代戊二酸二乙酯可与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应,然后加入甲基异硫脲,以提供4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯。反应通常在溶剂,例如但不限于乙醇,中进行,并且3-氧代戊二酸二乙酯和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺通常在环境温度下搅拌,然后在搅拌下升高温度下加入甲基异硫脲。在升高温度下,1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺可与4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯反应以提供 (Z)-4-(1-(二甲基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯。
方案2
如上面方案2所示,(E)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯可通过使4-甲基-2-(甲基硫基) 嘧啶-5-甲酸乙酯在升高温度下与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反应制备。
方案3
可以如方案1和方案2所述制备的式(1)化合物可以在酸,例如但不限于盐酸,的存在下与式(2)的合适的胺反应,其中R1如本文所述,以提供式(3)化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于乙醇中进行。
或者,该反应可以在三氟甲磺酸镱存在下在升高温度下在溶剂例如但不限于四氢呋喃中进行。
方案4
2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮可以与式(4)的合适的化合物在碱例如但不限于碳酸铯存在下反应,其中R1如本文所述,并且X是卤素,以提供式(5)化合物。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。式(5)化合物可以与溴在乙酸中反应以提供式(6)化合物。式(3)化合物可以通过使式(6)化合物与式(7)的硼酸(或等价硼酸酯)在本领域技术人员已知并且在文献中广泛可得的Suzuki偶联条件下反应制备。
方案5
如方案5所示,式(8)化合物,其中R3如本文所述,可以与碱例如但不限于氢氧化锂反应以提供式(9)化合物。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于四氢呋喃、甲醇或其混合物中进行。式(9)化合物可以与亚硫酰氯反应,然后与式(10)的胺反应,其中Rx如本文对于R1芳基上的取代基所述,并且n为0-5,以提供式(11)化合物。亚硫酰氯的添加通常在环境温度下进行,并且与胺的反应通常在升高的温度下进行。该反应通常在溶剂例如但不限于二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行。式(12)化合物可以通过使式(11)化合物与(氯亚甲基)二甲基氯化铵反应制备。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行。
方案6
如方案6所示,可以如方案5所示制备的式(13)化合物,其中在式(8)中R3是H,可以在还原剂例如但不限于氰基硼氢化钠的存在下与式(14)化合物反应,其中R10和R11如本文所述,以提供式(15)化合物。反应通常在加一滴乙酸的情况下,在溶剂例如但不限于2-丙醇中进行。
式(13)化合物也可以与式(16)化合物反应,其中X是S或NH,以提供式(17)化合物。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于1,2-二氯乙烷中进行。
式(13)化合物可以与甲基三苯基溴化膦在叔丁醇钾存在下反应以提供式(18)化合物。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于四氢呋喃中进行。
式(13)化合物与CeCl3七水合物和还原剂例如但不限于硼氢化钠的反应将提供式(19)化合物。反应通常在降低温度下在溶剂例如但不限于二氯甲烷、甲醇或其混合物中进行。二乙基氨基三氟化硫可与式(19)化合物反应以提供式(20)化合物。反应通常在降低温度下在溶剂例如但不限于二氯甲烷中进行。
或者,式(13)化合物可以直接与二乙基氨基三氟化硫反应以提供式(21)化合物。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于二氯甲烷中进行。
方案7
如方案7所示,式(3)、(12)、(13) (15)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(34)、或(39)化合物可以与式(23)的胺反应,其中R4如本文所述,以提供式(24)化合物,其是式(I)化合物的代表。反应通常在升高温度下进行。或者,可以用m-CPBA在环境温度下处理式(3)、(12)、(13) (15)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(34)、或(39)化合物,然后与式(23)化合物反应,在存在酸或不存在酸的情况下,所述酸例如但不限于三氟乙酸。反应还通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于乙腈、二氯甲烷或二氯乙烷中进行,以提供式(24)化合物,其是式(I)化合物的代表。
方案8
式(25)化合物可以与式(26)的胺反应,其中R8和R9如本文所述,以提供式(27)化合物。反应可以在溶剂例如但不限于四氢呋喃中进行并通常在升高的温度下进行。
方案9
如方案9所示,式(28)化合物可以与Pd/C在氢气氛下反应,以提供式(29)化合物,其是式(I)化合物的代表。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于甲醇中进行。
方案10
式(31)化合物,其是式(I)化合物的代表,其中B、R1、R2和R4如本文所述,可以通过用乙二醛/水溶液和氨的甲醇溶液处理式(30)化合物制备。该反应。
方案11
如方案11所示,式(32)化合物,其中各个Rx如本文对于R1芳基上取代基所述,并且n为0-5,可以用乙酸酐于乙酸中处理以提供式(33)化合物。反应通常在升高的温度下进行。式(33)化合物可以用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺在升高的温度下处理,然后用S-甲基异硫脲硫酸盐于乙酸中处理以提供式(34)化合物。
方案12
2-氯烟酸可以用式(35)化合物在对甲苯磺酸的水溶液存在下处理,其中各个Rx如本文对于R1芳基上取代基所述,并且n为0-5,然后用氯乙腈和三乙胺在丙酮中处理以提供式(36)化合物。反应通常在升高的温度下进行。式(36)化合物可以用乙酸在升高的温度下处理以提供化合物(37)。式(38)化合物可以通过用叔丁醇钾处理式(37)化合物制备。反应通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于间二甲苯中进行。式(38)化合物可以用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在升高的温度下处理,然后与S-甲基异硫脲硫酸盐于乙酸中在升高的温度下反应以提供式(39)化合物。
组合物
另一方面,本发明提供用于调节人和动物的激酶活性的药物组合物,其通常含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
具有式(I)的化合物可以例如口颊、经眼、经口、渗透、肠胃外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮、***和动脉内以及通过关节腔内注射、输液和置于体内,例如脉管内来给药。
具有式(I)的化合物可以与或不与赋形剂一起给药。赋形剂包括但不限于包囊剂和添加剂,如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、保湿剂、润滑剂、香精、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、它们的混合物等。
用于制备要口服给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生(groundnut)油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生(peanut)油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、十八烷基富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇。用于制备要经眼或经口给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、山梨糖醇酐的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它们的混合物等。用于制备要渗透给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃、乙醇、水、它们的混合物等。用于制备要肠胃外给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生(groundnut)油、脂质体、油酸、橄榄油、花生(peanut)油、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、它们的混合物等。用于制备要直肠或***给药的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡、它们的混合物等。
本发明的药物组合物和方法可进一步包含通常用于治疗上述病理状态的如本文所述的其它治疗活性化合物。
使用方法
另一方面,本发明提供使用本发明的化合物或组合物治疗或预防哺乳动物的涉及激酶的介导、过度表达或失调的疾病或病症的方法。特别地,本发明的化合物预计可用于治疗疾病或病症期间表达蛋白激酶,如任何或所有wee-1家族成员的疾病或病症。
在一组实施方案中,可用激酶抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和病症包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、***受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性***癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、***肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
在一组实施方案中,可用激酶抑制剂治疗的人或其它动物的疾病和病症包括但不限于缺乏p53蛋白的肿瘤。p53蛋白是人体中被TP53基因编码的肿瘤抑制蛋白。p53蛋白调节细胞周期并因此充当参与预防癌症的肿瘤抑制剂。Wee1激酶的抑制使肿瘤细胞对DNA损伤和/或细胞周期干扰变敏感,尤其是由于缺乏p53蛋白而已损失其G1期检查点的肿瘤。
关于Wee1表达的损失及其如何与p53蛋白的缺失相关联的论述可见于Annual Review of Biochemistry, 2004, 73:39-85。
涉及p53基因中的突变和人肿瘤类型可见于Nature, 1989,
342:705-708。
关于Wee1激酶和p53缺失性肿瘤细胞的论述可见于Molecular Cancer Therapy, 2009, 8:11。
关于p53和Wee1激酶和抗癌疗法的论述可见于BMC Cancer 2006, 6:292。
关于Wee1激酶和p53缺失性肿瘤细胞的论述可见于Current Clinical Pharmacology, 2010, 5:186-191。
本发明的方法通常涉及给予需要治疗性治疗的对象有效量的式(I)的化合物。具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于治疗接受者、所治疗的疾病及其严重程度、包含其的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、效力、清除率和是否有另一药物共同给药。用于制备每日以单剂量或分剂量给药于患者的组合物的具有式(I)的化合物的量是大约0.03至大约200 mg/kg体重。单剂量组合物含有这些量或其约数的组合。
联合疗法
本发明进一步提供与一种或多种附加活性剂一起使用本发明的化合物或组合物的方法。
具有式(I)的化合物预计与以下试剂一起使用或与这些试剂中的一种或多种联用时是有用的:烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝***剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、凋亡启动子(例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(Bi-Specific T cell Engager)抗体、抗体药物缀合物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白(IAPs)抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、微小核糖核酸、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(adecatumumab,Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受制于理论,但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分(包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面,Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时,Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应(V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A.
Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12),
5783)。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性,而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度(例如10-200
bps)和结构(例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配)并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在各链(钝端)或不对称端(突出端)上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上,以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双可变区(DVD)结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的(即能结合一个抗原)或多特异性的(即能结合两个或更多个抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变区和轻链可变区,每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(laromustine,VNP
40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪(decarbazine)、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA®(苯达莫司汀)、苏消安、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板源生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢物包括ALIMTA®(培美曲塞二钠,
LY231514, MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT®(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶***糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN®(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛-硫代半卡巴腙(triapine)、曲美沙特、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、GENASENSE®(G3139或oblimersen(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA®(依托考昔)、BEXTRA®(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX®(塞来昔布)、COX-189(罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX®(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托考昔)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA®(吉非替尼)、TARCEVA®(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、HERCEPTIN®(曲妥珠单抗)、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4,帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、伏立诺他(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(对HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
凋亡蛋白抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它试剂,如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂,如AZD4877、ARRY-520;CENPE抑制剂,如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162
PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司(temsirolimus)、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂,包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非类固醇抗炎药包括AMIGESIC®(双水杨酸酯)、DOLOBID®(二氟尼柳)、MOTRIN®(布洛芬)、ORUDIS®(酮洛芬)、RELAFEN®(萘丁美酮)、FELDENE®(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE®(萘普生)和NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(双氯芬酸)、INDOCIN®(消炎痛)、CLINORIL®(舒林酸)、TOLECTIN®(托美丁)、LODINE®(依托度酸)、TORADOL®(酮咯酸)、DAYPRO®(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN®(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN®(卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™(抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)和Chiron(Emeryville, CA))、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(pegaptamib)、NEXAVAR®(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼,SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA™(凡德他尼,ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806和C-met特异性抗体等。
抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE®(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®(脂质体阿霉素)、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS®(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR®(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR®(伊立替康盐酸盐)、喜树碱、CARDIOXANE®(右旋丙亚胺)、二氟替康、edotecarin、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比替康(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN®(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX®(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4®(扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®(依决洛单抗)、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔单抗)、替兹木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗、I型和II型CD20抗体等。
激素治疗药包括ARIMIDEX®(阿那曲唑)、AROMASIN®(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX®(比卡鲁胺)、CETROTIDE®(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN®(曲洛司坦)、***、DROGENIL®(氟他米特)、EVISTA®(雷洛昔芬)、AFEMA™(法倔唑)、FARESTON®(托瑞米芬)、FASLODEX®(氟维司群)、FEMARA®(来曲唑)、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL®(度骨化醇)、RENAGEL®(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE®(甲地孕酮)、MIFEPREX®(米非司酮)、NILANDRON™(尼鲁米特)、NOLVADEX®(柠檬酸三苯氧胺)、PLENAXIS™(阿巴瑞克)、强的松、PROPECIA®(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT®(布舍瑞林)、TRELSTAR®(促黄体素释放激素(LHRH))、VANTAS®(组氨瑞林植入物)、VETORYL®(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX®(fosrelin、戈舍瑞林)等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、fenretinide、PANRETIN®(阿利维A酸)、ATRAGEN®(脂质体维甲酸)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括,但不限于,长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(氧化谷胱甘肽)、BEROMUN®(他索纳明)、BEXXAR®(托西莫单抗)、CAMPATH®(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE®(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG™(吉妥单抗奥佐米星)、NEUPOGEN®(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX®(奥戈伏单抗)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(sipuleucel-T)、sargaramostim、西佐糖、替西白介素、THERACYS®(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN®(免疫治疗剂,Lorus
Pharmaceuticals)、Z-100(Specific Substance of Maruyama(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素)、ZADAXIN®(胸腺法新)、ZENAPAX®(达利珠单抗)、ZEVALIN®(90Y-替伊莫单抗)等。
生物反应改进剂是改变活生物体的防卫机制或生物反应,如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂,并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或***糖苷C)、胞嘧啶***糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR®(吉西他滨)、TOMUDEX®(雷替曲塞)、TROXATYL™(三乙酰基尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯基嘌呤)。
抗有丝***剂包括巴他布林(Batabulin)、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE®(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、帕土匹龙、XRP-9881(larotaxel)、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂,如nutlins、NEDD8抑制剂,如MLN4924等。
本发明的化合物还可用作增强放射疗法的效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外部光束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。
另外,具有式(I)的化合物可以与例如以下的其它化疗剂组合:ABRAXANE™(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀)、AMPLIGEN®(聚I:聚C12U,合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林)、AREDIA®(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE®(他扎罗汀)、AVE-8062(combreastatin衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素)、CEPLENE®(组胺二盐酸盐)、CERVARIX®(人***瘤病毒疫苗)、CHOP®(C:
CYTOXAN®(环磷酰胺);H: ADRIAMYCIN®(羟基阿霉素);O: 长春新碱(ONCOVIN®);P: 强的松)、CYPAT™(醋酸环丙孕酮)、combrestatin A4P、DAB(389)EGF
(经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域)或TransMID-107R™(白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON™(乳酸角鲨胺)、DIMERICINE®(T4N5脂质体乳液)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906(埃博霉素B(epithilone B))、GARDASIL®(四价人***瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神经节苷脂结合疫苗)、GVAX®(***癌疫苗)、常山酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin
besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™(米伐木肽)、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT®(喷司他丁)、ONCONASE®(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECIN™(鲁比替康)、OSIDEM®(抗体基细胞药物)、OVAREX®
MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX™(包含20(S)-原人参二醇(aPPD)和20(S)-原人参三醇(aPPT)的来自人参的糖苷配基皂素)、帕尼单抗、PANVAC®-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗)、SOMATULINE®
LA(兰瑞肽)、SORIATANE®(阿曲汀)、十字孢碱(链霉菌星状孢子)、talabostat(PT100)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN®(DHA-紫杉醇)、TELCYTA®(坎磷酰胺(canfosfamide),TLK286)、temilifene、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE®(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE™(腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、ukrain(来自白屈菜植物的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN®(莫特沙芬钆)、XINLAY™(阿曲生坦)、XYOTAX™(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS®(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD®(右丙亚胺)、ZOMETA®(唑来膦酸(zolendronic
acid))、佐柔比星等。
实施例1
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-6-(丙-2-烯-1-基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
实施例1A
4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向3-氧代戊二酸二乙酯(4.03
ml, 22.19 mmol)的乙醇(44.4 ml)溶液中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.95 ml, 22.19 mmol),并将混合物在环境温度下搅拌45分钟。然后加入甲基异硫脲硫酸盐(3.08 g, 22.19 mmol),并将混合物在回流条件下搅拌3小时。冷却至环境温度后,浓缩溶液并将残留物溶于200 mL的乙酸乙酯。将溶液倾入分液漏斗,用饱和碳酸氢钠水溶液(1 x
150 mL)和盐水(1 x 150 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥,过滤并浓缩。通过快速色谱(Isco®, Redi-Sep®柱, 0-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。MS (ESI) m/z 285 (M+H)+。
实施例1B
(Z)-4-(1-(二甲基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在100℃下搅拌实施例1A
(3.87 g, 13.61 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺 (3.62 ml, 27.2
mmol)。搅拌4小时后,冷却反应混合物至环境温度,并通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)直接纯化粗产物以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 340 (M+H)+。
实施例1C
6-烯丙基-2-(甲基硫基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
向实施例1B (339 mg, 1 mmol) 和烯丙基胺(375 µl, 5.00 mmol)的20 mL乙醇溶液中加入浓HCl水溶液(10 µl, 0.329
mmol)。在回流条件下搅拌反应混合物三小时。冷却至环境温度后,加入二氯甲烷以完全溶解所得固体。然后浓缩混合物并通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)直接纯化以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 306 (M+H)+。
实施例1D
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-6-(丙-2-烯-1-基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
将实施例1C (80 mg, 0.262 mmol)溶于二氯甲烷(2.62 mL)并加入间氯过氧苯甲酸(65 mg, 0.314 mmol)。在环境温度下搅拌混合物20分钟,然后加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(60 mg, 0.314 mmol)接着加入TFA
(40 μL, 0.524 mmol)。然后通过应用氮气流直至蒸发大部分溶剂来浓缩混合物。接着,将粗制油溶于1.5 mL乙腈并转移至密封管。将该管盖上盖子,并在100℃搅拌混合物6小时。冷却至环境温度后,浓缩混合物,溶于乙酸乙酯(30 mL),并用饱和碳酸氢钠(1 x
20 mL)和饱和盐水溶液(1 x 20 mL)洗涤有机溶液,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过Gilson®反相制备HPLC(10-70%
乙腈/水,含0.2%TFA,
线性梯度)纯化得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例2
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-6-苯基-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
2-(甲基硫基)-5-氧代-6-苯基-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
如实施例1C所述,用苯胺替换烯丙基胺制备标题化合物。MS
(ESI) m/z 342 (M+H)+。
实施例2B
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-6-苯基-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
如实施例1D所述,用实施例2A替换实施例1C制备标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例3
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例3A
(E)-4-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在搅拌下,在110℃,将4-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(314 mg, 1.48
mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(8 ml, 59.8 mmol)的混合物在密封管中加热12小时。然后,冷却混合物至环境温度,用乙酸乙酯(50 mL)稀释,并加入硅胶(用于干负载)。浓缩后,通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 268 (M+H)+。
实施例3B
2-(甲基硫基)-6-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例1C所述,用实施例3A替换实施例1B并用苯胺替换烯丙基胺制备标题化合物。MS
(ESI) m/z 270 (M+H)+。
实施例3C
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例1D所述,用实施例3B替换实施例1C制备标题化合物。得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例4
6-苄基-N-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
将实施例5B (10 mg, 0.020 mmol)和0.5 mL的2摩尔甲胺的四氢呋喃溶液装入5 mL高压管。将管盖上盖子并在200℃加热75分钟。冷却至环境温度后,真空浓缩混合物并通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例5
6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
实施例5A
6-苄基-2-(甲基硫基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
如实施例1C所述,用苄胺替换烯丙基胺制备标题化合物。MS
(ESI) m/z 356 (M+H)+.
实施例5B
6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
如实施例1D所述,用实施例5A替换实施例1C制备标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例6
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
实施例6A
6-(2-氯苯基)-2-(甲基硫基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
将实施例1B (500 mg, 1.473 mmol)、三氟甲磺酸镱(III)(914 mg, 1.473 mmol)和分子筛(4 Å,
200 mg)装入装备有搅拌棒和隔片的4 打兰小瓶。排空反应容器并用氮气回填两次。加入四氢呋喃(7366
µl),然后加入2-氯苯胺 (171
µl, 1.620 mmol)。在60℃搅拌反应混合物4天。冷却至环境温度后,浓缩混合物并通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)直接纯化以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 376 (M+H)+。
实施例6B
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
如实施例1D所述,用实施例6A替换实施例1C制备标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。MS (ESI) m/z 519 (M+H)+。
实施例7
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
实施例7A
2-(甲基硫基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
如实施例1C所述,用1.4当量的氨(7摩尔的甲醇溶液)替换烯丙基胺制备标题化合物。MS
(ESI) m/z 266 (M+H)+。
实施例7B
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯
将实施例7A (30 mg, 0.113 mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(76 mg, 0.396 mmol)装入2 打兰小瓶。将小瓶盖上盖子并在150℃加热固体混合物12小时,然后冷却至环境温度。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗产物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例8
6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例8A
6-苄基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例3A (267 mg, 1 mmol)和苄胺(109 µl, 1.000 mmol)的5 mL乙醇溶液中加入浓HCl水溶液(10 µl, 0.329
mmol)。然后回流反应混合物16小时。冷却至环境温度后,浓缩混合物,然后通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)直接纯化以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 284 (M+H)+。
实施例8B
6-苄基-8-溴-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在环境温度下,向实施例8A (110 mg, 0.388 mmol)的乙酸(1.5 ml, 26.2 mmol)悬浮液中缓慢加入溴(0.020
ml, 0.388 mmol)的0.5 mL乙酸溶液。搅拌反应2小时。接着,将反应混合物倾到碎冰上,并将混合物转移入30 mL分液漏斗,并用三份二氯甲烷(每份10 mL)萃取。混合有机萃取物并用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 25 mL)洗涤,在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®, Redi-Sep®柱, 0-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化粗产物以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 364 (M+H)+。
实施例8C
6-苄基-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例8B (53 mg, 0.146 mmol)、苯基硼酸(21.41 mg, 0.176 mmol)和四(三苯基膦)钯 (0) (11.83 mg,
10.24 µmol)加入2 打兰小瓶。用隔片盖上小瓶,然后排空,并用氮气回填三次。加入N,N-二甲基甲酰胺(1.643 ml)、2-丙醇(0.657 ml)和碳酸钾(0.219
ml, 0.439 mmol),并排空混合物,用氮气回填三次。然后在100℃在氮气下搅拌混合物过夜。冷却至环境温度后,将反应混合物倾入分液漏斗,并加入10 mL水,用两份乙酸乙酯(每份10 mL)萃取水层。混合有机部分并在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化粗产物以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 360 (M+H)+。
实施例8D
6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例7B所述,用实施例8C替换实施例7A制备标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例9
6-(2-甲基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例9A
2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例3A的甲醇(151
ml)溶液中加入氯化铵(5.66 g, 106 mmol)。然后将压力管盖上盖子,并在120℃加热混合物48小时。冷却至环境温度后,形成固体。过滤固体并用冷甲醇洗涤以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 194
(M+H)+。
实施例9B
6-(2-甲基苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在环境温度下将实施例9A (200 mg, 1.04 mmol)、碳酸铯(506 mg, 1.55 mmol)和1-(溴甲基)-2-甲基苯(287 mg, 1.55
mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5
mL)悬浮液搅拌16小时。加入水(10
mL)至反应混合物并搅拌20分钟,然后过滤沉淀固体并在真空下干燥以提供标题化合物。MS
(ESI) m/z 298 (M+H)+。
实施例9C
8-溴-6-(2-甲基苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8B所述,用实施例9B替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 378 (M+H)+。
6-(2-甲基苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例9C替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 374
(M+H)+。
实施例9E
6-(2-甲基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
向高压管中加入实施例9D (32 mg, 0.09 mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(131 mg, 0.69
mmol)。将管盖上盖子然后在190°C加热4小时,然后冷却至环境温度。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 5%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗制残留物以提供标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC
(10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA,
线性梯度)进一步纯化标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例10
8-溴-6-(2,6-二氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例10A
6-(2-甲基苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用2-(溴甲基)-1,3-二氟苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 320
(M+H)+。
实施例10B
8-溴-6-(2,6-二氟苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8B所述,用实施例10A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 398 (M+H)+。
实施例10C
8-溴-6-(2,6-二氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9E所述,用实施例10B替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)进一步纯化粗产物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例11
6-(3-甲基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例11A
6-(3-甲基苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用1-(溴甲基)-3-甲基苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 298
(M+H)+。
实施例11B
8-溴-6-(3-甲基苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例8B所述,用实施例11A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 376 (M+H)+。
实施例11C
6-(3-甲基苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例11B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 374
(M+H)+。
实施例11D
6-(3-甲基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例9E所述,用实施例11C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗制残留物以得到标题产物。
实施例12
6-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例12A
6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 370
(M+H)+。
实施例12B
8-溴-6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8B所述,用实施例12A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到目标化合物。MS (ESI) m/z 448 (M+H)+。
实施例12C
6-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例12B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 446
(M+H)+。
实施例12D
6-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9E所述,用实施例12C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例13
6-(2-氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例13A
6-(2-氟苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用1-(溴甲基)-2-氟苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 302
(M+H)+。
实施例13B
8-溴-6-(2-氟苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例8B所述,用实施例13A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 382 (M+H)+。
实施例13C
66-(2-氟苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例13B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 378
(M+H)+。
实施例13D
6-(2-氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例9E所述,用实施例13C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例14
2-{[2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]甲基}苯甲腈
实施例14A
2-((2-(甲基硫基)-5-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈
如实施例9B所述,用2-(溴甲基)苯甲腈替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 309
(M+H)+。
实施例14B
2-((8-溴-2-(甲基硫基)-5-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈.
