WO2005090332A1 - 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2005090332A1
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ylamine
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Morihiro Mitsuya
Makoto Bamba
Yasuhiro Sasaki
Teruyuki Nishimura
Jun-Ichi Eiki
Keisuke Arakawa
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted quinazoline or ⁇ pyrimidine derivatives.
  • Dalcokinase (ATP: D—hexose 6-phosphotransferaze, EC 2.7.1 ⁇ 1) is-; one of four mammalian hexokinases (hexokinase iv.
  • the first step in the digestive system is an enzyme that catalyzes the reaction of dulcose to glucose 6-phosphate.Dulcokinase is mainly expressed in liver and hepatic beta cells, and glucose in these cells is restricted. By regulating the rate-limiting step of metabolism, _ plays an important role in whole-body bran metabolism.
  • Darcokinase in liver and knee beta cells has a sequence of 15 amino acids at the N-terminal due to differences in splicing.
  • the compound structurally related to the compound of the present invention includes, for example, a compound represented by the formula (A)
  • the compound represented by the formula (A) has a methoxy group at the 7-position of the quinazoline skeleton, whereas the compound according to the present invention has a hydrogen atom or a fluorine atom. Differs in some respects. Further, there is no specific description about the compound in the case where the 7-position of the quinazoline skeleton is a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • Compounds having a quinazoline skeleton and having diabetes as a target disease include, for example, a compound represented by the formula (B)
  • the compound represented by the formula (B) is common to the compound according to the present invention in that it has a quinazoline skeleton and a methoxy group at the 6-position of the quinazoline ring.
  • the compound represented by the formula (B) has a hydroxy group at the 7-position of the quinazoline ring, and the group bonded to the amino group bonded to the 4-position of the quinazoline ring corresponds to the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a novel substance having a dalcokinase activating action.
  • the present inventors have found that a specific substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative has a dalcokinase activating effect, and have completed the present invention.
  • the present invention provides the following compounds (a) to (i) or pharmaceutically acceptable salts thereof in order to achieve the above object.
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (where one or two of the carbon atoms constituting the group (excluding the carbon atom bonded to Y) are an oxygen atom, a nitrogen atom, an N-alkanol group or a carbonyloxy group) And may have one or two double bonds in the ring.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • Ring A is a group represented by the formula (II)
  • a monocyclic or bicyclic heteroaryl group (the heteroaryl group is a substituent The same or different substituents selected from Group 3), which may have 1 or 3)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Substituent group ct lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a lower alkoxy group, a hydroxy group, a hydrid
  • a hydroxyalkyl group (a hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group), an alkanol group, a halogen atom, an oxo group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfonyla A mino group, a mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, a mono- or di-lower alkyl group
  • R 1 is a group arbitrarily selected from the following (1), (2), (3) and (4) wherein R 1 is selected from the substituent group ⁇ Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (a), wherein the groups may be the same or different and may have 1 to 3).
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (where one or two of the carbon atoms constituting the group (excluding the carbon atom bonded to Y) are an oxygen atom, a nitrogen atom, an N-alkanol group or a carbonyloxy group) And may have one or two double bonds in the ring.
  • R 1 is a group arbitrarily selected from the following (1) and (2) (provided that R 1 is the same or different as the group selected from the substituent group ⁇ ; 3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (a).
  • ring A may have the same or different substituent (s) selected from the group consisting of 1 or 3; thiazolo [5,4-b] pyridinyl group, birazinyl group, The compound according to the above (c), which is a thiadiazolyl group or a pyrazolyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (I) is the equation (I_1)
  • Equation (I) is the equation (1-2)
  • 6- (1,2,4-triazol-3-ylsulfanyl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-1-ylamine
  • 6- (1 —Methylimidazole-1-ylsulfanyl) ⁇ (5-methylpyrazin-1-yl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-1-4-ylamine
  • the compounds (a) to (i) or pharmaceutically acceptable salts thereof have a dalcokinase activating action. That is, the present invention provides a dalcokinase activator comprising the compound described in (a) to (i) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • mice overexpressing dalcokinase have low blood sugar levels (see, for example, Ferre T et al., “Collection diabetic anoreletations by darcokinase (Correctiono I diabeticalterations by glucokinase). ) ", Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, Vol. 93, 1996, p 7225-7230, etc.).
  • the response of knee beta cells to hepatocytes depends on the glucose concentration, but they all correspond to the direction of lowering blood glucose. Knee beta cells secrete more insulin, and the liver takes up and stores sugar as glycogen, while reducing sugar release.
  • dalcokinase also acts as a glucose sensor in humans and plays an important role in glucose homeostasis.
  • blood glucose regulation using the darcokinase sensor system may be possible in many type I diabetes patients.
  • the glucokinase activator can be expected to have an action of promoting insulin secretion of the hepatic beta cells and an action of enhancing hepatic glucose uptake and sugar release, the compound according to (a) to (i) according to the present invention or a pharmaceutical thereof.
  • a chemically acceptable salt is considered to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for patients with type II diabetes.
  • VMH mucosal beta-cell darcokinase
  • VMH mucosal beta-cell darcokinase
  • Approximately 20% of neural cells in VMH are called glucose-responsive neurons, and have long been thought to play an important role in weight control.
  • Administration of glucose into the brain of rats reduces food intake, whereas administration of glucose analogues dalcosamine in the brain leads to overeating when glucose metabolism is suppressed.
  • Electrophysiological experiments show that Darcos responsive neurons are activated in response to physiological changes in glucose concentration (5-20 mM), but their activity is inhibited when glucose metabolism is suppressed by dalcosamine or the like.
  • the mechanism of glucose concentration sensing of VHM is supposed to be a mechanism similar to that of darcokinase, which is similar to insulin secretion of rat beta cells.
  • the compound according to the present invention is useful not only for type I insulin-dependent diabetes mellitus, but also for type II diabetes in which conventional diabetic drugs cannot achieve a sufficient decrease in blood glucose level. It is considered to be. Therefore, the compounds according to the present invention (a) to (i) or pharmaceutically acceptable The salts are considered to be useful for treating and preventing or preventing obesity.
  • the compound according to (a) to (i) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has a dalcokinase activating effect, and is used as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, or It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for chronic complications of diabetes such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, ischemic heart disease and arteriosclerosis, and as a therapeutic and / or prophylactic agent for obesity.
  • the complications of diabetes are diseases that are caused by the onset of diabetes, and examples of such complications of diabetes include diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, and diabetic neuropathy. Or diabetic arteriosclerosis and the like.
  • the "aryl group” includes a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group or a naphthyl group.
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group.
  • Tert-butyl group pentyl group, isoamyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group , Isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1, 3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1— And ethyl 2-methylpropyl group.
  • cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched lower alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a bier group, an aryl group, a 1-butyl group, a 2-butenyl group, 1 One pentyl group and the like.
  • lower alkoxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted by the lower alkyl group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group.
  • Heteroaryl group means a 5- to 6-membered monocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms in the ring selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, or A bicyclic heteroaryl group in which a heteroaryl group and a benzene or pyridine ring are condensed, such as a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an isothiazolyl group, Oxazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, vilazolyl group, virazinyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, quinazolinyl group, quinolizinyl group, quinoxaliny
  • Halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • Hydroalkyl group means a group in which one of the hydrogen atoms in the lower alkyl group has been substituted with a hydroxy group, for example, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxylethyl group, or a 1-hydroxyl group. Examples thereof include a hydroxypropyl group, a 1-hydroxyxyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxy-1-methylethyl group.
  • Aminoalkyl group means a group in which one-third of the hydrogen atoms in the above-mentioned alkyl group have been substituted with an amino group, and includes, for example, an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group and the like.
  • Alkanoyl group means a group in which the lower alkyl group is bonded to a carbonyl group, for example, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbo group. And an isopropyl group.
  • Alkoxycarbonyl group means a group in which a hydrogen atom of a carboxyl group is substituted with the lower alkyl group, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means a group in which a lower alkyl group and a sulfonyl group as defined above are bonded, and examples thereof include a methylsulfol group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • cycloalkylsulfonyl group means a group in which the cycloalkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a cyclopropylsulfonyl group, a cyclobutylsulfonyl group, and a cyclopentylsulfonyl group.
  • mono-lower alkyl rubamoyl group means a carbamoyl group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, methyl carbamoyl, ethyl carbamoyl, propyl rubamoyl / isopropyl, isopropyl rubamoyl, butyl carbamoyl. And a sec-butylcarbamoyl group and a tert-butylcarbamoyl group.
  • the “di-lower alkyl group rubamoyl group” means a di-substituted group of the same or different lower alkyl group, for example, dimethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, ethylmethylcarbamoyl group, dipropyl group. Examples include a rubamoyl group, a methylpropyl group and a disopropyl group.
  • the “mono-lower alkylamino group” means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group or a tert-amino group. And a butylamino group.
  • Di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl groups, such as dimethylamino, getylamino, dipropylamino, methylpropylamino or diisopropylamino. And the like.
  • aminoalkyl group includes, for example, aminomethyl group, 1-aminoethyl Group, 2-aminoethyl group and the like.
  • R 1 represents one group or atom arbitrarily selected from the following (1), (2), (3), (4), (5) and (6).
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (one or two of the carbon atoms constituting the group (excluding the carbon atom bonded to Y) is an oxygen atom, a nitrogen atom, an N-alkanol group, or a carbonyloxy group) And may have one or two double bonds in the ring.
  • the ⁇ 5- to 6-membered heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom '' represented by R 1 is specifically, for example, , Isothiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thiazolyl, isooxazolyl or pyrazolyl.
  • a triazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, and a pyridyl group are preferred, and a triazolyl group is more preferred.
  • the heteroaryl group may form a 9 to 10-membered bicyclic heteroaryl group condensed with the same or different heteroaryl group or aryl group.
  • the 9 to 10-membered bicyclic heteroaryl group include an isoquinolyl group, an isoindolyl group, an indolyl group, a quinolyl group, a thiazolopyridyl group, a thiazolo pyrazul group, a benzimidazolyl group, a benzoxazolyl group, and a benzothiazolyl group.
  • aryl group represented by R 1 examples include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group. Of these, a phenyl group or a naphthyl group is preferable, and a phenyl group is more preferable.
  • the “linear or branched lower alkyl group” represented by R 1 includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and the like.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” represented by R 1 means the same group as the cycloalkyl group defined above, or constitutes the alkyl group having 3 to 7 carbon atoms defined above.
  • One or two of the carbon atoms may be replaced with an oxygen atom, a nitrogen atom, an N-alkanoyl group or a carbonyloxy group, and It may have one or two bonds.
  • R 1 examples include a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrobilanyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, an N-acetylbiperidinyl group, a 3,4-dihydroxypyridazinyl group, and the like. And a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrobilanyl group, an N-acetylbiperidinyl group, and a 3,4-dihydropyridazinyl group.
  • linear or branched lower alkenyl group represented by R 1
  • a propyl group, an isopropyl group, and an isobutenyl group are preferable, and an isopropyl group is more preferable.
  • R 1 among the above (1) to (6), (1) having 1 to 3 hetero atoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, 5 to 6 Membered heteroaryl group (the heteroaryl group may form a condensed ring with the phenyl group),
  • One or two of the carbon atoms (excluding the carbon atom bonded to Y) constituting the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms are an oxygen atom, a nitrogen atom, an N-alkanol group or a carbonyloxy group. May be replaced by a group, or may have one or two double bonds in the ring)
  • R 1 is any of the above (1) to (5), R 1 may have 1 to 3 identical or different groups selected from the following substituent groups.
  • Substituent group ct lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, lower alkoxy group, hydroxy group, A hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group), an alkanol group, a nitrogen atom, an oxo group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkyl group Sulfonylamino group, mono- or di-lower alkyl rubamoyl group, mono or di-lower alkyl rubamoyl alkyl group, mono- or di-lower alkyl sulfamoyl group, amino group, mono- or mono-lower alkyl Hetero group selected from the group consisting of amino group, cyano group and nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom 1 to 3 has
  • the “lower alkyl group” of the substituent means the same group as the lower alkyl group defined above, or a group in which the lower alkyl group defined above is substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a propyl group, a 2-fluoro-11-fluoromethyl-ethyl group, and a trifluoromethyl group. And a fluoromethyl group.
  • cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms of the substituent means the same group as the cycloalkyl group defined above, and specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group And the like.
  • lower alkoxy group for the substituent means a group similar to the lower alkoxy group defined above, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, and a propoxy group.
  • the “hydroxy lower alkyl group” for the substituent may be a force having the same meaning as the above-defined hydroxyalkyl group, or a hydrogen atom of a hydroxy group in the above-defined hydroxyalkyl group may be a lower alkyl group. It means a group substituted with an alkyl group, and specific examples include a 2-hydroxyl group, a 1-hydroxypropyl group or a 1-hydroxyl group, a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group. .
  • the ⁇ alkanoyl group '' of the substituent means the same group as the alkanoyl group as defined above, or a group in which a cycloalkyl group and a carbonyl group as defined above are bonded, and specifically, Examples thereof include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, a cyclopropylcarbonyl group, and the like.
  • the “halogen atom” of the substituent means the same group as the above-defined halogen atom, and specific examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the “lower alkylsulfonyl group” of the substituent means a group similar to the lower alkylsulfonyl group defined above, and specifically, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, An isopropylsulfonyl group and the like can be mentioned.
  • lower alkylsulfonylamino group of the substituent means a group in which a lower alkylsulfonyl group defined above and an amino group are bonded, and specifically, for example, a methinolesulfonylamino group, an ethane group Sulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group and the like.
  • mono-lower alkyl group rubamoyl group for the substituent means the same group as the above-defined mono-lower alkylcarbamoyl group. Moyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl and the like.
  • di-lower alkylcarbamoyl group for the substituent means the same group as the above-defined di-lower alkylcarbamoyl group, specifically, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, Examples include an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropyl rubamoyl group, a methylpropyl rubamoyl group, and a diisopropyl rubamoyl group.
  • mono-lower alkyl group rubamoylalkyl group of the substituent means a group in which the above-defined mono-lower alkyl group rubamoyl group is bonded to an alkyl group, and specifically, for example, a methylcarbamoylmethyl group And ethyl carbamoylmethyl group, propyl carbamoylmethyl group and the like.
  • di-lower alkyl group rubamoylalkyl group as the substituent means a group in which the above-defined di-lower alkyl group rubamoyl group is bonded to an alkyl group, and specifically, for example, a dimethylcarbamoylmethyl group And a getylcarbamoylmethyl group and an ethylmethylcarbamoylmethyl group.
  • the “mono-lower alkylsulfamoyl group” of the substituent means a group in which one of the hydrogen atoms in NH of the sulfamoyl group is substituted with the lower alkyl group.
  • methyl sulfa Examples include a moyl group, an ethylsulfamoyl group, and an isopropinolesulfamoyl group.
  • the “di-lower alkylsulfamoyl group” of the substituent means a group in which two hydrogen atoms in NH of the sulfamoyl group are substituted with the same or different lower alkyl groups, and specifically, for example, Dimethylsulfamoyl, ethylmethylsulfamoyl, getylsulfamoyl, diisopropylsulfamoyl and the like.
  • the “mono-lower alkylamino group” of the substituent means the same group as the above-defined mono-lower alkylamino group, and specifically, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group And the like.
  • the “di-lower alkylamino group” of the substituent is a di-lower alkylamino group as defined above. And the same groups as those described above, and specific examples include a dimethylamino group, a ethylamino group, a dipropylamino group, and a methylpropylamino group.
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • cyclopentyloxy group isopropoxy group, 2-methoxy-11-methyl-ethoxy group, 2-hydroxy-1-methyl-1-ethoxy group, 2-fluoro-1-fluoromethyl-1-ethoxy group Group, phenyl-sulfanyl group, phenoxy group, 2-fluoro-phenoxy group, 4H— [1,2,4 ] Triazole-1-ylsulfanyl group, 5-methyl-1- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl group, 4-methyl-1-H- [1,2,4] triazo-1-ru-3 Ylsulfanyl group, 3H_ [1,2,3] triazonole_4-ylsulfanyl group, imidazole-1-ylsulfanyl group, pyridine-12-ylsulfanyl group, 1-methylvirazol-13-yl Sulfanyl group, 3-chloro pyridine-12-yloxy group, 2-fluoro-16-
  • X represents a nitrogen atom or CH.
  • X and Y are those in which X is CH and Y is an oxygen atom, or X is a nitrogen atom. And Y is a sulfur atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom, and among them, a hydrogen atom is preferable.
  • the “monocyclic or bicyclic heteroaryl group” represented by ring A refers to the heteroaryl group represented by R 1 that is bonded to position 4 of the quinazoline or pyridopyrimidine skeleton in formula (I). (II)
  • the heteroaryl group is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl which may have 1 to 3 heteroatoms per ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Or a 9 to 10 membered bicyclic heteroaryl group.
  • Examples of the ring A include, for example, thiazolyl group, imidazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyrazuryl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrimidinyl And a thiazopyridyl group, a thiazopyridyl group or a benzothiazolyl group.Of these, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an isoxazolyl group, a virazinyl group, a thiazolopyridyl group, a pyrazolyl group or a pyridyl group is preferred. And a thiazolopyridyl group, a thiadiazolyl group, a virazinyl group or a pyrazolyl group.
  • the ring A may have 1 to 3 substituents, which are the same or different, and are the same as or different from the substituents selected from the above-mentioned substituent group 3].
  • the “lower alkyl group” of the substituent means the same group as the lower alkyl group defined above, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • the “lower alkoxy group” for the substituent is the same as the lower alkoxy group defined above.
  • halogen atom of the substituent means the same group as the above-defined halogen atom, and examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • hydroxyalkyl group of the substituent means the same group as the hydroxyalkyl group defined above, or the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group defined above is further defined as described above. And substituted with a lower alkyl group of, for example, a hydroxymethyl group, a hydroxyxetyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group and the like.
  • aminoalkyl group for the substituent means the same group as the aminoalkyl group defined above, or the amino group in the aminoalkyl group defined above is further substituted with a lower alkyl group defined above. And examples thereof include an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, a 2-aminoethyl group, a methylaminoethyl group, and a dimethylaminoethyl group.
  • Alkanoyl group for the substituent means the same group as the alkanoyl group defined above, and examples thereof include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylpropyl group and the like. .
  • alkoxycarbonyl group of the substituent means a group in which a lower alkoxy group and a carbonyl group as defined above are bonded, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a propylo group.
  • Xycarbonyl group and the like are examples of the substituents.
  • the compound represented by the following formula (I 1-1) may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group / 3.
  • Examples of the group represented by are, for example, thiazolo [5,4-b] pyridine-2-ylamino group, 5-fluoro-1-thiazolo [5,4-b] pyridine-12- Noreamino, 5-Methoxy-1-thiazolo [5,4-b] Pyridine-12-ylamino, thiazole-2-ylamino, pyrazine-12-ylamino, 3-methyl- [1,2,4] triazole-5 —Ylamino group, pyrimidine-1-4-ylamino group, 5-methyl-1-pyrazine-12 f-lamino group, 5-chlorovirazine-1-2-ylamino group, 1-methyl-1H-pyrazole-1-3-ylamino group, 1-ethylamine 1 H-Pyrazole-1 3- ⁇ amino group, 5-Methyl-1 H-pyrazole-3-ylamino group, 1- (Pyridine-2-yl) _ 1 H-Pyrazole-3-y
  • 6- (1,2,4-triazole-3-ylsulfanyl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-1-ylamine
  • 6- (1 1-methylimidazole-2-ylsulfanyl)-(5-methylpyrazine-1f) pyrido [3,2-d] pyrimidine-1-4-ylamine
  • the compound represented by (1-3) can be produced, for example, by the following method.
  • Step 1 compound (1) is reacted with compound (2) to give compound
  • a chlorine atom is preferable.
  • the amount of compound (2) used in this step is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (1).
  • the reaction time is generally 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent or 200 degrees, preferably 80 degrees to 150 degrees.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane dimethoxetane
  • ethanol isopropanol
  • Butanol methylene chloride, chloroform, and the like.
  • phenol, ethanol, and isopropanol are preferred, and phenol is more preferred.
  • the compound (3) thus obtained may be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, or the like. And can be applied to the next step.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, or the like. And can be applied to the next step.
  • Step 2 This step is a method for producing the compound (1-3) according to the present invention by reacting the compound (3) with the thiol compound (4) in the presence of a base and a copper salt.
  • the copper salt used in this step include copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper oxide and the like.
  • the amount of the copper salt used in this step is usually 0.01 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 3 equivalents, more preferably 0.2 to 1 equivalent based on 1 equivalent of compound (3).
  • the amount of the base used in this step varies depending on the amount of the compound (3) used and the kind of the solvent, but is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents to 1 equivalent of the compound (3).
  • the equivalent is more preferably 1 to 3 equivalents.
  • the reaction time is generally 0.1 hour to 50 hours, preferably 0.5 hour to 20 hours, more preferably 1 hour to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually from 50 to 200 degrees, preferably from 80 to 100 degrees, more preferably from 100 to 160 degrees.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include DMA, DMF, NMP, pyridine, quinoline, ethanol, isopropanol, and dimethoxetane. Of these, DMA, DMF, NMP, pyridine and quinoline are preferred, and DMA or DMF is more preferred.
  • the compound (1-3) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like. Can be.
  • the compound (1-4) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • Step 3 This step is a reaction for reacting compound (5) with compound (6) to produce compound (7).
  • This reaction is a so-called Mi tsunobu reaction, and is carried out in the presence of a phosphine compound and an azo compound in accordance with the method described in the literature (for example, “Museunobu u. Triusendie phosphine in synthesis and transformation of the natural product It can be carried out by combining the above method with a conventional method.
  • the amount of compound (6) used in this step is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (5).
  • Examples of the phosphine compound used in this step include, for example, triphenylphosphine, tributylphosphine, and the like.
  • the amount of the phosphine compound to be used is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (5).
  • Examples of the azo compound to be used include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like.
  • the amount of the azo compound to be used is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (5).
  • the reaction time is generally 1 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
  • the reaction temperature is generally from 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 15 ° C to 30 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and specific examples include THF, toluene and the like.
  • the compound (7) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like. Can.
  • Step 4 is a method for producing the compound (I-14) according to the present invention by reacting the compound (7) with the compound (2).
  • reaction conditions such as the number of equivalents of the compound, the reaction temperature, the reaction solvent and the like in this step are the same as those in Step 1 above.
  • the compound (1-4) of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification method, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. Can be.
  • the compound (1-5) according to the present invention can also be produced, for example, by the following method.
  • Step 5 This step is a method for producing a compound (9) by reacting the compound (8) with the compound (2).
  • X is preferably a chlorine atom.
  • reaction conditions such as the number of equivalents of the compound, the reaction temperature, the reaction solvent and the like in this reaction are the same as those in step 1 above.
  • the compound (9) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • the compound can be subjected to the next step without isolation or isolation.
  • Step 6 is a method for producing the compound (1-5) according to the present invention by reacting the compound (9) with the compound (4) or (6) in the presence of a base.
  • the amount of compound (4) or (6) used in this step is generally 0.2 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per equivalent of compound (9). is there.
  • the base used in this step for example, trimethylamine, triethamine, ⁇ , ⁇ -diisopropinolethi ⁇ / amine, ⁇ -methyl ⁇ / monorephorin, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethyl Aniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendant 7-ene (DBU), 1,5-azabicyclo [4.3.0] nona-5-ene (DBN) Tertiary aliphatic amines; aromatic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline or isoquinoline; alkali metals such as potassium metal, sodium metal, lithium metal; sodium hydride; Alkali metal hydrides such as potassium hydride; alkyl metal hydrides such as butyl lithium; for example, potassium tertiary butyrate, sodium Alkali metal alkoxid
  • tertiary aliphatic amines, alkali metal hydrides, alkali metal carbonates and alkali metal alkoxides are preferable, and particularly, for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, More preferably, alkali metal alkoxides such as 8-diazabicyclo [5.4.0] benzene (DBU), sodium or potassium hydride, potassium tert-butylate, sodium methethylate or sodium methethylate .
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0] benzene
  • the amount of the base used in this step is usually 0.2 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per 1 equivalent of compound (9).
  • the reaction solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • an inert solvent is preferable.
  • a mixed solvent is exemplified, and DMF, DMA, NMP, acetonitrile, isopropanol, tert-amyl alcohol, and the like are preferable, and DMF or DMA is more preferable.
  • the reaction time is generally 0.2 to 100 hours, preferably 1 to 40 hours.
  • the reaction temperature is usually from 120 to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to the boiling point of the solvent.
  • the compound (1-5) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like. it can.
  • the substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative provided by the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and the salt is represented by the above formula (I-I) included in the compound (I) according to the present invention. 3), (1-4) or (1-5) can be produced according to a conventional method using the compound of (1-5).
  • the compound according to the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, and conversely, the conversion of a salt or ester into a free compound can be performed by a conventional method.
  • the acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, and charcoal.
  • Inorganic salts such as acid salts; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; aryl sulfones such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Acid salts; organic acids such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate; and organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate. Acid addition salts can be mentioned.
  • the compound of the present invention has an acidic group in the group, for example, When the compound has a sil group or the like, it can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable salt also by treating the compound with a base.
  • the base addition salt include, for example, alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, salts with organic bases such as guanidine, triethylamine and dicyclohexylamine. .
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrates or solvates of the free compounds or salts thereof.
  • the compound according to the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers, or tautomers, depending on the mode of the substituent. It goes without saying that all of these isomers are included in the compound of the present invention. It goes without saying that any mixtures of these isomers are also included in the compounds according to the invention.
  • the compound of the present invention When used clinically, it may be formulated with pharmaceutically acceptable additives according to the mode of administration.
  • Various additives that are commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used as the additives at this time, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, and carboxy.
  • the mixture of the compound of the present invention and the above-mentioned additives may be used as a solid preparation (tablets, capsules, granules, powders, suppositories, etc.) or a liquid preparation (syrup, elixir, injection, etc.).
  • Can be These preparations follow the usual procedures in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be one that is dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use. In particular, in the case of an injection, if necessary, it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a budou sugar solution, and a buffer or a preservative may be added.
  • These preparations may contain the compound of the present invention in a ratio of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight.
  • Formulation of the compound of the present invention can be performed, for example, according to the following formulation examples. (Formulation Example 1)
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the sex, age, body weight, degree of symptoms, the kind of therapeutic effect intended, and the range of the intended treatment effect.
  • O OmgZkg preferably about 0.01 to 5 OmgZkg, more preferably about 0.1 to 10 mg. It may be necessary to use dosages outside these limits.
  • suitable oral doses include at least about 0.1 mg to at most 2.0 mg for a single dose or for two to four doses per day.
  • the dosage range will be from about 1.01118 to about 200 mg, administered once or twice daily. More preferably, the dosage range is from about 1 Omg to 10 Omg for once daily administration.
  • a typical dosage range is from about 0.001 mg to about 10 Omg (preferably, from about 0.001 mg of the compound of formula (I) per kg of body weight per day).
  • the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • ⁇ composition '' is the result, directly or indirectly, of combining, combining or aggregating two or more components, or the dissociation of one or more components It also includes the active and inactive ingredients (pharmaceutically acceptable excipients) that make up the carrier, as well as those resulting from other types of actions or interactions between the ingredients.
  • compositions comprising, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, an effective amount of a compound of formula (I) for treating, preventing or delaying the onset of type 2 diabetes.
  • any suitable route of administration may be employed.
  • oral, rectal, topical, intravenous, ocular, pulmonary, nasal, and the like can be employed.
  • dosage forms include tablets, troches, powders, suspensions, solutions, capsules, creams, aerosols and the like, with oral tablets being preferred.
  • any of the usual pharmaceutical media may be employed, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, and flavoring agents. , Preservatives, coloring agents, etc.
  • the carrier may be, for example, starch, sugar, microcrystals Cellulose cellulose, a diluent, a granulating agent, a lubricant, a binder, a disintegrant, and the like.
  • a solid composition for oral use for example, powder, a capsule, a tablet, and the like can be mentioned. Oral solid composition Are preferred.
  • tablets and capsules are the most advantageous oral dosage forms. If necessary, tablets can be coated with standard aqueous or non-aqueous techniques.
  • the compounds according to formula (I) include, for example, US Patent Nos. 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123,3 , 630, 200 and 4,008, 719 can also be administered by controlled release means and devices.
  • compositions according to the invention suitable for oral administration may be as powders or granules, or as water-soluble liquids, water-insoluble liquids, oil-in-water emulsions or water-in-oil emulsions, respectively.
  • Capsules, cachets or tablets containing a predetermined amount of active ingredient may be mentioned.
  • Such compositions may be prepared using any pharmaceutically acceptable method, but all methods include the method of bringing into association the active ingredient with a carrier consisting of one or more necessary ingredients. .
  • compositions are prepared by uniformly and intimately bringing into association the active ingredient with liquid carriers or solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product. Is done.
  • a tablet is prepared by compression and molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets are mixed with binders, lubricants, inert excipients, surfactants or dispersants, if necessary, in a suitable machine, to give the active ingredient in powder or granule form. It is prepared by free compression. Molded tablets are prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powdered wet compound and an inert liquid diluent.
  • each tablet will contain from about lmg to 1g of active ingredient, and each cachet or capsule will contain from about lmg to 500mg of active ingredient.
  • Examples of pharmaceutical dosage forms for the compounds of formula (I) are as follows.
  • the compounds of formula (I) can be used in combination with other agents used for the treatment or prevention of the onset of type 2 diabetes, as well as diseases or conditions associated with type 2 diabetes.
  • the other drug can be administered simultaneously with or separately from the compound of formula (I) by a commonly used administration route or dose.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises, in addition to the compound of formula (I), one or more other active ingredients.
  • active ingredients used in combination with compounds of formula (I) May be administered separately or in the same pharmaceutical composition, but are not limited to the following.
  • ⁇ -Darcosidase inhibitors eg, voglibose, miglitol, acarbose
  • Insulin secretagogues e.g., acetohexamide, carbeptamide, chlorpropamide, gribomuride, daliclazide, dalimerpiride, glibizide, glixidine, dalisoxepide, glibride, dalihexamide, glipinamide, humbumid Tamide, torazamide, tolptamide, tolcyclamide, nateglinide, repadarid
  • Insulin secretagogues e.g., acetohexamide, carbeptamide, chlorpropamide, gribomuride, daliclazide, dalimerpiride, glibizide, glixidine, dalisoxepide, glibride, dalihexamide, glipinamide, humbumid Tamide, torazamide, tolptamide, tolcyclamide, nateglinide, repadarid
  • the weight ratio of the compound of the formula (I) to the second active ingredient will vary within wide limits and will also depend on the effective dose of each active ingredient.
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to P PAR agonist will generally be from about 1000: 1 to 1: 1000. And preferably about 200: 1 to 1: 200.
  • Combinations of a compound of Formula (I) and other active ingredients are within the aforementioned range, but in each case, an effective dose of each active ingredient should be used.
  • a physician, veterinarian or clinician will readily be able to determine the effective amount of drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.
  • Mass spectrometry is measured by electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI) using a Microsoft Corporation ZQ.
  • ESI electrospray ionization
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization
  • n-Pr n-propyl group
  • Doublet dd Double doublet
  • Example 2 The compound of Example 2 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-6-odoquinazoline, 2-amino-thiazole and 3_mercapto-14-methyl-1,2,4-triazole. It was produced by a method according to the above or by combining these with a conventional method.
  • the compound of Example 3 was prepared by using 4-chloro-6-odoquinazoline, 2-amino-biazine and 3-mercapto-1-methyl-1,2,4-triazole. It was produced by the same method as described above, a method according to this method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • Example 4 The compound of Example 4 was prepared using 4-chloro-6-iodine-quinazoline, 2-amino-virazine and phenol, in the same manner as in Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. It was manufactured by
  • Example 5 The compound of Example 5 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-6-iodo-quinazoline, 2-amino-virazine and 3-mercapto-1,2,4-triazole. Or by combining these with conventional methods.
  • Example 6 The compound of Example 6 was prepared using 4-chloro-6-iodo-quinazoline, thiazolo [5,4-b] pyridine_2-ylmonoamine and 3-mercapto-4-methyl-11,2,4_triazole. It was produced by the same method as in Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 7 The compound of Example 7 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-6-odo-quinazoline, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylmonoamine and phenol. It was manufactured by a method according to or a combination of these with a conventional method.
  • Example 8 The compound of Example 8 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-6-iodo-quinazoline, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine and 2-fluorophenol. It was manufactured by a method according to this method or by combining these methods with a conventional method.
  • Example 9 The compound of Example 9 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-6-odoquinazoline, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine and 2-mercapto-11-methyl-1-imidazole. The same method as above, the method according to this, or these and the ordinary method was manufactured by combining
  • Example 10 The compound of Example 10 was prepared in the same manner as in Example 1 using 4-chloro-1-quinazoline, thiazolo [5,4-1b] pyridine-12-yl-amine and 2-mercaptopyridine. It was produced by the same method, a method according to this method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • Example 11 The compound of Example 1 was prepared by reacting 4-chloro-1-6-quinazoline, 5-amino-2-methyl-1,2,4-thiadiazole and 3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazole. It was produced by the same method as in Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 12 The compound of Example 12 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-6-iodoquinazoline, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylmonoamine and 2_mercaptopyrimidine. It was produced by a method according to this method or by combining these with a conventional method.
  • Example 13 The compound of Example 13 is represented by the following formula: 4-methyl-1-fluoro-6-iodoquinazoline, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine and 3-mercapto-14-methyl-1,2 Using 4-triazole, it was produced by the same method as in Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Example 14 was obtained by converting 4_chloro-6-odoquinazoline, thiazolo [5,4-b] pyrazine-12-ylamine and 3-mercapto_4_methyl 1,2,4-triazole Using the same method as in Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 15 The compound of Example 15 was prepared in the same manner as in Example 1 using 4-chloro-1-6-quinazoline, 2-amino-benzothiazole and 3-mercapto-14-methyl-1,2,4-triazole. Method, a similar method, or a combination of these methods Produced.
  • Example 16 [6-(3 H- [1._ 2._ 31 triazole-1 4-ylsulfanyl) 1-quinazoline 1 4--4-yl] —thiazolo [5,4-b ”pyridine-1 2 _yl— Amines
  • the compounds of Example 16 were 4-chloro-6-odoquinazoline, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine and 3H- [1,2,3] triazolone. It was produced by using 4-thiol in the same manner as in Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 17 The compound of Example 17 was prepared by reacting 4-chloro-6-doxoquinazoline, 3-amino-1-methyl-1H— [1,2] pyrazole and 3-mercapto-14-methyl-1,2,4- Using triazole, it was produced by the same method as in Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 18 The compound of Example 18 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-6-monoquinazoline, 4-aminobirimidine and 3-mercapto-14-methyl-1,2,4-triazole. It was manufactured by a method according to this method or by combining these methods with a conventional method.
  • Example 19 (5-Methyl-pyrazine-1-2-yl) 1- [6— (4-Methyl_4H— [1,2,4] triazole_3-ylsulfanyl) 1-quinazoline-4-yl] —amine
  • the compound of Example 19 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-1-6-quinazoline, 2-amino-5-methyl virazine and 3-mercapto-4-methyl 1,2,4-triazole, It was produced by a method or a combination of these with a conventional method.
  • Example 20 The compound of Example 20 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-1-6-quinazoline, 2-aminoviridine and 3-mercapto-1-methyl-1,2,4-triazole. It was produced by a method according to the above or by combining these with a conventional method.
  • Example 2 Compound 1 was prepared in the same manner as in Example 1 by using 4-chloro-6-odoquinazoline, 2-amino-5-chlorothiazole and 3-mercapto-14-methyl-1,2,4-triazole. It was produced by a method, an equivalent method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • Example 23 (6-Isopropoxy-1-quinazoline-1_4-yl) 1-pyrazine-12-yl-amine
  • the compound of Example 23 was obtained by preparing 4-chloro-1-6-hydroxy-quinazoline, 2-propanol and 2-aminovirazine. Using the same method as in Example 22, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 24 The compound of Example 24 was prepared in the same manner as in Example 22 by using 4-chloro-1-quinazoline, 2-propanol and thiazolo [5,4-b] pyridin-2-ylamine. It was produced by a method, an equivalent method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Example 25 was obtained from 4-chloro-6-hydroxy-quinazoline, (2S) -1- (tert-butyldimethylsilyloxy) -12-propanol and thiazo [5,4-b]
  • the compound was produced using pyridine-2-ylamine, the same method as in Example 22, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • 1 H NMR (DM SO) ⁇ : 1.35 (3 H, d, J 6.
  • Example 26 The compound of Example 26 was prepared in the same manner as in Example 22 by using 4-chloro-6-hydroxy-quinazoline, cyclopentanol and thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine. It was produced by a method according to this method or by combining these with a conventional method.
  • the compound of Example 27 is composed of 4-monocloth-6-hydroxyquinazoline, 1,3-difluoro-2-propanol and 3-amino-1-methyl-1H- [1,2] pi
  • the production was carried out using razol by the same method as in Example 22, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 28 The compound of Example 28 was prepared in the same manner as in Example 22 by using 4-chloro-6-hydroxy-quinazoline, 1,3-difluoro-2-propanol and 3-aminoisooxazole. It was produced by a method according to the above or by combining these with a conventional method.
  • Example 29 [6- (2-fluoro-1-fluoromethyl-1-ethoxy) -quinazoline-1-yl]-(5-fluoro-thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl) monoamine
  • the compound of Example 29 is Performed using 4-hydroxy-6-hydroxyquinazoline, 1,3-difluoro-2-propanol and 5-funoleolothiazolo [5,4-b] pyridin-1-ylamine
  • the compound was produced in the same manner as in Example 22, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 32 The compound of Example 32 was prepared using 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine, 2-aminothiazole and phenol in the same manner as in Example 31, a method analogous thereto, or a method similar thereto. And a conventional method.
  • Example 33 The compound of Example 33 was prepared using 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine, 2-aminothiazole and 3_mercapto-14-methyl-1,2,4-triazole in Example 31. It was produced by the same method as described above, a method according to this method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Example 34 was 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine and 3-mercapto-4- It was produced by using methyl-1,2,4-triazole in the same manner as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 35 The compounds of Example 35 were 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine and 3-mercapto-15-methyl-1,2 Using 4-, 3-triazole, it was produced in the same manner as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 36 The compound of Example 36 was prepared by using 4,6-dichroic monopyrido [3,2-d] pyrimidine, thiazolo [5,4-b] pyridin-12-ylmonoamine and 3H— [1,2,3 Using triazole-4-thiol, it was produced by the same method as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 1 the compound of Example 37 was prepared by using 4-chloro-6-methoxy-quinazoline and 2-aminopyrazine to give (6-ode-quinazoline-14-yl) -thiazolo [5, 4-b] Pyridine-2-ylamine The method was used for the production of the compound, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • Example 38 The compound of Example 38 was prepared in Example 1 by using 6-acetoxy-14-chloro-quinazoline and thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine in Example 1 1-yl) 1-thiazolo [5,4-b] pyridine-12-yl A method similar to the method used for the production of 1-ylamine, a method analogous thereto, or a combination of these with a conventional method.
