KR20200001619A - 단맛 향미 개질제 - Google Patents

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도날드 카라뉴스키
사라 워너
빈센트 다모후소도
제프 야마모토
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피르메니히 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물(solvate)을 제공한다. 이들 화합물은 단맛 향미 개질제로서 유용하다. 또한 본 발명은 본 발명 화합물들을 포함하는 조성물 및 조성물들의 단맛을 조절하는 방법을 포함한다.

Description

단맛 향미 개질제{SWEET FLAVOR MODIFIER}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 2013년 3월 13일 출원된 미국 가특허 출원 제61/779,502호, 및 2012년 8월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제61/679,912호의 우선권의 이익을 주장하는데, 이 출원들 각각의 내용은 그 전문이 모든 목적을 위하여 참조로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 화학적 감각 또는 화학적 감각 관련 감각 또는 반응과 연관된 수용체들과 그들의 리간드들을 개질하는데 적합한 화합물들에 관한 것이다.
미각 시스템은 외부 세계의 화학 조성물에 관한 감각 정보를 제공한다. 미각 신호전달(taste transduction)은 동물에서 화학물질이 유발하는 감각 중 가장 복잡한 형태 중 하나다. 미각의 신호처리는 단순한 후생동물로부터 가장 복잡한 척추동물까지 동물계 전반에서 발견된다. 포유류는 5가지의 기본적 미각 양상을 가진다: 단맛, 쓴맛, 신맛, 짠맛 및 우마미(모노나트륨 글루타메이트의 맛, 감칠맛으로도 알려짐).
비만, 당뇨, 및 심혈관 질환은 전세계적으로 증가하는 건강 문제이지만, 미국에서는 위험 수위로 증가하고 있다. 당 및 칼로리는 건강에 긍정적인 영양적 효과를 주기 위해 제한될 수 있는 핵심 성분이다. 고-강도 감미제는 다양한 맛 품질과 함께, 설탕의 단맛을 제공할 수 있다. 이들은 설탕보다 몇 배 더 달기 때문에, 설탕을 대체하기 위해서는 훨씬 적은 양의 감미제가 필요하다.
고-강도 감미제는 화학적으로 차별화된 구조를 광범위하게 가지며, 따라서 다양한 특성, 예컨대 제한되지는 않지만, 냄새, 향미, 입에 닿는 느낌, 및 뒷맛을 가진다. 이 특성들, 특히 향미 및 뒷맛은 맛보는 시간이 지남에 따라 변하는 것으로 잘 알려져 있으므로, 각각의 일시적인 프로파일이 감미제-특이적이다(Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).
사카린 및 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2-디옥사이드 칼륨 염(아세설팜 칼륨)과 같은 감미제는 일반적으로 더 쓴맛 및/또는 금속성 뒷맛을 가지는 것을 특징으로 한다. 2,4-디하이드록시벤조산으로 제조된 제품은 감미제와 관련된 원치않는 뒷맛을 감소시킨다고 주장되는데, 그들 자체의 맛이 인식 가능한 농도보다 낮은 농도에서 실제로 그렇다. 또한, 수크랄로스 및 아스파탐과 같은 고강도 감미제는 단맛 전달 문제, 즉, 단맛의 지연된 개시 및 오래 남음을 갖는 것으로 보고된다(S. G. Wiet, 등, J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).
세포외 도메인, 예컨대, 화학적 감각 수용체의 파리지옥(Venus flytrap) 도메인, 특히 상기 파리지옥 도메인 내의 하나 이상의 상호작용 부위는 화학적 감각 수용체 및/또는 그의 리간드를 조절하는 화합물 또는 기타 실체들을 위한 적절한 타겟이라고 보고되었다. 특정 화합물은 T1R 패밀리 및/또는 그의 리간드에서 화학적 감각 수용체의 조절제가 된다는 것이 보고되었고, 이하에 나열된 4개의 특허 출원에 기술된다.
(1) 2007년 6월 8일에 발명의 명칭 "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith"으로 출원된 미국 특허 출원 번호 제11/760,592호; (2) 2011년 4월 19일에 발명의 명칭 "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith"으로 등록된 미국 특허 번호 제7,928,111호; 및 (3) 2008년 6월 3일에 발명의 명칭 "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith"으로 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2008/065650. 이들 출원의 내용은 모든 목적을 위하여 전문이 참조로서 본 명세서에 포함된다.
화학적 감각 또는 화학적 감각 관련 감각 또는 반응과 관련된 수용체 및/또는 그의 리간드를 개질시키는데 적합한 신규하고 진보한 화합물을 개발하기 위한 본 기술분야의 필요가 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물(solvate)을 제공한다:
Figure pat00001
(I),
여기서,
A는 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원 아자시클릭 고리이고;
X는 공유결합 또는 -NR1-이고;
R1는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고; 그리고
Y는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물; 및 선택적으로, 섭식가능하게 허용가능한 부형제를 포함하는 섭식가능한 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 섭식가능한 조성물을 본 발명의 화합물과 접촉시켜 개질된 섭식가능한 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 섭식가능한 조성물의 단맛을 증가시키는 방법을 제공한다. 해당 방법에서, 본 발명의 화합물은 화학적 감각 수용체 개질제, 화학적 감각 수용체 리간드 개질제, 또는 둘 다, 즉, 부분적으로는 화학적 감각 수용체 개질제와 부분적으로는 화학적 감각 수용체 리간드 개질제일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 단맛 수용체 작용제(agonist), 또는 단맛 조절제, 또는 부분적으로는 단맛 수용체 작용제 및 부분적으로는 단맛 조절제일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 감미제의 제1 양과 조합하여 단맛을 제공하기 위한 유효량으로 본 발명의 화합물을 포함하는, 단맛 조절 조성물을 제공하며, 여기서 상기 단맛은 상기 화합물 없이 상기 감미제의 제1 양에 의해 제공되는 단맛보다 크다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 i) 향미 개질제 성분으로서 본 발명의 화합물; ii) 담체; 및 iii) 선택적으로 적어도 하나의 보조제(adjuvant)를 포함하는 향미 농축 제형을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 및/또는 프로드러그의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화학적 감각 수용체와 관련된 상태, 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 이들 및 다른 실시예, 이점 및 특징은 이하의 부문에서 제공된다. 달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명의 속하는 기술분야의 본 기술분야의 기술자에 의해 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
정의
"알킬"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 모(parent) 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 한 개의 수소 원자를 제거해서 유도된, 포화 또는 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬"은 이하의 본 명세서에 정의되는 바와 같은 "시클로알킬"을 포함한다. 전형적인 알킬기는 메틸; 에틸, 예컨대 에탄일, 에텐일, 에틴일; 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "알킬"은 구체적으로는 어느 정도 또는 수준의 포화도를 갖는 기, 즉, 배타적으로 단일 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 갖는 기를 포함하도록 의도된다. 구체적 포화 수준을 의도하는 경우, 표현 "알카닐", "알케닐" 및 "알키닐"이 사용된다. 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자(C1-C20 알킬)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 알킬기는 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12 알킬)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 포함한다. 알킬기가 다른 원자에 추가로 연결될 때, 이는 "알킬렌" 기가 된다는 것을 주목한다. 다시 말해서, 용어 "알킬렌"은 2가 알킬을 지칭한다. 예를 들어, -CH2CH3가 에틸인 반면, -CH2CH2-는 에틸렌이다. 즉, "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거해서 유래된, 포화 또는 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 고리형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬렌"은 본 명세서에서 이하에 정의하는 바와 같은 "시클로알킬렌"을 포함한다. 용어 "알킬렌"은 구체적으로는 어떤 포화 정도 또는 수준을 갖는 기, 즉, 배타적으로 단일의 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 구체적 포화 수준을 의도하는 경우, 표현 "알카닐렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"이 사용된다. 일부 실시예에서, 알킬렌기는 1 내지 20개 탄소 원자(C1-C20 알킬렌)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 알킬렌기는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬렌)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 알킬렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬렌)를 포함한다.
"알카닐"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 한 개의 수소 원자를 제거해서 유도되는, 포화 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "알카닐"은 본 명세서에서 이하에 정의되는 바와 같은 "시클로알카닐"을 포함한다. 전형적인 알카닐 기는, 메타닐; 에타닐; 프로파닐, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일(이소프로필), 시클로프로판-1-일 등; 부타닐, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일(이차-부틸), 2-메틸-프로판-1-일(이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일(t-부틸), 시클로부탄-1-일등; 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"알케닐"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 한 개의 수소 원자를 제거해서 유도되는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "알케닐"은 이하에 정의되는 바와 같은 "시클로알케닐"을 포함한다. 기는 상기 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 입체배좌(conformation) 중 하나일 수 있다. 전형적인 알케닐 기는, 에텐일; 프로페닐, 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등; 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"알키닐"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 한 개의 수소 원자를 제거해서 유도되는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐기는 에틴일, 프로핀일, 예컨대 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틴일, 예컨대 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"알콕시"는, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 식 -O-R199의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R199는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬이다.
"아실"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 라디칼 -C(O)R200을 지칭하며, 여기서 R200은 본 명세서에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예는, 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"아릴"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 한 개의 수소 원자를 제거해서 유래되는, 1가 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적인 아릴기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 파이렌, 파이란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20 아릴), 즉, 6- 내지 20-원 아릴 고리를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 아릴기는 6 내지 15개의 탄소 원자(C6-C15 아릴), 즉, 6- 내지 15-원 아릴 고리를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 아릴기는 6 내지 15개 탄소 원자(C6-C10 아릴), 즉, 6- 내지 10-원 아릴 고리를 포함한다.
"아릴알킬(arylalkyl)" 또는 "아르알킬(aralkyl)"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 비고리 알킬기를 지칭하며, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기로 대체된다. 즉, 아릴알킬 또는 아르알킬기는 분자의 다른 부분에 추가 부착되는 알킬렌기에 연결된 아릴기로 구성된다. 상기 아릴알킬 또는 아르알킬기에서 알킬렌기는 1 내지 12 탄소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 알킬렌일 수 있다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 구체적인 알킬 물질부분을 의도하는 경우, 명명법 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 일부 실시예에서, 아릴알킬기는 (C6-C30) 아릴알킬이며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 물질부분은 (C1-C10) 알킬이고, 아릴 물질부분은 (C6-C20) 아릴이다. 또 다른 실시예에서, 아릴알킬기는 (C6-C20) 아릴알킬이며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 물질부분은 (C1-C8) 알킬이고, 아릴 물질부분은 (C6-C12) 아릴이다. 또 또 다른 실시예에서, 아릴알킬기는 (C6-C15) 아릴알킬이며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 물질부분은 (C1-C5) 알킬이고, 아릴 물질부분은 (C6-C10) 아릴이다.
"시클로알킬" 또는 "카르보시클릴"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, "시클로알킬렌" 또는 "카르보시클릴렌"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 포화 또는 불포화 시클릭 알킬렌 라디칼을 지칭한다. 구체적인 포화 수준을 의도하는 경우, 명명법 "시클로알카닐", "시클로알케닐" 또는 "시클로알키닐"이 사용된다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 시클로알킬기는 3 내지 10개 고리 원자(C3-C10 시클로알킬)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 시클로알킬기는 3 내지 7개 고리 원자(C3-C7 시클로알킬)를 포함한다. 시클로알킬은 1가 또는 다가 결합을 통해 시클로알킬의 탄소 원자에 부착되는 N, P, O, S 및 Si를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로알킬," "헤테로알카닐," "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 각각 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐기를 지칭하며, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나 이상(및 선택적으로 임의의 결합된 수소 원자)은 각각, 서로 독립적으로, 동일 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자기로 대체된다. 유사하게, "헤테로알킬렌," "헤테로알카닐렌," "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 각각 알킬렌, 알카닐렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기를 지칭하며, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나 이상(및 선택적으로 임의의 결합된 수소 원자)은 각각, 서로 독립적으로, 동일 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자기로 대체된다. 상기 탄소 원자를 대체할 수 있는 전형적인 헤테로원자 또는 헤테로원자기는, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH- 등 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로원자 또는 헤테로원자기는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기의 어떤 내부 위치에 위치될 수도 있다. 이들 기에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자기는 -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR201R202-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR203R204, -PR205-, -P(O)2-, -POR206-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR207R208- 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 R201, R202, R203, R204, R205, R206, R207 및 R208은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
"시클로헤테로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 지칭하며, 이때 하나 이상의 탄소 원자(및 선택적으로 임의의 결합된 수소 원자)는 동일 또는 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된다. 유사하게, "시클로헤테로알킬렌" 또는 "헤테로시클릴렌"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 포화 또는 불포화 시클릭 알킬렌 라디칼을 지칭하며, 하나 이상의 탄소 원자(및 선택적으로 임의의 결합된 수소 원자)는 동일 또는 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된다. 시클로헤테로알킬은 1가 또는 다가 결합을 통해 시클로헤테로알킬의 탄소 원자에 부착되는, N, P, O, S 및 Si를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 하나 이상의 헤테로원자에 의해 추가로 치환될 수 있다. 탄소 원자(들)를 대체하기 위한 전형적인 헤테로원자는, N, P, O, S, Si, 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 구체적인 포화 수준을 의도하는 경우, 명명법 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬기는, 에폭시드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리돈, 퀴뉴클리딘 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 시클로헤테로알킬기는 3 내지 10개 고리 원자(3- 내지 10-원 시클로헤테로알킬)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 시클로알킬기는 5 내지 7개 고리 원자(5- 내지 7-원 시클로헤테로알킬)를 포함한다. 시클로헤테로알킬기는 헤테로원자, 예를 들어, 질소 원자에서 (C1-C6) 알킬기로 치환될 수도 있다. 구체적 예로, N-메틸-이미다졸리디닐, N-메틸-모폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-메틸-피페리디닐, N-메틸-피라졸리디닐 및 N-메틸-피롤리디닐은 "시클로헤테로알킬"의 정의 내에 포함된다. 시클로헤테로알킬기는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수도 있다.
일 실시예에서, 헤테로시클릴은 "아자시클릴"을 포함하는데, 아자시클릴은 고리에 하나 이상의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클을 나타낸다. 또한 아자시클릴은 추가적으로 다른 헤테로원자(들), 예컨대 산소 및 황을 함유할 수도 있다. 아자시클릴은 하나 이상의 질소 원자를 갖는 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 고리, 예컨대 아제티딘, 이미다졸리딘, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리돈, 디아제판, 아제판, 디아조칸, 및 아조칸일 수도 있다.
"화합물"은 본 명세서에 개시된 구조식들에 의해 포함되는 화합물, 예컨대 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및 (Ie) 을 지칭하며, 그 구조가 본 명세서에 개시된 이들 구조식 내의 임의의 특정 화합물들을 포함한다. 화합물은 그의 화학적 구조 및/또는 화학적 명칭에 의해 확인될 수 있다. 화학적 구조 및 화학적 명칭이 상충될 때, 화학적 구조가 화합물의 동일성을 결정하는 요인이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄(chiral) 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수도 있으며, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체(즉, 기하학적 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 예시된 화학적 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수, 거울상체적으로 순수 또는 부분입체이성질체적으로 순수) 및 거울상 이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 비롯한 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 본 기술분야의 기술자에게 주지된 분리 기법 또는 키랄 합성 기법을 사용하여 그것의 성분 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 에놀(enol) 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는, 몇몇 호변체 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 도시된 화학적 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변체 형태를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "호변체(tautomer)"는 서로 간에 크게 용이하게 변하며, 따라서 그들이 평형상태에서 함께 존재할 수 있는 이성질체를 지칭한다. 일반적으로, 화합물은 수화되거나, 용매화되거나 또는 N-옥사이드일 수도 있다. 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에서 고려되는 용도를 위해 동등하며, 본 발명의 범주 내인 것으로 의도된다. 추가로, 화합물의 부분적 구조가 예시될 때, 괄호는 분자의 나머지에 부분적 구조의 부착 지점을 표시하는 것으로 이해되어야 한다.
"할로"는, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 라디칼 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
"헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 모 헤테로방향족 고리계의 단일 원자로부터 한 개의 수소 원자를 제거해서 유도되는 1가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴기는 아크리딘, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴기는 5 내지 20개 고리 원자(5- 내지 20-원 헤테로아릴)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10 고리 원자(5- 내지 10-원 헤테로아릴)를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴기는 퓨란, 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 인돌, 피리딘, 피라졸, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 비고리 알킬기를 지칭하며, 이때 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴기로 대체된다. 즉, 헤테로아릴알킬기는 분자의 다른 부분에 추가 부착되는 알킬렌기에 연결된 헤테로아릴기로 구성된다. 상기 헤테로아릴알킬기에서 알킬렌기는 1 내지 12 탄소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 알킬렌일 수 있다. 구체적 알킬 물질부분이 의도되는 경우, 명명법 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이 사용된다. 일부 실시예에서, 헤테로아릴알킬기는 6 내지 21 원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어, 헤테로아릴알킬의 알카닐렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 물질부분은 (C1-C6) 알킬렌이고, 헤테로아릴 물질부분은 5 내지 15 원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시예에서, 헤테로아릴알킬은 6 내지 13 원 헤테로아릴알킬이고, 예를 들어, 알카닐렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 물질부분은 (C1-C3) 알킬렌이며, 헤테로아릴 물질부분은 5 내지 10 원 헤테로아릴이다.
"보호기"는 분자 내 반응성 작용기에 부착될 때, 상기 작용기의 반응성을 가리거나, 감소시키거나 또는 막는 원자의 그룹을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[Green 등, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison 등, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐("CBZ"), 삼차-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기는 상기 하이드록시 기가 벤질 및 트리틸 에테르뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르와 같이 아실화되거나 또는 알킬화된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"염"은 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 소유하는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기에 의해 배위될 때 형성된 염을 포함한다.
"용매화물"은 용매화에 의해 형성된 화합물(용질의 분자 또는 이온과 용매 분자의 조합), 또는 용질 이온 또는 분자로 이루어진 응집물, 즉, 하나 이상의 용매 분자를 지니는 본 발명의 화합물을 의미한다. 물이 용매일 때, 대응되는 용매화물은 "수화물"이다.
아민 옥사이드 또는 아민-N-옥사이드로도 알려진 "N-옥사이드"는 본 발명의 화합물의 아민 기의 산화를 통해 본 발명의 화합물로부터 유도된 화합물을 의미한다. N-옥사이드는 전형적으로 작용기 R3N+-O- (때때로 R3N=O 또는 R3N→O로서 기재됨)를 함유한다.
구체화된 기 또는 라디칼을 개질하기 위해 사용될 때 "치환된"은 구체화된 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 각각, 서로 독립적으로, 동일 또는 상이한 치환체(들)로 대체되는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되었거나 미치환된 것을 의미한다. 예를 들면, 선택적으로 치환된 아자시클릭 고리는 상기 아자시클릭 고리가 치환되었거나 미치환될 수 있음을 의미한다. 구체화된 기 또는 라디칼에서 포화된 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환체 기는 -Ra, 할로, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc 를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 Ra는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이며; 각각의 Rc는 독립적으로 Rb이거나, 또는 대안적으로, 2개의 Rc는 그것들이 결합된 질소 원자와 함께 취해져서, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 추가적인 헤테로원자 중 1 내지 4개를 선택적으로 포함할 수 있는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로헤테로알킬을 형성한다. 구체적 예로서, -NRcRc는 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 다른 구체적 예로서, 치환된 알킬은 알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-시클로헤테로알킬, -알킬렌-C(O)ORb, -알킬렌-C(O)NRbRb, 및 -CH2-CH2-C(O)-CH3를 포함하는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환체 기는 그들이 결합된 원자와 함께 취해져서, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 포함하는 시클릭 고리를 형성할 수 있다.
유사하게, 구체화된 기 또는 라디칼에서 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환체 기는, -Ra, 할로, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc 를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 앞서 정의된 바와 같다.
헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬기 내 질소 원자를 치환하는데 유용한 치환체 기는, -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 앞서 정의한 바와 같다.
다른 구체화된 기 또는 원자를 치환하는데 유용한 상기 목록으로부터의 치환체는 본 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다.
또한 화학 구조식으로 표현되는 것처럼 상기에서 참조한 치환체들은 당업자들에게 알려진 화학명에 의해서도 쉽게 인식된다. 예를 들면, 그 치환체들은 알킬, 헤테로알킬, 할로, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 아실, 티올, 알킬티오, 설폰아미드, 기타 등등을 포함한다.
구체화된 기를 치환하는데 사용되는 치환체는 전형적으로 상기 구체화된 다양한 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기 중 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있다.
임의의 상태, 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는 상기 상태, 질환 또는 장애를 개선시키는 것을 지칭한다(즉, 상기 상태, 질환, 또는 장애 또는 그의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발생을 저지하거나 또는 감소시키는 것). 또 다른 실시예에서 "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 변수(parameter)를 완화시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어 신체적 변수의 안정화) 또는 둘 다에서 상기 상태, 질환, 또는 장애를 억제하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상기 상태, 질환, 또는 장애의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.
"치료적 유효량"은 본 발명의 화합물의 양이 상태, 질환, 또는 장애를 치료하기 위해 환자에 투여될 때, 상기 상태, 질환, 또는 장애에 대해 이러한 치료를 달성하는데 충분하다는 것을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 상태, 질환, 또는 장애 및 그것의 중증도 및 치료되는 환자의 연령, 체중 등에 따라 다를 것이다. 일 실시예에서, 치료적 유효량은 미각 조절량, 예컨대 단맛 수용체 조절량, 단맛 수용체 리간드 조절량, 단맛 향미 조절량, 또는 단맛 향미제 양과 다르다.
"비히클(vehicle)"은 화합물이 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 담체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "섭식가능한 조성물"은 단독으로 또는 다른 물질과 함께, 소비용으로 의도되든 그렇지 않든 경구로 취해질 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 섭식가능한 조성물은 "식품 또는 음료 제품"과 "비식용성 제품"을 둘 다 포함한다. "식품 또는 음료 제품"은 고체, 반고체 또는 액체(예를 들어, 음료)를 포함하여 인간 또는 동물에 의해 소비용으로 의도되는 임의의 식용 제품을 의미한다. 용어 "비식용성 제품" 또는 "먹을 수 없는 조성물"은 소비 이외의 목적을 위해 또는 식품 또는 음료로서 인간 또는 동물에 의해 취해질 수 있는 임의의 제품 또는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 비식용성 제품 또는 먹을 수 없는 조성물은 보충제, 약효식품, 기능성 식품 제품(예를 들어, 영양소를 공급하는 기본적인 영양적 기능 이상의 건강 증진 및/또는 질병 예방 특성을 가질 것이 요구되는 임의의 날것의 또는 가공된 식품), 약제 및 비처방약(over the counter medications), 구강 관리 제품, 예컨대 치약 및 구강청결제, 화장품, 예컨대 가당 립밤 및 임의의 감미제를 함유할 수도 있고 함유하지 않을 수도 있는 다른 퍼스널 케어 제품을 포함한다.
"섭식가능하게 허용가능한 담체 또는 부형제"는 분산/희석 형태로 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 본 발명의 화합물의 원하는 분산 투약 형태를 제조하기 위해 사용되는 매질(medium) 및/또는 조성물이며, 따라서 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성은 최대화된다. 매질 및/또는 조성물은 제품의 의도된 용도에 따라 임의의 형태, 예를 들어, 고체, 반고체, 액체, 페이스트, 겔, 로션, 크림, 거품성 물질, 현탁액, 용액 또는 이들의 임의의 조합물(예컨대 고체 내용물을 함유하는 액체)일 수 있다. 섭식가능하게 허용가능한 담체는 다수의 흔한 식품 성분, 예컨대 중성, 산성 또는 염기성 pH, 과일 또는 식물 주스, 비니거, 마리네이드, 맥주, 와인, 천연수/지방 에멀전, 예컨대 우유 또는 연유, 식용 오일 및 쇼트닝, 지방산 및 이의 알킬 에스테르, 프로필렌 글리콜의 저분자량 올리고머, 지방산의 글리세릴 에스테르 및 수성 매질 내 이러한 소수성 물질의 분산물 또는 에멀전, 염화나트륨과 같은 염, 밀가루, 에탄올과 같은 용매, 채소 분말 또는 가루와 같은 고체 식용 희석제, 또는 다른 액체 비히클; 분산 또는 현탁 보조제; 표면 활성제; 등장제; 증점제 또는 유화제, 보존제; 고체 바인더; 윤활제 등을 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학적 감각 수용체는 화학적 감각 또는 화학적 감각 리간드 촉발 신호 변환과 관련된 임의의 수용체, 예를 들어, 미뢰 또는 신체의 내부 기관, 예컨대 위장관 등에서 표현되는 미각 수용체 또는 맛 관련 수용체일 수 있다. 일 실시예에서, 화학적 감각 수용체는 7-막관통 수용체 수퍼패밀리(superfamily) 또는 G 단백질-결합 수용체(G-protein-coupled receptor: GPCR)에 속하는 수용체이다. 또 다른 실시예에서, 화학적 감각 수용체는 하나 이상의 G 단백질을 통해 신호 변환을 수행하는 수용체이다. 또 다른 실시예에서, 화학적 감각 수용체는 GPCR의 C 패밀리 또는 C 클래스 에 속하는 수용체이다. 또 다른 실시예에서, 화학적 감각 수용체는 T1R 패밀리에 속하는 수용체이다. 또 다른 실시예에서, 화학적 감각 수용체는 T1R1, T1R2, T1R3의 수용체 또는 이들의 동등물 또는 변형물 또는 이들의 조합이다. 또 다른 실시예에서, 화학적 감각 수용체는 T1R2 및 T1R3의 헤테로다이머, 또는 이들의 동등물 또는 변형물이다.
본 명세서의 "조절제(modulator)"는 특정 수용체, 바람직하게는 화학적 감각, 예를 들어, T1R2/T1R3 수용체의 활성화를 조절하는(증가시키는) 화합물 또는 그의 섭식가능하게 허용가능한 염 또는 용매화물을 지칭한다. 본 명세서의 이러한 조절제는 그것의 리간드에 의해 화학적 감각 수용체의 활성화를 향상시킬 것이다. 전형적으로 "조절제"는 특정 리간드에 특이적일 것이며, 즉, 특정 화학적 감각 리간드 또는 그것과 밀접하게 관련된 리간드 이외의 화학적 감각 리간드에 의해 화학적 감각 수용체의 활성화를 향상시키지 않을 것이다. 일부 조절제는 그것의 리간드 향상 농도에서 단독으로 특정 수용체의 활성화를 야기하지 않는다. 즉, 이들 조절제의 리간드 향상 농도는 조절제 스스로 특정 수용체를 실질적으로 활성화시키지 않고 리간드에 의해 특정 수용체의 활성화를 증가시키거나 또는 향상시키는 조절제의 농도 수준이다. 일부 실시예에서, 특정 조절제는 리간드 향상 농도보다 높은 농도에서 사용될 때, 수용체의 활성화를 조절하는 것(예를 들어, 증가 또는 향상)에 추가로 단독으로 특정 수용체를 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, 특정 조절제는 리간드 향상 농도보다 더 높은 농도에서 사용될 때 마찬가지로 감미제(즉, 단맛 향미제/실체물(entity))일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 특정 조절제는 동일 농도에서 수용체의 활성화를 동시에 조절(예를 들어, 증가 또는 향상)하는 것에 부가하여 특정 수용체를 단독으로 활성화시킬 수 있다. 다시 말해서, 특정 조절제는 또한 동시에 감미제(즉, 단맛 향미제/실체물)이다.
본 명세서의 "향미"는 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛 및 우마미를 포함하는 피험체에서 미각의 인식을 지칭한다. 피험체는 인간 또는 동물일 수 있다.
본 명세서의 "향미제"는 동물 또는 인간에서 향미 또는 미각을 유발하는 화합물 또는 그의 섭식가능하게 허용가능한 염 또는 용매화물을 지칭한다. 향미제는 천연, 반합성 또는 합성일 수 있다.
본 명세서의 "향미 개질제" 또는 "향미 개질 제제"는 동물 또는 인간에서 향미제의 맛을 강화시키거나 및/또는 유발하는 것을 포함해서, 개질하는 화합물 또는 그의 섭식가능하게 허용가능한 염 또는 용매화물을 지칭한다.
본 명세서의 "향미 조절제"는 향미제의 맛을 조절하거나(강화하거나) 및/또는 배가시키는 화합물 또는 그의 섭식가능하게 허용가능한 염 또는, 향미제를 포함하는 섭식가능한 조성물을 지칭한다.
"단맛 향미"는 동물 또는 인간에서 전형적으로 과당과 같은 당에 의해 유발되는 단맛을 지칭한다.
본 명세서의 "단맛 향미제", "단맛 향미 실체물", "감미제", 또는 "단맛 화합물"은 피험체에서 검출가능한 단맛 향미를 유발하는 화합물 또는 그의 섭식가능하게 허용가능한 염, 예를 들어, 과당 또는 시험관내 T1R2/T1R3 수용체를 활성화시키는 화합물을 지칭한다. 피험체는 인간 또는 동물일 수 있다.
본 명세서에서 "단맛 향미 개질제" 또는 "단맛 향미 개질 제제"는 동물 또는 인간에서 단맛 향미제의 단맛을 강화시키거나, 유발하거나, 또는 차단하는 것을 포함하여 개질하는 화합물 또는 그의 섭식가능하게 허용가능한 염 또는 용매화물을 말한다. 상기 단맛 향미 개질제는 단맛 향미 조절제 및 단맛 향미제를 둘 다 포함한다.
본 명세서에서 "단맛 향미 조절제" 또는 "단맛 향미 조절 제제"는 단맛 향미의 조절제를 말하며, 여기서 용어 조절제는 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 "단맛 수용체 활성화 화합물" 또는 "단맛 수용체 작용물질"은 단맛 수용체, 예컨대 T1R2/T1R3 수용체를 활성화시키는 화합물을 말한다. 단맛 수용체 활성화 화합물의 한 예는 감미제, 예컨대 과당이다.
본 명세서에서 "단맛 수용체 조절 화합물"은 단맛 수용체, 예컨대 T1R2/T1R3 수용체를 조절(활성화, 차단, 또는 향상/활성화 감소)하는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 단맛 수용체 조절 화합물은 단맛 수용체 활성화 화합물, 예컨대, 과당의 효과를 강화시킬 수도 있다.
본 발명 단맛 수용체 조절 화합물은 이의 리간드 향상 농도에서 사용시, 단독으로 특정 수용체의 실질적인 활성화를 유발할 수도 있고 아닐 수도 있다. 일부의 단맛 수용체 조절 화합물 또는 단맛 향미 조절제는, 상기 수용체의 활성화를 조절(증가)하는 것 외에 단독으로 특정 수용체도 활성화시킬 수 있다. 예를 들면, 일부의 단맛 수용체 조절 화합물 또는 단맛 향미 조절제는, 수용체 작용물질로서 작용하는 단맛 수용체, 예컨대 T1R2/T1R3 수용체도 활성화시킬 수 있다.
본 명세서에서 "단맛 향미 조절량"은 인간 피험체에 의해 충분히 인식될 수 있게 섭식가능한 조성물 내 단맛을 조절시키는데 충분한 구조식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구체(precursor)의 양을 말한다. 본 발명의 다수의 실시예에 있어서, 대부분의 인간 피험체가 본 발명의 화합물을 포함하는 섭식가능한 조성물의 단맛 향미의 조절을 인식하기 위하여 적어도 약 0.001ppm의 본 발명의 화합물이 존재하는 것이 필요하다. 바람직한 정도의 단맛 향미 조절을 경제적으로 제공하기 위하여 전형적으로 사용될 수 있는 농도는 약 0.001ppm 내지 100ppm의 넓은 범위일 수 있거나, 약 0.1ppm 내지 약 10ppm의 좁은 범위일 수 있다. 단맛 향미 조절량의 대안적인 범위는 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm일 수 있다. 일부 실시예에서, 단맛 향미 조절량은 본 발명의 향미 조절제의 리간드 향상 농도(들)에 해당하는 양이다.
본 명세서에서 "단맛 수용체 조절량"은 단맛 수용체 단백질을 조절(활성화, 향상 또는 차단)하는데 충분한 화합물의 양을 말한다. 본 발명의 다수의 실시예에 있어서, 단맛 수용체 조절량은 적어도 약 10nM, 또는 적어도 약 100nM(즉 약 0.1μM), 또는 적어도 약 1 μM, 또는 적어도 약 10 μM이다. "T1R2/T1R3 수용체 조절량 또는 활성화 양"은 T1R2/T1R3 수용체를 조절하거나 활성화시키기에 충분한 화합물의 양이다. "단맛 수용체"는 단맛 화합물에 의해 조절될 수 있는 미각 수용체이다. 바람직하게 단맛 수용체는 G 단백질 결합 수용체이고, 더욱 바람직하게 상기 단맛 수용체는 T1R2/T1R3 수용체이다.
화합물
일 실시예에서, 본 발명은 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물(solvate)을 제공한다:
Figure pat00002
(I),
여기서,
A는 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 아자시클릭 고리이고;
X는 공유결합 또는 -NR1-이고;
R1는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고; 그리고
Y는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 일 실시예에서, 구조식 (I)은 다음 화합물들을 포함하지 않는다:
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
, 및
Figure pat00009
.
구조식 (I)의 일 실시예에서, X는 NH이다.
구조식 (I)의 일 실시예에서, X는 공유결합이다.
구조식 (I)의 일 실시예에서, A는 선택적으로 치환된 5-, 6-, 또는 7-원 아자시클릭 고리이다. 구조식 (I)의 일 실시예에서, A는 선택적으로 치환된 6-원 아자시클릭 고리이다. 구조식 (I)의 일 실시예에서, A는 선택적으로 치환된 피페리딘이다.
구조식 (I)의 일 실시예에서, 화합물은 하기 구조식 (Ia)로 표시될 수 있다:
Figure pat00010
(Ia),
여기서,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고; 단, m+n은 1 초과 및 7 미만이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 단, q는 m+n 미만이고;
X는 공유결합 또는 -NR1-이고;
R1는 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고; 그리고
각각의 R2는 알킬, 헤테로알킬, 할로, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 니트로, 할로알킬, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 아실, 티올, 알킬티오, 및 설폰아미드로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, X는 NH이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, X는 공유결합이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, q는 1, 2, 또는 3이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, q는 0이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, m은 4, n은 0이거나; 또는 m은 3, n은 1이거나; 또는 m 및 n은 둘 다 2이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, 화합물은 하기 구조식 (Ib)로 표현될 수 있다:
Figure pat00011
(Ib),
여기서,
Y는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, 화합물은 하기 구조식 (Ic)로 표현될 수 있다:
Figure pat00012
(Ic),
여기서,
Y는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, 화합물은 하기 구조식 (Id)로 표현될 수 있다:
Figure pat00013
(Id),
여기서,
Y는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
구조식 (Ia)의 일 실시예에서, 화합물은 하기 구조식 (Ie)로 표현될 수 있다:
Figure pat00014
(Ie),
여기서,
Y는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
구조식 (Ib), (Ic), (Id), 또는 (Ie)의 일 실시예에서, Y는 C1 내지 C12 알킬, 치환된 C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 또는 치환된 C1 내지 C12 헤테로알킬이다.
구조식 (Ib), (Ic), (Id), 또는 (Ie)의 일 실시예에서, Y는 3- 내지 10-원 카보시클릴, 치환된 3- 내지 10-원 카보시클릴, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 또는 치환된 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이다.
구조식 (Ib), (Ic), (Id), 또는 (Ie)의 일 실시예에서, Y는 6- 내지 15-원 아릴, 치환된 6- 내지 15-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 5- 내지 10-원 치환된 헤테로아릴이며,
구조식 (Ib), (Ic), (Id), 또는 (Ie)의 일 실시예에서, Y는 -(C1 내지 C3 알킬렌)-아릴 또는 -(C1 내지 C3 알킬렌)-치환된 아릴이다.
구조식 (Ib), (Ic), (Id), 또는 (Ie)의 일 실시예에서, Y는 -(C1 내지 C3 알킬렌)-헤테로아릴 또는 -(C1 내지 C3 알킬렌)-치환된 헤테로아릴이다.
구조식 (Ic) 또는 (Ie)의 일 실시예에서, Y는 C1 내지 C12 알킬, 치환된 C1 내지 C12 알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -(C1 내지 C3 알킬렌)-(5- 또는 6-원 헤테로아릴), 또는 -(C1 내지 C3 알킬렌)-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 상기 실시예들 중 임의의 것에서, 상기 헤테로아릴은 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 또는 피라진인데, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 상기 실시예들 중 임의의 것에서, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피리딘이다.
구조식 (Ib) 또는 (Id)의 일 실시예에서, Y는 C1 내지 C12 알킬, 치환된 C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 또는 치환된 C1 내지 C12 헤테로알킬이다. 상기 실시예들 중 임의의 것에서, 상기 선택적으로 치환된 C1 내지 C12 알킬 또는 C1 내지 C12 헤테로알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있다.
구조식 (Ib) 또는 (Id)의 일 실시예에서, Y는 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬, 치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릴, 또는 치환된 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릴이다. 상기 실시예들 중 임의의 것에서, 상기 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸인데, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 상기 실시예들 중 임의의 것에서, 상기 헤테로시클릴은 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로피란인데, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
구조식 (Ib) 또는 (Id)의 일 실시예에서, Y는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
구조식 (Ib) 또는 (Id)의 일 실시예에서, Y는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 10- 내지 12-원 바이시클릭 헤테로아릴이다. 상기 실시예들 중 임의의 것에서, 상기 헤테로아릴은 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피리딘 N-옥사이드, 퀴놀린, 이미다조피리딘, 및 피라졸로피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
구조식 (Ib) 또는 (Id)의 일 실시예에서, Y는 -CH2-페닐 또는 -C(CH3)2-치환된 페닐이다.
구조식 (Ib) 또는 (Id)의 일 실시예에서, Y는 -CH2-헤테로아릴 또는 -C(CH3)2-치환된 헤테로아릴이다. 상기 실시예들 중 임의의 것에서, 상기 헤테로아릴은 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 또는 피라진인데, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 상기 실시예들 중 임의의 것에서, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피리딘이다.
구조식 (I)의 특정한 구체적 실시예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
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Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
,
Figure pat00067
,
Figure pat00068
,
Figure pat00069
,
Figure pat00070
,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
,
Figure pat00075
,
Figure pat00076
,
Figure pat00077
,
Figure pat00078
,
Figure pat00079
,
Figure pat00080
,
Figure pat00081
,
Figure pat00082
,
Figure pat00083
,
Figure pat00084
,
Figure pat00085
,
Figure pat00086
,
Figure pat00087
,
Figure pat00088
,
Figure pat00089
,
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조성물
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 화학적 감각 또는 화학적 감각 관련 감각 또는 반응과 연관된 수용체 및 이의 리간드를 개질시키는, 본 발명의 하나 이상의 방법에 대해 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 화학적 감각 수용체 및/또는 그의 리간드를 조절하는 방법은 화학적 감각 수용체의 활성, 구조, 기능, 발현 및/또는 개질을 조절할 뿐만 아니라, 상태, 예를 들어, 화학적 감각 수용체와 관련된 생리학적 또는 병리학적 상태의 예방적 조치를 조절하거나, 치료하거나 또는 취하는 것을 포함한다. 일반적으로, 화학적 감각 수용체와 연관된 생리학적 또는 병리학적 상태는 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드와 연관된 상태, 질환, 또는 장애, 예를 들어, 위장관 장애, 대사 장애, 기능성 위장관 장애 등을 포함한다. 일 실시예에서, 해당 방법은 단맛 향미를 증가시키거나 또는 강화시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 해당 방법은 미뢰 이외의 신체, 예컨대 내부 기관의 위치에서 발현된 단맛 수용체 및/또는 그의 리간드를 조절하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 조합으로, 예를 들어, 섭식가능한 조성물과 같은 조성물에 제공될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 감미제 조성물 내 하나 이상의 감미제와 하나 이상의 본 발명의 화합물을 조합함으로써 더 많은 당-유사 일시적 프로파일 및/또는 향미 프로파일을 감미제 조성물에 부여할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 이의 조성물을 접촉시킴으로써 조성물의 단맛을 증가 또는 강화시켜서 개질된 조성물을 형성할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 미뢰 이외의 신체 내에서 발현되는 단맛 수용체 및/또는 그의 리간드를 조절하는 조성물에 존재할 수 있다.
구조식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie)의 화합물 및 이의 다양한 아속(subgenus) 및 종 및 이들의 염 및/또는 용매화물은, 바람직하게는 식용으로 허용가능하여야 하며, 예를 들어, 개질되지 않은 식용 조성물에 향상된 및/또는 만족스러운 단맛을 부여하는 관점에서 식품 또는 음료의 소비를 위해 적절하다고 여겨지고, 식용 조성물을 위한 향미제로서 이들이 사용되면 전형적인 농도에서 동물 또는 인간에게 상당하게 독성이 있거나 불쾌하거나 바람직하지 않은 약리학적 또는 독성학적 효과를 유발시키지 않아야 한다.
향미 화합물이 식용으로 허용가능하다는 것을 증명하는 전형적인 방법들 중 하나는 상기 화합물을 향미 및 추출물 제조업체 협회(Flavor and Extract Manufacturers Association: FEMA)의 전문가 패널(panel)이 시험 및/또는 평가하여 "일반적으로 안전한 물질(Generally Recognized As Safe: "GRAS")인 것으로 선언하는 것이다. 본 명세서에 전문이 참조로서 포함되는 문헌[Food Technology, 57(5), pgs 46-59, May 2003]의 "GRAS 향미 물질 21"이라는 제목의 논문에서 스미스(Smith) 등에 의해 논의된 바와 같이, 향미 화합물에 대한 FEMA/GRAS 평가 과정은 복잡하지만, 식품 제조 분야의 본 기술분야의 기술자에게 주지되어 있다. FEMA 전문가 패널에 추가로, 적절한 과학 분야의 독립적이고, 자격있는 전문가 패널은 제조업자에 의해 형성되어 GRAS 상태에 특이적인 화합물의 안전성을 평가할 수 있다. 이 과정은 "GRAS 상태의 자기 결정화"로서 공지되어 있다. 향미 화합물이 식용으로 허용된다는 것을 입증하는 다른 방법은 세계보건기구/국제식량농업기구/세계보건기구 합동식품첨가물전문가위원회(WHO/FAO Joint Expert Committee on Food Additives) 또는 JECFA에 의한 호의적인 리뷰를 얻는 것이다. 또한 식품 제조 기술의 본 기술분야의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있는 규제기관에 의한 독립적 리뷰와 같은 다른 평가 방법도 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 그것의 리간드 향상 농도, 예컨대 수 백만분율 정도의 매우 낮은 농도로, 하나 이상의 공지된 천연 또는 인공 감미제와 조합되어 사용됨으로써, 원하는 당도를 가지는 섭식가능한 조성물을 제조하는데 필요한 공지된 감미제의 농도를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 넓은 범위의 pH, 예를 들어, 낮은 pH 내지 중성 pH 하에서 감미제의 단맛을 강화, 즉 심화시키거나 배가시킬 수 있다. 상기 낮은 pH 및 중성 pH는 약 2.1 내지 약 8.5; 약 2.0 내지 약 8.0; 약 2.5 내지 약 7.5; 및 약 2.6 내지 약 7.3의 pH를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 약 2.8 내지 약 7.1의 pH에서 감미제의 단맛을 강화, 즉 심화시키거나 배가시킬 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 낮은 pH 내지 중성 pH 값 모두에서 약 50μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM, 또는 10 μM의 화합물 농도로 미각 시험에서 고정된 농도의 감미제의 인식되는 단맛을 강화시킬 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 더 낮은 pH에서 본 발명의 화합물의 강화 인자는 중성 pH에서 화합물의 강화 인자와 실질적으로 유사하다. 넓은 범위의 pH 하에서 이러한 일정한 단맛 강화 특성은 본 발명의 화합물에게 매우 다양한 식품 및 음료에서 광범위한 사용을 위한 양호한 후보로 부여한다.
이러한 감미제의 조합에서 사용하기 위해 보통 사용되는 공지된 또는 인공 감미제는, 흔한 단당류 감미제, 예컨대 수크로스, 과당, 글루코스, 및 천연 당류 포함 감미제 조성물, 예컨대 옥수수 시럽(고-과당 옥수수 시럽 포함) 또는 천연 과일 및 야채 소스로부터 유도된 다른 시럽 또는 감미제 농축물, 반-합성 "당 알코올" 감미제, 예컨대, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 말토덱스트린 등, 및 인공 감미제, 예컨대, 아스파탐, 사카린, 아세설팜-K, 시클라메이트, 수크랄로스, 및 알리탐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 감미제는 또한 시클람산, 모그로사이드, 타가토스, 말토스, 갈락토스, 만노스, 수크로스, 과당, 락토스, 네오탐 및 다른 아스파탐 유도체, 글루코스, D-트립토판, 글리신, 말티톨, 락티톨, 이소말트, 수소화된 글루코스 시럽(hydrogenated glucose syrup: HGS), 수소화된 녹말 가수분해물(hydrogenated starch hydrolyzate: HSH), 스테비오사이드, 레바우디오사이드 A 및 다른 단맛 스테비아(Stevia)-계 글리코사이드, 카렐람 및 다른 구아니딘계 감미제 등을 포함한다. 용어 "감미제"는 또한 본 명세서에서 개시된 감미제의 조합을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명의 화합물은 비식용 조성물 또는 비-식용 제품, 예컨대 보충제, 약효식품, 기능성 식품(예컨대, 공급하는 영양소의 기본적인 영양성 기능을 초과하는 건강-증진 및/또는 질환-억제 특성을 가질 것이 요구되는 임의의 날것의 또는 가공된 식품), 약제 및 비처방(over the counter: OTC) 제품, 구강 관리 제품, 화장품, 예컨대, 가당 립밤 및 다른 퍼스널 케어 제품에 첨가된다.
일반적으로, 비처방(OTC) 제품 및 구강 관리 제품은 일반적으로 처방전 없이 및/또는 전문의에게 방문 없이 판매될 수 있는 가정 및/또는 개인용 제품을 말한다. 상기 OTC 제품의 예는 비타민제 및 식이 보충제; 국소적 진통제 및/또는 마취제; 기침, 감기 및 알레르기 치료제; 항히스타민제 및/또는 알레르기 치료제; 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비타민제 및 식이 보충제는 비타민제, 식이 보충제, 강장제/병에 든 영양 음료, 어린이-특화 비타민제, 식이 보충제, 또는 영양과 관련된 임의의 다른 제품 또는 영양을 제공하는 임의의 다른 제품, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 국소적 진통제 및/또는 마취제는 표면적 또는 심층부의 아픔 및 통증, 예컨대 근육통을 완화시키는데 사용되는 임의의 국소적 크림/연고/겔; 티딩젤(teething gel); 진통 성분을 가진 패치; 및 이들의 조합을 포함한다. 기침, 감기 및 알레르기 치료제는 충혈완화제, 기침 치료제, 인두(pharyngeal) 제제, 약용 과자, 항히스타민제 및 어린이-특화 기침, 감기 및 알레르기 치료제; 및 병용 제품을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 항히스타민제 및/또는 알레르기 치료제는 건초열, 비강(nasal) 알레르기, 곤충 물림 및 쏘임에 대한 임의의 전신 치료를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 구강 관리 제품의 예는 구강 세정 스트립, 치약, 칫솔, 구강세척제/치과용 헹굼제, 의치 관리(denture care), 구강 청정제, 가정용 치아 미백제, 치분(dentifrice) 및 치실을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 식품 또는 음료 제품 또는 제형에 첨가된다. 식품 및 음료 제품 또는 제형의 예는 수프류, 건조된 가공 식품류, 음료류, 즉석 식품류, 캔 또는 보존 식품류, 냉동 가공 식품류, 냉장 가공 식품류, 스낵 식품류, 구운 식품류, 과자류, 유제품류, 아이스크림류, 식사 대용제품류, 파스타 및 면류, 소스, 드레싱, 조미료류, 유아식류 및/또는 스프레드류에 포함되는 식용 제품 또는 임의의 실체물 용의 단맛 코팅, 프로스팅(frosting) 또는 글레이즈(glaze)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일반적으로, 수프류는 캔/보존된, 탈수된, 인스턴트, 냉장된, UHT 및 냉동 수프를 말한다. 이 정의를 위해, 수프(들)는 육류, 가금류, 생선, 채소, 곡물, 과일 및 다른 재료로부터 제조되고 이러한 재료의 일부 또는 전부가 눈에 보이는 조각으로 포함될 수 있는 액체로 조리된 식품을 의미한다. 이것은 투명하거나(브로스) 걸쭉할 수 있고(차우더), 부드럽거나, 퓨레식이거나 덩어리가 들어 있을(chunky) 수 있으며, 즉석 제공(ready-to-serve)이거나, 반농축 또는 농축 형태일 수 있고, 식사의 전채 요리 또는 메인 요리로서, 또는 (음료처럼 조금씩 마시는) 식사 사이에 먹는 스낵으로서 뜨겁거나 차게 제공될 수 있다. 수프는 다른 식사 구성요소를 만들기 위한 재료로서 사용될 수 있으며 브로스(콘소메)로부터 소스(크림 또는 치즈계 수프)에 이르기까지 다양할 수 있다.
탈수된 조리 식품류란 보통 (i) 완제품으로든지 제품 속 성분으로서, 따로 판매되는 분말, 과립, 페이스트, 압축된 입방형, 정제 또는 분말 또는 과립 형태의 농축된 부용, 부용, 및 부용 유사 제품을 포함하는 농축액 제품, 소스 및 레시피 믹스(기술과 무관)와 같은 조리 보조 제품; (ii) 탈수 및 냉동 건조된 수프, 예를 들면 탈수된 수프 믹스, 탈수된 인스턴트 수프, 탈수된 즉석요리(ready-to-cook) 수프, 레디메이드(ready-made) 요리, 식사 및 파스타, 감자 및 쌀 요리를 포함한 일인용 앙트레의 탈수 또는 주위 조리식(ambient preparation)과 같은 식사 용액 제품; 및 (iii) 완제품 또는 제품 내 재료로서 판매되는 탈수된, 액상 또는 냉동 형태의 조미료, 마리네이드, 샐러드 드레싱, 샐러드 토핑, 딥, 브레딩(breading), 반죽 믹스(batter mixes), 상온 보존 스프레드, 바베큐 소스, 액상 레시피 믹스, 농축물, 소스 또는 샐러드용 레시피 믹스를 포함한 소스 믹스와 같은 식사 장식용 제품을 의미한다.
음료류는 보통 탄산 및 무탄산 음료, 알코올 및 무알코올 음료, 즉석(ready to drink) 음료, 소다 같은 음료를 제조하기 위한 액상 농축물 제형, 및 건조 분말 음료 전구체 믹스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 음료, 음료 믹스 및 농축물을 말한다. 상기 음료류는 알코올 드링크, 소프트 드링크, 스포츠 드링크, 이소토닉 음료 및 뜨거운 드링크도 포함한다. 알코올 드링크는 맥주, 사이다/페리, FAB, 와인 및 주정을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 소프트 드링크는 콜라 및 콜라가 아닌 탄산염과 같은 탄산염; 주스, 넥타, 주스 드링크 및 주스 향미 드링크와 같은 과일 주스; 스파클링 워터, 스프링 워터 및 정제된/식탁용 광천수를 포함하는 생수; 탄산 음료이거나 탄산이 들어있지 않은 음료일 수 있고, 스포츠, 에너지 또는 엘릭시르 드링크를 포함하는 기능성 드링크; 레디 투 드링크 분량의 액상 및 분말 농축물과 같은 농축물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 뜨겁거나 차가운 드링크는 제한되지는 않지만 신선한, 인스턴트 및 배합 커피와 같은 커피 또는 아이스 커피; 홍차, 녹차, 백차, 우롱차 및 향차와 같은 차; 및 우유 또는 물과 혼합된 향-, 몰트- 또는 식물계 분말, 과립, 블록 또는 정제를 포함하는 다른 드링크를 포함한다.
스낵 식품류는 일반적으로 제한되지는 않지만, 달고 짭짤한 스낵 및 스낵 바를 포함하는 가벼운 간식일 수 있는 임의의 식품을 의미한다. 스낵 식품의 예는 제한되지는 않지만, 과일 스낵, 칩/크리스프, 압출성형 스낵, 토르티야/콘칩, 팝콘, 프리첼, 너트, 및 기타의 달고 짭짤한 스낵을 포함한다. 스낵 바의 예는 그래놀라/뮤즐리 바, 아침식사용 바, 에너지 바, 과일 바 및 다른 스낵 바를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
구운 식품류는 일반적으로 제조 방법이 열 또는 과도한 태양광에 대한 노출을 포함하는 임의의 식용 제품에 관한 것이다. 구운 식품의 예는 빵, 번, 쿠키, 머핀, 시리얼, 토스터 페이스트리, 페이스트리, 와플, 토르티아, 비스킷, 파이, 베이글, 타르트, 키시, 케이크, 임의의 구운 식품 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
아이스크림류는 일반적으로 크림 및 당 및 향료를 함유하는 냉동 디저트를 의미한다. 아이스크림의 예는 임펄스 아이스크림; 테이크홈 아이스크림; 냉동 요구르트 및 수제 아이스크림; 대두, 귀리, 콩(예를 들어, 팥 및 녹두) 및 쌀 기재 아이스크림을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
과자류는 일반적으로 단 맛의 식용 제품을 의미한다. 과자류의 예는 사탕, 젤라틴, 초콜릿 과자, 설탕 과자, 껌 등 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
식사 대용제품류는 일반적으로, 특히 건강 또는 체력에 관심이 있는 사람들을 위해 보통의 식사를 대체할 의도인 임의의 식품을 의미한다. 식사 대용제품류의 예는 슬리밍 제품 및 원기회복 제품을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
즉석 식품류는 일반적으로 대규모의 제조 또는 가공 없이 식사로 먹을 수 있는 임의의 식품을 의미한다. 즉석 식품은 제조업자에 의해 첨가된 레시피 "기술"을 가지고 있어서 높은 수준의 용이함, 완성도 및 편리함을 얻을 수 있는 제품을 포함한다. 즉석 식품의 예는 캔/보존된, 냉동된, 건조된, 냉장된 즉석 식품; 디너 믹스; 냉동 피자; 냉장 피자; 및 조리된 샐러드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
파스타 및 면류는 캔, 건조 및 냉장된/신선한 파스타; 플레인, 인스턴트, 냉장된, 냉동된 및 스낵 면을 포함하는 임의의 파스타 및/또는 면을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
캔/보존 식품류는 캔/보존된 육류 및 육류 제품, 생선/해산물, 야채, 토마토, 빈, 과일, 즉석 식품, 수프, 파스타 및 다른 캔/보존 식품을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
냉동 가공 식품류는 냉동 가공 적색육, 가공 가금류, 가공 생선/해산물, 가공 야채, 육류 대용물, 가공 감자, 베이커리 제품, 디저트, 즉석 식품, 피자, 수프, 면 및 다른 냉동 식품을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
건조 가공 식품류는 쌀, 디저트 믹스, 건조 즉석 식품, 탈수 수프, 인스턴트 수프, 건조 파스타, 플레인 면 및 인스턴트 면을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 냉장 가공 식품류는 냉장 가공 육류, 가공 생선/해산물 제품, 런치 키트, 신선하게 썬 과일, 즉석 식품, 피자, 조리된 샐러드, 수프, 신선한 파스타 및 면을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
소스, 드레싱 및 조미료류는 토마토 페이스트 및 퓨레, 부용/스톡 큐브, 허브 및 향신료, 모노나트륨 글루타메이트(monosodium glutamate: MSG), 테이블 소스, 콩-베이스 소스, 파스타 소스, 웨트/쿠킹 소스, 건조 소스/분말 믹스, 케첩, 마요네즈, 머스터드, 샐러드 드레싱, 비니그레트, 딥, 절임 제품, 기타 소스, 드레싱 및 조미료를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
유아식류는 우유- 또는 대두-베이스 제형; 및 조리, 건조 및 다른 유아식을 포함하지만, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
스프레드류는 잼 및 설탕 조림, 꿀, 초콜릿 스프레드, 너트-베이스 스프레드 및 효모-베이스 스프레드를 포함하지만, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
유제품류는 일반적으로 포유류의 젖으로부터 제조되는 식용 제품을 의미한다. 유제품의 예는 마시는 우유 제품, 치즈, 요구르트 및 사워(sour) 우유 드링크 및 다른 유제품을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
식용 조성물, 특히 식품 및 음료 제품 또는 제형에 대한 추가적인 예는 하기와 같이 제공된다. 예시적인 식용조성물은 하나 이상의 과자류, 초콜릿 과자류, 정제, 낱개판매상품(countlines), 직접 골라담는 상품(bagged selflines/softlines), 상자에 담긴 어서트먼트(assortments), 상자에 담긴 표준 어서트먼트, 트위스트 포장된 미니어처, 조미 초콜릿, 장난감이 든 초콜릿, 알파호르(alfajores), 다른 초콜릿 과자류, 민트, 표준 민트, 파워 민트, 단단한 사탕류(boiled sweets), 당의정(pastilles), 검, 젤리 및 씹는 과자, 태피, 캬라멜 및 누가, 약용 과자류, 막대 사탕, 감초, 다른 당 과자류, 검, 츄잉 검, 설탕 첨가 검, 무설탕 검, 기능성 검, 풍선 검, 빵, 포장된/공산품 빵, 비포장된/수제 빵, 페이스트리, 케이크, 포장된/공산품 케이크, 비포장된/수제 케이크, 쿠키, 초콜릿 코팅된 비스킷, 샌드위치 비스킷, 속을 채운 비스킷, 짭짤한 비스킷 및 크래커, 빵 대용물, 아침식사용 시리얼, 바로 먹는(ready to eat: rte) 시리얼, 가족 아침식사용 시리얼, 플레이크, 뮤즐리, 기타 시리얼, 어린이 아침식사용 시리얼, 핫 시리얼, 아이스크림, 임펄스 아이스크림, 1인분 유제 아이스크림, 1인분 워터 아이스크림, 멀티팩 유제 아이스크림, 멀티팩 워터 아이스크림, 테이크홈 아이스크림, 테이크 홈 유제 아이스크림, 아이스크림 디저트, 벌크(bulk) 아이스크림, 테이크홈 워터 아이스크림, 냉동 요거트, 수제 아이스크림, 유제 제품, 우유, 신선/저온 살균 우유, 전지(full fat) 신선/저온 살균 우유, 반 탈지(semi skimmed) 신선/저온 살균 우유, 장기 보존용/초고온 처리 우유, 전지 장기 보존용/초고온 처리 우유, 반 탈지 장기 보존용/초고온 처리 우유, 무지방 장기 보존용/초고온 처리 우유, 염소 우유, 가당/무가당 연유(condensed/evaporated milk), 플레인 가당/무가당 연유, 착향, 기능성 및 기타 연유, 착향 우유 드링크, 유제 착향 우유 드링크(dairy only favoured drink), 과일 주수를 함유한 착향 우유 드링크, 두유, 사워 우유 드링크, 발효 유제 음료, 커피 크림 대용품, 분유, 착향 분유 드링크, 크림, 치즈, 가공 치즈, 스프레드 가공 치즈, 언스프레드 가공 치즈, 비가공 치즈, 스프레드 비가공 치즈, 하드 치즈, 포장된 하드 치즈, 비포장된 하드 치즈, 요거트, 플레인/천연 요거트, 착향 요거트, 과일 요거트, 프로바이오틱 요거트, 마시는 요거트, 정기적으로 마시는 요거트, 프로바이오틱 마시는요거트, 냉장 및 상온-보존(shelf-stable) 디저트, 유제품 디저트, 콩-베이스 디저트, 냉장 스낵, 프로마주 프레(fromage frais) 및 쿠아르크(quark), 플레인 프로마주 프레 및 쿠아르크, 착향 프로마주 프레 및 쿠아르크, 짭짤한 프로마주 프레 및 쿠아르크, 달고 짭짤한 스낵, 과일 스낵, 칩/크리스프, 압출성형 스낵, 또띠야/콘 칩, 팝콘, 프리첼, 너트, 기타 달고 짭짤한 스낵, 스낵 바, 그라노라바, 아침식사용 바, 에너지 바, 과일 바, 다른 스낵 바, 식사 대용 제품, 슬리밍 제품, 원기회복 음료, 즉석 식품(ready meal), 캔으로 된 즉석 식품, 냉동 즉석 식품, 건조 즉석 식품, 냉장 즉석 식품, 디너 믹스, 냉동 피자, 냉장 피자, 수프, 캔 수프, 탈수 수프, 인스턴트 수프, 냉장 수프, 초고온 처리 수프, 냉동 수프, 파스타, 캔 파스타, 건조 파스타, 냉장/신선 파스타, 면, 플레인 면, 인스턴트 면, 컵/사발 인스턴트 면, 파우치 인스턴트 면, 냉장 면, 스낵 면, 캔 식품, 캔 육류 및 육류 제품, 캔 생선/해산물, 캔 야채, 캔 토마토, 캔 콩, 캔 과일, 캔 즉석 식품, 캔 수프, 캔 파스타, 다른 캔 식품, 냉동 식품, 냉동 가공 적색육, 냉동 가공 가금류, 냉동가공 생선/해산물, 냉동 가공 야채, 냉동 육류 대용물, 냉동 감자, 오븐에 구운 감자칩, 오븐에 구운 다른 감자 제품, 오븐에 굽지 않는 냉동 감자, 냉동 베이커리 제품, 냉동 디저트, 냉동 즉석 식품, 냉동 피자, 냉동 수프, 냉동 면, 다른 냉동 식품, 건조 식품, 디저트 믹스, 건조 즉석 식품, 탈수 수프, 인스턴트 수프, 건조 파스타, 플레인 면, 인스턴트 면, 컵/사발 인스턴트 면, 파우치 인스턴트 면, 냉장 식품, 냉장 가공 육류, 냉장 생선/해산물 제품, 냉장 가공 생선, 냉장 코팅 생선, 냉장 훈제 생선, 냉장 런치 키트, 냉장 즉석 식품, 냉장된 피자, 냉장된 수프, 냉장된/신선 파스타, 냉장된 면, 오일 및 지방, 올리브유, 야채 및 종자유, 조리용 지방, 버터, 마가린, 스프레드 오일 및 지방, 기능성 스프레드 오일 및 지방, 소스, 드레싱 및 조미료, 토마토 페이스트 및 퓌레, 부용/스톡 큐브, 스톡 큐브, 육즙 과립, 액체 스톡 및 폰즈(fonds), 허브 및 향신료, 발효 소스, 콩 함유 소스, 파스타 소스, 웨트(wet) 소스, 건조 소스/분말 믹스, 케첩, 마요네즈, 레귤러 마요네즈, 머스터드, 샐러드 드레싱, 레귤러 샐러드 드레싱, 저지방 샐러드 드레싱, 비니그레트(vinaigrettes), 딥(dips), 절임 제품, 기타 소스, 드레싱 및 조미료, 유아 식품, 조제 분유, 표준 조제 분유, 성장기(follow-on) 조제 분유, 토들러용(toddler) 조제 분유, 저자극성 조제 분유, 조리된 유아 식품, 건조 유아 식품, 기타 유아 식품, 스프레드, 잼 및 설탕절임(preserves), 꿀, 초콜릿 스프레드, 너트-함유 스프레드, 및 효모-함유 스프레드를 포함한다. 예시적인 식용 조성물은 또한 과자류, 제과 제품, 아이스크림, 유제 제품, 달고 짭짤한 스낵, 스낵 바, 식사 대용품, 즉석 식품, 수프, 파스타, 면, 캔 식품, 냉동 식품, 건조 식품, 냉장 식품, 오일 및 지방, 유아 식품, 또는 스프레드 또는 그의 혼합물을 포함한다. 예시적인 식용 조성물은 또한 아침식사용 시리얼, 단 음료 또는 이상적으로 종래 공지의 당류 감미제, 또는 인공 감미제의 농도의 감소가 가능하도록 음료를 제조하기 위한 고체 또는 액체 농축 조성물을 포함한다.
전형적으로 하나 이상의 본 발명의 화합물의 적어도 단맛 수용체 조절량, 단맛 수용체 리간드 조절량, 단맛 향미 조절량, 단맛 향미제 양, 또는 , 치료적 유효량은 예를 들어, 선택적으로 공지의 감미제의 존재 하에서 섭식가능한 조성물에 첨가되어, 예컨대, 일반적으로 인간 또는 동물에 의해 평가될 때, 또는 당해 분야에 공지된 통상적인 절차에 따라 최소한 8명의 인간 맛 시험자 패널 중 다수에 의해 평가되는 제형 시험의 경우에, 상기 단맛 향미 개질된 섭식가능한 조성물은 본 발명의 화합물 없이 제조된 섭식가능한 조성물에 비해 증가된 단맛을 가질 수 있다.
섭식가능한 조성물의 향미를 조절 또는 향상시키기 위해 필요한 단맛 향미제의 농도는 물론 섭식가능한 조성물의 특정 유형 및 이의 다양한 다른 성분, 특히 다른 공지의 단맛 향미제의 존재 및 이의 농도, 자연 유전적 변이성 및 조성물을 맛보는 다양한 인간의 개인적의 선호도 및 건강 상태, 및 이러한 화학적 감각 화합물의 맛에 대한 특정 화합물의 주관적 평가를 포함하는 많은 변수에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물의 한 용도는 다른 천연 또는 합성 단맛 촉진제, 및 이로부터 제조된 식용 조성물의 단맛 또는 다른 맛 특성을 조절(유발, 강화 또는 저해)하기 위한 것이다. 한 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 이의 리간드 향상 농도(들)로 사용되거나 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 실체물의 넓지만 또한 낮은 농도의 범위 즉, 약 0.001ppm 내지 100ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 10ppm, 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 10ppm, 약 0.01ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.02ppm 내지 약 2ppm, 또는 약 0.01ppm 내지 약 1ppm의 더 좁은 대안적 범위가 전형적으로 필요하다.
일 실시예에서, 본 발명은 단맛 조절 조성물을 제공한다. 상기 단맛 조절 조성물은 본 발명의 화합물을, 단맛을 제공하는데 효과적인 양으로, 예컨대 제1 양의 감미제와 조합되어 단맛 향미를 조절시키는 양으로 포함하고, 여기서 단맛은 상기 화합물이 없는 제1 양의 감미제에 의해 제공된 단맛보다 높다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 단맛 조절 조성물을 포함하는 섭식가능한 조성물을 제공한다. 특정 실시예에 있어서, 본 섭식가능한 조성물은 식품 또는 음료 제품, 약제학적 조성물, 영양제, 식이 보충제, 비처방약, 또는 구강 관리 제품의 형태이다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 본 발명의 화합물(들) 이외의 수크로스와 같은 감미제의 부재 시 이들의 리간드 향상 농도보다 높은 농도에서 단맛을 제공하는데 효과적인 양으로 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 즉석 사용(즉, 레디-투-서브(ready-to-serve)) 제품 생산에서 후속 공정에 적절한 향미 농축물 제형에 제공된다. "향미 농축 제형"은 즉석 사용 조성물이 되도록 하나 이상의 희석 매질과 재구성되어야 하는 제형을 의미한다. 용어 "즉석 사용 조성물"은 본 명세서에서 "섭식가능한 조성물"과 상호교환가능하며, 이는 단독으로 또는 또다른 물질과 함께, 소비를 위한 목적이든 아니든 입에 의해 섭취될 수 있는 임의의 물질을 나타낸다. 한 실시예에 있어서, 상기 즉석 조성물은 인간 또는 동물에 의해 직접적으로 소비될 수 있는 조성물을 포함한다. 상기 향미 농축 제형은 전형적으로 하나 이상의 향미를 희석 매질에 부여하거나, 희석 매질에서 변형하기 위해, 임의의 소비 또는 섭식가능한 성분 또는 제품을 하나 이상의 희석 매질과 혼합하거나 희석 매질로 희석시킴으로써 사용된다. 이러한 사용 방법은 종종 재구성으로 일컬어진다. 상기 재구성은 가정 설비 또는 공장 설비에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 냉동 과일 주스 농축물은 소비자에 의해 주방에서 물 또는 다른 수성 매질과 재구성되어 즉석 과일 주스 음료를 얻을 수 있다. 다른 예에 있어서, 소프트 드링크 시럽 농축물은 제조사에 의해 대량 생산 스케일로 물 또는 다른 수성 매질과 재구성되어 즉석 소프트 드링크를 생산할 수 있다. 상기 향미 농축 제형은 즉석 조성물보다 더 높은 농도의 향미제 또는 향미 개질제를 가지기 때문에, 상기 향미 농축 제형은 재구성 없이 직접적으로 소비되기에는 전형적으로 적절하지 않다. 향미 농축 제형을 사용 및 제조하는 것은 많은 이점이 있다. 예를 들면, 한 이점은 상기 향미 농축 제형은 적절한 용매, 고체 또는 액체의 부가에 의해 사용시에 재구성되는 것이 가능하기 때문에, 운송을 위한 중량 및 부피가 감소된다는 것이다.
한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 ⅰ) 향미 개질 성분으로서, 본 발명의 화합물; ⅱ) 담체; 및 ⅲ) 선택적으로 적어도 하나의 보조제를 포함한다. 용어 "향미 개질 성분으로서"는 본 발명의 화합물이 제형 내에서 향미제 또는 향미 개질제(예컨대, 향미 조절제)로서 작용한다는 것을 나타낸다. 용어 "담체"는 보통 불활성인 부속 물질, 예컨대 용매, 결합제, 또는 다른 불활성 매질을 나타내며, 상기 담체는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 선택적인 보조제와 조합하여 사용되어 제형을 형성한다. 예를 들면, 물 또는 녹말이 향미 농축 제형용 담체일 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 담체는 상기 향미 농축 제형을 재구성하는 희석 매질과 동일하고; 다른 실시예에 있어서, 담체는 희석 매질과 상이하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "담체"는 섭식가능하게 허용가능한 담체를 포함하지만, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "보조제"는 본 발명의 화합물과 같은 활성 성분의 목적하는 기능 또는 효과를 보충, 안정화, 유지 또는 향상시키는 첨가제를 나타낸다. 한 실시예에 있어서, 적어도 하나의 보조제는 하나 이상의 향미제를 포함한다. 상기 향미제는 당해 분야의 숙련가 또는 소비자에게 잘 알려진 임의의 맛, 예컨대 초콜릿, 커피, 차, 모카, 프렌치 바닐라, 땅콩 버터, 차이(chai), 또는 이들의 조합의 맛의 향미제일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 적어도 하나의 보조제는 하나 이상의 감미제를 포함한다. 상기 하나 이상의 감미제는 본 명세서에 기술된 감미제 중 어느 하나일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 적어도 하나의 보조제는 유화제, 안정화제, 항균성 방부제, 항산화제, 비타민제, 미네랄, 지방, 녹말, 단백질 농축물 및 분리물, 염, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다. 유화제, 안정화제, 항균성 방부제, 항산화제, 비타민제, 미네랄, 지방, 녹말, 단백질 농축물 및 분리물, 및 염의 예는 미국 특허 제6,468,576호에 기술되고, 이는 모든 목적을 위하여 그 전문이 참조로서 본 명세서에 포함된다.
한 실시예에 있어서, 본 향미 농축 제형은 용액 및 현탁액을 포함하는 액체, 고체, 거품형 물질, 페이스트, 겔, 크림, 및 이들의 조합, 예컨대 특정 양의 고체 내용물을 함유하는 액체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 형태일 수 있다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 수계 및 비수계를 포함하는 액체의 형태이다. 본 향미 농축 제형은 탄산이 들어있을 수도 있고 탄산이 들어있지 않을 수도 있다.
상기 향미 농축 제형은 적어도 하나의 보조제로서 빙점 강하제, 핵 형성제, 또는 둘 모두를 더 포함할 수 있다. 빙점 강하제는 액체 또는 화합물 또는 물질이 부가되는 용매의 빙점을 강하시킬 수 있는 섭식가능하게 허용가능한 화합물 또는 물질이다. 즉, 빙점 강하제를 함유한 액체 또는 용액은 빙점 강하제가 없는 액체 또는 용매보다 더 낮은 빙점을 가진다. 시작 빙점의 강하 이외에도, 상기 빙점 강하제는 또한 상기 향미 농축 제형의 물 활성을 낮출 수 있다. 빙점 강하제의 예는 탄수화물, 오일, 에틸 알코올, 폴리올, 예컨대 글리세롤, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이것들로 제한되는 것은 아니다. 핵 형성제는 핵 형성을 용이하게 하는 섭식가능하게 허용가능한 화합물 또는 물질을 나타낸다. 상기 향미 농축 제형 내의 핵 형성제는 바람직한 얼음 결정체 중심의 수를 증가시킴으로써 얼린 슬러시의 얼린 슬러시의 입에 닿는 느낌 및 빙점 온도에서 슬러시의 물리적 특성 및 성능을 유지시키는 것을 돕는 것을 향상시킬 수 있다. 핵 형성제의 예는 규산 칼슘, 탄산 칼슘, 티타늄 디옥사이드, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이것들로 제한되는 것은 아니다.
한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 유통기한을 연장시키기 위해 낮은 물 활성을 가지도록 제형화된다. 물 활성은 동일 온도에서 제형 내 물의 증기압 대 순수한 물의 증기압의 비이다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 약 0.85 미만의 물 활성을 가진다. 다른 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 약 0.80 미만의 물 활성을 가진다. 다른 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 약 0.75 미만의 물 활성을 가진다.
한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 2배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 5배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 10배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 15배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 20배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 30배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 40배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 50배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 적어도 60배인 농도로 가진다. 한 실시예에 있어서, 상기 향미 농축 제형은 본 발명의 화합물을 즉석 조성물 내 상기 화합물의 농도의 최대한 100배인 농도로 가진다.
치료적 이용성
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 치료적 목적을 위해 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 치료적 효과를 달성하기 위해 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 미뢰 이외의 신체에서 발현된 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 예를 들어, 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하는 본 발명의 방법은, 호르몬, 펩타이드, 효소 생성과 관련된 T1R 발현 세포의 발현, 분비 및/또는 기능적 수준을 조절하는 단계를 포함한다. 한 예에서, 본 발명의 방법은 글루코스 수준을 조절하는 단계를 포함하며, 예를 들어, T1R2와 같은 화학적 감각 수용체의 억제제가 피험체에서 글루코스 수준(예를 들어, 글루코스 흡수)를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 본 발명의 방법은 인크레틴 수준을 조절하는 단계를 제공하며, 예를 들어, T1R2와 같은 화학적 감각 수용체의 작용물질은 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)을 증가시키기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 인슐린 생성을 증가시킨다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 T1R 발현 세포 또는 위장관 호르몬 생성 세포, 예를 들어, 5HT 수용체에 대한 리간드(예를 들어, 세로토닌), 인크레틴(예를 들어, GLP-1 및 글루코스-의존적 인슐리노트로픽 폴리펩타이드(GIP)), 가스트린, 세크레틴, 펩신, 콜레시스토키닌, 아밀라제, 그렐린, 렙틴, 소마토스타틴 등에 의해 생성된 호르몬 또는 펩타이드의 발현, 분비 및/또는 활성 수준을 조절하는 단계를 포함한다. 또 다른 예에서, 본 발명의 방법은 T1R 발현 세포에 의해 분비되는 호르몬, 펩타이드, 및/또는 효소와 관련된 경로를 조절하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 예를 들어, 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하는 본 발명의 방법은, T1R(예를 들어, T1R1, T1R2 또는 T1R3) 발현 세포, 예를 들어, 간 세포(예를 들어, 간 세포, 내피 세포, 쿠퍼 세포, 성상세포, 담관의 상피 세포 등), 심장 세포(예를 들어, 내피, 심장, 및 평활근 세포 등), 췌장 세포(예를 들어, 알파 세포, 베타 세포, 델타 세포, 신경분비 PP 세포, D1 세포 등), 유두 내 세포(예를 들어, 유관 상피 세포 등), 위 세포(예를 들어, 점액 세포, 벽세포, 주세포, G 세포, P/D1 세포), 장 세포(예를 들어, 장내분비세포, 쇄모세포(brush cell)등), 침샘 세포(예를 들어, 장점액 세포, 점액 세포, 근상피 세포, 개재도관 세포, 줄무늬관 세포 등), L 세포(예를 들어, 발현 GLP-1 등), 장 크롬 친화성 세포(예를 들어, 발현 세로토닌), 장 크롬 친화성-유사 세포, G 세포(예를 들어, 발현 가스트린), D 세포(델타 세포, 예를 들어, 발현 소마토스타틴), I 세포(예를 들어, 발현 콜레스사이토키닌(cholescystokinin: CCK), K 세포(예를 들어, 발현 위 억제성 폴리펩타이드), P/D1 세포(예를 들어, 발현 그렐린), 주세포(예를 들어, 발현 펩신) 및 S 세포(예를 들어, 발현 세크레틴)의 활성을 조절하는 단계를 포함한다. 한 예에서, 본 발명의 방법은 T1R 발현 세포에서 T1R의 발현 수준을 증가시키는 단계를 포함한다. 다른 예에서, 본 발명의 방법은 T1R 발현 세포의 분비 수준을 증가시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 예를 들어, 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하는 본 발명의 방법은, 식도 운동성과 관련된 질환(예를 들어, 윤상인두 경련, 히스테리성구, 이완불능증, 미만성 식도경련 및 관련된 운동 장애, 식도와 관련된 경피증등), 염증성 장애(예를 들어, 위식도 역류 및 식도염, 감염성 식도염 등), 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 위궤양, 가스트린종, 스트레스성 궤양 및 미란, 약물 관련 궤양 및 미란, 위염, 식도암, 위의 종양, 흡수 장애(예를 들어, 구체적 영양소, 예컨대 탄수화물, 단백질, 아미노산, 지방, 콜레스테롤 및 지용성 비타민, 물 및 나트륨, 칼슘, 철, 수용성 비타민 등의 흡수), 흡수불량의 장애, 점막 기능의 결함(예를 들어, 염증성 또는 침윤성 장애, 생화학적 또는 유전적 이상, 내분비 및 대사장애, 단백질 소실성 장염 등), 소화관의 자가면역 질병(예를 들어, 셀리악병, 크론병, 궤양성 대장염 등), 과민성 대장 증후군, 염증성 장질환, 염증성 장질환의 합병증, 염증성 장질환의 장외 증상(extraintestinal manifestation), 장 운동성의 장애, 장의 혈관 장애, 항문직장 장애(예를 들어, 치핵, 항문 염증 등), 결장직장암, 소장의 종양, 항문암, 간 대사의 교란, 고빌리루빈혈증, 간염, 알코올성 간 질병 및 간경변증, 담즙성 간경변증, 간의 신생물, 간에 영향을 미치는 침윤성 및 대사 질병(예를 들어, 지방간, 라이 증후군, 당뇨병성 당원축적증, 글리코겐 저장 질병, 윌슨병, 혈색소증), 쓸개 및 담관의 질병, 췌장의 장애(예를 들어, 췌장염, 췌장 외분비 기능 부전, 췌장암 등), 위장관 및 췌장의 내분비 종양 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 위장 계통과 관련된 질환의 조절, 치료 및/또는 예방적 측정을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 예를 들어, 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하는 본 발명의 방법은, 대사성 장애와 관련된 질환, 예를 들어, 식용, 체중, 식품 또는 액체 섭취 또는 식품 또는 액체 섭취에 대한 피험체의 반응 또는 포만 상태 또는 포만 상태의 피험체의 자각, 영양소 섭취 및 조절(예를 들어, 단백질-에너지 영양실조, 단백질-에너지 영양실조와 관련된 생리적 장애 등), 비만, 이차성비만(예를 들어, 갑상선 기능 저하증, 쿠싱병, 인슐린종, 시상하부 장애 등), 식이장애(예를 들어, 신경성 식욕부진증, 식욕 이상 항진증 등), 비타민 결핍증 및 과다증, 인슐린 대사, 당뇨병(Ⅰ형 및 Ⅱ형) 및 이들의 합병증(예를 들어, 혈액순환 이상, 망막증, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 말초신경병증, 당뇨족궤양 등), 글루코스 대사, 지방 대사, 저혈당증, 고혈당증, 고리포단백혈증 등의 조절, 치료 및/또는 예방적 측정을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 예를 들어, 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하는 본 발명의 방법은, 예를 들어, 소화성 궤양 및 암과 같은 어떤 특정 병리학적 질환의 부재 시 기능적 위장관 장애와 관련된 질환의 조절, 치료 및/또는 예방적 측정을 포함하고, 피험체는 선택적으로 위장관, 특히 위에서 내용물의 체류에 기반한 복부 소화불량, 예를 들어, 복부 팽창 느낌, 구역, 구토, 복통, 신경성 식욕 부진증, 위산의 역류 또는 비정상적 장 운동(변비, 설사 등)을 가진다. 한 예에서, 기능적 위장 장애는 위장관의 어떤 기질성 질병은 없지만, 피험체, 예를 들어, 인간의 삶의 질에 영향을 미치는 하나 이상의 재생성 위장관 증상이 있는 질환을 포함한다.
예시적인 기능성 위장관 장애는 기능성 소화불량, 소아 위식도 역류, 당뇨병성 위마비, 역류성 식도염, 외과수술후 위장관 기능장애 등, 구역, 구토, 역겨운 느낌, 속쓰림, 복부팽창 느낌, 더부룩함, 트림, 가슴쓰림, 흉통, 위의 불편함, 신경성 식욕 부진증, 연하곤란, 위산 역류, 복통, 변비, 설사, 숨이 참, 숨막힘, 낮은 동기 또는 에너지 수준, 인두 폐색, 이물감, 피로감을 쉽게 느낌, 목의 뻣뻣함, 근경직증, 구강건조증(입안건조, 갈증 등) 빈호흡, 위장관의 작열감, 사지의 냉감각, 정신집중의 곤란함, 성급함, 수면 장애, 두통, 전신권태, 심계항진, 도한, 불안, 어지럼증, 현기증, 일과성 열감, 과도한 땀, 우울증 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 실시예에서, 예를 들어, 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하는 본 발명의 방법은, 피험체에서 소화, 흡수, 혈액 영양소 수준 및/또는 위장관의 운동성을 증가시키거나 또는 촉진하는 단계, 예를 들어, 위 배출의 촉진(예를 들어, 위 내용물의 청소), 초기 식후 기간에 복부팽만의 감소, 신경성 식욕 부진증의 개선 등을 포함한다. 일반적으로, 이러한 증진은 조절 실체물, 예를 들어, 호르몬 등의 분비를 증가시키는 것을 통해 또는 간접적으로 달성될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 예를 들어, 화학적 감각 수용체 및/또는 그것의 리간드를 조절하는 본 발명의 방법은, 예를 들어, 피험체의 삶의 질 또는 건강 상태를 개선시키기 위해 피험체의 하나 이상의 위장 기능을 증가시키는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 비히클의 적합한 양으로 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및/또는 프로드러그의 치료적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및/또는 프로드러그; 및 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해서 약제학적으로 허용가능한 비히클의 적합한 양을 포함한다.
일 실시예에서, 환자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 비히클은 멸균이다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물이 정맥내로 투여될 때, 물은 바람직한 비히클이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한, 특히 주사가능한 용액에 대해 액체 비히클로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 비히클은 또한 부형제, 예컨대 녹말, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크, 염화나트륨, 건조탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 원한다면 또한 부수적 양의 습윤제 또는 에멀전화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 보조제, 안정제, 농후제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 분쇄, 에멀전화, 캡슐화, 포괄(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공을 가능하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말, 지속-방출 제형, 좌약, 에멀전, 에어로졸, 스프레이, 현탁액 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태의 형태를 취할 수 있다. 일부 실시예에서, 약제학적으로 허용가능한 비히클은 캡슐이다(예를 들어, 문헌[Grosswald 등, 미국특허 제5,698,155호] 참조). 적합한 약제학적 비히클의 다른 예는 본 기술분야에 기재되어 있다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20th Edition, 2000] 참조).
국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 본 기술분야에 잘 공지된 바와 같은 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다.
전신 제형은 주사에 의한 투여, 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사용으로 설계된 것뿐만 아니라 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여용으로 설계된 것을 포함한다. 전신 제형은 기도 점막의 섬모 클리어런스를 개선시키거나 또는 점막 점성도를 감소시키는 추가적인 활성제와 조합되어 만들어질 수 있다. 이들 활성제는 나트륨 채널 차단제, 항생제, N-아세틸 시스테인, 호모시스테인 및 인지질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 본 발명의 화합물은 인간에 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 본 발명의 화합물은 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 주사를 위해, 본 발명의 화합물은 수용액 중에, 바람직하게는 생리학적으로 양립가능한 완충제, 예컨대 행크스 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충제 중에서 제형화될 수 있다. 용액은 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화 작용제를 함유할 수 있다. 필요하다면, 약제학적 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다.
정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물은 주사 부위에서 통증을 덜어주기 위해 선택적으로 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로 성분은 단위 투약 형태, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사쉐와 같은 밀폐된 용기 내에 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 본 발명의 화합물이 인퓨전에 의해 투여될 때, 이는, 예를 들어, 멸균 약제학적 등급수 또는 식염수를 함유하는 인퓨전 보틀과 함께 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물이 주사에 의해 투여될 때, 주사 또는 식염수용 멸균수의 앰플이 제공될 수 있고, 따라서 성분은 투여 전 혼합될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 침투되는 장벽에 적절한 침투물이 제형 내에 사용된다. 이러한 침투물은 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있다.
경구 전달용 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀전, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구로 투여된 약제학적 조성물은 약제학적으로 맛좋은 제제를 제공하기 위해 선택적으로 하나 이상의 작용제, 예를 들어, 과당, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트과 같은 향미제, 윈터그린 오일 또는 체리 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다.