如实施例8B所述,用实施例14A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 387 (M+H)+。
实施例14C
2-((2-(甲基硫基)-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苯甲腈
如实施例8C所述,用实施例14B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 385
(M+H)+。
实施例14D
2-{[2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]甲基}苯甲腈
如实施例9E所述,用实施例14C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例15
6-(2-氯苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例15A
6-(2-氯苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用1-(溴甲基)-2-氯苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 319
(M+H)+。
实施例15B
8-溴-6-(2-氯苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例8B所述,用实施例15A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 398 (M+H)+。
实施例15C
6-(2-氯苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例15B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 394
(M+H)+。
实施例15D
6-(2-氯苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9E所述,用实施例15C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例16
6-(2,6-二氯苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例16A
6-(2,6-二氯苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用2-(溴甲基)-1,3-二氯苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 352
(M+H)+。
实施例16B
8-溴-6-(2,6-二氯苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例8B所述,用实施例16A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 430 (M+H)+。
实施例16C
6-(2,6-二氯苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例16B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 428
(M+H)+。
实施例16D
6-(2,6-二氯苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9E所述,用实施例16C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例17
6-(2-氯-4-氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例17A
6-(2-氯-4-氟苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 336 (M+H)+。
实施例17B
8-溴-6-(2-氯-4-氟苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例8B所述,用实施例17A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 416 (M+H)+。
实施例17C
6-(2-氯-4-氟苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例17B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 412
(M+H)+。
实施例17D
6-(2-氯-4-氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9E所述,用实施例17C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例18
6-(4-叔丁基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例18A
6-(4-叔丁基苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用1-(溴甲基)-4-叔丁基苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 340
(M+H)+。
实施例18B
8-溴-6-(4-叔丁基苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8B所述,用实施例18A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 420 (M+H)+。
实施例18C
6-(4-叔丁基苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例18B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 412
(M+H)+。
实施例18D
6-(4-叔丁基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9E所述,用实施例18C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例19
6-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例19A
6-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9B所述,用2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲基)苯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 370
(M+H)+。
实施例19B
8-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例8B所述,用实施例19A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 448 (M+H)+。
实施例19C
6-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(甲基硫基)-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例8C所述,用实施例19B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 446
(M+H)+。
实施例19D
6-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9E所述,用实施例19C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例20
[2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]乙酸乙酯
实施例20A
2-(2-(甲基硫基)-5-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸乙酯
如实施例9B所述,用2-溴乙酸乙酯替换1-(溴甲基)-2-甲基苯制备标题化合物。MS (ESI) m/z 280 (M+H)+。
实施例20B
2-(8-溴-2-(甲基硫基)-5-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸乙酯
如实施例8B所述,用实施例20A替换实施例8A制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化所得粗物质以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 358 (M+H)+。
实施例20C
2-(2-(甲基硫基)-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸乙酯
如实施例8C所述,用实施例20B替换实施例8B制备标题化合物。MS (ESI) m/z 356
(M+H)+。
实施例20D
[2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]乙酸乙酯
如实施例9E所述,用实施例20C替换实施例9D制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题产物。
实施例21
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-[(苯基氨基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例21A
4-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸
将4-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (26 g, 122 mmol)溶于四氢呋喃(245
ml)并加入LiOH (245 ml, 245 mmol)。然后加入甲醇(90 mL)并在环境温度下搅拌混合物12小时。然后,用1摩尔HCl (250 mL)水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯 (3x 300 mL)萃取。混合提取物并用饱和盐水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。重结晶(乙酸乙酯/己烷) 得到标题化合物。MS (ESI) m/z 185 (M+H)+。
实施例21B
N-(2,6-二氯苯基)-4-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
将实施例21A (23.0 g, 125 mmol)溶于二氧杂环己烷(400mL),加入亚硫酰氯(10.93 ml, 150
mmol),然后加入N,N-二甲基甲酰胺(3滴)。在环境温度下搅拌混合物60分钟,然后加入2,6-二氯苯胺 (24.27 g, 150 mmol)。在100℃搅拌混合物过夜。真空下浓缩后,用饱和碳酸氢钠水溶液(300
mL)淬灭混合物并加入乙酸乙酯 (300 mL)。剧烈搅拌混合物10分钟。过滤形成的沉淀并用稀碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯洗涤以得到标题化合物。然后将滤液倾入分液漏斗,除去有机层并用两份乙酸乙酯(每份200 mL)萃取水层。混合有机层,用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。重结晶(乙酸乙酯/己烷)所得物质以提供附加量的标题化合物。MS (ESI) m/z 328 (M+H)+。
实施例21C
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲基硫基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛
向(氯亚甲基)二甲基氯化铵(17.93 g, 140 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(70 mL)溶液中加入实施例21B (13.93 g,
42.4 mmol)。在室温下搅拌24小时后,将反应混合物倾入分液漏斗,用乙酸乙酯(500
mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液(300 mL)、水 (300
mL)和盐水(300 mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 3-65% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。MS (ESI) m/z 366 (M+H)+。
实施例21D
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲基硫基)-8-((苯基氨基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-
向实施例21C (75 mg, 0.21 mmol)和苯胺(0.02 mL, 0.21 mmol)的2-丙醇 (4 mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(15.4 mg, 0.25
mmol)和乙酸(0.01 mL, 0.21 mmol)。搅拌16小时后,真空浓缩反应混合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 25% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗残留物以提供标题化合物。MS (ESI) m/z 444
(M+H)+。
实施例21E
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-[(苯基氨基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例9E所述,用实施例21D替换实施例9D制备标题化合物。通过 Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例22
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例22A
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲基硫基)-8-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例21C (90 mg, 0.246 mmol)和2,2,2-三氟乙胺(29.2 mg, 0.295
mmol)的异丙醇 (4 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2 mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(18.53 mg, 0.295
mmol)和乙酸 (0.014 ml, 0.246 mmol)。在室温下搅拌混合物16小时,然后真空浓缩。通过快速色谱(硅胶, 5-60% 乙酸乙酯 /己烷, 线性梯度)纯化残留物以提供标题化合物。
实施例22B
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在180℃搅拌实施例22A
(39 mg, 0.087 mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (166 mg, 0.868 mmol)16小时。通过在Phenomenex
Luna C8 AXIA柱 (30 x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化反应混合物12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM乙酸铵/水,流速为50 mL/分钟以得到标题化合物。
实施例23
8-(1,3-苯并噻唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例23A
8-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温下搅拌实施例21C (90 mg, 0.246 mmol)和2-氨基苯硫酚(30.8 mg, 0.246
mmol)的1,2-二氯乙烷(3
ml)混合物3天。过滤形成的固体并用己烷洗涤以提供标题化合物。
实施例23B
8-(1,3-苯并噻唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
充分混合实施例23A (38 mg, 0.081 mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (154 mg, 0.806
mmol)并在180℃加热3小时。通过在Phenomenex Luna C8 AXIA柱 (30
x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化反应混合物12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM 乙酸铵/水,流速为50 mL/分钟以得到标题化合物。
实施例24
8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例24A
8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温下搅拌实施例21C (90 mg, 0.246 mmol)和1,2-二氨基苯 (31.9 mg, 0.295
mmol)的1,2-二氯乙烷(3
ml)混合物一天。过滤形成的固体并用己烷洗涤以得到标题化合物。
实施例24B
8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
充分混合实施例24A (43 mg, 0.095 mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (181 mg, 0.946
mmol)并在180℃加热3小时。通过在Phenomenex Luna C8 AXIA柱 (30
x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化反应混合物12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM 乙酸铵/水,流速为50 mL/分钟以得到标题化合物。
实施例25
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例25A
6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲基硫基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温下,在氮气下,向实施例21C (600 mg, 1.638 mmol)和甲基三苯基溴化膦(702 mg, 1.966 mmol)的四氢呋喃(30
ml)混合物中加入叔丁醇钾溶液(1.0 M的四氢呋喃溶液, 2.130 ml, 2.130 mmol)。在室温下搅拌混合物2天。所得混合物在二氯甲烷和水之间分配。在硫酸钠上干燥有机相,过滤并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶, 2~40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例25B
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例25A (50 mg, 0.137 mmol)的二氯甲烷 (1.4 mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸 (40.6 mg, 0.165 mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟。然后加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(31.5 mg, 0.165
mmol),接着加入TFA (21.15 µl, 0.275 mmol)。在室温下搅拌混合物2天。真空浓缩反应混合物,并通过在Phenomenex
Luna C8 AXIA柱 (30 x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化反应混合物12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM 乙酸铵/水,流速为50 mL/分钟以得到标题化合物。
实施例26