  • Example 39 (1-Methylpyrazol-1-yl-3-ylsulfanyl) monothiazolo [5 ⁇ 4-b] pyridine-1-ylpyrido "3,2-dl pyrimidine-1-4-ylamine
  • the compound of Example 39 is 3 _ A method similar to that of Example 31 using mercapto-1-methylvirazole, thiazolo [54-b] pyridine-2-ylamine and 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine, It was produced by a method according to this or a combination of these with a conventional method.
  • Example 40 The compound of Example 40 was prepared by using ethanethiol, 4,6-dichloro-methyl [3,2-d] pyrimidine and thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl-amine in Example 31. It was manufactured by the same method as described above, a method according to this method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Example 41 was obtained from 3_mercapto-15-methoxymethyl [1,2,4] triazole, 4,6-diclomethyl [3,2-d] pyrimidine and thiazolo [5,4-b Using pyridine-1-ylamine, the same method as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method was used.
  • Example 42 (5-Methylvirazine-1-yl)-6- (1,2,4-triazole-1-3-ylsulfanyl) pyrid 2-d] pyrimidine-1 4-ylamine
  • the compound of Example 42 was prepared using 3-mercapto- [1,2,4] triazole, 4,6-diclo-methyl [3,2-d] pyrimidine and 2-amino-1-methyl-pyrazine. It was produced by the same method as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 43 The compound of Example 43 was prepared in the same manner as in Example 31 using 2-mercapto-11-methylimidazole, 2-amino-5-methylvirazine and 4,6-dichloropyrido [3,2-d] pyrimidine. It was produced by the method described above, a method according to this method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • Example 44 The compound of Example 44 was prepared in the same manner as in Example 31 by using 2-mercaptoimidazole, 2-amino-1-methylpyrazine and 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine. It was produced by a method according to this or by combining these with a conventional method.
  • Example 45 The compound of Example 45 was prepared using 1-ethyl-2-mercaptoimidazole, 2-amino 5-methyl-1-pyrazine and 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine. It was produced in the same manner as in 31, or in accordance with it, or by combining these with conventional methods.
  • Example 46 The compound of Example 46 was prepared in the same manner as in Example 31 using 3-mercapto-11-methylvirazole, 2-amino-15-methylvirazine and 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine. It was produced by the method described above, a method according to this method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • Example 47 6- (lj 5-dimethylimidazole-2-ylsulfanyl)-(5-methyl Pyrazine-1-yl) pyrido [3,2-dlpyrimidine-14-ylamine]
  • the compound of Example 47 is represented by the formula: 2-mercapto-11,5-dimethylimidazole, 2-amino-1-5-methylvirazine and It was produced by using 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine in the same manner as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Example 48 was prepared using 2-mercapto-14-methylimidazole, 2-amino-5-methylvirazine and 4,6-dichloro-pyrido [3,2_d] pyrimidine. It was manufactured by the same method as described above, a method according to this method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • Example 49 The compound of Example 49 was prepared using 3-mercapto- [1,2,4] triazole, 2-amino-1-5-methylvirazine and 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine. It was produced by the same method as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 50 (5-Fluoropyridine-1-2-yl) 16- (1,2,4-triazole-13-ylsulfanyl) pyrido [3,2-d] pyrimidine-1-4-ylamine
  • the compound of Example 50 is The same procedure as in Example 31 was carried out using 3-mercapto- [1,2,4] triazole, 2-amino-1-5-fluoropyridine and 4,6-dichloro [3-, 2-d] pyrimidine. It was produced by a method, a method equivalent thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Example 51 is composed of 2-mercapto-pyridine, thiazolo [5,4-b] pyridine-1-yl-amine and 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] pyrimidine. Using the same method as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Example 52 is 2-mercapto- [1,3,4] thiadiazole, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-fluoroamine and 4,6-dichloro-pyrido [3,2-d] It was produced using pyrimidine in the same manner as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Example 53 was prepared from 5-mercapto-11-methyl-1 H-tetrazole, thiazolo [5,4-b] pyridine-12-ylamine and 4,6-dichloro-pyridine Using [3,2-d] pyrimidine, the same method as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with an ordinary method was used.
  • the compound of Example 54 was obtained from 3-mercapto- 1H- [1,2,4] triazole, 5-amino-3-methyl- [1,2,4] thiadiazole and 4,6-dichloroperiodyl [3 , 2-d] Pyrimidine was produced by the same method as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Example 55 was prepared by using 3_mercapto-1- [1,2,4] triazole, 3-amino-11-methyl-1-H-pyrazole and 4,6-dichloro-1-pyrido [3,2-d
  • the compound was produced using pyrimidine in the same manner as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 56 was 3-fluoro-2-mercapto-benzonitrile, 5-amino-3-methyl- [1,2,4] thiadiazole and 4,6-dichloro-pyridine [3,2-d]
  • the compound was produced using pyrimidine in the same manner as in Example 31, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.

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Description

明糸田書
置換キナゾリン又はピリ ドピリミジン誘導体
技術分野
本発明は置換キナゾリン又は^リ ドピリミジン誘導体に関する。
背景技術
ダルコキナーゼ (GK) (ATP ： D— h e x o s e 6-p h o s p h o t r a n s f e r a z e, EC 2. 7. 1 · 1) は-; 哺乳類の 4種のへキソキナー ゼのうちの一つ （へキソキナーゼ iv である。 へキソキナーゼは、 解镀系の一 番はじめの段階の酵素でダルコースからグルコース 6燐酸への反応を触媒する。 ダルコキナーゼは、 主に肝臓と膝臓ベータ細胞に発現が限局しており、 それら の細胞のグルコース代謝の律速段階を芾』轡することで、 体全体の糠代謝に重要 _な 役割を果たしている。 肝臓と膝臓ベータ細胞のダルコキナーゼは、 それぞれスプ ライシングの違いにより N末 15アミノ酸の配列が異なっているが、 酵素学的性 質は同一である。 ダルコキナーゼ以外の 3つのへキソキナーゼ （I , I I， I I. 】） は、 ImM以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和してしまうのに対し、 グ ノレコキナーゼのグルコースに対する Kmは、 8 mMと生理的な血糖値に近い。 従って、 正常血糖 （5mM) から、 食後血糖上昇 （10— 15mM) の血糖変 化に呼応した形でダルコキナーゼを介した細胞内ダルコース代謝の亢進が起こる。 本発明に係る化合物と構造上関連する化合物としては、 例えば、 式 （A)
Figure imgf000003_0001
(A)
で表される化合物が記載されている （例えば、 特表 2004— 501914号公 報参照） 。
しかし、 上記式 （A) で表される化合物は、 キナゾリン骨格の 7位にメ トキシ 基を有しているのに対して、 本発明に係る化合物は、 水素原子又はフッ素原子で ある点において異なる。 また、 キナゾリン骨格の 7位が水素又はフッ素原子であ る場合の化合物については、 具体的な記載はない。
また、 キナゾリン骨格を有し、 かつ、 対象疾患として糖尿病の記載のある化合 物としては、 例えば、 式 （B)
Figure imgf000004_0001
(B)
で表される化合物が記載されている （例えば、 特表 2002— 536414号公 報等参照） 。 上記式 （B) で表される化合物は、 キナゾリン骨格を有し、 キナゾ リン環の 6位にメ トキシ基を有する点において、 本発明に係る化合物と共通する。 しかしながら、 式 （B) で表される化合物は、 キナゾリン環の 7位にヒ ドロキシ 基を有しており、 かつ、 キナゾリン環の 4位に結合したァミノ基に結合している 基が、 本発明に係る化合物とは異なる。
発明の開示
本発明は、 ダルコキナーゼ活性化作用を有する新規物質を提供することを目的 とする。
本発明者らは、 特定の置換キナゾリン又はピリ ドピリミジン誘導体がダルコキ ナーゼ活性化作用を有することを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 上記目的を達成するために、 下記 （a) 〜 （ i) 記載の 化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(a) 式 （I)
Figure imgf000005_0001
(I)
[式中、 Xは窒素原子又は CHを示し、 Yは酸素原子又は硫黄原子を示し、 R1 は以下の （1) 、 （2) 、 ( 3) 、 （4) 、 (5) 及び （6) から任意に選択さ れる一の基又は原子を示し （ただし、 R1が以下の （1) 乃至 （5) の場合には、 R1は置換基群 ctより選択される基を同一又は異なって、 至 3有していても よい） 、
(1) 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は フエニル基と縮合環を形成していてもよい） 、
(2) ァリール基、
( 3 ) 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、
(4) 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 （該基を構成する炭素原子 （Yと結合 する炭素原子を除く） の 1又は 2が酸素原子、 窒素原子、 N—アルカノィル基又 はカルボニルォキシ基で置き換わっていてもよく、 また、 環内に二重結合を 1又 は 2有していてもよい） 、
( 5 ) 直鎖若しくは分岐の低級アルケニル基及び
(6) 水素原子
R 2は水素原子又はフッ素原子を示し、
A環は、 式 （I I ) ί Α環 ）
ヘ
(Π)
で表される単環の又は双環のへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は、 置換基 群 ]3から選択される置換基を同一又は異なって、 1若しくは 3有していてもよ い） を示す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 置換基群 ct ：低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ハロゲン原子で 1乃至 3置 換されていてもよい） 、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基 （該ヒ ドロキシアルキル基中のヒ ドロキシ 基の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィル基、 ハ ロゲン原子、 ォキソ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァ ミノ基、 モノ一若しくはジ一低級アルキル力ルバモイル基、 モノ一若しくはジ一 低級アルキル力ルバモイルアルキル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルスル ファモイル基、 アミノ基、 モノー若しくは一ジー低級アルキルアミノ基、 シァノ 基及び窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有していてもよい 5乃至 6員のへテロアリール基 置換基群 /3 ：低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロ メチル基、 ヒ ドロキシアルキル基 （該ヒ ドロキシアルキル基中のヒ ドロキシ基の 水素原子がさらに低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アミノアルキル基 (該ァミノアルキル基中のアミノ基がさらに低級アルキル基で置換されていても よい） 、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基及びシァノ 基
( b ) R 1が、 以下の （1 ) 、 （2 ) 、 ( 3 ) 及び （4 ) 力 ら任意に選択される 一の基 （ただし、 該 R 1は前記置換基群 αより選択される基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよい） である前記 （a ) 記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩。
( 1 ) 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は フエニル基と縮合環を形成していてもよい） 、
( 2 ) ァリール基、
( 3 ) 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基及び (4) 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 （該基を構成する炭素原子 （Yと結合 する炭素原子を除く） の 1又は 2が酸素原子、 窒素原子、 N—アルカノィル基又 はカルボニルォキシ基で置き換わっていてもよく、 また、 環内に二重結合を 1又 は 2有していてもよレ、）
(c) R1が、 以下の （1) 及び （2) から任意に選択される一の基 （ただし、 該 R1は前記置換基群 αより選択される基を同一又は異なって、 1乃至 3有して いてもよい） である前記 （a) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1) 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基 （該へテロアリ一ル基は フエニル基と縮合環を形成していてもよい） 及ぴ
(2) ァリール基
(d) A環が、 置換基群 から選択される置換基を同一又は異なって、 1若しく 3は有していてもよレ、、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジニル基、 ビラジニル基、 チアジアゾリル基又はピラゾリル基である前記 （c) 記載の化合物又はその薬学 的に許容される塩。
(e) 式 （ I ) が式 （ I _ 1 )
Figure imgf000007_0001
(1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] である前記 （C ) 又は （d) のいずれか一項に記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(f ) 式 （I) が式 （1—2)
Figure imgf000008_0001
(1-2)
[式中、 各記号は前記に同じ] である前記 （C ) 又は （d) のいずれか一項に記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(g) Yが酸素原子である前記 （e) 記載の化合物又はその薬学的に許容される 塩。
(h) Yが硫黄原子である前記 （f ) 記載の化合物又はその薬学的に許容される
(i) 式 （I) で表される化合物が、 [6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾー ル一 3—^ ルスルファニル） 一キナゾリン一 4 _ィル] 一チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィルーアミン、
[6— (4—メチルー 4 H_ [1, 2, 4] 卜リアゾールー 3—ィルスルファ二 ル） —キナゾリン一 4一ィル] —チアゾールー 2 Tル一ァミン、
[6— (4—メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） —キナゾリン一 4—ィル] —ピラジン一 2—ィル一ァミン、
(6—フエノキシキナゾリン一 4一ィル） 一ピラジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） —キナゾ リン一 4—ィル] —ピラジン一 2 fル一ァミン、
[6— (4—メチル一 4H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） —キナゾリン一 4一ィル] —チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一2—ィル一 ァミン、
(6—フエノキシ一キナゾリン一 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジ ン一 2—ィルーアミン、
[6— (2—フルォロ一フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、 [6— ( 1—メチル一 1 H—イミダゾール一 2—ィルスルファニル） 一キナゾリ ン一 4一ィル] 一チアゾロ [5， 4-b] ピリジン _ 2—ィルーアミン、
[6— (ピリジン— 2—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾ 口 [5， 4-b] ピリジン一 2 _ィル一ァミン、
[6 - (4—メチルー 4 H_ [1, 2， 4] トリァゾール _ 3 fルスノレファニ ノレ） 一キナゾリンー 4一ィル] ― (3—メチルー [1, 2, 4] チアジアゾー ノレ一 5—イノレーアミン、
[6 - (ピリ ミジン一 2—ィルスノレファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] 一チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—イノレーアミン、
[6— (4—メチル一 4H— [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルー ァミン、
[6— (4—メチル一 4H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファ二 ノレ） 一キナゾリン一 4一ィル] —チアゾロ [4, 5-b] ピラジン一 2—ィル一 ァミン、
ベンズチアゾールー 2—ィル一 [6— (4—メチルー 4H— [1, 2， 4] トリ ァゾールー 3—ィルスルファ二ノレ） 一キナゾリン一 4—ィノレ] —ァミン、
[6— (3 H- [1, 2, 3] トリァゾール _4—ィルスルファニル） 一キナゾ リン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—イノレ一ァミン、 (1一メチル _ 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一 [6— (4—メチルー 4 H—
[1, 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィ ル] —ァミン、
[6— (4—メチル一4 H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスノレファニ ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
(5—メチル一ピラジン一 2—ィル） 一 [6— (4—メチル一4 H— [1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4一^ fル] ーァミン.
[6 - (4—メチルー 4 H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリン— 4—ィル] —ピリジン一 2—ィル一ァミン、
(5—クロ口一チアゾール一 2—ィル） 一 [6— (4—メチル一4 H— [1， 2, 4] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —ァミン、
[6— (2—フルオロー 1—フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一4—ィ ル] —チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィルーアミン、
(6—ィソプロポキシ一キナゾリン一 4一ィル） ーピラジン一 2—ィル一ァミン、 (6—イソプロポキシ一キナゾリン一 4一ィル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリ ジン一 2—ィルーアミン、
[6— （2—ヒ ドロキシ一 （1 S) —メチル一エトキシ一キナゾリン一 4—ィ ル） ] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
(6—シクロペンチルォキシーキナゾリン _ 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (2—フルオロー 1一フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] ― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2—フルオロー 1一フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] —イソキサゾール一 3—ィルーァミン、
[6 - (2—フルオロー 1—フルォロメチノレーエトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] ― (5—フルォロ一チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル） —アミン、
[6 - (2—フルオロー 1一フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ノレ] - (5—メ トキシ一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2 fル） 一ァミン、
[6— (4 H- [1, 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル—アミン、
(6—フエノキシ一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一4—ィル） 一チアゾー ル一 2—ィル—アミン、
[6— (4—メチル _4H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスノレファニ ノレ） 一ピリ ド [3, 2- d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾール一2—ィル一 ァミン、
[6— (4—メチル一 4H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン [6— （5—メチルー 4 H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスノレファニ ノレ） 一ピリ ド [3， 2— d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4— b] ピリジン一 2—ィルーァミン、
チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2 fルー [6— (3H- [1, 2, 3] ト リアゾール一 4—ィルスルファニル） —ピリ ド [3, 2 -d] ピリ ミジン一 4— ィル] —ァミン、
(6—メ トキシ一キナゾリン一 4一ィル） 一ピラジン一 2—ィル一アミン (6—ヒ ドロキシ一キナゾリン一 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジ ン一 2—ィル一ァミン、
6 - ( 1—メチルピラゾール一 3—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、 (6—ェチルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3, 2- d] ピリ ミジン一 4 fル一ァミン、
(5—メ トキシメチル _ 1， 2， 4—トリァゾール一 3—ィルスルファニル） チ ァゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィルーアミン、
(5—メチルビラジン一 2—ィル） 一6— (1, 2， 4—トリァゾールー 3—ィ ルスルファニル） ピリ ド [3， 2— d] ピリ ミジン一4—ィル—ァミン、 6 - (1—メチルイミダゾール一 2—ィルスルファニル） ― (5—メチルピラジ ン一 2—ィル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4ーィルーァミン、
6— （イミダゾール一 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチルビラジン一 2 f ル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
6 - (1ーェチルイミダゾール一2—ィルスルファニル） 一 （5—メチルピラジ ン一 2—ィル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
(5—メチルビラジン一 2—ィル） 一6— (1—メチルビラゾールー 3—ィルス ルファニル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィルーアミン、
6— （1, 5 _ジメチルイミダゾール一 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチル ピラジン一 2—ィル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4一ィル一ァミン、 6 - (4—メチルイミダゾールー 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチルピラジ ン一 2 Γル） ピリ ド [3, 2- d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
(5—メチルピリジン一 2—ィル） —6— （1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィ ルスルファニル） ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4一ィル一アミン、
(5—フルォロピリジン一 2—^ fル） 一6— (1， 2， 4—トリァゾールー 3— ィルスルファニル） ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4_ィル一ァミン、
[6— (ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2— d] ピリ ミジ ン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン _ 2—ィル一ァミン、
[6— （1, 3, 4—チアジアゾール一2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィ ルーアミン、
[6 - (1—メチル一 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一
2—ィル—ァミン、
[6— (4H- [1， 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] —3—メチル一 [1, 2, 4] チアジア ゾーノレ一 5—イノレーアミン、
[6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一 （1—メチル一 1 H—ピラゾール一
3—ィル） —ァミン、
[6— (3—フルオローべンゾニトリル一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] —3—メチル一 [1, 2， 4] チアジアゾー ル— 5—ィル—アミン、
[6— (3H- [1, 2, 3] トリァゾール— 4—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一 （1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） —ァミン、
[6— (5—メチル一 4H— [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一ピリ ド [3， 2-d] ピリ ミジン一 4一ィル] ― (1—メチル一 1H—ピ ラゾール一 3 _ィル） 一ァミン、
[6— (3—クロ口一ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一 （1—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） 一 ァミン、
[6 - (3—シァノ一ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4一ィル] ― (1 _メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） 一 ァミン、
[6 - (3—アミ ド一ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一 （1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 ァミン、
6 - ( 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィルスルファニル） 一 N— (1—メチ ル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリ ミジン一 4ーィ ルーアミン、
6— [(5—ァミノ一 4H— 1 , 2 , 4— トリァゾール一 3 _ィル）スルファニ ル] -N- (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリ ミジン _ 4一ィル一アミン、
N—ピラジン一 2 _ィル一 6— (4H—1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィルス ルファニル） ピリ ド （3, 2— d) ピリ ミジン一 4—ィル一アミン、
N—イソォキサゾールー 3 _ィル— 6— (4 H- 1 , 2 , 4—トリァゾール一
3—ィルスルファニル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、 6— { [6 - (4H- 1 , 2， 4 _トリァゾ—ル一 3—ィルスルファニル） ピリ ド [3， 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル] アミノ} ニコチノ二トリル、
(4—メチル _ 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） 一6— （4—メチル _ 1， 2， 4ートリアゾール _ 3—ィルスルファニル） ーキナゾリン一 4—ィル一ァミン、 (5_メチル—1, 3 _チアゾール一 2—ィル） 一6— (4—メチル一 1， 2,
4—トリアゾール一 3—ィルスノレファニル） 一キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 6— （メチルベンゾエート一 2 _ィル） スルファニル一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン— 2—ィルキナゾリン一 4一ィル—アミン、
6— ( 2—ヒ ドロキシメチノレフェニルスルファ二ノレ） 一チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一4—ィル一ァミン、
6 - (ピラジン一 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルキナゾリンー 4 fルーアミン、
6 - ( 3—フルォロピリジン一 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5， 4— b] ピリジン一 2— ^ Γルキナゾリン一 4一^ fルーァミン、
6 - (ベンゾエートー 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5， 4一 b] ピリジ ン一 2 fルキナゾリン一 4一ィル一ァミン、
6 - (3—クロ口ピリジン一 2 fノレスルファニル） 一 （1—メチルビラゾー ルー 3 _ィル） キナゾリン一 4—ィル—ァミン、
[6— (2—ジメチルアミノーェチルスルファニル） 一キナゾリ ン一 4ーィ ル] —チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (シクロペンチルスルファ二ノレ） 一キナゾリン一 4一ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (2—フノレオロフェニルスルファ二ノレ） 一キナゾリンー 4—ィノレ] —チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (2—メ トキシフエ-ルスルファニル） 一キナゾリンー 4—ィノレ] —チア ゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2 Tルーァミン、
[6— (3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ーチ ァゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン、
[6— (3—シァノピリジン一 2 _ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (3—カルボキサミ ドピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリンー 4—ィ ル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン、
[6 - (ピリジン一2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (3—メチルピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルーァミン、
[6— (メチルカルバモイルーメチルォキシ） 一キナゾリンー 4—ィル] 一チア ゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2— fル一ァミン、
[6— (3—メチルスルホニルビリジン一 2—""" ルォキシ） 一キナゾリン一 4— ィル] 一チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、 [6— (3—クロ口ピリジン〜 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] 一 3—メチル一 [1， 2， 4] チアジアゾール一 5—ィル一ァミン、
[6— （3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] 一
3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾ一ルー 5 fル一ァミン、
[6— (3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピ リジン一 2—^ fル一ァミン、
[6— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] ― ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (3, 5—ジフルォロピリジン _ 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] 一 3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾール一 5—ィル一ァミン、
[6 - (2—クロ口 _6— （メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] - (1—メチノレ一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2, 4ージフルオロフエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― (1—メ チル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6 - (2—フルオロー 6— (5—メチル一 [1, 2， 4] ォキサジァゾール一
3—ィル） フエノキシ） 一キナゾリン一4—ィル] —3—メチル一 [1 , 2, 4] チアジアゾール— 5—ィル—ァミン、
[6 - (2—フルオロー 4 _ (メチルスルホユルフェノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] —3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾール一 5—ィル—ァミン、 [6 - (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フヱノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] 一 （1—メチル一 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリンー
4_ィル] ― (1—ェチノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ーピラジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (2—クロ口一 6— (メタンスルホニルァミノ） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4—ィル] ― (1一メチル一 1 H—ピラゾール一 3 fル） 一ァミン、
3—フルオロー 2— （ {4— [ (ピラジン一 2—ィル） ァミノ] キナゾリン一
6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、 [6— (ブチルラク トン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリンー 4—ィル] — (1一 メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2, 4—ジフルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾ リン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3 fル） 一ァミン、 [6— （2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] 一チアゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
N— (1—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル）一 6—[2— (メチルスルホ ニル） フエノキシ]キナゾリン一4—ィル一ァミン、
3—フルォロ一2— ( {4- [ (5—メチルビラジン一 2 Tル） ァミノ] キナ ゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリノレ、
6— （3—クロ口ピリジン一 2—ィルスルファ二ノレ） - (1ーメチルビラゾー ル一3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 .
6— (3—クロ口ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチル一ビラジ ン一 2—ィル） キナゾリン— 4ーィル一ァミン、
6 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィルスルファ二ノレ） 一 （1H—ピラゾーノレ一
3一^ fル） キナゾリン一 4一^ fル一ァミン、
6 - (ァセチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ一N— [1, 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4—イノレーアミン、
N- (1—メチルー 1H—ピラゾール一3—ィル） ー6— （ピラジン一 2—ィル ォキシ） キナゾリン一4—ィル一ァミン、
N— (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— (ピリ ミジン一 4ーィ ルォキシ） キナゾリン一 4—ィル一アミン、
6— [2—フルオロー 1 _ (フルォロメチル） エトキシ] —N— [1， 3] チア ゾロ [5, 4-d] ピリ ミジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン、 6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— 1, 3 _チアゾール一 2 fルキナゾリン一 4—ァミン （1一メチルピラゾ一ルー 3—ィル） キナゾリ ン一 4—ィル一ァミン、
6 - ( 1 , 3—ベンゾチアゾーノレ一 2—ィルォキシ） 一 N— (1—メチノレー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリンー 4ーィルーァミン、 N- ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— (キナゾリン一 2—^ f ルォキシ） キナゾリン一 4—ィルーアミン、
6— [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— （1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一アミン、
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] —N— (5—メチル一 1H— ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—ィルーァミン、
N- (1—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— (ピリジン一 3—ィル ォキシ） キナゾリン一 4一ィル一ァミン、
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） ォキシ] — N— 4H— [1 , 2 , 4] —トリァゾール一 3—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6— [ (5—フルォロピリジン一 3—ィル） ォキシ] — N_ (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン— 4—ィル一ァミン、
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] —N— [1, 2, 4] —チア ジァゾール一 5—ィルキナゾリン一 4 fノレ一ァミン、
N— (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 6— [ (3—メチルピリジ ン一 2—ィル） ォキシ] キナゾリン _ 4 rル一ァミン、
6 - { [3— (ジフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } -N- (1 - メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4一^ fル一アミン、
N- ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— { [3— (トリフノレオ ロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } キナゾリン一 4—ィルーアミン、
[2- ('{4一 [ (1—メチル一 1H—ピラゾール一3—ィル） ァミノ] キナゾ リン一 6—ィル } ォキシ） ピリジン一 3—ィル] メタノール、
6 - { [3— (フルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } -N- (1ーメ チノレ一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一アミン、
1- [2- ( {4- [ (1—メチル一 1H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] キ ナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ピリジン 3 fル] エタノン、
5—クロ口一 2—メチル一 4— ( {4— [ (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] キナゾリン一6—ィル } ォキシ） ピリダジン一 3 (2H) — オン、 6 - [ (6—フルォロピリジン一 2—ィル） ォキシ] _N_ (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
[3—フルオロー 2— （ {4— [ (1—メチルー 1 H—ピラゾール一3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール、
6 - [2—フルオロー 6 _ (フルォロメチル） フエノキシ] — N— (1—メチ ル一 1 H—ピラゾール一 3—ィノレ） キナゾリン一 4—イノレーアミン、
[3—クロ口一 4— ( {4— [ (1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァ ミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール、
メチルー 5— (メチルスルホニル） 一2— ( {4一 [ (3—メチルー [1, 2， 4] —チアジアゾール一 5 _ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベ ンゾエート、
3—フルオロー 2 _ ( {4— [ ( 1—ピリジン _ 2—ィルー 1 H—ピラゾール一
3_ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
1 - [3—フルォロ一 2— ( {4— [ ( 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィ ル） ァミノ] キナゾリン一 6 レ} ォキシ） フエニル] エタノン、
6— [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ォキシ] _N— [1— (ジフルォロメ チル） _ 1 H—ピラゾール一 3—ィル] キナゾリン一 4—イノレーアミン、 3—クロ口一 N, N—ジメチルー 2— ( { 4 - [ (3—メチル一 [1 , 2， 4] —チアジアゾールー 5—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベ ンゼンスノレホンアミ ド、
6— [2—クロ口一 6— (ェチルスルホニル） フエノキシ] —N— (3—メチ ルー 1, 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル） キナゾリンー4—ィルーアミン、 6— [2—フノレオ口一 6— (メチノレスルホニノレ） フエノキシ] — N— (5—メチ ルビラジン一 2—ィル） キナゾリン一 4一ィル一ァミン、
6 - [2—クロ口一 6— (シクロプロピノレスルホ-ノレ） フエノキシ] — N— (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4ーィル一ァミン、 6— [2—フルオロー 6 _ (メチルスルホニル） フエノキシ] 一 N— 1H—ビラ ゾ一ノレ _ 3—ィルキナゾリン一 4一イノレーアミン、
6 - [3—シクロプロピルピリジン _ 2—ィル] ォキシ] 一 N— （1—メチルー 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィノレ） キナゾリン一 4一^ fノレーアミン、
[2— ( {4 - [ (1一メチル一1H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] キナゾ リン一 6—ィル } ォキシ） 一3— (トリフルォロメチル） フエニル] メタノール、
6— [2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] —N—ピリダジ ン— 3—ィルキナゾリン一 4一ィル—ァミン、
N- (5—クロロピラジン一 2—ィル） 一6— [2—フノレオ口一 6— (メチノレス ルホニル） フエノキシ] キナゾリン一 4一^ I レーアミン、
[3， 5—ジフルオロー 4一 （ {4_ [ (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3— ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール、
3—フルォロ一 2— ( {4- [ (1—メチル一 1H—ピラゾールー 5—ィル） ァ ミノ] キナゾリン _ 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
6 - [4—メチル一2— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (1—メチ ルー 1 H—ピラゾール一 3 Tル） キナゾリン一 4 fル一ァミン、
6 - (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 N— (1—メチル一ピラゾール一 3— ィル） キナゾリン一4—ィル一ァミン、
