KR20220005631A

KR20220005631A - C-met 조절제 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20220005631A
Application number: KR1020227000133A
Authority: KR
Inventors: 조 안 윌슨
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date: 2010-07-16
Filing date: 2011-07-18
Publication date: 2022-01-13
Also published as: CN114209699A; AR082252A1; US20210379050A1; KR20200029633A; IL224189A; CA2805645C; TW201735925A; ZA201300458B; AU2016247044A1; KR20190042768A; JP2019142879A; BR112013000980A2; EP2593090A1; MX336741B; JP6503317B2; KR20210014770A; AU2011278950C1; EA030435B1; SG187060A1; AU2018220045A1

Abstract

하기 화합물 I을 포함하는 약제학적 조성물 및 단위 투약 형태가 개시되어 있다:
[화합물 I]

Description

C-MET 조절제 약제학적 조성물{C-MET MODULATOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 미국 특허 출원 제61/365,253호(출원일: 2010년 7월 16일) 및 미국 특허 출원 제61/370,843호(출원일: 2010년 8월 5일)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각 출원의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다.

전통적으로, 암의 치료에 있어서의 급격한 개선은 새로운 기전을 통해서 작용하는 치료제의 확인과 관련이 있다. 암 치료에서 이용될 수 있는 하나의 기전은 단백질 키나제 활성의 조절이다. 단백질 키나제 활성화를 통한 신호 전달은 종양 세포의 많은 특성의 원인이 된다. 단백질 키나제 신호 전달은, 예를 들어, 신장암, 위암, 두경부암, 폐암, 유방암, 전립선암, 결장암 및 간세포 암종뿐만 아니라 뇌 종양 세포의 성장 및 증식에 특히 관련이 있다.

단백질 키나제는 수용체형 혹은 비수용체형(non-receptor type)으로 분류될 수 있다. 수용체형 티로신 키나제는 다양한 생물학적 활성을 지니는 다수의 막관통 수용체로 구성된다. 수용체형 티로신 키나제의 상세한 논의에 대해서는, 문헌[Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994]을 참조할 수 있다. 단백질 키나제들 및 그들의 리간드는 각종 세포 활성에서 중요한 역할을 하므로, 단백질 키나제 효소 활성의 탈규제(deregulation)는 암과 연관된 제어되지 않은 세포 성장 등과 같은 변경된 세포 특성을 유발할 수 있다. 종양학적 지표에 부가하여, 변경된 키나제 신호전달은, 예를 들어, 면역학적 장애, 심혈관 질환, 염증성 질환 및 퇴행성 질환을 비롯한 기타 많은 병리학적 질환에 연루된다. 따라서, 단백질 키나제는 소분자 약물 전달을 위한 매력적인 표적이다. 특히 항혈관형성 및 항증식성 활성과 관련하여 소분자 조절을 위한 매력적인 표적은 수용체형 티로신 키나제 c-Met, KDR, c-Kit, Axl, flt-3 및 flt-4를 포함한다.

키나제 c-Met는 Met, Ron 및 Sea를 포함하는 헤테로다이머 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase: RTK)의 하위부류(subfamily)의 원형 구성원(prototypic member)이다. c-Met에 대한 내인성 리간드는 혈관신생의 강력한 유도 인자인 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor: HGF)이다. HGF의 c-Met에의 결합은 수용체 의존 신호전달의 증가를 유발하는 자기인산화를 통해 해당 수용체의 활성화를 유도하고, 이는 세포 성장 및 침습을 촉진한다. 항-HGF 항체 혹은 HGF 길항제는 생체내에서 종양 전이를 억제하는 것으로 제시되어 있다(문헌[Maulik et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59] 참조). c-Met 과발현은 유방, 결장, 신장, 폐, 편평세포 골수성 백혈병, 혈관종, 흑색종, 성상 세포종 및 교모세포종을 포함하는 광범위한 종양 유형에 대해 입증된 바 있다. 또한, c-Met의 키나제 도메인에서 돌연변이를 활성화하는 것은 유전성 및 산발성 신장 유두종 및 편평세포 암종에서 확인된 바 있다(예컨대, 문헌[Maulik et al., Cytokine & growth Factor reviews 2002 13, 41-59; Longati et al., Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al., Clinica Chimica Acta 2003 1-23] 참조).

표피 성장 인자(epidermal growth factor: EGF), 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF) 및 에프린 신호 전달의 억제는 세포 증식 및 혈관신생을 예방할 것이고, 이들 양쪽 모두는 종양 성장 및 생존을 위하여 필요로 되는 주된 세포 과정이다(Matter A., Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). 키나제 KDR(키나제 삽입 도메인 수용체 티로신 키나제라고도 칭함) 및 flt-4(fms-유사 티로신 키나제-4)는 둘 모두 VEGF 수용체이다. EGF 및 VEGF 수용체는 소분자 억제를 위한 바람직한 표적이다. VEGF 계열의 모든 구성원은 세포 표면 상의 티로신 키나제 수용체(VEGFR)에 결합됨으로써 세포 반응을 자극시켜, 이들을 다이머화시켜, 인산전이를 통해 활성화된다. VEGF 수용체는 면역글로불린-유사 도메인을 지니는 세포외 부분, 단일 막관통 스패닝 영역(transmembrane spanning region) 및 분할(split) 티로신-키나제 도메인을 포함하는 세포내 부분을 지닌다. VEGF는 VEGFR-1 및 VEGFR-2에 결합한다. VEGFR-2는 VEGF에 대한 공지의 세포 반응의 거의 모두를 매개하는 것으로 알려져 있다.

키나제 c-키트(c-Kit)(줄기세포 인자 수용체 혹은 스틸 인자 수용체(steel factor receptor)라고도 지칭됨)는 혈소판 유래 성장인자 하위부류에 속하는 제3형 수용체 티로신 키나제(RTK)이다. c-키트 및 c-키트 리간드의 과발현은 인간 위장관 기질 종양, 비만세포증, 생식세포 증양, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), NK 림프종, 소세포 폐암, 신경모세포종, 부인과 종양 및 대장 암종을 포함하는 각종 인간 질환에 있어서 기재되어 있었다. 게다가, c-키트의 상승된 발현은 또한 신경섬유종증 제1형(NF-1), 중간엽 종양 GIST 및 비만 세포 질환과 연관된 신생물의 발병뿐만 아니라 활성화된 c-키트와 연관된 기타 장애에 관한 것일 수 있다.

키나제 Flt-3(fms-유사 티로신 키나제-3)는, AML(급성 골수성 백혈병) 환자의 많은 비율에서, 키나제 도메인의 활성화 루프 내 혹은 막곁 영역(juxtamembrane region)에서 돌연변이를 통해서 본질적으로 활성화된다(문헌[Reilly, Leuk. Lymphoma, 2003, 44: 1-7] 참조).

따라서, c-Met, VEGFR2, KDR, c-키트, Axl, flt-3 및 flt-4를 비롯하여 키나제의 신호 전달을 특이적으로 억제, 조정 및/또는 조절하는 소분자 화합물은 특히 비정상 세포 증식 및 혈관신생와 연관된 질환 상태를 치료 혹은 예방하는 수단으로서 특히 바람직하다. 이러한 하나의 소분자는, 이하의 화학 구조를 지니는, 화학명 N-[4-[(6,7-다이메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]페닐]-N'-(4-플루오로페닐)-1,1-사이클로프로판다이카복스아마이드로도 알려진 화합물 I이다:

[화합물 I]

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화합물 I은 WO2005/030140에서 개시되고 청구되어 있으며, 이 공보의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다. WO2005/030140은 화합물 I(표 2, 화합물 I2, 실시예 48)의 합성을 기재하고, 신호 전달 키나제를 저해, 조정 및/또는 조절하는 이 분자의 치료 활성을 개시한다(분석평가(Assays), 표 4, 항목 289). 화합물 I은 말레이트 염으로서 이용될 수 있다.

치료 효능이 치료제에 대한 주된 관심사이더라도, 약제학적 조성물은 그의 개발에 대해 동등하게 중요할 수 있다. 일반적으로, 약물 개발자는, 만족스러운 수-용해도(용해 속도를 포함함), 저장 안정성, 흡습성 및 재현성 등과 같은 바람직한 특성을 지니는 약제학적 조성물을 발견하려고 노력하고, 상기 특성 모두는 약물의 가공성, 제조 및/또는 생체 이용률에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이들 바람직한 특성의 일부 혹은 전부를 지니는 약제학적 조성물의 발견이 약물 개발에 필수적이다.

이들 및 기타 요구사항은, 이하의 표 1에 제공되는 바와 같은 화합물 I을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 본 발명에 의해 충족된다.

본 발명은 또한 이하의 표 2에 제공되는 바와 같은 화합물 I을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이하의 표 3에 제공되는 바와 같은 화합물 I을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일 양상에 있어서, 화합물 I은 표 1, 표 2 및 표 3에서 L-말레이트 염으로서 존재한다.

본 발명은 또한 표 1, 표 2 또는 표 3에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 추가로 표 1, 표 2 또는 표 3에 따른 약제학적 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 표 1, 표 2 또는 표 3에 따른 약제학적 조성물을, 단독으로 혹은 다른 치료제와 조합하여, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이들 및 기타 치료 양상에 있어서, 치료될 암은, 췌장암, 신장암, 간암, 전립선암, 위암, 위식도암, 흑색종, 폐암, 유방암, 갑상선암 및 성상세포 종양을 비롯하여, WO2005/030140에 개시된 암을 포함한다. 특히, 암으로는 췌장암, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC), 신장세포 암종, 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer: CRPC), 위 혹은 위식도 경계부위 암, 흑색종, 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC), 난소암, 원발성 복막 혹은 난관암종, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 에스트로겐 수용체/프로게스테론 수용체/HER2-음성(삼중-음성) 유방암, 염증성(수용체 상태에 관계없이) 유방암 조직학, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC) 및 수질 갑상선암을 들 수 있다.

본 발명은 화합물 I과, 약제학적으로 허용가능한 충전제(filler), 결착제(binder), 붕해제(disintegrant), 활택제(glidant) 및 윤활제(lubricant), 그리고 임의선택적으로 필름 코팅 재료(film coating material)를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이며, 이들 각각은 이하의 단락에서 더욱 상세히 기재된다. 약제학적으로 허용가능한 충전제, 결착제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및 필름 코팅의 예가 이하에 기술되어 있고, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade and P. J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England]에 더욱 상세히 기재되어 있다. 본 명세서에 이용되는 바와 같은 부형제란 용어는, 제형에 만족스러운 가공처리 및 압축성형 특성을 부여하거나 또는 완성된 정제에 목적으로 하는 물리적 특성을 부여하는 불활성 물질을 지칭한다.

화합물 I의 약제학적 조성물

화합물 I의 약제학적 조성물은 화합물 I과, 충전제, 결착제, 붕해제, 활택제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 포함하는 정제(tablet)이고, 임의선택적으로 코팅되어 있을 수 있거나 또는 코팅되어 있지 않을 수 있다.

화합물 I

일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 화합물 I을 유리 염기로서 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 화합물 I을 수화물로서 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 화합물 I을 염으로서 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 화합물 I의 염은 말레이트 염이다.

다른 실시형태에 있어서, 말레이트 염은, 이하의 구조를 지니는, 화합물 I의 L-말레이트 염이다:

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추가의 실시형태에 있어서, 말레이트 염은 D-말레이트 염이다. 추가의 실시형태에 있어서, 말레이트 염은 D,L-말레이트 염이다.

화합물 I의 말레이트 염, 특히 L 말레이트 염은, 개발을 위한 약제학적 특성의 바람직한 조합을 지닌다. 25℃/60% 상대 습도(relative humidity: RH) 및 40℃/60% RH의 조건 하에, 화합물 I의 L-말레이트 염은 분석평가, 순도, 수분 및 용해에 있어서 변화를 보이지 않았다. DSC/TGA는 화합물 I의 L-말레이트 염이 185℃까지 안정적으로 되는 것을 나타내었다. 용매 손실은 관찰되지 않았다. L-말레이트 염에 의한 물의 흡수는 약간의 이력현상으로 가역적이었다. 흡수된 물의 양은 90% RH에서 약 0.60중량%로 계산되었다. L-말레이트 염은 90%보다 높은 양호한 수율과 순도로 합성되었고, 약제학적 조성물에서 이용하기 위한 충분한 용해도를 지녔다. 이 염과 연관된 물의 양은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 약 0.5중량%로 계산되었고, TGA 및 GVS 분석과 상관이 있다.

화합물 I의 L-말레이트 염 자체와, 별도로 그의 결정질 및 비정질 형태는, 화합물 I의 유리 염기 및 기타 염에 비해서 유익한 특성을 발휘한다. 예를 들어, 화합물 I의 염산염은, 고습(75% RH) 및 고온(40℃)에 노출 시 상 변화를 일으키는, 바람직하지 않은 수분 민감도를 보인다. 말레에이트 염은 낮은 용해도를 지녔다. 타트레이트 염은 낮은 결정도와 낮은 용해도를 지녔다. 포스페이트 염은 H₂O의 흡수로 인해 8% 중량 이득을 보였으며, 이는 테스트된 염 중에서 가장 높았다.

각종 염의 수 용해도는 물 1㎖ 당 10㎎의 고체를 이용해서 결정되었다. 상기 염은 유리 염기의 아세톤 용액을 산의 범위의 테트라하이드로퓨란(THF) 스톡 용액과 약 1:1 몰비에서 반응시킴으로써 염 스크린에서 제조되었다. 이하의 표는 유리 염기 및 각 염과 관련된 수 용해도 및 기타 데이터를 요약하고 있다.

다른 실시형태에 있어서, 화합물 I의 L-말레이트 염은 비정질 또는 실질적으로 비정질 형태이다. "실질적으로 비정질"이란 화합물 I의 L-말레이트 염의 50%보다 많은 양이 비정질이라는 것을 의미한다.

다른 실시형태에 있어서, 화합물 I의 L-말레이트 염은 결정질 혹은 실질적으로 결정질 형태이다. "실질적으로 결정질"이란 화합물 I의 L-말레이트 염의 50%보다 많은 양이 결정질이라는 것을 의미한다. 화합물 I의 L-말레이트 염의 두 결정질 형태는 N-1 및/또는 N-2 결정질 형태이다.

마찬가지로, 다른 실시형태에 있어서, 화합물 I의 D-말레이트 염은 비정질 혹은 실질적으로 비정질 형태이다. "실질적으로 비정질"이란 화합물 I의 D-말레이트 염의 50%보다 많은 양이 비정질이라는 것을 의미한다.

다른 실시형태에 있어서, 화합물 I의 D-말레이트 염은 결정질 혹은 실질적으로 결정질 형태이다. "실질적으로 결정질"이란 화합물 I의 D-말레이트 염의 50%보다 많은 양이 결정질이라는 것을 의미한다. 화합물 I의 D-말레이트 염의 두 결정질 형태는 N-1 및/또는 N-2 결정질 형태이다.

마찬가지로 다른 실시형태에 있어서, 화합물 I의 D,L-말레이트 염은 비정질 혹은 실질적으로 비정질 형태이다. "실질적으로 비정질"이란 화합물 I의 D,L-말레이트 염의 50%보다 많은 양이 비정질이라는 것을 의미한다.

다른 실시형태에 있어서, 화합물 I의 D,L-말레이트 염은 결정질 혹은 실질적으로 결정질 형태이다. "실질적으로 결정질"이란 화합물 I의 D,L-말레이트 염의 50%보다 많은 양이 결정질이라는 것을 의미한다. 화합물 I의 D,L-말레이트 염의 두 결정질 형태는 N-1 및/또는 N-2 결정질 형태이다.

당업계에 공지된 바와 같이, 결정질 D 말레이트 염은 동일한 결정질 형태를 형성할 것이고 또한 결정질 화합물 I과 동일한 특성을 지닐 것이다. 이에 대해서는, WO 2008/083319를 참조할 수 있고, 이 공보는 결정질 거울상이성질체의 특성을 논하고 있다.

화합물 I의 L-말레이트 염의 결정질 N-1 형태 및 화합물 I의 D-말레이트 염의 N-1 형태는 이하의 사항 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:

(i) 18.1, 42.9, 44.5, 70.4, 123.2, 156.2, 170.8, 175.7 및 182.1 ppm, ±0.2 ppm에서 피크를 지니는 고체 상태 ¹³C NMR 스펙트럼;

(ii) 6.4, 9.0, 12.0, 12.8, 13.5, 16.9, 19.4, 21.5, 22.8, 25.1 및 27.6°2θ±0.2°2θ로부터 선택된 4개 혹은 그 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKαλ= 1.5418Å)(여기에서, 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행함);

(iii) 118.6, 119.6, 120.7, 134.8, 167.1, 176.0 및 180 ppm, ±0.2 ppm에서 피크를 지니는 고체 상태 ¹⁵N NMR 스펙트럼; 및/또는

화합물 I의 L-말레이트 염과 화합물 I의 D-말레이트 염의 결정질 N-1 형태를 특성 규명하는데 이용될 수 있는 기타 고체 상태 특성은, 이하의 실시예에서 기재된 바와 같이, 또한 WO 2010/083414(이 공보는 참조로 본 명세서에 병합됨)에 논의되어 있다. 화합물 I의 결정질 L-말레이트 염에 대해서, 고체 상태 상과 결정화도는 40℃에서 1주일 동안 75% RH에 노출 후 변하지 않고 유지되었다.

본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 I의 L- 및 D-말레이트 염의 결정질 N-2 형태는 이하의 사항들 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:

(i) 23.0, 25.9, 38.0, 54.4, 56.11, 41.7, 69.7, 102.0, 122.5, 177.3, 179.3, 180.0 및 180.3, ±0.2 ppm에서 피크를 지니는 고체 상태 ¹³C NMR 스펙트럼;

(ii) 6.4, 9.1, 12.0, 12.8, 13.7, 17.1, 20.9, 21.9, 22.6 및 23.7°2θ±0.2°2θ로부터 선택된 4개 혹은 그 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKαλ= 1.5418Å)(여기에서, 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행함);

(iii) 118.5, 120.8, 135.1, 167.3 및 180.1 ppm에서 피크를 지니는 고체 상태 ¹⁵N NMR 스펙트럼.

기타 고체 상태 특성은 화합물 I의 L- 및 D-말레이트 염의 결정질 N-2 형태를 특성 규명하는데 이용될 수 있고, 이는 WO 2010/083414에 논의되어 있다.

다른 실시형태에 있어서, 화합물 I의 L-말레이트 염의 결정질 형태는, 본 명세서에서 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서 기재된 바와 같이, 실질적으로 순수한 N-1 형태이다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 실질적으로 순수한 N-2 형태의 화합물 I의 L-말레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은 화합물 I의 D,L-말레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. D,L-말레이트 염은 라세미 말산으로부터 제조된다. D,L 말레이트 염의 결정질 N-1 형태는 이하의 사항들 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:

(i) 20.8, 26.2, 44.8, 55.7, 70.7, 100.4, 101.0, 114.7, 115.2, 116.0, 119.7, 120.4, 121.6, 124.4, 136.9, 138.9, 141.1, 145.7, 150.3, 156.5, 157.6, 159.6, 165.2, 167.4, 171.2, 176.3, 182.1 ppm, ±0.2 ppm으로부터 선택된 4개 혹은 그 이상의 피크를 지니는 고체 상태 ¹³C NMR 스펙트럼;

(ii) 12.8, 13.5, 16.9, 19.4, 21.5, 22.8, 25.1 및 27.6, ±0.2°2θ로부터 선택된 4개 혹은 그 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKαλ= 1.5418Å)(여기에서, 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행함); 및/또는

(iii) 119.6, 134,7 및 175.5 ppm, ±0.2 ppm에서 피크를 지니는 고체 상태 ¹⁵N NMR 스펙트럼.

기타 고체 상태 특성은, WO 2010/083414에서 논의된 바와 같이, 화합물 I의 D,L 말레이트 염의 결정질 N-1 형태를 특성 규명하는데 이용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화합물 I의 D,L 말레이트 염의 N-1 형태는 이하의 사항과 대략 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

셀 치수: a = 14.60Å

b = 5.20 Å

c = 39.09 Å

α= 90.0°

β= 90.4°

γ= 90.0°

공간군: P2₁/n

화합물 I의 분자/단위 셀: 4

체적 = 2969Å³

밀도(계산치) = 1.422 g/㎤

화합물 I의 D,L 말레이트 염의 형태 N-1의 단위 셀 파라미터는 대략 25℃의 온도, 예컨대, 주위 온도 혹은 실온에서 측정되었다.

화합물 I의 L-말레이트 염 및 D-말레이트 염의 N-1 및 N-2 결정질 형태의 각각, 그리고 화합물 I의 D,L-말레이트 염의 결정질 형태 N-1은 이들을 다른 것과 구별할 수 있는 독특한 특성을 지닌다. 이들 특성은 고체 상태 형태의 물성을 비교함으로써 이해될 수 있다. 예를 들어, 이하의 표 4는 화합물 I의 결정질 D,L 말레이트 염, 형태 N-1, 그리고 화합물 I의 결정질 L-말레이트 염의 형태 N-1 및 N-2에 대한 특징적인 XRPD 피크 위치(°2θ±0.2°2θ)를 열거하고 있다. 비정질 형태는 그들의 XRPD 패턴에서 반사 피크(reflection peak)를 나타내지 않는다.

화합물 I의 결정질 D-말레이트 염의 형태 N-1과 N-2 간의 독특한 반사(unique reflection)는 별표(*)로 표시되어 있다. 위에서 논의된 바와 같이, 화합물 I의 D-말레이트 염은 화합물 I의 L-말레이트 염의 거울상이성질체이고, 따라서 화합물 I의 D-말레이트 염의 형태 N-1은 화합물 I의 L-말레이트 염, 형태 N-1에 대해서 표 4에 열거된 것과 같은 특징적인 반사 패턴 및 독특한 피크를 지닐 것이다. 마찬가지로, 화합물 I의 D-말레이트 염의 형태 N-2는 화합물 I의 L-말레이트 염, 형태 N-2에 대해서 표 2에 열거된 것과 같은 특징적인 반사 패턴 및 독특한 피크를 지닐 것이다. 화합물 I의 L- 및 D-말레이트 염은 그들의 절대적 입체화학, 즉, 각각 L-말레이트 염 대 D-말레이트 염에 의거해서 서로 구별된다. 화합물 I의 결정질 D,L 말레이트 염, 형태 N-1은, D,L-말레이트 염으로서 구별된다.

고체 상태 NMR로부터의 특징적인 피크는 또한 본 명세서에 개시된 결정질 형태와 비정질 형태를 구분하는 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 표 5는 화합물 I의 결정질 D,L-말레이트 염, 형태 N-1, 화합물 I의 결정질 L-말레이트 염, 형태 N-1 및 N-2, 그리고 화합물 I의 비정질 형태에 대해서 특징적인 고체 상태 ¹³C NMR 피크를 열거하고 있다.

이하에 논의된 고체 상태 ¹⁹F 및 ¹⁵N NMR 스펙트럼은, 유사한 비교 및 특성규명을 위한 데이터를 제공한다. 위에서 논의된 바와 같이, 화합물 I의 L-말레이트 염의 거울상 이성질체, 결정질 형태 N-1 및 N-2, 그리고 화합물 I의 D-말레이트 염의 비정질 형태는, 화합물 I의 결정질 L-말레이트 염의 형태 N-1 및 N-2에 대해서 제공된 것과 같은, 동일한 고체 상태 NMR 공명, 및 이들 간의 독특한 피크를 지닌다.

화합물 1의 L-말레이트 염 및/또는 D-말레이트 염의 결정질 형태는 혼합물로서 생길 수 있다. 이 혼합물은, L-말레이트 염 형태와 D-말레이트 염 형태의 합계 중량에 의거해서, 0중량% 초과 100중량% 미만의 L-말레이트 염 형태와, 100중량% 미만 0중량% 초과의 D-말레이트 염 형태를 지닐 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 혼합물은, 해당 혼합물 중 L-말레이트 염 형태와 D-말레이트 염 형태의 합계 중량에 의거해서, 약 1 내지 약 99중량%의 L-말레이트 염 형태와, 약 99 내지 약 1중량%의 D-말레이트 염 형태를 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, 상기 혼합물은, L-말레이트 염 형태와 D-말레이트 염 형태의 합계 중량에 의거해서, 약 90중량% 내지 약 100중량% 미만의 L-말레이트 염 형태와, 0중량% 초과 내지 약 10중량%의 D-말레이트 염 형태를 포함한다. 따라서, 상기 혼합물은 1 내지 10중량%의 L-말레이트 염 형태; 11 내지 20중량%의 L-말레이트 염 형태; 21 내지 30중량%의 L-말레이트 염 형태; 31 내지 40중량%의 L-말레이트 염 형태; 41 내지 50중량%의 L-말레이트 염 형태; 51 내지 60중량%의 L-말레이트 염 형태; 61 내지 70중량%의 L-말레이트 염 형태; 71 내지 80중량%의 L-말레이트 염 형태; 81 내지 90중량%의 L-말레이트 염 형태; 또는 91 내지 99중량%의 L-말레이트 염 형태를 지닐 수 있고, 말레이트 염의 나머지 중량%는 D-말레이트 염 형태의 것이다.

충전제

위에서 나타낸 바와 같이, 화합물 I을 함유하는 약제학적 조성물은 충전제를 포함한다. 충전제는 압축성형을 위해 타당한 크기를 생성하기 위하여 벌크(bulk), 즉, 부피를 조정하기 위하여 첨가되는 불활성 성분이다. 충전제의 예로는, 전분 글라이콜산 나트륨, 옥수수 전분, 탤크, 수크로스, 덱스트로스, 글루코스, 락토스, 자일리톨, 프럭토스, 솔비톨, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 미세결정질 셀룰로스는 또한 충전제로서 이용될 수 있고, 타정 기술에서 공지되고 이용되는 바와 같이 임의의 적절한 형태의 미세결정질 셀룰로스일 수 있다. 바람직하게는, 락토스와 미세결정질 셀룰로스의 혼합물이 충전제로서 이용된다. 일 실시형태에 있어서, 락토스는, 다수의 공급사로부터 용이하게 상업적으로 입수가능한(즉, 시판의), 락토스 60M으로 판매되는 무수 락토스이다. 일 실시형태에 있어서, 미세결정질 셀룰로스는 또한 상업적으로 입수가능한 아비셀(Avicel) PH-102이다.

바람직하게는, 충전제(들)는, 직접 압축성형가능한 제형의 고체 기준으로 약 50 내지 약 70중량%, 더욱 바람직하게는 약 57 내지 약 67중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 락토스는 약 18 내지 22중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스는 약 38 내지 40중량%의 양으로 존재한다.

결착제

화합물 I을 함유하는 약제학적 조성물은 또한 결착제를 포함한다. 결착제는 분말에 응집 특성을 부여하기 위하여 분말에 첨가되어, 압축성형된 정제가 그의 일체성을 유지하게끔 한다. 결착제는 타정 기술에서 이용가능한 임의의 약제학적으로 허용가능한 결착제, 예컨대, 아카시아, 알긴산, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil)(제I형), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 액체 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트류, 포비돈, 전호화 전분, 알긴산 나트륨, 전분, 제인 등, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

바람직한 결착제는 바람직하게는 직접 압축성형가능한 제형의 고체 기준으로 약 2 내지 약 4중량%의 양의 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 일 실시형태에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 상업적으로 입수가능한 클루셀(Klucel) EXF이다.

붕해제

화합물 I을 함유하는 약제학적 조성물은 또한 붕해제를 포함한다. 붕해제는 투여 후 해체 혹은 분해를 용이하게 하기 위하여 첨가되는 물질 혹은 물질들의 혼합물이다. 붕해제는 타정 기술에서 이용가능한 임의의 약제학적으로 허용가능한 붕해제일 수 있고, 그 예로는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리아크릴린 칼륨, 분체화 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산 나트륨, 전분 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

바람직한 붕해제는 직접 압축성형가능한 제형의 고체 기준으로 약 4 내지 약 8중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨이다. 일 실시형태에 있어서, 크로스카멜로스 나트륨은 상업적으로 입수가능한 Ac-Di-Sol이다.

활택제

화합물 I을 함유하는 약제학적 조성물은 또한 활택제를 포함한다. 활택제는 제형의 압축성형성, 유동성 및 균질성에 기여하고 또한 분리를 최소화하여 위에서 기재된 바와 같은 결착제의 방출 기전(release mechanism)을 유의하게 간섭하지 않는 임의의 약제학적으로 허용가능한 활택제일 수 있다. 바람직하게는, 활택제는 제형의 흐름을 향상시키기 위하여 선택된다. 이산화규소, 특히 콜로이드성 이산화규소가 활택제로서 바람직하다.

활택제는 직접 압축성형가능한 제형의 고체 기준으로 약 0.2 내지 약 0.6중량%의 양으로 이용된다.

윤활제

화합물 I을 함유하는 약제학적 조성물은 또한 윤활제를 포함한다. 윤활제는 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 방지하기 위하여 이용된다. 윤활제는, 제형의 균질성에 기여함으로써 분말의 분리를 실질적으로 방지하고 양호한 유동성을 나타내는 임의의 약제학적으로 허용가능한 윤활제일 수 있다. 바람직하게는, 윤활제는 정제의 압축성형 및 정제의 다이 공동으로부터의 배출을 용이하게 하는 기능을 한다. 이러한 윤활제는 친수성 혹은 소수성일 수 있고, 그 예로는 스테아르산 마그네슘, 루브리탭(Lubritab)(등록상표), 스테아르산, 탤크, 및 허용가능한 혹은 비교가능한 특성을 발휘하는 당업계에 공지되거나 개발될 기타 윤활제, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 윤활제의 예로는, 스테아르산 칼슘, 글라이세릴 모노스테아레이트, 글라이세릴 팔미토스테아레이트, 수소첨가된 피마자 기름, 식물성 경화유, 경질 광유, 스테아르산 마그네슘, 광유, 폴리에틸렌 글라이콜, 벤조산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아르산, 탤크, 스테아르산 아연 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

윤활제는 호퍼 내의 분말의 흐름이 다이로 향하게 하는데 도움을 주도록 선택되어야 한다. 스테아르산 마그네슘은 제형의 다른 바람직한 부형제와 조합하여 우수한 특성을 발휘한다. 스테아르산 마그네슘은 화합물 I 정제의 용이한 배출뿐만 아니라 압축 성형 동안 다이 벽과 정제 제형 간의 마찰을 줄이는데 기여한다. 이것은 또한 펀치 및 다이에의 부착을 저지한다.

바람직하게는, 윤활제는 직접 압축성형가능한 제형의 고체 기준으로 약 0.5 내지 약 1.0중량%의 양으로 이용되는 스테아르산 마그네슘(비반추동물성)이다.

필름 코팅

화합물 I을 함유하는 약제학적 조성물은 또한 임의선택적 필름 코팅을 포함한다. 필름 코트 농도는 직접 압축성형가능한 제형의 고체 기준으로 약 1 내지 약 10중량%일 수 있다. 필름 코팅 현탁액은 이하의 성분들: 하이프로멜로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카르나우바 왁스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세틸 알코올, 정제 설탕, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 액체 글루코스, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 왁스, 오파드라이 및 오파드라이 II, 폴리메타크릴레이트류, 폴리비닐 알코올, 셸락, 수크로스, 탤크, 이산화티타늄 및 제인의 조합을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 필름 코팅은 상업적으로 입수가능한 오파드라이 옐로우를 포함한다.

일 실시형태에 있어서, 정제 조성물은,

본 명세서에 개시된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I 30 내지 32중량%;

충전제 50 내지 70중량%;

결착제 2 내지 4중량%;

붕해제 4 내지 8중량%; 및

활택제 0.2 내지 0.6중량%; 및 윤활제 0.5 내지 1중량%를 포함한다.

다른 실시형태에 있어서, 정제 조성물은

충전제 50 내지 70중량%;

결착제 2 내지 4중량%;

붕해제 4 내지 8중량%; 및

활택제 0.2 내지 0.6중량%; 및 윤활제 0.5 내지 1중량%를 포함하고;

여기서 상기 조성물은 코팅되어 있다.

다른 실시형태에 있어서, 정제 조성물은 이하의 성분들을 포함한다:

다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 정제 조성물은 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I을 10 내지 약 200㎎ 함유한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 정제 조성물은 화합물 I을 20 내지 100㎎ 함유한다. 다른 실시형태에 있어서, 정제 조성물은 화합물 I을 20, 25, 50, 60, 75, 80 또는 100㎎ 함유한다.

다른 실시형태에 있어서, 정제 조성물은 표 1, 표 2 및 표 3에 요약되어 있다. 본 명세서에 개시된 이들 및 기타 조성물에 이용되는 화합물 I은 화합물 I의 L-말레이트 염이다. 이들 표에 있어서, 화합물 I의 중량은 정제 중의 N-[4-[(6,7-다이메톡시-4-퀴놀리닐)옥시]페닐]-N'-(4-플루오로페닐)-1,1-사이클로프로판다이카복스아마이드의 양을 지칭한다. 당업자라면, 소정량의 화합물 I의 L-말레이트 염이 상기 표들 중에 열거된 중량을 제공하도록 필요로 되는 것을 인식할 것이다. 이와 같이 해서, 예를 들어, 표 3에서, 화합물 I의 L-말레이트 염 126.7㎎이 화합물 I 100㎎을 제공하는데 요구된다. 비율적으로 보다 적거나 보다 많은 양의 화합물 I의 L-말레이트 염이 다소간의 화합물 I을 함유하는 정제 조성물을 위하여 요구된다.

방법

다른 양상에 있어서, 본 발명은 화합물 I을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 제형은 정제 제형이다.

다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 화합물 I을 1종 이상의 약제학적 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다. 이 혼합물을 이어서 결착제를 함유하는 수용액에 넣어 결착제 용액을 형성한다. 상기 결착제 용액을 당업계에 공지된 과립화 기술을 이용해서 과립화시킨다. 예를 들어, 과립화 방법은 습식 고전단 과립화기를 이용하는 습식 고전단 과립화를 포함할 수 있다. 얻어진 습식 과립을 이어서 스크리닝(screening)하고 유동상 건조(fluid bed drying) 등을 이용해서 건조시킨다. 그 후, 건조된 과립을 분쇄시킨다. 얻어진 건조 밀링된 과립을 이어서 활택제 및 붕해제와 혼합하여 과립외 블렌드를 형성한다. 그 후, 이 과립외 블렌드에 윤활제를 배합하여 최종 블렌드를 형성한다. 최종 블렌드는 이어서 압축성형하여 압축성형된 정제를 형성하며, 이 정제는 필름 코팅될 수 있다.

특히, 상기 방법은 부형제와 혼합하기 전에 필요에 따라서 화합물 I을 디럼핑하는 단계를 포함한다. 디럼핑은 화합물 I을 제형 과정 동안 다른 부형제와 균질하게 혼합하는 것을 확실하게 한다. 디럼핑된 화합물 I을, 이어서 아비셀 PH102, 락토스(무수, 60M) 및 크로스카멜로스 나트륨 등과 같은 미세결정질 셀룰로스와 혼합한다. 그 후, 이 혼합물을 수중 EXF 등급의 하이드록시프로필 셀룰로스와 배합하여 결착제 용액을 형성하고, 이어서 습식 고전단 과립화를 실시한다. 얻어진 습식 과립을 습식 스크리닝하고, 그 후, 당업자가 이용가능한 방법에 따라서 유동상 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 분쇄하고 콜로이드성 이산화규소 및 크로스카멜로스 나트륨과 배합한다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 첨가한다. 이 최종 블렌드는 이어서 정제 압축성형을 위해 준비된다. 얻어진 미코팅된 코어 정제를 이어서 필름 코팅한다. 필름 코팅은, 하이프로멜로스, 이산화티타늄, 트라이아세틴 및 산화철 옐로우를 함유하는 오파드라이 옐로우를 포함한다.

특히, 상기 제형의 제조방법은 이하의 단계들을 포함한다

a) 미분쇄된 화합물 I을 디럼핑하는 단계;

b) 상기 디럼핑된 화합물 I을 아비셀 PH102, 무수 락토스 60M 및 크로스카멜로스 나트륨과 예비혼합하여 결착제 용액을 형성하는 단계;

c) 상기 결착제 용액에 습식 고전단 과립화를 실시하여 습식 과립을 생성하는 단계;

d) 상기 습식 과립을 습식 스크리닝하여 습식 스크리닝된 과립을 생성하는 단계;

e) 상기 습식 스크리닝된 과립을 유동상 건조시켜 건조된 과립을 생성하는 단계;

f) 상기 건조된 과립을 건조 분쇄시켜 건조 분쇄된 과립을 생성하는 단계;

g) 상기 건조 분쇄된 과립을 콜로이드성 규소 및 크로스카멜로스와 배합하여 과립외 블렌드(extragranular blend)를 생성하는 단계;

h) 상기 과립외 블렌드와 스테아르산 마그네슘을 윤활제 배합하여 최종 블렌드를 생성하는 단계; 및

i) 상기 최종 블렌드를 정제 압축성형시켜 미코팅된 코어 정제를 형성하는 단계; 및

j) 상기 미코팅된 코어 정제에 필름 코팅을 실시하는 단계.

치료 방법

본 발명의 다른 양상은, 적어도 하나의 형태의 화합물 I을 함유하는 약제학적 조성물을, 단독으로 혹은 다른 치료제와 조합하여 이용해서, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 중인 암은 위암, 식도 암종, 신장암, 간암, 난소 암종, 경부암종, 대장암, 소장암, 뇌암(교모세포종, 거대세포 교모세포종, 신경교육종, 및 핍지교 성분을 지니는 교모세포종을 포함하는, 성상세포 종양을 포함함), 폐암(비소세포 폐암을 포함함), 골암, 전립선 암종, 췌장 암종, 피부암, 골암, 림프종, 고형 종양, 호지킨병, 비호지킨 림프종 또는 갑상선암(수질 갑상선암을 포함함)으로부터 선택된다. 특히, 암은 췌장암, 간세포 암종(HCC), 신장세포 암종, 거세저항성 전립선암(CRPC), 위 혹은 위식도 경계부위 암, 흑색종, 소세포 폐암(SCLC), 난소암, 원발성 복막 혹은 난관암종, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 에스트로겐 수용체/프로게스테론 수용체/HER2-음성(삼중-음성) 유방암, 염증성(수용체 상태에 관계없이) 유방암, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 수질 갑상선암이다.

트립신 키나제 억제제는 또한 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는데 이용되어 왔다. 게피티닙(Gefitinib) 및 에를로티닙(erlotinib)은 티로신 키나제라 불리는 표피 성장 인자의 수용체를 표적화하는 혈관신생 억제제이다. 에를로티닙 및 게피티닙은 현재 NSCLC를 치료하는데 이용되고 있다. 본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 임의선택적으로 에를로티닙 혹은 게피티닙과 조합하여 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 조합은 에를로티닙과의 조합이다.

다른 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)이고, 상기 방법은 치료상 유효량의 에를로티닙 혹은 게피티닙을, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 형태들 중 적어도 하나와 조합하여, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 치료 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 정제 제형을 투여함으로써 실시될 수 있다.

본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 성상세포 종양(교모세포종, 거대세포 교모세포종, 신경교육종, 및 핍지교 성분을 지니는 교모세포종을 포함함)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 갑상선암(수질 갑상선암을 포함함)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간세포 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신장세포 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 투여량은 치료상 유효량이다.

본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 유방암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 난소암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은, 비제어된, 비정상의 및/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 혹은 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 제형화된, 본 명세서에 기재된 형태들 중 적어도 하나의 형태인 화합물 I의 치료상 유효량을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

키나제(여기에서는 약제학적 조성물에 관하여 논의됨)의 신호 전달을 억제, 조정 및/또는 조절하기 위한 활성 화합물(들)의 결정질 혹은 비정질 형태 또는 "활성 화합물의 치료상 유효량"은, 비정상 세포 증식 및 혈관 신생과 연관된 각종 암 중 어느 하나로부터 고통받고 있는 환자를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 본 발명에 따른 치료상 유효량은 본 명세서에서 논의된 질환 상태 및 장애의 치료 혹은 예방을 위하여 치료상 유용한 양이다. 화합물 I은 WO 2005/030140에 기재된 바와 같은 키나제의 신호 전달을 억제, 조정 및/또는 조절하는 치료적 활성을 지닌다.

임의의 특정 환자의 치료를 위하여 요구되는 실제량은, 치료 중인 질환 상태 및 그의 중증도; 이용되는 특정 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 모드; 투여 시간; 투여 경로; 본 발명에 따른 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태의 배출 속도; 치료 기간: 이용되는 특정 화합물과 조합하여 혹은 동시에 이용되는 임의의 약물; 및 의약 분야에서 잘 알려진 기타 이러한 인자를 포함하는 각종 인자에 좌우될 것이다. 이들 인자는 문헌[Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001]에 논의되어 있고, 이 문헌은 참조로 본 명세서에 병합된다. 본 발명에 따른 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 결정질 형태는, 암을 치료 중인 환자에게 일반적으로 투여되는 항암제 혹은 기타 제제와 조합하여 이용될 수 있다. 이들은 또한 단일의 약제학적 조성물에 있어서 이러한 제제 중 하나 이상과 공동 제형화될 수 있다.

실시예

본 발명은 화학식 1 및 그의 설명에 있어서 이하의 실시예에 의해 더욱 예시되며, 이는 이들에 기재된 특정 절차로 본 발명의 범위 혹은 사상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자라면 출발 물질이 다양할 수 있고 이하의 실시예에 의해 입증되는 바와 같이 본 발명에 의해 망라되는 화합물을 생성하는데 추가의 단계가 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자라면, 상기 변형의 일부를 달성하기 위하여 상이한 용제 혹은 시약을 이용할 필요가 있을 수 있다는 것 또한 인식할 것이다.

달리 특정되지 않는 한, 모든 시약 및 용제는 표준의 상업적 등급이며 추가의 정제 없이 이용된다. 예를 들어, 공기, 질소, 수소, 아르곤 등 하에 반응을 진행하는 적절한 분위기는 당업자에게 명백할 것이다.

실시예 1

화합물 I 및 화합물 I 및 화합물 I의 L-말레이트 염의 제조

N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드 및 그의 L-말레이트 염의 제조에 이용될 수 있는 합성 경로는 하기 반응식 1에 표시되어 있다.

반응식 1

4-클로로-6,7-다이메톡시-퀴놀린의 제조

반응기에 6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-올(47.0㎏) 및 아세토나이트릴(318.8㎏)을 순차 주입하였다. 얻어진 혼합물을 대략 60℃까지 가열하고, 옥시염화인(POCl₃, 130.6㎏)을 첨가하였다. POCl₃의 첨가 후, 이 반응 혼합물의 온도를 대략 77℃까지 올렸다. 이 반응은 출발 물질의 3% 미만이 남았을 때(공정 중 고성능 액체 크로마토그래피[HPLC] 분석) 완결된 것으로(대략 13시간) 간주되었다. 이 반응 혼합물을 대략 2 내지 7℃까지 냉각시키고 나서, 다이클로로메탄(DCM, 482.8㎏), 26% NH₄OH(251.3㎏) 및 물(900ℓ)의 냉각된 용액 내에 퀀칭시켰다(quenched). 얻어진 혼합물을 대략 20 내지 25℃로 가온시키고, 상들을 분리시켰다. 유기 상을 AW 하이플로 수퍼-셀(hyflo super-cel) NF(셀라이트(Celite)(상품명); 5.4㎏)의 베드(bed)를 통과시켜 여과시키고, 필터 베드를 DCM(118.9㎏)으로 세척하였다. 유기 상을 합하여 염수(282.9㎏)로 세척하고, 물(120ℓ)과 혼합하였다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 용매(대략 95ℓ 잔류 체적)의 제거와 함께 진공 증류에 의해 농축시켰다. 유기 상을 수용하고 있는 반응기에 DCM(686.5㎏)을 주입하고, 진공 증류에 의해 농축시켜 용매(대략 90ℓ 잔류 체적)을 제거하였다. 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE, 226.0㎏)를 이어서 주입하고, 이 혼합물의 온도를 -20℃ 내지 -25℃로 조정하고, 2.5시간 유지하여, 고체 석출물을 얻었고, 이를 이어서 여과시키고 n-헵탄(92.0㎏)으로 세척시키고 나서 질소 하에 대략 25℃에서 필터 상에서 건조시켜 표제의 화합물(35.6㎏)을 제공하였다.

4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민의 제조

N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA, 184.3㎏) 중에 용해된 4-아미노페놀(24.4㎏)을, 20 내지 25℃에서 4-클로로-6,7-다이메톡시퀴놀린(35.3㎏), 나트륨 t-뷰톡사이드(21.4㎏) 및 DMA(167.2㎏)를 수용하고 있는 반응기에 주입하였다. 이 혼합물을 대략 13시간 동안 100 내지 105℃로 가열하였다. 공정 중 HPLC 분석을 이용해서 결정된 바와 같이 반응이 완결된 것으로 간주된 후(출발 물질의 2% 미만이 남아 있음), 반응기 내용물을 15 내지 20℃에서 냉각시키고, 물(사전 냉각됨, 2 내지 7℃, 587ℓ)을 15 내지 30℃ 온도를 유지하는 속도로 주입하였다. 얻어진 고체 석출물을 여과시키고, 물(47ℓ)과 DMA(89.1㎏)의 혼합물로 세척하고 재차 물(214ℓ)로 세척하였다. 얻어진 필터 케이크를 이어서 필터 상에서 대략 25℃에서 건조시켜 조질의 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(LOD에 의거해서 계산된 59.4㎏ 습식, 41.6㎏ 건조)을 수득하였다. 조질의 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 테트라하이드로퓨란(THF, 211.4㎏)과 DMA(108.8㎏)의 혼합물 중에서 대략 1시간 동안 환류(대략 75℃)시키고 나서, 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 대략 1시간 숙성시킨 후, 고체를 여과하고, THF(147.6㎏)로 세척하고 나서 진공 하 대략 25℃에서 필터 상에서 건조시켜 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(34.0㎏)을 수득하였다.

4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민의 대안적인 제조

4-클로로-6,7-다이메톡시퀴놀린(34.8㎏), 4-아미노페놀(30.8㎏) 및 tert 오산화 나트륨(1.8당량, 88.7㎏, THF 중 35중량%)를 반응기에 주입하고 나서, N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA, 293.3㎏)를 주입하였다. 이어서, 이 혼합물을 105 내지 115℃까지 대략 9시간 가열하였다. 공정 중 HPLC 분석을 이용해서 결정된 바와 같이 반응이 완결된 것으로 간주된 후(출발 물질의 2% 미만이 남아 있음), 반응기 내용물을 15 내지 25℃에서 냉각시키고, 물(315㎏)을 20 내지 30℃의 온도를 유지하면서 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 여과에 의해 회수하고, 물(88㎏)과 DMA(82.1㎏)의 혼합물로 세척하고 나서, 물(175㎏)로 세척하였다. 생성물을 필터 드라이어 상에서 53시간 동안 건조시켰다. LOD는 1% 중량/중량(w/w) 미만을 보였다.

대안적인 절차에 있어서, 1.6당량의 나트륨 tert-펜톡사이드가 이용되었고, 반응 온도는 110℃ 내지 120℃로 증가되었다. 또한, 냉각온도는 35 내지 40℃로 증가되고, 물 첨가의 개시 온도는, 45℃까지 허용된 발열과 함께, 35 내지 40℃로 조정되었다.

1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산의 제조

트라이에틸아민(19.5㎏)을, THF(89.6㎏) 중 사이클로프로판-1,1-다이카복실산(24.7㎏)의 냉각된(대략 5℃) 용액에, 배취 온도(batch temperature)가 5℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 이 용액을 대략 1.3시간 교반하고 나서, 염화티오닐(23.1㎏)을, 배취 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 해당 첨가가 완료된 경우, 용액을 대략 4시간 동안 교반하면서 온도를 10℃ 이하로 유지하였다. 그 후, THF(33.1㎏) 중의 4-플루오로아닐린(18.0㎏)의 용액을 배취 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 이 혼합물을 대략 10시간 교반한 후, 이 반응이 완결된 것으로 간주되었다. 이어서, 반응 혼합물을 아세트산 아이소프로필(218.1㎏)로 희석시켰다. 이 용액을 순차 물(415ℓ)로 더욱 희석된 수산화나트륨 수용액(10.4㎏, 물 119ℓ 중에 용해된 50%)으로 세척하고 나서, 물(100ℓ)로, 최종적으로 염화나트륨 수용액(물 100ℓ 중에 용해된 20.0㎏)으로 세척하였다. 유기 용액을 40℃ 이하로 진공 증류(100ℓ 잔류 체적)에 의해 농축시키고 나서, n-헵탄(171.4㎏)의 첨가를 행하여, 고체 석출물을 얻었다. 이 고체를 여과에 의해 회수하고, n-헵탄(102.4㎏)으로 세척하여, 습식 조질의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(29.0㎏)을 얻었다. 조질의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산을 대략 25℃에서 메탄올(139.7㎏) 중에 용해시키고 나서 물(320ℓ)의 첨가에 의해 슬러리를 얻었으며, 이 슬러리는 여과에 의해 회수하고, 물(20ℓ) 및 n-헵탄(103.1㎏)으로 순차 세척하고 나서, 질소 하에 대략 25℃에서 필터 상에서 건조시켜 표제의 화합물(25.4㎏)을 수득하였다.

1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 제조

THF(96.1㎏)와 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF; 0.23㎏)의 혼합물 중 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(22.8㎏)의 용액에, 염화옥살릴(12.6㎏)을 배취 온도가 25℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 이 용액은 추가의 가공처리 없이 다음 단계에서 이용되었다.

1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 대안적인 제조

반응기에 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(35㎏), DMF(344g) 및 THF(175㎏)를 주입하였다. 이 반응 혼합물을 12 내지 17℃로 조정하고 나서, 이 반응 혼합물에 염화옥살릴(19.9㎏)을 1시간의 기간에 걸쳐서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 12 내지 17℃에서 3 내지 8시간 동안 교반하였다. 이 용액은 추가의 가공처리 없이 다음 단계에서 이용되었다.

사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드의 제조

1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드를 함유하는 이전 단계로부터의 용액을, THF(245.7㎏) 및 물(116ℓ) 중 화합물 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(23.5㎏)과 탄산칼륨(31.9㎏)의 혼합물에, 배취 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 반응이 완결된 경우(대략 20분 내), 물(653ℓ)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 대략 10시간 교반하여 생성물의 석출물을 얻었다. 이 생성물을 여과에 의해 회수하고, THF(68.6㎏)와 물(256ℓ)의 미리 만들어진 용액으로 세척한 후, 우선 대략 25℃에서 질소 하에, 이어서 진공 하에 대략 45℃에서 필터 상에서 건조시켜 표제의 화합물(41.0㎏, 38.1㎏, LOD에 의거해서 계산됨)을 수득하였다.

사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드의 대안적인 제조

반응기에 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(35.7㎏, 1당량)에 이어서, THF 412.9㎏을 주입하였다. 이 반응 혼합물에 물 169㎏ 중 48.3 K₂CO₃의 용액을 주입하였다. 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 대안적인 제조에 기재된 산 클로라이드 용액을, 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 수용하고 있는 반응기로, 최소 2시간에 걸쳐서 20 내지 30℃의 온도를 유지하면서 옮겼다. 상기 반응 혼합물을 최소 3시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 이어서 반응 온도를 30 내지 25℃로 조정하고, 이 혼합물을 교반하였다. 교반을 정지하고, 혼합물의 상들을 분리시켰다. 아래쪽의 수상을 제거하고 따라버렸다. 남아있는 위쪽의 유기 상에 물(804㎏)을 첨가하였다. 이 반응물을 최소 16시간 동안 15 내지 25℃에서 교반하였다.

생성물이 석출되었다. 이 생성물을 여과하고, 물(179㎏)과 THF(157.9㎏)의 혼합물로 두 부분으로 나누어서 세척하였다. 조질의 생성물을 진공 하에 적어도 2시간 동안 건조시켰다. 그 후, 건조된 생성물을 THF(285.1㎏) 중에 넣었다. 얻어진 현탁액을 반응 용기로 옮기고, 현탁액이 맑은(용해된) 용액으로 될 때까지 교반하였으며, 이때 대략 30분 동안 30 내지 35℃로 가열을 필요로 하였다. 이어서, 이 용액에 물(456㎏)을 첨가하고, 또한 SDAG-1 에탄올(20㎏)(2시간에 걸쳐서 메탄올로 변성되는 에탄올)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 내지 25℃에서 적어도 16시간 동안 교반하였다. 이 생성물을 여과하고, 143㎏ 물(143㎏)과 THF(126.7㎏)의 혼합물로 두 부분으로 나누어서 세척하였다. 이 생성물을 40℃의 최대 온도 설정점에서 건조시켰다.

대안적인 절차에서, 산 클로라이드 형성 동안의 반응 온도를 10 내지 15℃로 조정하였다. 재결정화 온도는 1시간 동안 15 내지 25℃에서 45 내지 50℃로 변경된 후 2시간에 걸쳐서 15 내지 25℃로 냉각되었다.

사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드, (L) 말레이트 염의 제조

사이클로프로판-1,1-다이카복실 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)아마이드(1-5; 13.3㎏), L-말산(4.96㎏), 메틸 에틸 케톤(MEK; 188.6㎏) 및 물(37.3㎏)을 반응기에 주입하고, 이 혼합물을 대략 2시간 동안 환류(대략 74℃) 하에 가열하였다. 반응기 온도를 50 내지 55℃로 감소시키고, 반응기 내용물을 여과시켰다. 위에서 기재된 이들 순차적인 단계를, 마찬가지 양의 1-5(13.3㎏), L-말산(4.96㎏), MEK(198.6㎏) 및 물(37.2㎏)에서 시작하여 2회 이상 반복하였다. 합한 여과액을, 대략 74℃에서 MEK(1133.2㎏)(대략 잔류 체적 711ℓ; KF < 0.5 % w/w)를 이용해서 공비 건조시켰다. 반응기 내용물의 온도를 20 내지 25℃로 감소시키고 대략 4시간 동안 유지하여, 고체 석출물을 얻었으며, 이것을 여과하고, MEK(448㎏)로 세척 후, 진공 하 50℃에서 건조시켜 표제의 화합물(45.5㎏)을 수득하였다.

사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드, (L) 말레이트 염의 대안적인 제조

사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드(47.9㎏), L-말산(17.2㎏), 메틸 에틸 케톤(658.2㎏) 및 물(129.1㎏)을 반응기에 주입하고, 이 혼합물을 50 내지 55℃에서 대략 1 내지 3시간, 이어서 55 내지 60℃에서 추가로 4 내지 5시간 가열하였다. 이 혼합물을 1㎛ 카트리지를 통한 여과에 의해 맑게 하였다. 반응기 온도를 20 내지 25℃로 조정하고, 558 내지 731ℓ의 체적 범위까지 최대 재킷 온도 55℃로 150 내지 200 ㎜ Hg에서 진공에서 진공 증류시켰다.

진공 증류를, 각각 380㎏ 및 380.2㎏ 메틸 에틸 케톤의 주입에 의해 2회 이상 수행하였다. 3회째의 증류 후, 합계 용적 880ℓ를 부여하도록 메틸 에틸 케톤(159.9㎏)을 주입함으로써 배취의 체적을 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드(4-플루오로-페닐)-아마이드 18 v/w로 조정하였다. 메틸 에틸 케톤(245.7㎏)을 조정함으로써 추가의 진공 증류를 수행하였다. 이 반응 혼합물을 적어도 24시간 동안 20 내지 25℃에서 중간 정도로 교반하였다. 생성물을 여과하고 메틸 에틸 케톤(415.1㎏)으로 세 부분으로 나누어서 세척하였다. 이 생성물을 45℃에서의 재킷 온도 설정점으로 진공 하에 건조시켰다.

대안적인 절차에 있어서, 물(129.9㎏)에 용해된 L-말산(17.7㎏)의 용액을 메틸 에틸 케톤(673.3㎏) 중 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드(48.7㎏)에 첨가하도록 첨가 순서를 변경하였다.

화합물 I 및 화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태의 분석의 일반적인 방법

결정질 형태는, 적절한 용매 혼합물로부터의 결정화 혹은 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 다른 상으로부터의 고체 상태 변형, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물의 결정질 형태의 결정화 혹은 재결정화 기술은, 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 화합물 및/또는 그의 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 시딩(crystal seeding), 화합물 및/또는 그의 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에의 반용매(antisolvent)(카운터용매(countersolvent))의 첨가를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 고 처리량 결정화 기술이 다형체를 포함하는 결정질 형태를 제조하는 데 이용될 수 있다.

다형체를 비롯한 약물의 결정, 그의 제조방법 및 약물 결정의 특성 규명은 문헌[Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.

용매가 이용되는 결정화 기술에 있어서, 용매는 전형적으로 화합물의 용해도, 이용된 결정화 기술, 및 용매의 증기압을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 인자에 의거해서 선택된다. 용매의 조합이 이용될 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 제1용매 중에 가용화되어 용매를 제공하고, 이어서 반용매의 첨가에 의해 해당 용액 중의 상기 화합물이 용해도를 저감시켜, 결정의 형태를 석출시킨다. 반용매는 화합물이 저 용해도를 지니는 용매이다.

결정의 제조에 이용될 수 있는 하나의 방법에 있어서, 화합물 I의 L-말레이트 염이 적절한 용매 중에서 현탁 및/또는 교반되어 슬러리를 얻을 수 있으며, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "슬러리"란 용어는, 화합물의 포화 용액을 의미하며, 여기서, 이러한 용액은, 주어진 온도에서 화합물과 용매의 균질 혼합물을 제공하도록 추가량의 화합물을 함유할 수 있다.

시드 결정은 임의의 결정화 혼합물에 첨가되어 결정화를 촉진시킬 수 있다. 시딩은 특정 다형체의 성장을 제어하고/하거나 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하는데 이용될 수 있다. 따라서, 시드의 필요량의 계산은, 예를 들어, 문헌["Programmed Cooling Batch Crystallizers", J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377]에 기재된 바와 같은 이용가능한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 바람직한 크기에 좌우된다. 일반적으로, 소형 크기의 시드는 배취 중 결정의 성장을 효과적으로 제어하는데 필요로 된다. 소형 크기의 시드는 대형 결정을 체걸름, 분쇄 혹은 미세화함으로써, 또는 용액을 미세결정화함으로써 생성될 수 있다. 결정을 분쇄 혹은 미세화함에 있어서, 목적으로 하는 결정질 형태로부터 결정성의 변화(즉, 비정질 혹은 기타 다형체 형태로 변화)를 피하도록 주의해야 한다.

냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과시키고 단리된 고체 생성물을 적절한 용매, 예컨대, 냉각된 재결정화 용매로 세척할 수 있다. 세척 후, 생성물을 질소 퍼지(purge) 하에 건조시켜 목적으로 하는 결정질 형태를 얻을 수 있다. 이 생성물은, 화합물의 결정질 형태가 형성된 것을 확실하게 하기 위하여, 차동 주사 열량(Differential Scanning Calorimetry: DSC), x-선 분말 회절(x-ray powder diffraction: XRPD) 및 열중량 분석(thermogravimetric analysis; TGA)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적절한 분광 혹은 분석 기술에 의해 분석할 수 있다. 얻어진 결정질 형태는 결정화 절차에서 원래 이용된 화합물의 중량에 의거해서 약 70중량% 단리 수율보다 많은 양으로, 바람직하게는 약 90중량% 단리 수율보다 많은 양으로 생성될 수 있다. 임의선택적으로, 생성물은 메시 스크린(mesh screen)을 통과시키거나 공분쇄시킴으로써 디럼핑될 수 있다.

화합물 I의 결정질 L-말레이트 염의 제조

상기 염의 제조 및 그의 특성 규명은 위에서 또한 WO 2010/083414에서 기재되어 있고, 이 문헌의 전체 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다.

고체 상태 핵자기 공명(Solid State Nuclear Magnetic Resonance: SSNMR)

모든 고체 상태 ¹³C NMR 측정은 브루커(Bruker) DSX-400, 400 ㎒ NMR 분광기로 행하였다. 고해상도 스펙트럼은 고출력 프로톤 디커플링, TPPM 펄스 수순, 및 대략 12 ㎑에서의 매직 앵글 스피닝(magic-angle spinning: MAS)과 함께 램프 진폭 교차-편광(ramp amplitude cross-polarization: RAMP-CP)을 이용해서 얻어진다(A.E. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951 및 G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227). 캐니스터-설계 지르코니아 회전자 내에 채워진 대략 70㎎의 샘플을 각 실험에 이용하였다. 화학적 이동(δ)은 38.56 ppm으로 설정된 고주파 공명을 지니는 외부 아다만탄을 기준으로 하였다(W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

화합물 I의 L-말레이트 염

화합물 I의 결정질 L-말레이트 염의 고체 상태 ¹³C NMR 스펙트럼은 이하의 리스트의 피크들, 또는 그들의 서브세트를 제공하며, 이는 화합물 I의 결정질 L-말레이트 염을 특성 규명하는데 충분할 수 있다.

SS ¹³C NMR 피크: 18.1, 20.6, 26.0, 42.9, 44.5, 54.4, 55.4, 56.1, 70.4, 99.4, 100.1, 100.6, 114.4, 114.9, 115.8, 119.6, 120.1, 121.6, 123.2, 124.1, 136.4, 138.6, 140.6, 145.4, 150.1, 150.9, 156.2, 157.4, 159.4, 164.9, 167.1, 170.8, 175.7 및 182.1 ppm, ±0.2 ppm.

화합물 I의 결정질 L-말레이트 염의 고체 상태 ¹⁵N NMR 스펙트럼은 118.6, 119.6, 120.7, 134.8, 167.1, 176.0 및 180 ppm, ±0.2 ppm에서 피크를 제공한다. 피크들, 또는 그들의 서브세트의 전체 리스트는 화합물 I의 결정질 L-말레이트 염을 특성 규명하는데 충분할 수 있다.

화합물 I의 결정질 L-말레이트 염의 고체 상태 ¹⁹F NMR 스펙트럼은 -121.6, -120.8 및 -118.0 ppm, ±0.2 ppm에서 피크를 제공한다.

열 특성 규명 측정

열중량분석(TGA)

TGA 측정은, 개방 팬 셋업(open pan setup)을 이용하는, TA 인스트루먼츠(TA Instruments)(상표명) 모델 Q500 혹은 2950에서 수행되었다. 샘플(약 10 내지 30㎎)을 미리 중량을 잰 백금 팬에 놓았다. 샘플의 중량을 정확하게 측정하여 밀리그램의 천분의 일까지 기록하였다. 로(furnace)는 질소 가스로 100㎖/분에서 퍼지시켰다. 데이터는 실온 내지 300℃ 사이에서 10℃/분 가열 속도에서 수집되었다.

차동 주사 열량(DSC) 분석

DSC 측정은, 개방 팬 셋업을 이용하는 TA 인스트루먼츠(상표명) 모델 Q2000, 1000 혹은 2920에서 수행되었다. 샘플(약 2 내지 6㎎)을 알루미늄 팬에서 칭량하고, 밀리그램의 백분의 일까지 정확히 기록하고, DSC로 옮겼다. 상기 기기를 질소 가스로 50㎖/분에서 퍼지시켰다. 데이터는 실온 내지 300℃ 사이에서 10℃/분 가열 속도에서 수집되었다. 흡열성 피크를 찍어나가면서 그래프를 작성하였다.

화합물 I의 L-말레이트 염

화합물 I의 결정질 L-말레이트 염의 TGA 서모그램(thermogram)은 170℃의 온도에서 대략 0.4중량%의 중량 손실을 나타낸다.

화합물 I의 결정질 L-말레이트 염에 대한 DSC 서모그램은 대략 187℃의 융점을 나타내었다.

수증기 등온선 측정

수분 흡수 등온선은 대략 10㎎의 샘플을 이용해서 VTI SGA-100 시메트릭 베이퍼 아날라이저(Symmetric Vapor Analyzer)에서 수집되었다. 이 샘플은, 분당 0.0005중량% 이하의 손실률이 10분 동안 얻어질 때까지 60℃에서 건조되었다. 이 샘플은 25℃ 및 3, 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85 및 95%의 상대 습도(RH)에서 테스트되었다. 각 RH에서의 평형은 35분 동안 분당 0.0003중량% 이하의 손실률이 얻어질 경우 혹은 최대 600분에 도달되었다.

본 명세서에 개시된 모든 범위는 종점을 포함하며, 그 종점은 서로 독립적으로 조합가능하다.

단수 및 본 발명을 기술하는 맥락에서(특히 이하의 특허청구범위의 맥락에서)의 유사한 지시대상의 사용은, 본 명세서에서 달리 표시하거나 명확하게 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 단수 및 복수의 양쪽 모두를 커버하도록 해석되어야 한다. 단, 본 명세서에서 "제1", "제2" 등과 같은 용어는, 임의의 순서, 양 혹은 중요도를 지시하는 것이 아니고, 오히려 하나의 요소를 다른 것과 구별하는데 이용되는 것이다. 양과 관련하여 이용되는 수식어 "약"은 기술된 값을 포함하고 문맥에 의해 지시된 의미를 지닌다(예컨대, 특정 양의 측정과 연관된 오차의 정도를 포함한다).

이상의 설명은 명료화와 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기재되었다. 본 발명은 다양한 특정의 바람직한 구체예 및 기술을 참조로 하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 유지하면서 많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 변화 및 변형이 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재는 예시를 위한 것이며, 이로 한정하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 기재를 참조로 하여 결정되지 않고, 대신 하기 첨부되는 특허청구범위와 함께 이러한 특허청구범위가 권리를 부여하는 균등물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims

암의 치료를 위한 하기 화합물 I의 사용.