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在氢气下搅拌实施例25B (10 mg, 0.020 mmol)和10% Pd-C (6 mg)的甲醇(3
mL)混合物3小时。通过过滤除去固体后,真空浓缩滤液以得到标题化合物。
实施例27
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛
向实施例21C (100 mg, 0.273 mmol)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(74.0 mg, 0.300 mmol)。在室温下搅拌30分钟后,加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (62.7 mg, 0.328
mmol)。在室温下搅拌混合物16小时,然后在35℃搅拌4小时。浓缩所得混合物并通过快速色谱(硅胶, 10-40% 乙酸乙酯的甲醇溶液/CH2Cl2(2/1),
线性梯度)纯化以得到标题化合物。
实施例28
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例28A
4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将3-氧代戊酸乙酯(5.18
g, 35.9 mmol)加入至1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(5.77 ml, 43.1 mmol),并在80℃加热混合物10分钟。然后,加入甲基异硫脲硫酸盐(4.99
g, 35.9 mmol)并回流混合物(~110℃)16小时。冷却至环境温度后,用乙酸乙酯 (~80 mL)稀释反应混合物并倾入250
mL分液漏斗。然后,用碳酸氢钠水溶液(1 x 80 mL))、水 (1 x 80 mL)、盐水(1 x
80 mL)洗涤有机层,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-30% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗残留物以得到标题化合物。
实施例28B
4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸
将实施例28A (3.26 g, 14.41 mmol)溶于30 mL四氢呋喃(30 ml)并加入1摩尔LiOH水溶液(28.8 ml, 28.8 mmol)。然后,加入甲醇(~10
mL)并在环境温度下搅拌混合物3小时。接着,用HCl水溶液(1M, 50 mL)淬灭混合物,并用乙酸乙酯 (3 x
60 mL)萃取。混合有机提取物,用盐水(60 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS (ESI) m/z 199
(M+H)+。
实施例28C
N-(2,6-二氯苯基)-4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
将实施例28B (2.1 g, 10.59 mmol)溶于二氧杂环己烷(42.4 ml)并缓慢加入亚硫酰氯 (0.928 ml,
12.71 mmol),然后加入两滴无水N,N-二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌混合物30分钟,然后加入2,6-二氯苯胺 (2.060 g, 12.71
mmol)。然后在100℃搅拌混合物16小时。冷却至环境温度后,用饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)仔细淬灭混合物,并用乙酸乙酯(3 x
50 mL)萃取。混合有机提取物,然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤,浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-85%, 乙酸乙酯/己烷,梯度, 线性梯度)纯化,接着重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。MS (ESI) m/z 342
(M+H)+。
实施例28D
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有隔片和搅拌棒的烘箱干燥的50 mL圆底烧瓶中装入实施例28C (0.800 g, 2.338 mmol)和(氯亚甲基)二甲基氯化铵(0.898 g, 7.01 mmol)。将烧瓶盖上盖子,然后排空并用氮气回填三次。接着,加入N,N-二甲基甲酰胺(9.35 ml)并在60℃搅拌混合物3小时。然后将烧瓶放入冰浴,并通过仔细添加饱和碳酸氢钠水溶液(60
mL)淬灭混合物。用60 mL的乙酸乙酯稀释后,将混合物倾入分液漏斗,除去水层,并用饱和碳酸氢钠水溶液 (1 x
50 mL),稀碳酸氢钠水溶液(1 x 50 mL)、盐水(1 x 50 mL)洗涤洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。MS (ESI) m/z 352 (M+H)+。
实施例28E
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例1D所述,用实施例28D替换实施例1C制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-50% 2:1 甲醇/水的乙酸乙酯溶液, 线性梯度)纯化粗残留物以得到标题产物。
实施例29
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例1D所述,用实施例28D替换实施例1C,并用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®, Redi-Sep®柱, 0-40% 2:1 )纯化粗残留物。
实施例30
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例1D所述,用实施例28D替换实施例1C,并用7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-70% 2:1 甲醇/水的乙酸乙酯溶液, 线性梯度)纯化粗残留物以得到标题产物。
实施例31
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例1D所述,用实施例28D替换实施例1C,并用N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®, Redi-Sep®柱, 0-70% 2:1 甲醇/水的乙酸乙酯溶液, 线性梯度)纯化粗残留物以得到标题产物。
实施例32
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例25A (71 mg, 0.195 mmol)溶于二氯甲烷 (2 mL)并加入3-氯过氧苯甲酸(48.1 mg, 0.195 mmol)。在室温下搅拌30分钟后,加入2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺(44.0 mg, 0.234 mmol),然后加入TFA
(30.0 µl, 0.390 mmol)。在50℃搅拌所得混合物24小时,然后真空浓缩。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um上纯化残留物, 三氟乙酸/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例33
6,8-二甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例33A
6,8-二甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有隔片和搅拌棒的烘箱干燥的50 mL圆底烧瓶中装入实施例28C (0.800 g, 2.338 mmol)和(氯亚甲基)二甲基氯化铵(0.898 g, 7.01 mmol)。将烧瓶盖上盖子,然后排空并用氮气回填三次。接着,加入N,N-二甲基甲酰胺(9.35 ml)并在60℃搅拌混合物3小时。然后将烧瓶放入冰浴,并通过仔细添加饱和碳酸氢钠水溶液(60
mL)淬灭混合物。用60 mL的乙酸乙酯稀释后,将混合物倾入分液漏斗,除去水层,并用饱和碳酸氢钠水溶液 (1 x
50 mL)、稀碳酸氢钠水溶液(1 x 50 mL)、盐水(1 x 50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。MS (ESI) m/z 222 (M+H)+。
实施例33B
6,8-二甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
如实施例1D所述,用实施例33A替换实施例1C制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例34
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温下搅拌实施例27 (30 mg, 0.059 mmol)、乙二醛溶液(40%的H2O溶液) (85 mg, 0.589 mmol)和氨(7M的甲醇溶液, 421 µl, 2.94 mmol)的混合物24小时。真空浓缩所得混合物并通过反相制备HPLC在Phenomenex
Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化,使用梯度的乙腈(A)和0.1% 三氟乙酸/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0
min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例35
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例1D所述,用实施例28D替换实施例1C并用1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例36
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例36A
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例21C (200 mg, 0.546 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫 (352 mg, 2.184
mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。用碳酸氢钠水溶液(1M)淬灭所得混合物,然后用二氯甲烷萃取。混合有机相,在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 5-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例36B
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例36A (50mg, 0.129 mmol)溶于二氯甲烷 (1.2 mL)并加入3-氯过氧苯甲酸(38.1 mg, 0.155 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。然后,加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (24.63 mg,
0.129 mmol),接着加入TFA (19.85 µl, 0.258 mmol)。在室温下搅拌24小时后,真空浓缩反应混合物并通过在Phenomenex
Luna C8 AXIA柱 (30 x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM乙酸铵的水溶液,流速为50 mL/min以得到标题化合物。
实施例37
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例37A
6-(2,6-二氯苯基)-8-(羟基甲基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在0℃向实施例21C
(1000 mg, 2.73 mmol)和CeCl3七水合物(1017 mg, 2.73 mmol)的CH2Cl2/甲醇 (3/1, 20 mL)混合物中加入硼氢化钠(103
mg, 2.73 mmol)。在0℃搅拌10分钟后,用HCl水溶液(0.1M)淬灭反应混合物,并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机层,并通过快速色谱(硅胶,
5-80% 乙酸乙酯/己烷: 线性梯度)纯化以得到标题化合物。
实施例37B
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在0℃向实施例37A
(56 mg, 0.152 mmol)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(73.5 mg, 0.456 mmol)。在0℃搅拌混合物1小时,然后用三乙胺(0.1 mL)中和。浓缩反应混合物并通过快速色谱(硅胶, 3-50%
乙酸乙酯/己烷: 线性梯度)纯化以得到标题化合物。
实施例37C
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例37B (25mg, 0.068 mmol)的二氯甲烷 (1 mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸 (19.98 mg, 0.081 mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟。然后加入 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (15.50 mg,
0.081 mmol),接着加入TFA (10.40 µl, 0.135 mmol)。真空浓缩混合物并加入乙腈(1.5 mL)。在70℃下搅拌80分钟后,真空浓缩反应混合物并通过在Phenomenex
Luna C8 AXIA柱 (30 x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM乙酸铵的水溶液,流速为50 mL/分钟以得到标题化合物。
实施例38
6-(2,6-二氯苯基)-8-(羟基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例37A (80 mg, 0.217 mmol)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸 (53.6 mg, 0.217 mmol)。在室温下搅拌混合物25分钟。然后加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(45.7 mg, 0.239
mmol)。在45℃搅拌1天后,真空浓缩反应混合物,并通过在Phenomenex Luna C8 AXIA柱 (30 x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM乙酸铵的水溶液,流速为50 mL/分钟以得到标题化合物。
实施例39
8-溴-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例39A
6-(环丙基甲基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例9A (200 mg, 1.03 mmol)和碳酸铯(1012 mg, 3.11 mmol)的10 mL
N,N-二甲基甲酰胺混合物中加入(溴甲基)环丙烷 (154 mg, 1.139 mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜,然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯相,用MgSO4干燥和过滤。浓缩滤液至干燥并通过硅胶柱色谱,用0-20% 乙酸乙酯/己烷纯化以得到标题化合物。
实施例39B
8-溴-6-(环丙基甲基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例39A (500 mg, 2.022 mmol)的5 mL 乙酸溶液中缓慢加入Br2
(0.104 ml, 2.022 mmol)的1 mL 乙酸溶液。在室温搅拌反应混合物3小时,然后倾入50 mL冰-水。用乙酸乙酯 (3 x 50 mL)萃取反应混合物,混合有机提取物,然后用饱和碳酸氢钠水溶液 (50 mL)、水 (50
mL)、饱和盐水溶液(50 mL)洗涤,在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱,用0-25% 乙酸乙酯/己烷纯化粗残留物以得到标题化合物。
实施例39C
8-溴-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例39B (100 mg, 0.307 mmol)的3 mL甲苯悬浮液中加入m-CPBA
(98 mg, 0.399 mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时,然后加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(70.4 mg, 0.368
mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(119 mg, 0.91
mmol)。在80℃加热反应混合物10小时,然后冷却至室温,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层,在MgSO4上干燥并过滤。浓缩滤液至干燥,并通过硅胶快速色谱,用0-5% 甲醇/CH2Cl2
(线性梯度)纯化残留物以获得标题化合物。
实施例40
8-(环己-1-烯-1-基)-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
用氮气将8-溴-6-(环丙基甲基)-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(25 mg, 0.053 mmol)、环己烯基硼酸(8.05
mg, 0.064 mmol)和碳酸铯(35 mg, 0.106
mmol)的1.5 mL二氧杂环己烷和0.5
mL水混合物脱气,然后加入Pd(PPh3)2Cl2
(3.7 mg, 0.005 mmol)。在140℃在Biotage Initiator®微波反应器中加热反应20分钟。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯相,用MgSO4干燥并过滤。浓缩滤液至干燥并通过硅胶快速色谱,用0-10% 甲醇/CH2Cl2
(线性梯度)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例41
8-(环戊-1-烯-1-基)-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例40所述,用环戊烯基硼酸替换环己烯基硼酸,制备标题化合物。通过硅胶快速色谱,用0-10%
甲醇/CH2Cl2 (线性梯度)纯化粗残留物以得到标题化合物。
实施例42
8-溴-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例42A
6-乙基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将碘乙烷(0.747ml, 9.34 mmol)缓慢加入至实施例9A (1.64 g, 8.49 mmol)和碳酸铯(8.30
g, 25.5 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15
mL)悬浮液中。在室温搅拌3小时后,用水(80
mL)稀释反应混合物并用三份乙酸乙酯(每份75
mL)萃取。混合有机提取物,并用水(100 mL)、饱和盐水溶液(100 mL)洗涤,在MgSO4上干燥并过滤。浓缩滤液至干燥并通过硅胶快速色谱,用0-20% 乙酸乙酯/己烷 (线性梯度)纯化以获得标题化合物。
实施例42B
8-溴-6-乙基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向实施例42A (800 mg, 3.62 mmol)的5 mL乙酸溶液中缓慢加入溴(578 mg, 3.62
mmol)的1 mL乙酸溶液。在室温搅拌反应混合物3小时,然后用饱和Na2S2O3水溶液(30 mL)淬灭。用乙酸乙酯 (3 x 30 mL)萃取反应混合物,并混合有机提取物,用水 (50 mL)、饱和盐水溶液(50
mL)洗涤,在MgSO4上干燥并过滤。浓缩滤液至干燥并通过硅胶快速色谱,用0-20% 乙酸乙酯/己烷 (线性梯度)纯化以得到标题化合物。
实施例42C
8-溴-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮.