1— [3—メチルー 2— ( [4— [ (1—メチル一ピラゾール一3—ィル） アミ ノ] キナゾリン一 6—ィル] ォキシ） フエニル] エタノン、
6— [2— (フノレオロメチノレ） - 6 - (メチノレスノレホニノレ） フエノキシ] — N— (1—メチルーピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
3—メチル一2— ( {4— [ (1—メチルーピラゾールー 3—ィル） ァミノ] キ ナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
シクロプロピル [3—フルオロー 2— ( [4— [ { 1—メチルーピラゾールー
3—ィル } ァミノ] キナゾリン _ 6— Tル] ォキシ） フエニル] メタノン、
6 - [2—フルォロ一 6— (メ トキシメチル） フエノキシ] 一 N— (1—メチ ルーピラゾールー 3—ィル） キナゾリン— 4ーィルーァミン、
[6— (5—クロ口一 3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] 一 （1—メチル一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ーァミン、
[6— (3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] 一 (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ーァミン、 6— [2—メチル _ 6— (メチルスルホ -ル） フエノキシ] _N— (1—メチ ルーピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4一イノレ一ァミン、
6— [2— (フルォロメチル） _6_ (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (1 H—ピラゾールー 3 _ィル） キナゾリン _ 4—ィル一ァミン、 又は
[6— (2—フルオロー 6— （メタンスルホンアミ ド） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4—ィル] 一 （ 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン である前記 （a) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
上記 （a) 〜 （i) の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 ダルコキナ一 ゼ活性化作用を有する。 すなわち、 本発明は、 （a) 〜 （ i) に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩からなるダルコキナーゼ活性化剤を提供する。
10年ほど前から、 ダルコキナーゼは膝臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセン サ一として働くという仮説が提唱された （例えば、 ガーフィンケル （Ga r f i n k e l D) ら著、 「コンピュータ モデリング アイデンティファイズ グ ノレコキナーゼ ァズ グノレコース センサー ォブ ノ ンクレアティック ベー タ セノレズ (Comp u t e r mo d e l i n g i d e n t i f i e s g l u c o k i n a s e a s g l u c o s e s e n s o r o f p a n e r e a t i c b e t a— c e l l s) 」 、 アメリカン ジャーナル フイジォ 口ジー (Am e r i c a n J o u r n a l Phy s i o l o g y) 、 第 24 7卷 （3 P t 2) 1984年、 p 527_536、 等参照。 ） 。 最近のダルコキ ナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、 実際にダルコキナーゼは全身のグルコース 恒常性に重要な役割を担うことが明らかになつている。 ダルコキナーゼ遺伝子を 破壊したマウスは生後まもなく死亡する （例えば、 グルぺ （Gr u p e A) ら 著、 「トランスジエニック ノックァゥッ リビール ァ クリティカル リク ワイヤメント フォー パンクレアテイク ベータ セ^^ズ グノレコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメォスタシス （T r a n s g e n i c k n o c k o u t s r e v e 'a l a c r i t i c a l r e q u i r em e n t f o r p a n c r e a t i c b e t a c e l l g 1 u c o κ i n a s e i n ma i n t a i n i n g g l u c o s e h ome o s t a s i s) 」 、 セル （C e l l ) 、 第 83卷、 1 995年、 p 69— 78、 等参 照） I 一方ダルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が 低くなる （例えば、 フェレ （F e r r e T) ら著、 「コレクション ディア ベティック ァノレターネイションズ バイ ダルコキナーゼ （C o r r e c t i o n o I d i a b e t i c a l t e r a t i o n s b y g l u c o k i n a s e) 」 、 プロシーディシグズ ォブ ザ ナショナル アカデミー ォ ブ サイェンシイス' ォブ ザ ユーエスエー (P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a l Ac a d emy o i s c i e n c e s o f t h e U. S. A. ) 、 第 93卷、 1 996年、 p 7225— 7230等参 照） 。 グルコース濃度上昇によって、 膝臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、 異なる がいずれも血糖を低下させる方向に対応する。 膝臓ベータ細胞は、 より多くのィ ンスリンを分泌するようになるし、 肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵 すると同時に糖放出も低下させる。
このようにダルコキナーゼ酵素活性の変動は、 肝臓および膝臓ベータ細胞を介し た哺乳類のグルコースホメォスタシスにおいて重要な役割を果たしている。 MO DY2 (.ma t u r i t y— o n s e t d i a b e t e s o f t h e y o u n g) と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてダルコキナーゼ遺伝 子の突然変異が発見され、 ダルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となって いる （例えば、 ビオンネッ ト （V i o n n e t N) ら著、 「ノンセンス ミューテイシヨン イン ザ ダルコキナーゼ ジーン コージイーズ ァー リ一一オンセッ ト ノン一インシュリン一ディペンデント ディアべテス メ リイタス (No n s e n s e mu t a t i o n i n t h e g l u c o k i n a s e g e n e c a u s e s e a r l y— o n s e t n o n— i n s u l i n— d e p e n d e n t d i a b e t e s me l l i t u s) 、 ネ イチヤー ジエネテイクス （Na t u r e Ge n e t i c s) 、第 356卷、 1992年、 p 721— 722
参照。 ） 。 一方ダルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかつ ており、 このような人たちは低血糖症状を示す （例えば、 グレイサー （G 1 a s e r B) ら著、 「ファミリアル ハイパーインシユリニズム コーズド バ ィ アン ァクティべィティング ダルコキナーゼ ミューテイシヨン （F am i 1 i a 1 h y p e r i n s u l i n i sm c a u s e d b y a n a c t i v a t i n g g l u c o k i n a s e mu t a t i o n) 」 、 ニュー ィングランド ジャーナノレ メディスン （New En g l a n d J o u r n a 1 Me d i c i n e) 、 第 338卷、 1998年、 p 226— 230、 等参 照） 。
これらの知見は、 ダルコキナーゼはヒ トでもグルコースセンサーとして働き、 グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。 一方、 多くの I I型糖尿病患者 でダルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。 グ ルコキナーゼ活性化物質には膝臓ベータ細胞のィンスリン分泌促進作用と肝臓の 糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、 本発明に係る （a) 〜 ( i) に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、 I I型糖尿病患者の治 療及び/又は予防剤として有用であると考えられる。
また、 近年睦臓ベータ細胞型ダルコキナーゼがラット脳の、 中でも特に摂食中 枢 (Ve n t r ome d i a l hy p o t h a l amu s, 以下 「VMH」 と 略す） に限局して発現していることが明らかにされた。 VMHの約 2割の神経細 胞は、 グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、 従来から体重コントロール に重要な役割を果たすと考えられてきた。 ラットの脳内へグルコースを投与する と摂食量が低下するのに対して、 グルコース類縁体のダルコサミン脳内投与に よってグルコース代謝抑制すると過食となる。 電気生理学的実験からダルコース レスポンシブニューロンは生理的なグルコース濃度変化 （5— 20mM) に呼応 して活性化されるがダルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認め られる。 VHMのグルコース濃度感知システムには滕臓ベータ細胞のィンスリン 分泌と同様なダルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。
これらの知見は、 肝臓、 睦臓ベータ細胞に加え VHMのダルコキナーゼ活性化 作用を有する物質には血糖是正効果のみならず、 多くの I I型糖尿病患者で問題 となっている肥満をも是正できる可能性があり、 本発明に係る化合物は、 I型ィ ンスリン依存性糖尿病のみならず、 従来の糖尿病薬では、 十分な血糖値の低下を 達成することが不可能であった I I型糖尿病についても有用であると考えられる。 従って、 本発明に係る （a) 〜 （ i) に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩は、 肥満の治療及び Z又は予防に有用であると考えられる。
以上より、 本発明に係る （a ) 〜 （ i ) に記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩は、 ダルコキナーゼ活性化作用を有し、 糖尿病の治療及び/又は予防剤 として、 或いは、 網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動脈硬化等の糖尿病の 慢性合併症の治療及び Z又は予防剤として、 更には肥満の治療及び 又は予防剤 として有用である。
ここで、 糖尿病の合併症とは、 糖尿病を発症することにより併発する疾病のこ とであり、 かかる糖尿病の合併症としては、 例えば、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網 膜症、 糖尿病性神経症又は糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
まず、 本明細書で用いられる用語の意味を説明し、 次に、 本発明に係る化合物 について説明する。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の炭化水素環ァリール基等が挙げられ、 例えば、 フエニル基又はナフチル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基 を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィソ アミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1 , 1—ジメチルプロピル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メ チルペンチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1 —ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1 —ェチル一 2—メチルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基を意味し、 例 えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シク口へプチル基が挙げられる。
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐の低級アルケニル 基を意味し、 例えば、 ビエル基、 ァリル基、 1ーブテュル基、 2—ブテニル基、 1 一ペンテュル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」 とは、 ヒ ドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で 置換された基を意味し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソ プロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ペン チルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基又はイソへキシルォキ シ基等が挙げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より 選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員の単環を意味するか、 又は該単環のへテロアリール基とベンゼン若しくはピリジン環とが縮合した双環 のへテロァリール基を意味し、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ィ ミダゾリル基、 トリァゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾ リル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピ リダジニル基、 ビラゾリル基、 ビラジニル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 キナゾリニル基、 キノリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 ベンズ イミダゾリル基、 ィミダゾピリジル基、 ベンゾフラニル基、 ナフチリジニル基、 1， 2—ベンゾイソキサゾリノレ基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ォキサゾロピリジル基、 チアゾロピリジル基、 チアゾロビラジニル基、 イソチア ゾロピリジル基、 ベンゾチェニル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」と、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 を意味する。
「ヒ ドロキシアルキル基」 とは、 前記低級アルキル基中の水素原子の一つが、 ヒ ドロキシ基で置換された基を意味し、 例えば、 ヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ド ロキシェチル基、 1—ヒ ドロキシプロピル基、 1—ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシプロピル基、 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルーェチル基等が挙げられる。
「ァミノアルキル基」 とは、 前記アルキル基中の水素原子の一^ 3が、 アミノ基 で置換された基を意味し、 例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 アミノプ 口ピル基等が挙げられる。
「アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基とカルボニル基とが結合した基 を意味し、 例えば、 メチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 プロピルカルボ ニル基、 イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」 とは、 カルボキシル基の水素原子が前記低級アル キル基で置換された基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 プロピルカルボニル基、 イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 前記定義の低級アルキル基とスルホニル 基とが結合した基を意味し、 例えば、 メチルスルホ -ル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 ィソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「シクロアルキルスルホニル基」 とは、 前記シクロアルキル基とスルホニル基 とが結合した基を意味し、 例えば、 シクロプロピルスルホニル基、 シクロブチル スルホニル基、 シクロペンチルスルホニル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換さ れたカルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイ ル基、 プロピル力ルバモイ/レ基、 イソプロピル力ルバモイル基、 ブチルカルバモ ィル基、 s e c—ブチルカルバモイル基、 t e r t—ブチルカルバモイル基等が 挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基 でジ置換された力ルバモイル基を意味し、 例えば、 ジメチルカルバモイル基、 ジ ェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル 基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙げら れる。
「モノ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基によりモノ置換され たアミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 イソプロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基又は t e r t—プチルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基により ジ置換されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基又はジィソプロピルアミノ基等が 挙げられる。
「ァミノアルキル基」 としては、 例えば、 アミノメチル基、 1—アミノエチル 基、 2—アミノエチル基等が挙げられる。
次に本発明に係る式 （I) で表される化合物について更に具体的に開示するた めに、 式 （I)
Figure imgf000026_0001
(I)
[式中、 各記号は前記に同じ] で用いられる記号について説明する。
R1は、 以下の （1) 、 （2) 、 (3) 、 （4) 、 (5) 及び （6) から任意 に選択される一の基又は原子を示す。
(1) 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子 を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基 （該へテロアリ一ル基は フエニル基と縮合環を形成していてもよい） 、
(2) ァリール基、
( 3 ) 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、
(4) 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 （該基を構成する炭素原子 （Yと結 合する炭素原子を除く） の 1又は 2が酸素原子、 窒素原子、 N—アルカノィル 基又はカルボニルォキシ基で置き換わっていてもよく、 また、 環内に二重結合 を 1又は 2有していてもよレ、） 、
(5) 直鎖若しくは分岐の低級アルケニル基
及び
(6) 水素原子
R1が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテ 口原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基」 とは、 具体的に は、 例えば、 イソチアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアジアゾ リル基、 チェニル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジ ニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基又はピラゾリル基等が挙 げられ、 これらのうち、 トリァゾリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピリ ジル基が好ましく、 トリアゾリル基がより好ましい。
また、 該ヘテロァリール基は、 同一若しくは異なるヘテロァリール基又はァリ ール基と縮合した 9乃至 1 0員の双環のへテロアリ一ル基を形成していてもよレ、。 該 9乃至 1 0員の双環のへテロアリール基としては、 例えば、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 キノリル基、 チアゾロピリジル基、 チアゾロ ピラジュル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリ ル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾフラ-ル基、 イミダゾピリジニル基、 トリ ァゾピリジニル基等が挙げられる。
R 1が示す 「ァリール基」 としては、 具体的には、 例えば、 フエエル基、 ナフ チル基、 ビフエニル基等が挙げられ、 これらのうち、 フエニル基又はナフチル基 が好ましく、 フエニル基がより好ましい。
R 1が示す 「直鎖若しくは分岐の低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等が挙げられる。
R 1が示す 「炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基」 としては、 前記定義のシク 口アルキル基と同様の基を意味するか、 或いは、 前記定義の炭素数 3乃至 7シク 口アルキル基を構成する炭素原子 （Yと結合する炭素原子は除く） の 1又は 2が 酸素原子、 窒素原子、 N—アルカノィル基又はカルボニルォキシ基で置き換わつ ていてもよく、 また、 環内に二重結合を 1又は 2有していてもよい。
該 R 1としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 N—ァセチルビペリジニル基、 3 , 4—ジヒ ドローピリダジニル基等が挙げられ、 これらのうち、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 N—ァセチルビペリジニル基又は 3 , 4—ジヒ ドロー ピリダジニル基等が好ましい。
R 1が示す 「直鎖若しくは分岐の低級アルケニル基」 としては、 例えば、 プロ ぺニル基、 イソプロぺニル基、 イソブテニル基が好ましく、 イソプロぺニル基が よ、り好ましい。
R 1としては、 上記 （1 ) 乃至 （6 ) のうち、 （1 ) 窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6 員のへテロアリール基 （該へテロアリ一ル基はフエニル基と縮合環を形成してい てもよレ、） 、
( 2 ) ァリール基、
( 3 ) 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又は
( 4 ) 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 （該基を構成する炭素原子 （Yと結合 する炭素原子を除く） の 1又は 2が酸素原子、 窒素原子、 N—アルカノィル基又 はカルボニルォキシ基で置き換わっていてもよく、 また、 環内に二重結合を 1又 は 2有していてもよい）
が好ましく、 （1 ) 窒素原子、 硫黄原子及ぴ酸素原子からなる群より選択される ヘテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基 （該ヘテロァ リ一ル基はフユニル基と縮合環を形成していてもよい） 又は
( 2 ) ァリール基がより好ましい。
また、 R 1が上記 （1 ) 乃至 （5 ) の場合には、 R 1は下記置換基群ひより選 択される基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよい。
置換基群 ct ：低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ハロゲン原子で 1乃至 3置 換されていてもよレ、） 、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基 （該ヒ ドロキシアルキル基中のヒ ドロキシ 基の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィル基、 ノヽ ロゲン原子、 ォキソ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァ ミノ基、 モノ一若しくはジ—低級アルキル力ルバモイル基、 モノー若しくはジ— 低級アルキル力ルバモイルアルキル基、 モノ一若しくはジ一低級アルキルスル ファモイル基、 アミノ基、 モノ一若しくは一ジ一低級アルキルアミノ基、 シァノ 基及び窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有していてもよい 5乃至 6員のへテロアリール基
該置換基の 「低級アルキル基」 としては、 前記定義の低級アルキル基と同様の 基を意味するか、 或いは、 前記定義の低級アルキル基がハロゲン原子で 1乃至 3 置換された基を意味する。
該低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 プロピル基、 2 _フルオロー 1一フルォロメチル一ェチル基、 トリフルォロメチ ル基又はフルォロメチル基等が挙げられる。
該置換基の 「炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基」 としては、 前記定義のシク 口アルキル基と同様の基を意味し、 具体的には、 例えば、 シクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基等が挙げられる。
該置換基の 「低級アルコキシ基」 としては、 前記定義の低級アルコキシ基と同 様の基を意味し、 具体的には、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロポキ シ基、 プロポキシ基等が挙げられる。
該置換基の 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 としては、 前記定義のヒドロキシァ ルキル基と同様の基を意味する力、 或いは、 前記定義のヒ ドロキシアルキル基中 のヒ ドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を意味し、 具体的に は、 例えば、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1—ヒ ドロキシプロピル基又は 1—ヒ ド ロキシェチル基、 メ トキシメチル基又はエトキシメチル基等が挙げられる。 該置換基の 「アルカノィル基」 とは、 前記定義のアルカノィル基と同様の基を 意味するか、 或いは、 前記定義のシクロアルキル基とカルボニル基とが結合した 基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 プロピルカルボニル基、 イソプロピルカルボニル基、 シク口プロピルカルボニル 基等が挙げられる。
該置換基の 「ハロゲン原子」 とは、 前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味 し、 具体的には、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。 該置換基の 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 前記定義の低級アルキルスル ホニル基と同様の基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチ ルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基等が挙げら れる。
該置換基の 「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 前記定義の低級アルキ ルスルホニル基とアミノ基とが結合した基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチ ノレスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルァ ミノ基等が挙げられる。
該置換基の 「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記定義のモノ低級ァ ルキルカルバモイル基と同様の基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチルカルバ モイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピルカル バモイル基、 ブチルカルバモイル基、 s e c—ブチルカルバモイル基、 t e r t —ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基の 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記定義のジ低級アルキ ルカルバモイル基と同様の基を意味し、 具体的には、 例えば、 ジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジプロピル力 ルバモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基 等が挙げられる。
該置換基の 「モノ低級アルキル力ルバモイルアルキル基」 とは、 前記定義のモ ノ低級アルキル力ルバモイル基とアルキル基とが結合した基を意味し、 具体的に は、 例えば、 メチルカルバモイルメチル基、 ェチルカルバモイルメチル基、 プロ ピル力ルバモイルメチル基等が挙げられる。
該置換基の 「ジ低級アルキル力ルバモイルアルキル基」 とは、 前記定義のジ低 級アルキル力ルバモイル基とアルキル基とが結合した基を意味し、 具体的には、 例えば、 ジメチルカルバモイルメチル基、 ジェチルカルバモイルメチル基、 ェチ ルメチルカルバモイルメチル基等が挙げられる。
該置換基の 「モノ低級アルキルスルファモイル基」 とは、 スルファモイル基の N H中の水素原子の 1つが前記低級アルキル基で置換された基を意味し、 具体的 には、 例えば、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピ ノレスルファモイル基等が挙げられる。
該置換基の 「ジ低級アルキルスルファモイル基」 とは、 スルファモイル基の N H中の 2つの水素原子が同一又は異なる前記低級アルキル基で置換された基を意 味し、 具体的には、 例えば、 ジメチルスルファモイル基、 ェチルメチルスルファ モイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル基等が挙 げられる。
該置換基の 「モノ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記定義のモノ低級アルキル ァミノ基と同様の基を意味し、 具体的には、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァ ミノき、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
該置換基の 「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記定義のジ低級アルキルアミ ノ基と同様の基を意味し、 具体的には、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァ ミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
Yは、 酸素原子又は硫黄原子を意味する。
以上より、 一Y— R1としては、 具体的には、 例えば、
[1, 2， 4] トリァゾーノレ一 3—ィルスノレファニル基、
4—メチルー [1， 2， 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル基、
5_メチル一 [1, 2, 4] トリァゾール _3—^ ルスルファニル基、
5—メ トキシメチルー [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル基、 5—ァミノ一 [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル基、
[1, 2， 3] トリァゾール— 3—ィルスルファニル基、
[1, 3, 4] チアジアゾ—ノレ一 3—イノレス/レファニノレ基、
1—ェチノレ一ィミダゾーノレ一 2—ィルスルファニル基、
1—メチノレ一ィ ミダゾーノレ一 2—イノレスルファ二ノレ基、
1 , 5—ジメチル一ィミダゾールー 2—ィルスルファニル基、
イミダゾ一ル一 2—ィルスルファニル基、
3—メチル一^ ミダゾール一 2—ィルスルファニル基、
1—メチノレピラゾーノレ一 3—イノレスノレファニル基、
ピリジン— 2—ィルスルファニル基、
ピリ ミジン一 2—イノレスノレファニル基、
ピラジン一 2—ィルスルファ二ノレ基、
3—シァノピリジン一 2—イノレスノレファニノレ基、
3一力ルバモイノレピリジン一 3—イノレスルファニル基、
3—フルォロピリジン— 3—ィルスルファニル基、
3—クロ口ピリジン一 3—イノレスノレファニノレ基、
1ーメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィルスルファニル基、
フエニノレスノレファニノレ基、
2—フノレ才ロフエニノレスノレファニノレ基、
2—メ トキシカルボニルフエ-ルスルファニル基、
2—シァノフエニノレスノレファ-ノレ基、 2—メ トキシフエニルスノレファニノレ基、
2—ヒ ドロキシメチルフエニルスルファニル基、
安息香酸一 2—ィルスルファニル基、
メチルスルファニル基、
ェチルスルファニル基、
ィソプロピルスルファニノレ基
シクロペンチルスルファニル基、 .
シク口へキシルスルファニル基
2—ジメチルァミノ一ェチルスルファニル基、
ベンズィミダゾ一ルー 2—ィルスルファニル基
3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ基、
4 _クロ口ピリジン一 2—^ fルォキシ基、
3—力ルバモイルビリジン一 2—ィルォキシ基、
3—シァノピリジン一 2—ィルォキシ基、
3—メチルピリジン一 2 I レオキシ基、
3—メチルスルホニルピリジン一 2—ィルォキシ基、
3—ジフルォロメチルピリジン一 2—ィルォキシ基、 ピリジン一 2ーィルォキシ 基、
ピリジン一 3—ィルォキシ基、
4—トリフルォロメチルーピリジン一 3—ィルォキシ基、
3—ヒ ドロキシメチノレ一ピリジン一 2—ィルォキシ基、
3—フルォロメチル一ピリジン一 2 fルォキシ基、
3—シクロプロピル一ピリジン一 2—ィルォキシ基、
3—メ トキシカルボニルピリジン一 2—ィルォキシ基、
3—フルォロピリジン _ 2—ィルォキシ基、
5—フルォロピリジン一 2一イノレオキシ基、
5—フルォロピリジン一 3—ィルォキシ基、
2 , 5—ジフルォロピリジン— 2—ィルォキシ基、
3 , 5—クロ口一 3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ基、 ピリ ミジン一 2—ィルォキシ基、 ピラジン一 2—ィルォキシ基、 フエノキシ基、
2一フルオロフエノキシ基、
2 , 4—ジクロロフエノキシ基、
2 , 6—ジフルオロフエノキシ基、
2—ァセチル一 6 _メチルフエノキシ基、
2—フルオロー 6—ヒ ドロキシメチルフエノキシ基、
2 -フノレオ口一 6—フノレオ口メチルフエノキシ基、
2—シァノ _ 6—フルオロフエノキシ基、
2—シァノ一 6—メチルフエノキシ基、
2—クロ口一 4—ヒ ドロキシメチノレフエノキシ基、
2—ァセチノレー 6—フノレオローフエノキシ基、
2—クロ口一 6—メチノレス/レホニノレフェノキシ基、
2—クロ口 _ 6—エタンスノレホニノレフエノキシ基、
2—クロ口一 6—シクロプロピノレスルホニノレフエノキシ基、
2—メチルスルホユルフェノキシ基、
2—フルォロ一 6—メチノレスルホエルフェノキシ基、
2一フノレオ口一 4—メチノレスノレホニルフエノキシ基、
2—フルォロメチル一 6ーメチルスルホユルフェノキシ基、
2—メチルスルホニル一 4—メチルフエノキシ基、
4—メチルスルホニル 2—メ トキシカルボユルフェノキシ基、
2—シクロプロピルカノレボニノレ一 6—フルオロフエノキシ基、
2—クロ口一 6— (メチルスノレホニルァミノ） フエノキシ基、
2 , 6—ジフノレオ口一 4—ヒ ドロキシメチノレフエノキシ基、
2—フルオロー 6— ( 5—メチル一 [ 1 , 2， 4 ] ォキサジァゾール一 3—ィル
) フエノキシ基
エトキシ基、
ィソプロポキシ基、
2—メ トキシー 1 _メチル一エトキシ基、 1—メ トキシメチループ口ポキシ基、
3—ヒ ドロキシ一 1一メチル一プロポキシ基、
1ーヒ ドロキシメチル一プロポキシ基、
2—ァミノ一 1 —ェトキシ基、 2—ヒ ドロキシ一プロポキシ基、
2—メ トキシプロポキシ基、
2—ヒ ドロキシ一 1—メチル一ェトキシ基、
2—ヒ ドロキシ一エトキシ基、
2—ジメチルァミノ一 1一メチル一ェトキシ基、
2—フノレオ口一 1—フノレオロメチル一ェトキシ基、
2—フルオロー 1 _メチル一エトキシ基、
メチルカノレバモイルメチルォキシ基、
シク口ペンチルォキシ基、
シクロへキシルォキシ基、
シク口へプチルォキシ基、
2—ヒ ドロキシ一シクロペンチルォキシ基、
テトラヒ ドロピラン一 4 rルォキシ基、
ブチロラクトン一 2—ィルォキシ基、
1—ァセチルピペリジン一 4 ルォキシ基
3—ァリルォキシ基、
3 _イソプロぺニルォキシ基、
1 _メチル一ァリルォキシ基、 ヒ ドロキシ基、
ベンゾチアゾーノレ一 2ーィルォキシ基、
キナゾリン— 2—ィルォキシ基、
5—クロ口一 2—メチル一3—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4ーィ ルォキシ基、
等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、 シクロペンチルォキシ基、 イソプロポキ シ基、 2—メ トキシ一 1—メチルーエトキシ基、 2—ヒ ドロキシー 1ーメチル一 エトキシ基、 2—フルオロー 1 _フルォロメチル一エトキシ基、 フエニル一スル ファニル基、 フエノキシ基、 2—フルオローフエノキシ基、 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール一 3—ィルスルファニル基、 5—メチル一 [1， 2, 4] トリア ゾール一 3—ィルスルファニル基、 4一メチル一4 H— [1, 2, 4] トリァゾ 一ルー 3—ィルスルファニル基、 3H_ [1, 2, 3] トリァゾーノレ _ 4—ィル スルファニル基、 イミダゾール一 2—ィルスルファニル基、 ピリジン一 2—ィル スルファニル基、 1—メチルビラゾール一 3—ィルスルファニル基、 3—クロ口 ピリジン一 2—ィルォキシ基、 2—フルォロ一 6— (メチルスノレホニル） フエノ キシ基、 2—クロロー 6— (メチルスルホニルァミノ） フエノキシ基、 5—クロ 口一 2—メチル一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—ィルォキシ 基、 2—フルオロー 6 _フルォロメチルフエノキシ基、 2 _シァノ一6—フルォ 口フエノキシ基、 2—フルオロー 6—メチノレスルホニノレフエノキシ基、 2, 6 - ジフルオロー 4—ヒ ドロキシメチルフエノキシ基、 2, 6—ジフルオロフエノキ シ基、 2—フルォロメチルー 6—メチルスルホユルフェノキシ基、 2—シクロプ 口ピルカルボ二ルー 6—フルオロフエノキシ基、 3—フルォロピリジン一 2—ィ ルォキシ基等が好ましく、 2—ヒ ドロキシ _ 1 _メチル一エトキシ基、 2—フル オロー 1 _フルォロメチルーエトキシ基、 2 _フルオローフエノキシ基、 4H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—イノレスルファニル基、 5—メチル一 [1, 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル基、 4一メチル一 4H— [1, 2, 4 ] トリァゾ一ルー 3 ルスルファニル基、 2—フルオロー 6— (メチルスルホ ニル） フエノキシ基、 2_クロ口一 6— (メチルスルホニルァミノ） フエノキシ 基、 3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ基、 5—クロ口 _ 2—メチル一 3—ォ キソー2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—ィルォキシ基、 2—フルオロー 6— フルォロメチルフエノキシ基、 2_シァノ一6—フルオロフエノキシ基、 2—フ ルォ口一 6—メチルスルホユルフェノキシ基、 2， 6—ジフルオロー 4—ヒ ドロ キシメチルフエノキシ基、 2, 6—ジフルオロフエノキシ基、 2—フルォロメチ ノレ一 6—メチルスルホエルフェノキシ基、 2—シァノ一6—メチルフエノキシ基, 2—シクロプロピルカルボニル一 6—フルオロフエノキシ基、 3—フルォロピリ ジン一 2—ィルォキシ基等がより好ましい。
Xは、 窒素原子又は CHを示す。
X及び Yは、 Xが CHであり、 かつ、 Yが酸素原子である場合又は Xが窒素原 子であり、 かつ、 Yが硫黄原である場合が好ましい。
R 2は、 水素原子又はフッ素原子を示すが、 これらのうち、 水素原子が好まし い。
A環が示す 「単環の又は双環のへテロアリール基」 とは、 前記 R 1が示すへテ ロアリール基のうち、 式 （I ) 中のキナゾリン又はピリ ドピリミジン骨格の 4位 に結合する式 （I I )
Figure imgf000036_0001
で表される単環の又は双環のへテロァリ一ル基を意味する。
該ヘテロァリール基とは、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選 択されるヘテロ原子を各環当たり 1乃至 3有していてもよい、 5又は 6員の単環 のへテロアリ一ル基を意味するか、 或いは、 9乃至 1 0員の双環のへテロアリー ル基を意味する。
該 A環としては、 具体的には、 例えば、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソ チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサ ゾリル基、 ピラジュル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピリミ ジニル基、 チアゾ口ピリジル基、 チアゾ口ピラジュル基又はべンゾチアゾリル基 等が挙げられ、 これらのうち、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソキサゾリ ル基、 ビラジニル基、 チアゾロピリジル基、 ピラゾリル基又はピリジル基が好ま しく、 チアゾロピリジル基、 チアジアゾリル基、 ビラジニル基又はピラゾリル基 がより好ましい。
また、 該 A環は、 前記置換基群] 3より選択される置換基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよい。
該置換基の 「低級アルキル基」 とは、 前記定義の低級アルキル基と同様の基を 意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基又はイソプロピル基等が挙げ られる。
該置換基の 「低級アルコキシ基」 とは、 前記定義の低級アルコキシ基と同様の 基を意味し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基等が挙げられる。
該置換基の 「ハロゲン原子」 とは、 前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味 し、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。
該置換基の 「ヒドロキシアルキル基」 とは、 前記定義のヒ ドロキシアルキル基 と同様の基を意味するか、 或いは、 前記定義のヒドロキシアルキル基中のヒ ドロ キシ基の水素原子がさらに前記定義の低級アルキル基で置換された基を意味し、 例えば、 ヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキシェチル基、 メ トキシメチル基、 ェトキ シメチル基等が挙げられる。
該置換基の 「ァミノアルキル基」 とは、 前記定義のアミノアルキル基と同様の 基を意味するか、 或いは、 前記定義のアミノアルキル基中のアミノ基がさらに前 記定義の低級アルキル基で置換された基を意味し、 例えば、 アミノメチル基、 1 —アミノエチル基、 2—アミノエチル基、 メチルアミノエチル基、 ジメチルアミ ノエチル基等が挙げられる。
該置換基の 「アルカノィル基」 とは、 前記定義のアルカノィル基と同様の基を 意味し、 例えば、 メチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 プロピルカルボ二 ル基、 ィソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
該置換基の 「アルコキシカルボニル基」 とは、 前記定義の低級アルコキシ基と カルボニル基とが結合した基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 ェトキ シカルボニル基、 イソプロピルォキシカルボニル基、 プロピルォキシカルボニル 基等が挙げられる。
以上より、 置換基群 /3より選択される置換基を 1乃至 3有していてもよい、 下 記式 （I 1 - 1 )
Figure imgf000037_0001
(Π-1)
で表される基としては、 具体的には、 例えば、 チアゾロ [ 5 , 4 - b ] ピリジン —2—ィルァミノ基、 5—フルォロ一チアゾロ [ 5， 4 - b ] ピリジン一 2—ィ ノレアミノ基、 5—メ トキシ一チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルァミノ 基、 チアゾールー 2—ィルァミノ基、 ピラジン一 2—ィルァミノ基、 3—メチル - [1, 2, 4] トリァゾール〜 5—ィルァミノ基、 ピリミジン一 4—ィルアミ ノ基、 5—メチル一ピラジン一 2 fルァミノ基、 5—クロロビラジン一 2—ィ ルァミノ基、 1一メチル一1H—ピラゾール一 3—ィルァミノ基、 1—ェチル一 1 H—ピラゾール一 3—^ ルァミノ基、 5—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィ ルァミノ基、 1— (ピリジン一 2—ィル） _ 1 H—ピラゾールー 3—ィルァミノ 基、 1— (ジフルォロメチル） 一 1H—ピラゾール一3—ィルァミノ基、 1—メ チル一 1H—ピラゾール一5—ィルァミノ基、 ピリジン _ 2—ィルァミノ基、 5 —メチルビリジン一 2 _ィルァミノ基、 5—フルォロピリジン _ 2—ィルァミノ 基、 5—クロ口—チアゾール— 2—ィルァミノ基、 イソキサゾール一 3—ィルァ ミノ基、 [1, 2, 4]チアジアゾール一5—ィルァミノ基、 3—メチル一 [1, 2， 4] チアジアゾール一 5—ィルァミノ基、 5—シァノピリジン一 2 I レア ミノ基、 4ーメチルチアゾール一 2—ィルァミノ基、 4H— [1, 2, 4] トリ ァゾール一 3—ィルアミノ基又はピリダジン一 3—ィルァミノ基等が挙げられ、 これらのうち、 チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルァミノ基、 5—フル オローチアゾロ [5， 4— b] ピリジン一 2—ィルァミノ基、 5—メ トキシ一チ ァゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルァミノ基、 ピラジン一 2—ィルァミノ 基、 5—メチルーピラジン一 2—ィルァミノ基、 5—クロロビラジン一 2—ィル アミノ基、 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィルァミノ基、 1一ェチル一 1 H—ビラゾール一 3—ィルァミノ基、 5—メチル一 1 H—ビラゾール一 3—ィル アミノ基、 1— (ピリジン一 2—ィル） 一1H—ピラゾール一 3—ィルァミノ基, 1— (ジブルォロメチル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィルァミノ基、 1—メチル — 1 H—ピラゾール一 5—ィルァミノ基、 1， 2, 4]チアジアゾール一 5—ィ ルァミノ基又は 3—メチルー [1, 2, 4] チアジアゾール _ 5—ィルァミノ基 が好ましい。
式 （I) で現される本発明に係る化合物としては、 具体的には、 例えば、
[6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） —キナゾ リン一 4一ィル] 一チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一アミン、 [6 - (4—メチノレー 4 H— [1, 2， 4] トリァゾーノレ一 3—イノレスノレファニ ル） 一キナゾリン一 4一-^ fル] —チアゾール一 2—イノレ一ァミン、
[6— （4—メチルー 4 H— [1, 2, 4] トリァゾーノレ一 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピラジン一 2—ィル一アミン、
(6—フエノキシキナゾリン一 4一ィル） 一ピラジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (4 H- [1, 2, 4] トリァゾール— 3—ィルスルファ -ル） 一キナゾ リン一 4—ィル] —ピラジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (4—メチルー 4H— [1， 2， 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファ二 ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一2—ィル一 ァミン、
(6—フエノキシ一キナゾリン一 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジ ン— 2—ィル一アミン、
[6— （2—フルオローフエノキシ） 一キナゾリン一 4一^ fル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一2—イノレーアミン、
[6— (1—メチル一 1H—イミダゾールー 2—ィルスルファニル） 一キナゾリ ン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— （ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4一^ fル] —チアゾ 口 [5, 4-b] ピリジン一 2 † レーアミン、
[6— (4—メチル一4 H— [1, 2， 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリン一 4—ィル] ― (3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾー ル一 5—ィル一アミン、
[6— （ピリ ミジン一 2—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4 Tル] —チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2 _ィル一ァミン、
[6— （4—メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリン一4—ィル] 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン— 2—ィル— ァミン、
[6— (4—メチルー 4H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリンー 4—ィル] —チアゾロ [4, 5— b] ピラジン一 2—ィルー ァミン、 ベンズチアゾール _2—^ fルー [6— (4—メチル一4H— [1， 2, 4] トリ ァゾールー 3—イノレスルファニル） 一キナゾリン一 4一ィル] —ァミン、
[6— (3H- L 1 , 2, 3] トリァゾール— 4ーィルスルファ二ル） 一キナゾ リン— 4一ィル] —チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、 ( 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一 [6— (4—メチル一4 H—
[1, 2， 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一キナゾリ ン一4—ィ ノレ] —ァミン、
[6— (4—メチル一 4H— [1, 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファ二 ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピリ ミジン一 4—イノレーアミン、
(5—メチルーピラジン一 2—ィル） 一 [6— (4—メチル一 4H— [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —ァミン
[6— （4—メチノレ _ 4 H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスノレファニ ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピリジン一 2—ィル一ァミン、
(5—クロ口一チアゾール一2—ィル） 一 [6— (4—メチル一4 H— [1, 2 4] トリァゾーノレ一 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —ァミン
[6 - (2—フルオロー 1—フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン _ 2—ィル一ァミン、
(6—ィソプロボキシ一キナゾリン _ 4—ィル） 一ピラジン一 2—ィル一ァミン.
