WO2013026516A1 - Bicyclische heteroaromatische verbindungen - Google Patents

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WO2013026516A1
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PCT/EP2012/003171
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Timo Heinrich
Felix Rohdich
Christina Esdar
Mireille Krier
Hartmut Greiner
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the tyrosine kinases plays a role, also pharmaceutical compositions containing these compounds, and the
  • the present invention relates to compounds containing the
  • tyrosine kinases Inhibit, regulate and / or modulate signal transduction of tyrosine kinases, compositions containing these compounds, and methods for their use for the treatment of tyrosine kinase-related diseases and conditions such as cancer, tumor growth, arteriosclerosis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, inflammatory diseases and the like in mammals ,
  • Tyrosine kinases are a class of enzymes that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate to tyrosine residues on protein substrates. It is assumed that tyrosine kinases play an important role in signal transduction in different cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, tyrosine kinases have been shown to be important factors in cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation. The tyrosine kinases can be classified into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases. The receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intracellular part, while the cytosolic tyrosine kinases are exclusively intracellular.
  • cytosolic tyrosine kinases consist of a variety of
  • Subfamilies including Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Each of these subfamilies is further subdivided into different receptors.
  • cytosolic tyrosine kinases see the work of Bolen Oncogene, 8: 2025-2031 (1993), which is hereby incorporated by reference.
  • Both the receptor tyrosine kinases and the cytosolic tyrosine kinases are involved in cell signaling pathways leading to various conditions of suffering, including cancer, psoriasis, and hyperimmune reactions.
  • the present invention relates to the compounds as inhibitors of FAK (Focal Adhesion Kinase).
  • FAK (encoded by the PTK2 gene) is a non-receptor tyrosine kinase that integrates signals from integrins and growth factor receptors. FAK has been reported to play a role in the regulation of survival, growth, proliferation, migration, and invasion of cells (McLean et al., 2005, Nat Rev Cancer 5: 505-515). In addition, FAK is regulated and activated by phosphorylation on several tyrosine residues.
  • PDK1 phosphorylates and activates a subset of the AGC protein kinase family, including PKB, SGK, S6K and PKC isoforms. These kinases are involved in the PI3K signaling pathway and control basic cellular functions such as survival, growth, and differentiation. PDK1 is thus an important regulator of diverse metabolic, proliferative and life-sustaining effects.
  • ⁇ and TBK1 are serine / threonine kinases that have high homologies with each other and with other IkB kinases. Both kinases play an integral role in the innate innate immune system.
  • Double-stranded RNA viruses are recognized by the Toll-like receptors 3 and 4, as well as the RNA helicases RIG-I and MDA-5, leading to activation of the TRIF-TBK1 / IKKs-IRF3 signaling cascade, resulting in a type I interferon Answer leads.
  • Boehm and colleagues described ⁇ in 2007 as a novel one
  • Korherr and colleagues identified in a screening of a 251,000 cDNA gene library with TRIF, TBK1 and IRF3 three genes, which are typically involved in the innate immune response, as pro-angiogenic factors [C. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006].
  • Another object of the present invention is the use of one or more compounds of the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the diseases described here that are caused, mediated and / or propagated by FAK.
  • the diseases discussed here are divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative.
  • psoriasis, arthritis, inflammation, Endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are considered non-cancerous diseases, of which arthritis, inflammation, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are usually considered to be non-hyperproliferative diseases.
  • Squamous cell cancer bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, cervical cancer,
  • Oesophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia, and acute leukemia are considered to be cancerous diseases, all commonly referred to as hyperproliferative disorders
  • cancerous cell growth is one
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of
  • the compounds according to the invention have an antiproliferative action in vivo.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes. As here
  • treating is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing disease Suffering used. Prevention of proliferation is by
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • Compound of the invention combines at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesirable cell population in the target tissue while increasing the viability of the patient
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. At least about 50% Reduction of cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • the radioactive phosphorylation of a protein or peptide is measured as a substrate with ⁇ .
  • no or a reduced radioactive signal is detectable.
  • HTR-FRET Homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • Phospho-AK phospho-antibodies
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • Compounds of the invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel is present, resulting in restricted perfusion of this vessel, e.g. In neointimal occlusive lesions. Too occlusive
  • Transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • a and / or O substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl , Benzimidazolyl, benzotriazolyl, quinolinyl,
  • Pyrrolopyridinyl purinyl, indolyl, dihydroindolyl, indazolyl, tetrahydroquinolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydropyridyl, dihydropyridazinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzothiazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl or tetrahydropyranyl,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which
  • H atoms may be replaced by F and / or wherein one or two non-adjacent CH and / or CH 2 groups
  • a ' is straight or branched alkyl having 1-6 C atoms, Cyc unsubstituted or simply by CON (R 7 ) 2 or NR 7 SO 2 A substituted cyclic alkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 C atoms, Hai F , Cl, Br or I,
  • n 0, 1 or 2
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I in which
  • L is a silyl protecting group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 have the meanings given in claim 1, with a compound of the formula IIIa or IIIb
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • solvates of the compounds are additions of inert solvent molecules to the
  • Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions of the invention are understood, for example, as the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the invention also relates to the solvates of the salts of the compounds of the formula I.
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000.
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent that is a biological or therapeutic agent elicits a medical response in a tissue, system, animal or human being, for example, sought or sought after by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • S-Phos 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl
  • Xanthphos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-,
  • B trifluoromethyl.
  • alkyl groups also one or two non-adjacent CH and / or CH 2 groups can be replaced by O, NH and / or NA '.
  • alkyl may also be CH 2 0 -CH 2 -CH 2 -OH or CH 2 -CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • a ' is preferably alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • OA is alkoxy and is preferably e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trifluoromethoxy or cyclopentoxy.
  • -COA (acyl) is preferably acetyl, propionyl, and also butyryl,
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Hai is preferably F, Cl or Br, but also I.
  • X 1 is preferably N.
  • X 2 is preferably C.
  • X 3 is preferably C.
  • X 4 is preferably C.
  • X 5 is preferably C.
  • R 7 is preferably H or methyl.
  • Ar is, for example, unsubstituted phenyl, furthermore preferably, for example, by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, Methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, sulfonamido, Methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, Het 3 and / or NHCOHet 3 mono-, di- or trisubsti
  • Ar is particularly preferably one or two times phenyl substituted by (CH 2 ) n OA and / or Het 3 .
  • Ar 1 is , for example, unsubstituted phenyl, furthermore preferably, for example, by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino , Ethylamino, dimethylamino, diethylamino, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl,
  • Ar 1 is particularly preferably monosubstituted or disubstituted by Hal, (CH 2) n CN, NH 2, NHA, NA 2, (CH 2) n CONR 7 and / or NR 7 SO 2 A substituted phenyl.
  • Ar 2 is , for example, unsubstituted phenyl, furthermore preferably, for example, by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino , Ethylamino, dimethylamino, diethylamino, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl,
  • Ar 2 particularly preferably denotes mono-, di-, tri-, tetra- or pentasubstituted by Hal, A, (CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n OA, COOA, NH 2> NHA, NA 2 , (CH 2 ) n CONH 2 ,
  • Pyrrolopyridinyl purinyl, indolyi, dihydroindolyl, indazolyl, tetrahydroquinolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydropyridyl, dihydropyridazinyl,
  • Het more preferably means simply A or O substituted pyrazolyl or dihydroindolyl.
  • Het 3 preferably denotes piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, tetrahydropyranyl, indanyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, (CH 2 ) n N (R 7 ) 2 and / or
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds may be through the following
  • Partial formulas Ia to Ig are expressed, which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein however Ar mono- or di-substituted by (CH 2 ) n OA and / or Het 3 substituted phenyl
  • Het 1 one, two or three times by A, OH, NR 7 SO 2 A and / or
  • O is substituted pyridyl, pyrazolyl or dihydroindolyl;
  • Ar 1 one or two times by shark, (CH 2 ) n CN, NH 2> NHA, NA 2 ,
  • (CH 2 ) n CONR 7 and / or NR 7 SO 2 A represents substituted phenyl
  • Ar 2 is one, two, three, four or five times by Hai, A, (CH 2 ) n OH,
  • Ar 2 is one, two, three, four or five times by Hai, A, (CH 2 ) n OH,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F and / or in which one or two nonadjacent CH and / or CH 2 groups are represented by O, NH and / or NA 'can be replaced,
  • a ' is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms
  • NR 7 SO 2 A substituted cyclic alkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 C atoms,
  • n 0, 1 or 2
  • a) of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 denote at least one N and at most two simultaneously N
  • R 3 is H, CN, A, Hal, Cyc, OH or OA,
  • R 7 is H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms
  • Het 1 mono-, di- or trisubstituted by A, OH, NR 7 SO 2 A and / or O-substituted pyridyl, pyrazolyl or dihydroindolyl,
  • Ar 2 is one, two, three, four or five times by Hal, A, (CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n OA, COOA, NH 2 , NHA, NA 2 , (CH 2 ) n CONH 2 .
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F and / or in which one or two nonadjacent CH and / or CH 2 groups are represented by O, NH and / or NA 'can be replaced,
  • NR 7 S0 2 A substituted cyclic alkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 C atoms,
  • n 0, 1 or 2
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the starting compounds of formulas II and III are known in the rule. If they are new, they can be known
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • the reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction is carried out in an inert solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DM
  • dioxane is particularly preferred.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -30 ° and 160 °, usually between 20 ° and 150 °, in particular between about 40 ° and about 140 °.
  • the reaction is preferably carried out under Buchwald conditions. Which are known to the person skilled in the art.
  • Compounds of the formula I can furthermore preferably be obtained by reacting compounds of the formula IV with compounds of the formula V. The reaction takes place in an inert solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol),
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • n-butanol is particularly preferred.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of the invention are mostly prepared conventionally. If the compound according to the invention contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding Reacts base addition salt.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates eg potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts, such as sulfate, nitrate or phosphate, and the like. and
  • pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids for example hydrogen halides, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts, such as sulfate, nitrate or phosphate, and the like.
  • Monoarylsulfonaten such as ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly, count
  • acid addition salts of the compounds of formula I the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, i
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and
  • non-toxic organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol,
  • salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-die
  • Ethanolamine ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins,
  • Procaine purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 1 0 -C 8 ) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • AryKCrC ⁇ alkyl halides e.g. Benzyl chloride and phenethyl bromide quaternize.
  • the above-mentioned pharmaceutical salts which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, Hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of this invention are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the invention are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by reacting the free acid form with a
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the invention in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient compared to imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • acceptable salt form of the active ingredient may provide this drug with a desired pharmacokinetic property that it has not previously possessed, and may even positively affect the pharmacodynamics of that drug in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • Compounds of the invention may be chiral due to their molecular structure and accordingly may occur in various enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid,
  • N-protected amino acids e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • suitable N-protected amino acids e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • optically active camphorsulfonic acids e.g., chromatographic enantiomer separation using an optically active resolving agent (e.g., dinitrobenzoylphenyl glycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized silica gel
  • Methacrylate Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • a compound of Formula I comprises isotopically-labeled forms thereof.
  • Atoms have been replaced with an atomic mass or mass number, which is identical to the atomic mass or mass number of the atom, which usually occurs naturally, identical.
  • Isotopes which are readily available commercially and can be incorporated into a compound of formula I by well-known methods include, for example, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and
  • Chlorine for example 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 CI.
  • a compound of the formula I, one of its prodrugs or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof, which contains one or more of the abovementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms, is provided as part of the present invention.
  • isotope-labeled compound of the formula I can be used in many useful ways.
  • an isotope-labeled one is suitable
  • An isotope-labeled compound of the formula I can usually be prepared by carrying out the reaction in the synthesis schemes and thus in
  • deuterium (2 H) For manipulating the oxidative metabolism of the compound across the primary kinetic isotope effect deuterium (2 H) can be incorporated into a compound of formula I.
  • the primary kinetic isotope effect is a change in the rate of a chemical reaction due to the exchange of isotopic nuclei, which in turn becomes more covalent due to the change in the formation
  • Binding is caused subsequent to this isotopic exchange required ground state energies.
  • the replacement of a heavier isotope usually leads to a lowering of the
  • Base state energy for a chemical bond and thus causes a speed reduction in a rate limiting Bond breaking. If the bond break occurs at or near a saddle point region along the coordinate of a multiple product reaction, the product distribution ratios may change greatly.
  • deuterium is bound to a carbon atom in a non-exchangeable position, they are
  • a compound of formula I having multiple potential sites of attack for oxidative metabolism eg, hydrogen atoms on a benzyl radical and hydrogen atoms attached to a nitrogen atom is called Series of analogues are prepared in which various combinations of hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms, so that some, most or all of these hydrogen atoms by
  • substitution of hydrogen for deuterium in a compound of formula I may also be used to favorably alter the metabolic product spectrum of the parent compound to reduce or eliminate undesirable toxic
  • the invention further relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a Pharmaceutical (pharmaceutical preparation), in particular by non-chemical means.
  • a Pharmaceutical pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid excipient or excipient and optionally in combination with one or more further excipients.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically
  • compositions may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Such a unit may contain, for example, 0.1 mg to 3 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the treatment
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be with any of the well-known in the pharmaceutical art
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous) intradermal) routes.
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal nasal
  • topical including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous) intradermal
  • parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous) intradermal routes.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerine, water and the like combine.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier e.g. Ethanol, glycerine, water and the like combine.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to increase the availability of the
  • suitable bonding, lubricating and disintegrating agents and dyes may also be included in the mixture be incorporated.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate,
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite,
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or
  • Polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymeric material and a glossy layer of wax may be present.
  • Charges can be added to dyes to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while elixirs using a
  • Non-toxic alcoholic vehicle Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, etc. can also
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding of
  • particulate material in polymers, wax and the like is particulate material in polymers, wax and the like
  • Physiologically functional derivatives thereof can also be used in the form of liposome delivery systems, such as, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the invention as well as the salts thereof, can also be produced using monoclonal antibodies as individual carriers to which the Coupled connection molecules are supplied.
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g.
  • Polylactic acid Polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid,
  • Polyorthoesters polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels, be coupled.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which may be supplied by various types of pressurized dosing dispensers
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes by which the Formulation is made isotonic with the blood of the recipient to be treated included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • Formulations may be used in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions may be sterile powders
  • Granules and tablets are produced.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the human or animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and ultimately determined by the attending physician or veterinarian. However, an effective amount of a compound of the invention is for the
  • Treatment generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate thereof may be as Proportion of the effective amount of the compound according to the invention can be determined per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceuticals
  • chemotherapeutic agents are preferred, in particular those which inhibit angiogenesis and thereby inhibit the growth and spread of tumor cells; preferred are VEGF receptor inhibitors, including robozymes and antisense, which are directed to VEGF receptors, as well as angiostatin and endostatin.
  • Compounds of the invention generally include alkylating agents, antimetabolites; Epidophyllotoxin; an antineoplastic enzyme; a topoisomerase inhibitor; procarbazine; Mitoxantrone or platinum coordination complexes.
  • Antineoplastic agents are preferably selected from the following classes:
  • Anthracyclines vinca drugs, mitomycins, bleomycins, cytotoxic nucleosides, epothilones, discodermolides, pteridines, diynes, and
  • antineoplastic agents are selected from the group estramustins, carboplatin, cyclophosphamide, bleomycin, gemcitabine, ifosamide, melphalan, hexamethylmelamine, thiotepa, cytarabine, idatrexate, trimetrexate, dacarbazine, L-asparaginase, camptothecin, CPT-11,
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate ampoules containing, in each case, an effective amount of a
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases.
  • diseases include the proliferation of ration of tumor cells, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes the growth of solid tumors, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like).
  • the present invention comprises the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and stereoisomers for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • angiogenesis is an eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis,
  • Psoriasis contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • tyrosine kinase condition in a mammal which method comprises administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis
  • Psoriasis contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, are also within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cellular activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include proliferation of tumor cells, pathological neovascularization that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like).
  • the compounds of formula I can be administered to patients for the treatment of cancer, especially fast growing tumors.
  • the invention thus relates to the use of compounds of formula I, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of Signal transduction of kinases plays a role.
  • a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the lung, squamous epithelium, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain Prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach and / or larynx.
  • the solid tumor is furthermore preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, the chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • anticancer agent refers to any agent that has a
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of anti-tumor agents:
  • antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof as used in medical oncology, such as alkylating agents (for example, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas);
  • alkylating agents for example, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas
  • Antimetabolites e.g., antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside,
  • Anti-tumor antibiotics e.g., anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • Topoisomerase inhibitors for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere.
  • Example epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine,
  • Topotecan irinotecan and camptothecin
  • cell differentiating agents for example, all-trans retinoic acid, 13-cis retinoic acid and fenretinide
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (e.g., tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfen), estrogen receptor downregulating agents (e.g., fulvestrant), anti-androgens (e.g.
  • Bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate Bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH antagonists or LHRH agonists (for example, goserelin, leuprorelin, and buserelin), progesterone (for example, megestrol acetate), aromatase inhibitors (for example, anastrozole, letrozole, vorazole, and exemestane) and 5 ⁇ -reductase inhibitors such as finasteride;
  • LHRH antagonists or LHRH agonists for example, goserelin, leuprorelin, and buserelin
  • progesterone for example, megestrol acetate
  • aromatase inhibitors for example, anastrozole, letrozole, vorazole, and exemestane
  • 5 ⁇ -reductase inhibitors such as finasteride
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function;
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Farnesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine kinase inhibitors, for example inhibitors of the epidermal growth factor family (for example inhibitors of the tyrosine kinases of the EGFR family, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD-1839), N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI -774) and 6-acryl
  • antiangiogenic agents such as those that inhibit the effects of the vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM], compounds such as those disclosed in the International Published
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS-2503, an anti-Ras antisense;
  • gene therapy approaches including, for example, approaches to replace altered genes, such as altered p53 or altered BRCA1 or BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) approaches, those that include cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase Use enzyme as well as approaches to increase patient tolerance to chemotherapy or radiation therapy, such as multi-drug resistance gene therapy; and
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or
  • Granulocyte-macrophage colony stimulating factor approaches to reducing T-cell anergy, approaches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, approaches using cytokine-transfected tumor cell lines and approaches using anti-idiotypic antibodies.
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • the invention relates to compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for use in the treatment of tumors, cancer, tumorigenesis, growth and
  • Atherosclerosis eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing, transplant rejection, metabolic and immune system disorders,
  • the Focal Adhesion Kinase (FAK) assay is used either as a 384 Wel! Flashplate assay (eg for topcount measurements) or as a 384-well Image flashplate assay (for LEADseeker measurements).
  • 2 nM FAK, 400 nM biotinylated substrate (His-TEV hsFAK (31,686) (K454R) x biotin) and 1 ⁇ M ATP (spiked with 0.25 Ci 33P-ATP / well) are added in a total volume of 50 ⁇ (60 ⁇ M) m Hepes, 10mM gCl 2l 1, 2mM dithiothreitol, 0.02% Brij35, 0.1% BSA, pH 7.5) with or without
  • Test compound incubated for 2 hours at 30 ° C. The reaction is stopped with 25 ⁇ M 200 mM EDTA. After 30 min at 30 ° C, the liquid is removed and washed each well three times with 100 ⁇ 0.9% sodium chloride solution. Non-specific reaction is determined in the presence of 1 ⁇ M EMD 1076893/0 (PF-562271). The radioactivity is measured with Topcount (when using Flashplates) or with LEADseeker (when using Image-Flashplates). Results (eg IC50 values) are calculated with z. B. a Symyx ⁇ ssay Explorer calculated.
  • HT29 cells are seeded at 30,000 cells per well in 100 ⁇ M medium (90% DMEM / 10% FCS) and incubated the following day for 30 min with a serial dilution of the test substance (7 concentrations) under serum-free conditions.
  • the cells are then treated with 90 ⁇ l lysis buffer (20 mM Tris / HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% NP40, 10% glycerol, 1% phosphatase inhibitor II, 20 mM ⁇ -glycerol phosphate, 0.1% protease Inhibitor cocktail III, 0.01% benzonase) per well, and the lysates are separated by centrifugation through a 96-well filter plate (0.65 pm) of insoluble cell constituents. The lysates are incubated at 4 ° C with Luminex beads, to which an anti-total FAK antibody is coupled, with shaking. The following day the
  • P-Y397-FAK Detection by addition of a P-Y397-FAK antibody and a species-specific PE-labeled secondary antibody.
  • the proof of P-Y397-FAK is performed by measuring in the LuminexlOO device by determining 100 events per cavity in 60 sec measurement time.
  • the signals obtained from cells treated with 30 ⁇ of a FAK reference inhibitor are from all other approaches
  • the PDK1 probe His 6 -PDK1 (Al-50) (3.4 nM), the PDK1 substrate biotin-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREP- RILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM), 4 ⁇ M ATP (with 0.2 pCi 33 P ATP / well) and the test substance are incubated in 50 ⁇ standard test solution for 60 min at 30 ° C.
  • the test substances are used in appropriate concentrations (if appropriate in a dilution series).
  • the control is carried out without test substance.
  • the reaction is stopped by conventional methods and washed.
  • the activity of the kinase is measured by the built-in radioactivity in the topcount.
  • the experimental approaches are carried out in the presence of 100 nM staurosporine.
  • the radioactivity (decays per minute) of the blank (no use of test substance in the presence of staurosporine) is different from all others
  • the controls (kinase activity without test substance) are set equal to 100 percent and all others Radioactivity values (after deduction of the blank) are expressed in relation to them (expressed as% of control, for example).
  • IC 50 values 50% inhibition
  • RS1 statistical programs
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + .
  • the kinase assay is performed as a 384-well flashplate assay.
  • the kinase assay is performed as a 384-well flashplate assay.
  • 0.6 nM TANK binding kinase (TBK1), 800 nM biotinylated MELK-derived peptides (biotin-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) and 10 ⁇ ATP (with 0.25 ⁇ 33 P-ATP / well) are in a total volume of 50 ⁇ (10 mM MOPS, 10 mM magnesium acetate, 0.1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.02% Brij35, 0.1% BSA, pH 7.5) with or without test substance incubated for 120 min at 30 ° C.
  • the reaction is stopped with 25 .mu.l 200 mM EDTA solution, filtered off with suction after 30 min at room temperature and the wells washed 3 times with 100 .mu.l 0.9% NaCl solution.
  • the unspecific portion of the kinase reaction (blank) is determined with 100 nM staurosporines. Radioactivity is measured in the topcount. ICso values are calculated with RS1.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Scheme 1 shows an overview of how the 7-azadiols according to the invention can be prepared, but also pyrrolo-pyrimidines such as "A14" are accessible via this route.
  • the pyrrolopyridine 4 is built up which is oxidized with a peracid to 5.
  • phosphorus oxychloride is under reductive
  • 6-Amino-3-pyridinecarbonitrile (10.0 g, 0.081 mol), silver tetraboroacetate (25.5 g, 0.115 mol) and 160 mL of 1,2-dichloroethane are combined in a flask and refluxed for 5 h, iodine (29.5 g, 0.116 mol) is added and the mixture is heated for a further 18 h. After cooling, it is filtered and partitioned between water and dichloroethane. Organic and aqueous phases are filtered through Celite. The aqueous phase is exhaustively extracted and the combined organic phases are combined, dried and evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed with sodium thiosulfate solution.
  • the iodine compound prepared previously (300 mg), copper (I) iodide (20 mg) and cesium carbonate (1.7 g) are combined in a three-necked flask and dried at 100 ° C for 1 h in vacuo. Then be under
  • the previously prepared bicyclic (260 mg) is dissolved in 20 ml of ethylene glycol dimethyl ether in an ultrasonic bath. 270 mg of m-chloroperbenzoic acid are added and the mixture is stirred at RT for 4 h. To complete the reaction, another 135 mg of acid are added and stirred at RT for a further 12 h. The reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo, combined with water (slight turbidity) and then adjusted to pH 12 with saturated K 2 CO 3 solution (significant precipitate). The mixture is stirred at RT for a further 2 h and then filtered with suction. The precipitate is dried in vacuo;
  • 5-azaindoles such as. "A1 -" A3 "from the example table, can be created according to the following scheme:
  • the compound prepared according to Example 11 (50 mg) is passed with 20 ml of dry methanol at 40 kg pressure and a flow of 20 ml / h via a palladium cartridge at the H-Cube. After purification, you get the
  • Solvent A water + 0.1% TFA
  • Solvent B ACN + 0.1% TFA
  • MSD ESI pos / neg
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of twice-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 ⁇ 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 ⁇ 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium is prepared chloride in 940 ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Verbindungen der Formel I worin X1, X2, X3, X4, X5, R1 , R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Kinase-Inhibitoren und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die
Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von kinasebedingter
Krankheiten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die
Signaltransduktion der Tyrosinkinasen hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten und Leiden wie Krebs, Tumorwachstum, Arteriosklerose, altersbedingte Makula-Degeneration, diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen und dergleichen bei Säugetieren.
Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enyzmen, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substratphos- phorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genaue Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen. Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zytosolische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intrazellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen.
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von
Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene Rezeptoren unterteilt. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu verschiedenen Leidenszuständen führen, darunter Krebs, Schuppenflechte und Hyperimmun- reaktionen, beteiligt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen als Inhibitoren von FAK (Focal Adhesion Kinase).
FAK (die durch das Gen PTK2 kodiert wird) ist eine Nicht-Rezeptor-Tyrosin- Kinase, die Signale von Integrinen und Wachstumsfaktor-Rezeptoren integriert. Es wurde berichtet, dass FAK eine Rolle bei der Regulierung des Überlebens, des Wachstums, der Verbreitung, Migration sowie Invasion von Zellen spielt (McLean et al. 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515). Darüber hinaus wird FAK mittels Phosphorylierung an mehreren Tyrosinresten reguliert und aktiviert. Bei vielen humanen Tumoren, einschließlich Brustkrebs, Darmkrebs, Schilddrüsenkrebs und Prostatakrebs wurde eine Überexpression von FAK- mRNA und/oder Protein dokumentiert (Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro- Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22: 359-374). Noch wichtiger sind Hinweise, nach denen phosphorylierte FAK im Vergleich zu normalen
Geweben in malignen Geweben erhöht ist (Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378). Die Inhibierung von FAK durch RNAi oder Expression eines dominantnegativen FAK induzierte nachweislich einen Adhäsionsverlust und Zelltod bei humanen Brust- und Melanomzelllinien und erhöhte Docetaxel-vermittelte Apoptose bei Eierstockkrebszellen (Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201- 210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15: 357-362, Haider et al 2005, Clin. Cancer Res. 11 : 8829-8836). Die Inhibierung von FAK bei normalen humanen Fibroblasten oder immortalisierten Säugetierzellen (MCFIOA) erwies sich jedoch nicht als Auslöser für den Bindungsverlust oder Apoptose (Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7: 413-418). Auch die Inhibierung von FAK durch dominant-negative Expression verminderte nachweislich Tumorwachstum und eliminierte in einem syngenetischen Rattenmodell Lungenmetastasen bei Säugetier-Adenokarzinomzellen (van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65: 4698-4706). Ebenso inhibierte die Inhibierung von FAK durch shRNA
Lungenmetastasen und verringerte die Letalität in einem syngenetischen Mausmodell um 40 % (Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440). In dieser Untersuchung führte transiente Reexpression der Wildtyp-, aber nicht kinase- inaktiven FAK zur Rückmutation des shRNA-Phenotyps. Inhibierung von FAK durch dominant-negative Expression in Maus-4TI-Karzinomzellen verringerte Tumorwachstum und Angiogenese bei Mäusen (Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984).
Darüber hinaus verringerte der Verlust an katalytischer Aktivität von FAK (Rekonstituierung von FAK-/-Zellen mit kinase-inaktiver FAK) das Wachstum von v-Src-Tumoren bei Mäusen und reduzierte Angiogenese.
Daher existieren starke Anhaltspunkte, die darauf hinweisen, dass die
Inhibierung der FAK-Aktivität Apoptose, Verlust von Adhäsion, Inhibierung des Zellwachstums und Migration induziert und dass solch eine Inhibierung
Angiogenese verringert. Demzufolge wären Verbindungen, welche die FAK- Aktivität inhibieren, für die Behandlung von Krebs von Nutzen. Eine gewisse Wirkung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Inhibierung der Serin Threonin-Kinasen PDK1 , ΙΚΚε und TBK1.
PDK1 phosphoryliert und aktiviert eine Untergruppe der AGC Proteinkinasen- Familie, umfassend PKB, SGK, S6K und PKC Isoformen. Diese Kinasen sind an dem PI3K Signalübertragungsweg beteiligt und kontrollieren grundlegende zelluläre Funktionen wie Überleben, Wachstum und Differenzierung. PDK1 ist somit ein bedeutender Regulator diverser metabolischer, proliferativer und Lebenserhaltungs-Effekte.
ΙΚΚε und TBK1 sind Serin/Threonin Kinasen die hohe Homologien untereinander sowie zu anderen IkB-Kinasen aufweisen. Beide Kinasen spielen eine integrale Role für das angebore, immanente Immunsystem.
Dopplesträngige RNA-Viren werden durch die Toll-like Rezeptoren 3 und 4, sowie die RNA-Helicasen RIG-I and MDA-5 erkannt und führen zu einer Aktivierung der TRIF-TBK1/IKKs-IRF3 Signalkaskade, was zu einer Typ I Interferon-Antwort führt. Boehm und Kollegen beschrieben 2007 ΙΚΚε als ein neuartiges
Brustkrebsonkogen [J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]. 354 Kinasen wurden auf Ihre Fähigkeit hin untersucht gemeinschaftlich mit einer aktivierten Form der MAPK Kinase Mek, den Ras - transformierenden Phänotyp zu rekapitulieren. ΙΚΚε wurde hierbei als ein kooperatives Onkogen identifiziert. Darüberhinaus konnten die Autoren zeigen, dass IKBKE in zahlreichen Brustkrebszelllinien und Tumorproben amplifiziert und überexpremiert vorliegt. Die Verminderung der
Genexpression mittels RNA interference in Brustkrebszellen induziert
Apoptosis und beeinträchtigt deren Proliferation. Eddy und Kollegen
kamen 2005 zu ähnlichen Befunden, was die Bedeutung von ΙΚΚε in
Brustkrebserkrankungen unterstreicht [S. F. Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383). Über einen protumorigenen Effekt von TBK1 wurde erstmals 2006
berichtet. Korherr und Kollegen identifizierten in einem Screening einer 251000 cDNA umfassenden Genbibliothek mit TRIF, TBK1 und IRF3 gleich drei Gene, die typischerweise in der angeborenen Immunabwehr involviert sind, als proangiogene Faktoren [C. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006].
Chien und Kollegen publizierten 2006 [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006], dass TBK1-/- Zellen nur bedingt mit oncogenem Ras transformierbar sind, was eine Involvierung von TBK1 bei der Ras-vermittelten
Transformation nahelegt. Desweiteren konnten Sie zeigen, dass ein RNAi vermittelter knock down von TBK1 Apoptose in MCF-7 und Panc-1 Zellen auslöst. Kürzlich publizierten Barbie und Kollegen, dass TBK1 in zahlreichen Krebszellinien mit mutierten K-Ras von essentieller Bedeutung ist, was nahelegt, dass eine TBK1 Intervention in entsprechenden Tumoren von therapeutischer Bedeutung sein könnte [D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der FAK spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher
wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschriebenen Erkrankungen, die durch FAK verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
Gewöhnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht hyperproliferative Erkrankungen. In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nicht krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten gewöhnlich als nicht hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. In diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs,
Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs,
Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie als krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich als hyperproliferative Erkrankungen
angesehen werden. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine
Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung
verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin
verwendet, wird der Begriff„Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums,
Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder
Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer
erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des
Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifikation von Kinase-I nhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of.
Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γΑΤΡ gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die
Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als
Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191- 214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das
phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., 366: 977 - 981).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven
Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen. STAND DER TECHNIK
Andere bicyclische Heterocyclen sind in der WO 2003/035065 und in der WO 2006/114180 beschrieben.
Pyridinderivate sind als FAK-Inhibitoren in der WO 2009/105498 und in der WO 2008/115369 beschrieben.
Andere Pyrimidinderivate zur Krebsbekämpfung sind in der
WO 2004/056807 und in der WO 2010/055117 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000010_0001
worin
X1 C oder N,
C oder N,
C oder N,
C oder N,
Xs C oder N,
R1 fehlt, falls X1 = N
oder
NH(CH2)nHet oder NH(CH2)nAr,
fehlt, falls X2 = N
oder H oder Het1,
fehlt, falls X3 = N,
oder
H, N, A, Hai, Cyc, OH oder OA,
fehlt, falls X4 = N
oder
H, NH(CH2)nHet1, Het1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -Ξ-ΑΓ1,
(CH2)nAr1 oder NH-Cyc,
fehlt, falls X5 = N
oder
H oder Hai,
H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc, H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl,
Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetra hyd roch inolyl, Dihydro- benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl,
Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl,
unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONH2>
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, Het3, NHCOHet3, SO2NH2, SO2NHA und/oder NHCOA substituiertes Phenyl,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl,
Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl,
Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,
Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl,
unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2l SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONR7, Het3, NHCOHet3, NR7SO2A und/oder NHCOA substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl,
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,
Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Indolinyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl,
Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclo- penta[b]pyridinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl, unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, COHet3, Het3, NHCOHet3, NR7SO2A und/oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann,
unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A,
(CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, orpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl,
Oxazolidinyl, Tetrahydropyranyl, Indanyl, Dihydropyridazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 6,7- Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Dihydroindoyl, Dihydropyridyl, Indolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Tetrahydrochinolyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin
1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch
O, NH und/oder A' ersetzt sein können,
A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß
a) von X1, X2, X3 und X4 mindestens eines N und maximal zwei
gleichzeitig N bedeuten,
b)
c)
Figure imgf000013_0001
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin
X1 N,
X2 C,
X3 C,
X4 C,
X5 C, R4 NH(CH2)nHet1 oder NH(CH2)nAr1
bedeuten,
sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereo- isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000014_0001
worin
X1 N,
X2, X3, X4, X5 C,
Hai Cl, Br oder l,
L eine Silylschutzgruppe,
bedeuten und
R1, R2, R3, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel lila oder lllb
H2N(CH2)nHet1 lila H2N(CH2)nAr1 lllb, worin Het1, Ar1 und n die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Unter Verbindungen der Formel I versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die
Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Selbstverständlich sind Gegenstand der Erfindung auch die Solvate der Salze der Verbindungen der Formel I.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
SEM-CI = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid
S-Phos = 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl
Xanthphos = 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen
DABCO = 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
TFA = Trifluoressigsäure
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1 ,1-TrifIuorethyl.
In den Alkylgruppen können auch eine oder zwei nicht-benachbarte CH und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein.
Alkyl kann also auch CH20-CH2-CH2-OH oder CH2-CH2N(CH3)2 bedeuten.
A' bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl oder Benzyl.
Cyclisches Alkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
OA bedeutet Alkoxy und ist vorzugsweise z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Trifluormethoxy oder Cyclopentoxy.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
X1 bedeutet vorzugsweise N.
X2 bedeutet vorzugsweise C.
X3 bedeutet vorzugsweise C.
X4 bedeutet vorzugsweise C.
X5 bedeutet vorzugsweise C.
R7 bedeutet vorzugsweise H oder Methyl.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyl- oxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Het3 und/oder NHCOHet3 mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl.
Ar1 bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Het3 und/oder NHCOHet3 mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl.
Ar1 bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch Hai, (CH2)nCN, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl.
Ar2 bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Het3 und/oder NHCOHet3 mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl.
Ar2 bedeutet besonders bevorzugt ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, NH2> NHA, NA2, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, COHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch =0 substituiert sein kann.
Het bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder =0 substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl,
Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,
Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyi, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl,
Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl.
Het bedeutet besonders bevorzugt einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder Dihydroindolyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl,
Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyi, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl.
Het1 bedeutet besonders bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl, Pyrazolyl oder Dihydroindolyl.
Het2 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl,
Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Indolinyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydro- pyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclo- penta[b]pyridinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl.
Het2 bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch A, NR7S02A, Het3 und/oder =0 substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclo- penta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl.
Het3 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =0 substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydropyranyl, Indanyl,
Dihydropyridazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 6,7- Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Dihydroindoyl, Dihydropyridyl, Indolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Tetrahydrochinolyl.
Het3 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln la bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl
bedeutet;
Het einfach durch A oder =0 substituiertes Pyrazolyl oder
Dihydroindolyl
bedeutet;
Het1 ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, NR7SO2A und/oder
=O substituiertes Pyridyl, Pyrazolyl oder Dihydroindolyl bedeutet;
Ar1 ein- oder zweifach durch Hai, (CH2)nCN, NH2> NHA, NA2,
(CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl bedeutet;
Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro- 5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl, bedeutet;
Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH,
(CH2)nOA, COOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, COHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl,
oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann, bedeutet;
Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A,
(CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bedeutet,
C oder N,
C oder N,
C oder N,
C oder N,
C oder N,
fehlt, falls X1 = N
oder
NH(CH2)nHet oder NH(CH2)nAr,
fehlt, falls X2 = N
oder
H oder Het1,
fehlt, falls X3 = N,
oder
H, CN, A, Hai, Cyc, OH oder OA,
fehlt, falls X4 = N
oder
H, NH(CH2)nHet1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -Ξ-ΑΓ1, (CH2)nAr1 oder NH-Cyc,
fehlt, falls X5 = N
oder
H oder Hai,
H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc,
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder
Dihydroindolyl,
ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl,
ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl, Pyrazolyl oder Dihydroindolyl, Ar1 ein- oder zweifach durch Hai, (CH2)nCN, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONR7 und/oder NR7S02A substituiertes Phenyl,
Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro- 5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl,
Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH,
(CH2)nOA, COOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, COHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl,
oder Indanyl, das durch =0 substituiert sein kann,
Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A,
(CH2)nN(R7)2 und/oder =0 substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2- Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können,
A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder
NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l,
n 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß
a) von X1, X2, X3 und X4 mindestens eines N und maximal zwei gleichzeitig N bedeuten,
b)
c)
Figure imgf000023_0001
bedeuten; in Ii X1 N,
X2 C,
X3 C,
X4 C,
X5 C,
R1 fehlt
R2 H oder Het1,
R3 H, CN, A, Hai, Cyc, OH oder OA,
R4 H,
Figure imgf000024_0001
O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -=-Ar1,
(CH2)nAr1 oder NH-Cyc,
R5 H oder Hai,
R6 H, Ar2, A, Her2, COHet3, CONH2) CONHA, CONA2 oder CyC'
R7 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Het einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder
Dihydroindolyl,
Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes Phenyl,
Het1 ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl, Pyrazolyl oder Dihydroindolyl,
Ar1 ein- oder zweifach durch Hai, (CH2)nCN, NH2l NHA, NA2,
(CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl,
Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro- 5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl,
Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, COHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl,
oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann, Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A,
(CH2)nN(R7)2 und/oder =0 substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2- Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können,
A" unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder
NR7S02A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt, Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt ist Dioxan.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 160°, normalerweise zwischen 20° und 150°, insbesondere zwischen etwa 40° und etwa 140°.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Buchwald-Bedingungen.die dem Fachmann bekannt sind.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-DichIorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt ist n-Butanol.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methyl- glutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und
Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu
pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentan- propionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methan- sulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine
Einschränkung darstellt. Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und
Kalium.sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von pharmazeutisch
unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanol- amin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol,
Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze,
Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci- C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryKCrC^Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer erfindungsgemäßer Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer
ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine erfindungsgemäße Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch
unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte
Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Isotope
Es ist weiterhin vorgesehen, daß eine Verbindung der Formel I isotopen- markierte Formen davon umfaßt. Eine isotopenmarkierte Form einer
Verbindung der Formel I ist mit dieser Verbindung bis auf die Tatsache, daß eines oder mehrere Atome der Verbindung durch ein Atom bzw.
Atome mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt wurden, die sich von der Atommasse oder Massenzahl des Atoms, das üblicherweise natürlich vorkommt, unterscheidet, identisch. Zu den Isotopen, die leicht im Handel erhältlich sind und in eine Verbindung der Formel I nach gut bekannten Verfahren eingebaut werden können, zählen zum Beispiel Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und
Chlor, z.B. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36CI. Eine Verbindung der Formel I, eines ihrer Prodrugs oder jeweils ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, die eines oder mehrere der oben genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthält, ist als Bestandteil der vorliegenden Erfindung vorgesehen. Eine
isotopenmarkierte Verbindung der Formel I läßt sich auf vielerlei nützliche Art verwenden. Zum Beispiel eignet sich eine isotopenmarkierte
Verbindung der Formel I, in die z.B. ein Radioisotop wie 3H oder 14C eingebaut worden ist, für Assays zur Verteilung des Arzneistoffs und/oder Substratgewebes. Diese Radioisotope, d.h. Tritium (3H) und Kohlenstoff- 14 (14C), sind aufgrund ihrer einfachen Herstellung und ausgezeichneten Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Der Einbau schwererer Isotope, z.B. Deuterium (2H), in eine Verbindung der Formel I weist therapeutische Vorteile aufgrund der höheren Stabilität dieser isotopenmarkierten
Verbindung im Metabolismus auf. Höhere Stabilität in Metabolismus bedeutet unmittelbar eine erhöhte Halbwertszeit in vivo oder niedrigere Dosierungen, was unter den meisten Umständen eine bevorzugte
Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen würde. Eine isotopenmarkierte Verbindung der Formel I läßt sich üblicherweise durch Durchführung der in den Syntheseschemata und der damit in
Zusammenhang stehenden Beschreibung, im Beispielteil und im
Herstellungsteil im vorliegenden Text offenbarten Vorgehensweisen herstellen, wobei ein nicht isotopenmarkierter Reaktionspartner durch einen leicht verfügbaren isotopenmarkierten Reaktionspartner ersetzt wird.
Zur Manipulation des oxidativen Metabolismus der Verbindung über den primären kinetischen Isotopeneffekt kann auch Deuterium (2H) in eine Verbindung der Formel I eingebaut werden. Beim primären kinetischen Isotopeneffekt handelt es sich um eine Veränderung der Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion aufgrund des Austausches isotopischer Kerne, was wiederum durch die Änderung der für die Bildung kovalenter
Bindungen im Anschluß an diesen isotopischen Austausch erforderlichen Grundzustandsenergien verursacht wird. Der Austausch eines schwereren Isotops führt üblicherweise zu einer Erniedrigung der
Grundzustandsenergie für eine chemische Bindung und verursacht so eine Verringerung der Geschwindigkeit bei einem geschwindigkeitslimitierenden Bindungsbruch. Findet der Bindungsbruch an bzw. in der Nähe einer Sattelpunktregion entlang der Koordinate einer Reaktion mit mehreren Produkten statt, so können sich die Produktverteilungsverhältnisse stark ändern. Zur Erläuterung: Wird Deuterium an ein Kohlenstoffatom in einer nichtaustauschbaren Position gebunden, so sind
Geschwindigkeitsunterschiede von kD = 2-7 typisch. Wird dieser Geschwindigkeitsunterschied erfolgreich auf eine oxidationsanfällige Verbindung der Formel I angewandt, so kann sich dadurch das Profil dieser Verbindung in vivo drastisch ändern und zu verbesserten
pharmakokinetischen Eigenschaften führen.
Bei der Entdeckung und Entwicklung von Therapeutika versucht der Fachmann, pharmakokinetische Parameter zu optimieren und gleichzeitig wünschenswerte In-vitro-Eigenschaften beizubehalten. Man kann vernünftig annehmen, daß viele Verbindungen mit schlechten
pharmakokinetischen Profilen gegenüber dem oxidativen Metabolismus anfällig sind. Aus derzeitig verfügbaren In-vitro-Assays mit Leber- mikrosomen erhält man wertvolle Informationen über den Verlauf dieses oxidativen Metabolismus, aufgrund dessen wiederum deuterierte
Verbindungen der Formel I mit einer verbesserten Stabilität durch
Resistenz gegenüber einem derartigen oxidativen Metabolismus rational gestaltet werden können. So gelangt man zu wesentlichen Verbesserungen der pharmakokinetischen Profile der Verbindungen der Formel I, die sich quantitativ als erhöhte In-vivo-Halbwertszeit (T/2), Konzentration bei maximaler therapeutischer Wirkung (Cmax), Fläche unter der Dosis- Wirkungskurve (AUC) sowie F und als verringerte Clearance, Dosis und Materialkosten ausdrücken lassen.
Zur Veranschaulichung des Obigen soll folgendes dienen: eine
Verbindung der Formel I mit mehrfachen potentiellen Angriffsstellen für den oxidativen Metabolismus, z.B. Wasserstoffatome an einem Benzylrest und Wasserstoffatome, die an ein Stickstoffatom gebunden sind, wird als Reihe von Analogen hergestellt, in denen verschiedene Kombinationen von Wasserstoffatomen durch Deuteriumatome ersetzt werden, so daß einige, die meisten oder alle dieser Wasserstoffatome durch
Deuteriumatome ersetzt sind. Durch Bestimmungen der Halbwertszeit gelangt man zu einer günstigen und genauen Bestimmung, wie sehr sich die Verbesserung der Widerstandsfähigkeit gegenüber oxidativen
Metabolismen verbessert hat. Auf diese Weise wird bestimmt, daß aufgrund eines derartigen Austausches von Wasserstoff gegen Deuterium die Halbwertszeit der Ausgangsverbindung um bis zu 100% verlängert werden kann.
Der Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium in einer Verbindung der Formel I läßt sich auch dazu verwenden, um zu einer günstigen Änderung des Stoffwechselproduktspektrums der Ausgangsverbindung zwecks Verringerung oder Ausschluß von unerwünschten toxischen
Stoffwechselprodukten zu gelangen. Entsteht zum Beispiel ein toxisches Stoffwechselprodukt aufgrund der Spaltung einer oxidativen Kohlenstoff-
Wasserstoff (C-H)-Bindung kann vernünftigerweise angenommen werden, daß das deuterierte Analog die Produktion des unerwünschten
Stoffwechselprodukts wesentlich verringert oder ausschließt, sogar dann, wenn es sich bei der jeweiligen Oxidation nicht um einen
geschwindigkeitsbestimmenden Schritt handelt. Weitere Informationen zum Stand der Technik in bezug auf den Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium finden sich z.B. bei Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, und Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wrkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten,
dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten
Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natrium- carbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des
Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat,
Natriumacetat, Natriumchlorid u.ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,
Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder
Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschickungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines
nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls
zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von
partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und
physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B.
Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure,
Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden. Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die
Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte
Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern,
Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die
Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch
verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren
Arzneimittelwirkstoff.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF- Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF- Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.
Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.
Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:
Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und
Podophyllotoxine.
Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vincristine, Leurosidine, Vindesine, Leurosine und Paclitaxel. Andere bevorzugte antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe Estramustine, Carboplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Cytarabin, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11 ,
Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide,
Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung
und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen,
und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer
erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Prolife- ration von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angio- genese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäß neubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomeren und Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomeren und Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomeren und Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis,
Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomeren und Stereo- isomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder
Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines
tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina- Vaskularisierung.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis,
Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Der Ausdruck„tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden. Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem
Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen:
(i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid,
Hydroxyhamstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthracycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum
Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin,
Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zelldifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B.
Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5a- Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase- Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor- Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferase- Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin-Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-Familie, wie N-(3-Chlor-4- fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD-1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (CI-1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen
Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-avß3-Funktion und Angiostatin);
(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den
internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte
Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS-2503, ein anti-Ras- Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In- vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der
nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Figure imgf000050_0001
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Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und
-Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula- Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems,
Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der
Blutgefässe.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
FAK- Kinase Assay (autophosphorylation)
Der Fokale-Adhäsionskinase(FAK)-Assay wird entweder als 384-Wel!- Flashplate-Assay (z. B. für Topcount-Messungen) oder als 384-Well- Image-Flashplate-Assay (für LEADseeker-Messungen) durchgeführt. 2 nM FAK, 400 nM biotinyliertes Substrat (His-TEV-hsFAK (31 686)(K454R) x Biotin) und 1 μΜ ATP (versetzt mit 0,25 Ci 33P-ATP/Well) werden in einem Gesamtvolumen von 50 μΙ (60 m Hepes, 10 mM gCI2l 1 ,2 mM Dithiothreitol, 0,02 % Brij35, 0,1 % BSA , pH 7.5) mit oder ohne
Testverbindung 2 Stunden lang bei 30 °C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μΙ 200 mM EDTA gestoppt. Nach 30 Min bei 30 °C wird die Flüssigkeit entfernt und jeder Well dreimal mit 100 μΙ 0,9% Natriumchloridlösung gewaschen. Nicht-spezifische Reaktion wird in Gegenwart von 1 μΜ EMD 1076893/0(PF-562271) bestimmt. Die Radioaktivität wird mit Topcount (bei Verwendung von Flashplates) bzw. mit LEADseeker (bei Verwendung von Image-Flashplates) gemessen. Ergebnisse (z. B. IC50-Werte) werden mit z. B. einem Symyx Ässay Explorer berechnet.
Methode zur zellulären Testunq von FAK-Kinase-Inhibitoren
Zur Analyse der zellulären Aktivität von FAK wird das Maß der Auto- phosphorylierung von FAK an Tyrosin 397 mit Hilfe eines Luminex-basierten Assays im 96-well Format bestimmt. HT29 Zellen werden mit 30.000 Zellen pro well in 100 μΙ Medium (90% DMEM / 10% FCS) ausgesät und am folgenden Tag für 30 min mit einer seriellen Verdünnung der Prüfsubstanz (7 Konzentrationen) unter serumfreien Bedingungen inkubiert. Im Anschluss werden die Zellen mit 90 μΙ Lysepuffer (20mM Tris/HCI pH 8,0, 150mM NaCI, 1% NP40, 10% Glycerol, 1% Phosphatase-Inhibitor II, 20mM ß-Glycerol- phosphat, 0,1% Protease-Inhibitor Cocktail III, 0,01 % Benzonase) pro well lysiert, und die Lysate werden mittels Zentrifugation durch eine 96-well Filterplatte (0,65 pm) von unlöslichen Zellbestandteilen abgetrennt. Die Lysate werden üN bei 4°C mit Luminex-Beads, an die ein anti-total FAK Antikörper gekoppelt ist, unter Schütteln inkubiert. Am folgenden Tag erfolgt die
Detektion durch Zugabe eines P-Y397-FAK Antikörpers sowie eines speziesspezifischen PE-markierten Sekundärantikörpers. Der Nachweis von P-Y397-FAK erfolgt durch Messung im LuminexlOO Gerät durch Bestimmung von 100 Ereignissen pro Kavität in 60 sec Messzeit. Als pharmakologischer Blank werden die erhaltenen Signale von Zellen, die mit 30 μΜ eines FAK Referenz-Inhibitors behandelt wurden, von allen anderen Ansätzen
abgezogen. Als Kontrollwert der maximalen Phosphorylierung von FAK an Y397 werden die Signale von Zellen, die nur mit dem Lösungsmittel (0,3% DMSO) behandelt wurden, verwendet. Die Werte der mit Prüfsubstanz behandelten Ansätze werden hiervon als Prozent von Kontrolle berechnet und IC50 Werte werden mittels Assay Explorer ermittelt.
Test zur Inhibierung von PDK1
Die Versuchsansätze werden in einem Flashplate-System mit 384
wells/Mikrotitrierplatte durchgeführt.
Pro well werden jeweils die PDK1-Probe His6-PDK1 (Al-50)( 3.4 nM), das PDK1 -Substrat Biotin-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREP- RILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM), 4 μΜ ATP (mit 0.2pCi 33P- ATP/well) und die Testsubstanz in 50μΙ gebräuchlicher Versuchslösung für 60 Min bei 30°C inkubiert. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden Konzentrationen (gegebenenfalls in einer Verdünnungsreihe) eingesetzt. Die Kontrolle wird ohne Testsubstanz durchgeführt. Die Reaktion wird mit gängigen Methoden gestoppt und gewaschen. Die Aktivität der Kinase wird über die eingebaute Radioaktivität im Topcount gemessen. Zur Bestimmung der unspezifischen Kinasereaktion (Leerwert) werden die Versuchsansätze in Gegenwart von 100 nM Staurosporin durchgeführt.
Auswertung
Die Radioaktivität (Zerfälle pro Minute) des Leerwerts (keine Verwendung von Testsubstanz in Gegenwart von Staurosporin) wird von allen anderen
Radioaktivitätswerten substrahiert. Die Kontrollen (Kinaseaktivität ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Radioaktivitätswerte (nach Abzug des Leerwerts) hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt.
Rechnung:
Figure imgf000058_0001
Die Bestimmung von IC50 Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von Statistikprogrammen wie z.B. RS1. IC50-Daten erfindungsgemäßer
Verbindungen sind in Tabelle 2 angegeben.
Figure imgf000058_0002
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
IC5o-Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
ΙΚΚε - Kinase Test (IKKepsilon)
Der Kinaseassay wird als 384-well Flashplate assay durchgeführt.
1 nM ΙΚΚε, 800 n biotinyliertes kBa(19-42)-Peptid (Biotin-C6-C6- GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) und 10 μΜ ATP (mit 0,3 pCi
33P-ATP/well) werden in einem Gesamtvolumen von 50μΙ (10 mM MOPS, 10 mM Magnesiumacetat, 0,1 mM EGTA, 1 mM Dithiothreitol, 0,02 % Brij35, 0,1 % BSA, 0,1% BioStab, pH 7,5) ohne oder mit Prüfsubstanz für 120 Min bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25μΙ 200 mM EDTA-Lösung gestoppt, nach 30 Min bei Raumtemperatur abgesaugt und die Wells 3mal mit 100 μΙ 0,9%-ige NaCI-Lösung gewaschen. Der unspezifische Anteil der
Kinasereaktion (Blank) wird mit 3 μΜ EMD 1126352 (BX-795) bestimmt. Radioaktivität wird im Topcount gemessen. IC5o-Werte werden mit RS1 berechnet.
TBK1 - Kinase Test
Der Kinaseassay wird als 384-well Flashplate assay durchgeführt.
0,6 nM TANK binding kinase (TBK1), 800 nM biotinyliertes MELK-derived Peptide (Biotin-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) und 10 μΜ ATP (mit 0,25 μθΐ 33P-ATP/well) werden in einem Gesamtvolumen von 50μΙ (10 mM MOPS, 10 mM Magnesiumacetat, 0,1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,02 % Brij35, 0,1 % BSA, pH 7,5) ohne oder mit Prüfsubstanz für 120 Min bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25μΙ 200 mM EDTA-Lösung gestoppt, nach 30 Min bei Raumtemperatur abgesaugt und die Wells 3mal mit 100 μΙ 0,9%-ige NaCI-Lösung gewaschen. Der unspezifische Anteil der Kinasereaktion (Blank) wird mit 100 nM Staurosporine bestimmt. Radioaktivität wird im Topcount gemessen. ICso-Werte werden mit RS1 berechnet.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natrium- sulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
Schema 1 zeigt eine Übersicht, wie sich die erfindungsgemäßen 7-Aza- indole herstellen lassen, aber auch Pyrrolo-pyrimidine wie "A14" sind über diesen Weg zugänglich.
Figure imgf000061_0001
Schema 1
Kommerziell erhältliches 5-Trifluormethyl-2-amino-pyridin 1 wird unter Standard-Bedingungen zu 2 iodiert. Dieses wird in einer Sonogashira- Reaktion mit 1-Ethin-4-fluor-benzol zu 3 umgesetzt. Unter basischen
Bedingungen wird das Pyrrolopyridin 4 aufgebaut welches mit einer Persäure zu 5 oxidiert wird. Mittels Phosphoroxychlorid wird unter reduktiven
chlorierenden Bedingungen 6 erzeugt. Nach einer Umhalogenierung zu 7 wird die NH-Funktion zu 8 geschützt. Unter Buchwald-Bedingungen erhält man schließlich "A32".
Die Sequenz lässt sich auch unter Umgehung von Intermediat 8 durchführen, jedoch ist die Ausbeute dann schlechter. Beispiel 2
Das nachfolgende Beispiel beschreibt die Sequenz mit CN statt CF3 und lässt die Intermediate 7 und 8 aus, da die direkte Buchwald-Kupplung von 6 zum Endprodukt auch möglich ist.
HPLC-Methode: 1_100_2 (Gerät: LaChrom)
Säule: Chromolith Performance RP18e 100-3mm
Flussrate: 2 ml/min (Pumpe: L-7 00) Solvent A: Wasser + 0,05% HCOOH Solvent B: Acetonitril + 0,04% HCOOH Wellenlänge: 220 nm (Detektor: L-7455)
Gradient: 0 - 0,2 min: 99% A, 0,2 - 3,8 min: 99% A -> 100% B, 3,8 - 4,4 min: 100% B, 4,4 - 4,5 min: 100% B -> 99% A, 4,5 - 5,1 min: 99% A
LC-MS-Methode: polar.M (Gerät: Agilent 1100/1200 Series)
Säule: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6 Flussrate: 2.4ml/min
Solvent A: Wasser + 0,05% HCOOH
Solvent B: Acetonitril + 0,04% HCOOH
WL: 220 nm
Gradient: 0-2.8min: 4%B auf 100%B, 2.8-3.3min:100%B
Herstellung von N-(3-{[5-Cyan-2-(4-fluor-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- ylamino]-methyl}-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid ("A9") a) Synthese von 6-Amino-5-iod-nicotinnitril
6-Amino-3-pyridincarbonitril (10.0 g, 0.081 mol), Silberthflouracetat (25.5 g, 0.115 mol) und 160 ml_ 1 ,2-Dichlorethan werden in einem Kolben vereint und für 5 h am Rückfluß erhitzt, lod (29.5 g, 0.116 mol) wird hinzugefügt und die Mischung für weitere 18 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und zwischen Wasser und Dichlorethan verteilt. Organische und wässrige Phase werden über Celite filtriert. Die wässrige Phase wird erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Natriumthiosulfat- Lösung gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 6.6 g gelbliche Kristalle Produkt. Diese werden ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; HPLC: 2.57 min; LCMS: 246 [M+Hf. b) Synthese von 6-Amino-5-(4-fluor-phenylethinyl)nicotinnitril
Die zuvor hergestellte lodverbindung (300 mg), Kupfer(l)iodid (20 mg) und Cäsiumcarbonat (1.7 g) werden in einem Dreihalskolben zusammengegeben und 1 h bei 100°C im Vakuum getrocknet. Anschließend werden unter
Stickstoff THF (50 ml), 1 -Ethin-4-fluor-benzol (250 mg) und Pd(dppf)2CI2 x CH2CI2 (78 mg) zugegeben.
Der Ansatz wird bei 100°C gerührt, wobei eine schwarze Suspension entsteht. Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt. Man erhält 220 mg der Titelverbindung. HPLC [Rt] 3.31 min; [M+H]+ 238. c) Synthese von 2-(4-Fluor-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonitril Unter Stickstoff wird NaH (150 mg) in 5 ml NMP vorgelegt. Unter Rühren wird das zuvor hergestellte Alkin (220 mg; gelöst in 5 ml NMP) zugegeben und für 12 h bei 60°C gerührt. Es entsteht eine dunkelbraune Lösung. Der Ansatz wird unter Rühren auf Wasser gegeben. Es bildet sich ein sehr feiner, kristalliner Niederschlag welcher durch Zugabe von Essigester gelöst wird. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum
Rückstand eingeengt. Die so erhaltene Titelverbindung wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt;
LC-MS: 238 [M+H]+; HPLC. 3,26 (Rt/min). d) Synthese von 2-(4-Fluor-phenyl)-7-oxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- carbonitril
Der zuvor hergestellte Bicyclus (260 mg) wird in 20 ml Ethylenglycoldimethyl- ether im Ultraschallbad gelöst. Man gibt 270 mg m-Chlorperbenzoesäure zu und rührt bei RT für 4 h. Um die Umsetzung zu vervollständigen, werden erneut 135 mg Säure zugegeben und bei RT für weitere 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zum Rückstand eingeengt, mit Wasser versetzt (leichte Trübung) und dann mit gesättigter K2CO3-Lösung auf pH 12 eingestellt (deutlicher Niederschlag). Der Ansatz wird bei RT noch 2 h gerührt und dann abgesaugt. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet;
Ausbeute: 250 mg; LC-MS: 254 [M+H]+; HPLC: 2,77 (Rt/min). e) Synthese von 4-Chlor-2-(4-fluor-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- carbonitril
250 mg des zuvor hergestellten N-Oxyds werden in 5 ml Phosphorylchlorid gegeben und bei 80°C für 2 h gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird vorsichtig auf Wasser gegeben und nach dem Abreagieren des POCI3 mit NaOH auf pH 13 eingestellt. Dann wird diese Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Man erhält 210 mg Rohprodukt, das chromatographisch aufgereinigt wird. Man erhält 39 mg; HPLC: 3,57 (Rt/min); LC-MS: 272 [M+H]+. f) Synthese von "A9" 4-Chlor-2-(4-fluor-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonitril (30 mg, 0.11 mmol), N-(3-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-N-methyl-methansulfonamid (159 mg, 0.552 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (0.282 mL, 1.656 mmol) werden in 0.4 mL 1-Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und für 40 min auf 170°C in der Mikrowelle erhitzt. Auch nach weiteren 40 min ist die Umsetzung noch nicht vollständig, so dass ein weiteres Äquivalent N-(3-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-N- methyl-methansulfonamid (31 ,8 mg, 0.110 mmol) zugegeben und der Ansatz für weitere 60 min auf 170°C erhitzt wird. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhält ein braunes Öl, das chromatographisch aufgereinigt wird; Ausbeute: 17 mg (34%); LC-MS:451 [M+Hf; HPLC: 3.07 (RT/min).
Beispiel 3
Alternative Synthesen sind nachfolgend aufgezeigt:
Figure imgf000066_0001
Schema 2
Synthese von 2 aus Schema 2
Zu einer Lösung von 50 g 7-Azaindol in 1.5 L Ethylacetat gibt man unter Rühren bei 0°C 144 g m-CPBA (meta-Chlorperbenzoesäure) portionsweise innerhalb von 10 Minuten hinzu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 h bei RT nach. Nach beendeter Reaktion wird der Feststoff abfiltriert und in Chloroform/Methanol = 9:1 gelöst und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das N-Oxyd mit 60% Aubeute (34 g) als farblosen Feststoff;
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.47 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.12 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 0.80, -7.94 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.28 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 3.28 Hz, 1H).
Synthese von 3
Zu einer Lösung von 18.5 g Intermediat 2 in 1 L DMF gibt man bei 52°C 32 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise hinzu. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz noch für 2 h bei 72°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf gestoßenes Eis gegossen und mit 5N NaOH neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4-CI-7-azaindol in 75% Ausbeute (16 g) als farblosen Feststoff;
LCMS: (Methode A) 153.0 (M+H), RT. 2.10 min, 93.4 % (Max), 93.6 % (254 nm). (Methode A-0.1 % TFA in H2O, B-0. % TFA in ACN: Flow- 2.0 mUmin. Column: X Bridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5μΐη) +ve mode);
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.03 (s, H), 8.16 (d, J = 5.12 Hz, H), 7.58 (t, J = 3.00 Hz, H), 7.18 (d, J = 5.16 Hz, H), 6.49 (dd, J = 1.96, 3.44 Hz, H).
Synthese von 4
Zu einer Lösung von 16 g Intermediat 3 in 500 ml THF gibt man bei 0°C 5 g NaH (60% auf Mineralöl) portionsweise hinzu. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 20 min bei der angegebenen Temperatur rühren und gibt bei dieser Temperatur 22.3 g Triisopropylsilylchlorid tropfenweise zu. Nach beendeter Reaktion wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung aufgearbeitet, mit Wasser verdünnt und mit Petrolether extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Petrolether an Kieselgel chromatographiert. Man erhält das Produkt 4 in 92% (30g) Ausbeute als farblose Flüssigkeit;
LCMS: (Methode A) 309.2 (M+H), RT. 7.56 min, 93.4 % (Max);
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.18 (d, J = 5.16 Hz, 1 H), 7.59 (d, J =
3.80 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 1.82-1.90 (m, 3H), 1.05 (d, J = 7.52 Hz, 18H).
Synthese von 5 Zu einer Lösung von 11 g Intermediat 4 in 250 ml THF werden bei -78°C innerhalb von 30 min 53 ml sec-BuLi zugetropft. Nach 1 h gibt man innerhalb von 30 min 18 g lod tropfenweise hinzu. Während sich der Ansatz auf 0°C erwärmt, entsteht eine Suspension. Man arbeitet mit gesättigter Ammonium- chlorid-Lösung auf und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser und gesättigter NaCL-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 5.25 g (53%) des Produktes 4- Chlor-5-iod-1-triisopropylsilanyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin als farblosen
Feststoff; LCMS: (Method A) 435.0 (M+H), RT. 7.98 min, 96.9 % (Max).
H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.48 Hz, 1 H), 1.80-1.88 (m, 3H), 1.04 (d, J = 7.52 Hz, 18H).
Synthese von 6 Zu einer Lösung von 11 g Intermediat 5 in 250 ml THF gibt man bei 0°C 27 ml TBAF (Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid; 1M in THF) und rührt noch 30 min nach. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man das Produkt 6 in 99% Ausbeute (7 g) als hellgelben Feststoff;
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 12.15 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.58 (d, J =
3.40 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 3.44 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H);
LCMS: (Method A) 279.0 (M+H), RT. 3.97 min, 63.5 % (Max). Beispiel 4
Wie Schema 2 zu entnehmen ist, gelingt die Funktionalisierung von 8 zu 9 nicht. Darum ist nachfolgend beschrieben, wie mit einer alternativen
Schutzgruppenstrategie Endprodukte erhalten werden.
Schema 3 fasst zusammen, wie man Endmoleküle erreicht.
Der Substituent in Position 5 wird bei der Umsetzung von Intermediat 2 eingeführt, hier für CF3 explizit gezeigt.
Der Substituent R in Position 2 wird bei der Umsetzung von Intermediat 4 eingeführt und R' in Position 4 bei der Umsetzung von Intermediat 6.
Figure imgf000069_0001
Schema 3
Beispiel 5
Herstellung von N-Methyl-2-[2-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-5-trifluoromethyl- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]-benzamid ("A33")
LCMS Method: A-0.1 % TFA in H20, B-0.1 % TFA in ACN: Flow - 2.0 mL/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μιτι) +ve mode.
HPLC Method: A-0.1 % TFA in H20, B-0.1 % TFA in ACN: Flow - 2.0 mUmin
Column: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μηι). a) Synthese von 4-Chlor-5-iod-1 -(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1 H- pyrrolo [2,3-b]pyridin
Figure imgf000070_0001
7 g des zuvor hergesteilen Azaindols 6 aus Schema 2 werden in 75 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man portionsweise 1.2 g NaH (60% auf Mineralöl) hinzu und nach 30 min innerhalb von 15 min tropfenweise stöchiometrische Mengen SEMCI. Nach beendeter Reaktion wird mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung aufgearbeitet und mit Essigester extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung erhält man das Produkt in 88% (9g) Ausbeute als gelbes Öl;
LCMS: (Methode A) 409.0 (M+H), RT. 6.51 min, 57.4 % (Max). b) Synthese von 4-Chlor-5-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin
Figure imgf000070_0002
9 g des zuvor hergestellten Ausgangsmaterials werden zusammen mit 4.2 g Kupferiodid und 8.5 ml Methyl-2-fluor-sulfonyl-difluoracetat in 45 ml DMF suspendiert und für 2h auf 100°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Kupfersalz abfiltriert und der Rückstand mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird über Kieselgel chromatigraphisch aufgereinigt. Man erhält 4.6 g (59%) eines farblosen Feststoffs; LCMS: (Methode A) 351.0 (M+H), RT. 6.75 min, 43.3 % (Max);
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.64 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 3.64 Hz, 1 H), 5.67 (s, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 2H), - 0.14-0.12 (m, 9H). c) Synthese von 4-Chlor-2-iod-5-trifluormethyl-1-(2-thmethylsilanyl- ethoxymethyl) -1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin
Figure imgf000071_0001
4.6 g des zuvor hergestellten Bausteins werden in 50 ml THF gelöst und mit - 45°C mit stöchiometrischen Mengen nBuLi tropfenweise versetzt. Nach 30 min wird bei der angegebenen Temperatur eine Lösung von 8.32 g lod in 25 ml THF zugetropft. Nach dem langsamen Erwärmen auf RT wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung aufgearbeitet, und wie zuvor
beschrieben das Produkt isoliert. Man erhält 4 g (64%) eines hellbraunen Feststoffs; LCMS: (Methode A) 477.0 (M+H), RT. 7.1 min, 74.6 % (Max); 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 3.53 (t, J = 7.84 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H),-0.11 (s, 9H). d) Synthese von 4-Chlor-2-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000071_0002
Zu 400 mg des zuvor hergestellten Intermediats in 2.7 ml Dioxan und 0.3 ml Wasser gibt man 290 mg 6-(Morpholin-4-yl) pyridin-3-boronsäurepinacolester, 19 mg Palladiumacetat, 34 mg S-Phos und 800 mg Cäsiumcarbonat. Man erwärmt für 12 h auf 60°C und arbeitet dann bei RT mit Wasser und
Essigester auf. Man erhält 250 mg (58%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl.
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.65 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.70- 3.72 (m, 4H), 3.56-3.63 (m, 6H), 0.82-0.86 (m, 2H),-0.11 (s, 9H). e) Synthese von N-Methyl-2-[2-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-5- trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- ylamino]-benzamid
Figure imgf000072_0001
80 mg des zuvor hergestellten Intermediats, 23 mg N-Methyl-anthranilamid, 148 mg Cäsiumcarbonat und 18 mg Xanthphos werden in 2 ml entgastem Dioxan suspendiert und mit 7 mg Palladiumacetat versetzt. Die Mischung wird für 12 h auf 100 °C erwärmt und dann bei RT wie üblich aufgearbeitet und aufgereinigt. Man erhält die Titelverbindung in 46% Ausbeute (45 mg) als gelbes Öl.
LCMS: (Methode A) 626.8 (M+H), RT. 5.24 min, 74.7 %. f) Synthese der Titelverbindung "A33"
Figure imgf000073_0002
30 mg des Ausgangsmaterials werden in 5 ml THF gelöst und mit 0.25 ml 4N HCI-Lösung versetzt. Die Mischung wird für 5 h am Rückfluß gekocht und nach beendeter Reaktion eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester aufgenommen und Natriumcarbonalösung neutralisiert. Nach dem üblichen Vorgehen erhält man 12 mg (65%) eines weißen Feststoffs.
(Analytik siehe Beispieltabelle) Beispiel 6
5-Azaindole, wie z. B. "A1 - "A3" aus der Beispieltabelle, lassen sich nach folgendem Schema herstellen:
Figure imgf000073_0001
Schema 4
a) Ausgangsmaterial 2 (1.8 g) wird unter Argon in 150 ml entgastem Acetonitril gelöst und 7.8 ml TBAF (1M in THF) für 10 min zugesetzt.. Nachfolgend gibt man Ausgangsmaterial 1 (1.5 g), 1.2 ml DABCO, 34 mg Kupfer(l)iodid und 340 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu. Diese Mischung wird für 2 h bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, verteilt den Rückstand zwischen Essigester und Wasser und reinigt die schließlich erhaltene organische Rohprodukt-Fraktion chromatographisch an Kieselgel auf. Man erhält 970 mg eines gelblichen klebrigen Feststoffs 3; LCMS: 337.0 (M+H), RT. 1.797 min. b) 920 mg des zuvor hergesteilen Feststoffs 3 werden mit Natrium- tetrachlor-aureat-Dihydrat (54 mg) in 20 ml THF gelöst und für 48h bei 75°C gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und mit Dichlormethan/Methanol = 95.5 an Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 930 mg eines gelblichen Öls; LCMS: 337.0 (M+H), RT. 1.699 min. c) Intermediat 4 (125 mg) und 4-Aminooxindol (60 mg) werden in 5 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von wenigen Tropfen 4N HCl in Dioxan bei 120°C in der Mikrowelle für 1h erhitzt. Man erhält nach Filtration 70 mg der Titelverbindung "A1" (Analytik in Beispieltabelle).
Beispiel 7
Purin-Derivate (Imidazo-pyrimidine) wie "A4" - "A6", aber auch Imidazo- pyridin-Derivate wie "A17" aus der Beispieltabelle, sind über die in Schema 5 gezeigte Sequenz zugänglich.
Figure imgf000075_0001
Schema 5 a) 2-Chlor-nicotinsäuremethylester 2 (8.8 g) und Methylsulfonylmethyl- amin 1 (6.3 g) werden in 180 ml trockenem Dioxan gelöst und mit Argon entgast. Zu dieser Lösung gibt man 2.4 g Cäsiumcarbonat, 1.1 g
Palladiumacetat und 4.3 g 4,5-Bis-diphenylphosphanyl-9,9-dimethyl-9H- xanthen. Nach 2 h bei 100°C ist die Reaktion beendet. Nach der üblichen Aufarbeitung wird mit Essigester/Heptan = 2:1 an Kieselgel chromato- graphiert. Man erhält 9.7 g eines gelben Öls, dass bei Lagerung erstarrt; LCMS: 245.0 (M+H), RT. 1.315 min.
b) 7.9 g dieses Intermediats werden in 70 ml THF und 70 ml Wasser gelöst und mit 2.7 g Lithiumhydroxyd versetzt. Nach dem Rühren für 2 h bei RT ist die Reaktion vollständig und wird mit 2N HCl Lösung
aufgearbeitet. Man extrahiert mit Essigester und erhält nach dem
Trocknen über Natriumsulfat einen gelben Feststoff, der gleich weiter umgesetzt wird; LCMS: 231.0 (M+H), RT. 1.027 min.
c) 1.6 g der so erhaltenen 2-(N-Methylmethylsulfonamid)nicotinsäure werden in 10 ml Dichlormethan suspendiert und mit 0.6 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Diese Suspendion wird für 3h bei 40°C gerührt und 3 direkt nach Zusatz von wenigen Tropfen DMF mit 1 g 6-Chlor-pyrimidin- 4,5-diamin für 16 h bei RT weiter umgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man eine 1 :3-Mischung von 2.3 g der Regioisomere 4 welche direkt weiter in 30 ml P0CI3 bei 50°C in 48 h zu 5 umgesetzt werden. Nach Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol = 100:0 ->
90:10 erhält man 810 mg eines farblosen Feststoffs; LCMS: 339.0 (M+H), RT. 1.341 min.
d) 100 mg von Intermediat 5 werden zusammen mit 70 mg 2-Methoxy- 4-morpholin-4-yl-phenylamin in 5 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von wenigen Tropfen 4N HCl für 2h bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Das
Produkt "A17" wird nach präparativer HPLC Aufreinigung in 32 %
Ausbeute (49 mg) erhalten (Analytik siehe Beispieltabelle).
Beispiel 8
Synthese von 4-(4-Fluorphenyl)-2-(piperidin-4-yl)-5-(trifluormethyl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A91") a) Man vereinigt 4-Chlor-2-iod-5-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin (476 mg), tert.-Butyl 4-(4,4,5,5- tetramethyl-1 ,3-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1 (2H)-carboxylat (3 mg), bis (di-tert-Butyl-(4-dimethylaminophenyl)-phosphin)dichloropalladium (II) (14 mg) und Cäsiumcarbonat (954 mg) in einem Kolben und suspendiert in 4.5 ml Dioxan und 0.5 ml Wasser. Diese Mischung wird für 12 h auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wird mit 10 ml Wasser verdünnt und erschöpfend mit Essigester extrahiert. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 325 mg (61%) tert-Butyl-4-(4-chlor-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl) ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1 (2H)- carboxylat als gelblichen Schaum;
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 8.69 (s, 1 H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.88 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.23 (s, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 4.04 (s, 2H), 3.66 (t, J = 8.08 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) . b) Das zuvor hergestellte Intermediat (265 mg), (4-Fluorphenyl)-boronsäure (84 mg), bis(di-tert-Butyl(4-dimethylaminophenyl)-phosphin) dichloropalladium(ll) (7 mg) und Cäsiumcarbonat (477 mg) werden in Dioxan (2.7 ml)/Wasser (0.3 ml_) suspendiert und bei 60 °C für 12 h gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 165 mg (56%) tert-Butyl 4-(4-(4- fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)-ethoxy)-methyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1 (2H)-carboxylat als gelblichen Schaum.
LCMS: (Methode A) 594.2 (M+H), RT. 7.722 min, 65.9% (Max), 72.6 % (254 nm).
c) Das zuvor hergestellte Intermediat (160 mg) wird in trockenem Methanol (10 ml) gelöst und 10% Palladium auf Aktivkohle (40 mg) werden zugegeben. Man verschließt den Kolben mit einem Wasserstoffballon und rührt für 1 h. Nachfolgend werden unlösliche Bestandteile abfiltriert und nach dem
Eindampfen wird rohes tert-Butyl-4-(4-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1-((2- (trimethylsilyl)-ethoxy)-methyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)piperidin-1- carboxylat direkt weiter umgesetzt. Dazu nimmt man 80 mg in 2 ml 4N HCl Lösung in Dioxan auf und erwärmt für 5 h auf 60°C. Nach der üblichen Aufarbeitung und sorgfältigen Aufreinigung erhält man die Titelverbindung ,A91" als farblosen Feststoff.
Beispiel 9
Synthese von 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-5- (trifluormethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin („A88") a) We unter Beispiel 8a) beschrieben, werden 4-Chlor-2-iod-5-trifluormethyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)- H-pyrrolo [2,3-b]pyridin (476 mg), 3- Methoxyphenyl-boronsäure (152 mg), bis(di-tert-Butyl(4-dimethylamino- phenyl)-phosphin)dichloropalladium (II) (14 mg) und Cäsiumcarbonat (954 mg) verwendet. Man erhält 275 mg (60%) 4-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)-5- (trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin als farblosen Feststoff; LCMS: (Methode A) 457.0 (M+H), RT. 7.94 min, 94.8% (Max), 96.2 % (254 nm).
b) Wie unter Beispiel 8b) beschrieben, werden 4-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)-5- (trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (228 mg), 1-Methylpyrazol-4-boronsäure (75 mg), bis(di-tert-Butyl-(4- dimethylaminophenyl)-phosphin)dichloropalladium (II) (7 mg) und Cäsium- carbonat (477 mg) verwendet. Man erhält 2-(3-Methoxyphenyl)-4-(1-methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluormethyl)-1 -((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin als hellgelben Festsoff in 9% Ausbeute (48 mg);
LCMS: (Methode A) 503.0 (M+H), RT. 6.733 min, 86.5% (Max), 90.4 % (254 nm).
c) Wie im zweiten Teil von Beispiel 8c) beschrieben werden hier 90 mg des unter Beispiel 9b) hergestellten Intermediats verwendet. Man erhält die Titelverbindung ,A88" als farblosen Feststoff in 9.8% (6.4 mg) Ausbeute.
Beispiel 10
Synthese von 2-((2-(4-Fluorophenyl)-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 4-yl)oxy)benzonitril („A93") a) Man erwärmt eine Lösung von 2-Hydroxybenzonitiril (179 mg) und
Kaliumcarbonat (415 mg) in 5 ml DMSO für 15 min. auf 100°C und gibt dann 4-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)- methyl)- H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (444 mg) hinzu. Bei der angegebenen Temperatur wird für weitere 12 h gerührt und zur Aufarbeitung 20 ml Wasser zugesetzt. Mit Ethylacetat wird extrahiert und mit gesättigter NaCI- Lösung und Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 57 mg (11%) 2-((2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)oxy)benzonitril als bräunlichen Feststoff;
LCMS: (Methode A) 528.3 (M+H), RT. 7.124 min, 93.2 % (Max), 76.6 % (254 nm). b) Wie im zweiten Teil von Beispiel 8c) beschrieben werden hier 52 mg des unter Beispiel 10a) hergestellten Intermediats verwendet. Man erhält die Titelverbindung„A93" als farblosen Feststoff.
Beispiel 11
Synthese von N-(2-((2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yl)ethinyl)phenyl)-N-methylmethansulfonamid („A27")
Eine entgaste Lösung von 4-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin (628 mg), N-(2-Ethinylphenyl)-N-methylmethansulfonamid (450 mg) in 1 ,4-Dioxan (10 mL) wird mit Cul (19 mg), Pd(OAc)2 (22 mg) und Cs2C03 (1.27g) versetzt und bei 100°C für 5 h gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Aufreinigung erhält man die Titelverbindung in 70% Ausbeute (663 mg).
Beispiel 12
Synthese von N-(2-(2-(2-(4-Fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yl)ethyl)phenyl)-N-methylmethansulfonamid („A28")
Die nach Beispiel 11 hergestellt Verbindung (50 mg) wird mit 20 ml trockenem Methanol bei 40 kg Druck und einem Fluß von 20 ml/h über eine Palladium Kartusche am H-Cube geleitet. Nach Aufreinigung erhält man die
Titelverbindung in 65% Ausbeute (37 mg).
Analog zu den ausgeführten Beispielen werden die nachstehenden
Verbindungen erhalten
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
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Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
T/EP2012/003171
- 114 -
Figure imgf000115_0001
$)
HPLC
Column: Xbridge C8(50x4.6) mm, 3.5 pm
Mobile Phase:
A: 0.1% TFA in H20
B: 0.1% TFA in ACN
Flow Rate: 2.0 ml/min
Gradien:
Time % of B
0 5
8.0 100
8.1 100
8.5 5
10.0 5
2) LC-MS
Column: XBridge C8, 3.5 pm, 4.6 x 50 mm; + ve mode
Solvent A: water + 0.1 % TFA;
Solvent B: ACN + 0.1 % TFA;
Flow: 2 ml/min; Gradient:
Min %B
0 05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
10.0 05
%
Nur 2 min Laufzeit
%6
Nur 6 min Laufzeit &
Column: Waters Xbridge (C18, 50x2.1mm, 3.5 micron) Flow: 0.8 ml/min Column temp: 25°C
Eluent A: acetonitril 95% + 10mM ammoniumbicarbonate 5%
Eluent B: 10 mM ammoniumbicarbonate in water
Lin. Gradient: t=0 min 2% A, t=3.5 min 98% A, t=6 min 98% A
Detection: DAD (220 - 320 nm)
Detection: MSD (ESI pos/neg) mass ränge: 100 - 800
Pharmakologische Testergebnisse
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g Na2HP04 · 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000120_0001
worin
X1 C oder N,
X2 C oder N,
X3 C oder N,
X4 C oder N,
X5 C oder N,
R1 fehlt, falls X1 = N
oder
NH(CH2)nHet oder NH(CH2)nAr,
R2 fehlt, falls X2 = N
oder
H oder Het1,
R3 fehlt, falls X3 = N,
oder
H, CN, A, Hai, Cyc, OH oder OA,
R4 fehlt, falls X4 = N
oder
H, NH(CH2)nHet1, Het1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -=-Ar1, (CH2)nAr1 oder NH-Cyc,
R5 fehlt, falls X5 = N
oder
H oder Hai, R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc, R7 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder =0 substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyi, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl,
Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro- benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl,
Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch
Hai, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, Het3, NHCOHet3, SO2NH2, SO2NHA und/oder NHCOA substituiertes Phenyl,
het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH,
NR7SO2A und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyi, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl,
Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl,
Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,
Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl, Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch
Hai, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONR7, Het3, NHCOHet3, NR7S02A und/oder NHCOA substituiertes Phenyl, Het2 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
NR7S02A, Het3 und/oder =O substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl,
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,
Pyrrolopyridinyl, Purinyl, Indolyl, Indolinyl, Dihydroindolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydro-benzoxazolyl,
Dihydropyridyl, Dihydropyridazinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclo- penta[b]pyridinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl,
Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch
Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, COHet3, Het3, NHCOHet3, NR7SO2A und/oder NHCOA substituiertes Phenyl, oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann,
Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A,
(CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl,
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl,
Oxazolidinyl, Tetrahydropyranyl, Indanyl, Dihydropyridazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 6,7- Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl, Dihydroindoyl,
Dihydropyridyl, Indolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Tetrahydrochinolyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin
1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch
O, NH und/oder NA' ersetzt sein können,
A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß
a) von X1, X2, X3 und X4 mindestens eines N und maximal zwei gleichzeitig N bedeuten,
b)
c)
Figure imgf000123_0001
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
Ar ein- oder zweifach durch (CH2)„OA und/oder Het3 substituiertes
Phenyl,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
Het einfach durch A oder =0 substituiertes Pyrazolyl oder
Dihydroindolyl,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3,
worin Het1 ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl, Pyrazolyl oder Dihydroindolyl, bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6,
worin
Ar1 ein- oder zweifach durch Hai, (CH2)nCN, NH2, NHA, NA2,
(CH2)nCONR7 und/oder NR7SO2A substituiertes Phenyl bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5,
worin
Her2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O
substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
6,7-Dihydro-5H-cyclo- penta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6,
worin
Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)oCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, COHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl,
oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7,
worin
Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, (CH2)nN(R7)2 und/oder =0 substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8,
worin
X1 C oder N,
X2 C oder N,
X3 C oder N,
X4 C oder N,
X5 C oder N,
R1 fehlt, falls X1 = N
oder
NH(CH2)nHet oder NH(CH2)nAr,
R2 fehlt, falls X2 = N
oder
H oder Het1,
R3 fehlt, falls X3 = N,
oder
H, CN, A, Hai, Cyc, OH oder OA,
R4 fehlt, falls X4 = N
oder
H, NH(CH2)nHet1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -=-Ar1 , (( oder NH-Cyc, R5 fehlt, falls X5 = N
oder
H oder Hai,
R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc, R7 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Het einfach durch A oder =0 substituiertes Pyrazolyl oder
Dihydroindolyl,
Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes
Phenyl,
Het1 ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl, Pyrazolyl oder Dihydroindolyl,
Ar1 ein- oder zweifach durch Hai, (CH2)nCN, NH2, NHA, NA2,
(CH2)nCONR7 und/oder NR7S02A substituiertes Phenyl, Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7SO2A, Het3 und/oder =O
substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclo- penta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl,
Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH,
(CH2)nOA, COOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2> CONHHet3, COHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl,
oder Indanyl, das durch =O substituiert sein kann,
Het3 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A,
(CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl,
Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können,
A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7SO2A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß
a) von X1, X2, X3 und X4 mindestens eines N und maximal zwei gleichzeitig N bedeuten,
b)
c)
Figure imgf000127_0001
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9,
worin
X1 N,
X2 C,
X3 C,
X4 C,
X5 C,
R1 fehlt
R2 H oder Het1,
R3 H, CN, A, Hai, Cyc, OH oder OA,
R4 H, NH(CH2)nHet1, O(CH2)nHet1, NH(CH2)nAr1, -=-Ar\ (CH2)nAr1 oder NH-Cyc,
R5 H oder Hai,
R6 H, Ar2, A, Het2, COHet3, CONH2, CONHA, CONA2 oder Cyc, R7 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Het einfach durch A oder =O substituiertes Pyrazolyl oder
Dihydroindolyl,
Ar ein- oder zweifach durch (CH2)nOA und/oder Het3 substituiertes
Phenyl,
Het1 ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, NR7SO2A und/oder =O substituiertes Pyridyl, Pyrazolyl oder Dihydroindolyl, Ar1 ein- oder zweifach durch Hai, (CH2)nCN, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONR7 und/oder NR7S02A substituiertes Phenyl,
Het2 ein- oder zweifach durch A, NR7S02A, Het3 und/oder =O
substituiertes Pyridyl, Oxadiazolyl, Dihydropyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclo- penta[b]pyridinyl, Indolinyl oder Pyrazolyl,
Ar2 ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hai, A, (CH2)nOH,
(CH2)nOA, COOA, NH2, NHA, NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CONHHet3, COHet3, Het3 und/oder NHCOHet3 substituiertes Phenyl,
oder Indanyl, das durch =0 substituiert sein kann,
Het3 unsubstituiert.es oder ein- oder zweifach durch A,
(CH2)nN(R7)2 und/oder =O substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NA' ersetzt sein können,
A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CON(R7)2 oder NR7S02A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin
X1 N,
X2 C,
X3 C,
X4 C,
X5 C,
R4 NH(CH2)nHet1 oder NH(CH2)nAr1
bedeuten,
sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000138_0001
worin
X N,
X2, X3, X4, X5 C,
Hai Cl, Br oder I,
L eine Silylschutzgruppe,
bedeuten und
R1, R2, R3, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel lila oder lllb
Figure imgf000138_0002
worin Het1, Ar1 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
14. Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungs- erkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe.
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