向实施例42B (530 mg, 1.77 mmol)的15 mL甲苯悬浮液中加入间-氯过氧苯甲酸(566 mg, 2.30 mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时后,加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (405 mg, 2.11
mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(685 mg, 5.30
mmol)。在80℃加热反应混合物10小时,然后冷却至室温,并用水(80 mL)稀释。用乙酸乙酯(3 x
50 mL)萃取水性混合物。混合有机提取物,并用水(80 mL)、饱和盐水溶液(80 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液至干燥并通过硅胶快速色谱,用0-5% 甲醇/CH2Cl2 (线性梯度)纯化以得到标题化合物。
实施例43
8-(环己-1-烯-基)-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
用氮气净化实施例42C (130 mg, 0.293 mmol)、环己烯基硼酸(44 mg, 0.35mmol)和碳酸铯(191
mg, 0.586 mmol)的二氧杂环己烷(1.5 mL)和水(0.5 mL)混合物,然后加入Pd(PPh3)2Cl2
(21 mg, 0.029)。在140℃在Biotage
Initiator®微波反应器中加热混合物20分钟。用水(25
mL)稀释反应,并用乙酸乙酯 (3 x 25 mL)萃取。混合有机提取物并用水 (40 mL)和饱和盐水溶液(40
mL)洗涤,在硫酸镁上干燥并过滤。浓缩滤液至干燥并通过硅胶快速色谱,用0-4% 甲醇/CH2Cl2 (线性梯度)纯化以得到标题化合物。
实施例44
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
实施例44A
1-苯基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气下向2-(苯基氨基)苯甲酸(3 g, 14.07 mmol)的乙酸 (10
ml)溶液中逐滴加入乙酸酐 (10 ml, 14.07 mmol)。在120℃加热混合物6小时。将反应混合物倾在冰上,真空浓缩,用NaOH (1M)水溶液中和,并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相,在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱(硅胶, 0-6% 甲醇/CH2Cl2,
线性梯度)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例44B
2-(甲基硫基)-6-苯基嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
在60℃加热实施例44A
(0.800 g, 3.37 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺 (2.247 ml,
16.86 mmol)的混合物1天,然后真空浓缩。向混合物中加入S-甲基异硫脲硫酸盐 (0.334 g, 3.71 mmol)和乙酸(11.5
ml)。在110℃搅拌50分钟后,真空浓缩反应混合物并通过快速色谱(硅胶,
7-70% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化以得到标题化合物。
实施例44C
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
将3-氯过氧苯甲酸
(67.6mg, 0.274 mmol)加入实施例44B (73 mg,
0.229 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中,并在室温搅拌混合物1天。向混合物加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (52.5mg, 0.274
mmol)和Hunig碱(108
µl, 0.617 mmol)并在40℃搅拌混合物3天。真空浓缩反应混合物并通过在Phenomenex Luna
C8 AXIA柱 (30 x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM 乙酸铵的水溶液,流速为50 mL/分钟以得到标题化合物。
实施例45
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
实施例45A
1-(2-氯苯基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例44A所述,用2-(2-氯苯基氨基)苯甲酸替换2-(苯基氨基)苯甲酸,制备标题化合物。
实施例45B
6-(2-氯苯基)-2-(甲基硫基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
在65℃加热实施例45A
(1.285 g, 4.73 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺 (3.15 ml, 23.65
mmol)的混合物2小时,然后真空浓缩。向混合物中加入S-甲基异硫脲硫酸盐 (1.445g, 5.20 mmol)和乙酸 (16
ml)。在110℃搅拌16小时后,真空浓缩反应混合物。通过快速色谱(硅胶,
10-70% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例45C
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
将3-氯过氧苯甲酸 (223
mg, 0.904 mmol)加入到实施例45B (200 mg,
0.565 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中,在室温下搅拌混合物1天。向反应混合物中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 (130 mg, 0.678
mmol)和Hunig碱(267
µl, 1.526 mmol),并在40℃搅拌混合物3天。真空浓缩所得混合物并通过在Phenomenex Luna
C8 AXIA柱 (30 x 75 mm, 100 Å)上运行的反相HPLC纯化12分钟,使用梯度的10%-95% 乙腈: 10 mM 乙酸铵的水溶液,流速为50 mL/分钟以得到标题化合物。
实施例46
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮
实施例46A
2-(苯基氨基)烟酸
将2-氯烟酸(1.03
g)、苯胺 (1.2 mL)和对甲苯磺酸(112
mg)在10 mL 水中回流18小时。冷却至室温后,通过过滤收集所得固体,用水洗涤,并在高真空下在70℃干燥以提供标题化合物。 MS
(ESI) m/e 215.1 (M + H)+。
实施例46B
2-(苯基氨基)烟酸甲酯
向实施例46A (946 mg)和三乙胺(0.65 mL)的丙酮(10 mL)溶液中加入氯乙腈 (0.3 mL)。回流反应混合物18小时。冷却至室温后,真空浓缩反应混合物并将残留物溶于无水甲醇,向其中加入甲醇钠(95%, 9 mg)。再次回流反应12小时,然后浓缩。在硅胶(40 g)上纯化粗产物,用1:10 乙酸乙酯:己烷洗脱以得到标题化合物。MS (ESI) m/e 229.1 (M + H)+。
实施例46C
2-(N-苯基乙酰胺基)烟酸甲酯
在乙酸中回流实施例46B (770 mg)24小时。冷却至室温后真空浓缩,将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。在硫酸镁上干燥有机相,过滤并浓缩以得到标题化合物,使用其而不经任何进一步纯化。MS
(ESI) m/e 270.9 (M + H)+。
实施例46D
4-羟基-1-苯基-1,8-萘啶-2(1H)-酮
向实施例46C (930 mg)的间二甲苯(10 mL)溶液中加入叔丁醇钾(95%, 810 mg)。回流反应18小时。冷却至室温后,加入40 mL 水。分离层,并用冰乙酸酸化水相至pH 6。收集所得固体,用水洗涤,并在室温下干燥24小时。使用标题化合物而不经任何进一步纯化。
实施例46E
3-((二甲基氨基)亚甲基)-1-苯基-1,8-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮
将实施例46D (617 mg)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (6 mL)加热至65℃达5小时。浓缩反应以得到标题化合物,使用其而不经任何进一步纯化。
实施例46F
2-(甲基硫基)-6-苯基嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮
将实施例46E (703 mg)和S-甲基异硫脲硫酸盐 (841 mg)溶于乙酸 (15 mL),并在100℃加热混合物24小时。浓缩反应混合物以得到固体,用甲醇洗涤该固体,并将其用于下一步而不经任何进一步纯化。MS
(ESI) m/e 321.3 (M + H)+。
实施例46G
2-(甲基亚硫酰基)-6-苯基嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮和2-(甲基磺酰基)-6-苯基嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮
将实施例46F (1.16 g)的甲醇 (75 mL)溶液加入至过氧单硫酸钾(22 g)的200 mL 5:1 甲醇:水溶液中。在室温下搅拌反应24小时,然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。在硫酸镁上干燥有机相,过滤并浓缩。获得标题产物,其为亚砜和砜的混合物,将其用于下一步而不经任何进一步纯化。
实施例46H
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮
在70℃在乙腈 (2
mL)中搅拌实施例46G (78 mg)、4-(4-甲基哌嗪)苯胺 (55 mg)和三氟乙酸 (1 µL)24小时。通过RP-HPLC (5 µm Sunfire 50 X 250 mm)在254 nm纯化粗产物,使用梯度洗脱液10/90至50/50 乙腈/0.1 % TFA的水溶液,时间为30分钟以得到标题化合物。
实施例47
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮.
实施例47A
2-(2-氯苯基氨基)烟酸
如实施例46A所述,用2-氯苯胺替换苯胺,制备标题化合物。MS (ESI) m/e 249.1 (M + H)+。
实施例47B
2-(2-氯苯基氨基)烟酸甲酯
如实施例46B所述,用实施例47A替换实施例46A,制备标题化合物。MS (ESI) m/e
263.1 (M + H)+。
实施例47C
2-(N-(2-氯苯基)乙酰胺基)烟酸甲酯
如实施例46C所述,用实施例47B替换实施例46B,制备标题化合物。MS (ESI) m/e
304.9 (M + H)+。
实施例47D
1-(2-氯苯基)-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮
如实施例46D所述,用实施例47C替换实施例46C,制备标题化合物。
实施例47E
1-(2-氯苯基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-1,8-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮
如实施例46E所述,用实施例47D替换实施例46D,制备标题化合物。
实施例47F
6-(2-氯苯基)-2-(甲基硫基)嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮
如实施例46F所述,用实施例47E替换实施例46E,制备标题化合物。MS (ESI) m/e
355.2 (M + H)+。
实施例47G
6-(2-氯苯基)-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮和6-(2-氯苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮
如实施例46G所述,用实施例47F替换实施例46F,制备标题化合物。
实施例47H
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮.
如实施例46H所述,用实施例47G替换实施例46G,制备标题化合物。
实施例48
2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温下搅拌实施例21C (160 mg, 0.437 mmol)、乙二醛(1268 mg, 8.74 mmol)和氨(7M的甲醇溶液, 6.24 mL, 43.7 mmol)的混合物过夜。真空浓缩反应混合物并通过快速色谱(硅胶, 10-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化以得到标题化合物。
实施例49
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例25A (80 mg, 0.220 mmol)溶于二氯甲烷 (2 mL),并加入3-氯过氧苯甲酸 (54.1 mg, 0.220 mmol)。在室温下搅拌30分钟后,加入N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺(42.6 mg, 0.242
mmol),然后加入TFA (33.8 µl, 0.440 mmol)。在50℃搅拌所得混合物24小时,并真空浓缩。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1% 三氟乙酸/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例50
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例49所述,用1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺替换N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺制备标题化合物。通过Gilson®反相制备HPLC (10-70% 乙腈/水,含0.2%TFA, 线性梯度)纯化粗残留物并得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例51
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例25A (50 mg, 0.137 mmol)溶于二氯甲烷 (2 mL)。在环境温度下搅拌45分钟并加入7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯
(41.4 mg, 0.151 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。接着,浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱(20-80%
乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化残留物以得到boc保护的中间体。在室温下用三氟乙酸-二氯甲烷混合物(0.4
mL, 1:1)处理中间体(51 mg, 0.086 mmol))1小时,并浓缩以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例52
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例51所述,用5-(4-氨基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯替换7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。获得TFA盐形式的标题化合物。
实施例53
6-(2,6-二氯苯基)-8-(羟基甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例37A (80 mg, 0.217 mmol)溶于2 mL的二氯甲烷并加入3-氯过氧苯甲酸 (53.6 mg, 0.217 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟,然后加入2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺 (45.0 mg, 0.239 mmol)和TFA
(33.5 µl, 0.435 mmol)。在50℃搅拌混合物3小时。冷却至环境温度后,浓缩反应混合物并通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵缓冲液/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0
实施例54
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例53所述,用N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺替换2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺制备标题化合物以得到标题化合物。
实施例55
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例53所述,用1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺替换2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺制备标题化合物以得到标题化合物。
实施例56
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例51所述,用7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。获得TFA盐形式的标题化合物。
实施例57
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例37A (80 mg, 0.217 mmol)溶于2 mL的二氯甲烷并加入3-氯过氧苯甲酸 (53.6 mg, 0.217 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟,然后加入7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯
(65.6 mg, 0.239 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。过滤沉淀的boc保护的中间体,并在室温下用三氟乙酸-二氯甲烷混合物(0.4 mL, 1:1)处理1小时。浓缩后,通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化所得粗残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例58
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例57所述,用7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物。
实施例59
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例51所述,用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例60
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例60A
N-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
将实施例21A (16.5 g, 90 mmol)溶于358 mL二氧杂环己烷和亚硫酰氯(7.84 ml, 107
mmol)的混合物。加入四滴N,N-二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟,然后加入2-氯-6-氟苯胺 (17.41 g, 120
mmol)并在100℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后,将反应混合物缓慢倾入1000
mL分液漏斗,其含400 mL的饱和碳酸氢钠水溶液,并用乙酸乙酯 (3 x
200 mL)萃取混合物。用碳酸氢钠水溶液(10 % wt, 200 mL)和饱和盐水溶液(200 mL)洗涤混合的有机提取物,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-85% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例60B
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(甲基硫基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛
在装备有搅拌棒和隔片的500 mL圆底烧瓶中装入实施例60A
(13.19 g, 42.3 mmol)和N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(16.25 g, 127
mmol)。将烧瓶盖上盖子,然后排空并用氮气回填两次。加入N,N-二甲基甲酰胺(169 ml)并在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细添加200 mL碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入250
mL的乙酸乙酯,并将反应混合物倾入分液漏斗。除去水层并用饱和碳酸氢钠水溶液(200
mL)和饱和盐水溶液(200 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-60% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(甲基硫基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温下在氮气下向实施例60B (1000 mg, 2.86 mmol)和甲基三苯基溴化膦(1226 mg, 3.43 mmol)的四氢呋喃(50
ml)混合物中加入叔丁醇钾(1.0摩尔的四氢呋喃溶液,
3.72 ml, 3.72 mmol)。在室温下搅拌所得混合物24小时并浓缩。将残留物再次溶于二氯甲烷 (125 mL),倾入250
mL分液漏斗并用100 mL的水和100
mL的饱和盐水溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®, Redi-Sep®柱, 2-40% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例60D
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例60C (60 mg, 0.173 mmol)溶于二氯甲烷 (2 mL)并加入3-氯过氧苯甲酸 (42.5 mg, 0.173 mmol)。在室温下搅拌30分钟后,加入1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺 (41.6 mg, 0.190
mmol)并在60℃搅拌所得混合物24小时并真空浓缩。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例61
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述,用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺制备标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例62
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述,用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺制备标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例63
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述,用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到标题化合物。
实施例64
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述,用N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺制备标题化合物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例65
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在2 打兰小瓶中装入实施例28D
(35 mg, 0.099 mmol)和二氯甲烷 (994 µl),然后装入3-氯过氧苯甲酸 (26.7 mg, 0.119
mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物20分钟,并加入甲胺(2摩尔的THF溶液, 149 µl, 0.298
mmol)。将烧瓶盖上盖子并在40℃搅拌反应混合物直至反应完成。浓缩后,通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到标题化合物。
实施例66
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例66A
N-(2-氯-6-氟苯基)-4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
将实施例28B (15 g, 76 mmol)溶于二氧杂环己烷(300mL)和二氯化硫(6.62 ml, 91
mmol)。加入N,N-二甲基甲酰胺(3滴)。在环境温度下搅拌反应混合物60分钟,然后加入2-氯-6-氟苯胺 (13.22 g, 91 mmol)。然后在100℃搅拌反应混合物16小时。然后,将烧瓶放入冰浴,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液(200
mL)淬灭反应混合物。用200 mL的乙酸乙酯稀释后,将反应混合物倾入分液漏斗,除去水层并用饱和碳酸氢钠水溶液(1 x
150 mL)、稀碳酸氢钠水溶液(10% wt, 1 x 150 mL)和饱和盐水溶液(1 x 150 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 5-85% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例66B
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
向N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(10.64 g, 83 mmol)的DMF
(40 mL)溶液中加入实施例66A (9.03 g, 27.7 mmol) (1355)并在室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃并通过仔细添加150 mL的碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入150
mL的乙酸乙酯,并将反应混合物倾入分液漏斗。除去水层并用饱和碳酸氢钠水溶液 (150
mL)和饱和盐水溶液(100 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-65% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例66C
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述制备标题化合物,用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺并用实施例66B替换实施例60C。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到标题化合物。
实施例67
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述制备标题化合物,用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺并用实施例66B替换实施例60C。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到标题化合物。
实施例68
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述制备标题化合物,用N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺并用实施例66B替换实施例60C。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到标题化合物。
实施例69
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述制备标题化合物,用1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺并用实施例66B替换实施例60C。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到标题化合物。
实施例70
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述制备标题化合物,用2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺并用实施例66B替换实施例60C。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到标题化合物。
实施例71
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例60D所述制备标题化合物,用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺替换1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺并用实施例66B替换实施例60C。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到标题化合物。
实施例72
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例66B (60 mg, 0.179 mmol)溶于二氯甲烷 (2 mL)并加入3-氯过氧苯甲酸 (44.1 mg, 0.179 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟,然后加入6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (48.8 mg, 0.197
mmol)。反应。用TFA/二氯甲烷混合物(1:1,
0.6 mL)处理粗boc保护的中间体,并在室温下搅拌1小时然后浓缩。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到标题化合物。
实施例73
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例72所述,用7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物。
实施例74
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例72所述,用7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯替换6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物。