(6—イソプロボキシ一キナゾリン一 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリ ジン— 2—ィルーアミン、
[6— (2—ヒ ドロキシ一 （1 S) —メチル一エトキシ一キナゾリン一 4—ィ ノレ） ] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン、
(6—シクロペンチルォキシ一キナゾリン一 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— （2—フルオロー 1—フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ノレ] ― (1—メチルー 1 H—ピラゾール一3—ィル） 一ァミン、
[6— (2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ノレ] 一イソキサゾール一 3—イノレーアミン、
[6— (2—フルオロー 1一フルォロメチノレ一エトキシ） 一キナゾリン一 4ーィ ル] ― (5—フルオローチアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一2—ィル） 一ァミン [6— (2—フルオロー 1 _フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ノレ] - (5—メ トキシ一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル） 一ァミン [6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4 fル] —チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一
2—ィル一ァミン、
(6—フエノキシ一ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジン一 4一^ fル） 一チアゾー ノレ一 2—イノレーアミン、
[6— (4—メチ /レー 4 H— [1， 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファ二 ノレ） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾール一2—ィル一 ァミン、
[6— (4—メチノレ一 4 H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスノレファニ ル） 一ピリ ド [3， 2— d] ピリ ミジン一 4一ィル] 一チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (5—メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィルスルファ二 ノレ） 一ピリ ド [3, 2 -d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4— b] ピリジン— 2—^ fルーァミン、
チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一 [6— (3H- [1, 2, 3] ト リアゾール一 4—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 -d] ピリ ミジン一4— ィル] —アミン、
(6—メ トキシ一キナゾリン一 4 _ィル） 一ピラジン一 2—ィル一アミン (6—ヒ ドロキシ一キナゾリン一4 _ィル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジ ン一 2—イノレーアミン、
6— （ 1ーメチルピラゾール一 3—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5， 4— b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3, 2 -d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、 (6—ェチルスルファニル） —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3, 2- d] ピリ ミジン _ 4一ィル一ァミン、
(5—メ トキシメチルー 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィルスルファニル） チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル—ァミン、
(5—メチルビラジン一 2—ィル） 一6— (1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィ ルスルファニル） ピリ ド [3， 2— d] ピリ ミジン一 4—ィル一アミン、 6 - (1一メチルイミダゾールー 2—ィルスルファニル） ― (5—メチルピラジ ン一 2 fル） ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィルーアミン、
6 - (イミダゾールー 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチルビラジン一 2—ィ ル） ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4 fル一ァミン、
6 - ( 1 _ェチルイミダゾールー 2—ィルスルファ -ル） ― （5—メチルピラジ ン一 2—ィル） ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジン _ 4ーィルーアミン、
(5—メチルビラジン一 2—ィル） 一6— (1—メチルビラゾール一3—ィルス ルファニル） ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4一ィル一ァミン、
6— （1， 5—ジメチルイミダゾ一ルー 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチル ピラジン一 2—ィル） ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジンー4一ィル一アミン、 6— （4—メチルイミダゾールー 2—ィルスルファニル） ― （5—メチルピラジ ン一 2—ィル） ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィルーアミン、
(5—メチルピリジン一 2—ィル） 一6— (1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィ ルスルファニル） ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
(5—フルォロピリジン一 2—ィル） 一 6— (1, 2， 4—トリァゾール一 3— ィルスルファニル） ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル一アミン、 [6— (ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジ ン一 4 fル] 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2 <ル一ァミン、
[6— (1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィ ル一ァミン、
[6— ( 1—メチル一 1 H—テ トラゾール一 5—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] —3—メチル一 [1, 2, 4] チアジア ゾーノレ一 5—ィノレ一アミン、
[6 - (4H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1 H—ピラゾールー
3—ィル） 一ァミン、
[6 - (3 _フルオローべンゾニトリル一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] —3—メチル一 [1， 2， 4] チアジアゾー ル一 5—ィル一ァミン、
[6 - (3 H- [1, 2， 3] トリァゾール _4 fルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一4—ィル] 一 （ 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3一^ rル） 一ァミン、
[6— （5—メチル一4 H— [1, 2， 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファ二 ノレ） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1H—ピ ラゾール一3—ィル） 一ァミン、
[6— (3—クロ口一ピリジンー2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 ァミン、
[6— (3—シァノ一ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一4—ィル] 一 （1—メチル _ 1 H—ピラゾール一 3 fル） 一 ァミン、
[6— (3—アミ ド一ピリジン一2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4一ィル] 一 (1—メチル一 1H—ピラゾールー 3_ィル） 一 ァミン、
6— ( 1 H—ベンズイミダゾール— 2—ィルスルファニル） — N— (1—メチ ノレ一 1 H—ピラゾールー 3—^ fル） ピリ ド （3， 2— d) ピリ ミジン一 4—ィ ノレーァミン、
6— [(5—ァミノ一 4 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 3—ィル）スルファニ ノレ] — N— （1一メチル一 1 H—ピラゾール一 3 fル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリ ミジン一 4—イノレーアミン、
N—ピラジン一 2—ィル一 6— (4H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 3 Γルス ルファニル） ピリ ド （3, 2— d) ピリ ミジン一 4 f レーアミン、
N f ソォキサゾ一ル一 3—ィル一 6— (4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィルスルファ -ル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、 6 - {[6— (4 H- 1 , 2， 4 _ トリァゾール— 3—ィルスルファニル） ピリ ド [3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]ァミノ） ニコチノ二トリル、
(4—メチル一1, 3—チアゾール一2 fノレ） - 6 - (4—メチノレ一1, 2, 4— トリアゾール一 3—ィルスノレファニル） 一キナゾリン一 4一^ fル一ァミン、
(5—メチル一 1， 3 _チアゾール _ 2 _ィル） —6— (4—メチル一 1, 2, 4—トリアゾール一 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 6— （メチルベンゾエート一 2—ィル） スノレファニル一チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4一ィル一ァミン、
6— (2—ヒ ドロキシメチルフエニルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4— b] ピリジン _ 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6— （ピラジン一 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一4 _イノレーアミン、
6— （3—フルォロピリジン一 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィルーアミン、
6 - (ベンゾエートー 2 _イノレスノレファニノレ） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジ ン一 2—ィルキナゾリン一 4ーィルーアミン、
6 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—イノレスルファニル） 一 （1—メチルビラゾー ル _3_ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
[6— ( 2—ジメチルアミノーェチルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィ ル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン、
[6— (シクロペンチルスノレファニル） 一キナゾリンー 4 fノレ] 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (2—フルオロフェニルスルファニル） 一キナゾリン一 4一ィル] 一チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (2—メ トキシフエニルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、 [6— (3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チ ァゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— （3—シァノピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4一ィル] —チ ァゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6- (3—カルボキサミ ドピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一4—ィ ル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2 fル一ァミン、
[6— (ピリジン— 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルーアミン、
[6— (3—メチルピリジン一2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (メチルカルバモイル一メチルォキシ） 一キナゾリン一 4 rル] —チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (3—メチルスルホニルピリジン一 2 _ィルォキシ） 一キナゾリン一 4— ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― 3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾール一 5—ィル一ァミン、
[6 - (3—フルォロピリジン一2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― 3—メチル一 [1， 2, 4] チアジアゾール一 5—ィルーアミン、
[6— （3—クロ口ピリジン一2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4_ィル] ーピ リジン一 2 fル一ァミン、
[6 - (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一ィルォキシ） 一キナゾリン一 4ーィ ノレ] - (1—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ーァミン、
[6— （3， 5—ジフルォロピリジン _ 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ノレ] —3—メチル一 [1， 2, 4] チアジアゾール一 5—ィル一ァミン、
[6 - (2—クロ口一 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4一ィル] 一 （1—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6 - (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一キナゾリン一 4一ィル] — (1—メ チル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ーァミン、
[6— （2—フルオロー 6— (5—メチルー [1, 2, 4] ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ） 一キナゾリンー 4—ィル] —3—メチルー [1， 2, 4] チアジアゾールー 5—ィル一ァミン、
[6— (2—フルオロー 4一 （メチルスノレホニルフエノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] —3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾール一 5—ィル一ァミン、 [6— (2—フルォロ一 6 _ (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] ― (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリンー 4一ィル] ― (1—ェチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） —ァミン、
[6— (2—フルォロ一 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ーピラジン一 2—ィル一ァミン、
[6— （2—クロ口一 6— (メタンスルホニルァミノ） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4—ィル] 一 （1—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、 3—フルォロ一 2— ( {4- [ (ピラジン一 2—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—イノレ} ォキシ） ベンゾニトリル、
[6— （ブチルラク トン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] _ (1一 メチルー 1H—ピラゾール一3—ィル） 一ァミン、
[6— (2, 4—ジフルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾ リン一 4—ィル] ― (1—メチル一1H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2 _ィル一ァミン、
N- (1一メチル一 1 H—ピラゾールー 3 fル） 一6— [2— （メチルスルホ ニル） フエノキシ]キナゾリン一 4一ィル一ァミン、
3—フルォロ一 2— ( {4- [ (5—メチルビラジン一 2—ィル） ァミノ] キナ ゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
6 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一 （1—メチルビラゾー ルー 3—ィノレ） キナゾリン— 4—ィルーアミン、
6— (3—クロ口ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチルーピラジ ン一 2—ィル） キナゾリン一 4一ィル一アミン、
6— （3—クロ口ピリジン一 2—ィルスルファニル） - (1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—ィルーアミン、
6 - (ァセチルピペリジン— 4 fル） ォキシ一 N— [1， 3] チアゾロ [5,
4- d] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4一ィル一ァミン、
N— ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— (ピラジン一 2 fル ォキシ） キナゾリンー4一ィル一ァミン、
N— （ 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— (ピリミジン一 4ーィ ルォキシ） キナゾリン一 4—ィルーアミン、
6— [2—フルオロー 1— (フルォロメチル） エトキシ] 一 N— [1， 3] チア ゾロ [5, 4-d] ピリミジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン、 6- [ (3—クロ口ピリジン— 2—ィル） ォキシ] —N— 1, 3—チアゾール一
2—ィルキナゾリン一 4—ァミン （1—メチルビラゾール一 3 _ィル） キナゾリ ン _4— ^ ^ノレ—ァミン、
6 - ( 1 , 3—ベンゾチアゾール _ 2—ィルォキシ） 一 N— (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4一イノレーアミン、
N- ( 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一6— (キナゾリン一 2—ィ ルォキシ） キナゾリン一 4 _ィル一ァミン、
6 - [ ( 5—フルォロピリジン一 2—ィル） ォキシ] _N— (1—メチル一 1 H—ピラゾール _ 3 _ィル） キナゾリン一 4—ィルーァミン、
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— (5—メチル一 1H— ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—イノレーアミン、
N- (1—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— (ピリジン一 3—ィル ォキシ） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— 4H— [1 , 2, 4] ートリアゾール一3 Tルキナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6— [ ( 5—フルォロピリジン一 3 fル） ォキシ] — N— (1—メチル一 1 H—ピラゾール一3—^ ル） キナゾリン一 4 Tル一ァミン、
6— [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— [1, 2, 4] —チア ジァゾール一 5—ィルキナゾリン一 4—ィルーアミン、
N- ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾ—ルー 3 fル） 一 6— [ (3—メチルピリジ ン一 2—ィル） ォキシ] キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6 - { [3— (ジフルォロメチル） ピリジン一 2 _ィル] ォキシ } -N- (1 - メチル一 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 N— ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— { [3— (トリフノレオ ロメチル） ピリジン一 2—^ fル] ォキシ } キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
[2— ( {4- [ (1—メチル一 1H—ピラゾール一 3_ィル） ァミノ] キナゾ リン一 6—ィル } ォキシ） ピリジン _ 3—ィル] メタノール、
6 - { [3— （フルォロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } -N- (1—メ チル— 1 H—ピラゾール— 3—ィル） キナゾリン一 4—ィルーアミン、
1 - [2- ( {4- [ (1一メチル一 1 H—ピラゾール一 3—^ fル） ァミノ] キ ナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ピリジン 3—^ rル] エタノン、
5—クロ口一 2—メチル一4— ( {4— [ (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3一^ fル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ピリダジン一 3 (2H) - オン、
6 - [ (6—フルォロピリジン一 2—ィル） ォキシ] —N— (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4一^ Tル一ァミン、
[3—フルオロー 2 _ ( {4- [ (1 _メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール、
6 - [2—フルオロー 6— (フルォロメチル） フエノキシ] — N— (1—メチ ル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
[3—クロ口一 4— ( {4— [ (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァ ミノ] キナゾリン _ 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール、
メチル一5— (メチルスルホニル） 一2— ( {4 - [ (3—メチル一 [1, 2, 4] —チアジアゾール一 5—ィル） ァミノ] キナゾリン一6—ィル } ォキシ） ベ ンゾエート、
3—フルォロ一 2— ( {4— [ (1—ピリジン一 2—ィル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6 ル} ォキシ） ベンゾニトリル、
1— [3—フルオロー 2— ( {4— [ (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—^ i ル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] エタノン、 6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— [1— (ジフルォロメ チル） 一 1 H—ピラゾ一ル一 3〜ィル] キナゾリン一4 _イノレーアミン、
3—クロロー N, N—ジメチル一 2— ( { 4 - [ (3—メチルー [1 , 2, 4] ーチアジアゾールー 5—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベ ンゼンスルホンアミ ド、
6 - [2—クロ口 _6— （ェチノレスノレホニノレ） フエノキシ] — N— (3—メチ ルー 1， 2， 4—チアジアゾール一 5—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 6— [2—フノレオ口一 6— （メチルスノレホニノレ） フエノキシ] _N_ (5—メチ ルビラジン一 2 _ィル） キナゾリン一 4ーィル一ァミン、
6— [2—クロ口一 6— (シクロプロピノレスノレホニノレ） フエノキシ] —N— ( 1 _メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 6 - [2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— 1H—ビラ ゾール一 3—ィルキナゾリン一4 _ィル一ァミン、
6 - [3—シクロプロピルピリジン一 2—ィル] ォキシ] — N— (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィノレ） キナゾリン一 4一ィル一ァミン、
[2— ( {4- [ (1一メチル一 1H—ピラゾール一3—ィル） ァミノ] キナゾ リン一 6—ィル } ォキシ） _3— （トリフルォロメチル） フエニル] メタノール、 6 - [2—フノレオ口一 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] —N—ピリダジ ン一 3—ィルキナゾリン一 4一ィル一ァミン、
N- (5—クロロピラジン一 2—ィノレ） 一6— [2—フノレオ口一 6— (メチノレス ルホニル） フエノキシ] キナゾリン一4 _ィル一ァミン、
[3， 5—ジフルオロー 4— ( {4— [ ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3— ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール、
3—フルオロー 2— ( {4- [ ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） ァ ミノ] キナゾリン一 6 1*ル} ォキシ） ベンゾニトリル、
6 - [4—メチル一2— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (1—メチ ルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 N— (1—メチル一ピラゾール一3— ィル） キナゾリン一4—ィル—ァミン、 1一 [3_メチル_2— （ [4— [ (1ーメチルーピラゾールー 3 _ィル） アミ ノ] キナゾリン一6—ィル] ォキシ） フエ二ノレ] エタノン、
6— [2— (フルォロメチル） 一6— (メチノレスルホニル） フヱノキシ] — N— (1—メチルーピラゾール一3 Tル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 3 _メチル一2— ( {4- [ (1ーメチルーピラゾール一 3—ィル） ァミノ] キ ナゾリン— 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
シクロプロピル [3—フルオロー 2— ( [4 - [ { 1—メチルーピラゾール一
3—ィル } ァミノ] キナゾリン一 6—ィル] ォキシ） フエニル] メタノン、
6 - [2—フルオロー 6— (メ トキシメチル） フエノキシ] — N— (1—メチ ルーピラゾール一 3 ル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
[6— (5—クロ口一 3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] - ( 1 _メチル _ 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン— 4—ィル] 一
( 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
6— [2—メチル一6— （メチルスルホニル） フエノキシ] _N— (1—メチ ノレ一ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6- [2- (フルォロメチル） 一6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N—
(1 H—ピラゾール一 3— Tル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 又は
[6— (2—フルォロ一 6— (メタンスルホンアミ ド） フエノキシ） ーキナゾリ ン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン 等が挙げられ、 これらのうち、 例えば、
[6 - (4H- [1, 2， 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一キナゾ リン一 4— 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (3 H- [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィルスルファニル） 一キナゾ リン一 4— 4— fル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン
[6— (2—フルォロ _ 1—フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリンー 4一^ < ル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (2—ヒ ドロキシー （1 S) —メチル一エトキシ一キナゾリン一 4—ィ ル） ] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン _ 2—ィル一ァミン、 [6— (4 H- [1, 2, 4] トリァゾール一 3—イノレスノレファニル） 一ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4一^ fル] —チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一
2—イノレーアミン、
(5—メチルビラジン一 2—ィル） 一6— (1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィ ルスルファニル) ピリ ド [3， 2— d] ピリ ミジン一 4一ィル一アミン、
(5—メチルビラジン一 2—ィル） 一6— (1—メチルビラゾール一 3—ィルス ルファニル） ピリ ド [3， 2— d]. ピリ ミジン一 4 fルーァミン、
[6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド
[3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一 （1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3 i レ） 一ァミン、
[6 - (2—フルオロー 6— （メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリンー 4—ィル] ― (1—メチル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン、
[6 - (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― (1—ェチル一 1 H—ピラゾール一 3 fル） 一ァミン、
[6— （2—クロ口一 6— (メタンスルホニルァミノ） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4一ィル] ― ( 1一メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン、 6 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—イノレスノレファニノレ） 一 （1ーメチノレビラゾー ル一3—ィル） キナゾリン一4—ィル一ァミン、
6 - (3—クロ口ピリジン一 2 ル） スルファ -ル一 （1 H—ピラゾール一 3—ィノレ） キナゾリン一4—ィル一ァミン、
5—クロ口一 2—メチル一 4— ( {4— [ ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一
3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ピリダジン一 3 (2H) — オン、
6 - [2—フルオロー 6— (フルォロメチル） フエノキシ] — N— (1—メチ ル一 1 H—ピラゾール— 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
1— [3—フルオロー 2— （ {4— [ (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィ ル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] エタノン、
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—^ fル） ォキシ] _N— [1— (ジフルォロメ チル） 一 1 H—ピラゾール— 3—ィル] キナゾリン一 4— ルーアミン、 6 - [2—クロ口一 6— (ェチノレスノレホニル） フエノキシ] — N— (3—メチ ル一 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル） キナゾリン一 4ーィルーァミン、 6 - [2—フルオロー 6— （メチルスルホニル） フエノキシ] _N_ (5—メチ ノレピラジン一 2—ィル） キナゾリン一 4—ィル一アミン、
6— [2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— 1H—ビラ ゾール一 3ーィルキナゾリン一 4一ィル一ァミン、
[3， 5—ジフルオロー 4— ( {4- [ (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3— ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエ-ル] メタノール、 6 - (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一N— (1—メチルーピラゾールー 3— ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
1一 [3—メチル一2— ( [4- [ (1ーメチルーピラゾール一 3—ィル） アミ ノ] キナゾリン一 6—ィル] ォキシ） フエニル] エタノン、
6 - [2 - (フルォロメチル） 一6— (メチルスルホニル） フヱノキシ] 一 N— ( 1—メチルーピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4一^ fル一ァミン、 3—メチルー 2— ( {4- [ (1—メチルーピラゾール一3—ィル） ァミノ] キ ナゾリン— 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
シクロプロピル [3—フルオロー 2— ( [4— [ { 1—メチルーピラゾールー 3 ^レ} ァミノ] キナゾリン一 6 fル] ォキシ） フエニル] メタノン、 [6 - (3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― (1—メチル _ 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
3—フルォロ一 2— ( {4— [ (ピラジン一 2—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6 _ · ル} ォキシ） ベンゾニトリル、
6 - [2—メチル一6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (1—メチ ルーピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一4 _ィル一ァミン、
6— [2— (フルォロメチル） 一6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4一^ t レーアミン、 又は
[6— （2—フルォロ一 6— (メタンスルホンアミ ド） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4 fル] ― ( 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ーァミン が好ましい。 なお、 以上で説明した R R2、 X、 Υ、 Α環、 置換基群 α、 置換基群 の 好ましい態様は、 いずれを組み合わせてもよい。
本発明に係る化合物のうち、 式 （1—3)
Figure imgf000053_0001
(1-3) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造することができる
Figure imgf000053_0002
(1-3)
[式中、 X は、 ハロゲン原子を示し、 他の記号は前記に同じ]
(工程 1 ) 本工程は、 化合物 （1 ) と化合物 （2) とを反応させて、 化合物
(3) を製造する方法である。
化合物 （2) 中の としては、 塩素原子が好ましい。
本工程において用いられる化合物 （2) の量は、 化合物 （1) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 24時間、 好ましくは 1乃至 10時間である。 反応温度は、 通常室温乃至溶媒の沸点温度又は 200度、 好ましくは 80度乃 至 150度である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば 特に限定されないが、 具体的には、 例えば、 フエノール、 トルエン、 キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （以下、 DMFと略す） 、 N， N_ジメチルァセ トアミ ド （以下、 DMAと略す） 、 N—メチルピロリ ドン （以下、 NMPと略 す） 、 テトラヒ ドロフラン （以下、 THFと略す） 、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン、 エタノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム等が挙げられ、 中でも、 フエノール、 エタノール、 イソプロパノールが好まし く、 フエノールがより好ましい。
このようにして得られる化合物 （3) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 2) 本工程は、 塩基及び銅塩の存在下、 化合物 （3) とチオール化合物 (4) とを反応させて、 本発明に係る化合物 （1—3) を製造する方法である。 本工程において用いられる銅塩としては、 例えば、 ヨウ化銅、 臭化銅、 塩化銅、 酸化銅等が挙げられる。
本工程において用いられる銅塩の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 0. 01乃至 20当量、 好ましくは 0. 1乃至 3当量、 より好ましくは 0. 2乃至 1 当量である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU) 、 1, 5—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ—5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリ ジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキ ノリン等の芳香族ァミン；例えば力リゥム一 t e r t—プチラート、 ナトリウム ェチラ一ト又はナトリゥムメチラ一ト等のアルカリ金属アルコキシド；例えば水 酸化力リウム、 水酸化ナトリゥム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸力リゥ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、 中でも例えばアルカリ金属炭酸塩及びピリジン等の芳香族ァミンが好ましく、 特 に例えば炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 ピリジンがより好ましい。
本工程において用いられる塩基の量は、 用いられる化合物 （3) の量及び溶媒 の種類により異なるが、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量、 より好ましくは 1乃至 3当量である。
反応時間は、 通常 0. 1時間乃至 50時間であり、 好ましくは 0. 5時間 乃至 20時間、 より好ましくは 1時間乃至 1 0時間である。
反応温度は、 通常 50度乃至 200度であり、 好ましくは 80度乃至 1 Ί 0度、 より好ましくは 1 00度乃至 1 60度である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 DMA, DMF、 NMP、 ピリジン、 キノリン、 エタノール、 イソプロパノール、 ジメ トキシェタン等が挙げられ、 これらのうち、 DMA、 DMF、 NMP、 ピリ ジン、 キノリンが好ましく、 DMA又は DMFがより好ましい。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1—3) は、 公知の分離精製手 段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1—4) は、 例えば、 以下の方法により製造する ことができる。
Figure imgf000055_0001
(1-4) [式中、 各記号は前記定義に同じ]
(工程 3) 本工程は、 化合物 （5) と化合物 （6) をと反応させて、 化合物 (7) を製造する反応である。 本反応は、 いわゆる Mi t s u n o b u反応であ り、 ホスフィン化合物及びァゾ化合物の存在下、 文献記載の方法 （例えば、 （M i t s u n o b u. O) 著、 「ユース ォブ ジェチル ァゾジカルボキシレー ト アンド トリフエ二ノレホスフィン イン シンセシス アンド トランス フォーメーション ォブ ナチユラノレ プロダクツ （Th e u s e o f d i e t h y 1 a z o d i c a r b o x y l a t e a n d t r l p h e n y l p h o s p h i n e i n s yn t h e s i s a n d t r a n s f o r m a t i o n o f n a t u r a l p r o d u c t s) 」 、 シンセシス ( S yn t h e s i s) 、 第 1卷、 1981年、 p l_28) ) 、 それに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
本工程において用いられる化合物 （6) の量は、 化合物 （5) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、 通常例えばトリフエ二 ルホスフィン、 トリブチルホスフィン等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物の量は、 化合物 （5) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量であり、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられるァゾ化合物としては、 例えばジェチルァゾジカルボキシレート、 ジ イソプロピルァゾジカルボキシレート等が挙げられる。
用いられるァゾ化合物の量は、 化合物 （5) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは 4乃至 1 2時間である。
反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 1 5乃至 30度で ある。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば THF、 トルエン等が挙げられる。 このようにして得られる化合物 （7) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離精製す ることができる。
(工程 4) 本工程は、 化合物 （7) と前記化合物 （2) とを反応させることによ り、 本発明に係る化合物 （I一 4) を製造する方法である。
本工程における化合物の当量数、 反応温度、 反応溶媒等の反応条件は、 前記ェ 程 1と同様である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1—4) は、 公知の分離精製手 段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー 等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1—5) は、 例えば、 以下の方法によっても製造 することができる。
Figure imgf000057_0001
(1-5)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 5) 本工程は、 化合物 （8) と前記化合物 （2) とを反応させることによ り、 化合物 （9) を製造する方法である。
X, としては、 塩素原子が好ましい。
本反応における化合物の当量数、 反応温度、 反応溶媒等の反応条件は、 前記ェ 程 1と同様である。
このようにして得られる化合物 (9) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 6) 本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （9) と化合物 （4) 又は （6) と を反応させることにより、 本発明に係る化合物 （1—5) を製造する方法である。 本工程において用いられる化合物 （4) 又は （6) の量は、 化合物 （9) 1当 量に対して、 1当量に対して、 通常 0. 2乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当 量である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチ ァミン、 Ν， Ν—ジイソプロピノレエチ^/アミン、 Ν—メチ^/モノレホリン、 Ν— メチルピロリジン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν， Ν—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU) 、 1， 5—ァ ザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン； 例えばピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン 又はイソキノリン等の芳香族ァミン；例えば金属カリウム、 金属ナトリウム、 金 属リチウム等のアルカリ金属；例えば水素化ナトリゥム、 水素化カリゥム等のァ ルカリ金属水素化物；例えばプチルリチウム等のアル力リ金属アルキル化物；例 えば力リゥムー t e r t—ブチラ一ト、 ナトリゥムェチラ一ト又はナトリゥムメ チラ一ト等のアルカリ金属アルコキシド；例えば水酸化力リゥム、 水酸化ナトリ ゥム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セ シゥム等の等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァ ミン、 アルカリ金属水素化物、 アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属アルコキシ ドが好ましく、 特に例えばトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァ ミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一7—ェン （DBU) 、 水素化ナトリウム又は炭酸カリウム、 カリウム一 t e r t一プチラート、 ナトリ ゥムェチラ一ト又はナトリゥムメチラ一ト等のアルカリ金属アルコキシドがより 好ましい。
本工程において用いられる塩基の量は、 化合物 （9) 1当量に対して、 通常 0. 2乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
用いられる反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 不活性溶媒が好ましく、 具体的には、 例えば、 塩化メチレン、 クロロホ ルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 トリクロロェタン、 DM F、 DMA, NM P、 アセトン、 エタノール、 イソプロノヽ。ノール、 t e r t—ブタノ一ノレ、 t e r t - アミノレァノレコ一ノレ、 酢酸ェチノレエステノレ、 酢酸メチノレエステル、 ァセトニ ト リノレ、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1， 4一ジォキサン、 T H F、 ジメ トキシエタ ン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、 DM F、 DMA, NM P、 ァセトニトリル、 イソプロパノール、 t e r t—ァミルアルコール等が好ましく、 DM F又は DM A等がより好ましい。
反応時間は、 通常 0 . 2乃至 1 0 0時間、 好ましくは 1乃至 4 0時間である。 反応温度は、 通常一 2 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0度乃至溶媒の沸 点温度である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1—5 ) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。
本発明によって提供される置換キナゾリン又はピリ ドピリミジン誘導体は、 薬学 的に許容される塩として存在することができ、 当該塩は、 本発明に係る化合物 ( I ) に包含される上記式 （I— 3 ) 、 （1—4 ) 又は （1—5 ) の化合物を用 いて、 常法に従って製造することができる。
本発明に係る化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルと することができ、 また、 逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に 従って行うことができる。
当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 炭 酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 ェ タンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p - トルエンスルホン酸塩等のァリ一ルスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 ク ェン酸塩、 酒石酸塩、 シュゥ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることが できる。
また、 本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、 例えばカルボキ シル基等を有している場合には、 当該化合物を塩基で処理することによつても、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該塩基付加塩として は、 例えば例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグ ネシゥム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェチルァ ミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、 遊離ィヒ合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物 として存在してもよレ、。
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことがで さる。
また、 本発明に係る化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァ ステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があ る。 これらの異性体は、 すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまで もない。 更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含される ことは言うまでもない。
本発明の化合物を臨床的に用いる際には、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に 許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。 その際の添加剤としては、 製剤分 野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えば、 ゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチ ノレセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロ クリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無 水リン酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビュルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアル コーノレ、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコーノレ、 シ クロデキストリン、 ヒ ドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。 本発明の化合物と上記添加剤との混合物は、 固形製剤 （錠剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 散剤、 坐剤等） 又は液体製剤 （シロップ剤、 エリキシル剤、 注射剤等） と して用いることができる。 これらの製剤は、 製剤分野における通常の方法に従つ て調製することができる。 なお、 液体製剤は、 用時に水又は他の適当な媒体に溶 解又は懸濁させるものであってもよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要に応じて 生理食塩水又はブドゥ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を 添加してもよい。 これらの製斉 ϋは、 本発明の化合物を 1. 0〜： 100重量％、 好 ましくは 1. 0〜60重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物の製剤化は、 例えば、 下記の製剤例に従って行うことができる。 (製剤例 1)
後述の実施例 1の化合物 10部、 重質酸化マグネシウム 15部及び乳糖 75部 を均一に混合して、 350 μπι以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤 をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
(製剤例 2)
後述の実施例 1の化合物 45部、 澱粉 15部、 乳糖 16部、 結晶性セルロース 21部、 ポリビニルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、 破砕 造粒して乾燥し、 次いで篩別して直径 1410乃至 1 77 μπιの大きさの顆粒剤 とする。
(製剤例 3)
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 96部に対して、 ス テアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 1 Ommの錠剤を作製する。
(製剤例 4)
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して、 結晶性セルロース 10部及 びステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作 製する。
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は患者の 性別、 年齢、 体重、 症状の程度、 目的とする処置効果の種類'範囲等により異な る。 一般に経口投与の場合、 成人 1日当り約 0. 001〜：！ O OmgZk g、 好 ましくは約 0. 01〜5 OmgZk gであり、 より好ましくは、 約 0. 1から 1 0 m gである。 これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もあり うる。 適切な経口投与量の例としては、 単回又は 1日あたり、 2乃至 4回の複数回投 与としては、 少なくとも約 0. O lmgから多くとも 2. O gである。 好ましく は、 投与量の範囲は、 1日に 1回又は 2回の投与で、 約 1. 01118から約200 mgである。 より好ましくは、 投与量の範囲は、 1日 1回の投与で約 1 Omgか ら 10 Omgである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、 代表的な投与範囲は、 1日あたり、 体重 1 k gあたり、 式 （I) の化合物を約 0. 00 lmgから約 10 Omg (好 ましくは 0. 0 lmg力、ら約 1 Omg) であり、 より好ましくは 1日あたり、 体 重 1 k gあたり、 式 （ I ) の化合物を約 0. lmgから 1 Omgである。
上述したように、 医薬組成物は、 式 （I) の化合物と薬学的に許容される担体 を含む。 「組成物」 という用語は、 直接又は間接的に、 2又はそれ以上のいかな る成分を組み合わせ、 複合させ又は凝集させてできたもの、 1又はそれ以上の成 分を解離させた結果できたもの、 或いは、 成分間の他のタイプの作用又は相互作 用の結果によりできたものだけでなく、 担体を構成する活性及び不活性成分 （薬 学的に許容される賦形剤） も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、 2型糖尿病の治療、 予防或いその発症を 遅らせるのに有効な量の式 （I) の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、 とりわけヒトに投与するためには、 いかなる適切な投与経路でも用いることができる。 例えば、 経口、 直腸、 局所、 静脈、 眼、 肺、 鼻などを用いることができる。 投与形態の例としては、 錠剤、 ト ローチ、 散剤、 懸濁液、 溶液、 カプセル剤、 クリーム、 エアロゾールなどがあり、 経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、 通常の医薬用媒体であれば、 いかなる ものも用いることができ、 そのような例としては、 例えば、 水、 グリコール、 ォ ィル、 アルコール、 香料添加剤、 保存料、 着色料などであり、 経口用の液体組成 物を調製する場合には、 例えば、 懸濁液、 エリキシル剤及び溶液が挙げられ、 担 体としては、 例えば、 澱粉、 砂糖、 微結晶性セルロース、 希釈剤、 造粒剤、 潤滑 剤、 結合剤、 崩壊剤などが挙げられ、 経口用の固体組成物を調製する場合には、 例えば、 パウダー、 カプセル剤、 錠剤などが挙げられ、 中でも経口用の固体組成 物が好ましい。
投与のしゃすさから、 錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。 必 要ならば、 錠剤は、' 標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができ る。
上記の通常の投与形態に加えて、 式 （I) に係る化合物は、 例えば、 U. S. 特許番号 3， 845, 770、 3, 916, 899、 3, 536, 809、 3, 598, 1 23、 3, 630, 200及び 4， 008， 719に記載の放出制御 手段及びノ又はデリパリ一装置によっても、 投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、 パウダー又は顆粒として、 或い は水溶性の液体、 非水溶性の液体、 水中油型のェマルジヨン又は油中水型のエマ ルジョンとして、 それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル 剤、 カシュ一剤又は錠剤を挙げることができる。 そのような組成物は、 薬剤学上 いかなる方法を用いて調製することができるが、 すべての方法は、 活性成分と 1 又は 2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、 活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを 均一かつ充分に混合し、 次いで、 必要ならば、 生産物を適当な形にすることによ り、 組成物は調製される。 例えば、 錠剤は、 圧縮と成形により、 必要に応じて、 1又は 2以上の副成分と共に調製される。 圧縮錠剤は、 適当な機械で、 必要に応 じて、 結合剤、 潤滑剤、 不活性な賦形剤、 界面活性剤又は分散剤と混合して、 活 性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。 成形された錠剤は、 パゥダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合 物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、 各錠剤は、 活性成分を約 lmg乃至 1 g含み、 各カシュ一剤又は力 プセル剤は、 活性成分を約 lmg乃至 500mg含む。
式 （I) の化合物についての医薬上の投与形態の例は、 次の通りである。
(表 1)
Figure imgf000063_0001
T w e e n 80 0.5
ペンジノレアノレコーノレ 9.0
塩化べンズアルコニゥム 1.0
注射用水を加えて、 1.0mlとする。
(表 2)
錠剤
Figure imgf000064_0001
合計 500mg
(表 3)
カプセル剤
Figure imgf000064_0002
合計 600mg
(表 4)
エアロゾール
Figure imgf000064_0003
式 （I) の化合物は、 2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、 2型糖 尿病の発症の治療 予防 遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いること ができる。 該他の薬剤は、 通常用いられる投与経路又は投与量で、 式 （I) の化 合物と同時に又は別々に投与することができる。
式 （ I ) の化合物は、 1又は 2以上の薬剤と同時に使用する場合には、 式 (I) の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。 従って、 本発明に係る医薬組成物は、 式 （I) の化合物に加えて、 1又は 2以上の他の活 性成分も含む。 式 （I) の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例として は、 別々に投与する力 \ 又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、 以下のものに 限定されることはない。
(a) 他のダルコキナーゼ活性化剤
(b) ビグアナイ ド （例、 ブホルミン、 メ トホルミン、 フェンホルミン） (c) P PARァゴニスト （例、 トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 ノシグリタ ゾン）
(d) インスリン
(e) ソマトスタチン
( f ) α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ミグリ トール、 ァカル ボース） 、 及び
(g) インスリン分泌促進剤 （例、 ァセトへキサミ ド、 カルプタミ ド、 クロルプ ロパミ ド、 グリボムリ ド、 ダリクラジド、 ダリメルピリ ド、 グリビジド、 グリキ ジン、 ダリソキセピド、 グリブリ ド、 ダリへキサミ ド、 グリピナミ ド、 フ ンブ タミ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 トルシクラミ ド、 ナテグリニド、 レパダリ 二ド）
2番目の活性成分に対する式 （I) の化合物の重量比は、 幅広い制限の範囲内 で変動し、 さらに、 各活性成分の有効量に依存する。 従って、 例えば、 式 （I) の化合物を P PARァゴニストと組み合わせて用いる場合には、 式 （I) の化合 物の P PARァゴニストに対する重量比は、 一般的に、 約 1000 ： 1乃至 1 ： 1000であり、 好ましくは、 約 200 ： 1乃至 1 ： 200である。 式 （ I ) の 化合物と他の活性成分との組み合わせは、 前述の範囲内であるが、 いずれの場合 にも、 各活性成分の有効量が用いられるべきである。
通常の内科医、 獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させるに 必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
(実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によつて何ら限定されるものではない。
実施例のシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一には、 和光純薬社製 W a k o g e l (登録商標） C— 300またはバイオタージ社製 KP— S i 1 (登録商標） S i 1 i c aプレパック ドカラムを用いた。 分取用薄層クロマトグラフィーはメ ルク社製 K i e s e 1 g e 1™60 F 254, Ar t. 5744を用いた。 塩基性 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一は富士シリシァ化学社製 C h r oma t o r e x (登録商標） NH (100-25 Ome s hまたは 200 - 350 m e s h) を用いた。
マススぺク トノレは W a t e r s社製 m i c r oma s s ZQを使用しエレク ト ロスプレイイオン化法 （ES I) 又は大気圧化学イオン化法 （APC I) で測定 し /
NMRスぺク トルは、 重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標 準としてジメチルスルホキシドを用い、 Gem i n i _200 (20 OMH z ； Va r i a n) 、 Gem i n i— 300 (300 MH z ; Va r i a n) 、 Me r c u r y400 (400 MH z ; Va r i a n) 又は I n o v a 400 (40 OMH z ; Va r i a n) 型スぺクトロメーターを用いて測定し、 全 δ 値を ρ p mで不した。
以下に後述の実施例における略号の意味を示す。
i— B u ：ィソブチル基
n -B u ： n—ブチル基
t -B u ： t一ブチル基
M e ：メチル基
E t ：ェチル基
P h ： フエニル基
i— P r ： ィソプロピル基
n-P r ： n—プロピル基
CDC 13：重クロロホルム
CD3OD ：重メタノール
DMSO- d 6 ：重ジメチルスルホキシド
以下に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。
s ： シングレツ ト
d ：ダブレッ ト d d ： ダブルダブレツ ト
t ： トリプレット
m ：マノレチプレツ ト
b r ：ブロード
q ： カルテツ ト
J ： カップリング定数
H z ：ヘルツ
実施例 1
Figure imgf000067_0001
「6— (4H- [1, 2， 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一キナソ リン一 4一ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン
4一クロ口一 6—ョード一キナゾリン 1. 00 g (3. 44mmo 1 ) とチア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン 0. 70 g (4. 64 mm o 1 ) をフエノ一ル （10m l) 中、 135度で 4時間加熱撹拌した。 反応液にク ロロホルムを加え、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム ：メタノール =50 ： 1) により精製し、 （6—ョード一キナゾリン一 4—ィ ル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン— 2—ィル一アミン 486m g (収率： 35%) を黄色固体として得た。
得られたョード体 80m g (0. 197mmo 1 ) の N, N—ジメチルァセト アミ ド溶液 （2m l ) に、 ョゥ化銅 38mg (0. 197 mm o 1 ) 、 炭酸セシ ゥム 128mg (0. 394mmo 1 ) 及ぴ 3—メルカプト一 1 , 2, 4—トリ ァゾ一ル 30m g (0. 295mmo 1 ) を加えた後、 140度で 5時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得 られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール = 8 ： 1) により精製し、 表題化合物 15mg (収率： 20%) を黄色固体として 得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 7. 43— 7. 46 (lH， m) , 7. 82 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 90 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 05 (1H， d, J = 8. OH z) , 8. 18 ( 1 H, s ) , 8. 31 ( 1 H, s ) , 8. 43 (1 H, d, J = 3. 6Hz) , 8. 69 ( 1 H， s)
E S I -MS (m/e) : 379 [M + H] +
上記実施例 1と同様の方法により、 実施例 2— 21の化合物を得た。 以下にこ れら化合物の分析データを示す。
実施例 2
Figure imgf000068_0001
[6— （4—メチル—4H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾール一 2—ィル一アミン
実施例 2の化合物は、 4—クロ口— 6—ョード一キナゾリン、 2—アミノーチ ァゾール及び 3_メルカプト一 4—メチル一 1, 2, 4—トリァゾールを用いて 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 66 (3Η, s) , 7. 02 (1H, d, J =3. 6Hz) ， 7. 51 (1 H, d, J = 3. 6H z) , 7. 60-7. 80 (2H, m) , 8. 00— 8. 35 (2H, m) , 8. 49 (1H, b r s ) E S I -MS (m/e) : 342 [M+H] +
実施例 3
Figure imgf000069_0001
[6— （4—メチル一 4H_ 2ユ 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル）—一キナゾリン一 4ーィル Ί —ピラジン— 2—ィル一アミン
実施例 3の化合物は、 4—クロ口一6—ョードーキナゾリン、 2—ァミノ一ビラ ジン及ぴ 3—メルカプト一 4ーメチルー 1, 2, 4—トリァゾ一ルを用いて、 実 施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 68 (3Ηχ 2/3, s) ， 3. 70 (3H x 1/3 , s ) ， 7. 38— 7. 70 (2Hx 2/3, m) , 7. 77— 7. 98 (2Hx 1/3, m) ， 8. 03-8. 62 (4H, m) , 8. 62 ( 1 Hx 2/ 3, b r s) , 8. 70 (1 Hx 2/3, b r s) , 8. 99 ( 1 Hx 1/3, b r s) ， 10. 00 ( 1 Hx 1/3， b r s)
E S I -MS (m/e) : 337 [M + H] +
実施例 4
Figure imgf000069_0002
(6—フエノキシキナゾリン一 4—ィル） ーピラジン一 2—ィル一アミン
実施例 4の化合物は、 4—クロロー 6—ョード一キナゾリン、 2 _アミノービラ ジン及ぴフエノールを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 7. 06— 7. 20 (2Η, m) , 7. 35— 7. 5 2 (3H, m) , 7. 6 0- 8. 3 0 (5H， m) ， 8. 3 7 ( 1 Hx 1/2 b r s ) , 8. 6 2 ( 1 H x 1/2 , b r s 8. 8 9 ( 1 H x 1/2, b r s) , 1 0. 0 7 (1 Hx 1/2, b r s)
E S I -MS (m/e) : 3 1 6 [M+H]
実施例 5
Figure imgf000070_0001
[6— (4H- [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一キナゾ リン一 4—ィル] —ピラジン一 2—ィル一アミン
実施例 5の化合物は、 4一クロロー 6—ョード一キナゾリン、 2—ァミノ一ビラ ジン及ぴ 3—メルカプト一 1, 2， 4—トリァゾールを用いて、 実施例 1と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造し た。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 7. 8 5— 7. 9 8 (2H， m) , 8. 04-8. 6 0 (4 H, m) ， 8. 6 3 (l Hx l/3, b r s) ， 8. 74 (1 Hx 1/3, b r s ) , 8. 8 5 ( 1 Hx 2/3, b r s ) , 9. 9 5 ( 1 H x 2/3 , b r s)
E S I -MS (m/e) : 32 3 [M+H] +
実施例 6
Figure imgf000070_0002
[6— (4—メチルー 4 H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3 fルスノレファニ ル） 一キナゾリンー 4 fル] —チアゾロ 「5， 4-b] ピリジン一 2—ィルー ァミン
実施例 6の化合物は、 4—クロロー 6—ョード—キナゾリン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン _ 2—ィル一アミン及び 3—メルカプトー4—メチル一 1 , 2, 4 _トリァゾールを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 3. 72 (3Η, s) ， 7. 38 (1 H, d d, J = 8. 0, 4. 4Hz) , 7. 70- 7. 83 (3H, m) , 7. 98 (1H， d, J = 8. OH z) ， 8. 35 ( 1 H, s ) , 8. 45 (1 H, d d， J = 4. 4, 1. 6Hz) ， 8. 57 (1H, s)
E S I -MS (m/e) : 393 [M + H] +
実施例 7
Figure imgf000071_0001
(6—フエノキシ一キナゾリ ン一 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジ ン一 2—イノレーアミン
実施例 7の化合物は、 4—クロ口— 6—ョード—キナゾリ ン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及びフエノールを用いて、 実施例 1と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造し た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 7. 07- 7. 27 (3Η, m) , 7. 32— 7. 58 (4H, m) , 7. 77 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz) ， 7. 99 (1H， d d, J = 8. 1, 1. 5Hz) , 8. 13 ( 1 H, d, J = 3. OH z) , 8. 23 (1 H, s) , 8. 44 ( 1 H, d d, J =4. 7， 1. 5Hz) E S I—MS (m/e) 372 [M + H]
実施例 8
Figure imgf000072_0001
[6— (2—フルオローフエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 8の化合物は、 4一クロロー 6—ョード一キナゾリン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及ぴ 2—フルオロフェノールを用いて、 実 施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 7. 1 9— 7. 77 (6H， m) , 7. 77 (1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 99 ( 1 H, b r— d, J = 7. 5Hz) ， 8. 04 (1H, m) , 8. 22 ( 1 H， s) , 8. 45 (1H, m)
E S I -MS (m/e) : 390 [M + H] +
実施例 9
Figure imgf000072_0002
[6— (1—メチル一 1 H—イミダゾ一ル一 2—ィルスルファニル） ーキナゾリ ン一 4·ィル] 一チアゾロ 「5, 4— b」 ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 9の化合物は、 4—クロ口一 6—ョードーキナゾリン、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン及び 2—メルカプト一 1一メチル一イミダ ゾールを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD C 1 3 ) δ ： 3. 7 4 ( 3 Η, s ) , 7. 1 5 ( 1 H, b r s ) , 7. 4 1 ( 1 H， b r s ) , 7. 4 1 ( 1 H， d d, J = 8. 1 , 4. 8 H z) , 7. 4 3 - 8. 0 0 (3 H, m) ， 8. 0 3 ( 1 H, d d, J = 8. 1 1. 5H z) , 8. 4 0 - 8. 5 2 (2H, m)
E S I -MS (mZe) : 3 9 2 [M + H] +
実施例 1 0
Figure imgf000073_0001
[6— (ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル J 一チアゾ 口 [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 1 0の化合物は、 4一クロ口一 6—ョード一キナゾリン、 チアゾロ [5, 4一 b] ピリジン一 2—ィル—アミン及ぴ 2—メルカプトピリジンを用いて、 実 施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造した。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 7. 04— 7. 1 6 (2Η, m) , 7. 3 9 ( 1 H, d d， J = 8. 1 , 4. 8H z) , 7. 64 ( 1 H, m) , 7. 7 8 ( 1 H b r - d, J = 8. 7) , 7. 9 0 - 8. 04 (2 H, m) , 8. 2 9 ( 1 H, b r s ) , 8. 4 1— 8. 5 2 (2H， m) ， 8. 3 3 ( 1 H, b r s ) E S I -MS (m/e) : 3 8 9 [M + H] +
実施例 1 1
Figure imgf000074_0001
[6— (4—メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾール— 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリンー 4—ィル] ― (3—メチル一 [1， 2, 4] チアジアゾー ルー 5 fル一ァミン
実施例 1 1の化合物は、 4—クロ口一 6—ョード一キナゾリン、 5—アミノー 2—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール及ぴ 3—メルカプト一 4—メチルー 1, 2, 4—トリァゾールを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 3) δ 2. 59 (3Η, s) , 3. 73 (3H, s) , 7. 87 (1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 95 ( 1 Η， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 37 (1 Η, s) ， 8. 55 ( 1 Η, s) , 8. 97 (1Η, s)
Ε S I—MS (m/e) : 357 [Μ+Η] +
実施例 12
Figure imgf000074_0002
[6— （ピリミジン一 2—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 1 2の化合物は、 4—クロロー 6—ョードーキナゾリン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 2 _メルカプトピリミジンを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造した。 1 HNMR (CDC 1 3) δ ： 7. 07 (1 H， t , J = 4. 8) , 7. 39 (1H, d d, J = 8. 1， 4. 8Hz) , 7. 80— 8. 12 (3H， m) ， 8. 40-8. 60 (4H， m) , 8. 78 ( 1 H, m)
E S I -MS (m/e) : 390 [M+H] +
実施例 13
Figure imgf000075_0001
[6 - (4—メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリンー 4一^ fル] —チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2 fル一 ァミン
実施例 13の化合物は、 4一クロ口一 7—フルオロー 6—ョードーキナゾリン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 3—メルカプト一 4一 メチル 1, 2, 4—トリァゾールを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 82 (3Η, s ) , 7. 41 (1H, d d , J = 8. 1， 4. 8Hz) , 7. 59 ( 1 Η, b r— d， J = 1 1. 1Hz) , 7. 98 ( 1 H, b r— d, J = 8. 1Hz) , 8. 37 ( 1 H, s) ， 8. 4 6 ( 1 H, b r— d， J =4. 8Hz) , 8. 60— 8. 90 (2H, m) E S I -MS (m/e) : 41 1 [M + H] +
実施例 14
Figure imgf000076_0001
[6 - (4—メチル _ 4 H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [4, 5 - b] ピラジン一 2—ィル一 ァミン
実施例 14の化合物は、 4 _クロ口— 6—ョード一キナゾリン、 チアゾロ [5, 4-b] ピラジン一 2—ィル一アミン及ぴ 3—メルカプト _4_メチル 1， 2, 4—トリァゾールを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 72 (3Η, s) , 7. 74— 7. 81 (2 H， m) , 8. 26 (1 Η, d, J = 2. 8Hz) , 8. 37 ( 1 Η， d, J = 2. 8Η ζ) , 8. 49 (1 Η, s) , 8. 62 (1Η， d, J = 1. 6Hz) 8. 77 ( 1 Η, s )
Ε S I -MS (m/e) : 394 [Μ+Η] +
実施例 1 5
Figure imgf000076_0002
ベンズチアゾールー 2—ィル— [6— （4—メチノ I 4 Η- [1, 2, 4] トリ ァゾール一 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4 fル] —ァミン
実施例 1 5の化合物は、 4—クロ口一 6—ョード一キナゾリン、 2—アミノーべ ンゾチアゾール及ぴ 3—メルカプト一 4一メチル 1, 2, 4—トリァゾールを用 いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ 3. 6 8 (3 H， s) ， 7. 3 2 ( 1 Η, m) , 7. 4 5 ( 1 Η, m) ， 7. 6 7 - 7. 7 2 (2Η, m) , 7. 7 9— 7. 8 1 (2 H， m) , 8. 3 1— 8. 34 (2 H, m) 8. 6 0 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 9 2 [M + H] +
実施例 1 6
Figure imgf000077_0001
[6 - (3 H- [ 1._ 2._ 31 トリァゾール一 4—ィルスルファニル） 一キナゾ リン一 4— 4—ィル] —チアゾロ [5, 4— b」 ピリジン一 2 _ィル—アミン 実施例 1 6の化合物は、 4—クロ口一 6—ョードーキナゾリン、 チアゾロ [5, 4 -b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 3 H— [1 , 2, 3] トリァゾーノレ一 4ーチオールを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD C 1 3 ) δ ： 7. 4 3 ( 1 Η, d d , J = 8. 1 , 4. 8 H z ) , 7. 6 5 - 7. 8 6 (2 H, m) , 7. 8 8 ( 1 H, s ) , 8. 0 3 ( 1 H， d d, J = 8. 1 , 1. 5 H z) ， 8. 3 9— 8. 6 0 (3H， m)
E S I -MS (m e) : 3 7 9 [M+H] +
実施例 1 7
Figure imgf000077_0002
( 1—メチル一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル） 一 [ 6— (4—メチノレ _ 4 H——
Ll._ 2._ 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィ ル] —ァミン
実施例 1 7の化合物は、 4一クロ口一 6—ョ一ドーキナゾリン、 3—ァミノ一 1—メチルー 1 H— [ 1 , 2] ピラゾール及び 3—メルカプト一 4一メチル 1 , 2, 4—トリァゾールを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 3 ) S 3. 74 (3H, s ) , 3. 9 1 (3 H, s) ， 6. 8 8 ( 1 H, d, J = 2. 4H z ) , 7. 4 2 ( 1 H， d, J = 2. 4H z) ,
7. 8 9 (1 H, d d, J = 2. 0， 8. 4H z) , 8. 0 3 ( 1 H, d, J =
8. 4 H z) , 8. 3 6 ( 1 H, s ) ， 8. 5 6 ( 1 H, d， J = 2. OH z ) ， 8. 7 8 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 3 9 [M+H] +
実施例 1 8
Figure imgf000078_0001
[6— (4—メチル _4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピリ ミジン一 4一^ Tル―ァミン
実施例 1 8の化合物は、 4 _クロロー 6—ョ一ド一キナゾリン、 4一アミノビリ ミジン及び 3—メルカプト一 4—メチル 1 , 2, 4一トリァゾールを用いて、 実 施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造した。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 3. 8 2 (3 H， s ) , 7. 4 5 ( 1 H, m) , 7. 5 9 - 7. 6 3 (2 H, m) , 7. 9 5 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 6 H z) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 8. OH z ) , 7. 9 2 ( 1 H, b r s ) , 8. 0 7 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 8. 4 5 ( 1 H, s ) , 8. 5 0 ( 1 H， d, J = 1. 6 H z ) , 8. 8 7 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 3 6 [M + H] + 実施例 1 9
Figure imgf000079_0001
(5—メチルーピラジン一 2—ィル） 一 [6— (4—メチル _4H— [1 , 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一キナゾリンー 4一ィル] —ァミン 実施例 1 9の化合物は、 4—クロ口一 6—ョード一キナゾリン、 2—ァミノ一 5—メチルビラジン及び 3—メルカプト一 4一メチル 1 , 2， 4ートリアゾール を用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 6 1 (3Ή, s) , 3. 78 (3H, s) , 7. 8 7 (1 Η, d， J = 8. 8H z) ， 7. 95 ( 1 Η, d d, J = 8. 8, 2. OH z) , 8. 44 ( 1 H, b r s ) , 8. 7 0 ( 1 H, s ) ， 8. 74 (1 H, d， J = 2. OH z) , 8. 83 ( 1 H, s) , 9. 3 5 (1 H, s) E S I -MS (m/e) : 3 5 1 [M + H] +
実施例 20
Figure imgf000079_0002
[6— (4—メチル一 4H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスノレファニ ル） 一キナゾリンー 4—ィル] 一ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 20の化合物は、 4—クロ口一 6—ョード一キナゾリン、 2—アミノビリ ジン及び 3—メルカプト一 4—メチル 1, 2, 4—トリァゾールを用いて、 実施 例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造した。 1 HNMR (CDC 13 ) S 3. 76 (3H， s) , 7. 33 (1H, m) , 7. 85- 7. 95 (2H， m) ， 8. 1 2 (1H， m) , 8. 26— 8. 37 (2 H, m) , 8. 42 (1 H， s ) , 8. 63 (1 H， s ) ， 8. 83 ( 1 H, s)
ES I -MS (m/e) : 336 [M + H] +
実施例 21
Figure imgf000080_0001
(5—クロ口一チアゾール一 2—ィル） 一 [6— (4—メチル— 4H— [1， 2, 41 トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —ァミン 実施例 2 1の化合物は、 4一クロ口— 6—ョード一キナゾリン、 2—アミノー 5—クロ口チアゾール及び 3—メルカプト一 4—メチル 1, 2, 4—トリァゾー ルを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 72 (3Η, s) , 7. 35 ( 1 H, s ) , 7. 70- 7. 78 (2H, m) , 8. 48 (1H, s ) , 8. 53 ( 1 H, d, J = 1. 6Hz) ， 8. 68 (1H, s )
E S I -MS (m/e) : 376 [M + H] +
実施例 22
Figure imgf000080_0002
「6— （2—フルオロー 1—フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4ーィ ノレ] —チアゾロ [5， 4 -b] ピリジン一 2—ィルーアミン
4—クロ口一 6—ヒ ドロキシーキナゾリン 50 Omg (2. 78 mm o 1 ) 、 1, 3—ジフルオロー 2—プロパノール 80 Omg (8. 33 mm o 1 ) 及ぴト リフエニルホスフィン 2. 1 8 g (8. 33mmo 1 ) を TH F 30 m 1に溶角军 し、 ジェチルァゾジカルボキシレート 3. 62 g (8. 33mmo 1 ) を室温で 加えた。 反応液をさらに室温で 3時間撹拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮した後、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) によ り精製し、 4一クロ口一 6— （2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキ シ） 一キナゾリン 530 m g (収率： 74 %) を黄色固体として得た。
得られたクロ口体 38m g (0. 147mmo 1 ) とチアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一ァミン 22mg (0. 147 mm o 1 ) をフエノール （0. 2m l) 中、 140度で 2時間加熱撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮した後、 得られた 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) により精製し、 表題化合物 15mg (収率： 27%) を黄色固体として得た。 1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 4. 70— 4. 73 (2Η, m) , 4. 84— 4. 86 (2H, m) , 4. 90— 5. 02 (2Η, m) , 7. 36 (1H, d d, J = 8. 0, 4. 4Hz) ， 7. 49 ( 1 H, d d, J =8. 8, 2. 8Hz) ,
7. 74 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 98 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 1. 6Hz) , 8. 04 (1 H, d, J = 2. 8Hz) , 8. 22 ( 1 H, s) ，
8. 45 (1 H, d d, J =4. 4, 1. 2H z)
E S I -MS (m/e) : 374 [M+H] +
実施例 23
Figure imgf000082_0001
(6—イソプロポキシ一キナゾリン一 4_ィル） 一ピラジン一 2—ィル一アミン 実施例 23の化合物は、 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリン、 2_プロパ ノール及び 2—アミノビラジンを用いて、 実施例 22と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 43 (6Η, d, J =6. OHz) , 4. 7 0-4. 90 ( 1 Η, m) , 7. 19-7. 68 (2Η, m) , 7. 89— 8· 08 ( 1 Η χ 3/2 , m) , 8. 18— 8. 40 (2Η, m) 8. 7 1 ( 1 H χ 1/2, b r s) , 8. 83 ( 1 Ηχ 1/2, b r s) , 10 10 (1 Hx 1/ 2， b r s)
Ε S I一 MS (m/e) : 282 [M + H] +
実施例 24
Figure imgf000082_0002
(6 f ソプロボキシ一キナゾリン一 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリ ジン— 2—ィル一アミン
実施例 24の化合物は、 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリン、 2—プロパ ノール及びチアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミンを用いて、 実施 例 22と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造した。
1 HNMR (CDC 1 , ) δ ： 1. 43 (6Η, d, J = 6. OHz) , 4. 8 5 (1H, b r s) , 7. 34 ( 1 H, d d , J = 8. 4， 4. OH z
38 (1 H, d， J = 8. OH z) , 7. 71 ( 1 H， b r s) , 7.
