CN116669769A - Helios的哌啶基小分子降解剂和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了可引起各种蛋白质例如IKZF2(Helios)降解的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。本发明还公开了含有所述化合物的药物组合物，以及制备和使用所述化合物来治疗与Helios相关并且可受益于Helios降解的疾病和病症的方法。

Description

HELIOS的哌啶基小分子降解剂和使用方法

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年10月16日提交的美国临时申请号63/092,610和2021年2月25日提交的美国临时申请号63/153,599的优先权权益，所述美国临时申请中的每一个均以引用方式整体并入本文中。

背景技术

酰亚胺分子(诸如沙利度胺(thalidomide)和其类似物)结合到Cereblon(CRBN)，后者是用于泛在表达的库林(cullin)环连接酶4(CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN(CUL4CRBN)E3连接酶的底物衔接物(Kronke等，Science 343:301-305(2014)；Ito等，Science 327:1345-1350(2010))。这会导致新底物的募集、泛素化和随后的蛋白酶体降解，所述新底物即Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)，但不是IKZF锌指转录因子家族的任何其他成员。预测CC-885(酰亚胺类似物)在诱导Helios降解方面具有一定活性，但也会诱导GSPT1(关键翻译终止因子)的降解(Matyskiela等，Nature 535:252-257(2016))。

Helios(IKZF2)(IKZF家族的成员)是T细胞活性和功能的关键调节物。Helios的基因缺失导致抗肿瘤免疫应答增强(Kim等，Science 350:334-339(2015))。值得注意的是，Helios在调节性T细胞中高度表达(Elkord等，Expert Opin.Biol.Ther.12:1423-1425(2012))，这些细胞是限制效应性T细胞活性的T细胞亚群。调节性T细胞中Helios的选择性缺失同时导致抑制活性的丧失和效应性T细胞功能的获得(Najagawa等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 113:6248-6253(2016)；Yates等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA115:2162-2167(2018))。因此，Helios是限制Treg中T细胞效应子功能的关键因素。

已报道，在慢性病毒感染(Crawford等，Immunity 40:289-302(2014)；Doering等，Immunity 371130-1144(2012)；Scott-Browne等，Immunity45:1327-1340(2016))和肿瘤(Martinez等，Immunity 42:265-278(2015)；Mognol等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA114:E2776-E2785(2017)；Pereira等，J.Leukoc.Biol.102:601-615(2017)；Singer等，Cell166:1500-1511(2016)；Schietinger等，Immunity 45:389-401(2016))两种情况下，以及在功能失调的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(Long等，Nat.Med.21:581-590(2015))中，Helios表达在“耗尽”T细胞中也上调。已报道，Helios和各种剪接亚型在包括T细胞白血病和淋巴瘤在内的几种血液***恶性肿瘤中过表达或异常表达(Nakase等，Exp.Hematol.30:313-317(2002)；Tabayashi等，Cancer Sci.98:182-188(2007)；Asanuma等，Cancer Sci.104:1097-1106(2013))。此外，在混合谱系白血病(MLL)驱动的髓样白血病模型中敲低Helios可有效阻抑增殖并增加细胞死亡(Park等，J.Clin.Invest.125:1286-1298(2015)；Park等，CellStem Cell 24:153-165(2019))。

发明内容

本发明的第一方面涉及具有由式(I)表示的结构的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体：

其中R_1a、R_1b、R_1a’、R_1b’、R₂、R₃、R₄、R₄’、R₅、R₅’、R₆和n₁如本文所定义。

本发明的第二方面涉及具有由式(II)表示的结构的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体：

其中R_1a、R_1b、R_1a’、R_1b’、R₂、R₄、R₄’、R₅、R₅’、R₂₁和n₁如本文所定义。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)或(II)化合物的共晶体。

本发明的又一方面涉及治疗将受益于IKZF2(Helios)降解的疾病或病症的方法。

在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，癌症为T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、髓样白血病、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定性结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤或类癌。

如工作实施例中所证实的，本发明的化合物展现出IKZF2(Helios)的有效降解。

尽管不打算受任何特定操作理论的束缚，但相信本发明化合物可通过将调节性T细胞转化为效应性T细胞，并通过拯救耗尽T细胞或CAR-T细胞中的效应性T细胞功能来增强抗肿瘤免疫应答。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均与本文的主题所属领域技术人员通常所理解的含义相同。如说明书和所附权利要求书中所用的，除非有相反说明，否则下列术语具有所指出的含义，以便于理解本发明。

除非上下文另有明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一(a、an)”和“所述”包括复数个指示物。因此，例如，提及“组合物”包括两种或更多种此类组合物的混合物，提及“抑制剂”包括两种或更多种此类抑制剂的混合物，等等。

除非另有说明，否则术语“约”是指由术语“约”修饰的特定值的10％以内(例如，5％、2％或1％以内)。

与“包括”、“含有”或“特征在于”同义的过渡性术语“包含”是包含性的或开放式的，并且不排除另外的未叙述的要素或方法步骤。当用于杂环结构中杂原子数目的上下文中时，它意指含有最少数目杂原子的杂环基团。相比之下，过渡性短语“由……组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡性短语“基本上由...组成”将权利要求的范围限定为指定的材料或步骤，“以及不实质上影响所要求保护的发明的一个或多个基本和新颖特征的材料或步骤”。

关于本发明的化合物，并且在本文中使用以下术语来进一步描述它们的程度上，以下定义适用。

如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基。在一个实施方案中，烷基为C₁-C₁₈基团。在其他实施方案中，烷基为C₀-C₆、C₀-C₅、C₀-C₃、C₁-C₁₂、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄或C₁-C₃基团(其中C₀烷基是指键)。烷基的示例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。在一些实施方案中，烷基为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，烷基为C₁-C₂烷基或甲基。

如本文所用，术语“亚烷基”是指将分子的其余部分连接到基团、仅由碳和氢组成、不含不饱和且具有1到12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链可通过单键连接到分子的其余部分，并通过单键连接到基团。在一些实施方案中，亚烷基含有1到8个碳原子(C₁-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1到5个碳原子(C₁-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1到4个碳原子(C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1到3个碳原子(C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有1到2个碳原子(C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基含有一个碳原子(C₁亚烷基)。

如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链单价烃基。烯基包括具有“顺式”和“反式”取向、或者可选择地“E”和“Z”取向的基团。在一个示例中，烯基为C₂-C₁₈基团。在其他实施方案中，烯基为C₂-C₁₂、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₃基团。示例包括乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯,己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。

如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链单价烃基。在一个示例中，炔基为C₂-C₁₈基团。在其他示例中，炔基为C₂-C₁₂、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₃。示例包括乙炔基丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。

如本文所用的术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是指具有与其连接的氧基并且该氧基为连接点的如上文所定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃基。因此，烷基的使该烷基成为醚的取代基是或类似于烷氧基，诸如可由-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基中的一种表示。

如本文所用，术语“卤素”(或“卤代基”或“卤化物”)是指氟、氯、溴或碘。

如本文所用，术语“环状基团”广义上是指含有饱和、部分饱和或芳族环系的单独或作为较大部分的一部分使用的任何基团，例如，碳环(环烷基、环烯基)、杂环(杂环烷基、杂环烯基)、芳基和杂芳基。环状基团可具有一个或多个(例如，稠合的)环系。因此，例如，环状基团可含有一个或多个碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。

如本文所用，术语“碳环”(也称为“碳环基”)是指单独或作为较大部分的一部分使用的基团，其含有具有3到20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族环系，该环系为单独的或较大部分(例如，烷基碳环基团)的一部分。术语碳环基包括单环、二环、三环、稠环、桥环和螺环***，以及它们的组合。在一个实施方案中，碳环基包含3到15个碳原子(C₃-C₁₅)。在一个实施方案中，碳环基包含3到12个碳原子(C₃-C₁₂)。在另一实施方案中，碳环基包含C₃-C₈、C₃-C₁₀或C₅-C₁₀。在另一实施方案中，作为单环的碳环基包含C₃-C₈、C₃-C₆或C₅-C₆。在一些实施方案中，作为二环的碳环基包含C₇-C₁₂。在另一实施方案中，作为螺系的碳环基包含C₅-C₁₂。单环碳环基的代表性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、苯基和环十二烷基；具有7到12个环原子的二环碳环基包括[4,3]、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系，诸如例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、萘和二环[3.2.2]壬烷。螺碳环基的代表性示例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。术语碳环基包括如本文所定义的芳基环系。术语碳环基还包括环烷基环(例如，饱和或部分不饱和的单-、二-或螺碳环)。术语碳环基团还包括稠合到一个或多个(例如，1个、2个或3个)不同的环状基团(例如，芳基环或杂环)的碳环，其中连接基团或连接点在碳环上。

因此，术语碳环还涵盖碳环基烷基，如本文所用，其是指式--R^c-碳环基的基团，其中R^c为亚烷基链。术语碳环还涵盖碳环基烷氧基，如本文所用，其是指通过式--O--R^c-碳环基的氧原子键结的基团，其中R^c为亚烷基链。

如本文所用，单独或作为较大部分(例如，“芳烷基”，其中烷基上的末端碳原子为连接点，例如，苄基；“芳烷氧基”，其中氧原子为连接点；或“芳氧基烷基”，其中连接点在芳基上)的一部分使用的术语“芳基”是指包含单环、二环或三环碳环系(其包括稠环)的基团，其中至少该***中的至少一个环为芳族。在一些实施方案中，芳烷氧基为苄氧基。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一个实施方案中，芳基包括具有6-18个碳原子的基团。在另一实施方案中，芳基包括具有6-10个碳原子的基团。芳基的示例包括苯基、萘基、蒽基、联苯基、菲基、并四苯基、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基、萘啶基等，其可被一个或多个本文所述的取代基取代或独立地取代。特定的芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基包括稠合到一个或多个(例如，1个、2个或3个)不同的环状基团(例如，碳环或杂环)的芳基环，其中连接基团或连接点在芳基环上。能够具有不同定位的双键的任何芳基的结构被认为涵盖任何和所有此类共振结构。

因此，术语芳基涵盖芳烷基(例如，苄基)，如上文所公开，其是指式--R^c-芳基的基团，其中R^c为亚烷基链，诸如亚甲基或亚乙基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苄基。术语芳基还涵盖芳烷氧基，如本文所用，其是指通过式--O--R^c-芳基的氧原子键结的基团，其中R^c为亚烷基链，诸如亚甲基或亚乙基。

如本文所用，术语“杂环基”是指含有饱和、部分不饱和或芳族环系的单独或作为较大部分的一部分使用的“碳环基”，其中一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)碳原子已被杂原子(例如，O、N、N(O)、S、S(O)、或S(O)₂)替代。术语杂环基包括单环、二环、三环、稠环、桥环和螺环***，以及它们的组合。在一些实施方案中，杂环基是指3到15元杂环基环系。在一些实施方案中，杂环基是指3到12元杂环基环系。在一些实施方案中，杂环基是指饱和环系，诸如3到12元饱和杂环基环系。在一些实施方案中，杂环基是指杂芳基环系，诸如5到14元杂芳基环系。术语杂环基还包括C₃-C₈杂环烷基，其为含有3-8个碳和一个或多个(1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和的单-、二-或螺环系。

在一些实施方案中，杂环基包括3-12个环原子并且包括单环、二环、三环和螺环系，其中环原子为碳，并且1到5个环原子为杂原子，诸如氮、硫或氧。在一些实施方案中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子的3到7元单环。在一些实施方案中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子的4到6元单环。在一些实施方案中，杂环基包括3元单环。在一些实施方案中，杂环基包括4元单环。在一些实施方案中，杂环基包含5-6元单环。在一些实施方案中，杂环基包含0到3个双键。在任何前述实施方案中，杂环基包含1个、2个、3个或4个杂原子。任何氮或硫杂原子可任选地被氧化(例如，NO、SO、SO₂)，并且任何氮杂原子可任选地被季铵化(例如，[NR₄]⁺Cl-、[NR₄]⁺OH-)。杂环基的代表性示例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、嗪烷基、噻嗪烷基、噻/>烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂/>基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基、硫杂氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、/>唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、/>唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并l[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噻吩基、/>嗪基、噻二嗪基、/>二嗪基、二噻嗪基、二/>嗪基、/>噻嗪基、噻三嗪基、/>三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二/>烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]庚烷基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和1到3个氮原子的5元杂环基的示例为噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基，/>唑基，例如/>唑-2-基和/>二唑基，诸如1,3,4-/>二唑-5-基和1,2,4-/>二唑-5-基。含有2到4个氮原子的示例性5元环杂环基包括咪唑基，诸如咪唑-2-基；***基，诸如1,3,4-***-5-基、1,2,3-***-5-基、1,2,4-***-5-基；和四唑基，诸如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5元杂环基的代表性示例为苯并/>唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。示例性6元杂环基含有1到3个氮原子和任选地硫或氧原子，例如吡啶基，诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，诸如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，诸如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是杂环基的其他示例。在一些实施方案中，杂环基团包括稠合到一个或多个(例如，1个、2个或3个)不同的环状基团(例如，碳环或杂环)的杂环，其中连接基团或连接点在杂环上，并且在一些实施方案中，其中连接点是包含在杂环中的杂原子。

因此，术语杂环涵盖N-杂环基，如本文所用，其是指含有至少一个氮的杂环基，并且其中杂环基连接到分子的其余部分的点通过杂环基中的氮原子。N-杂环基的代表性示例包括1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。术语杂环还涵盖C-杂环基，如本文所用，其是指含有至少一个杂原子的杂环基，并且其中杂环基连接到分子的其余部分的点通过杂环基中的碳原子。C-杂环基的代表性示例包括2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基和2-或3-吡咯烷基。术语杂环还涵盖杂环基烷基，如上文所公开，其是指式--R^c-杂环基的基团，其中R^c为亚烷基链。术语杂环还涵盖杂环基烷氧基，如本文所用，其是指通过式--O--R^c-杂环基的氧原子键结的基团，其中R^c为亚烷基链。

如本文所用，单独或作为较大部分(例如，“杂芳基烷基”(也称为“杂芳烷基”)或“杂芳基烷氧基”(也称为“杂芳烷氧基”)的一部分的术语“杂芳基”是指具有5到14个环原子的单环、二环或三环环系，其中至少一个环为芳族且含有至少一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子为氮、硫或氧。杂芳基的代表性示例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异/>唑基、***基、噻二唑基、/>二唑基、四唑基、噻***基、/>***基、吡啶基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、嘌呤基、脱氮嘌呤基、苯并/>唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、苯并咪唑基、吲哚基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-***-5-基、1,3-/>唑-2-基、1,3,4-/>二唑-5-基、1,2,4-/>二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1,2,3-***-5-基和吡啶-2-基N-氧化物。术语“杂芳基”还包括杂芳基稠合到一个或多个环状(例如，碳环基或杂环基)环的基团，其中连接基团或连接点在杂芳基环上。非限制性示例包括吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并噻吩基(benzothienyl,benzothiophenyl)、亚甲二氧基苯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并二/>唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩/>嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-/>嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环、二环或三环。在一些实施方案中，杂芳基包括稠合到一个或多个(例如，1个、2个或3个)不同的环状基团(例如，碳环或杂环)的杂芳基环，其中连接基团或连接点在杂芳基环上，并且在一些实施方案中，其中连接点是包含在杂环中的杂原子。能够具有不同定位的双键的任何杂芳基的结构被认为涵盖任何和所有此类共振结构。

因此，术语杂芳基涵盖N-杂芳基，如本文所用，其是指含有至少一个氮的如上文所定义的杂芳基，并且其中杂芳基连接到分子的其余部分的点通过杂芳基中的氮原子。术语杂芳基还涵盖C-杂芳基，如本文所用，其是指如上文所定义的杂芳基，并且其中杂芳基连接到分子的其余部分的点通过杂芳基中的碳原子。术语杂芳基还涵盖杂芳基烷基，如上文所公开，其是指式--R^c-杂芳基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。术语杂芳基还涵盖杂芳烷氧基(或杂芳基烷氧基)，如本文所用，其是指通过式--O--R^c-杂芳基的氧原子键结的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基。

除非另有说明，并且在没有对任何一种或多种特定基团进一步定义的程度上，本文所述的任何基团可以是被取代的或未被取代的。如本文所用的术语“被取代的”广义上是指所有可允许的取代基，隐含条件是此类取代与被取代的原子和取代基的允许价一致，并且取代产生稳定的化合物，即，不会自发地经历诸如通过重排、环化、消除等的转化的化合物。代表性取代基包括卤素、羟基和以直链、支链或环状结构形式分组的任何其他有机基团，所述有机基团含有任何数目的碳原子(例如，1-14个碳原子)，并且可包含一个或多个或(例如，1个、2个、3个或4个)杂原子，诸如氧、硫和氮。

对于任何一种或多种特定的基团，在没有另外公开的程度上，取代基的代表性示例可包括烷基、取代的烷基(例如，C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₁)、烷氧基(例如，C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₁)、取代的烷氧基(例如，C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₁)、卤代烷基(例如，CF₃)、烯基(例如，C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₂)、取代的烯基(例如，C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₂)、炔基(例如，C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₂)、取代的炔基(例如，C₂-C₆、C₂-C₅、C₂-C₄、C₂-C₃、C₂)、环状(例如，C₃-C₁₂、C₅-C₆)、取代的环状(例如，C₃-C₁₂、C₅-C₆)、碳环(例如，C₃-C₁₂、C₅-C₆)、取代的碳环(例如，C₃-C₁₂、C₅-C₆)、杂环(例如，C₃-C₁₂、C₅-C₆)、取代的杂环(例如，C₃-C₁₂、C₅-C₆)、芳基(例如，苄基和苯基)、取代的芳基(例如，取代的苄基或苯基)、杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)、取代的杂芳基(例如，取代的吡啶基或嘧啶基)、芳烷基(例如，苄基)、取代的芳烷基(例如，取代的苄基)、卤代基、羟基、芳氧基(例如，C₆-C₁₂、C₆)、取代的芳氧基(例如，C₆-C₁₂、C₆)、烷硫基(例如，C₁-C₆)、取代的烷硫基(例如，C₁-C₆)、芳硫基(例如，C₆-C₁₂、C₆)、取代的芳硫基(例如，C₆-C₁₂、C₆)、氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰氨基、取代的酰氨基、硫代基、取代的硫代基、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、亚磺酰胺基、取代的亚磺酰胺基、磺酰胺基、取代的磺酰胺基、脲基、取代的脲基、氨基甲酸酯基、取代的氨基甲酸酯基、氨基酸基和肽基。

在一个方面，本发明的化合物是由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，

其中：

每个R_1a、R_1b、R_1a’和R_1b’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基，或

R_1a和R_1a’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

当在不同碳原子上时，R_1a和R_1a’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R_1b和R_1b’形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₂独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、氰基、卤代基、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)卤代烷基；

R₃选自由以下组成的组：氢、氨基、羟基、氰基、卤素、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)卤代烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₃和R₄连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₂和R₃连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₄和R₄’独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、酰氨基、羰基、氰基、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基或5或6元杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₅和R₅’独立地选自由以下组成的组：氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₆为R₇取代的芳基或R₇取代的杂芳基；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₆为：

R₇选自由以下组成的组：

R₈选自由(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₉独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₁和R₁₁’独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₁₂和R₁₃连同它们所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₄和R₁₄’独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

条件是至少一个R₁₄和至少一个R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)；

每个R₁₅独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、包括氧化膦基和膦酸酯基在内的磷酰基、环状缩醛基、含有至少一个氮原子并且经由所述氮原子连接的4到7元杂环烷基、芳基、杂芳基，并且其中两个相邻的R₁₅连同各自所键结的相应原子一起形成芳基、杂芳基、5到8元环烷基或5到8元杂环烷基；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个G独立地选自C(R₁₁)(R₁₁’)、NR₁₁和O，条件是至少一个G为NR₁₁或O；

W₁选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NR₉-；

W₂选自由以下组成的组：-O-、-S-、-SO₂-、-C＝(O)-和-NR₉-；

每个W₃为氮或CR₁₆；

Y为-SO₂-或-C＝(O)-；

每个Q独立地选自C、C(R₁₆)、C＝(O)、O、S、N和NR₁₆；

n₁为0、1或2；

n₃独立地为1、2或3；

n₄独立地为1或2；并且

n₅独立地为0或1。

在一些实施方案中，化合物由式I表示，其中：

每个R_1a、R_1b、R_1a’和R_1b’为氢；

每个R₂独立地选自由氢、卤代基和(C₁-C₆)烷基组成的组；

R₃选自由以下组成的组：氢、氨基、羟基、氰基、卤素、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)卤代烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₄和R₄’独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基和(C₁-C₆)羟基烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

当在不同碳原子上时，R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；

R₅和R₅’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基；其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₆为R₇取代的芳基或R₇取代的杂芳基；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₆为：

R₇选自由以下组成的组：

/>

R₈选自由(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₉独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₁和R₁₁’独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₁₂和R₁₃连同它们所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₄和R₁₄’独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，

条件是至少一个R₁₄和至少一个R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)；

每个R₁₅独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、包括氧化膦基和膦酸酯基在内的磷酰基、环状缩醛基、含有至少一个氮原子并且经由所述氮原子连接的4到7元杂环烷基、芳基、杂芳基，并且其中两个相邻的R₁₅连同各自所键结的相应原子一起形成芳基、杂芳基、5到8元环烷基或5到8元杂环烷基；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个G独立地选自C(R₁₁)(R₁₁’)、NR₁₁和O，条件是至少一个G为NR₁₁或O；

W₁选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NR₉-；

W₂选自由以下组成的组：-O-、-S-、-SO₂-、-C＝(O)-和-NR₉-；

每个W₃为氮或CR₁₆；

Y为-SO₂-或-C＝(O)-；

每个Q独立地选自C、C(R₁₆)、C＝(O)、O、S、N和NR₁₆，

n₁为0、1或2；

n₃独立地为1、2或3；

n₄独立地为1或2；并且

n₅独立地为0或1。

在一些实施方案中，化合物由式I表示，其中：

每个R₂为氢；

R₃为氢或羟基；

每个R₄和R₄’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基；

R₅和R₅’独立地选自氢或(C₁-C₆)烷基；

R₆为

每个R₁₁和R₁₁’独立地为氢或(C_1-C₆)烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；并且

n₁为1。

在一些实施方案中，化合物由式I表示，其中R₆为其中R₆进一步任选地且独立地被一个或多个选自以下的基团取代：(C_1-C₆)烷基、卤代基和氰基；并且

每个R₁₁和R₁₁’独立地为氢或(C_1-C₆)烷基。

在一些实施方案中，化合物由式I表示，R₈选自：

其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

在一些实施方案中，化合物由式I表示，R₈选自：/>

其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

本发明的第二方面涉及具有由式(II)表示的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，

其中：

每个R_1a、R_1b、R_1a’和R_1b’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基，或

R_1a和R_1a’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

当在不同碳原子上时，R_1a和R_1a’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R_1b和R_1b’形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₂独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、氰基、卤代基、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)卤代烷基；

每个R₄和R₄’独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、酰氨基、羰基、氰基、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基或5或6元杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₅和R₅’独立地选自由以下组成的组：氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₅独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、包括氧化膦基和膦酸酯基在内的磷酰基、环状缩醛基、含有至少一个氮原子并且经由所述氮原子连接的4到7元杂环烷基、芳基、杂芳基，并且其中两个相邻的R₁₅连同各自所键结的相应原子一起形成芳基、杂芳基、5到8元环烷基或5到8元杂环烷基；

R₂₁为取代的C₆-芳基，条件是所述芳基被至少两个R₁₅取代，并且条件是当在相邻碳原子上时，所述R₁₅中的两个形成5或6元杂芳基，所述5或6元杂芳基被至少一个(C₆-C₁₀)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基取代；其中所述芳基和杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代，或

R₂₁为取代的5或6元杂芳基，条件是所述杂芳基被至少两个R₁₅取代，并且条件是当在相邻原子上时，所述R₁₅中的两个形成C₆-芳基、或5或6元杂芳基，所述C₆-芳基、或5或6元杂芳基被至少一个(C₆-C₁₀)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基取代；其中所述芳基和杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代，或

R₂₁为

R₈选自由(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

W₁选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NR₉-；

R₉独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

Y为-SO₂-或-C＝(O)-；

每个Q独立地选自C、C(R₁₆)、C＝(O)、O、S、N和NR₁₆；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、一个或多个4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

n₁为0、1或2；并且

n₅独立地为0或1。

在一些实施方案中，化合物由式II表示，其中：

每个R_1a、R_1b、R_1a’和R_1b’为氢；

每个R₂为氢；

每个R₄和R₄’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基；

R₅和R₅’各自为氢或(C₁-C₆)烷基；

R₂₁为

每个Q₁独立地选自C、C(R₁₆)、C＝(O)、O、S、N和NR₁₆，条件是至少一个Q₁为N；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；并且

n₁为1。

在一些实施方案中，化合物由式II表示，其中R₂₁选自：

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并且其中R₂₁任选地且独立地被一个或多个(C_1-C₆)烷基、卤代基和氰基取代。

在一些实施方案中，化合物由式II表示，R₈选自：

其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

在一些实施方案中，化合物由式II表示，R₈选自：

其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

在一些实施方案中，本发明的化合物是由式IIa、IIb、IIc、IId或IIe表示：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，

其中，

每个R₂独立地选自由氢和卤代基组成的组；

R₈选自由(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₅独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、包括氧化膦基和膦酸酯基在内的磷酰基、环状缩醛基、含有至少一个氮原子并且经由所述氮原子连接的4到7元杂环烷基、芳基、杂芳基，并且其中两个相邻的R₁₅连同各自所键结的相应原子一起形成芳基、杂芳基、5到8元环烷基或5到8元杂环烷基；并且

每个R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基和卤代基。

在一些实施方案中，R₈选自：

其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

在一些实施方案中，R₈选自：

其中

R₈进一步任选地且独立地被一个或多个(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、卤代基和一个或多个选自R₁₅的基团取代；并且

R₁₆’选自由氢和(C_1-C₆)烷基组成的组。

本发明的代表性化合物具有以下结构：

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或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。

式I涵盖化合物1-26、32-34和45-52。式II涵盖化合物27-31、35-44和53-99。

本发明的化合物(式(I)和(II)的化合物)可呈游离酸或游离碱或药学上可接受的盐的形式。如本文所用，术语“药学上可接受的”在盐的背景下是指化合物的盐，其不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒，即，盐形式的化合物可施用于受试者而不引起不期望的生物效应(诸如头晕或胃部不适)或不以有害的方式与含有它的组合物的任何其他组分相互作用。术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的化合物与适合的酸或碱反应获得的产物。本发明化合物的药学上可接受的盐的示例包括衍生自适合的无机碱的那些，诸如Li盐、Na盐、K盐、Ca盐、Mg盐、Fe盐、Cu盐、Al盐、Zn盐和Mn盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是氨基与无机酸形成的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物可与各种有机碱(诸如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍)形成药学上可接受的盐。适合的碱盐包括铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐或锌盐。

本发明的化合物可具有至少一个手性中心并因此可呈立体异构体的形式，如本文所用，其涵盖仅在其原子在空间中的取向上不同的单个化合物的所有异构体。术语立体异构体包括镜像异构体(包括化合物的(R-)或(S-)构型的对映异构体)、化合物的镜像异构体混合物(对映异构体的物理混合物和外消旋体或外消旋混合物)、化合物的几何(顺式/反式或E/Z、R/S)异构体和具有超过一个手性中心且彼此不为镜像的化合物异构体(非对映异构体)。化合物的手性中心可在体内经历差向异构化；因此，对于这些化合物来说，施用其(R-)形式的化合物被认为等同于施用其(S-)形式的化合物。因此，本发明的化合物可以单个异构体且基本上不含其他异构体的形式，或以各种异构体的混合物(例如，立体异构体的外消旋混合物)的形式制成并使用。

在一些实施方案中，化合物是同位素衍生物，因为它具有原子的至少一个期望的同位素取代，其量高于同位素的天然丰度，即，富集。在一个实施方案中，化合物包含氘或多个氘原子。用诸如氘(即，²H)的较重同位素进行取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求降低，并且因此在一些情况下可能是有利的。

本发明的化合物还可以是具有相同类型活性的化合物的N-氧化物形式、结晶形式(也称为多晶型物)、活性代谢物，化合物的前药、互变异构体和非溶剂化形式以及与诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂的溶剂化(例如水合)形式。

本发明的化合物可通过在不同条件下结晶来制备，并且可作为化合物的一种多晶型物或多晶型物的组合存在。例如，通过在不同温度下进行结晶，或通过在结晶期间使用从非常快速到非常缓慢的冷却范围的各种冷却模式，可使用不同的溶剂或不同的溶剂混合物进行重结晶来鉴别和/或制备不同的多晶型物。还可通过加热或熔化化合物、之后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。可通过固体探针NMR光谱、IR光谱、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其他已知技术来确定多晶型物的存在。

在一些实施方案中，药物组合物包含发明化合物的共晶体。如本文所用的术语“共晶体”是指包含本发明化合物和共晶体形成剂的化学计量多组分***，其中本发明化合物和共晶体形成剂通过非共价相互作用连接。如本文使用的术语“共晶体形成剂”是指可与本发明的化合物形成分子间相互作用并与其共结晶的化合物。共晶体形成剂的代表性示例包括苯甲酸、琥珀酸、富马酸、戊二酸、反式肉桂酸、2,5-二羟基苯甲酸、乙醇酸、反式-2-己酸、2-羟基己酸、乳酸、山梨酸、酒石酸、阿魏酸、辛二酸、吡啶甲酸、水杨酸、马来酸、糖精、4,4’-联吡啶对氨基水杨酸、烟酰胺、脲、异烟酰胺、4-羟基苯甲酸甲酯、己二酸、对苯二甲酸、间苯二酚、焦没食子酚、间苯三酚、偏苯三酚、异烟肼、茶碱、腺嘌呤、可可碱、非那西汀(phenacetin)、非那宗(phenazone)、乙羟茶碱(etofylline)和***(phenobarbital)。

合成方法

在另一方面，本发明涉及用于制备发明化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的方法。广义上，本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体可通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法来制备。结合各种工作实施例中描述的合成方案，将更好地理解本发明的化合物，所述合成方案说明了可制备本发明化合物的非限制性方法。

药物组合物

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的发明化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。如本领域已知的术语“药学上可接受的载体”是指适于向哺乳动物施用本发明的化合物的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。合适的载体可包括例如液体(水性和非水性的类似物，以及它们的组合)、固体、封装材料、气体和它们的组合(例如，半固体)和气体，其功能是将化合物从机体的一个器官或部分携带或运输到机体的另一器官或部分。载体在对配制剂的其他成分为生理惰性与配制剂的其他成分相容的意义上是“可接受的”，并且对受试者或患者无害。根据配制剂的类型，组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

广义上，可根据常规的制药实践，诸如常规的混合、溶解、制粒、制备糖衣、磨细、乳化、封装、包封和压缩工艺(参见例如Remington：制药科学与实践(The Science andPractice of Pharmacy)(第20版)，A.R.Gennaro编辑，Lippincott Williams&Wilkins,2000和制药技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999,Marcel Dekker,New York)，将本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体配制成给定类型的组合物。配制剂的类型取决于施用方式，所述施用方式可包括肠内(例如，口服、含服、舌下和直肠)、肠胃外(例如，皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)和胸骨内注射，或输注技术、眼内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮、真皮间、***内、腹膜内、粘膜、鼻、气管内滴注、支气管滴注和吸入)和局部(例如，透皮)。通常，最适当的施用途径将取决于多种因素，包括例如药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。例如，肠胃外(例如，静脉内)施用也可能是有利的，因为诸如在单剂量治疗和/或急性病况的情况下，可相对快速地施用化合物。

在一些实施方案中，化合物被配制成用于口服或静脉内施用(例如，全身静脉内注射)。

因此，本发明的化合物可被配制成固体组合物(例如，粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂)、液体组合物(例如，化合物溶解于其中的溶液、化合物固体粒子分散于其中的悬浮液、乳液和含有脂质体、胶束或纳米粒子的溶液、糖浆和酏剂)；半固体组合物(例如，凝胶、悬浮液和乳膏)；和气体(例如，用于气雾剂组合物的推进剂)。化合物还可被配制成用于快速、立即或延长释放。

用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒。在此类固体剂型中，将活性化合物与诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的载体和诸如以下的另外的载体或赋形剂混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘结剂，诸如例如甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶(acacia)，c)湿润剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如交联的聚合物(例如，交联的聚乙烯基吡咯烷酮(交聚维酮)、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、羟乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土粘土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。在使用赋形剂诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。可用包衣和壳(诸如肠溶包衣和其他包衣)制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可进一步含有遮光剂。

在一些实施方案中，可将本发明的化合物配制成硬或软明胶胶囊。可使用的代表性赋形剂包括预胶凝淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、硬脂基富马酸钠、无水乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。明胶壳可包含明胶、二氧化钛、氧化铁和着色剂。

用于口服施用的液体剂型包括溶液、乳液、乳液、微乳液、糖浆和酏剂。除化合物之外，液体剂型还可含有本领域中常用的水性或非水性载体(取决于化合物的溶解度)，诸如例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯以及它们的混合物。口服组合物还可包含赋形剂，诸如润湿剂、悬浮剂、着色剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

用于胃肠外施用的可注射制剂可包括无菌水溶液或油性悬浮液。它们可以根据标准技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，呈1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，将诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射剂。可注射制剂可例如通过借助截留细菌的过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。化合物的作用可通过减慢其吸收来延长，这可通过使用具有差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。还可通过将化合物悬浮在油性媒介物中来延长化合物从肠胃外施用的配制剂中的吸收。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以局部而非全身的方式施用，例如，经由通常以储库(depot)制剂或持续释放配制剂的形式将缀合物直接注射到器官中。在具体实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用长效配制剂。通过在可生物降解的聚合物(例如，聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))中形成化合物的微胶囊基质制成可注射储库形式。可通过改变化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质来控制化合物的释放速率。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。此外，在其他实施方案中，在靶向药物递送***中，例如，在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送化合物。在此类实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性吸收。

组合物可被配制成用于口腔或舌下施用，其示例包括片剂、锭剂和凝胶。

本发明的化合物可被配制成用于通过吸入施用。适于吸入施用的各种形式包括气雾剂、雾剂或粉剂。可使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)，以气雾剂喷雾剂呈现的形式，从加压包装或喷雾器递送药物组合物。在一些实施方案中，可通过提供递送计量量的阀来确定加压气雾剂的剂量单位。在一些实施方案中，可配制包含例如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒，其容纳化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

本发明的化合物可被配制成用于局部施用，如本文所用，这是指通过本发明将配制剂皮内施用到表皮。这些类型的组合物通常呈软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和喷雾剂的形式。

可用于配制用于局部施加的化合物的载体的代表性示例包括溶剂(例如，醇、多元醇、水)、乳膏、洗剂、软膏、油、硬膏剂、脂质体、粉末、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲盐水)。例如，可使用饱和或不饱和脂肪酸(诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇)来配制乳膏。乳膏还可含有非离子表面活性剂，诸如聚氧基-40-硬脂酸酯(polyoxy-40-stearate)。

在一些实施方案中，局部配制剂还可包含赋形剂，赋形剂的一个示例是渗透增强剂。这些试剂能够运输药理活性化合物穿过角质层并且优选地在很少或没有***性吸收的情况下进入表皮或真皮的试剂。已经评估了众多种化合物在提高药物通过皮肤的渗透速率方面的有效性。参见例如经皮渗透增强剂(Percutaneous Penetration Enhancers)，Maibach H.I.和Smith H.E.(编辑)，CRC Press公司，Boca Raton,Fla.(1995)，其考察了各种皮肤渗透增强剂的使用和测试；以及Buyuktimkin等，透皮和局部药物递送***中透皮药物渗透增强的化学手段(Chemical Means of Transdermal Drug PermeationEnhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems)，Gosh T.K.,Pfister W.R.,Yum S.I.(编辑)，Interpharm Press公司，Buffalo Grove,Ill.(1997)。渗透增强剂的代表性示例包括甘油三酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，库拉索芦荟凝胶(aloe-vera gel))、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇(octolyphenylpolyethyleneglycol)、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。

可包含在局部配制剂以及其他类型配制剂(在它们相容的程度上)中的其他赋形剂的代表性示例包括防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤保护剂和表面活性剂。合适的防腐剂包括醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和酚。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂，如EDTA和柠檬酸。合适的保湿剂包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。合适的缓冲剂包括柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。适合的增溶剂包括季铵氯化物、环糊精、甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨糖醇酯。合适的皮肤保护剂包括维生素E油、尿囊素、二甲聚硅氧烷、甘油、矿脂和氧化锌。

透皮配制剂通常采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，其中将化合物配制成亲脂性乳液或缓冲水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。贴剂可被构造成用于连续、脉动或按需递送药剂。化合物的透皮递送可借助于离子电渗贴剂来实现。透皮贴剂可提供化合物的受控递送，其中通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。吸收增强剂可用于增加吸收，其示例包括有助于通过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。

眼用配制剂包括滴眼剂。

用于直肠施用的配制剂包括灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂和滞留灌肠剂，其可含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。用于直肠或***施用的组合物还可被配制为栓剂，其可通过将化合物与合适的非刺激性载体和赋形剂(诸如可可脂、脂肪酸甘油酯的混合物、聚乙二醇、栓剂蜡以及它们的组合)混合来制备，所述载体和赋形剂在环境温度下均为固体但在体温下为液体，因此在直肠或***腔中融化并释放化合物。

剂量量

如本文所用，术语“治疗有效量”是指发明化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的如下量：其在罹患涉及IKZF2(Helios)的疾病或病症的患者中产生期望的治疗反应，并将受益于IKZF2降解。因此，术语“治疗有效量”包括本发明化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的如下量：其在被施用时，在受试者中诱导待治疗的疾病或病症的阳性改变，或足以预防疾病或病症的发展或进展、或在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状，或简单地杀死或抑制患病细胞的生长或降低患病细胞中IKZF2的量。

化合物的总日剂量和其用法可根据标准医学实践来决定，例如，由主治医师使用合理的医学判断来决定。用于任何特定受试者的具体治疗有效剂量将取决于多种因素，包括以下因素：所治疗的疾病或病症和其严重程度(例如，其现状)；所采用的化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的化合物的施用时间、施用途径和***速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学领域众所周知的类似因素(参见例如Hardman等编辑，Goodman和Gilman的治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第10版，McGraw-Hill Press,155-173,2001)。

本发明的化合物可在宽剂量范围内有效。在一些实施方案中，总日剂量(例如，对于成人来说)可在每日约0.001到约1600mg、每日0.01到约1000mg、每日0.01到约500mg、每日约0.01到约100mg、每日约0.5到约100mg、每日1到约100-400mg、每日约1到约50mg、每日约5到约40mg范围，并且在其他其他实施方案中为每日约10到约30mg。根据化合物每日施用的次数，可配制单个剂量以含有期望的剂量。举例来说，可用约1到约200mg(例如，1、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、100、150和200mg)化合物配制胶囊。在一些实施方案中，化合物可以每日约0.01mg到约200mg/kg体重范围内的剂量施用。在一些实施方案中，按每日一剂或多剂的每日0.1到100mg/kg(例如，每日1到30mg/kg)的剂量可能有效。举例来说，用于口服施用的合适剂量可在每日1-30mg/kg体重的范围内，并且用于静脉内施用的合适剂量可在每日1-10mg/kg体重的范围内。

使用方法

在一些方面，本发明涉及治疗涉及IKZF2的疾病或病症的方法，该方法需要向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)和/或(II)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。

广义上，可能适合用本发明的化合物治疗的疾病或病症涉及IKZF2或相对于非病理状态在其他方面功能异常的IKZF2活性。“疾病”通常被认为是受试者的一种健康状态，其中受试者不能维持稳态，并且其中如果疾病没有改善，则受试者的健康继续恶化。相比之下，受试者的“稳态”是一种健康状态，其中受试者能够维持稳态，但其中受试者的健康状态不如在不存在病症的情况下的健康状态有利。如果不加以治疗，病症不一定会导致受试者健康状况进一步下降。在一些实施方案中，式(I)和(II)的化合物可用于治疗细胞增殖性疾病和病症(例如，癌症或良性赘生物)。如本文所用，术语“细胞增殖性疾病或病症”是指以失调或异常细胞生长或两者兼有为特征的病况，包括非癌性病况(诸如赘生物、癌前病况、良性肿瘤)和癌症。

如本文所用的术语“受试者”(或“患者”)包括动物界中易患或罹患所指示疾病或病症的所有成员。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物，例如，人或非人哺乳动物。所述方法也适用于伴侣动物，诸如狗和猫，以及家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪，以及其他驯养和野生动物。根据本发明“需要”治疗的受试者可能“罹患或怀疑罹患”特定疾病或病症，可能已被确诊或以其他方式呈现有足够数量的风险因素或足够数量的体征或症状或体征或症状的组合，使得医疗专业人员可诊断或怀疑受试者罹患该疾病或病症。因此，罹患和疑似罹患特定疾病或病症的受试者不一定是两个不同的群体。

可用本发明的化合物治疗的非癌性(例如，细胞增殖性)疾病或病症的示例性类型包括炎性疾病和病况、自身免疫性疾病、神经变性疾病、心脏疾病、病毒性疾病、慢性和急性肾脏疾病或损伤、代谢性疾病以及过敏性和遗传性疾病。

特定非癌性疾病和病症的代表性示例包括类风湿性关节炎、斑秃、淋巴增生性病况、自身免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、无汗性外胚层发育不良、单纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、胆囊炎、肢端肥大症、类风湿性脊柱炎、骨关节炎、痛风、硬皮病、败血症、败血性休克、泪腺炎、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、内毒素性休克、子***、革兰氏阴性败血症、干燥性角结膜炎、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎症、慢性移植物排斥、化脓性汗腺炎、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、白塞氏综合征(Behcet's syndrome)、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、多发性硬化、幼年发作型糖尿病、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、自身免疫性血管炎、甲状腺炎、爱迪生氏病(Addison's disease)、扁平苔藓、阑尾炎、大疱性天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、重症肌无力、免疫球蛋白A肾病变、桥本氏病(Hashimoto’s disease)、舍格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、白斑、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulomatosis)、肉芽肿性***、自身免疫性***、结节病、风湿性心脏炎、强直性脊柱炎、格雷夫氏病(Grave’s disease)、自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、银屑病性关节炎、湿疹、疱疹样皮炎、溃疡性结肠炎、胰腺纤维化、肝炎、肝纤维化、CD14介导的败血症、非CD14介导的败血症、急性和慢性肾病、肠易激综合征、胃灼热(pyresis)、再狭窄、子***、中风和缺血性损伤、神经创伤、急性和慢性疼痛、变应性鼻炎、变应性结膜炎、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、急性冠脉综合征、恶病质、疟疾、麻风、利什曼病(leishmaniasis)、莱姆病(Lyme disease)、莱特尔氏综合征(Reiter’ssyndrome)、急性滑膜炎、肌肉变性、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎、椎间盘突出、破裂或脱垂综合征、骨硬化症、鼻鼻窦炎、血栓形成、硅肺、肺结节病、骨吸收病(诸如骨质疏松症)、纤维肌痛、AIDS和其他病毒性疾病(诸如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒和巨细胞病毒)、糖尿病I型和II型、肥胖症、胰岛素抵抗和糖尿病性视网膜病变、22q11.2缺失综合征、安吉尔曼综合征(Angelmansyndrome)、卡纳万病(Canavan disease)、乳糜泻、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease)、色盲、猫叫样哭泣(Cri du chat、唐氏综合征(Down syndrome)、囊性纤维化、迪谢内肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、血友病、克氏综合征(Klinefleter’ssyndrome)、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、镰状细胞病、泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)、特纳综合征(Turnersyndrome)、尿素循环障碍、地中海贫血、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、葡萄膜炎、多肌炎、直肠炎、间质性肺纤维化、皮肌炎、动脉粥样硬化、动脉硬化、肌萎缩侧索硬化、无社会性、静脉曲张、***炎、抑郁症和婴儿猝死综合征。

在其他实施方案中，所述方法针对治疗患有癌症的受试者。广义上，本发明的化合物可有效治疗癌(实体瘤，包括原发性肿瘤和转移性肿瘤两者)、肉瘤、黑色素瘤和血液癌症(影响包括淋巴细胞、骨髓和/或***的血液的癌症)，诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。包括成人肿瘤/癌症和儿童肿瘤/癌症。癌症可能是血管化的、或尚未基本上血管化的或非血管化的肿瘤。

癌症的代表性示例包括肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如，卡波西淋氏(Kaposi’)和AIDS相关淋巴瘤)、阑尾癌、儿童癌症(例如，儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤)、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、尿膀胱癌、脑癌(例如，神经胶质瘤和胶质母细胞瘤，诸如脑干神经胶质瘤、妊娠滋养层瘤神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原发性神经外胚层瘤、视通路和下丘脑神经胶质瘤)、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、神经***癌症(例如，中枢神经***癌症、中枢神经***淋巴瘤)、***、慢性骨髓增生性病症、结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌)、真性红细胞增多症、淋巴样赘生物、蕈样霉菌病、塞泽里综合征(Sezary Syndrome)、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃肠癌(例如，胃癌、小肠癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤(GIST))、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌症、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、肾癌(例如，维尔姆斯瘤(Wilm’s Tumor)、透明细胞肾细胞癌)、肝癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、沃尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’smacroglobulinema)、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌(merkel cellcarcinoma)、间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、多发性内分泌瘤形成(MEN)、骨髓增生异常综合征、特发性血小板增多症、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌(例如，口癌、唇癌、口腔癌(oral cavity cancer)、舌癌、口咽癌、喉癌(throatcancer,laryngeal cancer))、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜力瘤)、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、血浆细胞赘生物、胸膜肺母细胞瘤、***癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、子宫癌(例如，子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌)、鳞状细胞癌、睾丸癌、胸腺瘤(thymoma,thymic carcinoma)、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、尿道癌、滋养层瘤、***癌和外阴癌。

可用本发明化合物治疗的肉瘤同样包括软组织癌和骨癌两者，其代表性示例包括骨肉瘤或成骨性肉瘤(骨)(例如，尤因氏肉瘤(Ewing’ssarcoma))、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横纹肌肉瘤(骨骼肌)、间皮性肉瘤或间皮瘤(体腔的膜衬)、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、神经胶质瘤或星形细胞瘤(脑中发现的神经源性***)、粘液肉瘤(原始胚性***)和间叶瘤(mesenchymoustumor)或混合性中胚叶瘤(混合性***类型)。

在一些实施方案中，本发明的方法需要治疗患有血液***、肝脏、脑、肺、结肠、胰腺、***、卵巢、乳腺、皮肤和子宫内膜的细胞增殖性疾病或病症的受试者。

如本文所用，“血液***的细胞增殖性疾病或病症”包括淋巴瘤、白血病、髓样赘生物、肥大细胞赘生物、骨髓增生异常、良性单克隆丙种球蛋白病、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多症、慢性髓细胞性白血病、原因不明性髓样化生和特发性血小板增多症。因此，血液癌症的代表性示例可包括多发性骨髓瘤，淋巴瘤(包括T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和ALK+间变性大细胞淋巴瘤(例如，B细胞非霍奇金淋巴瘤，选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤或活化的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)/白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症、转移性胰腺腺癌、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、儿童淋巴瘤以及淋巴细胞和皮肤来源的淋巴瘤，例如，小淋巴细胞性淋巴瘤，白血病，包括儿童白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓性白血病(例如，急性单核细胞白血病)、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病和肥大细胞白血病，髓样赘生物和肥大细胞赘生物。

如本文所用，“肝脏的细胞增殖性疾病或病症”包括影响肝脏的所有形式的细胞增殖性病症。肝脏的细胞增殖性病症可包括肝癌(例如，肝细胞癌、肝内胆管癌和肝母细胞瘤)、肝脏的初癌或癌前病况、肝脏的良性生长或病变、肝脏的恶性生长或病变，以及除肝脏以外的身体组织和器官中的转移性病变。脑的细胞增殖性病症可包括肝脏的增生、化生、发育不良、肝细胞癌、肝内胆管癌(胆管癌)、血管肉瘤、血管肉瘤、肝母细胞瘤和继发性肝癌(转移性肝癌)。

如本文所用，“脑的细胞增殖性疾病或病症”包括影响脑的所有形式的细胞增殖性病症。脑的细胞增殖性病症可包括脑癌(例如，神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤和原始神经外胚层瘤(髓母细胞瘤))、脑的初癌或癌前病况、脑的良性生长或病变、脑的恶性生长或病变，以及除脑以外的身体组织和器官中的转移性病变。脑的细胞增殖性病症可包括脑的增生、化生和发育不良。

如本文所用，“肺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。肺的细胞增殖性疾病包括肺癌、肺的初癌和癌前病况、肺的良性生长或病变、肺的增生、化生和发育不良，以及除肺以外的身体组织和器官中的转移性病变。肺癌包括所有形式的肺癌，例如，恶性肺赘生物、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。肺癌包括小细胞肺癌(“SLCL”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、鳞状细胞癌和间皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌”、支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌还包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞类型)的肺赘生物。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗非转移性或转移性肺癌(例如，NSCLC、ALK阳性NSCLC、携带ROS1重排的NSCLC、肺腺癌和鳞状细胞肺癌)。

如本文所用，“结肠的细胞增殖性疾病或病症”包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增殖性病症，包括结肠癌、结肠的初癌或癌前病况、结肠的腺瘤性息肉和结肠的异时性病变。结肠癌包括散发性和遗传性结肠癌、恶性结肠赘生物、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤、腺癌、鳞状细胞癌和鳞状细胞癌。结肠癌可与诸如以下的遗传性综合征相关：遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、MYH相关息肉病、加德纳综合征(Gardner’ssyndrome)、波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、特科特综合征(Turcot’ssyndrome)和幼年性息肉病。结肠的细胞增殖病症的特征还可在于结肠的增生、化生或发育不良。

如本文所用，“胰腺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响胰腺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。胰腺的细胞增殖性病症可包括胰腺癌、胰腺的初癌或癌前病况、胰腺的增生、胰腺的发育不良、胰腺的良性生长或病变和胰腺的恶性生长或病变，以及除胰腺以外的身体组织和器官中的转移性病变。胰腺癌包括所有形式的胰腺癌，包括导管腺癌、腺鳞癌、多形性巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液囊腺癌、腺泡癌、未分类的大细胞癌、小细胞癌、胰腺母细胞瘤、***状赘生物、粘液囊腺瘤、***状囊性赘生物和浆液囊腺瘤，以及具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞类型)的胰腺赘生物。

如本文所用，“***的细胞增殖性疾病或病症”包括影响***的所有形式的细胞增殖性病症。***的细胞增殖性病症可包括***癌、***的初癌或癌前病况、***的良性生长或病变和***的恶性生长或病变，以及除***以外的身体组织和器官中的转移性病变。***的细胞增殖性病症可包括***的增生、化生和发育不良。

如本文所用，“卵巢的细胞增殖性疾病或病症”包括影响卵巢细胞的所有形式的细胞增殖性病症。卵巢的细胞增殖性病症可包括卵巢的初癌或癌前病况、卵巢的良性生长或病变、卵巢癌，以及除卵巢以外的身体组织和器官中的转移性病变。卵巢的细胞增殖性病症可包括卵巢的增生、化生和发育不良。

如本文所用，“乳腺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响乳腺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。乳腺的细胞增殖性病症可包括乳腺癌、乳腺的初癌或癌前病况、乳腺的良性生长或病变，以及除乳腺以外的身体组织和器官中的转移性病变。乳腺的细胞增殖性病症可包括乳腺的增生、化生和发育不良。

如本文所用，“皮肤的细胞增殖性疾病或病症”包括影响皮肤细胞的所有形式的细胞增殖性病症。皮肤的细胞增殖性病症可包括皮肤的初癌或癌前病况、皮肤的良性生长或病变、黑色素瘤、恶性黑色素瘤或皮肤的其他恶性生长或病变，以及除皮肤以外的身体组织和器官中的转移性病变。皮肤的细胞增殖性病症可包括皮肤的增生、化生和发育不良。

如本文所用，“子宫内膜的细胞增殖性疾病或病症”包括影响子宫内膜细胞的所有形式的细胞增殖性病症。子宫内膜的细胞增殖性病症可包括子宫内膜的初癌或癌前病况、子宫内膜的良性生长或病变、子宫内膜癌，以及除子宫内膜以外的身体组织和器官中的转移性病变。子宫内膜的细胞增殖性病症可包括子宫内膜的增生、化生和发育不良。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗T细胞白血病或T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗髓样白血病。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗黑色素瘤。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗三阴性乳腺癌(TNBC)。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗鼻咽癌(NPC)。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗微卫星稳定性结直肠癌(mssCRC)。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗胸腺瘤。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗类癌。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗胃肠间质瘤(GIST)。

本发明的化合物以及它们的药学上可接受的盐和立体异构体可作为单一疗法或通过组合疗法的方式施用于患者，例如，癌症患者。疗法可以是“前线/一线”，即，作为没有经历既往抗癌治疗方案的患者的初始治疗，单独或与其他治疗组合；或“二线”，作为已经历既往抗癌治疗方案的患者的治疗，单独或与其他治疗组合；或者作为“三线”、“四线”等治疗，单独或与其他治疗组合。还可对以前接受过不成功或部分成功的治疗、但对特定治疗无反应或不耐受的患者给予疗法。疗法还可作为辅助治疗给予，即，防止目前没有可检测疾病或手术去除肿瘤后的患者的癌症复发。因此，在一些实施方案中，可向已接受先前疗法的患者施用所述化合物，所述先前疗法诸如化学疗法、放射免疫疗法、手术疗法、免疫疗法、放射疗法、靶向疗法或其任一组合。

本发明的方法可能需要以单剂量或多剂量(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20或更多剂量)向患者施用发明化合物或其药物组合物。例如，施用频率可在每日一次直到约每八周一次范围。在一些实施方案中，施用频率在约每日一次持续1、2、3、4、5或6周的范围，并且在其他实施方案中需要至少一个28日的周期，其包括持续3周(21日)的每日施用，之后是7日的停用期。在其他实施方案中，化合物可在两日半的时程内每日两次(BID)(总共5剂)或在两日的时程内每日一次(QD)(总共2剂)给药。在其他实施方案中，化合物可在五日的时程内每日一次(QD)给药。

组合疗法

本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体可与至少一种其他活性剂(例如抗癌剂)或方案组合或同时用于治疗疾病和病症。本文中的术语“与……组合”和“同时”意指共施用药剂，其包括通过相同或单独的剂型以及通过相同或不同的施用方式进行的基本上同期的施用，或顺序施用，例如，作为同一治疗方案的一部分实施，或通过连续的治疗方案实施。因此，如果顺序给予，则在开始施用第二药剂时，两种药剂中的第一种在一些情况下仍可在治疗部位检测到有效浓度。可确定顺序和时间间隔，使得它们可一起发挥作用(例如，协同作用，以提供比以其他方式施用时增加的益处)。例如，可同时或在不同时间点以任何顺序依次施用药剂；然而，如果不同时施用，则它们可在足够接近的时间施用，以提供期望的治疗效果，该施用可以协同方式进行。因此，所述术语不限于在完全相同的时间施用活性剂。

在一些实施方案中，治疗方案可包括将本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体与一种或多种已知用于治疗疾病或病症(例如，癌症)的另外的治疗剂组合施用。另外的抗癌治疗剂的剂量可与已知或推荐剂量相同或甚至更低。参见Hardman等编辑，Goodman和Gilman的治疗学基础的药理学基础(ThePharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics)，第10版，McGraw-Hill,NewYork,2001；医师案头参考(Physician's Desk Reference)第60版，2006。例如，本领域已知可与本发明化合物组合使用的抗癌剂。参见例如美国专利9,101,622(其第5.2节)和美国专利9,345,705B2(其第12-18栏)。另外的抗癌剂和治疗方案的代表性示例包括辐射疗法、化学治疗剂(例如，有丝***抑制剂、血管生成抑制剂、抗激素、自噬抑制剂、烷基化剂、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、抗雄激素、信号转导途径抑制剂、抗微管剂、铂配位络合物、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和拓扑异构酶抑制剂)、免疫调节剂、治疗性抗体(例如，单特异性和双特异性抗体)和CAR-T疗法。

在一些实施方案中，本发明的化合物和另外的抗癌治疗剂可间隔小于5分钟、间隔小于30分钟、间隔小于1小时、间隔约1小时、间隔约1到约2小时、间隔约2小时到约3小时、间隔约3小时到约4小时、间隔约4小时到约5小时、间隔约5小时到约6小时、间隔约6小时到约7小时、间隔约7小时到约8小时、间隔约8小时到约9小时、间隔约9小时到约10小时、间隔约10小时到约11小时、间隔约11小时到约12小时、间隔约12小时到18小时、间隔18小时到24小时、间隔24小时到36小时、间隔36小时到48小时、间隔48小时到52小时、间隔52小时到60小时、间隔60小时到72小时、间隔72小时到84小时、间隔84小时到96小时或间隔96小时到120小时施用。两种或更多种抗癌治疗剂可在同一患者就诊内施用。

在一些实施方案中，周期性施用本发明的化合物和另外的治疗剂(例如，抗癌治疗剂)。举例来说，在癌症治疗的背景下，循环疗法涉及施用一种抗癌治疗剂一段时间，之后施用第二抗癌治疗剂一段时间，并重复该顺序施用，即，循环，以便减少对一种或两种抗癌治疗剂产生抗性，以避免或减少一种或两种抗癌治疗剂的副作用，和/或改善疗法的功效。在一个示例中，循环疗法涉及施用第一抗癌治疗剂一段时间，之后施用第二抗癌治疗剂一段时间，任选地，之后施用第三抗癌治疗剂一段时间等等，并重复该顺序施用，即，循环，以便减少对一种抗癌治疗剂产生抗性，以避免或减少一种抗癌治疗剂的副作用，和/或改善抗癌治疗剂的功效。

在一些实施方案中，且取决于所治疗的特定癌症，本发明的化合物可与至少一种诸如以下的其他抗癌剂组合使用：紫杉醇(例如，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、卡波西肉瘤、***和胰腺癌)、托泊替康(Topotecan)(例如，卵巢癌和肺癌)、伊立替康(Irinotecan)(例如，结肠癌和小细胞肺癌)、依托泊苷(Etoposide)(例如，睾丸癌、肺癌、淋巴瘤和非淋巴细胞性白血病)、长春新碱(例如，白血病)、甲酰四氢叶酸(例如，结肠癌)、六甲蜜胺(Altretamine)(例如，卵巢癌)、柔红霉素(例如，急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)和卡波西肉瘤)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)(例如，乳腺癌、胃癌和食道癌)、利妥昔单抗(Rituximab)(例如，非霍奇金淋巴瘤)、西妥昔单抗(Cetuximab)(例如，结直肠癌、转移性非小细胞肺癌和头颈癌)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)(例如，转移性HER2阳性乳腺癌)、阿仑珠单抗(Alemtuzumab)(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)和T-细胞淋巴瘤)、帕尼单抗(Panitumumab)(例如，结肠癌和直肠癌)、他莫昔芬(Tamoxifen)(例如，乳腺癌)、氟维司群(Fulvestrant)(例如，乳腺癌)、来曲唑(Letrazole)(例如，乳腺癌)、依西美坦(Exemestane)(例如，乳腺癌)、氮杂胞苷(Azacytidine)(例如，骨髓增生异常综合征)、丝裂霉素C(Mitomycin C)(例如，胃肠癌、***癌和乳腺癌)、更生霉素(Dactinomycin)(例如，维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤、滋养层赘生物、睾丸癌和卵巢癌)、埃罗替尼(Erlotinib)(例如，非小细胞肺癌和胰腺癌)、索拉非尼(Sorafenib)(例如，肾癌和肝癌)、替西罗莫司(Temsirolimus)(例如，肾癌)、硼替佐米(Bortezomib)(例如，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)、培门冬酶(例如，急性淋巴母细胞性白血病)、卡博替尼(Cabometyx)(例如，肝细胞癌、甲状腺髓样癌和肾细胞癌)、派姆单抗(Pembrolizumab)(例如，***、胃癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和头颈部鳞状细胞癌)、纳武单抗(Nivolumab)(例如，结直肠癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌和尿路上皮癌)、瑞戈非尼(Regorafenib)(例如，结直肠癌、胃肠间质瘤和肝细胞癌)、西米普利单抗(Cemiplimab)(例如，皮肤鳞状细胞癌(CSCC))、阿维鲁单抗(Avelumab)(例如，梅克尔细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)(例如，膀胱癌和肺癌)、阿特珠单抗(Atezolizumab)(例如，尿路上皮癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、小细胞肺癌(SCLC)和肝细胞癌(HCC))和伊匹单抗(Ipilimumab)(例如，黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、膀胱癌和***癌)。

药物试剂盒

可将本组合物组装到试剂盒或药物***中。根据本发明的这一方面的试剂盒或药物***包括载体或包装，诸如盒子、纸盒、管等，在其中密闭地具有一个或多个容器，诸如小瓶、管、安瓿或瓶，所述容器容纳本发明的化合物或含有所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述化合物和载体可设置于相同或单独的容器中。本发明的试剂盒或药物***还可包括用于使用化合物和组合物的打印说明书。

在考虑以下实施例时，将进一步理解本发明的这些和其他方面，这些实施例旨在说明本发明的某些特定实施方案，但并不旨在限制如由权利要求所限定的本发明的范围。

实施例

在考虑以下实施例时，将进一步理解本发明的这些和其他方面，这些实施例旨在说明本发明的某些特定实施方案，但并不旨在限制如由权利要求所限定的本发明的范围。

实施例1：3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将3-(6-溴-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.0g,9.3mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(11.5g,37.3mmol)、磷酸钾(2.0g,9.3mmol)、[1,1”-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.7g,1.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在90℃搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩，得到残余物，将其溶解于乙酸乙酯(500mL)中。添加水(500mL)并分离各层。在剧烈搅拌下将固体NaCl添加到水层中直至达到NaCl饱和。通过过滤去除未溶解的NaCl，并用四氢呋喃(500mL×2)进一步萃取水相。将合并的有机层干燥并浓缩，得到粗制产物，将其使用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1到100％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.1g,36％)。MS[M+H]⁺＝426.3。

4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.0g,2.4mmol)和10％ Pd/C(400mg)的混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。在氢气氛下将悬浮液在室温(rt)下搅拌16小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(1.0g,91％)，其不进一步纯化即使用。MS[M+H]⁺＝428.3。

3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.3mmol)中添加4.0M HCl/二烷(6mL)，并且关闭反应容器并将反应物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(1.0g,100％)，其不进一步纯化即使用。MS[M+H]⁺＝328.3。

实施例2：5-氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂 -7-甲醛的合成/>

7-乙烯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂5(2H)-酮

将7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(4.5g,18.7mmol)、三氟(乙烯基)-硼烷钾盐(5.0g,37.3mmol)、N-环己基-N-甲基环己胺(7.3g,37.3mmol)、[1,1”-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.4g,1.9mmol)于1,4-二/>烷(30mL)中的混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯(500mL)稀释。用水(500mL)洗涤有机层。分离各层并将NaCl添加到水层中，直到形成饱和溶液。然后用四氢呋喃(500mL×2)萃取水层。将有机层合并且用MgSO₄干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到粗制产物，将其通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1到5:1洗脱)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2.5g,71％)。MS[M+H]⁺＝190.2。

4-苯基-7-乙烯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂5(2H)-酮

将7-乙烯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(2.4g,12.7mmol)、碘苯(2.6g,12.7mmol)、磷酸钾(0.7g,3.2mmol)、1,10-菲咯啉(0.9g,5.1mmol)和碘化铜(I)(1.0g,5.1mmol)于甲苯(20mL)中的混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯(500mL)稀释。用水(500mL)洗涤有机相。将NaCl添加到水层中，直到形成饱和溶液，并用四氢呋喃(500mL×2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将粗制产物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1到5:1洗脱)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.9g,56％)。MS[M+H]⁺＝266.2。

5-氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂7-甲醛

在室温向4-苯基-7-乙烯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(600mg,2.3mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(796mg,6.8mmol)和高碘酸钠(963mg,4.5mmol)于丙酮/水(15mL,3:2)中的溶液中添加锇酸(VI)钾二水合物(40mg,0.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后添加乙酸乙酯(500mL)并用水(500mL)洗涤有机层。将NaCl添加到水层中，直到形成饱和溶液。用THF(500mL×2)萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。将粗制产物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1到3:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(300mg,50％)。MS[M+H]⁺＝268.2。

实施例3：3-(1-氧代-5-(1-((5-氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂 -7-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1)的合成/>

将5-氧代-4-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂-7-甲醛(80mg,0.3mmol)、3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(98mg,0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(191mg,0.9mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将悬浮液浓缩并用制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(29.9mg,17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.55-7.39(m,8H),7.37-7.28(m,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.49-4.39(m,3H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.92(t,J＝5.2Hz,2H),3.56(s,2H),2.97(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),2.94-2.87(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.48-2.34(m,1H),2.13(t,J＝11.0Hz,2H),2.05-1.95(m,1H),1.84-1.67(m,4H)。MS[M+H]⁺＝579.8。

实施例4：4-氧代-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛的合成

1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯

向1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(2.0g,9.43mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g,12.2mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(2.6g,18.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。用水(50mL×3)洗涤有机层。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.6g,78％)。MS[M+H]⁺＝356.17。

4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯

向1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(2.6g,7.3mmol)于CH₃CN(20mL)中的溶液中添加HCl水溶液(3N,5mL)并且将反应物在80℃搅拌1.5小时。然后将反应物用NaHCO₃水溶液中和到pH＝7并用水(50mL)稀释。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将有机层合并且在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.15g,62％)。MS[M+H]⁺＝210.08。

4-氧代-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯

在氮气下，将4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(1.15g,5.5mmol)、苯基硼酸(1.05g,8.25mmol)、Cu(OAc)₂(995mg,5.5mmol)和三乙胺(1.1g,11.0mmol)于二氯甲烷(DCM)(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(50mL×3)洗涤有机层。将有机层在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(700mg,44.6％)。MS[M+H]⁺＝286.10。

2-(羟基甲基)-5-苯基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

将4-氧代-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(700mg,2.45mmol)和CaCl₂(430mg,3.8mmol)于EtOH(10mL)中的溶液在0℃搅拌10分钟。添加固体NaBH₄(280mg,7.4mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，得到呈白色固体的标题化合物(250mg,84％)。MS[M+H]⁺＝244.10。

4-氧代-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛

将2-(羟基甲基)-5-苯基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(250mg,1.0mmol)、NaHCO₃(864mg,10mmol)和戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(DMP,875mg,2.0mmol)于DCM(25mL)中的悬浮液在室温搅拌1小时。然后添加水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水相。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(150mg,62％)。MS[M+H]⁺＝242.10。

实施例5：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5a]吡嗪- 2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(8)的合成

将4-氧代-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛(150mg,0.62mmol)、3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(203mg,0.62mmol)和NaBH(OAc)₃(254mg,1.2mmol)于DMF(5mL)中的溶液在rt搅拌16小时。将反应物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机层合并且经Na₂SO₄干燥。在减压下去除溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(12mg,3.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.17(s,1H),7.64(s,1H),7.51-7.37(m,5H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(s,1H),5.09(s,1H),4.54-4.14(m,7H),3.09-2.85(m,3H),2.65(d,J＝15.0Hz,1H),2.44-2.33(m,1H),2.23-1.94(m,3H),1.91-1.59(m,4H)。MS[M+H]⁺＝553.20。

实施例6：3-(5-(1-(3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)苄基)哌啶- 4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(12)的合成

3-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

在氮气氛下用(3-氨基苯基)甲醇(320mg,2.6mmol)、Pd(OAc)₂(24mg,0.11mmol)、Xantphos(64mg,0.11mmol)和K₃PO₄(552mg,2.6mmol)处理3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(400mg,2.2mmol)于10mL无水DMF中的溶液，并将反应混合物在120℃搅拌16小时。在完成后，用乙酸乙酯(EtOAc)(50mL)萃取反应混合物并分离各层。将有机相浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(30mg,6％)。MS[M+H]⁺＝231.0。

3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)苯甲醛

向3-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(20mg,0.09mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(74mg,0.17mmol)和NaHCO₃(34mg,0.40mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将悬浮液过滤并将滤液浓缩，得到呈黄色固体的粗制标题化合物(10mg,49％)，其不进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.98(s,1H),7.71(dt,J＝2.3,1.0Hz,1H),7.48-7.45(m,2H),7.39-7.36(m,1H),7.27(s,1H),7.14(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),6.83(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),6.18(t,J＝7.2Hz,1H),3.63(s,3H)。

3-(5-(1-(3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(12)

向3-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)苯甲醛(10mg,0.04mmol)和3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(14mg,0.04mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Na(OAc)₃BH(17mg,0.08mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物过滤并浓缩滤液，得到粗制残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色固体的化合物12(3.3mg,15％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.13-7.06(m,3H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.17(t,J＝7.2Hz,1H),5.09(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.42(dd,J＝17.2,2.6Hz,1H),4.29(dd,J＝17.4,2.8Hz,1H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.52(s,3H),3.48(s,2H),3.21-3.11(m,1H),2.99-2.87(m,3H),2.67-2.56(m,2H),2.44-2.33(m,1H),2.13-2.04(m,2H),2.01-1.96(m,1H),1.87-1.68(m,4H)。MS[M+H]⁺＝540.3。

实施例7：3-[1-氧代-5-[1-[(2-氧代-1-苯基-吲哚啉-6-基)甲基]-4-哌啶基]异 吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(18)的合成

6-溴-1-苯基-吲哚啉-2-酮

在氮气氛下将碘苯(5.53g,27.12mmol)添加到6-溴吲哚啉-2-酮(5g,23.58mmol)于乙腈(ACN,75mL)中的悬浮液中。当将悬浮液加热到40℃并搅拌30分钟时，将稳定的氮气流鼓泡通过悬浮液。添加K₂CO₃(7.17g,51.88mmol)、CuI(449.08mg,2.36mmol)和N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(415.72mg,4.72mmol)并在氮气氛下将反应混合物加热到80℃保持5小时。在反应完成后，将其冷却到室温，添加1M HCl(100mL)，并用EtOAc(100mL×3)萃取溶液。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，并在真空中去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱(洗脱剂：0～50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(3.3g，49％产率)。MS[M+H]⁺＝288.0。

苯基-6-乙烯基-吲哚啉-2-酮

向6-溴-1-苯基-吲哚啉-2-酮(2.8g,9.72mmol)于二烷(32mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(2.60g,19.44mmol)、Pd(dppf)Cl₂(711.04mg,0.972mmol)和K₂CO₃(4.03g,29.15mmol)。将混合物在110℃搅拌12小时。在反应完成后，将其冷却到室温，并倾倒到H₂O(40mL)中并且用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制残余物。将残余物通过MPLC(SiO₂，石油醚:EtOAc＝10/1到1/1)纯化，得到呈红色固体的标题化合物(1.5g，66％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54-7.42(m,2H),7.40-7.28(m,3H),7.23-7.13(m,1H),7.08-6.97(m,1H),6.79-6.69(m,1H),6.63-6.48(m,1H),5.63-5.49(m,1H),5.14(d,J＝10.9Hz,1H),3.63(s,2H)。

2-氧代-1-苯基-吲哚啉-6-甲醛

在-78℃将臭氧鼓泡到1-苯基-6-乙烯基-吲哚啉-2-酮(1.5g,6.38mmol)于DCM(30mL)中的溶液中达30分钟。在通过N₂吹扫过量O₃后，在-78℃添加Me₂S(7.92g,127.51mmol)。将反应物在20℃搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗制产物。将残余物通过MPLC(SiO₂，石油醚:EtOAc＝10/1到1/1)纯化，得到呈红色固体的标题化合物(370mg，25％产率)。MS[M+H]⁺＝238.1。

3-[1-氧代-5-[1-[(2-氧代-1-苯基-吲哚啉-6-基)甲基]-4-哌啶基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(18)

与实施例6中的化合物12类似地制备化合物18。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07-10.93(m,1H),8.23(s,0.5H),7.64-7.53(m,3H),7.50-7.22(m,6H),7.05-6.99(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.14-5.04(m,1H),4.47-4.20(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.44(br s,2H),2.89(br d,J＝11.9Hz,2H),2.66-2.55(m,2H),2.46-2.34(m,2H),2.07-1.93(m,3H),1.78-1.69(m,2H),1.68-1.56(m,2H)。MS[M+H]⁺＝549.1。

实施例8：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(31)的合成

5-溴-2-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺

向5-溴-2-硝基苯甲酸(5g,20.32mmol)、吡啶-2-胺(1.91g,20.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.88g,60.97mmol)于50mL DMF中的溶液中添加HATU(9.3g,24.38mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。添加H₂O(200mL)并用DCM(2×200mL)萃取水相。将有机相合并，浓缩并通过硅胶柱色谱(甲醇(MeOH):DCM＝1/100到3/100)纯化，得到标题化合物(3.6g,55％)。

2-氨基-5-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺

将5-溴-2-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(2.60g,8.07mmol)、NH₄Cl(2.16g,40.36mmol)于乙醇(EtOH)/H₂O(30mL,v:v＝7/3)中的溶液在50℃在N₂气氛下搅拌30分钟。添加Fe(2.25g,40.36mmol)并将反应物再搅拌2小时。将悬浮液过滤，得到透明有机相，将其浓缩并通过硅胶柱色谱(MeOH:DCM＝1/100到5/100)纯化，得到标题化合物(0.8g,33.9％)。

6-溴-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮

将2-氨基-5-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.1g,3.77mmol)于原甲酸三乙酯(22mL)中的溶液在140℃搅拌2小时。然后将混合物浓缩，得到粗制产物，将其通过硅胶柱色谱(MeOH:DCM＝1/100到3/100)纯化，得到标题化合物(800mg,70％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.69(ddd,J＝4.9,1.9,0.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(dd,J＝8.0,1.9Hz,0H),8.10-8.06(m,1H),7.86(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H)。

3-(吡啶-2-基)-6-乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮

向6-溴-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(300mg,1.33mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(357.13mg,2.67mmol)和N-环己基-N-甲基环己胺(520.83mg,2.67mmol)于1,4-二烷(6mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(97.1mg,0.13mmol)。将混合物在70℃在N₂气氛下搅拌16小时。然后将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱(MeOH:DCM＝1/100到3/100)纯化，得到标题化合物(180mg,73％)。

4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-甲醛

将3-(吡啶-2-基)-6-乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮(150mg,0.6mmol)于6mL MeOH中的溶液在-78℃搅拌5分钟，然后将O₃鼓泡通过达10分钟。然后将混合物浓缩，得到粗制产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(60mg,40％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.70-8.66(m,2H),8.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.10(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H)。

3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(31)

与实施例6中的化合物12类似地制备化合物31，产率为13％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.67(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),3.70(s,2H),2.97(d,J＝11.3Hz,3H),2.94-2.82(m,1H),2.70-2.54(m,1H),2.46-2.29(m,1H),2.16(t,J＝10.0Hz,2H),2.05-1.93(m,1H),1.82-1.69(m,3H)。MS[M+H]⁺＝563.0。

实施例9：3-[1-氧代-5-[1-[(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基]-4-哌啶基] 异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(38)的合成

1-氨基吡啶盐

在0℃向氨基2,4,6-三甲基苯磺酸盐(17.06 g,79.27 mmol)于DCM(200 mL)中的混合物中逐滴添加3-溴吡啶(12 g,75.95 mmol)于DCM(150mL)中的溶液。将混合物在20℃搅拌12小时。通过过滤收集白色固体并用EtOAc(100 mL)洗涤。将滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体的标题化合物(23.3 g,78.7％)，其不进一步纯化即使用。

6-溴-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯在0℃向1-氨基吡啶盐(23.30g,62.43 mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(100 mL)中的溶液中添加K₂CO₃(21.57 g,156.09mmol)和3-苯基丙-2-炔酸甲酯(6.25 g,39.02 mmol)。然后将混合物在20℃搅拌16小时。向反应物中添加水(300 mL)，并用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取水相。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝15/1到4/1)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(5.2 g,32％)。

6-溴-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

向6-溴-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(5.2g,15.70mmol)于H₂O(26mL)和MeOH(50mL)中的溶液中一次性添加KOH(4.41g,78.51mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩。用1N HCl将水相酸化到pH＝3，并且将所形成的白色固体过滤并用水(20mL)洗涤。将滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体的标题化合物(4.6g)，其不进一步纯化即使用。

6-溴-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶

将6-溴-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(4.6g,14.50mmol)于1,2-二氯苯(30mL)中的悬浮液脱气并用N₂吹扫三次，然后将混合物在170℃在N₂下搅拌3小时。然后将反应物冷却到室温，并通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.1g,53％)。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.63(d,J＝0.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.37-7.49(m,4H),7.15-7.18(m,1H),6.82(s,1H)。

2-苯基-6-乙烯基-吡唑并[1,5-a]吡啶

向6-溴-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶(200mg,0.73mmol)于二甲氧基乙烷(1.6mL)和H₂O(0.8mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(169.17mg,1.10mmol)、Na₂CO₃(256.12mg,2.42mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(51.40mg,73μmol)。将混合物在70℃于N₂下搅拌12小时。然后将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶柱色谱(己烷:EtOAc＝4:1)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(130mg,81％)。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ8.42(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.51(m,3H),7.36-7.40(m,1H),7.33-7.34(m,1H),6.79(s,1H),6.64-6.72(m,1H),5.76(d,J＝17.6Hz,1H),5.33(d,J＝11.2Hz,1H)。

2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛

在20℃用NaIO₄(1.77g,8.29mmol)和OsO₄(42.13mg,166μmol)将2-苯基-6-乙烯基-吡唑并[1,5-a]吡啶(730mg,3.31mmol)于二烷(20mL)和H₂O(10mL)中的溶液处理12小时。将混合物用饱和Na₂SO₃水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到0/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg,27％)。

3-[1-氧代-5-[1-[(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基]-4-哌啶基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(38)

与实施例6中的化合物12类似地制备化合物38，产率为18％，呈白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),10.71(s,1H),8.67(s,1H),9.00(s,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.52(m,4H),7.37-7.43(m,2H),7.16(s,1H),5.08-5.13(m,1H),4.47(s,1H),4.40-4.43(m,2H),4.28-4.33(m,1H),3.06-3.15(m,3H),2.86-3.01(m,3H),2.35-2.40(m,1H),1.69-2.12(m,6H)。MS[M+H]⁺＝534.3。

实施例10：3-[1-氧代-5-[1-[[4-氧代-3-(2-吡啶基)酞嗪-6-基]甲基]-4-哌啶 基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(43)的合成

3,6-二溴-3H-异苯并呋喃-1-酮

向6-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(5.7g,26.76mmol)于CHCl₃(60mL)中的溶液中添加NBS(5.24g,29.46mmol)和AIBN(439.37mg,2.68mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时。然后将反应物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(10g)，其不进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.92-7.90(m,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(s,1H)。

6-溴-3-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮

将3,6-二溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(5.7g,19.53mmol)于H₂O(30mL)中的悬浮液脱气并进一步用N₂吹扫三次，然后将混合物在100℃在N₂气氛下搅拌1小时。将反应混合物倾倒到H₂O(20mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(6.87g)，其不进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.32(br s,1H),8.11-7.98(m,3H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(br s,1H)。

7-溴-2-(2-吡啶基)酞嗪-1-酮

向6-溴-3-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮(1g,4.37mmol)于AcOH(30mL)中的溶液中添加2-吡啶基肼(476.49mg,4.37mmol)。将反应物在100℃搅拌12小时，然后在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其悬浮于H₂O(50mL)和EtOAc(50mL)中。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(0.94g)，其不进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.62-8.58(m,1H),8.57(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.67-7.60(m,1H),7.55-7.48(m,1H)。

2-(2-吡啶基)-7-乙烯基-酞嗪-1-酮

将7-溴-2-(2-吡啶基)酞嗪-1-酮(0.84g,2.78mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(558.63mg,4.17mmol)、二叔丁基(环戊基)膦二氯钯铁(181.20mg,278μmol)和K₃PO₄(1.18g,5.56mmol)于THF(16mL)和H₂O(4mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫三次。将反应物在80℃在N₂气氛下搅拌1小时。将反应混合物倾倒到H₂O(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.5g,72％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.63(dd,J＝1.1,4.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.19(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝4.9,7.3Hz,1H),7.02(dd,J＝11.0,17.6Hz,1H),6.15(d,J＝17.6Hz,1H),5.53(d,J＝11.0Hz,1H)。MS[M+H]⁺＝250.2。

7-(1,2-二羟基乙基)-2-(2-吡啶基)酞嗪-1-酮

向2-(2-吡啶基)-7-乙烯基-酞嗪-1-酮(0.3g,1.20mmol)于THF(3mL)和H₂O(0.3mL)中的溶液中添加K₂OsO₄.2H₂O(44.35mg,120μmol)和NMO(422.98mg,3.61mmol)。将混合物在20℃搅拌12小时。将反应物用饱和Na₂SO₃水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色液体的标题化合物(0.27g)，其不进一步纯化即使用。

4-氧代-3-(2-吡啶基)酞嗪-6-甲醛

向7-(1,2-二羟基乙基)-2-(2-吡啶基)酞嗪-1-酮(0.27g,0.95mmol)于二烷(4mL)和H₂O(0.4mL)中的溶液中添加NaIO₄(407.72mg,1.91mmol)。将混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒到H₂O(10mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.05g,21％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.25(s,1H),8.83(s,1H),8.68(s,1H),8.64(dd,J＝1.1,4.7Hz,1H),8.66-8.60(m,1H),8.41(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(dt,J＝1.9,7.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝5.0,6.8Hz,1H)。MS[M+H]⁺＝252.1。

3-[1-氧代-5-[1-[[4-氧代-3-(2-吡啶基)酞嗪-6-基]甲基]-4-哌啶基]异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(43)

与实施例6中的化合物12类似地制备化合物43，产率为27％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.18(br s,1H),10.98(s,1H),8.66-8.59(m,2H),8.57(s,1H),8.36(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(dt,J＝1.9,7.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,13.1Hz,2H),7.58-7.52(m,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.61(br d,J＝4.8Hz,2H),4.49-4.27(m,2H),3.48(br d,J＝11.4Hz,2H),3.21-3.06(m,2H),3.00-2.85(m,2H),2.59(br d,J＝16.9Hz,1H),2.44-2.34(m,1H),2.15(br d,J＝12.9Hz,2H),2.00(br d,J＝11.1Hz,3H)。MS[M+H]⁺＝563.1。

实施例11：3-(4-氟-1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸 盐的合成

5-溴-4-氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮

在-75℃向2,2,6,6-四甲基哌啶(48.4g,342mmol)于THF(150mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2M，于环己烷中，137mL，274mmol)并且将混合物升温至0℃，在该温度下将其搅拌20min。然后将反应混合物冷却到-75℃并逐滴添加4-溴-3-氟苯甲酸(15.0g,68.5mmol)于THF(30mL)中的溶液。将反应混合物搅拌40min，然后在-75℃逐滴添加于THF(15mL)中的DMF(10.0g,137mmol)，并将所得混合物再搅拌2h。将反应混合物用5M HCl(10mL)淬灭并用盐水溶液(50mL)稀释。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下去除溶剂并将粗制材料通过硅胶柱色谱(使用EtOAc于己烷(60-80％)作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(14.0g,71％)。MS[M-H]⁺＝244.8。

3-(5-溴-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在25℃在N₂气氛下向5-溴-4-氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.00g,8.10mmol)于1,2-二氯乙烷(DCE,20mL)中的溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(2.00g,12.1mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.15g,24.3mmol)并将所得混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用盐水(15mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下去除溶剂，得到粗制残余物，将其溶解于ACN(5mL)/甲基叔丁基醚(MTBE,5mL)中并搅拌10min，得到呈淡蓝色固体的标题化合物(1.32g,48％)，将其通过过滤分离，用过量MTBE洗涤，并通过真空干燥。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.20-10.76(m,1H),7.88(dd,J＝6.1,7.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.13(dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.67-4.59(m,1H),4.50-4.43(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.44(dd,J＝4.4,12.9Hz,1H),2.01(dtd,J＝2.3,5.2,12.7Hz,1H)。MS[M+H]⁺＝340.9。

4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

在室温在连续N₂鼓泡20min下向3-(5-溴-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.32g,3.87mmol)于二烷(20mL)/水(2.2mL)中的搅拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.39g,7.74mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,1.00g,7.74mmol)和Pd(tBu₃P)₂(0.198g,0.387mmol)。将反应混合物在100℃搅拌15h。在减压下去除过量溶剂，得到粗制残余物，将其溶解于ACN(5mL)/MTBE(5mL)中并搅拌10min，得到呈白色固体的标题化合物(1.30g,72％)，将其通过过滤分离，用过量MTBE洗涤，并通过真空干燥。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),7.80-7.35(m,2H),6.11(brs,1H),5.12(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.62-4.49(m,1H),4.46-4.25(m,1H),4.03(brs,2H),3.56(t,J＝5.5Hz,2H),2.98-2.81(m,1H),2.73-2.56(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.4(m,1H),2.08-1.89(m,1H),1.44(s,9H)。MS[M+H]⁺＝444.2。

4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温在N₂气氛下向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.500g,1.13mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10-50％湿的，0.120g，0.113mmol)并将混合物在氢气氛下搅拌60h。将反应混合物通过过滤并用THF(50mL×2)洗涤。在减压下去除溶剂，得到粗制残余物，将其溶解于ACN(5mL)/MTBE(5mL)中并搅拌10min，得到呈白色固体的标题化合物(0.380g,73％)，将其通过过滤分离，用过量MTBE洗涤，并通过真空干燥。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),7.55-7.50(m,2H),5.14-5.08(m,1H),4.55(d,J＝17.4Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.10(d,J＝11.0Hz,2H),3.16-3.06(m,1H),2.98-2.78(m,3H),2.66-2.55(m,1H),2.44(dd,J＝4.6,13.1Hz,1H),2.05-1.95(m,1H),1.81-1.69(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.43(s,9H)。MS[M-H]⁺＝444.

3-(4-氟-1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐

在0℃向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g,1.0mmol)于1,4-二烷(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，于1,4-二/>烷中，5.0mL，20mmol)并且将混合物搅拌10min，然后升温至室温，保持12h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其溶解于ACN(5mL)/MTBE(5mL)中并搅拌10min，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.32g,91％)，将其通过过滤分离，用过量MTBE洗涤，并通过真空干燥。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.35-10.61(m,1H),8.37(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),5.16-5.07(m,1H),4.61-4.51(m,1H),4.43-4.33(m,1H),3.19(brs,3H),2.83(brs,3H),2.64-2.58(m,1H),2.47-2.37(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.84-1.74(m,3H)。MS[M+H]⁺＝346。

实施例12：6-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成

在25℃向6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.500g,3.12mmol)于1,4-二烷(10mL)中的搅拌溶液中添加2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1.13g,4.99mmol)、碳酸铯(3.05g,9.36mmol)和1,2-二甲基乙二胺(DMEDA,0.549g,6.24mmol)。将反应混合物用N₂脱气10min，然后在室温添加碘化铜(I)(0.297g,1.56mmol)并且将反应混合物在120℃加热24h。将反应混合物冷却到室温并且将挥发物在减压下蒸发。将粗制材料通过反相色谱纯化(使用10mM于水和ACN中的乙酸铵)纯化，之后冻干，得到呈灰白色固体的标题化合物(130mg,33％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.53(s,1H),8.38(t,J＝7.9Hz,1H),8.23-7.99(m,3H),7.77-7.58(m,2H),2.51(br s,3H)。MS[M+H]⁺＝306。/>

实施例13：3-(6-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苄腈之合成

在25℃向6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g,6.24mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加分子筛(2.00g,6.24mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(1.84g,12.5mmol)、吡啶(1.01ml,12.5mmol)和乙酸铜(II)(1.13g,6.24mmol)。将反应混合物在室温在充满空气的气球下搅拌14h。将反应混合物通过/>垫过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发，得到固体(1.5g)，将其通过硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯-己烷)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.300g,17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44-8.30(m,1H),8.15(t,J＝1.7Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.95(ddd,J＝1.1,2.1,8.1Hz,1H),7.85-7.71(m,2H),7.70-7.62(m,1H),2.53(d,J＝2.0Hz,3H)。MS[M+H]⁺＝262.1。

实施例14：5-氟-6-甲基-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成

在室温向6-氨基-2-氟-3-甲基苯甲酸(0.500g,2.96mmol)于原甲酸三乙酯(5mL)中的溶液中添加吡啶-2-胺(0.278g,2.96mmol)。将所得反应混合物在140℃搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制材料，将其通过硅胶柱色谱(使用于己烷中的EtOAc(30％)作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.150g,19％)。MS[M+H]⁺＝256.4。

实施例15：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹 唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(64)的合成

6-(溴甲基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮

在25℃向6-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.250g,0.819mmol)于ACN(10mL)中的搅拌溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS,0.292g,1.64mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN,0.067g,0.41mmol)。将反应混合物在回流下加热24h。将反应混合物在减压下蒸发，得到粗制材料，将其通过硅胶柱色谱(使用15％于己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(100mg,25％)。MS[M+H]⁺＝384.2。

3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在0℃向3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(90.0mg,0.246mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.209mL,1.23mmol)并且将混合物搅拌10min。添加6-(溴甲基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(95.0mg,0.246mmol)，并将反应混合物在室温搅拌12h。将反应混合物在减压下蒸发，得到粗制固体，将其通过制备型HPLC[方法信息：柱：X select(150mm*19)5μm，0.1％ HCOOH H₂O:ACN，流动速率：15mL/min]纯化。将纯净级分冻干，得到呈灰白色固体的标题化合物(5.8mg,4％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.59(brs,1H),8.46-8.34(m,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),8.15-8.09(m,1H),8.01-7.74(m,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.36(m,2H),6.53(s,1H),5.11(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.49-4.38(m,1H),4.33-4.24(m,1H),3.92-3.64(m,1H),3.17-2.84(m,3H),2.71(m,1H),2.66-2.56(m,3H),2.39(dd,J＝4.3,12.9Hz,2H),2.14(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.91-1.74(m,3H)。MS[M+H]⁺＝631.1。

实施例16：6-溴-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成

将2-氨基-5-溴苯甲酸(10.0g,46.3mmol)和吡啶-3-胺(4.36g,46.3mmol)于原甲酸三乙酯(100mL,600mmol)中的溶液在140℃加热48h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制固体。将粗制固体用2-丙醇洗涤并将固体过滤，得到呈淡棕色固体的标题化合物(9.00g,52％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(dd,J＝1.6,3.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.08-8.04(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),8.66-8.63(m,1H)。MS[M+H,M+2H]⁺＝302.0,304.0.

实施例17：6-溴-2-甲基-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成

将6-溴-2H-苯并[d][1,3]嗪-2,4(1H)-二酮(3.00g,12.4mmol)、2-氨基吡啶(1.28g,13.6mmol)和原乙酸三乙酯(3.02g,18.6mmol)的混合物在N₂下在140℃搅拌24h。将反应混合物冷却到室温，然后将其在减压下浓缩，得到粗制残余物。将粗制残余物通过硅胶柱色谱(使用50-90％于己烷中的EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.80g,46％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.76-8.64(m,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(dt,J＝1.9,7.7Hz,1H),8.03(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.71-7.60(m,3H),2.11(s,3H)。MS[M+H,M+2H]⁺＝316.2,318.2.

实施例18：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(67)的合成

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3-(吡啶-3-基)-6-乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮

在室温在连续N₂鼓泡下向6-溴-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(700mg,2.32mmol)于1,4-二烷(8mL)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(310mg,2.32mmol)，之后添加碳酸铯溶液(2M，于水中，1.16mL，2.32mmol)和PdCl₂(dppf)₂-CH₂Cl₂加合物(1.89g,2.32mmol)。将反应混合物在85℃搅拌18h。将乙酸乙酯(50mL)添加到反应混合物中并通过垫过滤混合物。将滤液在减压下浓缩，获得粗制产物，将其通过硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(475mg,71％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.11-8.05(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.66-8.63(m,1H),6.96(dd,J＝11.0,17.6Hz,1H),6.02(d,J＝17.6Hz,1H),5.42(d,J＝11.0Hz,1H)。MS[M+H]⁺＝250.3。

4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-甲醛

在0℃向3-(吡啶-3-基)-6-乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮(475mg,1.91mmol)于1,4-二烷(7mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加高碘酸钠(815mg,3.81mmol)和4-甲基吗啉(0.105mL,0.953mmol)，之后在0℃逐滴添加氧化锇(VIII)(4wt.％，于水中，1.50mL，0.191mmol)。将反应混合物升温到25℃并搅拌3h。在反应进行期间，观察到大量固体形成。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤固体残余物。将滤液在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其通过硅胶柱色谱(使用于己烷中的乙酸乙酯(45-95％)作为洗脱剂)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(225mg,45％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.32(dd,J＝2.0,4.4Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.68-6.65(m,1H)。MS[M+H]⁺＝252.1。

3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

将4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-甲醛(121mg,0.481mmol)和3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮,HCl(175mg,0.481mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌15min。在室温在N₂下向该反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(255mg,1.20mmol)并将反应混合物搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制固体，将其溶解于ACN:水(1:1)中并通过反相柱色谱通过使用C-18柱(用10-50％于含0.1％甲酸的水中的乙腈洗脱)纯化。将级分冻干，得到呈灰白色固体的标题化合物(40mg,14％)。将一部分固体(6.3mg,11μmol)吸收于乙腈(0.50mL)和水(0.50mL)中。在室温下向悬浮液中添加甲酸(5.0μL,0.13mmol)。将所得溶液在室温搅拌10min，然后冻干，得到呈灰白色固体的3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸盐(6.0mg,9.9μmol)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H)8.78(br s,1H)8.70(br d,J＝4.4Hz,1H)8.39(s,1H)8.16(br s,1H)8.05(br d,J＝7.7Hz,1H)7.87(br d,J＝8.2Hz,1H)7.75(br d,J＝8.2Hz,1H)7.63(br d,J＝7.1Hz,2H)7.51(brs,1H)7.41(br d,J＝7.7Hz,1H)5.09(br s,1H)4.24-4.51(m,2H)3.70(br s,1H)3.32(brs,3H)2.84-3.04(m,3H)2.56-2.72(m,2H)2.33-2.45(m,1H)2.15(br t,J＝10.4Hz,2H)1.93-2.06(m,1H)1.67-1.85(m,3H)。MS[M+H]⁺＝563.2。

实施例19：3-(1-氧代-5-(1-((2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)哌啶-4- 基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(54)的合成

6-碘-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶

将2-溴-1-苯基乙-1-酮(5.00g,25.1mmol)和5-碘吡啶-2-胺(5.53g,25.1mmol)于乙醇(100mL)中的混合物在回流下搅拌2h。在室温将碳酸氢钠(4.64g,55.3mmol)添加到反应混合物中并将混合物在回流下加热5h。用EtOAc(300mL)稀释反应混合物并用水(2×150mL)洗涤混合物。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗制化合物。将粗制化合物用己烷研磨，过滤并在真空下干燥，得到呈淡棕色固体的标题化合物(5.70g,67％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(dd,J＝0.9,1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝1.3,8.3Hz,2H),7.84(d,J＝0.6Hz,1H),7.52-7.42(m,3H),7.41-7.33(m,2H)。MS[M+H]⁺＝321。

2-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶

在室温在连续N₂鼓泡下向6-碘-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.70g,17.8mmol)于1,4-二烷(57mL)中的搅拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(2.39g,17.8mmol)、于水(26.7mL)中的Cs₂CO₃(17.4g,53.4mmol)，之后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(1.45g,1.78mmol)。将反应混合物在85℃搅拌14h。将反应混合物通过/>垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na₂SO₄洗涤并过滤。在减压下去除溶剂，得到呈淡棕色固体的标题化合物(3.50g,79％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),8.02-7.95(m,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.53-7.41(m,5H),6.68(dd,J＝11.0,17.4Hz,1H),5.79(d,J＝17.4Hz,1H),5.38(d,J＝11.0Hz,1H)。MS[M+H]⁺＝221。

2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛

将2-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00g,4.54mmol)于1,4-二烷(12.5mL)/水(1.3mL)中的溶液冷却到0℃，然后添加高碘酸钠(1.94g,9.08mmol)和N-甲基吗啉(0.230g,2.27mmol)，之后在相同温度下逐滴添加四氧化锇(4wt.％，于水中，2.89g，0.454mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物用冰冷盐水(100mL)淬灭，然后将其用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下去除溶剂，得到粗制残余物，将其通过硅胶柱色谱(使用40-60％于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(250mg,25％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.98(s,1H),8.70(s,1H),8.04-7.94(m,3H),7.77-7.64(m,2H),7.54-7.46(m,2H),7.45-7.35(m,1H)。MS[M+H]⁺＝223。

3-(1-氧代-5-(1-((2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在室温向2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(100mg,0.450mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(180mg,0.495mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后在室温添加三乙酰氧基硼氢化钠(238mg,1.13mmol)并且将混合物搅拌15h。将反应混合物用冷水(2×30mL)稀释并用10％MeOH/DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制残余物，将其通过制备型HPLC[(柱：X select(150mm*19)5μm，流动相A：0.1％于H₂O中的HCOOH，流动相B：乙腈，流动速率：15mL/min)]纯化。通过冻干去除ACN/水，得到呈白色固体的标题化合物(51mg,21％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.47-7.39(m,3H),7.35-7.29(m,1H),7.26(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),5.10(dd,J＝5.1,13.3Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),4.33-4.25(m,1H),3.54(s,2H),3.06-2.84(m,3H),2.66-2.55(m,2H),2.48-2.36(m,1H),2.20-2.08(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.86-1.68(m,4H)。MS[M+H]⁺＝534.2。

实施例20：3-(1-氧代-5-(1-((2-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基) 哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(55)的合成

N-(5-溴吡啶-2-基)苯甲脒

在0℃向5-溴吡啶-2-胺(2.00g,11.6mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.555g,13.9mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌30min，然后添加苄腈(1.43g,13.9mmol)。将反应混合物在氮气氛下在室温搅拌2h。添加碳酸氢钠水溶液(5％,20.0mL)并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物。将有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发，得到粗制残余物，将其通过硅胶柱色谱(使用于己烷中的乙酸乙酯(8-10％)作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.00g,23％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44(dd,J＝0.4,2.8Hz,1H),8.04(dd,J＝1.6,8.4Hz,2H),7.88(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.53-7.47(m,3H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H)。MS[M+H,M+2H]⁺＝276.0,278.0.

6-溴-2-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶

将碘化钾(0.812g,4.89mmol)和碘(0.993g,3.91mmol)于DMSO(15mL)中的混合物在室温搅拌10min。在室温将N-(5-溴吡啶-2-基)苯甲脒(0.900g,3.26mmol)和K₂CO₃(1.35g,9.78mmol)添加到混合物中。将混合物在100℃在氮气氛下加热2h。向反应混合物中添加5％Na₂S₂O₃水溶液(5mL)和盐水(50mL)。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其通过硅胶柱色谱(使用于己烷中的乙酸乙酯(4-6％)作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.580g,61％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.77(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),8.29-8.27(m,2H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.54-7.50(m,3H)。MS[M+H,M+2H]⁺＝273.8,275.8.

2-苯基-6-乙烯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶

在室温在连续N₂鼓泡下向6-溴-2-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(0.580g,2.12mmol)于1,4-二烷(8mL)中的搅拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(0.850g,6.35mmol)、碳酸铯(2M,1.06ml,2.12mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.173g,0.212mmol)。将所得混合物在85℃搅拌18h。将混合物在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其通过硅胶柱色谱(使用于己烷中的乙酸乙酯(9-10％)作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.340g,72％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.56(s,1H),8.31-8.28(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.55-7.48(m,3H),6.75(dd,J＝11.2,17.6Hz,1H),5.85(d,J＝17.6Hz,1H),5.46(d,J＝11.2Hz,1H)。MS[M+H]⁺＝222.3.

2-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-甲醛

在0℃向2-苯基-6-乙烯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(0.340g,1.54mmol)于1,4-二烷(6mL):水(0.2mL)中的搅拌溶液中添加高碘酸钠(0.657g,3.07mmol)和N-甲基吗啉(0.084mL,0.768mmol)，之后逐滴添加四氧化锇(4wt％水，1.21ml，0.154mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用冰冷盐水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下去除溶剂，得到粗制残余物，将其通过硅胶柱色谱(使用于己烷中的乙酸乙酯(25-28％)作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.120g,32％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.07(s,1H),9.77(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),8.27-8.25(m,2H),8.04-7.96(m,2H),7.61-7.56(m,3H)。MS[M+H]⁺＝224.2。

3-(1-氧代-5-(1-((2-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在室温向3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.160g,0.440mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加2-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(0.118g,0.528mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后将其冷却到0℃并逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.242g,1.143mmol)。将所得反应混合物在氮气氛下在室温搅拌20h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其使用反相柱色谱(用0.1％于水:乙腈中的HCOOH洗脱)纯化。通过冷冻干燥去除乙腈/水，得到呈白色固体的标题化合物(0.074g,30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(br s,1H),8.92(s,1H),8.20(dd,J＝1.6,4.0Hz,2H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.57-7.51(m,4H),7.43-7.41(m,1H),5.10(dd,J＝5.2,13.2Hz,2H),4.43(d,J＝17.2Hz,2H),4.29(d,J＝17.2Hz,2H),3.65(s,2H),3.02-2.87(m,3H),2.68-2.62(m,1H),2.428-2.37(m,1H),2.20-2.15(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.79-1.74(m,2H)。MS[M+H]⁺＝535.2。

实施例21：3-(5-(1-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代 异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成

在25℃向3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.628g,1.73mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加6-溴吲嗪-2-甲醛(0.300g,1.15mmol)和DIPEA(0.603ml,3.45mmol)。将混合物搅拌10min。在0℃逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.22g,5.76mmol)。将反应混合物在氮气氛下在25℃搅拌18h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其通过正相柱色谱(用12％于DCM中的IPA的梯度作为洗脱剂)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.240g)。将一部分分离的化合物(70mg,0.124mmol)进一步通过制备型HPLC[方法信息：柱：Xselect(150mm×19)5μm，0.1％于H₂O和ACN中的HCl，流动速率：15mL/min]纯化。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的标题化合物(17mg,11％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.0(s,1H),10.65(brs,1H),9.10(s,1H),8.20(s,1H),7.80-7.60(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.5-7.4(m,1H),7.40-7.30(m,1H),5.15-5.05(m,1H),4.55-4.35(m,3H),4.32(d,J＝17.6Hz,1H),3.60-3.50(m,2H),3.25-3.10(m,2H),3.00-2.85(m,2H),2.65-2.50(m,1H),2.34-2.20(m,1H),2.15-1.90(m,5H)。MS[M+2H]⁺＝538.1.

实施例22：3-(1-氧代-5-(1-((6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4- 基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(96)的合成

在连续N₂鼓泡10min下向3-(5-(1-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,0.186mmol)于1,4-二烷(3mL)/水(0.15mL)中的搅拌溶液中添加苯基硼酸(34.1mg,0.280mmol)和于H₂O中的K₃PO₄(4M,0.140mL,0.559mmol)，之后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(15mg,0.019mmol)。将反应混合物在N₂气氛下在100℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其通过正相柱色谱(用16％于DCM中的IPA的梯度作为洗脱剂)纯化，得到呈淡棕色固体的标题化合物(80mg)。将该材料进一步通过制备型HPLC[方法信息：柱：X select(150mm×19)5μm，0.1％于H₂O和ACN中的HCl，流动速率：15mL/min]纯化。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的3-(1-氧代-5-(1-((6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.5mg,6.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),10.55(brs,1H),9.12(s,1H),8.26(s,1H),7.90-7.65(m,5H),7.60-7.50(m,2H),7.50-7.32(m,3H),5.20-5.05(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.32(d,J＝17.6Hz,1H),3.64-3.61(m,2H),3.31-3.11(m,2H),3.05-2.85(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.10-1.90(m,5H)。MS[M+H]⁺＝534.2。

实施例23：3-(1-氧代-5-(1-((6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌 啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(97)的合成

在连续N₂鼓泡10min下向3-(5-(1-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.100g,0.186mmol)于1,4-二烷(3mL)/水(0.15mL)中的搅拌溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.057g,0.28mmol)和DIPEA(0.072g,0.56mmol)，之后添加双(三-叔丁基膦)钯(0)(9.50mg,0.019mmol)。将反应混合物在微波下在140℃辐照4h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其通过反相柱色谱(4％于水中的ACN作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(30mg)。将分离的化合物进一步通过制备型HPLC[方法信息：柱：X select(150mm×19)5μm，0.1％于H₂O和ACN中的HCl，流动速率：15mL/min]纯化。将收集的级分冻干，得到呈淡黄色固体的3-(1-氧代-5-(1-((6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.1mg,6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.28(brs,1H),11.0(s,1H),9.42(s,1H),9.21(s,1H),8.84(s,1H),8.69-8.58(m,1H),8.12-8.01(m,1H),7.95-7.87(m,2H),7.79-7.67(m,1H),7.48(s,1H),7.41-7.33(m,1H),5.19-5.06(m,1H),4.65-4.50(m,2H),4.46(d,J＝17.6Hz,1H),4.32(d,J＝17.6Hz,1H),3.68-3.55(m,2H),3.30-3.11(m,2H),3.05-2.85(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.23-1.90(m,5H)。MS[M+H]⁺＝535.3。

实施例24：3-(1-氧代-5-(1-((2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基) 异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(95)的合成

2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯

向装有4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯甲醛(500mg,2.39mmol)的小瓶中添加异丙醇(6.0mL)，之后添加3-氨基吡啶(247mg,2.63mmol)。将小瓶用氮气冲洗，然后在80℃加热。在4小时后，将混合物冷却到室温，随后添加三正丁基膦(1.77mL,7.17mmol)。将所得混合物在80℃加热16hr过夜。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(4mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过C18反相柱上的柱色谱(用20-100％于含有0.1％甲酸的水中的乙腈洗脱)纯化。合并含有产物的级分并冻干，得到呈棕褐色固体的2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯甲酸盐(255mg,42％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.14-9.30(m,1H)8.70(dd,J＝1.0,4.8Hz,1H)8.58(s,1H)8.52(s,1H)8.31-8.43(m,1H)8.11(s,1H)7.77(s,2H)7.57(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H)3.98(s,3H)。MS[M+H]⁺＝254.1。

(2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)甲醇

将2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(255mg,1.01mmol)于THF(10mL)中的溶液冷却到0℃。向溶液中添加LiAlH₄(1M，于THF中，3.00mL，3.00mmol)并且将混合物缓慢升温到室温。将混合物用MeOH(逐滴添加)淬灭并将溶液在室温搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释。分离各层并用乙酸乙酯×2萃取水层。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制残余物，将其通过在硅胶上的柱色谱(用40-100％于己烷中的乙酸乙酯，然后直到10％于乙酸乙酯中的甲醇洗脱)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(78mg,34％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d₄)δ9.18-9.29(m,1H)8.86(s,1H)8.61(d,J＝4.9Hz,1H)8.45(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H)7.75(d,J＝8.8Hz,1H)7.68(s,1H)7.65(dd,J＝4.9,8.2Hz,1H)7.14(d,J＝8.8Hz,1H)4.72(s,2H)。MS[M+H]⁺＝226.1。

2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-甲醛

在室温向(2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)甲醇(75mg,0.33mmol)于DCM(1.7mL)中的溶液中添加DMP(0.17g,0.40mmol)。在添加DMP后，混合物变成橙色均匀溶液。在搅拌30min后，将溶液通过注射器过滤器并通过硅胶上的柱色谱(用30-100％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化。合并含有产物的级分并浓缩，得到标题化合物(43mg,58％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.07-10.17(m,1H)9.22(d,J＝2.2Hz,1H)8.72(d,J＝3.8Hz,1H)8.54(s,1H)8.27-8.36(m,2H)7.83(d,J＝8.8Hz,1H)7.68(dd,J＝1.1,8.8Hz,1H)7.54(dd,J＝4.7,8.2Hz,1H)。MS[M+H]⁺＝224.1。

3-(1-氧代-5-(1-((2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在室温向3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(40mg,0.12mmol)和2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-6-甲醛(40mg,0.18mmol)于二甲基乙酰胺(DMA,4mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(78mg,0.37mmol)，添加之后DIPEA(64μL,0.37mmol)。在搅拌18h后，将混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过C18柱上的柱色谱(用10-100％于含有0.1％甲酸的水中的乙腈洗脱)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。MS[M+H]⁺＝535.3。

实施例25：3-(5-(1-((3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶- 4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(28)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物28。MS[M+H]⁺＝580.2。

实施例26：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉- 6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(60)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物60。MS[M+H]⁺＝630.1。

实施例27：3-(6-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 1-基)甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苄腈(61)的合成

根据如实施例13和15中所述的类似程序制备化合物61。MS[M+H]⁺＝587.2。

实施例28：3-(5-(1-((3-(6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(62)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物62。MS[M+H]⁺＝577.1。

实施例29：3-(5-(1-((3-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基) 甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(63)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物63。MS[M+H]⁺＝605.1。

实施例30：3-(5-(1-((3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基) 甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(65)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物65。MS[M+H]⁺＝593.1。

实施例31：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(噻唑-5-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(66)的合成

/>

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物66。

实施例32：3-(5-(1-((3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(68)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物68。MS[M+H]⁺＝577.4。

实施例33：3-(5-(1-((3-(6-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(69)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物69。MS[M+H]⁺＝577.3。

实施例34：3-(5-(1-((3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6- 基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(70)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物70。

实施例35：3-(5-(1-((3-(6-异丙基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基) 甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(71)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物71。

实施例36：3-(5-(1-((3-(2-异丙基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基) 甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(72)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物72。

实施例37：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢喹 唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(73)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物73。MS[M+H]⁺＝631.1。

实施例38：3-(5-(1-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基) 甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(74)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物74。

实施例39：3-(5-(1-((3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基) 哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(75)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物75。MS[M+H]⁺＝581.3。

实施例40：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(76)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物76。

实施例41：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡嗪-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(77)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物77。

实施例42：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(78)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物78。

实施例43：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3,4-二 氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(79)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物79。

实施例44：3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-3,4-二 氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(80)的合成

/>

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物80。

实施例45：3-(5-(1-((3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6- 基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(81)的合成

根据如实施例8中所述的类似程序制备化合物81。

实施例46：3-(5-(1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6- 基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(82)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物82。MS[M+H]⁺＝566.2。

实施例47：3-(5-(1-((2-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌 啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(83)的合成

根据如实施例17和18中所述的类似程序制备化合物83。MS[M+H]⁺＝576.8。

实施例48：3-(5-(1-((2-甲基-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(84)的合成

根据如实施例17和18中所述的类似程序制备化合物84。MS[M+H]⁺＝577.3。

实施例49：3-(4-氟-1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6- 基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(85)的合成

根据如实施例11、16和18中所述的类似程序制备化合物85。MS[M+H]⁺＝581.7。

实施例50：3-(5-(1-((8-氟-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(86)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物86。MS[M+H]⁺＝581.0。

实施例51：3-(5-(1-((7-氟-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(87)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物87。MS[M+H]⁺＝581.4。

实施例52：3-(5-(1-((5-氟-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(88)的合成

根据如实施例14和15中所述的类似程序制备化合物88。MS[M+H]⁺＝581.2。

实施例53：3-(4-氟-1-氧代-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6- 基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(89)的合成

/>

根据如实施例11、16和18中所述的类似程序制备化合物89。MS[M+H]⁺＝581.2。

实施例54：3-(5-(1-((7-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(90)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物90。

实施例55：3-(5-(1-((5-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲 基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(91)的合成

根据如实施例16和18中所述的类似程序制备化合物91。

实施例56：3-(1-氧代-5-(1-((2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)哌 啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(92)的合成

根据如实施例9中所述的类似程序制备化合物92。MS[M+H]⁺＝535.4。

实施例57：3-(1-氧代-5-(1-((2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)哌 啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(93)的合成

根据如实施例9中所述的类似程序制备化合物93。

实施例58：3-(1-氧代-5-(1-((2-(吡啶-2-基)-2H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基) 异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(94)的合成

/>

根据如实施例24中所述的类似程序制备化合物94。

实施例59：3-(1-氧代-5-(1-((7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4- 基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(98)的合成

根据如实施例21和22中所述的类似程序制备化合物98。MS[M+H]⁺＝534.2。

实施例60：3-(1-氧代-5-(1-((7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)哌 啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(99)的合成

根据如实施例21和23中所述的类似程序制备化合物99。MS[M+H]⁺＝535.3。

实施例61：液相色谱质谱(LCMS)数据

使用具有-C18柱(3μm,2.0×30mm)的Shimadzu LC-20AD系列(二元泵和二极管阵列检测器)进行反应监测和最终化合物表征。流动相：A：0.04％于水中的三氟乙酸(v/v)，B：0.02％于MeCN中的三氟乙酸(v/v)。流动速率：1mL/min(0.00-1.80min)和1.2mL/min(1.81-2.00min)，25℃。MS：2020，四极LC/MS，离子源：API-ESI，TIC：100～1000m/z；干燥气体流量：15L/min；喷雾器压力：1.5L/min；干燥气体温度：250℃，毛细管电压(Vcap)：1400V。

表1.创造性化合物的LCMS数据

实施例62：另外的LCMS数据

使用Shimadzu N-系列UPLC-MS***(LCMS-2020)收集反应监测和最终化合物表征。除非另有记录，否则报告的所有质量均为质子化母离子的m/z。将样品溶解在合适的溶剂(诸如甲醇、乙腈或DMSO)中，并且使用自动样品处理器直接注射到柱中。在以下设备上进行分析：Acquity UPLC CSH C18 1.7μm,2.1×30mm：流动速率：1.0mL/min；40℃(柱温)溶剂A：0.1％于水中的甲酸，溶剂B：0.1％于乙腈中的甲酸，梯度：溶剂A：0.01min-3.0％，1.5-1.9min-97.0％，2.0min-3.0％。Agilent Zorbax eclipse plus C18 2.1×50mm 1.8μm：流动速率：0.8mL/Min：40℃(柱温)溶剂A：0.1％于水中的甲酸，溶剂B：0.1％于乙腈中的甲酸，梯度：溶剂A：0.01-0.25min-5.0％，2.5-3.0min-100.0％，3.1-4.0min-5.0％。Waters X-Bridge C8(50×4.6)mm,3.5μm：流动速率：0.8mL/min；40℃(柱温)：溶剂A：10mM于水中的碳酸氢铵，溶剂B：乙腈，梯度：溶剂A：0.01min-5.0％，1.5-3.0min-95.0％，3.5-4.0min-5.0％。Waters X-Bridge C8(50×4.6)mm,3.5μm：流动速率：0.8mL/min；40℃(柱温)：溶剂A：10mm于水中的乙酸铵，溶剂B：乙腈，梯度：溶剂A：0.01min-5.0％，1.5-3.0min-95.0％，3.5-4.0min-5.0％。

表2.创造性化合物的LCMS数据

实施例63：HiBiT方案

经由CRISPR/Cas介导的HiBiT肽标签(Promega^TM)***到IKZF2基因座的N末端(Neon^TM转染***)，将HiBiT蛋白质标记***应用于MOLT4细胞。依照10μM到0.00026μM范围的13点浓度方案，用以下发明化合物以一式三份处理所得HiBiT-Helios稳定细胞系。在所指示的时间点，利用HiBiT裂解检测***(Promega^TM)检测受处理细胞中HiBiT标签的生物发光：标签的丰度与发光水平成比例。在归一化为DMSO后，绘制剂量响应曲线(GraphPad Prism)，以确定每种化合物实现50％ HiBiT-Helios降解的浓度点。计算从最高浓度点到最低浓度点的降解程度(发光范围)以确定Dmax。结果示于表3中。

表3.发明化合物在6小时处理后的降解活性(HiBiT-IKZF2测定)

“+”为大于25到小于100×10^-9M；“++”为大于5到小于25×10^-9M；“+++”小于5×10^{- 9}M

实施例64：MOLT4 IKZF2 HiBit测定方案

该方案使用MOLT4细胞，所述MOLT4细胞使用CRISPR/Cas9介导的HiBit的基因组***进行工程改造，所述HiBit被标记到IKZF2编码序列的N末端。第1日。使用Tecan D300e建立从30μM开始下到1nM的10点剂量响应。接下来，将8,000个细胞/孔的MOLT4 IKZF2 HiBit细胞添加到化合物板中。孵育24小时。第2日。将HiBit裂解缓冲液/HiBit裂解底物/LgBit蛋白质混合物添加到每个孔中并孵育15分钟。最后，使用BMG Labtech/>FSX读取发光信号。将数据归一化为DMSO，并使用GraphPadPrism绘图，以确定每种化合物实现50％ HiBiT-Helios降解的浓度点。计算从最高浓度点到最低浓度点的降解程度(发光范围)以确定Dmax。表4中提供了所选化合物的数据。

表4：发明化合物在6小时处理后的降解活性(HiBiT-IKZF2测定)

“+”为大于25到小于100×10^-9M；“++”为大于5到小于25×10^-9M；“+++”小于5×10^{- 9}M

所有专利出版物和非专利出版物均指示本发明所属领域技术人员的技术水平。本说明书中提到的所有这些出版物均以引用方式并入本文中，其并入程度如同每个单独的出版物被具体和单独地指出以引用方式并入一般。

尽管本文已经参考特定实施方案描述了本发明，但应理解这些实施方案仅说明本发明的原则和应用。因此，应当理解，在不脱离如所附权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，可对说明性实施方案进行许多修改并且可设计其他布置。

Claims (32)

1.一种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有由式(I)表示的结构：

其中：

每个R_1a、R_1b、R_1a’和R_1b’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基，或

R_1a和R_1a’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

当在不同碳原子上时，R_1a和R_1a’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R_1b和R_1b’形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₂独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、氰基、卤代基、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)卤代烷基；

R₃选自由以下组成的组：氢、氨基、羟基、氰基、卤素、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)卤代烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₃和R₄连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₂和R₃连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₄和R₄’独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、酰氨基、羰基、氰基、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基或5或6元杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₅和R₅’独立地选自由以下组成的组：氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₆为R₇取代的芳基或R₇取代的杂芳基；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₆为：

R₇选自由以下组成的组：

R₈选自由(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₉独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₁和R₁₁’独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₁₂和R₁₃连同它们所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₄和R₁₄’独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，

条件是至少一个R₁₄和至少一个R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)；

每个R₁₅独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、包括氧化膦基和膦酸酯基在内的磷酰基、环状缩醛基、含有至少一个氮原子并且经由所述氮原子连接的4到7元杂环烷基、芳基、杂芳基，并且其中两个相邻的R₁₅连同各自所键结的相应原子一起形成芳基、杂芳基、5到8元环烷基或5到8元杂环烷基；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个G独立地选自C(R₁₁)(R₁₁’)、NR₁₁和O，条件是至少一个G为NR₁₁或O；

W₁选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NR₉-；

W₂选自由以下组成的组：-O-、-S-、-SO₂-、-C＝(O)-和-NR₉-；

每个W₃为氮或CR₁₆；

Y为-SO₂-或-C＝(O)-；

每个Q独立地选自C、C(R₁₆)、C＝(O)、O、S、N和NR₁₆；

n₁为0、1或2；

n₃独立地为1、2或3；

n₄独立地为1或2；并且

n₅独立地为0或1。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

每个R_1a、R_1b、R_1a’和R_1b’为氢；

每个R₂独立地选自由氢、卤代基和(C₁-C₆)烷基组成的组；

R₃选自由以下组成的组：氢、氨基、羟基、氰基、卤素、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)卤代烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₄和R₄’独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基和(C₁-C₆)羟基烷基；其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

当在不同碳原子上时，R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；

R₅和R₅’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基；其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₆为R₇取代的芳基或R₇取代的杂芳基；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₆为：

R₇选自由以下组成的组：

R₈选自由(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₉独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₁和R₁₁’独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₁₂和R₁₃连同它们所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₄和R₁₄’独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₄和R₁₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，

条件是至少一个R₁₄和至少一个R₁₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)；

每个R₁₅独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、包括氧化膦基和膦酸酯基在内的磷酰基、环状缩醛基、含有至少一个氮原子并且经由所述氮原子连接的4到7元杂环烷基、芳基、杂芳基，并且其中两个相邻的R₁₅连同各自所键结的相应原子一起形成芳基、杂芳基、5到8元环烷基或5到8元杂环烷基；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个G独立地选自C(R₁₁)(R₁₁’)、NR₁₁和O，条件是至少一个G为NR₁₁或O，

W₁选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NR₉-；

W₂选自由以下组成的组：-O-、-S-、-SO₂-、-C＝(O)-和-NR₉-；

每个W₃为氮或CR₁₆；

Y为-SO₂-或-C＝(O)-；

每个Q独立地选自C、C(R₁₆)、C＝(O)、O、S、N和NR₁₆，

n₁为0、1或2；

n₃独立地为1、2或3；

n₄独立地为1或2；并且

n₅独立地为0或1。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中：

每个R₂为氢；

R₃为氢或羟基；

每个R₄和R₄’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基；

R₅和R₅’独立地选自氢或(C₁-C₆)烷基；

R₆为

每个R₁₁和R₁₁’独立地为氢或(C_1-C₆)烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₁₁和R₁₁’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；并且

n₁为1。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R₆为其中R₆进一步任选地且独立地被一个或多个选自(C_1-C₆)烷基、卤代基和氰基的基团取代；并且

每个R₁₁和R₁₁’独立地为氢或(C_1-C₆)烷基。

5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中R₈选自： 其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R₈选自： 其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

7.一种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有由式(II)表示的结构：

其中：

每个R_1a、R_1b、R_1a’和R_1b’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基，或

R_1a和R_1a’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

当在不同碳原子上时，R_1a和R_1a’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R_1b和R_1b’形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₂独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、氰基、卤代基、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)卤代烷基；

每个R₄和R₄’独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、酰氨基、羰基、氰基、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、(C₂-C₆)烯基和(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₄和R₄’连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或

当在不同碳原子上时，R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₇)环烷基或4到7元杂环烷基，或

R₄和R₄’连同它们所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基或5或6元杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

R₅和R₅’独立地选自由以下组成的组：氢、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)羟基烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

每个R₁₅独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、N-烷基-N-杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、包括氧化膦基和膦酸酯基在内的磷酰基、环状缩醛基、含有至少一个氮原子并且经由所述氮原子连接的4到7元杂环烷基、芳基、杂芳基，并且其中两个相邻的R₁₅连同各自所键结的相应原子一起形成芳基、杂芳基、5到8元环烷基或5到8元杂环烷基；

R₂₁为取代的C₆-芳基，条件是所述芳基被至少两个R₁₅取代，并且条件是当在相邻碳原子上时，所述R₁₅中的两个形成5或6元杂芳基，所述5或6元杂芳基被至少一个(C₆-C₁₀)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基取代；其中所述芳基和杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代，或

R₂₁为取代的5或6元杂芳基，条件是所述杂芳基被至少两个R₁₅取代，并且条件是当在相邻原子上时，所述R₁₅中的两个形成C₆-芳基、或5或6元杂芳基，所述C₆-芳基、或5或6元杂芳基被至少一个(C₆-C₁₀)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基取代；其中所述芳基和杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代，或

R₂₁为

R₈选自由(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

W₁选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NR₉-；

R₉独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

Y为-SO₂-或-C＝(O)-；

每个Q独立地选自C、C(R₁₆)、C＝(O)、O、S、N和NR₁₆；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₃-C₇)环烷基、4到7元杂环烷基、(C₆-C₁₀)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；

n₁为0、1或2；并且

n₅独立地为0或1。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中：

每个R_1a、R_1b、R_1a’和R_1b’为氢；

每个R₂为氢；

每个R₄和R₄’独立地为氢或(C₁-C₆)烷基；

R₅和R₅’各自为氢或(C₁-C₆)烷基；

R₂₁为

每个Q₁独立地选自C、C(R₁₆)、C＝(O)、O、S、N和NR₁₆，条件是至少一个Q₁为N；

R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、卤代基、氰基、-N(R₉)₂、-OR₉、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)卤代烷氧基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R₁₅基团取代；并且

n₁为1。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R₂₁选自：

/>

其中R₂₁任选地且独立地被一个或多个(C_1-C₆)烷基、卤代基和氰基取代。

10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中R₈选自： 其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。/>

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R₈选自： 其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

12.一种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，所述化合物为：

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

13.根据权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，所述化合物由式IIa、IIb、IIc、IId或IIe表示：

其中，

每个R₂独立地选自由氢和卤代基组成的组；并且

每个R₁₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基和卤代基。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R₈选自：/> 其中R₈进一步任选地且独立地被一个或多个R₁₅取代。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R₈选自：

其中

R₈进一步任选地且独立地被一个或多个(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氰基、卤代基和一个或多个选自R₁₅的基团取代；并且

R₁₆’选自由氢和(C_1-C₆)烷基组成的组。

16.一种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，所述化合物为：

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其呈所述药学上可接受的盐的形式。

18.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-16任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物呈共晶体形式。

20.一种治疗与IKZF2(Helios)相关并将受益于IKZF2降解的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为T细胞白血病或T细胞淋巴瘤。

23.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。

24.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为髓样白血病。

25.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。

26.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为黑色素瘤。

27.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为三阴性乳腺癌(TNBC)。

28.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为鼻咽癌(NPC)。

29.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为微卫星稳定性结直肠癌(mssCRC)。

30.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为胸腺瘤。

31.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为类癌。

32.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症为胃肠间质瘤(GIST)。