实施例75
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例72所述,用7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物。
实施例76
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例72所述,用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯并用实施例28D替换实施例66B制备标题化合物以得到乙酸盐形式的标题化合物。
实施例77
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例72所述,用7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯并用实施例28D替换实施例66B制备标题化合物以得到乙酸盐形式的标题化合物。
实施例78
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例28D (60 mg, 0.170 mmol)溶于二氯甲烷 (2 mL)并加入3-氯过氧苯甲酸(42.0 mg, 0.170 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟,然后加入4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺 (36.1 mg, 0.190
mmol)和TFA (0.05 mL)。在室温下搅拌反应混合物48小时并浓缩。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min
实施例79
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例78所述,用2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺替换4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺制备标题化合物以得到标题化合物。
实施例80
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例72所述,用7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯并用实施例28D替换实施例66B制备标题化合物以得到乙酸盐形式的标题化合物。
实施例81
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例81A
6-(6-(2,6-二氯苯基)-8-甲酰基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将实施例21C (240 mg, 0.655 mmol)溶于二氯甲烷 (8 mL)并加入3-氯过氧苯甲酸 (178 mg, 0.721 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟,并加入6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (179 mg, 0.721
mmol)。所得。通过硅胶快速色谱(Isco®, Redi-Sep®柱, 5-70% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例81B
6-(6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温下搅拌乙二醛(512 mg, 3.53 mmol)、实施例81A (100 mg, 0.177 mmol)和氨水(2522
µl, 17.65 mmol)的混合物72小时并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®, Redi-Sep®柱,
1-8% CH3OH/二氯甲烷, 线性梯度) (1-8%% CH3OH/CH2Cl2, 梯度)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例81C
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温下搅拌实施例81B (48mg, 0.079 mmol)和TFA/二氯甲烷 (1:1混合物, 1 mL)的混合物并浓缩。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例82
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例36B所述制备标题化合物,用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到标题化合物。
实施例83
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例36B所述制备标题化合物,用N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到标题化合物。
实施例84
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例36B所述制备标题化合物,用1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到标题化合物。
实施例85
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例36A (70 mg, 0.180 mmol)溶于二氯甲烷 (2 mL)并加入3-氯过氧苯甲酸 (44.5 mg, 0.180 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物60分钟,然后加入叔丁基7-氨基-4,4-二甲基-3,4-。在室温下搅拌24小时后,浓缩反应混合物并用TFA/二氯甲烷混合物 (1:1, 0.6 mL)处理。在室温下搅拌反应混合物30分钟并浓缩。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)以得到乙酸盐形式的标题化合物。
实施例86
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例85所述制备标题化合物,用7'-氨基-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯替换7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯以得到乙酸盐形式的标题化合物。
实施例87
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例85所述制备标题化合物,用7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯以得到标题化合物。
实施例88
6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例88A
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。冷却自由流动的浆状物至约5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度下搅拌混合物另外一小时 (应该注意在环境温度下固体完全溶解)。向浆状物中加入2,6-二甲基苯胺 (352 µl, 2.86 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,并用50 mL的二氯甲烷稀释。用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x
40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。将粗产物在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以得到标题化合物。
实施例88B
6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将装备有搅拌棒和隔片的闪烁管装入实施例88A (555 mg,
1.841 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(707 mg, 5.52 mmol),并在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃并通过仔细添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL的乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例88C
6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例88B (70 mg, 0.225 mmol)溶于二氯甲烷 (2248 µl)并加入3-氯过氧苯甲酸 (60.5 mg, 0.270 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟,然后加入2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺 (50.8 mg, 0.270 mmol),然后加入TFA
(34.6。加入,并在90℃搅拌反应混合物过夜。然后用乙酸乙酯 (30
mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL)和饱和盐水溶液(20 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50%, 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例89
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例88B (70 mg, 0.225 mmol)溶于二氯甲烷 (2248 µl)并加入3-氯过氧苯甲酸 (60.5 mg, 0.270 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟,然后加入1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺 (50.8 mg, 0.270
mmol),然后加入TFA (34.6 µl, 0.450 mmol)。浓缩反应混合物,加入1 mL乙腈,并在90℃搅拌反应混合物过夜。然后用乙酸乙酯 (30 mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液 (20
mL)和饱和盐水溶液(20 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50%, 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例90
6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例90A
N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。自由。通过注射器滴加。将反应混合物在5-10℃搅拌1小时,然后除去冷却浴并在环境温度下搅拌反应混合物另外一小时。向浆状物中加入2-氯-6-甲基苯胺 (351 µl, 2.86
mmol)和吡啶 (495 µl, 6.12 mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,并用50 mL的二氯甲烷稀释,用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x
40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。将粗产物在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以得到标题化合物。
实施例90B
6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将装备有搅拌棒和隔片的闪烁管装入实施例90A (607 mg,
1.886 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(707 mg, 5.52 mmol),并在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃并通过仔细添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL的乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例90C
6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例88C所述,用实施例90B替换实施例88B制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例91
6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例89所述,用实施例90B替换实施例88B制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例92
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫烷基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例78所述,用4-(2-(二甲基氨基)乙基硫基)苯胺替换4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中, 线性梯度)纯化,得到标题化合物。
实施例93
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例85所述,用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯替换7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物以得到标题化合物。
实施例94
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例36B所述制备标题化合物,用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B),流速为50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)以得到标题化合物。
实施例95
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例95A
1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷
向1H-茚-2(3H)-酮 (6 g, 45.4 mmol)的100
mL甲醇溶液中加入吡咯烷 (7.51 ml, 91 mmol)、氰基硼氢化钠(5.71 g, 91 mmol)和乙酸
(5.20 ml, 91 mmol)。搅拌反应混合物过夜并浓缩。将粗残留物溶于400
mL乙酸乙酯并用碳酸氢钠水溶液 (2 x 400 mL)和饱和盐水溶液(1 x 200 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到标题化合物。MS (ESI) m/z 188 (M+H)+。
实施例95B
1-(5-硝基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)吡咯烷.
在0℃向实施例95A
(8.38 g, 44.7 mmol)的TFA (320 ml,
4154 mmol)溶液中滴加浓硝酸 (2.86 ml, 44.7 mmol)。在0-15℃搅拌反应混合物5小时。浓缩反应混合物并溶于 200 mL乙酸乙酯。将有机溶液倾入分液漏斗并用饱和碳酸氢钠水溶液 (2 x
150 mL)和饱和盐水溶液(1 x 100 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗物质以得到标题化合物。MS
(ESI) m/z 233.1 (M+H)+。
实施例95C
向实施例95B (7.25 g, 31.2 mmol)的156 mL甲醇溶液中加入钯炭 (10% wt) (7.25
g, 6.81 mmol)。排空反应混合物并用氮气回填三次,并排空和用氢气回填。然后在H2 (1
atm, 气球)下在环境温度搅拌反应混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以获得标题化合物。MS (ESI) m/z 203.1 (M+H)+。
实施例95D
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例36B所述制备标题化合物,用实施例95C替换4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化残留物,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速为50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)得到标题化合物。
实施例96
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在室温搅拌实施例92 (20 mg, 0.040 mmol)和过氧单硫酸钾(200 mg, 0.325 mmol)的甲醇 (1
mL)、四氢呋喃(1 mL)和水 (0.5
mL)混合物1小时。过滤形成的沉淀并用水 (5
mL)和乙酸乙酯 (5 mL)洗涤固体并在高真空下干燥以得到标题化合物。
实施例97
8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]-6-(喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例97A
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向浆状物中加入喹啉-8-胺 (412 mg, 2.86
mmol)和吡啶(495 µl, 6.12 mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x
40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例97B
8-甲基-2-(甲基硫基)-6-(喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例97A (475 mg,
1.464 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(707 mg, 5.52 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例97C
8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]-6-(喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例88C所述制备标题化合物,用实施例97B代替实施例88B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷中重结晶,并用反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上纯化,使用 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例98
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例98A
N-(2-氯苯基)-4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃搅拌1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向浆状物中加入苯胺 2-氯苯胺 (301 mg, 2.86
mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125
mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x
40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x
40 mL)和饱和盐水溶液(1 x 40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例98B
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例98A (605 mg,
1.966 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(755 mg, 5.90 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例98C
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例98B (70 mg, 0.220 mmol)溶于二氯甲烷 (2203 µl)并加入3-氯过氧苯甲酸(59.2 mg, 0.264 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟并加入7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯 (65.6 mg, 0.264
mmol)。在45℃搅拌反应混合物16小时。用乙酸乙酯 (30 mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(20
mL)和饱和盐水溶液(20 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 20-80% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸(2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例99
6-(2-氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例89所述制备标题化合物,用实施例98B代替实施例88B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例100
8-甲基-6-(萘-1-基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-
实施例100A
4-乙基-2-(甲基硫基)-N-(萘-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃搅拌1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向上面得到的浆状物中加入萘-1-胺 (409
mg, 2.86 mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125
mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释。用水 (1 x
40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x
40 mL)和饱和盐水溶液(1 x 40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例100B
8-甲基-2-(甲基硫基)-6-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例100A (695 mg,
2.149 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(755 mg, 5.90 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例100C
8-甲基-6-(萘-1-基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例100B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-80% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护 mL乙酸乙酯。然后,加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5
mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例101
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-6-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例89所述制备标题化合物,用实施例100B代替实施例88B。通过硅胶快速色谱(Isco®, Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例102
6-(2,5-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例102A
N-(2,5-二氯苯基)-4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向浆状物中加入2,5-二氯苯胺 (463 mg, 2.86
mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125
mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x
40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x
40 mL)和饱和盐水溶液(1 x 40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酯中重结晶粗产物。
实施例102B
6-(2,5-二氯苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例102A (575 mg,
1.68 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(755 mg, 5.90 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例102C
6-(2,5-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例102B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-80% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤,并通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 三氟乙酸/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A) 进一步纯化以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例103
6-(2-氟-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
4-乙基-N-(2-氟-6-甲基苯基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌混合物另外1小时。向浆状物中加入2-氟-6-甲基苯胺 (357 mg, 2.86 mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x
40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例103B
6-(2-氟-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例103A (585 mg,
1.916 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(736 mg, 5.75 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例103C
6-(2-氟-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例103B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-80% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1的混合物。在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例104
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-6-(2-氟-6-甲基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例89所述制备标题化合物,用实施例103B代替实施例88B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例105
8-甲基-6-[2-(1,3-噁唑-5-基)苯基]-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例105A
4-乙基-2-(甲基硫基)-N-(2-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌混合物另外1小时。向浆状物中加入2-(噁唑-5-基)苯胺 (457 mg, 2.86
mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125
mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x
40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x
40 mL)和饱和盐水溶液(1 x 40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
8-甲基-2-(甲基硫基)-6-(2-(噁唑-5-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例105A (645 mg,
1.895 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(736 mg, 5.75 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例105C
8-甲基-6-[2-(1,3-噁唑-5-基)苯基]-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例105B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-80% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例106
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-6-[2-(1,3-噁唑-5-基)苯基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例89所述制备标题化合物,用实施例105B代替实施例88B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例107
4-氯-3-[8-甲基-5-氧代-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]苯甲酸甲酯
实施例107A
4-氯-3-(4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃搅拌1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向浆状物中加入3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(530 mg, 2.86 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x
40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例107B
4-氯-3-(8-甲基-2-(甲基硫基)-5-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苯甲酸甲酯
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例107A (827 mg,
2.255 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(736 mg, 5.75 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例107C
4-氯-3-[8-甲基-5-氧代-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]苯甲酸甲酯
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例107B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-80% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例108
4-氯-3-[2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-5-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]苯甲酸甲酯
如实施例89所述制备标题化合物,用实施例107B代替实施例88B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度)纯化,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例109
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例37B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-80% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例110
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例37B代替实施例98B并用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯代替7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-80% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, 5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例111
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例89所述制备标题化合物,用实施例37B代替实施例88B。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例112
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例89所述制备标题化合物,代替实施例,用N2,N2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2,5-二胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例113
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例89所述制备标题化合物,用实施例37B代替实施例88B并用2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺代替1-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例114
2-[(4-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯基)硫烷基]-N-甲基乙酰胺
如实施例78所述制备标题化合物,用2-(4-氨基苯基硫基)-N-甲基乙酰胺代替4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0
min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例115
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例78所述制备标题化合物,用1,1,2-三甲基异吲哚啉-5-胺代替4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例116
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例78所述制备标题化合物,用N1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,4-二胺代替4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例117
6-(2-羟基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例117A
4-乙基-N-(2-羟基苯基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向上面得到的浆状物中加入2-氨基苯酚(312 mg, 2.86
mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125
mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x
40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x
40 mL)和饱和盐水溶液(1 x 40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例117B
6-(2-羟基苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例117A (595 mg,
2.039 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(789 mg, 6.12 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例117C
6-(2-羟基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例117B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 20-70% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。然后将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤,并通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 三氟乙酸/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5梯度
95-10% A)进一步纯化产物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例118
6-(2-羟基-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例118A
4-乙基-N-(2-羟基-6-甲基苯基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向浆状物中加入甲基 2-氨基-3-甲基苯酚(352 mg, 2.86 mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x
40 mL)洗涤有机物,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例118B
6-(2-羟基-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例118A (385 mg,
1.269 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(789 mg, 6.12 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例118C
6-(2-羟基-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例118B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 20-70% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤,并通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 三氟乙酸/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)进一步纯化产物以得到TFA盐形式的标题化合物。
实施例119
8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例119A
4-乙基-2-(甲基硫基)-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向浆状物中加入1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺 (358 mg, 2.86
mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125
mL分液漏斗,稀释,磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x 40 mL),在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例119B
8-甲基-2-(甲基硫基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例119A (535 mg,
1.929 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(741 mg, 5.79 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)、饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例119C
8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例119B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 20-70% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例120
2-[(4-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-
在室温搅拌实施例114 (50 mg, 0.100 mmol)和过氧单硫酸钾(307 mg, 0.500 mmol)的甲醇 (1
mL)、四氢呋喃(1 mL)和水 (0.5
mL)混合物1小时。浓缩后,通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)纯化残留物以得到标题化合物。
实施例121
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例28D代替实施例98B并用5-氨基-1,1-二甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯代替7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 3-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例122
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例78所述制备标题化合物,用4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺代替4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1%乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)纯化残留物得到标题 =
9.0, 2H),
实施例123
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例123A
N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向浆状物中加入3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺 (317 mg, 2.86
mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125
mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x
40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x
40 mL)和饱和盐水溶液(1 x 40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例123B
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例123A (392 mg,
1.345 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(662 mg, 5.17 mmol),并在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例119B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 0-20% 2:1 CH3OH:H2O于乙酸乙酯中, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例124
6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例124A
N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (539 mg, 2.72 mmol)的二氯甲烷 (5440 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(5.27 µl, 0.068 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(250 µl, 2.86 mmol)。使反应混合物在5-10℃搅拌1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向上面得到的浆状物中加入3,5-二甲基异噁唑-4-胺 (320 mg, 2.86 mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x
40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶粗产物以得到标题化合物。
实施例124B
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例124A (504 mg,
1.724 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7365
µl),然后装入N-,并在环境温度搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例124C
6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例124B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 20-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例125
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例28D (70 mg, 0.199 mmol)溶于二氯乙烷(1987 µl)并加入3-氯过氧苯甲酸 (53.4 mg, 0.238 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物30分钟,然后加入三氟乙酸 (30.6 µl, 0.397 mmol)和N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺(45.6 mg, 0.238
mmol),并浓缩反应混合物。加入1.5 mL乙腈后,在90℃搅拌反应混合物16小时。然后用乙酸乙酯 (30 mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(20
mL)和饱和盐水溶液(20 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-纯化,在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例126
6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例88B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 3-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到双盐酸盐形式的标题化合物。
实施例127
6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例90B代替实施例98B。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 3-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到双盐酸盐形式的标题化合物。
实施例128
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1-羟基乙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-
将实施例27 (48 mg, 0.094 mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)并将反应混合物冷却至0℃。然后,加入甲基溴化镁(94 µl, 0.188 mmol),并在0℃搅拌反应混合物10分钟然后浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 3-15% 乙醇(ethyl
methanol)/二氯甲烷, 线性梯度)直接纯化粗残留物以得到标题化合物。
实施例129
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如实施例125所述制备标题化合物,用5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯代替N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-15% 乙醇/二氯甲烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例130
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例125所述制备标题化合物,用N1-(2-(二甲基氨基)乙基)苯-1,4-二胺代替N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 三氟乙酸/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)纯化以得到双TFA盐形式的标题化合物。
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例125所述制备标题化合物,用4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)苯胺代替N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0
min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例132
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[反-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例125所述制备标题化合物,用N1-(4-(二甲基氨基)环己基)苯-1,4-二胺(1:1混合物,顺:反)代替N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 三氟乙酸/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)纯化以得到双TFA盐形式的标题化合物(洗脱快的异构体)。
实施例133
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[顺-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例125所述制备标题化合物,用N1-(4-(二甲基氨基)环己基)苯-1,4-二胺(1:1混合物,顺:反)代替N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 三氟乙酸/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 梯度
95-10% A)纯化以得到双TFA盐形式的标题化合物(洗脱慢的异构体)。
实施例134
7-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
实施例134A
2-乙酰氧基-2-氯-3-氧代戊酸乙酯
向3-氧代戊酸乙酯(10.1
g, 70.1 mmol)的二氯甲烷 (40 ml)搅拌溶液中缓慢加入硫酰氯(6.55
ml, 81 mmol)。室温搅拌4小时后,用饱和碳酸钠溶液(2 x
100 mL)洗涤溶液,并在无水硫酸镁上干燥有机层。过滤后,浓缩滤液以得到2-氯-3-氧代戊酸乙酯,将其用于后续反应不经纯化。向搅拌的冰醋酸(50
mL)的N,N-二甲基甲酰胺(250
mL)的冰***液中缓慢加入三乙胺(50 mL)。升至室温后,加入2-氯-3-氧代戊酸乙酯(12.5 g, 70.0 mmol),并在室温搅拌溶液20小时。将溶液倾入水 (200 mL)并用二氯甲烷萃取两次。用无水硫酸镁干燥混合的提取物,过滤并浓缩以得到2-乙酰氧基-3-氧代戊酸乙酯。向2-乙酰氧基-3-氧代戊酸乙酯(7.7 g, 38.1
mmol)的二氯甲烷 (95 ml)的冰冷搅拌溶液中缓慢加入硫酰氯(3.56
ml, 43.8 mmol)。然后,除去冷却浴,并在环境温度搅拌混合物16小时。然后,将反应混合物倾入分液漏斗,用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 150 mL)洗涤,在无水硫酸镁上干燥,过滤并浓缩以得到标题化合物。产物进入下一步骤而不经纯化。
实施例134B
5-乙基-3-(甲基硫基)-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
向实施例134A (2.93 g, 12.38 mmol)和碳酸氢钠(2.080 g, 24.76 mmol)的乙醇(141
ml)搅拌溶液中加入(E)- 氨基甲腙硫代酸甲酯((E)-methyl
carbamohydrazonothioate), HI盐(3.9 g, 16.73
mmol)。然后在回流下搅拌反应混合物4小时。加入乙酯 (200
mL)。除去水层并用稀碳酸氢钠水溶液(150 mL)和饱和盐水溶液(150 mL)洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥,过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 3-50% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例134C
5-乙基-3-(甲基硫基)-1,2,4-三嗪-6-甲酸
向实施例134B (1.74 g, 7.66 mmol)的四氢呋喃(15.31 ml)搅拌溶液中加入含~5 mL甲醇的氢氧化锂(15.31 ml, 15.31 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物1小时。用一摩尔盐酸水溶液(20 mL)酸化反应混合物。将反应混合物倾入分液漏斗,并加入乙酸乙酯 (80
mL)。除去水层并用饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥,过滤并浓缩。在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶得到标题化合物。
实施例134D
N-(2,6-二氯苯基)-5-乙基-3-(甲基硫基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
向实施例134C (0.830 g, 4.17 mmol)的二氯甲烷 (8.33 ml)溶液中加入催化的N,N-二甲基甲酰胺(8.06 µl, 0.104 mmol),并将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(0.383 ml, 4.37 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向得到的浆状物中加入苯胺 2,6-二氯苯胺(0.709
g, 4.37 mmol)和吡啶(0.758 ml, 9.37 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释。用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x 40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化粗产物以得到标题化合物。
实施例134E
7-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-3-(甲基硫基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例134D (430 mg,
1.253 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5011
µl),然后装入N-(氯亚甲基)-N-二甲基氯化铵(481 mg, 3.76 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-60% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例134F
7-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
将实施例134E (55 mg, 0.156 mmol)溶于二氯乙烷(1557 µl)并加入3-氯过氧苯甲酸(41.9 mg, 0.187 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物30分钟,然后加入7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(46.4 mg, 0.264
mmol)并在45℃搅拌反应混合物16小时。用乙酸乙酯 (30 mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(20
mL)和饱和盐水溶液(20 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 20-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸(2M的***溶液, ~5 mL)并在50℃搅拌混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例135
7-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-3-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-e][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮
将实施例134E (55 mg, 0.156 mmol)溶于二氯甲烷(1557 µl)并在环境温度搅拌30分钟,然后加入2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-胺 (35.2 mg, 0.187 mmol)和TFA
(24 µl, 0.311 mmol)。浓缩反应混合物,加入1 mL乙腈,在90℃搅拌反应混合物过夜。然后用乙酸乙酯 (30
mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)和饱和盐水溶液(20 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含2%三乙胺, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例136
6-(2-氯-6-羟基苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
实施例136A
N-(2-氯-6-羟基苯基)-4-乙基-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺
向实施例28B (830 mg, 4.19 mmol)的二氯甲烷(8370 µl)溶液中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺(8.1 µl, 0.105 mmol)。将自由流动的浆状物冷却至~5℃。通过注射器滴加草酰氯(385 µl, 4.40 mmol)。使反应混合物在5-10℃进行1小时,然后除去冷却浴并在环境温度搅拌反应混合物另外1小时。向浆状物中加入甲基 2-氨基-3-甲基苯酚(631 mg, 4.40 mmol)。然后在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入125 mL分液漏斗,用50 mL的二氯甲烷稀释,并用水 (1 x 40 mL)、1摩尔磷酸水溶液(1 x 40 mL)和饱和盐水溶液(1 x
40 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 10-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化粗产物,然后在乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶以得到标题化合物。
实施例136B
6-(2-氯-6-羟基苯基)-8-甲基-2-(甲基硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
在装备有搅拌棒和隔片的闪烁管中装入实施例136A (590 mg,