H， b r s) , 7. 95 ( 1 H, d d, J = 8. 0， 1. 2H z) ,
(1H， b r s) ， 8. 43 ( 1 H, d, J =4. OH z)
E S I一 MS (m/e) : 338 [M + H] +
実施例 25
Figure imgf000083_0001
[6— (2—ヒ ドロキシ一 （I S) —メチル一エトキシ一キナゾリン一 4—ィ ル） ] —チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 25の化合物は、 4—クロ口— 6—ヒ ドロキシ一キナゾリン、 （2 S) — 1 - ( t e r t -ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2—プロパノール及ぴチアゾ 口 [5, 4-b] ピリジン _ 2—ィル一アミンを用いて、 実施例 22と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。 1 HNMR (DM SO) δ ： 1. 35 (3 H, d， J = 6. OH z) , 3. 6 1— 3. 67 (2H, m) ， 4. 75 ( 1 H, m) , 7. 61 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 4. 8Hz) , 7. 76 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 04 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 14 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 1. 6Hz) ， 8. 19 (1H, d, J = 2. 4Hz) ， 8. 58 ( 1 H， d d: J = 4. 8, 1. 6Hz) , 9. 27 ( 1 H， s )
E S I -MS (m/e) : 354 [M + H] +
実施例 26
Figure imgf000084_0001
(6—シク口ペンチルォキシ一キナゾリンー 4一ィル) —チアゾロ [5,_ 4— b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 26の化合物は、 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリン、 シクロペン タノール及びチアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2 _ィル一アミンを用いて、 実 施例 22と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 69-2. 05 (8H， m) , 5. 00 (1 H, m) ， 7. 34 (1 H, d d, J = 8. 0, 6. 4Hz) , 7. 37 (1 H, b r s) , 7. 69 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 92 ( 1 H, b r s ) , 7. 94 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 1 7 (1H, b r s) , 8. 43 ( 1 H, b r s)
E S I -MS (m/e) : 364 [M+H] +
実施例 27
Figure imgf000084_0002
「6— (2—フルオロー 1一フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] ― (1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン
実施例 27の化合物は、 4一クロ口 _ 6—ヒ ドロキシーキナゾリン、 1, 3—ジ フルオロー 2—プロパノール及び 3—アミノー 1—メチル一 1H— [1， 2] ピ ラゾールを用いて、 実施例 2 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ 3. 8 6 (3 Η, s) ， 4. 6 0 -4. 7 0 (2 H， m) ， 4. 74 -4. 8 5 (2H, m) ， 4. 9 0 ( 1 H, m) ， 7. 0 0 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 3 8 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 4 9 ( 1 H， d d， J = 8. 8, 2. 4H z ) ， 7. 6 1 ( 1 H， d， J = 2. 4H z) , 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 8. 6 6 ( 1 H, s ) E S I -MS (m/e) : 3 0 7 [M + H] +
実施例 2 8
Figure imgf000085_0001
[6— (2 _フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] —イソキサゾール一 3—イノレ一ァミン
実施例 2 8の化合物は、 4—クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾリン、 1 , 3—ジ フルオロー 2—プロパノール及び 3—ァミノイソォキサゾールを用いて、 実施例 2 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造した。
1 HNMR (CD3 OD) 5 ： 4. 7 2— 4. 84 (2H, m) , 4. 8 5— 4. 8 8 (2 H, m) , 5. 0 5 ( 1 H, m) , 7. 3 5 ( 1 Η， s ) , 7. 5 8 ( 1 Η， d, J = 8. 8H z ) , 7. 8 5 ( 1 Η, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 94 ( 1 Η, s ) , 8. 4 5 ( 1 Η, s ) , 8. 6 9 ( 1 Η, s )
E S I -MS (m/e) : 3 0 7 [M + H] +
実施例 2 9
Figure imgf000086_0001
[6 - (2—フルオロー 1一フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] ― (5—フルォロ一チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル） 一ァミン 実施例 29の化合物は、 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシーキナゾリン、 1, 3—ジ フルオロー 2—プロパノーノレ及び 5—フノレオローチアゾロ [5， 4-b] ピリジ ン一 2—ィル一アミンを用いて、 実施例 22と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 4. 71—4. 73 (2Η, m) , 4. 83— 4. 85 (2Η, m) , 5. 00 ( 1 H, m) , 7. 00 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 1. 6 H z ) , 7. 47 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8 H z ) , 7. 73 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) ， 8. 01 ( 1 H， d, J = 2. 8Hz) , 8. 04 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 6Hz) , 8. 20 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 392 [M + H] +
実施例 30
Figure imgf000086_0002
[6— ( 2 _フルオロー 1—フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] - (5—メ トキシ一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2_ィル） 一ァミン 実施例 30の化合物は、 4—クロロー 6—ヒ ドロキシーキナゾリン、 1, 3—ジ フルオロー 2—プロパノール及ぴ 5—メ トキシ一チアゾロ [5, 4-b] ピリジ ン一 2— Tル―ァミンを用いて、 実施例 22と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ 4. 04 (3H s) , 4. 70— 4. 75 (2 Η, m) 4. 80-4. 86 (2Η m) , 5. 08 ( 1 Η, m) , 6. 94 (1 Η, d, J = 8. 4Hz) 7. 70 (1 Η, d, J = 8. 4Hz) , 7. 78- 7. 91 (2Η, m) , 8. 12 ( 1 Η, d, J = 2. 8Hz) , 8. 8 0 ( 1 Η, s )
Ε S I -MS (m/e) : 404 [Μ + Η] +
実施例 31
Figure imgf000087_0001
β - (4Η- 「J 2._ 4Ί トリァゾール _ 3—ィルスルファ -ル） 一ピリ ド [3^ 2-dl ピリミジン一 4一^ Tル 1—チアゾロ [5 4 - b] ピリジン一
2—ィル—アミン
4 6—ジクロ口一ピリ ド [ 3 2— d ] ピリミジン l O Omg (0. 503m mo 1 ) とチアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン 76mg (0.
503mm o 1 ) をフエノール （0. 3ml ) 中、 140度で 2時間加熱撹拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 生じた固体をさらに薄層シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) により精製し、 （6— クロ口一ピリ ド [3, 2— d] ピリミジン一 4一^ fル） 一チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一アミン 78mg (収率： 45%) を黄色固体として得 た。
得られたクロ口体 25m g (0. 08 Ommo 1 ) の N, N—ジメチノレアセト アミ ド溶液 （1m l) に、 DBU18mg (0. 12 Ommo 1 ) 及び 3—メル カプト一 1 2, 4—トリァゾーノレ 1 2m g (0. 1 20 mm o 1 ) を加えた後、 140度で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 得られた残渣を逆相分取 HPLC (0. 1%TFA含有水： ァセトニトリル =90 ： 10→ 10 ： 90) により精製し、 表題化合物 4mg (収率： 1 3%) を黄色固体として得た。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7. 70 (1 H, d d， J = 8. 0， 4. 8 H z) ， 7. 81 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 8. 26 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z ) ， 8. 35 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 1. 6Hz) ， 8. 61— 8. 63 (2H, m) , 9. 07 ( 1 H, s )
E S I -MS (mノ e) : 380 [M + H] +
実施例 32
Figure imgf000088_0001
(6—フエノキシ一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル） 一チアゾー ル— 2—ィル一アミン
実施例 32の化合物は、 4, 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2-d] ピリミジン、 2—ァミノチアゾール及びフヱノールを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 7. 04 ( 1 Η, d, J = 3. 6H z) , 7. 2 3 (2Η, d, J = 8. 4Hz) , 7. 33 (1H, t, J = 7. 2Hz) , 7. 48-7. 52 (3H, m) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 8 8 (1 H, s) , 9. 53 (1 H， s)
E S I一 MS (m/e) : 322 [M+H] + 実施例 33
Figure imgf000089_0001
[6— (4—メチル一4 H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3 _イノレスルファ二 ノレ） 一ピリ ド [3， 2- d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾール一2—^ Tルー ァミン ■
実施例 33の化合物は、 4， 6—ジクロローピリ ド [3, 2-d] ピリミジン、 2—ァミノチアゾール及び 3 _メルカプト一 4—メチルー 1, 2, 4—トリア ゾールを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 82 (3Η, s) , 7. 12 (1H, d, J =3. 6H z) , 7. 53 (1H, d, J = 3. 6Hz) ， 7. 63 ( 1 H, d J = 8. 8Hz) , 8. 14 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 63 ( 1 H, s) ， 8. 89 (1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 343 [M + H] +
実施例 34
Figure imgf000089_0002
「6— (4—メチル _4H— 「1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一ピリ ド [3, 2 -dl ピリミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 34の化合物は、 4， 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2-d] ピリミジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン及び 3—メルカプト一 4— メチルー 1 , 2, 4—トリァゾールを用いて、 実施例 3 1と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 5 (3Η, s) , 7. 4 7 (1H, m) , 7. 68 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 0 9 ( 1 H, m) ， 8. 20 ( 1 H， d, J = 8. 8H z) ， 8. 46 ( 1 H, b r s) , 8. 74 ( 1 H, b r s) ， 8. 9 5 ( 1 H, b r s)
E S I一 MS (m/e) : 3 94 [M+H] +
実施例 35
Figure imgf000090_0001
[6 - (5_メチル一41^— [1 , 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一ピリ ド [3， 2 -d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルーァミン
実施例 3 5の化合物は、 4, 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2 - d] ピリミジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン及ぴ 3—メルカプト一 5— メチルー 1 , 2, 4—トリァゾールを用いて、 実施例 3 1と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 5 (3H， s) , 7. 4 7 (1 H， m) ， 7. 6 8 (1H, d, J = 8. 8H z) , 8. 09 ( 1 H, m) , 8. 20 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 46 ( 1 H, b r s) ， 8. 74 ( 1 H, b r s) , 8. 95 ( 1 H, b r s)
ES I -MS (mZe) : 3 94 [M + H] +
実施例 36
Figure imgf000091_0001
チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルー 「6_ (3H- [1， 2, 3] ト リアゾール一 4—イノレスノレファニル） 一ピリ ド [3， 2 -d] ピリ ミジン一 4— ィル] —ァミン
実施例 36の化合物は、 4， 6—ジクロ口一ピリ ド [3， 2-d] ピリミジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 3H— [1, 2， 3] トリァゾールー 4ーチオールを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 7. 42 ( 1 Η, b r s) ， 7. 50 (1H, b r s) , 8. 03— 8. 06 (2H, m) , 8. 1 3 (1H, d， J = 8. 4H z) , 8. 48 (1 H, b r s) , 8. 90 (1 H, s)
E S I—MS (m/e) : 380 [M+H] +
実施例 37
Figure imgf000091_0002
(6—メ トキシ一キナゾリン _ 4—ィル） 一ピラジン一 2—ィル一アミン
実施例 37の化合物は、 4—クロ口一 6—メ トキシ—キナゾリン及ぴ 2—ァミノ ピラジンを用いて、 実施例 1において、 （6—ョード一キナゾリン一 4—ィ ル） —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン— 2—ィル一ァミンの製造に用いた方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 99 (3Ηχ 1/2, s) , 4. 01 (3 Η x 1/2 , s ) , 7. 14-8. 35 (5 H, m) , 8. 39 (l Hx l/2, b r s) , 8. 72 ( 1 Hx 1/2, b r s) ， 8. 85 (l Hx 1/2, b r s) 10. 10 (1 Hx 1/2, b r s)
E S I -MS (m/e) : 255 [M + H] +
実施例 38
Figure imgf000092_0001
(6—ヒ ドロキシ一キナゾリン一 4一ィル） 一チアゾロ [5, 4— b] ピリジ ン— 2—ィル一アミン
実施例 38の化合物は、 6—ァセトキシ一 4—クロ口一キナゾリン及びチアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル一アミンを用いて、 実施例 1において （6— ョード一キナゾリン一 4一ィル） 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィ ル一ァミンの製造に用いた方法と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) δ ： 7. 49— 7. 53 (2Η, m) , 7. 77 ( 1 Η, b r s) , 7. 98 ( 1 Η, b r s) , 8. 07 ( 1 Η, b r s) , 8. 45 (1Η, d, J = 3. 6Hz) ， 10. 31 ( 1 H， s )
E S I一 MS (m/e) : 296 [M+H] +
実施例 39
Figure imgf000092_0002
6— _(1—メチルピラゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5^4— b] ピリジン一 2—ィルピリ ド 「3, 2-dl ピリ ミジン一 4—ィルーアミン 実施例 39の化合物は、 3 _メルカプト一 1ーメチルビラゾール、 チアゾロ [5 4 - b] ピリジンー2—ィルーアミン及ぴ 4， 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2 - d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 4. 09 (3Η, s) , 6. 67 (1H, d, J =2. OH z) ， 7. 49 (1 H, d d， J = 8. 0, 4. 8H z) , 7. 53 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 76 (1 H, d, J = 2. OH z) ， 8. 06 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 13 (1H， d d, J =8. 0， 1. 6Hz) ， 8. 47 (1H， d d, J =4. 8， 1. 6Hz) ， 8. 92 ( 1 H: s)
E S I -MS (m/e) : 393 [M+H] +
実施例 40
Figure imgf000093_0001
(6—ェチルスルファニル） —チアゾロ [5， 4 -b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィルーアミン
実施例 40の化合物はエタンチオール、 4， 6—ジクロ口一ピリ ド [3， 2— d] ピリミジン及びチアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン を用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 53 (3 Η, t , J = 7. 2Hz) ,3. 4 0 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 41 ( 1 H， d d, J = 8. 0, 4. 8 Hz) , 7. 61 (1H, d, J = 8. 8 H z ) ， 8. 02 (1H, d, J = 8. 8H z) , 8. 05 (1H, d d, J = 8. 0, 1. 6Hz) , 8. 51 (1H, d d, J =4 6Hz) , 8. 95 (1H, s )
E S I -MS (m/ 341 [M + H] +
実施例 41
Figure imgf000094_0001
(5—メ トキシメチル一 1 , 2, 4 _トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一 チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル—ァミン
実施例 41の化合物は、 3_メルカプト一 5—メ トキシメチル [1, 2, 4] ト リアゾール、 4， 6—ジクロ口一ピリ ド [3, 2-d] ピリミジン及びチアゾロ [5， 4— b] ピリジン一 2—ィルーアミンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 55 (3Η, s) , 4. 75 (2H, s) ,
7. 49 (1Η， d d, J = 8. 0, 4. 8Hz) ， 7. 73 ( 1 Η, d, J =
8. 8H z) , 8. 10 (1H， d, J = 8. OH z) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 48 ( 1 H, d, J =4. 8Hz) , 8. 96 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 424 [M + H] +
実施例 42
Figure imgf000094_0002
(5—メチルビラジン一 2—ィル） - 6 - (1, 2, 4一トリァゾール一 3—ィ ルスルファニル) ピリ ド 2-d] ピリ ミジン一 4—ィルーアミン 実施例 42の化合物は、 3—メルカプト一 [1 , 2, 4] トリァゾール、 4， 6—ジクロ口一ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン及び 2—ァミノ一 5—メチルー ピラジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ 2. 60 (3 Η, s ) , 7. 64 ( 1 H, d, J =9. 2 OH z ) , 8. 06 (1H， d, J = 9. 2 OH z) , 8. 23 ( 1 H s) , 8. 52 (1H， s) ， 8. 80 ( 1 H, s) , 9. 88 (1 H, d， J = 1. 6H z)
E S I -MS (m/e) : 338 [M + H] +
実施例 43
Figure imgf000095_0001
6 - (1—メチルイミダゾール一 2—ィルスルファ-ル） 一 （5—メチルピラジ ン一 2—ィル） ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル一アミン
実施例 43の化合物は、 2 _メルカプト一 1—メチルイミダゾール、 2—アミ ノ一 5—メチルビラジン及び 4, 6—ジクロローピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジ ンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 60 (3Η, s) ， 3. 82 (3H, s) , 7. 34 (1 H, d, J = 1. 2Hz) , 7. 39— 7. 43 (2H, m) ， 8. 07 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 8. 29 ( 1 H, s) , 8. 80 ( 1 H, s) , 9. 85 (1 H, d, J = 1. 2H z)
E S I -MS (m/e) : 351 [M + H] +
実施例 44
Figure imgf000096_0001
6— （イミダゾール一 2 _イ^^スルファニル） 一 （5—メチルビラジン一 2—ィ ル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4 fル一ァミン
実施例 44の化合物は、 2—メルカプトイミダゾール、 2—ァミノ一5—メチル ピラジン及び 4， 6—ジクロロ一ピリ ド [3， 2-d] ピリミジンを用いて、 実 施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 59 (3Η, s) ， 7. 32 (1 H, d, J =8. 8H z) , 7. 35 (2H, s ) , 8. 00 (1 H, d， J = 8. 8 H z) , 8. 27 (1 H, d， J = 1. 2Hz) , 8. 76 (1H， s) , 9. 8 3 (1H, d, J = 1. 2Hz)
E S I -MS (m/e) : 337 [M+H] +
実施例 45
Figure imgf000096_0002
6 - ( 1—ェチルイミダゾール一 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチノレピラジ ン一 2—ィル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一4—ィル一アミン
実施例 45の化合物は、 1一ェチル _ 2—メルカプトイミダゾール、 2_アミ ノー 5—メチル一ピラジン及び 4， 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミ ジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 1. 42 (3Η, t , J = 7. 2H z) ， 2. 5 9 (3H, s ) , 4. 2 1 (2 H, q, J = 7. 2 H z ) ， 7. 37 ( 1 H, s) , 7. 49 (1 H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 54 ( 1 H, d , J = l. 2H z) , 8. 10 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 33 (1 H, s) , 8. 80 (1 H, s ) , 9. 83 (1 H, d， J = 1. 2Hz)
ES I -MS (m/e) : 365 [M + H] +
実施例 46
Figure imgf000097_0001
(5—メチルビラジン一2 _ィル） 一6— (1—メチルビラゾールー 3—ィルス ルファニル） ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン— 4—ィル一アミン
実施例 46の化合物は、 3—メルカプト一 1—メチルビラゾール、 2—ァミノ一 5—メチルビラジン及び 4, 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2- d] ピリミジンを 用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 59 (3H， s) , 4. 08 (3H， s) , 6. 66 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z ) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 80 (1 H, d, J = 2. OH z) , 8. 00 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 33 (1H, s) , 8. 77 ( 1 H, s) , 9. 85 ( 1 H, d: J = 1. 2H z)
E S I—MS (m/e) : 351 [M + H] +
実施例 47
Figure imgf000097_0002
6— （lj 5—ジメチルイミダゾールー 2—ィルスルファニル) 一 （5—メチル ピラジン一 2—ィル） ピリ ド [3 , 2 - dl ピリミジン一 4—ィル一アミン 実施例 4 7の化合物は、 2 _メルカプト一 1 , 5—ジメチルイミダゾール、 2— ァミノ一 5—メチルビラジン及び 4, 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジンを用いて、 実施例 3 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) 6 ： 2. 44 (3 H, s ) , 2. 6 0 (3H, s ) , 3. 7 0 (3 Η, s ) ， 7. 1 0 ( 1 H, s ) , 7. 4 8 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 0 8 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 3 1 ( 1 H, s ) ， 8. 80 ( 1 H， s ) , 9. 84 ( 1 H, d, J = 1. 2H z)
E S I -MS (m/e) : 3 6 5 [M+H] +
実施例 4 8
Figure imgf000098_0001
6 - (4—メチルイミダゾール _ 2—ィルスルファニル） ― (5—メチルピラジ ン一2—ィル） ピリ ド [3， 2 - d] ピリミジン一4 _ィル一アミン
実施例 4 8の化合物は、 2 _メルカプト一 4—メチルイミダゾール、 2—アミ ノー 5—メチルビラジン及び 4, 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2 _ d] ピリミジ ンを用いて、 実施例 3 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 3 7 (3 Η, s) ， 2. 5 9 (3H, s ) , 7. 04 ( 1 H, s) ， 7. 3 7 ( 1 H, d, J = 8. 8H z ) , 8. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) ， 8. 2 9 (1 H， s ) ， 8. 7 6 ( 1 H， s ) , 9. 8 3 ( 1 H, d, J = 1. 2 H z)
E S I -MS (m/e) : 3 5 1 [M + H] +
実施例 4 9
Figure imgf000099_0001
(5—メチルピリジン一 2—ィル） 一6— (1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィ ルスルファニル） ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィルーアミン
実施例 49の化合物は、 3—メルカプト一 [1, 2, 4] トリァゾール、 2—ァ ミノ一 5—メチルビラジン及び 4, 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミ ジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 28 (3Η, s) ， 7. 53 (1H, d, J =8. 8Hz) , 7. 57 (1 H, d d, J = 8. 8, 3. 2Hz) ， 7. 93 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 08 (1 H, s) , 8. 33 ( 1 H, s) 8. 54 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 65 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 337 [M+H] +
実施例 50
Figure imgf000099_0002
(5—フルォロピリジン一 2—ィル） 一6— (1, 2, 4—トリァゾール一 3— ィルスルファニル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィルーアミン 実施例 50の化合物は、 3—メルカプト一 [1, 2, 4] トリァゾール、 2—ァ ミノ一 5—フルォロピリジン及び 4, 6—ジクロ口一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7. 51— 7. 60 (2 Η, m) , 7. 63 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 04 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 24 (1 H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 75 ( 1 H, s) , 8. 77— 8. 8 1 (1H， m)
E S I -MS (m/e) : 341 [M + H] +
実施例 51
Figure imgf000100_0001
[6— （ピリジン _ 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジ ン一 4 fル] —チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 51の化合物は、 2 _メルカプト一ピリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピ リジン一2—ィル一アミン及び 4, 6—ジクロロ一ピリ ド [3， 2-d] ピリ ミ ジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ 7. 39— 7. 45 (2Η, m) , 7. 67-7. 70 (1Η, m) , 7. 80 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 82— 7. 8 7 (1H, m) , 8. 06-8. 08 ( 1 H, m) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 48-8. 50 ( 1 H, m) , 8. 67— 8. 69 ( 1 H, m) ， 8. 97 ( 1 H, s )
E S I一 MS (m/e) : 390 [M + H] +
実施例 52
Figure imgf000101_0001
[6— (1, 3, 4—チアジアゾール一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド 「3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一チアゾロ 「5, 4 - b] ピリジン一 2—ィ ル一ァミン
実施例 52の化合物は、 2—メルカプト一 [1, 3, 4] チアジアゾール、 チア ゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2 fル一ァミン及び 4, 6—ジクロローピリ ド [3， 2-d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) δ 7. 46 (1 H, d d, J = 4. 8， 8. 4Hz) , 7. 91 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 10 ( 1 H， d d， J = 1. 6， 8. 4Hz) , 8. 29 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 53 (1H, d d: J = 1. 6， 4. 8Hz) ， 9. 04 ( 1 H, s) , 9. 52 ( 1 H, s) E S I—MS (m/e) : 397 [M + H] +
実施例 53
Figure imgf000101_0002
[6— （1—メチル一 1 H—テトラゾールー 5—ィルスルファニル） 一ピリ ド
[3, 2-d] ピリミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4 - bl ピリジン一 2—ィルーアミン
実施例 53の化合物は、 5—メルカプト一 1ーメチルー 1 H—テトラゾール、 チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及ぴ 4, 6—ジクロローピリ ド [3， 2-d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) δ 4. 1 5 (3Η, s) , 7. 56 ( 1 H, d d， J = 4. 6, 8. 2H z) , 7. 96 ( 1 H， d， J = 8. 8H z) ， 8. 1 9— 8· 22 (1 H, m) , 8. 37 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 8. 52 (1H， d d, J = 1. 6, 4. 6Hz) , 9. 03 ( 1 H， s )
E S I -MS (m/e) : 395 [M+H] +
実施例 54
Figure imgf000102_0001
[6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾ一ル一 3 fルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリミジン一 4一ィル] —3—メチルー [1, 2， 4] チアジア ゾーノレ一 5 ノレ一アミ ン
実施例 54の化合物は、 3—メルカプト一 4H— [1, 2， 4] トリァゾール、 5—ァミノ一 3—メチル _ [1, 2, 4] チアジアゾール及び 4, 6—ジクロ 口一ピリ ド [3, 2-d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
t e r t—ブトキシカリウム 80mg (0. 72mmo 1 ) の N， N—ジメチル ァセトアミ ド溶液 （3m l ) に 3—メルカプト一 4H— [1, 2, 4] トリア ゾール 54m g (0. 54mmo 1 ) 及び （6—クロ口一ピリ ド [3, 2-d] ピリミジン一 4 _ィル） —3—メチル一 [1, 2， 4] チアジアゾール—5—ィ ル一ァミン 100m g (0. 36mmo 1 ) を加えた後、 1 30度で 16時間撹 拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を逆相分取 HP LC (0. 1%T FA含有水：ァセトニトリル =9 0 ： 10→10 ： 90) により精製し、 表題化合物 3mg (収率： 2%) を黄色 固体として得た。
1 HNMR (DM S O) δ 2. 5 3 (3Η, s) ， 7. 6 1 ( 1 Η, s ) , 8. 2 5 - 8. 2 7 (2 Η, m) ， 8. 94 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 44 [M+H] +
実施例 5 5
Figure imgf000103_0001
[6— (4H- [ 1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） —ピリ ド [ 3 , 2 - d] ピリミジン一4—ィル] ― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ーァミン
実施例 5 5の化合物は、 3 _メルカプト一 [ 1， 2， 4] トリァゾール、 3—ァ ミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール及ぴ 4， 6—ジクロロ一ピリ ド [3， 2— d] ピリミジンを用いて、 実施例 3 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
t e r t—ブトキシカリウム 1 20mg ( 1. 0 6mmo 1 ) の N, N—ジメチ ルァセトアミ ド溶液 （5m 1 ) に 3—メルカプト一 4H— [ 1 , 2， 4] トリア ゾ一ル 1 2 8 m g ( 1. 2 7 mm o 1 ) 及び （6—クロ口一ピリ ド [3 , 2— d] ピリミジン一 4—ィル） 一 3—ァミノ一 1—メチル _ 1 H—ピラゾール; I 1 Omg (0. 4 2mmo 1 ) を加えた後、 1 3 0度で 5時間撹拌した。 反応液に 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を 逆相分取 HP L C (0. 1 %T FA含有水： ァセトニトリル = 9 0 ： 1 0→ 1 0 : 9 0) により精製し、 表題化合物 5 7mg (収率： 3 3%) を黄色固体とし て得た。
1 HNMR (DM SO) δ 3. 84 (3Η, s) ， 6. 7 9 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z) , 7. 6 2 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 7 3 ( 1 H， d, J = 3. 6Hz) , 8. 12 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 73 ( 1 H, s)
8. 84 (1H, s) ES I— MS (m/e) : 326 [M + H] +
実施例 56
Figure imgf000104_0001
[6— (3—フルオローべンゾニトリノレ一 2—ィルスルファ二ノレ） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリミジン一 4—ィル] —3—メチル一 [1, 2、 4] チアジアゾー ルー 5—ィル一アミン
実施例 56の化合物は、 3—フルオロー 2—メルカプト一ベンゾニトリル、 5— ァミノ一 3—メチルー [1， 2, 4] チアジアゾール及ぴ 4， 6—ジクロロ一ピ リ ド [3， 2-d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 2. 59 (3Η, s) , 7. 59— 7. 64 (1 H, m) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 9. OH z) , 7. 75— 7. 79 (2H, m) , 8. 20 ( 1 H, d, J = 9. OH z) , 8. 98 (1H, s )
E S I -MS (m/e) : 396 [M+H] +
実施例 57
Figure imgf000104_0002
[6— (3H- [1, 2, 31 トリァゾール— 4—ィルスルファニル） —ピリ ド
[3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3_ィル） ーァミン 実施例 57の化合物は、 4—メルカプト— 3H— [1, 2, 3] トリァゾール、 3—ァミノ一 1一メチル一 1 H—ピラゾール及び 4, 6—ジクロ口一ピリ ド [3 2-d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 90 (3Η, s) ， 7. 03 (1H， d， J =2. 3H z) , 7. 38 (1 H, d, J = 2. 3H z) ， 7. 49 (1H, d J = 9. 0Hz) , 7. 98-8. 00 (2H, m) ， 8. 69 (1H, s ) E S I—MS (m/e) : 326 [M+H] +
実施例 58
Figure imgf000105_0001
[6 - (5—メチル _4H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスノレファニ ル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリミジン一 4—ィル] ― (1一メチル一 1H—ピ ラゾール一 3—ィル） 一アミン
実施例 58の化合物は、 3—メルカプト一 5—メチル一4 H— [1, 2, 4] ト リアゾール、 3—ァミノ一 1 _メチル一 1 H—ピラゾール及ぴ 4， 6—ジクロ ローピリ ド [3, 2-d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 2. 57 (3Η, s) ， 3. 90 (3H, s) , 7. 04 (1 H, d, J = 2. 3 H z ) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 00 (1H, d, J =8. 8Hz) , 8. 70 (1H, s)
E S I -MS (m/e) : 340 [M + H] +
実施例 59
Figure imgf000106_0001
[6— (3—クロ口一ピリジン一 2 Tルスルファ -ル） 一ピリ ド [3L 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル]—一 （1—メチルー 1H—ピラゾール一3—ィル） 一 ァミン
実施例 59の化合物は、 3—クロ口一 2—メルカプト一ピリジン、 3—アミノー 1—メチルー 1 H—ピラゾール及び 4, 6—ジクロ口一ピリ ド [3， 2 - d] ピ リミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 86 (3Η, s) ， 6. 98 (1H, d, J =2. 3Hz) ， 7. 1 7-7. 18 (1H, m) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 74 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 6Hz) , 7. 8 1 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 06 (1 H, d， J =8. 6Hz) , 8. 35 (1 H, d d, J =4. 5, 1. 6H z) , 8. 75 ( 1 H, s) , 9. 2 4 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 370 [M+H] +
実施例 60
Figure imgf000106_0002
d] ピリ ミジン一 4—ィル Ί 一 （1—メチル一 1 Η—ピラゾールー 3—ィル） ― ァミン 実施例 60の化合物は、 3_シァノ一2—メルカプト一ピリジン、 3—ァミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4， 6—ジクロ口一ピリ ド [3, 2- d] ピ リミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DMSO- d 6) δ ： 3. 82 (3 Η, s ) 6. 78 (1 H， d J =2. 2Hz) , 7. 63- 7. 65 ( 1 H, m) , 7 72 (1 H, d, J =2. 2H z) , 8. 03 (1H， d, J = 8. 8Hz) 8. 21 (1 H, d J = 8. 8Hz) , 8. 48-8. 50 ( 1 H, m) , 8 76 (1H, s) ， 8. 79-8. 79 ( 1 H, m)
E S I -MS (mZe) : 361 [M + H] +
実施例 61
Figure imgf000107_0001
[6 - (3—アミ ド一ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2— d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― (1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 ァミン
実施例 61の化合物は、 3—力ルバモイル一 2_メルカプト—ピリジン、 3—ァ ミノ一 1—メチル一 1 H—ビラゾール及び 4 , 6—ジクロロ一ピリ ド [ 3 , 2— d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 80 (3Η, s) , 6. 86 (1 H, d, J =2. 2Hz) , 7. 27- 7. 30 (2 H, m) , 7. 71 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 95 (1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 8. 00— 8. 02 ( 1 H, m) , 8. 46-8. 48 (1 H, m) , 8. 60 ( 1 H, s) . E S I -MS (mZe) : 379 [M+H] + 実施例 62
Figure imgf000108_0001
6— （ 1 H—ベンズイ ミダゾーノレ一 2—^ Tノレスノレファニノレ） -N- (1ーメチ ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリミジン一 4—ィ ルーアミン
実施例 62.の化合物は、 2—メルカプト— 1 H—ベンズイミダゾール、 3—アミ ノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4, 6—ジクロローピリ ド [3， 2— d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 94 (3Η, s) 6. 99 ( 1 Η, =3. 1 Hz) , 7. 45-7. 51 (3 H, m) 7. 70-7. 7 Η， m) , 7. 99 ( 1 Η, d, J = 8. 6Hz) , . 34 (1 Η, d 8. 6Η ζ) ， 8. 75 ( 1 Η, s )
Ε S I -MS (m/e) : 375 [Μ+Η] +
実施例 63
Figure imgf000108_0002
ル] — N— (1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリ ミジン一 4—ィル一アミン
実施例 63の化合物は、 5—ァミノ一3—メルカプト一 4H— [1, 2， 4] ト リアゾール、 3—アミノー 1—メチル _ 1 H—ピラゾール及ぴ 4, 6—ジクロ 口一ピリ ド [3， 2- d] ピリミジンを用いて、 実施例 31と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 89 (3H， s) , 6. 93 ( 1 H, d， J =2. 0Hz) , 7. 59 (1 H, d , J = 2. 0Hz) , 7. 68 ( 1 H, d J = 9. OH z) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 63 (1H， s )
ES I— MS (m/e) : 341 [M + H]
実施例 64
Figure imgf000109_0001
N—ピラジン一 2—ィル一 6一 (4H- 1. 2, 4—トリァゾール一 3—ィルス ルファニル） ピリ ド （3， 2 - d) ピリミジン一 4—ィル一アミン
実施例 64の化合物は、 3—メルカプト— 4H_ [1, 2, 4] トリァゾール、 2—アミノービラジン及ぴ 4， 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2— d] ピリミジン を用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7 77 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 9. OH z) 8. 39 (1 Η, d， J = 2. 3Hz) , 8. 45-8. 48 ( 1 H, m) ， 8 75 (1Η, s) , 8. 84 ( 1 H, s) , 9. 99 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) 324 [M + H]
実施例 65
Figure imgf000109_0002
N—イソォキサゾーノレ一 3—イノレー 6— _(4 H— 1 , 2 , 4一 ト リァゾール一 3—ィルスルファニル） ピリ ド （3. 2— d) ピリ ミジン一 4一ィル一アミン 実施例 6 5の化合物は、 3 _メルカプト— 4H— [ 1， 2, 4] トリァゾール、 3—アミノォキサゾ一ル及ぴ 4, 6—ジクロロ一ピリ ド [3, 2 - d] ピリミジ ンを用いて、 実施例 3 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7. 3 7 (1 Η, d, J = 1. 6 H z) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 9. 0H z) , 8 6 5 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z) , 8. 7 2 ( 1 H, s ) , 8. 7 5 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/ e) : 3 1 3 [M + H]
実施例 6 6
Figure imgf000110_0001
6— {[6 - (4 H- 1._ 2. 4—トリァゾールー 3—ィルスルファニル） ピリ ド [3 , 2— d]ピリミジン一 4一^ fル]アミノ} ニコチノ二トリル
実施例 6 6の化合物は、 3—メルカプト一 4H— [ 1 , 2, 4] トリァゾール、 2—アミノー 5—シァノーピリジン及び 4， 6—ジクロ口一ピリ ド [ 3， 2— d] ピリミジンを用いて、 実施例 3 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DMS O- d 6) δ ： 7. 7 2— 7. 7 5 ( 1 H, m) ， 8. 24 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z ) , 8. 3 9— 8. 4 1 ( 1 H, m) , 8. 8 0 ( 1 H, d , J = 9. O H z ) ， 8. 8 5 - 8. 9 3 ( 2 H， m) , 9. 6 2 ( 1 H， s )
E S I -MS (m/e) : 34 8 [M + H]
実施例 6 7
Figure imgf000111_0001
(4—メチルー 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィル） 一6— (4—メチル一 1， 2, 4— トリアゾーノレ一 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4一^ Tル一ァミン 実施例 67の化合物は、 3 _メルカプト— 4—メチル一 [1, 2, 4] トリア ゾール、 2—ァミノ _ 4一メチル一 1 , 3 _チアゾール及び 4—クロ口一 6— ョードキナゾリンを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 2. 40 (3H， s) , 3. 66 (3Η, s) ， 6. 55 (1H， s) , 7. 64 (2H, b r s) ， 8. 25 (1 H, b r s) , 8. 31 ( 1 H, s) , 8. 46 ( 1 H, s )
E S I一 MS (m/e) : 354 [M + H] +
