EA028526B1 - АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα - Google Patents

АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα Download PDF

Info

Publication number
EA028526B1
EA028526B1 EA201590913A EA201590913A EA028526B1 EA 028526 B1 EA028526 B1 EA 028526B1 EA 201590913 A EA201590913 A EA 201590913A EA 201590913 A EA201590913 A EA 201590913A EA 028526 B1 EA028526 B1 EA 028526B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
alkyl
mmol
heteroatoms selected
independently represents
Prior art date
Application number
EA201590913A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590913A1 (ru
Inventor
Райан М. Мослин
Шуцюнь Линь
Дейвид С. Вайнштейн
Стефен Т. Вроблески
Яньлэй Чзан
Джон С. Токарски
Майкл Е. Мертцман
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201590913A1 publication Critical patent/EA201590913A1/ru
Publication of EA028526B1 publication Critical patent/EA028526B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Соединения, характеризующиеся следующей формулой I:или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где значения R, R, R, Rи Rопределены в настоящем документе, применимы для лечения воспалительных и аутоимунных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для модулирования Ш-12, Ш-23 и/или ΙΡΝα путем воздействия на Тук-2 для обеспечения ингибирования передачи сигналов. В настоящем документе представлены алкиламидзамещенные пиридильные соединения, содержащие такие соединения композиции и способы их применения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, которые применимы для лечения состояний, связанных с модулированием 1Ь-12, 1Ь-23 и/или ΙΡΝα у млекопитающих.
Уровень техники
Гетеродимерные цитокины интерлейкин (Ш)-12 и 1Ь-23, которые имеют общую субъединицу р40, продуцируются активированными антиген-презентирующими клетками и являются особенно важными в дифференциации и пролиферации ТЫ и ТЫ7 клеток, двух эффекторных линиях Т-клеток, которые играют ключевую роль в аутоиммунитете. 1Ь-23 состоит из субъединицы р40 и уникальной субъединицы р19. 1Ь-23, действуя через гетеродимерный рецептор, состоящий из Ш-23К и ΙΡ-12Κβ1, является наиважнейшим для выживания и размножения ТЫ7 клеток, которые продуцируют провоспалительные цитокины, такие как 1Ь-17Л, 1Ь-17Р, 1Ь-б и ΕΝΡ-α (МсОеаску, М.Т е! а1., Тке кик ЬсНуссп 1Ь-23 аиб Тк17 се11теб1а1еб 1ттиие ра1ко1од1е8, 8етт. 1ттипо1, 19:372-376 (2007)). Такие цитокины являются важным связующим звеном в патобиологии целого ряда аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и волчанку. По аналогии с 1Ь-23, в дополнение к субъединице р40, 1Ь-12 содержит субъединицу р35, и действует через гетеродимерный рецептор, состоящий из ΙΡ-12Κβ1 и ΙΡ-12Κβ2. 1Ь-12 является наиважнейшим для развития Тк1 клетки и секреции ΙΡΝγ, цитокина, который играет ключевую роль в иммунитете, стимулируя экспрессию МНС, переключая классы В клеток на синтез подклассов Ι§0, и активируя макрофаги (Оташе ТА. е! а1., 'ПШег1еикш-12 шбисе8 кИегГегоп-дапппа-берепбет 8\\кс1йпд оГ ΙβΟ айоапйЬобу 8иЬс1а88, Еиг. ί. Iттиηо1, 26:1217-1221 (1996); 8скгобег К. е! а1., кИегГегоп-датта: ап оуег\ае\у оГ 81дпа18, тескатзтк апб ГипсЙош, I. Ьеикос. Вю1, 75(2): 163-189 (2004)).
Важность содержащих р40 цитокинов в аутоиммунитете подтверждается открытием, что мыши, дефицитные по одному из р40, р19 или ΙΡ-23Κ, защищены от заболевания в моделях рассеянного склероза, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, волчанки и псориаза, по сравнению с остальными (Ку!1аЙ8 У.С. е! а1., Си!йпд ебде: Ш-23 гесер!ог бейшепсу ртеуеп!8 !ке беуе1ортеп! оГ 1ири8 перкгЫк ш С57ВР/6-1рт/1рг тюе, I. Iтшипо1, 184:4605-4609 (2010); Нопд К. е! а1., ΙΡ-12, шберепбепйу оГ ΙΡΝ-датта, р1ау8 а сгис1а1 го1е ш !ке ра1кодепе818 оГ а титше рюпа^к кке 8кш бкогбег. ί. Iтшипо1, 162:7480-7491 (1999); Ние 8. е! а1., Iп!е^1еик^п-23 бпуе8 тпа1е апб Т се11-теб1а!еб ш!е8Йпа1 1пДатта!юп, I. Ехр. Меб., 203:2473-2483 (2006); Сиа, Ό.Τ е! а1., Iп!е^1еик^п-23 гаШег !кап ш!ег1еикт-12 18 !ке сгЫса1 су!окше Гог аШокптипе тПаттакоп оГ !ке Ьгаш, Та1игс, 421:744-748 (2003); Мигрку С А. е! а1., П1уетдеп! рго- апб апк-тЛапипаЮгу го1е8 Гог Ш-23 апб Ш-12 ш )оки аШоттшпе шЯаттакоп, ί. Ехр. Меб., 198:1951-1957 (2003)).
Что касается заболеваний человека, то высокая экспрессия р40 и р19 была измерена в псориатических повреждениях, а Тк17 клетки были обнаружены в активных повреждениях головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом и в слизистой кишечника у пациентов с активной болезнью Крона (Ьсе, Е. е! а1., Й1сгеа8еб ехрте88юп оГ ш!ег1еикш 23 р19 апб р40 ш 1е8юпа1 8кш оГ райеп!8 \Укк р8опа818 уи1даЙ8, ί. Ехр. Меб, 199:125-130 (2004); Т/аг1о8, 18. е! а1., йИеЛеикт-П ртобисйоп ш сеп!га1 петуои8 8у8!ет шй1!тайпд Т се118 апб дка1 се118 18 а88оша!еб М!к асйуе б18еа8е ш ти1йр1е 8с1его818, Ат. ί. Ра!ко1, 172:146-155 (2008)). Также было показано, что уровни мРНК р19, р40 и р35 у пациентов с активной формой 8ЬЕ были существенно выше по сравнению с таковыми у пациентов с неактивной формой 8ЬЕ (Ниапд, X. е! а1., Пу8теди1а!еб ехрте88юп оГ ш!ег1еикш-23 апб ш!ег1еикш-12 8иЬтк8 ш 8у8!етк 1ири8 егу!кета!о8и8 райеп!8, Моб. Ккеита!о1, 17:220-223 (2007)), а среди Т клеток у пациентов с волчанкой преобладает Тк1 фенотип (Тиса, М. е! а1., Оуетехрге88юп оГ ш!ег1еикш-12 апб Т ке1рег 1 ргеботтапсе ш 1ири8 перкт1Й8, Скп. Ехр. Тшшипо^ 154:247-254(2008)).
Кроме того, полногеномные ассоциативные исследования определили ряд локусов, ассоциированных с хроническими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями, которые кодируют факторы, которые задействованы в метаболических путях Ш-23 и Ш-12. Такие гены включают в себя Ш23А, Ш12А, Ш12В, Ш12КВ1, Ш12КВ2, Ш23К, 1АК2, ТУК2, 8ТАТ3 и 8ТАТ4 (Рее8, С.^. е! а1, Хеи ΙΒΌ депе!ю8: сошшоп ра!киау8 икк о!кег б18еа8е8, Ои!, 60:1739-1753 (2011); Тао, ТН. е! а1., Ме1а-апа1у818 оГ ТУК2 депе ро1утогрк18т8 а88ошайоп икк 8И8серйЫ1ку !о аШокптипе апб тЛаттаЮгу б18еа8е8, Мо1. Вю1. Вер., 38:4663-4672 (2011); Ско ТН. е! а1., Кесеп! 1И81дк!8 ш!о !ке депейс8 оГ тЛаттаЮгу Ьо\\е1 б18еа8е, Оа8!гоеп!его1оду, 140:1704-1712 (2011)).
Действительно было показано, что анти-р40 лечение, которое ингибирует как Ш-12, так и Ш-23, а также Ш-23-специфическое анти-р19 лечение, эффективно воздействуют на аутоиммунитет при заболеваниях, включающих в себя псориаз, болезнь Крона и псориатический артрит (Ьеопатб! С.Ь. е! а1., РНОЕ№Х 1 8!ибу 1пуе8Йда!от8. ЕГйсасу апб 8аГе1у оГ и8!екшитаЬ, а китап ш!ег1еикт-12/23 топос1опа1
- 1 028526 апйЬойу, ίη ραΐίοηΐδ \νί11ι р8опа818: 76-\уеек ΓΟδυϊΙδ Ггот а гапйопЛей, йоиЬ1е-Ь1шй, р1асеЬо-соп!го11ей !па1 (ΡΗΟΕΝΙΧ 1), Рапсе!, 371:1665-1674 (2008); §апйЬот, V.! е! а1., и81ектитаЬ СгоНп'8 О18еа8е 8!ийу Сгоир. А гапйопЛей !па1 оГ И81ектитаЬ, а Нитап ш!ег1еикт-12/23 топос1опа1 апйЬойу, ш райеп!8 \\ПН тойега!е-!о-8еуеге СгоНп'8 Шзеазе. Са8!гоеп!его1оду, 135:1130-1141 (2008); Со!!НеЬ А. е! а1., и8!екшитаЬ, а Нитап т!ег1еикш 12/23 топос1опа1 апйЬойу, Гог р8опа6с аПНпШ: гапйопЛей, йоиЫе-Ытй, р1асеЬосоп!го11ей, сго88оуег йга1, Ьапсе!, 373:633-640 (2009)). Поэтому можно ожидать, что средства, которые ингибируют действие ГЬ-12 и 1Ь-23, будут иметь терапевтический эффект при аутоиммунных нарушениях человека.
Группа интерферонов I типа (ΙΡΝ8), которые включают представителей ΙΡΝα, а также ΙΡΝβ, ΙΡΝε, ΙΡΝκ и ΙΡΝω, действуют через гетеродимерный ΙΡΝα/β рецептор (ΙΡΝΛΚ). ΙΡΝ8 Ι типа характеризуются множественными эффектами как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет, включая активацию как клеточного, так и гуморального иммунных ответов, а также усиление экспрессии и высвобождения аутоантигенов (На11 РС. е! а1., Туре Ι ш1етГегоп8: стис1а1 ратйарапк ш й18еа8е атрййсайоп ш аи!о1ттипИу, №Ц. Кеу. КНеита!о1., 6:40-49 (2010)).
У пациентов с системной красной волчанкой (§ЬЕ), потенциально смертельным аутоиммунным заболеванием, повышенные сывороточные уровни интерферона ΙΡΝα (интерферон Ι типа) или повышенная экспрессия ΙΡΝ-регулируемых генов Ι типа (так называемая ΙΡΝα сигнатура) в мононуклеарных клетках периферической крови и в задействованных органах были продемонстрированы у большинства пациентов (Веппе!! Ь. е! а1, НКегГегоп апй дтапи1оро1е818 81дпа!иге8 ш 8у8!етю 1ири8 егу1ИетаЮ8Н8 Ь1оой, 1. Ехр. Мей., 197:711-723 (2003); Ре!ег8оп, Κ.δ. е! а1., СНагасЮШаНоп оГ Не!егодепеНу ш (Не то1еси1аг ра!Нодепе818 оГ 1ири8 перНг1Й8 Ггот !гап8сйрйопа1 ргой1е8 оГ 1а8ег-сар!игей д1отетиН, 1. Сйп. Iηνе8!., 113:1722-1733 (2004)), и некоторые исследования показали, что сывороточные уровни ΙΡΝα коррелируют как с активностью заболевания, так и с его тяжестью (Вепд!88оп А.А. е! а1., Асйуайоп оГ !уре Ι нКегГсгоп 8у8!ет ш 8у8!етю 1ири8 егу!Нета!о8и8 согге1а!е8 νί!Η Й18еа8е асйуйу Ьи! по! \\ЙН апйге1гоуна1 апйЬой1е8, Ьири8, 9:664-671 (2000)). Прямая роль ΙΡΝα в патобиологии волчанки подтверждается наблюдением, что введение ΙΡΝα пациентам со злокачественными или вирусными заболеваниями может индуцировать волчаночный синдром. Кроме того, делеция ШЛАК у мышей, предрасположенных к волчанке, обеспечивает надежную защиту от аутоиммунных реакций, тяжести и смертности этого заболевания (§апйадо-КаЬет, М.Ь. е! а1., Туре-Ι ш!етГетоп гесер!ог йейаепсу гейисе8 1ири8-йке Й18еа8е ш ΝΖΒ тюе, 1. Ехр. Мей., 197:777-788 (2003)), и полногеномные ассоциативные исследования определили локус, ассоциированный с волчанкой, который кодирует факторы, задействованные в метаболическом пути интерферона Ι типа, включая ΙΚΡ5, ΙΚΒΚΕ, ΤΥΚ2, и 8ТАТ4 (Эепд Υ. е! а1., Сепейс 8и8серйЫ1йу !о 8у8!етю 1ири8 егу!Нета!о8и8 1п !Не депотю ега, №К. Кеу. КНеита!о1, 6:683-692 (2010); §апй1шд ΤΚ. е! а1., А сапй1йа!е депе 8!ийу оГ !Не !уре Ι НКегГегоп райтау 1трйса!е8 ΙΚΒΚΕ апй Ш8 а8 Й8к 1оа Гог §ЬЕ, Еиг. 1. Нит. Сепе!, 19:479-484 (2011)). В дополнение к волчанке, существует подтверждение, что аберрантная активация метаболических путей, опосредованных интерфероном Ι типа, важна в патобиологии других аутоиммунных заболеваний, таких как синдром Шегрена и склеродермия (Вауе и. е! а1., Асйуайоп оГ !Не !уре Ι ш!егГегоп 8у8!ет 1п рптагу §_)бдгеп'8 8упйготе: а ро881Ь1е ейора!Нодетс тесНат8т, АйНйЙ8 КНеит., 52:1185-1195 (2005); Кат Ό. е! а1., Ппйисйоп оГ т!егГегоп-а1рНа Ьу 8с1егойегта 8ега сойа1тпд аи!оапйЬой1е8 !о !оро18отега8е Ι: а88ос1айоп оГ ЫдНег т!етГегоп-а1рНа асйуйу νί!Η 1ипд йЬто818, АйНйЙ8 КНеит., 58:2163-2173 (2008)). Поэтому, можно ожидать, что средства, которые ингибируют опосредованные интерфероном Ι типа ответы, будут иметь терапевтический эффект при аутоиммунных нарушениях человека.
Тирозинкиназа 2 (Тук2) является представителем семейства нерецепторных тирозинкиназ, 1апи8киназ (1ΑΚ), и было показано, что она является ключевой в регулировании каскада передачи сигналов от рецепторов к ΙΡ-12, Ш-23 и интерферонам Ι типа как у мышей (I8Н^ζак^ М. е! а1., Ппуокетеп! оГ Туго81пе 1<та8е-2 ш Во!Н !Не Ш-12/ТН1 апй Ш-23/ТН17 Ахе8 Ш уко, 1. Iттиηο1, 187:181-189 (2011); РгсНа1МигрНу, М. е! а1, ΉΥΚ2 кта8е асйуйу 18 гесцнгей Гог Гипсйопа1 !уре Ι НКегГегоп ге8роп8е8 ш уко, РЬо8 Опе, 7:е39141 (2012)), так и у людей (Мшед18Ы Υ. е! а1., Нитап 1уго8те кта8е 2 йейаепсу геуеак П8 гес|Ш8Йе го1е8 ш ти1йр1е су!окше 81дпа18 туокей ш 1ппа!е апй ассцНгей 1ттипИу, (ттипПу, 25:745-755 (2006)). Тук2 опосредует рецептор-индуцированное фосфорилирование представителей семейства транскрипционных факторов §ТАТ, важнейшего сигнала, который приводит к димеризации белков §ТАТ и транскрипции §ТАТ-зависимых провоспалительных генов. Мыши, дефицитные по Тук2, резистентны к экспериментальным моделям колита, псориаза и рассеянного склероза, демонстрируя важность Тук2опосредованной передачи сигнала при аутоиммунных реакциях и родственных нарушениях (Ι8ΗίζΗΡί, М. е! а1., Ппуокетеп! оГ Туго81пе 1<та8е-2 ш Во!Н !Не Ш-12/ТН1 апй [Ш-23/ТН17 Ахе8 Ш уко, 1. Iттиηο1., 187:181-189 (2011); Оуатайа А. е! а1., Туго8ше кша8е 2 р1ау8 сййса1 го1е8 ш !Не ра!Нодетс С.П4 Т се11 ге8роп8е8 Гог !Не йеуе1ортеп! оГ ехрептеп!а1 аи!о1ттипе епсерНа1отуеНЙ8, 1. Iттиηο1, 183:7539-7546 (2009)).
Что касается людей, то субъекты с экспрессией неактивного варианта Тук2 защищены от рассеянного склероза и, возможно, от других аутоиммунных заболеваний (Сои!штег Ν. е! а1., Туто8ше к1па8е 2 уайап! шйиепсе8 Т 1утрНосу!е ро1аШайоп апй ти1йр1е 8с1его818 8и8серйЬ11Ну, Вгат, 134:693-703 (2011)).
- 2 028526
Полногеномные ассоциативные исследования показали, что другие варианты Тук2 ассоциированы с аутоиммунными нарушениями, такими как болезнь Крона, псориаз, системная красная волчанка и ревматоидный артрит, дополнительно продемонстрировав важность Тук2 при аутоиммунных реакциях (Е11тд1кшз Ό. е! а1., СотЪтеб Апа1уз1з о£ Пепоте-\\к1е Аззошайоп 8шЛез £ог СгоЬи Эхзеазе аиб Рзопаз18 Ыепййез 8еуеп 8йагеб 8изсерйЪШ!у Ьое1, Ат. I. Нит. Пепе!., 90:636-647 (2012); ПгаИат Ό. е! а1., Аззошайоп о£ ро1утогрЫзтз асгозз !йе !угозте ктазе депе, ΤΥΚ2 т ϋΚ 8ЬЕ 1атШез, Кйеита!о1оду (Ох£огб), 46:927-930 (2007); Еуге 8. е! а1., Н1§й-бепзйу депейс тарртд Иепййез пем зизсерйЪПйу 1ос1 £ог гйеита!оИ айЬпйз, Ыа!. Пепе!., 44:1336-1340 (2012)).
Принимая во внимание состояния, при которых может наблюдаться польза от лечения путем модулирования цитокинов и/или интерферонов, новые соединения, способные модулировать цитокины и/или интерфероны, такие как 1Й-12, 1Й-23 и/или ΙΡΝα, и способы применения таких соединений, могут оказывать существенный терапевтический эффект у широкого ряда нуждающихся в этом пациентов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, представленной ниже, которые применимы в качестве модуляторов ΙΡ-12, ΙΡ-23 и/или ΙΡΝα путем ингибирования Тук2-опосредованной передачи сигналов.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам для получения соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и, по меньшей мере, одно из соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования ГЙ-12, ГЙ-23 и/или ΙΡΝα путем ингибирования Тук-2-опосредованной передачи сигналов, включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении организму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении организму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению.
Предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний или нарушений. В контексте настоящего изобретения воспалительное и аутоиммунное заболевание или нарушение включает в себя любое заболевание, имеющее воспалительный или аутоиммунный компонент.
Альтернативный предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ лечения метаболических заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа и атеросклероз.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения злокачественных опухолей.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно настоящему изобретению для применения в терапии.
Эти и другие характерные черты настоящего изобретения будут изложены в развернутом виде в последующем раскрытии изобретения.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлена по меньшей мере одна химическая структурная единица, выбранная из соединений формулы Ι
или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где
К1 представляет собой С1-3алкил, необязательно замещенный 0-7 К1а;
К1а в каждом случае независимо представляет собой водород, дейтерий, Ρ, С1, Вг или СЫ;
К2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 К2а;
К2а в каждом случае независимо представляет собой водород, =О, галоген, ОСРз,
ΟΝ, ΝΟ2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)г8Кь, -(СН2)гС(О)Кь, -(СН2)гС(О)ОКь, -(СН2)гОС(О)Кь, сн2),тк. -(сн2)гс(О)кк11к11, -(сн2)гщ<ъс(О)кс, дсн2)Жьс(О)Окс.
-ΝΚ’Ό(Ο)ΝΚ11Κ11, -8(Ο)ρΝΚ11Κ11, -ΝΚ?3(Ο)ρΚε, -8(О)РКС
С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ка, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ка, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, -(СН2)г-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-2 Ка; и -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и
- 3 028526
5(Ο)ρ, замещенный 0-2 Ка;
К3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 К3а,
К3а в каждом случае независимо представляет собой водород, =0, галоген, ОСРз,
ОСНР2, СРз, СНР2, ΟΝ, ΝΟ2, -(СН2)гОКь, -(СН2)г8Кь, -(СН2)гС(О)Кь, -(СН2)гС(О)ОКь,
-(СН2)ГОС(О)КЬ, -(СНОгМЩК11, -(СНДОДХЦЧЦ11, -(СН2)г№1ьС(О)Ке,
-(СН2)ГККЬС(О)ОКС, -ΝΚΥ^ΝΚ.11!*.11, -8(Ο)ρΝΚ11Κ-11, -ΝΡΡ8ίΟ)ρΚε. -8(О)РКС
С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ка, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ка, -(СН2)г-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, 5 или О, замещенный 0-3 Ка, или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 5(Ο)ρ, замещенный 0-3 Ка;
или два К3а объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, причем указанное кольцо выбрано из фенила и 5-7-членного гетероцикла или 5-7членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, 5 или О;
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-1 К1, (СН2)г-фенил, замещенный 0-3 Ка, или -(СН2)-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 5(Ο)ρ;
К11 в каждом случае независимо представляет собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-3 К1, СР3, С310циклоалкил, замещенный 0-1 К1, (СН)г-фенил, замещенный 0-3 Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 5(Ο)ρ, замещенный 0-3 Ка;
Ка в каждом случае независимо представляет собой водород, =О, Р, С1, Вг, ОСРз,
СРз, СРГР2, ΟΝ, N02, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)г8Кь, -(СН2)гС(О)Кь, -(СН2)гС(О)ОКь,
-(СН2)гОС(О)Кь, -(ΟΗ2)γΝΚ11Κ11, -(СН2)1С(0)Ж11К11, -(СН2)г№(ьС(О)Кс,
-(СН2)г№(ьС(О)ОКс, -ΝΚ.ιΌ(Ο)ΝΚ.11Κ.11, -8(Ο)ρΝΚ.ηΚ.η, -ΝΚϋ8(Ο)ρΚε, -8(О)КС, -3(О)2КС,
С1-6алкил, замещенный 0-3 К1, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, -(СН2)г-5-7членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 5(Ο)ρ, замещенный 0-3 К1; или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 5(Ο)ρ, замещенный 0-3 К1; в качестве альтернативы, два Ка на смежном или том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)П-О- или -Ο-ΟΊ;2-Ο-, где η выбран из 1 или 2;
Кь представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 5(Ο)ρ, замещенный 0-3 К1, или (СН2)г-фенил, замещенный 0-3 Ка;
Кс представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К1, (СН2)г-С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К1, (СН2)г-фенил, замещенный 0-3К1; или
Ка в каждом случае независимо представляет собой водород, Р, С1, Вг, ΟСΡ3, СР3, ΘΝ, ΝΟ2, -СЖе, -(СНОСОК4, -МКеКе, -ΝΕΥ^Ο^, С1-6алкил или (СН2)г-фенил, замещенный 0-3 К1;
Ке выбран из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)г-фенила, замещенного 0-3 К1;
К1 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, ΟΝ, ΝΗ, NН(С1-6алкил), НС1-6алкил)2, ОН, С3-6циклоалкил, СР3, О(С1-6алкил), фенил;
или К1 в каждом случае независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН2)г-5-10членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 5(Ο), или С3-6циклоалкил, причем каждая группа необязательно замещена галогеном, ΘΝ, СР3, С1-6алкилом или О(С1-6алкил);
р равно 0, 1 или 2; и г равно 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой
- 4 028526
- 5 028526
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы I или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где где К4 и К5, оба, представляют собой водород.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы I
или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где
К1 представляет собой С1-3алкил, замещенный 0-7 атомами дейтерия;
К2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 К2а;
К2а в каждом случае независимо представляет собой галоген, СЫ, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)НК11К11, -8(О)рЫК11К11, -С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, -(СН2)г-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-2 Ка; или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-2 Ка;
К3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 К3а;
К3а в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген,
ОСРз,
СРз, ОСНР2, ΟΝ, -(СН2)гОКь, -(СН2)Г8КЬ, -(СН2)ГС(О)КЪ, -(СН^гИК11^1,
-(€Η2)Γε(Ο)ΝΚ11Κ11, -(СНЭАКЬС(О)1<\ -8(Ο)ρΝΚ11Κ11, -М<Ь8(О)РН\ -8(О)РКС
С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ка, -(СН2)г-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, 8 или О, замещенный 0-3 Ка, или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 Ка;
или два К3а объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, где такое кольцо выбрано из фенила или 5-7-членного гетероцикла или 5-7членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, 8
- 6 028526 или О; и
К11 в каждом случае независимо представляет собой водород;
или К11 в каждом случае независимо представляет собой фенил замещенный 0-3 Ка, С1.6алкил, замещенный 0-3 К£ или С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 К£.
Согласно другому более предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I) или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где
К3а в каждом случае независимо представляет собой водород, СН ΝΗ2, ОСЕ3, ОСНЕ2, ОКЬ, галоген, Сз-бЦиклоалкил, С(О)МПКП δ(Ο)2ΝΚπΚπ, С(О)КЬ, 8ОрКС, ЯИЬЗОрКс, \КЬС(О)КС, СЬ6 галогеналкил, 510-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8, замещенный 0-3 Ка, и С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, или или два К3а объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8, или конденсированного фенила;
К11 в каждом случае независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил или С1-6алкил, замещенный 0-3 К£;
Ка в каждом случае независимо представляет собой Е, С1, Вг или ОКЬ;
КЬ в каждом случае независимо представляет собой водород, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8, замещенный 0-3 К£, или С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка;
Ка в каждом случае независимо представляет собой Е, С1, Вг или ОН;
Кс в каждом случае независимо представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К£;
К£ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген или ОН;
£ или К в каждом случае независимо представляет собой циклопропил, циклогексил, пиридил, тиазолил, индолил или имидазолил, причем каждая группа необязательно замещена СN или ОМе; и р равно 2.
Согласно еще одному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где К3 выбран из:
- 7 028526
- 8 028526
- 9 028526
- 10 028526
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой СН3, С2Н5, СЭ3 или СО2СП3 (еще более предпочтительно, представлены варианты осуществления, где К1 представляет собой СН3 или СЭ3).
Согласно другому варианту осуществления, представлена фармацевтическая композиция для лечения воспалительных и аутоимунных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение может быть представлено в виде других специфических форм без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает в себя все сочетания предпочтительных аспектов и/или вариантов осуществления настоящего изобретения, упомянутых в настоящем документе. Следует понимать, что абсолютно все варианты осуществления настоящего изобретения могут находиться во взаимосвязи с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных более предпочтительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент предпочтительных вариантов осуществления может быть сочетан с абсолютно всеми элементами любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
Подробное описание настоящего изобретения
Далее представлены определения терминов, используемых в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения. Если не указано иное, то начальное определение для группы или термина, представленных в настоящем документе, применяется к такой группе или термину по отдельности или как части другой группы по всему описанию и формуле изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или несколько центров асимметрии. Если не указано иное, то все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы соединений согласно настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. У соединений также могут иметься несколько геометрических изомеров олефинов, С=Ы двойных связей и т.п., и все такие стабильные изомеры предусмотрены настоящим изобретением. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси
- 11 028526 изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, при помощи расщепления рацемических форм или при помощи синтеза из оптически активных исходных веществ. Если конкретная стереохимия или изомерная форма не указаны особо, то изобретением предусмотрены все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры.
Если любая переменная (например, К3) встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, то ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-2 К3, то указанная группа может быть необязательно замещена группами К3 в количестве до двух, и К3 в каждом случае независимо выбирают из определения К3. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Если заместитель включен без обозначения атома, через который такой заместитель связан с остатком соединения представленной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
В случаях, если в соединениях согласно настоящему изобретению содержатся атомы азота (например, амины), то они могут быть преобразованы в Ν-оксиды путем обработки окислителем (например, МСРВА и/или пероксид водорода) с получением других соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, предполагается, что все представленные и заявленные атомы азота охватывают как представленный азот, так и его Ν-оксидное (Ν^Θ) производное.
В соответствии с используемым в области техники правилом ^используют в структурных формулах в настоящем документе для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру или структуре основной цепи.
Черта которая не стоит между двумя буквами или символами, обозначает точку присоединения заместителя. Например, -ΟΘΝΗ2 присоединен через атом углерода.
Термин необязательно замещенный в отношении конкретного фрагмента соединения формулы I (например, необязательно замещенная гетероарильная группа) относится к фрагменту с 0, 1, 2 или несколькими заместителями. Например, необязательно замещенный алкил охватывает как алкил, так и замещенный алкил, определенный ниже. Специалистам в данной области техники следует понимать в отношении любой группы, содержащей один или несколько заместителей, что такие группы не предназначены для обозначения какого-либо замещения или схемы замещения, которые стерически неосуществимы, синтетически невозможны и/или по определению неустойчивы.
Используемый в настоящем документе термин по меньшей мере одна химическая структурная единица взаимозаменяем с термином соединение.
Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин алкил или алкилен включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие указанное количество атомов углерода. Например, подразумевается, что С1-10алкил (или алкилен) включает в себя С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9 и С10 алкильные группы. Кроме того, например, С1-С6алкил означает алкил с 1 - 6 атомами углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, так что один или несколько атомов водорода таких групп заменены другой химической группой. Пример алкильных групп включает в себя без ограничения метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п.
Подразумевается, что алкенил или алкенилен включает в себя углеводородные цепи неразветвленной или разветвленной конфигурации и содержит одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, подразумевается, что С2-6алкенил (или алкенилен) включает в себя С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильные группы. Примеры алкенила включают в себя без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2пропенил, 4-метил-3-пентенил и т.п.
Подразумевается, что алкинил или алкинилен включат в себя углеводородные цепи неразветвленной или разветвленной конфигурации и содержит одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, которые могут возникать в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, подразумевается, что С2-6алкинил (или алкинилен) включает в себя С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
Специалисту в данной области техники следует понимать, что в случае использования в настоящем документе обозначения СО2 подразумевается, что оно относится к группе -с-о-.
В случае использования термина алкил вместе с другой группой, например, как в термине арилалкил, такая конфигурация определяет более конкретно по меньшей мере один из заместителей, кото- 12 028526 рый будет содержать замещенный алкил. Например, арилалкил относится к замещенной алкильной группе, определенной выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой арил, такой как бензил. Таким образом, термин арил(С0.4)алкил включает в себя замещенный низший алкил, содержащий по меньшей мере один арильный заместитель, а также включает в себя арил, непосредственно связанный с другой группой, т.е., арил(С0)алкил. Термин гетероарилалкил относится к замещенной алкильной группе, определенной выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой гетероарил.
При ссылке на замещенную алкенильную, алкинильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, эти группы являются замещенными одним-тремя заместителями, определенными выше для замещенных алкильных групп.
Термин алкокси относится к атому кислорода, замещенному алкилом или замещенным алкилом, определенным в настоящем документе. Например, термин алкокси включает в себя группу -О-С1-6алкил, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Низший алкокси относится к алкоксигруппам с одним-четырьмя атомами углерода.
Следует понимать, что выбор всех групп, включая, например, алкокси, тиоалкил и аминоалкил, будет сделан специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных соединений.
Используемый в настоящем документе термин замещенный означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменен с выбором из обозначенной группы, при условии непревышения нормальной валентности обозначенного атома. Если заместителем является оксо или кето (т. е., =0), то на атоме заменены атома 2 водорода. Кето-заместители не присутствуют в ароматических фрагментах. Если не указано иное, то заместители именуют в основной структуре. Например, понимают, что если в качестве возможного заместителя указан (циклоалкил)алкил, то точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится в алкильной части. Используемые в настоящем документе двойные связи кольца представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, ί'.'=Ν или Ν=Ν).
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или применимым промежуточным продуктам синтеза. Подразумевается, что стабильное соединение или стабильная структура означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси и при включении в состав эффективного терапевтического средства. Предпочтительно, если эти перечисленные соединения не содержат Ν-галоген, §(0)2Н или §(0)Н группу.
Термин циклоалкил относится к циклизованным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Подразумевается, что С3-7циклоалкил включает в себя С3, С4, С5, С6 и С7 циклоалкильные группы. Пример циклоалкильных групп включает в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин карбоцикл или карбоциклический остаток означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0] бициклооктан, [4.3.0] бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковыми связями также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Если не указано иное, то предпочтительные карбоциклы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и фенил. В случае использования термина карбоцикл подразумевается, что он включает в себя арил. Кольцо с мостиковыми связями возникает, если один или несколько атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Предпочтительные мостиковые связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в бициклическое кольцо. Если кольцо содержит мостиковые связи, то перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостиковой связи.
Термин арил относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам с 6-12 атомами углерода в кольцевой части, таким как фенильные и нафтильные группы, каждая из которых может быть замещена.
Соответственно в соединениях формулы I термин циклоалкил включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклооктил и т.п., а также следующие кольцевые системы:
- 13 028526
и т.п., которые необязательно могут быть замещены по любому из доступных атомов кольца(колец). Предпочтительные циклоалкильные группы включают в себя циклопропил, циклопентил,
А циклогексил и .
Термин гало или галоген относится к хлору, брому, фтору и йоду.
Термин галогеналкил означает замещенный алкил, содержащий один или несколько галогеновых заместителей. Например, галогеналкил включает в себя моно-, би- и трифторметил.
Термин галогеналкокси означает алкоксигруппу, содержащую один или несколько галогеновых заместителей. Например, галогеналкокси включает в себя ОСТ3.
Таким образом, примеры арильных групп включают в себя
(флуоренил) и т.п., которые необязательно могут быть замещены по любому доступному атому углерода или азота. Предпочтительной арильной группой является необязательно замещенный фенил.
Термины гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероцикло, гетероциклический или гетероциклил могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к замещенным и незамещенным 3-7-членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по меньшей мере одно из колец содержит по меньшей мере один гетероатом (О, δ или Ν), причем указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно включает в себя 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, δ и Ν. Каждое кольцо такой группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и, кроме того, при условии, что кольцо содержит, по меньшей мере, один атом углерода. Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Конденсированные кольца, формирующие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными. Гетероциклогруппа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода. Используемые в настоящем документе термины гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероцикло, гетероциклический и гетероциклил включают в себя гетероарильные группы, определенные ниже.
В дополнение к описанным ниже гетероарильным группам, типичные моноциклические гетероциклильные группы включают в себя азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-окспиперидил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 1-пиридонил, 4пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинила сульфоксид, тиаморфолинила сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и т.п. Типичные бициклические гетероциклогруппы включают в себя хинуклидинил. Дополнительные моноциклические гетероцикл ильные I '
ΓΝΥ° группы включают в себя и
Термин гетероарил относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (О, δ или Ν) по меньшей мере в одном из колец, причем указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно включает в себя 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, δ, и Ν. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащей гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один атом углерода. Конденсированные кольца, формирующие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, должны включать в себя по меньшей мере одно полностью ароматическое кольцо, а другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Если указанное дополнительно кольцо представляет собой
- 14 028526 циклоалкил или гетероцикло, то оно дополнительно необязательно замещено =О (оксо), насколько это позволяет валентность.
Типичные моноциклические гетероарильные группы включают в себя пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п.
Типичные бициклические гетероарильные группы включают в себя индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и т.п.
Типичные трициклические гетероарильные группы включают в себя карбазолил, бензиндолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
В соединениях формулы I предпочтительные гетероарильные группы включают в себя
которые могут быть необязательно замещены по любому доступному атому углерода или азота.
Если не указано иное, то при ссылке на конкретно поименованный арил (например, фенил), циклоалкил (например, циклогексил), гетероцикло (например, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил) или гетероарил (например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил и фурил) предусматривается, что ссылка включает в себя кольца с 0-3, предпочтительно 0-2, заместителями, выбранными из заместителей, перечисленных выше в соответствующих случаях для арильных, циклоалкильных, гетероцикло и/или гетероарильных групп.
Термин карбоциклил или карбоциклический относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, в котором все атомы всех колец являются атомами углерода. Таким образом, термин включает в себя циклоалкильные и арильные кольца. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 кольцевых атомов, более типично 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных в виде бицикло [4,5], [5.5] , [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, расположенных в виде бицикло [5,6] или [6.6] системы. Примеры моно- и бициклических карбоциклов включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и нафтил. Карбоциклическое кольцо может быть замещенным, при этом заместители выбраны из заместителей, перечисленных выше для циклоалкильных и арильных групп.
Г етероатомы должны включать в себя кислород, серу и азот.
В случае использования в настоящем документе в отношении кольца или группы термина ненасыщенный, кольцо или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными.
По всему описанию, группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений, и соединений, применимых в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, применимых при получении фармацевтически приемлемых соединений.
Соединения формулы I могут существовать в свободной форме (без ионизации) или могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, то подразумевается, что ссылка на соединение согласно настоящему изобретению включает в себя ссылку на свободную форму соединения и на его соли. Термин соль(и) обозначает кислые и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин соль(и) может включать в себя цвиттерионы (внутренние соли), например, если соединение формулы I содержит и фрагмент основания, такой как амин или пиридин или имидазольное кольцо, и фрагмент кислоты, такой как карбоновая кислота. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е., нетоксичные физиологически приемлемые) соли, такие как, например, приемлемые соли металлов и аминов, в которых катион существенно не усиливает токсичность или биологическую активность соли. Тем не менее, другие соли могут быть применимыми, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут проводиться в процессе получения, а потому рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы I могут быть образованы, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы I с некоторым количеством кислоты или основания, например, с эквивалентным количеством, в среде, например, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной
- 15 028526 среде, с последующей лиофилизацией.
Типичные кислотно-аддитивные соли включают в себя ацетаты (такие как образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с бромоводородом), гидройодиды, 2гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (упомянутые в настоящем документе), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Типичные основные соли включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие как триалкиламины, например, триэтиламин, прокаин, дибензиламин, Ν-бензил-З-фенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиэтиламин, Ν-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или подобные фармацевтически приемлемые амины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие. Предпочтительные соли включают в себя моногидрохлориды, гидросульфаты, метансульфонаты, фосфаты или нитраты.
Выражение фармацевтически приемлемый используют в настоящем документе применительно к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без проявления избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Используемые в настоящем документе фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицировано путем формирования его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включает в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислых групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные нетоксичные соли или четвертичные соли аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфамовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислый фрагмент, традиционными химическими способами. Обычно, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислых или основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическим растворителе, или в их смеси.
Обычно предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей представлены в документе Вепппд1оп'5 Ркагтасеийса1 Бшепсек, 18ΐΗ Εάίίίοη, Маек РиЫЫнпд Сотрапу, Еа+оп, РА (1990), раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Изобретением предусмотрены все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, будь то в смеси, в чистой форме, или по существу в чистой форме. Стереоизомеры могут включать в себя соединения, которые представляют собой оптические изомеры вследствие содержания одного или нескольких хиральных атомов, а также соединения, которые представляют собой оптические изомеры в силу ограниченного вращения вокруг одной или нескольких связей (атропоизомеры). Определение соединений согласно настоящему изобретению охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. Оно конкретно включает в себя рацемические формы и выделенные оптические изомеры с конкретной активностью. Рацемические формы могут быть расщеплены физическими способами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереоизомерных производных или разделение хиральной колоночной хроматографией. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов традиционными способами, такими как, например, солеобразование с оптически актив- 16 028526 ной кислотой с последующей кристаллизацией.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях согласно настоящему изобретению. Изотопы включают в себя такие атомы, которые характеризуются тем же атомным числом, но различными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с применением подходящего меченого изотопом реагента вместо используемого в других случаях немеченого реагента.
Изобретением также предусмотрены пролекарства и сольваты соединений согласно настоящему изобретению. Термин пролекарство обозначает соединение, которое при введении субъекту подвергается химическому преобразованию в ходе метаболических или химических процессов с получением соединения формулы I и/или его соли и/или сольвата. Любое соединение, которое будет преобразовано ΐπ νίνο с получением биологически активного агента (т.е., соединения формулы I), является пролекарством в рамках объема и сущности настоящего изобретения. Например, содержащие карбоксигруппу соединения могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, гидролизуясь в организме с получением рег зе соединений формулы I. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку во многих случаях гидролиз возникает преимущественно под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир является активным рег зе, или в случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают в себя С1-6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6алканоилокси-С1-6алкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры используют, например, применительно к пенициллинам и цефалоспоринам. Такие сложные эфиры могут быть получены традиционными способами, известными в данной области техники.
Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники. Для примеров таких производных пролекарств см. документы:
a) Випс1«аагс1. Н., еск, Безгуп о/РгоАгиуз, ΕΙδβνίβΓ (1985), апс! ХУШег. К. е! а1., ес!з.. МеМоАз ίη Епгуто1оуу, 112:309-396, Асас1егтс Ргезз (1985);
b) Випс1«аагс1. Н., СНар1ег 5, «Οβδί§η апс! АррНсайоп о£Рго4ги§8», Кгоз^аагс!йагзеп. Р. е! ай, еЙ8., А ТехЛоок о/ 1)гиу Ι)β8ΐρη αηά ϋβνβίοριηβηί, рр. 113-191, Ηαπνοοά Асайегтс РиЬНзНегз (1991); и
c) Випс1«аагс1. Η., Αάν. Игиу ΡβΙίν. Κβν. ,8:1-38 (1992), каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения формулы I и их соли могут существовать в таутомерной форме, в которой атомы водорода перенесены в другие части молекул, и химические связи между атомами молекул последовательно перегруппированы. Следует понимать, что все таутомерные формы, в случае возможности их существования, включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры.
Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы I также находятся в рамках объема настоящего изобретения. Способы сольватации обычно известны в данной области техники.
Практическая ценность
Соединения согласно настоящему изобретению модулируют П.-23-стиму.1ируемые и ШЛастимулируемые клеточные функции, включая транскрипцию генов. Другие типы клеточных функций, которые можно модулировать соединениями согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения П.-12-стиму.1ируемые ответы.
Соответственно, соединения формулы I имеют практическую ценность для лечения состояний, ассоциированных с модулированием функции РР-23 или ШЛа, и, в частности, с селективным ингибированием функции П.-23, ТЛ-12 и/или ШЛа, путем воздействия на Тук2 для опосредования передачи сигналов. Такие состояния включают в себя ^-23-, ТЛ-12- или РРИа-ассоциированные заболевания, при которых патогенные механизмы опосредованы указанными цитокинами.
Используемые в настоящем документе термины проведение лечения или лечение включают лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включают в себя:
(а) профилактику или отсрочку возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к такому болезненному состоянию, но его наличие пока еще не диагностировано; (Ь) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановку его развития;
- 17 028526 и/или (с) достижение полного или частичного ослабления симптомов болезненного состояния, и/или облегчение, улучшение, уменьшение или излечение заболевания или нарушения и/или его симптомов.
Ввиду их активности в качестве модуляторов 1Ь-23-, 1Ь-12 и ΙΕΝα-стимулированных клеточных ответов, соединения формулы I применимы для лечения 1Ь-23-, 1Ь-12- или ΙΕΝα-ассоциированных заболеваний, включая без ограничения воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона, язвенный колит, бронхиальная астма, реакция трансплантат-против-хозяина, отторжение аллотрансплантата, хроническая обструктивная болезнь легких; аутоиммунные заболевания, такие болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, кожная волчанка, волчаночный нефрит, дискоидная красная волчанка, псориаз; аутовоспалительные заболевания, включая САР8, ТКАР8, ЕМЕ, приобретенную болезнь Стилла, ювенильный идиопатический артрит с системным началом, подагру, подагрический артрит; метаболические заболевания, включая сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, инфаркт миокарда; деструктивные нарушения костей, такие как атрофия костной ткани, остеоартрит, остеопороз, нарушения костей, связанные с множественной миеломой; пролиферативные нарушения, такие как острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз; ангиогенные нарушения, такие как ангиогенные нарушения включая солидные опухоли, глазную неоваскуляризацию и детские гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические или вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и Ηΐν инфекция и СМУ ретинит, ΑΙΌ8 соответственно.
Более конкретно, конкретные состояния или заболевания, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению/ включают в себя без ограничения панкреатит (острый или хронический), бронхиальную астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, кожную волчанку, волчаночный нефрит, дискоидную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, сахарный диабет, аутоммунную гемолитическую анемию, аутоммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастению гравис, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакцию трансплантат-против-хозяина, воспалительную реакцию, индуцированную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит вследствие краснухи, острый синовит, заболевание β-клеток поджелудочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритические состояния, церебральную малярию, хроническую обструктивную болезнь легких, силикоз, легочный саркоидоз, атрофию костной ткани, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии в связи с инфекцией, вторичную кахексию вследствие инфекции, келоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, лихорадку, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок, и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные заболевание, включая солидные опухоли, глазную неоваскуляризацию, и детские гемангиомы; вирусные инфекции, включая острый инфекционный гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекцию и СМУ-ретинит, СПИД, АКС или злокачественную опухоль, и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию в ходе сердечных приступов, органную гипоксию, сосудистую гиперплазию, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофию сердца, агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, ассоциированные с эндопероксидазой синтазой-2 простагландина, и пузырчатку обыкновенную. Предпочтительные способы лечения представляют собой способы, где состояние выбирают из болезни Крона, язвенного колита, отторжения аллотрансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и пузырчатки обыкновенной. Альтернативные предпочтительные способы лечения представляют собой способы, где состояние выбирают из ишемического реперфузионного повреждения, включая церебральное ишемическое реперфузионное повреждение, возникающее вследствие инсульта, и сердечное ишемическое реперфузионное повреждение, возникающее вследствие инфаркта миокарда. Другой предпочтительный способ лечения представляет собой способ, где состояние представляет собой множественную миелому.
Если в настоящем документе используются термины 1Ь-23-, 1Ь-12- и/или ΙΕΝα-ассоциированное состояние или 1Ь-23-, 1Ь-12- и/или ΙΕΝα-ассоциированное заболевание или нарушение, то каждый из них предназначен для охвата всех определенных выше состояний, как если бы повторенных во всех подробностях, а также любое другое состояние, зависимое от 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΕΝα.
Поэтому настоящее изобретение относится к способам лечения состояний, включающим в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере
- 18 028526 одного соединения формулы I или его соли. Термин терапевтически эффективное количество предполагает включение такого количества соединения согласно настоящему изобретению, которое эффективно, при введении его по отдельности или в сочетании, при ингибировании функции 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΡΝα и/или лечении заболеваний.
Способы лечения 1Ь-23-, 1Ь-12 и/или ΙΡΝα-ассоциированных состояний могут включать в себя введение соединений формулы I по отдельности или в сочетании друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми для лечения таких состояний. Соответственно, термин терапевтически эффективное количество также предполагает включение такого количества сочетания заявленных соединений, которое эффективно при ингибировании функции 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΡΝα и/или лечении заболеваний, ассоциированных с 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΡΝα.
Примеры таких других терапевтических средств включают кортикостероиды, ролипрам, калфостин, цитокин-супрессорные противовоспалительные лекарства (ΟδΆΙΌ), интерлейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммуносупрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как деоксиспергуалин (ΌδΟ); нестероидные противовоспалительные лекарства (ΝδΆΙΌ) такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные средства, такие как абакавир; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, лефлуномид, ΡΚ506 (такролимус, ΡΚΌΟΚ.ΆΡ®); противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин; цитотоксические лекарства, такие как азатиприн и циклофосфамид; ингибиторы ΤΝΡ-α, такие как тенидап, антиΤΝΡ-антитела или растворимый ΤΝΡ рецептор, и рапамицин (сиролимус или ΚΛΡΆΜυΝΕ®) или их производные.
В случае использования в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, приведенные выше другие терапевтические средства могут быть использованы, например, в количествах, которые указаны в Рйу5Ю1аи5' Эсзк КеГегеисе (ΡΌΚ), или иных количествах, определенных специалистом в данной области техники. В способах согласно настоящему изобретению такое(ие) другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) может(могут) быть введено(ы) до введения, одновременно с введением, или после введения исследуемых соединений. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, способным к воздействию на 1Ь-23-, 1Ь-12- или ΙΡΝα-ассоциированные состояния путем ингибирования Тук2-опосредованной передачи сигналов, включая Ш-23-, ΙΡ-12- и/или ΙΡΝαопосредованные заболевания, описанные выше.
Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать другие описанные выше терапевтические средства и могут быть приготовлены, например, с использованием общепринятых твердых или жидких основ или разбавителей, а также фармацевтических добавок подходящего типа для желаемого варианта введения (например, наполнители, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, вкусоароматизаторы и т.п.), в соответствии с методиками, такими как методики, хорошо известные в области приготовления фармацевтических рецептур.
Соответственно настоящее изобретение также включает в себя композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы Ι и фармацевтически приемлемый носитель.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к среде, как правило, приемлемой в данной области техники для доставки биологически активных средств животным, в частности млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители включают в композиции в соответствии с целым рядом факторов, находящихся в компетенции специалиста в данной области техники. Таковые включают в себя без ограничения тип и природу активного средства, включаемого в композицию; субъект, которому подлежит ввести композицию, содержащую средство; предполагаемый путь введения композиции; и целевые терапевтические показания. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также целый ряд твердых и полутвердых лекарственных форм. Такие носители могут включать целый ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, причем такие дополнительные ингредиенты включают в состав лекарственной формы по ряду причин, например, стабилизация активного ингредиента, связующие вещества и т.п., хорошо известных специалистам в данной области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, вовлеченных в их выбор, можно найти в ряде легкодоступных источников, таких как, например, Кетт§1ои'5 Рйагтасеийса1 8с1спес5. 17-е Издание (1985), который включен во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения формулы Ι могут быть введены посредством любых способов, подходящих для подлежащего лечению состояния, что может зависеть от необходимости в локализованном лечении или количества доставляемого лекарства. Местное введение, как правило, является предпочтительным для заболеваний, связанных с кожей, а системное лечение предпочтительно для злокачественных или предраковых состояний, хотя подразумеваются и другие способы доставки. Например, соединения могут быть доставлены перорально, как например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких лекарственных форм, включая сиропы; местно, как, например, в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; сублигвально; буккально; парентерально, как например, в виде подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекционной или инфузионной методики (например, в виде стерильных
- 19 028526 инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, как, например, посредством ингаляционного спрея; местно, как, например, в форме крема или мази; ректально, как, например, в форме суппозиториев; или липосомально. Могут вводиться стандартные лекарственные формы, содержащие нетоксичные, фармацевтически приемлемые основы или разбавители. Соединения могут вводиться в форме, подходящей для немедленного высвобождения или для замедленного высвобождения. Немедленное высвобождение или замедленное высвобождение может достигаться подходящими фармацевтическими композициями или, в частности, в случае замедленного высвобождения, устройствами, такими как подкожные импланты или осмотические помпы.
Типичные композиции для местного введения включают в себя местный носитель, такой как РЬА8Т1ВА8Е® (минеральное масло, желированное полиэтиленом).
Типичные композиции для перорального введения включают в себя суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качества суспендирующего средства, метилцеллюлозу, как усилитель вязкости, и подсластители или вкусоароматизаторы, такие которые известные в данной области техники; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, разбавители, разрыхлители, разбавители и смазки, которые известны в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению также могут доставляться перорально посредством сублингвального и/или буккального введения, например, в виде формованных, прессованных или лиофилизированных таблеток. Типичные композиции могут включать в себя быстро растворяющиеся разбавители, такие как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие лекарственные формы также могут быть включены высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (ЛУ1СЕЬ®) или полиэтиленгликоли (РЕО); наполнитель для способствования адгезии к слизистой, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза натрия (8СМС), и/или сополимер малеинового ангидрида (например, ΟΑΝΤΚΕΖ®) и средства для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, САКВОРОЬ 934®). Смазки, глиданты, вкусоароматизаторы, красители и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения производства и применения.
Типичные композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают в себя растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, ускорители абсорбции для усиления абсорбции и/или биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, которые известны в данной области техники.
Типичные композиции для парентерального введения включают в себя инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие средства, способствующие диспергированию, или увлажняющие и средства, способствующие суспендированию, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Типичные композиции для ректального введения включают в себя суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие не вызывающие раздражения наполнители, такие как масло какао, сложные синтетические эфиры глицеридов или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в прямой кишке, высвобождая лекарство.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может быть определено специалистом в данной области техники, и включает типичные величины дозировки для млекопитающего, составляющие приблизительно от 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в сутки, которые могут быть введены в виде однократной дозы или в форме индивидуальных раздельных доз, например, от 1 до 4 раз в сутки. Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для каждого конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретно используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия такого соединения, вид, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания субъекта, способ и время введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают в себя животных, более предпочтительно виды млекопитающих, такие как люди и домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и т.п. Поэтому при использовании в настоящем документе термина пациент этот термин предполагает включение всех субъектов, более предпочтительно видов млекопитающих, которые подвергаются модулированию 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΡΝαопосредованных функций.
- 20 028526
Биологические методы анализа Метод замещения зонда
Метод замещения зонда проводится следующим образом: В 385-луночном планшете, тестируемые соединения вместе с рекомбинантно экспрессирующимся Ηΐδ-меченым белком, соответствующим аминокислотам 575-869 Тук2 человека (последовательность представлена ниже), в количестве 2,5 нМ, 40 нМ (К)^-(1-(3-(8-метил-5-(метиламино)-8Н-имидазо[4,5-4]тиазоло[5,4-Ъ]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2([3Н]метилсульфонил)бензамида (получение описано ниже) и 80 мкг/мл частиц Соррег Ηΐδ-Тад для сцинтилляционного анализа сближения (Регкт Е1тег, Са£а1од #ΚΡΝρ0095) в 50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, содержащем 100 мкг/мл альбумина бычьей сыворотки и 5% БМЗО, инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Количество меченого зонда (получение описано ниже), связанного с Тук2, количественно оценивали счетом сцинтилляций, и рассчитывали ингибирование тестируемым соединением в сравнении с лунками без ингибитора (0% ингибирования) и без Тук2 (100% ингибирования). Значение 1С50 определяли как концентрацию тестируемого соединения, необходимую для ингибирования связывания меченого образца на 50%.
Белковая последовательность рекомбинантной Iйд-меченой Тук2 (575-869):
ΜΟδδΗΗΗΗΗΗ δδΟΕΤνΚΡρΟ ΗΜΝΕδρίδΕΗ КУЭрКЕ1ТрЕ δΗΕΟΟΟΤΚΤΝ νΥΕΟΚΤΚνΕΟ δΟΟΡΕΕΟΚΜΟΟΕϋΡΕνΡΟΚΟ КОрЕЕКУУЕК νΕϋΡδΗΗϋΙΑ ΕΑΡΥΕΤΑδίΜ δρνδΗΤΗΕΑΡ УНОУСУКОРЕ ММУТЕУУЕНОРЕОУАТККЕ КОНУРМАХУКМ ννΑρρίΑδΑί δΥΕΕΝΚΝΕνΗ ΟΝνΕΟΚΝΙΕί ΑΚΤΟΕΑΕΟΤδ ΡΡΙΚΕδϋΡΟνΟΕΟΑΕδΚΕΕΚ УЕК1РХУТАРЕ ΤΈΡΟΟΑΝδΕδ ТАМЭКЛУОРОА ТЕЕЕ1СТЭОЕ ΑΡΕ(}δΚδΡδΕ КЕНЕУрКрНКТРЕРвСРрЕА ТЕТврСБТУЕ ΡΤρΚΡδΡΚΤΙ ΕΚϋΕΤΚΕ.
Получение меченого зонда, (К)^-(1-(3-(8-метил-5-(метиламино)-8Н-имидазо[4,5-4]тиазоло[5,4Ъ]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-([3Н]метилсульфонил)бензамида, проводили, как описано ниже.
2-([3Н]Метилсульфонил)бензойная кислота:
2-Меркаптобензойную кислоту (2,3 мг, 0,015 ммоль) и карбонат цезия (2 мг, 0.006 ммоль) добавляли в круглодонную колбу емкостью 5 мл. Колбу подсоединяли к стеклянному вакуум-проводу с отверстиями и вводили безводный ΌΜΕ (0,5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. В реакционную колбу добавляли ампулу меченого тритием метилйодида (200 мКи, Регкт-Е1тег #3643419) и продолжали перемешивание при к.т. в течение 3 ч. Оперативным ВЭЖХ-анализом с радиометрическим определением обнаруживали 80% преобразования до желаемого продукта в сравнении с оригинальным стандартом. Без проведения очистки осуществляли взаимодействие неочищенного продукта с тСРВА (10 мг, 0,058 ммоль), предварительно растворенной в СН2С12 (1 мл), при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч и дополнительно добавляли тСРВА (10 мг, 0,058 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 24 ч, и методом ВЭЖХ-анализа обнаруживали 35-40% преобразования до желаемого продукта-сульфоната. Неочищенный продукт очищали методом полупрепаративной ВЭЖХ (Бипа 5 мкм С18 (10 х 250 см); А: МеОН/Н2О = 15/85 (0,1% ТЕА); В: МеОН; 270 нм; 0-8 мин 0% В 1 мл/мин; 8-10 мин 0% В 1-3 мл/мин; 10-55мин 0% В 3 мл/мин; 55-65мин 0-10% В 3 мл/мин; 65-75мин 10-50% В 3 мл/мин; 75-80 мин 50-100% В 3 мл/мин) с получением 81 мКи (радиохимический выход 40%) продукта, 2-([3Н]метилсульфонил)бензойной кислоты, определенного по его совместному с оригинальным стандартом элюированию при проведении ВЭЖХ. Измеренная методом ВЭЖХ радиохимическая чистота составляла 99% (Бипа 5 мкм С18 (4,6 х 150 см); А: Н2О (0,1%ТЕА); В: МеОН; 1,2 мл/мин; 270 нм; 0-10 мин 20% В; 10-15 мин 20-100% В; 15-25 мин 100% В. Продукт растворяли в безводном ацетонитриле с получением конечной раствора с активностью 5,8 мКи/мл.
(К)^-(1-(3-(8-Метил-5-(метиламино)-8Н-имидазо[4,5-4]тиазоло[5,4-Ъ]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2([3Н]метилсульфонил)бензамид:
В круглодонную колбу емкостью 5 мл, присоединенную к вакуум-проводу, добавляли раствор 2([3Н]метилсульфонил)бензойной кислоты (23,2 мКи) в ацетонитриле, и осторожно упаривали досуха. В колбу добавляли (К)-2-(3-(1-аминоэтил)фенил)-Н8-диметил-8Н-имидазо[4,5-4]тиазоло[5,4-Ъ]пиридин-5амин (полученный, как описано в ШО 2004/106293 и Буектап е£ а1, Вюогдате апй МеШета1 СΗет^δΐ^у Ι.γΙΕτδ, 383-386 (2011)) (1,1 мг, 0,0033 ммоль) и РуВОР (2 мг, 0,0053 ммоль), растворенные в безводном БМЕ (1,5 мл), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,010 мл). Конечный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Методом ВЭЖХ-анализа по времени удерживания (Бипа 5 мкм С18 (4,6 х 150 см); А: Н2О (0,1% ТЕА); В: МеОН; 1,2 мл/мин; 335 нм; 0-20 мин 50% В; 20-25 мин 50-100% В; 25-30 мин 100% В) обнаруживали приблизительно 20% преобразования до целевого продукта в сравнении с немеченым (К)-^(1-(3-(8-метил-5-(метиламино)-8Н-имидазо[4,5-й]тиазоло[5,4Ъ]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензамидом. Неочищенную реакционную смесь очищали методом полупрепаративной ВЭЖХ (Бипа 5 мкм С18 (10 х 250 см); А: МеОН/Н2О = 50/50 (0,1% ТЕА); В: МеОН; 335 нм; 0-40 мин 0% В 3 мл/мин; 40-45 мин 0-100% В 3 мл/мин). Процедуру очистки проводили второй раз с получением в общей сложности 1,7 мКи (радиохимический выход 7%) целевого продукта
- 21 028526 с радиохимической чистотой 99,9%. Масс-спектрометрический анализ меченого тритием продукта (т/ζ М+Н 527,33) использовали для установления специфической активности при 80,6 Ки/ммоль.
Данные метода замещения зонда
Анализ Т-клеток Κίΐ225
Т-клетки Κΐί225 со стабильно интегрированным ЗТАТ-зависимым люциферазным репортером помещали в КРМ1 (ОШсо), содержащую 10% термоинактивированной РВЗ (ОШсо) и 100 ед/мл РеиЗйер (ОШсо). Затем клетки стимулировали либо 20 нг/мл человеческим рекомбинантным 1Ь-23, либо 200 ед/мл человеческим рекомбинантным ΙΡΝα (РВЕ 1и1егРегоиЗоигсе) в течение 5-6 ч. Экспрессию люциферазы измеряли с использованием ЗТЕАЭУ-ОЬО® РисР'ега^е А§§ау ЗузГет (Рготеда) в соответствии с инструкциями производителя. Данные по ингибированию рассчитывали в сравнении с контрольными лунками без ингибитора, принятыми за 0% ингибирования, и контрольными лунками без стимулирования, принятыми за 100% ингибирования. Кривые дозовой зависимости строили для определения посредством анализа нелинейной регрессии концентрации, необходимой для ингибирования 50% клеточного ответа (1С50).
- 22 028526
Данные ингибирования Т-клеток КИ225
Пример № 1Ь-23 ΙΡΝα
1 0,0985 0,07
2 0,0574 0,03
3 0,0614 0,07
4 0,036 0,03
5 0,0822 0,05
6 0,091 0,11
7 0,1536 ОД
8 0,1429 0,06
9 0,0978 0,04
10 0,2176 0,12
11 0,1612 0,06
12 0,1094 0,05
13 0,2574 0,12
14 0,1349 0,11
15 0,1076 0,08
16 0,1797 ο,ι
17 0,1043 0,1
18 1,122 0,4
19 0,7489 0,43
20 0,0507 0,04
21 0,0509 0,03
22 0,0649 0,05
23 0,115 0,09
24 0,0352 0,04
25 0,0877 0,11
26 1,057 0,67
27 0,376 0,18
28 12,5 9,57
29 7,106 7,98
30 0,7528 0,58
31 1,861 1,23
Пример № ΙΡ-23 ΙΡΝα
32 2,201 1,08
33 0,6116 0,66
34 0,1142 0,16
35 4,434
36 1,31 0,7
37 0,69 1,15
38 0,55 0,37
39 1,48 1,54
40 0,13 0,13
41 6,12 1,91
42 0,26 0,14
43 0,173 0,87
44 1,245 1,46
45 4,256 1,25
46 2,98 1,39
47 2,41 1,68
48 1,61 0,96
49 0,41 0,54
50 1,54 2
51 0,27 0,2
52 0,2 0,09
53 0,09 0,08
54 0,19 0,16
55 0,13 0,17
56 0,12 0,05
57 0,16 0,19
58 0,22 0,14
59 0,37 0,12
60 0,06 0,04
61 3,53 1,03
62 0,8983 1,29
- 23 028526
63 0,7743 0,41
64 5,947 9,03
65 0,4806 0,37
66 1,772 3,17
67 0,2631 0,14
68 0,5018 0,24
69 1,471 1,31
70 0,8198 0,73
71 0,5743 0,76
72 0,5778 0,38
73 0,5061 0,29
74 0,2358 0,26
75 2,027 1,73
76 0,8536 0,74
77 0,538 0,35
78 0,3879 0,12
79 4,104 1,85
80 0,3202 0,46
81 5,583 4,49
82 1,23 0,78
83 5,723 6,94
84 0,3694 0,35
85 1,038 0,63
86 1,822 0,43
87 0,2571 0,16
88 2,863 0,89
89 0,3426 0,37
90 7,205 8,26
91 0,567 0,42
92 3,933 1,54
93 0,4665 12,5
94 3,56 3,43
95 0,9598 0,68
96 0,2567 0,21
97 3,91 3,25
98 0,4804 0,28
99 0,4787 0,31
100 0,1582 0,12
101 0,1998 0,08
102 0,3685 0,15
103 0,3982 0,33
104 0,2463 0,05
105 0,3861 0,19
106 0,4388 0,18
107 0,1889 0,12
108 0,3686 0,23
109 0,9479 0,21
ПО 0,9977 0,42
111 1,302 0,99
112 0,7167 0,4
113 0,8756 0,2
114 4,552 1,54
115 0,6321 0,44
116 2,188 0,75
117 1,984 0,48
118 1,164 0,57
119 2,198 0,86
120 4,512 1,88
121 0,2436 0,15
122 0,5346 0,25
123 8,793 11,06
124 0,462 0,64
- 24 028526
125 9,677 9,97
126 0,8296 0,7
127 0,8525 0,47
128 0,3346 0,14
129 0,0866 0,08
130 0,119 0,05
131 0,1832 0,06
132 0,1871 0,12
133 0,1793 0,07
134 0,314 0,13
135 3,419 1,53
136 0,747 0,39
137 0,1883 0,21
138 0,3541 0,22
139 0,3672 0,18
140 0,2814 0,12
141 0,4007 0,35
142 0,7424 0,41
143 0,7829 0,56
144 0,5169 0,23
145 0,7944 0,42
146 2,16 1,45
147 1,061 0,52
148 0,7509 о,з
149 1,189 0,33
150 2,701 1,52
151 1,138 0,24
152 0,499 0,37
153 1,334 0,97
154 0,7838 0,56
155 0,2748 0,19
156 1,654 0,72
157 5,201 9,86
158 4,44 2,1
159 1,146 1,4
160 1,238 1,07
161 0,7602 0,61
162 0,2154 0,46
163 0,3062 0,23
164 4,412 2,99
165 10,71 6,65
166 0,1572 0,09
167 0,51 0,31
168 1,415 1,22
169 0,3522 0,44
170 1,623 1,72
171 0,1748 0,09
172 0,0892 0,05
173 0,0819 0,05
174 1,035 0,56
175 0,4337 0,5
176 1,045 1,02
177 0,3876
178 1,63 1,88
179 2,73 3,25
180 5,09 2,58
181 6,17 12,5
182 8,85 12,5
183 9,72 5,97
184 7,984 4,П
185 2,576 2,9
186 7,807 7,85
- 25 028526
187 2,818 2,58
188 4,304 6,47
189 12,5 9,37
190 0,367 0,51
191 3,069 3,58
192 0,5651 0,54
193 3,673 3,2
194 3,219 8,66
195 3,128 3,52
196 4,379 6,97
197 11,86 5,83
198 4,534 5,3
199 0,8974 0,66
200 0,9041 1,3
201 2,671 6,97
202 12,5 6,56
203 1,46 1,17
204 9,32 8,13
205 0,3722 0,18
206 6,433 5,85
207 3,303 2,04
208 1,846 2,41
209 1,579 1,31
210 1,685 0,86
211 4,274 3,15
212 4,173 2,03
213 1,868 1,31
214 2,934 2,01
215 4,929 4,33
216 0,1518 0,12
217 3,31 1,48
218 0,8017 0,26
219 5,093 2,81
220 0,4924 0,21
221 0,4556 0,15
222 8,039 8,39
223 0,3863 0,19
224 5,612 4,6
225 0,1571 0,09
226 0,1514 0,14
227 4,599 3,24
228 0,1438 0,14
229 0,3099 0,26
230 0,2238 0,16
231 9,176 3,12
232 3,04 2,09
233 1,367 0,87
234 2,796 1,87
235 1,423 0,7
236 2,178 1Д1
237 0,4699 0,46
238 4,25 2,36
239 0,2927 0,23
240 0,6247 0,41
241 0,9018 0,5
242 1,735 2,71
243 4,608 2,П
244 1,159 1,26
245 3,257 3,66
246 2,382 1,65
247 0,4092 0,26
248 0,5037 0,25
- 26 028526
249 10,48 6,41
250 0,4716 0,3
251 1,082 0,67
252 1,291 0,43
253 0,44
254 0,488 0,31
255 1,555 0,71
256 0,5678 0,7
257 0,5771 0,6
258 0,6465 0,31
259 0,4328 0,2
260 2,4 1,76
261 2,18 1,37
262 0,7272 0,41
263 5,061 3,6
264 0,5421 0,35
265 0,3188 0,21
266 0,3116 0,16
267 2,635 1,83
268 0,7851 0,74
269 1,085 0,9
270 0,2211 0,17
271 1,185 0,82
272 1,056 0,6
273 0,2234 0,16
274 0,3359 0,19
275 1,04 0,68
276 1,344 1,17
277 0,2698 0,24
278 0,3739 0,96
279 0,4755 0,14
280 5,046 5,99
281 0,14 0,14
282 0,511
283 8,9 12,5
284 3 3,63
285 9,29
286 4,22 1,98
287 7,94 10,18
288 3,15 1,31
289 12,5 7,3
290 11,36 6,59
291 3,73 3,57
292 4,72 5,6
293 4,78 11,42
294 6,35 4,9
295 7,3 3,29
296 7,16 2,72
297 0,25 0,6
298 0,11 0,06
299 0,27 0,09
300 0,28 0,13
301 3,16 1,46
302 4,06 2,09
303 2,34 2,65
304 1,24 0,57
305 2,65 3,11
306 2,53 0,56
307 3,74 1,54
308 1,86 1,16
309 1,92 0,63
310 1,08 0,59
- 27 028526
311 0,19 0,16
312 0,59 1,02
313 1,33 0,50
314 0,19 0,08
315 0,09 0,08
316 0,07 0,10
317 0,21 0,11
318 0,13 0,13
319 0,09 0,01
320 0,05 0,03
321 0,15 0,14
322 0,07 0,03
323 0,07 0,03
324 0,22 0,07
325 0,46 0,21
326 0,06 0,04
327 0,10 0,01
328 0,60 0,12
329 0,09 0,16
330 0,31 0,09
331 0,06 0,04
332 0,38 0,13
333 0,12 0,09
334 0,31 0,23
335 0,28 0,19
336 0,40 0,44
337 0,11 0,08
338 0,40 0,11
339 0,05 0,03
340 0,22 0,12
341 0,44 0,22
342 0,15 0,13
343 0,16 0,14
344 0,13 0,03
345 0,03 0,03
346 0,04 0,02
347 0,19 0,07
348 0,43 0,18
349 0,06 0,06
350 0,08 0,08
351 0,06 0,02
352 0,02 0,02
353 0,25 0,16
354 0,15 0,13
355 0,03 0,03
356 0,12 0,08
357 0,12 0,03
358 9,98Е-03 0,01
359 0,02 0,01
360 0,03 7,74Е-03
361 0,06 0,02
362 0,02 0,01
363 0,07 0,04
364 0,01 0,01
365 0,01 0,01
366 0,02 9,22Е-03
367 0,02 0,03
368 9,45Е-03 0,01
369 0,03 0,01
370 0,03 0,03
371 4,89Е-03 3,99Е-03
372 0,01 0,01
- 28 028526
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы различными способами, доступными специалистам в области органической химии. Общие схемы синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению описаны ниже. Указанные схемы являются иллюстративными и не предполагаются как ограничивающие возможные методики, которые могут быть использованы специалистом в данной области техники для получения соединений, раскрытых в настоящем документе. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные способы получения соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, различные стадии синтеза могут проводиться в иной последовательности с целью получения целевого соединения или соединений.
Примеры соединений согласно настоящему изобретению, полученных описанными в общих схемах способами, представлены в разделе с описанием способов получения и примеров, представленном далее в настоящем документе. Несколько из описанных соединений были хиральными, некоторые были получены в виде рацемических смесей, тогда как другие были получены в виде отдельного энантиомера. В каждом случае получение гомохиральных примеров или получение противоположного энантиомера может проводиться способами, известными специалисту в данной области техники. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов методом препаративной ВЭЖХ с хиральной фазой. В качестве альтернативы, соединения примеров могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Такие способы включают в себя без ограничения включение хиральных вспомогательных функциональных групп в рацемические промежуточные продукты, которые служат для контроля диастереоселективности преобразований, с по- 29 028526 лучением энантиомерно обогащенных продуктов при отщеплении хирального вспомогательного элемента.
Схема 1. Сочетание соединения II с амином III
На схеме 1 представлено получение указанных в заголовке соединений согласно настоящему изобретению (I) из промежуточных галогенпиридинов (II) и аминов (III). Указанное сочетание может быть осуществлено многими способами, известными для замещения 2-галогенпиридинов аминами. Они включают в себя без ограничения катализируемое палладием Ν-арилирование аминов и нуклеофильное замещение галогенида амином. Для осуществления сочетания могут быть использованы различные источники палладия, включая как соли палладия (II) (например, диацетат палладия), так и нейтральный палладий (такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий или трис(дибензилиденацетон)дипалладий). Для такой трансформации подходит целый ряд лигандов катализатора, включая бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (Хап1рйо§) и 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изопропил-1,1'бифенил (ВгеИРйоз), и многие другие, которые хорошо известны специалистам в области синтетической химии (см. 8иггу, Ό.8. е! а1., Сйеш. 8ег, 2:27-50 (2011)). Могут быть использованы различные основания (такие как карбонат калия, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия и т. п.), а также целый ряд растворителей (таких как 1,4-диоксан, толуол и диметилацетамид и т. п.). Нуклеофильное замещение, как правило, возможно при повышенных температурах (обычно > 100°С) в присутствии или в отсутствие кислого или основного катализатора. Нагревание может выполняться с применением либо микроволнового, либо обычного нагревания. В таких реакциях замещения амины наиболее часто, но не исключительно, являются алифатическими.
Схема 2. Сочетание галогенпиридина IV с амином V
На схеме 2 представлено как получение соединения II, так и альтернативная последовательность реакций для получения соединения I. Селективное замещение 4-хлоргруппы возможно как в случае дигалогенида (Ζ = С1), так и в случае, когда группа Ζ представляет собой амин. В первом случае замещение приводит к промежуточному соединению II, а в последнем - к образованию указанного в заголовке соединения I. Замещение дигалогенида наиболее часто проводят в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид натрия или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, или родственного соединения, но также предположительно, чтобы оно могло проводиться при повышенных температурах в отсутствие катализатора или в присутствии кислого катализатора. Во всех случаях, может использоваться целый ряд растворителей, включая тетрагидрофуран, диметилформамид и N-метил-2-пирролидон. Вследствие повышенной реакционной способности 4-положения 4,6-дихлорникотинамида относительно 6-положения, резонно полагать, что специалистом в области химического синтеза также могут приниматься во внимание альтернативные стратегии. В случае соединения ХЬ, замещение может быть выполнено в кислых условиях (с применением протонной кислоты, такой как соляная кислота), в основных условиях (с применением Ν,Ν-диизопропилэтиламина, или родственного соединения) или с применением вышеупомянутого катализируемого палладием Ν-арилирования аминов.
Схема 3. Сочетание карбоновой кислоты VI с амином VII
На схеме 3 представлено получение промежуточных продуктов ХЬ из коммерчески доступной (или полученной из диэтил-1,3-ацетондикарбоксилата, следуя документу Р1аИ§ Μ.Υ. е! а1., Те1гайебгоп ЬеИ., 52:512-514 (2011)) карбоновой кислоты.
VI. Амиды ХЬ могут быть получены из соединения VI многими из огромного числа способов, известных для получения карбоксамидов путем дегидратации/конденсации карбоновых кислот и аминов.
- 30 028526
Например, конденсация кислоты νΙ с амином (ΝΗ^1, νΙΙ, где в этих целях К1 ограничен замещенными короткими алифатическими цепями) может осуществляться путем обработки соединения νΙ активирующим реагентом, таким как водорастворимый карбодиимид (БОС), в присутствии Ν-гидрокситриазола (НОА! или НОВ! и т.п.), и амином в присутствии основания (предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.) в подходящем полярном апротонном растворителе (Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, дихлорметан и т.п). В присутствии основания могут быть использованы альтернативные агенты присоединения - реагенты, которые соединяют активирующий реагент и гидрокситриазол, например гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония (НАТИ) или гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР). Карбоновая кислота νΙ также может быть преобразована в хлорангидрид путем обработки подходящим хлорирующим агентом (тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п.). По аналогии соединение νΙ может быть преобразовано во фторангидрид под действием фторирующего агента (такого как фторангидрид циануровой кислоты). Конденсация ацилгалогенида (хлорида или фторида) с амином νΙΙ (обычно проводится в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, в апротонном растворителе) может затем обеспечить получение амида ΙνΚ
Схема 4. Сапонификация и сочетание боковых карбоксилатов νΙΙΙ/ΙΧ с амином X
Как представлено на схеме 4, в случае, если К2 или К3 представляют собой кислоту/сложный эфир, то с применением стандартных химических способов путем дегидратирования/конденсации могут быть получены боковые амиды. Если карбоксилат представляет собой простой эфир (как в соединениях VIIIа/IXа), то сапонификация до кислоты (УШЬ/ЭХЬ) может быть выполнена с применением гидроксида натрия, лития или калия в водной среде с органическим сорастворителем, таким как метанол и/или тетрагидрофуран. Сочетание карбоновой кислоты с амином X может быть осуществлено с применением вышеупомянутых агентов сочетания (ЕОС/НОВ!, НАТИ и т. д.) или путем рациональной активации кислоты преобразованием до хлорангидрида/фторангидрида, с последующим объединением галогенангидрида с желаемым амином в присутствии основания, такого как пиридин.
Схема 5. Окисление боковых сульфидов ΧΙΙΙ и ΧΙν
На схеме 5 представлено, как боковые сульфиды могут быть окислены до соответствующих сульфонов или сульфоксидов, и, хотя и не показано, также возможно проведение окисления на соединении ΙΙ, с последующей функционализацией по С6-положению, как представлено на схеме 1. Сульфиды (ΧΙΙΙ/ΧΙν) могут быть окислены до сульфонов (XVа/XVIа) с применением окислителя, такого как вольфрамат натрия или 3-хлорпербензойная кислота, в органическом растворителе, таком как дихлорметан или уксусная кислота. Частичное окисление сульфоксидов (ΧΫΕ/ΧνΉ), как правило, требует более мягких условий, таких как пероксид водорода в уксусной кислоте; тем не менее, возможно применение тех же условий, что и при направленном действии на сульфон при гашении реакционной смеси в соответствующее время.
- 31 028526
Схема 6. Синтез анилинов V
Целый ряд анилинов, которые использовались на схеме 2, был коммерчески доступным; тем не менее, некоторые не были доступны. Стратегия синтеза многих коммерчески недоступных типов анилина описана на схеме 6. Коммерчески доступное соединение XVIII может быть преобразовано до эфира XIX путем синтеза эфира по Вильямсону. Получение эфира по Вильямсону является обычной методикой синтеза эфиров; реакция состоит из сочетания спирта и основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин и целый ряд других, с последующим добавлением совместимого электрофила, такого как алифатическая, бензильная или аллильная функциональная группа, содержащая уходящую группу, причем наиболее часто добавляют галогенид, но мезилаты/тозилаты и другие группы также являются совместимыми. Реакцию обычно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид. Затем, нитрогруппу соединения XIX восстанавливают до амина (XX) с применением гетерогенного катализатора, такого как палладий, цинк или железо, и источника водорода, такого как водород (газ), хлорид аммония или соляная кислота, причем указанные реакции обычно проводят в спиртовых растворителях. Борилирование арилбромида может быть выполнено с применением палладиевого катализа (см. ЬЫуаша Т. ϋΐ а1., I. Огд. СБеш., 60:7508 (1995)); однако другим обычным подходом является обмен металл-галоген с последующей реакцией с электрофильным бораном. Сложный эфир бороновой кислоты (XXI) может быть присоединен в реакции сочетания по Судзуки к целому ряду разнообразных арильных и гетероарильных галогенидов с применением целого ряда различных катализаторов, лигандов, оснований и растворителей. Одной традиционной комбинацией реагентов является дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия в качестве катализатора, ортофосфат калия (в воде) в качестве основания, осуществление взаимодействия с арилбромидом с применением диоксана в качестве растворителя; однако существует целый ряд возможных комбинаций (для частичного описания см.: ВагОег Т.Е. еΐ а1., I. Ат. СБеш. Зое, 127:4685-4696 (2005); и М1уаига Ν. еΐ а1., СБеш. Кеу., 95:2457-2483 (1995)).
Схема 7. Альтернативное получение соединения I
На схеме 7 представлены средства, посредством которых в конце последовательности синтеза может быть введено разнообразие К9 (I). При такой стратегии соединения Та и XX могут быть сочетаны, следуя тем же методикам, что и описанные на схеме 2. Промежуточное соединение XX может быть преобразовано до первичного амина путем добавлении защищенного амина (или при нагревании, или путем катализируемого палладием Ν-арилирования) с последующим снятием защитных групп; например, 4(метоксифенил)метанамин может быть введен в условиях строго контроля заданной температуры с последующим снятием защитных групп при помощи протонной кислоты (такой как трифторуксусная кислота) с получением соединения XXIII. Присоединение соединения XXIII к соединению XXIV может быть выполнено различными способами в зависимости от природы К2. Если К2 является алифатическим (циклическим или ациклическим), то амин XXIII может быть присоединен с применением простого 3Ν2 замещения, обычно выполняемого с применением простого эквивалента ненуклеофильного основания,
- 32 028526 такого как гидрид натрия. Такие присоединения могут быть усложнены сверхалкилированием амина, для чего стандартным решением является применение восстановительного аминирования или кетоновой, или альдегидной версии соединения XXIV. Восстановительное аминирование может быть выполнено сначала путем образования имина (с применением удаления воды для запуска реакции), а затем путем использования обычного восстановителя, такого как боргидрид натрия, или оно может быть выполнено с применением восстановителей, таких как цианборогидрид натрия, которые являются в достаточной степени реакционноспособными лишь для восстановления иминового промежуточного соединения (полное обсуждением см.: Вах!ег Е.’ЭД'. е! а1., Огдатс КеасНопз, νοί. 59, р. 1, 1оЬп АПеу & 8оп§, 1пс., Ые\\; Уогк (2002)). В качестве альтернативы, если К3 представляет собой арил или гетероарил, то преобразование может быть выполнено с применением катализируемого палладием Ν-арилирования, описанного на схеме 1. Преобразование соединения XXV до соединения I может быть выполнено с применением реакции сочетания по Судзуки, как описано на схеме 6, а также других стратегий кросс-сочетания, таких как кросс-сочетание по Стилле и Негиши (см.: 81апЮг!Ь, 8.Р., Те!гаЬедгоп, 54:263-303 (1998)).