1.822 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7288
µl),然后装入N-,在环境温度搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃,并通过仔细加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。向反应混合物中加入80 mL乙酸乙酯并将反应混合物倾入250 mL分液漏斗。除去水层,并用稀碳酸氢钠水溶液(10%
wt, 50 mL)和饱和盐水溶液(50 mL)洗涤有机层,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 30-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到标题化合物。
实施例136C
6-(2-氯-6-羟基苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例98C所述制备标题化合物,用实施例136B代替实施例98B并用5-氨基-1,1-二甲基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯代替7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 20-100% 乙酸乙酯/己烷, 线性梯度)纯化得到Boc保护的中间体。将产物溶于0.5 mL二氯甲烷和1 mL乙酸乙酯的混合物。加入盐酸 (2 M的***溶液, ~5 mL),并在50℃搅拌反应混合物3小时。过滤固体并用***洗涤以得到盐酸盐形式的标题化合物。
实施例137
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
将实施例28D (70 mg, 0.199 mmol)溶于二氯乙烷(1987 µl)并加入3-氯过氧苯甲酸 (53.4 mg, 0.238 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物30分钟,然后加入三氟乙酸 (30.6 µl, 0.397 mmol)和1-(5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺 (55.2 mg, 0.238
mmol),并浓缩反应混合物。加入1.5 mL乙腈后,在90℃搅拌反应混合物16小时。然后用乙酸乙酯 (30 mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(20
mL)和饱和盐水溶液(20 mL)洗涤,在硫酸镁上干燥。柱,
2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度),然后通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 三氟乙酸/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5 min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A, 7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度 95-10% A)得到双TFA盐形式的标题化合物。
实施例138
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例125所述制备标题化合物,用4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺代替N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例139
2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例125所述制备标题化合物,用4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)苯胺代替N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺并用实施例88B代替实施例28D。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例140
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例125所述制备标题化合物,用4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)苯胺代替N1-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1,4-二胺并用实施例37B代替实施例28D。通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 乙酸铵/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)纯化残留物得到标题化合物。
实施例141
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
如实施例137所述制备标题化合物,用2-(2-(二甲基氨基)乙基)异吲哚啉-5-胺代替1-(5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺。通过硅胶快速色谱(Isco®,
Redi-Sep®柱, 2-50% 2:1 甲醇:H2O于乙酸乙酯中,含5%三乙胺, 线性梯度)纯化,然后通过反相制备HPLC在Phenomenex Luna
C8(2) 5 um 100Å AXIA柱 (30mm × 75mm)上,使用梯度的乙腈 (A)和0.1% 三氟乙酸/水 (B),流速50 mL/min (0-0.5
min 10% A, 0.5-7.0 min 线性梯度 10-95% A,
7.0-10.0 min 95% A, 10.0-12.0 min 线性梯度
95-10% A)纯化得到双TFA盐形式的标题化合物。
实施例142
Wee1检测:
利用时间分辨荧光平衡结合检测法检测Wee1激酶,该检测法监测快速可逆Oregon Green-标记的ATP-竞争性激酶探针(N-(2-(2-(2-(4-(4-(5-氯-4-(2-(1-羟基环丁基)噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2',7'-二氟-3',6'-二羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-呫吨]-5-甲酰胺)被竞争性Wee1抑制剂的置换。GST-标记的-Wee1激酶(Carnabio
#05-177, 2 nM最终浓度)与荧光探针(300 nM最终浓度, Kd
= 137 nM)和铽标记的抗-GST抗体(1 nM最终浓度, Invitrogen #PV3551)、然后抑制剂(0.003至10微摩尔)在最终体积为18微升的激酶缓冲液(20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 100 µM Na3VO4,
0.0075% Triton X-100, 1 mM DTT, 2% DMSO)中混合,孵育(1小时)以达到平衡,并使用Envision读板仪(Perkin
Elmer;ex = 337 nM,em = 495/520 nM)测量时间分辨的荧光。
表1描述实施例化合物的酶结合数据(Ki)。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请并入本文作为参考,就像各单独的出版物或专利申请明确且逐一被指明并入作为参考。尽管为清楚理解,已通过举例说明和实施例相当详细地描述了上述发明,但本领域普通技术人员根据本发明的教导显而易见的是,可以在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下对其作出某些变动和修改。
Claims (23)
1.式(I)化合物:
其中
B是
(a) C3-8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基,其中所述C3-8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个或多个R5取代;或
(b) 5-16元单环、双环或三环杂环基,其中所述杂环基任选被一个或多个R6取代;
R1是氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-6-烷基-、C3-8环烷基-C1-6-烷基-或杂芳基-C1-6-烷基-;其中所述R1 C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个或多个独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra和-SO2NRbNRc的取代基取代;且(b) 所述R1 C3-8-环烷基、芳基或杂芳基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个或多个独立地选自C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Rd、-SO2Rd、-NReRf、-NHC(O)Re、-NHC(O)NHRe、-NHC(O)ORe、-NHSO2Rd、-C(O)NHRe和-SO2NHNRe的取代基取代;
R2是氢、卤素或C1-6-烷基;
R3是氢、卤素、C1-6–烷基、C2-6–烯基、C3-8 环烷基、C3-8
环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、杂环烷基-C1-6-烷基-、C(O)R7、C(O)OR7、C(O)NR8R9、或-C1-4–烷基-NR10R11,其中所述R3 C1-6–烷基或C2-6–烯基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、和C1-6-烷氧基的取代基取代,并且其中所述R3 C3-8 环烷基、C3-8 环烯基、芳基、杂芳基、或杂环烷基,独自或作为另一基团的一部分,任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、和-NRgRh的取代基取代;
或者R2和R3可以连接在一起形成5-8元芳基或杂环,其中所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
R4为氢或C1-6–烷基;
R5在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、S(O)2NRjRk、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基-C1-6-烷基-、环烷基-C1-6-烷基-、杂芳基-C1-6-烷基-、或杂环烷基-C1-6-烷基-;其中所述芳基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基,独自或作为另一基团的一部分任选被一个或多个R12取代;
R6在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-4-烷基-杂环烷基-、-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、ORl、SRl、C(O)Rl、C(O)NRmRn、C(O)ORl、NRmRn、NRlC(O)Rm、S(O)2Rl、NRmS(O)2Rl、或S(O)2NRmRn;
R7在每次出现时独立地为氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基;
R8和R9在每次出现时独立地为氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基;
R10和R11在每次出现时独立地为氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基;
R12在每次出现时独立地为CN、NO2、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、ORp、SRp、C(O)Rp、C(O)NRqRr、C(O)ORp、NRqRr、NRqC(O)Rp、S(O)2Rp、NRqS(O)2Rp、或S(O)2NRqRr;
Ra在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Rd在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Re和Rf在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Rg和Rh在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
Ri在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;其中所述C1-6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(O)N(C1-6-烷基)2的取代基取代;并且其中所述芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
Rj和Rk在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;其中所述C1-6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(O)N(C1-6-烷基)2的取代基取代,并且其中所述芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
Rl在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;其中所述C1-6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代,并且其中所述芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
Rm和Rn在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;其中所述C1-6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、和-N(C1-6-烷基)2的取代基取代;并且其中所述芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2的取代基取代;
Rp在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6
卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;并且
Rq和Rr在每次出现时独立地选自氢、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基;
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R1为C1-8–烷基或C2-8-烯基,其中所述C1-8–烷基或C2-8-烯基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自CN、 NO2、 卤素、 -ORa、 -C(O)Ra、 -C(O)ORa、 -OC(O)Ra、 -NRbRc、 –NRbC(O)Ra、 -NHC(O)NHRb、 -C(O)NRbRc、 -NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R1为苯基,其中所述苯基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、–NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R1为芳基-C1-6-烷基-,其中所述芳基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R1为C3-8环烷基-C1-6-烷基-,其中所述环烷基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自CN、NO2、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-NRbC(O)Ra、-NHC(O)NHRb、-C(O)NRbRc、-NHSO2Ra、和-SO2NRbNRc。
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R2是氢。
7.如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R2和R3可以连接在一起以形成5-8元芳基或杂芳基环,其中所述环被一个或多个取代基任选取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。
8.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R3是氢或卤素。
9.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R3是C1-6–烷基或C2-6-烯基,其中所述C1-6-烷基或C2-6-烯基被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷氧基、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、和-C1-4–烷基-NR10R11,其中R10是H,且R11选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、和杂环烷基。
10.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R3是芳基或杂芳基,其中所述芳基或杂芳基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。
11.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R3是C3-8环烷基或C3-8环烯基,其中所述C3-8环烷基或C3-8环烯基被一个、两个或三个取代基任选取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–羟基烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6-烷基)、和N(C1-6-烷基)2。
12.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R3是C(O)R7、C(O)NR8R9、或C(O)OR7。
13.如权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中R4是氢。
14.如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中B是苯基。
15.如权利要求14所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B是苯基,其中所述苯基被一个、两个或三个R5取代,和
R5每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、ORi、环烷基、杂芳基、杂环烷基、或杂环烷基-C1-6-烷基-,其中所述杂环烷基独自或作为另一基团的一部分被一个、两个或三个R12任选取代;和
R12每次出现时独立地为C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、或C(O)Rp。
16.如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中B是C3-8-环烷基、四氢化萘基、或茚满基,其中所述C3-8-环烷基、四氢化萘基、或茚满基被一个、两个或三个R5任选取代,并且R5每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRjRk、C(O)ORi、NRjRk、NRjC(O)Ri、S(O)2Ri、NRjS(O)2Ri、或S(O)2NRjRk。
17.如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中B是单环杂环基,其中所述杂环基是5-7元杂芳基,其被一个、两个或三个R6任选取代,并且R6每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
18.如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中B是双环杂环基,其中所述杂环基是7-11元双环杂环基,其被一个、两个或三个R6任选取代,并且R6每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
19.如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中B是三环杂环基,其中所述杂环基是10-15元三环杂环基,其被一个、两个或三个R6任选取代,并且R6每次出现时独立地为卤素、C1-6-烷基、C1-6卤代烷基、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、NRmRn、或S(O)2Rl。
20.如权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其是
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-6-(丙-2-烯-1-基)-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-6-苯基-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-苄基-N-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺;
6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸乙酯;
6-苄基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-甲基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-溴-6-(2,6-二氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(3-甲基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-{[2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]甲基}苯甲腈;
6-(2-氯苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-4-氟苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(4-叔丁基苄基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
[2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-8-苯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]乙酸乙酯;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-[(苯基氨基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-8-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(1,3-苯并噻唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲醛;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6,8-二甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(羟基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-溴-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(环己-1-烯-1-基)-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(环戊-1-烯-1-基)-6-(环丙基甲基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-溴-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-(环己-1-烯-1-基)-6-乙基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮;
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮;
2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯苯基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶并[5,4-c][1,8]萘啶-5(6H)-酮;
2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(羟基甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-(羟基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-乙烯基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙烯基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-乙烯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-甲基苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫烷基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(二氟甲基)-2-{[2-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]-6-(喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-6-(萘-1-基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-6-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,5-二氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氟-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-6-(2-氟-6-甲基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-6-[2-(1,3-噁唑-5-基)苯基]-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-6-[2-(1,3-噁唑-5-基)苯基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
4-氯-3-[8-甲基-5-氧代-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]苯甲酸甲酯;
4-氯-3-[2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-甲基-5-氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]苯甲酸甲酯;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-({4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(氟甲基)-2-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-[(4-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯基)硫烷基]-N-甲基乙酰胺;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(1,1,2-三甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-羟基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-羟基-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-[(4-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯基)磺酰基]-N-甲基乙酰胺;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-羟基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-羟基-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-[(4-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}苯基)磺酰基]-N-甲基乙酰胺;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-(1-羟基乙基)-2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
5-{[6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氨基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]氨基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
7-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮;
7-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-3-[(2'-甲基-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)氨基]吡啶并[4,3-e][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮;
6-(2-氯-6-羟基苯基)-2-[(1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-{[2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]-8-(氟甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;或
6-(2,6-二氯苯基)-2-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}氨基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮。
21.药物组合物,其包含权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
22.治疗哺乳动物癌症的方法,其包括给予所述哺乳动物治疗可接受量的权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.减小哺乳动物肿瘤体积的方法,其包括给予所述哺乳动物治疗可接受量的权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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