実施例 68
Figure imgf000111_0002
(5—メチル一 1, 3 _チアゾール— 2—ィル） 一 6— (4—メチル一 1, 2, 4— トリアゾ一ノレ一 3—ィルスルファ二ル） ーキナゾリン一 4—ィルーアミン 実施例 68の化合物は、 3—メルカプト— 4一メチル一 [1， 2, 4] トリア ゾール、 2—ァミノ一 5—メチノレ一 1， 3—チアゾール及び 4—クロ口一 6— ョードキナゾリンを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 2. 43 (3Η, s) , 3. 65 (3H， s) , 7. 13 (1 H, s) ， 7. 62 (2H, b r s) , 8. 25 ( 1 H, b r s) , 8. 3 1 ( 1 H, s ) , 8. 4 6 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 54 [M+H] +
実施例 6 9
Figure imgf000112_0001
6— (メチルベンゾエート— 2—ィルスルファニル） —チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4一ィル一アミン
実施例 6 9の化合物は、 2—メルカプト—安息香酸メチル、 チアゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 4 _クロ口一 6—ョードキナゾリンを用い て、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 9 9 (3Η, s ) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 4H z ) ， 7. 2 3 - 7. 2 7 (l H， m) , 7. 3 2 - 7. 3 6 ( 1 H m) , 7. 4 4 - 7. 4 8 ( 1 H, m) , 7. 9 1 ( 1 H, b r s ) , 8. 0 2— 8. 0 8 (4H, m) , 8. 4 5— 8. 4 6 ( 1 H, s ) ， 8. 7 8 ( 1 H s )
E S I -MS (m/e) : 44 6 [M+H] +
実施例 7 0
Figure imgf000112_0002
6 - (2—ヒ ドロキシメチルフエニルスルファ二ノレ） 一チアゾロ 「5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン _ 4 fル一ァミン
実施例 7 0の化合物は、 2—ヒ ドロキシメチル一チォフエノール、 チアゾロ [5 4一 b ] ピリジン一 2—ィルーアミン及び 4 _クロ口一 6—ョードキナゾリンを 用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) 6 ： 4. 8 3 (2 H, s ) , 7. 3 2 ( 1 H, t , J = 7. 2 H z) ， 7. 4 6 - 7. 4 8 (3 H， m) ， 7. 5 7 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 7. 2H z) ， 7. 7 2 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 8. 04 ( 1 H, b r s ) , 8. 3 7 ( 1 H， b r s ) , 8. 4 3 ( 1 H， b r s ) , 8. 6 7 ( 1 H, b r s )
E S I 一 MS (m/ e) : 4 1 8 [M+H] +
実施例 7 1
Figure imgf000113_0001
6— （ピラジン一 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一アミン
実施例 7 1の化合物は、 2—メルカプト一ピラジン、 チアゾロ [5, 4 - b] ピ リジン一 2 fル一ァミン及ぴ 4 _クロ口— 6—ョードキナゾリンを用いて、 実 施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造した。
1 HNMR (DM S O) δ 7. 5 1— 7. 54 ( 1 Η, m) , 7. 9 7 ( 1 H b r s ) , 8. 0 7 - 8. 34 (3 H, m) , 8. 4 8— 8. 5 2 (3H, m) 8. 6 0 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z ) , 8. 9 9 (1 H, b r s )
E S I -MS (m/e) : 3 9 0 [M + H] +
実施例 7 2
Figure imgf000114_0001
6 - (3—フルォロピリジン一 2—^ fルスルファニル） 一チアゾロ [5， 4— b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4 I レーアミン
実施例 72の化合物は、 3—フルオロー 2—メルカプト一ピリジン、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 4， 6—ジクロ口一ピリ ド [3, 2— d] ピリミジンを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ 7. 21-7. 25 (1H, m) , 7. 43— 7. 48 (3H， m) , 7. 86— 7. 96 (2Η, m) ， 8. 06 ( 1 H, d, J =7. 2H z) , 8. 21 -8. 24 ( 1 H, m) ， 8. 43 ( 1 H, d, J = 4. 8 H z) , 8. 73 (1H， d， J = 1. 6 H z )
E S I -MS (m/e) : 407 [M + H] +
実施例 73
Figure imgf000114_0002
6 - (ベンゾエートー 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5， 4-b] ピリジ ン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン
実施例 73の化合物は、 2—メルカプト一安息香酸、 チアゾロ [5， 4-b] ピ リジン— 2—ィル一アミン及び 4—クロ口一 6—ョードキナゾリンを用いて、 実 施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造した。
1 HNMR (DM SO) δ ： 6. 89 (l H, d, J = 8. OH z) , 7. 28 ( 1 H, t , J = 8. OH z ) , 7. 3 9 ( 1 H, t , J = 8. OH z) ， 7. 5 5 ( 1 H, d d , J = 8. 0 , 4. 8 H z ) , 7. 9 5— 8. 0 8 (4 H， m) , 8. 5 2 ( 1 H, d d, J = 4. 8， 1. 6 H z) ， 8. 9 0 ( 1 H, b r s ) , 9. 1 3 (1 H, s )
E S I -MS (m/ e ) : 4 3 2 [M + H] +
実施例 7 4
Figure imgf000115_0001
6 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—イノレスルファ二ノレ） - ( 1—メチルピラゾー ル一3—ィル） キナゾリン—4 _ィル一アミン
実施例 74の化合物は、 3—クロ口一 2—メルカプト一ピリジン、 3—ァミノ一 1ーメチルビラゾール及ぴ 4—クロ口一 6—ョードキナゾリンを用いて、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 8 (1 Η, s ) , 6. 8 8 ( 1 H, d, J = 2. 0H z ) , 7. 0 7 - 7. 1 0 ( 1 H, m) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 2. O H z ) , 7. 6 9 ( 1 H, d d, J = 8. 0 , 1. 6 H z ) , 7. 8 5 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 9 0 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. OH z ) ， 8. 2 0 ( 1 H, d d, J =4. 8， 1. 6 H z ) , 8. 4 9 ( 1 H, d: J = 1. 6 H z) , 8. 6 9 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 6 9 [M + H] +
実施例 7 5
Figure imgf000116_0001
L6 - ( 2—ジメチルァミノ一ェチルスルファニル） 一キナゾリン一4—ィ ル] —チアゾロ 「_5._ 4_b l ピリジン— 2—ィル一アミン
実施例 75の化合物は、 2—ジメチルアミノエタンチオール、 チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルーアミン及び 4—クロロー 6—ョードキナゾリンを 用いて、 実施例 1·と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) 5 2. 86 (6H, s) ， 3. 36— 3. 38 (2H, m) , 3. 53- 3. 56 (2H, m) , 7. 54 (1H, d d, J = 4. 0, 8. 0Hz) , 7. 89 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 98 (1H， d， J = 8. 8 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 8. OH z) ， 8. 51 ( 1 H, d, J =4. OH z) , 8. 69 ( 1 H, s) ， 8. 92 ( 1 H, s) , 9. 5 8 (1 H, s )
E S I一 MS (m/e) 383 [M+H]
実施例 76
Figure imgf000116_0002
[6 - (シクロペンチ^^スノレファニノレ） 一キナゾリ ン一 4—イ^^ —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—イノレーアミン
実施例 76の化合物は、 シクロペンタンチオール、 チアゾロ [5, 4-b] ピリ ジン一 2—ィル一アミン及ぴ 4一クロ口— 6—ョ一ドキナゾリンを用いて、 実施 例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造した。
1 HNMR (DM SO) δ 1. 5 7- 1. 78 (6Η, m) , 2. 1 9— 2. 2
3 (2H, m) , 4. 04-4. 0 7 (1 H， m) , 7. 5 3— 7. 5 7 ( 1 H, m) , 7. 83- 7. 88 (2H, m) , 8. 1 1— 8. 1 4 ( 1 H, m) , 8.
49-8. 5 1 (1 H, m) , 8. 60 ( 1 H, s ) , 8. 94 ( 1 H, s ) E S I -MS (m/e) : 380 [M + H] +
実施例 7 7
Figure imgf000117_0001
[6 - (2—フルオロフェニノレスルファ二ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チア ゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルーアミン
実施例 7 7の化合物は、 2—フルオローチォフエノール、 チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一アミン及ぴ 4—クロ口一 6—ョードキナゾリンを用い て、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造した。
1 HNMR (DMSO) 6 7. 26— 7. 30 ( 1 Η, m) , 7. 36— 7. 4 1 (1 H, m) , 7. 46 - 7. 52 (3H, m) , 7. 5 6— 7. 84 (2H, m) , 8. 04-8. 09 (1 H, m) , 8. 4 5— 8. 50 (l H， m) , 8. 72-8. 88 (1 H, m) , 8. 93 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 406 [M + H] +
実施例 78
Figure imgf000118_0001
[6 - (2—メ トキシフエ-ルスルファニル) 一キナゾリン一 4—ィル] —チア ゾロ [5， 4— b] ピリジン _ 2—ィル一ァミン
実施例 78の化合物は、 2—メ トキシ一チオフェノール、 チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一ァミン及び 4—クロ口一 6—ョードキナゾリンを用い て、 実施例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) δ 3. 83 (3Η, s) , 6. 99— 7. 03 ( 1 H, m) , 7. 1 9 (1 H, d, J = 8. OH z) ， 7. 26 (1 H, d, J =8. 0Hz) , 7. 40— 7. 44 ( 1 H, m) , 7. 52- 7. 58 (1 H, m) 7. 68 - 7. 74 (lH， m) , 7. 82— 7. 88 (1 H, m) , 8. 0
6— 8. 12 (1H， m) , 8. 48— 8. 54 (1 H, m) , 8. 72— 8.
78 (1 H, m) , 8. 92-8. 99 ( 1 H, m)
E S I -MS (m/e) : 418 [M+H] +
実施例 79
Figure imgf000118_0002
[6— (3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4一ィル] —チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 79の化合物は、 2, 3—ジクロ口ピリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピ リジン一 2—ィルーアミン及ぴ 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシーキナゾリンを用い て、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) δ 7. 3 0 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 7. 6 H z) ， 7. 5 4 ( 1 H, d d, J =4. 8, 7. 6 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. 8 H z ) ， 8. 0 1 ( 1 H， d, J = 8. 8H z ) , 8. 0 8— 8. 1 0 ( 1 H, m) , 8. 1 5— 8. 2 0 (2H， m) , 8. 5 1 ( 1 H, d d, J = 1. 2, 4. 8 H z) , 8. 5 5 ( 1 H, s ) ， 9. 0 0 ( 1 H, s ) E S I一 MS (m/e) : 4 0 7 [M + H] +
実施例 8 0
Figure imgf000119_0001
[6— (3—シァノピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チ ァゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 8 0の化合物は、 3—シァノ— 2—クロ口ピリジン、 チアゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 2—ィルーアミン及び 4 _クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリン を用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DMSO) δ 7. 4 1 ( 1 Η, d d, J =4. 8, 7. 6 H z) , 7. 5 2 ( 1 H, d d, J =4. 8， 8. 4H z) , 7. 94— 8. 0 2 (2 H, m) , 8. ひ 7— 8. 0 9 ( 1 H, m) , 8. 44 ( 1 H, d d, J = 1. 6 , 4. 8 H z ) , 8. 4 8 ( 1 H, d d， J = 1. 6 , 4. 8 H z ) , 8. 5 2 ( 1 H, d d, J = 1. 6 , 7. 6 H z ) ， 8. 6 4 ( 1 H, s ) ， 8. 9 8 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 9 8 [M + H] +
実施例 8 1
Figure imgf000120_0001
[6— (3—カルボキサミ ドピリジン _ 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一4—ィ ル] —チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 81の化合物は、 3 _力ルバモイルー 2—クロ口ピリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾ リンを用いて、 実施例 95と同様の方法、'これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) δ 7. 30— 7. 33 (1 H， m) , 7. 44— 7. 4 9 (1Η， m) ， 7. 80- 7. 87 (2H， m) , 7. 90— 7. 97 (2H, m) , 7. 99-8. 04 ( 1 H, m) , 8. 23— 8. 27 (2H, m) , 8. 40— 8. 44 ( 1 H, m) , 8. 50— 8. 56 (1 H， m) , 8. 84— 8. 90 (1 H, m)
E S I -MS (m/e) : 416 [M + H] +
実施例 82
Figure imgf000120_0002
[6— (ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン
実施例 82の化合物は、 2—フルォロピリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジ ン一 2—ィノレ一アミン及び 4ークロロ一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造した。
1 HNMR (DM SO) 8 7. 24— 7. 27 (2H, m) ， 7. 54 (1H， d d, J =4. 8， 8. OH z) ， 7. 84 (1H， d d, J = 2. 4， 8. 8 Hz) , 7. 96— 8. 00 (2H, m) ， 8. 07-8. 09 ( 1 H, m) , 8. 22— 8. 24 (1 H, m) , 8. 50— 8. 51 (2H, m) , 8. 99 (1H, s)
E S I一 MS (m/e) : 373 [M + H] +
Figure imgf000121_0001
実施例 83
[6— （3—メチルピリジン— 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一4 _ィル] ーチ ァゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—イノレーアミン
実施例 83の化合物は、 2—クロロー 3—メチルピリジン、 チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 4—クロ口一6—ヒ ドロキシ一キナゾリン を用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) 0 2. ,45 (3H, s) , 7. 19— 7. 22 (1H, m) ， 7. 59- 7. 62 ( 1 H, m) , 7. 83— 7. 85 (lH， m) , 7.
93- 7. 95 (2H, m) , 8. 03-8. 06 (2H, m) , 8. 34-8.
35 ( 1 H, m) , 8. 58— 8. 59 ( 1 H, m) , 9. 10 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 387 [M+H] +
実施例 84
Figure imgf000122_0001
[6 - (メチルカルバモイルーメチルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン
実施例 84の化合物は、 2—ヒ ドロキシー N—メチルーァセトアミ ド、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン及ぴ 4—クロロー 6—ヒ ドロキシ一 キナゾリンを用いて、 実施例 22と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DM SO) δ 2. 7 3 (3H， d, J = 4. 4H z) , 4. 7 2 (2H, s ) , 7. 5 5 (1 H， d d, J =4. 8， 8. OH z) , 7. 7 1— 7. 74 ( 1 H, m) , 7. 9 3 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 8. 1 2— 8. 11 33 ((11 HH,, mm)) , , 88.. 2200--88. 24 ( 1 H, m) , 8. 50— 8. 5 1 ( 1 H, m) , 8. 92 (1 H, s )
E S I一 MS (m/e) : 36 7 [M+H]
実施例 8 5
Figure imgf000122_0002
[6— (3—メチルスルホニルビリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4— ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2-ィルーアミン
実施例 8 5の化合物は、 2—クロ口一 3—メチルスルホニルビリジン、 及びを用 いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造した。 1 HNMR (DMSO) S 3. 55 (3H s) 7. 49 - 7. 55 (2H m) , 7. 96-8. 10 (3H, m) , 8. 44 (1 H, d d, J = 2. 0 7. 6Hz) ， 8. 48-8. 5 1 (2H m) ， 8. 64 (1H s) ， 9. 01 (1 H s )
ES I -MS (m/e) : 451 [M + H] +
実施例 86
Figure imgf000123_0001
「6— ( 3—クロ口ピリジン一2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4一ィル] 3—メチル一 [1, 2 4] チアジアゾール一 5—ィル一ァミン
実施例 86の化合物は、 2, 3—ジクロロピリジン、 5—ァミノ一 3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾール及び 4—クロ口一6—ヒ ドロキシーキナゾリンを 用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ 2. 58 (3Η, s) ， 7. 09— 7. 12 (1H m) , 7. 76-7. 78 (1H, m) , 7. 86— 7. 89 (1 H, m) , 8. 04-8. 08 (2 H, m) , 8. 1 9 ( 1 H, s ) , 8. 98 ( 1 H, s ) E S I -MS (m/e) : 371 [M+H] +
実施例 87
Figure imgf000123_0002
[6— （3—フルォロピリジン一 2_ィルォキシ） 一キナゾリン _ 4ーィル Ί - 3—メチル一 「1, 2， 4] チアジアゾールー 5—ィル—アミン
実施例 87の化合物は、 2—クロ口一 3—フルォロピリジン、 5—ァミノ一 3— メチル _ [1, 2， 4] チアジアゾ一ル及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナ ゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ 2. 56 (3Η, s) ， 7. 1 2— 7. 16 ( 1 H, m) , 7. 57— 7. 62 (1 H, m) , 7. 78 (1H， d d, J = 2. 4、 8. 8Hz) , 7. 95-7. 97 ( 1 H, m) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 1 7 (1 H, d， J = 2. 4Hz) ， 8. 99 ( 1 H, s) E S I -MS (m/e) : 355 [M + H] +
実施例 88
Figure imgf000124_0001
[6— (3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピ リジン一 2—ィル一アミン
実施例の化合物は、 2, 3—ジクロ口ピリジン、 2—アミノビリジン及ぴ 4ーク ロロ一6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 7. 07 ( 1 Η, d d, J = 7. 6, 4. 9 H z) , 7. 25- 7. 25 (1 H, m) , 7. 33— 7. 35 (1 H, m) ， 7. 49 - 7. 52 (2H, m) ， 7. 77 ( 1 H, d d， J = 9. 2, 2. 5 H z ) , 7. 85 ( 1 H, d d, J = 7. 6， 1. 8Hz) , 8. 07— 8. 10 (2H, m) , 8. 16 (1H， d, J = 2. 5Hz) , 8. 78 ( 1 H, s) E S I -MS (m/e) : 350 [M+H] + 実施例 8 9
Figure imgf000125_0001
[6— _ (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィルォキシ） __キナゾリン一 4—ィ ル] 一 （1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3 fル） 一ァミン
実施例 8 9の化合物は、 4ーヒドロキシ一テトラヒ ドロ一 2 H—フラン、 3—ァ ミノ一 1ーメチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾ リンを用いて、 実施例 2 2'と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 7 9— 1. 8 2 (2Η, m) , 2. 1 5 - 2.
1 8 (2H, m) , 3. 7 3— 3. 7 5 (2Η, m) , 3. 9 1 (3H, s ) , 3. 9 7 - 4. 0 3 (2 H, m) , 5. 0 0— 5. 0 2 ( 1 H, m) ， 6. 9
1 - 6. 9 3 ( 1 H, m) , 7. 3 9— 7. 4 0 (1 H, m) , 7. 5 2 ( 1 H, d d, J = 9. 2, 2. 5H z) ， 8. 0 2 ( 1 H, d, J = 9. 2H z ) , 8.
2 5 ( 1 H, s ) , 8. 6 0 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e ) : 3 2 6 [M+H] +
実施例 9 0
Figure imgf000125_0002
[6— (3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] — 3—メチノレー 「 1 , 2. 4] チアジアゾール一 5—ィルーアミン
実施例 9 0の化合物は、 2, 3, 5—トリフルォロピリジン、 5—アミノー 3— メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾール及び 4—クロロー 6—.ヒ ドロキシ一キナ ゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 2. 59 (3 Η, s) , 7. 47— 7. 49 ( 1 H, m) , 7. 77 (1 H, d d， J = 9. 0, 2. 5H z) ， 7. 90 (1 H d, J = 2. 5Hz) ， 8. 09 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 16 (1 H， d, J = 2. 5Hz) , 9. 00 (l H, s )
E S I -MS (m/e) : 373 [M+H] +
実施例 91
Figure imgf000126_0001
_J6— (2—クロ口一 6— （メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] ― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン
実施例 91の化合物は、 1, 2—ジクロ口一 3—メチルスルホニルベンゼン、 3—ァミノ一 1ーメチル一 1 H—ピラゾール及び 4 _クロ口一 6—ヒドロキシ一 キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 31 (3H， s) , 3. 84 (3H, s) ， 6. 78 (1 H， d , J = 2. 2 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z) , 7. 45-7. 55 (2H， m) , 7. 79 (2H, d d, J = 8. 0, 1. 7H z) , 7. 95 (1 H, d, J = 9. OH z) ， 8. 08 (1 H, d d, J = 8. 0, 1. 7H z) , 8. 63 (1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 430 [M+H] +
実施例 92
Figure imgf000127_0001
[6— (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] 一 （1—メ チル一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ） ーァミン
実施例 92の化合物ほ、 1， 2, 4—トリフルォロベンゼン、 3—ァミノ一 1一 メチル一 1 H—ピラゾール及ぴ 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシーキナゾリンを用い て、 実施例.95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) 6 ： 3. 86 (3Η, s) , 6. 86— 7. 00 (3 H, m) ， 7. 19-7. 34 (2H, ,m) , 7. 57- 7. 7. 95 (3H, m) , 8. 77 (1 Η, s)
ES I—MS dn/e) ： 354 [Μ + Η] +
実施例 93
Figure imgf000127_0002
[6— (2—フルオロー 6— （5—メチルー [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —3—メチル一 [1, 2， 4] チアジアゾール一 5—ィル一アミン
実施例 93の化合物は、 3— (2, 3—ジフルオロフェニル） — 5—メチル— 1, 2, 4—ォキサジァゾール、 5—アミノー 3—メチルー [1, 2， 4] チアジア ゾール及び 4—クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造 した。
1 HNMR (DMS O- d 6) δ : 1. 63 ( 3 H, s) , 1. 69 ( 3 H, s ) ， 6. 68— 6. 70 (2H， m) , 6. 91 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 7H z) , 6. 98- 7. 00 ( 1 H, m) , 7. 07-7. 09 (1 H, m) ， 7. 14-7. 15 (1H, m) , 7. 99 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/ e) : 436 [M + H] +
実施例 94
Figure imgf000128_0001
[6 - (2—フルォロ一 4一 （メチルスルホユルフェノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] —3—メチル一 〔1， 2， 4] チアジアゾール _ 5 fル一ァミン 実施例 94の化合物は、 1， 2—ジフルォ ΰ— 4—メタンスルホニルベンゼン、
5—ァミノ一 3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾール及び 4 _クロロー 6— ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 2. 57 (3Η, s) , 3. 16 (3H， s) , 7. 33- 7. 35 (1 H， m) , 7. 72 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 7 Hz) , 7. 81-7. 83 (1H, m) , 7. 88— 7. 91 (2H, m) , 8. 10 (1 H, d, J = 9. OH z) ' 9. 00 (1 H, s )
E S I -MS (m/ e) : 432 [M+H] +
実施例 95
Figure imgf000129_0001
[6— (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） _—キナゾリンー
4 i レ] 一 （ 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン
1， 2—ジフルオロー 3 _ョードベンゼン 1. 70 g (7. 08mmo 1 ) 、 メタンスルホン酸ナトリウム 2. 1 7 g (21. 2mmo 1 ) とョウイ匕同 4. 0 3 g (21. 2mmo 1 ) を N， N—ジメチルァセトアミ ド （50ml ) 中、 1 1 1度で 20時間加熱撹拌した。 反応液をろ別後、 ろ液にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮した後、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) により精製し、 1， 2—ジフルオロー 3—メタンスルホニルベンゼン 987 mg (収率： 72%) を無色透明溶液として得た。
t e r t—ブトキシカリウム 320mg (2. 857mmo 1 ) の N, N—ジ メチルァセトアミ ド溶液 （24m l ) に 4— [ (1—メチル一 1 H—ビラゾー ル一3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—オール 25 Omg (1. 033mmo 1 ) 及び得られたスルホン体 424 m g (2. 219 mm o 1 ) ) を加えた後、 77度で 12時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を逆相分取 HP LC (0. 1%TFA含有 水：ァセトニトリル =90 ： 10→10 ： 90) により精製し、 表題化合物 12 Omg (収率： 28%) を黄色固体として得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 3. 32 (3 Η, s) , 3. 85 (3H, s) ， 6. 87 (1 H， d, J = 2. 3 H z ) , 7. 36 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z ) , 7. 51 -7. 54 (2H, m) , 7. 71 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 2. 7H z) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 2. 7H z) , 7. 93— 7. 95 (1H, m) ,· 8. 12 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 76 (1 H, s ) E S I -MS (m/e) : 414 [M + H] +
実施例 96
Figure imgf000130_0001
[6— (2—フノレオ口一 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― ( 1—ェチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一アミン
実施例 96の化合物は、 1, 2—ジフルオロー 3—メタンスルホニルベンゼン、 3—アミ /一 1—ェチルー 1 H—ピラゾーノレ及び 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシー キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと、 常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 48 (3Η, t , J = 7. 4Hz) ， 3. 3 0 (3H, s ) , 4. 12 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 6. 82 ( 1 H， d, J = 2. 3Hz) , 7. 37 ( 1 H, d , J = 2. 3Hz) , 7. 49— 7. 5 7 (3H, m) , 7. 85- 7. 95 (3H, m) , 8. 58 ( 1 H, s ) E S I -MS (m/e) : 428 [M + H] +
実施例 97
Figure imgf000130_0002
_£6 - (2—フルオロー 6— メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] —ピラジン一 2—ィル一アミン
実施例 97の化合物は、 1, 2—ジフルオロー 3—メタンスルホニルベンゼン、 2—アミノビラジン及び 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実 施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 3. 3 1 (3H， s) ， 7. 48— 7. 5 3 (3 H, m) , 7. 85- 7. 96 (3H, m) , 8. 3 1— 8. 34 (2H, m) 8. 5 7 (1 H， s) ， 9. 3 1 (1 H, s)
E S I一 MS (m/e) : 4 1 2 [M + H] +
実施例 98
Figure imgf000131_0001
[6— （2—クロ口一 6— ニルァミノ） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4—ィル] ― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ーァミン 実施例 98の化合物は、 N— (3—クロ口一 2—フルオロフェニル） メタンスル ホンアミ ド、 3—アミノー 1ーメチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口 _ 6— ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DMS O- d 6) δ ： 2. 9 5 (3Η, s ) , 3. (3H, s) , 6. 74 (1 H, s) , 7. 40— 7. 4 2 (1 H， m) 4 7- 7 4 9 (1 H, m) , 7. 60 (1 H, d, J = 8. 3H z) ， 7 - 7. 7 2 (2H, m) , 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) ， 7. ( 1 H, s) , 8. 79 (1 H, s) , 9. 7 1 ( 1 H, s)
E S I一 MS (m/e) : 445 [M+H] +
実施例 99
Figure imgf000132_0001
3—フルオロー 2— ( { 4 - [ (ピラジン一 2—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル
4—クロ口一 6—アセテート一キナゾリン 3. 50 g (15. 8mmo l) のト ルェン溶液 （1 8 Om 1 ) に 2—アミノビラジン 2. 20 g (23. 7 mm o
1) 、 2, 2—ビスジフエ二ルホスフイノ一 1 , 1—ビナフチル 0. 49 g (0. 8mmo 1 ) 、 炭酸セシウム 10. 2 g (31. 5 mm o 1 ) 、 及びトリスジべ ンジリデンアセトンパラジウム 0. 82 g (0. 8mmo 1 ) を加えた後、 1 1 1度で 20時間撹拌した。 反応液をろ別後、 ろ液に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣にテトロヒ ドロフラン 10 Om 1 とメタノール 100mlを加えた溶液にアンモニア水 1 Omlを加え 30分間 撹拌した。 反応溶液を濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチル溶液で攪拌した後、 反 応溶液をろ別し残渣を乾燥し、 6—ヒ ドロキシ一 （ピラジン一 2—ィル） キナゾ リン一 4ーィルーアミンを 1. 63 g (収率： 43%) 黄色固体として得た t e r t—ブトキシカリウム 89mg (0. 75 mm o 1 ) の N, N—ジメチル ァセトアミ ド溶液 （3m 1 ) に得られたヒ ドロキシ体 6 Omg (0. 25mmo 1) 及び 1， 2—ジフルオローべンゾニトリノレ 105 mg (0. 75mmo 1 ) を加えた後、 室温で 45分間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトダラ フィ一 （クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) により精製し、 表題化合物 36 m g (収率： 40%) を黄色固体として得た。
1 HNMR (DMS 0- d 6) δ ： 7. 57 - 7. 59 ( 1 Η, m) , 7. 8 7 - 7. 92 (4 H, m) , 8. 09— 8. 12 ( 1 Η, m) ， 8. 34— 8. 37 ( 1 Η, m) , 8. 43— 8. 43 ( 1 Η, m) , 8. 70-8. 72 (1 Η, m) ， 9. 55 (1Η, s ) , 10. 64 (1H, s ) E S I—MS (m/e ) 359 [M + H] +
実施例 100
Figure imgf000133_0001
[6— (ブチルラク トン一 2 _ィルォキシ） 一キナゾリン一 4ーィル 1 — (1一 メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン
4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリン 77mg (0. 43 mm o 1 ) 、 2 - ヒ ドロキシープチルラク トン 131 mg (1. 28mmo 1 ) 及びトリフエニル ホスフィン 336mg (1. 28mmo 1 ) を TH F 7 m 1に溶角军し、 ジェチル ァゾジカルボキシレート 558mg (1. 28mmo 1 ) を室温で加えた。 反応 液をさらに室温で 10時間撹拌した後、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を乾燥、 濃縮した後、 得ら Lた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) により精製し、 4_クロ口一 6— (ブチルラ クトン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリンを得た。
得られたクロロ体と 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ァミン 6 Omg (0. 147mmo 1 ) をフエノール （0. 2m l) 中、 140度で 30分間加熱撹拌 した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で出洗浄し た。 有機層を乾燥、 濃縮した後、 得られた残渣を逆相分取 HP LC (0. 1%T FA含有水： ァセトニトリル =90 ： 10→10 ： 90) により精製し表題化合 物を lmg (収率： 1%) を黄色固体として得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ·· 2. 39— 2. 44 ( 1 Η, m) , 2. 95— 2. 96 (lH， m) , 3. 89 (3H， s) , 4. 39— 4. 46 (lH， m) , 4. 5 1— 4. 53 (1 H, m) , 5. 35— 5. 38 ( 1 H, m) , 6. 7 3— 6. 75 ( 1 H, m) , 7. 32— 7. 33 ( 1 H, m) , 7. 52— 7. 53 (1H, m) , 7. 85 (1H, d, J = 8. 6H z) , 8. 1 7 (1 H, s) , 8. 51 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 326 [M + H] +
実施例 101
Figure imgf000134_0001
[6— (2^4—ジフルオロー 6— （メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾ リン一4—ィノレ] - ( 1—メチル一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル） 一ァミン 実施例 10 1の化合物は、 1, 2, 5—トリフルオロー 6—· (メタンスルホ二 ル） ベンゼン、 3—ァミノ一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾール及ぴ 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DMS 0- d 6) 6 ： 3. 69 ( 3 H, s ) , 4. 09 ( 3 H, s ) , 7. 02 ( 1 H, d， J = 2. 0H z) , 7. 97— 7. 99 (2 H, m) , 8. 15-8. 1 7 (2H, m) , 8. 33— 8. 36 (2H， m) , 9. 08 ( 1 H, s )
ES I—MS (m/e) : 432 [M+H] +
実施例 102
Figure imgf000134_0002
[6— （2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ 「5, 4 - b] ピリジン一 2— fル一ァミン
t e r t—ブトキシカリウム 120mg (0. 61 mm o 1 ) の N, N—ジメ チルァセトアミ ド溶液 （5m l ) に （6—ヒ ドロキシ一キナゾリン一 4ーィ ル） 一チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一アミン 10 Omg (0. 3 4mmo 1 ) 及ぴ 1， 2—ジフルオロー 3—メタンスルホニルベンゼン 1 16 m g (0. 61 mmo 1 ) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を薄層シリカ ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1) により精製し、 表題化合物 8 lmg (収率： 51%) を黄色固体として得た。
1 HNMR (DMS 0- d 6) δ ： 3. 41 (3Η, s) ， 7. 47-7. 48
( 1 H, m) , 7. 67- 7. 69 ( 1 H, m) , 7. 83— 7. 85 ( 1 H, m) , 7. 92-7. 97 (5H, m) , 8. 43— 8. 44 ( 1 H, m) , 8. 87 ( 1 H, s )
E S I一 MS (m/ e) : 468 [M + H] +
実施例 103
Figure imgf000135_0001
N- (1—メチノレ一 1H—ピラゾールー 3—ィル） 一6— [2— (メチルスルホ ニル） フエノキシ]キナゾリン一 4—ィル一アミン
実施例 103の化合物は、 2—メチルスルホニルフルォロベンゼン、 及ぴを用い て、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3 . 39 (3Η , s ) ， 3. 87 (3H， s ) ，
6. 70 (1H, s) , 7 . 15 (1H, d, J = 8. 2H z) , 7. 4 1 (1
H, t, J = 7. 6 H z ) , . 56 ( 1 Η, d, J = 2. 0 H z ) ， 7 . 6
9 - 7. 73 (2H, m) , 7. 88 ( 1 Η, d, J = 9. 0 H z ) , 8 . 0
7-8. 10 (1 H, m) ， 8. 1 2 (1 Η, d, J = --2. OH z) ， 8 • 54
(1H, s)
E S I - MS (mZe) ： 396 [Μ+Η]
実施例 1 04
Figure imgf000136_0001
3—フルオロー 2— ( {4 - [ (5—メチルビラジン一 2—ィル） ァミノ] キナ ゾリンー 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル
実施例 1 5 7の化合物は、 2， 3—ジフルォ口べンゾニトリル、 2 _アミノー 5—メチルビラジン及び 4 _クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実 施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造した。
1 HNMR (DMS O- d 6) δ ： 2. 4 9 (3 H， s ) , 7. 5 9— 7. 6 1
( 1 H, m) , 7. 8 7 - 7. 9 7 (4H, m) ， 8. 1 5 (1 H, d, J = 2. 4 H z) , 8. 3 7 - 8. 4 0 ( 1 H, m) , 8. 7 6 - 8. 7 9 ( 1 H, m) , 9. 2 8 ( 1 H， s )
E S I -MS (m/e ) : 3 7 3 [M+H] +
実施例 1 0 5
Figure imgf000136_0002
6— し 3—クロ口ピリジン一 2—^ Tルスルファニル） （1ーメチルビラゾールー
3一ィル）—キナゾリン一 4一ィル—アミン
水素化ナトリウム （含 6 0%) 3 3mg ( 1. 3 7 5mm o 1 ) の N, N—ジ メチルァセトアミ ド溶液 （7m l ) に 4一 [ ( 1一メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3 _ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—オール 8 Omg (0. 3 3 2mmo 1 ) 及 ぴ 2—フルオロー 3—メチルベンゾニトリル 1 4 7m g (0. 9 9 3 mm o 1 ) を加えた後、 1 3 0度で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （クロ口ホルム ：メタノール = 9 ： 1 ) により精製し、 表題化合物 6 Om g (収率： 5 1 %) を無色固体として得た。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 8 (3 Η, s ) ， 6. 7 9 ( 1 H, m) ， 7. 0 9 - 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 44 ( 1 H， d, J = 2. 4H z) , 7. 6 4 ( 1 H, d d, J = 8. 8 , 2. 4 H z ) , 7. 8 6— 7. 9 0 ( 2 H, m) , 8. 04 (1 H, d d， J =4. 8, 1. 6 H z) ， 8. 0 7 ( 1 H, d, J = 2. OH z ) , 8. 5 9 ( 1 H, b r s )
E S I -MS (m/e) : 3 5 3 [M + H] +
実施例 1 0 6
Figure imgf000137_0001
6 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） スノレファニルー （5—メチルーピラジ ン一 2—ィル） キナゾリン _ 4 ル一ァミン
実施例 1 0 6の化合物は、 2, 3—ジクロロピリジン、 2—アミノー 5—メチル ピラジン及び 4 _クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 9 5と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれちと常法とを組み _合わせることにより製 造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 5 8 (3 H， s ) , 7. 1 1— 7. 1 5 ( 1 H, m) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 2. O H z) , 7. 6 9 ( 1 H, d d, J = 8. 0， 1. 6 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4H z) , 7. 9 1 (1 H, d d, J = 8. 0, 1. 6 H z) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J =
8. 8 H z ) , 8. 0 5 ( 1 H, d d， J = 4. 8， 2. O H z ) , 8. 1 6 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ) ' 8. 2 7 ( 1 H, s ) , 9. 7 2 ( 1 H, s ) E S I —MS (m e) : 3 6 5 [M+H] +
実施例 1 0 7
Figure imgf000138_0001
6 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） スルファニノレー （1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4ーィル—アミン
実施例 107の化合物は、 2, 3—ジクロロピリジン、 3_ァミノ一111—ピラ ゾール及び 4一クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造 した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7. 12— 7. 1 6 ( 1 Η, m) ， 7. 59 ( 1
H, b r s) , 7. 67 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 87 (1 H, d,
J = 8. 8 Hz) , 7. 94 (1 H, d d, J = 8. 0, 1. 6Hz) , 8. 0
3 (1 H, d d， J =4. 8， 1. 6Hz) , 8. 16 ( 1 H, d， J = 2. 0
Hz) , 8. 62 (1 H, b r s)
E S I -MS (m/e) : 339 [M+H] +
実施例 108
Figure imgf000138_0002
6 - (ァセチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ一 N— [1, 3] チアゾロ [5, 4 - d] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一アミン
実施例 108の化合物は、 4ーヒ ドロキシ一 1—ァセチルビペリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一2—ィル一アミン及ぴ 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシキ ナゾリンを用いて、 実施例 22と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ : 1. 87- 1. 98 (2H， m) , 2. 05-2. 1 9 (2H, m) , 3. 54-3. 6 9 (2H， m) 3. 79- 4. 6 8 (2
H, m) , 4 . 8 7-4. 9 1 (1 H, m) , 7 . 4 1 - 7. 44 (1 H, m) ，
7. 5 1 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 7. 7 8 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 7. 9 7 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 0 3 (1H, d, J = 7.
