KR20200145833A - 암 세포 성장을 억제하는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도 - Google Patents

암 세포 성장을 억제하는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20200145833A
KR20200145833A KR1020207032360A KR20207032360A KR20200145833A KR 20200145833 A KR20200145833 A KR 20200145833A KR 1020207032360 A KR1020207032360 A KR 1020207032360A KR 20207032360 A KR20207032360 A KR 20207032360A KR 20200145833 A KR20200145833 A KR 20200145833A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
phenyl
pyrimidin
dimethylamino
methyl
Prior art date
Application number
KR1020207032360A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102510072B1 (ko
Inventor
유형철
김재선
김성은
이선호
이용협
Original Assignee
주식회사 온코빅스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 온코빅스 filed Critical 주식회사 온코빅스
Publication of KR20200145833A publication Critical patent/KR20200145833A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102510072B1 publication Critical patent/KR102510072B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 암 세포의 성장을 억제하는 신규 피리미딘 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명은 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 피리미딘 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는, 폐암의 치료를 위한 의약 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 폐암의 치료 방법을 제공한다.

Description

암 세포 성장을 억제하는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도
본 발명은 암세포 성장 억제에 효과적인 피리미딘 유도체 화합물 및 이들의 항암 용도에 관한 것이다.
상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)의 키나아제 영역에서 나타나는 다양한 변이 (mutation)는 비소세포성 폐암 환자에서 발암 유전자로 발견되고 있으며, 이를 치료하기 위한 저분자 상피세포성장인자 수용체(EGFR) 키나아제 저해제로 게피티닙 (Gefitnib), 얼로티닙 (Erlotinib), 오시머티닙 (Osimertinib) 등이 사용되고 있다.
이중 상피세포 성장인자 수용체 엑손 20 삽입 변이 (EGFR EXON 20 Insertion mutation)로 야기되는 폐암은 전체 mutation의 5%을 차지하고 있으며, 다양한 상피세포 성장인자 수용체 저해제 (EGFR inhibitor) 등이 이의 치료를 위해 평가되고 있으나, 아직까지 상피세포 성장인자 수용체 엑손 20 삽입 변이 폐암 치료의 표준 요법으로 승인된 약물이 없으며, 따라서 이를 치료할 수 있는 약물 개발이 절실히 필요하다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 폐암, 특히, 상피세포 성장인자 수용체 변이 특성을 나타내는 폐암의 치료에 유용한 화합물 및 이러한 화합물들의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
A, B, D, E, 및 G는 A=N, B=C, D=C, E=C, 및 G=N의 조합이거나, 또는 A=N, B=C, D=N, E=C, 및 G=C의 조합이고,
W는 산소 또는 NH이고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 CH, 산소 또는 질소이고,
Z 1 및 Z 2는 서로 독립적으로 X 또는 Y가 산소일 경우 존재하지 않으며, X 또는 Y가 산소가 아닐 경우 C1 내지 C4의 알킬, 또는 탄소로 이루어지며 서로 연결되어 X 및 Y와 함께 5각, 6각, 또는 7각 고리를 형성하고,
R 1은 C1 내지 C4의 알킬이고,
R 2는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
R 3 및 R 4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, C1 내지 C4의 알킬, 또는 서로 연결되어 5각 또는 6각의 (페닐에 융합된) 헤테로아릴 고리를 형성하고,
R 5는 수소, 할로겐, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
R 6 및 R 7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, COOH, COO-C 1-4 알킬, COO-C 1-5 사이클로알킬, C1 내지 C4의 알킬, 또는 서로 연결되어 5각 또는 6각의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
R 8은 수소, 할로겐, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
R 9은 -C(O)-CH=CH 2 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
R 10은 치환기가 없거나, 수소, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, NMe 2, 피페라진, C1 내지 C3의 알킬로 치환된 피페라진, 모르폴린, 또는 C1 내지 C3의 알킬로 치환된 모르폴린임.