Схема 8. Альтернативный синтез анилинов V
На схеме 8 представлено, как некоторые гетероциклы могут образовываться непосредственно из карбонильной функциональной группы с образованием анилинов V без применения реакции сочетания катализируемой металлом переходной валентности. Коммерчески доступное соединение XXVI может быть преобразовано до эфира XXVII способами, описанными на схеме 6; по аналогии, соединение XXVIII может быть преобразовано до соединения XXIX. Соединение XXVII может быть преобразовано до амида XXX непосредственно с применением аммиака и гидроксида аммония в метаноле, или при помощи сапонификации, осуществляемой с использованием водного основания с полярным органическим сорастворителем, таким как тетрагидрофуран, и спиртовым сорастворителем, подобным метанолу, и образования амида (описано на схеме 5). Амид XXX может быть преобразован до триазола путем образования амидина с применением реагентов, таких как Ν,Ν-диметилацетамид-диметилацеталь или Ν,Νдиметилформамид-диметилацеталь, с последующим воздействием гидразина в присутствии уксусной кислоты. В качестве альтернативы, тетразол XXXII может быть получен из соединения XXX путем осуществления взаимодействия с триазидохлорсиланом (образованным ш 811и из тетрахлорсилана и азида натрия, см.: Е1-АЫ, А-А.8. е! а1., Те1гаИес!гоп ЬеЛ, 38:1257-1260 (1997).). Гидразид XXXIII может быть преобразован до оксадиазола при помощи реакции конденсации с ортоформиатом или ортоацетатом в условиях контроля температуры или катализа кислотой, часто с применением ортоформиата/ортоацетата в качестве растворителя. В качестве альтернативы, ацетовариант гидразида XXXIII может быть преобразован до тиазола под воздействием реагента сульфонирования, такого как реагент Лоуссона, с последующей конденсацией в условиях контроля температуры, обычно в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан. Кетон XXIX может быть преобразован до пиразола XXXVI конденсацией с Ν,Νдиметилацетамид-диметилацеталем или Ν,Ν-диметилформамид-диметилацеталем (или родственным соединением) с последующей реакцией с гидразином в присутствии уксусной кислоты. В случаях соединений XXXI, XXXII и XXXVI гетероцикл может далее вступать во взаимодействие с электрофилом, та- 33 028526 ким как органогалогениды, эпоксиды или активированные карбонильные формы (в основных условиях с применением неорганического основания, такого как карбонат калия, третичного амина, такого как триэтиламин, или сильного основания, такого как гидрид натрия), или с виниловыми эфирами, такими как этоксиэтен (в кислых условиях). Другие электрофилы, такие как силилгалогениды, могут быть также эффективны, как потенциально и катализируемое палладием селективное Ν-арилирование. В конечном итоге, нитросоединения могут быть преобразованы до анилина V путем восстановления с применением условий, подобных описанным на схеме 6. Этот перечень далеко не полностью исчерпывает список гетероциклов, доступных для обычных манипуляций с функциональными группами карбонильных фрагментов и их производных (таких как цианидов); см. документ Сагоп δ., Ргас11са1 ЗупФеЕс Огдашс СНеш1з1гу, 609-647 (2011) и приведенные в нем ссылки.
Схема 9. Синтез тиоанилинов ХЫ
На схеме 9 представлен синтез тиоварианта соединения V. В качестве исходного вещества используют коммерчески доступную кислоту XXXVIII, которая может быть преобразована до сложного эфира путем нагревания с метанолом в присутствии протонной кислоты, а также целым рядом других способов, доступных для синтеза сложных эфиров из кислот, таких как образование галогенангидрида (описано на схеме 5) с последующим взаимодействием с метанолом. Замещение хлорида с получением соединения ХЬ может быть выполнено посредством нуклеофильного присоединения с применением тиометоксида натрия. Преобразование до функционализованного анилина ХЫ проходит теми же методиками, которые представлены и описаны на схеме 8. Кроме того, конечный сульфидный продукт может быть окислен до сульфона с применением условий окисления, описанных на схеме 5.
Схема 10. Синтез конечных соединений ХЫУП
н
ΧΙΛΙΙ
На схеме 10 представлена другая форма конечного соединения I. При такой стратегии анилин ХЬП (полученный путем восстановления нитросоединения XXVII по аналогии со схемой 6) добавляют к дихлориду ГУа с применением методик со схемы 2. Преобразование до соединения ХЬГУ может быть выполнено с применением тех же методик, что и описанные на схеме 1. Сапонификацию сложного метилового эфира (ХЫУ) с получением кислоты ХЬУ обычно проводят в водной среде с применением сильного растворимого в воде основания, такого как гидроксид калия, лития или натрия с использованием тетрагидрофурана и спиртового сорастворителя. Кислота ХЬУ может быть преобразована до различных гетероциклов с применением методик, описанных на схеме 8, или она может быть сочетана с амином с образованием амида ХЬУП в качестве конечного продукта, как описано на схеме 3.
Схема 11. Синтез анилинов Ь (вариант соединения V)
Чк Ν-связанный гетероцикл (например, 1-пиразол)
На схеме 11 представлен другой вариант соединения V, где анилин был замещен гетероциклом по связи углерод-азот. Используя в качестве исходного вещества коммерчески доступное соединение XVШ, может применяться конденсация по Ульману (для недавнего обзора см.: Мапшег Р. е! а1., Апде\у. СНет. Ы:. Εά., 48:6954-6971 (2009)). Такую реакцию типично выполняют в присутствии соли меди (такой как оксид меди (I)), неорганического основания (такого как карбонат цезия) и часто лиганда (хотя некоторые растворители, такие как ΌΜΕ, могут играть роль лиганда). Фенол X^VШ может быть преобразован до эфира ХЫХ с применением условий синтеза эфира по Вильямсону, описанных на схеме 6. Преобразова- 34 028526 ние до анилина (Ь) выполняют путем восстановления нитрогруппы, описанного на схеме 6. Схема 12. Синтез анилинов Ы и ЫУ (варианты соединения V)
ОК8 ОЕ8
XIX Ы1 ЫН ЫУ
На схеме 12 представлен синтез анилинов Ы и ЫУ. Для получения конечных алкинов Ы и Ι4Ι могут быть использованы сочетание по Соногашира соединений ΧΧ/ΧΙΧ с этинилтриметилсиланом с последующим удалением силильной группы с применением слабого основания (такого как карбонат калия, в протонном растворителе, таком как метанол) или источника фторида (такого как фторид тетрабутиламмония или фторид калия). Сочетание по Соногашира выполняют с применением палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)-палладий), медного катализатора, такого как йодид меди (Ι), и основания (обычно основания-амина, такого как триэтиламин или диизопропиламин) с применением либо основания в качестве растворителя, либо полярного растворителя, такого как диметилформамид; однако была проведена большая работа по проведению реакции с различными лигандами и добавками, и даже в отсутствие катализаторов; см.: СНтсНШа К. е! а1., СНет. Кеу. 107:874-923 (2007); СНтсНШа К. е! а1., СНет. 8ос. Кеу., 40:5084-5121 (2011). Анилин Ы может быть в сочетании с соединением Па, как описано на схеме 2, а затем преобразован до целевого лиганда Ι, как описано на схеме 1, или дополнительно обработан с применением методик, описанных для соединения ЬШ (см. ниже). Соединение ЬП может быть преобразовано до 1,2,3-триазола с применением циклоприсоединения по Хьюсгену (клик-химия). Такое взаимодействие проходит между алкином и азидом с применением медного катализатора (обычно сульфата меди (ΙΙ)), восстановителя (такого как аскорбат натрия); реакция может проводиться в целом ряде растворителей/сорастворителей, включая воду, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран и толуол. Было проведена большая работа по описанию разнообразия и многоплановости такого циклоприсоединения, для обзора см.: Ко1Ъ Н.С. е! а1., Лпдем. СНет. Ш!. Еб., 40:2004-2021 (2001), апб Ме1ба1 М. е! а1., СНет. Кеу., 108:2952-3015 (2008). Если циклоприсоединение по Хьюсгену выполняют с удаляемой группой, такой как метилпивалат, то она может быть удалена и алкилирована при помощи триазола, как описано на схеме 8. В ином случае, нитрогруппа может быть восстановлена, как описано на схеме 6, и соединение ЫУ может в дальнейшем взаимодействовать с соединением Па, как описано на схеме 2.
Схема 13. Синтез соединения ЬУП
На схеме 13 представлен синтез предпоследних соединений ЬУП (преобразованных в заданные лиганды с применением методик сочетания, описанных на схеме 1). Промежуточное соединение ЬУ (полученное с применением методик, описанных на схеме 12 и схеме 2) может быть преобразовано до изоксазола ЬУП с применением [3+2]циклоприсоединения с нитрилоксидом (образованным т зНи из Νгидроксиимидоилхлорида и слабого не нуклеофильного основания). Реакция может проводиться термически в апротонных растворителях (таких как дихлорэтан), но в недавней работе была описана применимость катализаторов в такой реакции, см.: Пгес1ап 8. е! а1., Лпдем. СНет. Ш!. Еб., 47:8285-8287 (2008).
Схема 14. Синтез соединения ΡΧΙΙΙ
- 35 028526
На схеме 14 представлен синтез целевых соединений ЬХП и ЬХШ. Коммерчески доступное соединение ЬУШ может быть преобразовано до анилина ЬХ, следуя стратегиям, представленным на схеме 6. Присоединение соединения ЬХ к соединению ГУа осуществляют методиками, описанными на схеме 2, с получением соединения ΕΧΙ, которое может быть сочетано с соединением ΙΙΙ, следуя стратегиям, представленным на схеме 1. Преобразование цианосодержащего соединения ЬХП до оксадиазола ЬХШ может проводиться путем нуклеофильного присоединения гидроксиламина к цианиду, выполненного в основных условиях, обычно в полярном протонном растворителе, таком как вода или спирт, с последующим ацилированием и конденсацией с уксусным ангидридом, проводимым путем нагревания промежуточного соединения с уксусным ангидридом в полярном апротонном растворителе.
Примеры
Получение соединений формулы (Ι) и промежуточных продуктов, использованных при получении соединений формулы (Ι), может проводиться с использованием методик, представленных в последующих примерах, и родственных методик. Способы и условия, использованные в указанных примерах, и конкретные соединения, полученные в указанных примерах, не предназначены быть ограничивающими, а предназначены для демонстрации того, как соединения формулы (Ι) могут быть получены. Исходные вещества и реагенты, использованные в указанных примерах, в том случае, когда они не были получены в соответствии с методикой, описанной в настоящем документе, как правило, являются либо коммерчески доступными, либо представлены в химической литературе, либо могут быть получены с использованием методик, описанных в химической литературе.
В представленных примерах выражение сушили и концентрировали, как правило, относится к осушению раствора в органическом растворителе либо над сульфатом натрия, либо над сульфатом магния, с последующим фильтрованием и удалением растворителя от фильтрата (как правило, в условиях пониженного давления и при температуре, подходящей для стабильности получаемого вещества). Колоночную хроматографию проводят на заполненных силикагелем картриджах с использованием аппарата для хроматографии среднего давления Есо (Те1ебуие СогрогаЕои), элюируя указанным растворителем или смесью растворителей. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводят с использованием колонки с обращенной фазой (Ша1ег5 ЗииПге С18, Ша1ег5 ХВгШде С18, РНЕNΟΜЕNЕX® Ах1а С18, УМС 85 ΘΌ8 и т.п.) размера, подходящего для количества разделяемого вещества, как правило, элюируя градиентом возрастающей концентрации метанола или ацетонитрила в воде, также с содержанием 0,05 или 0,1% трифторуксусной кислоты или 10 мМ ацетата аммония, со скоростью элюирования, подходящей для размера колонки и надлежащего разделения. Химические названия определяли с использованием СИет1)га\\· и11га, версия 9,0,5 (СатЪгШдеЗой). Использовали следующие сокращения:
- 36 028526 №НСОз (водн.) = насыщенный водный бикарбонат натрия солевой раствор = насыщенный водный хлорид натрия ОСМ = дихлорметан ϋΙΕΑ = Ν, ,ν-диизопропилэтиламин ЭМ АР = 4-(,'У.,'У-диметиламино)пиридин ЭМ Ρ = Ν,Ν- диметилформамид ϋΜ8Ο = диметилсульфоксид
ЕОС = Т4-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид
ЕЮАс = этилацетат
НО АТ = 1-гидрокси-7-азабензотриазол
НОВТ = 1-гидроксибензотриазола гидрат
к.т. = окружающая комнатная температура (как правило, приблизительно 2025°С)
ТЕА = триэтиламин
ТРА = трифторуксусная кислота
ТНР = тетрагидрофуран
Способ проведения аналитической ВЭЖХ, использованный при характеризации соединений примеров
Аналитическую ВЭЖХ проводили на жидкостных хроматографах 51ιίιη;ΐί1ζιι ЕС10А5 с применением следующих способов:
Способ А (использован во всех случаях, если не указано иное):
Линейный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение 4 мин (мин) с удерживанием в течение 1 мин (мин) при 100% В
Визуализация ультрафиолетом (УФ) при 220 нанометрах (нм)
Колонка: УМС 55 ΟΌ5 ВаШзНс 4,6 х 50 мм Скорость потока: 4 миллилитров (мл)/мин
Растворитель А: 0,2% фосфорной кислоты, 90% воды, 10% метанола Растворитель В: 0,2% фосфорной кислоты, 90% метанола, 10% воды Способ В:
Колонка: ΡΙΙΕΝΟΜΕΝΕΧ® Бипа С 18(2), 4,6 х 50 мм х 5 мкм Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10 Буфер: 0,1% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В Время градиента: 4 мин Скорость потока: 4 мл/мин Время анализа: 5 мин Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: М5(Е51+)
Детектор 3: ЕБ5Э Способ С:
Колонка: Жа1ег8 5ипР1ге С18, 4,6 х 50 мм х 5 мкм
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10
Буфер: 0,1% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: М5(Е51+)
Детектор 3: ЕЕ5Э Способ Ό:
Колонка: ΡΠΕΝΟΜΕΝΕΧ® Бипа С 18(2), 4,6 х 50 мм х 5 мкм Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10 Буфер: 0,1% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
- 37 028526
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ')
Детектор 3: ΕΕδΌ
Способ Е:
Колонка: \Уа1сг5 АесцШу ИРЬС ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5 Буфер: 10 мМ ацетат аммония
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 3 мин
Скорость потока: 1,11 мл/мин
Время анализа: 4 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ')
Детектор 3: ΕΕδΌ
Способ Р:
Колонка: \Уа1сг5 διιηΡίΐΌ С18 (4,6 х 150 мм), 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,1% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 12 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 15 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: УФ при 254 нм
- 38 028526
Способ С:
Колонка: \Уа1ег5 Асдийу ИРЬС ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,05% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 3 мин
Скорость потока: 1,11 мл/мин
Время анализа: 4 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ+)
Детектор 3: ЕЬБО
Способ Н:
Колонка: (ЖХ/МС) Аксепйк Ехрге88 С18, 4,6 х 50 мм, частицы 2,7 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 10 мМ ацетат аммония
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ+) Способ I:
Колонка: \Уа1ег5 ХВпбде С18, 4,6 х 50 мм, частицы 5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,05% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ+)
Способ 1:
Колонка: (ЖХ/МС) ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм
Подвижная фаза: (А) вода; (В) ацетонитрил
Буфер: 0,05% ТРА
Диапазон градиента: 2%-98% В (от 0 до 1 мин) 98%В (до 1,5 мин) 98%-2% В (до 1,6 мин)
Время градиента: 1,6 мин
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Время анализа: 2,2 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 254 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ+)
Способ Κ:
Колонка: (ЖХ/МС) ВЕН С18, 3,0 х 50 мм, частицы 1,7 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 10 мМ ацетат аммония
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 1,8 мин
Скорость потока: 1,2 мл/мин
Время анализа: 4 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ+)
Способ Ь:
Колонка: (ЖХ/МС) БипКге С18 2,1 х 30 мм, частицы 2,5 мкм
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10
Буфер: 0,1% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 2 мин
- 39 028526
Скорость потока: 1 мл/мин
Время анализа: 3 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ+) Способ М:
Колонка: (ЖХ/МС) δυηΡΪΓβ С18 2,1 х 30 мм, частицы 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10
Буфер: 0,1% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: Μδ(ΕδΙ+)
Способ Ν:
Колонка: Уа1ег$ δυηΡΐΓβ С18 (3 х150 мм), 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,05% ТРА
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 12 мин
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Время анализа: 15 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: УФ при 254 нм
Способ О:
Колонка: Уа1ег$ δυηΡΐΓβ С18 (4,6 х 150 мм), 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5 Буфер: 0,05% ТРА
Диапазон градиента: 0-50% В (0-15 мин) 50-100% В (15-18 мин)
Время градиента: 18 мин Скорость потока: 1 мл/мин Время анализа: 23 мин Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: УФ при 254 нм
Способ Р:
Колонка: Уа1ег$ ХВгМде ΡΗβηγΙ, 4,6 х 150 мм, частицы 3,5 мкм Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5 Буфер: 0,05% ТРА Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 12 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
Время анализа: 15 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: УФ при 254 нм
Способ получения 1.
О 01 ОС! 7 н0 Ж, 0 (С0С1)а, РМР м«. Ν н Мч. маНМ03
Стадия 1 1пИ Стадия 2
ИеОгЯЦ
Г ι]
Ж04Маг 2Н3О О ΗΝ и ц £
НЛ.АсОН ’й УД 1пО
Стадия 3 -'и*'
ΗΝ''4-''
ίίηΙ2
Стадия 1
В круглодонную колбу с 4,6-дихлорникотиновой кислотой (60 г, 313 ммоль) добавляли хлороформ (500 мл) и одну каплю Ν,Ν-диметилформамида (ΌΜΡ). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем в течение 5 мин добавляли оксалилхлорид (82 мл, 938 ммоль). Реакционную смесь выдерживали 0°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. В реакционный сосуд повторно
- 40 028526 загружали хлороформ, повторно концентрировали, повторяли это еще один раз с получением масла. Масло растворяли в хлороформе (500 мл) и охлаждали до 0°С. В охлажденный реакционный сосуд постепенно добавляли метиламин (2М в ТНР, 390 мл, 780 ммоль). Продолжали перемешивание при 0°С в течение 1 ч, а затем гасили реакционную смесь добавлением воды. Продукт экстрагировали хлороформом, объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором (насыщенный водный раствор хлорида натрия), а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт (52 г) объединяли с другой порцией неочищенного вещества (27 г), а затем очищали методом флэш-хроматографии, элюируя 40-50% этилацетатом в петролейном эфире, с получением 73 г промежуточного продукта 1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΘ-46); δ 8,60 (ушир.м, 1Н), δ 8,47 (с, 1Н), δ 7,89 (с, 1Н), δ 2,78 (д, 1= 4,6 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,25 мин [А]. Масс-спектрометрия (Μδ) (Е+) т/ζ: 205 (МН+).
Стадия 2.
К раствору промежуточного продукта 1 (1,8 г, 8,78 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР, 68 мл) добавляли 2-(метилтио)анилин (1,83 г, 13,2 ммоль), а затем раствор бис(триметилсилил)амида натрия (\а1 ΙΜϋδ, 1Μ в ТНР, 61 мл, 61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем гасили добавлением воды. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного продукта 2 (2,16 г, выход 80%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΘ-46) δ 10,34 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,44-7,22 (м, 4Н), 6,51 (с, 1Н), 2,80 (д, 1=4,6 Гц, 3Н), 2,43 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,86 мин [I]. Μδ(Ε+) т/ζ: 308 (МН+).
Стадия 3.
Промежуточный продукт 2 (900 мг, 2,92 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (АсОН, 9,7 мл) и последовательно добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 6,0 мл, 58,5 ммоль) и дигидрат вольфрамата натрия (964 мг, 2,92 ммоль). Реакция завершалась спустя 30 мин, затем разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и однократно экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои однократно промывали насыщенным водным бисульфитом натрия и однократно водой. Объединенные органические слои затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом автоматизированной гель-хроматографии (0100% ЕЮАс в гексанах), с получением сульфона, промежуточного продукта 3. 1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΘ-46) δ 10,76 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,73 (м, 1Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,46 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,4 Гц, 3н). Время удерживания согласно ЖХ 0,72 мин [I]. Μδ(Ε+) т/ζ: 339 (МН+).
Пример 1.
5-Фторпиридин-2-амин (40 мг, 0,35 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 3 (80 мг, 0,24 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (ΏΜΑ, 1 мл), а затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (Рй2йЬа3, 22 мг, 0,024 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ХаШрНоз, 27 мг, 0,047 ммоль) и карбонат цезия (153 мг, 0,47 ммоль). Затем, сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт разбавляли ΏΜΡ и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг (выход 51%) соединения примера 1.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΘ-46) δ 10,82 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,57-8,48 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,69-7,60 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,23 мин [Е]. Μδ(Ε+) т/ζ: 416 (МН+).
Примеры 2-61.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 1:
- 41 028526
- 42 028526
- 43 028526
- 44 028526
Способ получения 2.
Ио. А -X Н.ОАсОН « о:: ——-вс в ·,1, «4 ν· хс1 н ' ;
1п12 (рацемат: М С1
К раствору промежуточного продукта 2 (50 мг, 0,16 ммоль) в уксусной кислоте (0,9 мл) добавляли пероксид водорода (33% водный раствор, 18 мкл, 0,20 ммоль) и оставляли реакционную смесь на 4 ч. Добавляли каплю насыщенного водного бисульфита натрия, смесь концентрировали в условиях пониженного давления, нейтрализовывали добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем экстрагировали БСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над №2ЗО4 фильтровали и концентрировали с получением промежуточного продукта 4 в виде бесцветного порошка (55 мг, 100%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Ю δ 10,38 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,87 (д, >7,6, 1,7
- 45 028526
Гц, 1Н), 7,66-7,61 (м, 1Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 2,80 (д, 1=4,6 Гц, 3Н), 2,70 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,68 [А]. М8(Е+) т/ζ: 324 (МН+).
Пример 62.
5-Фторпиридин-2-амин (13,8 мг, 0,124 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 3 (20 мг, 0,062 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (ОМА, 0,6 мл), а затем Рб2бЬа3 (5,7 мг, 0,0062 ммоль), XаηΐрΗοδ (27 мг, 0,047 ммоль) и карбонат цезия (80 мг, 0,247 ммоль). Затем, сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт разбавляли ОМЕ и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 5,2 мг (выход 21%) соединения примера 62.
‘Н-ЯМР (500 МГц, метанол-ф) δ 8,37 (с, 1Н), 7,98-7,92 (м, 2Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,13 [Е]. М8(Е+) т/ζ: 400 (МН+).
Способ получения 3
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (800 мг, 3,90 ммоль) при 0°С добавляли 2аминобензамид (1,59 г, 11,7 ммоль), а затем №НМЭ8 (1М в ТНЕ, 23,4 мл, 23,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли метанол для гашения реакционной смеси. Растворители удаляли в условиях вакуума, и очищали неочищенное вещество методом флэш-хроматографии (5-10% МеОН в хлороформе) с получением промежуточного продукта 5 (950 мг, выход 80%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ 10,90 (с, 1Н), 8,62 (д, Э=3,3 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,53-7,38 (м, 3Н), 7,29-7,15 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 2,78 (д, 1=4,4 Гц, 3Н).). Время удерживания согласно ЖХ 0,64 мин [I]. М8(Е+) т/ζ: 305 (МН+).
Пример 63.
5-Фторпиридин-2-амин (74 мг, 0,66 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 5 (100 мг, 0,328 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (3 мл), а затем Рб2бЬа3 (30 мг, 0,033 ммоль), XаηΐрΗοδ (38 мг, 0,066 ммоль) и карбонат цезия (214 мг, 0,656 ммоль). Затем, сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 45 мин. Неочищенный продукт разбавляли □МЕ и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 16,4 мг (выход 12,5%) соединения примера 63.
1Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-06) δ 10,89 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 2,75 (д, 1=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,24 мин [Е]. М8(Е+) т/ζ: 381 (МН+).
Примеры 64-183.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 63:
„Аг1
О ΗΝ
- 46 028526
Пример № Аг1 Аг2 К1 (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
64 X ΝΧΡ лМ 1,78 [Е] 374
65 х ΝΧΡ лМ 1,72 [Е] 384
66 нох ΝΧΡ 1,36 [Е] 382
67 Д А 1,17 [Е] 377
68 X лО 1,02 [Е] 363
69 X А) Р 1,Ю И 381
70 Д Ν^ν0’ дт 1,05 [Е] 393
71 Д 0,85 [О] 381
72 Д χΤ 0,91 [О] 377
73 Д ОМе лО 0,92 [О] 393
74 ••Д А 0,85 [С] 381
75 ••Д лМЧь 1,50 [Е] 439
- 47 028526
76 νΠγρη лМ 1,53 [Е] 439
77 РН У 1,52 [Е] 439
78 А 0,91 [О] 377
79 -¼ лМ 0,73 [О] 393
80 н-Ъ м^ус| лМ 0,97 [О] 397
81 н'Ъ Ν^°Η 0,77 [О] 379
82 н'Ъ Ν^ν°Ρ3 лМ 1,08 [О] 431
83 Ъ Ме 1,08 [О] 377
84 Ъ А 1,12 [О] 388
85 •Ъ ф дМ 0,90 [О] 447
- 48 028526
86 •Ά Ме мАгсм 1,18 [О] 402
87 •'X X лМ 1,37 [Е] 413
88 •'X °\ ^ΝΜθ2 1,12 [О] 470
89 -X X» 1,31 [О] 413
90 -X 4? С1 0,91 [О] 397
91 '•X XX 1,43 [Е] 431
92 '•X ХчУ 1,Ю [О] 388
93 'X о х/- 0,67 [О] 406
94 'X 0,74 [О] 393
95 X А 1,31 [О] 431
- 49 028526
- 50 028526
- 51 028526
- 52 028526
- 53 028526
- 54 028526
- 55 028526
- 56 028526
Способ получения 4.
К раствору 4,6-дихлорникотиновой кислоты (4 г, 20,8 ммоль) в метаноле (8 мл) и тетрагидрофуране (16 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2,62 г, 62,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли 12 мл воды, охлаждали раствор до 0°С и добавляли 1н соляную кислоту (водную) при перемешивании раствора, что приводило выпадению осадка. Постепенное добавление кислоты продолжали до рН~4 (измерено лакмусовой бумагой). Затем, суспензию фильтровали, твердое вещество собирали и растирали с диэтиловым эфиром в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали, сушили и собирали промежуточный продукт 6 (2,84 г, 73%).
'Н-ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 13,23 (ушир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,55 мин [I]. М8(Е+) т/ζ: 188 (МН+).
Стадия 2.
5-Фторпиридин-2-амин (1,195 г, 10,66 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 6 (1,00 г,
- 57 028526
5,33 ммоль). В сосуд добавляли ОМА (20 мл), а затем Рб2бЪа3 (488 мг, 0,533 ммоль), Хап1рйо5 (617 мг, 1,07 ммоль) и карбонат цезия (3,47 г, 107 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли метанолом и фильтровали (промывали метанолом). Фильтрат концентрировали до минимального объема с использованием роторного испарителя, присоединенного к масляному насосу. К вязкому маслу добавляли 1н НС1 (водный) до рН~2, что приводило выпадению осадка, который затем обрабатывали ультразвуком, отфильтровывали и промывали холодной водой. Твердое вещество собирали, сушили и суспендировали в диэтиловом эфире. Суспензию обрабатывали ультразвуком, а затем фильтровали, промывая диэтиловым эфиром. Твердое вещество еще раз собирали, после этого суспендировали в смеси дихлорметан/эфир (1/1), и снова обрабатывали ультразвуком. Путем фильтрования, а затем промывания смесью дихлорметан/эфир (1/1) и гексанами, получали промежуточный продукт 7 (1,31 г, 94%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ 8,60 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,86 (тд, 1=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,50 мин [1]. М8(Е+) т/ζ: 264 (МН+).
Стадия 3.
К суспензии промежуточного продукта 7 (1,53 г, 5,81 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48% в АсОН, 9,86 мл, 87 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель в условиях пониженного давления, неочищенный продукт совместно упаривали с толуолом, а затем суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали, промывая эфиром. Полученный красный порошок (1,8 г, 100%) использовали далее без дополнительной очистки. Время удерживания согласно ЖХ 0,55 мин [1]. М8(Е+) т/ζ: 250 (МН+).
Стадия 4.
Промежуточный продукт 8 (1,1 г, 4,41 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (РОС13, 25 мл, 265 ммоль), к смеси добавляли триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль), реакционную смесь герметизировали и нагревали до 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Раствор охлаждали до 0°С и постепенно добавляли метиламин (2М в ТНР, 4,42 мл, 8,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, концентрировали, а затем очищали методом флэш-хроматографии с получением промежуточного продукта 9 (500 мг, выход 40%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ 10,20 (с, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,29 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 2,76 (д, 1= 4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,57 мин [1]. М8(Е+) т/ζ: 281 (МН+).
Пример 184.
Промежуточный продукт 9 (20 мг, 0,071 ммоль) объединяли с анилином (13 мг, 0,4 ммоль) в ΝΜΡ (1 мл), к смеси добавляли соляную кислоту (4М в диоксане, 14 мкл, 0,057 ммоль), сосуд герметизировали и нагревали до 120°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 8,7 мг (выход 36%) соединения примера 184.
‘Н-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,29 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,45-7,37 (м, 3Н), 7,35-7,29 (м, 3Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н). Время удерживания согласно Жх 1,62 мин [Е]. М8(Е+) т/ζ: 338 (МН+).
Примеры 185-232.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 184:
Аг'
О ΗΝ
Ί I
- 59 028526
- 60 028526
220 МеО.^\.ОМе А γ,° χΥ 1,16 [Ο] 465
221 Ме°\<^^вг А Υ? χΥ 1,25 [Ο] 514
222 Ύ,. Υ,° χΥ 1,04 [Ο] 513
223 30 γ,° γ·2 1,20 [Ο] 449
224 со Υ? Υ2 1,19 [Ο] 449
225 % Υ? 1,23 [Ο] 463
226 “30 Υ,° 1,30 [Ο] 451
227 Η0Υ\Υ Υ γ? 1,14 [Ε] 439
228 АО Υ? Υ2 1,31 [Ε] 171
229 00,,, Υ? Υ 1,43 [Ε] 493
230 об. Υ? Υ 1,52 [Ε] 485
231 X Υ’ 10,2 [Ρ] 352
232 “Υ Υ? Υ 1,36 [Ε] 467
Способ получения 5.
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (1,00 г, 4,88 ммоль) в ЭМА (30 мл) добавляли 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (1,22 г, 7,32 ммоль), а затем Νη.Ι 1МГ)8 (1М в ТНР, 36,6 мл, 36,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего ТНР удаляли в условиях вакуума, и добавляли НС1 (1М водный) для корректировки до рН-5 и отфильтровывали полученную гетерогенную суспензию с получением промежуточного продукта 10. Фильтрат экстрагировали ЭСМ и промывали водой (3х), сушили, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии на силикагеле (0-100% МеОН в ОСМ) с получением дополнительного количества вещества. Общий выход = 0,87 г, 53%.
1Н-ЯМР (400 МГц, ^М8Ο-ά6) δ 12,86 (ушир.с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,65-7,50 (м, 3Н), 7,14 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,70 [Ί]. М5(Е+) т/ζ: 336 (МН+).
Стадия 2.
5-Фторпиридин-2-амин (217 мг, 1,94 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 10 (500 мг, 1,49 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (10 мл), а затем Рд2дЬа3 (136 мг, 0,15 ммоль), ХаПрНоз
- 61 028526 (172 мг, 0,30 ммоль) и карбонат цезия (0,970 г, 2,98 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт фильтровали, а затем концентрировали на роторном испарителе, соединенном с масляным насосом. Неочищенное масло адсорбировали на силикагеле, сушили, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% МеОН в ОСМ) с получением 300 мг (выход 49%) промежуточного продукта 11. Время удерживания согласно ЖХ 0,66 [I]. М8(Е+) т/ζ: 412 (МН+).
Пример 233.
НоО...^ ,.со?н О ΗΝ А-·
МсО..
1ЧН4С1 /Рг2ЫЕ1. НАТО о нм'
-~ - ..I.
ΟΜΡ ΗΝ О н
-ΝΗ;
К раствору промежуточного продукта 11 (30 мг, 0,073 ммоль), хлорида аммония (7,8 мг, 0,15 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (51 мкл, 0,29 ммоль) в ОМР (1 мл) добавляли гексафторфосфат О(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (НАТИ, 36 мг, 0,095 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 233 (12 мг, выход 40%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6) δ 10,66 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 8,56-8,44 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,72-7,62 (м, 2Н), 7,61-7,55 (м, 3Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,09 [Е]. М8(Е+) т/ζ: 411 (МН+).
Примеры 234-253.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 233:
о ν,·, 4
N Н
Пример № Аг1 Аг2 К.1(мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
234 А X® 1Д1 [Е] 395
235 Ао .О 1,62 [Е] 463
236 Ао .а’ 1,29 [Е] 465
237 О МеО. ^5. А Ха 1,20 [Е] 425
238 А- он X® 1,08 [Е] 455
239 Ао 0 -п 1,57 [Е] 479
240 Ас X® 1,53 [Е] 467
241 Ао А П 1,25 [Е] 481
242 А- Хг' 1,03 [Е] 381
243 А^ X®' 1,13 [Е] 395
- 62 028526
244 Ус ХГ 1,54 [Е] 449
245 Ус £У' 1,22 [Е] 451
246 Ус ХГ 1,49 [Е] 437
247 “Ус р Р Л 1,49 [Е] 501
248 “Уо ХГ' 1,40 [Е] 465
249 о МеСС У ί II ” 1 у %ΝΗ хс 1,П И 505
250 -У ХГ 1,16 [Е] 411
251 О “У ХГ 1,34 [Е] 409
252 У' ХГ 1,52 [Е] 465
253 О ХГ 1,42 [Е] 430
Способ получения 6.
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (0,25 г, 1,22 ммоль) в ΌΜΑ (3 мл) добавляли 4-хлор-2-метоксианилин (0,25 г, 1,58 ммоль), а затем №11М1)З (1М в ТНР, 3,66 мл, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем постепенно добавляли воду, что приводило к выпадению продукта в осадок. Продукт собирали путем фильтрования, промывали дополнительным количеством воды, а затем сушили в условиях вакуума с получением промежуточного продукта 12 (361 мг, выход 91%). Время удерживания согласно ЖХ 3,44 мин [А].
Стадия 2.
Метил-2-аминоизоникотинат (70 мг, 0,46 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 12 (100 мг, 0,31 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (0,6 мл), а затем Рд2^Ьа3 (28 мг, 0,031 ммоль), XаηΐрБоз (35 мг, 0,061 ммоль) и карбонат цезия (0,25 г, 0,77 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,1 мл гидроксид натрия (1М в воде, 0,1 ммоль), реакционную смесь повторно нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли МеОН (-5 мл), полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали МеОН с получением промежуточного продукта 13 (63 мг, выход 48%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ 10,43 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,51-8,38 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,20-7,12 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 2,83 мин [А].
- 63 028526
Пример 254.
МоО
О ΗΝ'
Й1113
X м
I.
Ν'
ИсМН2 НС1 /Рг^МЕСВОР
О»
С02Н
Промежуточный продукт 13 (20 мг, 0,047 ммоль) растворяли в 1)МР (0,2 мл), а затем в реакционный сосуд добавляли гидрохлорид метиламина (9,5 мг, 0,14 ммоль), а также Ν,Ν-диизопропилэтиламин (24 мкл, 0,14 ммоль). В реакционный сосуд добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР, 31 мг, 0,070 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор дополнительно разбавляли ЭМР, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 254 (1,5 мг, выход 7,3%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ 8,32 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,03-6,96 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,46 [Е]. М8(Е+) т/ζ: 441 (МН+).
Примеры 255-278.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 254:
А.Л
О ΗΝ
Ν' N
Н
Пример № Аг1 Аг2 К1 (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
255 О νΧ/Χ ЛЧа 1,40 И 427
256 Р Хг О 1,34 [Е] 429
257 Р ХГ Ме ΑΑΑ\/ΝΗ О 1,42 [Е] 443
258 Р МеО^^жр Хг ?Х ”е О 1,48 [Е] 457
259 м XX О 1,59 [Е] 467
260 “XX О хМ “е 1,52 [Е] 441
261 “XX X 1,65 [Е] 467
262 Μθ°νΑχ01 м X' 1,30 [Е] 455
263 XX о ХА. 1,27 [Е] 497
264 “X, χχ-, О 1,26 [Е] 429
265 X, ЛХ X о 1,35 [Е] 499
266 X. Ν^Χι ОМе хХ“х О 1,35 [Е] 487
- 64 028526
267 ЗУ Ху, о 1,15 [Е] 411
268 О 1,24 [Е] 465
269 XV А А ЛХАф-У О 1,24 [Е] 481
270 О 1,47 [Е] 483
271 ЗУ ОМе лМуМ о 1,24 [Е] 469
272 XV Ν^Αΐ Ме 1 1 /Κγ-* О 1,24 [Е] 439
273 “Л 1 н фХ 'Ме О 1,30 [Е] 443
274 Ме -V-., о 1,36 [Е] 457
275 XV XV, О 1,49 [I] 425
276 А XV о 1,20 [Е] 411
277 “А Ν^Αΐ Ме XV- О 1,30 [Е] 439
278 А А 6 О 1,29 [Е] 450
Способ получения 7.
К промежуточному продукту 9 (50 мг, 0,18 ммоль) добавляли бензол-1,2-диамин (19 мг, 0,18 ммоль) в н-бутаноле (2 мл). Смесь нагревали до 120°С при обработке микроволновым излучением в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного продукта 14 (30 мг, выход 48%).
Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 11,10 (ушир.с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 8,86 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,15-7,06 (м, 3Н), 6,86 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 2,82 (д, 1=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,84 мин [К]. Μδ(Ε+) т/ζ: 352 (МН+).
Пример 279.
Промежуточный продукт 14 (40 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ОСМ (1,5 мл), и добавляли к смеси триэтиламин (47 мкл, 0,34 ммоль). Сосуд охлаждали до 0°С, и добавляли к реакционной смеси метансульфонилхлорид (13 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 279 (5,2 мг, выход 10%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ 10,46 (ушир.с, 1Н), 9,38 (ушир.с, 1Н),
- 65 028526
8,40 (с, 1Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,82(д, 1=4,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 10,27 мин [Р]. Μδ(Ε+^/ζ:431 (Μ4+).
Примеры 280 и 281.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 279:
Не.. „.А, „к N '·' ' ‘
Пример № Аг1 Аг2 К.1 (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
280 хг 7,28 [Р] 395
281 ЗО2Ме А XX 5,50 [Р] 438
Способ получения 8.
Стадия 1.
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (0,33 г, 1,61 ммоль) в ΌΜΑ (3 мл) добавляли З-фтор-2-метоксианилин (0,27 г, 1,9 ммоль), а затем ΝαΙ ΙΜΙ)δ (1М в ТНР, 4,83 мл, 4,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем постепенно добавляли воду (~30 мл), что приводило к выпадению продукта в осадок. Продукт собирали путем фильтрования, промывали дополнительным количеством воды, а затем сушили в условиях вакуума с получением промежуточного продукта 15 (476 мг, выход 95%). Время удерживания согласно ЖХ 3,22 мин [А]. Μδ(Ε+) т/ζ: 310 (МН+).
Стадия 2.
Промежуточный продукт 15 (30 мг, 0,097 ммоль) объединяли с 4-(метилтио)пиридин-2-амином (20,4 мг, 0,145 ммоль), а также с диацетатом палладия (4,4 мг, 0,019 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенилом (БгеИРЬоз, 10,4 мг, 0,019 ммоль) и карбонатом калия (20 мг, 0,14 ммоль) и продували флакон Ν2 в течение нескольких минут. Затем добавляли 1,4-диоксан (0,3 мл), гетерогенную смесь барботировали Ν2, герметизировали, а затем нагревали до 105°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, вызывая образование осадка. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре в течение ночи с получением промежуточного продукта 16 в виде желтого порошка (40 мг, выход 100%). Время удерживания согласно ЖХ 2,89 мин [А]. Μδ(Ε+) т/ζ: 414 (МН+).
Пример 282.
Р
Υ. о ; '* ίί λ
ЧХ ϊ .
Ме 1 1
N N
И
Мб
К промежуточному продукту 16 (40 мг, 0,097 ммоль) добавляли дигидрат вольфрамата натрия (32 мг, 0,097 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,3 мл). К раствору добавляли пероксид водорода (33% водный, 59 мкл, 0,63 ммоль), и оставляли окислять на 30 мин. Реакционную смесь гасили охлаждением реакционной смеси до 0°С и добавлением 25% водного тиосульфата натрия (~1 мл). Эту суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе. Полученный порошок повторно растворяли в Ι)ΜΓ' и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 282 (21 мг, выход 49%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδϋ-ά6) δ 10,75 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=5,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=8,2, 5,9 Гц, 1Н), 7,04-6,96 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,54 мин [Е]. Μδ(Ε+) т/ζ: 446 (МН+).
- 66 028526
Способ получения 9.
К раствору промежуточного продукта 1 (200 мг, 0,98 ммоль) в ΌΜΑ (0,2 мл) добавляли циклопентанамин (125 мг, 1,46 ммоль) и ιΡγ2ΝΕ1 (138 мг, 1,07 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 70°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду, вызывая образование осадка. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем фильтровали, промывая водой. Твердое вещество собирали и сушили, дополнительную очистку не проводили.
Пример 283.
Ιηί 17
НгМ
РЦ.Ытд . Хд',1.р1к!.ч
СХО-„ОМА
135
О ΗΝ
Промежуточный продукт 17 (25 мг, 0,099 ммоль) объединяли в реакционном сосуде с хинолин-2амином (28 мг, 0,20 ммоль). В сосуд добавляли ΌΜΑ (0,5 мл), а затем Рй2йЬа3 (9,0 мг, 0,0098 ммоль), Хап1рНо8 (11,4 мг, 0,020 ммоль) и карбонат цезия (64 мг, 0,20 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 135°С в течение 2 ч. Затем неочищенный продукт разбавляли ΌΜΓ и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 283 (25,6 мг, выход 71%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,20 (с, 1Н), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,65 (тд, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,20 (д, Э=8,9 Гц, 1Н), 4,01 (квинт, 1=5,9 Гц, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 2,30-2,16 (м, 2Н), 1,92-1,62 (м, 6Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,89 мин [Е]. М8(Е+) т/ζ: 362 (МН+).
Примеры 284-293.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 283:
о н«
Пример № К Аг КЗ(мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
284 с Ме X X 1,86 [Е] 394
285 ГВи X 2,05 [Е] 378
286 Д,, х 1,42 [Е] 419
287 X 1,78 [Е] 394
288 Д * (±) X 1,33 [Е] 405
289 'X X 1,27 [Е] 405
290 ”Д. X 1,32 [Е] 437
291 Д (±) А 1,42 [Е] 423
292 X .да 1,76 [Е] 412
293 н П X 1,34 [Е] 428
- 67 028526
Способ получения 10.
Стадия 1.
К раствору промежуточного продукта 1 (150 мг, 0,73 ммоль) в ОМА (0,5 мл) добавляли гидрохлорид (±)-транс-2-аминоциклопентанола (111 мг, 0,80 ммоль) и ϊΡγ2ΝΗ·1 (0,286 мл, 1,61 ммоль), реакционный сосуд герметизировали и нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением промежуточного продукта 18 в виде неочищенного продукта (выход не определен). Время удерживания согласно ЖХ 1,28 мин [Ц. М8(Е+) т/ζ: 270 (МН+).
Стадия 2.
