JP3439643B2 - ベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents

ベンゾイミダゾール化合物

Info

Publication number
JP3439643B2
JP3439643B2 JP35015497A JP35015497A JP3439643B2 JP 3439643 B2 JP3439643 B2 JP 3439643B2 JP 35015497 A JP35015497 A JP 35015497A JP 35015497 A JP35015497 A JP 35015497A JP 3439643 B2 JP3439643 B2 JP 3439643B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
carbon atoms
benzimidazole
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP35015497A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH10168066A (ja
Inventor
高司 真野
祥征 奥村
ダブリュ． スティーブンス，ロドニー
Original Assignee
ファイザー製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー製薬株式会社 filed Critical ファイザー製薬株式会社
Publication of JPH10168066A publication Critical patent/JPH10168066A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3439643B2 publication Critical patent/JP3439643B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゾイミ
ダゾールシクロオキシゲナーゼ阻害剤に関する。本発明
の化合物は、アラキドン酸に対するシクロオキシゲナー
ゼの酵素作用の介在によって、プロスタグランジンの生
合成を阻害するので、哺乳類における、炎症及び他の炎
症が関連する障害の治療又は軽減に有用である。また、
本発明は、前記の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】非ステ
ロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ：Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄ
ａｌ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ）
には、鎮痛活性及び抗炎症活性があるので、痛み、並び
に関節炎の徴候及び症状の治療において広範に使用され
ている。一般的なＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ
（ＣＯＸ）［この酵素は、プロスタグランジンＧ／Ｈシ
ンターゼ（ＰＧＨＳ）、すなわち、アラキドン酸をプロ
スタノイドに変換する酵素としても知られている］の活
性をブロックすることによって作用するものと考えられ
ている。プロスタグランジン、特にプロスタグランジン
Ｅ2（ＰＧＥ2）は、炎症状態において圧倒的に多く検出
されるエイコサノイドであり、痛み、熱、及び他の炎症
に関連する症状のメディエーターである。プロスタグラ
ンジンの生合成の阻害は、抗炎症剤発見における治療的
標的であった。しかしながら、通常のＮＳＡＩＤの使用
は、不利な副作用（顕著な胃腸毒性及び腎毒性）のため
に制限されている。
【０００３】最近、ＣＯＸの２つの形態、すなわち、構
成イソフォーム（ＣＯＸ−１）及び誘導イソフォーム
（ＣＯＸ−２）が同定された。後者の発現は、炎症部位
でアップ・レギュレーションされている（Ｖａｎｅ，
Ｊ．Ｒ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．Ａ．；Ａｐｐｌｅｔ
ｏｎ，Ｉ．；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ａ．；Ｂｉｓｈｏｐ
−Ｂａｉｌｅｙ，Ｄ．；Ｃｒｏｘｔｏｌｌ，Ｊ．；Ｗｉ
ｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．米国，１９９４，９１，２０４６）。
ＣＯＸ−１は、生理学的役割を演じ、そして胃腸及び腎
臓の保護をもたらすものと考えられている。一方、ＣＯ
Ｘ−２は、病理学的役割を演じ、そして炎症状態におい
て存在する優勢なイソフォームであると思われる。プロ
スタグランジンに関する病理学的役割は、ヒトの多くの
疾病状態（例えば、慢性関節リウマチ及び変形性関節
症、発熱、喘息、骨吸収、心臓血管疾病、腎毒性、動脈
硬化、低血圧、ショック、痛み、癌、並びにアルツハイ
マー疾病）に関連してきた。現在市販されているＮＳＡ
ＩＤは、選択性がほとんど変動せずにＣＯＸの両方のイ
ソフォームを阻害し、それらの有益な効果（ＣＯＸ−２
の阻害）及び有害な効果（ＣＯＸ−１の阻害）が説明さ
れている。ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、抗炎症作用を
与えながら、ＣＯＸ−１阻害に関連する副作用をなくす
ことができる。
【０００４】多様なベンゾイミダゾール化合物が、公知
であり、そしていくつかの特許公報に開示されている。
具体的には、特開昭４９−８１３６９号公報に、１−ベ
ンジル−ベンゾイミダゾール化合物が、抗炎症剤として
開示されている。特開昭５９−７５２５７号及び特開平
６−１９４７８０号各公報には、電子写真材料として多
様なベンゾイミダゾール化合物が開示されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ａｒは、フェニル基、炭素数３〜８のシクロア
ルキル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、又はヘ
テロアリール基であり、前記のヘテロアリール基は、炭
素原子を介してＹと結合しており、しかも、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル
基、チアゾリル基、及びテトラゾリル基から選択した基
であり；Ｘ1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜
４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、ハロゲン原子置換炭素数１〜４のアルキル基
（好ましくは、ハロゲン原子１〜５個で置換された炭素
数１〜４のアルキル基）、ヒドロキシ基で置換された炭
素数１〜４のアルキル基、（炭素数１〜４のアルコキ
シ）−炭素数１〜４のアルキル基、アミノ基、炭素数１
〜４のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキ
ル）アミノ基、アミノ−炭素数１〜４のアルキル基、
（炭素数１〜４のアルキル）アミノ−炭素数１〜４のア
ルキル基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ−炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルカノイルア
ミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルカノイル）アミノ基、
（炭素数１〜４のアルキル）−（炭素数１〜４のアルカ
ノイル）−アミノ基、炭素数１〜４のアルキルスルホニ
ルアミノ基、炭素数１〜４のアルカノイル基、カルボキ
シル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、
アミノカルボニル基、（炭素数１〜４のアルキル）アミ
ノ−カルボニル基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミ
ノ−カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト
基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のア
ルキルスルフィニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホ
ニル基、アミノスルホニル基、炭素数１〜４のアルキル
アミノ−スルホニル基、又はジ（炭素数１〜４のアルキ
ル）アミノ−スルホニル基であり；Ｘ2及びＸ3は、それ
ぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル
基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、メル
カプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜
４のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜４のアルキル
スルホニル基、炭素数１〜４のアルカノイル基、カルボ
キシル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル
基、アミノカルボニル基、（炭素数１〜４のアルキル）
アミノ−カルボニル基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）
アミノ−カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜
４のアルキル）アミノ基、又は炭素数１〜４のアルキル
スルホニルアミノ基であり；Ｙは、−ＣＲ1＝ＣＲ2−、
又は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立し
て水素原子、メチル基、エチル基、又はハロゲン原子で
あり；ｋは、０、１、２、３、又は４（好ましくは、
０、１、又は２）であり；そしてｍ及びｎは、それぞれ
独立して０、１、２又は３（好ましくは、０、１、又は
２）であるが；但し、Ａｒがフェニル基であり、並びに
ｋ、ｍ及びｎが０である場合には、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−
以外の基であるものとし；そしてＡｒがフェニル基であ
り、ｋ及びｍが０であり、ｎが１であり、並びにＹが−
ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｘ3は、Ａｒの２位に結
合する炭素数１〜４のアルコキシ基、又はＡｒの４位に
結合するアミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基若
しくはジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基以外の基
であるものとする］で表される化合物、又は薬剤学的に
許容することのできるその塩を提供する。
【０００６】本発明のベンゾイミダゾール化合物は、Ｃ
ＯＸ活性の阻害を示す。好ましい本発明の化合物は、Ｃ
ＯＸ−２に対する阻害活性を示す化合物であり、より好
ましい化合物はＣＯＸ−２選択性を有する化合物であ
る。従って、本発明は、プロスタグランジンが病原性物
質として関与している医学的状態の治療に有用な、式
（Ｉ）（Ａｒ、Ｙ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ｋ、ｍ、及びｎは
前記と同じ意味である）で表される化合物又は薬剤学的
に許容することのできるその塩、及び薬剤学的不活性担
体を含む医薬組成物も提供する。
【０００７】更に、本発明は、前記医薬組成物を治療有
効量で哺乳類対象体に投与することを含む、プロスタグ
ランジンが病原性物質として関与している前記対象体に
おける医学的状態の治療方法に用いることができる。
【０００８】プロスタグランジンが病原性物質として関
与している前記の医学的状態には、痛み、多様な状態に
おける熱及び炎症（リウマチ熱を含む）、インフルエン
ザ又は他のウイルス感染に関連する症状、普通の風邪、
背中又は首の低度の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻
挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（例えば、
慢性関節リウマチ）、変性関節疾病（変形性関節症）、
痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、やけど、並びに外科
的及び歯科的処置後の損傷が含まれる。
【０００９】本発明の化合物及び医薬組成物は、細胞腫
瘍性トランスフォーメーション及び転移性腫瘍の成長を
阻害することができ、従って癌治療に用いることができ
る。本発明の化合物及び医薬組成物は、シクロオキシゲ
ナーゼ媒介増殖障害（例えば、糖尿病性網膜症及び腫瘍
脈管形成において生じるもの）の治療及び／又は予防に
用いることができる。
【００１０】本発明の化合物及び医薬組成物は、収縮性
プロスタノイドの合成を妨げることによってプロスタノ
イド誘発平滑筋収縮を阻害する能力により、月経困難
症、早期分娩、喘息、及び好酸球関与障害の治療；アル
ツハイマー性疾病の治療；及び骨の欠損の治療（変形性
関節症の治療）に用いることができる。
【００１１】更に、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に対し
ての特異性を示す前記の化合物及び医薬組成物は、従来
のＮＳＡＩＤ、特に、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局
性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の罹病患者、あるいは胃
腸の疾患、胃腸の出血、凝固障害（貧血、例えば、低プ
ロトロンビン血症を含む）、血友病、若しくは他の出血
問題にレデューレント（ｒｅｄｕｒｒｅｎｔ）歴を有す
るか、腎疾病、又は抗凝固剤を採用する外科手術の前の
患者において禁忌されることのあるＮＳＡＩＤの代替物
としての有用性を示すであろう。
【００１２】
【発明の実施の形態】本明細書において「ハロゲン原
子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素
原子を意味する。
【００１３】本発明における好ましい化合物は、Ａｒ
が、フェニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又
は炭素数４〜８のシクロアルケニル基であるか、あるい
はピリジル基、ピロリル基、及びオキサゾリル基から選
択したヘテロアリール基であり；Ｘ2及びＸ3が、それぞ
れ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原
子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル
基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルス
ルフィニル基、又は炭素数１〜４のアルキルスルホニル
基であり；Ｘ1が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアル
コキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のア
ルキル基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜４のア
ルキル基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ
基、シアノ基、又はニトロ基であり；ｋが、０又は１で
あり；そしてｍ及びｎが、それぞれ独立して０又は１で
ある、式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１４】本発明のより好ましい化合物は、Ａｒが、
フェニル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基であ
り；Ｘ2及びＸ3が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、
炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキ
ルスルフィニル基、又は炭素数１〜４のアルキルスルホ
ニル基であり；Ｘ1が、ベンゾイミダゾール環系の５位
又は６位に結合する水素原子、ハロゲン原子、アミノ
基、シアノ基、又はニトロ基であり；そしてＹが、−Ｃ
Ｒ1＝ＣＲ2−であり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して
水素原子又はメチル基である、式（Ｉ）で表される化合
物である。
【００１５】本発明の更に好ましい化合物は、Ａｒが、
フェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基で
あり；Ｘ2及びＸ3が、それぞれ独立して、フッ素原子、
メチルチオ基、メチルスルフィニル基、又はメチルスル
ホニル基であり；Ｘ1が、ベンゾイミダゾール環系の５
位に結合する水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり；そして
Ｙが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）で表される化合
物である。
【００１６】本発明の好ましい個々の化合物は、（Ｅ）
−２−（４−フルオロスチリル）−１−フェニル−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−２−（２−フルオロス
チリル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒ
ドロクロライド；（Ｅ）−５−ニトロ−１−フェニル−