본 발명자들은 본 발명에 따른 신규 화합물들이 폐암, 특히 상피세포 성장인자 수용체 변이가 나타난 폐암의 치료에 효과적이라는 점을 확인하였다. 특히, 본 발명의 화합물들은 폐암 중에서도 상피세포 성장인자 수용체 엑손 20 삽입 변이 발현 (Epidermal growth factor receptor, EGFR EXON20 Insertion mutation) 특성이 나타나는 암세포를 갖는 폐암 치료에 유용하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 10을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 과 -n-데실을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-데틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 3,3-디에틸헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 (C 3-C 7)사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 태양에서, 사이클로알킬은 (C 3-C 5)사이클로알킬이다. 본 발명의 다른 태양에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 일 실시예에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링(고리)이다.
본 명세서에서 "C 1-6" 또는 "C1 내지 C6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C 1-6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 탄소고리 방향족 그룹을 의미한다. 대표적인 예는 페닐, 톨일(tolyl), 자이릴(xylyl), 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 탄소고리 방향족 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 모노- 및 바이사이클릭 링 시스템을 포함하는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10 멤버의 방향족 헤테로고리(heterocycle) 링이다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴노리닐, 피롤일(pyrrolyl), 인돌일, 옥사졸일, 벤족사졸일(benzoxazolyl), 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일(thiazolyl), 벤조티아졸일, 이속사졸일, 파이라졸일(pyrazolyl), 이소티아졸일, 피리다지닐, 피리미디닐, 파이라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 옥세타닐, 아제피닐, 피페라지닐, 모포리닐(morpholinyl), 디옥사닐, 티에타닐 및 옥사졸일이다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로 유도된 염 형태로 사용될 수 있으며, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산에 의해 유도된 염 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 "본 발명의 화합물"은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 원발, 국소성 또는 전이성 암조직의 근절, 제거, 변형, 또는 통제를 포함하고; 암의 확장을 최소화하거나 지연시키는 것이다.
비-한정적인, 본 발명에 따른 화합물의 예로는 하기 화합물들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
- N-(2-((5-염화-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-yl)아미노)페닐)-N-메틸설폰산아마이드,
- N-(2-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드,
- N-(2-((2-((4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메톡시메탄설폰아마이드,
- N-(2-((2-((5-(이소프로필아미노)-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드,
- N-(2-((5-클로로-2-((5-(이소프로필아미노)-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드,
- N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐-N-메틸메탄설폰아마이드,
- N-(4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
- N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마니드,
- N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
- N-(5-((5-클로로-4-((2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
- N-(5-((5-클로로-4-((5-(N-메틸메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
- N-(5-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
- N-(5-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
- N-(5-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
- 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카로복실레이트,
- 사이클로프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카로복실레이트, 또는
N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 원발, 국소성 또는 전이성(metastatic) 암세포 또는 암조직을 파괴, 변형, 통제 또는 제거하거나; 암의 확장을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 암, 신생물 질환, 또는 종양의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량" 은 또한 암 또는 신생물 세포 사멸을 야기하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 폐암 세포의 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 질병 또는 상태(condition)는 폐암이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다. 또 다른 양태에서, 상기 폐암은 상피세포 성장인자 수용체 (Epidermal growth factor receptor, EGFR) 변이 특성을 나타나는 폐암이다. 또 다른 양태에서, 상기 폐암은 상피세포 성장인자 수용체 엑손 20 삽입 변이 (EGFR EXON 20 Insertion mutation) 특성을 나타내는 암세포를 갖는 폐암이다.
즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암, 특히 상피세포 성장인자 수용체 변이 발현 폐암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.0001 내지 약 200 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000이 이용될 수 있다.