К раствору оксалилхлорида (0,097 мл, 1,12 ммоль) в ОСМ (5 мл) при -78°С добавляли ОМ8О (0,158 мл, 2,22 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем по каплям добавляли промежуточный продукт 18 (100 мг, 0,37 ммоль) в ОСМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч, затем добавляли триэтиламин (0,31 мл, 2,22 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды, продукт экстрагировали ОСМ, объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и использовали далее без дополнительной очистки (100 мг, ~50% рф/зт). Промежуточный продукт 19. Время удерживания согласно ЖХ 0,63 мин [I]. М8(Е+) т/ζ: 268 (МН+).
Стадия 3.
К раствору полученного на стадии 1 неочищенного продукта (промежуточный продукт 19) в ОСМ (5 мл) добавляли ОА8Т (0,10 мл, 0,78 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали продукт ОСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным ЖНСО3, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (20-60% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного продукта 20 (35 мг, выход 32% в 2 прохода). Время удерживания согласно ЖХ 2,34 мин [М]. М8(Е+) т/ζ: 290 (МН+).
Пример 294.
р
Ρ-Г'·. О ΗΝ·-' |ί I о рацемат ,н. Л Нгм ιι
ΗΝ - ΡΝ
ХагПрНоз . || . . ί
N С1 -Ν'' ч Ы
1ηΐ20 135 X Н
Промежуточный продукт 20 (10 мг, 0,035 ммоль) объединяли в реакционном сосуде с хинолин-2амином (10 мг, 0,069 ммоль). В сосуд добавляли ОМА (0,5 мл), а затем Рб2бЬа3 (3,2 мг, 0,0034 ммоль), ΧΗΟίρΚοδ (3,6 мг, 0,0069 ммоль) и карбонат цезия (34 мг, 0,10 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 130°С в течение 3 ч. Затем неочищенный продукт разбавляли ОМЕ и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 294 (8,2 мг, выход 58%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,27 (с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,43-7,35 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,23-4,10 (м, 1Н), 2,96-2,85 (м, 3Н), 2,55 (дтд, 1=12,3, 7,9, 3,7 Гц, 1Н), 2,41-2,17 (м, 2Н), 2,06-1,86 (м, 2Н), 1,86-1,75 (м, 1Н) Время удерживания согласно ЖХ 1,76 мин [Е]. М8(Е+) т/ζ: 398 (МН+).
Способ получения 11.
К раствору 4,6-дихлорникотиновой кислоты в тетрагидрофуране (ТНЕ, 0,1-0,8М) добавляли соответствующий анилин (1,5 молярных эквивалента), а затем раствор бис(триметилсилил)амида натрия (1М
- 68 028526 в ТНГ, 8 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока анализ аликвоты реакционной смеси методом ЖХ/МС и/или ВЭЖХ не обнаруживал полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением 1М соляной кислоты (НС1) в воде и концентрировали неочищенную реакционную смесь. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали методом автоматизированной хроматографии на силикагеле (0-30% МеОН в БСМ) с получением промежуточного продукта 21 (400 мг, выход 33%). Время удерживания согласно ЖХ 0,83 мин [I]. МЗ(Е+) т/ζ. 292 (МН+).
Стадия 2.
Промежуточный продукт 21 (380 мг, 1,30 ммоль) объединяли в реакционном сосуде с 5фторпиридин-2-амином (219 мг, 1,95 ммоль). В сосуд добавляли ОМА (15 мл), а затем Рд2дЪа3 (119 мг, 0,13 ммоль), КаШрКо^ (151 мг, 0,26 ммоль) и карбонат цезия (849 мг, 2,61 ммоль). Затем, сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 35 мин. Реакционную смесь фильтровали, адсорбировали на силикагеле, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (0100% МеОН в ОСМ) с получением промежуточного продукта 22 (350 мг, выход 73%). Время удерживания согласно ЖХ 0,59 мин [Д]. М8(Е+) т/ζ: 368 (МН+).
Пример 295.
О о
Ц , Д ,
ΚΝN ЕЯНуНС!
о ην - .рг2г«1 идти 0 нн ., ί · · -........- Л Р , _ .г. .11 “,р ό I. )
N ··-' Ν' Ν'
Η Η те
Промежуточный продукт 22 (20 мг, 0,054 ммоль) растворяли в ОМГ (1 мл) и объединяли с гидрохлоридом этиламина (6,7 мг, 0,082 ммоль), а также с Ν,Ν-диизопропилэтиламином (38 мкл, 0,22 ммоль). К раствору добавляли НАТИ (27 мг, 0,071 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 295 (6,9 мг, выход 32%). 1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-си) δ 8,26 (с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,73 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,43-7,29 (м, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 3,42 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,27-1,20 (м, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,24 мин [Е]. МЗ(Е+) т/ζ: 395 (МН+).
Пример 296.
Соединение следующего примера получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 295:
Способ получения 12
К раствору 4,6-дихлорникотиновой кислоты (2 г, 10,42 ммоль) и 2-(метилтио)анилина (1,74 г, 12,5 ммоль) в ОМА (30 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (МНМОЗ, 1М в ТНГ, 25 мл, 25 ммоль), что приводило к умеренному экзотермическому эффекту. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем концентрировали в условиях пониженного давления для удаления ТНГ, добавляли воду к остаточному маслу (общий объем ~80 мл), добавляли 6М НС1 до рН-1-2, что приводило к образованию продукта. Продукт собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в течение ночи с получением промежуточного продукта 23 в виде не совсем белого твердого вещества (3,17 г, -100%). Время удерживания согласно ЖХ 3,20 мин [А]. МЗ(Е+) т/ζ: 295 (МН+).
Стадия 2.
5-Фторпиридин-2-амин (57 мг, 0,51 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 23 (100 мг,
- 69 028526
0,34 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (1 мл), а затем Рб2бЬа3 (31 мг, 0,034 ммоль), Хап!рко8 (39 мг, 0,068 ммоль) и карбонат цезия (0,33 г, 1,0 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли водой (-3 мл) и 3н \а(О I (1 мл). Полученную суспензию фильтровали, в приемную колбу добавляли хлороформ, колбу вращали, и отбирали пипеткой хлороформ. Еще дважды добавляли/удаляли хлороформ, после чего подкисляли водный слой добавлением 6н НС1 (водный), что приводило к образованию рыжеватого осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением промежуточного продукта 24 (70 мг, выход 56%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМБО-б;) δ 9,97 (ушир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,49 -7,35 (м, 3Н), 7,36 - 7,27 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 2,80 [А]. М8(Е') т/ζ: 371 (МН+).
Стадия 3.
К суспензии промежуточного продукта 24 (85 мг, 0,23 ммоль) и дигидрата вольфрамата натрия (76 мг, 0,23 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли пероксид водорода (30% водный раствора, 0,70 мл, 6,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и по каплям добавляли 1 мл тиосульфата натрия (25% водный раствор). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем разбавляли водой до общего объема -10 мл. Продукт собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили на воздухе на фильтре в течение ночи с получением 89 мг (выход 96%) промежуточного продукта 25.
1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,54 (ушир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,91-7,84 (м, 1Н), 7,83 - 7,78 (м, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,51 (ушир.с, 2Н), 3,16 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 2,12 [А]. М8(Е+) т/ζ: 403 (МН+).
Пример 297.
МеО;5. „..-ч. МсО,5
1.1 ' .1 ’ н ΗΝ ΕίΝΗ2. ВОР, ОМР ° нн'
А г _„ Я ... р ,,η II .] 4 Ιί “ II ι Ν II
-'Ν· ''Ν' ''А·' Η ·'%···''
Промежуточный продукт 25 (30 мг, 0,075 ммоль) растворяли в ЭМР (0,3 мл) и добавляли к раствору небольшой избыток этиламина (70% водный раствор, несколько капель -0,02, -0,2 ммоль) вместе с ВОР (50 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли ЭМЗО, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 297 (9,2 мг, выход 29%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,40 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, Л=3,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 3,44 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,48 [Е]. М8(Е+) т/ζ: 430 (МН+).
Примеры 298-301.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 297:
Пример № К Аг1 Аг2 Ю(мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
298 СОз ТО XX 1,38 [Е] 419
299 СОз “ОХ 20 1,30 [Е] 419
300 СОз Ме°2з^. 20 Ме νΑ 1,16 [Е] 430
301 СОз Ме°25^^5х А А 1,22 [Е] 512
- 70 028526
Способ получения 13.
В сосуд для микроволновой обработки, оснащенный мешальником, добавляли продукт 1 (50 мг, 0,24 ммоль) и 2-амино-А№диметилбензолсульфонамид (68 мг, 0,34 вещества растворяли в диоксане (0,7 мл), сосуд герметизировали и продували азотом, добавляли Νοί ΙΜΙ)3 (1Μ в ТНР, 0,24 мл, 0,24 ммоль). Затем, сосуд нагревали до 150°С печи в течение 1 ч, а затем концентрировали и очищали методом автоматизированной получением промежуточного продукта 26 (3,4 мг, выход 3,4%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10,61 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,56-7,50 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 3,04 (д, 1=4,8 Гц, Время удерживания согласно ЖХ 1,37 [А]. Μ3(Ε+) т/ζ. 369 (МН+).
Пример 302.
промежуточный ммоль). Твердые а затем шприцем в микроволновой хроматографии с
1Н), 7,63-7,56 (м, 3Н), 2,76 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 26 (10 мг, 0,027 ммоль) объединяли в реакционном сосуде с 5фторпиридин-2-амином (6,1 мг, 0,054 ммоль). В сосуд добавляли ΟΜΛ (0,4 мл), а затем Ра2аЬа3 (2,4 мг, 0,0027 ммоль), ХапфЬоз (3,1 мг, 0,0054 ммоль) и карбонат цезия (22 мг, 0,068 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 1,5 ч. Затем неочищенный продукт разбавляли ΌΜΓ и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 302 (1 мг, выход 8%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,34 (ушир.с, 1Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, >8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,64 (т, Д=1,1 Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,37-7,23 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,75 (с, 6Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,68 [I]. Μ3(Ε+) т/ζ: 445 (МН+).
Способ получения 14.
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (2,00 г, 9,75 ммоль) в Ι)ΜΛ (70 мл) добавляли 4-амино-3-(метилтио)бензойную кислоту (2,68 г, 14,6 ммоль), а затем №1 ΙΜΙ)3 (1Μ в ТНР, 68 мл, 68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли НС1 (1М водный) для корректировки до рН~5, полученный раствор концентрировали, адсорбировали на силикагеле и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% МеОН в ^СΜ) с получением промежуточного продукта 27 (900 мг, 26%). Время удерживания согласно ЖХ 0,76 [I]. Μ3(Ε+) т/ζ: 352 (МН+).
Стадия 2.
К суспензии промежуточного продукта 27 (850 мг, 2,42 ммоль) и дигидрата вольфрамата натрия (797 мг, 2,42 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 7,4 мл, 72 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали продукт этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного продукта 28 (700 мг, выход 75%), который использовали далее без дополнительной очистки. Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [ί], Μ8(Ε+) т/ζ: 384 (МН+).
Стадия 3.
5-Фторпиридин-2-амин (169 мг, 1,51 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 28 (290 мг, 0,76 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (1 мл), а затем Р020Ьа3 (69 мг, 0,076 ммоль), Хап1рЬо§ (87 мг, 0,15 ммоль) и карбонат цезия (0,49 г, 1,5 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли
- 71 028526 азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 4 ч. Неочищенный продукт фильтровали, а затем концентрировали на роторном испарителе, соединенном с масляным насосом. Неочищенное масло адсорбировали на силикагеле, сушили а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% МеОН в ЭСМ) с получением 236 мг (выход 68%) промежуточного продукта 29. Часть этого вещества дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ.
‘Н-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,22-7,05 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,88 [Е]. М8(Е+) т/ζ: 460 (МН+).
Пример 303.
К раствору промежуточного продукта 29 (20 мг, 0,044 ммоль), хлорида аммония (3,5 мг, 0,065 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (30 мкл, 0,17 ммоль) в ΌΜΕ (1 мл) добавляли НАТи (19,9 мг, 0,052 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 303 (5 мг, выход 24%).
'Н-ЯМР (500 МГц, 1)\18О-6.) δ 11,04 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,25-8,14 (м, 3Н), 7,84 (д, 1=8,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 7,69-7,57 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,81-2,75 (м, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,05 [Е]. Μ8(Ε+) т/ζ: 459 (МН+).
Примеры 304-309.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 303:
о ж
Пример № Аг1 Аг2 К.1 (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
304 О МеО25. ДД 2 γ Υ ΝΗ „П’ 1,13 [Е] 473
305 о дд о хг 1,18 [Е] 529
306 О ΜθΟ25^^ΧΝ.Μθ А ΤΙ 1,19 [Е] 487
307 11 н 00 А П 1,22 [Е] 517
308 о МеО25. ДД _ Τι Ж Ж Ά А П 1,36 [Е] 535
309 О МеО23 ЗД Т/> А А ΤΙ 1,01 И 499
Пример 310.
Соединение примера 303 (30 мг, 0,065 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ, 59 мкл, 0,39 ммоль) и метилфосфодихлоридат (39 мг, 0,26 ммоль) объединяли в ^СΜ (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. Неочищенное вещество разбавляли ΌΜΕ, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 310 (1,6 мг, выход 5%).
Л-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,46 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,07-7,98 (м, 3Н), 7,93 (д, 1=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (тд, 1=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,38 [Е]. Μ8(Ε+) т/ζ: 441 (МН+).
- 72 028526
Способ получения 15.
МсО?5 .„
О ΗΝ ,Д. Υ
.-·. „СОШ и
..·. О ΙΛΗ 2 N
ОМо
Ρ: Д4Е1, НАТи
ОМР
МсОг5.^ ί
О г К ‘
О .1.
. ... О Мг
ОМе
1Ш30
К раствору промежуточного продукта 29 (54 мг, 0,118 ммоль), 2,2-диметоксиэтанамина (24,7 мг, 0,235 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (82 мкл, 0,47 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли НАТи (53,6 мг, 0,141 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-25% МеОН в ЭСМ) с получением промежуточного продукта 30 (40 мг, выход 62%). Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [1]. М8(Е+) т/ζ: 547 (МН+).
Пример 311.
Промежуточный продукт 30 (60 мг, 0,11 ммоль) добавляли к реагенту Итона (пентоксид фосфора, 7,7 мас.% в метансульфоновой кислоте, 0,7 мл, 4,4 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 135°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем нейтрализовывали добавлением 1н №ОН. Неочищенный продукт экстрагировали ЭСМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 311 (9,4 мг, выход 17%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 11,10 (с, 1Н), 8,66 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,35-8,27 (м, 2Н), 8,19 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,97-7,90 (м, 1Н), 7,75-7,65 (м, 1Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н),
3,28 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,42 [Е]. М8(Е+) т/ζ: 483 (МН+).
Способ получения 16.
Стадия 1.
К раствору промежуточного продукта 29 (60 мг, 0,131 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата (34,5 мг, 0,26 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (91 мкл, 0,52 ммоль) в ΏΜΡ (1 мл) добавляли НАТи (60 мг, 0,157 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного продукта 31 (45 мг, выход 60%). Время удерживания согласно ЖХ 0,71 [1]. М8(Е+) т/ζ: 574 (МН+).
Стадия 2.
К раствору промежуточного продукта 31 (45 мг, 0,078 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляли ТРА (0,30 мл, 3,92 ммоль), и проводили реакцию в течение 5 мин, после чего удаляли растворитель в условиях вакуума и остаток повторно растворяли в ЭСМ и повторно концентрировали (дважды). Добавляли диэтиловый эфир, и обрабатывали сосуд ультразвуком, что приводило к получению гетерогенной суспензии, осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и собирали с получением промежуточного продукта 32 (40 мг, выход 87%) преимущественно в виде трифторацетата. Время удерживания согласно ЖХ 0,55 [1]. М8(Е+) т/ζ: 474 (МН+).
Пример 312.
Μι·Ο,5..
О ΗΝ л ,.
ΗΝ ·|·.· ·· 'Λ- I
Ν
Соль промежуточного продукта 32 (43 мг, 0,084 ммоль) объединяли в герметизированном сосуде с триметоксиметаном (179 мг, 1,69 ммоль). Сосуд нагревали до 105°С в течение 45 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор концентрировали, затем повторно растворяли в ОМР и очищали ме- 73 028526 тодом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 312 (12,3 мг, выход 30%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,95 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=8,9, 2,0
Гц, 1Н), 8,11-8,01 (м, 3Н), 7,49-7,40 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,22 [Е]. М5(Е+) т/ζ: 484 (МН+).
Следующие реагенты не были коммерчески доступными, и способы их получения представлены ниже.
Промежуточный продукт 33 ,.ΝΗ; С1' 'Р
1' I -- И 1
Р - ОН СюСО;, ОМГ Р О Р
Ссылка: Хи, К. е! а1., I. Ме± СНет., 53:7035-7047 (2010).
Охлажденную (-70°С) толстостенную пробирку емкостью 30 мл с 2-амино-5-фторфенолом (300 мг, 2,36 ммоль), карбонатом цезия (1,54 г, 4,72 ммоль) и ЭМР (10 мл) барботировали газообразным хлорфторметаном (14 минут барботирования, -0,6 г газа, -9 ммоль). Пробирку герметизировали и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 5 суток. Раствор барботировали азотом для удаления избытка хлорфторметана, реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (250 мл) и водой (50 мл), слои разделяли и однократно экстрагировали водный слой ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали последовательно водой (2х), 10% водн. ЫС1, водой и солевым раствором. Затем, органический слой сушили над №25Ο4, фильтровали, концентрировали и собирали промежуточный продукт 33 в виде коричневого твердого вещества (298 мг, 79%).
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,88-6,80 (м, 1Н), 6,72-6,63 (м, 2Н), 5,83-5,62 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 34.
Флакон с 5-йодпиридин-2-амином (817 мг, 3,71 ммоль), 5-фторпиридин-2(1Н)-оном (350 мг, 3,09 ммоль), йодидом меди (I) (118 мг, 0,619 ммоль), карбонатом калия (855 мг, 6,19 ммоль), Ν1,Ν2диметилэтан-1,2-диамином (0,13 мл, 1,2 ммоль) и диоксаном (6,2 мл) продували азотом, а затем нагревали до 105°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом (20 мл) и фильтровали, промывая теплым метанолом. Фильтрат концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0%-12% МеОН в ЕЮАс) с получением промежуточного продукта 34 в виде коричневого твердого вещества (212 мг, выход 33%).
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-д4) δ 7,96 (ушир.с, 1Н), 7,70 (ддд, 1=4,1, 3,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, 1=10,1, 7,0, 3,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (ддд, 1=10,1, 5,3, 0,7 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 35.
рацемат
Флакон с 5-бромпиридин-2-амином (400 мг, 2,3 ммоль), 5-метилморфолин-3-оном (532 мг, 4,62 ммоль), йодидом меди (I) (88 мг, 0,46 ммоль), карбонатом калия (1,28 г, 9,25 ммоль), ΝΊ,Ν'2-диметилэтан1,2-диамином (0,10 мл, 0,92 ммоль) и диоксаном (5 мл) продували азотом, а затем нагревали до 105°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в 10% МеОН в ОСМ и фильтровали через слой СЕЫТЕ®. Фильтрат концентрировали, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (0-20% МеОН в ЕЮАс) с получением промежуточного продукта 35 в виде рыжеватого масла (265 мг, выход 55%).
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7,82 (ушир.с, 1Н), 7,35 (д, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,36-4,15 (м, 2Н), 4,07 (д, 1=11,8, 3,4 Гц, 1н), 3,88 (дт, 1=6,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=11,8, 4,1 Гц, 1Н), 1,18 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,2 мин [А]. М5(Е+) т/ζ: 208 (МН+).
Промежуточный продукт 36.
ОН р Ме Рс1(ОНЬ'С,НС1 „ Ме он
У
О рацемат
Ме
ОА&Т, ОСИ тмннго а ас - к.т.
НН
СЬж
НМ
СЬг ..
МеОН ч·.
у рацемат •НС1
1П137 мае ίΐηοβ
С использованием капельной воронки карбобензоксихлорид (38 мл, 266 ммоль) по каплям добавля- 74 028526 ли к быстро перемешиваемой суспензии 2-амино-1-метилциклопентанола (27,85 г, 242 ммоль) в смеси вода/ТНР (1/1, всего 600 мл), поддерживая внутреннюю температуру 5-10°С на бане со льдом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч, после чего добавляли ЕЮАс, и разделяли слои. Органический слой сушили, фильтровали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного продукта 37 в виде белого твердого вещества (23,53 г, 39%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7,29-7,40 (5Н, м), 5,11 (2Н, с), 4,80 (1Н, ушир.с), 3,86 (1Н, ддд, 1=9,68, 8,25, 6,05 Гц), 3,73 (1Н, с), 2,06-2,19 (1Н, м, 1=12,41, 8,32, 8,32, 3,74 Гц), 1,82-1,94 (1Н, м), 1,69-1,82 (2Н, м), 1,55-1,69 (1Н, м), 1,27-1,39 (1Н, м), 1,16 (3Н, с).
К суспензии промежуточного продукта 37 (8,48 г, 34 ммоль) в БСМ (340 мл) при -78°С по каплям добавляли ^АδТ (9,0 мл, 68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч, а затем гасили добавлением изопропанола (40 мл). Неочищенное вещество концентрировали и объединяли с двумя дополнительным порциями, которые получали параллельно (общая масса промежуточного продукта 37 = 23,48 г, 94 ммоль). Объединенное вещество очищали методом автоматизированной хроматографии (0-30% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного продукта 38 в виде белого твердого вещества (17,26 г, выход 73%).
‘Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7,29-7,40 (5Н, м), 5,12 (2Н, д, 4 0.88 Гц), 4,97 (1Н, д, 1=8,80 Гц), 3,75-3,91 (1Н, м), 1,94-2,16 (2Н, м), 1,72-1,88 (2Н, м), ‘,56-1,67 (2Н, м), 1,40 (3Н, д, Э=2‘,80 Гц).
Раствор промежуточного продукта 38 (6,38 г, 25,4 ммоль), гидроксида палладия на угле (20% по массе, 3,6 г, 5,13 ммоль) и НС1 (2М водн., 15,2 мл, 30,5 ммоль) в МеОН (85 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 50 фунт./дюйм2 при комнатной температуре. С реакционной смеси сбрасывали давление, добавляли дополнительное количество гидроксида палладия (0,5 г, 0,71 ммоль), и продолжали гидрирование (50 фунт./дюйм2, Н2) еще в течение 4 ч. Твердые вещества отфильтровывали, и концентрировали фильтрат с получением промежуточного продукта 36 (3,79 г, выход 97%). ‘Н-ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 3,49-3,37 (м, 1Н), 2,30-2,02 (м, 2Н), 2,02-1,67 (м, 4Н), 1,59-1,49 (м, 3Н).
Способ получения 17.
Концентрированный (30-35%) водный гидроксид аммония (100 мл) добавляли к метил-2-гидрокси3-нитробензоату (12 г, 60,9 ммоль) и оставляли полученную оранжевую частичную суспензию перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали путем концентрирования в условиях вакуума с получением красно-оранжевого твердого вещества, к которому добавляли воду (-200 мл) и уксусную кислоту (-15 мл), суспензию перемешивали в течение 1-2 ч и фильтровали с получением твердого вещества, которое промывали водой и сушили с получением 9,42 г (85%) чистого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 2.
п
Д χ он р
К раствору 2-гидрокси-3-нитробензамида (1 г, 5,49 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли карбонат калия (2,276 г, 16,47 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин с получением оранжевой суспензии. Затем медленно добавляли 2-хлор-2,2-дифторуксусную кислоту (0,603 мл, 7,14 ммоль), вызывая выделение некоторого количества газа. Оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще в течение 5 мин, затем нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (-25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл), объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневой жидкости. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве дихлорметана и очищали методом автоматизированной хроматографии. Получали 0,58 г (46%) желтого твердого вещества.
Стадия 3.
Раствор 2-(дифторметокси)-3-нитробензамида (0,58 г, 2,498 ммоль) в этаноле (20 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли палладий на угле (10 мас.% , 0,266 г, 0,125
- 75 028526 ммоль), затем сосуд продували водородом, подаваемым из баллона и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение -2 ч в атмосфере водорода. Смесь барботировали азотом для удаления водорода, смесь фильтровали через СБЫТЕ® и концентрировали полученный прозрачный почти бесцветный фильтрат в условиях вакуума в течение ночи. Получали 503 мг продукта в виде светло-серого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,13-7,02 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 6,90-6,84 (м, 1Н) Способ получения 18.
Сх
ΝΟ
Стадия 1
о
К раствору метил-2-гидрокси-3-нитробензоата (10 г, 50,7 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (14,02 г, 101 ммоль), затем добавляли метилйодид (6,34 мл, 101 ммоль) и нагревали полученную органическую смесь до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли колотый лед (-100 мл), а затем дополнительно разбавляли водой до общего объема -400 мл, вызывая кристаллизацию желтого твердого вещества. Твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, полученное изначально желтым твердое вещество промывали дополнительным количеством воды (-100 мл) до тех пор, пока весь желтый цвет не смывался в фильтрат с получением в воронке почти белого твердого вещества. Частично высушенное на воздухе в воронке твердое вещество переносили в круглодонную колбу и дополнительно сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 10,5 г (98%) целевого продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 212.
Стадия 2.
РЛ н-р. ίΟΝ-Τ
_...·θ Б ΝΗ в ВОН У...
'1 нонц водн ,
Метил-2-метокси-3-нитробензоат (11 г, 52,1 ммоль) растворяли в холодном растворе аммиака в метаноле (7н, 250 мл), и добавляли концентрированный водный гидроксид аммония (100 мл). Сосуд герметизировали, и оставляли полученный раствор осторожно перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на роторном вакуумном испарителе с получением водной суспензии. Эту суспензию разбавляли дополнительным количеством воды (-300 мл) и кратко обрабатывали ультразвуком, затем твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, и промывали полученное желтое твердое вещество дополнительным количеством воды (-100 мл). Твердое вещество сушили на воздухе в воронке в течение нескольких часов, а затем в условиях вакуума, с получением 7,12 г чистого 2-метокси-3-нитробензамида в виде желтого твердого вещества. Вторую порцию продукта получали путем экстрагирования фильтрата этилацетатом (3 х 100 мл), с последующим промыванием экстрактов солевым раствором, сушкой над безводным сульфатом натрия, декантированием и концентрированием в условиях вакуума с получением дополнительно 1,67 г продукта в виде желтого твердого вещества (общий выход 86%). ЖХ/МС наблюдали МН+ 197.
Стадия 3.
2-Метокси-3-нитробензамид (7,1 г, 36,2 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамидедиметилацетале (ЭМР-ЭМА, 48,5 мл, 362 ммоль), и нагревали смесь до 95°С с получением прозрачного бледно-желтого раствора. После нагревания в течение -30 мин при этой температуре реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученное желтое масло дважды подвергали азеотропной перегонке с 1,2-дихлорэтаном (порции по 40 мл) для гарантированного удаления какоголибо остаточного ЭМР-ЭМА. Полученное таким образом неочищенное масло немедленно растворяли в 35 мл этанола и использовали на следующей стадии.
В отдельной колбе получали смесь этанола (150 мл) и уксусной кислоты (35 мл), и охлаждали полученный раствор на бане со льдом. После охлаждения, по каплям добавляли гидразингидрат (17,59 мл, 362 ммоль). В этот момент времени полученный выше раствор, содержащий неочищенный ЭМР-ОМА аддукт субстрата, по каплям в течение -15 мин переносили через канюлю в заранее приготовленную хорошо перемешанную ледяную смесь содержащую гидразин. В процессе добавления в растворе образо- 76 028526 вывалось бледно-желтое твердое вещество. После завершения добавления, полученную мутную желтую смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ~4 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления некоторого количества этанола, разбавляли дополнительным количеством воды и фильтровали для получения твердого вещества. Твердое вещество промывали дополнительными порциями воды, сушили на воздухе в воронке, а затем в условиях вакуума, с получением 5,5 г (69%) целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удерживания согласно ЖХ 0,62 [I]. Μ8(Ε+) т/ζ: 221 (МН+).
Стадия 4.
К раствору 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (1,76 г, 7,99 ммоль), диизопропилэтиламина (1,954 мл, 11,19 ммоль) и Ν,Ν'-диметиламинопиридина (^ΜАР, 0,098 г, 0,799 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,701 мл, 9,59 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем, смесь концентрировали для удаления растворителя, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом (4 х 100 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого полутвердого вещества. Это вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат; 40 г колонка) с получением фракций, содержащих основной продукт. Эти фракции концентрировали с получением 1,26 г (45%) целевого продукта в виде прозрачного масла (способ получения 18) (1,26 г, 3,60 ммоль, выход 45%) из смеси региоизомеров (приблизительно 2/3). Время удерживания согласно ВЭЖХ = 3,44 и 3,53 мин. ЖХ/МС (т+1) = 351. Основной изомер: 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,34 (с, 2Н), 8,25 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=8,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,59 (с, 4Н), 3,96 (с, 7Н), 3,76-3,71 (м, 5Н), 1,02-0,92 (м, 4Н), 0,01 (с, 9Н).
Стадия 5.
К суспензии 3 -(2-метокси-3 -нитрофенил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1Н-1,2,4-триазола (1,26 г, 3,60 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли палладий на угле (10% , 0,115 г, 0,108 ммоль). Из колбы откачивали воздух, и заполняли ее подаваемым из баллона водородом в течение 4 ч. В этот момент времени, баллон удаляли, реакционную смесь продували азотом, затем фильтровали через слой СΕ^IТΕ® для удаления катализатора, и концентрировали полученный прозрачный бесцветной фильтрат с получением 1,12 г (97%) продукта способа получения 18 в виде прозрачного масла, которое отверждалось при отстаивании. Анализ методами ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживали смесь региоизомеров (~2/3). Время удерживания согласно ВЭЖХ = 2,70 мин (основной продукт) и 3,01 мин (минорный продукт). ЖХ/МС (т+1) = 321 для обоих изомеров.
Способ получения 19.
Стадия 1.
п N..
и 1 ’ II
Г N минорный продукт
Получали раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (2,23 г, 10,13 ммоль), полученного на стадии 3 способа получения 18, в ΌΜΓ (20 мл) и добавляли карбонат калия (4,20 г, 30,4 ммоль). После охлаждения реакционной смеси на бане со льдом медленно в течение 2 мин добавляли по каплям шприцем раствор йодметана (0,855 мл, 13,67 ммоль) в ΌΜΓ (5 мл). После завершения добавления баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение при комнатной температуре в течение ~4 ч реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и разбавляли водой (~50 мл), экстрагировали раствор этилацетатом (3 х 40 мл), объединенные экстракты промывали 10% водн. ЫС1 (2 х 20 мл), водой (20 мл), а затем солевым раствором, после чего концентрировали с получением 2,17 г (91%) неочищенного продукта в виде желтого масла, которое отверждалось при отстаивании до желтого твердого вещества. Это неочищенное вещество объединяли с
- 77 028526 дополнительной порцией неочищенного продукта (~0,45 г), полученной в той же реакции, и очищали вещество методом 8РС для расщепления изомеров (условия: колонка = хиральная ΙΡ 3 х 25 см, 5 мкм; температура колонки = 35°С; скорость потока = 200 мл/мин; подвижная фаза = СО2/метанол = 80/20; схема введения = друг за другом (2,3 мин/цикл), 2,5 мл/инъекцию; конц. образца (мг/мл): 60 мг/мл; длина волны детектора = 220 нм) с получением 1,87 г (65%) основного изомера в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,50 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,74 [1]. М8(Е+) т/ζ: 235 (МН+).
Стадия 2.
Раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (1,87 г, 7,98 ммоль) в этаноле (50 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли 5% Рб-С (0,850 г, 0,399 ммоль), затем барботировали подаваемым из баллона водородом в течение нескольких минут, а затем оставляли смесь перемешиваться в течение 1,5 ч в атмосфере подаваемого из баллона водорода при комнатной температуре. Затем, смесь барботировали азотом для дезактивации катализатора, и фильтровали смесь через слой СЕЫТЕ®, промывая дополнительными количествами этанола, и концентрировали в условиях вакуума полученный прозрачный бесцветный фильтрат, содержащий продукт, с получением бесцветного масла. Это вещество подвергали азеотропной перегонке с двумя порциями безводного толуола (~25 мл каждая) с получением не совсем белого твердого вещества, которое дополнительно сушили в условиях вакуума с получением 1,5 г (92%) чистого продукта в виде свободно текучего белого твердого вещества.
Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,09 (с, 1Н), 7,35 (д, .1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,00 (т, Л 7,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 3,78 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,44 семи V η· ДАуА υ ; Υ . . \ - = [1]. М8(Е+) т/ζ: 205 (МН+). Способ получения 20. Стадия 1.
Получали с использованием методики, описанной ранее для стадии 3 получения соединения примера 314, путем замены Ν,Ν-диметилформамид-диметилацеталя 1,1-диметокси-N,N-диметилэтанамином с получением 1,32 г (74%) продукта, 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазола, твердого вещества цвета вина.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,45 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,58 [А]. М8(Е+) т/ζ: 235 (МН+).
Стадия 2.
ΑΝ А нАД ΗΝ.,Ν
II н.! РЬ Ή '
-- ...3
Г и I и
ОгМ 11Д-Г +-·
Получали с использованием методики, ранее описанной для стадии 5 получения соединения примера 314, с получением 0,97 г (86%) продукта в виде прозрачного масла, которое отверждалось при отстаивании. Время удерживания согласно ВЭЖХ = 0,44 мин. ЖХ/МС (т+1) = 205.
Способ получения 21.
Суспензию 1-(2-гидрокси-3-нитрофенил)этанона (1,00 г, 5,52 ммоль) и карбоната калия (3,05 г,
- 78 028526
22,08 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем по каплям добавляли йодметан (1,338 мл, 16,56 ммоль) и оставляли полученную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Методом ЖХ/МС обнаруживали остатки некоторого количества непрореагировавшего исходного вещества, поэтому дополнительно добавляли йодметан (1,338 мл, 16,56 ммоль) и нагревали смесь до 50°С в течение 2 суток. Реакционную смесь гасили добавлением воды с получением раствора, а затем корректировали рН до ~7 добавлением 1н НС1. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 80 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта,
1-(2-метокси-3-нитрофенил)этанона, (1,05 г, 5,38 ммоль, выход 97%) в виде рыжеватого масла. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 1,86 мин.
Стадия 2.
Суспензию 1-(2-метокси-3-нитрофенил)этанона (450 мг, 2,306 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамидедиметилацетале (ИМР-ИМА, 8,148 г, 68,4 ммоль) нагревали до 80°С с получением прозрачного раствора. После перемешивания при этой температуре в течение ~30 мин, реакционную смесь охлаждали, разбавляли 100 мл этилацетата, промывали водой (3 х), а затем солевым раствором, сушили над Να28Θ4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного продукта (432 мг) в виде рыжеватого масла. К маслу добавляли этанол (4,0 мл) с получением гомогенного рыжеватого раствора, а затем охлаждали на бане со льдом. В этот момент времени медленно по каплям шприцем добавляли гидразингидрат (0,217 мл, 6,92 ммоль) при энергичном перемешивании. После завершения добавления, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем нагревали до 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали для удаления этанола, разбавляли 100 мл этилацетата, трижды промывали водой, а затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного пиразольного промежуточного продукта в виде рыжеватого полутвердого вещества. К раствору промежуточного продукта добавляли 4 мл ацетона и карбонат калия (956 мг, 6,92 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляли йодметан (0,577 мл, 9,22 ммоль). После перемешивания в течение при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, органическую часть промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением рыжеватого масла в виде неочищенного продукта. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя смеси гексанов/этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие основной компонент, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением 155 мг (общий выход 29%) рыжеватого масла, которое определяли как целевой продукт, в виде смеси региоизомеров (~4-5/1). ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,50 мин (региоизомеры не расщеплены). ЖХ/МС (т+1) = 235.
Н-ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,07 (д, >7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, >8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,72 (д, ,1 2,4 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
Стадия 3.
Λ'·.. НДбаллон) Рс®. ΞΚΗ _,0 Ο-Λ'4' ΗΙ2Ν
К прозрачному раствору продукта (0,15 г, 0,643 ммоль), полученного на стадии 2, в этаноле (10 мл) добавляли Рб/С (10%, 0,021 г, 0,019 ммоль). Из колбы откачивали воздух, и заполняли ее подаваемым из баллона водородом в течение 3 ч. Баллон с водородом удаляли, реакционную смесь продували азотом, добавляли 50 мл этанола, реакционную смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат с получением
2-метокси-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)анилина (120 мг, 0,590 ммоль, выход 92%), который содержал ~20% минорного региоизомера. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 0,96 мин. (основной продукт) и 1,12 мин (минорный продукт). ЖХ/МС (т+1) = 204.
Способ получения 22.
Стадия 1.
- 79 028526
К суспензии 2-амино-6-бромфенола (4,00 г, 21,27 ммоль) в метаноле (2,152 мл, 53,2 ммоль) и ТНР (10 мл) при комнатной температуре добавляли трифенилфосфин (11,16 г, 42,5 ммоль). После перемешивания в течение в течение нескольких минут шприцем по каплям в течение ~5 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (ГИАГ), 12,41 мл, 63,8 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ~1 ч. Полученную смесь затем концентрировали для удаления летучих веществ и очищали полученный остаток методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя гексаны/этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие основной УФактивный продукт, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением 2,35 г (55%) целевого продукта в виде темно-коричневого масла. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 1,33 мин. ЖХ/МС МН+ 202/204 (наблюдали паттерн изотопа бромида).
Способ получения 23.
а
·. -''Άΐ
а) (ССаЬ.катВМХ ВСМ ι основание Хунига ОСИ. к.т.
К суспензии 4,6-дихлорникотиновой кислоты (3 г, 15,63 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (1,778 мл, 20,31 ммоль), а затем 3 капли ^ΜР, вызывая ведение некоторого количества газа. Оставляли смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ~1,5 ч, после чего смесь становилась почти прозрачным раствором. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в дихлорэтане (~20 мл), повторно концентрировали и повторяли процесс для гарантии полного удаления избытка оксалилхлорида. Полученный неочищенный хлорангидрид растворяли в дихлорметане (~100 мл), добавляли метил-(13-хлорид аммония (1,433 г, 20,31 ммоль), и охлаждали смесь на бане со льдом, после чего по каплям шприцем добавляли диизопропилэтиламин (основание Хунига, 8,19 мл, 46,9 ммоль). После завершения добавления баню со льдом удаляли, полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (~100 мл) и промывали 1н водн. НС1 (3 х 100 мл), а затем солевым раствором, после чего сушили над безводным сульфатом натрия, декантировали и концентрировали в условиях вакуума. Получали 2,7 г не совсем белого твердого вещества, которое очищали методом препаративной флэшхроматографии на силикагеле, используя этилацетат/гексан в качестве элюента. Фракции, содержащие основной УФ-активный продукт, собирали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2,42 г (74%) чистого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 209,2.
Стадия 2.
Вг ^-о.. I.
I нац
В реакционный сосуд с 3-бром-2-метоксианилином (1,12 г, 5,54 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (1,499 г, 7,21 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный фосфат калия (2,0М) (5,54 мл, 11,09 ммоль). Полученную смесь дезоксигенировали путем барботирования смеси аргоном в течение ~5 мин. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (Р0С12(0ррГ), 0,122 г, 0,166 ммоль) и нагревали смесь при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого масла. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя смеси гексанов/этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением 0,87 г (77%) целевого продукта в виде масла, которое отверждалось при отстаивании. ВЭЖХ (способ Ν) = 0,89 мин.
ЖХ/МС МН+ 204,1. Пример 313.
Стадию 1 проводили с использованием продукта ЩИ и коммерчески доступного З-амино-2метоксипиридина, используя условия, аналогичные описанным для стадии 2 примера 1. Получали с вы- 80 028526 ходом 70% целевой продукт, 6-хлор-4-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-N-метилникотинамид, в виде рыжеватого твердого вещества. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ А) = 2,60 мин. ЖХ/МС МН+ 293/295 (-3/1 паттерн изотопа хлорида).
Стадия 2.
В реакционный сосуд загружали 6-хлор-4-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-N-метилникотинамид (15 мг, 0,051 ммоль), 5-фторпиридин-2-амин (8,04 мг, 0,072 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (ВгеИРНоз, 4,13 мг, 7,69 мкмоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (Рб2бЬа3, 4,69 мг, 5,12 мкмоль). После продувания содержимого азотом, добавляли диоксан (0,3 мл), а затем добавляли ЫНМП8 (1М в ТНГ) (0,113 мл, 0,113 ммоль) с получением темноянтарного раствора. Этот раствор нагревали при 110°С на предварительно нагретом нагревательном устройстве в течение 1,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением 0,1 мл метанола, концентрировали для удаления остатков растворителей, разбавляли ЭМР, фильтровали через фильтр МПИроге и очищали неочищенное вещество методом препаративной ЖХ/МС. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания на центрифуге с получением 18,9 мг (97%) соединения примера 313. ЖХ/МС (способ Е) время удерживания = 1,39 мин; ЖХ/МС (способ О) К = 0,97 мин. ЖХ/МС наблюдали МН+ = 369,1.
1Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-06) δ 10,50 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,74-7,57 (м, 3Н), 7,09 (д, 1=7,3, 5,5 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,3 Гц, 3Н).
Пример 314.
Соединение примера 314 получали с использованием условий, аналогичных описанным для получения соединения примера 313. В указанных условиях получали 20,4 мг (93%) соединения примера 314. ЖХ/МС (способ Е) время удерживания =1,16 мин; ЖХ/МС (способ О) К = 0,75 мин. ЖХ/МС наблюдали МН+ = 380,1.
1Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-06) δ 10,53 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,08 (ушир.с, 1Н), 7,92-7,83 (м, 2Н), 7,14-6,97 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,78 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 315.
