JP2023071814A - 8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6h)-オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法 - Google Patents
8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6h)-オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】FLT3を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有する8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形を提供する。【解決手段】Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルにおいて、5.7°、8.3°、8.9°、15.4°、16.3°、17.7°、18.7°、21.1°、22.0°、24.3°、25.3°、26.3°、28.3°、及び30.8°の回折角(2θ±0.2°)にピークを有する、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶とする。【選択図】なし
Description
実施形態は、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法に関する。
FLT3(FMS様チロシンキナーゼ3、別名Flk2)は、クラスIII受容体型チロシンキナーゼ(RTK)のうちの1つであり、造血幹細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たしている。FLT3の活性変異又は過剰発現が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、肥満細胞症、及び消化管間質性腫瘍(GIST)において見出されている。活性変異はもとより、過剰発現されたFLT3の自己分泌又はパラ分泌リガンド刺激も、悪性形質に寄与している可能性がある。
FLT3のリガンドは、骨髄間質細胞及びその他の細胞によって発現され、その他の成長因子と共働して、幹細胞、前駆細胞、樹状細胞、及びナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。FLT3は、骨髄増殖性疾患及び血液悪性腫瘍と関連している。さらに、FLT3は、樹状細胞前駆体の大部分において発現されており、FLT3の刺激は、樹状細胞前駆体の増殖及び樹状細胞(DC)への分化を引き起こす。樹状細胞は自己免疫応答を含むT細胞媒介免疫応答の主要なイニシエーターであることから、FLT3の阻害が、樹状細胞が媒介する炎症及び自己免疫応答を下方調節するための主要な機序である。
一方、結晶性化合物は、独特な結晶パターンを有する。独特な結晶パターンは、単一の結晶形であることもあれば、2つ以上の結晶多形であることもある。そのような結晶多形化合物は、吸湿において違いを示すことがあり、溶解性及び融点などの物理的性質もまた様々である。よって、結晶多形化合物は同じ化学構造式を有してはいるが、結晶多形化合物は様々な結晶形を有するために、化合物の安定性及び生理学的活性に違いがある場合がある。特に、薬学的使用の場合では、結晶形は、製薬原料の調製の利便性、溶解性、貯蔵安定性、及び生物薬理学的活性に対して有意な影響を与える可能性がある。さらに、各国の医薬品認可当局によって公布されたガイドライン及び法規によれば、薬物結晶形の安定性は医薬品販売の承認のために必要とされる。
したがって、FLT3を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有し、溶解性が改良された新規の結晶形を開発し研究することが求められている。
したがって、FLT3を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有し、溶解性が改良された新規の結晶形を開発し研究することが求められている。
[技術的課題]
本実施形態は、FLT3を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有する8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形、並びにその調製方法を提供することを目的とする。
本実施形態は、FLT3を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有する8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形、並びにその調製方法を提供することを目的とする。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形(結晶形(VI))は、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルにおいて、5.7°、8.3°、8.9°、15.4°、16.3°、17.7°、18.7°、21.1°、22.0°、24.3°、25.3°、26.3°、28.3°、及び30.8°の回折角(2θ±0.2°)にピークを有する。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形(結晶形(X))は、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルにおいて、7.2°、12.9°、14.2°、18.9°、19.1°、21.5°、26.1°、及び28.9°の回折角(2θ±0.2°)にピークを有する。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形(結晶形(VI))を調製する方法は、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を酢酸エチル溶媒に懸濁するステップを含む。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形(結晶形(VI))を調製する方法は、下記の式2により表される化合物を、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒に溶解するステップ;並びにこの溶液に塩酸及びイソプロピルアルコールを加えるステップを含む。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形(結晶形(VI))を調製する方法は、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩をジメチルスルホキシド溶媒に溶解するステップ;及びこの溶液に貧溶媒を加えるステップを含む。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形(結晶形(X))を調製する方法は、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩をエタノール溶媒に溶解するステップを含む。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形は、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有し、また改良された溶解性を有する一方で、FLT3を効果的に阻害することができる。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法は、優れた再現性を有する。
以下、本発明を、実施形態に照らして詳しく説明する。実施形態は、下記に開示されていることに限定されない。むしろ、本発明の要点が改変されない限りは、下記に開示された実施形態を様々な形態に修正することができる。
本明細書において、ある部分がある要素「を含んでいる」と言及される場合、特段の指示がない限り、該部分はその他の要素をさらに含む場合があることを理解するべきである。
本明細書において使用する成分の量、反応条件などを示すすべての数及び表現は、特段の指示がない限り、「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。
下記の式1により表される8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩(化合物1)は、プロテインキナーゼの活性を阻害する作用を有する(韓国公開特許公報第2014-0144709号を参照されたい)。しかしながら、その溶解度は低く、高湿条件下でのその安定性は低く、これが、注射剤及び経口製剤としてのその開発を難しくしている。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形は、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルにおいて、5.7°、8.3°、8.9°、15.4°、16.3°、17.7°、18.7°、21.1°、22.0°、24.3°、25.3°、26.3°、28.3°、及び30.8°の回折角(2θ±0.2°)に特徴的なピークを有する。前記回折角において特徴的なピークを有する8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形を、結晶形(VI)と呼ぶ。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、示差走査熱量計(DSC)で分析された場合、150℃~300℃の範囲にピークを示し得る。例えば、範囲は、150℃~290℃、170℃~300℃、180℃~300℃、200℃~300℃、220℃~300℃、240℃~300℃、220℃~280℃、240℃~280℃、又は250℃~280℃であってもよいが、それらの範囲に限定されない。
一実施形態による8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形は、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルにおいて、7.2°、12.9°、14.2°、18.9°、19.1°、21.5°、26.1°、及び28.9°の回折角(2θ±0.2°)に特徴的なピークを有する。前記回折角において特徴的なピークを有する8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形を、結晶形(X)と呼ぶ。
一実施形態によれば、結晶形(X)は、示差走査熱量計(DSC)で分析された場合、150℃~300℃の範囲にピークを示し得る。例えば、範囲は、170℃~300℃、180℃~300℃、180℃~280℃、180℃~260℃、180℃~240℃、200℃~300℃、200℃~280℃、200℃~260℃、200℃~240℃、又は200℃~220℃であってもよいが、それらの範囲に限定されない。
一実施形態による結晶形(VI)を調製する方法は、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を酢酸エチル溶媒に懸濁するステップを含む。
一実施形態によれば、結晶形(VI)を調製する方法は、この懸濁液を室温(25℃)で15~25時間撹拌するステップをさらに含んでもよい。例えば、懸濁液を、15~20時間又は20~25時間撹拌してもよいが、それらの時間に限定されない。
一実施形態によれば、結晶形(VI)を調製する方法は、懸濁液を室温(25℃)で乾燥するステップをさらに含んでもよい。乾燥するステップにおいて、残留溶媒を除去してもよい。
一実施形態によれば、結晶形(VI)を調製する方法は、残留溶媒が除去された懸濁液を40℃~70℃の温度範囲で15~25時間真空乾燥するステップをさらに含んでもよい。例えば、懸濁液を、40℃~60℃又は50℃~60℃の温度範囲の真空下で乾燥させてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
一実施形態による結晶形(VI)を調製する方法は、下記の式2により表される化合物を、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒に溶解するステップ;並びにこの溶液に塩酸及びイソプロピルアルコールを加えるステップを含む。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、有機溶媒としてエタノールを使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)を調製する方法は、溶液を50℃~100℃の温度範囲で3~7時間撹拌するステップをさらに含んでもよい。例えば、溶液を70℃~100℃又は70℃~80℃の温度範囲で撹拌してもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
その後、結晶形(VI)を調製する方法は、溶液を10℃~40℃の温度範囲まで下げるステップ、及び溶液を7~15時間撹拌して固体を沈殿させるステップをさらに含んでもよい。例えば、溶液を10℃~30℃又は15℃~30℃の温度範囲まで下げてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
その後、結晶形(VI)を調製する方法は、沈殿させた固体を、15~25時間、50℃~100℃で真空乾燥するステップをさらに含んでもよい。例えば、沈殿させた固体を、70℃~100℃又は70℃~80℃の温度範囲の真空下で乾燥させてもよいが、それらに限定されない。
一実施形態による結晶形(VI)を調製する方法は、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩をジメチルスルホキシド溶媒に溶解するステップ;及びこの溶液に貧溶媒を加えるステップを含む。
貧溶媒は、溶解している溶質を沈殿させるためのものであり、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、1-ブタノール、及びメチルエチルケトン(MEK)からなる群から選択される1つ又は複数であってもよい。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシドを使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、貧溶媒としてアセトニトリルを使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、貧溶媒として酢酸イソプロピルを使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、貧溶媒として2-メチルテトラヒドロフランを使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、貧溶媒としてトルエンを使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、貧溶媒としてアセトンを使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、貧溶媒としてメチルエチルケトン(MEK)を使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、貧溶媒としてメチルイソブチルケトン(MIBK)を使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、貧溶媒として酢酸エチルを使用して調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてアセトニトリルを使用して、調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒として酢酸イソプロピルを使用して、調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒として2-メチルテトラヒドロフランを使用して、調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてトルエンを使用して、調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてアセトンを使用して、調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてメチルエチルケトン(MEK)を使用して、調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてメチルイソブチルケトン(MIBK)を使用して、調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒として酢酸エチルを使用して、調製することができる。
一実施形態によれば、結晶形(VI)を調製する方法は、貧溶媒によって沈殿させた固体を濾過するステップ、及び次いで15~25時間、40℃~60℃で固体を真空乾燥するステップをさらに含んでもよい。例えば、固体を、40℃~60℃又は50℃~60℃の温度範囲の真空下で乾燥させてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
一実施形態による結晶形(X)を調製する方法は、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩をエタノール溶媒に溶解するステップを含む。
一実施形態によれば、結晶形(X)を調製する方法は、この溶液を、50℃~100℃の温度範囲で加熱し還流させるステップをさらに含んでもよい。例えば、溶液を、70℃~100℃又は70℃~80℃の温度範囲での加熱下で還流させてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
その後、結晶形(X)を調製する方法は、溶液を20℃~40℃の温度範囲まで下げて固体を沈殿させるステップ;沈殿させた固体を濾過するステップ、及び次いでこの固体を100℃~140℃の温度範囲で30~40時間真空乾燥するステップをさらに含んでもよい。例えば、溶液を20℃~35℃又は25℃~30℃の温度範囲まで下げてもよく、また、固体を100℃~130℃又は120℃~130℃の温度範囲の真空下で乾燥させてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
[本発明を実施するための実施形態]
上記のことを、下記実施例によってさらに詳しく説明する。しかしながら、下記実施例は、例示を目的とするためだけのものであり、実施例の範囲はそれらに限定されない。
上記のことを、下記実施例によってさらに詳しく説明する。しかしながら、下記実施例は、例示を目的とするためだけのものであり、実施例の範囲はそれらに限定されない。
実施例1 結晶形(VI)の調製
0.1gの8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を、3mlの酢酸エチル溶媒に加えた。この溶液を、24時間、室温(25℃)で撹拌した。溶液を室温で乾燥させて残留溶媒を除去し、次いで、固体を24時間、50℃の真空下で乾燥させて、850mgの結晶形(VI)を得た。
このように得られた結晶形(VI)について、以下の条件下で、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折、熱重量分析、及び示差走査熱量測定を行った。結果を、それぞれ図1~3に示す。結晶形(VI)の示差走査熱量測定(DSC)では、ピークは269.21℃において観察された。結晶形(VI)の熱重量分析(TGA)の結果として、重量は1.8184%低減していた。
X線粉末回折の測定条件
株式会社リガク D/MAX 2200 X線粉末回折計
X線発生器:Cu、kα、(λ=1.54056)
管電圧:40kV、管電流:40mA
DivSlit:1度
DivH.L.Slit:10mm
SctSlit:1度
RecSlit:0.15mm
モノクロメーター:固定型モノクロメーター
走査範囲:4~40度
走査ステップ:10度/分
熱重量分析の測定条件
TA Q5000 IR TGAシステム
10℃/分で30℃~300℃の加熱
示差走査熱量測定の測定条件
TA Q2000 DSC
10℃/分で30℃~300℃の加熱
0.1gの8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を、3mlの酢酸エチル溶媒に加えた。この溶液を、24時間、室温(25℃)で撹拌した。溶液を室温で乾燥させて残留溶媒を除去し、次いで、固体を24時間、50℃の真空下で乾燥させて、850mgの結晶形(VI)を得た。
このように得られた結晶形(VI)について、以下の条件下で、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折、熱重量分析、及び示差走査熱量測定を行った。結果を、それぞれ図1~3に示す。結晶形(VI)の示差走査熱量測定(DSC)では、ピークは269.21℃において観察された。結晶形(VI)の熱重量分析(TGA)の結果として、重量は1.8184%低減していた。
X線粉末回折の測定条件
株式会社リガク D/MAX 2200 X線粉末回折計
X線発生器:Cu、kα、(λ=1.54056)
管電圧:40kV、管電流:40mA
DivSlit:1度
DivH.L.Slit:10mm
SctSlit:1度
RecSlit:0.15mm
モノクロメーター:固定型モノクロメーター
走査範囲:4~40度
走査ステップ:10度/分
熱重量分析の測定条件
TA Q5000 IR TGAシステム
10℃/分で30℃~300℃の加熱
示差走査熱量測定の測定条件
TA Q2000 DSC
10℃/分で30℃~300℃の加熱
実施例2 結晶形(VI)の調製
2.0gの8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オンを、60mlのエタノール溶媒に加えた。この溶液に、5N塩酸及び0.75mlのイソプロピルアルコールを加えた。この溶液を、5時間、70℃~80℃で撹拌した。温度を15℃~30℃まで下げ、次いで溶液を12時間撹拌した。こうして形成された固体を、濾過し、18時間、70℃~80℃の真空下で乾燥させて、1.85gの結晶形(VI)を得た。
2.0gの8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オンを、60mlのエタノール溶媒に加えた。この溶液に、5N塩酸及び0.75mlのイソプロピルアルコールを加えた。この溶液を、5時間、70℃~80℃で撹拌した。温度を15℃~30℃まで下げ、次いで溶液を12時間撹拌した。こうして形成された固体を、濾過し、18時間、70℃~80℃の真空下で乾燥させて、1.85gの結晶形(VI)を得た。
実施例3 結晶形(X)の調製
764gの8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を、23リットルのエタノール溶媒に加えた。温度を70℃~80℃に上げた後、溶液を、5時間、加熱下で還流させた。温度を次いで25℃~30℃まで下げ、こうして形成された固体を濾過した。こうして得られた固体を、120℃の真空下で乾燥させて、625gの結晶形(X)を得た。
764gの8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を、23リットルのエタノール溶媒に加えた。温度を70℃~80℃に上げた後、溶液を、5時間、加熱下で還流させた。温度を次いで25℃~30℃まで下げ、こうして形成された固体を濾過した。こうして得られた固体を、120℃の真空下で乾燥させて、625gの結晶形(X)を得た。
こうして得られた結晶形(X)について、実施例1と同じ条件下で、Cu-Kα線を使用するX線粉末回折、熱重量分析、及び示差走査熱量測定を行った。結果を、それぞれ図4~6に示す。結晶形(X)の示差走査熱量測定(DSC)では、ピークは213.71℃において観察された。結晶形(X)の熱重量分析(TGA)の結果として、重量は2.736%低減していた。
実施例4 結晶形(VI)の調製
0.1gの8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を、5mlのN-ジメチルスルホキシド溶媒に加え、50℃で溶解した。温度を25℃まで下げ、貧溶媒として10mlのアセトニトリルを加えて、固体を沈殿させた。固体を、濾過し、次いで24時間、50℃の真空下で乾燥させて、720mgの結晶形(VI)を得た。
0.1gの8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を、5mlのN-ジメチルスルホキシド溶媒に加え、50℃で溶解した。温度を25℃まで下げ、貧溶媒として10mlのアセトニトリルを加えて、固体を沈殿させた。固体を、濾過し、次いで24時間、50℃の真空下で乾燥させて、720mgの結晶形(VI)を得た。
実施例5 結晶形(VI)の調製
酢酸イソプロピルを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、840mgの結晶形(VI)を得た。
酢酸イソプロピルを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、840mgの結晶形(VI)を得た。
実施例6 結晶形(VI)の調製
2-メチルテトラヒドロフランを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、800mgの結晶形(VI)を得た。
2-メチルテトラヒドロフランを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、800mgの結晶形(VI)を得た。
実施例7 結晶形(VI)の調製
トルエンを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、910mgの結晶形(VI)を得た。
トルエンを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、910mgの結晶形(VI)を得た。
実施例8 結晶形(VI)の調製
アセトンを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、850mgの結晶形(VI)を得た。
アセトンを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、850mgの結晶形(VI)を得た。
実施例9 結晶形(VI)の調製
メチルエチルケトン(MEK)を貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、910mgの結晶形(VI)を得た。
メチルエチルケトン(MEK)を貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、910mgの結晶形(VI)を得た。
実施例10 結晶形(VI)の調製
メチルイソブチルケトン(MIBK)を貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、890mgの結晶形(VI)を得た。
メチルイソブチルケトン(MIBK)を貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、890mgの結晶形(VI)を得た。
実施例11 結晶形(VI)の調製
酢酸エチルを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、780mgの結晶形(VI)を得た。
酢酸エチルを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、780mgの結晶形(VI)を得た。
評価例1 溶解性の評価
前記の式1により表される8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩(化合物1)、並びに実施例において得られた結晶形(VI)及び結晶形(X)に、濃度が20mg/mlとなるように蒸留水を加え、室温(25℃)で2時間撹拌し、次いで濾過した。その後、この水溶液を、50%の濃度のアセトニトリルで200倍に希釈した。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)による分析の結果を、下記の表1に示す。
前記の式1により表される8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩(化合物1)、並びに実施例において得られた結晶形(VI)及び結晶形(X)に、濃度が20mg/mlとなるように蒸留水を加え、室温(25℃)で2時間撹拌し、次いで濾過した。その後、この水溶液を、50%の濃度のアセトニトリルで200倍に希釈した。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)による分析の結果を、下記の表1に示す。
上記の表1に示したように、結晶形(VI)及び結晶形(X)は、化合物1と比較して溶解性が改善された。
評価例2 吸湿性の評価
前記の式1により表される8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩(化合物1)、及び実施例において得られた結晶形(VI)について、動的吸湿分析計(DVS)を使用して、25℃において0%~90%の相対湿度範囲で吸湿性を測定した。結果を下記の表2に示す。
前記の式1により表される8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩(化合物1)、及び実施例において得られた結晶形(VI)について、動的吸湿分析計(DVS)を使用して、25℃において0%~90%の相対湿度範囲で吸湿性を測定した。結果を下記の表2に示す。
上記の表2に示したように、結晶形(VI)は、化合物1と比較して吸湿性が改善された。
Claims (5)
- Cu-Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルにおいて、5.7°、8.3°、8.9°、15.4°、16.3°、17.7°、18.7°、21.1°、22.0°、24.3°、25.3°、26.3°、28.3°、及び30.8°の回折角(2θ±0.2°)にピークを有する、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶。
- 示差走査熱量計(DSC)で分析された場合、150℃~300℃の範囲にピークを示す、請求項1に記載の8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶。
- 請求項1に記載の8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶を調製する方法であって、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩を酢酸エチル溶媒に懸濁するステップを含む、方法。
- 請求項1に記載の8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法であって、8-ブロモ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3-d]ピリミジン-5(6H)-オン塩酸塩をジメチルスルホキシド溶媒に溶解するステップ;及びこの溶液に、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、1-ブタノール、及びメチルエチルケトン(MEK)からなる群から選択される1つ又は複数の溶媒を加えるステップを含む、方法。
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