폐암의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCOR TM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(Gelucire TM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HS TM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
본 발명은 암 세포 억제 활성을 갖는 새로운 피미리딘 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상피세포 성장인자 수용체 변이 발현 암세포, 특히 폐암에 존재하는 암세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 폐암 치료에 유용하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은, 예를 들어, 하기 반응식 1, 2, 3, 및 4로 나타낸 방법을 참고하여 용이하게 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
[반응식 2]
Figure pct00003
[반응식 3]
Figure pct00004
[반응식 4]
Figure pct00005
합성예: N-(2-((5-염화-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-yl)아미노)페닐)-N-메틸설폰산아마이드 및 N-(5-((5-염화-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 합성
Step-1:
Figure pct00006
상기 반응식 1에서 구조 A1-P3 (3g, 21.262mmol)를 아세토니트릴 (150mL)로 녹였다. 실온에서 CS 2CO 3 (10.4g, 31.892mmol)와 N-methylmethanesulfonamide를 첨가한 후 80 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응 후 남은 고체를 여과하고 유기용매를 감압 증류하여 제거한 한 후 A1-P2를 수득하였다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-2:
Figure pct00007
상기 Step-1에서 수득한, 구조 A1-P2 (4.5g, 19.545mmol)를 MeOH (100mL)와 DCM (50mL) 혼합 용매에 녹인 후 10% Pd/C (0.416g, 3.909mmol)를 첨가하였다. 수소 환경하에서 2시간 교반 후 celite를 이용하여 여과하였고, 감압 증류하여 용매를 제거하여 crude 상태의 A1-P1을 수득하였다. 이 고체를 ether와 n-pentane으로 세척하여 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다
Step-3:
Figure pct00008
앞선 반응에서 얻은, 구조 A1-P1 (8.3g, 41.446mmol)을 IPA (200mL)에 녹인 후, 실온에서 2,5,6-trichloropyrimidine (12.163g, 66.314mmol)과 DIPEA (21.428g, 166mmol)를 첨가하고, 90 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 이후 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 혼합용액을 다시 2N HCl로 세척하고 유기층을 분리하여 감압 증류하여 Crude 상태의 A1을 얻었다. 별도의 분리 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-4:
Figure pct00009
상기 반응식 2에서 구조 B1-P5 (4g, 21.489mmol)를 DCM (100mL)에 녹인 후, 상온에서 Boc anhydride (4.690g, 21.489mmol)와 DMAP (0.262g, 2.149mmol)를 첨가하여 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 2N HCl로 세척한 후, Na 2SO 4로 건조하고 여과한 후, 감압 증류하여 crude 상태의 B1-P4를 수득하였다. 관크로마토그래피를 이용하여 정제된 순수한 B1-P4 목표 화합물 (5.8g, 97.5%)을 수득하였다.
Step-5:
Figure pct00010
상기 반응식 2에서 구조 B1-P4 (2.2g, 7.685mmol)를 아세토나이트릴 (50mL)에 녹인 후 상온에서 K 2CO 3 (2.124g, 15.371mmol)와 N,N,N'-trimethylenediamine를 첨가한 후 80 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 여과하고 감압 증류하여 crude 상태의 B1-P3를 수득하였다. 별도의 분리 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-6:
Figure pct00011
상기 반응식 2에서 구조 B1-P3 (2.8g, 7.6mmol)를 MeOH (50mL)과 DCM (20mL) 혼합 용매에 녹인 후 10% Pd/C (0.6g, 5.7mmol) 첨가하여 수소 환경하에서 4시간 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트를 이용하여 여과하고 감압 증류로 용매를 제거하여 crude 상태의 B1-P2을 수득하였다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-7:
Figure pct00012
상기 반응식 2에서 B1-P3 (580.8 mg, 1.00 mmol)을 아세톤 20ml를 가하고 아연 분말(Zinc powder, 653.9 mg, 10.0 mmol)과 sat. aq. NH 4Cl(10mL)를 가하고 6시간 동안 reflux하에서 반응을 완결하였다. 상온 냉각 후 celite를 이용하여 아연분말을 제거하고 감압 하에 용매를 제거한 다음, 얻어진 물층을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 갑압하에서 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
Step-8:
Figure pct00013
상기 반응식 2에서 B1-P1　(300mg, 0.764mmol)을 DCM　(15mL)에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 이후 TFA(0.6mL, 7.643mmol)를 넣고 상온으로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 DCM과 sat. NaHCO 3용액으로 세척한 후, 유기층을 분리하여 건조 후 감압 증류하였다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-9:
Figure pct00014
상기 반응식 3에서 Acrylic acid (75mg, 1.034mmol)를 DMF (4mL)에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 이어서 HATU (393mg, 1.034mmol)와 DIPEA (400mg, 3.103mmol)를 넣은 후 B1-P2　(350mg, 1.034mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 H 2O과 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 Na 2SO 4 로 건조하고, 여과한 후 감압 증류하였다. 관크로마토그래피를 이용하여 정제된 순수한 B1-P1목표 화합물 (220mg, 55%)을 수득하였다.
