KR20150002952A - 피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents

피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150002952A
KR20150002952A KR1020130074660A KR20130074660A KR20150002952A KR 20150002952 A KR20150002952 A KR 20150002952A KR 1020130074660 A KR1020130074660 A KR 1020130074660A KR 20130074660 A KR20130074660 A KR 20130074660A KR 20150002952 A KR20150002952 A KR 20150002952A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
hydrochloride
pyrido
bromo
pyrimidin
Prior art date
Application number
KR1020130074660A
Other languages
English (en)
Inventor
김세원
김중호
김세년
강대필
정동식
박성호
이상엽
박송은
오주현
Original Assignee
주식회사 오스코텍
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 오스코텍 filed Critical 주식회사 오스코텍
Priority to KR1020130074660A priority Critical patent/KR20150002952A/ko
Publication of KR20150002952A publication Critical patent/KR20150002952A/ko

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명의 피리도피리미딘 유도체-함유 약학 조성물은 조골세포의 분화를 촉진시켜 골량과 골밀도를 증가시키므로 골다공증과 같은 대사성 골 질환의 예방 및 치료뿐 아니라 성장기의 골 형성에도 유용하게 활용될 수 있다. 또한 본 발명의 약학 조성물은 신성골이양증, 골연화증, 파제트병, 골형성 부전증 등 여러 가지 대사성 골질환의 치료제로 쓰일 수 있으며, 골절의 치료, 암의 골전이를 억제하는 치료제로도 이용될 수 있다.

Description

피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING AND TREATING METABOLIC BONE DISEASES WHICH COMPRISES PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 피리도피리미딘 유도체(pyridopyrimidine derivatives)를 활성성분으로 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
사람 뼈는 골격의 성장이 끝나는 30대 초반까지 성장하여 최대 골량을 형성하게 되고, 이후 일부의 뼈가 흡수(bone resorption)되고, 다시 형성(bone formation)되는 과정인 골개조(bone remodeling) 과정을 통해 건강한 상태를 유지한다. 뼈의 형성은 조골세포(osteoblast)가 담당하고, 뼈의 흡수는 파골세포(osteoclast)가 담당하는데, 이들 두 세포의 활성이 평형을 이룸으로써 건강한 뼈가 유지될 수 있다.
골다공증은 골 조직의 물리적 강도를 결정하는 골량이 여러 가지 이유로 감소되어 골수강이 넓어지는 상태로 약한 충격에도 골절이 일어나는 결과를 초래하여 삶의 질을 현저히 저하시키는 질병이다. 골다공증 환자의 경우 뼈가 약화됨에 따라 대퇴골 및 척추에 쉽게 골절이 일어나게 되고, 이로 인해 장기간 활동이 제한되어 건강에 악영향을 미치게 된다. 이러한 이유 때문에 골다공증은 노인 사망 원인의 15%를 차지하는 것으로 알려져 있다. 골량은 유전적 요인, 영양 섭취, 호르몬의 변화, 운동 및 생활 습관의 차이 등 여러 가지 요인들에 의해 영향을 받는다. 골다공증의 원인으로는 노령, 운동 부족, 저체중, 호르몬 이상, 흡연, 저칼슘 식이, 폐경, 난소 절제 등이 알려져 있다. 특히, 여성의 경우 30세 이후부터 골밀도가 지속적으로 감소되며, 폐경기에 이르면 호르몬인 에스트로겐이 급격히 감소하여 파골세포의 활성을 증가시켜 골밀도가 감소하게 된다.
현재 사용 중인 골다공증 치료제로는 비스포스포네이트 제제, 호르몬 제제, 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제 및 칼슘 제제 등이 있다. 이 중, 비스포스포네이트 제제는 골다공증 치료제 시장에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는데, 현재 시판되거나 임상시험 중에 있는 알렌드로네이트(머크사), 리제드로네이트(워너칠콧사), 졸레드로네이트(노바티스사), 이반드로네이트(호프만 라록사) 및 미노드로네이트(야마노우치사) 등이 이에 포함된다.
경구로 복용하는 비스포스포네이트 제제는 흡수율이 떨어지며 복용방법이 까다롭고, 많은 경우에 식도염을 유발시키는 단점이 있다. 칼시토닌 제제 및 부갑상선 호르몬 제제는 고가이며 경구 투여가 불가능하다는 문제가 있다. 칼슘 제제는 부작용은 적지만 치료보다는 예방효과에 국한된다. 또한, 현재 사용되는 골다공증 치료제의 대부분은 골 소실을 억제하는 효능만을 가지고 있어 이미 소실된 뼈를 복원하지 못하는 문제점이 있다. 골 형성 효능을 갖는 골다공증 치료제인 부갑상선 호르몬 제제는 매일 환자가 직접 주사해야 하고, 고가이며, 2년 이상 투여한 임상 시험 결과가 없다는 단점이 있어서 광범위하게 사용되지 못하고 있다.
기존 골다공증 치료제의 문제점 때문에 이미 소실된 뼈를 복원시키는 효능을 갖는 골형성 촉진제 개발에 대한 요구가 높은 상황이다. 또한 골형성 촉진제는 골다공증을 비롯한 골소실 질환뿐만 아니라 신성골이양증, 골연화증, 파제트병, 골형성 부전증 등 여러 가지 대사성 골 질환의 치료제로 쓰일 수 있으며, 골절의 치료, 암의 골전이를 억제하는 치료제로 쓰일 수 있다.
본 발명의 목적은 우수한 효능 및 낮은 부작용을 나타내는, 피리도피리미딘 유도체를 포함하는 대사성 골 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로 포함하는, 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 C3-6사이클로알킬아미노, 피페라지닐, N-C1-3알킬피페라지닐, 피롤리디닐, 아미노피롤리디닐, 디C1-3알킬아미노피롤리디닐, 피페리디닐, 아미노피페리디닐, N-C1-3알킬피페리디닐, N-C1-3알킬피페리디닐아미노, 또는 (N-C1-3알킬피페리디닐)(C1-3알킬)아미노이고;
R2는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 4알콕시, C5 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알킬옥시, C5 - 6시클로알킬메틸옥시, C6 - 12아릴, C6 - 12아릴옥시, C6 - 12아릴C1 - 3알킬옥시, 메탄술포닐, 메톡시카르보닐, 히드록시카르보닐, C6 - 12아릴카르보닐 및 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 하나 이상 갖는 C6-12아릴(이때 상기 C6-12아릴, C6-12아릴옥시 및 C6-12아릴C1-3알킬옥시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐 또는 메틸로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다); 수소로 치환되거나 치환되지 않은 인데닐; 수소로 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸릴; 또는 수소로 치환되거나 치환되지 않은 나프탈레닐이며;
R3는 수소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
본 발명의 피리도피리미딘 유도체-함유 약학 조성물은 조골세포의 분화를 촉진시켜 골량과 골밀도를 증가시키므로 골다공증과 같은 대사성 골 질환의 예방 및 치료뿐 아니라 성장기의 골 형성에도 유용하게 활용될 수 있다. 또한 본 발명의 약학 조성물은 신성골이양증, 골연화증, 파제트병, 골형성 부전증 등 여러 가지 대사성 골질환의 치료제로 쓰일 수 있으며, 골절의 치료, 암의 골전이를 억제하는 치료제로도 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 피리도피리미딘 유도체는 상기 화학식 1의 구조를 갖는다. 상기 화학식 1로 표시되는 피리도피리미딘 유도체는 미국 특허 제8,404,677호 및 제WO2011/053861호에 FLT3 등을 포함하는 다양한 키나아제(kinases)에 대해 저해 효능을 나타내는 물질로 보고되어 있다.
상기 화학식 1에서, 상기 R1은 바람직하게는 N-C1-3알킬피페라지닐, 디C1-3알킬아미노피롤리디닐, 아미노피페리디닐, 또는 N-C1-3알킬피페리디닐이고, 더욱 바람직하게는 N-메틸피페라지닐, 디메틸아미노피롤리디닐, 4-아미노피페리디닐, 또는 N-메틸피페리딘-4-일이다.
또한, 상기 R2는 바람직하게는 할로겐, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, C5-6시클로알킬옥시, C5-6시클로알킬메틸옥시, C6-12아릴옥시 및 메탄술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 하나 이상 갖는 C6-12아릴이고, 더욱 바람직하게는 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 4-시클로펜톡시페닐, 또는 4-메탄술포닐페닐이다.
또한, 상기 R3는 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 범주에 포함되는 화합물의 구조 및 이의 알칼리성 인산분해효소(ALP) 활성데이터(EC50, nM)는 하기 표 1과 같다.
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
이 중에서, 본 발명에 사용되는 구체적인 화합물의 예는 다음과 같으며, 여기에는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이 포함된다:
1) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 01)
2) (S)-메틸 4-(2-(3-아미노피놀리딘-1-닐)-8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-닐아미노)벤조에이트 염산염 (화합물번호: 02)
3) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(메틸설폰닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 03)
4) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-이소프로폭시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 04)
5) (R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-이소프로폭시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘--5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 05)
6) (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-이소프로폭시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘--5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 06)
7) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-닐옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 07)
8) (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-8-브로모-4-(1,3-디플루오로프로판-2-닐옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 08)
9) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-클로오르-4-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-닐옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 09)
10) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 10)
11) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 11)
12) 2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 12)
13) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(옥사졸-5-닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 13)
14) 8-브로모-2-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 14)
15) 4-(4-(1H-피라졸-1-닐)페닐아미노)-8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 15)
16) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 16)
17) 8-브로모-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 17)
18) 8-브로모-4-(4-(시클로헥실메톡시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 18)
19) 8-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 19)
20) 8-브로모-4-(4-(시클로펜틸메톡시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 20)
21) 8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 21)
22) 4-(4-(벤조닐페닐아미노)-8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 22)
23) 8-브로모-4-(2'-메틸디페닐-4-닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 23)
24) 8-브로모-4-(4-이소프로필-3-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 24)
25) 8-브로모-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 25)
26) 8-브로모-4-(4-(3,4-디플루오로펜옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 26)
27) 8-브로모-4-(4-sec-부틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 27)
28) 8-브로모-4-(4-(3,5-디플루오로펜옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 28)
29) 8-브로모-4-(3-플루오로-4-펜옥시페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 29)
30) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 30)
31) (R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-4-아이오도-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀸롤린-1(2H)-온 염산염 (화합물번호: 31)
32) (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-4-브로모-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀸롤린-1(2H)-온 염산염 (화합물번호: 32)
33) 8-브로모-2-(피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 33)
34) (R)-2-(3-디메틸아미노)피롤리딘-1-닐)-8-아이오도-4-(4-펜녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 34)
35) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 35)
36) (S)-8-브로모-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-닐)-4-(4-메틸설폰닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 36)
37) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 37)
38) 메틸 4-(2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 38)
39) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(4-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 39)
40) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(3,4-디플루오로펜옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 40)
41) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 41)
42) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(3,4-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 42)
43) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(3-이소프로필페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 43)
44) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 44)
45) 메틸 3-(2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 45)
46) 8-브로모-4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-닐아미노)-2-(피페라진-1-닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 46)
47) 8-브로모-4-(4-이소프로폭시페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 47)
48) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-4-(4-벤조옥시)페닐아미노)-8-브로모피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 48)
49) 8-브로모-4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 49)
50) 8-브로모-4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-닐아미노)-2-(피페라진-1-닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 50)
51) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-닐아미노)-2-(피페라진-1-닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 51)
52) 8-클로로-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 52)
53) 8-브로모-4-(4-아이오도페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 53)
54) 8-브로모-4-(4-시클로헥실페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 54)
55) 8-브로모-4-(4-시클로펜틸메톡시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 55)
56) 8-브로모-4-(4-(4-플루오로펜옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 56)
57) 8-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 57)
58) 4-(4-벤질옥시)페닐아미노)-8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 58)
59) 8-클로로-4-(4-시클로헥실페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 59)
60) 8-브로모-4-(4-(3-플루오로펜옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 60)
61) 8-브로모-2-(메틸(1-메틸피페리딘-4-닐)아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 61)
62) 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 62)
63) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 63)
64) 8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 64)
65) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-tert-부틸페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 65)
66) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-클로로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 66)
67) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 67).
본 발명에 사용되는 더욱 구체적인 화합물의 예는 다음과 같으며, 여기에는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이 포함된다:
1) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 01)
2) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(메틸설폰닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 03)
3) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-닐옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 07)
4) 2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 12)
5) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 16)
6) 8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 21)
7) 8-브로모-4-(4-이소프로필-3-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 24)
8) 8-브로모-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 25)
9) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 30)
10) 8-브로모-2-(피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 33)
11) (S)-8-브로모-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-닐)-4-(4-메틸설폰닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 36)
12) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 41)
13) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 44)
14) 8-브로모-4-(4-시클로헥실페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 54)
15) 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 62)
16) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 63)
17) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-tert-부틸페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 65)
18) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-클로로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 66)
19) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 67).
본 발명의 범주에는 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함되며, 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 아민염, 산 부가염, 수화물 염 등을 들 수 있으며, 비독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 바람직한 염으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염; 및 아세트산염, 개미산염, 유산염, 주석산염, 탄닌산염, 말린산염, 숙신산염, 푸마르산염, 안식향산염, 구연산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염, 지방산염과 같은 유기산염 등이 있다.
또한, 본 발명의 범주에는 화학식 1의 화합물의 수화물 및 용매화물의 형태도 포함된다. 이러한 수화물 및 용매화물은 공지의 방법으로 제조될 수 있으며, 비독성 및 수용성인 것이 바람직하고, 물 또는 알코올계 용매(특히, 에탄올 등)의 분자가 1 내지 5개 결합된 수화물 또는 용매화물인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1의 공정에 의해 제조된다.
[반응식 1]
Figure pat00009
상기 식에서, R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 있어서, 화학식 2로 표시되는 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트를 아세트산, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 또는 디옥산과 같은 유기용매 중에서 아릴아민, 벤질아민, 메틸술포닐아닐린, 인데닐아민, 또는 벤조푸릴아민과 같은 아민류(H2N-R2, R2는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다) 1~2 당량과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조한다. 화학식 3의 화합물을 디메틸포름아미드 용매 중에서 DMF-DMA 1~3 당량과 가열하여 반응시키면 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 4의 화합물을 알코올 용매 중에서 암모니아수 2~4 당량을 사용하여 고리화 반응을 시키면 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 5의 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기용매 중에서 N-클로로숙신이미드(NCS) 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)를 사용하여 염소화 또는 브롬화 반응을 진행하면 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 6의 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 또는 디옥산과 같은 유기용매 중에서 mCPBA(1~3당량) 또는 과산화수소(1~3당량)와 반응시켜 메틸티오를 활성화(산화)시킨 후 피페라진, 아미노피롤리딘, 아미노피페리딘 등의 아민류와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1의 합성 공정은 공지의 방법을 참고하여 활용이 가능하다 (Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 1044-1055, US 7,449,456 (Astellas Pharma사), US 2005/0209221 (AMGEN사), US 6,432,963 (Yamanouchi Pharmaceutical사), US 2009/0054395 (PFIZER사)).
또한, 본 발명은 유효 활성성분으로서 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하며, 이와 함께 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기의 허용 가능한 담체로는 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등이 가능하다. 상기 조성물은 통상적인 방법에 의해 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 주사제 등의 형태로 제조될 수 있으며, 또는 비경구 투여용 제제와 같은 단위 투여형 또는 수회 투여형의 약제학적 제제로 제형화할 수 있다.
이와 같은 본 발명의 상기 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여 또는 경구 투여할 수 있으며, 하루를 기준으로 비경구 투여의 경우 0.5 내지 5 ㎎/㎏체중, 바람직하게는 1 내지 4 ㎎/㎏체중의 양으로, 경구 투여의 경우 5 내지 50 ㎎/㎏체중, 바람직하게는 10 내지 40 ㎎/㎏체중의 양으로 한번 이상 나누어 투여할 수 있다. 환자에 대한 투여 용량은 각 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 피리도피리미딘 유도체-함유 약학 조성물은 조골세포의 분화를 촉진시켜 골량과 골밀도를 증가시키므로 골다공증과 같은 대사성 골 질환의 예방 및 치료뿐 아니라 성장기의 골 형성에도 유용하게 활용될 수 있다. 또한 본 발명의 약학 조성물은 신성골이양증, 골연화증, 파제트병, 골형성 부전증 등 여러 가지 대사성 골질환의 치료제로 쓰일 수 있으며, 골절의 치료, 암의 골전이를 억제하는 치료제로도 이용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(화합물번호: 62)의 제조
<단계 1> 에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(1.85g, 7.52 mmol)을 아세트산 10 ㎖에 녹인 후 4-(3-플루오로펜옥시)아닐린 염산염(1.65g, 1.0eq)을 넣고 가열하여 3시간 동안 환류시켰다. 생성된 화합물을 감압 농축하여 용매를 제거한 후 잔사에 포화 탄산수소나트륨 용액 30ml를 첨가하여 중화시킨 후 디클로로메탄(50ml x 2)으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 수득된 물질을 재결정(에틸아세테이트)하여 흰색의 고체화합물인 순수의 목적화합물 2.56g(수율: 88%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 388.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 10.69 (s, NH),7.96 (d,2H), 7.22 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.48 (t, 3H)
<단계 2> (E)-에틸 4-(2-(디메틸아미노비닐)-2-(메틸티오)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
디메틸포름아미드(10ml)에 에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(2.50g, 6.45mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(1.15g, 1.5당량)을 넣고 상온에서 교반한 후 서서히 승온하여 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 확인 후 감압농축하여 반응 용매를 제거하고 농축액에 헵탄(20ml)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하고 여과하여 노란색 고체의 목적화합물 2.28g(수율 80%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 447.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 8.15 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 6.03 (dd 1H),4.40(q, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.49 (t, 3H)
<단계 3> 2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
고압반응기에 에탄올(20ml), (E)-에틸 4-(2-(디메틸아미노비닐)-2-(메틸티오)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(2.20g, 6.00mmol), 30%-NH4OH(3.5ml, 5당량)를 순서대로 넣고 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 서서히 상온으로 냉각한 다음, 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 후 건조하여 노란색 고체의 목적화합물 1.77g(수율 80%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 369.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.90 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 2.50 (s, 3H)
<단계 4> 8-브로모-2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
디메틸포름아미드(15ml)에 2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(1.00g, 2.71mmol), N-브로모숙신이미드(NBS, 0.63g, 1.3당량)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 농축액에 에탄올을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 여과 및 건조하여 노란색 고체의 목적화합물 1.05g(수율 87%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 448.9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8.00 (d, 1H),7.88 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 2.56 (s, 3H)
<단계 5> 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(화합물번호: 62)
DMF(15ml)에 8-브로모-2-(메틸티오)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(0.90g, 2.00mmol)을 넣고 반응용액을 -20℃로 냉각하였다. m-CPBA(1.48 g, 3당량)을 -20℃에서 적가하고 30분 동안 교반 후 서서히 상온으로 승온한 다음 트리에틸아민(0.83 mL, 3당량)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 1-메틸피페리딘-4-아민(342 mg, 1.5당량)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(30mL)을 넣고 상온에서 5시간 교반 후 생성된 고체를 여과하고 알코올(20mL) 세척 후 건조하여 흰색의 고체 목적화합물 0.54g(수율 54%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 501.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 3.97 (q, 4H), 3.34 (q, 4H), 2.50 (s, 3H)
<단계 6> 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 메탄설폰산염
DMF(15ml)에 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(0.5g, 1.00mmol)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반한 후 메탄설폰산(0.2g, 2.1당량)을 적가하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 반응물을 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 건조하여 흰색의 고체 목적화합물 0.60g(수율 86%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 501.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.91 (m, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.50 (s, 3H)
실시예 2: 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(화합물번호 : 67)의 제조
<단계 1> 에틸 4-(4-(tert-부틸페닐아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(3.32g, 13.46 mmol)을 아세트산 60 ㎖에 녹인 후 4-(tert-부틸)아닐린(2.01g, 1.0당량)을 넣고 가열하여 3시간 동안 환류 시켰다. 생성된 화합물을 감압 농축하여 용매를 제거한 후 잔사에 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml를 첨가하여 중화시킨 후 디클로로메탄(50ml x 2)으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축 하였다. 수득된 물질을 재결정(에틸아세테이트)하여 흰색의 고체화합물인 순수의 목적화합물 4.57g(수율: 94%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 361.15
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.35 (s, 9H)
<단계 2> 에틸 4-(4-(tert-부틸페닐아미노)-6-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
디메틸포름아미드(75ml)에 에틸 4-(4-(tert-부틸페닐아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(4.58g, 12.70mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2.27g, 1.5당량)을 넣고 상온에서 교반한 후 서서히 승온하여 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 확인 후 감압농축하여 반응 용매를 제거하고 잔사에 헵탄(100ml)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하고 여과하여 갈색 고체의 목적화합물 4.21g(수율 80%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 416.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.90 (d,2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
<단계 3> 4-(4-tert-부틸페닐아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
고압반응기에 에탄올(100ml), 에틸 4-(4-(tert-부틸페닐아미노)-6-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(4.20g, 10.16mmol), 30%-NH4OH(8.0ml)를 순서대로 넣고 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 서서히 상온으로 냉각한 다음, 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 후 건조하여 노란색 고체의 목적화합물 1.50g(수율 43%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 341.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.75 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (t, 9H)
<단계 4> 4-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로오로-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
디메틸포름아미드(15ml)에 4-(4-tert-부틸페닐아미노)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(1.00g, 2.94mmol), N-클로로숙신이미드(NCS, 0.51g, 1.3당량)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 농축액에 에탄올을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 여과 및 건조하여 노란색 고체의 목적화합물 0.52g(수율 48%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 375.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8.00 (d, 1H),7.88 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
<단계 5> 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(화합물번호: 67)
DMF(15ml)에 4-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(50mg, 0.133mmol)을 넣고 반응용액을 -10℃로 냉각하였다. 여기에 m-CPBA(90mg, 3당량)을 -10℃에서 적가하고 30분 동안 교반한 후 서서히 상온으로 승온한 다음 트리에틸아민(0.33mL, 3당량)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 피페리딘-4-아민(20mg, 1.5당량) 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(30mL)을 넣고 상온에서 5시간 교반 후 생성된 고체를 여과하고 알코올(20mL) 세척 후 건조하여 흰색의 고체 목적화합물 26mg(수율 45%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 427.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.29 (t, 3H) 2.50 (s, 3H), 8.00 (d, 1H),7.88 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.30~1.80 (m, 9H) 1.36 (s, 9H)
실시예 3: 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(화합물번호 : 16)의 제조
<단계 1> 에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트(5.00g, 20.27 mmol)를 아세트산 20 ㎖에 녹인 후 4-페녹시아닐린(3.75g, 1.0eq)을 넣고 가열하여 3시간 동안 환류시켰다. 생성된 화합물을 감압 농축하여 용매를 제거한 후 잔사에 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml를 첨가하여 중화시킨 후 디클로로메탄(75ml x 2)으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. 수득된 물질을 재결정(MTBE)하여 흰색의 고체화합물인 순수의 목적화합물 7.77g(수율 97%)을 제조하였다.
1HNMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 10.58(s, 1H), 7.59-7.62(m, 2H), 7.34-7.38(m,2H), 7.08-7.12(m, 1H), 7.0-7.08(m, 4H), 4.40-4.46(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.44-1.47(q, J=7.12Hz, 3H).
<단계 2> (E)-에틸 4-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-( 메틸티오 )-6-(4- 페녹시페닐아미노 )피리미딘-5- 카르복실레이트
디메틸포름아미드(30ml)에 에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(4-페녹시페닐아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(7.50g, 18.96mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(3.39g, 1.5당량)을 넣고 상온에서 교반한 후 서서히 승온하여 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 확인 후 감압농축하여 반응 용매를 제거하고 농축액에 헵탄(60ml)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하고 여과하여 노란색 고체의 목적화합물 7.26g(수율 85%)을 제조하였다
m/s [M+1] = 451.1
1H NMR (300M Hz, CDCl3) δ(ppm): 10.61(s, 0.4H), 10.53(s, 0.6H), 8.12(d, 1H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.09-7.12(m, 1H), 6.99-7.02(m, 4H), 6.08(d, 0.4H), 5.97(d, 0.6H), 4.43(q, 0.8H), 3.39(s, 1.8H), 3.03(s, 6H), 2.90(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.45(q, 1.2H).
<단계 3> 2-(메틸티오)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
고압반응기에 에탄올(60ml), (E)-에틸 4-(2-(디메틸아미노)비닐)-2-(메틸티오)-6-(4-페녹시(6.60g, 14.65mmol), 30%-NH4OH(10.5ml, 5당량)를 순서대로 넣고 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 서서히 상온으로 냉각한 다음, 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 후 건조하여 노란색 고체의 목적화합물 4.13g(수율 75%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 377.1
1H NMR (300M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.95(s, 1H), 11.92(bs, 1H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.56(d, 1H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.01-7.08(m, 4H), 6.32(d, 1H), 2.51(s, 3H)
<단계 4> 8- 브로모 -2-( 메틸티오 )-4-(4-( 페녹시페닐아미노 )피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
디메틸포름아미드(60ml)에 2-(메틸티오)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(4.00g, 10.63mmol), N-브로모숙신이미드(NBS, 2.46g, 1.3당량)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고 농축액에 에탄올을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후 여과 및 건조하여 노란색 고체의 목적화합물 5.83g(수율 83%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 455/457
1H NMR (300M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.30(bs, 1H), 12.01(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.78-7.76(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.16(m, 1H), 7.02-7.08(m, 4H), 2.56(s, 3H).
<단계 5> 8-브로모-2-(4-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-페녹시파닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
DMF(15ml)에 8-브로모-2-(메틸티오)-4-(4-(페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(2.73g, 6.00mmol)을 넣고 반응용액을 -20℃로 냉각하였다. 여기에 m-CPBA(4.44g, 3당량)을 -20℃에서 적가하고 30분 동안 교반한 후 서서히 상온으로 승온한 다음 트리에틸아민(2.50 mL, 3당량)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 4-아미노-1-메틸피페리딘(1.03g, 1.5당량)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물(120mL)을 넣고 상온에서 5시간 교반 후 여과하고 알코올(50mL) 세척 후 건조하여 흰색의 고체 목적화합물 2.19g(수율 70.0%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 520/522
1H NMR (300M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.91(s, 0.6H), 11.8(s, 0.4H), 7.87(d, 1H), 7.75-7.79(m, 2H), 7.65(d, 0.6H), 7.51(d, 0.4H), 7.32-7.41(m,2H), 7.11-7.14(m, 1H), 7.0-7.04(m, 4H), 3.80-3.95(m, 0.4H), 3.6-3.75(m, 0.6H), 2.7-2.90(m, 2H), 2.13-2.17(2s, 3H), 1.8-2.0(m, 4H), 1.5-1.6 (m, 2H).
<단계 6> 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염(화합물번호: 16)
DMF(45ml)에 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온(1.56g, 3.00mmol)을 넣고 상온에서 30분 동안 교반한 후, 2.0M-염산염에테르용액(3.15mL, 2.1당량)을 적가하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 반응물을 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 건조하여 흰색의 고체 목적화합물 1.50g(수율 90%)을 제조하였다.
m/s [M+1] = 520/522
1H NMR (300M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.03(s, 0.6H), 11.88(s, 0.4H), 11.83(d, 0.4H), 11.75(d, 0.6H), 10.69(s, 0.6H), 10.51(s, 0.4H), 7.78-7.90(m, 4H), 7.39(t, 2H), 7.0-7.13(m, 5H), 3.85-4.10(m, 1H), 3.0-3.5(m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.8-2.2(m, 4H).
시험예 1: 알칼리성 인산분해효소의 활성 측정
상기 실시예 등에서 합성한 본 발명의 피리도피리미딘 유도체의 조골세포 분화 촉진 활성을 확인하기 위하여, 조골세포 분화의 마커인 알칼리성 인산분해효소의 활성을 ST2 세포에서 조사하였다. 중간엽 세포의 특성을 갖는 ST2 세포는 10% 우태혈청(fetal bovine serum, FBS, Gibco사)이 포함된 RPMI1640(Gibco사) 배양액을 이용하여 37℃(5% CO2)에서 배양하였다. 세포는 96-웰 플레이트에 웰당 4 x 103 개로 도포하였다. 세포를 하루 동안 배양한 후 DMSO에 녹인 화합물을 0.0128, 0.064, 0.32, 1.6, 8, 40, 200, 1000 nM의 농도로 처리하였다. 화합물의 농도에 관계없이 DMSO 농도는 0.1%로 동일하게 유지하였다. 72시간 배양한 후에 배양액을 제거하고 20μL의 1% Triton X-100을 첨가하여 세포를 파괴하였다. 12.5μL의 세포추출물, 20μL의 1M p-나이트로페닐포스페이트, 및 0.1N 글리신-NaOH 완충액(1:1)을 섞어서 상온에서 30분 동안 반응시킨 후, 100μL의 0.1N NaOH를 첨가하여 반응을 정지시켰다. ELISA 판독기(reader)를 이용하여 405nm 파장의 흡광도를 측정하여 효소의 활성 정도를 평가하였다. 기지 농도의 표준 p-나이트로페놀(Sigma사) 용액을 이용하여 흡광도와 효소 활성의 표준곡선(standard curve)을 얻고, 이를 이용하여 흡광도 결과를 효소 활성으로 변환하였다. 알칼리성 인산분해효소 활성 증가 효능은 0.1% DMSO만 처리한 대조군 세포의 알칼리성 인산분해효소 활성 대비 증가율로 계산하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism 6 for Windows)을 이용하여 EC50를 계산하였다. 알칼리성 인산분해효소 증가 활성의 EC50는 상기 표 1에 나타내었다.
시험예 2: 골다공증 치료모델 자성 백서에서 골량 및 골밀도 측정
상기 실시예 등에서 합성한 본 발명의 피리도피리미딘 유도체의 뼈 형성 촉진 효능을 확인하기 위하여, 난소 절제에 의해 골다공증이 유도된 자성 백서에 상기 화합물을 투여하고 골량 및 골밀도 증가 정도를 조사하였다. 11주령된 암컷 SD(Sprague-Dawley) 백서(Harlan사)를 1주간 순화한 후 실험에 사용하였다. 실험 개시 첫째 날에 마취 후 난소절제시술을 진행하였다. 실험개시 8주째에 XCT Research SA 장비(StraTec Biomedical Systems사)를 이용하여 경골의 무릎쪽 성장판에서 2mm 떨어진 곳에서 초기 골밀도를 측정하였다. 실험개시 9주째부터 8주간 매일 존데(Sonde)를 이용한 강제 경구투여 방식으로 화합물을 투여하였다. 화합물 투여 후 4주와 8주가 경과한 시점에 XCT Research SA 장비를 이용하여 동일 부위의 골밀도를 측정하였다. 동일 장비의 분석 프로그램에서 제공하는 루프분석(LOOP analysis)을 통해 치밀골의 골량과 골밀도를 계산하였다. 치밀골의 골량 및 골밀도의 변화는 화합물 투여 시작 시점의 골량 및 골밀도를 기준으로 변화된 정도를 퍼센트로 계산하여, 평균±표준오차를 각각 하기 표 2와 표 3에 나타내었다.
골다공증 치료모델 자성백서에서 치밀골의 골량의 변화
  0주 4주 8주
부형제 0.0±0.0 11.3±0.8 19.2±1.1
화합물 16
10 mg/kg
0.0±0.0 19.3±0.9 28.1±1.2
알렌드로네이트
0.5 mg/kg
0.0±0.0 13.5±0.9 21.3±1.2
골다공증 치료모델 자성백서에서 치밀골의 골밀도의 변화
  0주 4주 8주
부형제 0.0±0.0 5.3±0.2 8.4±0.3
화합물 16
10 mg/kg
0.0±0.0 7.0±0.3 10.7±0.3
알렌드로네이트
0.5 mg/kg
0.0±0.0 5.0±0.3 8.6±0.4
상기 표 2 및 3의 결과로부터, 본 발명의 피리도피리미딘 유도체를 사용한 경우가 기존의 골다공증 치료제인 알렌드로네이트를 사용한 경우보다 골량 및 골밀도 측면에서 더 우수한 골다공증 치료효과를 나타냄을 알 수 있다.
시험예 3: 골다공증 예방모델 자성 백서에서 골량 및 골밀도 측정
상기 실시예 등에서 합성한 본 발명의 피리도피리미딘 유도체의 뼈 형성 촉진 효능을 확인하기 위하여, 난소 절제에 의해 골다공증이 유도된 자성 백서에 상기 화합물을 투여하고 골량 및 골밀도 증가 정도를 조사하였다. 11주령된 암컷 SD(Sprague-Dawley) 백서(Harlan사)를 1주간 순화한 후 실험에 사용하였다. XCT Research SA 장비(StraTec Biomedical Systems사)를 이용하여 경골의 무릎쪽 성장판에서 2mm 떨어진 곳에서 초기 골밀도를 측정하였다. 골밀도 측정 후 난소절제시술을 진행하고, 3일 후부터 8주간 매일 존데(Sonde)를 이용한 강제 경구투여 방식으로 화합물을 투여하였다. 화합물 투여 후 4주와 8주가 경과한 시점에 동일 부위의 골밀도를 측정하였다. 동일 장비의 분석 프로그램에서 제공하는 루프분석(LOOP analysis)을 통해 치밀골의 골량과 골밀도를 계산하였다. 치밀골의 골량 및 골밀도의 변화는 초기의 골량 및 골밀도를 기준으로 변화된 정도를 퍼센트로 계산하여, 평균±표준오차를 각각 하기 표 4와 표 5에 나타내었다.
골다공증 예방모델 자성백서에서 치밀골의 골량의 변화
  0주 4주 8주
부형제 0.0±0.0 10.6±3.0 36.0±5.5
화합물 62
10 mg/kg
0.0±0.0 20.3±4.7 43.0±6.0
화합물 16
3 mg/kg
0.0±0.0 15.5±3.8 39.3±3.5
화합물 16
10 mg/kg
0.0±0.0 14.5±3.3 39.5±5.2
알렌드로네이트
0.5 mg/kg
0.0±0.0 17.4±2.3 41.4±3.1
골다공증 예방모델 자성백서에서 치밀골의 골밀도의 변화
0주 4주 8주
부형제 0.0±0.0 4.5±0.8 11.0±0.8
화합물 62
10 mg/kg
0.0±0.0 5.7±0.8 12.1±0.9
화합물 16
3 mg/kg
0.0±0.0 5.1±0.9 11.7±0.7
화합물 16
10 mg/kg
0.0±0.0 5.0±0.4 13.3±0.7
알렌드로네이트
0.5 mg/kg
0.0±0.0 3.6±0.6 9.8±0.6
상기 표 4 및 5의 결과로부터, 본 발명의 피리도피리미딘 유도체를 사용한 경우가 기존의 골다공증 치료제인 알렌드로네이트를 사용한 경우보다 골량 및 골밀도 측면에서 더 우수한 골다공증 예방효과를 나타냄을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로 포함하는, 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    상기 식에서,
    R1은 C3-6사이클로알킬아미노, 피페라지닐, N-C1-3알킬피페라지닐, 피롤리디닐, 아미노피롤리디닐, 디C1-3알킬아미노피롤리디닐, 피페리디닐, 아미노피페리디닐, N-C1-3알킬피페리디닐, N-C1-3알킬피페리디닐아미노, 또는 (N-C1-3알킬피페리디닐)(C1-3알킬)아미노이고;
    R2는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시, C5-6시클로알킬, C5-6시클로알킬옥시, C5-6시클로알킬메틸옥시, C6-12아릴, C6-12아릴옥시, C6-12아릴C1-3알킬옥시, 메탄술포닐, 메톡시카르보닐, 히드록시카르보닐, C6-12아릴카르보닐 및 5-6원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 하나 이상 갖는 C6-12아릴(이때 상기 C6-12아릴, C6-12아릴옥시 및 C6-12아릴C1-3알킬옥시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐 또는 메틸로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다); 수소로 치환되거나 치환되지 않은 인데닐; 수소로 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸릴; 또는 수소로 치환되거나 치환되지 않은 나프탈레닐이며;
    R3는 수소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 N-메틸피페라지닐, 디메틸아미노피롤리디닐, 4-아미노피페리디닐, 또는 N-메틸피페리딘-4-일인 것을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2가 4-트리플루오로메톡시메닐, 4-페녹시페닐, 4-시클로펜톡시페닐, 또는 4-메탄술포닐페닐인 것을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3가 염소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 아세트산염, 개미산염, 숙신산염, 말린산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염 또는 메탄술폰산염인 것을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 수화물은 상기 화학식 1의 화합물에 1 내지 5개의 물분자가 결합된 것이고, 상기 용매화물은 상기 화학식 1의 화합물에 1 내지 5개의 알코올 분자가 결합된 것임을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 하기 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    1) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 01)
    2) (S)-메틸 4-(2-(3-아미노피놀리딘-1-닐)-8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-닐아미노)벤조에이트 염산염 (화합물번호: 02)
    3) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(메틸설폰닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 03)
    4) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-이소프로폭시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 04)
    5) (R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-이소프로폭시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘--5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 05)
    6) (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-이소프로폭시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘--5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 06)
    7) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-닐옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 07)
    8) (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-8-브로모-4-(1,3-디플루오로프로판-2-닐옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 08)
    9) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-클로오르-4-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-닐옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 09)
    10) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 10)
    11) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 11)
    12) 2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 12)
    13) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(옥사졸-5-닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 13)
    14) 8-브로모-2-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 14)
    15) 4-(4-(1H-피라졸-1-닐)페닐아미노)-8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 15)
    16) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 16)
    17) 8-브로모-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 17)
    18) 8-브로모-4-(4-(시클로헥실메톡시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 18)
    19) 8-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 19)
    20) 8-브로모-4-(4-(시클로펜틸메톡시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 20)
    21) 8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 21)
    22) 4-(4-(벤조닐페닐아미노)-8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 22)
    23) 8-브로모-4-(2'-메틸디페닐-4-닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 23)
    24) 8-브로모-4-(4-이소프로필-3-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 24)
    25) 8-브로모-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 25)
    26) 8-브로모-4-(4-(3,4-디플루오로펜옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 26)
    27) 8-브로모-4-(4-sec-부틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 27)
    28) 8-브로모-4-(4-(3,5-디플루오로펜옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 28)
    29) 8-브로모-4-(3-플루오로-4-펜옥시페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노) 피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 29)
    30) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 30)
    31) (R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-4-아이오도-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀸롤린-1(2H)-온 염산염 (화합물번호: 31)
    32) (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-닐)-4-브로모-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)이소퀸롤린-1(2H)-온 염산염 (화합물번호: 32)
    33) 8-브로모-2-(피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 33)
    34) (R)-2-(3-디메틸아미노)피롤리딘-1-닐)-8-아이오도-4-(4-펜녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 34)
    35) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 35)
    36) (S)-8-브로모-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-닐)-4-(4-메틸설폰닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 36)
    37) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 37)
    38) 메틸 4-(2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 38)
    39) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(4-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 39)
    40) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(3,4-디플루오로펜옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 40)
    41) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 41)
    42) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(3,4-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 42)
    43) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(3-이소프로필페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 43)
    44) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 44)
    45) 메틸 3-(2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-5-옥소-5,6-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 45)
    46) 8-브로모-4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-닐아미노)-2-(피페라진-1-닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 46)
    47) 8-브로모-4-(4-이소프로폭시페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 47)
    48) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-4-(4-벤조옥시)페닐아미노)-8-브로모피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 48)
    49) 8-브로모-4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 49)
    50) 8-브로모-4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-닐아미노)-2-(피페라진-1-닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 50)
    51) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-닐아미노)-2-(피페라진-1-닐)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 51)
    52) 8-클로로-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 52)
    53) 8-브로모-4-(4-아이오도페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 53)
    54) 8-브로모-4-(4-시클로헥실페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 54)
    55) 8-브로모-4-(4-시클로펜틸메톡시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 55)
    56) 8-브로모-4-(4-(4-플루오로펜옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 56)
    57) 8-클로로-4-(4-(시클로헥실옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 57)
    58) 4-(4-벤질옥시)페닐아미노)-8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 58)
    59) 8-클로로-4-(4-시클로헥실페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 59)
    60) 8-브로모-4-(4-(3-플루오로펜옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 60)
    61) 8-브로모-2-(메틸(1-메틸피페리딘-4-닐)아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 61)
    62) 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 62)
    63) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 63)
    64) 8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 64)
    65) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-tert-부틸페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 65)
    66) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-클로로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 66)
    67) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 67).
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 피리도피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 하기 화합물들 중 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    1) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 01)
    2) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(메틸설폰닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 03)
    3) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-닐옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 07)
    4) 2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-8-브로모-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 12)
    5) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 16)
    6) 8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 21)
    7) 8-브로모-4-(4-이소프로필-3-메틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 24)
    8) 8-브로모-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 25)
    9) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 30)
    10) 8-브로모-2-(피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 33)
    11) (S)-8-브로모-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-닐)-4-(4-메틸설폰닐)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 36)
    12) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 41)
    13) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-(시클로펜틸옥시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염 (화합물번호: 44)
    14) 8-브로모-4-(4-시클로헥실페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 54)
    15) 8-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-닐)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 62)
    16) 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-닐아미노)-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 63)
    17) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-브로모-4-(4-tert-부틸페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 65)
    18) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-8-클로로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 66)
    19) 2-(4-아미노피페리딘-1-닐)-4-(4-tert-부틸페닐아미노)-8-클로로피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (화합물번호: 67).
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 대사성 골 질환이 골다공증인 것을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 또는 주사제 형태인 것을 특징으로 하는 대사성 골 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020130074660A 2013-06-27 2013-06-27 피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 KR20150002952A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130074660A KR20150002952A (ko) 2013-06-27 2013-06-27 피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130074660A KR20150002952A (ko) 2013-06-27 2013-06-27 피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150002952A true KR20150002952A (ko) 2015-01-08

Family

ID=52475939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130074660A KR20150002952A (ko) 2013-06-27 2013-06-27 피리도피리미딘 유도체를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20150002952A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020159117A1 (ko) * 2019-02-01 2020-08-06 주식회사 오스코텍 피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법
CN112566914A (zh) * 2018-08-23 2021-03-26 奥斯考泰克公司 8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的晶体多晶型物及其制备方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112566914A (zh) * 2018-08-23 2021-03-26 奥斯考泰克公司 8-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐的晶体多晶型物及其制备方法
JP2021535088A (ja) * 2018-08-23 2021-12-16 オスコテック インコーポレイテッド 8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6h)−オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法
JP2023071814A (ja) * 2018-08-23 2023-05-23 オスコテック インコーポレイテッド 8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6h)-オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法
US11731969B2 (en) 2018-08-23 2023-08-22 Oscotec Inc. Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride and method for preparing same
WO2020159117A1 (ko) * 2019-02-01 2020-08-06 주식회사 오스코텍 피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법
KR20200095955A (ko) * 2019-02-01 2020-08-11 주식회사 오스코텍 피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018256624B2 (en) JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
ES2410814T3 (es) Compuestos de tienopirimidina y uso de los mismos
CN101902911B (zh) 杂芳基化合物和其用途
KR101544624B1 (ko) 피리미디닐 피리다지논 유도체
JP5957003B2 (ja) 変異体選択的egfr阻害剤およびその使用
KR100358245B1 (ko) 복소환유도체및의약
ZA200604970B (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as PDE 2 inhibitors
EP2693881A1 (en) Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
SK283952B6 (sk) Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze
CN104125957A (zh) 取代的苄基吡唑
CN105541836A (zh) 激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途
CN104619327B (zh) 作为激酶抑制剂的氨基喹唑啉的前药
CN105452237A (zh) 杂芳基取代的吡唑
US20140206679A1 (en) Heterocyclic pyridone compound, and intermediate, preparation method and use thereof
CN105051041A (zh) 杂环谷氨酰胺酶抑制剂
WO2011065800A2 (ko) 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP2008539277A (ja) プロテインキナーゼインヒビター
EA028035B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она и их применение при лечении заболевания
CN101537001A (zh) 作为jak-stat3信号通路抑制剂的化合物的应用
MXPA06002256A (es) Naftaleno carboxamidas y sus derivados utiles como agentes anti-angiogenicos.
CN102686578A (zh) Pde4的双环杂芳基抑制剂
CN101160316A (zh) 适合用作aurora激酶抑制剂的噻吩并嘧啶
TW201713629A (zh) 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途
JP6930060B2 (ja) 新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体およびその用途{Novel dihydropyranopyrimidinone derivatives、and use thereof}
JP6969800B2 (ja) 増殖性疾患の治療に使用される置換2,4−ジアミノ−キノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application