К раствору метил-2-гидрокси-3-нитробензоата (10 г, 50,7 ммоль) в 1)МГ (100 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (14,02 г, 101 ммоль), а затем добавляли метилйодид (6,34 мл, 101 ммоль), и нагревали полученную органическую смесь до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли колотый лед (-100 мл), а затем разбавляли водой до общего объема -400 мл, вызывая кристаллизацию из раствора желтого твердого вещества. Суспензию перемешивали в течение нескольких минут, затем твердое вещество собирали при помощи вакуумфильтрования, полученное изначально желтым твердое вещество промывали дополнительным количеством воды (-100 мл) до тех пор, пока весь желтый цвет не смывался в фильтрат с получением в воронке почти белого твердого вещества. Затем частично высушенное на воздухе в воронке твердое вещество переносили в круглодонную колбу и дополнительно сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 10,5 г (98%) метил-2-гидрокси-3-нитробензоата в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 212.
- 81 028526
Стадия 2.
Метил-2-гидрокси-3-нитробензоат (2,85 г, 13,50 ммоль) растворяли в горячем метаноле (10 мл) при 75°С с получением прозрачного раствора, и по каплям добавляли 1н водн. гидроксид натрия (28,3 мл, 28,3 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали для удаления метанола, а затем охлаждали на бане со льдом. Раствор подкисляли добавлением по каплям 1М (водн.) НС1 до рН -1, что приводило к выпадению продукта в осадок из раствора. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением продукта, 2-метокси-3-нитробензойной кислоты, (2,48 г, 12,58 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 1,57 мин.
Стадия 3.
Стадию 3 проводили с использованием продукта Ιηί1 и 2-метокси-3-нитробензойной кислоты, полученной на стадии 2, и используя условия, аналогичные описанным для стадии 2 примера 1, с получением с выходом 64% целевого продукта, 3-((2-хлор-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2метоксибензойной кислоты, в виде рыжеватого твердого вещества. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 2,57 мин. ЖХ/МС МН+ 336,1.
Стадия 4.
В реакционный сосуд загружали 3-((2-хлор-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2метоксибензойную кислоту (600 мг, 1,787 ммоль), 5-фтор-4-метилпиридин-2-амин (316 мг, 2,502 ммоль), Вге11Рйо5 (38,4 мг, 0,071 ммоль) и Рб2(бЪа)3 (32,7 мг, 0,036 ммоль) и продували содержимое азотом, после чего добавляли диоксан (2 мл) и ОМА (1 мл). Полученную суспензию дополнительно продували азотом в течение -1 мин, затем добавляли ПНМО8 (1М в ТНР) (3,93 мл, 3,93 ммоль), полученный темноянтарный раствор нагревали при 110°С на предварительно нагретом нагревательном устройстве в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляли в воду (80 мл), и корректировали рН до -3 добавлением водн. 1н НС1, вызывая выпадение твердого вещества в осадок из раствора. После перемешивания суспензии при комнатной температуре в течение -4 ч, твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением 3-((2((5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (736 мг, 1,730 ммоль, выход 97%) в виде бежевого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,45 мин. ЖХ/МС (т+1) = 426.
Стадия 5.
3-((2-((5-Фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту (15 мг, 0,036 ммоль), основание Хунига (0,019 мл, 0,109 ммоль) и хлорид аммония (3,90 мг, 0,073 ммоль) перемешивали в ОМР при комнатной температуре в течение нескольких минут, затем к полученной суспензии добавляли ВОР (20,96 мг, 0,047 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением 0,1 мл метанола, разбавляли ЭМР, фильтровали через фильтр Мййроге и подвергали очистке методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой с использованием следующих условий: колонка: Уа1ег5 ХВпбде С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 5-100% В в течение 20 мин, затем поддержание в течение 5 мин 100% В; поток: 25 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания на центрифуге с получением 7,6 мг (47%) целевого продукта (соединение примера 315). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,23 мин. ВЭЖХ (способ О) время
- 82 028526 удерживания = 0,96 мин. ЖХ/МС наблюдали МН+ = 411,2.
Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 10,64 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 7,63 (д,
1=7,6, 1,5 Гц, 4Н), 7,56 (ушир.с, 1н), 7,38 -7,21 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,78 (д, 1=4,3 Гц, 3Н).
Соединения следующих примеров получали с использованием коммерчески доступных реагентов способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 315:
к1
I
Пример № К1 к2 Κί (мин) [способ] т/ζ [Μ+Η]+
316 Ме 1 ч/Ы χΜ 1,17 [Ε] 425
317 Υ Лп χΜ 1,31 [Ε] 451
318 ¥ 1,42 [Ε] 465
319 н 1 χϊ 1,20[Ε] 425
320 Ме 1 ΡΥ 1,29 [Ε] 439
321 Ме /у Ν-τ ’ Ме ρΥ -ЧЧХме 0,69 [Ц 453
322 А-н-Х о ρΥ χΥΥ'Μβ 1,32 [Ε] 538
323 хк ρΥ 1,53 [Ε] 467
324 X ργ 1,57 [Ε] 479
325 А 1 ρΥ 1,93 [Ε] 521
326 1 рУ ^Хл^Ме 1,68 [Ε] 481
327 А РР 1 ρΥ 'ΧΥΥΜθ 1,44 [Ε] 516
328 Ά χΥ рХлГМе 1,80 [Ε] 501
329 р он 1 ρΥ .%ХлГМе 1,31 [Ε] 511
330 1 ρΥ -ААМе 1,81 [Ε] 495
- 83 028526
331 %-γΡΗ он гг 1,52 [Е] 545
332 ГУ 1,72 [Е] 493
333 он уу уЧ^Ме 1,36 [Е] 511
334 ^ΓγΕί Εί уу 1,91 [Е] 509
335 У он ГТ ^4ΑΜθ 1,24 [Е] 483
336 уу учЛИе 1,18 [Е] 469
337 уу 1,78 [Е] 529
338 уу 1,78 [Е] 495
339 уу уЧх^Ме 1,53 [Е] 467
340 у< уУ уЧАМе 1,78 [Е] 495
341 у ОМе уу 1,65 [Е] 598
342 уу 1,41 [Е] 509
- 84 028526
Пример 357.
К суспензии 4-((3-карбамоил-2-метоксифенил)амино)-6-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-Nметилникотинамида (соединение примера 315, 21 мг, 0,051 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл) и ТНР (0,2 мл) одной порцией в атмосфере азота добавляли реагент Берджесса (24,39 мг, 0,102 ммоль), и оставляли полученную смесь перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Методом ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживали преобразование лишь -15% исходного вещества с получением целевого продукта (наблюдали МН+ 393). Поэтому, реакционную смесь концентрировали для удаления ТНР и дихлорметана, добавляли ацетонитрил (0,3 мл), а затем дополнительно реагент Берджесса (24,39 мг, 0,102 ммоль). Спустя 4 ч при комнатной температуре, реакционную смесь становилась прозрачным раствором, и методом ВЭЖХ обнаруживали полное преобразование исходного вещества до целевого продукта. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли ОМР, фильтровали и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой в следующих условиях: колонка: Ша1ег8 ХВпбде С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин 100% В; поток: 25 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания на центрифуге. Выход продукта составил 7,2 мг (35%). ВЭЖХ (способ Е) время удер- 85 028526 живания = 1,53 мин; ВЭЖХ (способ Θ) время удерживания = 1,08 мин. ЖХ/МС наблюдали МН+ = 393,1. 1Н-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-06) δ 10,79 (с, 1Н), 9,87 (ушир.с, 1Н), 8,58 (ушир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,9 Гц, 3Н).
Пример 358.
Стадию 1 проводили по аналогии со стадией 4 получения соединения примера 315 с получением целевого продукта (т+1)=426.
с выходом 97%. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,45 мин. ЖХ/МС
Продукт (60 мг, 0,141 ммоль), полученный на предыдущей стадии 1, основание Хунига (0,074 мл, 0,423 ммоль) и трет-бутилгидразинкарбоксилат (22,37 мг, 0,169 ммоль) перемешивали в ОМГ (0,6 мл) в течение нескольких минут при комнатной температуре, а затем добавляли к полученной суспензии гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР, 81 мг, 0,183 ммоль). Суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно разбавляли водой (~3 мл), полученную суспензию кратко обрабатывали ультразвуком, выпавшее в осадок твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования и сушили на воздухе на воронке с получением продукта, трет-бутил-2-(3-((2-((5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-5(метилкарбамоил)-пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензоил)гидразинкарбоксилата (64 мг, 0,119 ммоль, выход 84%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,74 мин. ЖХ/МС (т+1) = 540.
К суспензии продукта (64 мг, 0,119 ммоль), полученного на предыдущей стадии 2, в дихлорметане (0,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (ТГА, 0,183 мл, 2,372 ммоль) с получением прозрачного раствора, и перемешивали этот раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, а затем дважды повторно концентрировали из дихлорметана (10 мл). Полученное вещество растирали с эфиром (2x5 мл) с получением масла, которое пенилось и отверждалось в условиях высокого вакуума с получением продукта, 6-((5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-4-((3-(гидразинкарбонил)-2-метоксифенил)амино)-И-метилникотинамида, в виде трифторацетата (55 мг, 0,099 ммоль, выход 84%). ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,02 мин. ЖХ/МС (т+1) = 440,1.
Продукт (15 мг, 0,027 ммоль), полученный на предыдущей стадии 3, в триметоксиметане (144 мг,
- 86 028526
1,355 ммоль) нагревали при 105°С на нагревательном устройстве. Спустя 2 ч методами ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживали полное преобразование до основного продукта, соответствующего целевому продукту (наблюдали МН+ 450). Реакционную смесь концентрировали для удаления избытка триметоксиметана, разбавляли ΌΜΕ, фильтровали через фильтр МПНроге и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой в следующих условиях: колонка: Ша1егз ХВгШде С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 25 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге.
Выход продукта (соединение примера 358) составил 7,2 мг (59%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,40 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,06 мин. ЖХ/МС МН+ = 450,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 10,82 (с, 1Н), 9,75 (ушир.с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,87 - 7,78 (м, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,43 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 359.
Соединение примера 359 получали из продукта, полученного на стадии 3 примера 358, с использованием условий, описанных на стадии 4 получения соединения примера 358, и путем замены триметоксиортоформиата триметоксиортоацетатом с получением соединения примера 359 с выходом 60%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,46 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,11 мин. ЖХ/МС (т+1) = 464,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 10,82 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,82 - 7,77 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,61 - 7,53 (м, 2Н), 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,16 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 2,79 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 360.
> г.
„ 1 Ί ί
НЫ' , ί Ν 1 ί I г · η
Взвесь соединения примера 319 (25 мг, 0,059 ммоль) в ΌΜΕ-ΌΜΑ (1,5 мл, 11,20 ммоль) нагревали до 110°С с получением изначально прозрачного раствора, который затем становился гетерогенной суспензией. Оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 30 мин, затем слегка охлаждали и концентрировали для удаления ΌΜΕ-ΌΜΑ с получением твердого вещества, после дополнительного концентрирования в условиях высокого вакуума. К раствору остатка добавляли уксусную кислоту (0,12 мл) и этанол (0,6 мл) для получения прозрачного раствора, а затем немедленно охлаждали полученную суспензию до -10°С на бане с солевым раствором/льдом, по каплям шприцем добавляли 60 мкл (~ 10 экв.) гидразингидрата при энергичном перемешивании с получением светло-розовой суспензии. После завершения добавления, реакционную смесь медленно нагревали до 60°С и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ~2 мл ΌΜ3Ο и подвергали очистке методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой в следующих условиях: колонка: Ша1егз ХВгЫде С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 10-100% В в течение 25 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 25 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта составил 8,6 мг (33%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,25 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,99 мин. ЖХ/МС (т+1) = 448,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 10,76 (с, 1Н), 9,72 (ушир.с, 1Н), 8,58-8,40 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=19,5 Гц, 1Н), 7,77-7,63 (м, 2Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,44-7,22 (м, 1Н), 3,81-3,61 (м, 3Н), 2,79 (ушир.с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
- 87 028526
Пример 361.
Растворяли продукт (300 мг, 0,894 ммоль), полученный на стадии 3 получения соединения примера 315, трет-бутилгидразинкарбоксилат (142 мг, 1,072 ммоль) и диизопропилэтиламин (ОГРЕА, 0,187 мл, 1,072 ммоль) в ОМЕ (3 мл) и оставляли перемешиваться в течение нескольких минут, после чего добавляли ВОР (435 мг, 0,983 ммоль). После перемешивания в течение при комнатной температуре в течение ~30 мин добавляли холодную воду, вызывая осаждение твердого вещества. Суспензию кратко обрабатывали ультразвуком, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили на фильтре с получением продукта, трет-бутил-2-(3-((2-хлор-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензоил)гидразинкарбоксилата (356 мг, 0,791 ммоль, выход 89%). ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,81 мин. ЖХ/МС (т+1) = 450/452.
Стадия 2 _ Н О. ΜΗΝΗ ' И' Ν ίΒ,.> „ I
К суспензии продукта (356 мг, 0,791 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в дихлорметане (2 мл) добавляли ТЕА (0,610 мл, 7,91 ммоль) с получением прозрачного раствора, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь затем концентрировали для удаления дихлорметана и ТЕА, добавляли дихлорметан (10 мл), снова смесь концентрировали досуха, а затем повторяли этот процесс еще один раз. Полученное бледно-желтое масло растирали с эфиром (2 х 30 мл) с получением почти белого твердого вещества в виде предполагаемого трифторацетата конечного продукта,
6-хлор-4-((3-(гидразинкарбонил)-2-метоксифенил)амино)-М-метилникотинамида (356 мг, 0,768 ммоль, выход 97%). ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 1,81 мин. ЖХ/МС (т+1) = 350.
Продукт (356 мг, 0,768 ммоль), полученный на предыдущей стадии, в 1,1,1-триметоксиэтане (1844 мг, 15,35 ммоль) нагревали при 90°С в течение 4 ч, затем охлаждали и концентрировали для удаления избытка 1,1,1-триметоксиэтана. После охлаждения остатка на бане со льдом, добавляли водн. нас. бикарбонат натрия (4 мл), смесь обрабатывали ультразвуком с получением суспензии, твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением продукта в виде рыжеватого твердого вещества (186 мг, 0,498 ммоль, выход 64,8%). ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,81 мин. ЖХ/МС (т+1) = 375.
Стадия 4.
Стадию 4 проводили по аналогии со стадией 4 получения соединения примера 315 с получением соединения примера 361 с выходом 60%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,17 мин; ВЭЖХ (спо- 88 028526 соб С) время удерживания = 0,81 мин. ЖХ/МС (т+1) = 461. Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Θ-ά6) δ 10,86 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,81 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 362.
При комнатной температуре в течение нескольких минут смешивали продукт (1,09 г, 3,25 ммоль), полученный на стадии 3 получения соединения примера 315, основание Хунига (1,701 мл, 9,74 ммоль) и хлорид аммония (0,347 г, 6,49 ммоль) в Ι)ΜΓ' (4 мл), а затем добавляли к полученной суспензии ВОР (1,867 г, 4,22 ммоль). Суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, затем к реакционной смеси добавляли колотый лед, полученную суспензию кратко обрабатывали ультразвуком, затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования и сушили на воздухе в воронке с получением продукта, 4-((3-карбамоил-2-метоксифенил)амино)-6-хлорметилникотинамида (1,07 г, 3,20 ммоль, выход 98%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества.
ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,24 мин. ЖХ/МС (т+1) = 335.
Стадия 2
Стадию 2 проводили способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 360 с получением целевого продукта с выходом 87%. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,51 мин.
ЖХ/МС (т+1) = 359/361.
В реакционный сосуд добавляли продукт (20 мг, 0,056 ммоль), полученный на предыдущей стадии 2, 2,6-диметилпиримидин-4-амин (10,30 мг, 0,084 ммоль) и лиганд ВгеИРйоз (3,59 мг, 6,69 мкмоль), содержимое продували азотом, после чего добавляли Ι)ΜΛ (0,100 мл) и диоксан (0,20 мл). Полученную суспензию барботировали азотом еще в течение минуты, затем добавляли Рй2(йЬа)3 (5,10 мг, 5,57 мкмоль), а затем ^^ΗΜ^8 (1Μ в ТНР) (0,139 мл, 0,139 ммоль), сосуд с реакционной смесью закрывали крышкой в атмосфере азота и помещали на предварительно нагретое до 110°С нагревательное устройство, и оставляли смесь перемешиваться при этой температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали для удаления ТНР, разбавляли метанолом, и очищали остаток методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 9,8 мг (38%) соединения примера 362 в виде рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 1,84 мин. ЖХ/МС (т+1) = 446,3.
Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Θ-ά6) δ 10,86 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,81 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
- 89 028526
Пример 363.
Соединение примера 363 получали из продукта, полученного на стадии 2 примера 362, используя условия, аналогичные описанным для стадии 3 получения соединения примера 362 с получением соединения примера 363 в виде белого твердого вещества с выходом 25%. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,26 мин. ЖХ/МС (т+1) = 434,2.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,37-8,36 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,71-7,58 (м, 1Н), 7,44 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,79 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,08-2,92 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 364.
Суспензию соединения примера 319 (30 мг, 0,071 ммоль) в 1,1-диметокси-N,N-диметилэтанамине (94 мг, 0,707 ммоль) нагревали до 110°С с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением полутвердого вещества. К раствору остатка добавляли этанол (0,1 мл) и уксусную кислоту (0,500 мл), с получением прозрачного раствора, который немедленно охлаждали до 0°С; после этого медленно по каплям шприцем добавляли гидразингидрат (0,022 мл, 0,707 ммоль) при энергичном перемешивании с получением светло-рыжеватой суспензии, которую оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В этот момент времени, смесь концентрировали для удаления этанола и уксусной кислоты, разбавляли метанолом и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием условий: колонка: С18 РНΕNОΜΕNΕX® Ьипа Ах1а, 21 х 250 мм, подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-100% В в течение 15 мин, поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Получали продукт, 6-((5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)амино)-N-метилникотинамид (12,3 мг, 0,024 ммоль, выход 34,2%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,48 мин. ЖХ/МС (т+1) = 463.
‘И-ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 8,43 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,64 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,31 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 365.
Продукт ШЭ 200 мг, 0,975 ммоль) и 2-метокси-3-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилин (способ получения 20, 219 мг, 1,073 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (ОМА, 2 мл), при комнатной температуре по каплям в течение -5 мин шприцем добавляли ЫНМБЗ (1М в ТНР) (2,439 мл, 2,439 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли дополнительно ЫНМБЗ (1М в ТНР) (1 мл, 1,0 ммоль), вызывая выпадение в осадок некоторого количества твердого вещества. Методом ВЭЖХ обнаруживали полное преобразование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, добавляли воду с получением прозрачного рас- 90 028526 твора, добавляли насыщенный водн. раствор хлорида аммония, вызывая выпадение в осадок твердого вещества. После разбавления дополнительным количеством воды (40 мл), полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили до получения 287 мг (79%) целевого продукта в виде рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,42 мин. ЖХ/МС (т+1) = 373.
Стадия 2.
',-=14
НЫ +, !
О ЮТ -·>·
... Д. „1, «_ΙΑμι βΐ'.ΚΡιυ·..
'У + П с с диоксан 105 А ' !·ΧΛ ::
ΙΝ . , N
Суспензию продукта (30 мг, 0,080 ммоль), полученного на стадии 1, 2,6-диметилпиримидин-4амина (14,87 мг, 0,121 ммоль), карбоната цезия (52,4 мг, 0,161 ммоль) и Вге!!Рко8 (6,48 мг, 0,012 ммоль) в диоксане (0,5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Рб2(бЬа)3 (11,05 мг, 0,012 ммоль), и помещали реакционную смесь на предварительно нагретое до 105°С нагревательное устройство на 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли БМЗО, фильтровали через фильтр МПНроге и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта пример 365 составил 11,2 мг (30%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,07 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,67 мин. ЖХ/МС МН+ = 460,2. ВЭЖХ (Е) время удерживания = 1,07 мин. ЖХ/МС (т+1) = 460.
1Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-06) δ 10,78 (ушир.с, 1Н), 10,11 (ушир.с, 1Н), 8,67-8,47 (м, 2Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,78-7,52 (м, 2Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 7,10 (ушир.с, 1н), 3,71 (ушир.с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,48-2,31 (м, 6Н), 2,28 (с, 3Н).
Примеры 366 и 367.
К суспензии соединения примера 365 (40 мг, 0,061 ммоль) и карбоната калия (25,3 мг, 0,183 ммоль) в ОМР (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор йодметана (4,57 мкл, 0,073 ммоль) в 0,3 мл ОМР. После перемешивания в течение при комнатной температуре в течение 3 ч, реакционную смесь гасили добавлением МеОН, разбавляли БМЗО, фильтровали через МПНроге (0,45 μ), и подвергали очистке методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой в следующих условиях: колонка: Ша1ег8 ХВпбде С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 5-45% В в течение 25 минут, затем выдерживание в течение 10 мин при 45% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге.
Выход продукта примера 366 составил 4,2 мг (14%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,15 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,77 мин. ЖХ/МС МН+ = 474,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ВМЗО-б6) δ 10,82 (с, 1Н), 10,09 (ушир.с, 1Н), 8,59 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,15 (ушир.с, 1Н), 7,78 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,10 (ушир.с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=3,7 Гц, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,29 (д, 1=3,1 Гц, 6Н).
Выход изомерного продукта примера 55 составил 5,4 мг (15%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,11 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,77 мин.
1Н-ЯМР (500 МГц, ВМЗО-б6) δ 11,38 (ушир.с, 1Н), 10,77 (ушир.с, 1Н), 8,75 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=19,8, 7,6 Гц, 2Н), 7,33-7,21 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 2,82 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,46 (с, 6Н).
Пример 368.
Соединение примера 368 получали из соединения примера 365 способом, описанным для получения соединения примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2фторметилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 368 в качестве
- 91 028526 основного продукта вместе с региоизомерным продуктом в виде неразделимой смеси (5/2), соответственно, с общим выходом 40%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,21 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,85 мин. ЖХ/МС МН+ 506,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 10,85-10,68 (м, 1Н), 8,70-8,39 (м, 2Н), 8,22-8,10 (м, 1Н), 7,70-7,47 (м, 1Н), 7,40-7,21 (м, 1Н), 7,19-7,01 (м, 1Н), 4,92-4,70 (м, 2н), 4,59-4,43 (м, 1Н), 3,97-3,66 (м, 1Н), 2,79 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 2,44-2,36 (м, 3Н), 2,35-2,22 (м, 3Н).
Пример 369.
') м НК ,, N
к . н
I
Соединение примера 369 получали из соединения примера 365 способом, описанным для получения соединения примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2,2дифторметилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 369 в виде неразделимой смеси (5/2), соответственно, с общим выходом 40%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания =
1,28 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,92 мин.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 10,86-10,72 (м, 1Н), 10,14-9,97 (м, 1Н), 8,65-8,47 (м, 2Н), 8,24-8,09 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,71-7,51 (м, 2Н), 7,41-7,23 (м, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 4,74 (тд, 1=15,3, 3,1 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,44-2,35 (м, 3Н), 2,32-2,23 (м, 3Н).
Пример 370.
Ν Г ’ П
А
Соединение примера 370 получали из соединения примера 365 способом, описанным для получения соединения примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2,2,2трифторметилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 370 в качестве основного продукта с выходом 25%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,41 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,99 мин.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 10,84-10,71 (м, 1Н), 10,16-9,94 (м, 1Н), 8,68-8,37 (м, 2Н), 8,25-8,08 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 5,30 (кв, 1=9,0 Гц, 2Н), 2,79 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,42-2,32 (м, 3Н), 2,31-2,24 (м, 3Н).
Пример 371.
Стадия 1.
К суспензии продукта (80 мг, 0,223 ммоль), полученного на стадии 2 примера 362, и карбоната калия (61,6 мг, 0,446 ммоль) в ΌΜΕ (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли 0,3 мл раствора йодметана (240 мг в 2 мл ацетонитрила). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего гасили ее добавлением холодной воды. После краткой обработки полученной суспензии ультразвуком и вакуум-фильтрования получали твердое вещество, которое промывали водой и сушили с получением 39 мг (47%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 2,61 мин. ЖХ/МС (т+1) = 373.
- 92 028526
Смесь продукта (35 мг, 0,094 ммоль), полученного на стадии 1, 5-фтор-4-метилпиридин-2-амина (17,76 мг, 0,141 ммоль), БгеИРйоз (7,56 мг, 0,014 ммоль), измельченных 4А молекулярных сит (20 мг) и карбоната цезия (61,2 мг, 0,188 ммоль) в диоксане (0,5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Рб2(бЬа)3 (17,19 мг, 0,019 ммоль) и помещали реакционную смесь на предварительно нагретое до 90°С нагревательное устройство. После перемешивания при этой температуре в течение 4 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, полученное твердое вещество, которое выпадало в осадок в растворе, собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого твердого вещества. Для удаления молекулярных сит это вещество суспендировали в 0,5 мл ΌΜ8Θ и 5 мл МеОН, фильтровали через СБЫТЕ®, полученный фильтрат концентрировали и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Выход продукта составил 6,9 мг (35%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,32 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,07 мин.
гН-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,21 (д, 6=1,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,36 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,03-2,97 (м, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
Следующие соединения примеров получали из продукта, полученного на стадии 2 примера 362, с использованием коммерчески доступных реагентов и используя условия, аналогичные описанным для стадии 3 получения соединения примера 362:
Пример № К1 К1 (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
372 мХ 1,95 [Ν] 460
373 χτ 2,37 [Ν] 449
374 X) 2,35 [Ν] 431
375 хг 2,65 [Ν] 499
376 XX 2,27 [Ν] 456
Пример 377.
- 93 028526
Стадию 1 получения соединения примера 377 проводили по аналогии с ранее описанной стадией 1 получения соединения примера 365 с получением целевого продукта (выход 98%) в виде рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 3,67 мин. ЖХ/МС МН+ 489.
Стадия 2
5ΖΓ/
Г.” д,
... о:.м тгл к.т.
—НН ν'. . N
ч
Ν
I
К раствору продукта (495 мг, 0,859 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (ТРА, 1,324 мл, 17,18 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь концентрировали, полученный остаток дважды совместно упаривали с дополнительным количеством дихлорметана (15 мл) с получением рыжеватого масла. Путем растирания с эфиром (30 мл) получали твердое вещество, прозрачный эфирный слой декантировали, и дважды повторяли растирание с дополнительным количеством эфира. Затем, оставшееся твердое вещество суспендировали в 10 мл водного нас. №11С(О и кратко обрабатывали ультразвуком, после чего собирали полученное твердое вещество при помощи вакуумфильтрования. Твердое вещество промывали водой и сушили на фильтре с получением продукта (соединение примера 362, 320 мг, 0,718 ммоль, выход 84%) в виде рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Ν) время удерживания = 1,86 мин. ЖХ/МС МН+ 446.
11-ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,47 (с, 1Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,85-7,74 (м, 2Н), 7,41 (т, ,1 7,9 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Соединение примера 377 получали из соединения примера 362 (полученного на стадии 2) с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2-фторэтилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 377 в виде неразделимой смеси региоизомеров (3/1) с выходом 44%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,18 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,82 мин. ЖХ/МС МН+ 492,2.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-д6) δ 10,86-10,67 (м, 1Н), 10,12-9,88 (м, 1Н), 8,69-8,37 (м, 3Н), 8,15 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,86-7,53 (м, 2Н), 7,42-7,22 (м, 1Н), 7,19-6,95 (м, 1Н), 4,99-4,73 (м, 2Н), 4,71-4,45 (м, 2Н), 4,43-4,25 (м, 1Н), 2,79 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 2,44-2,32 (м, 3Н), 2,31-2,20 (м, 3Н).
Примеры 378 и 379.
378 379
Соединение примера 378 и соединение примера 379 получали из соединения примера 362 (полученного на стадии 2 примера 377) с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2,2-дифторэтилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 378 в качестве основного продукта с выходом 35% и соединение примера 379 в качестве минорного продукта с выходом 10%.
Соединение примера 378 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,24 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,88 мин. ЖХ/МС МН+ 510,2.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-д6) δ 10,74 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,64 - 6,29 (м, 1Н), 4,82 (тд, 1=15,3, 3,4 Гц, 3Н), 2,79 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 4Н).
Соединение примера 379 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,25 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,89 мин. ЖХ/МС МН+ 510,2.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-д6) δ 10,79 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=17,2 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н),
- 94 028526
6,55-6,17 (м, 1Н), 4,64-4,46 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н). Примеры 380 и 381.
Соединение примера 380 и соединение примера 381 получали из соединения примера 362 (полученного на стадии 2 примера 377) с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2,2,2трифторэтилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 380 в качестве основного продукта с выходом 31% и соединение примера 381 в качестве минорного продукта с выходом 8%.
Соединение примера 380 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,37 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,00 мин. ЖХ/МС МН+ 528,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ^ΜЗО-а6) δ 10,78 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,62-8,49 (м, 2Н), 8,15 (ушир.с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,65-7,51 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 5,38 (кв, 1=9,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Соединение примера 381 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,38 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,01 мин. ЖХ/МС МН+ 528,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ^ΜЗО-а6) δ 10,81 (с, 1Н), 10,17 - 9,98 (м, 1Н), 8,60 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,55 - 8,46 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 5,10 (кв, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 2,40 (с, 3Н),
2,29 (с, 3Н).
Примеры 382 и 383.
382 383
Соединение примера 382 и соединение примера 383 получали из соединения примера 362 (полученного на стадии 2 примера 377) с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана йодэтаном в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 382 в качестве основного продукта с выходом 18% и соединение примера 383 в качестве минорного продукта с выходом 9%.
Соединение примера 382 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,23 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,97 мин. Жх/МС МН+ 474,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ^ΜЗО-а6) δ 10,67 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,56 (с, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,63 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 4,25 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,78 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,43 (т,1=7,3Гц, 3Н).
Соединение примера 383 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,24 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,98 мин. ЖХ/МС МН+ 474,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ^ΜЗО-а6) δ 10,72 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 3,98 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 2,78 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,27 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 384.
Суспензию соединения примера 362 (15 мг, 0,034 ммоль), 2,2-диметилоксирана (12,14 мг, 0,168 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (БВИ, 0,015 мл, 0,101 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл) нагревали при 50°С в течение ночи (~16 ч). Полученную реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ^ΜЗО и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 95/5 ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0- 95 028526
100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 0 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта, соединения примера 384, составил 1,5 мг (8%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,13 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,81 мин. ЖХ/МС МН+ 518,2.
’Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,76 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,16 (ушир.с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,87 (ушир.с, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 1,14 (с, 6Н).
Пример 385.
и. N..... О
Суспензию соединения примера 319 (30 мг, 0,071 ммоль) в 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамине (84 мг, 0,707 ммоль) нагревали до 110°С с получением прозрачного раствора. Оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 1 ч, затем полученный раствор концентрировали для удаления ЭМГЭМА, полученный полутвердый остаток растворяли в этаноле (1,0 мл) и уксусной кислоте (5,00 мл) с получением прозрачного раствора, а затем охлаждали полученную смесь до 0°С на бане со льдом. В этот момент времени, медленно по каплям шприцем добавляли метилгидразин (16,28 мг, 0,353 ммоль) при энергичном перемешивании с получением светло-розовой суспензии, которую оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи (-16 ч). Анализ полученной суспензии методами ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживал полное преобразование до чистого триазольного продукта, элюируемого около 2,46 мин с ожидаемым значением МН+ 463. Концентрировали для удаления этанола и уксусной кислоты, разбавляли МеОН, и очищали смесь методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [условия = колонка: С18 РНΕNОМΕNΕX® Ьипа Ах1а, 21 х 250 мм, подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-100% В в течение 15 мин, поток: 20 мл/мин]. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге с получением соединения примера 385 (15 мг, 0,030 ммоль, выход 42,2%) в виде не совсем белого твердого вещества. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 2,48 мин. ЖХ/МС (т+1) = 463,2.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,43 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03 (ушир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,43 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 386.
л
Ч
Соединение примера 386 получали из соединения примера 319 с использованием методики, аналогичной описанной для получения соединения примера 385, заменяя 1,1-диметокси-N,Nдиметилметанамин 1,1-диметокси-N,N-диметилэтанамином в качестве реагента. Получали соединение примера 386 с выходом 10% в виде не совсем белого твердого вещества. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 2,52 мин. ЖХ/МС (т+1) = 477,4.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ 8,40 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,40 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 387.
3-Амино-2-(дифторметокси)бензамид (способ получения 17, 155 мг, 0,768 ммоль) и 4,6-дихлор-Nметилникотинамид (продукт ЫН, 150 мг, 0,732 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНГ, 3 мл) при
- 96 028526 комнатной температуре, и охлаждали янтарный раствор на бане со льдом, после чего по каплям шприцем в течение -1 мин добавляли ЫНМЭ8 (1М в ТНР) (1,829 мл, 1,829 ммоль). После завершения добавления, баню со льдом удаляли, и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение -15 мин. Анализ методом ЖХ/МС реакционной смеси, содержащей темно-коричневый полутвердый остаток, который осаждался на станках сосуда, обнаруживали лишь -60% преобразование до целевого продукта сочетания. Поэтому, в этот момент по каплям добавляли дополнительное количество Ь1НМВ8 (1М в ТНР) (1,829 мл, 1,829 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Это приводило к выпадению в осадок из раствора дополнительного количества твердого вещества. Смесь обрабатывали ультразвуком с получением гетерогенной суспензии, которую дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, по каплям добавляли 1н НС1, затем удаляли ТНР на роторном вакуумном испарителе с получением гетерогенной суспензии плотного масла и дополнительно добавляли 1М водн. НС1 по получения кислого раствора. Продукт экстрагировали введением в этилацетат (3 х 30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 315 мг неочищенного продукта в виде желто-коричневого твёрдого вещества. Это вещество суспендировали в -10 мл дихлорметана, добавляли СЕПТЕ®, а затем сопсеИгайпд и наносили сухим на картридж с 12 г силикагеля, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента. Фракции, содержащие основной продукт, объединяли и концентрировали с получением 155 мг (75%) целевого продукта. ЖХ/МС МН+ 371,3.
Стадия 2.
Смесь 4-((3-карбамоил-2-(дифторметокси)фенил)амино)-6-хлор-№-метилникотинамида (155 мг, 0,418 ммоль), полученного на стадии 1, 5-фтор-4-метилпиридин-2-амина (79 мг, 0,627 ммоль), Вге11Рйо5 (33,7 мг, 0,063 ммоль) и карбоната цезия (272 мг, 0,836 ммоль) в диоксане (3 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли Рб2(бЪа)3 (57,4 мг, 0,063 ммоль) и нагревали с обратным холодильником на предварительно нагретой до 115°С масляной бане. Спустя 1,5 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали, полученные твердые вещества суспендировали в воде (-10 мл) и медленно добавляли 1н водн. НС1 до рН-3. Полученное ржаво-коричневое твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, сушили на воздухе, затем суспендировали в дихлорметане, добавляли СЕЫТЕ® и концентрировали. Это вещество наносили сухим на колонку с 4 г силикагеля и элюировали смесями дихлорметана/метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие основной продукт, концентрировали с получением 135 мг (70%). ЖХ/МС МН+ 461,2.
Стадия 3.
Продукт (135 мг, 0,293 ммоль), полученный на стадии 2, и Ν,Ν-диметилформамид-диметилацеталь (2 мл, 14,94 ммоль) нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение -1 ч, затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума с получением коричневого полутвердого вещества, к которому добавляли этанол (1,5 мл) и уксусную кислоту (0,3 мл), а затем по каплям медленно добавляли гидразин (моногидрат) (0,091 мл, 2,93 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение -2 ч с получением темно-коричневой смеси. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем по каплям добавляли воду (-6 мл). После перемешивания в течение -5 мин выпавшее в осадок твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования и сушили на воздухе в воронке с получением 146 мг коричневого твердого вещества в виде неочищенного продукта. Приблизительно 40 мг этого вещества растворяли в ОМ8О и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта примера 387 составил 2,4 мг. ЖХ/МС (т+1) = 484,2. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,34 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,11 мин.
Ή-ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 10,66 (ушир.с, 1Н), 8,61-8,36 (м, 2Н), 7,84-7,35 (м, 5Н), 7,19-6,81 (м, 1Н), 2,78 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
- 97 028526
Примеры 388 и 389.
—ΝΗ
Η
Η
Соединение примера 388 и соединение примера 389 получали из соединения примера 387 с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367. Получали соединение примера 388 в качестве основного продукта с выходом 16% и соединения примера 389 в качестве минорного продукта соединения примера 5%.
Соединение примера 388 (основное): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,48 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,22 мин. ЖХ/МС МН+ 498,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-±6) δ 10,65 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,51-8,41 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,76-7,65 (м, 2Н), 7,63-7,52 (м, 2Н), 7,48 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,28-6,81 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,78 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Соединение примера 389 (минорное): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,46 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания =1,18 мин. ЖХ/МС МН+ 498,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-±6) δ 10,74 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,50 (с, 2Н), 8,06 (д, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,61-7,52 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,04-6,62 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 390.
Ν=Ν
К раствору соединения примера 319 (75 мг, 0,177 ммоль) в ОМЕ добавляли 2,4,6-трихлор-1,3,5триазин (98 мг, 0,530 ммоль), полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч, после чего разбавляли водой, вызывая выпадение в осадок твердого вещества. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов, затем твердое вещество собирали, промывали водой и сушили на фильтре с получением целевого продукта в виде ярко-желтого твердого вещества (60 мг, 0,148 ммоль, выход 84%). Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 2,56 мин. ЖХ/МС (т+1) = 407.
Суспензию продукта (20 мг, 0,049 ммоль), полученного на стадии 1, хлорида аммония (13,16 мг, 0,246 ммоль) и азида натрия (16,00 мг, 0,246 ммоль) в NМР нагревали при 120°С в течение 16 ч, а затем при 150°С в течение 3 суток. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и разбавляли -2 мл ОМ8О, и подвергали полученный раствор очистке методом ЖХ/МС с обращенной фазой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта, соединения примера 390, составил 2,0 мг (7%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,68 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,17 мин. ЖХ/МС МН+ 450,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-±6) δ 10,59 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,16 (ушир.с, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 7,59 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,49 (с, 3Н), 2,82 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
- 98 028526
Примеры 391 и 392.
К раствору 4,6-дихлор^-метилникотинамида (продукт Ιηΐ1, 110 мг, 0,536 ммоль) и 2-метокси-3-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)анилина (способ получения 21, 120 мг, 0,590 ммоль) в ΟΜΛ (1 мл) по каплям шприцем добавляли ^^ΗΜ^8 (1Μ в ТНР) (1,341 мл, 1,341 ммоль) при комнатной температуре в течение -5 мин. Спустя 30 мин при комнатной температуре, дополнительно добавляли ^^ΗΜ^8 (1Μ в ТНР) (0,6 мл, 0,6 ммоль) и дополнительно перемешивали смесь в течение 30 мин. Затем добавляли воду и концентрировали полученную смесь для удаления большей части летучих вещества. Полученный водный раствор подкисляли до рН-4 медленным добавлением по каплям 1н водн. НС1 при перемешивании, вызывая выпадение в осадок из раствора твердого вещества. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение -1 ч, затем твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили с получением рыжеватого твердого целевого продукта (155 мг, 0,417 ммоль, выход 78%), который содержал -20% минорного региоизомера. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 3,04 (основной продукт) и 3,12 мин (минорный продукт). ЖХ/МС (т+1) = 372,2 для обоих региоизомеров.
Стадия 2
Смесь продуктов (25 мг, 0,067 ммоль), полученных на стадии 1, 5-фтор-4-метилпиридин-2-амина (12,72 мг, 0,101 ммоль), карбоната цезия (43,8 мг, 0,134 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6диметокси-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенила (ВгейРНоз, 5,41 мг, 10,09 мкмоль) в диоксане (0,5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Рд2(дЬа)3 (9,24 мг, 10,09 мкмоль) и помещали реакционную смесь на предварительно нагретое до 110°С нагревательное устройство на 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ΌΜ8Θ, фильтровали через фильтр Μ^11^ро^е (0,45 μ) и подвергали очистке методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Выход основного продукта, соединения примера 391, составил 13,2 мг (40%) и выход минорного продукта, соединения примера 392, составил 3,0 мг (9%).
Соединение примера 391 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,66 мин; ВЭЖХ (способ С) время удерживания = 1,35 мин. ЖХ/МС МН+ 462,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Θ-ά6) δ 10,79-10,59 (м, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,64-3,58 (м, 3Н), 2,79 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Соединение примера 392 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,65 мин; ВЭЖХ (способ С) время удерживания = 1,26 мин. ЖХ/МС МН+ 462,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 10,76 (с, 1Н), 9,85 (ушир.с, 1Н), 8,56 (ушир.с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 7,32 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,47 (ушир.с, 3Н), 2,78 (д, 1=3,7 Гц, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
Примеры 393 и 394.
/ ’< .Л .л .
о ,1. Ά ,·.'-1·.
О 1N
Е 1 ί' т;
’Ч
-* о нм
РДД: Ж „ ~ 1 I
Вге 1Г;· ι-с.. Н Гч ЧN ΐ -. .к. Д.
диоксан 'ί: с Ν 'Ν оскобкой продукт
- 99 028526
Соединение примера 393 и соединение примера 394 получали из продукта, полученного на стадии 1 примера 391 и примера 392, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392. Получали соединение примера 393 в качестве основного продукта с выходом 31% и соединение примера 394 в качестве минорного продукта с выходом 12%.
Соединение примера 393 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания =1,30 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,92 мин. ЖХ/МС МН+ 459,2. 1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10,75 (с, 1Н), 10,07 (ушир.с, 1Н), 8,57 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,77 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 6,73 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Соединение примера 394 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,36 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,94 мин. ЖХ/МС МН+ 459,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10,82 (с, 1Н), 10,16 (ушир.с, 1Н), 8,59 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,8 Гц, 1н), 7,29 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,16 - 7,05 (м, 2Н), 6,38 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н,), 2,79 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
Пример 395.
К раствору 4,6-дихлор-Ы-метилникотинамид (продукт ЫН, 75 мг, 0,366 ммоль) и 2-метокси-3-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (способ получения 22, (82 мг, 0,402 ммоль) в ΌΜΑ (1 мл) при комнатной температуре по каплям шприцем в течение ~5 мин добавляли ΌΐΗΜΌδ (1Μ в ТНР) (1,280 мл, 1,280 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем смесь охлаждали на бане со льдом, и добавляли воду с получением прозрачного раствора. Удаляли ТНР в условиях вакуума, и добавляли 1н водн. НС1 для корректировки рН водной части до ~3, вызывая выпадение в осадок из раствора твердого вещества. Смесь разбавляли водой до общего раствора ~40 мл и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение ~1 ч. Твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили с получением целевого продукта в виде рыжеватого твердого вещества (112 мг, 0,301 ммоль, выход 82%).
Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 3,04 мин. ЖХ/МС (т+1) = 372.
Соединение примера 395 получали с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392, с получением соединения примера 395 с выходом 65%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания =1,31 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,94 мин. ЖХ/МС МН+ 459,2.
’И-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ 10,73 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 2,80 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 396.
Соединение примера 396 получали с использованием методики, аналогичной описанной на стадии
- 100 028526 примера 391 и примера 392, с получением соединения примера 396 с выходом 62%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,63 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,31 мин. ЖХ/МС МН+ 461,2.
‘И-ЯМР (500 МГц, Ι).\18Ο-®) δ 10,67 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,23-7,15 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,9 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 397.
4,6-Дихлор-Атридейтерометилпиридазин-3-карбоксамид (способ получения 22, 250 мг, 1,230 ммоль) и 2-метокси-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин (способ получения 23, 244 мг, 1,171 ммоль) растворяли в ТНР (3 мл) при комнатной температуре, полученный раствор охлаждали на бане со льдом, после чего по каплям в течение -1 мин шприцем добавляли ЫНМЭЗ (1М в ТНР) (2,93 мл, 2,93 ммоль). После завершения добавления баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение -15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением нескольких капель этанола и оставляли раствор перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, полученное твердое вещество растворяли в минимальном количестве дихлорметана (-5 мл) и очищали методом автоматизированной хроматографии. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением 356 мг (81%) целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 375.
Стадия 2.
м-ч
Соединение примера 397 получали из продукта, полученного на предыдущей стадии 1, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392, с получением соединения примера 397 с выходом 65%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,32 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,92 мин. ЖХ/МС МН+ 462,3.
Ή-ЯМР (500 МГц, ^М5Ο-ά6) δ 10,73 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,60-8,45 (м, 2Н), 8,20-8,05 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 398.
Ν-Ν Ν-Ν
□ κγΎ
Υ Ύ ϊ
Υ' Ύ
Соединение примера 398 получали из продукта, полученного на стадии 1 примера 397, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392 с получением соединения примера 398 с выходом 69%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания =1,41 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,23 мин. ЖХ/МС МН+ 433,4.
‘Н-ЯМР (500 МГц, 1)\15( )-3.,) δ 10,65 (с, 1Н), 9,66 (ушир.с, 1Н), 8,47 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 8,14 (с, 2Н), 7,92 (д, 1=16,5 Гц, 2Н), 7,67-7,57 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,24-7,13 (м, 1Н), 6,85 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н).
- 101 028526
Пример 399.
η2ν.
. НГ1 А ΪΙ 1 С НК'''
ί Нс1- Ι'ΠϊΗ)·, Н-6-1 ίρίκ:·κ,
[ “ [ < 1 дишсан 11(1 ι О N ' Ίί
Μ ι 1
Л·,, 1-..
.... .
Соединение примера 399 получали из продукта, полученного на стадии 1 примера 397, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392, с получением соединения примера 399 с выходом 58%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,63 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,32 мин. ЖХ/МС МН+ 465,3.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 10,65 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=3,1 Гц, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,25-7,14 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 400.
К раствору 4,6-дихлор-^метилникотинамида (продукт Ιπίί, 100 мг, 0,488 ммоль) и 3метоксипиридин-2-амина (72,7 мг, 0,585 ммоль) в ΌΜΑ (1,5 мл) при комнатной температуре по каплям в течение ~5 мин шприцем добавляли NаНΜ^δ (1,0М в ТНР) (1,463 мл, 1,463 ммоль). Реакцию проводили в течение 4,5 ч, а затем медленно разбавляли ~20 мл воды, вызывая выпадение продукта в осадок. Твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования и промывали дополнительным количеством воды. Путем сушки получали конечный продукт в виде не совсем белого твердого вещества (35 мг, 0,120 ммоль, выход 24%). Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 3,14 мин.
ЖХ/МС (т+1) = 293/295 (3:1).
Стадия 2
г ' Гч -Л н
Соединение примера 400 получали из продукта, полученного на стадии 1, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392, и путем замены карбоната цезия карбонатом калия в качестве основания с получением соединения примера 400 с выходом 23%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,20 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,94 мин. ЖХ/МС МН+ 406,1.
1Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 11,63 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,64 - 8,50 (м, 2Н), 8,48 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,80 (д,1=4,5 Гц, 3Н).
Пример 401.
1Ш1
Сочетание продукта Ιηΐ1 и 4-амино-3-этилбензонитрила проводили по аналогии с методикой, ранее описанной на стадии 1 способа получения соединения примера 391 и примера 392. Получали целевой продукт с выходом 67% в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 436/438 (3:1).
- 102 028526
Стадию 2 проводили по аналогии с методикой, ранее описанной на стадии 4 примера 315, с получением соединения примера 401 с выходом 53%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,47 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 1,05 мин. ЖХ/МС (т+1) = 401,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, ^Μ8О-а6) δ 10,93 (ушир.с, 1Н), 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,85-7,72 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,81 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,66 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,45 (ушир.с, 3Н), 1,19 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 402.
Раствор 2-хлор-3-нитропиридина (0,20 г, 1,261 ммоль), трифтор(винил)бората калия (0,203 г, 1,514 ммоль) и Р6С12(6рр£) (0,018 г, 0,025 ммоль), растворенных в изопропаноле (4 мл) и триэтиламине (0,211 мл, 1,514 ммоль), осторожно продували струей азота в течение нескольких минут, затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через СЕЫТЕ®, и удаляли растворитель в условиях вакуума. Полученный остаток очищали методом автоматизированной флэшхроматографии (40 г силикагеля, гексаны/этилацетат). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, объединяли и упаривали в условиях вакуума с получением конечного продукта, З-нитро-2винилпиридина (100 мг, 0,666 ммоль, выход 52,8%) в виде рыжеватого масла. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 1,75 мин.
К 3-нитро-2-винилпиридину (100 мг, 0,666 ммоль), полученному на стадии 1, в метаноле (5 мл) добавляли 30 мг 10% палладия на угле. Колбу деаэрировали и заполняли водородом, подаваемым из баллона, при перемешивании смеси. Спустя 4 ч при комнатной температуре баллон с водородом удаляли, реакционную смесь продували азотом для дезактивации катализатора, затем смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали для удаления растворителя с получением целевого продукта (46 мг, 0,377 ммоль, выход 56,5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору 4,6-дихлор-№-метилникотинамида (продукт Ιηΐί, 70 мг, 0,341 ммоль) и 2-этилпиридин-3амина (45,9 мг, 0,376 ммоль), полученного на стадии 2, в Ι)ΜΛ (1 мл) при комнатной температуре по каплям в течение ~5 мин шприцем добавляли Ι.ιΙΙΜΙ)3 (1Μ в ТНЕ) (0,853 мл, 0,853 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли колотый лед, суспензию перемешивали в течение 30 минут, а затем корректировали до рН~1 добавлением водного 1н НС1. Полученный раствор концентрировали для удаления ТНЕ, а затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч, что приводило к выпадению в осадок бежевого твердого вещества. Твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением целевого продукта в виде рыжеватого твердого вещества (75 мг, 0,258 ммоль, выход 76%). Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ Ν) = 1,38 мин. ЖХ/МС (т+1) = 291,1.
- 103 028526
В реакционный сосуд загружали продукт (15 мг, 0,052 ммоль), полученный на стадии 3, 2,6диметилпиримидин-4-амин (8,90 мг, 0,072 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил (ВгеПРПоз, 4,15 мг, 7,74 мкмоль) и Р42(4Ьа)3 (4,72 мг, 5,16 мкмоль) и продували содержимое азотом, после чего добавляли диоксан (0,3 мл). Полученную суспензию дополнительно продували азотом в течение -1 мин, затем добавляли ЫНМБЗ (1М в ТНР) (0,114 мл, 0,114 ммоль) и нагревали полученный темно-янтарный раствор на предварительно нагретом до 110°С нагревательном устройстве в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением 0,1 мл МеОН, концентрировали для удаления ТНР, разбавляли БМР, фильтровали через фильтр МПИроге и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта составил 17,9 мг (88%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,20 мин; ВЭЖХ (способ О) время удерживания = 0,64 мин. ЖХ/МС (т+1) = 378,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, БМ8О-П6) δ 10,51 (с, 1Н), 9,99 (ушир.с, 1Н), 8,65-8,50 (м, 2Н), 8,37 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,1, 4,7 Гц, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 2,82-2,70 (м, 5Н), 2,26 (с, 6Н), 1,20 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 403.
В реакционную пробирку емкостью 100 мл добавляли 6-хлор-4-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-Nметилникотинамид (260 мг, 0,888 ммоль), полученный на стадии 1 примера 313, 2-метил-6(метилтио)пиримидин-4-амин (207 мг, 1,332 ммоль), а затем Р42(4Ьа)3 (81 мг, 0,089 ммоль) и 2(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (ВгеПРПоз, 95 мг, 0,178 ммоль), полученную смесь растворяли в диоксане (10 мл) и продували азотом в течение -10 мин. К реакционной смеси добавляли ЫНМБЗ (446 мг, 2,66 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 110°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенную реакционную смесь наносили на СЕЫТЕ® и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением фракций (210 мг, 0,510 ммоль, выход 57,5%), содержащих целевой продукт, в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 412,0.
Стадия 2.
К раствору продукта (210 мг, 0,510 ммоль), полученного на стадии 1, в уксусной кислоте (5 мл) при комнатной температуре добавляли дигидрат вольфрамата натрия (168 мг, 0,510 ммоль), а затем раствор пероксида водорода (0,313 мл, 10,21 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевого продукта (200 мг, 0,451 ммоль, выход 88%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 444,2.
Стадия 3.
В герметизированной пробирке раствор продукта (50 мг, 0,113 ммоль), полученного на стадии 2, и метиламина (10,50 мг, 0,338 ммоль) в ТНР (2 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в условиях пониженного давления и распределяли продукт между водой и хлороформом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта, соединения примера 403 (3,5 мг, 8,87 мкмоль, выход 7,87%). Время удерживания согласно ЖХ 8,98 [О]. М8(Е+) т/ζ: 395 (МН+).
- 104 028526 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 10,54 (с, 1Н), 9,54 (з., 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, 3Н),
2,78 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,72 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 404.
Стадия 1
2-Бром-6-нитрофенол (5,0 г, 22,9 ммоль) растворяли в ΟΜΗ (3 мл), добавляли карбонат калия (4,75 г, 34,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Затем добавляли йодметан (2,15 мл, 34,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором (дважды) и водой (дважды). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1бром-2-метокси-3-нитробензола (5,12 г, 96%). Время удерживания согласно ЖХ 0,92 [I].
Стадия 2.
1-Бром-2-метокси-3-нитробензол (5,12 г, 22,1 ммоль) растворяли в этиловом спирте (150 мл) и воде (50 мл). К раствору добавляли цинк (5,77 г, 88 ммоль) и хлорид аммония (2,36 г, 44,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, а затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и трижды промывали водой, органический слой затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и собирали (4,3 г, 96%). Время удерживания согласно ЖХ 0,75 [Ί]. т/ζ 201,8 (МН+).
Стадия 3.
3-Бром-2-метоксианилин (2,0 г, 9,9 ммоль) растворяли в диоксане (40 мл), и продували сосуд азотом в течение 5 минут. Затем, добавляли бис(пинаколато)дибор (3,77 г, 14,85 ммоль), комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (404 мг, 0,49 ммоль) и ацетат калия (2,91 г, 29,7 ммоль). Сосуд деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 100°С в течение 15 ч. Добавляли воду для гашения реакционной смеси, а затем экстрагировали продукт ΕΐОΑс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (элюированием при ~40% этилацетата) с получением 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (2,0 г, 81%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,12 (д, 1=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,37 (с, 12Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [I]. т/ζ 250 (МН+).
Стадия 4.
Перемешанный раствор 4-бром-2-метилтиазола (128 мг, 0,719 ммоль), 2-метокси-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (197 мг, 0,791 ммоль) и дихлорида 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия (14,06 мг, 0,022 ммоль) в диоксане (4 мл) деаэрировали путем барботирования смеси азотом в течение 5 мин. К раствору добавляли водный фосфат калия (К3РО4, 2М, 1,078 мл, 2,157 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли этилацетатом (75 мл). Затем этот раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии, элюируя 0100% ΕΐОΑс в гексанах. Получали 2-метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)анилин (122 мг, 0,543 ммоль, выход 75%) в виде желтого масла. Время удерживания согласно ЖХ 0,60 [I]. т/ζ: 221 (МН+).
Стадия 5.
К раствору 4,6-дихлор-N-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (80 мг, 0,385 ммоль) и 2метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)анилина (89 мг, 0,404 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) по каплям (<2 мин) с использованием шприца с иглой добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТНР, 0,961 мл,
0,961 ммоль), реакционную смесь в течение 10 мин, а затем добавляли НС1 (1М водный) (0,577 мл, 0,577
- 105 028526 ммоль) для гашения остатков основания. Затем, реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой однократно экстрагировали этилацетатом, а затем объединенные органические слои промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором. Затем, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали методом автоматизированной хроматографии с получением 6-хлор-4-((2-метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил)амино)-№-тридейтерометилникотинамида (119 мг, 0,298 ммоль, выход 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 10,24 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н).
Стадия 6
Раствор 6-хлор-4-((2-метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил)амино)-№-тридейтерометилникотинамида (16 мг, 0,041 ммоль), ХанфИоз (4,72 мг, 8,17 мкмоль) и 2,6-диметилпиримидин-4-амина (10,06 мг, 0,082 ммоль) в диоксане (1 мл) деаэрировали путем барботирования раствора азотом в течение 5 минут. Затем, добавляли карбонат цезия (53,2 мг, 0,163 ммоль) и Р02(0Ъа)3 (3,74 мг, 4,08 мкмоль), сосуд герметизировали и перемешивали реакционную смесь при 125°С в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали и концентрировали. Затем, вещество повторно растворяли в ΏΜΡ и очищали методом препаративной ЖХ/МС. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге с получением 6-((2,6-диметилпиримидин-4-ил)амино)-4-((2-метокси3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил)амино)-№-тридейтерометилникотинамида (6,1 мг, 0,013 ммоль, выход 30,9%).
‘Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΘ-άβ) δ 10,78 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (д, 6=7,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,50 [Е]. Μδ(Ε+) т/ζ: 479 (МН+).
Пример 405.
6-((4-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(тиазол-4-ил)фенил)амино)-№-тридейтерометилникотинамид (2,6 мг) получали и очищали способом, аналогичным описанному в примере 404, за исключением замены (2-аминопиридин-4-ил)метанолом 2,6-диметилпиримидин-4-амина.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΘ-ά6) δ 11,17 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 7,49 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=16,8 Гц, 2Н), 6,77 (ушир.с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,45 (ушир.с, 1Н), 2,74 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,47 [Е]. Μδ(Ε+) т/ζ: 480 (МН+).
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 63:
,Аг1
О ΗΝ
- 106 028526
Пример № Аг1 Аг2 Кб (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
406 А. О ХА 1,65 [Е] 471
407 Л 1,53 [Е] 389
408 А, XXX Л N \ 1,77 [Е] 417
409 “А Л+к 1,51 [Е] 415
410 А ιΧν АА 1,39 [Е] 397
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 303:
Пример № Аг1 Аг2 Κί (мин) [способ] т/ζ [Μ+Η]+
411 О МеО23. X А γΧ 1,34 [Ε] 527
412 О МеО23. X / XX 1 γΧ 1,26 [Ε] 501
413 о МеО2Зх X Υ7 Όα ν/+/Ρ γΧ 1,45 [Ε] 549
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 1:
хАг1
О ΗΝ
- 107 028526
Пример № Аг1 Аг2 Κί (мин) [способ] т/ζ [Μ+Η]+
414 МеО23^Х, N 00 1,08 [Ε] 413
415 ΜθΟ23\^^ /О N АА 1Д5 [Ε] 427
416 МеО23^^^^ 0 νΛ ХХ 1,30 [Ε] 427
417 Ме°23^^. 0 ТГ 00 1,20 [Ε] 449
418 0) Ν^Ν ΑΑθ 1,12 [Ε] 457
419 меО23^^. Ν^Ν 1,17 [Ε] 429
420 0 Ν^Ν УУЕ, 1,15 [Ε] 427
421 /о Ν^Ν уху 1,49 [Ε] 455
422 Ме°23^^. 0) Ν^Ν ι ААОА 1,53 [Ε] 457
423 Ме°23^^. 0) У ^^ΝΕ1Ι 0,96 [Ε] 541
424 Ме°23^^х, 0 Ν^Ν АА^рь Η 1,42 [Ε] 504
425 Ме°23^^, 0 Ν^Ν ΑΑΝ^Ρή 1 1,67 [Ε] 518
Промежуточный продукт 39.
Стадия 1.
К охлажденному (0°С) раствору 2-нитроанилина (1 г, 7,25 ммоль) в диметилформамиде (ОМЕ, 10 мл) добавляли гидрид натрия (608 мг, 25 ммоль). После завершения добавления добавляли метансульфонилхлорид (1,69 мл, 21,8 ммоль), нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали методом хроматографии с получением Ν(метилсульфонил)-№-(2-нитрофенил)метансульфонамида (1,5 г, выход 70%).
‘Н-ЯМР (400 МГц, НМ8О-с16) δ 8,17 (с, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 3,58 (с, 6Н).
Стадия 2.
^(Метилсульфонил)-Ы-(2-нитрофенил)метансульфонамид (1,5 г, 5,1 ммоль) растворяли в 3н водном растворе гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь подкисляли до рН-2 добавлением водной соляной кислоты, что приводило к выпадению продукта в осадок. Твердое вещество собирали путем фильтрования и использовали в дальнейшем.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ 9,79 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,65 (д, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н).
Стадия 3.
К охлажденному (0°С) раствору ^(2-нитрофенил)метансульфонамида (50 мг, 0,231 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли гидрид натрия (11 мг, 0,46 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и добавляли йодметан (0,029 мл 0,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением ^метил-Ы-(2-нитрофенил)метансульфонамида (20 мг, вы- 108 028526 ход 38%).
‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,91 (м, 1Н), 7,70-7,50 (м, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н).
Стадия 4.
К раствору №метил-Щ2-нитрофенил)метансульфонамида (900 мг, 3,91 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на угле (10 мас.%, 416 мг, 0,39 ммоль). Раствор продували водородом, а затем перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с получением №(2-аминофенил)-У метилметансульфонамида (540 мг, выход 60%). Продукт не характеризовали.
Промежуточный продукт 40.
К раствору №(2-нитрофенил)метансульфонамида (800 мг, 3,70 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли палладий на угле (10 мас.%, 394 мг, 0,37 ммоль). Сосуд продували водородом, а затем перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с получением №(2-аминофенил)метансульфонамида (600 мг, выход 87%).
‘Н-ЯМР (300 МГц, ПМЗО-Р..1 δ 8,67 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, >7,8, 1,5 Гц, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 5,11 (ушир.с, 2Н), 2,90 (с, 3Н).
Следующие соединения примеров получали с использованием промежуточных продуктов 39 и 40 и способом, описанным для продукта примера 184:
^Аг1
О ΗΝ
Пример № Аг1 Аг2 К1 (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
426 ЗО2Ме У А с “П 5,28 [Р] 445
427 ЗО2Ме У мУ АЛ 5,66 [Р] 431
428 ЗО2Ме У а^ 5,61 [Р] 413
429 о ну ДЛ 4,83 [Р] 417
430 о ПУ 'X Ау 5,37 [Р] 399
431 о ПУ --/О АА 6,28 [Р] 431
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 1, с использованием 4,6-дихлор-Утридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (способ получения 22) вместо продукта Σπΐί:
- 109 028526
Пример № Аг Κί (мин) [способ] т/ζ [Μ+Η]+
432 γνΥ 1,44 [Ε] 433
433 Ν-ν0Μ' χ-Μ 1,28 [Ε] 432
434 Ν-νΟΜθ γγ 1,08 [Ο] 431
435 .^9 1,61 [Ε] 484
436 он 1,18 [Ε] 514
437 1,12 [Ε] 404
438 Αχ 1,46 [Ε] 454
439 Υ- 1,17 [Ε] 418
440 «Αχ αΑ 1,39 [Ε] 440
441 0 1,20 [Ε] 484
442 Α ν \ 1,32 [Ε] 432
443 ν Υ 1,45 [Ε] 429
444 ΌΕΙ Ν ΥΜ 1,29 [Ε] 446
445 Α/Η 1,33 [Ε] 444
446 ч Ρ νΑ \ 1,67 [Ε] 500
447 1,31 [Ε] 440
Следующие соединения примеров получали способом, описанным для получения продукта примера
404:
- 110 028526
Пример № Аг1 Аг2 Κΐ (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
448 X Ч N Х-М 1,40 [Е] 465
449 Р Ν^Ν чЛГ Ν^ χΜ 0,69 [Д] 449
450 Р Ν^Ν Ν'^Χ II он χΑΑΐχ 0,69 [Ί] 507
Соединение Ή-ЯМР (метанол-сЦ означает СОС1з/МеОО ~ 1/1, если не указано иное); по мере необходимости в ϋΜδΟ-άβ спектрах использовали подавление сигналов воды
2 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,94 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,56 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,11 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,02 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,93 - 7,87 (м, 2Н), 7,75 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,62 - 7,56 (м, 1Н), 7,50 (ддд, 7=8,3, 5,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,39 - 7,27 (м, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
3 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,84 (с, 1Н), 9,77 (ушир.с, 1Н), 8,53 (с, 2Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 7=3,5 Гц, 2Н), 7,65 (ушир.с, 1Н), 7,49 (ушир.с, 1Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
4 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άδ) δ 10,83 (с, 1Н), 9,67 (ушир.с, 1Н), 8,57 - 8,47 (м, 2Н), 8,01 - 7,89 (м, 2Н), 7,84 - 7,71 (м, ЗН), 7,42 - 7,24 (м, 2Н), 6,70 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
5 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,83 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,55 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,98 - 7,91 (м, 1Н), 7,82 - 7,71 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 1Н), 7,25 (д, 7=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
6 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,36 (с, 1Н), 7,97 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,32 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,12 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
7 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,56 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,42 (кв, 7=4,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 7=9,4 Гц, 1Н), 7,43 - 7,34 (м, ЗН), 7,31 (с, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,78 - 3,69 (м, 4Н), 3,14 (с, ЗН), 3,06 - 2,97 (м, 4Н), 2,76 (д, 7=5,0 Гц, ЗН)
8 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,67 (с, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,63 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,13 (ушир.с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,82 (д, 7=5,0 Гц, ЗН)
- 111 028526
9 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,82 (с, ΙΗ), 9,51 (с, ΙΗ), 8,49 (с, ΙΗ), 8,46 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 7,96 - 7,89 (м, 1Н), 7,81 - 7,72 (м, ЗН), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,47 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,42 - 7,32 (м, 2Н), 3,76 - 3,68 (м, 4Н), 3,16 (с, ЗН), 3,07 - 2,98 (м, 4Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
10 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,81 (с, 1Н), 8,83 (ушир.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 7,92 - 7,69 (м, 4Н), 7,25 - 7,06 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,81 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
11 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,95 (с, 1Н), 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,26 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 8,02 - 7,90 (м, 2Н), 7,85 - 7,71 (м, 2Н), 7,35 (ушир.с, 1Н), 7,01 - 6,85 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
12 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,93 (с, 1Н), 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,31 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 7,99 - 7,91 (м, 2Н), 7,88 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,23 - 7,18 (м, 1Н), 7,12 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 2,81 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
13 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,76 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,57 - 8,45 (м, 2Н), 8,12 (т, 7=1,7 Гц, 1Н), 7,81 - 7,77 (м, 1Н), 7,74 (д, 7=7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,72 - 7,67 (м, 1Н), 7,64 - 7,61 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
14 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,84 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,55 (кв, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,95 (д, 7=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,83 - 7,72 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,39 (ддд, 7=7,9, 6,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
15 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,80 (с, 1Н), 9,56 (ушир.с, 1Н), 8,53 - 8,39 (м, 2Н), 7,97 - 7,90 (м, 1Н), 7,83 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,81 - 7,70 (м, 2Н), 7,63 - 7,47 (м, 2Н), 7,41 - 7,30 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
16 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сТ) δ 8,41 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,77 - 7,71 (м, 2Н), 7,70 - 7,65 (м, 1Н), 7,36 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН)
17 'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-сТ) δ 8,40 (с, 1Н), 8,09 - 8,01 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,83 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,74 - 7,68 (м, 1Н), 7,58 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
18 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,84 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,50 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,80 - 7,73 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,36 (ддд, 7=8,1, 5,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, 7=5,4, 1,5 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,24 (с, 9Н)
19 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,85 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 8,63 - 8,52 (м, 2Н), 8,38 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,96 (ддд, 7=11,3, 8,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,82 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,80 - 7,73 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,45 - 7,33 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,61 (с, 6Н)
20 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,85 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 7,94 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 - 7,76 (м, 2Н), 7,76 - 7,69 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,44 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,40 - 7,33 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
21 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,83 (с, 1Н), 9,72 (ушир.с, 1Н), 8,59 - 8,48 (м, 2Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,95 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,77 (д, 7=4,0 Гц, 2Н), 7,50 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,41 - 7,35 (м, 1Н), 7,12 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,68 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
22 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,83 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,48 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,02 - 7,89 (м, 2Н), 7,83 - 7,72 (м, ЗН), 7,52 - 7,45 (м, 1Н), 7,43 - 7,39 (м, 1Н), 7,36 (ддд, 7=8,1, 4,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
23 'Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,82 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,56 - 8,46 (м, 2Н), 8,09 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, 7=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,82 - 7,77 (м, 1Н), 7,77 - 7,74 (м, 1Н), 7,70 - 7,60 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
- 112 028526
24 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,40 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,76 - 7,71 (м, 1Н), 7,69 - 7,64 (м, 1Н), 7,49 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,38 - 7,32 (м, 1Н), 6,61 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,25 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
25 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,77 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,53 (кв, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,95 (д, 7=14,9, 7,9 Гц, 2Н), 7,83 - 7,71 (м, ЗН), 7,67 - 7,57 (м, 1Н), 7,45 - 7,34 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
26 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,92 (с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,39 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,87 - 7,80 (м, 1Н), 7,79 - 7,73 (м, 1Н), 7,48 (ушир.с, 1Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,59 (с, ЗН)
27 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,96 (с, 1Н), 10,48 (ушир.с, 1Н), 8,67 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,01 - 7,93 (м, 2Н), 7,90 - 7,86 (м, 1Н), 7,85 - 7,81 (м, 1Н), 7,80 - 7,74 (м, 1Н), 7,62 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,55 - 7,47 (м, 2Н), 7,44 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
28 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,20 (с, 1Н), 9,89 (ушир.с, 1Н), 8,65 - 8,43 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 8,04 - 7,98 (м, 1Н), 7,90 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,76 - 7,56 (м, ЗН), 7,45 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
29 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,20 (с, 1Н), 9,82 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 8,03 - 7,96 (м, 1Н), 7,95 - 7,89 (м, 1Н), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,45 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
30 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,90 (с, 1Н), 10,57 (ушир.с, 1Н), 8,66 (ушир.с, 1Н), 8,61 - 8,54 (м, 2Н), 8,08 (д, 7=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,00 - 7,93 (м, 2Н), 7,88 - 7,79 (м, 1Н), 7,76 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 7,44 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
31 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,74 (с, 1Н), 9,73 (ушир.с, 1Н), 8,55 - 8,44 (м, 2Н), 8,07 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,81 - 7,72 (м, ЗН), 7,67 - 7,59 (м, 1Н), 7,52 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,42 - 7,33 (м, 1Н), 6,88 - 6,81 (м, 1Н), 3,23 (кв, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,05 (т, 7=7,4 Гц, ЗН)
32 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,38 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73 - 7,68 (м, 1Н), 7,45 - 7,39 (м, 1Н), 7,37 - 7,30 (м, 2Н), 3,25 (кв, 7=7,4 Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 1,23 (т, 7=7,4 Гц, ЗН)
33 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,45 (с, 1Н), 8,31 - 8,25 (м, 1Н), 8,00 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,79 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,73 - 7,68 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38 - 7,30 (м, 1Н), 7,06 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 3,25 (кв, 7=7,4 Гц, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 1,23 (т, 7=7,4 Гц, ЗН)
34 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,76 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 10,15 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 8,66 - 8,50 (м, 2Н), 8,36 (т, 7=4,7 Гц, 1Н), 8,08 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,86 - 7,75 (м, 1Н), 7,75 - 7,67 (м, 2Н), 7,40 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 7,29 - 7,21 (м, 1Н), 3,21 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,78 (т, 7=4,2 Гц, ЗН)
35 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άδ) δ 10,79 (ушир.с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,58 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 8,39 (д, 7=4,5, 3,0 Гц, 1Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 8,01 - 7,88 (м, 2Н), 7,60 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,56 - 7,48 (м, 2Н), 7,27 (д, 7=1,5 Гц, 1Н), 2,80 (д, 7=2,5 Гц, ЗН)
36 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άδ) δ 10,83 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,73 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,60 - 8,50 (м, 2Н), 7,95 (д, 7=13,6, 8,7 Гц, 2Н), 7,77 - 7,70 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,53 (д, 7=8,9, 4,5 Гц, 1Н), 7,41 - 7,35 (м, 1Н), 3,17 (с, 4Н), 2,78 (д, 7=4,0 Гц, ЗН)
37 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άδ) δ 10,84 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 8,65 - 8,54 (м, ЗН), 8,41 (д, 7=5,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, 7=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,82 - 7,78 (м, 1Н), 7,77 - 7,74 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,63 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,47 - 7,36 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
- 113 028526
38 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,85 (с, ΙΗ), 10,09 (с, ΙΗ), 8,93 (д, 7=1,5 Гц, ΙΗ), 8,60 - 8,52 (м, 2Η), 8,12 (д, 7=2,5, 1,5 Гц, ΙΗ), 8,06 (д, 7=2,5 Гц, ΙΗ), 7,98 - 7,92 (м, ΙΗ), 7,82 - 7,73 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,38 (ддд, 7=8,2, 6,4, 1,7 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
39 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,83 (с, 1Н), 10,44 (ушир.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,69 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,82 - 7,77 (м, 1Н), 7,76 - 7,69 (м, 2Н), 7,22 (д, 7=6,4 Гц, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
40 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,84 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,63 - 8,46 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,94 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,81 - 7,71 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,38 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 3,16 (с, 4Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН)
41 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,98 - 10,79 (м, 1Н), 8,95 (ушир.с, 1Н), 8,75 - 8,57 (м, ЗН), 8,01 - 7,91 (м, 1Н), 7,86 - 7,79 (м, 1Н), 7,75 (д, 7=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,64 (ушир.с, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 3,16 (д, 7=3,5 Гц, ЗН), 2,79 (т, 7=3,5 Гц, ЗН)
42 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,86 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 10,08 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 8,62 - 8,50 (м, ЗН), 8,00 - 7,92 (м, 2Н), 7,89 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 7,82 - 7,72 (м, 2Н), 7,48 - 7,34 (м, 1Н), 3,18-3,12 (м, ЗН), 2,78 (т, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,22 (д, 7=3,5 Гц, ЗН)
43 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,85 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,63 - 8,58 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,46 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,75 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, 7=2,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 7=5,0, 1,5 Гц, 2Н), 3,98 (с, 6Н), 3,24 (с, 6Н), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, 6Н)
44 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,88 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 8,56 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,25 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,99 - 7,89 (м, 2Н), 7,76 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,70 - 7,63 (м, 2Н), 7,60 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
45 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,45 (с, 1Н), 8,36 (д, 7=5,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,91 - 7,85 (м, 1Н), 7,75 - 7,69 (м, 1Н), 7,67 - 7,63 (м, 1Н), 7,60 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,22 - 7,15 (м, 1Н), 7,11 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 4,07 (с, 4Н), 3,18 (с, 4Н), 2,98 (с, 4Н)
46 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 10,88 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,54 - 8,42 (м, 2Н), 8,11 (д, 7=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,71 (тд, 7=8,3, 6,2 Гц, 1Н), 7,67 - 7,59 (м, 1Н), 7,55 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, 7=10,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,85 (ддд, 7=6,9, 5,0, 1,0 Гц, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
47 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,86 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 8,51 - 8,43 (м, 2Н), 8,11 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,78 - 7,68 (м, 1Н), 7,68 - 7,59 (м, ЗН), 7,52 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 7=10,9, 8,4 Гц, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
48 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,50 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,77 (тд, 7=8,2, 5,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,32 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, 7=9,4 Гц, 1Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 3,37 (д, 7=1,0 Гц, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
49 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-ск) δ 8,36 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,63 - 7,58 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,99 - 6,92 (м, 1Н), 6,75 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН)
50 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,36 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,61 - 7,59 (м, 2Н), 7,46 - 7,39 (м, 1Н), 7,32 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 6,96 (ддд, 7=10,5, 6,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
51 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,43 (с, 1Н), 8,24 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, 7=7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 7=8,9, 4,5 Гц, 1Н), 7,66 - 7,61 (м, 1Н), 7,60 - 7,55 (м, 1Н), 7,08 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 6,55 (ушир.с, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН)
- 114 028526
52 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,39 (с, 1Н), 7,98 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, 7=8,9, 4,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 7=7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,45 (ддд, 7=8,9, 7,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,75 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН)
53 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,42 (с, 1Н), 8,20 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 8,08 - 7,99 (м, 2Н), 7,72 - 7,61 (м, 2Н), 7,22 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,05 - 6,95 (м, 1Н), 6,94 - 6,86 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
54 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,70 (кв, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,62 - 7,58 (м, 1Н), 7,09 - 6,93 (м, 1Н), 6,46 (д, 7=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
55 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-ар δ 8,41 (с, 1Н), 8,07 - 8,01 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 7,65 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,43 (ддд, 7=8,9, 7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,06 - 6,96 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
56 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-ар δ 8,41 (с, 1Н), 8,07 - 8,00 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,66 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,02 - 6,95 (м, 1Н), 6,77 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
57 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-ар δ 8,41 (с, 1Н), 8,09 - 8,01 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,65 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,43 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,07 - 6,97 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
58 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,48 (с, 1Н), 8,35 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, 7=8,9, 6,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,62 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,02 (ддд, 7=9,2, 7,4, 2,2 Гц, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН)
59 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,44 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,84 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, 7=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,76 - 7,70 (м, 1Н), 7,43 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН)
60 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-4р δ 8,38 (с, 1Н), 8,07 - 8,01 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,81 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (т, 7=7,2 Гц, 2Н), 7,34 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
61 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,88 (с, 1Н), 10,52 (ушир.с, 1Н), 8,63 (ушир.с, 1Н), 8,60 - 8,49 (м, 2Н), 8,11 (д, 7=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,87 - 7,74 (м, 2Н), 7,73 - 7,58 (м, 2Н), 7,43 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
64 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,36 (с, 1Н), 8,08 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,48 (ддд, 7=10,2, 6,7, 3,0 Гц, 1Н), 7,43 (ддд, 7=8,9, 7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,20 - 7,10 (м, 1Н), 6,85 - 6,75 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН)
65 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,39 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,47 (с, 2Н), 8,06 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,64 - 7,58 (м, 1Н), 7,47 - 7,41 (м, 1Н), 7,40 - 7,35 (м, 2Н), 7,28 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,23 - 7,16 (м, 1Н), 2,80 - 2,76 (м, ЗН), 2,43 (с, ЗН)
66 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,46 - 7,36 (м, 4Н), 7,35 - 7,19 (м, 4Н), 3,85 - 3,68 (м, 4Н), 2,95 (с, ЗН), 2,92 - 2,86 (м, 4Н)
67 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,28 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,71 (д, 7=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,55 - 7,47 (м, 2Н), 7,20 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,91 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,74 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
68 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 8,12 (д, 7=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 - 7,61 (м, ЗН), 7,54 - 7,45 (м, 1Н), 7,29 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 7=6,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 2,94 (с, ЗН)
69 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,96 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,42 - 8,33 (м, 2Н), 8,05 - 7,84 (м, ЗН), 7,67 - 7,54 (м, ЗН), 7,48 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,40 (ушир.с, 1Н), 7,09 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,96 (ддд, 7=7,9, 4,5, 3,5 Гц, 1Н), 2,78 - 2,74 (м, ЗН)
70 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,26 (с, 1Н), 7,85 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 7=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (тд, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,33 - 7,27 (м, 2Н), 7,25 - 7,16 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
- 115 028526
71 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,89 (с, ΙΗ), 9,73 (с, ΙΗ), 8,37 (с, ΙΗ), 8,35 - 8,30 (м, ΙΗ), 8,08 (д, 4=3,0 Гц, ΙΗ), 7,97 - 7,89 (м, 2Η), 7,70 - 7,59 (м, ЗН), 7,57 (д, 4=7,9 Гц, 2Н), 7,52 - 7,46 (м, 1Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,09 (т, 4=7,9 Гц, 1Н), 2,75 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
72 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,27 (с, 1Н), 7,97 (д, 4=2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 4=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,55 - 7,45 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,26 - 7,19 (м, 1Н), 7,16 (д, 4=8,4 Гц, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,01 (с, 2Н)
73 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,38 (с, 1Н), 7,77 (д, 4=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,69 (т, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,60 - 7,57 (м, 1Н), 7,56 - 7,53 (м, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,57 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 6,54 (д, 4=8,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН)
74 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,76 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,71 - 7,65 (м, 2Н), 7,59 - 7,48 (м, 1Н), 7,20 - 7,13 (м, 1Н), 7,02 (д, 4=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,42 (д, 4=7,9, 2,5 Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН)
75 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,34 (с, 1Н), 8,27 (д, 4=5,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, 4=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 4=7,9, 1,5 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,55 - 7,45 (м, 4Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,32 - 7,21 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН)
76 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 11,18 (ушир.с, 1Н), 8,74 (ушир.с, 1Н), 8,58 (ушир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,16 (д, 4=6,9 Гц, 1Н), 8,04 (ушир.с, 1Н), 7,73 - 7,65 (м, ЗН), 7,65 - 7,47 (м, 5Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,36 - 7,19 (м, 2Н), 2,80 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
77 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,31 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,76 - 7,71 (м, 2Н), 7,70 - 7,64 (м, 2Н), 7,57 (д, 4=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,38 - 7,33 (м, 1Н), 7,30 (т, 4=8,2 Гц, ЗН), 7,07 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,02 - 6,97 (м, 1Н), 6,96 (д, 4=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 2,94 (с, ЗН)
78 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 7,99 (д, 4=5,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 4=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (тд, 4=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,19 (тд, 4=7,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,75 (д, 4=5,0 Гц, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН)
79 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 8,11 (д, 4=2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 4=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 - 7,62 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (тд, 4=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 4=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 4=7,4, 1,0 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 2,94 (с, ЗН)
80 'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,30 (с, 1Н), 8,06 (д, 4=2,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 4=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,64 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 4=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,48 (м, 1Н), 7,32 (д, 4=8,9 Гц, 1Н), 7,23 - 7,16 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН)
81 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 8,24 (с, 1Н), 7,78 (д, 4=3,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 4=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 - 7,63 (м, 1Н), 7,60 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,49 (т, 4=7,7 Гц, 1Н), 7,23 - 7,16 (м, ЗН), 7,15 - 7,09 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН)
82 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,93 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,44 - 8,36 (м, ЗН), 8,01 - 7,91 (м, 2Н), 7,82 - 7,73 (м, 2Н), 7,62 - 7,55 (м, 2Н), 7,54 - 7,47 (м, 1Н), 7,40 (ушир.с, 1Н), 7,16 - 7,07 (м, 1Н), 2,76 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
83 'Н-ЯМР (500 МГц, мсганол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 8,05 - 7,99 (м, 2Н), 7,71 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, 4=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,55 - 7,46 (м, 2Н), 7,21 - 7,14 (м, 1Н), 6,87 (д, 4=7,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
84 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,35 (с, 1Н), 8,28 (д, 4=5,4 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,70 (д, 4=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 - 7,60 (м, 1Н), 7,54 - 7,48 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,19 (т, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,04 (д, 4=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 2,94 (с, ЗН)
85 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,26 (с, 1Н), 7,84 (д, 4=3,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 4=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 4=7,4 Гц, 1Н), 7,51 (тд, 4=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, 4=9,2, 3,2 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,23 - 7,16 (м, 2Н), 3,90 - 3,85 (м, 4Н), 3,15 - 3,09 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
86 'Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,96 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,43 - 8,37 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 7,96 - 7,90 (м, 2Н), 7,64 - 7,56 (м, 2Н), 7,53 - 7,45 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,36 (д, 4=8,4 Гц, 1Н), 7,19 - 7,10 (м, 1Н), 2,76 (д, 4=5,0 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН)
- 116 028526
87 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,53 (с, 1Н), 8,31 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,00 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,84 - 7,75 (м, 2Н), 7,60 - 7,54 (м, 2Н), 7,42 - 7,37 (м, 1Н), 7,15 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 2,99 (с, ЗН)
88 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,94 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 8,45 - 8,35 (м, ЗН), 7,98 - 7,90 (м, 2Н), 7,83 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,62 - 7,56 (м, 2Н), 7,48 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,41 (ушир.с, 1Н), 7,13 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 2,79 - 2,75 (м, ЗН), 2,60 (с, 6Н)
89 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,85 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,34 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,01 - 7,87 (м, 2Н), 7,74 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,65 - 7,55 (м, ЗН), 7,52 - 7,43 (м, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,10 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 2,79 - 2,75 (м, ЗН)
90 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,45 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,78 - 7,60 (м, 4Н), 7,51 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, 7=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,94 (с, ЗН)
91 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,54 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,78 (д, 7=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,64 - 7,59 (м, 1Н), 7,58 - 7,54 (м, 1Н), 7,45 - 7,39 (м, 1Н), 7,34 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,71 (ушир.с, 1Н), 2,97 (с, ЗН)
92 отсутствует
93 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 11,17 (ушир.с, 1Н), 8,74 (ушир.с, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,20 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 8,11 - 8,00 (м, 2Н), 7,67 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,63 - 7,44 (м, 4Н), 7,33 - 7,14 (м, 2Н), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
94 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,29 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 - 7,46 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,21 - 7,15 (м, 1Н), 6,86 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 2,93 (с, ЗН)
95 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,31 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,74 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,20 - 7,14 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН)
96 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,32 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,44 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, 7=9,2, 5,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,04 - 6,96 (м, 1Н), 4,00 (д, 7=1,5 Гц, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
97 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 10,42 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,53 - 8,45 (м, 2Н), 8,27 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,01 - 7,91 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,50 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
98 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 10,46 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,57 - 8,45 (м, 2Н), 8,22 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,75 - 7,71 (м, 1Н), 7,70 - 7,65 (м, 2Н), 7,55 - 7,49 (м, 2Н), 7,17 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,11 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,49 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,33 (тд, 7=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
99 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,29 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,49 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,42 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,03 - 6,96 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
100 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,32 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,48 (ушир.с, 1Н), 7,28 (ддд, 7=9,2, 5,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,02 - 6,93 (м, 1Н), 6,77 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 4,00 (д, 7=1,5 Гц, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
101 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,29 (с, 1Н), 7,87 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,36 (дт, 7=5,9, 3,0 Гц, 2Н), 7,29 - 7,20 (м, 2Н), 7,03 - 6,93 (м, 1Н), 4,00 (д, 7=1,5 Гц, ЗН), 3,92 - 3,86 (м, 4Н), 3,17 - 3,10 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
102 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,32 (с, 1Н), 8,09 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,54 - 7,48 (м, 2Н), 7,37 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,03 - 6,95 (м, 2Н), 4,39 - 4,33 (м, 1Н), 4,31 - 4,24 (м, 1Н), 4,13 (д, 7=12,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,97 (тд, 7=6,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,83 (д, 7=11,9, 4,5 Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,22 (д, 7=6,4 Гц, ЗН)
- 117 028526
103 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,31 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,56 - 7,48 (м, 2Н), 7,32 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,03 - 6,96 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,68 (т, 7=5,4 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,56 (т, 7=6,2 Гц, 2Н), 2,06 - 1,96 (м, 4Н)
104 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 8,27 (с, 1Н), 7,89 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,40 - 7,33 (м, 2Н), 7,21 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,04 - 6,95 (м, 2Н), 3,93 - 3,87 (м, 7Н), 3,16 - 3,11 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
105 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,33 - 8,26 (м, 2Н), 7,97 (д, 7=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,49 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,03 - 6,96 (м, 2Н), 4,62 - 4,53 (м, 2Н), 4,18 - 4,08 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
106 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,47 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 8,56 - 8,44 (м, 2Н), 8,25 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 8,02 - 7,97 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,75 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,72 - 7,63 (м, 2Н), 7,52 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,52 (д, 7=10,4, 5,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
107 отсутствует
108 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,28 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,48 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,58 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,26 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,46 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
109 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,57 - 7,45 (м, 2Н), 7,04 - 6,96 (м, 2Н), 6,88 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН)
ПО Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,28 (с, 1Н), 8,20 (д, 7=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,63 (ддд, 7=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,03 - 6,97 (м, 2Н), 6,93 - 6,88 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