2 H z) , 8 . 3 9 ( 1 H, d d, 1 =4. 8, 1. 2 H z) , 8 . 6 6 ( 1 H， b r s )
E S I -MS (m/e) : 42 1 [M+H] +
実施例 1 09
Figure imgf000139_0001
N— ( 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3 _ィル） - 6 - (ビラジン一 2—ィノレ ォキシ） キナゾリン一 4一ィル一アミン
実施例 1 0 9の化合物は、 2—クロロビラジン、 3—ァミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一6—ヒ ドロキシキナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 88 (3Η, s) , 6. 8 3 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 7. 6 7 (l H, d d, J = 8. 8, 2. 4H z) , 7. 9 1 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 1 3 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 1 7— 8. 1 8 ( 1 H, m) , 8. 3 4 (1 H, d, J = 2. 8H z) , 8. 53 ( 1 H, d, J = 1. 2H z) , 8. 6 5 (1 H, s)
E S I—MS ( /e) : 320 [M+H] +
実施例 1 1 0
Figure imgf000140_0001
N— (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一6— (ピリミジン一 4ーィ ルォキシ） キナゾリン— 4—ィルーアミン
実施例 1 10の化合物は、 4—クロ口ピリミジン、 3—アミノー 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシキナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 88 (3Η, s) , 6. 83 (1 H, b r s) , 7. 15 (1 H, d, J = 5. 2Hz) , 7. 46 ( 1 H， b r s) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 92 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 16 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 64-8. 66 (2H, m) ， 8. 75 (1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 320 [M + H] +
実施例 1 1 1
Figure imgf000140_0002
6 - [2—フルオロー 1— (フルォロメチル） エトキシ] — N— [1, 3] チア ゾロ [5, 4 - d] ピリミジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一アミン
実施例 1 1 1の化合物は、 2—フルオロー 1— (フルォロメチル） エタノール、 チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル一アミン及び 4—クロ口 _ 6—ヒ ド ロキシキナゾリンを用いて、 実施例 22と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 4. 71—4. 82 (2Η, m) ， 4. 83— 4. 91 (2H, m) , 5. 05— 5. 14 ( 1 H, m) , 7. 61 -7. 64 (1 H, m) , 7. 07-7. 10 (lH， m) , 7. 83 (1H, b r s) , 8. 1 3 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 80 (1H, b r s) , 8. 94 (1 H, s) ， 9. 04 (1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 375 [M + H] +
実施例 1 1 2
Figure imgf000141_0001
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— 1, 3—チアゾール一 2—ィルキナゾリン一 4ーァミン （1—メチルビラゾールー 3—ィル） キナゾリ ン一 4—ィル一ァミン
実施例 1 12の化合物は、 2, 3—ジクロロピリジン、 2 _アミノーチアゾール 及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシキナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7. 08— 7. 1 3 (3Η, m) , 7. 50 (1 H， d, ] = 2. 8Hz) , 7. 69— 7. 74 (1H， m) , 7. 90 (1 H, d d, J = 6. 0, 2. OHz) , 7. 91— 7. 94 ( 1 H, m) , 8. 05 ( 1 H, d d, J =4. 8, 2. OHz) , 8. 22 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z)
E S I—MS (m/e) : 356 [M + H] +
実施例 1 1 3
Figure imgf000141_0002
6—— ( 1.— 3—ベンゾチアゾ一ノレ一 2—ィルォキシ） 一 N— (1—メチノレ一
H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィルーアミン 実施例 1 1 3の化合物は、 2—クロ口一 1 , 3—ベンゾチアゾール、 3—アミ ノ一 1—メチノレー 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシキナゾリン を用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 7 (3 H， s ) , 6. 8 6 ( 1 Η, d, J = 2. 4 H z) , 7. 34 ( 1 Η, t , J = 8. 4Η ζ ) , 7. 4 1 - 7. 4 6
(2Η, m) ， 7. 74 ( 1 Η, t , J = 8. 4 Η ζ) ， 7. 84 (1 Η, d d, J = 8. 8, 2. 8 H z) ， 7. 9 5 ( 1 Η， d, J = 8. 8 H z) ， 8. 3 3
( 1 H, d, J = 2. 8 H z) ， 8. 6 8 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 7 5 [M + H] +
実施例 1 1 4
Figure imgf000142_0001
N- ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 6— (キナゾリン一 2—^ < ルォキシ） キナゾリン— 4一ィル一アミン
実施例 1 1 4の化合物は、 2—クロ口キナゾリン、 3—ァミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 6 ( 3 Η, s) ， 6. 8 2 ( 1 H， b r s ) , 7. 4 5 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 7. 5 7— 7. 7 9 ( 3 H, m) , 7. 9 0 - 7. 9 5 ( 1 H, fn) , 8. 0 6— 8. 0 9 ( 1 H, m) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 6 5 ( 1 H, b r s ) , 8. 7 8 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e) : 3 7 0 [M+H] +
実施例 1 1 5
Figure imgf000143_0001
6 - C ( 5—フルォロピリジン一 2—ィル） ォキシ] —N— (1—メチルー 1 H—ビラゾ一ルー 3—ィル） キナゾリン一 4一ィル一アミン
実施例 1 1 5の化合物は、 2， 5—ジフルォロピリジン、 3—ァミノ一 1—メチ ルビラゾール及ぴ 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造した。
1 HNMR (CD3 OD) 6 ： 3. 88 (3H, s) , 6. 78 ( 1 H, d, J
=2. 4Hz) ， 7. 10 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8H z) ， 7. 48 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) ， 7. 62 - 7. 66 (2 H, m) , 7. 86 (1H, d, J = 8. 8H z) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 2. 8Hz) , 8.
06 (1 H, d， J = 2. 4H z) ， 8. 61 (1H, s)
E S I -MS (m/e) : 337 [M+H] +
実施例 1 16
Figure imgf000143_0002
6— [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— (5—メチル一 1H— ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン
実施例 1 1 6の化合物は、 2, 3—ジクロロピリジン、 3—アミノー 5—メチ ル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造した。
1 HNMR (CD。 OD) δ ： 2. 33 (3Η, s) , 7. 09— 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 6 6 (1 H, d d, J =8. 8， 2. 4H z) , 7. 90 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 04 (1 H， d d, J = 5. 2， 2. OH z) , 8. 1 1 (1 H, d， J = 2. 4H z) , 8. 6 6 (1 H, s)
E S I -MS (m/e ) : 3 5 3 [M+H] +
実施例 1 1 7
Figure imgf000144_0001
N— ( 1二メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— (ピリジン一 3—ィル ォキシ） キナゾリン一 4ーィルーアミン
実施例 1 1 7の化合物は、 3—フルォロピリジン、 3—ァミノ一 1—メチルー 1 H—ピラゾール及び 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシーキナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 7 (3Η, s) , 6. 8 5 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 42- 7. 47 (3H， m) ， 7. 58 ( 1 H, d d, J =8. 8, 2. 8 H z ) , 7. 8 7— 7. 90 (2H, m) , 8. 39 ( 1 H, d d, J =4. 4, 1. 2H z) , 8. 43 ( 1 H, d， J = 2. 8H z) , 8. 64 (1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 3 1 9 [M + H] +
実施例 1 1 8
Figure imgf000144_0002
6 - C (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— 4 H— 「1 , 2， 4] ―トリァゾール一 3—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン
実施例 1 1 8の化合物は、 2， 3—ジクロ口ピリジン、 3—アミノー 4H— [ 2, 4] トリァゾール及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシーキナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7. 1 0— 7. 1 3 ( 1 Η, m) , 7. 6 9 (2 H, b r ) , 7. 8 8 (2H, b r ) , 7. 9 0 (1 H, d d, J = 7. 6, 1 6 H z ) , 8. 0 5 ( 1 H, d d, J = 4. 8， 1. 6 H z) , 8. 2 2 ( 1 H d, J = 2. 4H z)
E S I一 MS (m/e) : 3 4 0 [M+H] +
実施例 1 1 9
Figure imgf000145_0001
6 [ (5 _フルォロピリジン _ 3—ィル） _ォキシ 1— N— ( 1 —メチル二
H—ピラゾール一 3 fル） キナゾリン一 4—"- fル一ァ-ミン
実施例 1 1 9の化合物は、 3, 5—ジフルォロピリジン、 3—ァミノ一 1—メチ ルー 1 H—ピラゾール及ぴ 4一クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 7 ( 1 Η, s ) , 6. 74 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 7. 3 2 - 7. 3 6 ( 1 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H, d d , J = 8. 8 , 2. 4 H z ) ， 7. 9 0 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 8. 0 5 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 2 9 - 8. 3 0 (2H, m) , 8. 5 9 ( 1 H, s )
E S I一 MS (m/e) : 3 3 7 [M+H] +
実施例 1 2 0
Figure imgf000146_0001
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— [1， 2, 4] —チア ジァゾール一 5—ィルキナゾリンー 4 I レーアミン
実施例 120の化合物は、 2, 3—ジクロロピリジン、 3—ァミノ一 [1, 2, 4] チアジアゾール及び 4—クロ口 _ 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実 施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7. 14— 7. 18 ( 1 Η, m) , 7. 74— 7. 77 (1 H, m) , 7. 93— 7. 96 ( 1 Η， m) ， 8. 00 (1Η, d, J =8. 4Hz) , 8. 05-8. 06 (1H, m) ， 8. 33— 8. 34 ( 1 H, m) , 8. 36 (1H, d, J = 1. 6Hz) , 8. 9 (1H, d， J = 2H z)
E S I -MS (m/e) : 357 [M + H] +
実施例 121
Figure imgf000146_0002
N— (1—メチル一1H—ピラゾーノレ一 3—ィル） 一 6— [ (3—メチルピリジ ン一 2—ィル） ォキシ] キナゾリン一 4—ィル一アミン
実施例 121の化合物は、 2—クロ口一3—メチルピリジン、 3—ァミノ一 1一 メチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロロー 6—ヒ ドロキシーキナゾリンを用い て、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 42 (3H， s) ， 3. 87 (3H， s) , 6. 82 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 04-7. 08 ( 1 H, m) , 7. 4 6 ( 1 H, d， ] = 2. 4 H z ) ， 7. 6 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4H z ) , 7. 6 8 ( 1 H， d d, J = 7. 2， 1. 6 H z) , 7. 8 7 ( 1 H d, J = 8. 8 H z ) , 7. 9 6 - 7. 9 9 ( 2 H, m) , 8. 6 1 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 3 3 [M + H] +
実施例 1 2 2
Figure imgf000147_0001
6 - { [3 - (ジフルォロメチル） ピリジン一 2 fル] ォキシ } -N- ( 1 - メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン _4 _ィル一アミン
実施例 1 2 2の化合物は、 2—クロ口一 3— (ジフルォロメチル） ピリジン、 3—アミノー 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一 キナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 6 (3 Η, s ) , 6. 8 8 ( 1 H， d, J = 2. 0 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, t , J = 5 5 H z ) , 7. 2 0 - 7. 2 4 ( 1 H, m) , 7. 4 2 ( 1 H, d , J = 2. OH z) , 7. 6 5 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 4 H z ) ， 7. 9 0 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 8. 0 6 - 8. 0 9 (2H， m) , 8. 2 2— 8. 24 ( 1 H， m) , 8. 6 6 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 3 6 9 [M + H] +
実施例 1 2 3
Figure imgf000147_0002
N- (1ーメチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— { [3— (トリフノレオ ロメチル） ピリジン一 2 fル Ί ォキシ } キナゾリン一 4—ィル一アミン
実施例 1 23の化合物は、 2—クロ口一 3— (トリフルォロメチル） ピリジン、 3—ァミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾ一ル及び 4一クロ口一 6—ヒドロキシ一 キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ 3. 87 ( 3 Η, s) ， 6. 89 ( 1 H, b r s) , 7. 21 -7. 24 (1H, m) ， 7. 42 ( 1 H, b r s ) , 7. 66 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 90 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 8. 07-8. 1 1 (2H, m) ， 8. 30 (1 H, d, J = 3. 6Hz) , 8. 6 7 (1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 387 [M + H] +
実施例 124
Figure imgf000148_0001
[2— ( {4- [ (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3 fル） ァミノ] キナゾ リン一 6—ィル } ォキシ） ピリジン一 3—ィル] メタノール
実施例 1 24の化合物は、 2 _クロ口一 3—ヒ ドロキシメチルピリジン、 3—ァ ミノ一 1—メチルー 1 H—ピラゾール及び 4 _クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾ リンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 87 (3Η, s) , 4. 85 (2Η, s) , 6. 81 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 1 3-7. 16 ( 1 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 63 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 2. OH z) , 7. 86 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 96 ( 1 H, d d, J =6. 4, 2. 0Hz) , 8. 01 ( 1 H, d, J = 2. 0H z) , 8. 03 (1 H, d d， J =4. 8, 2. OH z) , 8. 62 ( 1 H, s) E S I -MS (m/e) : 349 [M + H]
実施例 1 25
Figure imgf000149_0001
6 - し「3— _ (フルォロメチル） _ピリジン一 2 レ1_ォキシ} -N- ( メ チル一 1 H—ピラゾールー 3—ィノレ） _キナゾリン _ 4 _ィル一アミン
実施例 125の化合物は、 2—クロロー 3—フルォロメチルピリジン、 3—アミ ノー 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4 _クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリ ンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 87 ( 1 Η, s ) , 5. 64 (2Η, d， J = 47 H z ) , 6. 84 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 7. 1 6— 7. 1 9
(1H， m) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 65 (1H, d d, J =8. 8, 2. 8Hz) ， 7. 88 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 93
( 1 H, d, J =6. 4H z) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 2. OH z) , 8. 1 3 (1 H, d, J =4. 8H z) , 8. 64 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 351 [M+H] +
実施例 126
Figure imgf000149_0002
1 - [2 - ( {4- [ ( 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3 _ィル） ァミノ] キ ナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ピリジン 3—ィル] エタソン
実施例 1 26の化合物は、 3—ァセチルー 2—クロ口ピリジン、 3—アミノー 1—メチル一 1 H—ピラゾール及ぴ 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシーキナゾリンを 用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 83 (3Η, s) , 3. 88 (3H, s) ， 6. 87 (1 H, b r ) , 7. 20— 7. 24 (1H, m) , 7. 43 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) , 7. 65 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 90 (1 H, d, J =8. 8 H z ) , 8. 1 0 ( 1 H, d， J =2. 4H z) , 8. 2 6-8. 30 (2H, m) , 8. 63 (1H， s )
E S I -MS (m/e) : 36 1 [M + H] +
実施例 1 27
Figure imgf000150_0001
5—クロ口一 2—メチル _4— ( {4— [ ( メチル- H—ピラゾールー
3_ィル） ァミノ; ]_キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ピリダジン一 3 (2H) — オン
実施例 127の化合物は、 4, 5—ジクロ口一 2—メチルー 3 (2H) ピリダジ ノン、 3—ァミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4 _クロ口一 6—ヒ ドロ キシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 82 (3Η, s) , 3. 87 (3H, s) ,
6. 83 ( 1 Η, d, J = 2. 4 Η ζ ) , 7. 44 ( 1 Η, d, J = 2. 4 Η ζ) , 7. 61 (1 Η, d d, J = 8. 8, 2. 4Η ζ) , 7. 71 (1 Η, d ,
J = 2. 4Ηζ) , 7. 85 (1Η， d , J =8. 8Ηζ) , 7. 99 (1 Η, s) ， 8. 60 (1 Η, s)
Ε S I -MS (m/e) : 384 [M + H] +
実施例 1 28
Figure imgf000151_0001
6 - [ ( 6—フルォロピリジン一 2 fル） ォキシ 1 — N— ( 1 —メチル一
H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—イノレ一ァミン
実施例 1 2 8の化合物は、 2, 6—ジフルォロピリジン、 3 _アミノー 1—メチ ルー 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 9 (3Η, s) ， 6. 74 ( 1 H， d d, J = 8. 0, 2. 4H z) , 6. 7 9 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 8. 0H z) , 7. 4 7 ( 1 H, d, J = 2. 4H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. OH z ) , 7. 8 8 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 8 9 - 7. 9 6 ( 1 H, s ) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z) , 8. 6 2 ( ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 3 7 [M+H] +
実施例 1 2 9
Figure imgf000151_0002
[3—フルオロー 2— ( { 4 - [ ( 1一メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール
実施例 1 2 9の化合物は、 2 , 3—ジフルォロベンゼンメタノール、 3—アミ ノー 1—メチル一 1 H—ピラゾール及ぴ 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリ ンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造した。 1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 5 (3H, s ) , 4. 7 2 (2H, s ) ，
6. 7 5 ( 1 H, b r ) , 7. 1 4 - 7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 2 7— 7. 3 3 ( 1 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H， d d, J = 8. 0， 1. 6 H z) , 7. 8 5 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 4 1 - 7. 4 4 (2 H, m) , 7. 5 6 (2H, b r ) , 7. 7 9 ( 1 H, b r ) , 8. 5 5 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 6 6 [M+H] +
実施例 1 3 0
Figure imgf000152_0001
6 - J 2—フルオロー 6— (フルォロメチル） フエノキシ 1 — N— ( 1ーメチ ル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一アミン
実施例 1 3 0の化合物は、 1 , 2—ジフルオロー 3— （フルォロメチル） ベンゼ ン、 3—ァミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール及ぴ 4 _クロ口一 6—ヒ ドロキ シ—キナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 8 5 (3Η, s ) , 5. 4 7 (2Η, d, J
= 4 7 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z) ， 7. 2 5— 7. 4 2 (4 H, m) , 7. 5 2 ( 1 H, d d , J = 8. 8， 2. 4 H z ) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 7. 8 2 (1 H, d, J = 8. 8H z ) ， 8.
5 9 (1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 6 8 [M + H] +
実施例 1 3 1
Figure imgf000152_0002
[3—クロロー 4— ( ]4 - 「 1—メチルー 1 ϋーピラゾールー 3—ィル） ァ ミノ 1 キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール
実施例 131の化合物は、 4一フルオロー 3—クロ口ベンゼンメタノール、 3— ァミノ一 1ーメチル一 1 H—ピラゾール及び 4一クロ口 _ 6—ヒ ドロキシ一キナ ゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造した
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 87 (3H， s) , 4. 67 (2Η, s ) , 6. 80 (1 Η, b r) ， 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 52 ( 1 H, d , J =8. OH z) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 7. 66 ( 1 H, b r ) , 7. 83 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 8. 58 ( 1 H, s )
ES I— MS (m/e) : 382 [M+H] +
実施例 132
Figure imgf000153_0001
メチル _5— (メチルスルホニル） 一 2— ( {4— [ (3—メチル一 [1, 2, 4] —チアジアゾール _ 5 _ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベ ンゾエート
実施例 132の化合物は、 2—フルオロー 5—メチルスルホニル一安息香酸メチ ルエステル、 5—ァミノ一 3—メチル— [1, 2， 4] チアジアゾール及び 4— クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 55 (3Η, s) ， 3. 19 (3H, s) , 3. 91 (3H, s) , 7. 25 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4H z) , 8. 03 (1 H, d, J = 2. 8 H z ) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8Hz) , 8. 58 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) ， 8. 95 (1 H, s) E S I -MS (m/e) 472 [M+H]
実施例 133
Figure imgf000154_0001
3—フルオロー 2— ( {4- C ( 1—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ピラゾールー 3一^ fル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル
実施例 1 33の化合物は、 2, 3—ジフルォ口べンゾニトリル、 3—アミノー 1— (ピリジン一 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキ シ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7 . 23-7. 26 (2H, m) , 7. 47 ― 7
51 (1 H, m) , 7. 43 (1 H, d， J = 2. OH z) ， 7. 69 (1 H, d d, 8. 0, 1. 6 H z ) ， 7 . 60-7. 67 (4H, m) ， 7. 84一 7
90 (2H, s) , 7. 93 (1 H, d, J = 2. 8H z) , 8. 41 (1 H, d， J = 5. 2Hz) ， 8. 52 (1H， d, J = 2. 8 H z) ， 8. 66 (1
H, s )
E S I -MS (m/e) : 424 [M + H]
実施例 134
Figure imgf000154_0002
1 - [3—フルォロ一 2— ( {4- C (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィ ル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] エタノン
実施例 134の化合物は、 1ー （2, 3—ジフルオロフヱニル） エタノン、 3— ァミノ一 1ーメチル一 1 H—ピラゾ—ル及び 4一クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナ ゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 60 (3Η, s) ， 3. 8 5 (3H, s) ， 6. 8 5 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 3 7- 7. 43 (3H, m) , 7. 5 5 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8H z) , 7. 6 1 (1 H, d， J = 2. 8H z) , 7. 6 9- 7. 7 1 ( 1 H, m) , 7. 86 (1 H, d， J = 8. 8 H z) , 8. 6 1 (1 H， s)
E S I -MS (m/e) : 3 78 [M+H] +
実施例 1 35
Figure imgf000155_0001
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ 1— N— 「1— (ジフルォロメ チル） 一 1H—ピラゾール一 3 fル] キナゾリン一4 _ィル一アミン
実施例 1 35の化合物は、 2, 3—ジクロロピリジン、 3—ァミノ一 1一 （ジフ ルォロメチル） 一 1 H—ピラゾール及ぴ 4—クロ口一 6—ヒドロキシ一キナゾリ ンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 7. 1 2— 7. 1 5 (1 H, m) , 7. 2 1 (1 H, d, J = 2. 8 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, t , J = 6 OH z) , 7. 70 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4H z) , 7. 90- 7. 94 (3H, m) , 8. 04 (1 H, d d, J = 4. 8, 1. 6H z) ， 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 68 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 3 89 [M + H] +
実施例 1 36
Figure imgf000155_0002
3—クロ口一 N上 N—ジメチル一 2— ( { 4 - [ ( 3—メチル一 [ 1 , 2
4] —チアジアゾール— 5—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベ ンゼンスノレホンアミ ド
実施例 1 36の化合物は、 2， 3—ジクロ口一 N, N—ジメチル一ベンゼンスル ホンアミ ド、 5—ァミノ一 3—メチル一 [1. 2. 4] チアジアゾール及び 4一 クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 54 (3Η, s) , 2. 92 (6H， s) , 7. 53 (1 Η, t, J = 8. OH ζ) , 7. 62 ( 1 Η， d d, J = 8. 8， 2. 8Hz) ， 7. 76 ( 1 H, d， J = 2. 8Hz) , 7. 80 (1 H, d d; J = 8. 0， 1. 6 H z ) , 8. 00 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 02 (1H, d d, J = 8. 0, 1. 2Hz) ， 8. 89 (1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 477 [M + H] +
実施例 1 37
Figure imgf000156_0001
6 - [2—クロ口 _6— （ェチルスノレホニル） フエノキシ] —N— (3—メチ ル— 1, 2, 4—チアジアゾール一5—^ fル） キナゾリン一 4 Tル一ァミン 実施例 1 37の化合物は、 1， 2—ジクロロ一 3— (ェタンスルホニル） ベンゼ ン、 5—ァミノ一 3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾール及び 4—クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 1. 34 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 2. 5 4 (3 H, s ) , 3. 47 (2H, q， J = 7. 2Hz) , 7. 56 ( 1 H, t J =8. 0Hz) , 7. 65 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 7 1 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 86 (1 H, d d, J = 8. 0， 1. 6 Hz) ， 7. 98 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 09 ( 1 H, d d， J = 8. 0, 1. 6Hz) , 8. 89 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 356 [M+H] +
実施例 138
Figure imgf000157_0001
6 - [2—フルォロ一 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (5—メチ ルビラジン一 2—ィル） キナゾリン一 4—ィル一アミン
4 _クロ口一 6—アセテー ト一キナゾリン 2. 70 g (12. Ommo l ) のト ルェン溶液 （ 1 5 Om 1 ) に 5—メチルビラジン一 2—ァミン 1. 70 g (1 5. 6mmo l) 、 2, 2—ビスジフエ二ノレホスフィノー 1 , 1ービナフチノレ 0. 3 7 g (0. 6mmo 1 ) 、 炭酸セシウム 7. 80 g (24. Ommo 1 ) 、 及び トリスジベンジリデンアセトンパラジウムを加えた後、 1 1 1度で 18時間撹拌 した。 反応液をろ別後、 ろ液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾 燥及び濃縮後、 得られた残渣にテトロヒ ドロフラン 100m l とメタノール 10 Om lを加えた溶液にアンモニア水 1 Om lを加え 30分間撹拌した。 反応溶液 を濃縮後、 得られた残渣をメタノール溶液で一晩攪拌した後、 反応溶液をろ別し 残渣を乾燥し、 6—ヒ ドロキシ一 N— (5—メチルビラジン一 2_ィル） キナゾ リン一4—ィル一アミンを 1. 30 g (収率： 42%) を黄色固体として得た t e r t—ブトキシカリウム 57mg (0. 5 Ommo 1 ) の N, N—ジメチル ァセトアミ ド溶液 （3m 1 ) に得られたヒ ドロキシ体 5 Omg (0. 2 Ommo 1) 及び 1, 2—ジフルオロー 3—メタンスルホニルベンゼン 94mg (0. 5 Ommo 1 ) を加えた後、 77度で 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を逆相分取 HP LC (0. 1%TFA含有水： ァセトニトリル =90 ： 10→10 ： 90) により精 製し表題化合物 24mg (収率： 29%) を黄色固体として得た。
1 HNMR (CD3 〇D) δ ： 2. 56 (3Η, s ) , 3. 34 (3Η, s ) , 7. 5 4 - 7. 7 0 (3 H, m) , 7. 9 0— 7. 9 5 (3 H, m) , 8. 2 7 ( 1 H， s ) ， 8. 7 0 ( 1 H， s ) ， 9. 6 1 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 4 2 6 [M + H] +
実施例 1 3 9
Figure imgf000158_0001
6 _ _「2 _クロ口一 6— (シクロプロピノレスノレホニノレ）—フエノキシ] —N—
(1—メチル一 1 H—ピラゾーノレ一 3ーィノレ）—キナゾリン一 4—ィル一ァミン 実施例 1 3 9の化合物は、 1 , 2—ジクロロ一 3— (シクロプロピルスルホ二 ル） ベンゼン、 3—ァミノ _ 1 _メチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一 6—ヒドロキシーキナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 1. 1 0— 1. 1 3 (2 Η, m) , 1. 2 8 - 1. 3 1 (2H, m) ， 2. 9 7— 3. 0 3 ( 1 H, m) ， 3. 8 5 (3H, s ) , 6. 7 1 ( 1 H, b r ) , 7. 4 7 - 7. 5 5 (3H, m) , 7. 6 8 (1 H, b r s ) ., 7. 84 - 7. 8 7 (2H, m) ， 7. 9 8 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 1. 6 H z) , 8. 54 (1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 4 5 6 [M + H] +
実施例 1 4 0
Figure imgf000158_0002
6 - [2—フノレオ口一 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— 1 H—ビラ ゾ一ル— 3—ィルキナゾリンー4—ィル一アミン
実施例 1 4 0の化合物は、 1 , 2—ジフルオロー 3— （メチルスルホニル） ベン ゼン、 3—ァミノ一 1 H—ピラゾール及び 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾ リンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 35 (3H， s) , 7. 48— 7. 58 (4
H, m) , 7. 61 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 77 (1H, b r s) ,
7. 87 (1 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 93 (1 H, d , J = 7. 6 H z) , 8. 65 (1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 400 [M + H] +
実施例 141
Figure imgf000159_0001
H— _ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4 Tル一ァミン
実施例 141の化合物は、 3—シクロプロピル一 2—クロ口ピリジン、 3—アミ ノー 1—メチルー 1 H—ピラゾール及ぴ 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリ ンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 0. 79— 0. 89 (2Η, m) , 1. 03— 1. 08 (2H， m) , 2. 21— 2. 25 ( 1 Η, m) , 3. 88 (3Η, s ) , 6. 77 (1 Η, b r s ) , 7. 06— 7. 09 (1 Η, m) , 7. 43 ( 1 Η, d d, J = 7. 4, 1. 6Hz) , 7. 49 (1 Η, b r s) ， 7. 63 (1 Η, d, J = 8. 4Η ζ) , 7. 86 ( 1 Η, d, J = 8. 4Hz) , 7. 93 (1 Η, d d, J =4. 8, 1. 6Hz) , 8. 04 ( 1 Η, d, J = 2. 4Η ζ) , 8. 59 (1 Η， s)
Ε S I -MS (mZe) : 359 [M + H] +
実施例 142
Figure imgf000160_0001
[2 - ( {4 - (1—メチル一 1H—ピラゾ 3—丄ル） ァミノ 1 キナゾ リン一 6—^ レ} ォキシ） 一 3—丄トリフルォロメチル） フエニル] メタノール _ 実施例 142の化合物は、 2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） 一ベンゼ ンメタノール、 3—ァミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール及ぴ 4—クロロ一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 85 (3Η, s ) , 4. 53 (2Η, s ) ,
6. 77 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 41— 7. 52 (4H, m) ， 7. 72 (1 H, d, J = 7. 6 H z) , 7. 80 (1H, d, J = 8. 8Hz) ，
7. 93 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 56 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/e) : 41 6 [M+H] +
実施例 143
Figure imgf000160_0002
6 - [2—フルオロー 6— （メチルスルホニル） フエノキシ] —N—ピリダジ ン一 3—ィルキナゾリンー 4—ィル一ァミン
実施例 143の化合物は、 1， 2—ジフルオロー 3— （メチルスルホニル） ベン ゼン、 3_アミノーピリダジン及び 4_クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを 用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 37 (3H， s) , 7. 51— 7. 66 (4 H, m) , 7. 90 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 94— 7. 96 (3H m) , 8. 64 (1 H, b r ) , 8. 84 (1H， s )
E S I -MS (m/e) : 41 2 [M + H] +
実施例 144
Figure imgf000161_0001
(5—クロロビラジン一2 _ィル） _— 6— _[2—フルオロー 6— _ (メチルス ルホニル） フエノキシ] キナゾリン一 4—イノレーアミ
実施例 144の化合物は、 1, 2—ジフルオロー 3— (メチルスルホニル） ベン ゼン、 2—ァミノ一 5—クロロビラジン及び 4一クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナ ゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) 6 ： 3. 37 (3H, s ) , 7. 54-7. 60 (2 H, m) , 7. 71 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 8Hz) , 7. 80 ( 1 H, d， J = 2. 8Hz) ， 7. 95 (1 H, s ) ， 7. 96 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) ， 8. 29 (1 H， s ) , 8. 79 ( 1 H, s ) ， 9. 84 ( 1 H, s)
E S I -MS (m/ e) : 446 [M + H] +
実施例 145
Figure imgf000161_0002
[3, 5—ジフルォロ一 4— ( {4- [ (1—メチル _1H—ピラゾール一 3- ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール
実施例 145の化合物は、 3, 4, 5—トリフルオローベンゼンメタノール、 3—アミノ一 1ーメチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロロー 6—ヒ ドロキシ- キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) 6 ： 3. 83 (3H, s) , 4. 65 (2H, s) ,
6. 80 ( 1 H, d, J = 2. OH z) , 7. 07— 7. 09 (2H, m) , 7.
42 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 57 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2.
