KR20230095193A - Egfr 및 hdac 이중 억제 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents

Egfr 및 hdac 이중 억제 화합물 및 이의 의약 용도 Download PDF

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김재선
이윤진
서행란
김지희
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남재경
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임지웅
이주영
최광현
강희근
김선주
백민정
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Abstract

본 개시는 섬유증의 치료 또는 완화에 유용한 화합물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.

Description

EGFR 및 HDAC 이중 억제 화합물 및 이의 의약 용도{EGFR and HDAC dual inhibitor compounds and medical use thereof}
본 개시는 섬유증의 치료 또는 완화를 위한 화합물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 본 개시에 따른 화합물의 섬유증 치료 또는 완화용 의약 용도에 관한 것이다. 즉, 본 개시는 섬유증의 치료 또는 섬유증 증상의 완화를 위한 방법에 관한 것이다.
조직 손상에 대한 세포 외 매트릭스 성분의 축적은 조직 복구에 필수적인 생리학적 과정이다. 불행히도, 손상(injury)을 악화시키는 만성 손상은 섬유아세포(fibroblast) 및 근섬유아세포(myofibroblast)에 의한 세포 외 매트릭스 성분의 과잉 생산을 유발하여, 섬유질 결합 조직의 과도한 축적을 야기하고, 경우에 따라 이는 섬유증으로 알려진 병리학적 상태에 이르게 된다.
섬유증은 심장, 간, 폐, 골격근, 신장, 혈관 등과 같은 다양한 기관에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 섬유증은 골격근 조직 (이영양성 근육 질환), 심장 및 혈관 조직 (심근 경색), 간 조직 (비알콜성 지방간 질환/간경변), 폐 조직 (특발성 폐 섬유증) 및 신장 조직 (만성 신장 질환/신장 섬유증)에서 나타날 수 있다.
한편, EGFR 저해제가 Bleomycin에 의해 유도된 폐섬유화에 대해 현저한 섬유증 개선 효과가 있다는 것이 동물모델에서 입증되었다 (Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006, 174(5), 550). 또한 EGFR 저해제는 Angiotensin-II에 의해 유도된 신장 섬유증 개선에도 효과가 있다는 것이 보고되었다 (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2016, 356 (1), 32-42).
또한, 히스톤디아세틸라제 (HDAC) 저해제도 Bleomycin에 의해 유도된 폐섬유화에 효과가 있다는 것이 최근에 보고되었다. (Molecules 2019, 24(15), 2792).
이러한 연구를 토대로 한 분자 내에 EGFR 저해능과 히스톤디아세틸라제 저해능을 동시에 가진 물질을 개발하여 신규 섬유증 치료제로 개발하고자 한다.
다만, 아직까지 명확한 기전이 밝혀져 있지 않으므로 섬유증 치료 효과는 섬유증 관련 단백질 1~2개의 발현 조절만으로는 단정하기 어려우며 다양한 측면의 in vitro 및 in vivo 효력 평가가 필요하다.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006, 174(5), 550
따라서 본 개시가 해결하고자 하는 과제는 섬유증의 치료 또는 완화에 효과적인 화합물 또는 이러한 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 즉, 본 개시가 해결하고자 하는 과제는 섬유증의 치료 또는 완화에 효과적인 성분을 찾아내어 이의 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 개시는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1~C6알킬, 또는 C1~C6할로알킬,
R3는 수소, 할로겐, C1~C6할로알킬, 또는 -C(=O)O-C1~C6알킬,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, 또는 C1~C6할로알킬,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4,
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 하이드록사믹 애시드(hydroxamic acid)로 치환된 C1~C6알킬, 또는 하이드록사믹 애시드로 치환된 C2~C6알켄임.
본 발명의 일 태양에 있어, 상기 R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, -C1~C6알킬-C(O)N(OH)H, 또는 -C2~C6알켄-C(O)N(OH)H일 수 있음.
본 발명의 일 태양에 있어, 본 발명에 따른 화합물들은 약학적으로 허용 가능한 염으로 이용될 수 있다. 실제로, 본 발명의 일 태양에서, 화학식 1에 따른 화합물의 염은 각각의 유리염기보다 바람직할 수 있는데, 이는, 예를 들면, 그러한 염이 분자에 보다 큰 안정성 또는 용해도를 부여하고 그에 따라서 투여 형태로의 제형을 촉진하기 때문이다.
특정 태양에서, 화학식 1에 따른 화합물은 염기성 작용기를 가진 화합물로 작용할 수 있다. 본 발명의 일 태양에 있어, 화학식 1의 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염이다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예를 들어, 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 설페이트(sulphate), 바이설페이트(bisulphate), 니트레이트(nitrate), 포스페이트(phosphate), 하이드로겐 포스페이트(hydrogen phosphate), 아세테이트(acetate), 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 퓨마레이트(fumarate), 말로네이트(malonate), 락테이트(lactate), 타르트레이트(tartrate), 시트레이트(citrate), 포르메이트(formate), 글루코네이트(gluconate), 석시네이트(succinate), 피루베이트(pyruvate), 옥살레이트(oxalate), 옥살로아세테이트(oxaloacetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 사카레이트(saccharate), 벤조에이트(benzoate), 메탄설포네이트(methanesulphonate), 에탄설포네이트(ethanesulphonate), 벤젠설포네이트(benzenesulphonate), p-톨루엔설포네이트(toluenesulphonate), 메탄설포닉(methanesulphonic), 에탄설포닉(ethanesulphonic), p-톨루엔설포닉(toluenesulphonic), 및 이세티오네이트(isethionate) 염이 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 원하지 않는 독성 영향을 최소한으로 보이는 염을 지칭한다. 이들 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 in situ에서 제조되거나, 또는 이의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산과 별개로 반응시켜 제각기 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 그러한 용도로 안전하다고 간주되거나, 그러한 용도로 국가 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 공식적으로 승인되거나, 또는 미국 약전 (U. S. Pharmacopoeia) 또는 동물, 보다 특별히 인간에서의 사용을 위한 것으로 일반적으로 인정되는 기타 약전에 나열된 약학 제제에서의 사용에 적합한 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 10을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 과 -n-데실을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-데틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 3,3-디에틸헥실을 포함한다.
본 명세서에서 “C1-6”, "C1-6", 또는 "C1-C6"과 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 포화된 직쇄상 또는 분지상 비-고리 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄상 및 분지상 (C2-C10) 알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닉, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐(hexenyl), -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵텐닐, -2-헵텐닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3옥테닐, -1-노네닐(nonenyl), -2-노네닐, -3-노네닐, -1-디세닐, -2-디세닐, 및 -3-디세닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급알콕시"는 -O-(저급알킬)을 의미하며, 여기에서 저급 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로겐"은 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br), 또는 요오드 (I)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬", “할로알콕시”, “할로알케닐” 또는 “할로알키닐”은 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CC13, -CHC12, -CH2CI, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CC13, -CH2-CHC12, -CH2-CH2CI, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 여기에서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "본 개시의 화합물" 또는 "본 발명의 태양(양태)에 따른 화합물"은 특별히 언급되지 않는 한 화학식 1에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포괄하는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "화학식 1(의) 화합물"은 또한 화학식 1의 화합물뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체(결정다형)를 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물을 의미한다.
바람직하게, 본 개시에 있어 화학식 1의 화합물은
N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
3-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
이소프로필 2-((3-플루오로-4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
이소프로필 2-((2-플루오로-4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드,
4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드,
2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드,
4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시벤즈아미드, 또는
4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메톡시벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
더욱 바람직하게, 본 개시에 있어 상기 화학식 1의 화합물은 이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유증의 치료, 개선 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 또한 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양을 섬유증의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증의 치료, 개선 또는 예방 방법을 제공한다. 즉, 본 개시는 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 섬유증 치료, 개선 또는 예방의 의약 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "예방(prevention)"은 환자(개체)에 있어 섬유화의 재발의 방지, 확장 또는 발병의 예방을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료"는 섬유화의 근절, 제거, 또는 통제를 포함하고, 섬유화의 확장을 최소화하거나 지연시키는 것이다.
본 개시에 있어, 섬유증은 심장, 간, 폐, 골격근, 신장, 또는 혈관 섬유증이다. 본 발명의 바람직한 일 태양에 있어, 섬유증은 간 또는 폐 섬유증이다. 본 발명의 다른 태양에 있어, 섬유증은 폐 섬유증이다.
본 개시에 따른 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 치료적으로 또는 예방학적으로 유효한 양으로 투여된다.
본 발명의 화합물(들)은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.01 내지 약 50 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 20 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다.
본 개시는 또한 본 개시의 화합물 (상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 조성물, 바람직하게는 약학 조성물을 제공한다.
섬유증의 치료, 개선 또는 예방을 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 유효 성분은 다음과 같이 투여될 수 있다.
비강 내 투여(Intranasal administration)
본 발명에 따른 유효 성분은 비강으로 투여될 수 있으며, 특히 본 개시의 의약 용도상 비강 투여가 바람직할 수 있다. 본 발명에 있어, 이러한 비강 투여는 통상적인 흡입제 투여를 포함하는 개념이다.
이러한 “비강 내 투여(intranasal administration)”는 코 또는 비강 중 하나 또는 둘 다를 통한 코 및 비강 내로의 조성물의 전달을 의미하고, 분무 메커니즘 또는 액적 메커니즘에 의한 전달 또는 유효 성분의 에어로졸화를 통한 전달을 포함한다. 흡입제에 의한 조성물의 투여는 분무 또는 액적 메커니즘에 의한 전달을 통해 코 또는 입을 통해 이루어질 수 있다.
비강 또는 흡입 전달을 위하여, 본 발명의 조성물은 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있고, 예를 들어, 대표적인 가용화, 희석, 또는 분산 물질, 예컨대, 식염수, 보존제, 예컨대, 벤질알코올, 흡수촉진제 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 액체 제약 조성물은 후술하는 구강 투여 조성물 등과 동일한 방법으로 제조될 수도 있다.
이러한 비강 투여는 본 발명이 속한 분야에서 이미 잘 알려진 비강내 전달 장치를 이용해 수행될 수 있으며, 이러한 장치에서는 플루오로카본, 하이드로플루오로알칸 등의 분사제가 사용될 수도 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
본 개시에 따른 화합물은 섬유증의 치료, 개선 또는 예방에 유용하다. 즉, 본 개시는 본 개시에 따른 화합물의 섬유증 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약 용도를 제공한다. 본 개시의 또 다른 측면은 본 개시에 따른 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 이를 필요로 하는 개체(바람직하게는 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는 섬유증을 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 일 실시예 화합물들의 HDAC 효소 억제 활성을 평가한 결과이다.
도 2-4는 본 발명에 따른 일 실시예 화합물들의 동물 모델 평가 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조
단계 1: N-(2-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (1-1)
Figure pat00002
N-(2-아미노페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (18 g, 89.88 mmol)와 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (19.50 g, 89.88 mmol)의 이프로필알콜 (360 mL) 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (46.47 g, 359.53 mmol)을 넣고 7시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄, 삼차 부틸메틸 에테르와 시클로헥산으로 재결정하여 표제 화합물 (16.47 g, %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.98 (s, 3H)
단계 2: 2-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (1-2)
Figure pat00003
단계 1의 물질 (3 g, 7.88 mmol), 4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 (1.32 g, 7.88 mmol)와 파라-톨루엔술포닉 애시드 (1.50 g, 7.88 mmol)의 이소프로필알콜 (240 mL) 혼합물을 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 시클로헥산으로 재결정하여 표제 화합물 (1.26 g, %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.88 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.14 (3H), 3.06 (s, 3H)
단계 3: 삼차 부틸 (7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트의 제조 (1-3)
Figure pat00004
O-벤질히드록실아민 염산 염 (1.07 g, 6.73 mmol), 7-((삼차 부톡시카르보닐)아미노)헵타노익 애시드 (1.50 g, 6.11 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC, 1.76 g, 9.17 mmol)와 히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 1.24 g, 9.17 mmol)의 디클로로메탄 (30 mL) 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (4.2 mL, 24.40 mmol)을 넣고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 1N HCl 수용액, 그리고 NaHCO3 수용액으로 차례로 씻었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (br s, 1H), 7.38 (s, 5H), 4.92 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.44 (s, 11H), 1.31 (s, 4H)
단계 4: 7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염의 제조 (1-4)
Figure pat00005
단계 3의 물질 (1.0 g, 2.86 mmol)의 1,4-디옥산 (3 mL) 용액에 4N HCl 1,4-디옥산 용액 (7.0 mL, 28.57 mmol)을 넣고 6시간 동안 교반하였다. 삼차 부틸메틸 에테르 (10 mL)를 넣고 1시간 동안 교반한 후 여과, 진공 건조하여 표제 화합물 (0.8 g, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.03 (br s, 1H), 7.64 (bs, 3H), 7.38 (m, 5H), 4.78 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.25 (m, 4H)
단계 5: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (1-5)
Figure pat00006
단계 4의 물질 (0.51 g, 0.53 mmol), 단계 2의 물질 (0.27 g, 0.53 mmol), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.22 g, 0.58 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (2.6 mL) 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.58 mmol)을 넣고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하고, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻었다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 12%)을 수득하였다.
단계 6: N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (1-6)
Figure pat00007
단계 5의 물질 (45 mg, 0.061 mmol)의 메틸알콜 (1.2 mL) 혼합물을 아르곤 가스로 치환하고 10% Pd/C (7 mg, 15 wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스로 치환하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽히고 셀라이트로 여과, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.34 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.09 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.14-7.24 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.95 (t, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.31 (m, 4H)
실시예 2: 2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조
단계 1: 2-플루오로-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (2-1)
Figure pat00008
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-2-플루오로벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.96 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-2-플루오로-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (2-2)
Figure pat00009
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (m, 3H), 8.04 (t, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 7H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.01 (br s, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.05 (br s, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.38 (m, 4H)
단계 3: 2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (2-3)
Figure pat00010
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.34 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.95 (t, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.30 (m, 4H)
실시예 3: N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조
단계 1: 4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (3-1)
Figure pat00011
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.43 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (3-2)
Figure pat00012
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.95 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.39-8.45 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.97 (t, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.29 (m, 4H)
단계 3: N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (3-3)
Figure pat00013
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.34 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66, (d, 1H), 8.39-8.44 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.95 (t, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.30 (m, 4H)
실시예 4: N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조
단계 1: 3-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (4-1)
Figure pat00014
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-3-메톡시-벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.67 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)―3-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (4-2)
Figure pat00015
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 7H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.06 (br s, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.39 (m, 4H)
단계 3: N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (4-3)
Figure pat00016
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.34 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.95 (t, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.31 (m, 4H)
실시예 5: 3-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조
단계 1: 3-플루오로-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (5-1)
Figure pat00017
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-3-플루오로-벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.08 (br s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)―3-플루오로-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (5-2)
Figure pat00018
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.31-8.37 (m, 2H), 8.17-2.11 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 7H), 7.17 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.06 (br s, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.39 (m, 4H)
단계 3: 3-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (5-3)
Figure pat00019
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 859 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.96 (t, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.31 (m, 4H)
실시예 6: 이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
단계 1: 이소프로필 2-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (6-1)
Figure pat00020
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신에 이소프로필 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.15 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.38 (d, 6H)
단계 2: 4-((5-(이소프로필카르보닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조익 애시드의 제조 (6-2)
Figure pat00021
N-(2-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.63 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)
단계 3: 이소프로필 2-((4-((7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (6-3)
Figure pat00022
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.34-7.49 (m, 9H), 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.05 (br s, 1H), 1.63 (m, 5H), 1.38 (m, 10H)
단계 4: 이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (6-4)
Figure pat00023
단계 3의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.64 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.94 (t, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.34 (d, 6H), 1.28 (m, 4H)
실시예 7: 이소프로필 2-((3-플루오로-4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
단계 1: 2-플루오로-4-((5-(이소프로필카르보닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (7-1)
Figure pat00024
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-2-플루오로벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.59 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)
단계 2: 이소프로필 2-((4-((7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-3-플루오로페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (7-2)
Figure pat00025
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.97 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.37-7.51 (m, 8H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.05 (br s, 1H), 1.63 (m, 5H), 1.38 (m, 10H)
단계 3: 이소프로필 2-((3-플루오로-4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (7-3)
Figure pat00026
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.62 (br s, 1H), 10.33 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.29 (t, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.95 (t, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.34 (d, 6H), 1.28 (m, 4H)
실시예 8: 이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
단계 1: 4-((5-(이소프로필카르보닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (8-1)
Figure pat00027
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.60 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)
단계 2: 이소프로필 2-((4-((7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (8-2)
Figure pat00028
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.56-7.68 (m, 5H), 7.35-7.45 (m, 7H), 7.20 (m, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.04 (br s, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.38 (m, 10H)
단계 3: 이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (8-3)
Figure pat00029
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.66 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.94 (t, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.34 (d, 6H), 1.28 (m, 4H)
실시예 9: 이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
단계 1: 4-((5-(이소프로필카르보닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시벤조익 애시드의 제조 (9-1)
Figure pat00030
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-3-메톡시벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)
단계 2: 이소프로필 2-((4-((7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (9-2)
Figure pat00031
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 8H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.05 (br s, 1H), 1.63 (m, 5H), 1.38 (m, 10H)
단계 3: 이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (9-3)
Figure pat00032
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.72 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.95 (t, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.29-1.34 (m, 10H)
실시예 10: 이소프로필 2-((2-플루오로-4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
단계 1: 3-플루오로-4-((5-(이소프로필카르보닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (10-1)
Figure pat00033
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-3-플루오로벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.81 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)
단계 2: 이소프로필 2-((4-((7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-2-플루오로페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (10-2)
Figure pat00034
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.38-7.50 (m, 9H), 7.24 (m, 1H), 6.18 (br s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.05 (br s, 1H), 1.63 (m, 5H), 1.39 (m, 10H)
단계 3: 이소프로필 2-((2-플루오로-4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 (10-3)
Figure pat00035
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.81 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.95 (t, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.29-1.34 (m, 10H)
실시예 11: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드의 제조
단계 1: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로벤조익 애시드의 제조 (11-1)
Figure pat00036
N-(2-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.03 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.62-7.70 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로벤즈아미드의 제조 (11-2)
Figure pat00037
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드의 제조 (11-3)
Figure pat00038
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.33 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (br d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.23 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.95 (t, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.28 (m, 4H)
실시예 12: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드의 제조
단계 1: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로벤조익 애시드의 제조 (12-1)
Figure pat00039
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-2-플루오로벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.81 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 4H), 7.47 (td, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로벤즈아미드의 제조 (12-2)
Figure pat00040
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드의 제조 (12-3)
Figure pat00041
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (br d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.23 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.28 (m, 4H)
실시예 13: 2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조
단계 1: 2-플루오로-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (13-1)
Figure pat00042
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-2-플루오로벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.74 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-2-플루오로-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (13-2)
Figure pat00043
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (13-3)
Figure pat00044
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.63 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.48 (t, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.47 (d, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.28 (m, 4H)
실시예 14: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드의 제조
단계 1: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조익 애시드의 제조 (14-1)
Figure pat00045
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.58 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (td, 1H), 7.34 (td, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드의 제조 (14-2)
Figure pat00046
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드의 제조 (14-3)
Figure pat00047
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.34 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.28 (m, 3H), 8.20 (br d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.68 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.94 (t, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.28 (m, 4H)
실시예 15: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시벤즈아미드의 제조
단계 1: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시벤조익 애시드의 제조 (15-1)
Figure pat00048
4-아미노-2-메톡시벤조익 애시드 대신에 4-아미노-3-메톡시벤조익 애시드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.81 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.15 (dd, H), 8.09 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.33 (td, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시벤즈아미드의 제조 (15-2)
Figure pat00049
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시벤즈아미드의 제조 (15-3)
Figure pat00050
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (br s, 1H), 8.36 (br t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37-7.43 (d, 2H), 7.29 (td, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.30 (m, 4H)
실시예 16: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메톡시벤즈아미드의 제조
단계 1: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤조익 애시드의 제조 (16-1)
Figure pat00051
상기 실시예 1의 단계 2 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.11 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.65 (dd, H), 7.58 (dd, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)
단계 2: N-(7-((벤질옥시)아미노)-7-옥소헵틸)-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미드의 제조 (16-2)
Figure pat00052
7-아미노-N-(벤질옥시)헵탄아미드 염산 염 (1-4)와 단계 1의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메톡시벤즈아미드의 제조 (16-3)
Figure pat00053
단계 2의 물질을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 6 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.70 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.98 (br t, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.04 (t, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.28 (m, 4H)
실험예 1: EGFR 효소 억제 활성 평가
본 발명의 화합물들에 대해 사람 유래 EGFR 키나아제 야생형 및 삼중 돌연변이 형태인 EGFR wt, EGFR del19/T790M/C797S, EGFR L858R/T790M/C797S에 대하여 억제 활성을 나타내는지를 확인하였다. 효소 활성 억제 평가는 Reaction Biology 社(미국, MA)에서 수행되었으며, 구체적인 시험 방법은 다음과 같다.
실험에 사용하는 화합물은 최고 농도 1 μM로 준비하여 3배 희석을 순차적으로 진행하였다. 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05 nM의 농도를 사용하였다. 효소 반응 조건의 확인을 위한 대조물질로는 Staurosporine을 사용하였다. 반응에 사용한 ATP의 농도는 각각의 단백질별 Km에 해당하는 농도를 사용하였다. 반응에 사용할 기질은 반응 완충 용액인 assay buffer에(조성: 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01%, Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO) 혼합하여 준비하였다. 기질반응에 필요한 보조인자를 첨가하였다. 각 효소를 기질 혼합액에 첨가한 뒤 시험 물질을 농도별로 처리하고 33P-ATP를 처리하여 반응을 개시하였다. 2시간 동안 반응을 진행한 뒤 P81 Filter plate 통과 후 남아 있는 방사능의 양을 측정하여 분석함으로써 키나아제 활성을 분석하였다. 발명의 화합물에 대한 키나아제 활성 저해 활성 결과는 표 1에 나타내었다.
실시예 IC50, nM
EGFR
(WT)		 EGFR
(d746-750/T790M/C797S		 EGFR (T790M/C797S/L858R)
11 84.05 1.54 12.30
12 59.15 0.37 6.70
13 140.50 5.81 85.55
14 9.12 0.11 0.64
15 106.85 1.28 19.65
16 70.75 0.64 7.70
실험예 2: HDAC 효소 억제 활성 평가
본 발명의 화합물 중 2종에 대해 사람 유래 HDAC 단백질에 대한 활성 억제 효과를 나타내는지를 확인하였다. 효소 활성 억제 평가는 Eurofins Cerep社(프랑스)에서 수행되었으며, 구체적인 시험 방법은 다음과 같다.
정제된 사람 유래 HDAC 1, 2, 3, 4, 6 단백질과 HDAC에 대한 기질을 사용하여 효소 활성 저해능을 확인하였다. 화합물 2종을 1000, 100, 10, 1 nM의 농도로 준비하였다. 기질은 형광표지 된 HDAC class 2a를 20 μM농도로 사용하였다. 효소 반응 조건의 확인을 위한 대조물질로는 Trichostatin A를 사용하였다. 효소, 화합물, 기질을 혼합한 뒤 실온에서 30분 동안 반응을 진행하였으며, 최종 형광값 측정을 통해 HDAC 활성 저해 정도를 상대적으로 분석하였다. 발명의 화합물에 대한 HDAC 활성 저해 활성 결과는 도 1에 나타내었다.
실험예 3: 동물모델에서의 폐섬유화 억제 시험
본 발명의 화합물의 방사선 치료 후 발생되는 폐섬유화 증상에 대한 억제 효과를 확인하기 위해 동물실험을 진행하였다. C57BL/6 마우스(8주령)의 폐 부위에 90 Gy의 국소 방사선을 조사하여 폐섬유화를 유발하였다. 방사선 조사 1시간 전에 양성대조물질(Nintedanib, 30 mg/kg)과 본 발명의 화합물 (30 mg/kg)을 경구 투여하였다. 약물 투여는 하루 1회, 14일 동안 반복 투여하였다.
실험방법
(1) 생체조직에 대한 헤마톡실린(hematoxilin) 및 에오신(Eosin) 염색법(H&E)
마우스 조직은 먼저 10%의 중성 포르말린으로 5일 고정시키고 파라핀 블럭을 만들었다. 조직 내에 침투된 파라핀을 제거하는 과정으로 자일렌(xylene) 반응시키는 과정을 거치고, 100, 95, 70, 50% 에탄올 용액에 각각 3분씩 반응시켰다. 50% 에탄올 과정이 끝나면 흐르는 물에 10분 동안 세척하였다. 헤마톡실린 용액은 2분간 반응시켜 핵을 염색하고 흐르는 물에 10분간 세척하였다. 그런 뒤 에오신 용액에 30초 반응시켜 세포질을 염색하고 50,70,95,100% 에탄올 과정을 각각 1분씩 반응시켰다. 마지막으로 자일렌 용액에 반응시킨 후, 마운팅 용액을 한 방울 떨어트린 후 커버 슬라이드를 덮고 현미경으로 관찰하였다.
(2) 생체조직에 대한 트라이크롬(Trichrome) 염색법
마우스 조직은 먼저 10%의 중성 포르말린으로 5일 고정시키고 파라핀 블럭을 만들었다. 조직내의 파라핀을 제거하기 위해 자일렌(xylene)에 반응시키고, 100, 95, 70, 50% 에탄올 용액에 3분씩 각각 반응시켰으며, 마지막 과정이 끝난 뒤 흐르는 물에 10분간 세척을 진행하였다. 먼저 Bouin's Solution에 60분간 60℃ 워터베스에서 반응시키고, 반응 후 흐르는 물에 10분간 세척하였다. 세척 후, Weigert's hematoxylin A와 B용액을 1:1 비율로 섞은 뒤 10분간 반응시켰다. 마찬가지로 염색 후 흐르는 물에 10분간 세척을 진행 후, Biebrich Scarlet-Acid Fuschin solution은 3분간 반응시키고 3차 증류수로 한번 헹궈주었다. 그 다음 Phosphotumstic/Phosphomolydic acid에 20분간, 세척과정 없이 아닐린 블루 30분간 반응을 진행하였다. 마지막 염색과정이 끝나면 3차 증류수로 3번 헹궈 준 뒤, 1% 아세트산 용액에 1분 동안 반응시켰다. 95, 100% 에탄올 용액을 통해 탈수과정을 거친 뒤, 자일렌 용액을 마지막으로 마무리한 후 마운팅 용액을 한 방울 떨어트린 후 커버 슬라이드를 덮은 후 현미경으로 관찰하였다.
방사선 조사 2주 후, Micro-CT 촬영을 통해 마우스 폐의 염증 정도와 섬유화 진행 정도를 영상으로 확인하였다. 도 2에서 보는 바와 같이, Micro-CT 촬영 단면을 통해 방사선에 조사 후, 염증반응과 폐 섬유화가 진행된 것을 확인하였고, 약물 처리군에서 양성대조물질 (Nitedanib, 30mg/kg)과 본 발명의 화합물 (30mg/kg)에서 염증과 섬유화 정도가 완화되는 것을 확인할 수 있었다. 도 3은 마우스 폐를 적출한 후 염증세포의 침윤 및 염증 정도와 섬유화 시 나타나는 단백질인 콜라겐을 분석하기 위해 H&E 염색과 트라이크롬 염색법으로 확인한 결과이다. 도 4는 도 3의 결과를 토대로 Ashcorft score를 적용하여 폐섬유화 정도를 평가하였고, 각 그룹(n=4) 모두 방사선 조사 부위 5곳을 현미경으로 찍은 뒤 Image J 프로그램을 이용하여 콜라겐 침착 정도를 정량 분석한 결과이다.
대조군(Vehicle) 대비 양성대조물질(Nintedanib)과 실시예 8 화합물은 방사선에 의한 폐섬유화 현상을 현저히 저해하는 것으로 나타났다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00054

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1~C6알킬, 또는 C1~C6할로알킬,
    R3는 수소, 할로겐, C1~C6할로알킬, 또는 -C(=O)O-C1~C6알킬,
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, 또는 C1~C6할로알킬,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4,
    R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 하이드록사믹 애시드(hydroxamic acid)로 치환된 C1~C6알킬, 또는 하이드록사믹 애시드로 치환된 C2~C6알켄임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
    N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
    N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
    3-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
    이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-3-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
    이소프로필 2-((3-플루오로-4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
    이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
    이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
    이소프로필 2-((2-플루오로-4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트,
    4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드,
    4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-((4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아미드,
    4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아미드,
    4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시벤즈아미드, 또는
    4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-N-(7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2-메톡시벤즈아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 이소프로필 2-((4-((7-(히드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바모일)페닐)아미노)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 섬유증 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 섬유증은 폐 섬유증인 약학 조성물.
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WO2009080638A2 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
EP2276747A1 (en) * 2008-03-11 2011-01-26 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
WO2011029807A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
WO2019046163A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Zhihong Chen SUBSTITUTED PYRIMIDINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND ASSOCIATED THERAPEUTIC METHODS
CN113754591B (zh) * 2020-06-05 2024-01-05 山东大学 一种hdac、jak和bet三靶点抑制剂及其制备方法和应用

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