111 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,54 - 7,43 (м, ЗН), 7,16 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,05 - 6,95 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
112 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,27 (с, 1Н), 7,91 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,04 - 6,97 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
113 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,30 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,53 - 7,45 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,03 - 6,97 (м, 2Н), 6,78 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
114 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,54 (с, 1Н), 8,20 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,55 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,51 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
115 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 8,06 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,48 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,46 - 7,39 (м, 1Н), 7,29 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,05 - 6,97 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
116 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,31 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,80 - 7,74 (м, 2Н), 7,68 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 7,36 - 7,26 (м, 4Н), 7,00 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,93 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
117 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,41 (с, 1Н), 7,96 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,11 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 7=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН)
118 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,33 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,72 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,07 - 7,02 (м, 2Н), 7,00 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН)
119 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,36 (ушир.с, 1Н), 8,79 (ушир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,77 (ушир.с, 1Н), 7,43 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,14 (д, 7=9,9 Гц, 1Н), 6,92 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
- 118 028526
120 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,63 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,01 (д, 7=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,19 - 7,12 (м, 2Н), 7,08 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН)
121 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,53 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,40 - 7,33 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,15 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,62 (ушир.с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
122 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,32 (с, 1Н), 8,01 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,67 - 7,62 (м, 2Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,36 - 7,26 (м, ЗН), 7,22 - 7,13 (м, 1Н), 6,88 - 6,52 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН)
123 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,36 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,32 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 2,94 (с, ЗН)
124 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,28 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,60 (д, 7=1,5 Гц, 1Н), 8,53 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,02 (д, 7=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,43 (д, 7=8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,07 (д, 7=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,90 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
125 отсутствует
126 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,26 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,51 - 8,43 (м, 2Н), 8,20 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 8,01 - 7,95 (м, 1Н), 7,73 (д, 7=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,71 - 7,59 (м, ЗН), 7,45 (д, 7=8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,88 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,52 (д, 7=10,2, 5,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
127 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,23 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,48 - 8,40 (м, 2Н), 8,37 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, 7=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,63 (д, 7=9,4 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,43 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,84 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,81 (т, 7=6,9 Гц, 2Н), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,46 (т, 7=8,2 Гц, 2Н), 2,07 (квинт, 7=7,6 Гц, 2Н)
128 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 11,02 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 8,59 - 8,52 (м, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,01 (с, 2Н), 7,57 - 7,42 (м, 2Н), 7,35 (д, 7=11,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,97 (ддд, 7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,21 (с, ЗН)
129 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 11,03 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,56 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,10 - 7,99 (м, 2Н), 7,42 - 7,30 (м, 2Н), 6,97 (ддд, 7=11,5, 8,8, 3,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
130 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-δ6) δ 10,85 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 8,57 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,57 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 7,05 - 6,97 (м, 1Н), 6,29 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
131 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-δ6) δ 11,01 (с, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н), 7,49 (ушир.с, 1Н), 7,35 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 7,12 - 6,87 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
132 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-δ6) δ 11,05 (с, 1Н), 8,78 - 8,44 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,31 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 7,24 - 6,96 (м, 2Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 3,84 (с, 4Н), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, 4Н), 1,91 (с, 1Н)
133 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-δ6) δ 11,00 (с, 1Н), 9,72 (ушир.с, 1Н), 8,54 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,90 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,82 (ушир.с, 1Н), 7,62 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 7=10,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,97 (ддд, 7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
134 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 11,00 (с, 1Н), 10,33 (ушир.с, 1Н), 8,70 - 8,54 (м, 2Н), 8,41 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,35 - 7,25 (м, 2Н), 7,08 - 6,91 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
135 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 11,00 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,65 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,50 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, 7=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,93 - 7,84 (м, 2Н), 7,34 (д, 7=10,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, 7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
- 119 028526
136 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,98 (с, ΙΗ), 9,98 (с, ΙΗ), 9,07 (с, ΙΗ), 8,67 - 8,53 (м, 2Η), 8,40 (с, ΙΗ), 8,00 (д, 7=8,4 Гц, ΙΗ), 7,78 (д, 7=8,4 Гц, ΙΗ), 7,70 - 7,61 (м, ΙΗ), 7,46 (с, ΙΗ), 7,45 - 7,39 (м, ΙΗ), 7,32 (д, 7=10,7, 2,2 Гц, ΙΗ), 6,98 (ддд, 7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, ΙΗ), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
137 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,99 (с, 1Н), 9,97 (ушир.с, 1Н), 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,14 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,77 (ушир.с, 2Н), 7,68 (тд, 7=8,7, 3,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7=10,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,99 (т, 7=8,9 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
138 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,96 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 8,63 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,99 - 7,81 (м, 4Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 7=10,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, 7=11,4, 8,9, 3,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
139 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,04 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,65 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 - 7,93 (м, 1Н), 7,49 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 7,11 - 6,97 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,53 (с, ЗН)
140 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,05 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 8,63 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,33 - 7,22 (м, 1Н), 7,12 - 6,97 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН)
141 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,99 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,57 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,59 - 7,49 (м, 1Н), 7,26 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,00 (ддд, 7=11,4, 8,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,75 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,61 (кв, 7=7,4 Гц, 2Н), 1,10 (т, 7=7,7 Гц, ЗН)
142 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,38 (с, 1Н), 8,74 - 8,35 (м, ЗН), 8,00 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 2Н), 7,32 - 7,21 (м, 1Н), 7,15 - 6,99 (м, 1Н), 6,02 - 5,82 (м, 2Н), 3,82 (т, 7=6,9 Гц, 2Н), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,48 - 2,45 (м, 1Н), 2,08 (квинт, 7=7,6 Гц, 2Н)
143 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,00 (ушир.с, 1Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,97 - 7,77 (м, ЗН), 7,55 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 7=14,4, 6,9 Гц, ЗН), 7,25 (д, 7=9,9 Гц, 1Н), 7,15 - 6,94 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,81 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
144 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,00 (с, 1Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,23 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,65 (ушир.с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 1Н), 7,32 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 7,18 - 7,05 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
145 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,98 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 8,66 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,60 - 8,53 (м, 2Н), 8,09 (д, 7=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,37 - 7,23 (м, 1Н), 7,02 (ддд, 7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
146 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,19 (ушир.с, 1Н), 9,06 (ушир.с, 1Н), 8,50 (с, 2Н), 7,99 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,76 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,49 - 7,37 (м, 2Н), 7,07 (д, 7=9,4 Гц, 2Н), 6,86 (тд, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
147 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,23 (с, 1Н), 9,65 (ушир.с, 1Н), 8,49 - 8,38 (м, 2Н), 8,13 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 7,73 - 7,58 (м, 2Н), 7,51 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,92 - 6,78 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
148 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,23 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,47 - 8,37 (м, 2Н), 7,99 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,44 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,04 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,85 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,69 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
149 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,22 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,49 - 8,37 (м, 2Н), 8,13 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,68 - 7,64 (м, 1Н), 7,64 - 7,59 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,42 (д, 7=8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,88 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
150 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,30 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 2Н), 7,89 - 7,64 (м, 4Н), 7,48 - 7,23 (м, 6Н), 7,05 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
- 120 028526
151 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,35 (с, ΙΗ), 9,75 (с, ΙΗ), 8,54 - 8,41 (м, 2Η), 8,14 (д, 4=3,0 Гц, 1Н), 7,72 - 7,57 (м, 2Н), 7,53 (д, 4=8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,23 (д, 4=10,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,09 (тд, 4=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 2,77 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
152 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,25 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,56 - 8,43 (м, 1Н), 7,99 - 7,89 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,43 (д, 4=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 4=8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 4=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,85 (тд, 4=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,77 (д, 4=4,5 Гц, ЗН), 2,42 (с, ЗН)
153 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 8,31 (с, 1Н), 8,05 (д, 4=5,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 4=2,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 4=8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,88 (д, 4=5,4, 1,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 4=10,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,72 (тд, 4=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
154 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 8,27 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,46 (т, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 4=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 4=10,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,68 (тд, 4=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,56 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 6,24 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
155 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,34 (с, 1Н), 8,30 (д, 4=4,5 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,42 (д, 4=8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,04 (д, 4=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 4=10,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,73 (тд, 4=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
156 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,67 - 10,35 (м, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,95 (т, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,44 - 7,34 (м, 2Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,09 (д, 4=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,80 (тд, 4=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,79 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
157 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,42 (ушир.с, 1Н), 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,58 (ушир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,11 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, 4=8,9, 6,4 Гц, 2Н), 7,15 (д, 4=10,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,93 (тд, 4=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,80 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
158 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,39 (ушир.с, 1Н), 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 7,89 (д, 4=6,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 4=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,34 - 7,06 (м, 2Н), 6,92 (тд, 4=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
159 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,23 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,47 - 8,35 (м, 2Н), 7,97 (д, 4=2,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,52 - 7,35 (м, ЗН), 7,05 (д, 4=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 4=8,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (д, 4=4,5 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
160 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,32 (с, 1Н), 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,10 - 7,91 (м, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,47 (ушир.с, 1Н), 7,26 - 7,13 (м, 1Н), 6,93 (тд, 4=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 3,85 (с, 6Н), 2,81 (д, 4=4,0 Гц, 5Н)
161 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,35 (с, 1Н), 8,85 (ушир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 4=7,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 4=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, 4=10,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, 4=5,9 Гц, 1Н), 6,92 (тд, 4=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 2,80 (д, 4=4,5 Гц, ЗН)
162 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,44 (д, 4=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,80 (д, 4=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,55 - 7,45 (м, 2Н), 7,06 (д, 4=9,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,94 (тд, 4=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 5,86 - 5,72 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН)
163 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,25 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,54 - 8,43 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,42 (д, 4=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,07 (д, 4=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,84 (тд, 4=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,77 (д, 4=4,5 Гц, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН)
164 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,38 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,78 (т, 4=8,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 4=6,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (ддд, 4=9,2, 6,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 4=13,1, 7,7 Гц, 2Н), 7,00 (дт, 4=9,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 4=8,9 Гц, 1Н), 6,48 (ддд, 4=10,9, 8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,22 (тд, 4=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 3,94 (д, 4=1,0 Гц, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
- 121 028526
165 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,25 (с, ΙΗ), 9,93 (с, ΙΗ), 8,50 - 8,42 (м, 2Η), 7,79 (τ, 7=7,9 Гц, ΙΗ), 7,65 (д, 7=6,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,58 - 7,45 (м, ЗН), 7,27 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,49 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,44 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,18 (тд, 7=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
166 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,33 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,58 - 8,48 (м, 2Н), 8,37 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,52 (д, 7=8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,26 - 7,19 (м, 2Н), 7,07 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,04 - 5,82 (м, 2Н), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
167 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,01 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,58 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,31 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,69 (д, 7=6,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,55 (ддд, 7=9,2, 6,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 7,08 - 6,92 (м, 2Н), 6,52 (д, 7=9,4 Гц, 1Н), 6,38 (тд, 7=6,7, 1,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
168 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,21 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,48 - 8,41 (м, 2Н), 8,27 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,66 (д, 7=6,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (ддд, 7=9,0, 6,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,44 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 7=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, 7=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,51 (д, 7=9,4 Гц, 1Н), 6,36 (тд, 7=6,7, 1,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
169 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,01 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,62 - 8,55 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,03 - 7,98 (м, 2Н), 7,34 (д, 7=10,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,97 (ддд, 7=11,5, 8,8, 3,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 7=5,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
170 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,20 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,47 - 8,40 (м, 2Н), 7,96 (д, 7=5,9 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,20 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 7=10,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,84 (тд, 7=8,7, 3,0 Гц, 1Н), 6,49 (д, 7=5,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
171 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,75 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,53 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,17 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73 - 7,67 (м, 1Н), 7,67 - 7,61 (м, 1Н), 7,39 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 7=8,2, 5,9 Гц, 1Н), 6,98 (ддд, 7=10,9, 8,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
172 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,76 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,52 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,18 (д, 7=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,68 - 7,61 (м, 1Н), 7,54 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 7=8,3, 6,2 Гц, 1Н), 7,01 - 6,93 (м, 1Н), 6,91 - 6,82 (м, 1Н), 3,85 (д, 7=1,0 Гц, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
173 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,73 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 8,57 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,41 (д, 7=5,9 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,38 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 7=8,2, 5,9 Гц, 1Н), 7,00 (ддд, 7=10,9, 8,4, 1,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
174 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,28 (с, 1Н), 7,93 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,46 - 7,37 (м, 2Н), 7,37 - 7,31 (м, ЗН), 7,31 - 7,23 (м, 2Н), 7,12 (т, 7=4,2 Гц, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН)
175 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,65 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,48 - 8,36 (м, 2Н), 8,08 (д, 7=19,3 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,65 - 7,56 (м, 2Н), 7,52 - 7,43 (м, 1Н), 7,39 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,98 (т, 7=8,7 Гц, 1Н), 2,75 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
176 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,65 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,49 - 8,43 (м, 1Н), 8,38 - 8,33 (м, 1Н), 8,13 - 8,02 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 - 7,41 (м, 1Н), 7,38 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,00 (т, 7=8,7 Гц, 1Н), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
177 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,62 (ушир.с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,52 - 8,36 (м, ЗН), 8,05 - 7,87 (м, 2Н), 7,64 (ушир.с, 2Н), 7,46 - 7,27 (м, 4Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 2,79 (д, 7=3,5 Гц, ЗН), 2,32 (с, ЗН)
178 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,14 (ушир.с, 1Н), 8,64 (ушир.с, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,22 (д, 7=12,9 Гц, 2Н), 8,01 (ушир.с, 1Н), 7,65 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,61 - 7,45 (м, ЗН), 7,26 (т, 7=6,9 Гц, 2Н), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
- 122 028526
179 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 8,65 (с, 1Н), 8,44 - 8,37 (м, 2Н), 8,27 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,09 (д, 7=5,9 Гц, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН)
180 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 8,33 (ушир.с, 1Н), 8,04 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 7=6,9 Гц, ЗН), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,42 (т, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,37 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,28 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,13 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 2,95 (с, ЗН), 1,64 (с, 6Н)
181 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,29 (м, 1Н), 7,11 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (ушир.с, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 1,62 (с, 6Н)
182 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,67 (д, 7=4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,07 - 8,01 (м, 1Н), 7,54 (д, 7=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 7=9,2, 4,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,33 (тд, 7=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 1,63 (с, 6Н)
183 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,34 (д, 7=5,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,83 - 7,77 (м, 1Н), 7,59 (д, 7=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 2Н), 7,34 - 7,28 (м, 1Н), 7,13 (д, 7=6,9, 5,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 1,62 (с, 6Н)
185 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 7,97 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,43 (д, 7=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,41 - 7,36 (м, 1Н), 7,35 - 7,31 (м, 2Н), 7,24 (тд, 7=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,17 - 7,11 (м, 1Н), 7,10 - 7,05 (м, 1Н), 2,95 (с, ЗН), 1,96 (тг, 7=8,5, 5,4 Гц, 1Н), 1,06 - 0,94 (м, 2Н), 0,72 - 0,60 (м, 2Н)
186 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,25 (с, 1Н), 8,01 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,48 (ушир.с, 1Н), 7,44 - 7,38 (м, 1Н), 7,34 - 7,22 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН)
187 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,25 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,50 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,66 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 6,60 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,92 - 3,89 (м, 4Н), 3,88 (с, ЗН), 3,26 - 3,15 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
188 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,43 (с, 1Н), 8,21 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 8,02 - 7,92 (м, ЗН), 7,66 - 7,53 (м, 4Н), 6,90 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,03 (с, ЗН)
189 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,30 (с, 1Н), 7,96 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 7,31 (ддд, 7=15,9, 8,7, 4,7 Гц, 2Н), 7,05 (д, 7=9,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,98 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
190 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-аб) δ 10,54 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,28 - 7,20 (м, ЗН), 7,07 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 2,82 (д, 7=4,4 Гц, ЗН)
191 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,28 (с, 1Н), 8,02 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,41 (ддд, 7=8,9, 7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,29 - 7,23 (м, 4Н), 3,81 (т, 7=7,2 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,87 (т, 7=7,2 Гц, 2Н)
192 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,25 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,35 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7=8,9, 4,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,61 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 7=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,86 (с, 6Н), 2,93 (с, ЗН)
193 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,27 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,35 - 7,30 (м, 1Н), 7,21 (с, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН)
194 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,31 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,67 - 7,62 (м, 5Н), 7,46 (т, 7=7,7 Гц, 2Н), 7,41 (д, 7=8,9 Гц, ЗН), 7,37 - 7,31 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН)
195 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,26 (с, 1Н), 7,98 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,34 - 7,30 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,24 (д, 7=8,9 Гц, 2Н), 6,97 (д, 7=8,9 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
196 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,33 - 7,28 (м, ЗН), 7,17 - 7,09 (м, 2Н), 2,93 (с, ЗН)
197 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,28 (с, 1Н), 8,02 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,32 - 7,25 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,11 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,99 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН)
- 123 028526
198 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,27 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 2Н), 7,35 - 7,31 (м, 1Н), 7,22 - 7,19 (м, 2Н), 7,15 - 7,10 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 1,98 - 1,88 (м, 1Н), 1,03 - 0,95 (м, 2Н), 0,73 - 0,66 (м, 2Н)
199 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,31 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,50 - 7,37 (м, 2Н), 7,25 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 7=8,9, 5,0 Гц, 1Н), 6,76 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
200 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,33 (с, 1Н), 8,06 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,59 (д, 7=8,9 Гц, 2Н), 7,47 - 7,36 (м, ЗН), 7,32 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,65 (т, 7=6,9 Гц, 2Н), 3,58 (т, 7=6,4 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,08 - 1,99 (м, ЗН), 2,00-1,91 (м, 2Н)
201 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,39 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,96 - 7,90 (м, 2Н), 7,56 - 7,51 (м, 2Н), 7,48 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (д, 7=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
202 Ή-ЯМР (500 МГц, метанолХ) δ 8,29 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,46 - 7,38 (м, 1Н), 7,34 - 7,25 (м, 2Н), 6,95 - 6,87 (м, 2Н), 6,73 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
203 отсутствует
204 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,32 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,43 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,35 - 7,28 (м, 2Н), 7,28 - 7,18 (м, 1Н), 7,10 - 7,01 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН)
205 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,36 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,44 (тд, 7=8,7, 3,0 Гц, 1Н), 7,32 (дт, 7=10,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,29 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 6,62 (ддд, 7=11,0, 8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
206 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,72 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,53 - 8,43 (м, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,99 (д, 7=2,5 Гц, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,63 (тд, 7=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,44 - 7,40 (м, 1Н), 7,28 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,81 - 2,75 (м, ЗН)
207 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,20 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,06 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,73 - 7,66 (м, 1Н), 7,59 (тд, 7=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,42 - 7,35 (м, 1Н), 7,21 - 7,13 (м, 2Н), 7,08 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 2,80 - 2,75 (м, ЗН), 2,45 (с, ЗН)
208 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,43 (ушир.с, 1Н), 10,03 (м, 1Н), 8,83 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,36 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,22 - 6,92 (м, ЗН), 2,82 (д, 7=4,8 Гц, ЗН)
209 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,83 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,52 (м, 2Н), 8,15 (д, 7=2,8 Гц, 1Н), 7,73 - 7,61 (м, 4Н), 7,53 - 7,47 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 2,79 (д, 7=4,4 Гц, ЗН)
210 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,03 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,51 (м, 2Н), 8,13 (д, 7=3,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,74 - 7,62 (м, 5Н), 7,24 (м, 1Н), 2,80 (д, 7=4,4 Гц, ЗН)
211 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,24 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,42 (м, 2Н), 8,12 (д, 7=3,2 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 3,77 (м, 4Н), 3,12 (м, 4Н), 2,77 (д, 7=4,8 Гц, ЗН)
212 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,42 (ушир.с, 1Н), 10,97 (ушир.с, 1Н), 8,96 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,22 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 2,86 (д, 7=4,4 Гц, ЗН)
213 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,25 (с, 1Н), 7,85 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=9,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,28 - 7,19 (м, 5Н), 7,15 (с, 1Н), 3,92 - 3,84 (м, 4Н), 3,17 - 3,07 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,67 (кв, 7=7,8 Гц, 2Н), 1,26 (т, 7=7,7 Гц, ЗН)
214 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) δ 8,30 (с, 1Н), 7,85 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,59 - 7,51 (м, 1Н), 7,35 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,30 - 7,13 (м, 5Н), 3,92 - 3,86 (м, 4Н), 3,16 - 3,09 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
- 124 028526
215 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,26 (с, ΙΗ), 7,86 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,38 - 7,28 (м, ЗН), 7,22 - 7,14 (м, 2Н), 7,12 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 3,93 - 3,84 (м, 4Н), 3,15 - 3,07 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,68 (кв, 7=7,6 Гц, 2Н), 1,26 (т, 7=7,7 Гц, ЗН)
216 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,37 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,45 - 8,34 (м, 2Н), 7,82 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,55 - 7,46 (м, 2Н), 7,38 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,13 - 6,95 (м, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 3,77 - 3,69 (м, 4Н), 3,07 - 3,01 (м, 4Н), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
217 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,37 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,49 - 8,35 (м, 2Н), 7,76 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,42 - 7,34 (м, ЗН), 7,33 - 7,24 (м, 2Н), 7,13 - 7,05 (м, 1Н), 3,79 - 3,67 (м, 4Н), 3,08 - 2,98 (м, 4Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
218 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,23 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,43 - 8,33 (м, 2Н), 7,82 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,46 (м, 2Н), 7,43 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 7=9,2, 3,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,78 - 3,69 (м, 4Н), 3,08 - 3,00 (м, 4Н), 2,75 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
219 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,27 (с, 1Н), 7,81 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,28 - 7,21 (м, 2Н), 6,91 - 6,78 (м, 2Н), 6,48 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 3,91 - 3,85 (м, 7Н), 3,15 - 3,07 (м, 4Н), 2,94 (с, ЗН)
220 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,04 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,40 - 8,29 (м, 2Н), 7,80 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,33 - 7,23 (м, 2Н), 6,69 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 6,59 (д, 7=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,76 - 3,70 (м, 4Н), 3,05 - 2,99 (м, 4Н), 2,75 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
221 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,44 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,47 - 8,35 (м, 2Н), 7,87 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,51 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,76 - 3,71 (м, 4Н), 3,09 - 3,02 (м, 4Н), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
222 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,75 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,53 - 8,42 (м, 2Н), 8,01 - 7,91 (м, ЗН), 7,61 (д, 7=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,43 - 7,35 (м, 2Н), 7,32 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,76 - 3,71 (м, 4Н), 3,21 (с, ЗН), 3,06 - 2,98 (м, 4Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
223 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,30 (с, 1Н), 7,98 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 7=9,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, 7=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,32 - 7,25 (м, 1Н), 7,09 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (тд, 7=7,7, 1,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,15 (кв, 7=6,9 Гц, 2Н), 3,94 - 3,85 (м, 4Н), 3,22 - 3,13 (м, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 1,44 (т, 7=6,9 Гц, ЗН)
224 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,47 (ушир.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,47 - 7,28 (м, 4Н), 7,22 (с, ЗН), 7,11 (с, ЗН), 7,01 (с, ЗН), 3,80 - 3,71 (м, 4Н), 3,59 (т, 7=6,7 Гц, 2Н), 3,10 (ушир.с, 4Н), 2,81 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,72 (т, 7=6,7 Гц, 2Н)
225 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,35 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,46 - 8,35 (м, 2Н), 7,82 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,50 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 7=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,87 (т, 7=8,2 Гц, 1Н), 6,61 (д, 7=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 4,37 - 4,22 (м, 4Н), 3,78 - 3,68 (м, 4Н), 3,07 - 2,99 (м, 4Н), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
226 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,51 (с, 1Н), 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,49 - 7,26 (м, 4Н), 7,14 - 6,96 (м, 1Н), 3,79 - 3,72 (м, 4Н), 3,13 - 3,08 (м, 4Н), 2,81 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,45 (с, ЗН)
227 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,61 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,93 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, 7=9,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=8,9, 6,4 Гц, 1Н), 7,05 - 6,92 (м, 1Н), 6,88 - 6,73 (м, 2Н), 3,81 - 3,72 (м, 4Н), 3,16 - 3,05 (м, 4Н), 2,81 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
228 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,60 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,44 (с, 2Н), 7,82 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,66 - 7,61 (м, 1Н), 7,49 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 7=9,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,26 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,17 - 7,11 (м, 1Н), 3,77 - 3,68 (м, 4Н), 3,08 - 2,97 (м, 4Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
- 125 028526
229 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,50 (с, ΙΗ), 9,54 (ушир.с, ΙΗ), 8,50 - 8,31 (м, 2Η), 7,93 (ушир.с, ΙΗ), 7,82 (д, 7=2,0 Гц, ΙΗ), 7,47 - 7,35 (м, 2Η), 7,14 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 6,97 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 7=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 4,06 - 3,95 (м, 4Н), 3,78 - 3,71 (м, 4Н), 3,07 - 3,00 (м, 4Н), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,33 (тд, 7=6,9, 4,0 Гц, 6Н)
230 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,95 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,51 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,94 - 7,81 (м, 2Н), 7,55 (д, 7=9,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 7=9,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=10,9 Гц, 1Н), 6,95 (ддд, 7=11,1, 8,7, 3,0 Гц, 1Н), 4,02 (кв, 7=7,1 Гц, 2Н), 3,77 - 3,71 (м, 4Н), 3,11 - 3,00 (м, 4Н), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,36 (т, 7=6,9 Гц, ЗН)
231 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 14,08 (ушир.с, 1Н), 11,08 (ушир.с, 1Н), 10,14 (ушир.с, 1Н), 8,84 (ушир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,30 (ушир.с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,12 (м, ЗН), 6,87 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 2,83 (д, 7=4,4 Гц, ЗН)
232 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,15 (с, 1Н), 8,49 - 8,38 (м, 2Н), 7,79 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,42 - 7,34 (м, 2Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, 7=12,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, 7=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 4,07 (кв, 7=6,9 Гц, 2Н), 3,77 - 3,66 (м, 4Н), 3,07 - 2,98 (м, 4Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,34 (т, 7=6,9 Гц, ЗН)
234 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,64 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,56 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,14 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,80 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,70 - 7,58 (м, ЗН), 7,55 - 7,49 (м, 1Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 2,79 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
235 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,33 (с, 1Н), 7,99 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 - 7,38 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,33 - 7,27 (м, 2Н), 3,73 (ушир.с, 2Н), 3,49 (ушир.с, 2Н), 2,94 (с, 4Н), 2,37 (с, 4Н), 1,82- 1,57 (м, 6Н)
236 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,34 (с, 1Н), 8,01 - 7,96 (м, 1Н), 7,58 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44 - 7,38 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,35 - 7,29 (м, 2Н), 3,89 - 3,56 (м, 8Н), 2,94 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН)
237 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,32 (с, 1Н), 8,12 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,67 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,54 - 7,48 (м, 2Н), 7,47 - 7,41 (м, 1Н), 7,29 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
238 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,33 (с, 1Н), 8,13 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,68 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,56 - 7,51 (м, 2Н), 7,44 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,82 - 3,74 (м, 2Н), 3,57 (т, 7=5,7 Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН)
239 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,31 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,67 - 7,63 (м, 1Н), 7,46 - 7,39 (м, 1Н), 7,31 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,07 - 7,03 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,73 (д, 7=3,5 Гц, 2Н), 3,52 (ушир.с, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 1,82 - 1,55 (м, 6Н)
240 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,31 (с, 1Н), 8,06 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,65 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,46 - 7,40 (м, 1Н), 7,31 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,07 - 7,01 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,65 - 3,40 (м, 4Н), 2,94 (с, ЗН), 1,26 (д, 7=12,9 Гц, 6Н)
241 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,32 (с, 1Н), 8,06 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,67 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,08 (д, 7=4,0, 2,5 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,87 - 3,57 (м, 8Н), 2,94 (с, ЗН)
242 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,74 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 8,59 - 8,54 (м, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,19 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,96 - 7,89 (м, ЗН), 7,84 (с, 1Н), 7,71 - 7,61 (м, 2Н), 7,34 (д, 7=8,9 Гц, 2Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
243 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,34 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,90 - 7,82 (м, ЗН), 7,47 - 7,37 (м, ЗН), 7,30 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
244 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,33 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,49 - 7,38 (м, 5Н), 7,35 - 7,27 (м, 1Н), 3,79 - 3,67 (м, 2Н), 3,49 (ушир.с, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 1,84 - 1,52 (м, 6Н)
- 126 028526
245 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,34 (с, ΙΗ), 8,06 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,52 - 7,47 (м, 2Н), 7,46 - 7,39 (м, ЗН), 7,32 (д, 7=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,76 (с, 8Н), 2,93 (с, ЗН)
246 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,38 (с, 1Н), 8,25 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,67 - 7,62 (м, 1Н), 7,55 - 7,49 (м, 2Н), 7,43 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,05 (д, 7=9,4, 3,5 Гц, 1Н), 6,71 (ушир.с, 1Н), 3,59 (д, 7=6,4 Гц, 2Н), 3,37 (ушир.с, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 1,30 (д, 7=6,4 Гц, ЗН), 1,20 (ушир.с, ЗН)
247 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,64 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,50 (кв, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,68 - 7,63 (м, 2Н), 7,59 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,31 - 7,21 (м, 2Н), 3,94 (д, 7=5,4 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,85 - 3,62 (м, 2Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,46 (д, 7=6,4 Гц, 2Н)
248 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,32 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,66 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (ддд, 7=8,9, 7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,23 - 7,17 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,65 (т, 7=6,9 Гц, 2Н), 3,60 (т, 7=6,4 Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,11 - 2,01 (м, 2Н), 1,97 (кв, 7=6,4 Гц, 2Н)
249 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,31 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,55 - 7,48 (м, 2Н), 7,32 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,03 - 6,97 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,68 (т, 7=5,4 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,56 (т, 7=6,2 Гц, 2Н), 2,09 - 1,95 (м, 4Н)
250 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,56 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,32 - 8,27 (м, 1Н), 8,07 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,69 - 7,63 (м, 1Н), 7,63 - 7,56 (м, 1Н), 7,46 - 7,37 (м, ЗН), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,89 (с, 2Н), 2,78 - 2,72 (м, 5Н)
251 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 8,41 (с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,77 (ушир.с, 1Н), 7,56 (д, 7=3,5 Гц, 2Н), 7,47 - 7,28 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,82 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
252 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,95 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,38 - 8,34 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,09 (д, 7=3,0 Гц, 2Н), 7,70 - 7,65 (м, 4Н), 7,65 - 7,57 (м, 2Н), 7,55 - 7,48 (м, ЗН), 2,77 - 2,74 (м, ЗН)
253 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,90 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,36 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,16 - 8,11 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,97 - 7,91 (м, 1Н), 7,90 - 7,82 (м, ЗН), 7,73 - 7,66 (м, 1Н), 7,63 - 7,54 (м, 2Н), 7,51 - 7,43 (м, 1Н), 2,79 - 2,76 (м, ЗН)
255 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,35 (с, 1Н), 7,80 - 7,74 (м, 1Н), 7,66 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,03 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
256 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,59 (с, 1Н), 9,90 (ушир.с, 1Н), 8,59 - 8,46 (м, 2Н), 8,28 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03 - 7,91 (м, 1Н), 7,74 - 7,58 (м, 2Н), 7,43 - 7,15 (м, ЗН), 3,90 (д, 7=1,0 Гц, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
257 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,35 (с, 1Н), 8,26 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,30 (ддд, 7=9,2, 5,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,06 - 6,92 (м, 1Н), 4,00 (д, 7=1,0 Гц, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
258 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,56 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,61 - 8,46 (м, 2Н), 8,24 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,39 - 7,31 (м, 1Н), 7,31 - 7,22 (м, 1Н), 6,84 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 3,90 (д, 7=1,0 Гц, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
259 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,32 (с, 1Н), 8,27 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,50 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,20 - 7,17 (м, 1Н), 7,03 - 6,97 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,90 - 2,85 (м, 1Н), 0,90 - 0,81 (м, 2Н), 0,72 - 0,64 (м, 2Н)
260 Ή-ЯМР (500 МГц, меганол-64) δ 8,35 (с, 1Н), 7,79 - 7,73 (м, 1Н), 7,65 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН)
261 Ή-ЯМР (500 МГц, меганол-64) δ 8,35 (с, 1Н), 7,81 - 7,74 (м, 1Н), 7,65 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,41 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,73 (тт, 7=7,3, 3,8 Гц, 1Н), 0,81 - 0,69 (м, 2Н), 0,47 - 0,37 (м, 2Н)
- 127 028526
262 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-ар δ 8,31 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,70 (д, 7=8,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,01 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,84 (с, ЗН)
263 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,53 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 8,56 - 8,41 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,79 - 7,70 (м, 1Н), 7,55 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, 7=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,54 (д, 7=4,5 Гц, 2Н), 3,49 (д, 7=4,0 Гц, 2Н), 3,38 (д, 7=4,5 Гц, 2Н), 3,22 (д, 7=4,5 Гц, 2Н), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
264 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 11,03 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,60 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,26 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,34 (д, 7=10,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (ддд, 7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
265 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 11,02 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,59 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,25 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,33 (д, 7=11,4 Гц, 1Н), 6,99 (ддд, 7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 6,93 - 6,89 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,64 (д, 7=12,4 Гц, 4Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
266 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 11,03 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,70 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,60 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,27 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34 (д, 7=10,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,03 - 6,95 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,49 - 3,39 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
267 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,24 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,51 - 8,43 (м, 2Н), 8,23 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,01 - 7,90 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,44 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,0 Гц, ЗН)
268 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,22 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,49 - 8,38 (м, 2Н), 8,20 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,44 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 7=10,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,90 (д, 7=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,46 (т, 7=6,7 Гц, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,93 - 1,75 (м, 5Н)
269 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,21 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,50 - 8,41 (м, 2Н), 8,21 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,90 - 6,78 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,71 - 3,59 (м, 4Н), 3,55 (ушир.с, 2Н), 3,32 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
270 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 11,02 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,59 (кв, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,24 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,38 - 7,31 (м, 1Н), 7,05 - 6,94 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,47 (т, 7=6,7 Гц, 2Н), 3,37 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 2,79 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,94 - 1,75 (м, 4Н)
271 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,24 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,67 (т, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,50 - 8,43 (м, 2Н), 8,23 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,44 (д, 7=8,9, 6,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 7=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 7=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,49 - 3,39 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
272 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,21 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,49 - 8,39 (м, 2Н), 8,19 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, 7=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
273 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 11,03 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,61 (т, 7=4,7 Гц, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,27 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,34 (д, 7=10,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (ддд, 7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,5, 3,0 Гц, 6Н)
- 128 028526
274 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,01 (с, ΙΗ), 10,05 (с, ΙΗ), 8,58 (кв, 7=4,5 Гц, ΙΗ), 8,54 (с, ΙΗ), 8,24 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,34 (д, 7=10,9 Гц, 1Н), 6,99 (ддд, 7=11,5, 8,8, 3,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, 7=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
275 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,24 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,58 (кв, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,51 - 8,40 (м, 2Н), 8,23 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,44 (д, 7=8,7, 6,2 Гц, 1Н), 7,15 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,86 (тд, 7=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5, 2,5 Гц, 6Н)
276 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,76 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 9,94 (ушир.с, 1Н), 8,59 - 8,46 (м, 2Н), 8,27 (т, 7=4,2 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 1Н), 7,26 - 7,10 (м, 2Н), 7,01 - 6,94 (м, 1Н), 3,85 (д, 7=3,5 Гц, ЗН), 2,83 - 2,75 (м, ЗН)
277 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,75 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 9,94 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 8,61 - 8,44 (м, 2Н), 8,24 (т, 7=4,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, 7=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,25 - 7,12 (м, 1Н), 7,05 - 6,94 (м, 1Н), 6,84 (т, 7=4,0 Гц, 1Н), 3,85 (д, 7=3,5 Гц, ЗН), 2,99 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,88 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,78 (т, 7=4,2 Гц, ЗН)
278 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,76 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 10,01 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 9,46 - 9,28 (м, 1Н), 8,60 - 8,48 (м, 2Н), 8,38 - 8,27 (м, 1Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,82 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,28 - 7,13 (м, 2Н), 7,05 - 6,91 (м, 1Н), 4,36 - 4,28 (м, 2Н), 3,85 (д, 7=3,5 Гц, ЗН), 2,82 - 2,76 (м, ЗН)
280 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,14 (ушир.с, 1Н), 9,74 (ушир.с, 1Н), 9,53 (ушир.с, 1Н), 8,41 (м, 2Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,47 (м, ЗН), 7,30 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 2,78 (д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,04 (с, ЗН)
281 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,33 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 9,28 (ушир.с, 1Н), 8,51 (ушир.с, 2Н), 8,36 (д, 7=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,52 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,24 (д, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,0 Гц, 1Н) 3,00 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,4 Гц, ЗН).