Step-10:
Figure pct00015
상기 반응식 3에서 C1-P1　(300mg, 0.764mmol)을 DCM　(15mL)에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. TFA　(0.6mL, 7.643mmol)를 넣고 상온으로 승온하여 3시간 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 DCM과 sat. NaHCO 3용액으로 세척한 후 유기층을 분리하여 건조 후 감압 증류하였다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-11:
Figure pct00016
상기 반응 식 4에서 구조 B1 (50mg, 0.178mmol)을 isopropyl alcohol (3mL)에 녹인 후 A1 (71mg, 0.205mmol)과 PTSA (48.8mg, 0.257mmol)를 상온에서 첨가하고, 90 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 물과 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조하고 감압 증류하여 Crude 상태의 화합물 1을 수득하였다. 관크로마토그래피를 이용하여 정제된 순수한 화합물 1 (60mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ (ppm): 8.26-8.49 (2H, m), 8.16 (1H, s) 8.09-8.08 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.55-7.52 (1H, dd), 6.98 (1H, s), 6.97-6.77 (1H, dd), 5.72 (1H, dd), 4.76 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.06 (3H, s), 2.79 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.20 (8H, br s), 1.11 (6H, d). [M + H] +: m/z 591.17 found 592.2 HPLC Purity: 97.9%
Step-12:
Figure pct00017
상기 반응식 4에서 구조 C1 (50mg, 0.171mmol)을 isopropyl alcohol (3mL)에 녹인 후 A1 (71mg, 0.205mmol)과 PTSA (49.1mg, 0.258mmol)를 상온에서 첨가하고, 90 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고, 물과 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조하고 감압 증류하여 Crude 상태의 화합물 12를 수득하였다. 관크로마토그래피를 이용하여 정제된 순수한 화합물 12 (65mg, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ (ppm): 10.02 (1H, br s), 8.35-8.31 (2H, m), 8.26 (1H, s) 8.21-8.19 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, dd), 6.95 (1H, s), 6.18-6.14 (1H, dd), 5.72-5.68 (1H, dd), 4.31 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.19 (8H, br s), 1.12 (6H, d). [M + H] +: m/z 591.17 found 592.2 HPLC Purity: 98.1%
실시예 1. N-(2-((5-염화-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-yl)아미노)페닐)-N-메틸설폰산아마이드의 제조
Figure pct00018
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ (ppm): 8.26-8.49 (2H, m), 8.16 (1H, s) 8.09-8.08 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.55-7.52 (1H, dd), 6.98 (1H, s), 6.97-6.77 (1H, dd), 5.72 (1H, dd), 4.76 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.06 (3H, s), 2.79 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.20 (8H, br s), 1.11 (6H, d). [M + H] +: m/z 591.17 found 592.2 HPLC Purity: 97.9%
실시예 2. N-(2-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pct00019
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (bs, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 8H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS: ESI m/z 613.1 [M+H]+ HPLC Purity: 99.0%
실시예 3. N-(2-((2-((4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메톡시메탄설폰아마이드의 제조
Figure pct00020
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, 2H), 2.19 (m, 8H), 1.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS: ESI m/z 639.0 [M+H]+ HPLC Purity: 98.5%
실시예 4. N-(2-((2-((5-(이소프로필아미노)-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pct00021
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), .69 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 4H), 2.25 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 11.4, 10.7 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS: ESI m/z 694.1 [M+H]+ HPLC Purity: 97.9%
실시예 5. N-(2-((5-클로로-2-((5-(이소프로필아미노)-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pct00022
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ (ppm): 10.02 (1H, br s), 8.35-8.31 (2H, m), 8.26 (1H, s) 8.21-8.19 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, dd), 6.95 (1H, s), 6.18-6.14 (1H, dd), 5.72-5.68 (1H, dd), 4.31 (1H, m), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (2H, d), 2.69 - 2.57 (2H, m), 2.55 - 2.48 (4H, m), 2.25 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.81 (2H, d), 1.67 (2H, q), 1.12 (d, 6H). MS: ESI m/z 672.0 [M+H]+ HPLC Purity: 98.2%
실시예 6. N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐-N-메틸메탄설폰아마이드의 제조
Figure pct00023
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ (ppm): 10.02 (1H, br s), 8.37-8.33 (2H, m), 8.23 (1H, s) 8.20-8.17 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, dd), 6.95 (1H, s), 6.18-6.14 (1H, dd), 5.72-5.68 (1H, dd), 4.31 (1H, m), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (2H, dd), 2.19 (8H, m), 1.80 (2H, d), 1.65 (2H, q), 1.12 (6H, d). MS: ESI m/z 617.0 [M+H]+ HPLC Purity: 97.6%
실시예 7. N-(4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pct00024
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 4H), 2.25 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 11.4, 10.7 Hz, 2H). MS: ESI m/z 706.2 [M+H]+, HPLC Purity: 98.5%.
실시예 8. N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마니드의 제조
Figure pct00025
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.84 (bs, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37 - 2.07 (m, 8H). MS: ESI m/z 625.1 [M+H]+, HPLC Purity: 97.9%.
실시예 9. N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pct00026
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 7H), 1.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 11.3 Hz, 2H). MS: ESI m/z 650.0 [M+H]+, HPLC Purity: 98.1%.
실시예 10. N-(5-((5-클로로-4-((2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pct00027
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR(400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm): 10.02 (1H, br s), 8.35-8.31 (2H, m), 8.26 (1H, s) 8.21-8.19 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, dd), 7.12-7.04 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.37 (1H, br s), 6.18-6.14 (1H, dd), 5.72-5.68 (1H, dd), 3.72 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.19 (8H, br s). [M + H]+: m/z 588.20, found 589.1 HPLC Purity: 98.2%
실시예 11. N-(5-((5-클로로-4-((5-(N-메틸메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pct00028
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 9.43 (s, 1H), 9.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (m, 8H). MS: ESI m/z 655.1 [M+H]+, HPLC Purity: 98.7%
실시예 12. N-(5-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pct00029
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 9.43 (s, 1H), 9.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (m, 8H). MS: ESI m/z 641.0 [M+H]+, HPLC Purity: 97.3%.
실시예 13. N-(5-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pct00030
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (bs, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (m, 8H). MS: ESI m/z 621.0 [M+H]+ HPLC Purity: 98.9%.
실시예 14. N-(5-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pct00031
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.43 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 6.84 (ddd, J = 8.0, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (bs, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.18 (m, 8H). MS: ESI m/z 607.0 [M+H]+ HPLC Purity: 98.7%.
실시예 15. 이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카로복실레이트의 제조
Figure pct00032
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.59 - 9.48 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.7, 10.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 16.7, 3.1 Hz, 1H), 5.09 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H), MS: ESI m/z 655.0 [M+H]+ HPLC Purity: 98.9%.
실시예 16. 사이클로프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카로복실레이트의 제조
Figure pct00033
최종화합물은 상기 반응식 4를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.58 - 9.47 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.7, 10.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 16.7, 3.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H), MS: ESI m/z 653.0 [M+H]+ HPLC Purity: 98.6%.
실시예 17의 합성예
[반응식 5]
Figure pct00034
Step-1: N -메틸- N -(2-니트로페닐)메탄설폰아마이드의 합성
Figure pct00035
1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.0 당량)을 아세토니트릴에 녹이고 포타슘 카보네이트 (2.0 당량) 와 N-메틸메탄설폰아마이드 (1.4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 이후 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 화합물을 얻었다. 분리과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-2: N -(2-아미노페닐)- N -메틸메탄설폰아마이드의 합성
Figure pct00036
N-메틸- N-(2-니트로페닐)메탄설폰아마이드 (1.0 당량)을 메탄올, 에틸아세테이트 (1:1)에 용해하고 10% 팔라듐/차콜 (0.2 당량)을 첨가하였다. 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트를 사용하여 여과한 다음 여액을 감압 증발시켰다. 에틸에테르와 펜테인을 사용하여 고체화를 시키고 여과하여 목표화합물을 얻었다. 분리과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-3: N-(2-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 합성
Figure pct00037
N-(2-아미노페닐)- N-메틸메탄설폰아마이드 (1.0 당량)를 이소프로필알콜에 용해하고 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.1 당량)와 N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 밤샘 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 증발하고 물과 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 2N 염산을 사용하여 씻어주었다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻었다. (50% 헥산/에틸아세테이트)
Step-4: N-(2-((6-((4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 합성
Figure pct00038
피리미딘 유도체 (1.0 당량)을 이소프로필알콜에 용해하고 아닐린 유도체 (1.0 당량)과 메탄설포닐산 (1.3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 밤샘 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 10% 메탄올/디클로로메탄 혼합액을 사용하여 추출하였다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻었다. (50% 헥산/에틸아세테이트)
Step-5: N-(2-((6-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 합성
Figure pct00039
N-(2-((6-((4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드 (1.0 당량)을 아세토니트릴에 용해하고 포타슘카보네이트 (3.0 당량)와 아민 체인 (1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 환류하여 밤샘 교반하였다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 목표화합물을 얻었다. 분리과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-6: N-(2-((6-((5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드의 합성
Figure pct00040
N-(2-((6-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-나이트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드 (1.0 당량)을 1,4-다이옥세인에 녹이고 아연(10.0 당량)과 암모늄클로라이드 (10.0 당량)를 실온에서 첨가 후 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 낮추고 셀라이트 필터 후 여액을 감압증발하여 화합물을 얻었다. 분리과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
Step-7: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 합성
Figure pct00041
N-(2-((6-((5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드 (1.0 당량)을 테트라히드로퓨란과 물에 용해하고 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (1.2 당량)을 0±5℃에서 첨가하였다. 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 종결 후, 수산화나트륨 (4.0 당량)을 같은 온도에서 첨가하였다. 반응기 온도를 올려서 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 증발하여 용매를 제거하고 물과 10% 메탄올/디클로로메탄 혼합액을 사용하여 추출하였다. 유기층을 감압 증발하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표화합물을 얻었다. (10% 메틸알콜/다이클로로메탄)
실시예 17. N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드
Figure pct00042
Yield : 23.0%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.9, 2.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). MS: ESI m/z 569.14 [M+H]+
실험예 1: 암세포 성장 억제 효과 측정
EGFR insertion mutation을 가지고 있는 상용화된 폐암 세포주가 없기 때문에 wild type EGFR 발현 vector에 site direct mutagenesis을 이용하여 각각의 자리에 amino acid 3-4개를 insertion 하는 방법을 시도하였으며, 본 발명에서는 우선 가장 빈도수가 많은 D770_N771 자리에 NPG 3개의 amino acid를 추가한 vector을 사용하였고, 이들 유전자의 발현은 Ba/F3 세포주를 이용하였다. Ba/F3 세포주는 Murine pro B cell line으로 IL-3 첨가 시만 세포의 성장을 보이는 세포로서 oncogenic한 mutant EGFR이 발현되었을 때 IL-3 없이 mutant EGFR에 세포 성장 및 사멸에 대한 의존성이 생긴다. 따라서 mutant EGFR의 효과적인 억제를 보이는 물질은 세포의 성장을 억제하고 사멸을 유도하게 되므로 세포의 항암 효과를 MTT assay을 통해 분석하였다.
기 구축된 stable cells을 96 well plate에 1 X 10 4 cell 을 넣고 overnight incubation 한 후 실시예의 화합물들을 dose dependent하게 처리하였다. 72hr후에 MTT 시약을 넣고 3시간 후 stop buffer(10% SDS)를 넣어주었다. 24시간 incubation 이후 595nm 에서 reading 하여 결과를 분석하였으며, 각 화합물이 세포 성장을 50 % 억제한 농도로 IC 50 값을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 1에 A, B, C, 및 D로 나타냈다. 여기에서 A는 IC 50≤100nM, B는 IC 50 100-300nM, C는 IC 50 300-1,000nM, D는 IC 50>1,000nM를 의미한다. 대조약물로는 오시머티닙 (Osimertinib)을 사용하였다.
암세포 성장억제 효과 측정 값 (GI 50)
Figure pct00043
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 상피세포 성장인자 수용체 엑손 20 삽입 변이 발현 폐암 세포주에 우수한 활성을 보여주었다. 특히, 실시예 10-17 화합물들의 활성이 더욱 우수하였다. 반면에, 대조약물인 오시머티닙의 활성은 상대적으로 미약하였다.
따라서, 본 발명은 상피세포 성장인자 수용체 엑손 20 삽입 변이 발현 폐암을 치료할 수 있는 신규 피리미딘 유도체를 제시한다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pct00044

    상기 화학식 1에서,
    A, B, D, E, 및 G는 A=N, B=C, D=C, E=C, 및 G=N의 조합이거나, 또는 A=N, B=C, D=N, E=C, 및 G=C의 조합이고,
    W는 산소 또는 NH이고,
    X및 Y는 서로 독립적으로 CH, 산소 또는 질소이고,
    Z 1 및 Z 2는 서로 독립적으로 C1 내지 C4의 알킬, 또는 탄소로 이루어지며 서로 연결되어 X 및 Y와 함께 5각, 6각, 또는 7각 고리를 형성하고,
    Z 1 및 Z 2는 서로 독립적으로 X 또는 Y가 산소일 경우 존재하지 않으며, X 또는 Y가 산소가 아닐 경우 C1 내지 C4의 알킬, 또는 탄소로 이루어지며 서로 연결되어 X 및 Y와 함께 5각, 6각, 또는 7각 고리를 형성하고,
    R 1은 C1 내지 C4의 알킬이고,
    R 2는 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
    R 3 및 R 4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, C1 내지 C4의 알킬, 또는 서로 연결되어 5각 또는 6각의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    R 5는 수소, 할로겐, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
    R 6 및 R 7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, COOH, COO-C 1-4 알킬, COO-C 1-5 사이클로알킬, C1 내지 C4의 알킬, 또는 서로 연결되어 5각 또는 6각의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    R 8은 수소, 할로겐, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
    R 9은 -C(O)-CH=CH 2 또는 C1 내지 C4의 알킬이고,
    R 10은 치환기가 없거나, 수소, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, OH, OMe, OEt, CN, CF 3, NMe 2, 피페라진, C1 내지 C3의 알킬로 치환된 피페라진, 모르폴린, 또는 C1 내지 C3의 알킬로 치환된 모르폴린임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    N-(2-((5-염화-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-4-yl)아미노)페닐)-N-메틸설폰산아마이드,
    N-(2-((2-((4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드,
    N-(2-((2-((4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메톡시메탄설폰아마이드,
    N-(2-((2-((5-(이소프로필아미노)-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드,
    N-(2-((5-클로로-2-((5-(이소프로필아미노)-2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아마이드,
    N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-(이소프로필아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐-N-메틸메탄설폰아마이드,
    N-(4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드,
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마니드,
    N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)싸이에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-((5-클로로-4-((2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-((5-클로로-4-((5-(N-메틸메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    N-(5-((5-클로로-4-((5-플루오로-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드,
    이소프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카로복실레이트,
    사이클로프로필 2-((5-아크릴아미도-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카로복실레이트, 또는
    N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  4. 유효 성분으로 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폐암은 상피세포 성장인자 수용체 변이 발현 폐암인, 폐암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 변이는 엑손 20 삽입 변이인, 폐암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
KR1020207032360A 2019-06-20 2020-06-19 암 세포 성장을 억제하는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도 KR102510072B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190073345 2019-06-20
KR20190073345 2019-06-20
PCT/KR2020/007982 WO2020256477A1 (ko) 2019-06-20 2020-06-19 암 세포 성장을 억제하는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200145833A true KR20200145833A (ko) 2020-12-30
KR102510072B1 KR102510072B1 (ko) 2023-03-14

Family

ID=74040576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207032360A KR102510072B1 (ko) 2019-06-20 2020-06-19 암 세포 성장을 억제하는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220227781A1 (ko)
EP (1) EP3988542A4 (ko)
JP (1) JP7330546B6 (ko)
KR (1) KR102510072B1 (ko)
CN (1) CN114008028A (ko)
AU (1) AU2020296620B2 (ko)
BR (1) BR112021025764A2 (ko)
CA (1) CA3143919A1 (ko)
MX (1) MX2021015543A (ko)
WO (1) WO2020256477A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023014022A1 (ko) * 2021-08-05 2023-02-09 한국화학연구원 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20230022393A (ko) * 2021-08-05 2023-02-15 한국화학연구원 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113717156B (zh) * 2020-05-25 2023-05-09 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
WO2022170164A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 Accutar Biotechnology, Inc. Sulfonamides with egfr inhibition activities and their use thereof
CN117203199A (zh) * 2021-04-02 2023-12-08 毕利吉生物科技股份有限公司 N2-苯基嘧啶-2,4-二胺化合物及其制备方法和使用方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120047208A (ko) * 2009-05-05 2012-05-11 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
US20170226065A1 (en) * 2014-08-03 2017-08-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9145387B2 (en) * 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
SI3157916T1 (sl) 2014-06-19 2019-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze
CN111187221B (zh) 2014-10-11 2023-09-26 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
CN111170998B (zh) 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
US20210323976A1 (en) 2015-05-13 2021-10-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN106187915A (zh) * 2015-05-27 2016-12-07 上海翰森生物医药科技有限公司 具有alk与egfr双重活性的抑制剂及其制备方法和应用
KR102051609B1 (ko) 2015-08-31 2019-12-03 우시 상량 바이오테크놀로지 씨오., 엘티디. 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체 및 그 제조방법과 사용
CN108289895B (zh) 2015-12-03 2021-07-20 浙江尖峰亦恩生物科技有限公司 噻吩并嘧啶衍生物及其用途
JOP20190281A1 (ar) * 2017-06-13 2019-12-02 Korea Res Inst Chemical Tech مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
WO2019112344A1 (ko) 2017-12-07 2019-06-13 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
CN114105887B (zh) * 2021-09-16 2023-12-01 沈阳药科大学 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120047208A (ko) * 2009-05-05 2012-05-11 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
US20170226065A1 (en) * 2014-08-03 2017-08-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023014022A1 (ko) * 2021-08-05 2023-02-09 한국화학연구원 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20230022393A (ko) * 2021-08-05 2023-02-15 한국화학연구원 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022538014A (ja) 2022-08-31
CA3143919A1 (en) 2020-12-24
AU2020296620B2 (en) 2023-07-13
JP7330546B2 (ja) 2023-08-22
US20220227781A1 (en) 2022-07-21
JP7330546B6 (ja) 2024-02-21
WO2020256477A1 (ko) 2020-12-24
MX2021015543A (es) 2022-04-25
BR112021025764A2 (pt) 2022-02-01
EP3988542A1 (en) 2022-04-27
AU2020296620A1 (en) 2022-02-17
KR102510072B1 (ko) 2023-03-14
EP3988542A4 (en) 2023-06-28
CN114008028A (zh) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102510072B1 (ko) 암 세포 성장을 억제하는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도
TWI377944B (en) Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
KR101424847B1 (ko) 피리미딘 유도체
JP2023519815A (ja) スピロ環含有キナゾリン化合物
RU2505534C2 (ru) Производные хиназолина, ингибирующие активность egfr
CA3093851A1 (en) Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
KR102539755B1 (ko) Egfr 돌연변이 암의 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도
AU2019218187B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
AU2016252860B2 (en) Compositions and methods for inhibiting kinases
KR101992621B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
KR20200108078A (ko) Tnik 저해용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2016015676A1 (zh) 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
JP2019514951A (ja) 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
RU2792849C1 (ru) Производное пиримидина, подавляющее рост раковой клетки, и его медицинское применение
CA3090876C (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
KR20210032093A (ko) Ｅｇｆｒ 돌연변이 키나제 성장 억제 효과를 나타내는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도
KR102636651B1 (ko) 티아졸로피리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도
KR20190003242A (ko) 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제 저해제로서 융합 피리미딘 유도체
KR20230054567A (ko) Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도
KR20230095193A (ko) Egfr 및 hdac 이중 억제 화합물 및 이의 의약 용도
KR20210156400A (ko) Ｃｄｋ 저해제 화합물 및 이의 의약 용도
TW202214574A (zh) 經取代之(呔-1-基甲基)脲類、經取代之n-(呔-1-基甲基)醯胺類及其類似物
KR20230125671A (ko) Csf1r 억제용 화합물 및 이의 의약 용도
JP2003048869A (ja) ジ置換アミノ基置換１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソナフタレン誘導体
KR20060033818A (ko) 신규한 2-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-아미노페놀 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant