JP2021535088A - 8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6h)−オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法 - Google Patents
8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6h)−オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
したがって、FLT3を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有し、溶解性が改良された新規の結晶形を開発し研究することが求められている。
本実施形態は、FLT3を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有する8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形、並びにその調製方法を提供することを目的とする。
上記のことを、下記実施例によってさらに詳しく説明する。しかしながら、下記実施例は、例示を目的とするためだけのものであり、実施例の範囲はそれらに限定されない。
0.1gの8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩を、3mlの酢酸エチル溶媒に加えた。この溶液を、24時間、室温(25℃)で撹拌した。溶液を室温で乾燥させて残留溶媒を除去し、次いで、固体を24時間、50℃の真空下で乾燥させて、850mgの結晶形(VI)を得た。
このように得られた結晶形(VI)について、以下の条件下で、Cu−Kα線を使用するX線粉末回折、熱重量分析、及び示差走査熱量測定を行った。結果を、それぞれ図1〜3に示す。結晶形(VI)の示差走査熱量測定(DSC)では、ピークは269.21℃において観察された。結晶形(VI)の熱重量分析(TGA)の結果として、重量は1.8184%低減していた。
X線粉末回折の測定条件
株式会社リガク D/MAX 2200 X線粉末回折計
X線発生器:Cu、kα、(λ=1.54056)
管電圧:40kV、管電流:40mA
DivSlit:1度
DivH.L.Slit:10mm
SctSlit:1度
RecSlit:0.15mm
モノクロメーター:固定型モノクロメーター
走査範囲:4〜40度
走査ステップ:10度/分
熱重量分析の測定条件
TA Q5000 IR TGAシステム
10℃/分で30℃〜300℃の加熱
示差走査熱量測定の測定条件
TA Q2000 DSC
10℃/分で30℃〜300℃の加熱
2.0gの8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オンを、60mlのエタノール溶媒に加えた。この溶液に、5N塩酸及び0.75mlのイソプロピルアルコールを加えた。この溶液を、5時間、70℃〜80℃で撹拌した。温度を15℃〜30℃まで下げ、次いで溶液を12時間撹拌した。こうして形成された固体を、濾過し、18時間、70℃〜80℃の真空下で乾燥させて、1.85gの結晶形(VI)を得た。
764gの8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩を、23リットルのエタノール溶媒に加えた。温度を70℃〜80℃に上げた後、溶液を、5時間、加熱下で還流させた。温度を次いで25℃〜30℃まで下げ、こうして形成された固体を濾過した。こうして得られた固体を、120℃の真空下で乾燥させて、625gの結晶形(X)を得た。
0.1gの8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩を、5mlのN−ジメチルスルホキシド溶媒に加え、50℃で溶解した。温度を25℃まで下げ、貧溶媒として10mlのアセトニトリルを加えて、固体を沈殿させた。固体を、濾過し、次いで24時間、50℃の真空下で乾燥させて、720mgの結晶形(VI)を得た。
酢酸イソプロピルを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、840mgの結晶形(VI)を得た。
2−メチルテトラヒドロフランを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、800mgの結晶形(VI)を得た。
トルエンを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、910mgの結晶形(VI)を得た。
アセトンを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、850mgの結晶形(VI)を得た。
メチルエチルケトン(MEK)を貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、910mgの結晶形(VI)を得た。
メチルイソブチルケトン(MIBK)を貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、890mgの結晶形(VI)を得た。
酢酸エチルを貧溶媒として使用したこと以外は実施例4と同じ実験で、780mgの結晶形(VI)を得た。
前記の式1により表される8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩(化合物1)、並びに実施例において得られた結晶形(VI)及び結晶形(X)に、濃度が20mg/mlとなるように蒸留水を加え、室温(25℃)で2時間撹拌し、次いで濾過した。その後、この水溶液を、50%の濃度のアセトニトリルで200倍に希釈した。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)による分析の結果を、下記の表1に示す。
前記の式1により表される8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩(化合物1)、及び実施例において得られた結晶形(VI)について、動的吸湿分析計(DVS)を使用して、25℃において0%〜90%の相対湿度範囲で吸湿性を測定した。結果を下記の表2に示す。
Claims (9)
- Cu−Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルにおいて、5.7°、8.3°、8.9°、15.4°、16.3°、17.7°、18.7°、21.1°、22.0°、24.3°、25.3°、26.3°、28.3°、及び30.8°の回折角(2θ±0.2°)にピークを有する、8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形。
- 示差走査熱量計(DSC)で分析された場合、150℃〜300℃の範囲にピークを示す、請求項1に記載の8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形。
- Cu−Kα線を使用するX線粉末回折スペクトルにおいて、7.2°、12.9°、14.2°、18.9°、19.1°、21.5°、26.1°、及び28.9°の回折角(2θ±0.2°)にピークを有する、8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形。
- 示差走査熱量計(DSC)で分析された場合、150℃〜300℃の範囲にピークを示す、請求項3に記載の8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形。
- 請求項1に記載の8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法であって、8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩を酢酸エチル溶媒に懸濁するステップを含む、方法。
- 請求項1に記載の8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法であって、8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩をジメチルスルホキシド溶媒に溶解するステップ;及びこの溶液に貧溶媒を加えるステップを含む、方法。
- 貧溶媒が、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、2−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、1−ブタノール、及びメチルエチルケトン(MEK)からなる群から選択される1つ又は複数である、請求項7に記載の8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法。
- 8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩をエタノール溶媒に溶解するステップを含む、請求項3に記載の8−ブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法。
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