KR20220056176A - 암 치료를 위한 sting(인터페론 유전자의 자극인자) 작용제로서의 비스-[n-((5-카바모일)-1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-피라졸-5-카복사미드] 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

암 치료를 위한 sting(인터페론 유전자의 자극인자) 작용제로서의 비스-[n-((5-카바모일)-1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-피라졸-5-카복사미드] 유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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제레미 알. 듀발
케이스 더블유. 벤틀리
브리안 디. 존스
유진 더블유. 켈러허
소미아 에스. 레이
조슈아 디. 토마스
도린 토더
Original Assignee
메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 예컨대, 암, 비만, 간 손상, 당-지질 대사 및 바이러스 감염 치료에서 사용하기 위한 STING(인터페론 유전자의 자극인자) 작용제로서의 하기 화학식 (IA')의 화합물에 관한 것이다. 본 설명은 예시적인 화합물의 합성 및 특징화 뿐만 아니라, 그의 약리학적 데이터(예컨대, 128페이지 내지 286페이지; 실시예 1 내지 54; 표 1, 2a, 2b 및 3)를 개시한다. 예시적인 화합물은 예컨대, 실시예 1: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드(화합물 9)이다:
Figure pct00329

Description

암 치료를 위한 STING(인터페론 유전자의 자극인자) 작용제로서의 비스-[N-((5-카바모일)-1H-벤조[D]이미다졸-2-일)-피라졸-5-카복사미드] 유도체 및 관련 화합물
관련 출원
본 출원은 2019년 8월 2일 출원된 미국 가출원 제62/882,081호, 2019년 12월 6일 출원된 미국 가출원 제62/944,643호, 및 2020년 2월 28일 출원된 미국 가출원 제 62/982,935호에 대한 우선권 및 그의 이점을 주장한다. 상기 출원들은 각각 그 내용 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
인터페론 유전자의 자극인자(STING: Stimulator of Interferon Gene)는 세포질 병원체 유래 및 자가 DNA의 선천 면역 감지를 전파하는 소포체 내의 수용체이다. STING는 주로 3개의 구조적 도메인: (i) N-말단 막통과 도메인(aa 1-154); (ii) 중심 구상 도메인(aa 155-341); 및 (iii) C-말단 테일(aa 342-379)을 포함하는 378개의 아미노산으로 이루어진 단백질이다. STING은 결합된 리간드를 완전히 커버하지 않으면서, V자 형태인 그의 리간드와 조합된 대칭 이량체를 형성할 수 있다. STING 작용제는 STING의 포켓 영역에 결합할 수 있다. 그러나 STING 활성화 프로세스는 일부 중증 질환 상태에서 쉽게 억제되고, 그 결과로 STING 경로는 불활성화된다. 그러므로, 강력한 STING 작용제를 스크리닝하고, 디자인하는 것은 암 면역 요법, 및 비만, 간 손상, 당-지질 대사 및 바이러스 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다른 감염성 질환 치료에 매우 중요하다. 면역 경로의 특이적 표적화는 암 요법의 기회를 제공하여, 잠재적으로 세포 집단 기반 치료 접근법보다 더 큰 특이성을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 STING의 활성을 조정하는 바, 따라서, 염증, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군을 포함하나, 이에 제한되지 않는, STING(인터페론 유전자의 자극인자)을 조정하는 것이 유익한 질환, 장애, 및/또는 병태의 치료에서, 및 백신 애주번트로서 유익한 치료 효과를 제공할 수 있다.
요약
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IA')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
W1, X1, Y1, Z1, W2, X2, Y2, 및 Z2 는 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고;
X5는 N 또는 CRA2이고;
X6은 N 또는 CRA1이고;
X9는 N 또는 CR4이고;
r 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
r 및 s의 총합은 1 또는 2이고;
RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
r이 0일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -Rc, -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2 -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
s가 0일 때, RC1은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고, RC2는 부재하거나, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬 기는 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
r이 1일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 -할로(C1-10 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴-C1-4 알킬)-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(ORIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 -할로(C1-12 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C2-12 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)C1-6 알킬-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
상기 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), -CH2N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는
R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH, 또는 -CO2Rc이고;
R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-로부터 선택되고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
R14는 부재하거나, H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하거나; 또는 R16 및 R17은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
Ra는 H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -CH2-CO2Rc, 또는 -SO2NRcRd이고;
각 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), 또는 -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬)이고;
각 Rc는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬), 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C1-4 알킬이고;
각 Re는 독립적으로 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -CO2(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)아미노, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴)이고,
여기서, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시) O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)이거나, 또는 Rg 및 Rh는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
각 RI 및 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이며;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IA')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (IA), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00002
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (V')의 것, 또는 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
Y1, Y2, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1, X2, W1 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고;
X5는 N 또는 CRA2이고;
X6은 N 또는 CRA1이고;
X9는 N 또는 CH이고;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), -CH2N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는
R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf) 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, -COOH, 또는 -CO2RC이고;
Rc는 C1-4 알킬이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 및 -COOH를 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C1-4 알킬이고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
R14 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이‹š X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 및 -COOH를 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V)의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00004
.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본 개시내용이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기술된 방법 및 물질과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에서 기술된다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 본원에서 참조로서 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 개시내용의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.
상세한 설명
본원에서 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 염에 대한 언급은 유리 염기로서, 또는 그의 염으로써, 예를 들어, 그의 약학적으로 허용되는 염으로서의 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 화합물을 포괄한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유리 염기로서의 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 것에 따른 화합물, 또는 그의 염(그의 약학적으로 허용되는 염 포함)은 STING의 조정제이다. 따라서, 본 개시내용은 요법에서 사용하기 위한, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염(그의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 제공한다. 본 개시내용은 STING 매개 질환 및 장애의 치료에서 활성 치료 물질로서의 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, STING의 효능작용 또는 길항작용에 의해 매개되는 질환 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염(그의 약학적으로 허용되는 염 포함). 본 개시내용은 또한 STING 매개 질환 및 장애의 치료용 의약 제조에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염(그의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 세포를 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 것에 따른 화합물, 또는 그의 염(그의 약학적으로 허용되는 염 포함)과 접촉시키는 단계를 포함하는, STING을 조정하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 STING 매개 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 환자(인간 또는 다른 포유동물)에게 치료 유효량의, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 것에 따른 화합물, 또는 그의 염(그의 약학적으로 허용되는 염 포함)을 투여하는 단계를 포함하는, STING 매개 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 STING 매개 질환 및 장애로는 염증, 알레르기성 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 및 전암성 증후군을 포함한다. 추가로, STING의 조정제는 면역원성 조성물 또는 백신 애주번트로서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 것에 따른 화합물, 또는 그의 염(그의 약학적으로 허용되는 염 포함), 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 것에 따른 화합물, 또는 그의 염(그의 약학적으로 허용되는 염 포함), 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, STING 매개 질환 및 장애의 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
정의
본원에 기술된 본 개시내용의 중간체 화합물 및/또는 화합물에 대해 제공된 화학 명칭은 상기 화합물의 호변이성질체 표현 중 어느 하나를 지칭할 수 있다(일부 경우에, 이러한 대체 명칭은 실험과 함께 제공된다). 명명된 화합물(본 개시내용의 중간체 화합물 또는 화합물) 또는 구조적으로 도시된 화합물(본 개시내용의 중간체 화합물 또는 화합물)에 대한 임의의 언급은 상기 화합물의 쯔비터이온 형태를 포함하는 모든 호변이성질체 형태 및 그의 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 것에서, 존재할 때,
Figure pct00005
은 본원에 기술된 다양한 실시양태에 따라 구체화될 수 있는 고리 1을 지칭하고; 존재할 때,
Figure pct00006
는 본원에 기술된 다양한 실시양태에 따라 구체화될 수 있는 고리 2를 지칭한다는 것을 이해한다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 화합물의 대해 적용가능한 경우, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 및 (V')를 포괄하는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다.
용어 "일부 실시양태에서", "본 개시내용의 일부 실시양태에서" 및 "본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서"는 적용가능한 경우, 상호교환적으로 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, "하이드록시(C1-4 알킬)"에서와 같이, 치환기 용어, 예컨대, "알킬"은 또 다른 치환기 용어와 함께 조합하여 사용될 때, 연결 치환기 용어(예컨대, 알킬)는 부착 지점은 연결 치환기를 통하는 것인 2가 모이어티를 포함하는 것으로 의도된다. "하이드록시(C1-4 알킬)" 기의 예로는 하이드록시 메틸, 하이드록시에틸, 및 하이드록시이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로(알킬)"은 명시된 개수(n)의 탄소 원자 및 하나 이상의(최대 2n+1개) 할로겐 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 용어 "할로(C1-4 알킬)"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 모이어티의 하나 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자를 갖는 기를 나타낸다. "할로(C1-4 알킬)" 기의 예로는 -CF3(트리플루오로메틸), -CCl3(트리클로로메틸), 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 헥사플루오로이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알케닐"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 적어도 하나 내지 최대 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예로는 에테닐 및 프로페닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알키닐"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 적어도 하나 내지 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예로는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알콕시-" 또는 "(알킬)옥시-"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 알킬 모이어티를 포함하는 "알킬-옥시-" 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 알콕시-"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 적어도 하나 내지 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 예시적인 "C1-4 알콕시-" 또는 "(C1-4 알킬)옥시-" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로(알콕시)-"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 명시된 개수(n)의 탄소 원자 및 하나 이상의(최대 2n+1개) 할로겐 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-4 알콕시)-"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 "할로(C1-4 알킬)" 모이어티를 포함하는 "할로알킬-옥시-" 기를 지칭한다. 예시적인 "할로(C1-4 알콕시)-" 기로는 -OCHF2(디플루오로메톡시), -OCF3(트리플루오로메톡시), -OCH2CF3(트리플루오로에톡시), 및 -OCH(CF3)2(헥사플루오로이소프로폭시)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "아미노"는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 치환기를 지칭한다. 구체적으로, -NH2, -NH(C1-4 알킬), 알킬아미노, 또는 (C1-4 알킬)아미노- 또는 (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노- 또는 디알킬아미노, 아미드-, 카바미드-, 우레아, 및 술파미드 치환기는 용어 "아미노"에 포함된다.
본원에서 사용되는 바, "카보사이클릭 기 또는 모이어티"는 포화, 부분 불포화(비방향족) 또는 완전 불포화(방향족)일 수 있는, 고리 구성원이 탄소 원자인 사이클릭 기 또는 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "사이클로알킬"은 고리에 명시된 개수의 탄소 원자를 포함하는 비방향족 포화 탄화수소 고리 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C3-6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 고리형 기를 지칭한다. 예시적인 "C3-6 사이클로알킬" 기로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로사이클릭 기 또는 모이어티"는 포화, 부분 불포화(비방향족) 또는 완전 불포화(방향족)일 수 있는, 고리 구성원으로서 적어도 2개의 상이한 원소의 원자를 갖는 사이클릭 기 또는 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자, 예를 들어, 질소 원자 또는 산소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(일반적으로 1 또는 2개의) 헤테로원자 고리 구성원을 포함하는 비방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기의 부착 지점은 임의의 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의한 것일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬" 기의 예로는 아지리디닐, 티라닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,4-옥사티올라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 헥사하이드로-11,4-디디아제피닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"4원 헤테로사이클로알킬" 기의 예로는 옥세타닐, 티에타닐 및 아제티디닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "5-6원 헤테로사이클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 포화 모노시클릭 기를 지칭한다. 5-6원 헤테로사이클로알킬 기의 예시적인 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로아릴"은 기의 적어도 일부는 방향족인, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 비사이클릭 기를 나타낸다. 예를 들어, 이 용어는 헤테로사이클릭 모이어티에 융합된 페닐 고리 또는 카보사이클릭 모이어티에 융합된 헤테로아릴 고리 모이어티를 포함하는 비사이클릭 헤테로사이클릭-아릴 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 부착 지점은 임의의 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의한 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "5-6원 헤테로아릴"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 기를 지칭한다. 선택된 5원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6원 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 고리 헤테로원자를 함유합니다. 5원 헤테로아릴 기의 예로는 푸릴(푸라닐), 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴을 포함한다. 선택된 6원 헤테로아릴 기는 피리디닐(피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "9-10원 헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9 또는 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 비사이클릭 기를 지칭한다. 9원 헤테로아릴(6,5-융합 헤테로아릴) 기의 예는 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐(디하이드로인돌릴), 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 이소벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸리, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐 및 1,3-벤조디옥솔릴을 포함한다.
10원 헤테로아릴(6,6-융합 헤테로아릴) 기의 예로는 퀴놀리닐(퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프트리디닐(1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐), 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐(테트라하이드로퀴놀리닐), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐(테트라하이드로이소퀴놀리닐), 신놀리닐, 프테리디닐 및 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 할로겐 라디칼, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "옥소"는 이중 결합된 산소 부분을 지칭하고; 예를 들어, 탄소 원자에 직접 부착된 경우, 카르보닐 모이어티(C = 0)를 형성한다.
본원에서 사용되는 바, "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "시아노"는 니트릴 기, -C≡N을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "임의로 치환된"은 기(예컨대, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기) 또는 고리 또는 모이어티가 비치환될 수 있거나, 또는 기, 고리 또는 모이어티는 본원에 제공된 치환기 정의(A, R3 등)에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있다. 기를 다수의 대체 기로부터 선택할 수 있는 경우, 선택된 기는 같거나 다를 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "독립적으로"는 1 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우, 이러한 치환기는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "약학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제나 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 정의된 연결기의 길이는 -RB1-B-RB2-및/또는 -RC1-D-RC2-로 구성된 직접 쇄에서 원자의 가장 낮은 수를 나타낸다. 예를 들어, B가 임의로 치환된 페닐인 경우, 연결기 -RB1-B-RB2-는 -(CH2)-페닐-(CH2)-로 표시될 수 있다. 이 연결기는 2개의 -(CH2)- 모이어티가 페닐 고리(1,2 치환된 페닐)의 인접한 탄소 원자에 위치할 때, 4원 연결기를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 이 연결기는 2개의 -(CH2)- 모이어티가 페닐 고리(1,4 치환된 페닐) 상의 파라 위치에서 치환되는 경우 6원 연결기를 특징으로 한다. B 또는 D의 임의의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기 또는 모이어티는 직쇄 또는 분지형-알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기 또는 모이어티인 것으로 이해될 것이다. 예를 들어,-RB1-B-RB2- 연결기는 B가 -C1-10 알킬-인 경우, (C1-4 알킬) 분지형 기 또는 2-4개의 (C1-3 알킬) 분지형 기, 예를 들어, 4개의 분지형 메틸 기(2 gem-디메틸 기) 또는 2개의 분지형 메틸 기를 갖는 8원 연결기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "본 개시내용의 화합물(들)" 또는 "본 개시내용의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉, 임의의 호변이성질체 형태, 임의의 이성질체 형태, 임의의 염 또는 비염 형태(예컨대, 유리로서 산 또는 염기 형태로서, 또는 염으로서, 특히, 그의 약학적으로 허용되는 염으로서) 및 그의 임의의 물리적 형태(예컨대, 비고체 형태(예컨대, 액체 또는 반고체 형태) 및 고체 형태(예컨대, 비정질 또는 결정질 형태, 특정 다형체 형태, 수화물 형태(예컨대, 일수화물, 이수화물 및 반수화물)를 포함하는 용매화물 형태), 및 다양한 형태의 혼합물인, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I'), 화학식 (IA'), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 및 화학식 (V')의 화합물을 의미한다.
따라서, 임의의 염 또는 비염 형태의, 및 그의 임의의 물리적 형태, 및 다양한 형태의 혼합물로 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물은 본 개시내용 내에 포함된다. 이러한 것들이 본 개시내용 내에 포함되지만, 임의의 염 또는 비염 형태의, 및 그의 임의의 물리적 형태의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물은 제제화 목적으로 다양한 수준의 활성, 상이한 생체이용성 및 상이한 취급 특성을 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 개시내용의 화합물
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IA')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서,
W1, X1, Y1, Z1, W2, X2, Y2, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고;
X5는 N 또는 CRA2이고;
X6은 N 또는 CRA1이고;
X9는 N 또는 CR4;
r 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
r 및 s의 총합은 1 또는 2이고;
RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
r이 0일 때, RB1 및 RB2 는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -Rc, -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2 -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
s가 0일 때, RC1은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고, RC2는 부재하거나, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬 기는 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
r이 1일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 -할로(C1-10 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴-C1-4 알킬)-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(ORIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 -할로(C1-12 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C2-12 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)C1-6 알킬-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
상기 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), -CH2N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는
R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH, 또는 -CO2Rc이고;
R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-로부터 선택되고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
R14는 부재하거나, H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하거나; 또는 R16 및 R17은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
Ra는 H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -CH2-CO2Rc, 또는 -SO2NRcRd이고;
각 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), 또는 -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬)이고;
각 Rc는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬), 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C1-4 알킬이고;
각 Re는 독립적으로 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -CO2(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)아미노, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴)이고,
여기서, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시) O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)이거나, 또는 Rg 및 Rh는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
각 RI 및 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이며;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1- 6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IA')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (IA), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00008
.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에서,
W1, X1, Y1, Z1, W2, X2, Y2, Z2, r, s, X3, X4, X5, X6, X9., R3, R5, R14, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, RI 및 RII는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
r이 0일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
s가 0일 때, RC1은 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
r이 1일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
R16은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 Rg 및 Rh는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
단, 화학식 (IA')의 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체로서, 단, (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되는 것을 제공한다:
(i) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 하이드록시, 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 치환된 (C1-6 알킬) 및 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, - 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (I), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00010
.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00011
상기 식에서,
W2, X2, Y2, Z2, r, s, X3, X4, X5, X6, X9, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, RI 및 RII는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
r이 0일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
s가 0일 때, RC1은 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
r이 1일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
s가 1일 때, Z2는 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
R16은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
R17은 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R18은 부재하거나, H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
R19는 부재하거나, H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같거나, 또는 Rg 및 Rh는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체로서, 단, s가 0이고, r이 1이며, (a) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 하이드록시, 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 치환된 (C1-6 알킬) 및 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, - 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 것을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (II), 또는 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00012
.
일부 측면에서, 본 개시내용 하기 화학식 (III')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00013
상기 식에서,
W1, X1, Y1, Z1, W2, X2, Y2, Z2, s, X3, X4, X5, X6, X9. R3, R4 R5, R6, R14, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, RI, 및 RII는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
s가 0일 때, RC1은 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
R16은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같거나, 또는 Rg 및 Rh는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) s가 0이고, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) s가 0이고, (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (III), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00014
.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IV')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00015
상기 식에서,
W1, X1, Y1, Z1, W2, X2, Y2, Z2, r, s, X3, X4, X5, X6, X9. R3, R4 R5, R6, R14, R18, R19, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, RI, 및 RII는 각각 독립적으로의 것이고
r이 0일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
s가 0일 때, RC1은 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
r이 1일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
R16은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같거나, 또는 Rg 및 Rh는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (IV)이다:
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (V')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00017
상기 식에서,
Y1, Y2, Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1, X2, W1 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고;
X5는 N 또는 CRA2이고;
X6은 N 또는 CRA1이고;
X9는 N 또는 CH이고;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), -CH2N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf) 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, -COOH, 또는 -CO2RC이고;
Rc는 C1-4 알킬이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 및 -COOH를 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C1-4 알킬이고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
R14 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬) 또는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 및 -COOH를 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V)의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00018
.
일부 측면에서, 본 개시내용은
Y1, Y2, Z1, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이고;
X1, X2, W1, 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인, 화학식 (I')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은
RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
r이 0일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -Rc, -OH, -ORc, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
r이 1일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 -할로(C1-10 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴-C1-4 알킬)-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 -할로(C1-12 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C2-12 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)C1-6 알킬-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
상기 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-로부터 선택되고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -ORc, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), 또는 -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬)이고;
각 Rc는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬), 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -(C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 Re는 독립적으로 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -CO2(C1-4 알킬), -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴)이고,
여기서, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되되; 단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인, 화학식 (I')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 제공한다.
본 명세서 전역에 걸쳐 제공된 화학식 (I'), 화학식 (IA'), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 또는 화학식 (V')의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적 정의는 개별적으로 본원에 개시된 각 화합물 종 뿐만 아니라, 하나 이상의 화합물 종의 군을 기술하는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 범주는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 오직 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 "화학적으로 안정한" 것이다.
당업자는 본 개시내용의 화합물이 쯔비터이온 형태 또는 이성질체 형태를 포함하는 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원에 기술된 화학식 및 화합물의 모든 호변이성질체(쯔비터이온 형태 포함) 및 이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 화학식 (D) 및/또는 화학식 (E)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 호변이성질체 형태, 또는 화학식 (F), 화학식 (G) 또는 화학식 (H)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다는 것 또한 당업자는 이해할 것이다:
Figure pct00019
.
일부 실시양태에서, r이 1이고, s는 0일 때(r 및 s의 총합은 1이다), 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (I-B') 또는 화학식 (I-b')의 화합물이다:
Figure pct00020
상기 식에서, X7 및 X8은 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 X9가 CR4인 화학식 (I-B') 또는 화학식 (I-b')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, r이 0이고, s는 1이고(r 및 s의 총합은 1이다), W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N일 때, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (I-D') 또는 화학식 (I-d')의 화합물이다:
Figure pct00021
상기 식에서, X7 및 X8은 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 X9가 CR4인 화학식 (I-D') 또는 화학식 (I-d')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, r이 1이고, s는 1이고(r 및 s의 총합은 2이다), W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N일 때, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (I-BD') 또는 화학식 (I-bd')의 화합물이다:
Figure pct00022
상기 식에서, X7 및 X8은 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 X9가 CR4인 것인 화학식 (I-BD') 또는 화학식 (I-bd')의 화합물이다.
화학식 (I'), 화학식 (IA'), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 또는 화학식 (V')의 화합물에 대하여 적용가능한 경우에 대해 이해하여야 한다:
일부 실시양태에서, W1, X1, Y1, Z1, W2, X2, Y2, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이다.
일부 실시양태에서, W1, X1, Y1, 및 Z1은 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이다.
일부 실시양태에서, W1, X1, Y1, 및 Z1은 각각 독립적으로 O, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, W1, X1, Y1, 및 Z1은 각각 독립적으로 S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, W1, X1, Y1, 및 Z1은 각각 독립적으로 O, S, 또는 C이다. 일부 실시양태에서, W1, X1, Y1, 및 Z1은 각각 독립적으로 O, S, 또는 N이다.
일부 실시양태에서, W1은 O, S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, W1은 O이다. 일부 실시양태에서, W1은 S이다. 일부 실시양태에서, W1은 C이다. 일부 실시양태에서, W1은 N이다.
일부 실시양태에서, X1은 O, S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다. 일부 실시양태에서, X1은 S이다. 일부 실시양태에서, X1은 C이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이다.
일부 실시양태에서, Y1은 O, S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y1은 O이다. 일부 실시양태에서, Y1은 S이다. 일부 실시양태에서, Y1은 C이다. 일부 실시양태에서, Y1은 N이다.
일부 실시양태에서, Z1은 O, S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z1은 O이다. 일부 실시양태에서, Z1은 S이다. 일부 실시양태에서, Z1은 C이다. 일부 실시양태에서, Z1은 N이다.
일부 실시양태에서, W2, X2, Y2, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이다.
일부 실시양태에서, W2, X2, Y2, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, W2, X2, Y2, 및 Z2는 각각 독립적으로 S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, W2, X2, Y2, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 C이다. 일부 실시양태에서, W2, X2, Y2, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, 또는 N이다.
일부 실시양태에서, W2는 O, S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, W2는 O이다. 일부 실시양태에서, W2는 S이다. 일부 실시양태에서, W2는 C이다. 일부 실시양태에서, W2는 N이다.
일부 실시양태에서, X2는 O, S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X2는 O이다. 일부 실시양태에서, X2는 S이다. 일부 실시양태에서, X2는 C이다. 일부 실시양태에서, X2는 N이다.
일부 실시양태에서, Y2는 O, S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y2는 O이다. 일부 실시양태에서, Y2는 S이다. 일부 실시양태에서, Y2는 C이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이다.
일부 실시양태에서, Z2는 O, S, C, 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Z2는 O이다. 일부 실시양태에서, Z2는 S이다. 일부 실시양태에서, Z2는 C이다. 일부 실시양태에서, Z2는 N이다.
일부 실시양태에서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이다.
일부 실시양태에서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 S이다. 일부 실시양태에서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 NRf이다.
일부 실시양태에서, X3은 S 또는 NRf이다. 일부 실시양태에서, X3은 S이다. 일부 실시양태에서, X3은 NRf이다.
일부 실시양태에서, X4는 S 또는 NRf이다. 일부 실시양태에서, X4는 S이다. 일부 실시양태에서, X4는 NRf이다.
일부 실시양태에서, r은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다.
일부 실시양태에서, s는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, s는 0이다. 일부 실시양태에서, s는 1이다.
일부 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
일부 실시양태에서, r이 0일 때, B는 부재하고, RB1 및 RB2는 연결되지 않는다.
일부 실시양태에서, s가 0일 때, D는 부재하고, RC1 및 RC2는 연결되지 않는다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로-(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 하이드록시, 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 치환된 (C1-6 알킬) 및 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, - 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬), 하이드록시(C1-4 알킬)-, 아미노(C1-4 알킬)-, (C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)-, C1-4 알콕실, 하이드록시(C2-4 알콕실)-, 아미노(C2-4 알콕실)-, (C1-4 알킬)아미노(C2-4 알콕실)-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노(C2-4 알콕실)-, 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-4 알킬)-, 페닐(C1-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)OCONH(C1-4 알킬)-, 하이드록시(C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)CONH-, (C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, -CO2H, -CO2(C1-4 알킬), 아미노(C1-4 알킬)CONH-, (C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)CONH-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)CONH-, 아미노(C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, (C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, 하이드록시(C1-4 알킬)CONH-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, 하이드록시(C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, HO2C(C1-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)OCO(C1-4 알콕시)-, H2NCO(C1-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)HNCO(C1-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)NCO(C1-4 알콕시)-, 및 -NHSO2(C1-4 알킬)-이다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬), 하이드록시(C1-4 알킬)-, 아미노(C1-4 알킬)-, (C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시-O-P(O)(RIRII)2, 아미노(C2-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)아미노(C2-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노(C2-4 알콕시)-, 6원 헤테로사이클로알킬-(C1-4 알킬)-, 페닐(C1-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)OCONH(C1-4 알킬)-, 하이드록시(C1-4 알킬)아미노-, -아미노(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -아미노(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, (C1-4 알킬)CONH-, (C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, -CO2H, -CO2(C1-4 알킬), 아미노(C1-4 알킬)CONH-, (C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)CONH-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)CONH-, 아미노(C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, (C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, 하이드록시(C1-4 알킬)CONH-, -NHCO(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -NHCO(C1-4 알킬)-O- P(O)(RIRII)2, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노(C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, 하이드록시(C1-4 알킬)CON(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)NCO(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)NCO(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, HO2C(C1-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)OCO(C1-4 알콕시)-, H2NCO(C1-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)HNCO(C1-4 알콕시)-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)NCO(C1-4 알콕시)-, 및 -NHSO2(C1-4 알킬)-이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-6 알킬)옥시-, 하이드록시(C2-6 알킬)옥시-, HO(O)C-(C2-6 알킬)옥시-, 아미노(C2-6 알킬)옥시-, 하이드록시, 아미노, 또는 아미노(C1-4 알킬)-이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, (C1-6 알킬)옥시-, 하이드록시(C2-6 알킬)옥시-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, 또는 -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H이다. 일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 H이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 할로겐이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 각각 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 또는 -N(Re)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 -OCH3이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 할로겐, -OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 또는 -N(Re)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 H이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 할로겐, -OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 또는 -N(Re)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 -OCH3이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 -OCH3이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 -OCH2CH2CH2COOH이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 H이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 -OCH3이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 -OH이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 -OH이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 -OCH2CH2CH2COOH이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2 중 하나는 -OH이고, RA1 및 RA2 중 나머지 다른 하나는 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, RA1은 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA1은 H이다.