２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−５
−アミノ−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールジヒドロクロライド；（Ｅ）−５−ブロモ
−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール；（Ｅ）−５−シアノ−１−フェニル−２−スチリ
ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−２−（２−シ
クロヘキシルビニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール；（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルビニ
ル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロ
クロライド；及び（Ｅ）−１−フェニル−２−［２−
（２−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
である。
【００１７】特に好ましい個々の化合物は、（Ｅ）−５
−ニトロ−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール；（Ｅ）−５−シアノ−１−フェニル−２
−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；及び（Ｅ）−
２−（２−シクロペンチルビニル）−１−フェニル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライドである。
【００１８】本発明の好ましい医薬組成物は、Ａｒが、
フェニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、又は炭
素数４〜８のシクロアルケニル基であるか、あるいはピ
リジル基、ピロリル基、及びオキサゾリル基から選択し
たヘテロアリール基であり；Ｘ2及びＸ3が、それぞれ独
立して、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、ハ
ロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、ヒ
ドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜
４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルスルフィ
ニル基、又は炭素数１〜４のアルキルスルホニル基であ
り；Ｘ1が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の
アルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル
基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜４のアルキル
基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、シア
ノ基、又はニトロ基であり；ｋが、０又は１であり；そ
してｍ及びｎが、それぞれ独立して０又は１である、式
（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００１９】本発明のより好ましい医薬組成物は、Ａｒ
が、フェニル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基で
あり；Ｘ2及びＸ3が、それぞれ独立して、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１〜４のア
ルキルスルフィニル基、又は炭素数１〜４のアルキルス
ルホニル基であり；Ｘ1が、ベンゾイミダゾール環系の
５位又は６位に結合する水素原子、ハロゲン原子、アミ
ノ基、シアノ基、又はニトロ基であり；そしてＹが、−
ＣＲ1＝ＣＲ2−であり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立し
て水素原子又はメチル基である、式（Ｉ）で表される化
合物を含む。
【００２０】本発明の更に好ましい医薬組成物は、Ａｒ
が、フェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル
基であり；Ｘ2及びＸ3が、それぞれ独立して、フッ素原
子、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、又はメチル
スルホニル基であり；Ｘ1が、ベンゾイミダゾール環系
の５位に結合する水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり；そ
してＹが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）で表される
化合物を含む。
【００２１】本発明の医薬組成物中に含ませる目的に好
ましい個々の化合物は、（Ｅ）−１−フェニル−２−ス
チリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−２−（４
−フルオロスチリル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール；（Ｅ）−２−（２−フルオロスチリル）−
１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロラ
イド；（Ｅ）−５−ニトロ−１−フェニル−２−スチリ
ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−５−アミノ−
１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ルジヒドロクロライド；（Ｅ）−５−ブロモ−１−フェ
ニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（Ｅ）−５−シアノ−１−フェニル−２−スチリル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−２−（２−シクロヘ
キシルビニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール；（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルビニル）−１
−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライ
ド；及び（Ｅ）−１−フェニル−２−［２−（２−ピリ
ジル）ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。
【００２２】本発明の医薬組成物中に含ませる目的に特
に好ましい個々の化合物は、（Ｅ）−１−フェニル−２
−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−５−
ニトロ−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール；（Ｅ）−５−シアノ−１−フェニル−２−
スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；及び（Ｅ）−２
−（２−シクロペンチルビニル）−１−フェニル−１Ｈ
−ベンゾイミダゾールヒドロクロライドである。
【００２３】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、経
口、非経口、又は局所のいずれかの経路によって哺乳類
に投与することができる。一般的に、これらの化合物
は、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量でヒトに投与すること
が最も望ましいが、当然のことながら治療される対象者
の体重、性別及び体調、治療する疾病の状態、並びに選
択した個々の投与経路によって変化させることになるで
あろう。しかし、ヒトにおける前記の疾病の治療用に
は、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１０ｍｇ／
ｋｇ（体重）の範囲内の単回又は複数回投与の投与レベ
ルで用いるのが最も望ましい。
【００２４】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれかによって投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で実
施することができる。また特に、本発明の新規治療剤
は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができ
る。すなわち、種々の薬剤学的に許容することのできる
不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼン
ジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリ
ーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、
ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水
性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形態に
することができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充
填剤、滅菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含
まれる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味
及び／又は香味を付与することができる。本発明の治療
有効化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０
重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲で、
前記の投与形態中に存在させる。
【００２５】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カリウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、
種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コー
ン、ポテト、又はタピオカのでんぷん）、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ
ｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例え
ば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及
びアラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤
滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばし
ば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び多様なそれらの
混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
【００２６】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適している。
滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には、本発明の
化合物を局所的投与することもできる。これは、標準的
製剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペース
ト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが
好ましい。
【００２７】一般的合成 式（Ｉ）で表される化合物は、当業者に公知の関連構造
を有する化合物に適用可能な任意の合成手順によって調
製することができる。以下の反応工程式（１）〜（７）
に記載した代表的実施例は本発明を説明するものであ
り、Ａｒ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＹは、特に断らない限
り前記と同じ意味である。本発明の化合物に関連した構
造を有する化合物の合成に関しては、「Ｂｅｎｚｉｍｉ
ｄａｚｏｌｅｓ ａｎｄ Ｃｏｎｇｅｎｅｒｉｃ Ｔｒ
ｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．４０，Ｐ
ｒｅｓｏｎ，Ｐ．Ｎ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆
Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）を参照されたい。
【００２８】反応工程式（１）
【化４】
【００２９】式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、反
応工程式（１）中に概略を示した反応に従って調製する
ことができる。この実施例において、式（１）で表され
るフェニレンジアミン化合物と、式（２）（式中Ｑは、
カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、カ
ルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、オルトエステル、
イミノエーテル、又はカルボアルデヒドなどの残基であ
る）で表される化合物とを反応させる。この反応は、反
応不活性溶媒の存在下又は不在下で実施することができ
る。好ましい反応不活性溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ピリジン、１，２−ジクロロエタン、
ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、及びジクロロ
メタンを挙げることができる。前記の反応は、好ましく
はプロモーター、例えば、塩酸、ポリリン酸、五酸化リ
ン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリ
リン酸トリメチルシリルエーテル、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、又は塩化亜鉛（II）などの存在下で実施する。式
（２）で表される化合物がカルボアルデヒドである場合
には、前記の反応は、オキシダント、例えば、酢酸銅
（II）、又はクロラニルなどの存在下で実施することが
できる。反応温度は、好ましくは、−４０℃〜２５０℃
の範囲、通常２０℃〜２００℃の範囲であるが、必要で
あれば、より低い温度、又は、より高い温度にすること
もできる。反応時間は様々であるが、一般的には、５分
〜６日間、好ましくは、２０分〜１日にすることができ
る。あるいは、前記の反応は、シールをしたチューブ又
はオートクレーブ中で、中圧（１〜１０ｋｇ／ｃｍ2）
ないし反応を促進させる高圧（２０〜２００ｋｇ／ｃｍ
2）、好ましくは２〜１５０ｋｇ／ｃｍ2の範囲内で実施
することができる。
【００３０】反応工程式（２）
【化５】
【００３１】あるいは、式（Ｉ）で表される化合物は、
反応工程式（２）に示すように、式（１）で表されるフ
ェニレンジアミン化合物から、式（４）で表される（Ｎ
−アシルアミノ）フェニルアミン化合物を経て、２工程
手順によって調製することができる。第１の工程では、
式（１）で表されるフェニレンジアミン化合物と、式
（３）［Ｚは、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＲ（Ｒは、
炭素数１〜４のアルキル基である）、−ＮＨ2、及び−
ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ａｒ−（Ｘ3）nである］で表される化合
物とを、当業者に公知の従来の方法によって反応させ
て、式（４）で表されるアミドを形成する。例えば、式
（３）で表される化合物がカルボン酸（すなわちＺがＯ
Ｈ）である場合には、前記の反応は、好ましくは結合
剤、例えば、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド（ＷＳＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミダゾール（ＤＣＣ）、カルボニルジ
イミダゾール、又はシアノホスホン酸ジエチルエステル
などの存在下で実施することができる。好ましい反応不
活性溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、及びピリジンを挙げることが
できる。
【００３２】次の工程では、式（４）で表される化合物
を環化することによって式（Ｉ）で表される化合物を提
供する。この反応は、反応不活性溶媒の存在下又は不在
下で実施することができる。好ましい反応不活性溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、
１，２−ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、ジクロロメタン、及びエタノールを挙げる
ことができる。前記の反応は、好ましくはプロモータ
ー、例えば、塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩
化リン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン酸トリメ
チルシリルエーテル、塩化チオニル、又はｐ−トルエン
スルホン酸などの存在下で実施する。あるいは、前記の
環化反応は、ミツノブ型反応条件、例えば、トリフェニ
ルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存
在下で、実施することができる。反応温度は、好ましく
は−４０℃〜２５０℃の範囲、通常２０℃〜２００℃の
範囲にするが、必要であれば、より低い温度、又は、よ
り高い温度にすることもできる。反応時間は様々である
が、一般的には、５分〜６日間、好ましくは、２０分〜
１日にすることができる。
【００３３】反応工程式（３）
【化６】
【００３４】もう一つの態様では、反応工程式（３）に
示すように、ＹがＣ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）である式（Ｉ）で
表される化合物を調製することができる。すなわち、式
（５）で表される２−メチルベンズイミダゾール化合物
と、式（６）で表されるアルデヒドとを、塩基の存在下
又は不在下で反応させる。塩基の不在下で前記の反応を
実施する場合には、この反応は、好ましくはシールした
チューブ又はオートクレーブ中で、中圧（１〜１０ｋｇ
／ｃｍ2）から高圧（２０〜２００ｋｇ／ｃｍ2）、好ま
しくは２〜１５０ｋｇ／ｃｍ2の範囲内で実施する。こ
の反応は、反応不活性溶媒の存在下又は不在下で実施す
ることができる。好ましい反応不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロ
ベンゼン、酢酸、及び無水酢酸などを挙げることができ
る。反応温度は、一般的には−１００℃〜２５０℃の範
囲、好ましくは２０℃〜２００℃の範囲であるが、必要
であれば、より低い温度、又は、より高い温度にするこ
ともできる。反応時間は様々であるが、一般的には、５
分〜１日、好ましくは、２０分〜５時間にするが、必要
であれば、より長い時間、又は、より短い時間にするこ
ともできる。
【００３５】前記の反応を塩基の存在下で実施する場合
には、反応温度は、一般的には−１００℃〜２５０℃、
好ましくは−８０℃〜２０℃にするが、必要であれば、
より低い温度、又は、より高い温度にすることができ
る。好ましい反応不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ベンゼ
ン、トルエン、及びキシレンを挙げることができる。反
応時間は、一般的に５分〜１日、好ましくは２０分〜５
時間の間で変化させることができるが、必要であれば、
より短い、又は、より長い反応時間にすることもでき
る。好ましい塩基としては、例えば、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属のヒドロキシド、アルコキシド、カル
ボネート、又はハイドライド（例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、又は水素
化カリウム）；アミン（例えば、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
ペリジン、又はジメチルアミノピリジン）；及びアルキ
ルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブ
チルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチ
ウム、又はリチウムジイソプロピルアミド）を挙げるこ
とができる。
【００３６】反応工程式（４）
【化７】
【００３７】もう一つの態様においては、反応工程式
（４）に示すように、Ｙが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）で
表される化合物の部分的水素化によって、ＹがＣ（Ｈ）
＝Ｃ（Ｈ）である式（Ｉ）で表される化合物を調製する
ことができる。好ましい触媒としては、例えば、ニッケ
ル系触媒［例えば、Ｐ−２ニッケル及びホウ化ニッケル
（Ｃｈｏｉ，Ｊ；Ｙｏｏｎ，Ｎ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，１０５７）］及
びパラジウム系触媒［例えば、リンドラー（Ｌｉｎｄｌ
ａｒ）触媒及びＰｄ／Ｗ］を挙げることができる。好ま
しい反応不活性溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、及びジイソプロピルエーテルを
挙げることができる。反応温度は、好ましくは、−４０
℃〜２００℃の範囲、通常２０℃から溶媒の還流温度の
範囲であるが、必要であれば、より低い温度、又は、よ
り高い温度にすることもできる。反応時間は、一般的に
は、５分〜６日間、好ましくは、１００分〜５日にす
る。
【００３８】反応工程式（５）
【化８】
【００３９】また、式（Ｉ）で表される化合物は、式
（８）で表される化合物と、式（９）で表される化合物
とを、反応工程式（５）中に概説する手順に従って反応
させることによって調製することができる。反応工程式
（５）中の式（８）で表される化合物は、前記の反応工
程式（１）〜（４）に記載の方法のいずれかによって合
成することができる。式（９）で表される化合物のＬ基
は、適当な置換可能基、例えば、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原
子）、及びスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基）から選択さ
れ、これらは全て当業者に公知の通常の方法によって容
易に入手することができる。好ましくは、この反応は、
適当な塩基、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属のヒドロキシド、アルコキシド、カルボネート、又は
ハイドライド（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウム）の
存在下、又は有機塩基、例えばアミン（例えば、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、又はジメチルアミノピリジン）の存在下で
実施する。
【００４０】好ましい反応不活性溶媒としては、アセト
ン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
及びピリジンを挙げることができる。反応温度は、好ま
しくは−４０℃〜２００℃の範囲、通常２０℃から溶媒
の還流温度の範囲にするが、必要であれば、より低い温
度、又は、より高い温度にすることもできる。反応時間
は、一般的には、５分〜６日間、好ましくは、３０分〜
５日にする。この反応は、適当な触媒、例えば、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライ
ド、銅（０）、酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅
（Ｉ）、又は塩化銅（Ｉ）の存在下で実施するのが好都
合である。
【００４１】反応工程式（６）
【化９】 反応工程式中、Ｐは、適当なホスホニウム又はジアルキ
ルホスホネート塩である。
【００４２】
【化１０】 反応工程式中、Ｐは、適当なホスホニウム又はジアルキ
ルホスホネート塩である。
【００４３】あるいは、ＹがＣ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）である
式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式（６）及び
（７）中に示すように、適当なアルデヒドと、適当なホ
スホニウム（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．；Ｒｅｉｔ
ｚ，Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，８６
３）又はジアルキルホスホネート塩（Ｓｅｇｕｉｎｅａ
ｕ，；Ｖｉｌｌｉｅｒａｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，４７７）との反応によって
調製することができる。適当な参考文献として、ＤＥ１
９３９８０９Ａ号公報を参照されたい。
【００４４】式（１）、式（２）、式（３）、式
（４）、式（５）、式（６）、式（９）、式（１０）、
式（１１）、式（１２）、及び式（１３）で表される出
発材料は、当業者に公知の通常の方法によって得ること
ができる。前記出発材料の調製は、例示だけの目的のた
めに提供される添付の非限定的実施例に記載されてい
る。あるいは、必要な出発材料は、以下に記載の、類似
の手順又はそれらの変法によって得ることができる。こ
こで、前記の一般的合成中に記載し、そして実施例中で
示した生成物は、標準的方法によって単離し、そして当
業者に公知の通常の方法、例えば、蒸留、再結晶化、及
びクロマトグラフィー技術によって精製処理することが
できる。
【００４５】１個以上の二重結合及び／又は不整中心を
有する本発明の化合物は、多様な立体異性形態で存在す
ることが可能である。前記の個々の形態及びそれらの混
合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。前記の多様
な異性体は、標準的な方法によって得ることができる。
例えば、シス／トランス混合物は、立体選択合成による
か、あるいは分別結晶又はクロマトグラフィー技術によ
る混合物の分離によって、個々の立体異性体に分離する
ことができる。
【００４６】本発明の化合物の多くは、無機及び有機酸
と付加塩を形成することができる。本発明の化合物の薬
剤学的に許容することのできる塩は、無毒な付加塩であ
り、以下のものに限定するものではないが、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の
塩］である。
【００４７】酸基も有する本発明の化合物は、多様な薬
剤学的に許容することのできるカチオンと一緒に塩基塩
を形成することができる。前記の塩としては、例えば、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウ
ム又はカリウムの塩を挙げることができる。これらの塩
は、全て通常の技術によって調製する。例えば、前記の
化合物を、所望の薬剤学的に許容することのできるカチ
オンを含む水溶液で処理し、続いて得られた溶液を、好
ましくは減圧下で蒸発乾固することによって、これらの
塩を容易に調製することができる。あるいは、低級アル
コキシドと一緒に混合し、続いて、得られた溶液を前記
と同じ方法で蒸発乾固することによってもそれらを得る
ことができる。いずれの場合でも、反応の完全性及び所
望の最終生成物の最大収量を保証するために、化学量論
的量の試薬を用いることが好ましい。
【００４８】また、式（Ｉ）で表される化合物の生体前
駆体（プロドラッグとも称する）も、本発明の範囲内に
含まれる。式（Ｉ）で表される化合物の生体前駆体は、
生物学的システムにおいて式（Ｉ）で表される親化合物
に戻る変換が容易に起こる、それらの化学的誘導体であ
る。特に、式（Ｉ）で表される化合物の生体前駆体は、
哺乳類対象体（例えば、ヒト）に投与してそして吸収さ
れた後に、式（Ｉ）で表される親化合物へ変換される。
例えば、Ｘ1がヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される
化合物の生体前駆体は、そのヒドロキシ基をエステル化
することによって製造することができる。典型的なエス
テルは、単純なアルカン酸エステル、例えば、アセテー
ト、プロピオネート、及びブチレートである。更に、Ｘ
1がヒドロキシ基である場合には、アシルオキシメチル
ハロゲン化物（例えば、ピバロイルオキシメチル塩化
物）との反応によって、そのヒドロキシ基をアシルオキ
シメチル誘導体（例えば、ピバロイルオキシメチル誘導
体）に変換することによって生体前駆体を製造すること
ができる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物が溶媒和
物（例えば、水和物）を形成することがある場合には、
その溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００４９】
【生物学的評価】本発明の式（Ｉ）で表される化合物の
活性は、以下のアッセイによって表す。フォン・ウィリ
ブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｉｂｒａｎｄ）因子での陽
性染色及びアセチル化した低密度リポプロテインの吸収
によって特徴づけられるヒト臍血管内皮細胞（Ｈｕｍａ
ｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌ
ｉａｌ ｃｅｌｌ：ＨＵＶＥＣ）を、Ｍｏｒｉｎａｇａ
ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＬａｂ．（横浜，日本）から購
入した。ＨＵＶＥＣを、５％ＣＯ2／９５％空気中に
て、３７℃で、Ｅ−ＧＭ ＵＶ（Ｋｕｒａｓｈｉｋｉｂ
ｏｕｓｅｋｉ Ｃｏ．，Ｎｅｙａｇａｗａ，日本）の中
で保持した。ＰＧＥ2、ＴＸＢ2、及び６−ケト−ＰＧＦ
1αは、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ａ
ｎｎ Ａｒｂｏｒ，米国）から購入した。組換えヒトイ
ンターロイキン−１β（ｈＩＬ−１β）は、Ｒ＆Ｄシス
テムズ（ミネアポリス，米国）から購入した。ＰＧ
Ｅ2、ＴＸＢ2、及び６−ケト−ＰＧＦ1α用のＲＩＡキ
ットは、Ａｍｅｒｓｈａｍ（東京，日本）から購入し
た。インドメタシン及び他の試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（セントルイス，米国）から購入
した。デキサメタゾン（商品名：ｄｅｃａｄｒｏｎ）
は、萬有製薬（東京，日本）から購入した。Ｖａｃｕｔ
ａｉｎｅｒ（商品名）は、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎ
ｓｏｎ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，米国）から購入した。雄性Ｓ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ（Ｈｉｎｏ，日本）から購入した。
【００５０】ヒト細胞系ＣＯＸ−１アッセイ ヒト細胞系ＣＯＸ−１アッセイは、既に記載された手順
（Ｇｒｏｓｓｍａｎら，Ｉｎｆｌａｍ．Ｒｅｓ．，４
４，１９９５，２５３）に本質的に従って実施した。ヒ
ト末端血液を、健康なボランティアから、３．８％クエ
ン酸ナトリウム溶液１／１０容量を含むＶａｃｕｔａｉ
ｎｅｒ（商品名）を用いて採取した。遠心分離した後
に、血小板の多い血漿を、１２ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐ
Ｈ７．４）及び１．２ｍＭ−ＥＤＴＡを含む０．１４Ｍ
塩化ナトリウムで洗浄した。得られた血小板を、ＢＳＡ
０．２％含有２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ−Ｃａ2+遊離ハンク
ス緩衝液で洗浄した。洗浄したヒト血小板（ｗａｓｈｅ
ｄ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ：ＷＨＰ）を、前記
の緩衝液中に２．８５×１０7細胞／ｍｌの濃度で懸濁
し、使用するまで室温で貯蔵した。アッセイの直前に、
ＷＨＰ懸濁液（９６ウェルＵ底プレート中で２．０×１
０7細胞／ｍｌ）７０μｌに、１２．６ｍＭ−ＣａＣｌ2
（１０μｌ）を加えた。血小板を、ＤＭＳＯ中に溶解し
た供試化合物（最終濃度０．０１％未満）及びＡ２３１
８７（最終１０μＭ）と一緒に、３７℃で１５分間イン
キュベートした。ＥＤＴＡ（最終７．７ｍＭ）を加える
ことにより反応を停止した。上清中のＴＸＢ2をＲＩＡ
によって定量した。
【００５１】ヒト細胞系ＣＯＸ−２アッセイ ヒト細胞系ＣＯＸ−２アッセイは、既に記載された手順
（Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｆｌａｍ．Ｒｅｓ．，４５，１９
９６，５４）に本質的に従って実施した。９６−ウェル
プレート中のコンフルエントなＨＵＶＥＣを、ＦＣＳ
（２％）を含むＲＰＭＩ１６４０（１００μｌ）で洗浄
し、そしてｈＩＬ−１β（最終３００Ｕ／ｍｌ）で、３
７℃で２４時間刺激した。ｈＩＬ−１βで前処理したＨ
ＵＶＥＣを、０．２％ＢＳＡを含む２０ｍＭ−ヘペス−
ハンクス（Ｈｅｐｅｓ−Ｈａｎｋｓ）緩衝液で洗浄し
た。前記の緩衝液とＡ２３１８７（最終３０μＭ）とＤ
ＭＳＯ中に溶解した供試化合物（最終濃度は０．０１％
未満）との１００μｌ中で、３７℃で１５分間インキュ
ベートした。上清中の、ＰＧＩ2の安定な代謝体である
６−ケト−ＰＧＦ１αの量を、ＲＩＡによって定量し
た。
【００５２】カラゲナン誘発ラット足水腫 一晩断食した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（５週齢）の右後足に、既に記載されているとおりにλ
−カラゲナン［塩水中１％（ｗ／ｖ）懸濁液］０．１ｍ
ｌを皮下投与した（Ｗｉｎｔｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，１９６２，
５４４；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏら，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆ
ｏｒｓｃｈ．，２５，１９７５，１６２９）。カラゲナ
ン注射の前及び３時間後に、プレシスモメーター（ｐｌ
ｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ；Ｕｎｉｃｏｍ Ｃｏ．，Ｙ
ａｃｈｉｙｏ，日本）を用いて、水置換によって足の体
積を測定した。供試化合物は、０．１％（ｗ／ｖ）メチ
ルセルロース中に懸濁し、カラゲナン注射の１時間前に
体重１００ｇ当たり２．５ｍｌの量で経口投与した。
【００５３】ラットの炎症部位及び胃内でのＰＧＥ2の
測定 炎症部位内で合成されたＰＧＥ2の決定を、既に記載さ
れた方法に本質的に従って実施した（Ｏｐａｓら，Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１９８７，
５４７）。１％（ｗ／ｖ）λ−カラゲナン懸濁液０．１
ｍｌのサブプランター注射によって、雄性Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢）内で足水腫を誘発さ
せた。カラゲナン注射から３時間後に、頸部を脱臼させ
ることによって動物を殺した。足を切断し、液体窒素中
で冷凍し、そして分析まで−８０℃で貯蔵した。これら
の動物の胃を、摘出し、液体窒素中で冷凍し、そして分
析まで−８０℃で貯蔵した。冷凍した足を砕き、インド
メタシン１０μｇ／ｍｌを含むエタノール７ｍｌと混合
し、ワーリングブレンダー中で粉末化し、そして４℃で
３０００ｒ．ｐ．ｍ．で１０分間遠心分離することによ
って透明にした。前記の冷凍した胃を、インドメタシン
１０μｇ／ｍｌを含むエタノール７ｍｌと混合し、ポリ
トロンによってホモジェナイズし、そして４℃で３００
０ｒ．ｐ．ｍ．で１０分間遠心分離することによって透
明にした。Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商品名）Ｃ１８カートリッ
ジ（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，米国）によってＰＧ
Ｅ2を抽出し、そして真空条件下で乾燥した。アッセイ
緩衝液［０．１％（ｗ／ｖ）ゼラチン含有ＰＢＳ］でサ
ンプルを最終容量０．５ｍｌまで希釈し、そしてＡｍｅ
ｒｓｈａｍプロトコルに従ってＲＩＡによってＰＧＥ2
のレベルを定量した。供試化合物を０．１％（ｗ／ｖ）
メチルセルロース中に懸濁し、そしてカラゲナン注射の
１時間前に投与した。デキサメタゾンを塩水中に溶解
し、そしてカラゲナン注射の３時間前に皮下投与した。
【００５４】ラットにおける胃潰瘍化 既に記載した標準的方法（Ｅｚｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８，１９７６，６５５）
を用いて、供試化合物の胃潰瘍発生性を評価した。この
アッセイには、一晩断食した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙラット（５週齢）を用いた。化合物を０．１％
（ｗ／ｖ）メチルセルロース中に懸濁し、そして体重１
００ｇ当たり１．０ｍｌの量で経口投与した。化合物の
投与から６時間後に、頸部を脱臼させることによって動
物を殺した。胃を摘出し、そして１％ホルマリン溶液１
０ｍｌで膨らました。大弯にそって胃を切開して、そし
て斑状出血を含む潰瘍の発生率を、オール・オア・ナッ
シング方法によって評価した。ラットには、実験の間
は、水を我慢させた。半分潰瘍化投与量（ＵＤ50量）、
すなわち、実験動物の５０％において胃の損傷又は出血
性びらんを少なくとも１個を誘発するために要求される
投与量は、以下の非直線の式； ％コントロール＝１００／［１＋（投与量／ＵＤ50）］ によって計算した。
【００５５】データ分析 統計プログラムパッケージＳＹＳＴＡＴ（マッキントッ
シュ用）（ＳＹＳＴＡＴ，ＩＮＣ．）を使用した。化合
物処理群とコントロール群との間の差を、ＡＮＯＶＡを
用いて試験した。ＩＣ50値及びＥＤ50値を、濃度（投与
量）対阻害率（％）の対数−直線回帰線に関する式から
計算する。
【００５６】以下に記載の実施例中で調製したほとんど
の化合物について、これらの方法で試験したところ、Ｃ
ＯＸ−２の阻害に関して０．０１μＭ〜１．０μＭのＩ
Ｃ50値を示した。ＣＯＸ−２選択性は、ＩＣ50値に関す
るＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ−１阻害の割合によっ
て決定することができる。一般的に、ＣＯＸ−２／ＣＯ
Ｘ−１阻害比が２より大きい化合物は、良好なＣＯＸ−
２選択性を有すると言うことができる。
【００５７】以下に記載の実施例１、１４、１７、及び
２１中で調製した化合物は、１０を超えるＣＯＸ−２／
ＣＯＸ−１阻害比を示した。以下の実施例では、式
（Ｉ）で表される化合物の調製方法を詳細に説明する。
これらの詳細な説明は、本発明の範囲内に含まれるもの
であり、そして本発明の一部を形成する前記の一般的合
成手順を具体的に説明するものである。これらの詳細な
記載は、説明の目的だけに関して記載したものであり、
本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限
り、全ての部及び％は重量により、全ての温度は摂氏で
ある。
【００５８】
【実施例及び調製例】以下、実施例及び調製例によって
本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融
点装置で測定し、修正していない。赤外線吸収スペクト
ル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７
０）によって測定した。特に断らない限り、1Ｈ及び13
Ｃの核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3中
で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，２
７０ＭＨｚ）によって測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ
（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチ
ルシランからダウンフィールド）で表す。ピークの形状
は、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝
三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）。
【００５９】
【実施例１】（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール トルエン（３０ｍｌ）中のＮ−フェニル−ｏ−フェニレ
ンジアミン（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶
液に、少しずつ塩化シンナモイル（０．９０ｇ，５．４
ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を還流下で一晩加
熱した。この反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル
（１００ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を、水（５
０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空条件下で濃縮し
た。その残さを、カラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル１５０ｇ；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１）］処
理によって精製して、ピンク色固体を得た。ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶化して、白色固体として標記化
合物１．３５ｇ（８４％）を得た。この化合物は、医薬
組成物中で用いる。 分子量：２９６．３７ 融点：１３３．８−１３４．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．６７−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５０−
７．４２（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．１６（６Ｈ，
ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）
【００６０】
【実施例２】（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−１−フェニル
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、Ｎ−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン
及びｐ−フルオロシンナモイルクロライド（Ｇｅｒｉ
ｇ，Ｊ．Ｔ．；ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｓ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．，５３，１９７５，５１３）から、（Ｅ）−１
−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（実施例１）の調製手順に従って調製した。 分子量：３１４．３７ 融点：１０８．７−１０９．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．６８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．４９−
７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
７．７，７．７，１．８Ｈｚ），７．２７−７．１６
（２Ｈ，ｍ），７．０７−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．
７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
【００６１】
【実施例３】（Ｅ）−２−（３−フルオロスチリル）−１−フェニル
−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド （Ｅ）−２−（３−フルオロスチリル）−１−フェニル
−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、Ｎ−フェニル−ｏ−フ
ェニレンジアミン及びｍ−フルオロシンナモイルクロラ
イド（Ｇｅｒｉｇ，Ｊ．Ｔ．；ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｓ．
Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５３，１９７５，５１３）か
ら、（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール（実施例１）の調製手順に従って調製し
た。この遊離塩基をメタノール中に溶解し、塩化水素の
１０％メタノール溶液で処理し、そして濃縮乾固した。
その残さをジイソプロピルエーテルから再結晶化して、
白色針状物として標記化合物を得た。 分子量：３５０．８３ 融点：２３６．０−２４３．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．８２−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．
６３−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．２５（２
Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）
【００６２】
【実施例４】（Ｅ）−２−（２−フルオロスチリル）−１−フェニル
−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド 標記化合物は、Ｎ−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン
及びｏ−フルオロシンナモイルクロライド（Ｇｅｒｉ
ｇ，Ｊ．Ｔ．；ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｓ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．，５３，１９７５，５１３）から、（Ｅ）−２
−（３−フルオロスチリル）−１−フェニル−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾールヒドロクロライド（実施例３）の調製
手順に従って調製した。 分子量：３５０．８３ 融点：２２５．０−２２８．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．８２−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．
６３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．２５（３
Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）
【００６３】
【実施例５】（Ｅ）−２−（４−メチルチオスチリル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、Ｎ−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン
及びｐ−メチルチオシンナモイルクロライド（Ｍｉｌｌ
ｅｒ，Ｒ．Ｄ．；Ｒｅｉｓｅｒ，Ｏ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３０，１９９３，７５５）か
ら、（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール（実施例１）の調製手順に従って調製し
た。 分子量：３４２．４７ 融点：１７５．７−１７９．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．６７−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４８−
７．１５（９Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ）
【００６４】
【実施例６】（Ｅ）−２−（４−メチルスルフィニルスチリル）−１
−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライ
ド メタノール（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の０℃に冷
却した混合物中の（Ｅ）−２−（４−メチルチオスチリ
ル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．
３１ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、過ヨウ
素酸ナトリウム（０．２１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え
た。氷槽を除去し、そしてその反応混合物を室温で一晩
攪拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（１００
ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を、水（５０ｍｌ）
及びブライン（５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、そして真空条件下で濃縮した。残っ
た固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０
０ｇ；酢酸エチル）処理によって精製して、褐色固体を
得た。その固体を、塩化水素の１０％メタノール溶液
（５ｍｌ）で処理し、そして真空条件下で揮発成分を除
去した。その残さを、エタノールから再結晶化して、黄
色固体として標記化合物０．１８ｇ（５０％）を得た。 分子量：３９４．９３ 融点：１９２．９−１９３．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．６９−７．５６（７Ｈ，ｍ），７．４８−
７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．１７（３Ｈ，
ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．
７１（３Ｈ，ｓ）
【００６５】
【実施例７】（Ｅ）−２−（４−メチルスルホニルスチリル）−１−
フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール メタノール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）
及び水（５ｍｌ）の混合物中の（Ｅ）−２−（４−メチ
ルチオスチリル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール（０．６０ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶
液に、ＯＸＯＮＥ（商品名）（１．６３ｇ，２．６５ｍ
ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてその反応混合物を室
温で一晩攪拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ）中に注ぎ、そしてその水性
混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。その有
機抽出物を、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）
で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして
真空条件下で濃縮した。その得られた固体を、カラムク
ロマトグラフィー［シリカゲル１００ｇ；ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル（１／１）］処理によって精製して、褐色
固体を得た。酢酸エチルから再結晶化して、明黄色固体
として標記化合物０．２４ｇ（３６％）を得た。 分子量：３７４．４７ 融点：１６８．６−１６９．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），７．９３−７．８２（３Ｈ，ｍ），
７．６８−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４
（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．１９（３Ｈ，ｍ），６．
９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．０５（３
Ｈ，ｓ）
【００６６】
【実施例８】（Ｅ）−２−（β−メチルスチリル）−１−フェニル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド トルエン（５０ｍｌ）中のＮ−フェニル−ｏ−フェニレ
ンジアミンに、トルエン（２０ｍｌ）中の２−メチル−
３−フェニルアクロイロイルクロライド（１．８１ｇ，
１０ｍｍｏｌ，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．；Ｈａｙａｓｈ
ｉ，Ｋ．；Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ，Ｓ．；Ｓａｋａｉ，
Ｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，１９８０，５０）
を、室温で１５分間かけて加えた。得られた混合物を室
温で１０分間攪拌し、続いてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの装
置を用いて、還流下で１２時間加熱し、共沸的に水を除
去した。冷却した後に揮発成分を蒸発させ、そしてその
残さをキシレン（７５ｍｌ）中に溶解した。この溶液
に、ｐ−トルエンスルホン酸一水化物（０．４０ｇ，
２．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を還流下で
加熱して、共沸的に水を除去した。９時間後に、この反
応混合物を濃縮乾固し、そしてその残さを、酢酸エチル
（１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
００ｍｌ）の混合物中に溶解した。有機層を分離し、そ
してブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、そして濃縮乾固した。その残さを熱トル
エン中に溶解し、そしてその溶液を活性炭で処理した。
ろ過した後に、ろ液を濃縮乾固した。その残さをｎ−ヘ
キサンでトリチュレートして、ピンク色固体として
（Ｅ）−２−（β−メチルスチリル）−１−フェニル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール１．６１ｇ（５２％）を得
た。その遊離塩基をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解
し、塩化水素の１０％メタノール溶液（１５ｍｌ）で処
理し、そして濃縮乾固した。２−プロパノールから再結
晶化して、灰白色固体として標記化合物１．５２ｇを得
た。 分子量：３４６．８６ 融点：２２２．０−２２５．０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．９８−７．９３
（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．５１（７Ｈ，ｍ），７．
４８−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
【００６７】
【実施例９】（Ｅ）−６−クロロ−１−フェニル−２−スチリル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、４−クロロ−２−アニリノアニリン（Ｅ
ｒｎｓｔ，Ｏ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，２３，１８９０，
３４２３）及び塩化シンナモイルから、（Ｅ）−１−フ
ェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実
施例１）の調製手順に従って調製した。 分子量：３３０．８２ 融点：１６３．１−１６４．２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６７−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４９−
７．４１（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．２５（４Ｈ，
ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
【００６８】
【実施例１０】（Ｅ）−５−クロロ−１−フェニル−２−スチリル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、５−クロロ−２−アニリノアニリン（Ｕ
ｌｌｍａｎｎ，Ｆ．Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．，３３２，１９０４，８２）及び塩化
シンナモイルから、（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリ
ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１）の調製手順
に従って調製した。 分子量：３３０．８２ 融点：１６９．５−１７０．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），７．６８−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．４９−
７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．２９（３Ｈ，
ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈ
ｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
【００６９】
【実施例１１】（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−スチリル
−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド 標記化合物は、Ｎ−４−フルオロフェニル−ｏ−フェニ
レンジアミン（Ｅｌｇｕｅｒｏ，Ｊ．；Ｅｓｔｏｐａ，
Ｃ．；Ｉｌａｖｓｋｙ，Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍ
ｉｎｉｐｒｉｎｔ，１２，１９８１，４２３７）及び塩
化シンナモイルから、（Ｅ）−２−（β−メチルスチリ
ル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロ
クロライド（実施例８）の調製手順に従って調製した。 分子量：３５０．８３ 融点：２５７．５−２５９．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．９０−７．７５（３Ｈ，
ｍ），７．６９−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．１Ｈｚ）
【００７０】
【実施例１２】（Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メ
チルチオスチリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、Ｎ−４−フルオロフェニル−ｏ−フェニ
レンジアミン及びｐ−メチルチオシンナモイルクロライ
ドから、（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール（実施例１）の調製手順に従って調
製した。 分子量：３６０．４６ 融点：１８７．７−１８８．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．４６−７．１１（１１Ｈ，ｍ），６．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，
ｓ）
【００７１】
【実施例１３】（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−１−（４−メ
チルチオフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【００７２】１．Ｎ−４−メチルチオフェニル−ｏ−フ
ェニレンジアミン ２−ニトロクロロベンゼン（１０．０ｇ，６３．５ｍｍ
ｏｌ）及び４−メチルチオアニリン（８．８４ｇ，６
３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、フッ化カリウム（３．７
０ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合
物を、激しく攪拌しながら１７０℃で３０時間加熱し
た。その反応混合物を冷却し、そしてシリカゲル（１０
０ｇ）上で、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）か
ら溶離するフラッシュ−クロマトグラフィー処理を直接
行って、褐色油状体１２．５ｇを得た。この油状体をエ
タノール（２５０ｍｌ）中に溶解し、５％炭素上パラジ
ウム（１．５ｇ）を加え、そしてこの混合物を中程度の
水素圧力（２．５ｋｇｆ／ｃｍ2）下で、２時間水素添
加分解した。セライトパッドを通過するろ過によって触
媒を除去し、そして真空条件下でろ液を濃縮した。残さ
を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル５００ｇ；
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１）］処理によって精
製して、黒色固体としてＮ−４−メチルチオフェニル−
ｏ−フェニレンジアミン０．５１ｇ（４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，
１．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，
７．７，１．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．７，１．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
７．７，７．７，１．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．
７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）
【００７３】２．（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリ
ル）−１−（４−メチルチオフェニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール 標記化合物は、Ｎ−４−メチルチオフェニル−ｏ−フェ
ニレンジアミン及びｐ−フルオロシンナモイルクロライ
ドから、（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール（実施例１）の調製手順に従って調
製した。 分子量：３６０．４６ 融点：１０６．９−１０７．９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．４９−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．３８−
７．１４（５Ｈ，ｍ），７．０８−６．９８（２Ｈ，
ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．
６０（３Ｈ，ｓ）
【００７４】
【実施例１４】（Ｅ）−５−ニトロ−１−フェニル−２−スチリル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、５−ニトロ−２−アニリノアニリン（Ｂ
ｒａｎｄ，Ｋ．；Ｗｉｌｄ，Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，
５６，１９２３，１０５）及び塩化シンナモイルから、
（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール（実施例１）の調製手順に従って調製した。 分子量：３４１．３７ 融点：１７３．８−１７４．７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，
２．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），７．７２−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．５２−
７．４２（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．３１（３Ｈ，
ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
【００７５】
【実施例１５】（Ｅ）−５−アミノ−１−フェニル−２−スチリル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロライド 鉄粉（０．１７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニ
ウム（１８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、エタノール
（４ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の（Ｅ）−５−ニトロ−
１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル（０．２１ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
この反応混合物を３０分間還流させ、この熱い反応混合
物をセライトパッドを通してろ過し、そしてそのろ液を
減圧下で蒸発させた。得られた残さを、酢酸エチル（５
０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）の間で分配し、そして有機相を分離した。水性相
は、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有
機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色固
体０．２０ｇを得た。その固体を塩化水素の１０％メタ
ノール溶液（５ｍｌ）で処理し、そして揮発成分を除去
した。残さを、エタノールから再結晶化して、黄色固体
として標記化合物０．１４ｇ（５９％）を得た。 分子量：３８４．３１ 融点：２００．０−２０３．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．６７−７．２４（１０Ｈ，
ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．４，１．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【００７６】
【実施例１６】（Ｅ）−５−ブロモ−１−フェニル−２−スチリル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール ４７％臭化水素酸（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の
（Ｅ）−５−アミノ−１−フェニル−２−スチリル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）の攪拌した溶液に、亜硝酸ナトリウム（８４ｍｇ，
１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を−５℃で加え、
そしてその反応混合物を同じ温度で１０分間攪拌した。
得られたジアゾニウム塩を、４７％臭化水素酸（５ｍ
ｌ）中の臭化銅（Ｉ）（０．３０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）
の−５℃に冷やした溶液に加え、そしてその反応混合物
を、０℃で３０分間及び室温で３０分間攪拌した。その
反応混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン（５ｍｌ）及び４Ｎ水酸化カリウム水溶液
（３０ｍｌ）を連続的に加えた。この混合物を酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）で抽出し、そしてその酢酸エチル抽出
物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で連続的
に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空条件
下で濃縮した。その残さを、カラムクロマトグラフィー
［シリカゲル５０ｇ；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／
１）］処理によって精製して、白色固体を得た。ジイソ
プロピルエーテルから再結晶化して、白色固体として標
記化合物６１ｍｇ（１６％）を得た。 分子量：３７５．２７ 融点：１６４．３−１６５．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），７．６７−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．４９−
７．３９（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．２８（４Ｈ，
ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
【００７７】
【実施例１７】（Ｅ）−５−シアノ−１−フェニル−２−スチリル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール １−メチル−２−ピロリドン（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−
５−ブロモ−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール（１．５４ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及びシ
アン化銅（Ｉ）（０．８２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の混合
物を、２時間還流した。次に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルエチレンジアミン（５０ｍｌ）を加え、そし
てその混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。
有機相を分離し、そして水性相は酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（３００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃
縮した。その残さをカラムクロマトグラフィー［シリカ
ゲル１５０ｇ；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）］
処理によって精製し、得られた固体（１．０５ｇ，８０
％）を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶
化して、灰白色固体として標記化合物を得た。 分子量：３２１．３８ 融点：１９１．３−１９２．４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），７．７１−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．５０−
７．４２（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．１１（３Ｈ，
ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
【００７８】
【実施例１８】（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−５−カルボキサミド ２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の（Ｅ）
−５−シアノ−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の
溶液に、粉末状水酸化カリウム（０．１９ｇ，２．８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間攪拌した後に、真空
条件下で揮発成分を除去し、そしてその残さを酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分配した。有
機相を分離し、そして水性相は酢酸エチル（５０ｍｌ）
で抽出した。一緒にした抽出物を、水（５０ｍｌ）及び
ブライン（５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、そして真空条件下で濃縮した。その残さ
を酢酸エチルから再結晶化して、白色固体として標記化
合物０．１６ｇ（５２％）を得た。分子量：３３９．４
０ 融点：２２０℃より大1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈ
ｚ），７．６９−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．５１−
７．４１（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．２９（３Ｈ，
ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．０１（２Ｈ，
ｂｒ．ｓ）
【００７９】
【実施例１９】（Ｅ）−１−フェニル−２−［２−（３−ピリジル）ビ
ニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロライド 標記化合物は、Ｎ−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン
及び３−（３−ピリジル）アクリロイルクロライドか
ら、（Ｅ）−２−（３−フルオロスチリル）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド（実
施例３）の調製手順に従って調製した。３−（３−ピリ
ジル）アクリロイルクロライドは、以下の通りにして得
た。３−（３−ピリジル）アクリル酸及び塩化チオニル
の混合物を、乾燥雰囲気下で１４０分間加熱して還流し
た。減圧下での蒸発によって揮発成分を除去し、３−
（３−ピリジル）アクリロイルクロライドを得た。得ら
れた３−（３−ピリジル）アクリロイルクロライドは、
精製せずに使用した。 分子量：３７０．２８ 融点：２７０．０−２７３．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．１，１．５Ｈｚ），８．６１−８．４５（１Ｈ，
ｍ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈ
ｚ），７．９０−７．７７（７Ｈ，ｍ），７．５２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７，１．５Ｈｚ），７．
４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７，１．５Ｈ
ｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
【００８０】
【実施例２０】（Ｅ）−２−（２−シクロヘキシルビニル）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、Ｎ−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン
及び３−シクロヘキシルアクリロイルクロライド（Ａｍ
ｉｎｏ，Ｙ．；Ｋａｗａｄａ，Ｋ．；Ｔｏｉ，Ｋ．；Ｋ
ｕｍａｓｈｉｒｏ，Ｉ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１１，１９８８，４
４２６）から、（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１）の調製手順に従
って調製した。 分子量：３０２．４２ 融点：１００．０−１０１．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７８（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４−７．４８（３Ｈ，
ｍ），７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３１−
７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．８，７．３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５．８，０．５Ｈｚ），２．２０−２．０６（１Ｈ，
ｍ），１．８０−１．４９（５Ｈ，ｍ），１．３３−
１．０８（５Ｈ，ｍ）
【００８１】
【実施例２１】（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルビニル）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロライド ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−シクロペ
ンチルアクリル酸（０．４０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，Ｒ
ｏｔｈ，Ｒ．；Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｈｅｌｖ．
Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３８，１９５５，１２７６）の０
℃で窒素雰囲気下で攪拌した溶液に、塩化オキサリル
（１．４６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を、０℃で４０分間及び続いて室温で１００分間攪拌
した。減圧下で揮発成分を蒸発させて、無色液体として
３−シクロペンチルアクリロイルクロライドを得た。こ
れは精製せずに使用した。キシレン（３５ｍｌ）中のＮ
−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン（０．３８ｇ，
３．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、キシレン（２０ｍ
ｌ）中の３−シクロペンチルアクリロイルクロライド
（２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴下し
た。得られた混合物を室温で８０分間攪拌し、続いてＤ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて還流温度で約１３時間
攪拌して水を除去した。この混合物に、ｐ−トルエンス
ルホン酸一水化物（０．１０ｇ）を加えたところ、反応
が１０時間続いた。冷却した後に、蒸発によって揮発成
分を除去し、そしてその残さを酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）
の混合物中に溶解した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［シリカゲル１００ｇ；ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル（４／１から７／３）］処理して、コハク色油
状体として（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルビニル）
−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール０．１５ｇ
（１８％）を得た。この油状体をエチルエーテル中に溶
解し、そしてその攪拌した溶液に塩化水素ガスを通気し
た。蒸発によって揮発成分を除去し、そしてその残さを
ジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。吸引に
よって沈殿物を収集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
し、そして真空条件下で乾燥して、白色固体として標記
化合物を得た。 分子量：３２４．８６ 融点：１３６．０−１３７．０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８６−７．６０
（６Ｈ，ｍ），７．５７−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．
３２−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），２．７８−２．６６（１Ｈ，ｍ），
１．８２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．５０
（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．２９（２Ｈ，ｍ）
【００８２】
【実施例２２】２−フェニルエチニル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール 標記化合物は、Ｎ−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン
及びフェニルプロピノイルクロライド（Ｂｅｒｇｍａｎ
ｎ，Ｆ．；Ｈａｓｋｅｌｂｅｒｇ，Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，６３，１９４１，２２４３）から、
（Ｅ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール（実施例１）の調製手順に従って調製した。 分子量：２９４．３６ 融点：１１８．０−１１９．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８７−７．８２（１
Ｈ，ｍ），７．６４−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．４３
−７．２７（８Ｈ，ｍ）
【００８３】
【実施例２３】（Ｚ）−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール トルエン（３０ｍｌ）中の２−フェニルエチニル−１−
フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．９８ｇ，
３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、キノリン（１０滴）及び炭
酸カルシウム上パラジウム（０．２０ｇ）を加え、そし
てその反応混合物を水素雰囲気下で１時間激しく攪拌し
た。ろ過によって触媒を除去し、そしてそのろ液を真空
条件下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［シリカ
ゲル２５０ｇ；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５／１）］
処理によって精製して、無色油状体として標記化合物
（Ｒｆ＝０．２）０．５３ｇ（５４％）を得た。 分子量：２９６．３７ 融点：油状体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．４８−７．３８（５
Ｈ，ｍ），７．３４−７．１６（８Ｈ，ｍ），６．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）
【００８４】
【実施例２４】（Ｅ）−１−フェニル−２−［２−（２−ピリジル）ビ
ニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【００８５】１．Ｎ（２−アニリノフェニル）−３−
（２−ピリジル）アクリルアミド ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（２
−ピリジル）アクリル酸（０．４４ｇ，３．０ｍｍｏ
ｌ，Ｒｉｅｄ，Ｗ．；Ｋｅｌｌｅｒ，Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．，８９，１９５５，２５７８）、Ｎ−フェニル−
ｏ−フェニレンジアミン（０．６１ｇ，３．３ｍｍｏ
ｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドヒドロクロライド（０．６９ｇ，
３．６ｍｍｏｌ）を−２０℃で窒素雰囲気下で攪拌した
溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えた。得
られた混合物を、−１８〜−８℃で４０分間、次に室温
で８時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈
し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。この有
機抽出物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）に
よって洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃
縮乾固した。カラムクロマトグラフィー［シリカゲル８
５ｇ；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）］処理によ
って、オレンジ色液体としてＮ−（２−アニリノフェニ
ル）−３−（２−ピリジル）アクリルアミド０．４０ｇ
（４２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６３−８．５９（１
Ｈ，ｍ），８．２４−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．０３
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７５−７．６８（１Ｈ，
ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．
４０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．１２（６
Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），
６．９１−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．７５
（２Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【００８６】２．（Ｅ）−１−フェニル−２−［２−
（２−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール Ｎ−（２−アニリノフェニル）−３−（２−ピリジル）
アクリルアミド、ｐ−トルエンスルホン酸一水化物
（０．４８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、及びキシレン（８０
ｍｌ）の攪拌した混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置
を用いて４時間還流下で加熱して水を除去した。冷却し
た後に、この混合物を濃縮乾固し、そして残さを酢酸エ
チル（１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）と一緒に振盪した。水性層を分離し、そし
て酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にし
た有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮乾
固した。この粗製な生成物をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル８５ｇ；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／
２）］処理によって精製して、赤みがかった固体として
生成物０．２９ｇを得た。ジイソプロピルエーテル／酢
酸エチル（５／１）から再結晶化して、白色固体として
標記化合物０．１７ｇ（４５％）を得た。 分子量：２９７．３６ 融点：１４４．０−１４５．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５８−８．５３（１
Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
７．８８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．５７
（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ），７．４９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３８−
７．１４（５Ｈ，ｍ）
【００８７】
【実施例２５】（Ｅ）−１−フェニル−２−［２−（４−ピリジル）ビ
ニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物は、Ｎ−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン
及び（Ｅ）−３−（４−ピリジル）アクリル酸から、
（Ｅ）−１−フェニル−２−［２−（２−ピリジル）ビ
ニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２４）の調
製手順に従って調製した。 分子量：２９７．３６ 融点：１１６．０−１１７．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６０−８．５６（２
Ｈ，ｍ），７．８８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．７０−７．５６
（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．
３９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．１９（４
Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
【００８８】
【実施例２６】（Ｅ）−２−［２−（２−オキサゾリル）ビニル］−１
−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【００８９】１．エチル（Ｅ）−２−（１−フェニル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロペノエート エチル（Ｅ）−２−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル）プロペノエートを、Ｎ−フェニル
−ｏ−フェニレンジアミン及びエチル３−クロロカルボ
ニルアクリレート（Ｈｏｒｎｅ，Ｓ．；Ｔａｙｌｏｒ，
Ｎ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｓ．；Ｒｏｄｒｉｇｏ，Ｒ．
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
Ｉ，１２，１９９１，３０４７）から、（Ｅ）−１−フ
ェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実
施例１）の調製手順に従って調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８８−７．８３（１
Ｈ，ｍ），７．６６−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．４１−７．１９
（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【００９０】２．（Ｅ）−２−（１−フェニル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）プロペン酸 メタノール（１８ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１８
ｍｌ）の混合物中のエチル（Ｅ）−２−（１−フェニル
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロペノエー
ト（３．７４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ水
酸化リチウム水溶液（６ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を加え、
そしてその反応混合物を室温で３時間攪拌した。その反
応混合物に、４Ｎ塩酸（６ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を０℃
で加えた。ろ過によって沈殿した固体を収集し、そして
減圧下で乾燥して、白色固体として（Ｅ）−２−（１−
フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロ
ペン酸２．７０ｇ（８０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８４−７．６２（５Ｈ，
ｍ），７．４８−７．２６（４Ｈ，ｍ），６．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）
【００９１】３．３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−イル）アクリルアミド ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の３−（１−フェニル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アクリル酸
（１．０６ｇ，４ｍｍｏｌ）の０℃で窒素雰囲気下で攪
拌した溶液に、塩化オキサリル（３．０５ｇ，２４ｍｍ
ｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を０℃で２０分
間、続いて室温で２．５時間攪拌した。蒸発によって揮
発成分を除去し、その残さを、攪拌した２５％アンモニ
ア水溶液（４０ｍｌ）中に少しずつ加えた。１３０分後
に、吸引によって固体を収集し、水で洗浄し、そして真
空条件下で５０℃で乾燥して、灰白色固体として標記化
合物１．０４ｇ（９８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８６−７．９１（１
Ｈ，ｍ），７．６６−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．４３−７．１９
（６Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．５５
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【００９２】４．（Ｅ）−２−［２−（２−オキサゾリ
ル）ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル ３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
イル）アクリルアミド（０．６２ｇ，２．３５ｍｍｏ
ｌ）、ビニレンカルボネート（０．２６ｇ，３．０ｍｍ
ｏｌ）、及びポリホスホン酸（６．２ｇ）の混合物を１
７０℃で攪拌した。２時間後に氷を加え、その混合物を
１０％水酸化カリウム水溶液（１００ｍｌ）で塩基性化
し、そしてジクロロメタン／イソプロピルアルコール
（９／１，１５０ｍｌ＋５０ｍｌ）で抽出した。一緒に
した有機層を、水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１
００ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１００ｇ，酢酸エチル）処理によって精
製して、淡緑色固体として生成物６６ｍｇを得た。これ
をジイソプロピルエーテルから再結晶化して、淡褐色固
体として標記化合物３６ｍｇ（５％）を得た。 分子量：２８７．３２ 融点：１５５．５−１５６．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８９−７．８４（１
Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），
７．６８−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．４２
（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．
３１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１Ｈｚ），７．２３−７．１８（２Ｈ，ｍ）
【００９３】実施例１〜２６で調製した化合物の化学構
造を以下の表にまとめた。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 43/00 １１２ 43/00 １１２ // Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 413/06 413/06 (56)参考文献 特開 昭59−75257（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−81369（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−43602（ＪＰ，Ｂ１) 欧州特許出願公開608548（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開419210（ＥＰ，Ａ １) 米国特許3822356（ＵＳ，Ａ) 米国特許3586670（ＵＳ，Ａ) ***国特許1962353（ＤＥ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 235/06 A61K 31/415 A61K 31/42 A61K 31/44 C07D 401/06 C07D 413/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａｒが、フェニル基又は炭素数３〜８のシクロ
    アルキル基であり；Ｘ1が、ベンゾイミダゾール環系の
    ５位又は６位に結合する水素原子、ハロゲン原子、アミ
    ノ基、シアノ基、又はニトロ基であり；Ｘ2及びＸ3が、
    それぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアル
    キルチオ基、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基、
    又は炭素数１〜４のアルキルスルホニル基であり；Ｙ
    が、−ＣＲ1＝ＣＲ2−であり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ
    独立して水素原子又はメチル基であり；ｋは、０又は１
    であり；そしてｍ及びｎが、それぞれ独立して０又は１
    であるが；但し、Ａｒがフェニル基であり、並びにｋ、
    ｍ及びｎが０である場合には、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−以外
    の基であるものとし；そしてＡｒがフェニル基であり、
    ｋ及びｍが０であり、ｎが１であり、並びにＹが−ＣＨ
    ＝ＣＨ−である場合には、Ｘ3は、Ａｒの２位に結合す
    る炭素数１〜４のアルコキシ基、又はＡｒの４位に結合
    するアミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基若しく
    はジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基以外の基であ
    るものとする］で表される化合物、又は薬剤学的に許容
    することのできるその塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒが、フェニル基、シクロペンチル基
    又はシクロヘキシル基であり；Ｘ2及びＸ3が、それぞれ
    独立して、フッ素原子、メチルチオ基、メチルスルフィ
    ニル基、又はメチルスルホニル基であり；Ｘ1が、ベン
    ゾイミダゾール環系の５位に結合する水素原子、フッ素
    原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、シアノ基、又は
    ニトロ基であり；そしてＹが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）
    −１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−
    ２−（２−フルオロスチリル）−１−フェニル−１Ｈ−
    ベンゾイミダゾールヒドロクロライド；（Ｅ）−５−ニ
    トロ−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミ
    ダゾール；（Ｅ）−５−アミノ−１−フェニル−２−ス
    チリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロライ
    ド；（Ｅ）−５−ブロモ−１−フェニル−２−スチリル
    −１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−５−シアノ−１
    −フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
    ル；（Ｅ）−２−（２−シクロヘキシルビニル）−１−
    フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−２−
    （２−シクロペンチルビニル）−１−フェニル−１Ｈ−
    ベンゾイミダゾールヒドロクロライド；及び（Ｅ）−１
    −フェニル−２−［２−（２−ピリジル）ビニル］−１
    Ｈ−ベンゾイミダゾールから選択した請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 （Ｅ）−５−ニトロ−１−フェニル−２
    −スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−５−
    シアノ−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール；及び（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルビ
    ニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒド
    ロクロライドから選択した請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 プロスタグランジンが病原性物質として
    関与する医学的状態の治療に有用な、以下の式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ａｒは、フェニル基、炭素数３〜８のシクロア
    ルキル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、又はヘ
    テロアリール基であり、前記のヘテロアリール基は、炭
    素原子を介してＹと結合しており、しかも、ピリジル
    基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
    ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、
    チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル
    基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル
    基、チアゾリル基、及びテトラゾリル基から選択した基
    であり；Ｘ1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜
    ４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコ
    キシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアル
    キル基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜４のアル
    キル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４
    のアルキル基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミ
    ノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、アミノ