게다가, 정제 또는 알약 형태의 경우, 약제학적 조성물은 위장관 내 붕괴 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있고, 이에 의해 연장된 시간 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 선택적으로 삼투적으로 활성인 구동 화합물을 둘러싸는 침투성 막은 또한 본 발명의 경구로 투여되는 화합물에 적합하다. 이후에 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 구멍을 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 대신해서 팽창되는 구동 화합물에 의해 흡수된다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 스파이킹된 프로파일과 대조적으로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 비히클, 예컨대 만니톨, 락토스, 녹말, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 바람직하게는 약제학적 등급을 가진다.
예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제에 대해, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 식염수, 알킬렌글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜) 오일, 알코올, pH 4 내지 pH 6의 약간 산성인 완충제(예를 들어, 약 5.0mM 내지 약 50.0mM의 아세테이트, 시트레이트, 아스콜베이트) 등을 포함한다. 추가적으로, 향미제, 보존제, 착색제, 담즙산염, 아실카르니틴 등이 첨가될 수 있다.
구강 투여를 위해, 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 등의 형태를 취할 수 있다.
네뷸라이저 및 액체 분무 장치 및 EHD 에어로졸 장치에 의한 사용에 적합한 액체 약물 제형은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 비히클과 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용가능한 비히클은 알코올, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로카본과 같은 액체이다. 선택적으로, 다른 물질은 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성을 변경시키도록 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 이 물질은 알코올, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치에서 사용에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁액을 제형화하는 다른 방법은 본 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Biesalski, United States Patent No. 5,112,598]; Biesalski, 미국특허 제5,556,611호 참조).
본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 또는 질 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
앞서 기재된 제형에 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형은 이식(예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 그의 약제학적 조성물은 일반적으로 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 사용될 것이다. 질병 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 및/또는 그의 약제학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여되거나 또는 적용된다.
본 명세서에 개시된 특정 장애 또는 질환의 치료에 유효할 본 발명의 화합물의 양은 장애 또는 질환의 특성에 의존할 것이고, 본 기술분야에 공지된 표준 임상 기법에 의해 결정될 것이다. 추가로, 시험관내 또는 생체내 분석은 선택적으로 최적의 투약 범위를 확인하는데 사용될 수 있다. 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 물론 인자 중에서도, 치료되는 피험체, 피험체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것이다.
예를 들어, 투약량은 1회 투여에 의해, 다회 적용 또는 제어된 방출에 의해 약제학적 조성물로 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 화합물은 경구 지속 방출 투여에 의해 전달된다. 투약은 간헐적으로 반복될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약물과 조합되어 제공될 수 있으며, 질병 상태 또는 장애의 효과적인 치료에 필요하다면, 계속될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투약 범위는 효능에 의존하지만, 일반적으로 킬로그램 체중 당 본 발명의 화합물의 약 0.001 mg 내지 약 200 mg 이다. 투약 범위는 본 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
정맥내(i.v.) 투여를 위한 적합한 투약 범위는 킬로그램 체중 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 이다. 비강내 투여를 위한 적합한 투약 범위는 일반적으로 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중이다. 좌약은 일반적으로 킬로그램 체중 당 본 발명의 화합물의 약 0.01 mg 내지 약 50 mg 을 함유하고, 약 0.5중량% 내지 약 10중량%의 범위로 활성 성분을 포함한다. 피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하 또는 대뇌 투여를 위해 추천되는 투약량은 체중의 킬로그램 당 약 0.001 mg 내지 약 200 mg 의 범위에 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다. 이러한 동물 모델 및 시스템은 본 기술분야에 잘 공지되어 있다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 실질적인 독성을 야기하지 않고 치료적 이점을 제공할 것이다. 본 발명의 화합물의 독성은 표준 약제학적 절차를 사용하여 결정될 수 있고, 본 기술분야의 기술자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 질병 및 장애에서 특히 높은 치료 지수를 나타낼 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 투약량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 유효량을 포함하는 순환 농도의 범위 내일 것이다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 다른 작용제와 조합 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 약제학적 조성물 및 다른 작용제는 추가적으로 또는 더 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 동일한 약제학적 조성물 또는 상이한 약제학적 조성물의 부분일 수 있는 다른 작용제의 투여와 동시에 투여된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 작용제의 투여 전 또는 후에 투여된다.
제조
본 발명의 화합물, 즉, 구조식 (Ⅰ)의 본 발명의 화합물의 합성 전구체의 화합물의 다양한 구조적 하위분류(subclass) 및 종에 사용되는 출발 물질은 종종 공지된 화합물이거나 또는 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 합성될 수 있거나 또는, 예를 들어, 미국 미조리주 세인트 루이스시에 소재한 시그마-알드리치 및 이의 자회사 플루카(Fluka) 및 리에델-드 하엔(Riedel-de Haen)과 이들의 다른 전세계 사업소에서 본 기술분야의 기술자에게 잘 공지된 다양한 공급원 및 다른 공지된 화학물질 공급업자, 예컨대 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 펜실베니아주 필라델피아시에 소재한 TCI 어메리카(America), 캘리포니아주 샌디에이고시에 소재한 켐디브(ChemDiv), 캘리포니아주 샌디에이고시에 소재한 켐브리지(Chembridge), 러시아 모스크바에 소재한 아시넥스(Asinex), 네덜란드에 소재한 SPECS/BIOSPECS, 영국 콘월에 소재한 메이브리지(Maybridge), 아크로스(Acros), 러시아에 소재한 팀텍(TimTec), 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코시에 소재한 콤게넥스(Comgenex) 및 델라웨어주 뉴어크에 소재한 ASDI 바이오사이언스(Biosciences)와 같은 다른 잘 알려진 화학물질 공급업자로부터 상업적으로 입수가능하다.
유기화학의 본 기술분야의 기술자는 추가 지시 없이 다수의 출발 물질의 합성 및 후속 조작을 용이하게 수행할 수 있다는 것이 인식되며, 즉, 다수의 원하는 조작을 수행하는 것은 본 기술분야의 기술자의 범주 및 실행 내에서 용이하다. 이들은 카르보닐 화합물의 그것의 대응되는 알코올로 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성과 친핵성, 에테르화, 비누화, 니트로화, 수소화, 환원성 아미노화 등을 포함한다. 이들 조작은 문헌[March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis]과 같은 표준 교재, 다양한 권 및 판의 문헌[oiMethoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)] 등에서 논의된다. 다양하게 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴 및 아릴 고리(Ar, hAr1 및/또는 hAr2의 전구체)를 포함하는 출발 물질의 제조를 위한 다수의 일반적 방법은 문헌[Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)]에서 찾을 수 있으며, 이의 다양한 권 및 판은 스튜트가르트에 소재한 Georg Thieme Verlag로부터 입수가능하다. 상기 인용된 논문의 전체 개시내용은 유기 화합물 및 그것의 전구체를 합성하기 위한 방법에 관해 이들의 교시를 위해 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 기술분야의 기술자는 또한 다른 작용기가 분자 내에서 가려지거나 또는 보호될 때 특정 반응이 최상으로 수행되며, 따라서 임의의 원치않는 부반응을 회피하거나 및/또는 반응 수율을 증가시킨다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 종종 본 기술분야의 기술자는 이러한 증가된 수율을 달성하거나 또는 원치않는 반응을 회피하기 위해 보호기를 이용한다. 이들 반응은 문헌에서 발견되며, 또한 본 기술분야의 기술자의 범주 내에서 용이하다. 이들 조작 중 다수의 예는, 예를 들어, 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3r Ed., John Wiley & Sons (1999)]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물들 또는 그 중간체들을 제조하기 위해 사용 가능한 몇몇 예시적인 합성 방법들은, 발명의 명칭 "Processes and Intermediates for Making Sweet Taste Enhancers"으로, 2010년 2월 4일에 공개된 WO 2010/014666에서 발견 가능하다.
실시예
이제 본 발명에 일반적으로 기재되는 바와 같이, 본 발명은 다음의 실시예를 참고로 하여 더 용이하게 이해될 것이며, 실시예는 예시의 방법으로 제공되며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나는 일 없이 본 명세서에 개시된 예시적인 실시예로 이루어질 수 있다는 것이 이해된다.
실시예 1: (S)-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시) 메틸 )피페리딘-1-일)부탄-1-온
Figure pat00144
EtOH (65 mL) 중 (S)-2-설파모일아미노-6-((1-부티릴피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 1a, 9.5 g, 24.97 mmol)의 교반 용액에 수성 NaOH (2.0 N, 37 mL, 74.91mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 0 ℃로 냉각시켰고, 조심해서 2NHCl로 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하였으며, EtOH/H2O로부터 재결정화시켰고,진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (6 g, 수율 63%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,) δ 0.82-0.86 (m, 3H), 1.30-1.51 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.71-3.12 (m, 2H), 3.63-3.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.77 (d, J = 20 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 10.91 (s, 1H).MS 381 (MH+). 원소 분석 계산값: C, 53.67%; H, 6.36%; N, 14.73%. 실험값: C, 53.64%; H, 6.63%; N, 14.73%
실시예 1a:(S)-2-설파모일아미노-6-((1-부티릴피페리딘-3-일) 메톡시) 벤조니트릴
Figure pat00145
DMA (60 mL) 중 (S)-2-아미노-6-((1-부티릴피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 1b, 9.2 g, 30.53 mmol)의 용액에 설파모일 클로라이드 (실시예 1f, 10.54g, 91.58 mmol)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반시킨 다음 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 , 물, 염수로 연속적으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거해서 표제 화합물을 무색 겔로서 제공하였다(9.5 g, 수율 82%). MS 381 (MH+).
실시예 1b: (S)-2-아미노-6-((1-부티릴피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pat00146
아세트산 (60 mL), THF (60 mL) 중 (S)-2-((1-부티릴피페리딘-3-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴 (실시예 1c, 9.92 g, 32.92 mmol)의 용액에 철 분말 (5.5 g, 98.76 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 oC로 가열하고 1 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 거쳐 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시킨 다음 EtOAc에 재용해시키고, NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc로부터 결정화시켜서, 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(2 단계 동안 9.92 g, 93%). MS 302 (MH+).
실시예 1c: (S)-2-((1-부티릴피페리딘-3-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴
Figure pat00147
CH2Cl2 (550 mL), DMF (50 mL) 중 (S)-2-니트로-6-(피페리딘-3-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (실시예 1d, 9.8 g, 32.92 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (9.2 mL, 65.84 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분간 교반시킨 후에, DCM (50 mL) 중 부티르산 (3.33 mL, 36.21 mmol), EDCI (6.94 g, 36.21 mmol), HOBt (4.89 g, 36.21 mmol)의 용액을 첨가하였고, 그런 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 0.5 N HCl, 물, NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과시키고 증발시켜서 조질의 생성물을 연한 갈색 겔로서 제공하였으며, 다음 단계에서 이것으로 사용했다. MS 332 (MH+).
실시예 1d: (S)-2-니트로-6-(피페리딘-3-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pat00148
얼음 욕조에서 0℃로 냉각된 디옥산 (115 mL) 중 (S)-삼차-부틸 3-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1e,41.74 g)의 용액에 디옥산 (70 mL, 280 mmol) 중 4N HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. Et2O (700 mL)를 잔사에 첨가하였고 현탁액을 1 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과에 의해 수집되었다 여과에 의해 수집하였고 높은 진공 하에 건조해서 (S)-2-니트로-6-(피페리딘-3-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드를 연한 복숭아색 고체로서 제공하였다(2 단계를 거쳐 24.64 g, 수율 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.47 -1.30 (m, 1H). 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.84 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 9.20 -8.89 (m, 2H).MS 262 (MH+).
실시예 1e: (S)-삼차-부틸 3-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00149
추가 깔때기와 온도계가 갖춰진 2 L의 3목 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (700 mL), NaH를 첨가하였다(60 wt %, 3.90 g, 97.5 mmol). 현탁액을 이소프로판올/드라이아이스 욕조에서 내부 온도가 약 -20℃가 될 때까지 냉각시켰다. 무수 THF (300 mL)에 용해시킨 (S)-삼차-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.0 g, 92.9 mmol)를 -20℃ 내지 -15℃ 사이로 내부 온도를 유지하면서 상기 추가 깔때기를 통해 적가하였다. 상기 첨가가 끝나면, 반응물을 45 분 동안 0℃ 내지 10℃ 온도에서 교반시켰다. 그런 다음 반응물을 -70℃로 냉각시키고 무수 DMF (200 mL) 중 2,6-디니트로벤조니트릴 (19.9 g, 103 mmol)의 용액을 추가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 서서히 데워지게 했고 THF를 감압 하에 제거하였다. 잔사 용액을 얼음 욕조에서 냉각시키고 냉각된 포화 NH4Cl 용액으로 처리하였다 (200 mL). 얻어진 혼합물을 EtOAc으로 희석시키고 물, 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 감압 하에 증발시켜서 조질의 (S)-삼차-부틸 3-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (41.74 g)를 오렌지색 고체로서 얻었다. MS 262 (MH+ - Boc). 이 물질을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 1f: 설파모일 클로라이드
0 oC에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 클로로설포닐 이소시아네이트 (65.2 g, 461 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (100 mL) 중 포름산 (17.4 mL, 461 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 oC에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 데우고 18 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 -78 oC로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하고 용매 벌크를 따라 내버렸다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜서 설파모일 클로라이드 (48 g, 90%)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 2: (S)-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-시클로프로필에타논
Figure pat00150
H2O/ACN (5 mL, 1:1) 중 (S)-4-아미노-5(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 ( 실시예 2a, 694 mg, 2.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (228 uL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후, H2O/ACN (5 mL , 1:1) 중 2-시클로프로필아세트산 (200 mg, 2.0 mmol), HOBt (272 mg, 2.0 mmol), EDCI- HCl (382 mg, 2.0 mmol)의 용액을 혼합물에 가하였다. 추가로 등가량의 트리에틸아민 (228 uL, 2.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 용액에서 빼내고 진공 여과에 의해 수집하였다. 화합물을 분취 RP HPLC를 통해 정제하고 (물 속 10 내지 90% EtOH) 그런 다음 10 mL 물로 희석시키고 200 mg 의 NaHCO3 를 가하였다. 용액을 90℃에서 20 분 동안 화합물이 전부 녹을 때까지 가열하고 나서 0℃로 냉각시키고 1N HCl 용액으로 중화시켰다. 생성물이 침전되었고 여과에 의해 수집되었고 표제 화합물을 제공하였다(410 mg, 52.3 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 0.12 (br s, 2H), 0.44 (m, 2H), 0.96 (br s, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.26 (br s, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.67 (br s, 0.5H), 3.85 (br s, 0.5H), 4.09 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H). M+ H = 393.
실시예 2a: (S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6] 티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pat00151
농축 HCl:MeOH (1:1, 170 mL) 중 (S)-삼차-부틸-3-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 2b, 7.0 g, 17.1 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였으며 건조시켜서 소정의 생성물을 (3.75 g, 63.2 %) 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.29 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 10.98 (s, 1H). MS 311 (MH+).
실시예 2b: (S)-삼차-부틸 3-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00152
DMA (100 mL) 중 (S)-삼차-부틸 3-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 2c, 11.0 g, 33.2 mmol)의 용액에 피리딘 (13.4 mL, 166 mmol) 및 설파모일 클로라이드 (7.64 g, 66.4 mmol)를 적은 부분으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 1 시간 동안, 반응이 LCMS에 따라 완료될 때까지, 교반시켰다. 포화된 NaHCO3를 혼합물이 중성이 될 때까지 가하였으며 용액을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기물질을 Na2SO4 로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOH (100 mL)로 희석시키고 NaOH (66.4 mL, 132.8 mmol, 2M 용액)를 첨가하고 용액을 80℃로 3 시간 동안 가열시켰다. 그런 다음 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 했다. 용액을 0℃로 더욱 냉각시키고 2N HCl로 중화시켰다. 물을 가하고 물 소정의 생성물이 나왔다. 그런 다음 생성물을 여과해서 빼내고 건조시켜서 표제 화합물 (7.0 g, 51.4 %)을 생산했다. (M+ H) -Boc = 311.
실시예 2c: (S)-삼차-부틸 3-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00153
EtOAc (200 mL) 중 (S)-삼차-부틸 3-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1e, 13 g, 36 mmol)의 용액에 Pd/C (3.82 g, 3.6 mmol 10 % 용액)를 가하였고 혼합물을 실온에서 H2 하에6 시간 동안, 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제해서 (EtOAc/헥산) 표제 화합물을 생산했다 (11 g, 92.3 %). (M+ H) -Boc = 232.
실시예 3: (S)-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(피리딘-4-일)메타논
Figure pat00154
(S)-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-4-아민-2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 이소니코틴산으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다(55% 수율). M.p.: >250 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.41-1.89 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.36-3.55 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.12-4.31 (m, 2H), 6.57-6.80 (m, 2H), 7.28-7.46 (m, 3H), 7.51,7.81 (s, 1H), 8.16, 8.40 (s, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H), 10.95 (s, 1H). MS 416 (MH+).
실시예 4: (S)-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)펜탄-1-온
Figure pat00155
(S)-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-4-아민-2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 펜탄산으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다(74.6 % 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80oC): 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.28 (sext, 2H, J = 7.0 Hz), 1.40 (m, 2H), 1.47 (pent, 2H, J = 7.3 Hz), 1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.27 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.93 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 6.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.78 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H). M+ H = 395.
실시예 5: (S)-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pat00156
EtOH (130 mL) 중 (S)-2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 5a, 19.5 g, 49.4 mmol)의 교반 용액에 2N NaOH 용액 (84 mL)을 실온에서 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 65℃에서 LC/MS가 출발 물질이 대략 소비하였음을 18 시간에 확인할 때까지 가열하였다.　 혼합물을 농축해서 에탄올을 제거하고 물 (500 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 세척하였다.　 에탄올 (100 mL)을 수성 상에 첨가하였고 혼합물을 1M 수성 HCl 용액으로 pH = 3이 될 때까지 산성화시켰다.　 형성한 침전물을 진공 여과에 의해 수집해서 에탄올 (300 mL)에 추가 현탁시킨 백색 고체를 제공하고 용액을 가열해서 1 시간 환류 후 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 수집하였으며 진공 하에 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (17.7 g, 82% 수율). 이 물질을 동일한 과정을 따라 합성한 다른 배치(batch)들과 조합했다. 물 (1500 mL) 중의 조합 배치들의 현탁액 (73.6 g, 186.57 mmol)을 물 (500 mL) 중 NaHCO3 (39.18 g, 466.43 mmol, 2.5 당량)의 용액으로 처리하고 98℃로 12 시간 동안 용해를 완료할 때까지 가열하였다. 그런 다음 뜨거운 용액을 여과시켜서 용해되지 않은 미립자들을 제거하였고 여과액을 실온으로 냉각시키고 중성 pH 까지 0.3M HCl로, pH 3까지 2M HCl로 적가하고, 용액을 30 분간 추가 교반시켰다. 형성한 침전물을 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 제공하였다(72.44 g).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 0.89 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.94-2.19 (m, 4H), 2.96 (br. s, 2H), 3.55-4.14 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (br. s, 1H) 8.00 (br. s, 1H), 10.69 (s, 1H). MS 395 (MH+). Mp 237-238.
실시예 5a:(S)-2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일) 메톡시) 벤조니트릴
Figure pat00157
얼음 욕조에서 0℃로 냉각시킨 DMA (110 mL) 중 (S)-2-아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 5b, 54.55 g, 172.95 mmol)의 교반 용액에 설파모일 클로라이드 (55 g, 476 mmol)를 두 부분으로 첨가하였다 (20 g 및 35 g). 반응 혼합물을 0℃에서 N2 하에 30 분간, 이어서 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 급속 교반한 냉수(2 L) 속에 천천히 붓고 우유색 용액을 제공하였다. 추가로 800 mL의 물을 여러 부분으로 첨가하고 소정의 생성물 (이 지점에서 상기 우유색 용액이 투명해짐)을 침전시켰다. 물을 따라 내서 침전물을 수집하였으며 에틸 아세테이트 (500 mL)에서 현탁시킨 다음 고운 백색 고체로 될 때까지 급속 교반하였다.　 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 (S)-2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴을 백색 고체로서 제공하였다(59.25 g, 150.2 mmol, 87% 수율). MS 395 (MH+)
실시예 5b:(S)-2-아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pat00158
얼음 욕조에서 0℃로 냉각시킨 빙초산 (35 mL) 중 (S)-2-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴 (실시예 5c, 43.26 g, ~18.0 mmol)의 용액에 철 분말 (2.02 g, 36.1mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 N2 풍선 하에 10 분간, 이어서 실온에서 밤새 교반시키고 셀라이트 베드를 거쳐 여과시키고, EtOAc로 잘 헹궜다. 그런 다음 EtOAc 용액을 2N Na2CO3, 물, 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜서 조질의 생성물을 오렌지색 오일로서 제공하였다. 잔사를 0-60% EtOAc/헥산 구배를 이용해서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 EOAc/헥산으로부터 결정화시켜서 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 제공하였다 (2 단계에 걸쳐, 27.01 g, 85.63 mmol, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 20℃) δ 0.79-0.92 (3xd, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19-1.46 (m, 2H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 0.3H), 2.75-2.88 (m, 0.6H), 2.92-3.10 (m, 1H), 3.65-4.08 (m, 3.6H), 4.27-4.40 (dm, 0.3H),　 5.98 & 6.00　 (s & s, 2H), 6.18 (pseudo t, J = 8.4 & 9.2 Hz, 1H),　　 6.32 (pseudo d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H). MS 316 (MH+).
대안적으로 하기와 같이 (S)-2-아미노-6-((1-(3- 메틸부타노일 )피페리딘-3-일)메톡시) 벤조니트릴 ( 실시예 5b) 제조 가능 :
무수 THF (300 mL) 중 (S)-1-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (실시예 5d) (42 g, 210.75 mmol, 1.2 당량)의 용액을 0℃에서 무수 THF (600 mL) 중 NaH (미네랄 오일 속 60%, 8.43 g, 273.97 mmol, 1.63당량)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 약 25℃까지 데우고 온도를 25℃ 아래로 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. THF (300mL) 중 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (22.95g, 168.6mmol, 1당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 천천히 가열해서 환류시키고 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류 물질 약 400mL까지 농축시켰다. 포화된 염화 암모늄 (200 mL)을 첨가하였다. 15 분간 격렬하게 교반한 후, EtOAc (800 mL)을 첨가하고 추가 30 분간 계속 교반했다. 유기상을 이어서 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리해서(Hex/EtOAc 소정의 생성물을 제공하였다 (44.6g, 141.40mmol, 83.87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20℃) δ 0.79-0.92 (3xd, J = 6.4 Hz/각각, 6H), 1.19-1.46 (m, 2H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 0.3H), 2.75-2.88 (m, 0.6H), 2.92-3.10 (m, 1H), 3.65-4.08 (m, 3.6H), 4.27-4.40 (dm, 0.3H), 5.98 & 6.00 (s & s, 2H), 6.18 (pseudo t, J = 8.4 & 9.2 Hz, 1H), 6.32 (pseudo d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H). MS 316 (MH+)
실시예 5c: (S)-2-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴
Figure pat00159
얼음 욕조에서 0℃로 냉각시킨 DCM (600 mL) 중 (S)-2-니트로-6-(피페리딘-3-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (실시예 1d, 35.84 g, 120.41 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (42 mL, 300.94 mmol)을 첨가하고 이어서 이소발레릴 클로라이드를 적가하였다 (2.77 mL, 132.35 mmol). 반응 혼합물을 N2 하에 30 분간 0℃에서, 그리고 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 DCM으로 희석시키고 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 용액, 물, 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 하에 건조하고, 여과시키고 농축해서 조질의 (S)-2-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴을 황금 갈색 오일로서 제공하였다 (43.26 g). MS 346 (MH+). 이 물질을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 5d:(S)-1-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pat00160
물 (25 mL) 중 (S)-피페리딘-3-일메탄올 하이드로클로라이드 (10g, 65.95mmol)의 용액을 0℃에서 물 (25 mL) 중 NaOH (13.2 g, 330mmol, 5 당량)의 용액으로 적가 처리했다. 혼합물을 15 분간 교반하고 무수 THF (25 mL) 중 이소발레릴 클로라이드(15.90 g, 131.9 mmol, 2당량)의 용액을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 30 분 후 0℃에서 반응물을 천천히 실온까지 데우고 밤새 교반시켰다. 격렬하게 교반하면서 Et2O (500 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰고 농축해서 실리카 상의 크로마토그래피로 정제한 잔사를 얻고 (Hex/EtOAc 0 - 100 소정의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(16.27g, 82.62mmol, 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20℃) δ 0.88 (pseudo d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.06-1.75 (m, 5H), 1.88-2.05 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 10.8, 12.8 Hz, 0.5H), 2.64 (ddd, J = 3.2, 10.8, 13.2 Hz, 0.5H), 2.78 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 0.5H), 2.93 (ddd, J = 2.4, 11.6, 13.6 Hz, 0.5H), 3.14-3.35 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.08-4.18 (dm, 0.5H), 4.31-4.40 (dm, 0.5H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H). MS 200 (MH+).
대안적으로 하기와 같이 (S)-1-(3-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일)-3- 메틸부탄 -1-온 ( 실시예 5d) 제조 가능:
무수 THF (200 mL) 중 (S)-에틸 1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-카르복실레이트 (실시예 5e, 37.4 g, 154.97mmol)의 용액을 0℃ 로 냉각시키고 LiCl (17g, 401.04mmol)로 처리했다. 5 분간 교반한 후, NaBH4 (15g, 396.50mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 -20C 로 추가 냉각시키고 무수 에탄올 (400 mL)을 적가하였다. 반응물을 냉각조에 보관하면서, 천천히 실온까지 데워지게 하고 밤새 교반하였다. 에탄올 (100 mL)을 첨가하고 반응물을 포화된 수성 시트르산 용액 (600 mL)으로 부분씩 처리하고 또 다른 30 분간 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공 하에 제거해서 진한 무색 물질을 제공하였다. 물 (100 mL) 및 DCM (800 mL)을 잔사에 첨가하였고 혼합물을 15 분간 격렬하게 교반했다. 상들을 분리하고 나서 수성상을 DCM (2 x 800 ML)로 추가 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제한 무색 잔사를 얻고 (3용리액: Hex/EtOAc 0 -100) 맑은 생성물을 제공하였다 (29.65g, 148.79mmol, 96%).
실시예 5e: (S)-에틸 1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-카르복실레이트
Figure pat00161
무수 DCM (500mL) 중 에틸 (S)-피페리딘-3-카르복실레이트 (25 g, 159.02mmol)을 0℃ 까지 냉각시키고 Et3N로 처리했다. 무수 DCM (200mL) 중 이소발레릴 클로라이드(23.27 mL, 190.08mmol, 1.2 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉각조에 보관하고 천천히 실온까지 데워지게 하였다. 6 시간 후 반응물을 수성 HCl 용액 (2M), 포화된 NaHCO3, 염수로 이어서 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공 하에 농축시키고 용매로 EtOAc를 사용하는 숏 실리카 겔 컬럼으로 여과에 의해 정제했다. 용매를 진공 하에 제거해서, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하는 소정의 생성물을 연한 황색 오일로서 제공하였다 (37.4g, 154.97mmol, 97.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20℃) δ0.88 (pseudo d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 3H), 1.26-1.45 (m, 1H), 1.47-1.75 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 0.5H), 2.45-2.56 (m, 0.5H), 2.84 (dd, J = 10.0, 12.8 Hz, 0.5H), 2.97-3.11 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 0.5H), 3.63-3.83 (m, 1.5H), 4.00-4.14 (m, 2H), 4.26-4.36 (dm, 0.5H). MS 242 (MH).
실시예 6: (S)-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(시클로헥실)메타논
Figure pat00162
시클로헥산카르복실산 및 (S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a)로부터 25 % 수율로 실시예 2에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.07-1.50 (m, 7H), 1.51-1.77 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.95 (br m, 2H), 3.88 (br m, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, 8.4 Hz), 6.76 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.45 (t, 1H, 8.4 Hz), 7.75 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H). M+ H = 421.
실시예 7: (S)-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온
Figure pat00163
피발산 (71 mg, 0.692 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 (117 mg, 0.865 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 HCl (166 mg, 10.8 mmol)을 20 mL 마이크로파 플라스크에 넣고 무수 CAN (12 mL)으로 희석시키고 나서 DMF (2 mL) 중 (S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a, 200 mg, 0.577 mmol) 및 TEA (320 uL, 2.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 130 oC에서 1 시간 동안 마이크로파에서 교반하면서 혼합물을 가열하고 나서 실온으로 냉각시키고, 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 회전 증발을 통해 농축했다. 잔사를 분취 RP HPLC (물 중의 10 내지 90% ACN)를 통해 정제했다. 순수한 분획들을 수집하고 건조시키고 나서 순수한 분획들을 물 (6 mL)로 희석시키고 NaHCO3 (100 mg)을 첨가하고 용액을 화합물 전체가 용해될 때까지 90℃로 15분 동안 가열하였다. 그런 다음 용액을 0℃로 냉각시키고 1N HCl 용액으로 중화시켰다. 침전물을 수집하였으며 건조시켜서 표제 화합물을 제공하였다(110 mg, 48 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.15 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H), 2.05 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H), 4.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). M+ H = 395.
실시예 8: (S)-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(시클로펜틸)메타논
Figure pat00164
H2O:THF(20 mL, 2:1) 중 (S)-3-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 2a, 528 mg, 1.52 mmol)의 용액에 NaHCO3 (640 mg, 7.60 mmol)을 첨가하였다. NaHCO3이 완전히 용해되면, 시클로펜탄카보닐 클로라이드 (945 uL, 7.60 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였으며 분취 HPLC (물 속 10-90% 아세토니트릴)에 의해 정제했다. 순수한 분획들을 조합했고, 농축시키고 나서 NaHCO3 (10 mL 물 속 250 mg) 용액에 용해시켰다. 완전 용해 후, 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시켰고 1N HCl로 중화시켰다. 얻어진 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하였고 소정의 생성물을 (322 mg, 52%) 백색 고체로서 제공하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.43 (m, 2H), 1.51-1.80 (m, 10H), 1.90 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 4.01 (br m, 2H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H), 10.70 (br s, 1H). MS = 407 (MH+).
실시예 9: (S)-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논
Figure pat00165
(S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 시클로부탄카르복실산로부터 실시예 8에서와 같이 제조하였다(수율: 43.4%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 60℃): 1.35 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.00-2.23 (m, 5H), 2.76 (br s, 0.5H), 2.88 (br s, 1H), 3.07 (br s, 0.5H), 3.30(m, 1H), 3.54 (br s, 0.5H), 3.70 (br s, 3H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H). M+ H = 393.
실시예 10: (S)-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)에타논
Figure pat00166
(S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 2-(피리딘-4-일)아세트산으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다(수율: 34.9 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ: 1.35 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.89 (br s, 1H), 2.09 (br s, 2H), 3.55 - 3.91 (m, 3H), 4.01 (br s, 3H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (br s, 2H), 8.55 (d, 2H, 8.4 Hz), 10.54 (br s, 1H). MS 430 (MH+).
실시예 11: (S)-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(피리다진-4-일)메타논
Figure pat00167
(S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 피리다진-4-카르복실산로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다(수율: 40.8 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ: 1.41 (m, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.87 (br s, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.16 (br s, 2H), 3.65 - 4.00 (br s, 1H), 4.08 (br s, 3H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 9.82 (s, 1H), 10.69 (br s, 1H). MS 417 (MH+).
실시예 12: (S)-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)메타논
Figure pat00168
(S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 2-(메틸아미노)이소니코틴산으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다(수율: 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 60oC) δ1.45 (br m, 2H), 1.68 (br m, 1H), 1.91 (br m, 1H), 2.15 (br m, 1H), 2.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.02 (br m, 1H), 1.97 (br m, 1H), 2.13 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.19 (br m, 1H), 3.30 - 4.09 (br m, 4H), 6.34 (br m, 1H), 6.38 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (br s, 2H), 8.01 (m, 1H), 10.70 (br s, 1H). MS 445 (MH+).
실시예 13: (S)-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2-메틸피리딘-4-일)메타논
Figure pat00169
(S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 2-메틸이소니코틴산으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다(수율: 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 60oC) δ1.48 (br m, 2H), 1.70 (br m, 1H), 1.90 (br m, 1H), 2.16 (br m, 1H), 3.02 (br m, 2H), 3.30 - 4.09 (br m, 4H), 6.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H). MS 430 (MH+).
실시예 14: (S)-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)메타논
Figure pat00170
(S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 2-(디메틸아미노)이소니코틴산으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다(8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 60oC) δ1.45 (br m, 2H), 1.68 (br m, 1H), 1.90 (br m, 1H), 2.16 (br m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.30 - 4.09 (br m, 4H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (br s, 2H), 10.67 (br s, 1H). MS 459 (MH+)
실시예 15: (R)-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pat00171
DMF ( 12 mL) 중 (R)-4-아미노-5-(피페리딘-2-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 15a, 500 mg, 1.44 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (399 uL, 2.88 mmol), 3-메틸부타논산 (159 uL, 1.44 mmol), EDCI-HCl (276 mg, 1.44 mmol), HOBt (220 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서, 질소 하에 18 시간 동안 교반하고 나서, 여과시키고 HPLC (물 속 10-90% 아세토니트릴)에 의해 정제했다. 순수한 분획들을 조합하고 농축시키고 에탄올, 물로부터 결정화시켜서, 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (73 mg, 13% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80oC) δ 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (m, 1H), 1.51 - 1.70 (m, 4H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.13 -2.27 (m, 2H), 3.02 (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 4.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (br s, 2H), 10.63 (s, 1H). MS 395 (MH+).
실시예 15a: (R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드
Figure pat00172
에탄올 (175 mL) 중 (R)-삼차-부틸-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 15b, 10.7 g, 26.1 mmol)의 용액에 에탄올 (104 mL, 2.5M, 261 mmol) 중 HCl을 첨가하였다. 반응물을 60oC에서 질소 하에 4 시간 동안 교반시켰다. 화합물을 여과에 의해 회백색 고체로서 수집하였다(3 단계 동안 7.70g, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.03 -1.90 (br m, 6H), 2.89 (br t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.27 (br m, 1H), 3.61 (br m, 1H), 4.27 -4.40 (br m, 2H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 9.26 (br s, 2H), 10.97 (br s, 1H). MS 311 (MH+).
실시예 15b: (R)-삼차-부틸-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00173
에탄올 (130 mL) 중 (R)-삼차-부틸-2-((2-시아노-3-(설파모일아미노)페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 15c, 10.7 g, 26.1 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2N, 130 mL, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 18 시간 동안 질소 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 0℃로 냉각시키고 1N HCl로 중화시켰다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고 생성물을 여과에 의해 수집해서, (R)-삼차-부틸 2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였는데, 이를 다음 단계에서 즉시 사용했다. MS 311
(MH+ - boc).
실시예 15c: (R)-삼차-부틸-2-((2-시아노-3-(설파모일아미노) 페녹시) 메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00174
디메틸 아세트아미드 (48 mL) 중 (R)-삼차-부틸-2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 15d, 8.65 g, 26.1 mmol)의 용액에 피리딘 (8.44 mL, 104 mmol) 및 설파모일 클로라이드 (6.03 g, 52.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서, 표제 화합물을 맑은 오일로서 제공했는데, 이를 다음 단계에서 즉시 사용했다. MS 311 (MH+ - boc).
실시예 15d: (R)-삼차-부틸-2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00175
에틸 아세테이트 (86 mL) 중 (R)-삼차-부틸-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 15e, 10.8 g, 29.85 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.08 g, 3 mmol)를 첨가하였다. H2를 풍선으로 첨가하였고 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료되면, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 진공 속에서 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜서 (R)-삼차-부틸-2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 제공하였다(8.65 g, 88%). MS 323 (MH+ - boc).
실시예 15e: ( R)-삼차-부틸-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00176
-78℃로 냉각시킨 THF (142 mL) 중 (R)-삼차-부틸-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 15f, 7.10 g, 33.0 mmol) 및 2,6-디니트로벤조니트릴 (6.37 g, 33.0 mmol)의 용액에 NaH (60% 유분산, 1.45 g, 36.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 데워지게 하고 18 시간 동안 계속 교반시켰다. 완료되면, 반응물을 0℃로 냉각시키고 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기 추출물을 조합하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜서, (R)-삼차-부틸-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다(10.8 g, 91%). MS 282 (MH+ - boc).
실시예 15f: ( R)-삼차-부틸-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00177
무수 THF (44.4 mL) 중 (R)-1-(삼차-부톡시카보닐)피페리딘-2-카르복실산 (실시예 15g, 18.5 g, 80.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. BH3 . Me2S (44.4 mL, 88.8 mmol)를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 완전히 첨가시킨 후, 혼합물을 실온으로 데워지게 하고, 18 시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 물로 켄칭시켰으며, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 처리해서(헥산 속 35% 에틸 아세테이트) (R)-삼차-부틸-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다 (14.2 g, 82%). MS 116 (MH+ - boc)
실시예 15g: (R)-1-(삼차-부톡시카보닐)피페리딘-2-카르복실산
Figure pat00178
물 (88 mL) 및 1,4-디옥산 (133 mL) 중 (R)-피페리딘-2-카르복실산 (12.5 g, 96.8 mmol)의 현탁액에 디-삼차-부틸 디카보네이트 (23.2 g, 106 mmol) 및 트리에틸아민 (13.5 mL, 96.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 속에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고 5% 수성 HCl로 세척했다. 유기상을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서, 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (18.5 g, 83%). MS 130 (MH+ - boc).
실시예 16: (R)-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-1-온
Figure pat00179
DMA (15.0 mL) 중 (R)-2-아미노-6-((1-부티릴피페리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 16a, 1.0 g, 3.32 mmol)의 용액에 설파모일 클로라이드 (2.68 g, 23.21 mmol)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 2 시간 동안 교반시켰으며 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 EtOAc/헥산 (10 %-70 %)으로 용리하는 바이오타지(Biotage) SP-1 (40s 컬럼)에 의해 정제하였다. 중간물질을EtOH (25.0 mL)에 용해시키고, 수성 NaOH (2.0 N, 5.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 환류시키고, 밤새 0 ℃로 냉각시켰고, 1 N HCl로 조심스럽게 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하였으며 20 % 물/EtOH로 재결정시켜서, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (730 mg, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 실온) δ0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.76 (m, 8H), 2.28-2.32 (m, 2H), 3.14 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, 이성질체), 4.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 이성질체), 7.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.36 (s, 이성질체), 10.89 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80oC) δ 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.49-1.67 (m, 7H), 1.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27-2.32 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 10.64 (s, 1H).MS 381 (MH+).
실시예 16a:(R)-2-아미노-6-((1-부티릴피페리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pat00180
에탄올 (40 mL) 중 (R)-2-((1-부티릴피페리딘-2-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴 (실시예 16b, 1.5 g, 4.53 mmol)의 용액에 10 % Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선으로 실온에서 밤새 충전시키고 나서 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 (10 %-70 %)으로 용리하는 바이오타지(Biotage) SP-1 (40s 컬럼)에 의해 정제해서, 소정의 생성물을 오일로서 제공하였다 (1.1 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.65 (m, 7H), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 0.5H), 3.1-3.16 (m, 0.5H), 3.71-3.74 (m, 0.3H), 3.92-3.98 (m, 1H), y 2H), 7.15-7.19 (m, 1H). MS 302 (MH+).
실시예 16b :(R)-2-((1-부티릴피페리딘-2-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴
Figure pat00181
무수 DCM (50 mL) 중 (R)-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-이윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (실시예 16c, 2.26 g, 6.03 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.2 mL, 30.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC로 냉각시키고 부티릴 클로라이드 (0.95 mL, 9.05 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하였으며 잔사를 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 유기층을 연속적으로 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 (10 %-70 %)으로 용리하는 바이오타지(Biotage) SP-1 (40s 컬럼)에 의해 정제해서, 소정의 생성물을 제공하였다(1.5 g, 75%). MS 332 (MH+).
실시예 16c : (R)-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-이윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pat00182
무수 DCM (65 mL) 중 (R)-삼차-부틸 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 15e, 2.18 g, 6.03 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7.91 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간에 걸쳐 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 진공 하에 건조시켜서, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용 가능한 표제 화합물을 제공하였다. MS 262 (MH+).
실시예 17: (R)-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(시클로헥실)메타논
Figure pat00183
(R)-4-아미노-5-(피페리딘-2-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 시클로헥산카르복실산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다(수율: 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ1.80-1.20 (m, 17H), 2.55-2.52 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.51-4.20 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H), 10.5 (br s, 1H). MS 421 (MH+).
실시예 18: (R)-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논
Figure pat00184
(R)-4-아미노-5-(피페리딘-2-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 시클로부탄카르복실산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다(수율: 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ1.67-1.35 (m, 6H), 1.94-1.85 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 10.6 (br s, 1H), MS 393 (MH+).
실시예 19: (R)-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)에타논
Figure pat00185
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-(4-메톡시페닐)아세틸 클로라이드로부터 실시예 8에서와 같이 제조하였다(14% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.15-1.29 (m, 1H), 1.44-1.65 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.43 (t, J = 12 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 5.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 10.63 (s, 1H). M+ H = 459.
실시예 20: (R)-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2,4-디히드록시페닐)메타논
Figure pat00186
(R)-4-아미노-5-(피페리딘-2-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2,4-디히드록시벤조산으로부터 백색 고체로서 실시예 15에서와 같이 제조하였다(수율: 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 80℃) δ 1.81-1.51 (m, 6H), 3.71-3.70 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 2H), 9.24 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 10.6 (br s, 1H). MS 447 (MH+).
실시예 21: (R)-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-(피리딘-3-일)프로판-1-온
Figure pat00187
3-(피리딘-3-일)프로판산 및 (R)-4-아미노-5-(피페리딘-2-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 15a)으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다(27.1 % 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 60℃): 1.20-1.40 (m, 1H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.45 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.74 (s, 1H). (444 MH+).
실시예 22: (R)-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-(피리딘-4-일)프로판-1-온
Figure pat00188
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a)으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다(23% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80 ℃): 1.34 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 2.67 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 ( t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.87 (br s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.46 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.40 (m, 2H), 10.65 (s, 1H). MS 444 (MH+).
실시예 23: (R)-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)에타논
Figure pat00189
2-(피리딘-3-일)아세트산(R)-4-아미노-5-(피페리딘-2-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 15a)로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다(40% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80oC) δ 1.31 (br m, 1H), 1.60 (br m, 3H), 1.77 (br m, 2H), 3.04 (br m, 1H), 3.77 ( s, 2H), 3.95 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.43(m, 1H), 10.66 (s, 1H). MS 430 (MH+).
실시예 24: (R)-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(시클로펜틸)메타논
Figure pat00190
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 시클로펜틸 카르복실산로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다(25% 수율).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.40 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.63 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.97 (br m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (t, , J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H), 10.6 (br s, 1H). MS = 407 (MH+).
실시예 25: (R)-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)에타논
Figure pat00191
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-(피리딘-4-일)아세트산로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다(27 % 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.21-1.37(m, 1H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.78 (br s, 3H), 4.22 (br s, 1H), 4.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (br s, 2H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.67 (s, 1H). M+ H = 430.
실시예 26: 2 -(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00192
EtOH (10 mL) 중 2-((2-시아노-3-(설파모일아미노)페녹시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드 (실시예 26a, 0.6 g, 1.57 mmol)의 용액에 NaOH 2M (1.57 mL, 1.57 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 100oC에서 2 시간 동안 가열했다. 그런 다음 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 물 (7.0 mL)로 희석시키고, 10% AcOH (3.5 mL, 3.5 mmol)를 0oC에서 첨가해서 여과시키고 냉수로 세척한 백색 침전물을 제공하고, 바이오타지 정제 시스템 (120g 실리사이클 컬럼, DCM:THF = 4:1 용리액)으로 추가 정제해서, 표제 화합물을 제공하였다(0.318 g, 53%).MS 382 (MH+).
실시예 26a:((2-시아노-3-(설파모일아미노)페녹시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00193
DMA (5 mL) 중 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드 (실시예 26b, 0.407 g, 1.35 mmol)의 용액에 설파모일 클로라이드 (0.234 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하고 나서, H2O/EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 증발시켰다. 잔사를 바이오타지 정제 시스템 (120g 실리사이클 컬럼, 용리액 DCM:THF = 4:1)으로 정제해서, 소정의 생성물을 제공하였다 (0.606 g, 90%). MS 382 (MH+).
실시예 26b: 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00194
EtOH (20 mL) 중 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드 (실시예 26c, 0.458 g, 1.46 mmol)의 용액에 시클로헥센 (0.74 mL, 7.3 mmol) 및 촉매량 10% Pd/C (0.146 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100oC에서 40 분간 가열하고 나서, 셀라이트로 여과하고EtOH (100 mL)로 세척하고 증발시켜서, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한 2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드를 제공하였다 (0.407 g, 92 %). MS 303 (MH+).
실시예 26c: 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00195
THF 중 2-니트로-6-(피페리딘-2-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (실시예 26d, 0.5 g, 1.68 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.514 mL, 3.7 mmol) 및 에틸이소시아네이트 (0.2 mL, 2.52 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 3 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 용액을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하고, 조합시킨 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 증발시켜서, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드를 제공하였다 (0.485 g, 87 %). MS 333 (MH+).
실시예 26d: 2-니트로-6-(피페리딘-2-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pat00196
EtOH (20 mL) 중 삼차-부틸 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 26e, 1.02 g, 2.83 mmol)의 용액에 EtOH (11.3 mL, 14.13 mmol) 중 HCl 1.25N을 첨가하였고 반응 혼합물을 80 ℃에서 질소 하에 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 오일성 잔사를 헥산:DCM (1:4)으로 세척하고 용매를 진공에서 농축시켜서, 2-니트로-6-(피페리딘-2-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드를 제공하였다(0.982 g, 116 %). MS 262 (MH+).
실시예 26e: 삼차 -부틸 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00197
건조된 THF (30 mL) 중 삼차-부틸 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.86 g, 4 mmol)의 용액에 -20oC에서 NaH (0.32 g, 8 mmol)를 첨가하였으며 혼합물을 10 분간 -20oC에서, 교반하고 나서, 20 분 실온에서 교반했다. 그런 다음 반응 혼합물을 -20oC로 냉각시키고, 건조된 THF (10 mL), DMF (1 mL) 중 2,6-디니트로벤조니트릴 (0.772 g, 4 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하고, 조합시킨 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 증발시켰다. 잔사를 바이오타지 정제 시스템 (120g 실리사이클 컬럼, 헥산:EtOAc = 3:2 용리액)으로 정제해서, 삼차-부틸 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다(1.02 g, 70.6 %). MS 262 [M+H-Boc]+.
실시예 27: (R)-2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00198
(R)-2-((2-시아노-3-(설파모일아미노)페녹시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (실시예 27a)로부터 실시예 26에서와 같이 제조하였다. 회백색 고체로서 수율 28%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.35 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 4.71 (m, 1H), 6.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 8.47 (m, 2H). MS 445 (MH+).
실시예 27a: (R)-2-((2-시아노-3-(설파모일아미노)페녹시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00199
(R)-2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (실시예 27b)로부터 실시예 26a에서와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 수율:48%. MS 445 (MH+).
실시예 27b: (R)-2-((3-아미노-2-시아노페녹시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00200
THF/아세트산 (20 mL, 1:1) 중 (R)-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (실시예 27c, 365 mg, 0.98 mmol)의 용액에, 철 분말 (164 mg, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 가열해서15 분에 걸쳐 질소 하에 환류시켰으며, 환류에서 30 분간 교반시켰다. 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 연속적으로 NaHCO3의 포화된 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 플래시 크로마토그래피 처리해서 (디클로로메탄 속 0-10% 메탄올) 소정의 생성물을 제공하였다(141 mg, 40%). MS = 366 (MH+).
실시예 27c: (R)-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00201
디클로로메탄 (5 mL) 중 (R)-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (실시예 16c, 1.12 g, 2.99 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (420 uL, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물에, 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-니트로페닐 피리딘-4-일메틸카바메이트 (실시예 27d, 980 mg, 3.59 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (420 uL, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 23 시간 동안 실온에서 교반한 후, 4-니트로페닐 피리딘-4-일메틸카바메이트 (980 mg, 3.59 mmol) 및 트리에틸아민 (420 uL, 3.01 mmol)의 추가 부분들을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 물 속으로 부어지는 시간인 1 시간 동안 교반하고, 연속적으로 포화된 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰으며, 플래시 크로마토그래피 정제해서 (헥산 속 0-100% 에틸 아세테이트 이후 디클로로메탄 속 0-10% 메탄올), (R)-2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드를 제공하였다(365 mg, 32%). MS = 396 (MH+).
실시예 27d: 4-니트로페닐 피리딘-4-일메틸카바메이트
Figure pat00202
디클로로메탄 (20 mL) 중 피리딘-4-일메탄아민 (505 uL, 5 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.0 g, 5 mmol)의 용액을 실온에서 5 시간 교반하였다. 완료시, 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였으며, 디클로로메탄으로 세척하고, 분취 HPLC (물 속 10-90% 아세토니트릴)에 의해 정제해서, 4-니트로페닐 피리딘-4-일메틸카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다. MS = 274 (MH+).
실시예 28: (R)-2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)-N-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00203
DMF (10 mL) 중 (S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 15a, 346 mg, 1.0 mmol) 및 4-니트로페닐 피리딘-4-일카바메이트 (실시예 28a, 518 mg, 2.0 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (414 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 화합물을 분취 RP HPLC로 정제하였고 (물 속 10 내지 90% 아세토니트릴 소정의 생성물을 제공하였다 (120 mg, 28 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.47 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 3.12 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 4.03 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 4.93 (br s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.4), 6.89 (d, 1H, J = 8.4), 7.48 (m, 3H), 7.99 (br s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.35 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). M+ H = 431.
실시예 28a: 4-니트로페닐 피리딘-4-일카바메이트
Figure pat00204
피리딘-4-아민 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트로부터 실시예 27d에서와 같이 제조해서 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. MS = 260 (MH+).
실시예 29: (S)-3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)-N-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00205
DMF (1 mL) 중 4-니트로페닐 (피리딘-4-일메틸)카바메이트 (실시예 27d, 27.3 mg, 100 umol), (S)-3-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 2a, 34.6 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고 분취 HPLC (물 속 10-90% 아세토니트릴)로 정제해서 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS = 445 (MH+).
실시예 30: (S)-3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1H- 벤조[c][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)-N-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00206
4-니트로페닐 피리딘-4-일카바메이트 (실시예 28a) 및 (S)-3-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 2a)로부터 실시예 29에서와 같이 제조하였다. MS = 431 (MH+).
실시예 31: ( S )-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(피리미딘-2-일)에타논
Figure pat00207
(S)-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-4-아민-2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 2-(피리미딘-2-일)아세트산 (실시예 31a)으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다 (10% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.31-1.47 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 2.03-2.25 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.69-4.22 (m, 6H), 6.56 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.53-7.84 (m, 2H), 8.70 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 10.98 (br s, 1H). MS 431 (MH+).
실시예 31a: 2-(피리미딘-2-일)아세트산
Figure pat00208
에탄올 (5 mL) 중 에틸 2-(피리미딘-2-일)아세테이트 (실시예 31b, 410 mg, 2.47 mmol)의 용액에 2N NaOH (2 mL)을 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 72 시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에탄올로 분쇄하고 감압 하에 농축해서, 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 옮겨진 표제 화합물을 제공하였다. MS 139 (MH+).
실시예 31b: 에틸 2-(피리미딘-2-일)아세테이트
Figure pat00209
DMF (30 mL) 중 디에틸말로네이트 (6.65 mL, 43.65 mmol)의 용액에 -78 oC에서, NaH (1.76 g, 52.38 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산)를 첨가하였다. 반응물을 10 분간 -78 oC에서 교반하고, 실온으로 데우고, DMF (3 mL) 중 2-클로로피리미딘 (1.0 g, 8.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 oC로 72 시간 동안 가열하고 나서, 120 oC로 18 시간 동안 가열하였고, 완료시 실온으로 냉각시켰다. 용액을 1N HCl를 첨가해서 켄칭하고, 포화된 수성 NaHCO3 로 중화시키고, EtOAc (3X)로 추출했다. 조합시킨 유기물질들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 속 0-100% EtOAc)로 정제해서, 표제 화합물을 노란-오렌지색 오일로서 제공하였다 (1.34 g, 92%). MS 167 (MH+).
실시예 32: ( R )-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(피리미딘-2-일)에타논
Figure pat00210
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-(피리미딘-2-일)아세트산 (실시예 31a)으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다 (36% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.25 (m, 1H), 1.47-1.67 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 3.16 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 2.77-4.20 (m, 3H), 4.27-4.72 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.78 (br d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.40 (br t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.71 (br s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.71 (m, 2H), 10.90 (br s, 1H). MS 431 (MH+).
실시예 33: ( R )-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(피리미딘-4-일)에타논
Figure pat00211
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-(피리미딘-4-일)아세트산 (실시예 33a)으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다 (44% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.35 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 3.21 (t, 1H, J = 12.3 Hz), 3.84 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H, J = 10.0, 4.6 Hz), 4.29-4.75 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (br d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.72 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.08 (m, 1H), 10.91 (br s, 1H). MS 431 (MH+).
실시예 33a:2-(피리미딘-4-일)아세트산
Figure pat00212
에탄올 (5 mL) 중 에틸 2-(피리미딘-4-일)아세테이트 (실시예 33b, 450 mg, 2.71 mmol)의 용액에 2N NaOH (2 mL)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 에탄올에 현탁시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 에탄올로 분쇄하고, 재농축시키고 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 옮겼다. MS 139 (MH+).
실시예 33b: 에틸 2-(피리미딘-4-일)아세테이트
Figure pat00213
LiHMDS (THF 중 32 mL, 31.89 mmol, 1.0 M in) 함유 플라스크에 -70 oC에서, 4-메틸피리미딘 (1.0 g, 10.63 mmol)을 천천히 첨가하였다. -70 oC에서 5분간 교반한 후, 디에틸카보네이트 (1.93 mL, 15.95 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 천천히 실온으로 데우고 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 첨가로 켄칭하고, 포화된 수성 NaHCO3 로 중화시키고 EtOAc (3X)로 추출했다. 조합시킨 유기물질들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하게 농축시키고, 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 속 0-100% EtOAc)로 정제해서, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (1.38 g, 78%). MS 167 (MH+).
실시예 34: ( R )-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pat00214
(R)-2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시) 벤조니트릴 (실시예 34a)로부터 실시예 5에서와 같이 제조하였다 (54% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 0.89 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.96 (br. s, 2H), 3.55-4.14 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.75 (br. s, 1H) 8.00 (br. s, 1H), 10.69 (s, 1H). MS 395 (MH+).
실시예 34a:(R)-2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일) 메톡시) 벤조니트릴
Figure pat00215
(R)-2-아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 34b)로부터 실시예 5a에서와 같이 제조하였다. MS 395 (MH+).
실시예 34b:(R)-2-아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pat00216
THF (15 mL) 중 (R)-1-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (실시예 34c) (145 mg, 0.73 mmol)의 용액에 NaH (44 mg, 1.09 mmol, 미네랄 오일 속 60% 분산)을 0 oC에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 데우고 15 분 동안 교반하고, 그 시점에 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (109 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 oC에서 밤새 가열하고, 물로 켄칭하고, 감압 하에 농축해서 THF를 제거하고 EtOAc (3X)로 추출했다. 조합시킨 추출물들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하게 농축시키고, 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하였다. 잔사를 키랄 HPLC (순상, 에탄올/이소프로판올/메탄올/헥산)로 추가 정제해서, 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (96 mg, 41%). MS 316 (MH+).
실시예 34c:(R)-1-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pat00217
THF (20 mL) 중 (R)-1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-카르복실산 (실시예 34d) (2.52 g, 11.84 mmol)의 용액에 0 oC에서, BH3Me2S (1.2 mL, 13.0 mmol)를 15 분간 적가하였다. 반응물을 실온으로 데우고 밤새 교반하고, 0 oC로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜서 THF를 제거하고 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 추출물들을 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하게 농축시키고, 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제해서, 표제 화합물을 제공하였다 (184 mg, 6%). MS 200 (MH+).
실시예 34d:(R)-1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-카르복실산
Figure pat00218
물 (40 mL)과 THF (20 mL) 중 (R)-피페리딘-3-카르복실산 (2.0 g, 15.48 mmol)의 용액에 NaHCO3 (3.30 g, 38.70 mmol) 및 3-메틸부타노일 클로라이드 (2.8 mL, 23.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시키고, 감압 하에 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석시키고 EtOAc (1X)로 추출했다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고, EtOAc (3X)로 추출하였고, 조합시킨 추출물들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하게 농축시켜서, 표제 화합물을 제공하였다 (2.53 g, 76%). MS 214 (MH+).
실시예 35: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(피리딘-4-일)메타논
Figure pat00219
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 이소니코틴산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다 (26% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 1.48 (m, 1H), 1.58-1.87 (m, 5H), 3.19 (br t, 1H, J = 12.4 Hz), 3.19 (br s, 1H), 4.30 ( m, 1H), 4.64 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.99 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.80 (br s, 1H), 7.28 (dd, 2H, J = 6.4 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (br s, 2H), 8.60 (dd, 2H, J = 5.2 Hz), 10.66 (br s, 1H). MS 416 (MH+).
실시예 36: ( R )-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-(피리딘-4-일)에타논
Figure pat00220
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-(피리딘-4-일)아세트산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다 (26% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 1.20-1.33(m, 1H), 1.49-1.65 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.90 (br s, 3H), 4.22 (br s, 1H), 4.45 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.06 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.80 (br s, 2H), 8.43 (dq, 1H, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz), 10.65 (s, 1H). MS 430 (MH+).
실시예 37: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2-히드록시-6-메틸피리딘-4-일)메타논
Figure pat00221
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-히드록시-6-메틸이소니코틴산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.42 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 5H), 1.80 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.3, 4.2 Hz), 4.37 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 5.14 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 446 (MH+).
실시예 38: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2,6-디메틸퀴놀린-4-일)메타논
Figure pat00222
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2,6-디메틸퀴놀린-4-카르복실산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.12-1.53 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 10.2 Hz), 5.45 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H). MS 494 (MH+).
실시예 39: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)메타논
Figure pat00223
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-(메틸아미노)이소니코틴산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.41 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.74 (d, 3H, J = 4.6 Hz,), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.9, 3.6 Hz,), 4.65 (t, 1H, J = 10.1 Hz,), 5.20 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.6 Hz,), 7.83 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 5.4 Hz,), 8.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 445 (MH+).
실시예 40: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2-히드록시피리딘-4-일)메타논
Figure pat00224
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-히드록시이소니코틴산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.41 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.1, 3.8 Hz), 4.62 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 5.16 (m, 1H), 6.06 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz,), 6.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.73 (br s, 1H). MS 432 (MH+).
실시예 41: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(3-히드록시피리딘-4-일)메타논
Figure pat00225
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 3-히드록시이소니코틴산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.45 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H, J = 10.2, 4.0 Hz), 4.64 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 5.25 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.9 (br s, 1H). MS 432 (MH+).
실시예 42: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(6-메틸퀴놀린-4-일)메타논
Figure pat00226
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 6-메틸퀴놀린-4-카르복실산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.34-1.53 (m, 2H), 1.59-1.86 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.1, 3.2 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 5.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz,), 7.34 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.99 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 10.94 (s, 1H). MS 480 (MH+).
실시예 43: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메타논
Figure pat00227
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-메틸니코틴산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.35 (m, 1H), 1.48-1.81 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.77 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 5.32 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.47 (dd, 1H, J = 5.1, 1.7 Hz), 10.92 (s, 1H). MS 430 (MH+).
실시예 44: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(피리다진-4-일)메타논
Figure pat00228
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 피리다진-4-카르복실산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.46-1.89 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 5.29 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.77 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 9.26 (m, 1H), 9.35 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 10.94 (s, 1H). MS 417 (MH+).
실시예 45: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(이소퀴놀린-1-일)메타논
Figure pat00229
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 이소퀴놀린-1-카르복실산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.33 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 10.1, 3.7 Hz), 4.82 (t, 1H, J = 10.1 Hz,), 5.45 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz,), 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.5 Hz,), 7.61 (m, 1H), 7.74-7.90 (m, 3H), 7.97 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.28 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.8 Hz,), 10.94 (s, 1H). MS 466 (MH+).
실시예 46: ( R )-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)(2-메틸피리딘-4-일)메타논
Figure pat00230
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-메틸이소니코틴산으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51-2.00 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.73 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 5.42 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz,), 7.22 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz). MS 430 (MH+).
실시예 47: ( S )-1-(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pat00231
(S)-2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 47a)로부터 실시예 5에서와 같이 제조하였다 (41% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.86 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.35 (m, 1H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.99 (sept, 1H, J = 6.9 Hz), 2.22 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.15 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H, J = 10.1, 4.1 Hz), 4.53 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 5.17 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (br. s, 1H) 8.22 (br. s, 1H), 10.88 (s, 1H). MS 395 (MH+).
실시예 47a:(S)-2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pat00232
(S)-2-아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 47b)로부터 실시예 5a에서와 같이 제조하였다 (100% 수율). MS 395 (MH+).
실시예 47b:(S)-2-아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pat00233
(S)-2-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴 (실시예 47c)로부터 실시예 2c에서와 같이 제조하였다 (96% 수율). MS 316 (MH+).
실시예 47c:(S)-2-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-니트로벤조니트릴
Figure pat00234
(S)-2-니트로-6-(피페리딘-2-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (실시예 47d) 및 이소발레릴 클로라이드로부터 실시예 34d에서와 같이 제조하였다 (40% 수율). MS 346 (MH+).
실시예 47d:(S)-2-니트로-6-(피페리딘-2-일메톡시)벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pat00235
(S)-삼차-부틸 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 47e)로부터 실시예 1d에서와 같이 제조하였다. MS 262 (MH+-HCl).
실시예 47e:(S)-삼차-부틸 2-((2-시아노-3-니트로페녹시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00236
(S)-삼차-부틸 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 47f) 및 2,6-디니트로벤조니트릴로부터 실시예 1e에서와 같이 제조하였다 (91% 수율). MS 262 (MH+ - boc).
실시예 47f:(S)-삼차-부틸 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00237
(S)-1-(삼차-부톡시카보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터 실시예 15f에서와 같이 제조하였다. MS 116 (MH+ - boc).
실시예 48: 나트륨 ( S )-4-아미노-5- ((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시 )벤조[ c ][1,2,6]티아디아진-1-이데 2,2- 디옥사이드
Figure pat00238
물 (25 mL) 중 (S)-1-(3-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (2.0 g, 5.07 mmol) (실시예 5)의 현탁액에 NaHCO3 (425 mg, 5.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 가열해서 고체 물질이 완전히 용해될 때까지 환류시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물에 녹이고 동결건조시켜서 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다 (2.1 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.78 -0.96 (m, 6H), 1.21 -1.50 (m, 2H), 1.55 - 1.75 (m, 1H), 1.78 - 2.07 (m, 3H), 2.10 -2.25 (m, 2H), 2.60 - 2.78 (m, 1H), 2.88 - 3.15 (m, 2H), 3.65 - 3.97 (m, 3H), 4.00 - 4.41 (m, 1H), 5.97 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.57 (br. s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0, 3.2 Hz). MS 395 (MH+-Na).
실시예 49: 1 -(3-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일)-3- 메틸부탄 -1-온
Figure pat00239
2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 49a) 로부터 실시예 5에서와 같이 제조하였다 (89% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80 ℃) δ0.88 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.40 (t, 2H, J = 9.2, 9.2 Hz), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.58-4.25 (m, 4H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.2, 1.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.79 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H). MS 395 (MH+).
실시예 49a: 2-설파모일아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pat00240
2-아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴 (실시예 49b)로부터 실시예 5a에서와 같이 제조하였다 (98% 수율). MS 395 (MH+)
실시예 49b: 2-아미노-6-((1-(3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pat00241
1-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (실시예 49c)로부터 실시예 34b에서와 같이 제조하였다. MS 316 (MH+).
실시예 49c: 1-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온
Figure pat00242
물 (25 mL) 중 피페리딘-3-일메탄올 (10 g, 86.83 mmol)의 용액에 물 (25 mL) 중 NaOH (13.89 g, 347.31 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 15 분간 교반시키고, 그 시점 후에 THF (25 mL) 중 3-메틸부타노일 클로라이드 (20.94 g, 173.66 mmol) 용액을 격렬하게 교반시키면서 적가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 데우고, 완료시 Et2O (500 mL)로 희석시키고 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 15 분후, 상들을 분리시키고, 수성상을 Et2O (2X)로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 처리해서(헥산 속 0-100% EtOAc) 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (16.27 g, 94%). MS 200 (MH+).
실시예 50: ( S )-5-(4-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-2-메톡시페닐 에 탄설포네이트
Figure pat00243
(S)-4-아미노-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진 2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 3-(4-메톡시-3-((메틸설포닐)옥시)페닐)-3-메틸부타논산 (실시예 50a)으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다 (23% 수율).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.17-1.26 (m, 1H), 1.30-1.34 (m, 7H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.90 (brs, 1H), 2.56-2.93 (m, 4H), 3.28-3.29 (m, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.89-4.03 (m, 3H), 6.58-6.63 (m, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 10.95 (s, 1H). MS 595 (MH+).
실시예 50a:3-(4-메톡시-3-((메틸설포닐)옥시)페닐)-3-메틸부타논산
Figure pat00244
2-메톡시페닐 메탄설포네이트 (실시예 50b) (82 g, 406.4 mmol) 및 3-메틸부트-2-에논산 (20.3 g, 203.2 mmol)의 혼합물에, 농축 황산 (11 mL, 96 %, 206.3 mmol)을 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 15 분간 교반시키고 나서, 70oC로 가열하고 질소 하에 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (500 mL)로 켄칭하고 에테르 (1X)로 추출했다. 상들을 분리시키고, 유기층을 2N NaOH (1X)로 세척했다. 조합시킨 수성층들을 12N HCl로 0oC에서 pH 1로 산성화시키고, 에테르 (1X)로 추출했다. 유기 추출물들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축해서 표제 화합물을 적갈색 오일로서 제공하였다 (14.4 g, 20% 미만 함유, 3-메틸부트-2-에논산) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.33 (s, 6H), 2.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.08-7.31 (m, 3H), 11.87 (s, 1H).
실시예 50b:2-메톡시페닐 메탄설포네이트
Figure pat00245
무수 디클로로메탄 (300 mL) 중 2-메톡시페놀 (50 g, 402.8 mmol) 및 트리에틸아민 (84.2 mL, 604.2 mmol)의 용액에, 메탄설포닐 클로라이드 (37.6 mL, 483.3 mmol)를 0oC에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음물 (250 mL)로 켄칭하고, 분별 깔때기에 옮겼다. 유기상을 얼음물 (200 mL) 속 NaOH (8 g), 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축해서 표제 화합물을 무색 액체로서 제공하였다 (81.44 g, 100 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.32 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.96-7.0 (m, 1H), 7.18-7.2 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H).
실시예 51: ( S )-1-(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H - 벤조[ c ][1,2,6]티아디아진 -5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부탄-1-온
Figure pat00246
EtOH (20 mL) 중 (S)-5-(4-(3-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-2-메톡시페닐 메탄설포네이트 (200 mg, 0.34 mmol) (실시예 50)의 용액에 2N 수성 NaOH (0.34 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85oC에서 3 시간 동안 교반하고, 0oC로 냉각시키고 2N HCl로 중화시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고 분취 HPLC (물 속 10-90% 아세토니트릴)에 의해 정제해서, 표제 화합물을 제공하였다 (78 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.17-1.32 (m, 8H), 1.43-1.64 (m, 2H), 1.74-1.8 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 0.5H), 3.51-3.54 (m, 0.5H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.1-4.18 (m, 1H), 5.9-5.94 (m, 1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 6.5 (brs, 1H), 6.66-6.78 (m, 3H), 6.89-6.95 (m, 1H), 8.71 (s, 1H). MS 517 (MH+).
실시예 52: ( S )-(2-(1 H -이미다졸-1-일)피리딘-4-일)(3-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H -벤조[ c ][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메타논
Figure pat00247
(S)-5-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-4-아민-2,2-디옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 2a) 및 2-(1H-이미다졸-1-일)이소니코틴산 (실시예 52a)으로부터 실시예 2에서와 같이 제조하였다 (42% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80oC)δ 1.42-1.60 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.34-3.75 (m, 1H), 3.92-4.42 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.52-8.28 (br s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 10.71 (br s, 1H). MS 482 (MH+).
실시예 52a: 2-(1H-이미다졸-1-일)이소니코틴산
Figure pat00248
DMSO (18.6 mL) 중 2-브로모이소니코틴산 (1.87 g, 9.26 mmol), 1H-이미다졸e (573 mg, 8.42 mmol), Cs2CO3 (6.03 g, 18.5 mmol)의 용액에 CuI (176 mg, 0.926 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 125oC로 가열시키고, 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 분취 HPLC (물 속 10-90% 아세토니트릴)에 의해 정제해서, 표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 제공하였다 (1.72 g, 98%). MS 190 (MH+).
실시예 53: ( R )-(2-(1 H -이미다졸-1-일)피리딘-4-일)(2-(((4-아미노-2,2- 디옥시도 -1 H -벤조[ c ][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메타논
Figure pat00249
(R)-2-(((4-아미노-2,2-디옥시도-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-5-일)옥시)메틸)피페리디늄 하이드로클로라이드 (실시예 15a) 및 2-(1H-이미다졸-1-일)이소니코틴산 (실시예 52a)으로부터 실시예 15에서와 같이 제조하였다 (22% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 1.47-1.91 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.28 (dd 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 4.65 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 5.24 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.52-8.59 (m, 2H), 10.95 (br s, 1H). MS 482 (MH+).
하기 표 A 내의 화합물들을 상술한 과정들을 따라 합성했다.
표 A:
Figure pat00250
Figure pat00251
Figure pat00252
Figure pat00253
Figure pat00254
Figure pat00255
Figure pat00256
Figure pat00257
Figure pat00258
Figure pat00259
Figure pat00260
Figure pat00261
Figure pat00262
Figure pat00263
Figure pat00264
Figure pat00265
Figure pat00266
Figure pat00267
Figure pat00268
Figure pat00269
Figure pat00270
Figure pat00271
Figure pat00272
Figure pat00273
Figure pat00274
Figure pat00275
Figure pat00276
Figure pat00277
Figure pat00278
생물학적 시험
본 화합물을 테스트하고 단맛 강성 활성을 나타냈다. 구체적으로, 본 화합물들은 T1R2/T1R3 수용체의 활성화와, T1R2/T1R3 수용체 활성화의 향상을 입증할 뿐만 아니라 과당 등의 감미제의 단맛 강화 활성을 입증했다. 인간 미각 테스트를 위해 하기 실험 1 및 실험 2에서 설명한 화합물 Q1, J2, K2, L2, B1, 및 F3는 실시예들과 표 A에 나열한 화합물들을 포함하여 이 문서에서 전체적으로 설명한 화합물들로부터 선택한다 .
실험 1: 쌍 비교 테스트를 수행하는 인간 패널리스트들을 이용한 단맛 향미와 단맛 향미 강화 측정
실험 화합물들을 함유하는 테스트 샘플들을 패널리스트들에게 쌍으로 제시하고, 어느 샘플이 더 단맛이 나는지 결정하도록 요구한다. 본 화합물들은 폭 넓은 pH 값을 가진 매질에서 단맛 향미의 강화를 보였으며, 이 실험은 약 2.8 또는 7.1의 pH에서 테스트한 샘플들에 대한 결과를 제공했다. 10명 내지 16 명 또는 그 이상의 패널리스트 그룹이 각 테스트에 참가했다. 피험체들은 테스트 전에 최소한 1 시간 동안 먹거나 (물 제외) 마시는 것이 금지되었다. 피험체들은 물로 여러 번 헹구어서 입안을 깨끗하게 했다.
미각 테스트는 화합물의 존재 또는 부재 속에 감미제로서 수크로스 또는 HFCS로 수행하였다. 중탄산 나트륨과 물 속 화합물의 0.2 % 스톡 용액을 제조한 후, 이 스톡 용액을 최종 샘플에서 희석시켜서 화합물의 최종 농도 타겟을 달성 하였다. pH 2.8 에서 평가한 샘플의 경우, 용액의 pH는 시트르산을 이용하여 약 pH 2.8로 감소된다. 또한 미각 샘플들을 수크로스 또는 HFCS가 부족한 낮은 인산 나트륨 완충액으로 제조해서 (pH 7.1, "LSB") 화합물 단독의 맛을 평가하였다. 낮은 인산 나트륨 완충액은 0.3 mM KCl, 0.5 mM Na2HPO4, 및 0.175 mM KH2PO4로 구성된다. 샘플 부피는 일반적으로 20 ml 이다.
쌍 비교 테스트에서, 패널리스트는 두 개의 서로 다른 샘플을 제공받고 더 단맛이 나는 샘플을 확인하도록 요청받는다. 쌍 비교 테스트 내의 샘플들은 무작위, 상쇄균형화(counterbalanced) 순서로 제공받는다. 패널리스트들은 미각 테스트들 사이에 최대 1 분의 지연을 가져서 아무 맛도 입에서 없도록 한다.
이항 확률 표들을 사용해서 알파=0.05에서 각 테스트에 대해 발생하는 정확한 응답 수의 확률을 결정한다.
화합물 Q1으로 인간 미각 테스트한 결과들을 아래에서 볼 수 있다. 표 1-a는 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 수크로스 + 21μM 화합물 Q1를 12% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 1-b는 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 수크로스 + 7.8 μM Q1를 12% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 2-a 는 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 26.3 μM 화합물 Q1를 9% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 2-b 는 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 7.8 μM 화합물 Q1를 8% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 3은 26.3 μM 화합물 Q1 단독이 1% 수크로스 용액만큼 단맛이 난다는 것을 보여준다.
표 1-a. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =30 (15 패널리스트 x 2 회 반복).pH 7.1
Figure pat00279
표 1-b. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =42 (14 패널리스트 x 3회 반복). pH 2.8
Figure pat00280
표 2-a. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 30 (15 패널리스트 x 2회 반복).pH 7.1
Figure pat00281
표 2-b. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 42 (14 패널리스트 x 3회 반복). pH 2.8
Figure pat00282
표 3. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 26 (13 패널리스트 x 2회 반복)
Figure pat00283
화합물 J2로 인간 미각 테스트한 결과들을 아래에서 볼 수 있다. 표 4-a는 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 수크로스 + 12.7 μM 화합물 J2를 12% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 4-b는 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 수크로스 + 12.7 μM 화합물 J2를 12% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 5-a 는 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 20.4 μM 화합물 J2를 9% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 5-b 는 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 12.7 μM 화합물 J2를 9% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 6은 20.4 μM 화합물 J2 단독이 1% 수크로스 용액만큼 단맛이 난다는 것을 보여준다.
표 4-a. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =51 (17 패널리스트 x 3회 반복). pH 7.1
Figure pat00284
표 4-b. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =45 (15 패널리스트 x 3회 반복). pH 2.8
Figure pat00285
표 5-a. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 39 (13 패널리스트 x 3회 반복). pH 7.1
Figure pat00286
표 5-b. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 45 (13 패널리스트 x 3회 반복). pH 2.8
Figure pat00287
표 6. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 26 (13 패널리스트 x 2회 반복).
Figure pat00288
화합물 K2로 인간 미각 테스트한 결과들을 아래에서 볼 수 있다. 표 7-a는 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 수크로스 + 12.7 μM 화합물 K2를 12% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 7-b는 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 수크로스 + 12.7 μM 화합물 K2를 12% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 8-a 는 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 12.7 μM 화합물 K2를 9% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 8-b 는 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 12.7 μM 화합물 K2를 8% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 9는 12.7 μM 화합물 K2 단독이 1% 수크로스 용액만큼 단맛이 난다는 것을 보여준다.
표 7-a. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =36 (12 패널리스트 x 3회 반복). pH 7.1
Figure pat00289
표 7-b. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =36 (18 패널리스트 x 2회 반복). pH 2.8
Figure pat00290
표 8-a. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 33 (11 패널리스트 x 3회 반복). pH 7.1
Figure pat00291
표 8-b. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 51 (17 패널리스트 x 3회 반복). pH 2.8
Figure pat00292
표 9. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 51 (17 패널리스트 x 2회 반복).
Figure pat00293
화합물 L2로 인간 미각 테스트한 결과들을 아래에서 볼 수 있다. 표 10은 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 수크로스 + 12.7 μM 화합물 L2를 12% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 11은 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 12.7 μM 화합물 L2를 9% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 12는 12.7 μM 화합물 L2 단독이 1% 수크로스 용액만큼 단맛이 난다는 것을 보여준다.
표 10. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =42 (14 패널리스트 x 3회 반복). pH 7.1
Figure pat00294
표 11. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 36 (12 패널리스트 x 3회 반복). pH 2.8
Figure pat00295
표 12. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 36 (12 패널리스트 x 3회 반복).
Figure pat00296
화합물 B1로 인간 미각 테스트한 결과들을 아래에서 볼 수 있다. 표 13은 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 수크로스 + 11.9 μM 화합물 B1를 12% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 14는 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 11.9 μM 화합물 B1를 9% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 12는 11.9 μM 화합물 B1 단독이 1% 수크로스 용액만큼 단맛이 난다는 것을 보여준다.
표 13. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =34 (17 패널리스트 x 2회 반복). pH 7.1
Figure pat00297
표 14. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 34 (17 패널리스트 x 2회 반복). pH 2.8
Figure pat00298
표 15. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 45 (15 패널리스트 x 3회 반복).
Figure pat00299
화합물 F3로 인간 미각 테스트한 결과들을 아래에서 볼 수 있다. 표 16은 패널리스트들이 pH 7.1에서 6% 수크로스 + 9.2 μM 화합물 F3를 10% 수크로스 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 17은 패널리스트들이 pH 2.8에서 6% 고과당 옥수수 시럽 + 9.2 μM 화합물 F3를 9% 고과당 옥수수 시럽 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다. 표 18은 9.2 μM 화합물 F3 단독이 1% 수크로스 용액만큼 단맛이 난다는 것을 보여준다.
표 16. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =33 (11 패널리스트 x 3회 반복). pH 7.1
Figure pat00300
표 17. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 51 (17 패널리스트 x 3회 반복). pH 2.8
Figure pat00301
표 18. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n = 30 (15 패널리스트 x 2회 반복).
Figure pat00302
실험 2: 인간 패널리스트들을 이용한 생성물 프로토타입의 단맛 향미와 단맛 향미 강화 측정
실험 2-1: 아이스 커피에서 화합물 K2 의 수크로스 강화:
우려낸 커피(Brewed Coffee), 2% 우유, 수크로스, 물로 이루어진 아이스 커피 제형으로 모든 샘플들을 만들었다. 샘플을 0.2% 중탄산 나트륨 및 물로 이루어진 0.2% 화합물 스톡을 사용하여 제조하였다. 테스트 샘플은 패널리스트들에게 쌍으로 제시하고 어느 샘플이 더 단맛이 나는지 결정하도록 요청한다.
쌍 비교 테스트에서, 패널리스트는 두 개의 서로 다른 샘플을 제공받고 더 단맛이 나는 샘플을 확인하도록 요청받는다. 쌍 비교 테스트 내의 샘플들은 무작위, 상쇄균형화(counterbalanced) 순서로 제공받는다. 패널리스트들은 미각 테스트들 사이에 최대 1 분의 지연을 가져서 아무 맛도 입에서 없도록 한다.
이항 확률 표들을 사용해서 알파=0.05에서 각 테스트에 대해 발생하는 정확한 응답 수의 확률을 결정한다.
표 19는 패널리스트들이 4% 수크로스 아이스 커피 + 7.6 μM 화합물 K2를 8% 수크로스 아이스 커피 용액에 비해 단맛에서 유의한 차이가 없는 것으로 감지했다는 것을 보여준다.
표 19. 패널리스트들에 의해 더 단맛이 나는 것으로 선택된 샘플들,n =33 (11 패널리스트 x 3회 반복)
Figure pat00303
본 명세서의 모든 간행물 및 특허출원은 각각의 개개 간행물 또는 특허출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참조로서 포함된다.
앞서 언급한 상세한 설명은 단지 이해를 명확하게 하기 위해 제공되며, 변형이 본 기술분야의 기술자에게 명백할 것이기 때문에 그것으로부터 불필요한 제한은 없는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 제공된 임의의 정보는 본 명세서에 청구된 발명에 대해 선행기술이거나 또는 본 명세서에 청구된 발명에 관련되거나, 또는 구체적이거나 명확하게 언급된 어떤 간행물이 선행기술이라는 용인은 아니다.
본 발명의 구현예는 본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 알려진 최상의 방식을 포함하여 본 명세서에 기재된다. 해당 바람직한 구현예의 변형은 앞서 언급한 설명을 읽을 때 본 기술분야의 기술자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명자는 본 기술분야의 기술자가 이러한 변형을 적절하게 사용한다는 것을 예상하며, 본 발명자들은 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 다르게 본 발명이 실행된다는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용된다면, 첨부되는 특허청구범위에 인용된 기술적 사상의 모든 변형 및 동등물을 포함한다. 게다가, 이들의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 구성요소의 모든 조합은 본 명세서에 달리 표시되지 않거나 또는 달리 명확하게 내용에 의해 모순되지 않는다면, 본 발명에 포함된다.

Claims (9)

  1. 하기 구조식 (Ia)를 갖는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물과 그들의 조성물을 접촉하여 포함하는 조성물의 단맛을 증가시키는 방법.
    Figure pat00304
    (Ia)
    상기 식에서,
    m은 4이고, n은 0이고; 또는 m은 3이고 n은 1이며;
    q는 0이고;
    X는 공유결합이고; 그리고
    Y는 C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C3-C10 카보시클릴, 치환된 C3-C10 카보시클릴, 1개 또는 2개의 O 원자를 갖는 3원 내지 10원의 헤테로시클릴, 1개 또는 2개의 O 원자를 갖는 치환된 3원 내지 10원의 헤테로시클릴, 6원 내지 15원의 아릴, 치환된 6원 내지 15원의 아릴, 1개 내지 3개의 N 원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 N 원자를 갖는 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬렌)-(6원 내지 15원 아릴), -(C1-C3 알킬렌)-(치환된 6원 내지 15원 아릴), -(C1-C4 알킬렌)-(1개 또는 2개의 N 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴), 또는 -(C1-C4 알킬렌)-(1개 또는 2개의 N 원자를 갖는 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴)이고;
    여기서, 치환된 것으로 언급된 잔기의 치환기들은, -Ra, 할로, -ORb, -NRcRc, -CN, -C(O)NRcRc, 및 -NRbC(O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 Ra는 C1-C4 알킬, C3-C6 카보시클릴, 1개의 N 원자를 갖는 6원 헤테로시클릴, 임의로 C1-C4 알킬로 치환된 1개 내지 3개의 N 원자를 갖는 5원 내지 9원의 헤테로아릴, 및 히드록실 또는 할로로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이며; 및
    각 Rc는 독립적으로 Rb이다.
  2. 제 1 항의 화합물을 감미제의 제1 양과 조합하여 단맛을 제공하기 위한 유효량으로 포함하되, 여기서 상기 단맛은 상기 화합물이 없는 감미제의 제1 양에 의해 제공되는 단맛 보다 큰, 단맛 조절 조성물.
  3. 제 2 항의 단맛 조절 조성물을 포함하는, 섭식가능한 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 식품 또는 음료 제품, 약제학적 조성물, 영양제, 식이 보충제, 비처방약, 또는 구강 관리 제품의 형태인, 섭식가능한 조성물.
  5. i) 향미 개질 성분으로서 하나의 화합물;
    ii) 담체; 및
    iii) 임의로 적어도 하나의 보조제(adjuvant)를 포함하는 향미 농축 제형.
    여기서, 상기 하나의 화합물은 하기 구조식 (Ia)를 갖는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물이다.
    Figure pat00305
    (Ia)
    상기 식에서,
    m은 4이고, n은 0이고; 또는 m은 3이고 n은 1이며;
    q는 0이고;
    X는 공유결합이고; 그리고
    Y는 C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C3-C10 카보시클릴, 치환된 C3-C10 카보시클릴, 1개 또는 2개의 O 원자를 갖는 3원 내지 10원의 헤테로시클릴, 1개 또는 2개의 O 원자를 갖는 치환된 3원 내지 10원의 헤테로시클릴, 6원 내지 15원의 아릴, 치환된 6원 내지 15원의 아릴, 1개 내지 3개의 N 원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴, 1개 내지 3개의 N 원자를 갖는 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴, -(C1-C3 알킬렌)-(6원 내지 15원 아릴), -(C1-C3 알킬렌)-(치환된 6원 내지 15원 아릴), -(C1-C4 알킬렌)-(1개 또는 2개의 N 원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로아릴), 또는 -(C1-C4 알킬렌)-(1개 또는 2개의 N 원자를 갖는 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴)이고;
    여기서, 치환된 것으로 언급된 잔기의 치환기들은, -Ra, 할로, -ORb, -NRcRc, -CN, -C(O)NRcRc, 및 -NRbC(O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 Ra는 C1-C4 알킬, C3-C6 카보시클릴, 1개의 N 원자를 갖는 6원 헤테로시클릴, 임의로 C1-C4 알킬로 치환된 1개 내지 3개의 N 원자를 갖는 5원 내지 9원의 헤테로아릴, 및 히드록실 또는 할로로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이며; 및
    각 Rc는 독립적으로 Rb이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 보조제는 하나 이상의 향미제를 포함하는, 향미 농축 제형.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 보조제는 하나 이상의 감미제를 포함하는, 향미 농축 제형.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 보조제는 유화제, 안정화제, 항균성 방부제, 항산화제, 비타민제, 미네랄, 지방, 녹말, 단백질 농축물 및 분리물, 염, 빙점 강하제, 핵 형성제, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 향미 농축 제형.
  9. 제 5 항에 있어서, 액체, 고체, 반고체, 거품형 물질, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 형태인, 향미 농축 제형.
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