OH z) , 7. 67 (1 H, d， J = 2. 4Hz) , 7. 83 ( 1 H, d, J =
8. 8Hz) ， 8. 59 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 384 [M+H] +
実施例 146
Figure imgf000162_0001
3—フルオロー 2— ( {4- C ( 1 _メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） ァ ミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル
実施例 146の化合物は、 2， 3—ジフルォ口べンゾニトリル、 5—アミノー 1—メチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロロー 6—ヒドロキシ一キナゾリンを 用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 70 (3H， s ) , 7. 38— 7. 44 ( 1 H， m) , 7. 53-7. 60 (3H, m) , 7. 66— 7. 69 (3H, m) 8. 00 (1 H, d， J = 9. 2H z) , 9. 00 (1 H, s)
ES I— MS (m/e) : 361 [M+H]
実施例 147
Figure imgf000162_0002
6 - [4一メチル一 2— _ (メチルスルホニル） フエノキシ 1— N— _(1—メチ ルー 1 H—ピラゾール一 3〜ィル） キナゾリン一 4一イノレーアミン 実施例 1 4 7の化合物は、 1一フルオロー 4一メチル一 2— （メチルスルホニ ノレ） ベンゼン、 3—アミノー 1ーメチルー 1 H—ピラゾール及び 4—クロロー 6—ヒ ドロキシーキナゾリンを用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 2. 4 6 (3H， s ) , 3. 8 7 (3H， s ) , 6. 7 5 ( 1 H, b r s ) ， 7. 0 0 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 4 9 ( 1 H, b r s ) , 7. 6 5 ( 1 H， s ) , 7. 8 7 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 8 8 ( 1 H， s ) , 7. 9 9 ( 1 H, b r s ) , 8. 5 9 ( 1 H,
Figure imgf000163_0001
実施例 1 4 8
Figure imgf000163_0002
6 - (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 N— ( 1—メチルーピラゾーノレ一 3— ィル） キナゾリン一 4ーィルーアミン
実施例 1 4 8の化合物は、 1， 2， 3—トリフルォロベンゼン、 3—ァミノ一 1ーメチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを 用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 3. 8 0 (3Η, s ) , 7. 0 3 (2H, t , J = 8. 4H z ) , 7. 1 4 - 7. 1 7 ( 1 H, m) ， 7. 3 3 ( 1 H, b r ) , 7. 50 - 7. 6 1 ( 1 H, m) , 7. 9 1— 7. 94 (2H, m) , 8. 0 2 ( 1 H, b r s ) , 8. 7 5 ( 1 H, s )
E S I一 MS (m/e) : 3 5 4 [M + H] +
実施例 1 4 9
Figure imgf000164_0001
一 [3—メチル一2— (_[4 - [ (1—メチルーピラゾールー 3—ィル） アミ ノ] キナゾリン一 6—ィル] ォキシ） フエニル] エタノン
t e r t—ブトキシカリウム 82mg (0. 732mmo 1 ) の N， N—ジメ チルァセトアミ ド溶液 （5m l ) に 4一 [ ( 1一メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] キナゾリン— 6—オール 71 mg (0. 295mmo l) 及 び 1— (2—フゾレオ口一 3メチルフエニル） エタノン 90m g (0. 592 mm o 1 ) を加えた後、 130度で 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 12 ： 1) により精製し、 表題化合物 6 mg (収率： 5%) を無色固体として得た。
1 HNMR (CD3 〇D) 6 : 2. 16 (3 H, s) , 2. 54 (3Η, s) , 3. 83 (3H, s) 6. 90 ( 1 H, b r ) , 7. 1 6 ( 1 H, b r ) , 7. 33-7. 35 (2H， m) , 7. 45- 7. 53 (2H, m) , 7. 70 (1 H, d, J = 6. 8 H z ) , 7. 86 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 64 (1H, s)
E S I—MS (m/e) : 374 [M+H] +
実施例 150
Figure imgf000164_0002
6 - [2 - (フノレオロメチノレ） 一6— (メチノレスルホニノレ） フエノキシ 1 -N- (1—メチルーピラゾールー 3—^ fル） キナゾリンー 4ーィルーアミン
実施例 150の化合物は、 2—フルオロー 1一 （フルォロメチル） 一 3— (メチ ルスルホニル） ベンゼン、 3—ァミノ一 1 _メチル一 1 H—ピラゾール及び 4 _ クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) 6 ： 3. 30 (3H, s) , 3. 82 (3H， s) , 5. 23 (2H, d, J =47H z) , 6. 88 ( 1 H, d， J =2. OH z) 7. 43 (1H， d, J = 2. OH z) , 7. 51 (1 H, d d, J = 8. 8， 3. 2 H z ) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ) , 7. 86— 7. 91 (3H， m) , 8. 16 (1H， d, J = 7. 2Hz) , 8. 64 ( 1 H， s) E S I -MS (m/e) : 428 [M + H] +
実施例 151
Figure imgf000165_0001
3—メチル一 2— _( {4- [ (1—メチルーピラゾール一 3—^ fル） ァミノ] キ ナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル
t e r t—ブトキシカリウム 105mg (0. 937 mm o 1 ) の N, N—ジ メチルァセトアミ ド溶液 （5m l) に 4— [ (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィノレ） ァミノ] キナゾリ ン一 6—ォーノレ 9 Omg (0. 373mmo l ) 及 び 2—フルオロー 3—メチルベンゾニトリノレ 10 Omg (0. 741 mm o 1 ) を加えた後、 1 10度で 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 2 ： 1) により精製し、 表題化合物 31 mg (収率： 23%) を無色固体として得た。
1 HNMR (CD3 OD) 6 ： 2. 20 (3H, s) , 3. 82 (3H, s ) , 6. 80 (1Η, b r s) , 7. 28— 7. 33 ( 1 H， m) , 7. 43-7. 45 (2H, m) ， 7. 56— 7. 60 (3H, m) , 7. 81 ( 1 H, d, J =8. 4Hz) , 8. 55 ( 1 H, b r s)
E S I -MS (m/e) : 357 [M+H] + 実施例 1 5 2
Figure imgf000166_0001
シクロプロピノレ [3—フルオロー 2— ( [4 - [ { 1—メチルーピラゾールー 3 ^ル} ァミノ] キナゾリン一 6 _ィル] ォキシ） フエニル] メタノン
t e r t—ブトキシカリウム 8 1 mg (0. 7 2 3 mm o 1 ) の N， N—ジメ チルァセトアミ ド溶液 （6 m l ) に 4一 [ ( 1 —メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—オール 7 Omg (0. 2 90mmo l ) 及 ぴシクロプロピル （2, 3—ジフルオロフェニル） メタノン 6 3mg (0. 34 6mmo 1 ) を加えた後、 1 1 0度で 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) により精製し、 表題化 合物 3 6 m g (収率： 3 1 %) を無色固体として得た。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 0. 9 5— 1. 0 0 (2 Η, m) , 1. 1 4 - 1. 1 8 (2Η, m) , 2. 5 5 - 2. 5 9 (1 H, m) , 3. 84 (3H, s) ， 6. 9 2 (1 H， b r s ) , 7. 3 3— 7. 5 7 (6 H, m) ， 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 8. 6 6 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/e) : 4 04 [M + H] +
実施例 1 5 3
Figure imgf000166_0002
6— [2—フルオロー 6— (メ トキシメチル） フエノキシ 1 -N- ( 1—メチ ル一ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—イノレーアミン
実施例 1 5 3の化合物は、 1， 2—ジフルオロー 3— （メ トキシメチル） ベンゼ ン、 3—ァミノ一 1ーメチルー 1 H—ピラゾール及び 4一クロ口一 6—ヒ ドロキ シーキナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 34 (3H， s) , 3. 82 (3Η, s) ， 6. 95 (1 H, b r s) , 7. 12-7. 17 (2H, m) , 7. 22-7. 27 ( 1 H, m) , 7. 31 -7. 34 (1H， m) , 7. 53 ( 1 H, b r s) ， 7. 87 (1 H, b r s) , 8. 08 (1 H, b r s) , 8. 72 ( 1 H, s)
E S I—MS (m/e) : 380 [M + H] +
実施例 154
Figure imgf000167_0001
[6 - (5—クロ口一 3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一4—ィル] ― (1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—^ Tル） ーァミン
実施例 154の化合物は、 2， 5—ジクロロー 3—フルォロピリジン、 3—アミ ノー 1—メチル一 1H—ピラゾール及ぴ 4一クロロー 6—ヒドロキシ一キナゾリ ンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (DM SO— d 6) δ ： 3. 81 (3Η， s) ， 6. 79 (1Η， d, J = 2. 4Hz) , 7. 69 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 81 ( 1 H, d d, J =8. 8, 2. 4H z) , 7. 86 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8.
13 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 33 (1 H, d d, J = 8.
4H z) , 8. 51 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 8. 70 (1 H,
E S I一 MS (m/e) : 371 [M+H] +
実施例 155
Figure imgf000168_0001
[6 - (3 _フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一4—ィル] ―
( 1一メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン
実施例 1 5 5の化合物は、 2—クロ口一 3 _フルォロピリジン、 3 _アミノー 1ーメチル一 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを 用いて、 実施例 9 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 3. 8 6 (3 Η, s ) , 6. 9 3 (1 H, d, J = 2. 3 H z) , 7. 0 9 - 7. 1 3 (1 H， m) ， 7. 3 9 ( 1 H， d, J = 2. 3H z) ， 7. 54 - 7. 5 9 ( l H， m) , 7. 7 6 ( 1 H, d d， J =
9. 0， 2. 3H z ) ， 7. 9 1 - 7. 9 2 ( 1 H, m) ， 8. 1 0 ( 1 H, d J = 9. OH z) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 2. 3H z) ， 8. 7 9 ( 1 H， s )
E S I一 MS (m/e) 3 3 7 [M + H]
実施例 1 5 6
Figure imgf000168_0002
6— [ 2—メチル一 6— （メチルスルホニル） フエノキシ] — N— ( 1—メチ ルーピラゾール一 3—ィノレ） キナゾリン一 4一ィル一アミン
実施例 1 5 6の化合物は、 2—フルオロー 1—メチル一 3— (メチルスルホニ ル） ベンゼン、 3—アミノー 1—メチル _ 1 H—ピラゾール及び 4—クロ口一 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 2. 09 (3 Η, s) , 3. 26 (3H, s) , 3. 8 1 (3 H， s) ， 6. 88- 7. 00 ( 1 H, b r) , 7. 02-7. 1 2 (1 H, b r) , 7. 31 (1H， d， J = 2. 0Hz) , 7. 38 (1 H, t , J = 8. OH z) ， 7. 46-7. 54 ( 1 H, b r) ， 7. 55 ( 1 H, d, J = 8. OHz) , 7. 82- 7. 96 (l H, b r) , 7. 98 (1 H， d, J = 8. OHz) , 8. 00-8. 12 ( 1 H， b r)
E S I -MS (m/e) : 409 [M + H] +
実施例 157
Figure imgf000169_0001
6— 「2— (フルォロメチル） 一6— （メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一アミン
実施例 1 57の化合物は、 2 _フルオロー 1— (フルォロメチル） _3— （メチ ルスルホニル） ベンゼン、 3 _アミノー 1ーメチルー 1 H—ピラゾール及ぴ 4— クロロー 6—ヒ ドロキシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CD3 OD) δ ： 3. 34 (3 Η, s) , 5. 33 (2H, d, J =47H z) , 7. 60— 7. 77 (4H, m) , 7. 82— 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 00— 8. 04 (1 H, m) , 8. 1 6-8. 21 ( 2 H, m) , 8. 50 (1 H, b r )
E S I -MS (m/e) : 414 [M + H] +
実施例 158
Figure imgf000170_0001
£6 - (2_フルオロー 6— (メタンスルホンアミ ド） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4—ィル]—― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン 実施例 1 5 8の化合物は、 N— （2, 3—ジフルオロフェニル） メタンスルホン アミ ド、 3—ァミノ一 1—メチル一 1 H—ピラゾ一ル及び 4—クロロー 6—ヒ ド 口キシ一キナゾリンを用いて、 実施例 95と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより製造した。
1 HNMR (CDC 13) δ ： 3. 04 (3Η, s) , 3. 85 (3H， s) , 6. 83 (1 H, d， J = 2. 3Hz) ， 7. 01-7. 03 ( 1 H, m) , 7. 26-7. 28 ( 1 H, m) , 7. 36 (1 H, d， J = 2. 3Hz) , 7. 4
5 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 58— 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 79 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) , 8. 03 (1H, d， J = 8. 5Hz) , 8.
68 (1 H， s)
E S I -MS (m/e) : 429 [M + H] + 本発明に係る化合物を被検化合物として行った薬理試験例を以下に示す。
(薬理試験例 1 ： ダルコキナーゼ活性化作用）
本発明に係る化合物を用いて、 ダルコキナーゼ活性化能を測定した。
前記式 （I) で表される化合物の有する優れたダルコキナーゼ活性化作用の測定 は、 文献記載の方法 （例えば、 ディアべテス （D i a b e t e s) 、 第 45卷、 第 1671頁一 1677頁、 1996年等） 又はそれに準じた方法によって行う ことができる。
ダルコキナーゼ活性は、 グルコース— 6—リン酸を直接測定するのではなく、 リポーターェンザィムであるグルコース一 6 -リン酸デヒ ドロゲナ一ゼがグル コース一 6—リン酸からホスホダルコノラク トンを生成する際に、 生じる Th i o— NADHの量を測定することによって、 ダルコキナーゼの活性化の程度を調 ベる。
このアツセ で ί吏用する r e c omb i n a n t h uma n l i v e r GKは FLAG f u s i o n 1： 0 1 6 1 11として£. c o 1 iに発現させ、 ANT I FLAG M2 AFF I N I TY GEL (S i gma) で精製した。 アツセィは平底 96-we 1 1 l a t eを用いて 30°Cで行った。 As s a y b u f f e r (25 mM He p e s Bu f f e r : pH = 7. 2、 2 mM Mg C l 2 、 1 mM ATP、 0. 5 mM TNAD、 1 mM d i t h i o t h r e i t o l) を 69 1分注し、 化合物の DMS O溶液またはコント ロールとして DMS Oを 1 μ 1カロえた。 次に、 氷中で冷やしておいた En z ym e m i x t u r e (FLAG— GK：、 20 U/m 1 G 6 PDH) 20 μ 1を分 注した後、 基質である 25mMグルコースを 10 μ 1加え、 反応を開始させる (最終グルコース濃度 = 2. 5mM) 。
反応開始後、 405 nmの吸光度の増加を 30秒ごとに 10分間測定し、 最初 の 5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。 F LAG— GKは 1 %DM SO存在下で 5分後の吸光度増加分が 0. 05から 0. 1の間になるように加え た。
DMSOコントロールでの OD値を 100%とし、 評価化合物の各濃度におけ る OD値を測定した。 各濃度の OD値より、 Em a x (%) 及び EC 50 (μ Μ) を算出し、 化合物の GK活性化能の指標として用いた。
本発明に係る化合物の GK活性化能を測定した。 その結果を表 5に示す。
(表 5)
Figure imgf000171_0001
本発明に係る化合物は、 上記表 5に示したように、 Em a x及び EC 50を指 標として、 優れた G K活性化能を有しており、 糖尿病、 糖尿病の合併症若しくは 肥満の治療及び/又は予防に有用である。
産業上の利用可能性
本発明により、 ダルコキナーゼ活性化作用を有する新規物質が提供される。 本発明が提供する、 式 （I ) で表される置換キナゾリン又はピリ ドピリミジン 誘導体又はその薬学的に許容される塩は、 優れたダルコキナーゼ活性ィヒ作用を有 しており、 糖尿病、 糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び Z又は予防に有用で ある。

Claims

請求の範囲 式 （I) [式中、 Xは窒素原子又は CHを示し、 Yは酸素原子又は硫黄原子を示し、 R1 は以下の （1) 、 （2) 、 (3) 、 （4) 、 (5) 及び （6) から任意に選択さ れる一の基又は原子を示し （ただし、 R1が以下の （1) 乃至 （5) の場合には、 R1は置換基群ひより選択される基を同一又は異なって、 1乃至 3有していても よい） 、 (1) 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は フエニル基と縮合環を形成していてもよい） 、 (2) ァリール基、 (3) 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 (4) 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 （該基を構成する炭素原子 （Yと結合 する炭素原子を除く） の 1つが酸素原子、 NH、 N—アルカノィル基又はカルボ ニルォキシ基で置き換わっていてもよい） 、 ( 5 ) 直鎖若しくは分岐の低級アルケニル基及び (6) 水素原子 R 2は水素原子又はフッ素原子を示し、 A環は、 式 （I I) で表される単環の又は双環のへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は、 置換基 群 J3から選択される置換基を同一又は異なって、 1若しくは有していてもよレ、） を示す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 置換基群 α ：低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ハロゲン原子で 1乃至 3置 換されていてもよレ、） 、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基 （該ヒ ドロキシアルキル基中のヒ ドロキシ 基の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィル基、 ノヽ ロゲン原子、 ォキソ基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァ ミノ基、 モノ—若しくはジ一低級アルキル力ルバモイル基、 モノ一若しくはジ一 低級アルキル力ルバモイルアルキル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルスル ファモイル基、 アミノ基、 モノ一若しくは一ジ一低級アルキルアミノ基、 シァノ 基及び窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有していてもよい 5乃至 6員のへテロアリール基 置換基群 ：低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロ メチル基、 ヒ ドロキシアルキル基 （該ヒ ドロキシアルキル基中のヒ ドロキシ基の 水素原子がさらに低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アミノアルキル基 (該ァミノアルキル基中のァミノ基がさらに低級アルキル基で置換されていても よい） 、 ァノレカノィル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ二ノレ基及びシァノ 基 2 . R 1が、 以下の （1 ) 、 （2 ) 、 ( 3 ) 及び （4 ) から任意に選択される一 の基 （ただし、 該 R 1は前記置換基群ひより選択される基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよい） である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩。
( 1 ) 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は フエニル基と縮合環を形成していてもよレ、） 、
( 2 ) ァリール基、 ( 3 ) 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基及び
(4) 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 （該基を構成する炭素原子 （Yと結合 する炭素原子を除く） の 1つが酸素原子、 NH、 N_アルカノィル基又はカルボ ニルォキシ基で置き換わっていてもよい）
3. R1が、 以下の （1) 及び （2) から任意に選択される一の基 （ただし、 該 R1は前記置換基群 αより選択される基を同一又は異なって、 1乃至 3有して いてもよい） である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1) 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 環内に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は フエニル基と縮合環を形成していてもよい） 及び
(2) ァリール基
4. Α環が、 置換基群 j8から選択される置換基を同一又は異なって、 1若しく 3は有していてもよレ、、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジニル基、 ビラジニル基、 チアジアゾリル基又はビラゾリル基である請求項 3記載の化合物又はその薬学的 に許容される塩。
5. 式 （ I ) が式 （ I _ 1 )
Figure imgf000175_0001
(1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] である請求項 3又は 4のいずれか一項に記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 式 （I) が式 （I一 2)
Figure imgf000176_0001
(1-2)
[式中、 各記号は前記に同じ] である請求項 3又は 4のいずれか一項に記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
7. Yが酸素原子である請求項 5記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. Yが硫黄原子である請求項 6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9 . 式 （I) で表される化合物が、 [6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾー ル一 3—ィルスルファ二ノレ） 一キナゾリン- -4—ィル] チアゾロ [5， 4— b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (4—メチル一 4H— [1, 2, 4] 卜リアゾールー 3—イノレスノレファニ ル） —キナゾリン一 4一ィル] 一チアゾール - 2—ィルーァミン、
[6 - (4—メチルー 4H— [1， 2， 4] トリァゾール— 3—イノレスノレファニ ル） —キナゾリン _ 4 rル] —ピラジン一 2—ィル—アミン、
(6 —フエノキシキナゾリン _ 4 Tル） 一ピラジン一 2—ィルーアミン、
[6 - (4H- [1, 2, 4] トリァゾール - 3—ィルスル 'ファ二ノレ） 一キナゾ リン一 4一ィル] —ピラジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (4—メチル一 4H— [1， 2, 4] トリァゾール— 3—イノレスノレファニ ル） 一キナゾリンー 4—ィル」 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィル— ァミン、
(6—フエノキシ一キナゾリンー4一ィル） 一チアゾロ [5， 4 - b] ピリジ ン一 2—ィル一アミン、
[6— (2—フルオローフエノキシ） 一キナゾリン一 4一ィル] 一チアゾロ [5 4 -b] ピリジン一 2—イノレーアミン、
[6— ( 1—メチル _ 1 H—イミダゾール一 2—ィルスルファニル） 一キナゾリ ン一 4—ィル] 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルーアミン、 [6— （ピリジン一 2—ィルス/レファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾ 口 [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (4—メチルー 4H— [1， 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスノレファニ ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― (3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾー ノレ一 5—ィル一ァミン、
[6— (ピリ ミジン— 2—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4一ィル] —チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (4—メチル—4H— [1， 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファ二 ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一2—ィル一 ァミン、
[6 - (4—メチル一 4H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一キナゾリン一4—ィル] —チアゾロ [4, 5-b] ピラジン一 2—ィルー ァミン、
ベンズチアゾール一 2—ィル一 [6— (4—メチル一4 H_ [1, 2, 4] トリ ァゾーノレ _ 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル] —ァミン、
[6— (3H- [1, 2, 3] トリァゾール _ 4 Tルスルファニル） 一キナゾ リン— 4一ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、 ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 [6— (4—メチル一4 H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィ ル] —ァミン、
[6— (4—メチル— 4H— [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピリ ミジン一 4—ィルーアミン、
(5—メチル一ピラジン一 2—ィル） _ [6— (4—メチル一4 H— [1， 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファ二.ル） 一キナゾリン一 4—ィル] —ァミン、 [6— (4—メチル— 4H— [1， 2, 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファ二 ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] 一ピリジン一 2—ィルーアミン、
(5—クロ口一チアゾールー 2—ィル） 一 [6— (4—メチル一 4H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン— 4一ィル] ーァミン、 [6— （2—フルオロー 1ーフノレオロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル—ァミン、
(6—ィソプロポキシ一キナゾリン一 4 fル） ーピラジン一 2—ィルーアミン (6—イソプロポキシ一キナゾリン一 4 Tル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリ ジン一 2—ィル一アミン、
[6 - (2—ヒ ドロキシー （1 S) —メチル一エトキシ一キナゾリン _ 4ーィ ル） ] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
(6—シクロペンチノレオキシ一キナゾリン _ 4ーィノレ） 一チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—^ rルーァミン、
[6— (2—フノレオロー 1—フノレオロメチノレーエトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] - ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6 - (2—フルオロー 1—フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4ーィ ル] —イソキサゾ一ノレ一 3 fル一ァミン、
[6 - (2—フルオロー 1 _フルォロメチル一エトキシ） 一キナゾリン _ 4—ィ ル] ― (5—フルォロ一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル） 一ァミン.
[6— (2—フルオロー 1—フノレオロメチル一エトキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] ― (5—メ トキシ一チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル） 一ァミン.
[6— (4H- [1, 2, 4] ドリアゾールー 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド
[3, 2 - d] ピリ ミジン一 4 fル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
(6—フエノキシ一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一4—ィル） 一チアゾ一 ルー 2—イノレーアミン、
[6— (4—メチル一 4H— [1, 2, 4] トリァゾール— 3—ィルスルファ二 ル） 一ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾール—2—ィルー ァミン、
[6— (4—メチル一4 H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスノレファニ ル） 一ピリ ド [3, 2 -d] ピリ ミジン— 4 Tル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— ( 5—メチル一4 H— [1, 2, 4] トリァゾ一ル一 3—ィルスノレファニ ル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] 一チアゾロ [.5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一 [6— (3H- [1， 2， 3] ト リアゾ一ル一4—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2 -d] ピリ ミジン一 4— ィル] —ァミン、
(6—メ トキシ一キナゾリン一 4—ィル） 一ピラジン一 2—ィルーアミン
(6—ヒ ドロキシ一キナゾリン一 4—ィル） 一チアゾロ [5, 4 -b] ピリジ ン一 2—ィル一ァミン、
6 - ( 1—メチノレビラゾールー 3—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、 (6—ェチルスルファ二ル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
(5—メ トキシメチル _ 1, 2， 4—トリァゾール一 3—ィルスルファニル） チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル—アミン、
(5—メチルビラジン一 2 i レ） 一6— (1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィ ルスルファニル） ピリ ド [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—ィル一アミン、 6 - ( 1—メチルイミダゾール一 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチルピラジ ン一 2—ィル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
6— （イミダゾールー 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチルビラジン一 2—ィ ル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4 fル一ァミン、
6 - ( 1ーェチルイミダゾール _ 2—イノレスルファニル） 一 （5—メチルピラジ ン _2_ィル） ピリ ド [3， 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
(5—メチルビラジン一 2 _ィル） 一6— (1—メチルビラゾール一 3—ィルス ルファニル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
6— (1， 5—ジメチルイミダゾ一ノレ一 2 ルスルファ二ノレ） 一 （5—メチノレ ピラジン一 2—ィル） ピリ ド [3， 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、 6 - (4—メチルイミダゾール一 2—ィルスルファニル） 一 （5—メチルピラジ ンー 2—ィル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
(5—メチルピリジン一 2—ィル） 一6— (1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィ ルスルファニル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
(5—フルォロピリジン一 2—ィル） 一6— (1, 2, 4—トリァゾール一 3— ィルスルファニル） ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル一ァミン、
[6— (ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2_d] ピリ ミジ ン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (1， 3， 4ーチアジアゾール一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3,
2-d] ピリ ミジン一 4一ィル] —チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィ ノレ一ァミン、
[6 - ( 1—メチノレ一 1 H—テトラゾールー 5—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4 - b] ピリジン一
2—ィル—ァミン、
[6 - (4H- [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4一^ fル] —3—メチル一 [1， 2， 4] チアジア ゾーノレ一 5—イノレーアミン、
[6— (4H- [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一
3—ィル） 一ァミン、
[6— (3—フルオローべンゾニトリル一 2—ィルスルファニル） —ピリ ド [3,
2- d] ピリ ミジン一 4-ィル] —3—メチルー [1, 2, 4] チアジアゾー ル一 5 _ィル—ァミン、
[6— (3H- [1, 2, 3] トリァゾール一 4—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1 H—ピラゾール一
3—ィル） 一ァミン、
[6 - (5—メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファ二 ル） 一ピリ ド [3, 2-d] ピリ ミジン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1H—ピ ラゾ一ノレ一 3—ィノレ） 一ァミン、
[6 - (3—クロ口一ピリジン _ 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3， 2 - d] ピリ ミジン一 4一ィル] 一 （1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 ァミン、 [6— (3—シァノ一ピリジン一 2 t レスルファニル） 一ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジン一4—ィル] ― ( 1 _メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一 ァミン、
[6— (3—アミ ド一ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一ピリ ド [3, 2— d] ピリ ミジン一4—ィル] ― ( 1 _メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 ァミン、
6 - ( 1 H—べンズイミダゾール _ 2—ィルスルファニル） 一 N— (1—メチ ルー 1 H—ピラゾール一 3 _ィル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリ ミジン一 4一^ f ルーアミン、
6— [(5—アミノー 4 H— 1， 2 , 4— トリァゾール一 3—ィル）スルファニ ル] 一 N— (1—メチル一1H—ピラゾール一 3—ィル） ピリ ド （3, 2 - d) ピリ ミジン一 4 _ィル一アミン、
N—ピラジン一2—ィル _6— (4H—1, 2, 4 _トリァゾーノレ _ 3—イノレス ルファニル） ピリ ド （3， 2 - d) ピリ ミジン一4—ィル一ァミン、
N—イソォキサゾーノレ一 3—ィルー 6— (4 H- 1 , 2, 4—ト リァゾーノレ一 3—ィルスルファニル） ピリ ド （3, 2- d) ピリ ミジン一 4—ィル一アミン、 6— {[6 - (4 H- 1 , 2, 4 _ トリァゾール一 3—ィルスルファニル） ピリ ド [3, 2— d]ピリ ミジン一 4—ィル]アミノ} ニコチノ二トリル、
(4—メチル一 1, 3—チアゾールー 2—ィノレ） 一6— (4—メチル一 1, 2, 4—トリァゾールー 3 fルスルファニル） 一キナゾリン— 4—ィル一ァミン、 (5—メチル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル） 一6— (4—メチル一 1, 2, 4—トリアゾールー 3—ィルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィル一アミン、 6 - (メチルベンゾエートー 2—ィル） スルファニル一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一アミン、
6— (2—ヒ ドロキシメチルフエニルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4 - b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン— 4—ィル一ァミン、
6 - (ピラジン一 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン、 - 6— (3—フノレオ口ピリジン _ 2—イノレスノレファニノレ） 一チアゾロ [5， 4— b] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィルーアミン、
6 - (ベンゾエートー 2—ィルスルファニル） 一チアゾロ [5， 4 - b] ピリジ ン— 2—ィルキナゾリンー 4—ィル—ァミン、
6 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一 （1—メチルビラゾー ノレ一 3—ィル） キナゾリン一 4一^ ルーァミン、
[6— （ 2—ジメチルアミノーェチルスルファニル） 一キナゾリン一 4—ィ ル] 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—イノレーアミン、
[6— （シクロペンチノレスノレファニノレ） 一キナゾリン一 4—ィノレ] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (2—フノレオロフェニルスノレファニノレ） 一キナゾリン一 4一ィル] —チア ゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— （2—メ トキシフエニルスルファ二ノレ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チア ゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— （3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (3—シァノピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4一ィル] —チ ァゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—^ I レーアミン、
[6 - (3—カルボキサミ ドピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィ ル] 一チアゾロ [5, 4-b] ピリジン— 2—ィル一ァミン、
[6 - (ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6 - (3—メチルピリジン一 2 Tルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チ ァゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6- (メチルカルバモイル―メチルォキシ） 一キナゾリン一 4一^ ル] —チア ゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
[6— (3—メチルスルホニルビリジン— 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4— ィル] 一チアゾロ [5、， 4-b] ピリジン一 2—ィルーアミン、
[6— （3—クロ口ピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4一^ Tル] ― 3—メチノレ一 [1, 2, 4] チアジアゾーノレ一 5—ィル一ァミン、 [6— (3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一4—ィル] 一 3—メチル一 [1， 2， 4] チアジアゾール一 5—ィル一ァミン、
[6— （3—クロ口ピリジン一 2 _ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピ リジン一 2—ィルーァミン、
[6— (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一4—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4ーィ ノレ] - (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (3， 5—ジフルォロピリジン一 2 _ィルォキシ） 一キナゾリン一4—ィ ル] —3—メチル一 [1， 2, 4] チアジアゾール一 5—ィル—ァミン、
[6 - (2—クロ口一 6— （メチルスルホニノレ） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] 一 （1一メチル— 1 H—ピラゾール一 3 _ィル） 一アミン、
[6— (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] — (1—メ チル— 1 H—ピラゾールー 3 _ィル） ーァミン、
[6 - (2—フルオロー 6— (5—メチル一 [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ノレ一
3—ィル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —3—メチル一 [1, 2， 4] チアジアゾール— 5—ィル—ァミン、
[6— (2—フノレオロー 4— (メチルスルホニルフエノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] —3—メチル一 [1, 2, 4] チアジアゾールー 5—ィル一ケミン、 [6— (2—フルオロー 6 _ (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一
4—ィル] ― ( 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― (1—ェチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ーァミン、
[6— (2—フルォロ一6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —ピラジン _ 2 _ィル一ァミン、
[6— (2—クロ口一 6— (メタンスルホニルァミノ） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4—ィノレ] - (1一メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
3—フルォロ一 2— ( { 4 - [ (ピラジン一 2—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
[6— (ブチルラク トン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] 一 （1— メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、 [6— （2, 4—ジフルオロー 6— (メチノレスノレホニノレ） フエノキシ） 一キナゾ リン一 4—ィル] ― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
[6— (2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] —チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィル一ァミン、
N— ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 6_[2— (メチルスルホ ニル） フエノキシ]キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
3—フルオロー 2 _ ( {4- [ (5—メチルビラジン一 2—ィル） ァミノ] キナ ゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
6 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィルスノレファニル） - (1—メチルビラゾー ルー 3 _ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6— （3—クロ口ピリジン一 2 fルスルファニル） 一 （5—メチル一ビラジ ン— 2—ィル） キナゾリン一 4—ィル一アミン、
6 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィルスルファニル） 一 （1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル） キナゾリン— 4—ィル一ァミン、
6 - (ァセチルピペリジン一 4—ィル） ォキシ一 N— [1, 3] チアゾロ [5， 4 - d] ピリジン一 2—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン、
N- ( 1—メチル _ 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一6— (ピラジン一 2—ィル ォキシ） キナゾリン一 4—ィル—ァミン、
N- (1一メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） 一 6— (ピリ ミジン一 4—ィ ルォキシ） キナゾリン一 4一ィル一ァミン、
6— [2—フルオロー 1_ (フルォロメチル） エトキシ] —N— [1, 3] チア ゾロ [5, 4 - d] ピリ ミジン一2—ィルキナゾリン一 4—ィル一ァミン、 6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— 1, 3—チアゾールー 2—ィルキナゾリン一 4—ァミン （1—メチルビラゾール一 3—ィル） キナゾリ ン— 4—ィルーアミン、
6— (1， 3—べンゾチアゾール一 2—ィルォキシ） 一 N— (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
N- (1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— （キナゾリン一 2 f ルォキシ） キナゾリン一 4—ィル一アミン、 6 - [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— (1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— (5—メチル一 1H— ピラゾールー 3 fル） キナゾリンー 4—イノレーアミン、
N— (1—メチル一 1H—ピラゾール一 3 fル） 一6— (ピリジン一3—ィル ォキシ） キナゾリン一 4ーィルーアミン、
6 - [ ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— 4H— [1 , 2, 4] ー トリアゾーノレ一 3—ィルキナゾリン一 4一イノレーアミン、
6 - [ (5—フルォロピリジン一 3 fル） ォキシ] — N— (1—メチルー 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル） キナゾリン _ 4 fル一ァミン、
6— [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N— [1， 2, 4] —チア ジァゾールー 5—ィルキナゾリン— 4—ィル一アミン、
N- (1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一6— [ (3—メチルピリジ ン一 2—ィル） ォキシ] キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6— { [3— （ジフルォロメチル） ピリジン _ 2—ィル] ォキシ } 一 N— ( 1 - メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 N- (1一メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一6— { [3 - (トリフノレオ ロメチル） ピリジン一 2—ィル] ォキシ } キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 [2— ( {4— [ (1—メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] キナゾ リン一 6—ィル } ォキシ） ピリジン一 3—ィル] メタノール、
6 - { [3— （フルォロメチル） ピリジン一 2 _ィル] ォキシ } -N- (1ーメ チルー 1H—ピラゾール一 3—^ Tル） キナゾリン一 4—ィルーアミン、
1— [2 - ( {4一 [ (1—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] キ ナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ピリジン 3—^ fル] エタノン、
5—クロロー 2—メチノレ一 4一 ( { 4 - [ (1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ピリダジン一 3 (2H) — オン、
6 - [ (6—フルォロピリジン一 2—ィル） ォキシ] — N_ (1—メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） キナゾリン一 4一^ ル一アミン、 [3—フルオロー 2— ( {4一 [ (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール、
6— [2—フノレオロー 6— （フルォロメチノレ） フエノキシ] — N— (1—メチ ノレ一 1 H—ピラゾール一 3—ィノレ） キナゾリン _ 4 _ィル一ァミン、
[3—クロ口一 4— ( {4— [ (1一メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィル） ァ ミノ] キナゾリン一 6 レ} ォキシ） フエニル] メタノール、
メチルー 5— (メチルスルホニル） 一2— ( {4— [ (3—メチル一 [1, 2, 4] —チアジアゾール _ 5—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベ ンゾエート、
3—フルォロ一 2— ( {4- [ ( 1—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
1— [3—フルォロ _ 2— （ {4一 [ (1 _メチル一 1H—ピラゾール一 3—ィ ノレ） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] エタノン、
6 - [ (3—クロ口ピリジン一2—ィル） ォキシ] -N- [ 1 - (ジフルォロメ チル） _ 1 H—ピラゾール一 3—ィル] キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
3—クロ口一 N， N—ジメチル一 2— ( { 4 - [ (3—メチル一 [1 , 2, 4] —チアジアゾ一ル一 5—ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベ ンゼンスノレホンアミ ド、
6 - [2—クロ口一 6— (ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 N— (3—メチ ノレ一 1， 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル） キナゾリン _ 4—ィル一ァミン、 6— [2—フルオロー 6 _ (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (5—メチ ルビラジン一 2—ィル） キナゾリン一 4一イノレ一ァミン、
6— [2—クロ口一 6— (シクロプロピノレスノレホニノレ） フエノキシ] —N— (1—メチル一1H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、 6 - [2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— 1H—ビラ ゾールー 3ーィルキナゾリンー 4一ィル一ァミン、
6— [3—シクロプロピルピリジン一 2—ィル] ォキシ] — N— (1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一アミン、
[2- ( {4- [ (1—メチルー 1H—ピラゾール一3—ィル） ァミノ] キナゾ リン一 6—ィル } ォキシ） 一 3— （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] メタノール 6— [2—フルオロー 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N—ピリダジ ンー 3 fノレキナゾリン一 4—ィル一ァミン、
N— (5—クロロビラジン _ 2—ィル） 一6— [2—フルォロ一 6— (メチルス ルホニル） フエノキシ] キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
[3， 5—ジフルオロー 4一 ( { 4 - [ (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3— ィル） ァミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） フエニル] メタノール、 3—フルォロ一2— ( {4- [ ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル） ァ ミノ] キナゾリン一 6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
6 - [4—メチノレ一 2— (メチノレスルホニル） フエノキシ] — N— （1—メチ ル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィル一ァミン、
6— （2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一 N— (1—メチルーピラゾール一3— ィル） キナゾリン— 4—ィル一アミン、
1— [3—メチル一2— （ [4一 [ (1—メチルーピラゾール一 3—ィル） アミ ノ] キナゾリン一 6—ィル] ォキシ） フエニル] エタノン、
6 - [2 - (フルォロメチル） 一6— (メチルスルホニル） フエノキシ] — N— (1—メチル一ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4一^ ルーアミン、 3—メチル一2— ( {4- [ (1—メチルーピラゾール一3—ィル） ァミノ] キ ナゾリン—6—ィル } ォキシ） ベンゾニトリル、
シクロプロピル [3—フルオロー 2— ( [4- [ { 1—メチルーピラゾール一 3—ィル } ァミノ] キナゾリン一 6—ィル] ォキシ） フエニル] メタノン、 6— [2—フルオロー 6— (メ トキシメチル） フエノキシ] — N— (1—メチ ルーピラゾール一 3—ィル） キナゾリン一 4—ィノレ一ァミン、
[6— (5—クロ口一 3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） ーァミン、
[6— (3—フルォロピリジン一 2—ィルォキシ） 一キナゾリン一 4—ィル] ― ( 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一ァミン、
6 - [2—メチル一6— (メチノレスルホニル） フエノキシ] — N— （1ーメチ ルーピラゾールー 3—ィル） キナゾリンー 4—ィル一ァミン、 6 - [2 - (フルォロメチル） 一 6— (メチルスルホニル） フエノキシ] —N— (1 H—ピラゾールー 3—ィル） キナゾリン一 4—イノレ一ァミン、 又は
[6— (2—フルオロー 6— （メタンスルホンアミ ド） フエノキシ） 一キナゾリ ン一 4—ィル] ― (1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一ァミン である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. 2型糖尿病の治療、 予防及び 又は発症を遅らせるために用いられる下 記 （i ) 、 （i i) 及び （i i i) を含有する医薬組成物。
( i ) 請求項 1〜 9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩
( i i) 以下の （a) 〜 （g) からなる群より選択される少なくとも 1つ
(a) 他のダルコキナーゼ活性化剤
(b) ビグアナィド
(c) P PARァゴニス ト
(d) インスリン
(e) ソマトスタチン
( f ) α-グルコシダーゼ阻害剤
(g) インスリン分泌促進剤
( i i i) 薬学的に許容されるキャリアー
1 1. 前記 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩を有効成分とするダルコキナーゼ活性化剤。
12. 前記 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩を有効成分とする糖尿病の治療及び Z又は予防剤。
13. 前記 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩を有効成分とする肥満の治療及ぴ 又は予防剤。
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