284 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,26 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,91 (ушир.с, 1Н), 7,77 (д, 7=7,7, 4,2 Гц, 2Н), 7,70 - 7,65 (м, 1Н), 7,42 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 3,86 - 3,68 (м, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,61 - 2,47 (м, 1Н), 2,28 - 2,10 (м, 1Н), 2,07 - 1,92 (м, 2Н), 1,90 - 1,71 (м, 2Н), 1,60 - 1,50 (м, ЗН)
285 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,43 (с, 1Н), 8,30 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,03 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,81 - 7,74 (м, 1Н), 7,54 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 3,46 (кв, 7=6,6 Гц, 1Н), 2,95 (с, ЗН), 1,27 (д, 7=6,4 Гц, ЗН), 1,07 (с, 9Н)
286 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,28 - 8,21 (м, 1Н), 8,13 - 8,08 (м, 1Н), 7,84 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,71 - 7,65 (м, 1Н), 7,42 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,23 (ушир.с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,84 - 2,75 (м, 1Н), 2,32 - 2,22 (м, 1Н), 1,97 - 1,86 (м, ЗН), 1,74 (ддд, 7=13,3, 8,8, 3,7 Гц, 1Н), 1,68 - 1,58 (м, 2Н), 1,56 - 1,44 (м, 1Н)
287 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,24 (с, 1Н), 8,09 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н), 7,76 (д, 7=7,9 Гц, 2Н), 7,68 - 7,64 (м, 1Н), 7,41 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,95 - 4,78 (м, 1Н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,22 - 2,03 (м, 4Н), 1,95 - 1,73 (м, 4Н)
288 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 9,92 (с, 1Н), 8,69 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,19 (кв, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,12 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,78 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,71 - 7,63 (м, 2Н), 7,43 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,36 (тд, 7=7,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,15 (квинт, 7=6,3 Гц, 1Н), 3,09 - 2,98 (м, 1Н), 2,71 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,17 - 1,96 (м, 2Н), 1,93 - 1,75 (м, ЗН), 1,74 - 1,57 (м, 1Н)
- 129 028526
289 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,25 (с, ΙΗ), 8,11 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,89 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,70 - 7,65 (м, 1Н), 7,42 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,29 (кв, 7=6,9 Гц, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,74 (кв, 7=7,6 Гц, 1Н), 2,52 - 2,38 (м, 1Н), 2,25 - 2,11 (м, 1Н), 1,99 - 1,85 (м, ЗН), 1,79 - 1,66 (м, 1Н)
290 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,01 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 8,86 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 8,59 - 8,46 (м, 1Н), 8,38 - 8,30 (м, 1Н), 8,26 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 8,01 - 7,90 (м, 1Н), 7,82 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,28 - 7,08 (м, 2Н), 6,78 - 6,67 (м, 1Н), 4,01 - 3,86 (м, 1Н), 2,72 (т, 7=4,5 Гц, ЗН), 2,56 (д, 7=5,9 Гц, 1Н), 2,05 - 1,97 (м, 1Н), 1,78 - 1,58 (м, ЗН), 1,55 - 1,25 (м, 4Н)
291 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 9,99 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 8,69 - 8,49 (м, 2Н), 8,31 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 8,22 (т, 7=4,2 Гц, 1Н), 7,98 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 7=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,22 (ушир.с, 1Н), 7,14 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 6,78 (ушир.с, 1Н), 3,98 (д, 7=4,5 Гц, 1Н), 2,97 - 2,83 (м, 1Н), 2,76 - 2,66 (м, ЗН), 1,95 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 1,88 - 1,67 (м, ЗН), 1,61 (д, 7=9,4 Гц, 1Н)
292 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-си) δ 8,25 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=8,9 Гц, 2Н), 7,78 - 7,71 (м, 2Н), 7,68 - 7,64 (м, 1Н), 7,43 - 7,36 (м, 1Н), 7,21 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 3,74 (т, 7=8,9 Гц, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,32 - 2,13 (м, 4Н), 2,11 - 1,97 (м, 2Н), 1,92-1,81 (м, 2Н)
293 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-си) δ 8,26 (с, 1Н), 8,09 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,91 (ушир.с, 1Н), 7,79 - 7,72 (м, 2Н), 7,67 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,41 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,29 - 4,21 (м, 1Н), 3,92 (ушир.с, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,36 - 2,22 (м, 2Н), 2,18 - 1,90 (м, 4Н)
296 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-си) δ 8,29 (с, 1Н), 8,03 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, 7=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 - 7,38 (м, 1Н), 7,31 (д, 7=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 7,17 - 7,10 (м, 1Н), 7,07 - 6,98 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,43 (кв, 7=7,1 Гц, 2Н), 1,26 (т, 7=7,4 Гц, ЗН)
298 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,83 (ушир.с, 1Н), 9,83 (ушир.с, 1Н), 8,56 - 8,43 (м, 2Н), 8,09 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, 7=7,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,85 - 7,72 (м, 2Н), 7,69 - 7,54 (м, ЗН), 7,42 - 7,34 (м, 1Н), 3,20 - 3,11 (м, ЗН)
299 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-сТ) δ 8,40 (с, 1Н), 8,12 (д, 7=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, 7=9,2, 4,7 Гц, 1Н), 7,78 - 7,73 (м, 2Н), 7,67 - 7,62 (м, 1Н), 7,46 (ддд, 7=8,9, 7,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (тд, 7=6,2, 1,0 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН)
300 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 8,44 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,76 - 7,69 (м, 1Н), 7,43 - 7,31 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,38 (д, 7=6,9 Гц, 6Н)
301 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-ώ) δ 8,47 (с, 1Н), 8,42 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, 7=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,87 - 7,81 (м, 1Н), 7,71 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,65 - 7,58 (м, ЗН), 7,18 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,73 - 6,65 (м, 1Н), 3,21 (с, ЗН)
304 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,48 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,13 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,93 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,32 (ушир.с, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
305 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) δ 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, 7=1,5 Гц, 1Н), 8,03 (ушир.с, 1Н), 7,99 - 7,87 (м, 2Н), 7,75 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 4,39 (ушир.с, 2Н), 3,76 (с, 4Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
306 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,43 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,90 - 7,84 (м, 1Н), 7,80 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (ушир.с, 1Н), 7,23 (ушир.с, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,18 - 3,10 (м, 6Н), 2,96 (с, ЗН)
307 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,02 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 8,82 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 8,59 - 8,51 (м, 2Н), 8,43 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,84 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,73 - 7,58 (м, ЗН), 4,89 - 4,68 (м, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 2,88 - 2,83 (м, 1Н), 2,78 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,28- 1,07 (м, 2Н)
- 130 028526
308 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,47 (с, ΙΗ), 8,39 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,24 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,67 - 7,61 (м, 1Н), 7,17 (д, 7=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,12 (ушир.с, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН)
309 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 11,78 - 11,69 (м, 2Н), 11,43 (д, 7=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 11,37 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 11,30 - 11,24 (м, 1Н), 11,22 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 10,79 - 10,69 (м, 1Н), 10,62 (д, 7=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,59 (ушир.с, 2Н), 6,49 (с, ЗН), 6,25 (с, ЗН), 4,22 - 4,11 (м, 2Н), 4,04 - 3,96 (м, 2Н)
316 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,64 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 8,51 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,24 (д, 7=4,9 Гц, 1Н), 8,14 (д, 7=3,1 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,71 - 7,58 (м, 4Н), 7,31 - 7,20 (м, 2Н), 3,16 (д, 7=4,9 Гц, ЗН), 2,78 (д, 7=8,2, 4,6 Гц, 6Н)
317 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,65 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,51 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,30 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,14 (д, 7=3,1 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 - 7,55 (м, ЗН), 7,25 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,15 (д, 7=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 3,16 (д, 7=5,5 Гц, 2Н), 2,85 (тд, 7=7,2, 4,0 Гц, 1Н), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 0,74 - 0,66 (м, 2Н), 0,58 - 0,52 (м, 2Н)
318 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,67 (с, 1Н), 9,70 (ушир.с, 1Н), 8,55 - 8,43 (м, 2Н), 8,30 (д, 7=4,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,61 (д, 7=7,1 Гц, 1Н), 7,55 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,24 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,14 (д, 7=6,7 Гц, 1Н), 2,85 (тд, 7=7,3, 3,9 Гц, 1Н), 2,77 (д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 0,76 - 0,64 (м, 2Н), 0,59 - 0,49 (м, 2Н)
319 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,66 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,53 - 8,43 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 7,77 - 7,66 (м, 2Н), 7,63 (д, 7=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,58 - 7,53 (м, 2Н), 7,32 - 7,23 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 2,23 (с, ЗН)
320 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,69 (с, 1Н), 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,24 (д, 7=4,9 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,65 - 7,58 (м, 2Н), 7,26 (д, 7=4,9 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 2,82 - 2,75 (м, 6Н)
321 отсутствует
322 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,68 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,57 - 8,41 (м, 2Н), 8,33 (ушир.с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,74 - 7,61 (м, 2Н), 7,56 (д, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,39 - 7,31 (м, 1Н), 7,31 - 7,25 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,57 (ушир.с, ЗН), 3,44 - 3,38 (м, 2Н), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 2,42 (ушир.с, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
323 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,70 (с, 1Н), 9,72 (ушир.с, 1Н), 8,59 - 8,41 (м, 2Н), 8,11 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,66 - 7,49 (м, 2Н), 7,30 - 7,22 (м, 1Н), 7,19 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 4,21 - 3,96 (м, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=3,7 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,17 (д, 7=6,7 Гц, 6Н)
324 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,72 (с, 1Н), 9,72 (ушир.с, 1Н), 8,58 - 8,44 (м, 2Н), 8,37 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,64 (д, 7=7,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,33 - 7,17 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,16 (т, 7=6,4 Гц, 2Н), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,13 - 0,94 (м, 1Н), 0,55 - 0,39 (м, 2Н), 0,31-0,17 (м, 2Н)
325 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,69 (с, 1Н), 9,72 (ушир.с, 1Н), 8,58 - 8,44 (м, 2Н), 8,27 (т, 7=5,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,62 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,29 - 7,22 (м, 1Н), 7,23 - 7,14 (м, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 3,11 (т, 7=6,4 Гц, 1Н), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, 2Н), 2,24 (с, 2Н), 1,80 - 1,64 (м, ЗН), 1,62 (д, 7=9,8 Гц, 1Н), 1,54 (ушир.с, 1Н), 1,29 - 1,07 (м, 2Н), 1,00-0,89 (м, 1Н)
326 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,69 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,59 - 8,43 (м, 2Н), 8,27 (т, 7=5,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,62 (д, 7=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,31 - 7,22 (м, 1Н), 7,22 - 7,14 (м, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 3,26 (кв, 7=6,7 Гц, 1Н), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,51 (квинт, 7=7,3 Гц, 1Н), 1,36 (секст, 7=7,4 Гц, 1Н), 0,91 (т, 7=7,3 Гц, 1Н)
327 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а6) δ 10,72 (с, 1Н), 9,72 (ушир.с, 1Н), 9,02 (т, 7=5,8 Гц, 1Н), 8,59 - 8,45 (м, ЗН), 8,05 (с, 1Н), 7,85 - 7,75 (м, 1Н), 7,73 - 7,63 (м, 2Н), 7,57 (д, 7=4,9 Гц, 1Н), 7,42 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 7=6,7 Гц, 1Н), 7,33 - 7,22 (м, 2Н), 4,61 (д, 7=5,5 Гц, 1Н), 3,75 (с, 1Н), 2,79 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н)
- 131 028526
328 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,76 (с, ΙΗ), 10,33 (с, ΙΗ), 9,74 (ушир.с, ΙΗ), 8,58 - 8,43 (м, 2Η), 8,07 (с, ΙΗ), 7,75 (д, 4=7,9 Гц, ЗН), 7,69 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,39 - 7,29 (м, ЗН), 7,25 (д, 4=7,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, 4=7,3 Гц, 1Н), 3,77 (с, 1Н), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н)
329 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,69 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,52 - 8,44 (м, 2Н), 8,27 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,62 (д, 4=7,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, 4=5,5 Гц, 1Н), 7,29 - 7,22 (м, 1Н), 7,23 - 7,15 (м, 1Н), 4,39 (т, 4=5,2 Гц, 1Н), 3,72 (с, 1Н), 3,25 (кв, 4=6,7 Гц, 1Н), 2,78 (д, 4=4,9 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,62 - 1,49 (м, 1Н), 1,49 - 1,38 (м, 1Н), 1,38 - 1,28 (м, 1Н)
330 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,69 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,57 - 8,43 (м, 2Н), 8,27 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,62 (д, 4=7,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, 4=5,5 Гц, 1Н), 7,32 - 7,22 (м, 1Н), 7,22 - 7,12 (м, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 3,25 (кв, 4=6,7 Гц, 1Н), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,53 (т, 4=6,7 Гц, 1Н), 1,37 - 1,26 (м, 2Н), 1,00 - 0,82 (м, 2Н)
331 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,68 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,54 - 8,46 (м, 2Н), 8,37 (т, 4=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,72 - 7,62 (м, 2Н), 7,57 (д, 4=5,5 Гц, 1Н), 7,47 - 7,38 (м, 2Н), 7,38 - 7,29 (м, ЗН), 7,31 - 7,22 (м, 2Н), 5,63 (д, 4=4,9 Гц, 1Н), 4,84 - 4,74 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,63 - 3,53 (м, 1Н), 2,78 (д, 4=4,9 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
332 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,69 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,50 (д, 4=4,3 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,28 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,62 (д, 4=6,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 4=4,9 Гц, 1Н), 7,29 - 7,23 (м, 1Н), 7,23 - 7,15 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,30 (т, 4=6,7 Гц, 2Н), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, ЗН), 2,59 - 2,52 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,07 - 1,95 (м, 2Н), 1,88 - 1,79 (м, 2Н), 1,79 - 1,68 (м, 2Н)
333 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,67 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,55 - 8,41 (м, 2Н), 8,35 (т, 4=5,5 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,63 (д, 4=6,1, 3,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 4=5,5 Гц, 1Н), 7,33 - 7,21 (м, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,70 - 1,58 (м, 2Н), 1,15 (с, 6Н)
334 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,68 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,60 - 8,42 (м, 2Н), 8,22 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62 (д, 4=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 4=5,5 Гц, 1Н), 7,30 - 7,23 (м, 1Н), 7,19 (д, 4=6,7 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,21 (т, 4=6,1 Гц, 2Н), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,56 - 1,43 (м, 1Н), 1,40 - 1,27 (м, 4Н), 0,88 (т, 4=7,3 Гц, 6Н)
335 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,71 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,56 - 8,42 (м, 2Н), 8,30 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,65 (д, 4=6,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, 4=5,5 Гц, 1Н), 7,38 - 7,31 (м, 1Н), 7,32 - 7,23 (м, 1Н), 4,82 (д, 4=4,9 Гц, 1Н), 3,79 (дт, 4=11,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,33 - 3,25 (м, 1Н), 3,25 - 3,12 (м, 1Н), 2,78 (д, 4=4,9 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,10 (д, 4=6,1 Гц, ЗН)
336 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,69 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,60 - 8,43 (м, 2Н), 8,28 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,62 (д, 4=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 4=6,1 Гц, 1Н), 7,29 - 7,22 (м, 1Н), 7,22 - 7,16 (м, 1Н), 3,72 (с, 1Н), 3,22 (кв, 4=6,7 Гц, 1Н), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,64 - 1,43 (м, 1Н), 0,92 (т, 4=7,6 Гц, 2Н)
337 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,66 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,58 - 8,43 (м, 2Н), 8,36 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н), 7,62 (д, 4=7,9 Гц, 1Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,36 - 7,14 (м, 7Н), 3,60 (с, ЗН), 3,56 - 3,47 (м, 2Н), 2,88 - 2,83 (м, 2Н), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
338 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,69 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,50 (д, 4=4,9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,25 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,65 - 7,59 (м, 1Н), 7,56 (д, 4=6,1 Гц, 1Н), 7,29 - 7,22 (м, 1Н), 7,21 - 7,15 (м, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 3,31 - 3,21 (м, 1Н), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,66 (дт, 4=13,4, 6,7 Гц, 1Н), 1,42 (кв, 4=7,1 Гц, 2Н), 0,91 (д, 4=6,7 Гц, 6Н)
339 Ή-ЯМР (500 МГц, ΟΜδΟ-ά6) δ 10,69 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,58 - 8,42 (м, 2Н), 8,28 (т, 4=5,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,62 (д, 4=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 4=6,1 Гц, 1Н), 7,30 - 7,23 (м, 1Н), 7,22 - 7,15 (м, 1Н), 3,72 (с, 1Н), 3,22 (кв, 4=6,7 Гц, 1Н), 2,78 (д, 4=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,62 - 1,46 (м, 1Н), 0,92 (т, 4=7,6 Гц, 2Н)
- 132 028526
340 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,68 (с, ΙΗ), 9,70 (с, ΙΗ), 8,55 - 8,43 (м, 2Η), 8,23 (τ, 7=6,4 Гц, ΙΗ), 8,04 (с, ΙΗ), 7,72 (с, ΙΗ), 7,63 (д, 7=6,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,31 - 7,25 (м, 1Н), 7,24 - 7,20 (м, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 3,11 (д, 7=6,1 Гц, 1Н), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 0,93 (с, ЗН)
341 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,67 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,54 - 8,45 (м, 2Н), 8,39 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,63 (д, 7=6,1, 3,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,30 - 7,21 (м, ЗН), 7,18 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,72 (д, 7=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 3,75 (с, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,61 - 3,51 (м, 1Н), 2,94 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, 2Н), 2,24 (с, 2Н)
342 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,72 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,57 - 8,42 (м, 2Н), 8,26 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,75 - 7,63 (м, 2Н), 7,57 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,31 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,10 - 1,86 (м, 2Н), 1,71 - 1,58 (м, 1Н), 1,58 - 1,43 (м, 1Н)
343 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,71 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,62 - 8,40 (м, ЗН), 8,05 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,64 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,34 - 7,23 (м, 1Н), 7,20 (д, 7=7,1 Гц, 1Н), 4,49 (д, 7=5,7 Гц, 1Н), 4,23 (д, 7=5,7 Гц, 1Н), 3,72 (с, 1Н), 2,78 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 2,24 (с, 1Н), 1,29 (с, 1Н)
344 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,70 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,55 - 8,44 (м, ЗН), 8,34 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,64 (д, 7=7,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,32 - 7,22 (м, ЗН), 3,98 (т, 7=6,2 Гц, 1Н), 3,79 (кв, 7=7,2 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,65 (кв, 7=7,4 Гц, 1Н), 2,78 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,99 - 1,77 (м, 4Н), 1,67 - 1,54 (м, 1Н)
345 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,73 (с, 1Н), 9,73 (ушир.с, 1Н), 9,19 (т, 7=5,9 Гц, 1Н), 8,58 - 8,43 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,78 - 7,62 (м, ЗН), 7,56 (д, 7=4,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7=4,7 Гц, 2Н), 4,77 (д, 7=6,1 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 2,78 (д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
346 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,75 (с, 1Н), 9,73 (ушир.с, 1Н), 8,93 (т, 7=6,4 Гц, 1Н), 8,57 - 8,43 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,69 (д, 7=8,1 Гц, 2Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,35 - 7,26 (м, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 4,17 - 4,04 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
347 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,71 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,57 - 8,42 (м, 2Н), 8,25 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,74 - 7,63 (м, 2Н), 7,57 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,34 - 7,23 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 2,78 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,15 (с, 6Н)
348 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,69 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,56 - 8,42 (м, 2Н), 8,32 (т, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,63 (д, 7=5,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,25 (кв, 7=8,0 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,68 (квинт, 7=6,5 Гц, 2Н)
349 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,69 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,57 - 8,42 (м, 2Н), 8,32 (т, 7=5,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,63 (д, 7=7,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,36 - 7,07 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,82 - 1,66 (м, 2Н)
350 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,69 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,56 - 8,40 (м, 2Н), 8,30 (т, 7=5,7 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=5,7 Гц, 1Н), 7,34 - 7,22 (м, 1Н), 7,22 - 7,10 (м, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,09 (т, 7=6,2 Гц, 1Н), 2,78 (д, 7=4,4 Гц, 2Н), 1,84 (дт, 7=13,5, 6,7 Гц, 1Н), 0,92 (д, 7=6,7 Гц, 6Н)
351 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,70 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,83 (т, 7=5,7 Гц, 1Н), 8,57 - 8,40 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,65 (д, 7=7,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 7,40 - 7,30 (м, 4Н), 7,30 - 7,17 (м, ЗН), 4,48 (д, 7=5,7 Гц, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
352 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,70 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,56 - 8,43 (м, 2Н), 8,34 (т, 7=5,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,65 (д, 7=7,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,33 - 7,21 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
- 133 028526
353 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,93 (ушир.с, ΙΗ), 10,65 (с, ΙΗ), 9,69 (с, ΙΗ), 8,61 - 8,52 (м, ΙΗ), 8,50 - 8,38 (м, 2Η), 7,95 (с, ΙΗ), 7,73 - 7,65 (μ, 2Η), 7,66 - 7,51 (м, 2Η), 7,41 - 7,28 (м, 2Η), 7,27 - 7,17 (м, 2Η), 7,13 - 7,05 (м, ΙΗ), 7,03 - 6,96 (м, ΙΗ), 4,62 (д, 7=5,4 Гц, 2Η), 3,59 (с, ЗН), 2,76 (д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,23 (с, ЗН)
354 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,87 - 10,75 (м, 1Н), 8,89 - 8,66 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,70 - 7,59 (м, 1Н), 7,40 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,38 - 7,29 (м, 1Н), 7,22 (ушир.с, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 2,82 (д, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,28 - 1,19 (м, 2Н), 1,17 - 1,09 (м, 2Н)
355 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,70 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,56 - 8,41 (м, 2Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,81 - 7,43 (м, ЗН), 7,37 - 7,08 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,13 (т, 7=7,1 Гц, ЗН)
356 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,72 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 8,50 (д, 7=17,5 Гц, ЗН), 8,05 (с, 1Н), 7,74 - 7,59 (м, 2Н), 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,39 - 7,13 (м, 2Н), 4,70 - 4,39 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
372 Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-бт) δ 8,53 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,75 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,37 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН)
373 Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,55 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,32 (д, 7=3,1 Гц, 1Н), 7,86 (д, 7=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (ддд, 7=9,0, 8,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 1Н), 7,08 (д, 7=9,0, 3,5 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН)
374 Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,50 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,23 (д, 7=4,0 Гц, 1Н), 7,75 - 7,67 (м, 2Н), 7,64 (д, 7=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,37 - 7,29 (м, 2Н), 7,03 - 6,93 (м, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,95 (с, 4Н)
375 Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,51 (с, 1Н), 8,47 - 8,45 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,89 (д, 7=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,74 - 7,62 (м, ЗН), 7,34 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
376 Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) δ 8,54 - 8,51 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 7,91 (д, 7=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,71 - 7,70 (м, 1Н), 7,68 (д, 7=1,1 Гц, 1Н), 7,64 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,35 (т, 7=7,9 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН)
406 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8,28 (с, 1Н), 7,93 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,33 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,28 (дт, 7=10,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,55 (ддд, 7=11,1, 8,4, 2,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,88 - 3,82 (м, 4Н), 3,15 - 3,07 (м, 4Н), 2,90 (с, ЗН)
407 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,09 (с, 1Н), 9,64 (ушир.с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,76 - 7,51 (м, 2Н), 7,33 (д, 7=10,9 Гц, 1Н), 7,00 (т, 7=8,7 Гц, 1Н), 6,06 (ушир.с, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН)
408 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,05 (с, 1Н), 9,55 (ушир.с, 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,59 (д, 7=2,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 7,04 - 6,91 (м, 1Н), 6,05 (ушир.с, 1Н), 4,36 (дт, 7=13,4, 6,7 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,77 (д, 7=4,5 Гц, ЗН), 1,35 (д, 7=6,9 Гц, 6Н)
409 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,04 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 8,63 (д, 7=4,9 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,29 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 7,07 - 6,94 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
410 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,78 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,58 (д, 7=4,4 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,42 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,22 - 7,08 (м, 1Н), 7,09 - 6,94 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,0 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН)
411 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,38 (с, 1Н), 8,17 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 7=5,9 Гц, ЗН), 7,81 (д, 7=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 3,63 (т, 7=6,9 Гц, 2Н), 3,55 (т, 7=6,4 Гц, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,06 - 1,91 (м, 4Н)
- 134 028526
412 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,38 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,93 - 7,85 (м, 2Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, 7=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,11 (д, 7=5,0 Гц, 1Н), 3,20 - 3,03 (м, 9Н), 2,91 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
413 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,40 (ушир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,99 - 7,86 (м, 4Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,46 - 2,19 (м, 4Н)
414 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,40 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, 7=9,4 Гц, 1Н), 7,77 - 7,73 (м, 1Н), 7,72 - 7,66 (м, 1Н), 7,34 (д, 7=9,4 Гц, 1Н), 7,30 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН)
415 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,39 (с, 1Н), 7,99 (д, 7=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,76 - 7,72 (м, 1Н), 7,71 - 7,66 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,35 - 7,24 (м, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
416 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,38 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,02 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,72 - 7,65 (м, 1Н), 7,38 - 7,28 (м, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН)
417 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,99 - 8,82 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,19 - 8,08 (м, 1Н), 7,98 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,88 - 7,81 (м, 1Н), 7,47 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,33 - 7,25 (м, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
418 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,86 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,58 (ушир.с, 2Н), 8,10 - 7,86 (м, 2Н), 7,78 (ушир.с, 2Н), 7,51 - 7,34 (м, 1Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (ушир.с, ЗН), 2,29 (с, ЗН).
419 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,79 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,64 - 8,54 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 7,99 - 7,91 (м, 1Н), 7,82 - 7,76 (м, 1Н), 7,75 - 7,67 (м, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,3 Гц, ЗН)
420 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,85 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,62 - 8,56 (м, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,84 - 7,74 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,40 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 2,62 (кв, 7=7,3 Гц, 2Н), 1,20 (т, 7=7,6 Гц, ЗН).
421 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-аб) δ 10,86 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,64 - 8,54 (м, ЗН), 7,98 - 7,92 (м, 1Н), 7,85 - 7,75 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
422 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,78 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 8,63 - 8,52 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 7,98 - 7,90 (м, 1Н), 7,82 - 7,70 (м, 2Н), 7,47 - 7,35 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 5,33 - 5,17 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 1,29 (д, 7=6,1 Гц, 6Н)
423 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,79 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,53 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,81 (ушир.с, 1Н), 7,78 - 7,69 (м, 2Н), 7,38 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 6,97 (ушир.с, 1Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 3,16 (м, 5Н), 2,78 (д, 7=4,3 Гц, ЗН), 2,58 - 2,38 (м, 6Н), 1,91 (с, ЗН), 1,69 - 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 7=7,0 Гц, 6Н).
424 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,76 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,56 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98 - 7,89 (м, 1Н), 7,82 - 7,63 (м, ЗН), 7,47 (ушир.с, 1Н), 7,40 - 7,28 (м, 5Н), 7,23 (д, 7=4,9 Гц, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 4,46 (ушир.с, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 2,79 (д, 7=4,3 Гц, ЗН).
425 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,89 (с, 2Н), 8,83 (д, 7=4,3 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,01 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,86 - 7,77 (м, 1Н), 7,72 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,52 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,40 - 7,31 (м, 2Н), 7,31 - 7,25 (м, 1Н), 7,23 (д, 7=7,3 Гц, 2Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,27 (ушир.с, 1Н), 4,84 (ушир.с, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,10 (ушир.с, ЗН), 2,81 (д, 7=4,3 Гц, ЗН).
426 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,57 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,47 (м, 2Н), 8,15 (д, 7=3,2 Гц, 1Н), 7,71 - 7,61 (м, 4Н), 7,54 (д, 7=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 2,78 (д, 7=4,4 Гц, ЗН)
427 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,06 (ушир.с, 1Н), 9,81 (ушир.с, 1Н), 8,38 (м, 2Н), 8,16 (д, 7=9,4, 5,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 7=12,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,90 (ушир.м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 2,77 (ушир.с, 6Н)
- 135 028526
428 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,57 (с, ΙΗ), 9,68 (ушир.с, ΙΗ), 9,26 (ушир.с, ΙΗ), 8,46 (м, 2Η), 8,12 (д, 7=4,8, 1,2 Гц, ΙΗ), 7,76 - 7,51 (м, 4Η), 7,36 (м, 2Η), 7,17 (м, ΙΗ), 6,85 (м, ΙΗ), 3,02 (с, ЗН), 2,80 (д, 7=4,4 Гц, ЗН)
429 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,56 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,07 (д, 7=3,2 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,68 -7,37 (м, 5Н), 7,27 (с, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 2,77 (д, 7=4,4 Гц, ЗН)
430 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,57 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,08 (д, 7=3,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, 7=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,52 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,24 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 2,77 (м, ЗН)
431 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 10,56 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,88 (д, 7=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 -7,54 (м, 4Н), 7,37 (ушир.с, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 2,76(с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
432 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,35 (с, 1Н), 8,01 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,67 (д, 7=8,9 Гц, ЗН), 7,33 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН).
433 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,36 (с, 1Н), 8,32 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 8,04 - 7,96 (м, 1Н), 7,80 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,68 - 7,63 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,29 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН)
434 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,33 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,71 - 7,62 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,30 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,28 - 7,23 (м, 1Н), 7,22 - 7,17 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН)
435 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,32 (с, 1Н), 7,99 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,80 - 7,76 (м, 2Н), 7,70 - 7,63 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,33 (д, 7=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,30 - 7,26 (м, 1Н), 7,17 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 3,07 - 3,01 (м, 4Н), 1,71 (квинт, 7=5,7 Гц, 4Н), 1,57 (кв, 7=5,6 Гц, 2Н)
436 отсутствует
437 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,29 (с, 1Н), 7,99 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,34 - 7,25 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,09 (с, ЗН)
438 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-аб) δ 10,87 (с, 1Н), 10,29 (ушир.с, 1Н), 8,62 - 8,51 (м, 2Н), 8,02 - 7,91 (м, 2Н), 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,83 - 7,70 (м, ЗН), 7,42 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН)
439 отсутствует
440 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-аб) δ 10,86 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 8,65 - 8,51 (м, 2Н), 7,99 - 7,89 (м, 4Н), 7,83 - 7,68 (м, 2Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,34 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН)
445 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,30 (с, 1Н), 7,98 (д, 7=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 - 7,68 (м, 1Н), 7,66 - 7,60 (м, 1Н), 7,29 - 7,22 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 3,46 (квинт, 7=8,7 Гц, 1Н), 3,09 (с, ЗН), 2,39 - 2,26 (м, 2Н), 2,13 (тд, 7=9,0, 2,2 Гц, 2Н), 2,06 - 1,94 (м, 2Н)
446 Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ 8,36 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,45 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,41 - 7,34 (м, 2Н), 7,33 - 7,28 (м, 2Н), 6,21 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 3,13 (с, ЗН)
447 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,83 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,94 (д, 7=6,1 Гц, 1Н), 7,85 - 7,78 (м, 1Н), 7,77 - 7,71 (м, 1Н), 7,63 (д, 7=7,9 Гц, 2Н), 7,39 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН)
448 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-аб) δ 10,80 (ушир.с, 1Н), 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,09 - 7,88 (м, 2Н), 7,72 - 7,54 (м, 2Н), 7,49 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 3,67 (ушир.с, ЗН), 2,73 (ушир.с, ЗН), 2,56 (ушир.с, ЗН)
449 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-δβ) δ 10,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 7=0,7 Гц, 2Н), 8,49 (с, 2Н), 8,18 (д, 7=4,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 7=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,69 - 7,61 (м, 1Н), 7,53 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,42 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,37 - 7,26 (м, 1Н), 6,88 (т, 7=5,8 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН)
450 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-аб) δ 10,71 (с, 1Н), 9,04 (д, 7=0,7 Гц, 2Н), 8,50 (с, 2Н), 8,10 (д, 7=5,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, 7=6,6 Гц, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,40 (ушир.с, 1Н), 7,35 - 7,27 (м, 1Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 1,40 (с, 6Н)
- 136 -

Claims (7)

1. Соединение формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой С1-3алкил, необязательно замещенный 0-7 К1а;
К1а в каждом случае независимо представляет собой водород, дейтерий, Р, С1, Вг, СР3 или С^
К2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 К2а;
К2а в каждом случае независимо представляет собой водород, =0, галоген, ОСР3, ΟΝ, ΝΟ2,
-(СН2)ГОК, -(СН2)Г8К°, -(СН2)гС(О)К°, -(СН2)гС(О)ОКь,
-(СНАССОЖ1^,
-(СН2)ГОС(О)КЬ,
.. , -δΙΌίρΝΚΕκ,
-ΝΚ’δΐΌίρΚ'ζ -8(О)рКс, С|-(,алкил. замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, С2.6алкенил, замещенный 0-3 Ка, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ка, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, -(СН2)г-5-7членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-2 Ка; и -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-2 Ка;
К3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 К3а,
К3а в каждом случае независимо представляет собой водород, =О, галоген, ОСР3, ОСНР2, СР3, СНР2, СН ^2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)г8Кь, -(СН2)гС(О)Кь, -(СН2)гС(О)ОКь, -(СН2)гОС(О)Кь, -(СЙ2)ЖПКП, -(СНДЖАО)^, -(СНД^СООК; -ККАоЖ^К11, ^(О^К11^1
-(С1М..\К'С(О)К\ -(СН2)ЖЬС(О)ОК
-(Сщдак^,
-ΝΚ^Ο^Κ0, -8(О)РКС, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ка, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ка, -(СН2)г-5-7членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, 8 или О, замещенный 0-3 Ка, или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 Ка;
или два К3а объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, причем указанное кольцо выбрано из фенила и 5-7-членного гетероцикла или 5-7членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, 8 или О;
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-1 К£, (СН2)г-фенил, замещенный 0-3 Кб, или -(СН2)-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р;
К в каждом случае независимо представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 К, СР3, С310циклоалкил, замещенный 0-3 К£, (СН)г-фенил, замещенный 0-3 Кб, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 Кб;
Ка в каждом случае независимо представляет собой водород, =0, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, СНР2, ΠΝ, ΝΟ2, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)г8Кь, -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГОС(О)КЬ, -(СН2)ЖПКП, -(СН2)ГС(О)КК11К11, -(СЮЖАоХ, -(СН^К’СООК; ^(Ο^ΝΗ11^1, -Ν^^Ο)^, -8(О)Кс, -8(О)2Кс,
С1-6алкил, замещенный 0-3 К£, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, -(СН2)г-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 К£; или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 К£; в качестве альтернативы, два Ка на смежном или том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)П-О- или -О-СР2-О-, где η выбран из 1 или 2;
КЬ представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 Кб, С1-6галогеналкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Кб, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 К£, или (СН2)г-фенил, замещенный 0-3 Кб;
КС представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К£, (СН2)г-С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К£, (СН2)г-фенил, замещенный 0-3 К£; или
Кб в каждом случае независимо представляет собой водород, Р, С1, Вг, ОСР3, СР3, ΩΝ, \Ο2, -ОКе, -(СН2)ГС(О)КС, -Ν^^, -\ΚеС(Ο)ΟΚС, С1-6алкил или (СН2)г-фенил, замещенный 0-3 К£;
Ке выбран из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (СН2)г-фенила, замещенного 0-3 К£;
£
К в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, СИ \Н(С1-6алкил), ^С^алкил^, ОН, С3-6циклоалкил, СР3, О(С1-6алкил), фенил или К£ в каждом случае независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН2)г-5-10-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О), или С3-6циклоалкил, причем каждая группа необязательно замещена галогеном, СП СР3, С1-6алкилом или О(С1-6алкил);
р равно 0, 1 или 2;
- 137 028526 г равно 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что соединение формулы (Ι) не представляет собой
- 138 028526
2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К4 и К5 оба представляют собой водород.
3. Соединение по п.1, характеризующее следующей формулой:
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
К1 представляет собой С1-3алкил, замещенный 0-7 атомами дейтерия;
К2 представляет собой собой пиридил, замещенный 0-3 К2а;
К2а в каждом случае независимо представляет собой галоген, СЫ, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГС(О)КЬ, -(СН2)ГС(О)ЫКПКП, -(СН2)ГЫКПКП, -8(О)РЫКПКП, -С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, -(СН2)г-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)Р, замещенный 0-2 Ка; или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)Р, замещенный 0-2 Ка;
К3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 К3а;
К3а в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, ОСР3, ОСНР2, СР3, СНР2,
- 139 028526
СК, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)г8Кь, -(СН2)гС(О)Кь, -(СЩгЯА11, -(СН2)ДО)Ж11Кп, -(СН2)ЖЬС(О)Кс, ^(О^НК1^11, -ЖЬ8(О)рКс, -8(О)рКс, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ка, -(СН2)г5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, 8 или О, замещенный 0-3 Ка, или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 Ка;
или два К3а объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, где такое кольцо выбрано из фенила или 5-7-членного гетероцикла или 5-7членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, 8 или О; и
К11 в каждом случае независимо представляет собой водород;
или К11 в каждом случае независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 Ка, С1-6алкил, замещенный 0-3 К£ или С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 К£.
4. Соединение по пп.1-3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
К3а в каждом случае независимо представляет собой водород, СЫ, ΝΙ12, ОСЕ3, ОСНЕ2, ОКЬ, галоген, С3-6циклоалкил, С(О)ККПКП, 8^)^1^^ С(О)КЬ, 8ОрКс, ККЬ8ОрКс, ККЬС(О)Кс, С‘-С6 галогеналкил, 510-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8, замещенный 0-3 Ка, и С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, или два К3а объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8, или конденсированного фенила;
К11 в каждом случае независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил или С1-6алкил, замещенный 0-3 К£;
Ка в каждом случае независимо представляет собой Е, С1, Вг или ОКЬ;
КЬ в каждом случае независимо представляет собой водород, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из Ν, О и 8, замещенный 0-3 К£, или С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка;
Ка в каждом случае независимо представляет собой Е, С1, Вг или ОН;
Кс в каждом случае независимо представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К£;
К£ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген или ОН;
или К£ в каждом случае независимо представляет собой циклопропил, циклогексил, пиридил, тиазолил, индолил или имидазолил, причем каждая группа необязательно замещена СN или ОМе; и р равно 2.
5. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой
Р
- 140 028526
- 141 028526
- 142 028526
- 143 028526
6. Соединение по пп.1-5 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой СН3, С2Н5, СЭ3 или ΟΌ2ΟΌ3.
7. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
EA201590913A 2012-11-08 2013-11-07 АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα EA028526B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261723854P 2012-11-08 2012-11-08
PCT/US2013/068842 WO2014074660A1 (en) 2012-11-08 2013-11-07 ALKYL-AMIDE-SUBSTITUTED PYRIDYL COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFNα RESPONSES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590913A1 EA201590913A1 (ru) 2015-10-30
EA028526B1 true EA028526B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=49667568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590913A EA028526B1 (ru) 2012-11-08 2013-11-07 АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9315494B2 (ru)
EP (1) EP2922841B8 (ru)
JP (1) JP6259463B2 (ru)
KR (1) KR102233252B1 (ru)
CN (1) CN104781252B (ru)
AR (1) AR093403A1 (ru)
AU (1) AU2013341185B2 (ru)
BR (1) BR112015010244A8 (ru)
CA (1) CA2890929A1 (ru)
EA (1) EA028526B1 (ru)
IL (1) IL238554A0 (ru)
MX (1) MX2015005272A (ru)
SG (1) SG11201503396UA (ru)
TW (1) TWI620737B (ru)
WO (1) WO2014074660A1 (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2890935A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of il-12, il-23 and/or ifn.alpha.
EP4071144A1 (en) 2012-11-08 2022-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
US9657009B2 (en) 2012-11-08 2017-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
AR094537A1 (es) 2013-11-07 2015-08-12 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa
WO2015089143A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
UY35935A (es) 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
WO2016001341A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylaminopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2016022626A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
US10618903B2 (en) 2015-06-24 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
TW201713663A (zh) 2015-06-24 2017-04-16 必治妥美雅史谷比公司 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物
UY36748A (es) 2015-06-24 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4, y composiciones farmacéuticas que los contienen
JP6634157B2 (ja) * 2015-11-26 2020-01-22 ノバルティス アーゲー ジアミノピリジン誘導体
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
US10294256B2 (en) * 2016-12-13 2019-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
EP3621960B1 (en) 2017-05-11 2021-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Thienopyridines and benzothiophenes useful as irak4 inhibitors
TWI776810B (zh) * 2017-05-12 2022-09-11 瑞士商諾華公司 新穎二胺基吡啶衍生物
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
AU2018371010B2 (en) * 2017-11-21 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
MX2020006812A (es) * 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
CN112118837A (zh) 2018-02-13 2020-12-22 罗格斯新泽西州立大学 抗菌剂：o-烷基氘化派洛宁
US11572337B2 (en) 2018-03-06 2023-02-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Antibacterial agents: arylalkylcarboxamido phloroglucinols
AR117398A1 (es) 2018-03-12 2021-08-04 Abbvie Inc Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US20230020273A1 (en) * 2018-10-30 2023-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds for the treatment of conditions related to the modulation of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
JP2022524279A (ja) * 2019-01-28 2022-05-02 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 ピリダジン系誘導体阻害剤、その製造方法及び使用
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
EP4136073A1 (en) * 2020-04-14 2023-02-22 Gossamer Bio Services, Inc. Substituted pyridines for the treatment of inflammatory diseases
US20230167092A1 (en) * 2020-04-28 2023-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide or n-(methyl-d3)-nicotinamide compounds as il-12, il-23 and/or ifnalpha modulators
EP4263523A2 (en) * 2020-12-16 2023-10-25 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
CN116888116A (zh) 2021-02-02 2023-10-13 里米诺生物科学有限公司 Gpr84拮抗剂和其用途
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202246233A (zh) * 2021-02-19 2022-12-01 英商蘇多生物科學有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
TW202302583A (zh) * 2021-02-19 2023-01-16 英商蘇多生物科學有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
WO2022175745A1 (en) * 2021-02-19 2022-08-25 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
BR112023016590A2 (pt) 2021-02-19 2023-11-14 Sudo Biosciences Ltd Inibidores de tyk2 e seus usos
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
WO2023109954A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
CN116693449A (zh) * 2022-03-04 2023-09-05 上海致根医药科技有限公司 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023205226A1 (en) * 2022-04-19 2023-10-26 Blueprint Medicines Corporation Kit inhibitors
WO2023227946A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009044162A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Cancer Research Technology Limited Pyrazin-2-yl-pyridin-2-yl-amine and pyrazin-2-yl-pyrimidin-4-yl-amine compounds and their use
US20110230467A1 (en) * 2008-11-21 2011-09-22 Astellas Pharma Inc. 4,6-diaminonicotinamide compound
WO2012062704A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009044162A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Cancer Research Technology Limited Pyrazin-2-yl-pyridin-2-yl-amine and pyrazin-2-yl-pyrimidin-4-yl-amine compounds and their use
US20110230467A1 (en) * 2008-11-21 2011-09-22 Astellas Pharma Inc. 4,6-diaminonicotinamide compound
WO2012062704A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150081338A (ko) 2015-07-13
CN104781252A (zh) 2015-07-15
TW201422587A (zh) 2014-06-16
MX2015005272A (es) 2015-07-14
CN104781252B (zh) 2017-11-17
CA2890929A1 (en) 2014-05-15
EP2922841B1 (en) 2017-06-07
KR102233252B1 (ko) 2021-03-26
SG11201503396UA (en) 2015-05-28
JP2016506368A (ja) 2016-03-03
AU2013341185B2 (en) 2017-07-13
EA201590913A1 (ru) 2015-10-30
JP6259463B2 (ja) 2018-01-10
AR093403A1 (es) 2015-06-03
US20150307483A1 (en) 2015-10-29
AU2013341185A1 (en) 2015-07-02
WO2014074660A1 (en) 2014-05-15
BR112015010244A8 (pt) 2019-10-01
US9315494B2 (en) 2016-04-19
EP2922841B8 (en) 2017-08-02
BR112015010244A2 (pt) 2017-07-11
EP2922841A1 (en) 2015-09-30
IL238554A0 (en) 2015-06-30
TWI620737B (zh) 2018-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028526B1 (ru) АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα
US11021475B2 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
US9987266B2 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses
US9682967B2 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
KR20200081434A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 가교된 비시클릭 화합물
TW201006821A (en) Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
JP2011529483A (ja) フッ素化ヘテロアリール
AU2018361249A1 (en) Aminoimidazopyridazines as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU