KR20200022712A - 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 - Google Patents
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
구현예는 FLT3를 효과적으로 억제할 수 있으면서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 갖는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Description
구현예는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
FLT3(FMS-유사 티로신 키나제 3, Flk2로도 공지)는 타입 Ⅲ 수용체 티로신 키나제(RTK) 중 하나로서, 조혈 간세포의 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다. 상기 FLT3의 활성 돌연변이 또는 과발현은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병(ALL), 비만세포증 및 위장관 기질 종양(GIST)에서 발견된다. 활성 돌연변이에 더하여, 과발현된 FLT3의 자가분비 또는 주변분비 리간드 자극은 악성 표현형에도 기여할 수 있다.
FLT3에 대한 리간드는 골수 간질 세포 및 다른 세포에 의해 발현되며, 줄기 세포, 프로제니터 세포, 수지상 세포 및 자연살세포의 증식을 자극하기 위해 다른 성장인자와 협력한다. FLT3는 골수 증식 장애 및 혈액학적 악성종양과 관련되어 있다. 또한, FLT3는 수지상 세포 프로제니터의 많은 부분에서 발현되며, 상기 FLT3의 자극은 상기 프로제니터의 증식 및 수지상 세포(DC)로의 분화를 야기시킨다. 상기 수지상 세포는 자가 면역 반응을 포함하는 T-세포 매개 면역 반응의 주요 개시인자이므로, FLT3의 억제는 수지상 세포 매개 염증 및 자가 면역 반응을 하향 조절하기 위한 주요 매커니즘이다.
한편, 결정형 화합물은 특유의 결정 패턴을 가지고 있다. 그 패턴은 단일 결정형이거나 또는 2 이상의 결정다형(polymorphic form)일 수 있다. 이러한 결정다형 화합물들은 함습성 등에서 차이를 보일 수 있으며, 용해도, 녹는점 등의 물리적 특성도 서로 다르다. 그러므로, 결정다형 화합물들은 화학 구조식이 동일할지라도 서로 다른 결정 형태를 가지고 있음으로 인하여 화합물의 안정성과 생리적인 활성에서 차이가 있을 수 있다. 특히, 의약용도인 경우에는 결정 형태에 따라 의약 원료 제조의 용이성, 용해도, 저장 안정성 및 생체 약리활성에 많은 영향을 줄 수 있다. 또한, 각국의 약물 허가 당국에 의해 공포된 지침 및 규정에 따르면, 약물 판매 허가 승인을 위해서는 약물 결정의 안정성이 요구된다.
따라서, FLT3를 효과적으로 억제할 수 있으면서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 가지면서 용해도도 개선된 신규 결정형의 개발 및 연구가 요구되고 있다.
구현예는 FLT3를 효과적으로 억제할 수 있으면서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 갖는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅵ))는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1°, 22.0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° 및 30.8° 의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅹ))는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° 및 28.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅵ))의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에틸아세테이트 용매에 용해시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅵ))의 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 염산 및 이소프로필알코올을 첨가하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅵ))의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 디메틸술폭시드 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체(결정형(Ⅹ))의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에탄올 용매에 용해시키는 단계를 포함한다.
구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체는 FLT3를 효과적으로 억제할 수 있으면서, 고온 및 가습 환경에서도 우수한 안정성을 가지면서, 용해도도 개선될 수 있다.
구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법은 우수한 재현성을 갖는다.
도 1은 결정형(Ⅵ)의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 결정형(Ⅵ)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 결정형(Ⅵ)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 결정형(Ⅹ)의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 결정형(Ⅹ)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 결정형(Ⅹ)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 결정형(Ⅵ)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 결정형(Ⅵ)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 결정형(Ⅹ)의 X-선 분말 회절(XRPD) 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 결정형(Ⅹ)의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 결정형(Ⅹ)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 결과를 나타낸 것이다.
이하, 구현예를 통해 발명을 상세하게 설명한다. 구현예는 이하에서 개시된 내용에 한정되는 것이 아니라 발명의 요지가 변경되지 않는 한, 다양한 형태로 변형될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 구성성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자 및 표현은 특별한 기재가 없는 한 모든 경우에 "약"이라는 용어로써 수식되는 것으로 이해하여야 한다.
하기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(화합물 1)은 단백질 키나제의 활성을 억제할 수 있는 효과가 있다(한국 공개특허공보 제2014-0144709호). 그러나, 용해도가 낮고, 가습 조건에서 안정성도 낮아, 주사제 및 경구제로의 개발이 어려운 문제점이 있었다.
[화학식 1]
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1°, 22.0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° 및 30.8° 의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는다. 상기 회절각에서 특징적인 피크를 갖는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체를 결정형(Ⅵ)이라 칭한다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 분석시 150℃ 내지 300℃의 범위에서 피크를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 150℃ 내지 290℃, 170℃ 내지 300℃, 180℃ 내지 300℃, 200℃ 내지 300℃, 220℃ 내지 300℃, 240℃ 내지 300℃, 220℃ 내지 280℃, 240℃ 내지 280℃ 또는 250℃ 내지 280℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체는 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° 및 28.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는다. 상기 회절각에서 특징적인 피크를 갖는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체를 결정형(Ⅹ)이라 칭한다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅹ)은 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 분석시 150℃ 내지 300℃의 범위에서 피크를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 170℃ 내지 300℃, 180℃ 내지 300℃, 180℃ 내지 280℃, 180℃ 내지 260℃, 180℃ 내지 240℃, 200℃ 내지 300℃, 200℃ 내지 280℃, 200℃ 내지 260℃, 200℃ 내지 240℃ 또는 200℃ 내지 220℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에틸아세테이트 용매에 현탁시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 현탁액을 상온(25℃)에서 15 시간 내지 25 시간 동안 상기 현탁액을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 15 시간 내지 20 시간 또는 20 시간 내지 25 시간 동안 교반할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 현탁액을 상온(25℃)에서 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 건조하는 단계에서 잔류 용매가 제거될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 잔류 용매가 제거된 현탁액을 40℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 15 내지 25시간 동안 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 40℃ 내지 60℃ 또는 50℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 염산 및 이소프로필알코올을 첨가하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 에탄올을 유기용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 용액을 50℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 3 시간 내지 7 시간 동안 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 70℃ 내지 100℃ 또는 70℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 교반할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이후에, 상기 용액을 10℃ 내지 40℃의 온도 범위로 낮추고 7 시간 내지 15 시간 동안 교반하여 고체를 석출시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 10℃ 내지 30℃ 또는 15℃ 내지 30℃의 온도 범위로 낮출 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이후에, 상기 석출된 고체를 50℃ 내지 100℃에서 15 내지 25시간 동안 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 70℃ 내지 100℃ 또는 70℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 디메틸술폭시드 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 포함한다.
상기 반용매(antisolvent)는 용해된 용질을 석출시키는 것으로서, 메틸이소부틸케톤(MIBK), 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 염화메틸렌, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 이소프로필알코올, 아세토니트릴, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세톤, 1-부탄올 및 메틸에틸케톤(MEK)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 아세토니트릴을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 이소프로필아세테이트를 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 2-메틸테트라하이드로퓨란을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 톨루엔을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 아세톤을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 메틸에틸케톤(MEK)을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 메틸이소부틸케톤(MIBK)을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 에틸아세테이트를 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 아세토니트릴을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 이소프로필아세테이트를 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 톨루엔을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 아세톤을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 메틸에틸케톤(MEK)을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 메틸이소부틸케톤(MIBK)을 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)은 디메틸술폭시드를 용매로 사용하고, 에틸아세테이트를 반용매로 사용하여 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅵ)의 제조방법은 상기 반용매에 의해 석출된 고체를 여과한 후, 40℃ 내지 60℃에서 15 내지 25시간 동안 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 40℃ 내지 60℃ 또는 50℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에 따른 결정형(Ⅹ)의 제조방법은 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에탄올 용매에 용해시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따르면, 상기 결정형(Ⅹ)의 제조방법은 상기 용액을 50℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 가열 환류하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 70℃ 내지 100℃ 또는 70℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 가열 환류할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이후에, 상기 용액을 20℃ 내지 40℃의 온도 범위로 낮추어 고체를 석출시키는 단계; 및 상기 석출된 고체를 여과한 후, 100℃ 내지 140℃의 온도 범위에서 30 시간 내지 40 시간 동안 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 20℃ 내지 35℃ 또는 25℃ 내지 30℃의 온도 범위로 낮출 수 있고, 100℃ 내지 130℃ 또는 120℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 진공 건조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 내용을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 실시예의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
<실시예 1> - 결정형(Ⅵ)의 제조
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 0.1g을 에틸아세테이트 용매 3 mL에 넣었다. 상기 용액을 상온(25℃)에서 24 시간 동안 교반했다. 상온에서 건조시켜 잔류 용매를 제거한 후, 고체를 50℃에서 24 시간 동안 진공 건조하여 결정형(Ⅵ)를 850 mg 얻었다.
하기 조건 하에서, 수득한 결정형(Ⅵ)의 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절, 열중량 분석 및 시차 주사 열량을 측정하여 그 결과를 각각 도 1 내지 도 3에 나타내었다. 결정형(Ⅵ)의 시차 주사 열량 분석(DSC)시, 269.21℃에서 피크를 보였고, 결정형(Ⅵ)의 열중량 분석(TGA) 결과, 1.8184%의 중량이 감소하였다.
*분말 X 선 회절 측정 조건
- Rigaku D/MAX 2200 X-ray Powder Diffractometer
- X-ray Generator: Cu, kα, (λ=1.54056)
- Tube Voltage: 40 kV, Tube Current: 40 mA
- DivSlit: 1 deg
- DivH.L.Slit: 10 mm
- SctSlit: 1 deg
- RecSlit: 0.15 mm
- Monochromator: Fixed Monochromator
- Scanning Scope: 4-40 deg
- Scanning Step: 10 deg/min
*열중량 분석법 측정 조건
- TA Q5000 IR TGA system
- Heat from 30 ℃ to 300 ℃ at 10 ℃/min
*시차 주사 열량측정법 측정 조건
- TA Q2000 DSC
- Heat from 30 ℃ to 300 ℃ at 10 ℃/min
<실시예 2> - 결정형(Ⅵ)의 제조
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 2.0g을 에탄올 용매 60 mL에 넣었다. 상기 용액에 5 N 염산 및 이소프로필알코올 0.75 mL를 첨가했다. 5시간 동안 70℃ 내지 80℃에서 교반했다. 온도를 15℃ 내지 30℃로 낮추고 12 시간 동안 교반했다. 생성된 고체를 여과하여 70℃ 내지 80℃에서 18 시간 동안 진공 건조하여 결정형(Ⅵ)을 1.85 g 얻었다.
<실시예 3> - 결정형(Ⅹ)의 제조
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 764g을 에탄올 용매 23 L에 넣었다. 온도를 70℃ 내지 80℃로 올린 후, 5 시간 동안 가열 환류 하였다. 온도를 25℃ 내지 30℃로 낮춘 후, 생성된 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 120℃ 에서 진공 건조하여 결정형(Ⅹ)를 625 g 얻었다.
상기 실시예 1과 동일한 조건 하에서, 수득한 결정형(Ⅹ)의 Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절, 열중량 분석 및 시차 주사 열량을 측정하여 그 결과를 각각 도 4 내지 도 6에 나타내었다. 결정형(Ⅹ)의 시차 주사 열량 분석(DSC)시, 213.71℃에서 피크를 보였고, 결정형(Ⅹ)의 열중량 분석(TGA) 결과, 2.736%의 중량이 감소하였다.
<실시예 4> - 결정형(Ⅵ)의 제조
8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-펜옥시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 0.1g을 N-디메틸술폭시드 용매 5 mL에 넣고, 50℃에서 용해시켰다. 온도를 25℃로 낮춘 후, 반용매로 아세토니트릴 10 mL를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과한 다음, 50℃에서 24 시간 동안 진공 건조하여 결정형(Ⅵ)를 720 mg 얻었다.
<실시예 5> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 이소프로필아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 840 mg 얻었다.
<실시예 6> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 2-메틸테트라하이드로퓨란을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 800 mg 얻었다.
<실시예 7> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 톨루엔을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 910 mg 얻었다.
<실시예 8> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 아세톤을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 850 mg 얻었다.
<실시예 9> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 메틸에틸케톤(MEK)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 910 mg 얻었다.
<실시예 10> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 메틸이소부틸케톤(MIBK)을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 890 mg 얻었다.
<실시예 11> - 결정형(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 4에 있어서, 반용매로 에틸아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 실험하여 결정형(Ⅵ)를 780 mg 얻었다.
<평가예 1: 용해도 평가>
상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(화합물 1)과 상기 실시예에서 제조된 결정형(Ⅵ) 및 결정형(Ⅹ)에 증류수를 20 mg/ml의 농도가 될 때까지 첨가한 후, 상온(25℃)에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 이후, 50% 농도의 아세토니트릴을 사용하여 200배로 희석한 후, HPLC(high performance liquid chromatography])로 분석한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 용해도 (mg/mL) | 배수 | |
| 화합물 1 | 0.25 | - |
| 결정형 (VI) | 19.1 | 77.2 |
| 결정형 (X) | 17.3 | 69.2 |
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 결정형 (VI) 및 결정형 (X)은 화합물 1에 비하여 용해도가 개선된 것을 알 수 있다.
<평가예 2: 흡습성 평가>
상기 화학식 1로 표시되는 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(화합물 1)과 상기 실시예에서 제조된 결정형(Ⅵ)을 동적 수분흡착 분석기(DVS)를 이용하여 25℃ 에서 0% 내지 90% 상대습도 구간에서 흡습성을 측정한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 상대 습도 (%) |
흡습도 (%) | |
| 화합물 1 | 결정형 (VI) | |
| 0.0 | 0.001 | 0.004 |
| 10.0 | 0.655 | 0.707 |
| 20.0 | 1.202 | 0.948 |
| 30.0 | 1.695 | 1.132 |
| 40.0 | 2.081 | 1.280 |
| 50.0 | 2.457 | 1.419 |
| 60.0 | 2.823 | 1.561 |
| 70.0 | 3.215 | 1.726 |
| 80.0 | 3.696 | 1.973 |
| 90.0 | 4.584 | 2.452 |
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 결정형 (VI)은 화합물 1에 비하여 흡습도가 개선된 것을 알 수 있다.
Claims (9)
- Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1°, 22.0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° 및 30.8° 의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체.
- 제1항에 있어서,
상기 결정다형체가 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)분석시 150℃ 내지 300℃의 범위에서 피크를 나타내는, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체. - Cu-Kα 방사선을 이용한 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° 및 28.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체.
- 제3항에 있어서,
상기 결정다형체가 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)분석시 150℃ 내지 300℃의 범위에서 피크를 나타내는, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체. - 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에틸아세테이트 용매에 현탁시키는 단계를 포함하는, 제1항의 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 염산 및 이소프로필알코올을 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항의 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법.
[화학식 2]
- 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 디메틸술폭시드 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항의 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법.
- 제7항에 있어서,
상기 반용매는 메틸이소부틸케톤(MIBK), 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 염화메틸렌, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 이소프로필알코올, 아세토니트릴, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세톤, 1-부탄올 및 메틸에틸케톤(MEK)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체의 제조방법. - 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염을 에탄올 용매에 용해시키는 단계를 포함하는, 제3항의 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 제조방법.
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