일부 실시양태에서, RA1은 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, RA1은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, RA1은 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, RA1은 F이다. 일부 실시양태에서, RA1은 Cl이다. 일부 실시양태에서, RA1은 Br이다.
일부 실시양태에서, RA1은 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA1은 아미노 또는 아미노(C1-4 알킬)-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA1은 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA1은 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA1은 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA1은 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 하이드록시에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, RA1은 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, RA1은 하이드록시(C2-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, RA1은 HO(O)C-(C2-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, RA1은 -OCH2CH2CH2COOH이다.
일부 실시양태에서, RA1은 아미노(C2-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, RA1은 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, RA1은 (C1-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, RA1은 (메틸)옥시-(즉, 메톡시)이다.
일부 실시양태에서, RA1은 -OH이다. 일부 실시양태에서, RA1은 아미노이다.
일부 실시양태에서, RA1은 아미노(C1-4 알킬)-이다.
일부 실시양태에서, RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -COOH, 및 임의로 치환된 페닐을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 각 Re는 독립적으로 H, C1-4 알킬, -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), - (C1-4 알킬)NH2, -(C1-4 알킬)(C1-4 알콕시), 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), C1-4 알콕실, 페닐, 및 고리의 구성원으로서 적어도 하나의 질소 또는 산소를 포함하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 각 Re는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(C1-4 알킬)NH2, 및 -(C1-4 알킬)C1-4 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, RA2 또는 RA1 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 -N(Re)(Rf), 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 각 Re는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(C1-4 알킬)NH2, 및 -(C1-4 알킬)C1-4 알콕시로부터 선택되고.
일부 실시양태에서, RA2 또는 RA1 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 각 Re는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, RA2는 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA2는 H이다.
일부 실시양태에서, RA2는 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA2는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, RA2는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시양태에서, RA2는 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, RA2는 F이다. 일부 실시양태에서, RA2는 Cl이다. 일부 실시양태에서, RA2는 Br이다.
일부 실시양태에서, RA2는 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA2는 아미노 또는 아미노(C1-4 알킬)-, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA2는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA2는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RA2는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 하이드록시에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, RA2는 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, RA2는 하이드록시(C2-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, RA2는 HO(O)C-(C2-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, RA2는 -OCH2CH2CH2COOH이다.
일부 실시양태에서, RA2는 아미노(C2-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, RA2는 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, RA2는 (C1-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, RA2는 (메틸)옥시- (즉, 메톡시)이다.
일부 실시양태에서, RA2는 -OH이다. 일부 실시양태에서, RA2는 아미노이다.
일부 실시양태에서, RA2는 아미노(C1-4 알킬)-이다.
일부 실시양태에서, r은 0이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3- 6사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -Rc, -OH, -ORc, -NH2, -NRCRC,-NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 0이고, RB1 및 RB2는 각각 H이다.
일부 실시양태에서, r은 0이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, s는 0이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고, RC2는 부재하거나, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬 기는 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, s가 0일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, s가 0일 때, W1은 C, RC1은 C1-3 알킬, 구체적으로, 메틸이다. 일부 실시양태에서, s가 0일 때, Z2는 C 또는 N이고, RC2는 C1-3 알킬이고, 구체적으로, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, s가 0일 때, Z2는 C 또는 N이고, RC2는 에틸이다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, s는 0이고, W1은 C이고, Z2는 O 또는 S이고, RC1은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고, RC2는 부재한다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, s가 0일 때, W1은 C이고, Z2는 O 또는 S이고, RC1은 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고, RC2는 부재한다. 일부 실시양태에서, s가 0일 때, W1은 C이고, RC1은 C1-3 알킬, 구체적으로, 메틸이다. 일부 실시양태에서, s가 0일 때, Z2는 O 또는 S이고, RC2는 C1-3 알킬, 구체적으로, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, s가 0일 때, Z2는 O 또는 S이고, RC2는 에틸이다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 -할로(C1-10 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴-C1-4 알킬)-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc이고, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, -C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, -C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 -할로(C1-10 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴) C1-4 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴-C1-4 알킬)-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2,-ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRd, 및 NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴) C1-4 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, -C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, -C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 -C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 2-6원 연결기를 형성한다. 추가 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 3-6원 연결기를 형성한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 4-5원 연결기를 형성한다.
일부 실시양태에서, B는 결합이다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-10 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-10 알킬-, -C2-10 알케닐-, -C2-10 알키닐-, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 또는 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-10 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, -C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -NHCO(C1-4 알킬), 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, -C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-10 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-10 알킬-, -C2-10 알케닐-, -C2-10 알키닐-, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 또는 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-10 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, -C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -NHCO(C1-4 알킬), 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-10 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-10 알킬-, -C2-10 알케닐-, -C2-10 알키닐-, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 또는 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-10 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-10 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-10 알킬-, -C2-10 알케닐-, -C2-10 알키닐-, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 또는 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-10 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-8 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-8 알킬-, -C2-8 알케닐-, -C2-8 알키닐-, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬-, 또는 -C1-4 알킬-NRa-C1-4 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-8 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-8 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-8 알킬-, -C2-8 알케닐-,-C2-8 알키닐-, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬-, 또는 -C1-4 알킬-NRa-C1-4 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-8 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-6 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐-, -C2-6 알키닐-, -C1-2 알킬-O-C1-2 알킬-, 또는 -C1-2 알킬-NRa-C1-2 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-6 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-6 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-6 알킬-, -C2-6 알케닐-,-C2-6 알키닐-, -C1-2 알킬-O-C1-2 알킬-, 또는 -C1-2 알킬-NRa-C1-2 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-6 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C2-4 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C2-4 알킬-, -C2-4 알케닐-, -C2-4 알키닐-, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬-, 또는 -C1-4 알킬-NRa-C1-4 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-4 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C2-4 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C2-4 알킬-, -C2-4 알케닐-, -C2-4 알키닐-, -C1 알킬-O-C1 알킬-, 또는 -C1 알킬-NRa-C1 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C2-4 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH(OH)-, 또는 -CH2N(CH3)CH2-이다. 일부 실시양태에서, r은 1이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, 또는 -CH2CH2N(CH3)CH2CH2- 기를 형성한다. 일부 실시양태에서, r은 1이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 -CH2CH=CHCH2-를 형성한다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 -할로(C1-12 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C2-12 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬 -, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C2-12 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(-C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 -할로(C1-12 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C2-12 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C2-12 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2,-ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시,-O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 4-8원 연결기를 형성한다. 추가 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 4-6원 연결기를 형성한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, s는 1이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 5원 연결기를 형성한다.
일부 실시양태에서, s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 치환된 -C2-10 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C2-10 알킬-, -C2-10 알케닐-, -C2-10 알키닐-, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬-, 또는 -C1-4 알킬-NRa-C1-4 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C2-10 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 치환된 -C2-10 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C2-10 알킬-, -C2-10 알케닐-, -C2-10 알키닐-, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬-, 또는 -C1-4 알킬-NRa-C1-4 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C2-10 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 치환된 -C2-8 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C2-8 알킬-, -C2-8 알케닐-, -C2-8 알키닐-, -C1-2 알킬-O-C1-2 알킬-, 또는 -C1-2 알킬-NRa-C1-2 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C2-8 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 치환된 -C2-8 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C2-8 알킬-, -C2-8 알케닐-, -C2-8 알키닐-, -C1-2 알킬-O-C1-2 알킬-, 또는 -C1-2 알킬-NRa-C1-2 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C2-8 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 치환된 -C2-6 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C2-6 알킬-, -C2-6 알케닐-, -C2-6 알키닐-, -C1-2 알킬-O-C1-2 알킬 -, 또는 -C1-2 알킬-NRa-C1-2 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C2-6 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 치환된 -C2-6 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C2-6 알킬-, -C2-6 알케닐-, -C2-6 알키닐-, C1-2 알킬-O-C1-2 알킬-, 또는 -C1-2 알킬-NRa-C1-2 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C2-6 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2 는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 -C2-4 알킬-, -C2-4 알케닐-, 또는 -C2-4 알키닐- 기이다.
일부 실시양태에서, s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 -CH2CH2CH2-이고, 여기서, D는 RC1 및 RC2와 함께 -CH2CH2CH2CH2CH2- 기를 형성한다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf) 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH 또는 -CO2Rc이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH, 또는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H 또는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CON(Rd)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CH2N(Rd)(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH, 또는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CH2N(Rd)(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H 또는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CH2N(Rd)(Rf)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CO2(RC)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CON(Rd)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -N(Rd)(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH, 또는 -CO2(RC)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -N(Rd)(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H 또는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -N(Rd)(Rf)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CON(Rd)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH, -CO2RC 또는 -CON(Rd)(Rf)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H 또는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -N(Rd)CO(Rf)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CON(Rd)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CH2N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH, -CO2RC 또는 -CON(Rd)(Rf)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CH2N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H 또는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CH2N(Rd)CO(Rf)이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CO2RC이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CON(Rd)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5는 각각 -CONH2이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2NH2이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CONH2이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -COOCH3이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2N(CH3)2이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -CH2NHC(O)CH3이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -NHC(O)CH3이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R5 중 하나는 -NH2이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 -CONH2이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로 C1-4 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-4 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 -(C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -ORc, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2Rd -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(R, -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C2-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R6는 각각 H이다.
일부 실시양태에서, R4 및 R6는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(R, -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C2-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, R4는 할로겐, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(R, -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C2-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, R6은 할로겐, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(R, -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C2-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 부재하거나, H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 부재한다.
일부 실시양태에서, R14는 H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 H이다.
일부 실시양태에서, R14는 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R14는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R14는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R14는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R14는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R14는 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 치환된 C1-4 알킬은 할로겐에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 치환된 C1-4 알킬은 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 -CH2COOH이다.
일부 실시양태에서, R16은 H이거나, 또는 부재한다. 일부 실시양태에서, R16은 H이다. 일부 실시양태에서, R16은 부재한다.
일부 실시양태에서, R16은 H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R16은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R16은 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R16은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R16은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R16은 에틸이다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하거나; 또는 R16 및 R17은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재한다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 H이다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 할로(C1-4 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R16 및 R17은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 또는 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R15 및 R17은 각각 메틸이다.
일부 실시양태에서, R15는 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 부재한다.
일부 실시양태에서, R15는 H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 H이다.
일부 실시양태에서, R15는 할로(C1-4 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R15는 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 부재하거나, H, 사이클로프로필, 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R15는 사이클로프로필 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R15는 부재하거나, H, 사이클로프로필, 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R15는 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R15는 부재하거나, H, 사이클로프로필, 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R15는 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R15는 각각 메틸이다.
일부 실시양태에서, R17은 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 부재한다.
일부 실시양태에서, R17은 H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 H이다.
일부 실시양태에서, R17은 할로(C1-4 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R17은 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 부재하거나, H, 사이클로프로필, 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 사이클로프로필 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 부재하거나, H, 사이클로프로필, 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 사이클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R17은 부재하거나, H, 사이클로프로필, 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R17은 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R17은 각각 메틸이다.
일부 실시양태에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 부재한다.
일부 실시양태에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H이다.
일부 실시양태에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, -CH2-CO2Rc, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R18은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R18은 부재한다.
일부 실시양태에서, R18은 H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R18은 H이다.
일부 실시양태에서, R18은 할로(C1-4 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R18은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, 및 -SO2NRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R18은 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R19는 부재하거나, H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R19는 부재한다.
일부 실시양태에서, R19는 H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R19는 H이다.
일부 실시양태에서, R19는 할로(C1-4 알킬).
일부 실시양태에서, R19는 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, 및 -SO2NRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R19는 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd이다.
일부 실시양태에서, R15는 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R15는 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd이다.
일부 실시양태에서, R17은 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R17은 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd이다.
일부 실시양태에서, R18은 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R18은 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R18은 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd이다.
일부 실시양태에서, R19는 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R19는 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R19는 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd이다.
일부 실시양태에서, Z1, Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 C 또는 N일 때, R14, R18 및 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐 -ORc, -NRcRd, -CO2RC, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 C1-3 알킬(즉, 메틸 또는 에틸)이다.
일부 실시양태에서, R14는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 -ORc 및 -NRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 -CO2H로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R14는 부재하거나, C1-4 알킬, 또는 -CH2-CO2H이다.
일부 실시양태에서, RC2는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RC2는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RC2는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RC2는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 -ORc 및 -NRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RC2는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RC2는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 -CO2H로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, RC2는 부재하거나, C1-4 알킬, 또는 -CH2-CO2H이다.
일부 실시양태에서, R19는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R16은 에틸이다.
일부 실시양태에서, R18은 메틸이다.
일부 실시양태에서, Ra는 H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, 또는 -CH2CO2Rc이다.
일부 실시양태에서, Ra는 H, C1-4 알킬, -CO(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬)-OH, -CO(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬)-NH2, -CO(C1-4 알킬)-NH(C1-4 알킬), 또는 -CO(C1-4 알킬)-N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)이다.
일부 실시양태에서, Ra는 H이다.
일부 실시양태에서, Ra는 -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, 또는 -CH2-CO2Rc이다.
일부 실시양태에서, Ra는 -Rc이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -CORc이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -CO2Rc이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -SORc이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -SO2Rc이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -CONH2이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -CONRcRd이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -SO2NH2이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -SO2NRcRd이다.
일부 실시양태에서, Ra는 -CH2-CO2Rc이다. 일부 실시양태에서, Ra는 -CH2-CO2H이다.
일부 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), 또는 -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬)이다.
일부 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각 Rb는 독립적으로 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), 또는 -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬)이다.
일부 실시양태에서, 각 Rc는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬), 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각 Rc는 독립적으로 H이다.
일부 실시양태에서, 각 Rc는 독립적으로 C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬), 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각 Rd는 독립적으로 H 또는 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, 각 Rd는 독립적으로 하이드록시 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각 Rd는 독립적으로 H이다. 일부 실시양태에서, 각 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각 Rd는 독립적으로 하이드록시이다.
일부 실시양태에서, 각 Re는 독립적으로 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -CO2(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)아미노, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴)이고,
여기서, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시) O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각 Re는 독립적으로 H이다.
일부 실시양태에서, 각 Re는 독립적으로 (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -CO2(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)아미노, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴)이고,
여기서, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시) O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 각 Rf는 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 각 Rf는 독립적으로 H 또는 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, 각 Rf는 독립적으로 하이드록시 또는 (C1-4 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 각 Rf는 독립적으로 H이다. 일부 실시양태에서, 각 Rf는 독립적으로 (C1-4 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 각 Rf는 독립적으로 하이드록시이다.
일부 실시양태에서, RI 및 RII는 각각 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, 각 RI은 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이다. 일부 실시양태에서, 각 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이다.
일부 실시양태에서, X5는 N이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, 여기서, RA2는 H, 할로겐, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -N(Re)(Rf)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, 여기서, RA2는 할로겐, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -N(Re)(Rf)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, 여기서, RA2는 -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -N(Re)(Rf)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, 여기서, RA2는 H, 할로겐, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -NH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, 여기서, RA2는 할로겐, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -NH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, 여기서, RA2는 -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -NH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X6은 N이다.
일부 실시양태에서, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 H, 할로겐, 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -N(Re)(Rf)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 할로겐, 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -N(Re)(Rf)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -N(Re)(Rf)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -N(Re)(Rf)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 H, 할로겐, 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -NH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 할로겐, 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -NH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -NH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -NH2.
일부 실시양태에서, X5는 N이고, X6은 N이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 CRA1이다. 일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 N이다. 일부 실시양태에서, X5는 N이고, X6은 CRA1이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH3이고, RA2는 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 H이고, RA2는 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OH이고, RA2는 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH3이고, RA2는 -OCH2CH2CH2COOH이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OH이고, RA2는 -OCH2CH2CH2COOH이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH3이고, RA2는 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, X5는 CRA2이고, X6은 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OH이고, RA2는 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이고, X5는 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH2CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이고, X5는 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH2CH2CH2COOH이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이고, X5는 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이고, X5는 CRA1이고, 여기서, RA1은 할로겐이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이고, X5는 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이고, X5는 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OH이다.
일부 실시양태에서, X6은 N이고, X5는 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH2CH2CH2NH2이고, RA2는 -OCH2CH2CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, RA1 및 RA2는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 또는 -N(Re)(Rf)이다.
일부 실시양태에서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고, 여기서, Rf는 H이다.
일부 실시양태에서, X3은 S이고, X4는 NRf이고, 여기서, Rf는 H이다.
일부 실시양태에서, X9는 N 또는 CR4이다. 일부 실시양태에서, X9는 N이다. 일부 실시양태에서, X9는 CR4이다. 일부 실시양태에서, X9는 CH이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은
r 및 s의 총합은 1 또는 2이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고;
X5는 N 또는 CRA2이고; X6은 N 또는 CRA1이고; X9는 N 또는 CH이고;
RA1 및 RA2는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3 및 -NReRf로부터 선택되고,
r은 0이고, RB1 및 RB2는 각각 H이거나; 또는
r은 1이고, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH(OH)-, 또는 -CH2N(CH3)CH2-이고;
s는 0이고, Y1, Y2, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
s는 0이고, W1은 C이고, RC1은 메틸이고;
s는 0이고, Z2는 C이고, RC2는 에틸이고;
s는 0이고, W1은 N이고, RC1은 부재하고;
s는 0이고, Z2는 N이고, RC2는 부재하거나, 또는 에틸이고;
s는 1이고, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 -CH2CH2CH2-이고;
R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CONH2, -CH2NH2, -NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)CH3 또는 -NHC(O)CH3이고;
R4 및 R6은 각각 H이고;
R14는 부재하거나, 메틸 또는 에틸이고;
R15는 부재하거나, H 또는 메틸이고;
R16은 부재하거나, H, 메틸 또는 에틸이고;
R17은 부재하거나, 또는 메틸인 것인, 화합물 화학식 (I'), 화학식 (IA'), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 또는 화학식 (V')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-B')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00023
상기 식에서,
Y1, Y2, Z1, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1, X2, W1, 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3, X4, X5, X6, X9, R3, R5, Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
Rc는 C1-4 알킬이고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고;
B는 -할로(C1-5 알킬), 비치환된 -C1-5 알킬, 또는 비치환된 -C2-5 알케닐-이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-PO)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-6 알킬)-NH2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-NH2, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R4 및 R6은 H이고;
R14 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 RI 및 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CR4인 화학식 (I-B')의 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-B')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00024
상기 식에서,
Y2 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이고;
X2 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3, X4, X5, X6, X9, R3, R5, Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
Rc는 C1-4 알킬이고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고;
B는 -할로(C1-5 알킬), 비치환된 -C1-5 알킬, 또는 비치환된 -C1-5 알케닐-이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O- P(O)(RIRII)2, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2,C1 -4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, - (C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-6 알킬)-NH2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-NH2, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고,
R4 및 R6은 H이고;
RC2는 부재하거나, C1-4 알킬 또는 -CH2COOH이고;
R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, C1-4 알킬 또는 할로(C1-4 알킬)이고;
각 RI 및 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CR4인 화학식 (II-B')의 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O- P(O)(RIRII)2, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2,C1 -4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, - (C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-6 알킬)-NH2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인, 화학식 (I-B')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, - N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5- 6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1- 6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인, 화학식 (I-B')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00025
상기 식에서,
Y1, Y2, Z1, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이고;
X1, X2, W1, 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3, X4, X5, X6, 및 X9는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;,
B는 -할로(C1-5 알킬), 비치환된 C1-5 알킬, 또는 비치환된 -C2-5 알케닐-이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬) 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5- 6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O- P(O)(RIRII)2, -(C1-6 알킬)-NH2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-NH2, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고,
각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
R4 및 R6은 H이고;
R14 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 RI 및 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이고,
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CR4인 화학식 (I-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00026
상기 식에서,
Y2 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X2 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3, X4, X5, X6, 및 X9는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같고;
B는 -할로(C1-5 알킬), 비치환된 -C1-5 알킬, 또는 비치환된 -C2-5 알케닐-이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-6 알킬)-NH2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-NH2, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고,
각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
R4 및 R6은 H이고;
RC2는 부재하거나, C1-4 알킬 또는 -CH2COOH이고;
R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, C1-4 알킬 또는 할로(C1-4 알킬)이고;
각 RI 및 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CR4인 화학식 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-6 알킬)-NH2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 (I-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5- 6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), 또는 -CO2(C1-4 알킬)이고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 (I-b'), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), C1-4 알콕실, 페닐, 및 고리의 구성원으로서 적어도 하나의 질소 또는 산소를 포함하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 각 Re는 독립적으로 H, (C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-NH2, 및 -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시로부터 선택되고; 각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-B'), (II-B'), (I-b'), 또는 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, -N(Re)(Rf), C1-4 알콕실, 페닐, 및 고리의 구성원으로서 적어도 하나의 질소 또는 산소를 포함하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 각 Re는 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)이고; 및 각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-B'), (II-B'), (I-b'), 또는 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, -N(Re)(Rf), C1-4 알콕실, 페닐, 및 고리의 구성원으로서 적어도 하나의 질소 또는 산소를 포함하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-B'), (II-B'), (I-b'), 또는 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 또는 RA1 중 적어도 하나는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 -N(Re)(Rf), 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 각 Re는 독립적으로 H, (C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-NH2, 및 -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시로부터 선택되고; 각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-B'), (II-B'), (I-b'), 또는 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 또는 RA1 중 적어도 하나는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 -N(Re)(Rf), 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 각 Re는 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)이고; 각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-B'), (II-B'), (I-b'), 또는 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 또는 RA1 중 적어도 하나는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 -N(Re)(Rf), 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-B'), (II-B'), (I-b'), 또는 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Y1, Y2, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1, X2, W1 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고;
X5는 N 또는 CRA2이고;
X6은 N 또는 CRA1이고;
B는 비치환된 -C1-6 알킬, 또는 비치환된 -C2-5 알케닐-이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 비치환된 페닐, 및 비치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), 또는 -CO2(C1-4 알킬)이고;
각 경우에 Rf는 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
R14 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬) 또는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 비치환된 페닐, 및 비치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화학식 (I-B'), (II-B'), (I-b'), 또는 (II-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Y1, Y2, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1, X2, W1 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3, X4, X5, X6, 및 X9는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
B는 비치환된 -C2-5 알케닐-이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 아미노 또는 아미노(C1-4 알킬)-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, 및 비치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되고,
R14 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬) 또는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, 및 비치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화학식 (I-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Y1, Y2, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1, X2, W1 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3, X4, X5, X6, 및 X9는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에서 정의된 바와 같고;
B는 비치환된 에테닐이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 하이드록실로 임의로 치환되고;
R14 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고; R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 하이드록실로 임의로 치환되는 것인 화학식 (I-b')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-bd')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00027
상기 식에서,
Y1, Y2, Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1, X2, W1 및 W2 는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X6은 N 또는 CRA1이고;
X9는 N 또는 CR4이고;
X3, X4, X9, Rd, 및 Rf는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같고;
RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고,
D는 -할로(C1-5 알킬), 비치환된 -C1-5 알킬, 또는 비치환된 -C1-5 알케닐-이고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고;
B는 -할로(C1-5 알킬), 비치환된 -C1-5 알킬, 또는 비치환된 -C1-5 알케닐-이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-6 알킬)-NH2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-NH2, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R4 및 R6은 H이고;
R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16은 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 RI 및 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이고,
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-bd')의 것, 또는 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00028
상기 식에서,
Y1, Y2, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1, X2, W1 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X5는 N 또는 CRA2이고;
X6은 N 또는 CRA1이고;
X3, X4, X9, Rd, 및 Rf는 각각 독립적으로 화학식 (IA)에서 정의된 바와 같고;
RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고;
D는 -할로(C1-5 알킬), 비치환된 -C1-5 알킬, 또는 비치환된 -C2-5 알케닐-이고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고;
B는 -할로(C1-5 알킬), 비치환된 -C1-5 알킬, 또는 비치환된 -C2-5 알케닐-이고;
RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록실, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, - N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5- 6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시) 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R4 및 R6은 H이고;
R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16은 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
(i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
(ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
(iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬) 또는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, - N(Re)(Rf), -CO2(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5- 6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시) 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CR4인 화학식 (I-bd')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), C1-6 알콕실, 페닐, 및 고리의 구성원으로서 적어도 하나의 질소 또는 산소를 포함하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 Re는 독립적으로 H, -(C1-4 알킬)-NH2, 및 -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시로부터 선택되고;
각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C1-4 알킬인 것인 화학식 (I-bd')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, -N(Re)(Rf), C1-4 알콕실, 페닐, 및 고리의 구성원으로서 적어도 하나의 질소 또는 산소를 포함하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 각 Re는 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)이고; 각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-bd')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, -N(Re)(Rf), C1-4 알콕실, 페닐, 및 고리의 구성원으로서 적어도 하나의 질소 또는 산소를 포함하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-bd')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 또는 RA1 중 적어도 하나는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 -N(Re)(Rf), 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 각 Re는 독립적으로 H, (C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-NH2, 및 -(C1-4 알킬)C1-4 알콕시로부터 선택되고; 및 각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-bd')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 또는 RA1 중 적어도 하나는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 -N(Re)(Rf), 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; 각 Re는 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)이고; 각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-bd')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 RA2 또는 RA1 중 적어도 하나는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 -N(Re)(Rf), 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고; Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)인 것인 화학식 (I-bd')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-e1), (V-e2), (V-f), (V-f1), (V-f2), (V-f3), (V-f4), (V-f5), (V-f6), (V-f7), (V-g), (V-g1), (V-g2), (V-g3), (V-g4), (V-g5), (V-g6), (V-g7), (V-h), (V-h1), (V-h2), (V-h3), (V-h4), (V-h5), (V-h6), (V-h7), (V-i), (V-i1), (V-i2), (V-i3), (V-i4), (V-i5), (V-i6), 또는 (V-i7)의 화합물인 화학식 (V')의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V')의 화합물이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V-a), 화학식 (V-b), 화학식 (V-c), 화학식 (V-d), 화학식 (V-e), 화학식 (V-e1), 또는 화학식 (V-e2), 또는 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00029
Figure pct00030
상기 식에서,
Y1, Y2, Z1, Z2, X1, X2, W1, W2, X5, X6, X9, X3, X4, RC1, RC2, R3, R5, R14, R16, R15, R17, R18, R19, Re, 및 Rf는 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같고;
RA2 및 RA1은 존재할 때, 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬) 또는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 및 -COOH를 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CH인 화학식 (V-a), 화학식 (V-b), 화학식 (V-c), 화학식 (V-d), 화학식 (V-e), 또는 화학식 (V-e2)의 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V-f), 화학식 (V-f1), 화학식 (V-f2), 화학식 (V-f3), 화학식 (V-f4), 화학식 (V-f5), 화학식 (V-f6), 또는 화학식 (V-f7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00031
Figure pct00032
상기 식에서,
Y2 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X2 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3, X4, X5, X6, X9, R16, RC1, Rc, R3, R5, R17, R18, R19, 및 Rd는 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같고;
RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CH인 화학식 (V-f), 화학식 (V-f1), 화학식 (V-f2), 화학식 (V-f3), 화학식 (V-f4), 화학식 (V-f5), 또는 화학식 (V-f6)의 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V-g), 화학식 (V-g1), 화학식 (V-g2), 화학식 (V-g3), 화학식 (V-g4), 화학식 (V-g5), 화학식 (V-g6), 또는 화학식 (V-f7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 식에서,
Y2 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X2 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X3, X4, X5, X6, X9, Rc, RC1, R3, R5, R16, R17, R18, R19, 및 Rd는 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같고;
RC2는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CH인 화학식 (V-g), 화학식 (V-g1), 화학식 (V-g2), 화학식 (V-g3), 화학식 (V-g4), 화학식 (V-g5), 또는 화학식 (V-g6)의 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 화학식 (V-h), 화학식 (V-h1), 화학식 (V-h2), 화학식 (V-h3), 화학식 (V-h4), 화학식 (V-h5), 화학식 (V-h6), 또는 화학식 (V-h7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00035
Figure pct00036
상기 식에서,
Y1 및 Z1은 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
X1 및 W1은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
X5, X6, X9, X3, X4, Rc, R3, R5, R16, R15, R18, R19, RC1, 및 Rd는 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같고;
R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CH인 화학식 (V-h), 화학식 (V-h1), 화학식 (V-h2), 화학식 (V-h3), 화학식 (V-h4), 화학식 (V-h5), 또는 (화학식 (V-h6)의 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 화학식 (V-i), 화학식 (V-i1), 화학식 (V-i2), 화학식 (V-i3), 화학식 (V-i4), 화학식 (V-i5), 화학식 (V-i6), 또는 화학식 (V-i7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00037
Figure pct00038
X9, X3, X4, X5, X6, R3, R5, R16, R18, R19, 및 RC1은 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 X9가 CH인 화학식 (V-i), 화학식 (V-i1), 화학식 (V-i2), 화학식 (V-i3), 화학식 (V-i4), 화학식 (V-i5), 또는 화학식 (V-i6)의 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V')의 화합물이 화학식 (V-c), 화학식 (V-f), 화학식 (V-g), 화학식 (V-h), 화학식 또는 (V-i)일 때, X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X5, X6 및 X9 중 적어도 하나는 N이다.
일부 실시양태에서, s가 0이고, r은 1인 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X5, X6 및 X9 중 적어도 하나는 N이다.
일부 실시양태에서, X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X5, X6 및 X9 중 적어도 하나는 N이다.
일부 실시양태에서, X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이다.
일부 실시양태에서, X5, X6 및 X9 중 적어도 하나는 N이다.
일부 실시양태에서, X5, X6, 및 X9는 각각 CH이고, X3 및 X4는 각각 N이다.
일부 실시양태에서, X5, X6, 및 X9는 각각 CH이고; X3은 S이고; X4는 N이다.
일부 실시양태에서 X5 및 X9는 각각 CH이고, X6, X3, 및 X4는 각각 N이다.
일부 실시양태에서, X5 및 X9는 각각 CH이고; X6 및 X4는 각각 N이고; X3은 S이다.
일부 실시양태에서, X5 및 X9는 각각 CH이고; X6 및 X3은 각각 N이고; X4는 S이다.
일부 실시양태에서, X5는 CH이고; X6, X4, 및 X9는 각각 N이고; 및 X3은 S이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
로부터 선택되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
(E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(5-카바모일-7-(2-하이드록시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
(E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(5-카바모일-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
N,N'-((((1S,2S)-사이클로프로판-1,2-디일)비스(메틸렌))비스(5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
(E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(2,5-디메틸푸란-3-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드);
(E)-N,N'-(헥스-3-엔-1,6-디일비스(5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드;
(E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(5-카바모일-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드);
(E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(5-카바모일-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
(E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드);
(E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-1H-이미다졸-2-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드);
(Z)-4-카바모일-1,15-비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카복실산;
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(푸란-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(푸란-2-카복사미도)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-메틸-1H-피롤-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-피롤-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1H-피롤-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-2-(1H-피롤-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
(Z)-1,15-비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카복사미드;
N-(5-카바모일-1-(2-((1R,2R)-2-(2-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)사이클로프로필)에틸)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(2-하이드록시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
(E)-2-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)아세트산;
(E)-2-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(2-하이드록시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)아세트산;
(E)-1,15-비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-N-(2-하이드록시에틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카복사미드;
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드; 또는
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드가 아니다.
본 개시내용의 대표적인 화합물은 실시예의 화합물을 포함한다. 본 개시내용은 화학식 (I'), 화학식 (IA'), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 및 화학식 (V')의 화합물을 그의 유리 염기로서 및 염으로서, 예를 들어, 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 포함한다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유리 염기 형태의 화학식 (I'), 화학식 (IA'), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 및 화학식 (V')의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 염, 특히, 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 (I'), 화학식 (IA'), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 및 화학식 (V')의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유리 염기 형태의 실시예의 화합물에 관한 것이라는 것을 추가로 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 염, 특히, 약학적으로 허용되는 염 형태의 실시예의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (IA'), (III'), (IV'), (V'), (I-B'), (I-b'), (II-B'), (II-b'), (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-e1), (V-e2), (V-h), (V-h1), (V-h2), (V-h3), (V-h4), (V-h5), (V-h6), 또는 (V-h7)의 화합물에서, 고리 1은 하기:
Figure pct00043
중 어느 하나로부터 선택되고,
여기서,
R14, R15, R19 및 RC1은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 C1-4 알킬은 할로겐 또는 -CO2H로 치환된 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, C1-4 알킬은 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, C1-4 알킬은 -COOH로 치환된 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (IA'), (III'), (IV'), (V'), (I-B'), (I-b'), (II-B'), (II-b'), (V-a), (V-b), (V-c), (V-d), (V-e), (V-e1), (V-e2), (V-f), (V-f1), (V-f2), (V-f3), (V-f4), (V-f5), (V-f6), (V-f7), (V-g), (V-g1), (V-g2), (V-g3), (V-g4), (V-g5), (V-g6), 또는 (V-g7)의 화합물에서, 고리 2는 하기:
Figure pct00044
중 어느 하나로부터 선택되고,
여기서,
R16, R17, R18 및 RC2는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기의 것은 할로겐 또는 -CO2H로 치환된 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R16, R17, R18 및 RC2 중 하나 이상의 것은 메틸, 에틸, 또는 -COOH로 치환된 메틸이며,
단, r이 1이고, s는 0이고, 고리 1은
Figure pct00045
이고, 고리 2는
Figure pct00046
일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이고, X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이다.
일부 실시양태에서, R16, R17, R18 및 RC2 중 하나 이상의 것은 메틸, 에틸, 또는 -COOH로 치환된 메틸이며,
단, r이 1이고, s는 0이고, 고리 1은
Figure pct00047
이고, 고리 2는
Figure pct00048
일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이고, X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이다.
일부 실시양태에서, 고리 1 및 고리 2는 각각 독립적으로 하기 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pct00049
Figure pct00050
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 표 1에 열거된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 프로드럭, 또는 그의 염, 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00089
Figure pct00090
.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00091
.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 50a, 51, 또는 52, 또는 화합물 번호 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 또는 182이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 또는 49, 또는 화합물 번호 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152 또는 153이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 63, 95, 109, 135, 143, 144, 145, 146, 또는 148이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 63, 95, 109, 135, 145, 또는 146이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 143, 144, 또는 148이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 50a, 51, 또는 52 또는 화합물 번호 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 또는 182이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 또는 49, 또는 화합물 번호 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152 또는 153이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 37(즉, 화합물 번호 74) 또는 화합물 번호 119이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 26(즉, 화합물 번호 63), 실시예 번호 45(즉, 화합물 번호 95), 실시예 번호 48(즉, 화합물 번호 109), 또는 실시예 번호 50(즉, 화합물 번호 146)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 45(즉, 화합물 번호 95) 또는 실시예 번호 48(즉, 화합물 번호 109)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 26(즉, 화합물 번호 63)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 45(즉, 화합물 번호 95)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 48(즉, 화합물 번호 109)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 번호 50(즉, 화합물 번호 146)이다.
본 개시내용의 화합물은 예컨대, 키랄 탄소 또는 키랄 -SO- 모이어티와 같은 하나 이상의 비대칭 중심(키랄 중심으로도 지칭됨)을 함유할 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 본 개시내용의 화합물은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물에 존재하는 키랄 중심의 입체화학은 일반적으로 본원에 예시된 화합물 명칭 및/또는 화학 구조로 제시된다. 본 개시내용의 화합물, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 임의의 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 개시내용은 예컨대, 예컨대, 다른 이성질체가 실질적으로 없도록 단리된(즉, 순수한) 개별 이성질체로서든, 또는 혼합물(즉, 라세메이트 및 라세믹 혼합물))로서든, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 염의 모든 이성질체를 포함한다. 다른 이성질체가 실질적으로 없도록 단리된(즉, 순수한) 개별 이성질체는 다른 이성질체가 10% 미만, 특히, 약 1% 미만, 예를 들어, 약 0.1% 미만으로 존재하도록 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 개별 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분해될 수 있다(또는 입체이성질체의 혼합물이 풍부해질 수 있다). 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착체 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체 특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서, 예컨대, 결합된 키랄 리간드가 있는 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 원하는 입체이성질체가 상기 기술된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 엔티티 전환되는 경우, 원하는 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 필요하다는 것을 이해할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 한 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환함으로써 합성될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물의 다양한 중수소화된 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 본 개시내용의 화합물의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, α-중수소화 α-아미노산은 상업적으로 이용가능하거나, 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다(예를 들어: 문헌 [Elemes, Y. and Ragnarsson, U. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40] 참조). 상기 화합물을 사용함으로써 키랄 중심의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 화합물을 제조할 수 있다. 다른 상업적으로 이용가능한 중수소화 출발 물질은 본 개시내용의 화합물의 중수소화 유사체의 제조에 사용될 수 있거나(예를 들어: 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 Aldrich Chemical Co.로부터 이용가능한 메틸-d3-아민), 또는 중수소화 시약을 사용하는 종래 기술을 사용하여(예컨대, 리튬 알루미늄 듀테라이드 또는 소듐 보로듀테라이드를 사용한 환원에 의해 또는 금속-할로겐 교환 후, D2O 또는 메탄올-d3으로 켄칭하여) 합성될 수 있다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염에 대한 리뷰를 위해, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)] 및 [P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich :Wiley-VCH/VHCA (2002)]를 참조한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 포함하는 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물의 염은 예컨대, 유리 염기를 적합한 무기산 또는 유기산으로 처리하는 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그렇게 형성된 약학적으로 허용되는 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 캄포레이트, 캄포르-술포네이트(캄실레이트), 카프레이트(데카노에이트), 카프로에이트(헥사노에이트), 카프릴레이트(옥타노에이트), 카보네이트, 비카보네이트, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 도데실술페이트(에스토레이트), 에탄-1,2-디술포네이트(에디실레이트), 에탄술포네이트(에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트(헤미푸마레이트 등), 갈락타레이트(뮤케이트), 겐티세이트(2,5-디하이드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트(글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드(디하이드로클로라이드 등), 하이드로아이오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트), 나프탈렌-1,5-디술포네이트(나파디실레이트), 나프탈렌-술포네이트(나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트(디포스페이트 등), 프로프리오네이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 세바세이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트(토실레이트), 운데실레네이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 2-하이드록시에탄술포네이트(이세티네이트), 2-옥소글루타레이트, 4-아세트아미도벤조에이트 및 4-아미노살리실레이트를 포함한다.
카복실산 또는 다른 산성 작용기를 포함하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 염기를 이용하여 제조될 수 있고, 이는 알칼리 금속 염(특히, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염(특히, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염 뿐만 아니라, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 디하이드로아비에틸아민, N,N-비스데하이드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 콜린, 퀴닌, 퀴놀린과 같은 생리학적으로 허용되는 유기 염기로부터 제조된 염, 및 예컨대, 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 개시내용은 그의 범주 내에 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물의 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론 형태의 염(예컨대, 하이드로브로마이드, 디하이드로브로마이드, 푸마레이트, 헤미-푸마레이트 등)을 포함한다.
개시된 화합물 또는 그의 염이 구조에 의해 명명되거나 도시될 때, 그의 용매화물(특히, 수화물)을 포함하는 화합물 또는 염은 결정질 형태, 비결정질 형태 또는 혼합물로 존재할 수 있음을 이해하여야 한다. 화합물 또는 그의 염, 또는 용매화물(특히, 수화물)은 또한 다형성(즉, 상이한 결정질 형태로 발생할 수 있는 능력)을 나타낼 수 있다. 이러한 다른 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 알려져 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 임의의 화합물의 모든 다형체, 예컨대, 그의 임의의 염 및/또는 용매화물(특히, 수화물)을 포함하는, 본원에서 구조에 의해 명명되거나 도시된 임의의 화합물의 모든 다형체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 기술적 특성을 갖는다. 그러므로, 다형체는 예컨대, 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해성과 같은 물리적 특성이 다를 수 있다. 다형체는 전형적으로 서로 다른 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, 이는 확인하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 결정화/재결정화하는 데 사용되는 조건을 변경하거나 조정함으로써 상이한 다형체를 생성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다형성 형태는 X선 분말 회절(XRPD: X-ray powder diffraction) 패턴, 적외선(IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량계(DSC: differential scanning calorimetry), 열중량 분석(TGA: thermogravimetric analysis) 및 고체 상태 핵 자기 공명(SSNMR: solid state nuclear magnetic resonance)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 통상의 분석 기술을 사용하여 특징화하고, 구별할 수 있다.
숙련된 당업자는 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물(특히, 수화물)(화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물 포함)은 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자 내로 혼입될 때 형성될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 용매화물은 에탄올과 같은 비수성 용매를 포함할 수 있거나, 결정질 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자에 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다.
본 개시내용은 그의 범주 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 염 및/또는 수화물 형태를 포함한다.
의약으로 사용하기 적합한 본 개시내용의 화합물의 용매화물(예컨대, 수화물 및 염의 수화물)의 염은 카운터이온 또는 연관 용매가 약학적으로 허용되는 것이다. 비약학적으로 허용되는 카운터이온을 갖는 염은 예를 들어, 본 개시내용의 다른 화합물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한 것과 같이, 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
전형적으로, 약학적으로 허용되는 염은 원하는 산 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 염은 용액으로부터 결정화되거나, 또는 침전되거나, 또는 연화처리에 의해 형성되고, 여과에 의해 또는 용매 증발에 의해 회수될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 약학 조성물에서 사용하기 위한 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60% 순수한, 더욱 적합하게는 적어도 75% 순수한, 바람직하게는 적어도 85%, 특히, 적어도 98% 순수한(%는 중량/중량 기준이다) 형태로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 화합물의 불순한 제제는 약학 조성물에 사용되는 더 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용은 수용자에게로의 투여시 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 개시내용의 화합물의 모든 프로드럭을 포함한다. 상기 유도체는 과도한 실험 없이도 당업자에게 인식될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시(상기 문헌은 상기 유도체를 교시하는 정도까지 본원에서 참조로 포함된다).
본 개시내용은 그의 범주 내에 본 개시내용의 화합물의 임의의 유리 염기 형태의 모든 호변이성질체 또는 이성질체 형태 뿐만 아니라, 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 염 형태를 포함한다는 것을 추가로 이해하여야 한다. 본 개시내용의 화합물은 STING 조정이 유익한 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 STING 매개 질환 및 장애는 염증, 알레르기성 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암 및 전암성 증후군을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 또한 면역원성 조성물 또는 백신 애주번트로서 유용하다. 따라서, 본 개시내용은 세포를 본 개시내용의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 STING을 조정하는 방법에 관한 것이다.
사용 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항체-STING 작용제 후보에서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체-STING 작용제 접합체는 링커를 함유한다. 본 개시내용은 요법에서 사용하기 위한 항체-STING 작용제 접합체를 추가로 제공한다. 본 개시내용은 의약의 제조를 위한 상기 제시된 항체-STING 작용제 접합체의 용도를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, STING 작용제는 항체 상의 접합점과 반응성인 기를 갖거나, 또는 포함하도록 변형된다.
본 개시내용의 한 측면은 STING을 작용시키는 것이 유익한 STING 매개 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 예시적인 질병/장애는 암, 감염성 질환(예컨대, HIV, HBV, HCV, HPV 및 인플루엔자), 백신 애주번트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, STING 경로는 작용성 세포질 핵산에 반응하여 종양 내의 많은 세포 유형에서 IFNβ 및 인터페론(IFN) 자극 유전자(ISG: interferon-stimulated gene)를 상향조절함으로써 항종양 면역을 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 요법에서 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 요법에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 개시내용은 특히 STING 매개 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용은 또한 백신 애주번트로서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 따라서, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신 애주번트 또한 제공한다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 면역자극제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 STING 매개 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위한, 및/또는 면역원성 조성물 또는 백신 애주번트로서 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 STING 매개 질환 및 장애의 결과로서 지속되는 기관 손상 또는 부상의 호전에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 STING 매개 질환 및 장애의 치료용 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 STING 매개 질환 및 장애, 예를 들어, 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료용 의약 제조에서의 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염, 특히, 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 추가로 백신 제조에서의 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염, 특히, 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 질환 치료 또는 예방용의 항원 또는 항원성 조성물을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신 조성물의 제조를 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 STING 매개 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염, 특히, 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, STING 매개 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환을 앓거나, 또는 질환에 걸리기 쉬운 인간 피험체에게 항원 또는 항원성 조성물 및 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 염증, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, HIV 감염, AIDS 감염, HCV 감염, 인플루엔자 또는 인간 유두종바이러스(HPV: human papillomavirus) 감염의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 측면에서, 염증, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, HIV 감염, AIDS 감염, HCV 감염, 인플루엔자 또는 인간 유두종바이러스(HPV) 감염 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 염증, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, HIV 감염, AIDS 감염, HCV 감염, 인플루엔자 또는 인간 유두종바이러스(HPV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 측면에서, 염증, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, HIV 감염, AIDS 감염, HCV 감염, 인플루엔자 또는 인간 유두종바이러스(HPV) 감염 치료용 의약 제조에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "암," "신생물" 및 "종양"은 상호교환적으로 사용되며, 단수 또는 복수 형태로 숙주 유기체에 대해 병리학적으로 만드는 악성 형질전환을 겪은 세포를 지칭한다. 원발성 암 세포는 잘 확립된 기술, 특히, 조직학적 검사에 의해 비암성 세포와 쉽게 구별될 수 있다. 본원에서 정의되는 바, 암 세포의 정의는 원발성 암 세포 뿐만 아니라, 암 세포의 선조로부터 유래된 임의의 세포를 포함한다. 이는 전이된 암 세포, 및 암 세포로부터 유래된 시험관내 배양물 및 세포주를 포함한다. 일반적으로 고형 종양으로 나타나는 암 유형을 지칭할 때, "임상적으로 검출가능한" 종양은 예컨대, 신체 검사시 컴퓨터 단층촬영(CT: computed tomography) 스캔, 자기 공명 영상(MRI: magnetic resonance imaging), X선, 초음파 또는 촉진에 의해 종양 질량에 기초하여 검출가능하고/거나, 환자로부터 수득가능한 샘플 중 하나 이상의 암 특이적 항원의 발현에 기인하여 검출가능한 종양이다. 종양은 조혈(또는 혈액적 또는 혈액학적 또는 혈액 관련) 암, 예를 들어,"액체 종양"으로 지칭될 수 있는 혈액 세포 또는 면역 세포로부터 유래된 암일 수 있다. 혈액 종양에 기초한 임상 병태의 구체적인 예로 백혈병, 예컨대, 만성 골수 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 림프 백혈병 및 급성 림프 백혈병; 형질 세포 악성 종양, 예컨대, 다발성 골수종, MGUS 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 림프종 예컨대, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종 등을 포함한다.
암은 비정상적인 수의 아세포 또는 원치 않는 세포 증식이 존재하거나, 림프 및 골수 악성 종양, 둘 모두를 포함하는 혈액학적 암으로 진단되는 임의의 암일 수 있다. 골수 악성종양으로는 급성 골수(또는 골수 또는 골수성 또는 골수아세포) 백혈병(미분화 또는 분화), 급성 전골수(또는 전골수 또는 전골수성 또는 전골수아구성) 백혈병, 급성 골수단핵구성(또는 골수단핵아구성) 백혈병, 급성 단핵구성(또는 단핵아구성) 백혈병, 적혈구백혈병 및 거핵구(또는 거핵아구성) 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 백혈병은 함께 급성 골수(또는 골수 또는 골수성) 백혈병(AML: acute myeloid(또는 myelocytic 또는 myelogenous) leukemia)으로 지칭될 수 있다. 골수 악성 종양은 또한 만성 골수성(또는 골수) 백혈병(CML: chronic myelogenous(또는 myeloid) leukemia), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 본태성 혈소판증가증(또는 혈소판증가증), 및 진성 적혈구증가증(PCV: polycythemia vera)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 골수증식성 장애(MPD: myeloproliferative disorder)를 포함한다. 골수 악성 종양은 또한 불응성 빈혈(RA), 과량의 아세포를 포함하는 불응성 빈혈(RAEB: refractory anemia with excess blast), 및 형질전환 중 과량의 아세포를 포함하는 불응성 빈혈(RAEBT: refractory anemia with excess blasts in transformation)로 지칭될 수 있는 골수이형성증(또는 골수이형성 증후군 또는 MDS(myelodysplastic syndrome)); 뿐만 아니라, 혈관신생 골수 화생을 동반 또는 동반하지 않는 골수섬유증(MFS)을 포함한다.
조혈암은 또한 림프절, 비장, 골수, 말초 혈액 및/또는 림프절외 부위에 영향을 미칠 수 있는 림프 악성 종양을 포함한다. 림프 암으로는 B 세포 악성 종양을 포함하며, 이는 B 세포 비호지킨 림프종(B-NHL: B-cell non-Hodgkin's lymphoma)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. B-NHL은 무통(또는 저등급), 중등급(또는 공격성) 또는 고등급(매우 공격성)일 수 있다. 무통 B 세포 림프종으로는 여포성 림프종(FL: follicular lymphoma); 소림프 림프종(SLL: small lymphocytic lymphoma); 변연부 림프종(MZL: marginal zone lymphoma)(결절성 MZL, 림프절외 MZL, 비장 MZL 및 융모 림프구를 포함하는 비장 MZL 포함); 림프형질구성 림프종(LPL: lymphoplasmacytic lymphoma); 및 점막-연관 림프 조직(MALT(mucosa-associated-lymphoid tissue) 또는 림프절외 변연부) 림프종을 포함한다. 중등급 B-NHL로는 백혈병 병발을 동반하거나, 또는 동반하지 않는 외투 세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 미만성 거대 세포 림프종(DLBCL: diffuse large cell lymphoma), 여포성 거대 세포(또는 3등급 또는 3B 등급) 림프종 및 원발성 종격동 림프종(PML: primary mediastinal lymphoma)을 포함한다. 고등급 B-NHL로는 버킷 림프종(BL: Burkitt's lymphoma), 버킷 유사 림프종, 소비균열 림프종(SNCCL: small non-cleaved cell lymphoma) 및 림프아구성 림프종을 포함한다. 다른 B-NHL로는 면역아구성 림프종(또는 면역세포종), 원발성 삼출성 림프종, HIV 연관(또는 AIDS 관련) 림프종, 및 이식 후 림프증식성 장애(PTLD: post-transplant lymphoproliferative disorder) 또는 림프종을 포함한다. B 세포 악성 종양으로는 또한 만성 림프 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 전림프 백혈병(PLL: prolymphocytic leukemia), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia), 모발상 세포 백혈병(HCL: hairy cell leukemia), 거대 과립 림프구(LGL: large granular lymphocyte) 백혈병, 급성 림프(또는 림프 또는림프아구성) 백혈병, 및 캐슬만병을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. NHL은 또한 T 세포 비호지킨 림프종(T-NHL)을 포함할 수 있으며, 이는 달리 분류되지 않는(NOS: not otherwise specified) T 세포 비호지킨 림프종, 말초 T 세포 림프종(PTCL: peripheral T-cell lymphoma), 역형성 거대 세포 림프종(ALCL: anaplastic large cell lymphoma), 혈관면역아구성 림프 장애(AILD: angioimmunoblastic lymphoid disorder), 비강 자연 살해(NK: natural killer) 세포/T 세포 림프종, 감마/델타 림프종, 피부 T 세포 림프종, 균상 식육종 및 세자리 증후군을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
조혈암은 또한 고전적 호지킨 림프종, 결절성 경화성 호지킨 림프종, 혼합 세포성 호지킨 림프종, 림프구 우세(LP: lymphocyte predominant) 호지킨 림프종, 결절성 LP 호지킨 림프종, 및 림프구 고갈 호지킨 림프종을 포함하는 호지킨 림프종(또는 질환)을 포함한다. 조혈암은 또한 형질 세포 질환 또는 암, 예컨대, 다발성 골수종(MM)(무증상 MM 포함), 의미 불명 단일클론 감마글로불린병증(MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined(또는 unknown 또는 unclear) significance), 형질세포종(골, 골수외, 림프형질구성 림프종(LPL)), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 및 원발성 아밀로이드증(AL: primary amyloidosis)을 포함한다. 조혈암은 또한 다형핵 백혈구(또는 호중구), 호염기구, 호산구, 수지상 세포, 혈소판, 적혈구 및 자연 살해 세포를 비롯한 추가 조혈 세포의 다른 암을 포함할 수 있다. 본원에서 "조혈 세포 조직"으로 지칭되는, 조혈 세포를 포함하는 조직으로는 골수; 말초 혈액; 흉선; 및 말초 림프 조직; 예컨대, 비장, 림프절, 점막 연관 림프 조직(예컨대, 장 연관 림프 조직), 편도선, 파이어 판 및 맹장, 다른 점막, 예를 들어, 기관지 내막과 연관된 림프 조직을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암 및 전암성 증후군의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 측면에서, 암 및 전암성 증후군 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암 및 전암성 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 측면에서, 암 및 전암성 증후군의 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은 근골격 염증, 혈관 염증, 신경 염증, 소화계 염증, 안구 염증, 생식계 염증, 및 다른 염증을 포함하는 신체의 임의의 조직 및 기관의 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 잠재적으로 유익한 항종양 효과를 가질 수 있는 암 질환 및 병태의 예로는 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 경부암, 자궁암, 난소암, 위암, 결장암, 유방암, 식도암, 소장암, 장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 요도암, 전립선암, 음경암, 고환암, 요관암, 방광암, 신장암 또는 간암; 직장암; 항문 부위의 암; 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 신우 암종, 신세포 암종; 연조직 육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종; 기형종; 담관암종; 간아세포종; 혈관육종; 혈관종; 간암종; 섬유육종; 연골육종; 골수종; 만성 또는 급성 백혈병; 림프 림프종; 원발성 CNS 림프종; CNS 신생물; 척추 축 종양; 편평 세포 암종; 활액 육종; 악성 흉막 중피종; 뇌간 신경교종; 뇌하수체 선종; 기관지 선종; 연골종 과오종; 중피종; 호지킨병 또는 상기 암 중 하나 이상의 것의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
적합하게, 본 개시내용은 암을 치료하거나, 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 육종, 유방암, 결장직장암, 위식도암, 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer), 투명 세포 신세포 암종(RCC: clear cell renal cell carcinoma), 림프종, 두부경부의 편평 세포 암종(SCCHN: squamous cell carcinoma of the head and neck), 간세포 암종(HCC: hepatocellular carcinoma) 및 비호지킨 림프종(NHL)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 적합하게, 본 개시내용은 인간을 포함하는 포유동물에서 전암성 증후군을 치료하거나, 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 인간은 고형 종양을 앓는 인간이다. 한 측면에서, 종양은 두부경부암, 위암, 흑색종, 신세포 암종(RCC), 식도암, 비소세포 폐 암종, 전립선암, 결장직장암, 난소암 및 췌장암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 인간은 예컨대, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B cell lymphoma), 다발성 골수종, 만성 림프아구성 백혈병(CLL), 여포성 림프종, 급성 골수 백혈병, 및 만성 골수성 백혈병과 같은 액체 종양을 앓는 인간이다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 피부암(예컨대, 비흑색종 피부암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종) 또는 광선 각화증의 치료에 유용할 수 있다. 표재성 피부 암을 제거하기 위한 필드 효과 이외에도, 본 개시내용의 화합물은 치료받는 환자에서 후속 피부 암 및 전악성 광선각화증의 발병을 예방할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 신혈관형성 및/또는 혈관 투과성과 연관된 장애, 섬유성 장애 및 대사성 장애의 영역에서 세포 증식을 특징으로 하는, 포유동물이 앓는 하나 이상의 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS: amyotrophic lateral sclerosis)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 화합물은 박테리아 유래, DNA 바이러스 과 또는 RNA 바이러스 과 유래의 병원체로부터의 감염에 의해 유발되거나, 그와 동시에 발생하는 임의의 질환인 감염성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 단독으로, 또는 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 면역 반응의 조정제로서, 본 개시내용의 화합물은 또한 단독요법에서 사용될 수 있거나, 또는 STING의 조정이 유익한 질환 및 병태의 치료에서 또 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 조합 요법은 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 다른 치료 활성제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 조합 요법은 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 것 중 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 다른 치료제의 투여를 포함한다. 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물(들), 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료제(들)는 함께 단일 약학 조성물로 또는 별개로 투여될 수 있거나, 또는 별개로 투여될 때, 이는 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물(들), 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 다른 치료제(들)의 양 및 상대적인 투여 시기는 원하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 따라서, 추가 측면에서, 하나 이상의 다른 치료제와 함께 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 알레르기성 질환, 염증 질환 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어, 항원 면역요법, 항히스타민제, 스테로이드, NSAID, 기관지 확장제, 메토트렉세이트, 류코트리엔 조정제, 단일클론 항체 요법, 수용체 요법 또는 항원 비특이적 면역요법과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 방사선 요법 및/또는 수술 및/또는암 및 전암성 증후군 치료에 유용할 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 임의의 항신생물제, 항미세소관제, 항유사분열제, 호르몬, 호르몬 유사체 신호 전달 경로 억제제, 단백질 티로신 키나제 또는 항혈관신생 치료제가 조합하여 사용될 수 있다.
면역요법에 사용되는 제제, 아폽토시스 유발 요법에 사용되는 치료제, 또는 세포 주기 신호전달 억제제 또한 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물과 함께 조합하여 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합물은 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염, 특히, 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 항신생물제, 항미세소관제, 항유사분열제, 호르몬, 호르몬 유사체 신호 전달 경로 억제제, 단백질 티로신 키나제, 또는 항혈관신생 치료제, 또는 그의 조합을 포함한다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 조합하여 사용하기 위한, 또는 그와 함께 공동 투여되는 다른 치료제(예컨대, 항신생물제)의 추가 예로는 면역조정제가 있다.
본원에서 사용되는 바, 면역계에 영향을 미치는 단일클론 항체를 포함하는 임의의 물질을 지칭한다. 면역 조정제는 암 치료를 위한 항신생물제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역 조정제로는 항CTLA-4 항체, 예컨대, 이필리무맙(YERVOY(YERVOY)) 및 항PD-1 항체 (옵디보(Opdivo)/니볼루맙(nivolumab) 및 키트루다(Keytruda)/펨브롤리주맙(pembrolizumab))를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 면역조정제로는 ICOS 항체, OX-40 항체, PD-Ll 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체, 41BB 항체 및 GITR 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 화합물과 함께 조합하여 사용하기 위한, 또는 그와 함께 공동 투여되는 다른 치료제(예컨대, 항신생물제)의 추가 예로는 항PD-L1 제제(즉, 항PD-L1 항체) 또는 PD-1 길항제가 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염 및 적어도 하나의 면역 조정제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역 조정제는 ICOS 작용제 항체, OX-40 항체, 및 PD-1 항체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 인간은 암을 앓는 인간이다. 치료를 필요로 하는 인간 치료를 위한, 적어도 하나의 면역 조정제와 함께 조합된 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염의 용도 또한 제공한다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염과 함께 조합하여 사용하기 위한, 또는 그와 함께 공동 투여되는 다른 치료제의 추가 예로는 면역자극제가 있다.
본원에서 사용되는 바, "면역자극제"는 면역계를 자극할 수 있는 임의의 제제를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 면역자극제로는 백신 애주번트, 예컨대, 톨 유사 수용체 작용제, T 세포 체크포인트 차단제, 예컨대 PD-1 및 CTL4에 대한 mAb 및 T 세포 체크포인트 작용제, 예컨대, OX-40 및 ICOS에 대한 작용제 mAb를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용되는 바, "면역자극제"는 면역계를 자극할 수 있는 임의의 제제를 지칭한다. 본원에 사용되는 바, 면역자극제는 백신 애주번트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "톨-유사 수용체"(또는 "TLR": Toll-like receptor)는 미생물 생성물을 감지하고/거나, 적응 면역 반응을 개시하는 단백질 또는 그의 단편의 톨-유사 수용체 패밀리의 구성원을 지칭한다. 일부 실시양태에서, TLR은 수지상 세포(DC: dendritic cell)를 활성화시킨다. 톨-유사 수용체(TLR)는 초기에 미생물 병원체를 인식하는 선천 면역계의 센서로 확인된 패턴 인식 수용체 패밀리이다. TLR은 종종 "PAMP"(병원체 연관 분자 패턴: pathogen associated molecular pattern)로 지칭되는 미생물의 고유한 구조를 인식한다. TLR에 대한 리간드 결합은 염증 및 면역에 관여하는 인자의 생산을 유도하는 세포내 신호 전달 경로의 캐스케이드를 불러온다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물과 함께 조합하여 사용하기 위한 면역자극제로는 TLR4 작용제가 있다. 일부 실시양태에서, TLR4 작용제는 CRX-601 및 CRX-527로 지칭된다. 추가로, 또 다른 바람직한 실시양태는 TLR4 작용제 CRX 547을 이용한다. 추가의 다른 실시양태는 예컨대, 더 짧은 2차 아실 또는 알킬 사슬을 갖는 AGP에 증가된 안정성을 제공하는 CRX 602 또는 CRX 526과 같은 AGP를 포함한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염 및 적어도 하나의 면역자극제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역자극제는 TLR4 작용제이다. 일부 실시양태에서, 면역자극제는 AGP이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, TLR4 작용제는 화학식 CRX-601, CRX-527, CRX-547, CRX-602, 또는 CRX-526을 갖는 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 인간은 암을 앓는 인간이다. 치료를 필요로 하는 인간 치료를 위한, 적적어도 하나의 면역자극제와 함께 조합된 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염의 용도 또한 제공한다.
상기 기술된 면역자극제에 추가로, 본 개시내용의 조성물은 그의 애주번트 성질에 기인하여 불활성화된 종양 세포(들) 상에 존재하는 암 항원에 반응하도록 면역계를 자극시키는 작용을 할 수 있는 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 애주번트는 지질, 리포솜, 선천성 면역을 유도하는 불활성화된 박테리아(예컨대, 불활성화된 또는 약화된 리스테리아모노사이토겐), (NOD)-유사 수용체(NLR: (NOD)-like receptor), 레티노산 유도성, 유전자 기반(RIG: Retinoic acid inducible gene-based)-I-유사 수용체(RLR) 및/또는 C-형 렉틴 수용체(CLR: C-type lectin receptor)를 통해 선천 면역 활성화를 매개하는 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
그의 애주번트 정성에 기인하여, TLR 작용제는 바람직하게는 다른 백신, 애주번트 및/또는 면역 조정제와 함께 조합하여 사용되며, 다양한 조합으로 조합될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기술된, STING에 결합하고, STING-의존성 TBKI 활성화를 유도하는 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물 및 DC 유도, 동원 및/또는 성숙화를 자극하는 하나 이상의 사이토카인을 발현 및 분비하는 불활성화된 종양 세포는 본원에 기술된 바와 같이 치료 목적을 위해 하나 이상의 TLR 작용제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물과 함께 조합하여 사용하기 위한, 또는 그와 함께 공동 투여되는 추가의 활성 성분(항신생물제)로는 IDO 억제제가 있다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물과 함께 조합하여 사용하기 위한, 또는 그와 함께 공동 투여되는 다른 치료제 (항신생물제)의 추가 예로는 CD73 억제제 및 A2a 및 A2b 아데노신 길항제가 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 감염성 질환을 치료하는 다른 치료 방법과 함께 사용될 수 있다. 특히 항바이러스제 및 항박테리아제가 고려된다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 및 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 상기 제제의 예로는 제한 없이, 폴리머라제 억제제; 복제 억제제;; 프로테아제 억제제; 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예컨대, 이뮤노칼, 올티프라즈 등과 같은 항산화 활성을 갖는 제제 포함); 케모카인 수용체 억제제; 약동학적 증강제; 예컨대, 코비시스타트; 뉴라미니다제 억제제; 작용기전이 밝혀지지 않은 항바이러스제를 포함한다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 카포시 육종 연관 헤르페스바이러스 감염(KSHV(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus) 및 KSHV 관련) 치료에 유용할 수 있는 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 항마이코박테리아제 또는 살균 항생제이다. 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 TB 감염 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 야토병(Tularemia) 프랜시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)) 치료에 유용할 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 항마이코박테리아제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 클라미디아(Chlamydia), 플라스모디움(Plasmodium) 감염, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 다발성 경화증 치료에 유용할 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 임의의 주어진 항원에 대해 생성된 면역 반응 개선 및/또는 반응원성/독성 감소를 필요로 하는 환자, 특히, 인간에서 임의의 주어진 항원에 대해 생성된 면역 반응을 개선시키기 위해 및/또는 반응원성/독성을 감소시키기 위해 애주번트로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 예를 들어, 보호 수준 또는 지속 기간을 증가시키고/거나, 항원 용량의 감소를 허용함으로써 면역 반응을 변형, 특히, 증진시키기 위해 백신 조성물과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 백신 또는 면역원성 항원과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 항원 또는 항원성 조성물 및 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 항원 또는 항원성 조성물 및 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물을 추가로 제공한다.
화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 다른 항염증제와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
예를 들어, 전신 홍반성 루푸스 및 관련 루푸스 장애의 치료에서, STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 코르티코스테로이드, 면역억제제 및 항BAFF 항체(면역글로불린 요법 항인터페론 알파 요법 항사이토카인 요법 항인터페론 감마, 면역조정 요법 및/또는 혈소판 응집 억제제(아스피린)를 비롯한, 적어도 하나의 다른 치료제함께 조합하여 투여될 수 있다.
혈관염 및 크기가 작거나, 또는 중간 크기인 소혈관 또는 중혈관의 염증을 동반한 질환의 치료에서, STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 알킬화제 및 항TNF 억제제와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
건선의 치료에서, STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 익세키주맙, 틸드라키주맙(MK-3222) 또는 세쿠키누맙(AIN457)과 함께 조합하여 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 흡입 코르티코스테로이드, 장기간 작용 베타 작용제, 흡입 코르티코스테로이드와 장기간 작용 베타 작용제의 조합, 단기간 작용 베타 작용제, 류코트리엔 조절제, 항IgE, 메틸크산틴 기관지확장제, 비만 세포 억제제, 및 장기간 작용 무스카린성 길항제로부터 선택된다. 예를 들어, 천식의 치료에서, STING을 억제하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 흡입 코르티코스테로이드, 장기간 작용 베타 작용제(LABA: long acting beta agonist), 흡입 코르티코스테로이드와 장기간 작용 베타 작용제의 조합, 단기간 작용 베타 작용제(SABA: short acting beta agonist), 류코트리엔 조절제, 항IgE, 메틸크산틴 기관지확장제, 비만 세포 억제제, 및 장기간 작용 무스카린성 길항제(LAMA: long-acting muscarinic antagonist)와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 장기간 작용 베타 작용제, 장기간 작용 흡입 항콜린성 또는 무스카린성 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 흡입 코르티코스테로이드 장기간 작용 베타 작용제의 조합, 단기간 작용 베타 작용제 및 흡입 코르티코스테로이드의 조합으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 경구 코르티코스테로이드, 항흉선세포 글로불린, 탈리도마이드, 클로람부실, 칼슘 채널 차단제, 국소 연화제, ACE 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 엔도텔린-1 수용체 억제제, 항섬유화제, 양성자 펌프 억제제 또는 이마티닙, ARG201 및 토실리주맙으로부터 선택된다. 예를 들어, 전신 경피증의 치료에서, STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구 코르티코스테로이드 면역억제제, 칼슘 채널 차단제, 국소 연화제, ACE 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 엔도텔린-1 수용체 억제제, 항섬유화제, 양성자 펌프 억제제, 양성자 펌프 억제제와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
쇼그렌 증후군의 치료에서, STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 항류마티스제와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 모양체 신경영양 성장 인자 또는 유전자 전달제이다. 예를 들어, 색소성 망막염의 치료에서, STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 모양체 신경영양 성장 인자(NT-501-CNTF) 또는 유전자 전달제인 우스스타트(UshStat)®와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 3가(IIV3) 불활성화된 인플루엔자 백신, 4가(IIV4) 불활성화된 인플루엔자 백신, 3가 재조합 인플루엔자 백신, 4가 생 약독화된 인플루엔자 백신, 항바이러스제, 및 불활성화된 인플루엔자 백신로부터 선택된다. 예를 들어, 인플루엔자 치료에서, STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3가(IIV3) 불활성화된 인플루엔자 백신, 4가(IIV4) 불활성화된 인플루엔자 백신, 3가 재조합 인플루엔자 백신), 4가 생 약독화된 인플루엔자 백신, 항바이러스제와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
스타필로코커스(staphylococcus) 감염 치료에서, STING을 조정하는 화합물, 특히, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 항생제와 함께 조합하여 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 국소 면역조정제 또는 칼시뉴린 억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 인터페론 감마, 항히스타민제, 및 항생제로부터 선택된다.
본 개시내용의 화합물은 또한 그의 활성을 조정하기 위한 애주번트로서 백신과 함께 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 항체(들) 또는 항체 단편(들) 또는 항원성 성분(단백질, DNA, 생 또는 사멸 박테리아 및/또는 바이러스 또는 바이러스 유사 입자를 포함하나, 이에 제한되지 않음)을 애주번트 활성을 갖는 하나 이상의 성분과 함께 함유할 수 있다
본 개시내용의 추가 측면에서, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 애주번트를 제공한다. 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물을 추가로 제공한다.
치료 "유효량"은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 본원에 정의된 바와 같이 효과적으로 치료 또는 예방하는 데 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV'), 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량은 그를 필요로 하는 인간에게 투여될 때, STING 활성에 의해 매개되는 질환 상태가 감소, 완화 또는 예방되도록 STING의 활성을 조정하기에 충분한 본 발명의 제제의 양이다. 상기 양에 상응하는 주어진 화합물의 양은 인자, 예컨대, 특정 화합물(예컨대, 특정 화합물의 효능(pICso), 효능(EC50) 및 생물학적 반감기), 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 아이덴티티(예컨대, 연령, 크기 및 체중)에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 유사하게, 화합물의 치료 기간 및 투여 기간(투여 사이의 기간 및 투여 시간, 예컨대, 식전/식사 중/식후)은 치료를 필요로 하는 포유동물의 아이덴티티(예컨대, 체중), 특정 화합물 및 그의 특성(예컨대, 약동학적 특성), 질환 또는 장애 및 그의 중증도 및 사용되는 특정 조성물 및 방법에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 적어도 환자의 질환 또는 장애의 완화를 의미하는 것으로 의도된다. 질환 또는 장애의 완화를 위한 치료 방법은 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로, 예를 들어, 본원 상기 기술된 바와 같이, STING 매개 질환 및 장애의 지연, 요법 또는 치유를 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암과 관련하여 "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"는 암을 경감시키고, 암의 하나 이상의 증상을 제거 또는 감소시키고, 암의 진행을 저속화시키거나, 제거하고, 이전에 앓았거나, 또는 진단받은 환자 또는 피험체에서의 병태의 재발을 지연시키는 것을 지칭한다.
"예방하다," "예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 그의 생물학적 소견의 발병 가능성을 감소시키거나, 또는 질환 또는 그의 생물학적 소견의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 피험체가 암 발병 위험이 높은 것으로 간주될 때, 예컨대, 피험체가 암의 강한 가족 병력을 갖고 있을 때, 또는 피험체가 발암 물질에 노출된 때, 예방 요법이 적절하다.
본 개시내용의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 모두를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 장, 경피 또는 흡입 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 입을 통해 흡입하든 또는 비강을 통해 흡입하든, 환자의 폐로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에 도포하는 것을 포함한다.
종양학에서의 치료에 적합한 상기 기술된 투여 경로에 추가로, 약학 조성물은 종양내 또는 종양주위 주사에 의한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 단일 고형 종양 내로 직접 또는 그에 인접하여 본 개시내용의 화합물의 종양내 또는 종양주위 주사는 신체 전역에 걸쳐 암 세포를 공격하고, 파괴할 수 있는 면역 반응을 유도하여 이환된 피험체로부터의 종양을 실질적으로 감소시키고, 일부 경우에는 영구적으로 제거할 것으로 예상된다. 원위 부위에서 종양을 사멸시키기 위해 이러한 방식으로 면역계를 활성화하는 것은 일반적으로 압스코팔 효과로 알려져 있으며, 여러 치료 방식을 사용하여 동물에서 입증되었다. 국소 또는 종양내 또는 종양주위 투여의 추가 이점은 훨씬 더 낮은 용량에서 등가의 효능을 달성하여 훨씬 더 높은 전신 용량에서 관찰될 수 있는 부작용을 최소화하거나, 또는 제거할 수 있는 능력이다.
본 개시내용의 화합물은 1회 또는 다회의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투약 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 원하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 원하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에 대한 적합한 투약 요법은 예컨대, 당업자에 의해 측정될 수 있는 흡수, 분포 및 반감기와 같은 상기 화합물의 약동학적 특성에 의존한다. 추가로, 본 개시내용의 화합물에 대해 상기 요법이 수행되는 기간을 포함하는 적합한 투약 요법은 치료되는 질환 또는 장애, 치료되는 질환 또는 장애의 중증도, 치료받는 환자의 연령 및 신체 상태, 치료하고자 하는 환자의 병력, 동시 요법의 성질, 원하는 치료 효과, 및 숙련된 기술자의 지식 및 전문지식 내의 유사 인자에 의존한다. 적합한 투약 요법은 투약 요법에 대한 개별 환자의 반응을 고려하여 또는 개별 환자가 변화를 필요로 함에 따라 시간이 지남에 따라 조정이 필요할 수 있다는 것을 당업자는 추가로 이해할 것이다. 총 1일 투여량은 1 mg 내지 2000 mg 범위이고, 바람직하게, 총 1일 투여량은 1 mg 내지 250 mg 범위이다.
요법에 사용하기 위해, 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 환자에게 투여하기 전에 약학 조성물로 제제화되지만, 반드시 그런 것은 아니다. 따라서, 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 및 적어도 하나가 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 약학 조성물은 벌크 형태 또는 단위 투여 형태로 제조 및 패키징될 수 있다. 경구 적용을 위해, 예를 들어, 하나 이상의 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있다. 일정 용량의 약학 조성물의 적어도 치료 유효량의, 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I'), (IA'), (II'), (III'), (IV') 또는 (V')의 임의의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 염, 특히, 약학적으로 허용되는 염)을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우, 약학 조성물은 1 mg 내지 1000 mg의 본 개시내용의 화합물을 함유할 수 있다.
본원에서 제공되는 바, 1 mg 내지 1000 mg의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태(약학 조성물)는 STING-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위해 1일 1, 2, 3 또는 4회, 바람직하게는 1, 2 또는 3회, 및 더욱 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 전형적으로 하나의 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 1 초과의 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 추가로, 본 개시내용의 약학 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제(예컨대, 약학적으로 활성인 화합물)를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학 조성물에 형태 또는 일관성을 부여하는 데 관여하는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 각 부형제는 환자에게 투여될 때 본 개시내용의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 약학적으로 허용되지 않는 약학 조성물을 야기할 상호작용이 회피되도록 혼합될 때 약학 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 추가로, 각 부형제는 물론 약학적으로 허용가능하도록 충분히 높은 고순도여야 한다.
본 개시내용의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 원하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 것이다. 통상적인 투여 형태는 (1) 예컨대, 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 산제, 시럽, 엘릭시르, 현탁제, 액제, 에멀젼, 사쉐 및 카셰와 같은 경구 투여용; (2) 예컨대, 멸균 액제, 현탁제, 재구성을 위한 산제와 같은 비경구 투여용; (3) 예컨대, 경피 패치와 같은 경피 투여용; (4) 예컨대, 좌제와 같은 직장 투여용; (5) 예컨대, 에어로졸 및 액제와 같은 흡입용; 및 (6) 예컨대, 크림, 연고, 로션, 액제, 페이스트, 스프레이, 폼 및 젤과 같은 국소 투여용으로 적합화된 것을 포함한다.
적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 추가로, 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 조성물에서 작용할 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 약학적으로 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생산을 촉진하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 촉진하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용되는 부형제는 일단 환자에게 투여되고 나면, 본 개시내용의 화합물 또는 화합물들을 신체의 한 기관, 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 운반하거나, 수송하는 것을 촉진하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용되는 부형제는 환자의 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 유동화제, 과립화제, 코팅제, 습윤화제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미료, 향미제, 향 차폐제, 착색제, 고결방지제, 보습제, 킬레이팅제, 가소화제, 증점제, 항산화제, 보존제, 안정제, 계면활성제 및 완충화제. 당업자는 특정 약학적으로 허용되는 부형제가 1 초과의 기능을 할 수 있고, 얼마나 많은 부형제가 제제에 존재하는지 및 어떤 다른 성분이 제제에 존재하는지에 따라 대안적인 기능을 제공할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
숙련된 당업자는 본 개시내용에서 사용하기에 적절한 양으로 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당업계의 지식 및 기술을 보유한다. 추가로, 약학적으로 허용되는 부형제를 설명하고, 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는 숙련된 당업자가 이용할 수 있는 자료가 많이 존재한다. 예로는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)], [The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)], 및 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제, 또는 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 그의 활성을 조정하기 위한 애주번트로서 백신과 함께 제제화될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 상기 조성물은 임의로 애주번트 활성을 갖는 하나 이상의 다른 성분과 함께, 항체(항체들) 또는 항체 단편(들) 또는 항원 성분을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 강력한 면역조정제일 수 있는 바, 따라서, 그를 취급하는 데 있어 주의하여야 한다.
본 개시내용이 설명되었지만, 하기 실시예는 제한이 아니라, 예시하는 것으로 제공된다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 예시한다. 이들 실시예는 본 개시내용의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라, 본 개시내용의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조하고, 사용하기 위해 당업자에게 가이던스를 제공하기 위한 것이다. 본 개시내용의 특정 예가 설명되지만, 당업자는 본 개시내용의 정신 및 범주를 벗어나지 않고 다양하게 변경 및 수정될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 개시내용의 특정 화합물은 강력한 면역조정제일 수 있는 바, 따라서, 그를 취급하는 데 있어 주의하여야 한다는 것을 이해할 것이다.
본원에 기술된 반응은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 상이한 치환기(예컨대, R1, R2 등)를 갖는 본 개시내용의 화합물을 생성하는 데 적용가능하다. 숙련된 당업자는 특정 치환기가 본원에 기술된 합성 방법과 양립할 수 없는 경우, 치환기는 반응 조건에 안정한 적절한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며; 그 예는 문헌 [T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)]에서 찾아볼 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
약어
하기 약어는 하기 반응식 및 합성 실시예에서 사용된다. 이 목록은 유기 합성 분야의 당업자가 쉽게 이해할 수 있는 추가 표준 약어가 합성 반응식 및 실시예에서도 사용될 수 있는 바, 본 출원에 사용된 약어의 모든 것을 포함하는 목록을 의미하지 않는다.
ACN 아세토니트릴
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ESI 전자분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
FBS 우태아 혈청
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로노이움 헥사플루오르포스페이트
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LiOH 수산화리튬
MeOH 메탄올
1H NMR 양성자 핵 자기 공명 분광법
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
화합물 변이체(variant) I(여기서, Z 1 =Z 2 ; Y 1 =Y 2 ; X 1 =X 2 ; W 1 =W 2 ; R 14 =R C2 ; R 19 =R 18 ; R 15 =R 17 및 R C1 =R 16 )의 일반 합성 방법
Figure pct00092
반응식 1: 하기 반응식은 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 I의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 단계 I에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00093
실시예 1: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 9
Figure pct00094
단계 A: 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조에이트(15.0 g, 61.2 mmol) 및 NH4OH(220 mL)의 혼합물을 압력하에서 압력하에서 50℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켰다. 여액을 완전히 증류시키고, 생성된 고체를 여과된 고체와 함께 조합하여 황색 고체로서 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드, 화합물 1(12.0 g, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00095
단계 B: N2 하에 DCM(150 mL) 중 화합물 1, 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드 1(12.0 g, 52.1 mmol)의 교반된 용액에 BBr3(DCM 중 1 M, 208.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 빙냉수(500 mL)로 켄칭하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 냉수 및 펜탄으로 세척하여 연한 갈색 고체로서 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤즈아미드, 화합물 2(10.0 g, 89% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00096
단계 C: DMF(80 mL) 중 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤즈아미드, 화합물 2(10 g, 46.3 mmol)의 교반된 용액에 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(15.2 g, 60.2 mmol) 및 K2CO3(12.8 g, 92.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수(1 L)로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 고체를 펜탄 중에서 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 황색 고체로서 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3(13.0 g, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00097
단계 D: EtOH(250 mL) 중 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드, 화합물 1(12.0 g, 52.2 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (E)-(4-아미노부트-2-엔-1-일)카바메이트 HCl(13.9 g, 62.6 mmol) 및 DIPEA(27.3 mL, 156.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰고, 그 결과, 침전물이 형성되었다. 생성된 침전물을 여과하고, 냉 EtOH로 세척하여 오렌지색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-((4-카바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 4(14.0 g, 70% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00098
단계 E; DCM(100 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((4-카바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 4(14.0 g, 36.8 mmol)의 교반된 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 92.1 mL, 368.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산(75 mL) 및 펜탄(100 mL)으로 세척하여 오렌지색 고체로서 (E)-4-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드-HCl, 화합물 5(10.5 g, 90% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00099
단계 F: n-부탄올(120 mL) 중 (E)-4-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드-HCl, 화합물 5(10.0 g, 25.8 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(18.0 mL, 103.1 mmol), NaHCO3(4.328 g, 51.5 mmol) 및 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드(12.2 g, 38.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 압력하에 120℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 그 결과, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, n-부탄올(100 mL)로 세척하고, 건조시켜 암적색 고체로서 (E)-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-((4-((4-카바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로벤즈아미드, 화합물 6(9.0 g, 55% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 G: 0℃에서 (E)-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-((4-((4-카바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로벤즈아미드, 화합물 6(1 g, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 물(10 mL) 중에 용해된 Na2S2O4(2.74 g, 15.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물에 NH4OH를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 45분 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 연한 갈색 고체로서 (E)-3-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카바모일-6-메톡시페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-(3-((tert 부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈아미드, 화합물 7(600 mg, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00101
단계 H: 질소하에 메탄올(20 mL) 중 (E)-3-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카바모일-6-메톡시페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈아미드, 화합물 7 (600 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(222 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올(5 mL)로 세척하여 백색 고체로서 (E)-2-아미노-1-(4-(2-아미노-5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 8(400 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 I: DMF (10 mL) 중 (E)-2-아미노-1-(4-(2-아미노-5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 8(200 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸-2-에틸옥사졸-5-카복실산(124 mg, 0.80 mmol), HATU(305 mg, 0.80 mmol) 및 DIPEA(0.34 mL, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제하여(EtOAc:MeOH 70:30 v/v) 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 9(60 mg, 24% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 2: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드, 화합물 10
Figure pct00104
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드, 화합물 10(10 mg, 6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 3: (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 11
Figure pct00106
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 11(10 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 4: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(3-메틸이속사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복사미드, 화합물 12
Figure pct00108
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(3-메틸이속사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 3-메틸이속사졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(3-메틸이속사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-메틸이속사졸-5-카복사미드, 화합물 12(15 mg, 10% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 5: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미드, 화합물 13
Figure pct00110
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 2,5-디메틸옥사졸-4-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미드, 화합물 13(20 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 6: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복사미드, 화합물 14
Figure pct00112
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복사미드, 화합물 14(35 mg, 77% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 7: (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 15
Figure pct00114
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 15(25 mg, 10% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 8: (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 16
Figure pct00116
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 16(40 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 9: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(2-(트리플루오로-메틸)티아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미드, 화합물 17
Figure pct00118
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미드, 화합물 17(10 mg, 5 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 10: (E)-N-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 18
Figure pct00120
(E)-N-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 C에서 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 대신 tert-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트를 사용하였다. 디옥산(0.1 M) 및 HCl(디옥산 중 4 M, 10 등가량) 중 (E)-N-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 18의 boc 보호된 아민을 1시간 동안 교반하여 Boc 기를 제거하였다. 용매를 제거하여 백색 고체로서 (E)-N-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 18(110 mg, 2단계에 걸쳐 19% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 11: (E)-4-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 19
Figure pct00122
(E)-4-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 C에서 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 대신 메틸 4-브로모부타노에이트를 사용하였다. 메탄올:THF:H2O(1:1:0.25 v/v, 0.02 M) 및 LiOH·H2O (5 등가량)의 혼합물 중 (E)-4-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 19의 에스테르를 16시간 동안 교반하여 메틸 에스테르를 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 1 N HCl로 산성화하여, HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (E)-4-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 19(40 mg, 2 단계에 걸쳐 41% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00123
화합물 변이체 II(여기서, Z 1 =Z 2 ; Y 1 =Y 2 ; X 1 =X 2 ; W 1 =W 2 ; R 14 =R C2 ; R 19 =R 18 ; R 15 =R 17 및 R C1 =R 16 )의 일반 합성 방법
Figure pct00124
반응식 2: 하기 반응식은 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 II의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 단계 G에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00125
실시예 12: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드, 화합물 26
Figure pct00126
단계 A: 에탄올(80 mL) 중 4-클로로-5-니트로벤즈아미드(4 g, 19.9 mmol) in 에탄올(80 mL)의 교반된 용액에 tert-부틸 (E)-(4-아미노부트-2-엔-1-일)카바메이트(4.1 g, 21.9 mmol) 및 DIPEA(10.4 mL, 59.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고, 12시간 동안 교반한 후, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 냉 에탄올로 세척하여 황색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-((4-카바모일-2-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 20(5.6 g, 80% 수율)을 수득하였다. ESI-MS: C16H23N4O5(M+H): 계산치 351.16, 관측치: 351.18.
단계 B: 메탄올(16 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((4-카바모일-2-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트(5.6 g, 16.0 mmol)의 교반된 현탁액에 HCl(디옥산 중 4 M, 34.0 mL, 136 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 (E)-4-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-3-니트로벤즈아미드-HCl, 화합물 21(4.58 g, 100% 수율)을 수득하였다. ESI-MS: C11H15N4O3 (M+H): 계산치 251.11, 관측치: 251.1
단계 C: n-부탄올(33 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조, 3.8 g, 9.77 mmol)의 교반된 용액에 (E)-4-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-3-니트로벤즈아미드-HCl(3.36 g, 11.7 mmol), DIPEA(6.81 mL, 39.1 mmol), 및 NaHCO3(1.64 g, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(헥산:EtOAc 1:1 v/v) 오렌지색 고체로서 (E)-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-((4-((4-카바모일-2-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로벤즈아미드, 화합물 22(3.8 g, 65% 수율)를 수득하였다. ESI-MS: C27H39N6O8Si(M+H): 계산치 603.35, 관측치: 603.29.
단계 D: 0℃에서 메탄올(95 mL) 중 (E)-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-((4-((4-카바모일-2-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로벤즈아미드, 화합물 22(4.0 g, 6.64 mmol)의 교반된 용액에 물(40 mL) 중 Na2S2O4(11.6 g, 66.4 mmol)를 첨가한 후, 즉시 NH4OH(물 중 28% w/w, 23.1 mL, 166 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에서 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(EtOAc:EtOH, 3:1 v/v) 오렌지색 고체로서 (E)-3-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈아미드, 화합물 23(1.39 g, 39% 수율)을 수득하였다. ESI-MS: C27H43N6O4Si (M+H): 계산치 543.30, 관측치: 543.34.
단계 E: 질소하에 THF(13 mL) 중 (E)-3-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈아미드, 화합물 23 (1.4 g, 2.58 mmol)의 교반된 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 5.2 mL, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(EtOAc:EtOH 1:1 v/v) 황색 고체로서 (E)-3-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-(3-하이드록시프로폭시)벤즈아미드, 화합물 24(890 mg, 81% 수율)를 수득하였다. ESI-MS: C21H29N6O4 (M+H): 계산치 429.22, 관측치: 429.25.
단계 F: 질소하에 메탄올(21 mL) 중 (E)-3-아미노-4-((4-((2-아미노-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-(3-하이드록시프로폭시)벤즈아미드, 화합물 24(890 mg, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 BrCN(462 mg, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올(5 mL)로 세척하여 백색 고체로서 (E)-2-아미노-1-(4-(2-아미노-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 25(1.1 g, 77% 수율)를 수득하였다. ESI-MS: C23H27N8O4 (M+H): 계산치 479.21, 관측치: 479.25.
단계 G: DMF(2.5 mL) 중 (E)-2-아미노-1-(4-(2-아미노-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 25(150 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 5-메틸이속사졸-3-카복실산(110 mg, 0.7 mmol), HATU(267 mg, 0.7 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 메틸아민(EtOH 중 33% w/w, 5.8 mL, 46.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 3:1 v/v) 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(5-메틸이속사졸-3-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드, 화합물 26(84 mg, 48% 수율)을 수득하였다. ESI-MS: C33H33N10O8(M+H): 계산치 697.24, 관측치: 697.26.
실시예 13: (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 27
Figure pct00127
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드를 실시예 12에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 27(32 mg, 29% 수율)을 수득하였다. ESI-MS: C31H33N14O6 (M+H): 계산치 697.26, 관측치: 697.28.
실시예 14: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(옥사졸-4-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥사졸-4-카복사미드, 화합물 28
Figure pct00128
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(옥사졸-4-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥사졸-4-카복사미드를 실시예 12에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 옥사졸-4-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(옥사졸-4-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)옥사졸-4-카복사미드, 화합물 28(27 mg, 26% 수율)을 수득하였다. ESI-MS: C31H29N10O8 (M+H): 계산치 669.21, 관측치: 669.22.
화합물 변이체 III의 일반 합성 방법.
Figure pct00129
반응식 3: 하기 반응식은 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 III의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 각각 단계 G 및 단계 L에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00130
실시예 15: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 36
Figure pct00131
단계 A, B, C 및 D를 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행하였다.
단계 E: 0℃에서 메탄올(70 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((4-카바모일-2-메톡시-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 4(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조, 2 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에 물(22 mL)에 용해된 Na2S2O4(4.58 g, 26.3 mmol)를 첨가한 후, 즉시, NH4OH(8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분 동안 동안 교반한 후, 물 중에서 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-((2-아미노-4-카바모일-6-메톡시페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 29(1.80 g, 97% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00132
단계 F: 질소하에 0℃에서 메탄올(30 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((2-아미노-4-카바모일-6-메톡시페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 29(1.8 g, 5.14 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(816 mg, 7.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에서 연화처리하고, 여과하여 백색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-(2-아미노-5-카바모일-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 30(1.8 g, 98% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00133
단계 G: DMF(12 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-(2-아미노-5-카바모일-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 30(1.8 g, 4.80 mmol)의 교반된 용액에 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(1.1 g, 7.20 mmol), HATU(3.65 g, 9.59 mmol), 및 DIPEA(5.0 mL, 29.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2S2O4 상에서 건조시키고 Na2S2O4, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 5:1) 회색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 31(1.30 g, 53% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00134
단계 H: DCM(15 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 31(1.30 g, 2.54 mmol)의 교반된 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 6.36 mL, 25.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척하여 오렌지색 고체로서 (E)-1-(4-아미노부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드-HCl, 화합물 32(1.10 g, 97% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00135
단계 I: n-부탄올(100 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3 (실시예 1에 기술된 바와 같이 제조, 4.50 g, 11.59 mmol)의 교반된 용액에 (E)-1-(4-아미노부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드-HCl, 화합물 32(7.77 g, 17.39 mmol), DIPEA(129 mL, 46.4 mmol), 및 NaHCO3(1.95 g, 23.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 압력하에 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 냉 부탄올 및 물로 세척하였다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 5:1 v/v) 갈색 고체로서 (E)-1-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 33(1.50 g, 17% 수율)을 수득하였다. TBS 기가 없는 (E)-1-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 33 또한 갈색 고체로서 단리되었다(2.50 g, 33% 수율).
Figure pct00136
단계 J: 0℃에서 MeOH(50 mL) 중 (E)-1-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 33(1.50 g, 1.97 mmol)의 교반된 용액에 물(10 mL)에 용해된 Na2S2O4(1.71 g, 9.83 mmol)를 첨가한 후, 즉시 NH4OH(6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에서 희석하고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 (E)-1-(4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 34(800 mg, 56% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00137
단계 K: MeOH(15 mL) 중 (E)-1-(4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 34(700 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(303 mg, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에서 연화처리하고, 여과하여 황색 고체로서 (E)-2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 35(500 mg, 69% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00138
단계 L: DMF(3 mL) 중 (E)-2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 35(100 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(46 mg, 0.30 mmol), HATU(113 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA(103 mL, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (ACN:H2O)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 36(25 mg, 6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 16: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 37
Figure pct00140
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복실산을 사용하였다. 단계 L을 통해 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 37(30 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 17: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드, 화합물 38
Figure pct00142
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드를 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 L에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드, 화합물 38(35 mg, 21% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 18: (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 39
Figure pct00144
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드를 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 단계 L에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 예외적으로, 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 39(20 mg, 19% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 19: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 40
Figure pct00146
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산을 사용하고, 단계 L에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 40(40 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 20: (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 41
Figure pct00148
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드를 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 L에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 41(26 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 21: (E)-2-(5-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산, 화합물 42
Figure pct00150
(E)-2-(5-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산을 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 L에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-2-(5-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카바모일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산, 화합물 42(20 mg, 40% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 22: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 43
Figure pct00152
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산을 사용하고, 단계 L에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 43(25 mg, 16% 수율)을 첨가하였다.
Figure pct00153
화합물 변이체 IV의 일반 합성 방법.
Figure pct00154
반응식 4: 하기 반응식은 E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 IV의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 각각 단계 D 및 단계 I에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00155
실시예 23: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 51
Figure pct00156
단계 A를 실시예 9에 기술된 바와 같이 수행하였다.
단계 B: 질소하에 DMF(60 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((4-카바모일-2-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 18(실시예 9에 기술된 바와 같이 제조, 3.50 g, 10.0 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2(15.15 g, 80.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 tert-부틸 (E)-(4-((2-아미노-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 44(3g, 94% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00157
단계 C: MeOH(60 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((2-아미노-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 44 (3.0 g, 9.37 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(1.49 g, 14.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-(2-아미노-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 45(2.50 g, 77% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00158
단계 D: DCM(40 mL) 중 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(1.67 g, 10.86 mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(3.75 g, 19.56 mmol) 및 HOBt(2.94 g, 21.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(5 mL)에 용해된 tert-부틸 (E)-(4-(2-아미노-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 45(2.50 g, 7.24 mmol)를 첨가한 후, 즉시, Et3N(5.05 mL, 36.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 중에서 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 20:1 v/v) 백색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 46(2.50 g, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00159
단계 E: 디옥산(30 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 46(2.0 g, 4.16 mmol)의 교반된 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 20 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 (E)-1-(4-아미노부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드-HCl, 화합물 47(1.70 g, 98%)을 수득하였다.
Figure pct00160
단계 F: 1-부탄올(10 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조, 1 g, 2.58 mmol)의 교반된 용액에 (E)-1-(4-아미노부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드-HCl, 화합물 47(1.18 g, 2.83 mmol), DIPEA(1.80 mL, 10.31 mmol), 및 NaHCO3(432 mg, 5.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 압력하에 16시간 120℃로 가열한 후, 0℃로 냉각시켜 적색 침전물을 수득하였다. 고체를 여과하고, 냉 부탄올(10 mL) 및 물(40 mL)로 세척하여 적색 고체로서 (E)-1-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 48(600 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00161
단계 G: 0℃에서 메탄올(15 mL) 중 (E)-1-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 48(600 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 물(7 mL) 중 Na2S2O4(1.42 g, 8.18 mmol)를 첨가한 후, NH3(물 중 25% v/v, 1.4 mL, 20.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반한 후, 물 중에서 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 (E)-1-(4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 49(400 mg, 70%)를 수득하였다.
Figure pct00162
단계 H: 메탄올(15 mL) 중 (E)-1-(4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 49(400 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(241 mg, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 (E)-2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 50(400 mg, 97%)을 수득하였다.
Figure pct00163
단계 I: DMF(5 mL) 중 (E)-2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 50 (150 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(48 mg, 0.31 mmol), PyBOP(161 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 압력하에 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 4:1 v/v) 갈색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 51(13 mg, 8%)을 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 24: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드, 화합물 52
Figure pct00165
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드를 실시예 23에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미드, 화합물 52(18 mg, 29% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 25: (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 53
Figure pct00167
(E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드를 실시예 23에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 I에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 백색 고체 (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드, 화합물 53(18 mg, 29% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00168
화합물 변이체 V의 일반 합성 방법.
Figure pct00169
반응식 5: 하기 반응식은 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 V의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 각각 단계 E 및 단계 J에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00170
실시예 26: N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 63
Figure pct00171
단계 A: DMF(250 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤조산(25.0 g, 126 mmol)의 교반된 용액에 NH4Cl(20.0 g, 378 mmol), HATU(72.0 g, 190 mmol), 및 DIPEA(66 mL, 378 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하여 백색 고체로서 3-메톡시-4-니트로벤즈아미드, 화합물 54(22.8 g, 92% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00172
단계 B: 메탄올(350 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤즈아미드, 화합물 54(16.0 g, 81.6 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(3.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 4-아미노-3-메톡시벤즈아미드, 화합물 55(13.0 g, 96% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00173
단계 C: DMF(35 mL) 중 4-아미노-3-메톡시벤즈아미드, 화합물 55 (7.0 g, 42.2 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (E)-(4-브로모부트-2-엔-1-일)카바메이트(12.6 g, 50.6 mmol) 및 K2CO3(8.74 g, 63.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 물 중에서 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 10:1 v/v) 백색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-((4-카바모일-2-메톡시페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 56(6.0 g, 42% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00174
단계 D: 아세트산(12 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((4-카바모일-2-메톡시페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 56(6.7 g, 20.0 mmol)의 교반된 용액에 KSCN(7.77 g, 80.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(8 mL)에 용해된 Br2(1 mL, 20.0 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 고체를 여과하였다. 수성 암모니아를 이용하여 여액을 pH 9로 조정하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-(6-카바모일-2-이미노-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 57(5.0 g, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00175
단계 E: DMF(20 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-(6-카바모일-2-이미노-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 57(2.0 g, 5.10 mmol)의 교반된 용액에 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(948 mg, 6.12 mmol), HATU(2.91 g, 7.65 mmol), 및 DIPEA(4.44 mL, 25.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 tert-부틸 ((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 58(2.0 g, 74% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00176
단계 F: tert-부틸 ((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 58(2.0 g, 3.78 mmol)을 HCl(디옥산 중 4 M, 100 mL) 중에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-아미노부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드-HCl, 화합물 59(2.0 g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00177
단계 G: DMSO (2.5 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조, 800 mg, 2.15 mmol)의 교반된 용액에 N-((Z)-3-((E)-4-아미노부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드-HCl, 화합물 59(1.2 g, 2.58 mmol) 및 Et3N(1.5 mL, 10.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 황색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 60(800 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00178
단계 H: 0℃에서 MeOH(30 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 60(1.30 g, 1.66 mmol)의 교반된 용액에 물(7.5 mL)에 용해된 Na2S2O4(5.79 g, 33.28 mmol)를 첨가한 후, 즉시 수성 NH4OH(6.0 mL, 41.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반한 후, 물로 희석시키고, EtOAc(2x로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 9:1 v/v) 황색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 61(700 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00179
단계 I: 메탄올(5 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 61(70 mg, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(19 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄 중에서 연화처리하고, 여과하여 회색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-(2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 62(70 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00180
단계 J: DMF(2 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-(2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 62(220 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(59 mg, 0.38 mmol), PyBOP(199 mg, 0.38 mmol), 및 DIPEA(0.22 mL, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이어서, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 냉수에서 연화처리하고, 여과시켰다 고체를 HPLC(ACN:H2O)에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 63(130 mg, 63%)을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 27: N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸옥사졸-5-카보닐)-이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조-[d]이미다졸-2-일)-4-에틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 64
Figure pct00182
N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 E 및 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸옥사졸-5-카복실산을 사용하였다. 단계 J를 통해 백색 고체로서 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 64(18 mg, 29% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 28: (Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드, 화합물 65
Figure pct00184
(Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 E 및 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸옥사졸-5-카복실산을 사용하였다. 단계 J를 통해 백색 고체로서 (Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드, 화합물 65(30 mg, 29% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 29: 4-((5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 66
Figure pct00186
4-((5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산을 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3 대신 메틸 4-(5-카바모일-2-클로로-3-니트로페녹시)부타노에이트를 사용하였다. 실시예 11에 기술된 바와 같이 4-((5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 66의 메틸 에스테르의 가수분해를 수행하여 백색 고체로서 4-((5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 66(120 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 30: (Z)-3-((E)-4-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드, 화합물 67
Figure pct00188
(Z)-3-((E)-4-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3 대신 tert-부틸 (3-(5-카바모일-2-클로로-3-니트로페녹시)프로필)카바메이트를 사용하고, 단계 E 및 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하였다. 실시예 10에 기술된 바와 같이 boc-보호된 화합물 67의 Boc 기의 제거를 수행하여 백색 고체로서 (Z)-3-((E)-4-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드, 화합물 67(30 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 31: 4-((5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 68
Figure pct00190
4-((5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산을 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3 대신 메틸 4-(5-카바모일-2-클로로-3-니트로페녹시)부타노에이트를 사용하고, 단계 E 및 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하였다. 실시예 11에 기술된 바와 같이 화합물 68의 메틸 에스테르의 가수분해를 수행하여 백색 고체로서 4-((5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 68(70 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 32: N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 69
Figure pct00192
N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 E에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하였다. 단계 J를 통해 백색 고체로서 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 69(30 mg, 26% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 33: N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 70
Figure pct00194
N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 70(20 mg, 19% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 34: (Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드, 화합물 71
Figure pct00196
(Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 E에서 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하고, 단계 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드, 화합물 71(25 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 35: N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 72
Figure pct00198
N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 E에서 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하고, 단계 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 2,4-디메틸옥사졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 72(30 mg, 26% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 36: N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 73
Figure pct00200
N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 73(29 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 37: N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 74
Figure pct00202
N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 74(40 mg, 47% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 38: (Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(2-메틸-4,5-디하이드로푸란-3-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드, 화합물 75
Figure pct00204
(Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(2-메틸-4,5-디하이드로푸란-3-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 E에서 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하고, 단계 J에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 2-메틸-4,5-디하이드로푸란-3-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-2-(2-메틸-4,5-디하이드로푸란-3-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시-2,3-디하이드로벤조[d]티아졸-6-카복사미드, 화합물 75(15 mg, 18% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 39: N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸티아졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 76
Figure pct00206
N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸티아졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 E에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 4-에틸-2-메틸티아졸-5-카복실산을 사용하였다. 단계 J를 통해 백색 고체로서 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸티아졸-5-카보닐)이미노)-4-메톡시벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 76 (35 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00207
화합물 변이체 VI(여기서, Z 1 =Z 2 ; Y 1 =Y 2 ; X 1 =X 2 ; W 1 =W 2 ; R 14 =R C2 ; R 19 =R 18 ; R 15 =R 17 및 R C1 =R 16 )의 일반 합성 방법
Figure pct00208
반응식 6: 하기 반응식은 (E)-3,3'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드)의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 VI의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 단계 H에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00209
실시예 40: (E)-3,3'-(부트-2-엔-1,4- 디일 )비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드), 화합물 84
Figure pct00210
단계 A: 6-클로로-5-니트로니코틴산(500 mg, 2.5 mmol) 및 DMSO (10 mL)의 의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(4-아미노부트-2-엔-1-일)카바메이트(600 mg, 2.7 mmol) 및 K2CO3(1.0 g, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 물 중에서 희석시키고, 1 M HCl을 이용하여 pH 7.0으로 중화시킨 후, EtOAc(2x, 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 (E)-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴산, 화합물 77(700 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00211
단계 B: N2 하에 (E)-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴산, 화합물 77(700 mg, 1.9 mmol) 및 DMF(10 mL)의 교반된 용액에 NH4Cl (530 mg, 9.9 mmol) 및 HATU(1.0 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, DIPEA(1.75 mL, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 빙냉수(30 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하여 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-((5-카바모일-3-니트로피리딘-2-일)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 78(440 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00212
단계 C: N2 하에 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((5-카바모일-3-니트로피리딘-2-일)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 78(2 g, 5.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl(디옥산 중 4 M, 20 mL, 80 mmol) was added. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 (E)-6-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴아미드-HCl, 화합물 79(2 g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00213
단계 D: (E)-6-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴아미드-HCl, 화합물 79(200 mg, 0.79 mmol) 및 DMF(5 mL)의 교반된 용액에 6-클로로-5-니트로니코틴아미드(194 mg, 0.956 mmol) 및 Et3N(0.22 mL, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 빙수로 켄칭하고, 1 M HCl을 이용하여 pH 7.0으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 황색 고체로서 (E)-6-((4-((5-카바모일-3-니트로피리딘-2-일)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴산, 화합물 80(170 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00214
단계 E: (E)-6-((4-((5-카바모일-3-니트로피리딘-2-일)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴산, 화합물 80(170 mg, 0.41 mmol) 및 DMF(5 mL)의 교반된 용액에 HATU(186 mg, 0.49 mmol), DIPEA(0.15 mL, 0.81 mmol) 및 염화암모늄 (40 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 빙수로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진갈색 고체로서 건조시켜 (E)-6,6'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일))비스(5-니트로니코틴아미드), 화합물 81(150 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00215
단계 F: 진한 HCl(20 mL) 중 (E)-6,6'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일))비스(5-니트로니코틴아미드), 화합물 81(200 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 무수 SnCl2(546 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 6 M NaOH를 이용하여 pH를 pH 10으로 조정하여 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 연한 갈색 고체로서 (E)-6,6'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일))비스(5-아미노니코틴아미드), 화합물 82(120 mg, 70% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00216
단계 G: N2 하에 MeOH(7.5 mL) 및 DMSO(1.5 mL) 중 (E)-6,6'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일))비스(5-아미노니코틴아미드), 화합물 82(60 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(71 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(15 mL) 중에 현탁시키고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, 물(30 mL) 중에 현탁시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 폐기하였다. 여액을 수성 NaHCO3으로 염기화하고, 10분 동안 교반한 후, 여과하고, 건조시켜 회색 고체로서 (E)-3,3'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드), 화합물 83(35 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00217
단계 H: (E)-3,3'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드), 화합물 83(50 mg, 0.12 mmol), 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(57 mg, 0.37 mmol), HATU(140 mg, 0.37 mmol), DIPEA(0.17 mL, 0.98 mmol) 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 압력하에서 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, EtOH(3 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOH(2 mL)로 세척하여 갈색 고체로서 (E)-3,3'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드), 화합물 84(35 mg, 42% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 41: (E)- N,N '-(부트-2-엔-1,4- 디일비스(6-카바모일-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-3,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드), 화합물 85
Figure pct00219
(E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(6-카바모일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드)를 실시예 40에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 H에서 1-에틸-3-메틸-1h-피라졸-5-카복실산 대신 에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산을 사용하여 연한 갈색 고체로서 (E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(6-카바모일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드), 화합물 85(12 mg, 16% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00220
화합물 변이체 VII(여기서, Z 1 =Z 2 ; Y 1 =Y 2 ; X 1 =X 2 ; W 1 =W 2 ; R 14 =R C2 ; R 19 =R 18 ; R 15 =R 17 및 R C1 =R 16 )의 일반 합성 방법
Figure pct00221
반응식 7: 하기 반응식은 (E)-3-(4-(7-브로모-5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 VII의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 단계 G에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00222
실시예 42: (E)-3-(4-(7-브로모-5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 89
Figure pct00223
단계 A, B, 및 C를 실시예 40에 기술된 바와 같이 수행하였다.
단계 D: N2 하에 3-브로모-4-플루오로-5-니트로벤즈아미드(700 mg, 2.7 mmol) 및 DMF(20 mL)의 교반된 용액에 (E)-6-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴아미드-HCl, 화합물 79(실시예 40에 기술된 바와 같이 제조, 700 mg, 2.8 mmol) 및 트리에틸아민(1.85 mL, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 빙수(200 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하자 황색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 (E)-6-((4-((2-브로모-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴아미드, 화합물 86(1.2 g, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00224
단계 E: N2 하에 0℃에서 (E)-6-((4-((2-브로모-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴아미드, 화합물 86(1.2 g, 2.4 mmol) 및 메탄올(20 mL)의 교반된 용액에 물(8 mL)에 용해된 Na2S2O4(4.2 g, 24.0 mmol)를 첨가한 후, 즉시, NH4OH(3.6 mL, 212 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 담황색 고체로서 조 (E)-5-아미노-6-((4-((2-아미노-6-브로모-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)니코틴아미드, 화합물 87(260 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00225
단계 F: N2 하에 (E)-5-아미노-6-((4-((2-아미노-6-브로모-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)니코틴아미드, 화합물 87(260 mg, 0.6 mmol) 및 메탄올(10 mL)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(380 mg, 3.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 수성 NaHCO3(10 mL)에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 조 (E)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-브로모-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 88(220 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00226
단계 G: (E)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-브로모-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 88(130 mg, 0.26 mmol), 1-에틸-3-메틸-1h-피라졸-5-카복실산(124 mg, 0.8 mmol), HATU(305 mg, 0.8 mmol), DIPEA(0.29 mL, 2.2 mmol) 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 압력하에서 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하자 갈색 침전물이 생성되었다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 연한 갈색 고체로서 (E)-3-(4-(7-브로모-5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 89(25 mg, 13% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00227
실시예 43: (E)-N-(7-브로모-5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 90
Figure pct00228
(E)-N-(7-브로모-5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 42에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 1-에틸-3-메틸-1h-피라졸-5-카복실산 대신 에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(55 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 연한 갈색 고체로서 (E)-N-(7-브로모-5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 90(3.0 mg, 2.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00229
화합물 변이체 VIII(여기서, Z 1 =Z 2 ; Y 1 =Y 2 ; X 1 =X 2 ; W 1 =W 2 ; R 14 =R C2 ; R 19 =R 18 ; R 15 =R 17 및 R C1 =R 16 )의 일반 합성 방법
Figure pct00230
반응식 8: 하기 반응식은 (E)-3-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 VIII의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 단계 G에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00231
실시예 44: (E)-3-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 94
Figure pct00232
단계 A, B 및 C를 실시예 40에 기술된 바와 같이 수행하였다.
단계 D: 1-부탄올(25 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조, 1.0 g, 2.67 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3(435 mg, 5.17 mmol) 및 DIPEA(1.86 mL, 14.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다.이어서, (E)-6-((4-아미노부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴아미드-HCl, 화합물 79(실시예 42에 기술된 바와 같이 제조, 1.2 g, 4.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 압력하에 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 10:1 v/v) 적색 고체로서 (E)-6-((4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴아미드, 화합물 91(600 mg, 37% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00233
단계 E: 0℃에서 메탄올(10 mL) 중 (E)-6-((4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴아미드, 화합물 91 (600 mg, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 물(5 mL)에 용해된 Na2S2O4(1.73 g, 9.93 mmol)를 첨가한 후, 수성 암모니아(25% v/v, 2.1 mL, 123.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반한 후, 이를 물 중에서 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 (E)-5-아미노-6-((4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)니코틴아미드, 화합물 92(380 mg, 70% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00234
단계 F: 메탄올(15 mL) 중 (E)-5-아미노-6-((4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)니코틴아미드, 화합물 92(380 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(444 mg, 4.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 수성 NaHCO3 중에서 연화처리하고, 여과하여 갈색 고체로서 (E)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 93(200 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00235
단계 G: DMF(10 mL) 중 (E)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 93 (320 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(81 mg, 0.53 mmol), HATU(250 mg, 0.66 mmol), 및 DIPEA(0.24 mL, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. HPLC에 의해 정제(ACN:H2O:THF 중 1% v/v TFA)하기 전 물 중에서 연화처리하여 염을 제거하여 백색 고체로서 (E)-3-(4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 94(90 mg, 27% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 45: (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 95
Figure pct00237
(E)-N-(5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 44에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 G에서 1-에틸-3-메틸-1h-피라졸-5-카복실산 대신 에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산을 사용하여 연한 갈색 고체로서 (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 95(30 mg, 15% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 46: (E)-N-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 96
Figure pct00239
(E)-N-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드를 실시예 44에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3의 합성을 위해 tert-부틸 (3-브로모프로필)카바메이트를 사용하고, 단계 G에서 1-에틸-3-메틸-1h-피라졸-5-카복실산 대신 에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산을 사용하였다. 실시예 10에 기술된 바와 같이 boc-보호된 (E)-N-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 96의 Boc 기의 제거를 수행하여 연한 갈색 고체로서 (E)-N-(7-(3-아미노프로폭시)-5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 96(16 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 47: (E)-4-((5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 97
Figure pct00241
(E)-4-((5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산을 실시예 44에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3의 합성을 위해 메틸 4-브로모부타노에이트를 사용하고, 단계 G에서 1-에틸-3-메틸-1h-피라졸-5-카복실산 대신 에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산을 사용하였다. 실시예 11에 기술된 바와 같이 (E)-4-((5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 97의 메틸 에스테르의 가수분해를 수행하여 연한 갈색 고체로서 (E)-4-((5-카바모일-1-(4-(6-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)부탄산, 화합물 97(15 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00242
화합물 변이체 IX의 일반 합성 방법
Figure pct00243
반응식 9: 하기 반응식은 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 IX의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 단계 E 및 L에서 상응하는 카복실산을 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00244
실시예 48: N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 109
Figure pct00245
단계 A: 0℃에서 DMSO (150 mL) 중 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트(10 g, 39.92 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (E)-(4-아미노부트-2-엔-1-일)카바메이트(10.66 g, 47.86 mmol) 및 DIPEA(20.8 mL, 160.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 10분 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제하여(헥산:EtOAc 70:30 v/v) 황색 오일로서 메틸 (E)-5-브로모-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)니코티네이트, 화합물 98(6.0 g, 38% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00246
단계 B: 디옥산(40 mL) 중 메틸 (E)-5-브로모-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)니코티네이트, 화합물 98(3.2 g, 7.99 mmol), 메틸 3-메르캅토프로파노에이트(2.67 mL, 23.98 mmol) 및 DIPEA(2.79 mL)의 교반된 용액에 크산트토스(462 mg, 0.80 mmol)를 첨가한 후, 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) Pd2(dba)3(366 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제하여(헥산:EtOAc 1:1 v/v) 오렌지색 오일로서 메틸 (E)-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-((3-메톡시-3-옥소프로필)티오)니코티네이트, 화합물 99(3.0 g, 85% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00247
단계 C: THF(40 mL) 중 메틸 (E)-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-((3-메톡시-3-옥소프로필)티오)니코티네이트, 화합물 99(3.0 g, 6.83 mmol)의 교반된 용액에 NaOEt(EtOH 중 21%, 2.4 mL, 7.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 중에서 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, DCM으로 세척하여 백색 고체로서 소듐 (E)-2-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-(메톡시카보닐)피리딘-3-티올레이트, 화합물 100(1.9 g, 74% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00248
단계 D: 0℃에서 MeOH(50 mL) 중 소듐 (E)-2-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-(메톡시카보닐)피리딘-3-티올레이트, 화합물 100 (1.9 g, 5.06 mmol)의 교반된 용액에 BrCN(0.91 g, 8.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, MeOH로 세척하여 황색 고체로서 메틸 (E)-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-이미노-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트, 화합물 101(1.6 g, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00249
단계 E: DMF(20 mL) 중 메틸 (E)-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-이미노-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트, 화합물 101(1.60 g, 4.23 mmol) 및 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(0.98 g, 6.34 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(3.69 mL, 21.14 mmol)를 첨가한 후, HATU(3.21 g, 8.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물 중에서 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 메틸 (Z)-3-((E)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00250
단계 F: MeOH:THF:물(2:2:1 v/v/v, 50 mL) 중 메틸 (Z)-3-((E)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트, 화합물 102(560 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(91 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 수성 HCl을 이용하여 pH<7로 중화시키고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 (Z)-3-((E)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복실산, 화합물 103(450 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00251
단계 G: DMF(10 mL) 중 (Z)-3-((E)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복실산, 화합물 103(450 mg, 0.90 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.39 mL, 2.24 mmol), HATU(614 mg, 1.61 mmol), 및 NH4Cl(145 mg, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물 중에서 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 tert-부틸 ((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 104(390 mg, 87% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00252
단계 H: 수득된 tert-부틸 ((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 104(390 mg, 0.86 mmol) 및 HCl(디옥산 중 4 M, 6 mL, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 (E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부트-2-엔-1-아미늄 클로라이드, 화합물 105(390 mg, 100% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00253
단계 I: DMF(10 mL) 중 (E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부트-2-엔-1-아미늄 클로라이드, 화합물 105(390 mg, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.63 mL, 4.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조, 432 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 20:1 v/v) 황색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 106(350 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00254
단계 J: 0℃에서 MeOH(20 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 106(350 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 물(10 mL) 중 Na2S2O4(960 mg, 4.65 mmol)를 첨가한 후, NH4OH(25% 수용액, 1.64 mL, 11.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물 중에서 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 107(220 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00255
단계 K: MeOH(8 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 107 (220 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 BrCN(55 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-(2-아미노-5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 108(200 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00256
단계 L: DMF 중 N-((Z)-3-((E)-4-(2-아미노-5-카바모일-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 108(200 mg, 0.28 mmol) 및 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(65 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.2 mL, 1.04 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(220 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시킨 후, MeNH2(EtOH 중 33%, 1 mL)에서 교반하여 원치않는 에스테르를 가수분해시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 HPLC(ACN:물)에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 109(45 mg, 18% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 49: (Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 110
Figure pct00258
(Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 110을 실시예 48에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 E 및 L에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산 대신 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 백색 고체로서 (Z)-3-((E)-4-(5-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)이미노)-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카복사미드, 화합물 110(13 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00259
화합물 변이체 X의 일반 합성 방법.
Figure pct00260
반응식 10: 하기 반응식은 N-(6-카바모일-3-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 X의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다. 하기 제시되는 바와 같이, 헤테로시클릭 구조(고리 1 및 2)는 단계 G에서 상응하는 카복실산 및 단계 L에서 이소티오시아네이트를 사용하여 도입될 수 있다.
Figure pct00261
실시예 50: N-(6-카바모일-3-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 146
Figure pct00262
단계 A: 0℃에서 DMF(300 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤조산(30 g, 152.3 mmol)의 교반된 용액에 HATU(86.8 g, 228.4 mmol) 및 DIPEA(80 mL, 456.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl(24.4 g, 456.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 3-메톡시-4-니트로벤즈아미드, 화합물 146A(25.0 g, 83% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00263
단계 B: 질소하에 0℃에서 DCM(150 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤즈아미드, 화합물 146A(15 g, 75.6 mmol)의 교반된 용액에 BBr3(DCM 중 1 M, 383 mL, 382.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 황색 고체로서 3-하이드록시-4-니트로벤즈아미드, 화합물 146B(8 g, 56% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00264
단계 C: DMF(120 ml) 중 3-하이드록시-4-니트로벤즈아미드, 화합물 146B(8 g, 43.9 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(12.14 g, 87.9 mmol) 및 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(14.45 g, 57.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 갈색 고체로서 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-니트로벤즈아미드, 화합물 146C(9 g, 57% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00265
단계 D: MeOH(100 mL) 중 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-니트로벤즈아미드, 화합물 146C(9 g, 25.4 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(1.8 g, 20% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 4-아미노-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈아미드, 화합물 146D(7.5 g, 91% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00266
단계 E: DMF(110 mL) 중 4-아미노-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)벤즈아미드, 화합물 146D(7.5 g, 23.1 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(7.79 g, 34.7 mmol) 및 tert-부틸 (E)-(4-브로모부트-2-엔-1-일)카바메이트(6.36 g, 25.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 20:1 v/v) 백색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 146E(7 g, 61% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00267
단계 F: 0℃에서 아세트산(70 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 146E(7 g, 14.2 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 티오시아네이트(5.51 g, 56.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(25 mL) 중에 용해된 Br2(2.49 g, 15.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 폐기하였다. 수성 층을 수성 암모니아를 이용하여 염기화하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-(6-카바모일-4-(3-하이드록시프로폭시)-2-이미노벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 146F(3 g, 29% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00268
단계 G: DMF(60 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-(6-카바모일-4-(3-하이드록시프로폭시)-2-이미노벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 146F(6 g, 13.8 mmol) 및 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(2.56 g, 16.5 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(12 mL, 68.8 mmol) 및 HATU(7.84 g, 20.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 고체를 여과하고 건조시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(DCM:MeOH 20:1 v/v) 백색 고체로서 tert-부틸 ((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 146G(4 g, 50% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00269
단계 H: tert-부틸 ((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 146G(350 mg, 0.610 mmol)를 HCl(디옥산 중 4 M, 10 mL) 중에서 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-아미노부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 146H(311 mg, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00270
단계 I: ACN (10 mL) 중 6-클로로-5-니트로니코틴산(115 mg, 0.569 mmol)의 교반된 용액에 N-((Z)-3-((E)-4-아미노부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 146H(347 mg, 0.682 mmol) 및 Et3N(0.40 mL, 2.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, ACN으로 세척하여 황색 고체로서 6-(((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴산, 화합물 146I(200 mg, 54% 수율) 를 수득하였다.
Figure pct00271
단계 J: DMF(10 mL) 6-(((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)아미노)-5-니트로니코틴산, 화합물 146I(200 mg, 0.312 mmol)의 교반된 용액에 NH4Cl(33 mg, 0.624 mmol), HATU(177 mg, 0.468 mmol) 및 DIPEA(0.27 mL, 1.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 황색 고체로서 N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-((5-카바모일-3-니트로피리딘-2-일)아미노)부트-2-엔-1-일)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 146J(200 mg, 99% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00272
단계 K: 0℃에서 진한 HCl(10 mL) 중 N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-((5-카바모일-3-니트로피리딘-2-일)아미노)부트-2-엔-1-일)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 146J(200 mg, 0.313 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2(272 mg, 1.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 6 N NaOH로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과하여 백색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-((3-아미노-5-카바모일피리딘-2-일)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 146K(120 mg, 63% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00273
단계 L: 0℃에서 DMF(5 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-((3-아미노-5-카바모일피리딘-2-일)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 146K(120 mg, 0.197 mmol)의 교반된 용액에 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐 이소티오시아네이트(1.48 mL, 0.591 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, EDC.HCl(94 mg, 0.492 mmol) 및 Et3N(0.14 mL, 0.985 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에서 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC(ACN:물)에 의해 정제하여 N-(6-카바모일-3-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 146(80 mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 50a: 화합물 148: N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(6-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 148의 합성
Figure pct00275
표제 화합물을 실시예 50에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 단, 예외적으로, 단계 L에서 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐 이소티오시아네이트 대신 1-에틸-5-이소티오시아네이토-3-메틸-1H-피라졸을 사용하여 연한 갈색 고체로서 N-((Z)-6-카바모일-3-((E)-4-(6-카바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)부트-2-엔-1-일)-4-(3-하이드록시프로폭시)벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 148(265 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00276
화합물 변이체 XI(여기서, Z1=Z2; Y1=Y2; X1=X2; W1=W2; R14=RC2; R19=R18; R15=R17 및 RC1=R16 )의 일반 합성 방법
Figure pct00277
반응식 11: 하기 반응식은 (N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 XI의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다.
Figure pct00278
실시예 51: N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 167
Figure pct00279
단계 A: ACN (100 mL) 중 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트(10.0 g, 65.4 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(11.6 g, 65.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트, 화합물 156(7.5 g, 50% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 0℃에서 THF(20 mL) 중 NaH(광유 중 60%, 700 mg, 17.4 mmol)의 교반된 용액에 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트, 화합물 156(4.0 g, 17.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. Tert-부틸 (E)-(4-브로모부트-2-엔-1-일)카바메이트(4.3 g, 17.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(헥산:EtOAc 30:70) 황색 고체로서 메틸 (E)-6-브로모-5-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)피라진-2-카복실레이트, 화합물 157(3.0 g, 43% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00280
단계 C: 실링된 튜브에서 톨루엔(20 mL) 중 메틸 (E)-6-브로모-5-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)피라진-2-카복실레이트, 화합물 157(2.0 g, 4.99 mmol) 및 메틸 3-메르캅토프로파노에이트(0.65 mL, 5.99 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.78 mL, 9.98 mmol), Pd2(dba)3(230 mg, 0.25 mmol) 및 크산트토스(300 mg, 0.499 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여(헥산:EtOAc 20:80) 백색 고체로서 메틸 (E)-5-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-6-((3-메톡시-3-옥소프로필)티오)피라진-2-카복실레이트, 화합물 158(1.5 g, 69% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00281
단계 D: THF(20 mL) 중 메틸 (E)-5-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-6-((3-메톡시-3-옥소프로필)티오)피라진-2-카복실레이트, 화합물 158(1.3 g, 2.95 mmol)의 교반된 용액에 NaOMe(MeOH 중 25%, 0.7 mL, 3.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 펜탄 중에서 연화처리하여 담황색 고체로서 소듐 (E)-3-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-6-(메톡시카보닐)피라진-2-티올레이트, 화합물 159(1 g, 90% 수율)를 수득하였다. ESI-MS: C15H23N4O4S (M+H): 계산치 355.14, 관측치: 355.10.
단계 E: 메탄올(10 mL) 중 (E)-3-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)아미노)-6-(메톡시카보닐)피라진-2-티올레이트, 화합물 159(1 g, 2.66 mmol)의 교반된 용액에 시아노겐 브로마이드(420 mg, 3.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하여(헥산:EtOAc 1:1) 황색 고체로서 메틸 (E)-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-이미노-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피라진-6-카복실레이트, 화합물 160(800 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00282
단계 F: 메탄올(10 mL) 중 (E)-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-이미노-2,3-디하이드로티아졸로[4,5-b]피라진-6-카복실레이트, 화합물 160(400 mg, 1.06 mmol)의 교반된 용액에 수성 암모니아(25% v/v, 5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 tert-부틸 (E)-(4-(6-카바모일-2-이미노티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 161(350 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00283
단계 G: DMF(20 mL) 중 tert-부틸 (E)-(4-(6-카바모일-2-이미노티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 161(350 mg, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실산(225 mg, 1.44 mmol), HATU(730 mg, 1.92 mmol), 및 DIPEA(0.52 mL, 2.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 tert-부틸 ((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 162(280 mg, 58%)를 수득하였다.
Figure pct00284
단계 H: 디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 ((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)카바메이트, 화합물 162(280 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 2 mL, 20% v/v)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-아미노부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피라진-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 163(250 mg, 97%)을 수득하였다.
Figure pct00285
단계 I: DMSO (10 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-아미노부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피라진-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 163(250 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-플루오로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3(230 mg, 0.62 mmol) 및 Et3N(0.26 mL, 1.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 생성된 고체를 여과하고, 실리카겔 상에서 정제하여 (EtOAc) 황색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피라진-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 164(200 mg, 42% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00286
단계 J: 메탄올(20 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피라진-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 164(200 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 물(4 mL) 중 Na2S2O4(230 mg, 1.33 mmol) 및 NH4OH(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM:MeOH 10:1로 추출하고, 혼합된 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 연화처리하여 백색 고체로서 N-((Z)-3-((E)-4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피라진-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 165(150 mg, 78% 수율)를 수득하였다. ESI-MS: C33H46N9O6Ssi (M+H): 계산치 724.30, 관측치: 724.30.
단계 K: DMF(10 mL) 중 N-((Z)-3-((E)-4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피라진-2(3H)-일리덴)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 165(150 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 시아닉 4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복실릭 티오안하이드라이드(0.디옥산 중 4 M, 1 mL, 0.41 mmol), EDCI-HCl(81 mg, 0.41 mmol), 및 Et3N(0.15 mL, 1.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 펜탄으로 세척하여 백색 고체로서 N-(7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 166(100 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00287
단계 L: 메탄올(1 mL) 중 N-(7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 166(50 mg, 0.056 mmol)의 교반된 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 2 mL, 1:2 v/v)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디옥산 중에서 연화처리하여 백색 고체로서 N-(5-카바모일-1-((E)-4-((Z)-6-카바모일-2-((4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카보닐)이미노)티아졸로[4,5-b]피라진-3(2H)-일)부트-2-엔-1-일)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드, 화합물 167(28 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00288
화합물 변이체 XII(여기서, Z 1 =Z 2 ; Y 1 =Y 2 ; X 1 =X 2 ; W 1 =W 2 ; \ R 19 =R 18 및 R 15 =R 17 )의 일반 합성 방법
Figure pct00289
반응식 12: 하기 반응식은 (Z)-8-에틸-26-(3-하이드록시프로폭시)-10,18-디메틸-7,20-디옥소-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-도데카하이드로-7H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]디피라졸로[5,1-e:4',3'-l]피리도[2',3':4,5]티아졸로[2,3-p][1,3,6,15,17]펜타아자사이클로헤니코신-3,24-디카복사미드의 예시적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 변이체 XII의 합성을 위해 일반적으로 유사한 절차가 사용될 수 있다.
Figure pct00290
실시예 52: (Z)-8-에틸-26-(3-하이드록시프로폭시)-10,18-디메틸-7,20-디옥소-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-도데카하이드로-7H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]디피라졸로[5,1-e:4',3'-l]피리도[2',3':4,5]티아졸로[2,3-p][1,3,6,15,17]펜타아자사이클로헤니코신-3,24-디카복사미드, 화합물 181
Figure pct00291
단계 A: DMSO (10 mL) 중 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트(2.0 g, 8.03 mmol) 및 tert-부틸 (4-아미노부틸)카바메이트(1.8 g, 9.64 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(1.7 mL, 12.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 상에서 건조시키고 Na2SO4 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제하여(EtOAc:헥산 30:70 v/v) 황색 오일로서 메틸 5-브로모-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)아미노)니코티네이트, 화합물 168(2.0 g, 62% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00292
단계 B: MeOH(25 mL) 중 메틸 5-브로모-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)아미노)니코티네이트, 화합물 168(2.0 g, 4.99 mmol) 및 THF(15 mL)의 교반된 용액에 물(15 mL)에 용해된 LiOH·H2O(628 mg, 14.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 중에서 희석하고, 1 N HCl로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 5-브로모-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)아미노)니코틴산, 화합물 169(1.6 g, 82%)를 수득하였다.
Figure pct00293
단계 C: DMF(15 mL) 중 5-브로모-6-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)아미노)니코틴산, 화합물 169(1.6 g, 4.13 mmol) 및 NH4Cl(1.1 g, 20.67 mmol)의 교반된 용액에 HATU(2.3 g, 6.20 mmol) 및 DIPEA(2.1 mL, 12.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제하여(EtOAc:헥산 80:20 v/v) 백색 고체로서 tert-부틸 (4-((3-브로모-5-카바모일피리딘-2-일)아미노)부틸)카바메이트, 화합물 170(1.20 g, 75% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00294
단계 D: 디옥산(15 mL) 중 tert-부틸 (4-((3-브로모-5-카바모일피리딘-2-일)아미노)부틸)카바메이트, 화합물 170(500 mg, 1.30 mmol) 및 DIPEA(0.67 mL, 3.89 mmol)의 탈기된 용액에 Pd2(dba)3(59 mg, 0.06 mmol), 크산트토스(75 mg, 0.13 mmol) 및 메틸 3-메르캅토프로파노에이트(0.3 mL, 2.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc에서 희석한 후, 물 및 염수로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제하여(EtOAc:헥산 80:20 v/v) 황색 고체로서 메틸 3-((2-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)아미노)-5-카바모일피리딘-3-일)티오)프로파노에이트, 화합물 171(400 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00295
단계 E: THF(5 mL) 중 메틸 3-((2-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)아미노)-5-카바모일피리딘-3-일)티오)프로파노에이트, 화합물 171(200 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 NaOEt(EtOH 중 21%, 0.16 mL, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 적색 오일로서 소듐 2-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)아미노)-5-카바모일피리딘-3-티올레이트, 화합물 172(180 mg, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00296
단계 F: MeOH(5 mL) 중 소듐 2-((4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)아미노)-5-카바모일피리딘-3-티올레이트, 화합물 172(180 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 BrCN(79 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에서 연화처리하고, 고체를 수집하여 백색 고체로서 tert-부틸 (4-(6-카바모일-2-이미노티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부틸)카바메이트, 화합물 173(50 mg, 27%)을 수득하였다.
Figure pct00297
단계 G: DMF(2 mL) 중 tert-부틸 (4-(6-카바모일-2-이미노티아졸로[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)부틸)카바메이트, 화합물 173 (50 mg, 0.14 mmol) 및 4-(5-(5-(에톡시카보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)펜틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카복실산, 화합물 174A(51 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(34 mg, 0.18 mmol), HOBt(31 mg, 0.20 mmol) 및 Et3N(0.06 mL, 0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제하여(EtOAc: 헥산 80:20 v/v) 백색 고체로서 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 174(40 mg, 41% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00298
단계 H: DCM(5 mL) 중 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 174(200 mg, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 0.5 mL, 10% v/v)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 연한 갈색 오일로서 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-아미노부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 175(180 mg, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00299
단계 I: DMSO(10 mL) 중 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-아미노부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 175(180 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.19 mL, 1.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-플루오로-5-니트로벤즈아미드, 화합물 3(101 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에서 정제하여(DCM:MeOH 95:5 v/v) 황색 고체로서 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 176(180 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 12%의 TBS 탈보호된 생성물 또한 존재하였다. ESI-MS: C46H66N11O9SSi (M+H): 계산치 976.45, 관측치: 976.30.
단계 J: 0℃에서 MeOH(10 mL) 및 DCM(1 mL) 중 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일-6-니트로페닐)아미노)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 176(180 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 NH4OH(25% v/v 용액, 0.65 mL, 4.6 mmol)를 첨가한 후, 이어서, 물(0.9 mL)에 용해된 Na2S2O4(160 mg, 0.92 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물 중에서 희석하고, DCM으로 추출하고, 혼합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 연한 갈색 고체로서 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 177(170 mg, 98% 수율)을 수득하였다. 13%의 TBS 탈보호된 생성물 또한 존재하였다. ESI-MS: C46H68N11O7SSi (M+H): 계산치 946.47, 관측치: 946.40.
단계 K: MeOH(10 mL) 중 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-아미노-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-카바모일페닐)아미노)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 177(1 g, 1.06 mmol)의 교반된 용액에 BrCN(123 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 연한 갈색 고체로서 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 178(1.1 g, 100% 수율)을 수득하였다. 8%의 TBS 탈보호된 생성물 또한 존재하였다. ESI-MS: C47H67N12O7SSi (M+H): 계산치 971.47, 관측치: 971.50.
단계 L: MeOH(6 mL) 및 THF(6 mL) 중 에틸 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트, 화합물 178(1.1 g, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 물(3 mL)에 용해된 LiOH·H2O(132 mg, 3.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 중에서 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 0.5 N HCl로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산, 화합물 179(0.90 g, 91% 수율)를 수득하였다. 30%의 TBS 탈보호된 생성물 또한 존재하였다. ESI-MS: C45H63N12O7SSi (M+H): 계산치 943.44, 관측치: 943.50.
단계 M: DMF(10 mL) 중 수득된 (Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-아미노-7-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부틸)-6-카바모일티아졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-일리덴)카바모일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)펜틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산, 화합물 179(900 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 HATU(522 mg, 1.36 mmol), DIPEA(1.6 mL, 9.54 mmol) 및 DMAP(90 mg, cat.)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 중에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 EtOH 중에 현탁시키고, 30분 동안 80℃로 가열한 후, 즉시, 여과하고, 건조시켜 (Z)-26-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-8-에틸-10,18-디메틸-7,20-디옥소-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-도데카하이드로-7H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]디피라졸로[5,1-e:4',3'-l]피리도[2',3':4,5]티아졸로[2,3-p][1,3,6,15,17]펜타아자사이클로헤니코신-3,24-디카복사미드, 화합물 180(600 mg, 68% 수율)을 수득하였다. ESI-MS: C45H61N12O6SSi (M+H): 계산치 925.42, 관측치: 925.40.
단계 N: MeOH(5 mL) 중 (Z)-26-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-8-에틸-10,18-디메틸-7,20-디옥소-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-도데카하이드로-7H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]디피라졸로[5,1-e:4',3'-l]피리도[2',3':4,5]티아졸로[2,3-p][1,3,6,15,17]펜타아자사이클로헤니코신-3,24-디카복사미드, 화합물 180(50 mg, 0.054 mmol)의 현탁액에 HCl(디옥산 중 4 M, 0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, MeOH로 세척하여 백색 고체로서 (Z)-8-에틸-26-(3-하이드록시프로폭시)-10,18-디메틸-7,20-디옥소-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-도데카하이드로-7H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]디피라졸로[5,1-e:4',3'-l]피리도[2',3':4,5]티아졸로[2,3-p][1,3,6,15,17]펜타아자사이클로헤니코신-3,24-디카복사미드, 화합물 181(10 mg, 23%)을 수득하였다. ESI-MS: C39H47N12O6S (M+H): 계산치 811.34, 관측치: 811.40.
실시예 53: THP1 세포에서 인간 STING 신호전달의 활성화:
인간 집단 중 ~20%에 존재하는 STING의 천연 변이체 대립유전자로 공지된 동형접합성 HAQ 대립유전자를 포함하는 THP1-이중™ 인간 단핵구(THP1-Dual™ Human Monocyte) 세포(Invivogen)를 2개의 독립 유전자 리포터 시스템으로 조작하였고: NFκB 활성에 대한 분비된 배아 알칼리성 포스파타제(들EAP: secreted embryonic alkaline phosphatase) 리포터 유전자, 및 인터페론 반응 유전자 3(IRF3: interferon response gene 3) 활성에 대한 분비된 루시페라제 리포터를 사용하였다. 4x105개의 THP1-이중™ 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI 배지 중에서 1 내지 0.0128 μM의 5배 적정 단계로 시험 화합물과 함께 5% CO2하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션된 각 샘플의 세포 배양 상청액(20 ㎕)을 평평한 바닥 96웰 플레이트의 각 웰에 재현탁된 QU항블루™ 용액(QU항Blue™ Solution)(Invivogen, 180 ㎕)에 첨가한 후, 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 분광광도계를 사용하여 620-655 nm에서 NFκB 수준을 평가하였다.
IRF3 리포터 수준을 평가하기 위해, 각 인큐베이션된 샘플의 세포 배양 상청액(20 ㎕)을 QU항Luc™ 검정 용액(Invivogen, 50 ㎕)에 첨가하고, 스페트라맥스 M3(SpectraMax M3) 분광광도계(Molecular Devices)를 사용하여 발광을 측정하였다.
NFκB 및 IRF3 리포터 수준을 또한 THP1-이중™ KI-hSTING-H232 세포 및 THP1-이중™ KI-hSTING-R232 세포에 대해서도 측정하였다. R232H 인간 STING 변이체(Invivogen)의 인트론이 없는 코딩 서열(ATG부터 TGA까지)의 녹인에 의해 THP1-이중™ KO-STING 세포로부터 THP1-이중™ KI-hSTING-H232 세포(R232H 할로타입)를 생성하였다. R232H는 인간 집단 중 ~14%에 존재하는 STING의 천연 변이체 대립유전자인 것으로 확인되었다. R232 hSTING 변이체의 인트론이 없는 코딩 서열(ATG부터 TGA까지)의 녹인에 의해 THP1-이중™ KO-STING 세포로부터 THP1-이중™ KI-hSTING-R232 세포(R232 할로타입)를 생성하였다. 게놈 연구에 따르면 위치 232에 아르기닌을 함유하는 상기 변이체(R232)는 인간 집단 중 ~45~58%에 존재하는 가장 널리 퍼진 변이체이다(동형접합성 대립유전자).
EC50 값은 참조 화합물에 기초한 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다. 표 2a는 THP1-이중™ 인간 단핵구 세포에서의 IRF3 리포터 유도에 대한 결과를 제공하고, 표 2b는 THP1-이중™ KI-hSTING-H232 세포 및 THP1-이중™ KI-hSTING-R232 세포에서의 IRF3 리포터 유도에 대한 결과를 제공한다("A"는 <30 nM을 의미하고, "B"는 ≥30 nM 내지 <100 nM을 의미하고, "C"는 ≥100 nM을 의미한다).
Figure pct00300
Figure pct00301
실시예 54: 투과된 THP1 세포에서의 인간 STING 신호전달의 활성화:
4x105개의 THP1-이중™ 세포(NF-κB-SEAP 및 IRF-Lucia 루시페라제 리포터 단핵구, Invivogen)를 투과 완충제(50 mM HEPES pH 7.0, 100 mM KCl, 3 mM MgCl2, 85 mM 수크로스, 0.2% BSA, 1 mM ATP, 0.1 mM GTP, 0.1 mM TTP, 1 ㎍/ml 디기토닌) 중에서 1 내지 12.8 nM의 5배 적정 단계로 시험 화합물과 함께 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 세척하고, 10% FBS를 포함하는 새로운 RPMI 배지에서 5% CO2하에 37℃에서 24 h 동안 인큐베이션시켰다. 각 샘플의 세포 배양 상청액을 수집하고, 상기와 같이 NFκB 및 IRF3을 평가하였다. 표 3은 IRF3 유도 결과를 제공한다("A"는 <1 μM을 의미하고; "B"는 ≥1 μM 내지 <50 μM을 의미하고, "C"는 ≥50 μM을 의미한다).
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
등가물
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 상기 첨부된 설명에 기술되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이제 바람직한 방법 및 물질이 기술된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수의 지시 대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 공개문헌은 참조로 포함된다.
상기 설명은 단지 예시의 목적으로 제시되었으며, 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하려는 것이 아니라, 여기에 첨부된 청구범위에 의해 의도된다.

Claims (87)

  1. 하기 화학식 (IA')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체:
    Figure pct00305

    상기 식에서,
    W1, X1, Y1, Z1, W2, X2, Y2, 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N이고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고;
    X5는 N 또는 CRA2이고;
    X6은 N 또는 CRA1이고;
    X9는 N 또는 CR4이고;
    r 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    p는 1 또는 2이고;
    r 및 s의 총합은 1 또는 2이고;
    RA1 및 RA2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    r이 0일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로(C1-6 알킬), 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -Rc, -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2 -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    s가 0일 때, RC1은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고, RC2는 부재하거나, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬 기는 -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    r이 1일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 -할로(C1-10 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴-C1-4 알킬)-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(ORIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 -할로(C1-12 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C2-12 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-12 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-12 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)C1-6 알킬-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, 및 -NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    상기 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-페닐-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-6 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-6 알킬-(5-6원 헤테로아릴)-C1-6 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), -CH2N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는
    R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, COOH, 또는 -CO2Rc이고;
    R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로(C1-6 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-로부터 선택되고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    R14는 부재하거나, H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R16은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
    R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하거나; 또는 R16 및 R17은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
    Ra는 H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -CH2-CO2Rc, 또는 -SO2NRcRd이고;
    각 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), 또는 -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬)이고;
    각 Rc는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-OH, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-4 알킬)-O-(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -(C1-4 알킬)-O-CO(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)-CO-O-(C1-4 알킬), 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9-10원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-5-6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-9-10원 헤테로아릴의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C1-4 알킬이고;
    각 Re는 독립적으로 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), -CO2(C1-4 알킬), -(C1-4 알킬)아미노, -(C1-4 알킬)-C1-4 알콕시, -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬), -CO-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴), -CO-(C1-4 알킬)-(임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴)이고,
    여기서, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시) O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
    Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4 알킬)이거나, 또는 Rg 및 Rh는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
    각 RI 및 RII는 독립적으로 (C1-6 알킬)옥시-이며;
    단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
    (i) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X9는 N이거나; 또는
    (ii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
    (iii) s가 0이고, r이 1이며, (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, -(C1-6 알킬)-NH2, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, -C1-4 알킬-(C1-4 알콕시), 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, s가 0이고, r이 1일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나, 또는 X5, X6 및 X9 중 적어도 하나는 N인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IA), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00306
    .
  4. 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체:
    Figure pct00307

    상기 식에서,
    W1, X1, Y1, Z1, W2, X2, Y2, Z2, r, s, X3, X4, X5, X6, X9, R3, R5, R14, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, RI 및 RII는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
    r이 0일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
    s가 0일 때, RC1은 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
    r이 1일 때, RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
    s가 1일 때, W1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2는 각각 독립적으로 -CH2-이고, D는 RC1 및 RC2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, D는 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같고;
    R16은 부재하거나, H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;
    R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
    Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 화학식 (IA')에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 Rg 및 Rh는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하고;
    단, 화학식 (IA')의 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00308
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (V')의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00309

    상기 식에서,
    Y1, Y2, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
    X1, X2, W1 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고;
    X5는 N 또는 CRA2이고;
    X6은 N 또는 CRA1이고;
    X9는 N 또는 CH이고;
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), -CH2N(Rd)CO(Rf)이거나, 또는 R3 및 R5 중 하나는 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf) 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)이고, R3 및 R5 중 나머지 다른 하나는 H, -COOH, 또는 -CO2RC이고;
    Rc는 C1-4 알킬이고;
    RA2 및 RA1은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4 알킬)-, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 및 -COOH를 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각 Rd는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 C1-4 알킬이고;
    Re는 H, (C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -OCO(C1-4 알킬), 및 -CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
    각 Rf는 독립적으로 H, 하이드록시, 또는 (C1-4 알킬)이고;
    R14 및 RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R16 및 RC1은 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬이고;
    R15, R17, R18, 또는 R19는 각각 독립적으로 부재하거나, H, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    단, 하기 (i), (ii), 또는 (iii) 중 적어도 하나가 적용되며:
    (i) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C이거나; 또는 (c) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (d) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (e) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (f) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X3 및 X4 중 적어도 하나는 S이거나; 또는 X9는 N이거나; 또는
    (ii) (a) Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 N이고, W1, W2, X1 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (b) W1, W2, X1 및 X2는 각각 N이고, Z1, Z2, Y1 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 R14는 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, Rc는 H이거나; 또는
    (iii) (a) Z1 및 Y1은 각각 N이고, W1 및 X1은 각각 C이거나; 또는 (b) Z2 및 Y2는 각각 N이고, W2 및 X2는 각각 C이거나; 또는 (c) W1 및 X1은 각각 N이고, Z1 및 Y1은 각각 C이거나; 또는 (d) W2 및 X2는 각각 N이고, Z2 및 Y2는 각각 C일 경우, 이때 X5, X6, 및 X9 중 적어도 하나는 N이고, RA1 또는 RA2는 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬) 또는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 및 -COOH를 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (V)의 것, 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00310
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W1, X1, Y1, 및 Z1이 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 O 또는 C인 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C 또는 N인 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 C 또는 N인 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 O 또는 C인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, W2, X2, Y2, 및 Z2가 각각 독립적으로 O, S, C, 또는 N인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W2가 O 또는 C인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C 또는 N인 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 C 또는 N인 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 O 또는 C인 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X4가 각각 독립적으로 S 또는 NRf인 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 S인 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 NRf인 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 S인 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 NRf인 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1인 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, s가 0인 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, RA1 및 RA2가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-4 알킬)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-4 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4 알콕시-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-6 알킬)아미노-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)아미노-, 할로(C1-6 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, 할로-(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, RA1 및 RA2가 각각 독립적으로 H, 할로겐, (C1-6 알킬)옥시-, 하이드록시(C2-6 알킬)옥시-, HO(O)C-(C2-6 알킬)옥시-, 아미노(C2-6 알킬)옥시-, 하이드록시, 아미노, 또는 아미노(C1-4 알킬)-인 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, RA1 및 RA2가 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 또는 -N(Re)(Rf)인 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, RA2가 치환된 (C1-6 알킬)옥시-이고, 여기서, 상기 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 (C1-6 알킬)은 하이드록시에 의해 치환되는 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, RA2가 -OCH2CH2CH2OH인 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, s가 0이고, W1 및 Z2가 각각 독립적으로 C 또는 N이고, RC1 및 RC2가 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬인 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1이고, RB1 및 RB2가 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 연결기를 형성하고, 여기서, B는 결합이거나, 또는 B는 -할로(C1-10 알킬)-, 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴) C1-4 알킬-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 -C1-10 알킬-, 임의로 치환된 -C2-10 알케닐-, 임의로 치환된 -C2-10 알키닐-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴-C1-4 알킬)-의 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2,-ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRd, 및 NRdSO2Rc로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(C3-6 사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-페닐-C1-4 알킬-, 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(4-6원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 또는 임의로 치환된 -C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴) C1-4 알킬-의 C3-6 사이클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 모이어티는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, -C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, -C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, 및 -C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1이고, RB1 및 RB2가 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 치환된 -C1-10 알킬- 기이거나, 또는 비치환된 -C1-10 알킬-, -C2-10 알케닐-, -C2-10 알키닐-, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬-, 또는 -C1-6 알킬-NRa-C1-6 알킬- 기이고, 여기서, 상기 치환된 -C1-10 알킬- 기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-4 알콕시)-, 및 C1-4 알콕시-로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환되는 것인 화합물
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1이고, RB1 및 RB2가 각각 독립적으로 -CH2-이고, B는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH(OH)-, 또는 -CH2N(CH3)CH2-인 것인 화합물
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1이고, B는 RB1 및 RB2와 함께 -CH2CH=CHCH2-를 형성하는 것인 화합물
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf), -CH2N(Rd)(Rf), -N(Rd)(Rf), -N(Rd)CO(Rf), 또는 -CH2N(Rd)CO(Rf)인 것인 화합물
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가 각각 독립적으로 -CON(Rd)(Rf)인 것인 화합물
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가 각각 -CONH2인 것인 화합물
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 각각 H인 것인 화합물
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 각각 독립적으로 할로겐, 할로(C1-4 알킬), 할로(C1-6 알콕시)-, 하이드록시, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-2 알킬)-N(Rh)(R, -N(Rg)CO(C1-2 알킬)-N(Rh)(Rf), 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C2-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 임의로 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 -C1-6 알킬)아미노- 및 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-의 (C1-6 알킬)은 각각 독립적으로 -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRCRC, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, 상기 임의로 치환된 페닐, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노-, (C1-4 알킬)(C1-4 알킬)아미노-, C1-4 알킬, 할로(C1-4 알킬), 하이드록시-(C1-4 알킬)-, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(OH)2, -(C1-4 알킬)-O-P(O)(RIRII)2, 할로(C1-4 알콕시)-, C1-4 알콕시-, 하이드록시-(C2-4 알콕시)-, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(OH)2, -(C2-4 알콕시)-O-P(O)(RIRII)2, C1-4 알콕시-(C1-4 알콕시)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf), 및 -CO2Rd로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R14가 부재하는 것인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R14가 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 H이거나, 또는 부재하는 것인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 C1-4 알킬인 것인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 에틸인 것인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R15 및 R17이 각각 독립적으로 부재하는 것인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R15 및 R17이 각각 독립적으로 H, 사이클로프로필, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R15 및 R19는 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R15 및 R19가 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17이 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R18 및 R19가 각각 독립적으로 부재하는 것인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R18 및 R19가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17 및 R18은 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R18 및 R19가 각각 독립적으로 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 임의로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, -CH2-CO2Rc, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R17 및 R18이 그들을 연결해주는 원자 또는 원자들과 함께 5-6원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19가 각각 독립적으로 부재하거나, H 또는 C1-4 알킬인 것인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 N인 것인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 CRA2이고, 여기서, RA2는 H, 할로겐, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH3, 및 -N(Re)(Rf)로부터 선택되는 것인 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 CRA2이고, 여기서, RA2는 -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2CH2COOH로부터 선택되는 것인 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 N인 것인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 CRA1인 것인 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 N이고, X6이 CRA1인 것인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 N이고, X5가 CRA1인 것인 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 N이고, X5가 CRA1이고, 여기서, RA1은 -OCH2CH2CH2OH인 것인 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X4가 각각 독립적으로 S 또는 NRf이고, 여기서, Rf는 H인 것인 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 S이고, X4가 NRf이고, 여기서, Rf는 H인 것인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X9가 N인 것인 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X9가 CR4인 것인 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, X9가 CH인 것인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V-a), 화학식 (V-b), 화학식 (V-c), 화학식 (V-d), 화학식 (V-e), 화학식 (V-e1), 또는 화학식 (V-e2), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00311

    Figure pct00312

    상기 식에서,
    X5는 N 또는 CRA2이고;
    X6은 N 또는 CRA1이고;
    RA2 및 RA1은 존재할 때, 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 임의로 치환된 (C1-6 알킬), 치환된 (C1-6 알킬)옥시-, 임의로 치환된 (C1-6 알킬)아미노-, 또는 임의로 치환된 (C1-6 알킬)(C1-4 알킬)아미노-이고,
    여기서, 상기 임의로 치환된 (C1-6 알킬) 또는 치환된 (C1-6 알킬)옥시-의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕실, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), 및 -COOH를 포함하는 군으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X3, X4, RC1, RC2, R3, R5, Re, Rf, R14, R15, R16, R17, R18, 및 R19는 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같다.
  69. 제68항에 있어서, 화합물이 화학식 (V-b), 화학식 (V-c), 화학식 (V-d), 화학식 (V-e), 화학식 (V-e1), 또는 화학식 (V-e2), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V-f), 화학식 (V-f1), 화학식 (V-f2), 화학식 (V-f3), 화학식 (V-f4), 화학식 (V-f5), 화학식 (V-f6), 또는 화학식 (V-f7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00313

    Figure pct00314

    상기 식에서,
    Y2 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
    X2 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    X3, X4, X5, X6, X9, R16, RC1, Rc, R3, R5, R17, R18, R19 및 Rd는 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같고;
    RC2는 각각 독립적으로 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  71. 제70항에 있어서, 화합물이 화학식 (V-f1), 화학식 (V-f2), 화학식 (V-f3), 화학식 (V-f4), 화학식 (V-f5), 화학식 (V-f6), 또는 화학식 (V-f7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V-g), 화학식 (V-g1), 화학식 (V-g2), 화학식 (V-g3), 화학식 (V-g4), 화학식 (V-g5), 화학식 (V-g6), 또는 화학식 (V-g7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00315

    Figure pct00316

    상기 식에서,
    Y2 및 Z2는 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
    X2 및 W2는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    X3, X4, X5, X6, X9, Rc, RC1, R3, R5, R16, R17, R18, R19, 및 Rd는 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같고;
    RC2는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  73. 제72항에 있어서, 화합물이 화학식 (V-g1), 화학식 (V-g2), 화학식 (V-g3), 화학식 (V-g4), 화학식 (V-g5), 화학식 (V-g6), 또는 화학식 (V-g7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V-h), 화학식 (V-h1), 화학식 (V-h2), 화학식 (V-h3), 화학식 (V-h4), 화학식 (V-h5), 화학식 (V-h6), 또는 화학식 (V-h7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00317

    Figure pct00318

    상기 식에서,
    Y1 및 Z1은 각각 독립적으로 O, S, C 또는 N이고;
    X1 및 W1은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    X5, X6, X9, X3, X4, Rc, R3, R5, R16, R15, R18, R19, RC1, 및 Rd는 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같고;
    R14는 부재하거나, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서, C1-4 알킬은 할로겐, -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd, 및 -OCONRcRd로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  75. 제74항에 있어서, 화합물이 화학식 (V-h1), 화학식 (V-h2), 화학식 (V-h3), 화학식 (V-h4), 화학식 (V-h5), 화학식 (V-h6), 또는 화학식 (V-h7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (V')의 것이고, 여기서, 화합물은 하기 화학식 (V-i), 화학식 (V-i1), 화학식 (V-i2), 화학식 (V-i3), 화학식 (V-i4), 화학식 (V-i5), 화학식 (V-i6), 또는 화학식 (V-i7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00319

    Figure pct00320

    상기 식에서,
    X5, X6, X9, X3, X4, R3, R5, R16, R18, R19, 및 RC1은 각각 독립적으로 화학식 (V')에서 정의된 바와 같다.
  77. 제76항에 있어서, 화합물이 화학식 (V-i1), 화학식 (V-i2), 화학식 (V-i3), 화학식 (V-i4), 화학식 (V-i5), 화학식 (V-i6), 또는 화학식 (V-i7), 또는 그의 프로드럭, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염, 또는 호변이성질체인 것인 화합물.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324
    로부터 선택되지 않는 것인 화합물.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    (E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(5-카바모일-7-(2-하이드록시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
    (E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(5-카바모일-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
    (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    N,N'-((((1S,2S)-사이클로프로판-1,2-디일)비스(메틸렌))비스(5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
    (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(2,5-디메틸푸란-3-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드);
    (E)-N,N'-(헥스-3-엔-1,6-디일비스(5-카바모일-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
    (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드;
    (E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(5-카바모일-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드);
    (E)-N,N'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(5-카바모일-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1,2-디일))비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드);
    (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드);
    (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-1H-이미다졸-2-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드);
    (Z)-4-카바모일-1,15-비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카복실산;
    (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(푸란-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(푸란-2-카복사미도)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
    (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
    (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-메틸-1H-피롤-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-피롤-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
    (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1H-피롤-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-2-(1H-피롤-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
    (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드;
    (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(3-하이드록시프로폭시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    (Z)-1,15-비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카복사미드;
    N-(5-카바모일-1-(2-((1R,2R)-2-(2-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)사이클로프로필)에틸)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(2-하이드록시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    (E)-2-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)아세트산;
    (E)-2-((5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-(2-하이드록시에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)옥시)아세트산;
    (E)-1,15-비스(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-N-(2-하이드록시에틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카복사미드;
    (E)-N-(5-카바모일-1-(4-(5-카바모일-2-(4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미도)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-에틸-2-메틸옥사졸-5-카복사미드; 또는
    (E)-1-(4-(5-카바모일-2-(1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사미드가 아닌 것인 화합물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 1이 하기 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00325

    Figure pct00326

    상기 식에서,
    R14, R15, R19 및 RC1은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 상기 C1-4 알킬은 할로겐 또는 -CO2H로 치환된 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 1 및 고리 2가 각각 독립적으로 하기 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00327

    Figure pct00328
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 표 1에 열거된 화합물, 그의 호변이성질체, 그의 프로드럭, 및 그의 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  84. STING 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게, 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 항체-STING 작용제 접합체의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, STING 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에서 STING 매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  85. STING 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에서의 STING 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 항체-STING 작용제 접합체.
  86. STING 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에서의 STING 매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 항체-STING 작용제 접합체의 용도.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, STING 매개 질환 또는 장애가 암인 것인 방법, 화합물, 접합체, 또는 용도.
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