    −炭素数１〜４のアルキル基、（炭素数１〜４のアルキ
    ル）アミノ−炭素数１〜４のアルキル基、ジ（炭素数１
    〜４のアルキル）アミノ−炭素数１〜４のアルキル基、
    炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、ジ（炭素数１〜
    ４のアルカノイル）アミノ基、（炭素数１〜４のアルキ
    ル）−（炭素数１〜４のアルカノイル）−アミノ基、炭
    素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜
    ４のアルカノイル基、カルボキシル基、（炭素数１〜４
    のアルコキシ）カルボニル基、アミノカルボニル基、
    （炭素数１〜４のアルキル）アミノ−カルボニル基、ジ
    （炭素数１〜４のアルキル）アミノ−カルボニル基、シ
    アノ基、ニトロ基、メルカプト基、炭素数１〜４のアル
    キルチオ基、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基、
    炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、アミノスルホニ
    ル基、炭素数１〜４のアルキルアミノスルホニル基、又
    はジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノスルホニル基で
    あり；Ｘ2及びＸ3は、それぞれ独立して、炭素数１〜４
    のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換され
    た炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１
    〜４のアルコキシ基、メルカプト基、炭素数１〜４のア
    ルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル
    基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、炭素数１〜
    ４のアルカノイル基、カルボキシル基、（炭素数１〜４
    のアルコキシ）カルボニル基、アミノカルボニル基、
    （炭素数１〜４のアルキル）アミノ−カルボニル基、ジ
    （炭素数１〜４のアルキル）アミノ−カルボニル基、シ
    アノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル
    アミノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、又
    は炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基であり；
    Ｙは、−ＣＲ1＝ＣＲ2−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ1
    及びＲ2は、それぞれ独立して水素原子、メチル基、エ
    チル基、又はハロゲン原子であり；ｋは、０、１、２、
    ３、又は４であり；そしてｍ及びｎは、それぞれ独立し
    て０、１、２又は３である］で表される化合物又は薬剤
    学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的不活
    性担体を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 Ａｒが、フェニル基、炭素数３〜８のシ
    クロアルキル基、又は炭素数４〜８のシクロアルケニル
    基であるか、あるいはピリジル基、ピロリル基、及びオ
    キサゾリル基から選択したヘテロアリール基であり；Ｘ
    2及びＸ3が、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキ
    ル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数
    １〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のア
    ルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数１
    〜４のアルキルスルフィニル基、又は炭素数１〜４のア
    ルキルスルホニル基であり；Ｘ1が、水素原子、ハロゲ
    ン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭
    素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基、アミノ基、炭素数１〜４の
    アルキルアミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり；ｋ
    が、０又は１であり；そしてｍ及びｎが、それぞれ独立
    して０又は１である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 Ａｒが、フェニル基又は炭素数３〜８の
    シクロアルキル基であり；Ｘ2及びＸ3が、それぞれ独立
    して、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルチオ基、
    炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基、又は炭素数１
    〜４のアルキルスルホニル基であり；Ｘ1が、ベンゾイ
    ミダゾール環系の５位又は６位に結合する水素原子、ハ
    ロゲン原子、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であ
    り；そしてＹが、−ＣＲ1＝ＣＲ2−であり、Ｒ1及びＲ2
    が、それぞれ独立して水素原子又はメチル基である、請
    求項６に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 Ａｒが、フェニル基、シクロペンチル基
    又はシクロヘキシル基であり；Ｘ2及びＸ3が、それぞれ
    独立して、フッ素原子、メチルチオ基、メチルスルフィ
    ニル基、又はメチルスルホニル基であり；Ｘ1が、ベン
    ゾイミダゾール環系の５位に結合する水素原子、フッ素
    原子、塩素原子、臭素原子、アミノ基、シアノ基、又は
    ニトロ基であり；そしてＹが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
    請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記化合物又はその塩が、（Ｅ）−１−
    フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−１−フェニル
    −１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−２−（２−フル
    オロスチリル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ールヒドロクロライド；（Ｅ）−５−ニトロ−１−フェ
    ニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （Ｅ）−５−アミノ−１−フェニル−２−スチリル−１
    Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロライド；（Ｅ）−
    ５−ブロモ−１−フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベン
    ゾイミダゾール；（Ｅ）−５−シアノ−１−フェニル−
    ２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−２
    −（２−シクロヘキシルビニル）−１−フェニル−１Ｈ
    −ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−２−（２−シクロペン
    チルビニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
    ルヒドロクロライド；及び（Ｅ）−１−フェニル−２−
    ［２−（２−ピリジル）ビニル］−１Ｈ−ベンゾイミダ
    ゾールから選択した化合物である、請求項５に記載の医
    薬組成物。
  10. 【請求項１０】 前記化合物又はその塩が、（Ｅ）−１
    −フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
    ル；（Ｅ）−５−ニトロ−１−フェニル−２−スチリル
    −１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（Ｅ）−５−シアノ−１
    −フェニル−２−スチリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
    ル；及び（Ｅ）−２−（２−シクロペンチルビニル）−
    １−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロラ
    イドから選択した化合物である、請求項９に記載の医薬
    組成物。
JP35015497A 1996-12-09 1997-12-05 ベンゾイミダゾール化合物 Expired - Fee Related JP3439643B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9601395 1996-12-09
US96/01395 1996-12-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10168066A JPH10168066A (ja) 1998-06-23
JP3439643B2 true JP3439643B2 (ja) 2003-08-25

Family

ID=11004502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP35015497A Expired - Fee Related JP3439643B2 (ja) 1996-12-09 1997-12-05 ベンゾイミダゾール化合物

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0846689B1 (ja)
JP (1) JP3439643B2 (ja)
AT (1) ATE257825T1 (ja)
BR (1) BR9706241A (ja)
CA (1) CA2223551C (ja)
DE (1) DE69727199T2 (ja)
DK (1) DK0846689T3 (ja)
ES (1) ES2212054T3 (ja)
PT (1) PT846689E (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3256513B2 (ja) * 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
ATE482945T1 (de) 1998-05-26 2010-10-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterozyklische indolderivate und mono- oder diazaindol-derivate
US6291499B1 (en) * 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
AP2006003549A0 (en) 2003-08-21 2006-04-30 Osi Pharm Inc N-substituted benzimidazolyl C-kit inhibitors.
AU2004268948A1 (en) 2003-08-21 2005-03-10 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors
US7442709B2 (en) 2003-08-21 2008-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors
BRPI0518794A2 (pt) 2004-12-01 2008-12-09 Osi Pharm Inc composto, composiÇço, mÉtodo de tratamento de distérbio hiperproliferativo, e, biblioteca combinatorial
JP5086809B2 (ja) * 2004-12-17 2012-11-28 メルク カナダ インコーポレイテッド ｍＰＧＥＳ−１阻害剤としての２−（フェニルまたはヘテロ環式）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
EP2019675A4 (en) * 2006-05-02 2011-03-02 Merck Frosst Canada Ltd METHODS FOR TREATING OR PREVENTING NEOPLASIA
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN114656418B (zh) * 2022-04-10 2024-01-26 同济大学 一类(e)-苯并五元环-苯乙烯基硫鎓盐衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH542853A (de) * 1967-07-26 1973-10-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyano-benzazol-Derivate
DE1962353A1 (de) * 1969-12-12 1971-06-16 Bayer Ag Styrylaufheller
JPS5013795B2 (ja) * 1972-12-12 1975-05-22
JPS5975257A (ja) * 1982-10-23 1984-04-27 Ricoh Co Ltd 電子写真用感光体
JPH06759B2 (ja) * 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
JPH06194780A (ja) * 1992-12-24 1994-07-15 Konica Corp ハロゲン化銀写真乳剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE69727199D1 (de) 2004-02-19
MX9710034A (es) 1998-06-30
CA2223551A1 (en) 1998-06-09
CA2223551C (en) 2004-02-10
ATE257825T1 (de) 2004-01-15
DK0846689T3 (da) 2004-04-19
JPH10168066A (ja) 1998-06-23
EP0846689A1 (en) 1998-06-10
EP0846689B1 (en) 2004-01-14
ES2212054T3 (es) 2004-07-16
DE69727199T2 (de) 2004-11-18
PT846689E (pt) 2004-06-30
BR9706241A (pt) 1999-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3256513B2 (ja) ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
EP1828143B1 (en) 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
CA2629527C (en) 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
JP3267635B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害物質としてのインドール化合物
RU2681537C2 (ru) Амидные производные и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и медицинское применение
US5124336A (en) Azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists
US5527819A (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP4373497B2 (ja) 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
JP3439643B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物
EP2444392B1 (en) Intermediary (aza)indole derivative substituted in position 5
US5128359A (en) Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
WO1992006088A1 (en) Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
JP2007523873A (ja) 新規化合物
EP2323991B1 (en) Chymase inhibitors
MXPA97010034A (en) Bencimida compounds
JP2004155731A (ja) 循環障害による疾病の治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees