BR112015002380B1 - Composto, composições ingeríveis, processos para aumentar o sabor doce de composição e formulação flavorizante concentrada - Google Patents

Abstract

composto, composições ingeríveis, processos para aumentar o sabor doce de composição e formulação flavorizante concentrada. a presente invenção inclui compostos que possuem fórmula estrutural (i) ou sais ou solvatos dos mesmos. estes compostos são úteis como modificadores de sabor doce. a presente invenção também inclui composições que compreendem os presentes compostos e os métodos de modular o sabor doce das composições.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS CORRELATOS

[0001] Este pedido de patente reivindica o privilégio de prioridade para o Pedido de Patente Provisório U.S. N°. 61/779.502, depositado em 13 de março de 2013 e para o Pedido de Patente Provisório U.S. N°. 61/679.912, depositado em 6 de agosto de 2012, cujos conteúdos são incorporados neste caso como referência às suas totalidades para todas as finalidades.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A invenção refere-se a compostos adequados para modificar os receptores e seus ligantes associados com sensação ou reação qui- miossensorial ou relacionada a quimiossensorial.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] O sistema de sabor fornece informação sensorial a respeito da composição química do mundo exterior. A transdução do sabor é uma das formas mais sofisticadas de sensação acionada por uma substância química em animais. A sinalização do sabor é encontrada em todo o reino animal, desde nos simples metazoários até no mais complexo dos vertebrados. Acredita-se que os mamíferos possuam cinco modalidades básicas de sabor: doce, amargo, ácido, salgado e umami (o sabor de glutamato monossódico, também conhecido como sabor condimentado).

[0004] Obesidade, diabetes e doença cardiovascular são preocupa ções com a saúde em estão aumentando globalmente, porém estão crescendo a taxas alarmantes nos Estados Unidos. O açúcar e as calorias são componentes fundamentais que podem ser limitados para tornar positive um efeito nutricional sobre a saúde. Os adoçantes de grande intensidade podem fornecer o sabor doce do açúcar, com várias qualidades de sabor. Sendo que eles são muitas vezes mais doces do que o açúcar, muito menos adoçante é necessário para substituir o açúcar.

[0005] Os adoçantes de grande intensidade possuem uma ampla faixa de estruturas quimicamente distintas e, portanto possuem propriedades variáveis, tais como, sem limitação, odor, sabor, sensação bucal e gosto posterior. Sabe-se que estas propriedades, particularmente sabor e gosto posterior, variam com o tempo de degustação, tal que cada perfil temporal é específico ao adoçante (Tunaley, A., “Perceptual Characteristics of Sweetners”, Progress in Sweetners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

[0006] Os adoçantes tais como a sacarina e o sal 6-metil-1,2,3- oxatiazina-4(3H)-ona-2,2-dióxido de potássio (acessulfame de potássio) são caracterizados comumente como possuindo gostos posteriores amargos e/ou metálicos. Os produtos preparados com o ácido 2,4- dihidroxibenzóico são reivindicados como os que apresentam gostos posteriores indesejáveis reduzidos associados com os adoçantes e agir dessa maneira a concentrações abaixo daquelas concentrações nas quais seus próprios sabores são perceptíveis. Além disso, é registrado que os adoçantes de grande intensidade tais como sucralose e aspartame possuem problemas de liberação do sabor doce, isto é, início retardado e prolongamento do sabor doce (S. G. Wiet e outros, J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).

[0007] Foi relatado que um domínio extracelular, por exemplo, o domínio da dionéia de um receptor quimiossensorial, especialmente um ou mais sítios que interagem dentro do domínio da dionéia, é um alvo adequado para os compostos ou outras entidades para modular o receptor quimiossensorial e/ou seus ligantes. Foi relatado que certos compostos são moduladores dos receptores quimiossensoriais na família T1R e/ou seus ligantes e são descritos nos quatro pedidos de patente relacionados a seguir.

[0008] (1) O Pedido de Patente Provisório U.S. N°. de Série 11/760.592, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”, depositado em 8 de junho de 2007; (2) Patente U.S. N°. 7.928.111, intitulada “Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”, concedida em 19 de abril de 2011; e (3) Pedido de Patente Internacional N°. PCT/US2008/ 06565O, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”, depositado em 3 de junho de 2008. Os conteúdos destes pedidos de patente são aqui incorporados como referência em suas totalidades para todas as finalidades.

[0009] Há uma necessidade na técnica de se desenvolver compostos novos e inventivos adequados para modificar receptores e/ou seus ligantes associados com sensação ou reação quimiossensorial ou relacionada a quimiossensorial.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00010] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto que possui a Fórmula estrutural (I):

ou um sal ou um solvato do mesmo; em que

[00011] A é um anel azacíclico de quatro a oito elementos opcionalmente substituído;

[00012] X é uma ligação covalente ou -NR1-;

[00013] R1 é hidrogênio ou C1 a C6 alquila; e

[00014] Y é alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, hetero- ciclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila ou hete- roarilalquila substituída.

[00015] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que pode ser ingerida que compreende um composto da presente invenção e opcionalmente um excipiente aceitável para ingestão.

[00016] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de aumentar o sabor doce de uma composição que pode ser ingerida que compreende o contato da composição que pode ser ingerida da mesma com um composto da presente invenção para formar uma composição que pode ser ingerida modificada. No método, o presente composto pode ser um agente modificador de receptor quimiossensorial, um agente modificador ligante de receptor quimiossensorial ou ambos, isto é, um agente modificador de receptor quimiossensorial parcial e um agente modificador de ligante de receptor quimiossensorial parcial. Por exemplo, o presente composto pode ser um agonista do receptor do sabor doce ou um agente modulador do sabor doce ou um agonista do receptor do sabor doce parcial e um agente modulador do sabor doce parcial.

[00017] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição moduladora do sabor doce, que compreende um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer sabor doce em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que a capacidade adoçante é maior do que a capacidade adoçante fornecida pela primeira quantidade de adoçante sem o composto.

[00018] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma formulação flavorizante concentrada que compreende i) como ingredien- te modificador do sabor, um composto da presente invenção; ii) um veículo e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante.

[00019] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de um estado de saúde, de uma doença ou de um distúrbio associado com um receptor quimiossensorial que compreende administrar a um indivíduo que necessite tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal, um solvato e/ou um pró-fármaco do mesmo. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00020] Estas e outras modalidades, vantagens e características da presente invenção são fornecidas nas seções a seguir. A não ser se definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados neste caso possuem o mesmo significado como comumente entendido por um perito comum na técnica à qual pertence esta invenção. Definições

[00021] “Alquila”, por si mesmo ou como parte de outro substituin- te, refere-se a um radical hidrocarboneto saturado ou não saturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano, um alceno ou um alcino original. O termo “alquila” inclui “cicloalquila” como definido aqui a seguir. Os grupos alquila típicos incluem, porém, sem limitação, metila; etilas tais como etanila, etenila, etinila; propilas tais como propan-1-ila, propan-2-ila, ciclopropan-1-ila, prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila, (alila), cicloprop-1-en-1-ila; cicloprop- 2-en-1-ila, prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila etc.; butilas tais como butan- 1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila, 2-metil-propan-2-ila, ciclobu- tan-1-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2- en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3-dien-2-ila, ciclo- but-1-en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1-ila, but-1-in-1- ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila etc. e similares. Pretende-se que o termo “alquila” inclua especificamente grupos que possuam qualquer grau ou nível de saturação, isto é, grupos que possuam exclusivamente ligações simples de carbono-carbono, grupos que possuam uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, grupos que possuam uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono e grupos que possuam misturas de ligações simples, duplas e triplas. Quando se pretende um nível específico de saturação, são usadas as expressões “alcanila”, “alquenila” e “alquinila”. Em algumas modalidades, um grupo alquila compreende de 1 a 20 átomos de carbono (C1-C20 alquila). Em outras modalidades, um grupo alquila compreende de 1 a 12 átomos de carbono (C1C12 alquila). Em outras modalidades ainda, um grupo alquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquila). É observado que quando um grupo alquila também está ligado a outro átomo, ele se torna um grupo “alquileno”. Em outras palavras, o termo “alquileno” refere-se a um alquila divalente. Por exemplo, -CH2CH3 é um etila, enquanto que -CH2CH2- é um etileno. Isto é, “Alquileno”, por si mesmo ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarbo- neto divalente saturado ou não saturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclico derivado pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um único átomo de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcano, um alceno ou um alcino original. O termo “alquileno” inclui “cicloalquileno” como definido aqui a seguir. Pretende-se especificamente que o termo “alquileno” inclua grupos que possuam qualquer grau ou nível de saturação, isto é, grupos que possuam ligações de carbono- carbono exclusivamente simples, grupos que possuam uma ou mais duplas ligações de carbono-carbono, grupos que possuam uma ou mais triplas ligações de carbono-carbono e grupos que possuam misturas de ligações de carbono-carbono simples, duplas e triplas. Quando se pretende um nível específico de saturação, são usadas as expressões “alcanileno”, “alquenileno” e “alquinileno”. Em algumas modalidades, um grupo alquileno compreende desde 1 até 20 átomos de carbono (C1- C20alquileno). Em outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 12 átomos de carbono (C1-C12alquileno). Em outras modalidades ainda, um grupo alquileno compreende de 1 até 6 átomos de carbono (C1-C6alquileno).

[00022] “Alcanila”, por si mesmo ou como parte de outro substituin- te, refere-se a um radical alquila saturado ramificado, de cadeia reta ou cíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano original. O termo “alcanila” inclui “cicloalcanila” como definido aqui a seguir. Os grupos alcanila típicos incluem, porém, sem limitação, metanila; etanila; propanilas tais como propan-1-ila, propan-2-ila (isopropil), ciclopropan-1-ila etc.; butanilas tais como butan-1-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metil-propan-1-ila (isobutila), 2-metil-propan-2-ila (t-butila), ciclobutan-1-ila etc. e similares.

[00023] “Alquenila”, por si mesmo ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se a um radical alquila ramificado não saturado, de cadeia reta ou cíclico que possua pelo menos uma dupla ligação de carbono- carbono derivada da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alceno original. O termo “alquenila” inclui “cicloalquenila” como definido aqui a seguir. The grupo pode estar na conformação cis ou trans ao redor da (s) dupla (s) ligação (ligações). Os grupos alquenila típicos incluem, porém, sem limitação, etenila; prope- nilas tais como prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila (alila), prop-2-en-2-ila, cicloprop-1-en-1-ila; cicloprop-2-en-1-ila; butenilas tais como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en- 1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3-dien- 2-ila, ciclobut-1-en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1-ila, etc. e similares.

[00024] “Alquinila”, por si mesmo ou como parte de outro substi- tuinte refere-se a um radical alquila ramificado não saturado, de cadeia reta ou cíclico que possua pelo menos uma ligação tripla de carbono- carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alquino original. Os grupos alquinila típicos incluem, porém, sem limitação, propinilas tais como prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila etc.; butinilas tais como but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1-ila etc. e similares.

[00025] “Alcóxi”, por si mesmo ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical de fórmula -O-R199, em que R199 é alquila ou alquila substituída como definido neste caso.

[00026] “Acila” por si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -C(O)R200, em que R200 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída como definido neste caso. Exemplos representativos incluem, porém, sem limitação, formila, acetila, ciclohe- xilcarbonila, ciclohexilmetilcarbonila, benzoíla, benzilcarbonila e similares.

[00027] “Arila”, por si mesmo ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema aromático original, como definido neste caso. Os grupos arila típicos incluem, porém, sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e similares. Em algumas modalidades, um grupo arila compreende de 6 a 20 átomos de carbono (C6-C20 arila), isto é, um anel arila com 6 a 20 elementos. Em outras modalidades, um grupo arila compreende de 6 a 15 átomos de carbono (C6-C15 arila), isto é, um anel arila com 6 a 15 elementos. Em outras modalidades ainda, um grupo arila compreende de 6 a 10 átomos de carbono (C6-C10 arila), isto é, um anel arila com 6 a 10 elementos.

[00028] “Arilalquila” ou “aralquila” por si mesmo ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligantes a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um grupo arila como definido neste caso. Isto é, um grupo arilalquila ou aralquila é composto de um grupo arila conectado a um grupo alquileno que também está ligado a outra parte de uma molécula. O grupo alquileno no grupo arilalquila ou aralquila pode ser um alquileno que possua 1 a 12 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono. Os grupos arilalquila típicos incluem, porém, sem limitação, benzila, 2-feniletan-1-ila, 2-fenileten-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1- ila, 2-naftileten-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1-ila e similares. Quando são pretendidos os grupamentos alquila específicos, é usada a nomenclatura arilalcanila, arilalquenila e/ou arilalquinila. Em algumas modalidades, um grupo arilalquila é (C6-C30) arilalquila, por exemplo, o grupamento alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arialquila é (C1C10) alquila e o grupamento arila é (C6-C20) arila. Em outras modalidades, um grupo arilalquila é (C6-C20) arilalquila, por exemplo, o grupamento alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arialquila é (C1-C9) alquila e o grupamento arila é (C6-C12) arila. Em outras modalidades ainda, um grupo arilalquila é (C6-C15) arilalquila, por exemplo, o grupamento alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arialquila é (C1-C5) alquila e o grupamento arila é (C6-C10) arila.

[00029] “Cicloalquila” ou “Carbociclila”, por si mesmo ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquila cíclico saturado ou não saturado, como definido neste caso. De modo semelhante, “Cicloal- quileno” ou “Carbociclileno”, por si mesmo ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquileno cíclico saturado ou não saturado, como definido neste caso. Quando se pretende um nível de saturação específico, é usada a nomenclatura “cicloalcanila”, “cicloal- quenila” ou “cicloalquinila”.

[00030] Os grupos cicloalquila típicos incluem, porém, sem limita- ção, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano e similares. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila compreende desde 3 até 10 átomos no anel (C3-C10cicloalquila). Em outras modalidades, o grupo cicloalquila compreende desde 3 até 7 átomos no anel (C3-C7 cicloalquila). O cicloalquila também pode ser substituído por um ou mais heteroátomos inclusive, porém não limitados a, N, P, O, S e Si, que se ligam aos átomos de carbono do cicloalqui- la por meio de uma ligação monovalente ou multivalente.

[00031] “Heteroalquila”, “Heteroalcanila”, “Heteroalquenila” e “Hete- roalquinila”, por si mesmos ou como parte de outros substituintes, referem-se a grupos alquila, alcanila, alquenila e alquinila, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados), são cada um, independentemente um do outro, substituídos com os mesmos ou diferentes grupos heteroátomos ou heteroatômicos. De modo semelhante, “Heteroal- quileno”, “Heteroalcanileno”, “Heteroalquenileno” e “Heteroalquinileno”, por si mesmos ou como parte de outros substituintes, referem-se a grupos alquileno, alcanileno, alquenileno e alquinileno, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados), são cada um, independentemente um do outro, substituídos com os mesmos ou diferentes grupos heteroátomos ou heteroatômicos. Os grupos heteroátomos ou heteroa- tômicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, porém, sem limitação, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, - S(O)2NH- e similares e combinações dos mesmos. Os grupos heteroáto- mos ou heteroatômicos podem estar colocados em qualquer posição interna dos grupos alquila, alquenila ou alquinila. Os grupos heteroa- tômicos típicos que podem ser incluídos nestes grupos incluem, porém, sem limitação, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR201R202-, =N-N=, -N=N-, - N=N-NR203R204, -PR205-, -P(O)2-, -POR206-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, - SnR207R208- e similares, em que R201, R202, R203, R204, R205, R206, R207 e R208 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloheteroalquila, cicloheteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída.

[00032] “Cicloheteroalquila” ou “Heterociclila”, por si mesmo ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquila cíclico saturado ou não saturado em que um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com o mesmo ou com um heteroátomo diferente. De modo semelhante, “Cicloheteroalquileno” ou “Heterocicli- leno”, por si mesmo ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical alquileno cíclico saturado ou não saturado em que um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com o mesmo ou com um heteroátomo diferente. O cicloheteroalquila também pode ser substituído por um ou mais heteroátomos inclusive, porém não limitados a, N, P, O, S e Si, que se ligam aos átomos de carbono do cicloheteroalqui- la por uma ligação monovalente ou multivalente. Os heteroátomos típicos para substituir o (s) átomo (s) de carbono incluem, porém, sem limitação, N, P, O, S, Si etc. Quando se pretende um nível de saturação específico, é usada a nomenclatura “cicloheteroalcanila” ou “ciclohete- roalquenila”. Os grupos cicloheteroalquila típicos incluem, porém, sem limitação, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidi- na, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinu- clidina e similares. Em algumas modalidades, grupo cicloheteroalquila compreende desde 3 até 10 átomos no anel (cicloheteroalquila com 3-10 elementos). Em outras modalidades, o grupo cicloalquila compreende desde 5 até 7 átomos no anel (cicloheteroalquila com 5-7 elementos). Um grupo cicloheteroalquila pode ser substituído em um heteroátomo, por exemplo, em um átomo de nitrogênio, com um grupo (C1-C6) alquila. Como exemplos específicos, N-metil-imidazolidinila, N-metil-morfolinila, N-metil-piperazinila, N-metil-piperidinila, N-metil-pirazolidinila e N- metil-pirrolidinila estão incluídos na definição de “cicloheteroalquila.” Um grupo cicloheteroalquila pode estar ligado ao restante da molécula por um átomo de carbono no anel ou por um heteroátomo no anel.

[00033] Em uma modalidade, heterociclila inclui “azaciclila” que representa um heterociclo que possui um ou mais átomos de nitrogênio no anel. Um azaciclila também pode conter outro (s) heteroátomo (s) adicional (ais), tal(is) como oxigênio e enxofre. Um azaciclila pode ser um anel com quatro, cinco, seis, sete ou oito elementos possuindo um ou mais átomos de nitrogênio, tais como azetidina, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, diazepan, azepan, diazocano e azocano.

[00034] “Compostos” referem-se a compostos abrangidos pela Fórmula estrutural aqui descrita, tais como (I), (la), (lb), (Ic), (Id) e (Ie) e inclui quaisquer compostos específicos dentro destas formulas cuja estrutura é aqui descrita. Os compostos podem ser identificados por sua estrutura química e/ou por seu nome químico. Quando a estrutura química e o nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto. Os compostos descritos neste caso podem conter um ou mais centros quirais e/ou duplas ligações e, portanto, podem existir como estereoisômeros, tais como isômeros com dupla ligação (isto é, isômeros geométricos), enanciômeros ou diaeste- reômeros. Consequentemente, as estruturas químicas aqui representadas abrangem todos os enanciômeros e estereoisômeros possíveis dos compostos ilustrados inclusive a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enanciomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enancioméricas e estereoisomé- ricas. As misturas enancioméricas e estereoisoméricas podem ser separadas em seus componentes enanciômeros ou estereoisômeros usando-se técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas do perito na técnica. Os compostos também podem existir em diversas formas tautoméricas inclusive na forma de enol, na forma ceto e misturas das mesmas. Consequentemente, as estruturas quími- cas representadas neste caso abrangem todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados. O termo “tautômero” como usado neste caso refere-se a isômeros que variam de um para outro com grande facilidade de modo que eles podem existir juntos em equilíbrio. Em geral, os compostos podem ser hidratados, solvatados ou como N- óxidos. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para usos considerados aqui e se pretende que estejam dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, precisava ser entendido, quando forem ilustradas estruturas parciais dos compostos, que os parênteses indicam o ponto de ligação da estrutura parcial ao resto da molécula.

[00035] “Halo”, por si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -F, -CI, -Br ou -I.

[00036] “Heteroarila”, por si mesmo ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo isolado de sistemas de anel heteroaromáticos originais, como definido neste caso. Os grupos heteroarila típicos incluem, porém, sem limitação, grupos derivados de acridina, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocrome- no, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridi- na, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e similares. Em algumas modalidades, o grupa heteroarila compreende desde 5 até 20 átomos no anel (heteroarila com 5-20 elementos). Em outras modalidades, o grupa heteroarila compreende desde 5 até 10 átomos no anel heteroarila com 5-10 elementos). Exemplos de grupos heteroarila incluem aqueles derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol e pirazina.

[00037] “Heteroarilalquila” por si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligantes a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um grupa hetero- arila. Isto é, um grupa heteroarilalquila é composto de um grupa hete- roarila conectado a um grupo alquileno que também está ligado à outra parte de uma molécula. O grupo alquileno no grupa heteroarilalquila pode ser um alquileno que possui 1 a 12 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono. Quando se pretendem grupamentos alquila específicos, é usada a nomenclatura heteroarilal- canila, heteroarilalquenila e/ou heteroarilalquinila. Em algumas modalidades, o grupa heteroarilalquila é um heteroarilalquila com 6-21 elementos, por exemplo, o grupamento alcanileno, alquenileno ou alquinileno da heteroarilalquila é (C1-C6) alquileno e o grupamenta heteroarila é um heteroarila de 5-15 elementos. Em outras modalidades, a heteroarilalquila é um heteroarilalquila de 6-13 elementos, por exemplo, o grupamento alcanileno, alquenileno ou alquinileno é (C1-C3) alquileno e o grupamenta heteroarila é um heteroarila de 5-10 elementos.

[00038] “Grupo protetor” refere-se a um grupamento de átomos que quando ligado a um grupo funcional reativo em uma molécula mascara, reduz ou evita a reatividade do grupo funcional. Exemplos de grupos protetores podem ser encontrados em Green e outros, “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2a. ed. 1991) e Harrison e outros, “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley e Sons, 1971-1996). Os grupos amino protetores representativos incluem, porém, sem limitação, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (“CBZ”), tert-butoxicarbonila (“Boc”), trimetilsilila (“TMS”), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (“SES”), grupos tritila e tritila substituíi- dos, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (“FMOC”), nitro- veratriloxicarbonila (“NVOC”) e similares. Os grupos hidróxi protetores representativos incluem, porém, sem limitaçãoqueles em que o grupo hidróxi é acrilado ou alquilado tais como benzila e éteres de tritila assim como éteres de alquila, éteres de tetrahidropiranila, éteres de trialquilsi- lila e éteres de alila.

[00039] “Sal” refere-se a um sal de um composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto original. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiôni- co, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfô- nico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-cloro benzenossulfônico, ácido 2-naftalenos- sulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidro- xinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon de metal, por exemplo, por um íon de metal alcalino, por um íon de metal alcalino terroso ou por um íon de alumínio ou coordenados com uma base orgânica tais como etanolami- na, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares.

[00040] “Solvato” significa um composto formado por solvatação (a combinação de moléculas de solvente com moléculas ou íons do soluto) ou um agregado que consiste em um íon de soluto ou molécula, isto é, um composto da presente invenção, com uma ou mais moléculas de solvente. Quando a água for o solvente, o solvato correspondente é “hidrato”.

[00041] “N-óxido”, também conhecido como óxido de amina ou N- óxido de amina, significa um composto que deriva de um composto da presente invenção por oxidação de um grupo amina do composto da presente invenção. Um N-óxido tipicamente contém o grupo funcional R3N+-O- (às vezes escrito como R3N=O ou R3NO).

[00042] “Substituído”, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado são cada um, independentemente um do outro, substituído com o (s) mesmo (s) ou substituinte (s) diferente (s). O termo “opcionalmente substituído” significa substituído ou não substituído. Por exemplo, um anel azacíclico opcionalmente substituído significa que o anel azacíclico pode ser substituído ou não substituído. Os grupos substituintes úteis para substituir átomos de carbono saturados no grupo ou no radical especificado incluem, porém, sem limitação, -Ra, halo, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, trihalometila, - CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)22Rb, -S(O)2NRb, - S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, - P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, - C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, - OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, - NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e - NRbC(NRb)NRcRc, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, heteroalquila, cicloheteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra e cada Rc é independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rcs podem ser considerados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um cicloheteroalquila com 4, 5, 6 ou 7 elementos que podem opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou de diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Como exemplos específicos, entende-se que -NRcRc inclui - NH2, -NH-alquila, N-pirrolidinila e N-morfolinila. Como outro exemplo específico, entende-se que um alquila substituída inclui -alquileno-O- alquila, -alquileno-heteroarila, -alquileno-cicloheteroalquila, -alquileno- C(O)ORb, -alquileno-C(O)NRbRb e -CH2-CH2-C(O)-CH3. Um ou mais grupos substituintes, considerados juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel cíclico inclusive cicloal- quila e cicloheteroalquila.

[00043] De modo semelhante, os grupos substituintes úteis para substituir átomos de carbono não saturados no grupo ou radical especificado incluem, porém, sem limitação, -Ra, halo, -O-, -ORb, -SRb, -S-, - NRcRc, trihalometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, - S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, - P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, - C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, - OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, - NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e - NRbC(NRb)NRcRc, em que Ra, Rb e Rc são como definidos anteriormente.

[00044] Os grupos substituintes úteis para substituir átomos de nitrogênio nos grupos heteroalquila e cicloheteroalquila incluem, porém, sem limitação, -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, trihalomethila, -CF3, - CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, - OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, - C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, - OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb e -NRbC(NRb)NRcRc, em que Ra, Rb e Rc são como definidos anteriormente.

[00045] Os grupos substituintes das listas acima úteis para substituir outros grupos ou átomos especificados serão evidentes para os peritos na técnica.

[00046] Os substituintes citados antes como representados pelas formulas químicas também são facilmente reconhecidos por seus nomes químicos conhecidos de um perito na técnica. Por exemplo, aqueles substituintes incluem alquila, heteroalquila, halo, hidroxila, alcóxi, amino, alquilamino, ciano, nitro, haloalquila, ácido carboxílico, amida, éster, acila, tiol, alquiltio, sulfonamida etc.

[00047] Os substituintes usados para substituir um grupo especificado também podem ser substituídos, tipicamente com um ou mais dos mesmos ou de diferentes grupos selecionados entre os vários grupos especificados acima.

[00048] “Tratar” ou “tratamento” de qualquer estado, doença ou distúrbio refere-se à melhoria do estado, da doença ou do distúrbio (isto é, interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento do estado, da doença ou do distúrbio ou pelo menos de um dos sintomas clínicos dos mesmos). Em outras modalidades “tratar” ou “tratamento” refere-se à melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discer- nível pelo paciente. Em outras modalidades ainda, “tratar” ou “tratamento” refere-se à inibição do estado, da doença ou do distúrbio seja fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em outras modalidades ainda, “tratar” ou “tratamento” refere-se ao retardamento do início do estado, da doença ou do distúrbio.

[00049] “Quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do presente composto que, quando administrado a um paciente para tratar um estado de saúde, uma doença ou um distúrbio, é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado, a doença ou o distúrbio. A “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do composto, do estado, da doença ou do distúrbio e de sua gravidade e da idade, do peso etc., do paciente a ser tratado. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz é diferente da quantidade de modulação do sabor, tal como uma quantidade de modulação do receptor do sabor doce, uma quantidade de modulação do ligante do receptor do sabor doce, uma quantidade de modulação do receptor do sabor doce ou uma quantidade de modulação do sabor doce ou uma quantidade de agente flavorizante do sabor doce.

[00050] “Veículo” refere-se a um diluente, um adjuvante, um excipi- ente ou um carreador com o qual é administrado um composto.

[00051] Como usado neste caso, uma “composição que pode ser in- gerida” inclui qualquer substância que, sozinha ou juntamente com outra substância, pode ser considerada pela boca se é pretendida para consumo ou não. A composição que pode ser ingerida inclui tanto “produtos alimentícios ou para bebida” como “produtos não comestíveis”. Por “produtos alimentícios ou para bebida” entende-se qualquer produto comestível que se pretende sirva para consumo por seres humanos ou animais, inclusive sólidos, semissólidos ou líquidos (por exemplo, bebidas). O termo “produtos não comestíveis” ou “composição não comestível” inclui qualquer produto ou composição que possa ser ingerida por seres humanos ou animais para finalidades que não sejam consumo ou como alimento ou bebida. Por exemplo, o produto não comestível ou a composição não comestível inclui suplementos, nutra- cêuticos, produtos alimentícios funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado que se reivindicou que possua propriedades de promoção de saúde e/ou de prevenção de doenças além da função nutricional básica de suprimento de nutrientes), medicações farmacêuticas e de venda no balcão da farmácia, produtos para cuidado oral tais como dentifrícios e colutórios, produtos cosméticos tais como bálsamos adoçados para os lábios e outros produtos para cuidado pessoal que podem ou não conter algum adoçante.

[00052] Um “veículo ou excipiente aceitável para ingestão” é um meio e/ou uma composição que é usada para preparar uma forma de dosagem dispersa desejada do composto da invenção, para administrar o composto da invenção em uma forma dispersa/diluída, de modo que a eficiência biológica do composto da invenção seja maximizada. O meio e/ou a composição pode estar em qualquer forma dependendo do uso pretendido de um produto, por exemplo, sólido, semissólido, líquido, pasta, gel, loção, creme, suspensão de material espumoso, solução ou quaisquer combinações dos mesmos (tal como um líquido que contém conteúdo sólido). Os veículos aceitáveis para ingestão incluem muitos ingredientes alimentícios comuns, tal como água no pH neutro, ácido ou básico, sucos de frutas ou de vegetais, vinagre, marinados, cerveja, vinho, água natural /emulsões gordurosas tais como leite ou leite condensado, óleos e gorduras comestíveis, ácidos graxos e seus alquil ésteres, oligômeros de propileno glicol de baixo peso molecular, gliceril ésteres de ácidos graxos e dispersões ou emulsões de tais substâncias hidrófobas em meios aquosos, sais tal como cloreto de sódio, farinhas de trigo, solventes tal como etanol, diluentes sólidos comestíveis tais como vegetais em pó ou farinhas ou outros veículos líquidos; auxiliares de dispersão ou de suspensão; agentes tenso ativos; agentes isotônicos; agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes; aglutinantes de sólido; lubrificantes e similares.

[00053] De acordo com a presente invenção, um receptor quimios- sensorial pode ser qualquer receptor associado com a sensação quimi- ossensorial ou a transdução de sinal acionada por ligante quimiossen- sorial, por exemplo, por receptores de sabor ou por receptores relacionados ao sabor expressos nas papilas gustativas ou órgãos internos do corpo, tal como trato gastrointestinal etc. Em uma modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à superfamília de receptor da 7-transmembrana ou receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Em outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que realiza a transdução de sinal por meio de uma ou mais proteínas G. Ainda em outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à família C ou à classe C de GPCRs. Ainda em outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um receptor que pertence à família T1R. Ainda em outra modalidade, um receptor qui- miossensorial é um receptor de T1R1, T1R2, T1R3 ou suas equivalências ou variâncias ou uma combinação das mesmas. Ainda em outra modalidade, um receptor quimiossensorial é um hetero-dímero de T1R2 e T1R3 ou suas equivalências ou variâncias.

[00054] Um “modulador” neste caso refere-se a um composto ou a um sal ou solvato aceitável para ingestão do mesmo, que modula (aumenta) a ativação de um receptor em particular, de preferência o receptor quimiossensorial, por exemplo, T1R2/T1R3. Neste caso, tais moduladores irão melhorar a ativação de um receptor quimiossensorial por seu ligante. Tipicamente o “modulador” será específico para um ligante em particular, isto é, ele não irá melhorar a ativação de um receptor quimiossensorial por ligantes quimiossensoriais sem ser o ligante ou os ligantes quimiossensoriais em particular relacionados. Alguns moduladores, em sua concentração para melhoria do ligante, não resultam na ativação do receptor em particular por si mesmos. Isto é, as concentrações que melhoram o ligante destes moduladores são níveis de concentração dos moduladores que aumentam ou melhoram a ativação de um receptor em particular por um ligante sem ativar substancialmente o receptor em particular pelos próprios moduladores. Em algumas modalidades, certos moduladores, quando usados a uma concentração mais alta do que a concentração de melhoria do ligante, também pode ativar um receptor em particular por si mesmos além de modular (por exemplo, aumentar ou melhorar) a ativação do receptor. Por exemplo, certos moduladores, quando usados a uma concentração mais alta do que a concentração de melhoria do ligante, podem ser adoçantes (isto é, agente / entidade flavorizante do sabor doce) da mesma forma. Em outras modalidades, certos moduladores podem ativar um receptor em particular por si mesmos além de modular (por exemplo, aumentar ou melhorar) a ativação do receptor simultaneamente à mesma concentração. Em outras palavras, certos moduladores também são adoçantes (isto é, agente / entidade flavorizante do sabor doce) ao mesmo tempo.

[00055] Um “sabor” neste caso refere-se à percepção de sabor em um indivíduo, que inclui doce, ácido, salgado, amargo e umami. O indivíduo pode ser um ser humano ou um animal.

[00056] Um “agente flavorizante” neste caso refere-se a um composto ou ao sal ou solvato aceitável para ingestão do mesmo que induz um sabor ou gosto em um ser humano ou um animal. O agente flavorizante pode ser natural, semissintético ou sintético.

[00057] Um “modificador de sabor” ou “agente modificador de sa- bor” neste caso refere-se a um composto ou ao sal ou solvato aceitável para ingestão do mesmo que modifica, inclusive potenciando e/ou induzindo, os sabores de um agente flavorizante em um animal ou em um ser humano.

[00058] Um “modulador de sabor” neste caso refere-se a um composto ou sal aceitável para ingestão do mesmo que modula (potencia) e/ou multiplica os sabores de um agente flavorizante ou de uma composição que pode ser ingerida que compreende o agente flavorizante.

[00059] Um “sabor doce” refere-se ao sabor doce tipicamente induzido pelo açúcar, tal como frutose, em um animal ou em um ser humano.

[00060] Um “agente flavorizante doce”, uma “entidade de sabor doce”, “adoçante” ou “composto doce” aqui se refere a um composto ou a um sal aceitável para ingestão do mesmo que provoca um sabor doce detectável em um indivíduo, por exemplo, frutose ou um composto que ativa um receptor de T1R2/T1R3 em vitro. O indivíduo pode ser um ser humano ou um animal.

[00061] Um “modificador de sabor doce” ou “um agente modificador de sabor doce” neste caso se se refere a um composto ou a um sal ou solvato aceitável para ingestão do mesmo que modifica, inclusive poten- ciando, induzindo ou bloqueando o sabor doce de um agente flavorizan- te doce em um animal ou em um ser humano. O modificador de sabor doce inclui tanto um agente modulador de sabor doce como um agente flavorizante doce.

[00062] Um “modulador de sabor doce” ou um “agente de modulação de sabor doce” neste caso se refere um agente modulador de um sabor doce em que o termo modulador é o mesmo como definido acima.

[00063] Um “composto ativador de receptor do sabor doce” ou “ago- nista do receptor de sabor doce” neste caso se refere a um composto que ativa um receptor de sabor doce, tal como um receptor T1R2/T1R3. Um exemplo de composto ativador de um receptor de sabor doce é um adoçante, tal como frutose.

[00064] Um “composto modulador de sabor doce” neste caso refere- se a um composto que modula (ativa, bloqueia ou melhora/reduz a ativação de) um receptor de sabor doce, tal como um receptor T1R2/ T1R3. Por exemplo, um composto modulador de sabor doce pode poten- ciar o efeito de um composto ativador de receptor do sabor doce, por exemplo, frutose.

[00065] O presente composto modulador de sabor doce, em sua concentração de melhoria de ligante de uso, pode ou não resultar em ativação do receptor particular por si mesmos. Alguns dos compostos moduladores receptores de sabor doce ou moduladores de sabor doce, também podem ativar um receptor em particular por si mesmos além de modular (aumentar) a ativação do receptor. Por exemplo, alguns dos compostos moduladores receptores de sabor doce ou moduladores de sabor doce também podem ativar um receptor de sabor doce, tal como um receptor T1R2/T1R3, que age como os agonistas receptores.

[00066] Uma “quantidade de modulação de sabor doce” neste caso se refere a uma quantidade de um composto de Fórmula (I) que seja suficiente para modular o sabor doce em uma composição que pode ser ingerida ou um precursor da mesma, suficientemente para ser percebida por um indivíduo humano. Em muitas modalidades da invenção, pelo menos aproximadamente 0,001 ppm do presente composto seria necessário estar presente para que a maioria dos indivíduos humanos percebesse uma modulação do sabor doce de uma composição que pode ser ingerida que compreende o presente composto. Uma ampla faixa de concentração que seria tipicamente empregada para fornecer economicamente um grau desejável de modulação de sabor doce pode ser de desde aproximadamente 0,001 ppm até 100 ppm ou uma faixa limitada de desde aproximadamente 0,1 ppm até aproximadamente 10 ppm. As faixas alternativas de quantidades de modulação de sabor doce podem ser de desde aproximadamente 0,01 ppm até aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0.05 ppm até aproximadamente 15 ppm, de desde aproximadamente 0,1 ppm até aproximadamente 5 ppm ou de desde aproximadamente 0,1 ppm até aproximadamente 3 ppm. Em algumas modalidades, a quantidade de modular o sabor doce é a quantidade correspondente à (s) concentração (ões) de melhoria do ligante de moduladores de sabor doce da presente invenção.

[00067] “Uma quantidade de modulação de receptor de sabor doce” neste caso refere-se a uma quantidade de um composto que seja suficiente para modular (ativar, melhorar ou bloquear) uma proteína receptora de sabor doce. Em muitas modalidades da invenção, uma quantidade moduladora de receptor de sabor doce é de pelo menos aproximadamente 10 nM ou de pelo menos aproximadamente 100 nM (isto é, aproximadamente 0,1 μM) ou pelo menos aproximadamente 1 μM ou pelo menos aproximadamente 10 μM. Uma “quantidade de receptor T1R2/T1R3 de modulação ou de ativação” é uma quantidade de composto que é suficiente para modular ou ativar um receptor T1R2/T1R3. Um “receptor de sabor doce” é um receptor de sabor que pode ser modulado por um composto doce. De preferência o receptor de sabor doce é um receptor acoplado à proteína G mais preferivelmente o receptor de sabor doce é um receptor T1R2/T1R3. Compostos

[00068] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto que possui a Fórmula estrutural (I):

ou um sal ou um solvato do mesmo; em que

[00069] A é um anel azacíclico com quatro, cinco, seis, sete ou oito elementos opcionalmente substituído;

[00070] X é uma ligação covalente ou -NR1-;

[00071] R1 é hidrogênio ou C1 a C6 alquila; e

[00072] Y é alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, hetero- ciclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila ou hete- roarilalquila substituída.

[00073] Em uma modalidade da presente invenção, a Fórmula (I) não inclui os seguintes compostos:

[00074] Em uma modalidade de Fórmula (I), X é NH.

[00075] Em uma modalidade de Fórmula (I), X é uma ligação covalente.

[00076] Em uma modalidade de Fórmula (I), A é um anel azacíclico com cinco, seis ou sete elementos opcionalmente substituído. Em uma modalidade de Fórmula (I), A é um anel azacíclico com seis elementos opcionalmente substituído. Em uma modalidade de Fórmula (I), A é uma piperidina opcionalmente substituída.

[00077] Em uma modalidade de Fórmula (I), o composto pode ser representado pela Fórmula estrutural (la):

em que,

[00078] m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;

[00079] n é 0, 1, 2 ou 3; com a condição de que m+n é maior do que 1 e menor do que 7;

[00080] q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; com a condição de que q é menor do que m+n;

[00081] X é uma ligação covalente ou -NR1-;

[00082] R1 é hidrogênio ou C1 a C6 alquila;

[00083] Y é alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, hetero- ciclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila ou hete- roarilalquila substituída; e

[00084] cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, heteroalquila, halo, hidroxila, alcóxi, amino, alqui- lamino, ciano, nitro, haloalquila, ácido carboxílico, amida, éster, acila, tiol, alquiltio e sulfonamida.

[00085] Em uma modalidade de Fórmula (la), X é NH.

[00086] Em uma modalidade de Fórmula (la), X é uma ligação covalente.

[00087] Em uma modalidade de Fórmula (la), m é 1, 2, 3 ou 4 e n é 0, 1 ou 2.

[00088] Em uma modalidade de Fórmula (la), q é 1, 2 ou 3.

[00089] Em uma modalidade de Fórmula (la), q é 0.

[00090] Em uma modalidade de Fórmula (la), m é 4 e n é 0; ou m é 3 e n é 1 ou m e n são ambos 2.

[00091] Em uma modalidade de Fórmula (la), o composto pode ser representado pela Fórmula estrutural (lb):

em que,

[00092] Y é alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, hetero- ciclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila ou hete- roarilalquila substituída.

[00093] Em uma modalidade de Fórmula (la), o composto pode ser representado pela Fórmula estrutural (Ic):

[00094] em que,

[00095] Y é alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, hetero- ciclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila ou hete- roarilalquila substituída.

[00096] Em uma modalidade de Fórmula (la), o composto pode ser representado pela Fórmula estrutural (Id):

em que,

[00097] Y é alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, hetero- ciclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila ou hete- roarilalquila substituída.

[00098] Em uma modalidade de Fórmula (la), o composto pode ser representado pela Fórmula estrutural (Ie):

em que,

[00099] Y é alquila, alquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, hetero- ciclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila ou hete- roarilalquila substituída.

[000100] Em uma modalidade de Fórmula (lb), (Ic), (Id) ou (Ie), Y é C1 a C12 alquila, C1 a C12 alquila substituída, C1 a C12 heteroalquila ou C1 a C12 heteroalquila substituída.

[000101] Em uma modalidade de Fórmula (lb), (Ic), (Id) ou (Ie), Y é carbociclila com três a dez elementos, carbociclila com três a dez elementos substituídos, heterociclila com três a dez elementos ou heteroci- clila com três a dez elementos substituídos.

[000102] Em uma modalidade de Fórmula (lb), (Ic), (Id) ou (Ie), Y é arila com seis a quinze elementos, arila com seis a quinze elementos substituídos, heteroarila com cinco a dez elementos, heteroarila com cinco a dez elementos substituídos,

[000103] Em uma modalidade de Fórmula (lb), (Ic), (Id) ou (Ie), Y é - (C1 a C3 alquileno)-arila ou -(C1 a C3 alquileno)-arila substituída.

[000104] Em uma modalidade de Fórmula (lb), (Ic), (Id) ou (Ie), Y é - (C1 a C3 alquileno)-heteroarila ou -(C1 a C3 alquileno)-heteroarila substituída.

[000105] Em uma modalidade de Fórmula (Ic) ou (Ie), Y é C1 a C12 alquila, C1 a C12 alquila substituída, heteroarila com cinco ou seis elementos, heteroarila com cinco ou seis elementos substituídos, -(C1 a C3 alquileno)-(heteroarila com cinco ou seis elementos) ou -(C1 a C3 alquileno)-(heteroarila com cinco ou seis elementos substituídos). Em qualquer uma destas modalidades anteriores, a heteroarila é pirrol, piridina, pirimidina, piridazina ou pirazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em qualquer uma destas modalidades anteriores, a heteroarila é uma piridina opcionalmente substituída.

[000106] Em uma modalidade de Fórmula (lb) ou (Id), Y é C1 a C12 alquila, C1 a C12 alquila substituída, C1 a C12 heteroalquila ou C1 a C12 heteroalquila substituída. Em qualquer uma destas modalidades anteriores, o C1 a C12 alquila opcionalmente substituído ou o C1 a C12 heteroalquila podem ser de cadeia reta ou ramificada.

[000107] Em uma modalidade de Fórmula (lb) ou (Id), Y é cicloalquila com três, quatro, cinco, seis ou sete elementos, cicloalquila substituída com três, quatro, cinco, seis ou sete elementos, heterociclila com cinco, seis ou sete elementos ou heterociclila substituída com cinco, seis ou sete elementos. Em qualquer uma destas modalidades anteriores, o cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou ciclo- heptila, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em qualquer uma destas modalidades anteriores, o heterociclila é tetrahidrofuano ou tetrahidropirano, cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[000108] Em uma modalidade de Fórmula (lb) ou (Id), Y é fenila ou fenila substituída.

[000109] Em uma modalidade de Fórmula (lb) ou (Id), Y é um hetero- arila monocíclico com cinco ou seis elementos opcionalmente substituído ou um heteroarila bicíclico com dez a doze elementos opcionalmente substituído. Em qualquer uma destas modalidades anteriores, a hete- roarila é selecionado do grupo que consiste em pirrol, piridina, pirimidi- na, piridazina, pirazina, N-óxido de piridina, quinolina, imidazopiridina e pirazolopiridina, cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[000110] Em uma modalidade de Fórmula (lb) ou (Id), Y é -CH2-fenila ou -C(CH3)2--fenila substituída.

[000111] Em uma modalidade de Fórmula (lb) ou (Id), Y é -CH2- heteroarila ou -C(CH3)2-heteroarila substituída. Em qualquer uma destas modalidades anteriores, a heteroarila é pirrol, piridina, pirimidi- na, piridazina ou pirazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em qualquer uma destas modalidades anteriores, a heteroarila é piridina opcionalmente substituída.

[000112] Em certas modalidades específicas de Fórmula (I), o composto é selecionado do grupo que consiste em

Composições

[000113] Os presentes compostos podem ser usados por um ou mais métodos da presente invenção, por exemplo, receptores modificadores e seus ligantes associados com sensação ou reação quimiossensorial ou relacionada a quimiossensorial. De acordo com a presente invenção, um método de modular um receptor quimiossensorial e/ou o seu ligante inclui modular a atividade, a estrutura, a função, a expressão e/ou a modificação de um receptor quimiossensorial assim como a modulação, o tratamento ou realizar a medida profilática de um estado, por exemplo, estado fisiológico ou patológico, associados com um receptor quimi- ossensorial. Em geral, um estado fisiológico ou patológico associado a um receptor quimiossensorial inclui um estado de saúde, uma doença ou um distúrbio associado com o receptor quimiossensorial e/ou com o seu ligante, por exemplo, distúrbios gastrointestinais, distúrbios meta-bólicos, distúrbios gastrointestinais funcionais etc. Em uma modalidade, o método inclui aumentar ou potenciar o sabor de doce. Em outra modalidade, o método inclui modular um receptor de sabor doce e/ou seu ligante expresso em lugar do corpo sem ser as papilas gustativas, tal como um órgão interno. Em geral, os compostos da presente invenção, individualmente ou em combinação, podem ser fornecidos em uma composição, tal como, por exemplo, uma composição que pode ser ingerida. Em uma modalidade, o presente composto pode conferir um perfil temporal mais açucarado e/ou um perfil de sabor a uma compo-sição adoçante por combinação de um ou mais do presente composto com um ou mais adoçante na composição adoçante. Em outra modali-dade, o presente composto pode aumentar ou potenciar o sabor doce de uma composição por contato da composição do mesmo com um ou mais presentes compostos para formar uma composição modificada. Em outra modalidade, o presente composto pode estar em uma composição que module os receptores de sabor doce e/ou seus ligantes expressos no corpo sem ser nas papilas gustativas.

[000114] Os compostos de Fórmula (I), (la), (lb), (Ic), (Id), (Ie) e seus vários subgêneros e espécies e seus sais e/ou solvatos, deviam de preferência ser aceitáveis como comestíveis, por exemplo, considerados adequados para o consumo em alimentos ou em bebidas pela perspectiva de conferir ás composições comestíveis não modificadas um sabor doce aperfeiçoado ou agradável e que fossem significativamente tóxicos ou causasse efeitos farmacológicos ou toxicológicos desagradáveis ou indesejáveis em um animal ou em um ser humano às concentrações típicas que são empregadas como agentes flavorizantes para as compo-sições comestíveis.

[000115] Um dos métodos de demonstrar que um composto flavori- zante é aceitável como comestível é ter o composto testado e/ou avaliado por um Expert Panel of the Flavor and Extract Manufactures (FEMA) e declarado como sendo “Generally Recognized As Safe” (“GRAS”). O processo de avaliação de FEMA/GRAS para compostos flavorizantes é complexo, porém bem conhecido dos peritos nas técnicas de preparação de produtos alimentícios, como é discutido por Smith e outros em um artigo intitulado “GRAS Flavoring Substances 21”, Food Technology, 57(5), págs. 46-59, maio de 2003, cujo conteúdo total é aqui incorporado como referência. Além do júri de peritos do FEMA, pode ser formado um júri de peritos qualificados independentes, em disciplinas científicas pertinentes pelo fabricante para avaliar a segurança de um composto específico para status de GRAS. Este processo é conhecido como “auto-determinação de um status de GRAS.” Outro método de demonstrar que um composto flavorizante aceitável como comestível é obter uma revisão favorável pelo WHO/FAO Joint Expert Committee on Food Additives ou JECFA. Também há outros métodos de avaliação, tal como revisão independente pela agência reguladora, o que é de modo geral conhecido dos peritos nas técnicas de preparação de produtos alimentícios.

[000116] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados nas concentrações para melhoria de seus ligantes, por exemplo, concentrações muito baixas da ordem de algumas partes por milhão, em combinação com um ou mais adoçantes conhecidos, naturais ou artificiais, de modo a reduzir a concentração do adoçante conhecido necessária para preparar uma composição que pode ser ingerida que possua o grau de doçura desejado.

[000117] Em uma modalidade da presente invenção, os presentes compostos podem potenciar, isto é, intensificar ou multiplicar, a doçura de um adoçante sob uma ampla faixa de pH, por exemplo, desse o pH inferior até o pH neutro. O pH inferior e o pH neutro inclui, porém, sem limitação, um pH de desde aproximadamente 2,1 até aproximadamente 8,5; desde aproximadamente 2,3 até aproximadamente 8,0; desde aproximadamente 2,5 até aproximadamente 7,5 e desde aproximada-mente 2,6 até aproximadamente 7,3. Em uma modalidade, os presentes compostos podem potenciar, isto é, intensificar ou multiplicar, a doçura de um adoçante em uma faixa de pH de desde 2,8 até aproximadamente 7,1. Em certas modalidades, os presentes compostos podem potenciar a doçura percebida de uma concentração fixa de um adoçante em testes de sabor a uma concentração do composto de aproximadamente 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM ou 10 μM tanto a um valor de pH baixo como até neutro. Em certas modalidades, o fator de potenciação dos presentes compostos no pH inferior é substancialmente similar ao fator de poten-ciação dos compostos no pH neutro. Tal propriedade coerente de poten-ciação do sabor doce sob uma ampla faixa de pH torna os presentes compostos bons candidatos para um amplo uso em uma ampla variedade de alimentos e bebidas.

[000118] Os adoçantes conhecidos ou artificiais comumente conheci-dos ou para uso em tais combinações de adoçantes incluem, porém, sem limitação, os adoçantes sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições adoçantes que compreendem açúcares naturais, tais como xarope de milho (inclusive xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou adoçantes concentrados derivados de fontes naturais de frutas e de vegetais, adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e similares e adoçantes artificiais tais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Os adoçantes também incluem ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados do aspartame, glicose, D-triptófano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenado (HGS), hidroli- sado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos doces à base de Stevia, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina etc. O termo “adoçantes” também inclui combinações de adoçantes como descrito neste caso.

[000119] Em uma modalidade, o presente composto é adicionado a uma composição não comestível ou a um produto não comestível, tais como suplementos, nutracêuticos, produtos alimentícios funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado reivindicado para possuir propriedades promotoras de saúde e/ou de prevenção de doenças além da função nutricional básica de fornecimento de nutrientes), produto farmacêutico, produto vendido no balcão da farmácia (OTC), produto para cuidado oral, produtos cosméticos tais como bálsamos adoçados para os lábios e outros produtos para cuidado pessoal.

[000120] Em geral, o produto vendido no balcão da farmácia (OTC) e o produto para cuidado oral de modo geral se referem a produtos para uso doméstico e/ou pessoal que podem ser vendidos sem uma prescrição e/ou sem uma consulta a um profissional de medicina. Exemplos dos produtos OTC incluem, porém, sem limitação, Vitaminas e suplementos dietéticos; analgésicos e/ou anestésicos tópicos; remédios contra a tosse, resfriados e alergia; remédios anti-histamínicos e/ou contra alergia e combinações dos mesmos. As vitaminas e os suplementos dietéticos incluem, porém, sem limitação, vitaminas, suplementos dietéticos, bebidas nutritivas tônicas / engarrafadas, vitaminas específicas para crianças, suplementos dietéticos, quaisquer outros produtos de ou referentes a ou que forneçam nutrição e combinações dos mesmos. Os analgésicos e/ou anestésicos tópicos incluem quaisquer cremes / pomadas / géis tópicos usados para aliviar dores superficiais ou profundas, por exemplo, dores musculares; géis dentais; emplastros com ingrediente analgésico e combinações dos mesmos. Os remédios contra a tosse, resfriados e alergia incluem, porém, sem limitação, descongestionantes, remédios contra a tosse, preparações para faringe, produtos de confeitaria medicados, antihistaminas e os remédios contra a tosse, resfriados e alergia específicos para o público infantil e combi-nação de produtos. Os remédios anti-histamínicos e/ou contra alergia incluem, porém, sem limitação, quaisquer tratamentos sistêmicos para febre do feno, alergias nasais, picadas e ferroadas de insetos. Exemplos de produto para cuidado oral incluem, porém, sem limitação, tiras para limpeza da boca, pasta dental, escovas de dentes, colutórios / enxágües dentais, produtos de cuidado para dentadura, refrescantes para a boca, branqueadores dentais domésticos, dentifrícios e fio dental.

[000121] Em outra modalidade, os presentes compostos são adicio-nados a produtos alimentícios ou a bebidas ou a formulações. Exemplos de produtos alimentícios e de bebidas ou de formulações incluem, porém, sem limitação, revestimentos doces, crostas de açúcar ou cober- turas vitrificadas para produtos comestíveis ou a qualquer entidade incluída na categoria de Sopas, na categoria de Alimentos Secos Proces-sados, na categoria de Bebidas, na categoria de Alimentos Prontos, na categoria de Alimentos Enlatados ou em Conserva, na categoria de Alimentos Congelados Processados, na categoria de Alimentos Resfriados Processados, na categoria de Alimentos para Lanche, na categoria de Artigos Assados, na categoria de Produtos de Confeitaria, na categoria de Produtos Laticínios, na categoria de Sorvetes, na categoria de Substitutos para Refeição, na categoria de Massas e Macarrões e na categoria de Molhos, Temperos, Condimentos, na categoria de Alimentos Infantis e/ou na categoria de Pastas para Espalhar.

[000122] Em geral, a categoria de Sopas refere-se a sopas em lata / conservadas, desidratadas, instantâneas, resfriadas, UHT e congeladas. Para a finalidade desta definição sopa (s) significa (m) um alimento preparado com carne, aves, peixes, vegetais, grãos, frutas e outros ingredientes, cozidos em um líquido que podem incluir pedaços visíveis de alguns ou de todos estes ingredientes. Ele pode ser transparente (como um caldo) ou espesso (como uma sopa espessa), homogêneo, em purê ou com pedaços, pronto para servir, semi-condensado ou conden-sado e pode ser servido quente ou frio, como um primeiro prato ou como um prato principal de uma refeição ou como um lanche rápido entre a refeição (ingerido como uma bebida). A sopa pode ser usada como um ingrediente para preparar outros componentes da refeição e pode estar na faixa de caldos para preparar outros componentes da refeição e pode estar na faixa dos caldos (consommé) a molhos (sopas cremosas ou à base de queijo).

[000123] A Categoria de Alimentos Desidratados e Culinários habitu-almente significa: (i) Produtos Auxiliares para Culinária tais como: pós, grânulos, pastas, produtos líquidos concentrados, inclusive caldo concentrado, caldo e produtos semelhantes a caldo em cubos prensados, tabletes ou na forma de pó ou de granulado, que são vendidos separadamente como um produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, molhos e misturas para receitas (sem levar em conta a tecnologia); (ii) Produtos em soluções para refeição tais como: sopas secas desidratadas e congeladas, inclusive misturas desidratadas para sopa, sopas desidratadas instantâneas, sopas desidratadas prontas para cozinhar, preparações desidratadas ou ambientes de pratos já prontos, refeições e entradas para servir individualmente inclusive pratos de massa, de batata e de arroz e (iii) Produtos para adorno de refeição tais como: condimentos, marinados, molhos para saladas, coberturas para saladas, pastas para imersão de salgados, à milanesa, misturas para massa de panquecas, molhos estáveis em armazenagem, molhos para churrasco, misturas para receitas líquidas, concentrados, molhos ou misturas de molhos, inclusive misturas para receita para saladas, comercializadas como um produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, seja desidratado, líquido ou congelado.

[000124] A categoria de bebidas habitualmente significa bebidas, misturas e concentrados para preparação de bebidas, incluído, porém não limitados a, bebidas carbonatadas e não carbonatadas, bebidas alcoólicas e não alcoólicas, bebidas prontas para ingerir, formulações líquidas concentradas para preparação de bebidas tais como sodas e misturas em pó seco para precursor de bebidas. A categoria de Bebidas também inclui as bebidas alcoólicas, os refrigerantes, as bebidas espor-tivas, as bebidas isotônicas e as bebidas quentes. As bebidas alcoólicas incluem, porém não estão limitadas a cerveja, cidra/vinho de pera, FABs, vinhos e bebidas destiladas. Os refrigerantes incluem, porém, sem limitação, carbonatos, tais como carbonatos de cola e sem cola; sucos de frutas, tais como sucos, néctares, bebidas e bebidas flavoriza- das com frutas; água engarrafada, que inclui água mineral gasosa, água de fonte natural e água purificada/ de mesa; bebidas funcionais, que podem ser carbonatadas ou destiladas e incluir bebidas esportivas, energéticas ou elixires; concentrados, tais como concentrados líquidos e em pó em medida, prontos para serem bebidos. As bebidas, quentes ou frias, incluem, porém, sem limitação, café ou café gelado, tal como café recém-preparado, instantâneo e combinado; chá ou chá gelado, tais como chás preto, verde, branco, oolong (tipo de chá chinês) e flavorizado e outras bebidas inclusive pós à base de sabor, de malte ou de plantas, grânulos, blocos ou tabletes misturados com leite ou água.

[000125] A categoria de Alimentos para Lanche de modo geral refere- se a qualquer alimento que possa ser uma refeição leve informal que inclui, porém não se limite a Lanches Doces e Condimentados e barras para lanche. Exemplos de alimentos para lanche incluem, porém, sem limitação, lanches de frutas, lascas/crocantes, lanches extrusados, lascas de tortilha / de milho, pipoca, pretzels, nozes e outros lanches doces e lanches condimentados. Exemplos de barras para lanche incluem, porém, sem limitação, barras de granola/ de muesli, barras para desjejum, barras energéticas, barras de frutas e outras barras para lanche.

[000126] A categoria de Alimentos Assados de modo geral refere-se ao processo de preparar de qualquer produto comestível que envolve exposição ao calor ou à luz solar excessiva. Exemplos de artigos assados incluem, porém, sem limitação, pães, bolos de passas, biscoitos, bolinhos para o chá, cereal, produtos de pastelaria para tostar, produtos de pastelaria, waffles, tortillas, amanteigados, tortas, roscas, tortas de frutas, quiches, bolos, quaisquer alimentos assados e qualquer combinação dos mesmos.

[000127] A categoria de Sorvetes de modo geral refere-se à sobremesa congelada que contém creme e açúcar e flavorizante. Exemplos de sorvetes incluem, porém, sem limitação: sorvete de consumo por impulso (picolé); sorvete para viagem; iogurte congelado e sorvete artesanal; sorvetes à base de soja, de aveia, de feijões (por exemplo, feijão vermelho e feijão da china) e sorvetes à base de arroz.

[000128] A categoria de Produtos de Confeitaria de modo geral refere- se a um produto comestível que possui sabor doce. Exemplos de produ-tos de confeitaria incluem, porém, sem limitação, balas, gelatinas, confeitos de chocolate, confeitos de açúcar, gomas e similares e quaisquer produtos em combinação.

[000129] A categoria de Substitutos para Refeição de modo geral refe-re-se a qualquer alimento que se pretende que substitua as refeições normais, particularmente para as pessoas que possuem preocupações com o condicionamento físico. Exemplos de substitutos para refeição incluem, porém, sem limitação, produtos para emagrecimento e produtos para convalescência.

[000130] A categoria de Refeição Pronta de modo geral refere-se a qualquer alimento que possa ser servido como refeição sem preparação ou processamento extensivo. A refeição pronta inclui produtos que possuem truques na receita adicionados aos mesmos pelo fabricante, resultando em um algo grau de acabamento, finalização e conveniência. Exemplos de refeição pronta incluem, porém, sem limitação, refeições prontas enlatadas / conservadas, congeladas, secas, resfriadas; misturas para jantares; pizza congelada; pizza gelada e saladas preparadas.

[000131] A categoria de Pasta e Macarrão inclui quaisquer pastas e/ou macarrões que incluem, porém não limitados à pasta enlatada, seca e refrigerada/fresca e macarrão sem molho, instantâneo, resfriado, congelado e peticos de macarrão.

[000132] A categoria de Alimentos Enlatados / Conservados inclui, porém, sem limitação, a carne e produtos de carne enlatados / conser-vados, peixe / frutos do mar, vegetais, tomates, feijões, frutas, refeições prontas, sopas, pasta e outros alimentos enlatados / conservados.

[000133] A categoria de Alimentos Congelados Processados inclui, porém, sem limitação, a carne vermelha congelada processada, aves processadas, peixe / frutos do mar processado, vegetais processados, substitutos de carne, batatas, produtos de padaria, sobremesas, refeições prontas, pizza, sopa, macarrão e outros alimentos congelados processados.

[000134] A categoria de Alimentos Secos Processados inclui, porém, sem limitação, a arroz, misturas para sobremesas, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, macarrão sem molho e macarrão instantâneo.

[000135] A categoria de Alimentos Resfriados Processados inclui, po-rém, sem limitação, a carnes resfriadas processadas, produtos de peixe / frutos do mar processados, kits para almoço, frutas frescas cortadas, refeições prontas, pizza, saladas preparadas, sopa, massa fresca e macarrão.

[000136] A categoria de Molhos, Temperos e Condimentos inclui, po-rém não está limitada a massas e purês de tomate, cubos/tabletes de caldo, ervas e temperos, glutamato monossódico (MSG), molhos para servir à mesa, molhos à base de soja, molhos para massa, molhos para umedecer/cozinhar, molhos secos /misturas em pó, ketchup, maionese, mostarda, molhos para salada com temperos, vinagretes, molho grosso para mergulhar salgados, produtos conservados em vinagre e outros molhos, temperos e condimentos.

[000137] A categoria de Alimentos Infantis inclui, porém não está li-mitada à fórmula à base de leite ou de soja e outro alimento infantil preparado, seco.

[000138] A categoria de Pastas para Espalhar inclui, porém não está limitada a geléias e conservas, mel, pastas de chocolate para espalhar, pastas de para espalhar à base de nozes e pastas à base de levedura.

[000139] A categoria de Produto Laticínio de modo geral refere-se a um produto comestível produzido com leite de mamífero. Exemplos de produto laticínio incluem, porém, sem limitação, produtos de leite para beber, queijo, iogurte e bebidas de leite azedo (coalhadas) e outros produtos laticínios.

[000140] Exemplos adicionais para composição comestível, particu-larmente produtos ou formulações alimentícias e bebidas, são fornecidos como a seguir. Exemplos de composições comestíveis incluem um ou mais produtos de confeitaria, confeitos de chocolate, tabletes, pacotes para venda unitária, bombons/pastilhas ensacados, produtos sortidos em caixas, produtos padronizados em caixas, balas em emba- lagem com pontas torcidas, chocolate sazonal, chocolate com brinque-dos, alfajores, outros produtos de confeitaria de chocolate, mentas, mentas padronizadas, balas de menta forte, balas duras, pastilhas, gomas, jujubas e chicletes, toffees, caramelos e nougat, produtos de confeitaria medicados, pirulitos, alcaçuz, outros produtos de confeitaria açucarados, goma, goma para mascar, goma açucarada, goma livre de açúcar, goma funcional, chiclete de bola, pães, pão embalado /industrial, pão não embalado / artesanal, doces, bolos, bolos embala-dos /industriais, bolos não embalados / artesanais, biscoitos, biscoitos com cobertura de chocolate, biscoitos sanduíche, biscoitos recheados, biscoitos condimentados e bolachas, substitutos para os pães, cereais para o desjejum, cereal centeio, cereais para o desjejum da família, flocos, muesli, outros cereais, cereais para o desjejum das crianças, cereais quentes, sorvete, sorvete de consumo por impulso (picolé), sorvete de laticínio em uma única porção, sorvete à base de água em uma única porção, sorvete de laticínio em pacote múltiplo, sorvete à base de água em pacote múltiplo, sorvete à base de água para viagem, sorvete de laticínio para viagem, sobremesas de sorvete, sorvete em massa, iogurte congelado, sorvete artesanal, produtos laticínios, leite fresco/leite pasteurizado, leite fresco com gordura/leite pasteurizado, leite semi-desnatado / leite pasteurizado, leite longa vida / leite uht, leite integral longa vida / leite uht, leite semi-desnatado longa vida / leite uht, leite desnatado longa vida / leite uht, leite de cabra, leite condensado/leite evaporado, leite condensado simples/leite evaporado, leite flavorizado, funcional e outro condensado, bebidas de leite flavori- zado, bebidas de laticínio de leite somente flavorizado, bebidas de leite flavorizado com suco de fruta, leite de soja, bebidas ácidas de leite, bebidas laticínios fermentadas, branqueadores de café, leite em pó, bebidas de leite flavorizado em pó, creme, queijo, queijo processado, queijo processado que pode ser espalhado, queijo processado que não pode ser espalhado, queijo não processado que pode ser espalhado, queijo duro, queijo duro embalado, queijo duro não embalado, iogurte, iogurte simples/natural, iogurte flavorizado, iogurte com frutas, iogurte probiótico, iogurte para beber, iogurte regular para beber, iogurte probiótico para beber, sobremesas resfriadas e estáveis sob armazena-gens, sobremesas à base de laticínios, sobremesas à base de soja, lanches gelados, queijo fresco e tipo quark, queijo fresco e tipo quark simples, queijo fresco flavorizado, queijo fresco e tipo quark com condimentos, lanches doces e lanches condimentados, lanches de frutas, lascas/crocantes, lanches extrusados, tortilla/ cavacos de milho, pipoca, pretzels, nozes, outros lanches doces e barras condimentadas, barras para lanche, barras de granola, barras para desjejum, barras energéticas, barras de frutas, outras barras para lanche, produtos substitutos para refeição, produtos para emagrecer, bebidas para convalescência, refeições prontas, refeições prontas enlatadas, refeições prontas congeladas, refeições prontas secas, refeições prontas geladas, misturas para jantar, pizza congelada, pizza gelada, sopa, sopa enlatada, sopa desidratada, sopa instantânea, sopa gelada, sopa quente, sopa congelada, massa, enlatada, massa seca, massa gelada/fresca, macarrão, macarrão sem molho, macarrão instantâneo, macarrão em copos / em cubas, macarrão instantâneo em saco, macarrão gelado, refeição rápida de macarrão, alimento enlatado, carne enlatado e produtos de carne, peixe/ frutos do mar enlatados, vegetais enlatados, tomates enlatados, feijões enlatados, frutas enlatadas, refeições prontas enlatadas, sopa enlatada, pasta enlatada, outros alimentos enlatados, alimento congelado, carne vermelha processada congelada, aves processadas congeladas, peixe/ frutos do mar congelados processados, vegetais congelados processados, substitutos para a carne congelados, batatas congeladas, batatas fritas assadas no forno, outro produtos de batata assados no forno, produtos de batata assados sem ser no forno, produtos de padaria congelados, sobremesas congeladas, refeições prontas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, macarrão congelado, outros alimentos congelados, alimento seco, misturas para sobremesa, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, macarrão sem molho, macarrão instantâneo, macarrão instantâneo em copos / cubas, macarrão instantâneo em sacos, alimento gelado, carnes processadas geladas, produtos de peixe/ frutos do mar gelados, peixe processado gelado, peixe recoberto gelado, peixe defumado gelado, kit para lanche gelado, refeições prontas geladas, pizza gelada, sopa gelada, massa fresca gelada, macarrão gelado, óleos e gorduras, óleo de oliva, óleo vegetal e de semente, gorduras para cozinhar, manteiga, margarina, óleos e gorduras para espalhar, óleos e gorduras funcionais para espalhar, molhos, temperos e condimentos, pastas e purês de tomate, cubos/tabletes de caldo, caldo de carne, grânulos de molho, caldos e molhos líquidos, ervas e especiarias, molhos fermentados, molhos à base de soja, molhos para massas, molhos úmidos, molhos secos/ misturas em pó, ketchup, maionese, maionese normal, mostarda, temperos para salada, temperos para salada normais, temperos para salada com baixo teor de gordura, vinagretes, molho grosso para mergulhar salgados, produtos conservados em vinagre, outros molhos, temperos e condimentos, alimento infantil, alimento de leite para mamadeiras, alimento de leite padronizado para mamadeira, alimento de leite suplementar, mamadeira para bebês de um a três anos, mamadeira de leite hipoalergênico, alimento preparado para bebês, alimento seco para bebês, outros alimentos para bebês, pastas para espalhar, geléias e conservas, mel, pastas de chocolate para espalhar, pastas para espalhar à base de nozes e pastas para espalhar à base de levedura. Exemplos de composições comestíveis também incluem produtos de confeitaria, produtos de padaria, sorvetes, produtos laticínios, lanches doces e salgados, barras para lanche, produtos substitutos para refeição, refeições prontas, sopas, pastas, macarrão, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos gelados, óleos e gorduras, alimentos ou pastas para bebês ou uma mistura dos mesmos. Exemplos de composições comestíveis também incluem cereais para desjejum, bebidas doces ou composições concentradas sólidas ou líquidas para preparar bebidas, teoricamente de modo a permitir a redução na concentração de adoçantes de sacarí- deo previamente conhecidos ou adoçantes artificiais.

[000141] Tipicamente pelo menos uma quantidade moduladora de receptor de sabor doce, uma quantidade moduladora de ligante receptor de sabor doce, uma quantidade moduladora de sabor doce, uma quan-tidade de agente flavorizante doce ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos presentes compostos será adicionada à com-posição que pode ser ingerida, opcionalmente na presença de adoçantes conhecidos, por exemplo, de modo que a Composição que pode ser ingerida modificada com sabor doce possui um maior sabor doce com-parado com a composição que pode ser ingerida preparada sem os compostos da presente invenção, como julgado por seres humanos ou animais em geral ou no caso da testagem das formulações, como julgado por uma maioria de um júri de pelo menos oito testadores de sabor humanos, por procedimentos comumente conhecidos no campo.

[000142] A concentração de agente flavorizante doce necessária para modular ou melhorar o sabor da composição que pode ser ingerida vai depender de muitas variáveis, inclusive do tipo específico da composição que pode ser ingerida e de seus vários outros ingredientes, especialmente a presença de outros agentes flavorizantes doces conhecidos e das concentrações dos mesmos, da variabilidade genética natural e das preferências individuais e das condições de saúde de vários seres humanos que estão provando as composições e do efeito subjetivo do composto em particular sobre o sabor de tais compostos quimiossenso- riais.

[000143] Uma aplicação dos presentes compostos é para modular (induzir, potenciar ou inibir) o sabor doce ou outras propriedades de sabor de outros estimulantes para o paladar de doce natural ou sintético e composições ingeríveis feitas dos mesmos. Em uma modalidade, o composto da presente invenção é usado ou fornecido em sua (s) concen-tração (ões) para melhoria do ligante. Por exemplo, uma ampla faixa, mas também baixa de concentrações dos compostos ou de entidades da presente invenção seria tipicamente necessária, isto é, desde aproxima-damente 0,001 ppm até 100 ppm ou faixas alternativas mais limitadas de desde aproximadamente 0,1 ppm até aproximadamente 10 ppm, de desde aproximadamente 0,01 ppm até aproximadamente 30 ppm, de desde aproximadamente 0,05 ppm até aproximadamente 10 ppm, de desde aproximadamente 0,01 ppm até aproximadamente 5 ppm ou de desde aproximadamente 0,02 ppm até aproximadamente 2 ppm ou de desde aproximadamente 0,01 ppm até aproximadamente 1 ppm.

[000144] Em uma modalidade, a presente invenção fornece a compo-sição moduladora do sabor doce.

[000145] A composição moduladora do sabor doce compreende um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer o sabor doce, por exemplo, a quantidade moduladora de sabor doce em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que o sabor doce é mais do que doce fornecido pela primeira quantidade de adoçante sem o composto.

[000146] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição que pode ser ingerida que compreende a composição modu- ladora do sabor doce da presente invenção. Em certas modalidades, a presente composição que pode ser ingerida está na forma de um produto alimentício ou bebida, uma composição farmacêutica, um produto nutricional, um suplemento dietético, uma medicação vendida no balcão ou um produto para cuidado oral.

[000147] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição para substituir o adoçante que compreende um ou mais compostos da presente invenção em uma quantidade eficaz para fornecer sabor doce, por exemplo, a uma concentração mais alta do que a sua concentração para melhoria do ligante na ausência de um adoçante, por exemplo, sacarose sem ser o (s) presente (s) composto (s).

[000148] De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos da presente invenção são fornecidos em uma formulação flavorizante concentrada, por exemplo, adequada para processamento subsequente para produzir um produto pronto para usar (isto é, pronto para servir). Por “uma formulação flavorizante concentrada”, entende-se uma formu-lação que precisava ser reconstituída com um ou mais meios de diluição para se tornar uma composição pronta para uso. O termo “composição pronta para uso” é usado neste caso intercambiavelmente com “composição que pode ser ingerida”, que representa qualquer substância que, sozinha ou juntamente com outra substância, pode ser ingerida oralmente seja para consumo ou não. Em uma modalidade, a composi-ção pronta para uso inclui uma composição que pode ser consumida diretamente por um ser humano ou um animal. A formulação concen-trada flavorizante é tipicamente usada por misturação com ou diluída por um ou meios de diluição, por exemplo, qualquer ingrediente ou produto que possa ser consumido ou ingerido, para conferir ou modificar um ou mais sabores ao meio de diluição. Tal processo de uso é frequentemente denominado reconstituição. A reconstituição pode ser conduzida em uma instalação doméstica ou em um estabelecimento comercial. Por exemplo, um concentrado de suco de fruta congelado pode ser reconstituído com água ou com outro meio aquoso por um consumidor em uma cozinha para obter a bebida de suco de fruta pronto para uso. Em outro exemplo, um concentrado de xarope de refrigerante pode ser reconstituído com água ou com outro meio aquoso por uma fabricação em grandes escalas industriais para produzir os refrigerantes prontos para uso. Como a formulação concentrada flavori- zante possui o agente flavorizante ou o agente modificador de sabor em uma concentração mais alta do que a composição pronta para uso, a formulação concentrada flavorizante tipicamente não é adequada para ser consumida diretamente sem reconstituição. Há muitos benefícios na utilização e na produção de uma formulação flavorizante concentrada. Por exemplo, um benefício é a redução em peso e em volume para o transporte pois a formulação concentrada flavorizante pode ser recons-tituída na ocasião do uso pela adição de um solvente adequado, sólido ou líquido.

[000149] Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante compreende i) como ingrediente modificador do sabor, um composto da presente invenção; ii) um veículo e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante. O termo “como ingrediente modificador do sabor” representa que o composto da presente invenção age como um agente flavorizante ou como um agente modificador de sabor (tal como um agente modula- dor de sabor) na formulação. O termo “veículo” representa uma subs-tância acessória habitualmente inativa, tal como solventes, aglutinantes ou outro meio inerte, que é usado em combinação com o presente composto e um ou mais adjuvantes opcionais para formar a formulação. Por exemplo, a água ou o amido pode ser um veículo para uma formulação flavorizante concentrada. Em algumas modalidades, o veículo é o mesmo que o meio de diluição para reconstituir a formulação concentrada flavorizante e em outras modalidades, o veículo é diferente do meio de diluição. O termo “veículo” como usado neste caso inclui, porém não está limitado ao veículo aceitável para ingestão.

[000150] O termo “adjuvante” representa um aditivo que suplementa, estabiliza, mantém ou melhora a função pretendida ou a eficiência do ingrediente ativo, tal como o composto da presente invenção. Em uma modalidade, pelo menos um adjuvante compreende um ou mais agentes flavorizantes. O agente flavorizante pode ser de qualquer sabor conhecido de um perito na técnica ou dos consumidores, tais como o sabor de chocolate, café, chá, café moca, baunilha francesa, manteiga de amen-doim, chai ou combinações dos mesmos. Em outra modalidade, pelo menos um adjuvante compreende um ou mais adoçantes. Um ou mais adoçantes pode ser qualquer um dos adoçantes descritos neste pedido de patente. Em outra modalidade, pelo menos um adjuvante compreende um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em um emulsificante, um estabilizador, um conservante antimicrobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados de proteina e isolados, sais e combinações dos mesmos. Exemplos de emulsificantes, estabilizadores, conservantes antimicrobianos, antioxi- dantes, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados de protei- na e isolados e sais são descritos na U.S. 6.468.576, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência em sua totalidade para todas as finalidades.

[000151] Em uma modalidade, a presente formulação de concentrado flavorizante pode estar em uma forma selecionada do grupo que consiste em líquido que inclui solução e suspensão, sólido, material espumado, pasta, gel, creme e uma combinação dos mesmos, tal como um líquido que contenha certa quantidade de teores de sólido. Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante está na forma de um líquido que inclui base aquosa e base não aquosa. A presente formulação de concentrado flavorizante pode ser carbonatada ou não carbonatada.

[000152] A formulação concentrada flavorizante também pode com-preender um agente de diminuição do ponto de congelamento, um agente de nucleação ou ambos como pelo menos um adjuvante. O agente de diminuição do ponto de congelamento é um composto aceitável para ingestão ou agente que pode diminuir o ponto de congelamento de um líquido ou de um solvente ao qual o composto ou o agente é adicionado. Isto é, um líquido ou uma solução que contém o agente de diminuição do ponto de congelamento possui um ponto de congelamento inferior ao do líquido ou do solvente sem o agente de diminuição do ponto de congelamento. Além de diminuir o ponto de congelamento inicial, o agente de diminuição do ponto de congelamento também pode diminuir a atividade em água de uma formulação concentrada flavori- zante. Os exemplos do agente de diminuição do ponto de congelamento incluem, porém, sem limitação, carboidratos, óleos, álcool etílico, poliol, por exemplo, glicerol e combinações dos mesmos. O agente de nuclea- ção representa um composto aceitável para ingestão ou um agente que seja capaz de facilitar a nucleação. A presença de agente de nucleação em uma formulação concentrada flavorizante pode melhorar a sensação na boca das bebidas flavorizadas congeladas de uma bebida flavorizada congelada e ajudar a manter as propriedades físicas e o desempenho da bebida flavorizada congelada a temperaturas de congelamento pelo aumento do número de centros de cristalização de gelo desejáveis. Exemplos de agentes de nucleação incluem, porém, sem limitação, silicato de cálcio, carbonato de cálcio, dióxido de titânio e combinações dos mesmos.

[000153] Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante é formulada para terá uma baixa atividade em água durante todo o prazo de validade prolongado. A atividade em água é a razão da pressão de vapor da água em uma formulação para a pressão de vapor da água pura à mesma temperatura. Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui uma atividade em água menor do que aproxi-madamente 0,85. Em outra modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui uma atividade em água menor do que aproximada-mente 0,80. Em outra modalidade, a formulação concentrada flavori- zante possui uma atividade em água menor do que aproximadamente 0,75.

[000154] Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 2 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 5 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 10 vezes a concen-tração do composto na composição pronta para uso. Em uma modali-dade, a formulação concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 15 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 20 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formula- ção concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 30 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concen-tração que é pelo menos 40 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação con-centrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 50 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 60 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada flavorizante possui o presente composto em uma concentração que é até 100 vezes a concentração do composto na composição pronta para uso. Utilidades Terapêuticas

[000155] Em um aspecto da presente invenção, os presentes compos-tos podem ser usados para finalidade terapêutica. Isto é, os presentes compostos podem ser usados em métodos para modular um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante para se conseguir efeito terapêutico. Por exemplo, o presente método inclui modular um receptor quimios- sensorial e/ou o seu ligante expresso no corpo sem ser nas papilas gustativas.

[000156] Em uma modalidade, o método da presente invenção, por exemplo, que modula um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante inclui modular a expressão, a secreção e/ou o nível funcional das células que expressam T1R associado com hormônio, peptídeo, produção de enzima. Em um exemplo, o método da presente invenção inclui modular o nível de glicose, por exemplo, podem ser usados inibidores de um receptor quimiossensorial tal como T1R2 para aumentar o nível de glicose (por exemplo, absorção de glicose) em um indivíduo. Em outro exemplo, o método da presente invenção inclui modular o nível de incretinas, por exemplo, um agonista de um receptor quimiossensorial tal como T1R2 pode ser usado para aumentar o peptídeo-1 similar ao glucagon (GLP-1) e assim aumentar a produção de insulina. Em outro exemplo ainda, o método da presente invenção inclui modular a expres-são, a secreção e/ou o nível de atividade dos hormônios ou dos peptí- deos produzidos por células que expressam T1R ou células que produ-zem hormônio gastrintestinal, por exemplo, ligantes para os receptores de 5HT (por exemplo, serotonina), incretinas (por exemplo, GLP-1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)), gastrina, secretina, pepsina, colecistoquinina, amilase, grelina, leptina, somatos- tatina etc. Em outro exemplo ainda, o método da presente invenção inclui modular as vias associadas com hormônios, peptídeos, e/ou enzimas segregados por células que expressam T1R.

[000157] Em outra modalidade, o método da presente invenção, por exemplo, que modula um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante inclui modular a atividade de células que expressam T1R (por exemplo, T1R1, T1R2 ou T1R3), por exemplo, células do fígado (por exemplo, hepatócitos, células endoteliais, células de Kupffer, células estreladas, células epiteliais do duto biliar etc.), células do coração (por exemplo, células endoteliais, cardíacas e do músculo liso etc.), células pancreáti- cas (por exemplo, célula alfa, célula beta, célula delta, célula PP neuros- secretora, célula D1 etc.), células no mamilo (por exemplo, células epiteliais do ducto etc.), células estomacais (por exemplo, células de mucosa, células parietais, células principais, células G, células P/D1), células intestinais (por exemplo, células enteroendócrinas, células de vilosidades etc.), células da glândula salivar (por exemplo, células seromucosas, células mucosas, células mioepiteliais, célula do ducto intercalado, célula do ducto estriado etc.), células L (por exemplo, que expressam GLP-1, etc.), células enterocromafinas (por exemplo, que expressam serotonina), células similares às enterocromafinas, células G (por exemplo, células que expressam gastrina), células D (células delta, por exemplo, que expressam somatostatina), células I (por exemplo, que expressam colescistoquinina (CCK), células K (por exemplo, que expres-sam o polipeptídeo inibidor gástrico), células P/D1 (por exemplo, que expressam grelina), células principais (por exemplo, que expressam pepsina) e células S (por exemplo, que expressam secretina). Em um exemplo, o método da presente invenção inclui aumentar o nível de expressão de T1R em células que expressam T1R. Em outro exemplo, o método da presente invenção inclui o aumento do nível de secreção de células que expressam T1R.

[000158] Ainda em outra modalidade, o método da presente invenção, por exemplo, que modula um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante inclui modulação, tratamento e/ou medida profilática de um estado de saúde associado com o sistema gastrintestinal que inclui sem limitação quaisquer condições de limitação associadas com a motilidade esofagiana (por exemplo, acalasia cricofaríngea, sensação de bolo na garganta, acalasia, espasmo esofagiano difuso e distúrbios motores relacionados, escleroderma envolvendo o esôfago etc.), distúrbios inflamatórios (por exemplo, refluxo gastroesofágico e esofagite, esofagite infecciosa etc.), úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, gastrinoma, úlcera por estresse e erosões, úlceras associadas a fármacos e erosões, gastrite, câncer do esôfago, tumores do estômago, distúrbios de absorção (por exemplo, absorção de nutrientes específicos tais como carboidrato, proteina, amino ácido, gordura, colesterol vitaminas lipos- solúveis, água e sódio, cálcio, ferro, vitaminas solúveis em água etc.), distúrbios de má absorção, defeitos na função das mucosas (por exemplo, distúrbios inflamatórios ou de infiltração, anormalidades bioquímicas ou genéticas, distúrbios endócrinos e metabólicos, enteropatia por perda de proteína etc.), doenças autoimunes do trato digestivo (por exemplo, doença celíaca, doença de Crohn, colite ulcerativa etc.), sín- drome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, complicações da doença inflamatória do intestino, manifestações extraintestinais da doença inflamatória do intestino, distúrbios da motilidade intestinal, distúrbios vasculares dos intestinos, distúrbios anorretais (por exemplo, hemorróidas, inflamação anal etc.), câncer colorretal, tumores do intestino delgado, cânceres do ânus, transtornos do metabolismo hepático, hiperbilirrubinemia, hepatite, doença do fígado alcoólico e cirrose, cirrose biliar, neoplasmas do fígado, doenças de infiltração e metabólicas que afetam o fígado (por exemplo, fígado gorduroso, sín- drome de Reye, glicogenose diabética, doença de armazenamento do glicogênio, doença de Wilson, hemocromatose), doenças da vesícula biliar e dos dutos da bílis, distúrbios do pâncreas (por exemplo, pancreatite, insuficiência pancreática exócrina, câncer pancreático etc.), tumores endócrinos do trato gastrintestinal e do pâncreas etc.

[000159] Ainda em outra modalidade, o método da presente invenção, por exemplo, que modula um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante inclui modulação, tratamento e/ou medida profilática de uma condição associados com distúrbios metabólicos, por exemplo, distúrbios do apetite, peso corpóreo, ingestão de alimentos ou de líquido ou a reação de um indivíduo à ingestão ou estado de saciedade ou a percepção do indivíduo de um estado de saciedade, ingestão de nutrição e regulação, (por exemplo, má nutrição de proteina-energia, distúrbios fisiológicos associados com má nutrição de proteina-energia etc.), obesidade, obesidade secundária (por exemplo, hipotireoidismo, doença de Cushing, insulinoma, distúrbios hipotalâmicos etc.), distúrbios da alimentação (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia etc.), deficiência e excesso de vitaminas, metabolismo da insulina, diabetes (do tipo I e do tipo II) e complicações dos mesmos (por exemplo, anormalidades de circulação, retinopatia, nefropatia diabética, neuropatia diabética, úlceras dos pés do diabético etc.), metabolismo da glicose, metabolismo da gordura, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemias etc.

[000160] Ainda em outra modalidade, o método da presente invenção, por exemplo, que modula um receptor quimiossensorial e/ou o seu ligante inclui a modulação, o tratamento e/ou a medida profilática de uma condição associados com distúrbios gastrintestinais funcionais, por exemplo, na ausência de qualquer condição patológica tal como úlcera péptica e câncer, um indivíduo apresenta dispepsia abdominal, por exemplo, sensação de distensão abdominal, náusea, vômitos, dor abdominal, anorexia, refluxo de ácido gástrico ou funcionamento anor-mal do intestino (constipação, diarréia e similares), opcionalmente baseado na retenção do conteúdo no trato gastrintestinal, especialmente no estômago. Em um exemplo, Os distúrbios gastrintestinais funcionais incluem uma condição sem doença orgânica alguma do trato gastrintestinal, porém com um ou mais sintomas gastrintestinais reprodutíveis que afetam a qualidade de vida de um indivíduo, por exemplo, de um ser humano.

[000161] Exemplos de distúrbios gastrintestinais funcionais incluem, sem qualquer limitação, dispepsia funcional, condição de refluxo gas- troesofágico, gastroparesia diabética, esofagite de refluxo, disfunção gastrintestinal pós-operatória e similares, náusea, vômitos, sensação de enjoo, azia, sensação de distensão abdominal, estômago pesado, eruc- tação, contração do peito, dores no peito, desconforto gástrico, anorexia, disfagia, refluxo de ácido gástrico, dor abdominal, constipação, diarréia, falta de ar, sensação de asfixia, disposição ou nível de energia baixo, obstrução da faringe, sensação de uma substância estranha, fácil fatigabilidade, nuca rígida, miotonia, secura na boca (boca seca, sede etc.) taquipnéia, sensação de ardência no trato gastrintestinal, sensação de frio nas extremidades, dificuldade na concentração, impaciência, distúrbios do sono, cefaléia, mal estar geral, palpitação, suores noturnos, ansiedade, tontura, vertigem, ondas de calor, excesso de sudorese, depressão etc.

[000162] Ainda em outra modalidade, o método of a presente inven-ção, por exemplo, que modula um receptor quimiossensorial e/ou o seu ligante inclui o aumento ou a promoção da digestão, de absorção, do nível de nutrientes no sangue e/ou motilidade do trato gastrintestinal em um sujeito, por exemplo, promoção de esvaziamento gástrico (por exemplo, eliminação do conteúdo do estômago), redução da distensão abdominal no período logo depois da refeição, melhoria da anorexia etc. Em geral, tal promoção pode ser conseguida diretamente ou por aumento da secreção de uma entidade reguladora, por exemplo, hormônios etc.

[000163] Ainda em outra modalidade, o método of a presente inven-ção, por exemplo, que modula um receptor quimiossensorial e/ou o seu ligante inclui o aumento de uma ou mais funções gastrintestinais de um indivíduo, por exemplo, para melhorar a qualidade da vida ou o estado saudável de um indivíduo.

[000164] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um ou mais compostos da presente invenção ou de um sal, de um solvato e/ou de um pró-fármaco dos mesmos, opcionalmente com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da presente invenção ou de um sal, de um solvato e/ou de um pró- fármaco dos mesmos e uma quantidade adequada de um veículo farma- ceuticamente aceitável de modo a fornecer a forma para administração apropriada a um paciente.

[000165] Em uma modalidade, quando administrados a um paciente, os compostos da presente invenção e os veículos opcionais farmaceuti- camente aceitáveis são estéreis. Em uma modalidade, a água é um veículo preferido quando um composto da presente invenção é adminis-trado intravenosamente. As soluções salinas e as soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como veículos líqui-dos, particularmente para soluções injetáveis. Os veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, giicol, água, etanol e similares. As presentes composições farmacêuticas, se desejado, também podem conter quantidades mínimas de agentes umidificantes ou emulsificantes ou agentes de tamponamento de pH. Além disso, podem ser usados agentes auxiliares, estabilizadores, espessantes, lubrificantes e colorantes.

[000166] As composições farmacêuticas que compreendem um com-posto da presente invenção podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, obtenção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional usando-se um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento de compostos da presente invenção em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida.

[000167] As presentes composições farmacêuticas podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação controlada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (ver, por exemplo, Grosswald e outros, Patente dos Estados Unidos No. 5.698.155). Outros exemplos dos veículos farmacêuticos adequados foram descritos na técnica (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Phila-delphia College of Pharmacy and Science, 20a. Edição, 2000).

[000168] Para administração tópica um composto da presente inven-ção pode ser formulado como soluções, géis, pomadas, cremes, suspen-sões etc. como é bem sabido na técnica.

[000169] As formulações sistêmicas incluem aquelas designadas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intraveno-sa, subcutânea, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, assim como aquelas designadas para administração transdermal, transmuco- sal, oral ou pulmonar. As formulações sistêmicas podem ser obtidas em combinação com outro agente ativo que melhore a eliminação mucocili- ar do muco da via aérea ou reduz a viscosidade da mucosa. Estes agentes ativos incluem, porém, sem limitação, bloqueadores do canal de sódio, antibióticos, N-acetil cisteína, homocisteína e fosfolipídeos.

[000170] Em algumas modalidades, os compostos da presente inven-ção são formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a seres humanos. Tipicamente, os compostos da presente invenção para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Para injeção, um composto da presente invenção pode ser formulado em soluções aquosas, de preferência em tampões fisiologi- camente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer ou solução de tampão de soro fisiológico. A solução pode conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Quando necessário, as composições farmacêuticas também podem incluir um agente de solubilização.

[000171] As composições farmacêuticas para administração intrave-nosa podem opcionalmente incluir um anestésico local tal como ligno- caina para aliviar a dor no local da injeção. De modo geral, os ingredien-tes são fornecidos separadamente ou misturados juntos em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado ou como um concentrado livre de água em um recipiente hermeticamente selado tal como uma ampola ou sachê que indica a quantidade de agente ativo. Quando o composto da presente invenção é administrado por infusão, ele pode ser aplicado, por exemplo, com um frasco de infusão que contém água ou soro fisiológico de grau farmacêutico estéril. Quando o composto da presente invenção é administrado por injeção, pode ser providenciada uma ampola de água estéril para injeção ou soro fisiológico de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.

[000172] Para administração transmucosal, os penetrantes apropria-dos para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são de modo geral conhecidos na técnica.

[000173] As composições farmacêuticas para aplicação oral podem estar na forma de comprimidos, pastilha, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições farmacêuticas administradas oralmente podem conter um ou mais agentes opcionalmente, por exemplo, agentes adoçantes tais como frutose, aspartame ou sacarina; agente flavorizan- tes tais como óleo de hortelã pimenta, óleo de gualtéria ou agentes colorantes de cereja e agentes conservantes, para fornecer uma prepa-ração farmaceuticamente palatável.

[000174] Além disso, quando em forma de comprimido ou de pílula, as composições farmacêuticas podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrintestinal, fornecendo desse modo uma ação controlada durante um extenso período de tempo. As membranas seletivamente permeáveis que circundam um composto de trânsito ativo osmótico também são adequadas para os compostos administrados oralmente da presente invenção. Nestas plataformas posteriores, o fluido proveniente do ambiente que circunda a cápsula é embebido pelo composto de trânsito, que incha para deslocar o agente ou uma composição agente através de uma abertura. Estas plataformas de aplicação podem fornecer um perfil de liberação de ordem essencialmente zero em oposição aos perfis adulterados de formulações de liberação imediata. Também pode ser usado um material para retardar o tempo tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir veículos padronizados tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio etc. Tais veículos são de preferência de grau farmacêutico.

[000175] Para preparações líquidas orais tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, os veículos, excipientes ou diluentes adequados incluem água, soro fisiológico, alquilenoglicóis (por exemplo, propileno glicol), polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol) óleos, álcoois, tampões ligeiramente ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato e a entre aproximadamente 5,0 mM e aproximadamente 50,0 mM) etc. Adicionalmente, podem ser adicionados agentes flavorizantes, conservantes, agentes colorantes, sais biliares, acilcarnitinas e similares.

[000176] Para administração bucal, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de comprimidos, pastilhas etc. formuladas de maneira convencional.

[000177] As formulações líquidas de fármacos adequadas para uso com nebulizadores e dispositivos para atomização de líquido e dispositi-vos de aerossol EHD irão incluir tipicamente um composto da presente invenção com um veiculo farmaceuticamente aceitável. De preferência, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido tal como álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarboneto. Opcionalmente, pode ser adicionado outro material para alterar as propriedades de aerossol da solução ou da suspensão dos compostos da invenção. De preferência, este material é líquido tal como um álcool, um glicol, um poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formular soluções ou suspensões de fármaco líquidas adequadas para uso em dispositivos de aerossol são conhecidos dos peritos na técnica (ver, por exemplo, Biesalski, Patente dos Estados Unidos N°. 5.112.598; Biesalski, Patente dos Estados Unidos N°. 5.556.611).

[000178] Um composto da presente invenção também pode ser for-mulado em composições farmacêuticas retais ou vaginais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contenham bases convencionais para supositório tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[000179] Além das formulações descritas anteriormente e, um com-posto da presente invenção também pode ser formulado como uma preparação para depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente e ou intramuscularmente e) ou por injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, um composto da presente invenção pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (por exemplo, como uma emulsão em óleo aceitável) ou resinas de troca iônica ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo, como um sal fracamente solúvel.

[000180] Um composto da presente invenção, e/ou uma composição farmacêutica do mesmo, de modo geral será usado em uma quantidade eficaz para se conseguir a finalidade pretendida. Para uso para tratar ou evitar doenças ou distúrbios os compostos da presente invenção e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos, são administrados ou aplicados em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[000181] A quantidade de um composto da presente invenção que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou de um estado de saúde particular divulgado aqui dependerá da natureza do distúrbio ou do estado de saúde e poderá ser determinada através de técnicas clínicas padronizadas conhecidas na arte. Além disso, podem ser empregados opcionalmente ensaios in vitro ou in vivo para ajudar a identificar faixas ótimas de dosagem. A quantidade de um composto da presente invenção administrada será, evidentemente, dependente, entre outros fatores, do sujeito que está sendo tratado, do peso do sujeito, da gravidade do sofrimento, da maneira de administração e da opinião do médico que cuida do caso.

[000182] Por exemplo, a dosagem pode ser aplicada em uma compo-sição farmacêutica por uma única administração, por múltiplas aplica-ções ou por liberação controlada. Em alguma modalidade, os compostos da presente invenção são aplicados por administração com liberação controlada oral. A dosagem pode ser repetida intermitentemente e, pode ser fornecida sozinha ou em combinação com outros fármacos e pode continuar tanto quanto necessário para tratamento eficaz do estado ou do distúrbio da doença.

[000183] As faixas de dosagem adequadas para administração oral dependem da potência, porém estão de modo geral entre aproximada-mente 0,001 mg e aproximadamente 200 mg de um composto da pre-sente invenção por quilograma de peso do corpo. As faixas de dosagem podem ser facilmente determinadas por métodos conhecidos do perito da técnica.

[000184] As faixas de dosagem adequadas para administração intra-venosa (i.v.) são de desde aproximadamente 0,01 mg até aproximada-mente 100 mg por quilograma de peso do corpo. As faixas de dosagem adequadas for administração intranasal são de modo geral de desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso do corpo até aproximadamente de 1 mg/kg de peso do corpo. Os supositórios de modo geral contêm aproximadamente 0,01 miligrama até aproximadamente 50 miligramas de um composto da presente invenção por quilograma de peso do corpo e compreendem ingrediente ativo na faixa de desde aproximadamente 0,5% até aproximadamente 10% em peso. As dosagens recomendadas para administração intradermal, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual ou intracerebral estão na faixa de desde aproximadamente 0.001 mg até aproximadamente 200 mg por quilo-grama de peso do corpo. As doses eficazes podem ser extrapoladas das curvas de dose-resposta derivadas dos sistemas de teste in vitro ou em modelo animal. Tais modelos animais e sistemas são bem conhecidos na técnica.

[000185] Em uma modalidade, uma dose terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção aqui descrito irá fornecer benefício terapêutico sem causar toxicidade substancial. A toxicidade dos com-postos da presente invenção pode ser determinada usando-se procedi-mentos farmacêuticos e pode ser facilmente confirmada pelo perito na técnica. A proporção da dose entre o efeito tóxico e o terapêutico é o índice terapêutico. Um composto da presente invenção irá de preferência exibir índices terapêuticos particularmente altos no tratamento de doenças e de distúrbios. A dosagem de um composto da presente invenção aqui descrita estará de preferência dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem uma dose eficaz com pouca ou nenhuma toxicidade.

[000186] Em certas modalidades da presente invenção, os compostos da presente invenção e/ou as composições farmacêuticas dos mesmos podem ser usados em terapia de combinação com pelo menos outro agente. O composto da presente invenção e/ou a composição farmacêu-tica do mesmo e o outro agente podem agir de forma aditiva ou, mais preferivelmente, de forma sinérgica. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção e/ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado concorrentemente à administração de outro agente, que pode fazer parte da mesma composição farmacêutica que o composto da presente invenção ou de uma composição farmacêutica diferente. Em outras modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada antes ou depois da administração de outro agente. Preparações

[000187] Os materiais de partida usados no preparo dos compostos da invenção, isto é, as várias subclasses estruturais e as espécies dos compostos dos precursores sintéticos dos presentes compostos de Fórmula (I), são frequentemente compostos conhecidos ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos descritos na literatura ou são comercialmente disponíveis de várias fontes bem conhecidas dos peritos na técnica, tais como, por exemplo, da Sigma-Aldrich Corporation of St. Louis, Missouri USA e suas subsidiárias Fluka e Riedel-de Haen, em vários escritórios em todo o mundo e outros fornecedores de produtos químicos bem conhecidos tais como Fisher Scientific, TCI America of Philadelphia, PA, ChemDiv de San Diego, CA, Chembridge de San Diego, CA, Asinex de Moscou, Rússia, SPECS/BIOSPECS da Holanda, Maybridge da Cornuália, Inglaterra, Acros, TimTec da Rússia, de South San Francisco, CA e ASDI Biosciences de Newark, DE.

[000188] É reconhecido que o perito na técnica de química orgânica pode facilmente realizar a síntese de muitos materiais de partida e manipulações subsequentes sem outras instruções, isto é, está bem dentro do âmbito e da prática do perito na técnica realizar muitas manipulações desejadas. Estas incluem a redução de compostos de carbonila aos seus álcoois correspondentes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílicas como nucleofílicas, eterifi- cações, esterificação, saponificação, nitrações, hidrogenações, animação redutora e similares. Estas manipulações são discutidas em textos padronizados tais como March's Advanced Organic Chemistry (3a. Edição, 1985, Wiley-Interscience, Nova York), Feiser and Feiser's Rea-gents for Organic Synthesis e nos vários volumes e edições de Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weil) e similares. Muitos métodos gerais para a preparação de materiais de partida que compreendem anéis de heteroarila e de arila heterocíclicos substituídos de várias maneiras (os precursores de Ar, hAr1 e/ou hAr2) podem ser encontrados em Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weil), do qual vários volumes e edições estão disponíveis pela Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Todas as descrições dos tratados citados acima são aqui incorporadas como referência em suas totalidades para seus ensinamentos referentes aos métodos para a síntese de compostos orgânicos e de seus precursores.

[000189] O perito na técnica também irá considerar que certas rea-ções são realizadas de melhor maneira quando outra funcionalidade for mascarada ou protegida na molécula, evitando assim quaisquer reações colaterais indesejáveis e/ou aumentando o rendimento da reação. Frequentemente o perito na técnica utiliza grupos protetores para realizar tais maiores rendimentos ou para evitar as reações indesejadas. Estas reações são encontradas na literatura e também estão dentro do âmbito do perito na técnica. Exemplos de muitas destas manipulações podem ser encontrados, por exemplo, em T. Greene e P. Wuts, Protecting Grupos in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons (1999).

[000190] Alguns exemplos de métodos sintéticos que podem ser usa-dos para preparar os presentes compostos ou os intermediários dos mesmos podem ser encontrados na WO 2010/014666, intitulada “Processes and Intermediates for Making Sweet Taste Enhancers” e publicada em 4 de fevereiro de 2010. Exemplos

[000191] Tendo, agora, de modo geral descrito a invenção, a mesma será mais facilmente compreendida com referência aos exemplos a seguir, que são fornecidos por meio de ilustração e não se pretende que sejam limitativos. Fica entendido que várias modificações e variações podem ser feitas nos exemplos de modalidades aqui descritos sem sair do espírito e do âmbito da invenção.

[000192] Exemplo 1: (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi) metil)piperidin-1-il)butan-ona

[000193] A uma solução agitada de (S)-2-sulfamoilamino-6-((1- butirilpiperidin-3-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 1a, 9,5 g, 24,97 mmoles) em EtOH (65 mL) foi adicionado à temperatura ambiente NaOH aq. a 2,0 N, 37 mL, 74,91 mmoles). A mistura da reação foi deixada em refluxo durante 4 horas então resfriada até 0 °C e neutralizada cuida-dosamente com HCl a 2 N. O precipitado foi coletado por filtração, recristalizado com EtOH/H2O e seco sob vácuo para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco (6 g) em 63% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,82-0,86 (m, 3H), 1,30-1,51 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,01-2,21 (m, 2H), 2,22-2,27 (m, 2H), 2,713,12 (m, 2H), 3,63-3,86 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,77 (d, J = 20 Hz, 1H), 8,36 (m, 1H), 10,91 (s, 1H). MS 381 (MH+). Anal. Elem. Calc.: C, 53,67%; H, 6,36%; N, 14,73%. Achado: C, 53,64%; H, 6,63%; N, 14,73%

[000194] Exemplo 1a: (S)-2-sulfamoilamino-6-((1-butirilpiperidin-3-il) metóxi) benzonitrila

[000195] A uma solução de (S)-2-amino-6-((1-butirilpiperidin-3- il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 1b, 9,2 g, 30,53 mmoles) em DMA (60 mL) foi adicionado cloreto de sulfamoíla (Exemplo 1f, 10,54 g, 91,58 mmoles) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura da reação foi agitada foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante toda a noite então concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc, lavada sucessivamente com NaHCO3, água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título na forma de um gel incolor (9,5 g) em 82% de rendimento. MS 381 (MH+).

[000196] Exemplo 1b: (S)-2-amino-6-(1-butirilpiperidin-3-il)metóxi) benzonitrila

[000197] A uma solução de (S)-2-((1-butirilpiperidin-3-il)metóxi)-6- nitrobenzonitrila (Exemplo 1c, 9,92 g, 32,92 mmoles) em ácido acético (60 mL) e THF (60 mL), foi adicionado ferro em pó (5,5 g, 98,76 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida até 70 °C e agitada durante 1 hora então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e então re-dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3, água e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O resíduo foi cristalizado com DCM/EtOAc, para fornecer o composto do título na forma de um sólido esbranquiçado (9,92 g, 93% por 2 etapas). MS 302 (MH+).

[000198] Exemplo 1c: (S)-2-((1-butirilpiperidin-3-il)metóxi)-6-nitro- benzonitrila

[000199] A uma suspensão de cloridrato de (S)-2-nitro-6-(piperidin-3- ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 1d, 9,8 g, 32,92 mmoles) em CH2Cl2 (550 mL) e DMF (50 mL) foi adicionada trietilamina (9,2 mL, 65,84 mmoles). Após ter sido agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, foi adicionada uma solução de ácido butírico (3,33 mL, 36,21 mmoles), EDCI (6,94 g, 36,21 mmoles) e HOBt (4,89 g, 36,21 mmoles) em DCM (50 mL) e a mistura da reação foi então agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura resultante foi diluída com CH2CI2, lavada com HCl a 0,5 N, água, NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto na forma de um gel castanho claro, usado assim na etapa seguinte. MS 332 (MH+).

[000200] Exemplo 1d: cloridrato de (S)-2-nitro-6-(piperidin-3-metóxi) benzonitrila

[000201] A uma solução de 3-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de (S)-tert-butila (Exemplo 1e, 41,74 g) em dioxana (115 mL) resfriada até 0°C em um banho de gelo foi adicionada uma solução de HCl a 4 N em dioxana (70 mL, 280 mmoles). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite então evaporada sob pressão reduzida. Et2O (700 mL) foi adicionado ao resíduo e a suspensão foi deixada em refluxo durante uma hora. O sólido foi cole-tado por filtração e seco sob um alto vácuo para fornecer o cloridrato de (S)-2-nitro-6-(piperidin-3-ilmetóxi)benzonitrila na forma de um sólido claro cor de pêssego (24,64 g, 89% de rendimento durante duas etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 - 1,30 (m, 1H). 1,77 - 1,62 (m, 1H), 1,84 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,32 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 2,87 - 2,68 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 4,15 (dd, J= 9,7, 7,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J= 9,7, 5,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 2H), 9,20 - 8,89 (m, 2H). MS 262 (MH+).

[000202] Exemplo 1e: 3-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)piperidina-1- carboxilato de (S)-tert-butila

[000203] A um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 2 L adap-tado com um funil de adição e termômetro foram adicionados THF anidro (700 mL) e NaH (60 % em peso, 3,90 g, 97,5 mmoles). A suspensão foi resfriada em um banho de isopropanol/gelo seco até que a temperatura interna fosse de aproximadamente -20°C. 3-(Hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila (20,0 g, 92,9 mmoles) dissolvido em THF anidro (300 mL) foi adicionado gota a gota pelo funil de adição mantendo-se a temperatura interna entre -20°C e -15°C. Uma vez completada a adição, a reação foi agitada durante 45 minutos a uma temperatura entre 0°C e 10°C. A foi então resfriada até -70°C e a solução de 2,6-dinitrobenzonitrila (19,9 g, 103 mmoles) em DMF anidro (200 mL) foi adicionada gota a gota pelo funil de adição. A reação foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente durante toda a noite e o THF foi removido sob pressão reduzida. A solução restante foi resfriada em um banho de gelo e tratada com uma solução saturada resfriada de NH4Cl (200 mL). A mistura resultante foi diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 3-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)piperidina-1-carboxila- to de (S)-tert-butila bruto (41,74 g) na forma de um sólido alaranjado. MS 262 (MH+-Boc). Este material foi usado sem purificação na etapa seguinte.

[000204] Exemplo 1f: Cloreto de sulfamoíla

[000205] A uma solução de isocianato de clorossulfonila (65,2 g, 461 mmoles) em diclorometano (100 mL) a 0 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de ácido fórmico (17,4 mL, 461 mmoles) em diclorometano (100 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h, aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura foi então resfriada até -78 °C, agitada durante 2 horas e a maior parte do solvente foi eliminada por decantação. O sólido resultante foi seco sob vácuo para fornecer cloreto de sulfamoíla (48 g, 90%) na forma de um sólido branco.

[000206] Exemplo 2: (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo [c] [1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-ila -2-ciclopropil- etanona

[000207] A uma solução de cloridrato de (S)-4-amino-5(piperidina-3- ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin 2,2-dióxido (Exemplo 2a, 694 mg, 2,0 mmoles) em H2O/ACN (5 mL, 1 :1) foi adicionada trietilamina (228 μL, 2,0 mmoles). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min foi adicionada uma solução de ácido 2-ciclopropilacético (200 mg, 2,0 mmoles), HOBt (272 mg, 2,0 mmoles) e EDCI- HCl (382 mg, 2,0 mmoles) em H2O/ACN (5 mL, 1:1) à mistura. Foi adicionado um equivalente adicional de trietilamina (228 μL, 2,0 mmoles) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O produto moído retirado da solução é coletado por filtração a vácuo. O composto foi purificado por RP HPLC preparatória (10 a 90% de EtOH em água) então diluído com 10 mL de água e 200 mg de NaHCO3 foram adicionados. A solução foi aquecida até 90° C durante 20 minutos até que todo o composto fosse dissolvido então resfriado até 0° C e neutralizado com solução de HCl a 1 N. O produto precipitou e foi coletado por filtração e seco para fornecer o composto do título (410 mg, 52,3 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 0,12 (br s, 2H), 0,44 (m, 2H), 0,96 (br s, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,98 (br s, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,26 (br s, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,67 (br s, 0,5H), 3,85 (br s, 0,5H), 4,09 (m, 3H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 10,79 (s, 1H). M+ H = 393.

[000208] Exemplo 2a: cloridrato de 2,2-dióxido de (S)-4-amino-5- (piperidin-3-ilmetóxi)- 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina

[000209] Uma solução de (S)-tert-butil-3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato (Exemplo 2b, 7,0 g, 17,1 mmoles) em HCl:MeOH conc. (1:1, 170 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo e seco para fornecer o produto desejado (3,75 g, 63,2 %) na forma de um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,29 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,20 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,27 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 4,10 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 6,27 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,74 (m, 1H), 9,05 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). MS 311 (MH+).

[000210] Exemplo 2b: 3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tia- diazin-5-il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila

[000211] A uma solução de 3-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidi- na-1-carboxilato de (S)-tert-butila (Exemplo 2c, 11,0 g, 33,2 mmoles) em DMA (100 mL) foi adicionada piridina (13,4 mL, 166 mmoles) e cloreto de sulfamoíla (7,64 g, 66,4 mmoles) em pequenas porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora até que fosse completada a reação de acordo com LCMS. Foi adicionado NaHCO3 saturado até que a mistura ficasse neutra e a solução foi extraída com EtOAc (3X). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi diluído com EtOH (100 mL) e NaOH (66,4 mL, 132,8 mmoles, solução 2M) foi adicionado e a solução foi aquecida até 80°C durante 3 horas. A mistura da reação foi então deixada resfriar até a temperatura ambiente. A solução foi ainda resfriada até 0°C e neutralizada com HCl 2N. Foi adicionada água e o produto desejado foi moído e separado. O produto foi então separado por filtração e seco para fornecer o composto do título (7,0 g, 51,4 %). (M+ H) -Boc = 311.

[000212] Exemplo 2c: 3-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidina-1- carboxilato de (S)-tert-butila

[000213] A uma solução de 3-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de (S)-tert-butila (Exemplo 1e, 13 g, 36 mmoles) em EtOAc (200 mL) foi adicionado Pd/C (3,82 g, 3,6 mmoles de solução a 10 %) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob H2 durante 6 horas até completada a reação. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (11 g, 92,3 %). (M+ H) - Boc = 232.

[000214] Exemplo 3: (S)-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)piridin-4-il)metanona

[000215] Preparada como no Exemplo 2 partindo de cloridrato de (S)- 5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxido (Exemplo 2a) e ácido isonicotínico (55% de rendimento). P.f.:>250 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,89 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,923,09 (m, 2H), 3,36-3,55 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,12-4,31 (m, 2H), 6,57-6,80 (m, 2H), 7,28-7,46 (m, 3H), 7,51,7,81 (s, 1H), 8,16, 8,40 (s, 1H), 8,61-8,65 (m, 2H), 10,95 (s, 1H). MS 416 (MH+).

[000216] Exemplo 4: (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)pentan-1-ona

[000217] Preparada como no Exemplo 2 partindo de cloridrato de (S)- 5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxido (Exemplo 2a) e ácido pentanóico (74,6 % de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80°C): 0,85 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 1,28 (sext, 2H, J= 7,0 Hz), 1,40 (m, 2H), 1,47 (pent, 2H, J= 7,3 Hz), 1,68 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,27 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 2,93 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,08 (m, 3H), 6,64 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,43 (t, 1H, J= 8,3 Hz), 7,78 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 10,69 (s, 1H). M+ H = 395.

[000218] Exemplo 5: (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-ila -3-metilbutan- 1-ona

[000219] A uma solução agitada de (S)-2-sulfamoilamino-6-((1-(3- metilbutanoil)piperidin-3-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 5a, 19,5 g, 49,4 mmoles) em EtOH (130 mL) foi adicionada solução de NaOH a 2 N (84 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi então aquecida até 65°C até que LC/MS confirmasse que o material de partida foi consumido durante aproximadamente 18 horas. A mistura foi concen-trada para remover etanol, diluída com água (500 mL) e lavada com acetato de etila (50 mL x 2). Etanol (100 mL) foi adicionado à fase aquosa e a mistura foi acidificada com solução de HCl a 1 M aq. até pH = 3. O precipitado que se formou foi coletado por filtração a vácuo para fornecer um sólido branco que era ainda suspenso em Etanol (300 mL) e a solução foi aquecida até refluxo durante 1 hora então resfriada até 0°C. O precipitado foi coletado e seco sob vácuo para fornecer o composto do título na forma de um sólido esbranquiçado (17,7 g, 82% de rendimento). Este material foi combinado com diversas outras bateladas sintetizadas seguindo-se o mesmo procedimento. Uma suspensão das bateladas combinadas (73,6 g, 186,57 mmoles) em água (1500 mL) foi tratada com uma solução de NaHCO3(39,18 g, 466,43 mmoles, 2,5 equivalentes) em água (500 mL) e aquecida até 98°C durante 12 horas até dissolução completa. A solução quente foi então filtrada para remo ver partículas finas não dissolvidas e o filtrado foi resfriado até a tempe-ratura ambiente e tratado gota a gota com HCl a 0,3 M até pH neutro, seguido por HCl a 2 M até pH 3 e a solução foi agitada ainda durante 30 minutos. O precipitado que se formou foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer o composto do título na forma de um pó esbranquiçado (72,44 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 0,89 (d, 6H, J= 4,0 Hz), 1,37-1,47 (m, 2H), 1,67-1,72 (m, 1H), 1,86-1,91 (m, 1H), 1,94-2,19 (m, 4H), 2,96 (br, s, 2H), 3,55-4,14 (m, 4H), 6,66 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,78 (br. s, 1H) 8.00 (br. s, 1H), 10,69 (s, 1H). MS 395 (MH+). P.f.: 237-238.

[000220] Exemplo 5a: (S)-2-sulfamoilamino-6-((1-(3-metilbuta-noil) piperidin-3-il) metóxi) benzonitrila

[000221] A uma solução agitada de (S)-2-amino-6-((1-(3-metil buta- noil) piperidin-3-il)metóxi)benzonitrila (exemplo 5b, 54,55 g, 172,95 mmoles) em DMA (110 mL) resfriada até 0°C em um banho de gelo foi adicionado cloreto de sulfamoíla (55 g, 476 mmoles) em duas porções (20 g e 35 g). A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos a 0°C sob N2, então à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura da reação foi despejada lentamente em água gelada (2 L) resfriada agitada rapidamente para fornecer uma solução leitosa. 800 mL adicionais de água foram adicionados em diversas porções para precipitar o produto desejado (neste ponto a solução leitosa tornou-se transparente). O precipitado foi coletado por decantação da água e foi suspenso em acetato de etila (500 mL) então agitado rapidamente até que se tornasse um sólido branco fino. O material sólido foi coletado por filtração a vácuo e seco sob vácuo para fornecer a (S)-2-sulfamoilamino-6-((1-(3- metilbutanoil)piperidin-3-il)metóxi)benzonitrila na forma de um sólido branco (59,25 g, 150,2 mmoles) em 87% de rendimento. MS 395 (MH+)

[000222] Exemplo 5b: (S)-2-amino-6-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-3- il)metóxi)benzonitrila

[000223] A uma solução de (S)-2-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-3- il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 5 c, 43,26 g, ~18,0 mmoles) em ácido acético glacial (35 mL) resfriado até 0°C em um banho de gelo foi adicionado ferro em pó (2,02 g, 36,1mmoles). A solução foi agitada sob um balão de N2 a 0°C durante 10 minutos então à temperatura ambiente durante toda a noite e filtrada através de um leito de Celite, enxaguando bem com EtOAc. A solução de EtOAc foi então lavada sucessivamente com Na2CO3 a 2 N, água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto na forma de um óleo alaranjado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel que usa um gradiente de 0-60% de EtOAc/Hexanos seguido por cristalização com EOAc/Hexano para fornecer o composto do título a um sólido amarelo claro (27,01 g, 85,63 mmoles, 71% durante duas etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 20°C) δ 0,79-0,92 (3xd, J = 6,4 Hz, 6H), 1,19-1,46 (m, 2H), 1,51-2,01 (m, 4H), 2,03-2,25 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 10,4, 12,8 Hz, 0,3H), 2,75-2,88 (m, 0,6H), 2,92-3,10 (m, 1H), 3,65-4,08 (m, 3,6H), 4,27-4,40 (dm, 0,3H), 5,98 & 6,00 (s & s, 2H), 6,18 (pseudo t, J = 8,4 & 9,2 Hz, 1H), 6,32 (pseudo d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,117,21 (m, 1H). MS 316 (MH+).

[000224] Alternativamente a (S)-2-amino-6-((1-(3-metilbutanoil)piperi- din-3-il)metóxi) benzonitrila (Exemplo 5b) pode ser preparada como a seguir:

[000225] Uma solução de (S)-1-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3- metilbutan-1-ona (Exemplo 5d) (42 g, 210,75 mmoles, 1,2 eq.) em THF anidro (300 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma suspensão de NaH (60%> em óleo mineral, 8,43 g, 273,97 mmoles, 1,63 eq.) em THF anidro (600 mL). A mistura foi aquecida até aproximadamente 25°C e agitada durante 1 hora enquanto se mantém a temperatura abaixo de 25°C. A solução de 2-amino-6-fluorobenzonitrila (22,95g, 168,6mmoles, 1 eq.) em THF (300 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi aquecida lentamente até refluxo e agitada durante toda a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada até aproximadamente 400 mL de material residual. Foi adicionado cloreto de amônio saturado (200 mL). Após agitação vigorosa durante 15 minutos, EtOAc (800 mL) foi adicionado e a agitação continuou durante 30 minutos adicionais. A fase orgânica foi lavada subsequentemente e com água, salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia sobre sílica gel (Hex/EtOAc para fornecer o produto desejado (44,6g, 141,40mmoles, 83,87%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) δ 0,79-0,92 (3xd, J = 6,4 Hz/cada, 6H), 1,19-1,46 (m, 2H), 1,51-2,01 (m, 4H), 2,03-2,25 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 10,4, 12,8 Hz, 0,3H), 2,75-2,88 (m, 0,6H), 2,92-3,10 (m, 1H), 3,65-4,08 (m, 3,6H), 4,27-4,40 (dm, 0,3H), 5,98 & 6,00 (s & s, 2H), 6,18 (pseudo t, J = 8,4 & 9,2 Hz, 1H), 6,32 (pseudo d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,1 1-7,21 (m, 1H). MS 316 (MH+)

[000226] Exemplo 5c: (S)-2-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il)metóxi)- 6-nitrobenzonitrila

[000227] A uma suspensão de cloridrato de (S)-2-nitro-6-(piperidin-3- ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 1d, 35,84 g, 120,41 mmoles) em DCM (600 mL) resfriado até 0°C em um banho de gelo foi adicionada trietila- mina (42 mL, 300,94 mmoles) seguida por uma adição gota a gota de cloreto de isovalerila (2,77 mL, 132,35 mmoles). A mistura da reação foi agitada sob N2 durante 30 minutos a 0°C, então à temperatura ambiente durante toda a noite. A solução foi diluída com DCM e lavada suces-sivamente com ácido cítrico a 10 %, solução saturada de NaHCO3, água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer (S)-2-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila bruta na forma de um óleo castanho dourado (43,26 g). MS 346 (MH). Este material foi usado sem purificação na etapa seguinte.

[000228] Exemplo 5d: (S)-1-(3 -(hidroximetil)piperidin-1-il)-3-metil butan-1-ona

[000229] O cloridrato de (S)-piperidin-3-ilmetanol (10 g, 65,95 mmo-les) em água (25 mL) foi tratado gota a gota a 0°C com uma solução de NaOH (13,2 g, 330 mmoles, 5 eq.) em água (25 mL). A mistura foi agitada durante 15 min e uma solução de cloreto de isovalerila (15,90 g, 131,9 mmoles, 2 eq.) em THF anidro (25 mL) foi adicionada gota a gota mantendo-se agitação vigorosa. Após 30 minutos a 0°C a reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. Et2O (500 mL) foi adicionado à mistura da reação com agitação vigorosa. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre sílica (Hex/EtOAc 0 - 100 para fornecer o composto desejado na forma de um óleo incolor (16,27g, 82,62mmoles, 94%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) δ 0,88 (pseudo d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,06-1,75 (m, 5H), 1,88-2,05 (m, 1H), 2,07-2,23 (m, 2H), 2,30 (dd, J = 10,8, 12,8 Hz, 0,5H), 2,64 (ddd, J = 3,2, 10,8, 13,2 Hz, 0,5H), 2,78 (dd, J = 10,4, 13,2 Hz, 0,5H), 2,93 (ddd, J = 2,4, 1 1,6, 13,6 Hz, 0,5H), 3,14-3,35 (m, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 4,08-4,18 (dm, 0,5H), 4,31-4,40 (dm, 0,5H), 4,49 (t, J = 5,2 Hz, 0,5H), 4,58 (t, J = 5,2 Hz, 0,5H). MS 200 (MH+).

[000230]Alternativamente a (S)-1-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3-metil butan-1-ona (Exemplo 5d) pode ser preparada como a seguir:

[000231] Uma solução de 1-(3-metilbutanoil)piperidina-3-carboxilato de (S)-etila (Exemplo 5e, 37,4 g, 154,97 mmoles) em THF anidro (200 mL) foi resfriada até 0°C e tratada com LiCl (17g, 401,04 mmoles). Após agitação durante 5 min, NaBH4 (15g, 396,50 mmoles) foi adicionado à mesma temperatura. A reação foi resfriada ainda mais até -20°C e etanol anidro (400 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi mantida no banho de resfriamento, deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. Foi adicionado etanol (100 mL) e a reação foi tratada em porções com solução aquosa saturada de ácido cítrico (600 mL) e agitada durante mais 30 minutos. Os produtos voláteis foram removidos sob vácuo para fornecer um material espesso incolor. Água (100 mL) e DCM (800 mL) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 800 ML). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um resíduo incolor que foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (3eluente: Hex/EtOAc 0 - 100) para fornecer o produto limpo (29,65g, 148,79 mmoles, 96%).

[000232] Exemplo 5e: 1-(3-Metilbutanoil)piperidina-3-carboxilato de (S)-etila

[000233] O (S)-piperidina-3-carboxilato de etila (25 g, 159,02mmoles) em DCM anidro (500 mL) foi resfriado até 0°C e tratado com Et3N. Uma solução de cloreto de isovalerila (23,27 mL, 190,08 mmoles, 1,2 eq.) em DCM anidro (200 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante da reação foi mantida no banho de resfriamento e deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente. Após 6 horas a reação foi lavada subsequentemente com solução aquosa de HCl (2 M), NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada sob vácuo e purificada por filtração sobre uma coluna pequena com sílica gel que usa EtOAc como solvente. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer o produto desejado como óleo amarelo claro (37,4g, 154,97 mmoles, 97,5%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) δ 0,88 (pseudo d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,13-1,23 (m, 3H), 1,26-1,45 (m, 1H), 1,47-1,75 (m, 2H), 1,82-2,03 (m, 2H), 2,10-2,28 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 0,5H), 2,45-2,56 (m, 0,5H), 2,84 (dd, J = 10,0, 12,8 Hz, 0,5H), 2,97-3,11 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 8,8, 13,6 Hz, 0,5H), 3,63-3,83 (m, 1,5H), 4,00-4,14 (m, 2H), 4,26-4,36 (dm, 0,5H). MS 242 (MH).

[000234] Exemplo 6: (S)-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(ciclohexil)metanona

[000235] Preparada como no Exemplo 2 partindo de ácido ciclohexa- no carboxílico e 2,2-dióxido cloridrato de (S)-4-amino-5-(piperidin-3- ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina (Exemplo 2a) em 25 % de rendi-mento. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1,07-1,50 (m, 7H), 1,51-1,77 (m, 5H), 1,88 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,95 (br m, 2H), 3,88 (br m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, 8,4 Hz), 6,76 (d, 1H, 8,0 Hz), 7,45 (t, 1H, 8,4 Hz), 7,75 (br s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 10,78 (s, 1H). M+ H = 421.

[000236] Exemplo 7: (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-ben- zo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan- 1-ona

[000237] Ácido piválico (71 mg, 0,692 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]tria- zol-1-ol (117 mg, 0,865 mmol) e 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil carbo- diimida HCl (166 mg, 10,8 mmoles) foram colocados em um frasco de micro-ondas de 20 mL e diluídos com CAN anidro (12 mL) então foi adicionada uma solução de 2,2-dióxido cloridrato de (S)-4-amino-5- (piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina (Exemplo 2a, 200 mg, 0,577 mmol) e TEA (320 uL, 2,30 mmoles) em DMF (2 mL). A mistura foi aquecida com agitação no micro-ondas a 130 °C durante 1 hora então resfriada até a temperatura ambiente, transferida para um frasco de fundo redondo de 250 mL e concentrada por evaporação giratória. O resíduo foi purificado por RP HPLC preparatória (10 a 90% de ACN em água). As frações puras foram coletadas e secas então diluídas com água (6 mL) e NaHCO3 (100 mg) foi adicionado e a solução aquecida até 90° C durante 15 minutos até que todo o composto se dissolvesse. A solução foi então resfriada até 0° C e neutralizada com solução de HCl a 1 N. O precipitado foi coletado e seco para fornecer o composto do título (110 mg, 48 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1,15 (s, 9H), 1,35 (m, 2H), 1,68 (br s, 1H), 1,85 (br s, 1H), 2,05 (br s, 1H), 2,83 (br s, 2H), 2,16 (br s, 2H), 4,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). M+ H = 395.

[000238] Exemplo 8: (S)-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(ciclopentil)metanona

[000239] A uma solução de cloridrato de (S)-3-(((4-amino-2,2-dióxido- 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidínio (Exemplo 2a, 528 mg, 1,52 mmol) em H2O:THF(20 mL, 2: 1), foi adicionado NaHCO3 (640 mg, 7,60 mmoles). Após dissolução completa do NaHCO3, foi adicionado cloreto de ciclopentanocarbonila (945 uL, 7,60 mmoles) gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo e purificado por HPLC preparatória (10-90% de acetonitrila em água). As frações puras foram combinadas, concentradas então dissolvidas em uma solução de NaHCO3 (250 mg em 10 mL de água). Após dissolução completa, a mistura foi resfriada em um banho de gelo e neutralizada com HCl a 1 N. O sólido branco resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer o produto desejado (322 mg, 52%) na forma de um sólido branco.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1,43 (m, 2H), 1,51-1,80 (m, 10H), 1,90 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 4,01 (br m, 2H), 4,12 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,92 (br s, 2H), 10,70 (br s, 1H). MS = 407 (MH+).

[000240] Exemplo 9: (S)-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(ciclobutil)meta-nona

[000241] Preparada como no Exemplo 8 partindo do 2,2-dióxido clo- ridrato de (S)-4-amino-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 2a) e ácido ciclobutanocarboxílico (Rendimento: 43.4%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 60° C): 1,35 (m, 2H), 1,62-1,80 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 2H), 2,00-2,23 (m, 5H), 2,76 (br s, 0,5H), 2,88 (br s, 1H), 3,07 (br s, 0,5H), 3,30(m, 1H), 3,54 (br s, 0,5H), 3,70 (br s, 3H), 4,09 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 10,79 (s, 1H). M+ H = 393.

[000242] Exemplo 10: (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-piridin-4- il)etanona

[000243] Preparada como no Exemplo 2 partindo do 2,2-dióxido clo- ridrato de (S)-4-amino-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 2a) e ácido 2-(piridin-4-il)acético (Rendimento: 34,9 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80° C) δ: 1,35 (m, 2H), 1,68 (br s, 1H), 1,79 (br s, 1H), 1,89 (br s, 1H), 2,09 (br s, 2H), 3,55 - 3,91 (m, 3H), 4,01 (br s, 3H), 6,57 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (br s, 2H), 8,55 (d, 2H, 8,4 Hz), 10,54 (br s, 1H). MS 430 (MH+).

[000244] Exemplo 11: (S)-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5- l)óxi)metil)piperidin-1-il)(piridazin-4-il)metano- na

[000245]Preparada como no Exemplo 2 partindo de 2,2-dióxido clo- ridrato de (S)-4-amino-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 2a) e ácido piridazina-4-carboxílico (rendimento: 40,8 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6, 80° C) δ : 1,41 (m, 2H), 1,68 (br s, 1H), 1,87 (br s, 1H), 1,98 (br s, 1H), 2,16 (br s, 2H), 3,65 - 4,00 (br s, 1H), 4,08 (br s, 3H), 6,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (br s, 2H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,49 (d, J= 8,0 Hz, 1H,), 9,82 (s, 1H), 10,69 (br s, 1H). MS 417 (MH+).

[000246] Exemplo 12: (S)-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(2-metilamino)piridin- 4-il)metanona

[000247] Preparada como no Exemplo 2 partindo de 2,2-dióxido clo- ridrato de (S)-4-amino-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 2a) e ácido 2-(metilamino)isonicotínico. (Rendimento: 44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 60°C) δ 1,45 (br m, 2H), 1,68 (br m, 1H), 1,91 (br m, 1H), 2,15 (br m, 1H), 2,77 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 3,02 (br m, 1H), 1,97 (br m, 1H), 2,13 (br m, 2H), 2,80 (br m, 2H), 3,19 (br m, 1H), 3,30 - 4,09 (br m, 4H), 6,34 (br m, 1H), 6,38 (br m, 1H), 6,64 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (br s, 2H), 8,01 (m, 1H), 10,70 (br s, 1H). MS 445 (MH+).

[000248] Exemplo 13: (S)-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(2-metilpiridin-4-il)me- tanona

[000249] Preparada como no Exemplo 2 partindo de 2,2-dióxido clo- ridrato de (S)-4-amino-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 2a) e ácido 2-(metil)isonicotínico (Rendimento: 15%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 60°C) δ 1,48 (br m, 2H), 1,70 (br m, 1H), 1,90 (br m, 1H), 2,16 (br m, 1H), 3,02 (br m, 2H), 3,30 - 4,09 (br m, 4H), 6,57 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,53 s, 1H), 8,48 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H). MS 430 (MH+).

[000250] Exemplo 14: (S)-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(2-(dimetilamino)piri- din-4-il)metanona

[000251] Preparada como no Exemplo 2 partindo de 2,2-dióxido clo- ridrato de (S)-4-amino-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 2a) e ácido 2-(dimetilamino)isonicotínico (8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 60°C) δ 1,45 (br m, 2H), 1,68 (br m, 1H), 1,90 (br m, 1H), 2,16 (br m, 2H), 3,00 (s, 6H), 3,30 - 4,09 (br m, 4H), 6,44 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,61 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,67 (br s, 2H), 10,67 (br s, 1H). MS 459 (MH+)

[000252] Exemplo 15: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1- ona

[000253] A uma solução de 2,2-dióxido cloridrato de (R)-4-amino-5- (piperidin-2-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina (Exemplo 15a, 500 mg, 1,44 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionada trietilamina (399 μL, 2,88 mmoles), ácido 3-metilbutanóico (159 μL, 1,44 mmol), EDCI-HCl (276 mg, 1,44 mmol) e HOBt (220 mg, 1,44 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio durante 18 horas, então foi filtrada e purificada por HPLC (10-90% de acetonitrila em água). As frações puras foram combinadas, concentradas e cristalizadas com etanol e água para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco (73 mg, 13% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, 80°C) δ 0,89 (d, J= 6,8 Hz, 6H), 1,37 (m, 1H), 1,51 - 1,70 (m, 4H), 1,78 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,13 -2,27 (m, 2H), 3,02 (br s, 1H), 3,89 (br s, 1H), 4,18 (br s, 1H), 4,48 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 5,02 (br s, 1H), 6,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,82 (br s, 2H), 10,63 (s, 1H). MS 395 (MH+).

[000254] Exemplo 15a: cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidínio

[000255] A uma solução de (R)-tert-butil-2-(((4-amino-2,2-dióxido- 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato (Exemplo 15b, 10,7 g, 26,1 mmoles) em etanol (175 mL) foi adicionado HCI em etanol (104 mL, 2,5 M, 261 mmoles). A reação agitada a 60°C sob nitrogênio durante 4 horas. O composto foi coletado por filtração na forma de um sólido esbranquiçado (7,70g, 85% de rendimento para as três etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 - 1,90 (br m, 6H), 2,89 (br t, J= 2,8 Hz, 1H), 3,27 (br m, 1H), 3,61 (br m, 1H), 4,27 -4,40 (br m, 2H), 6,67 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,79 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 9,26 (br s, 2H), 10,97 (br s, 1H). MS 311 (MH+).

[000256] Exemplo 15b: (R)-tert-butil-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidina-1-carboxilato

[000257] A uma solução de (R)-tert-butil-2-((2-ciano-3-(sulfamoil- amino)fenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato (Exemplo 15c, 10,7 g, 26,1 mmoles) em etanol (130 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2N, 130 mL, 26,1 mmoles). A solução foi deixada em refluxo durante 18 horas sob nitrogênio. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi resfriada até 0°C e neutralizada com HCl a 1 N. A mistura foi parcial-mente concentrada e o produto foi coletado por filtração para fornecer 2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperi- dina-1-carboxilato de (R)-tert-butila, que foi usado imediatamente na etapa seguinte. MS 311 (MH+- boc).

[000258] Exemplo 15c: (R)-tert-butil-2-((2-ciano-3-(sulfamoilamino) fenóxi)metil) piperidina-1-carboxilato

[000259] A uma solução de (R)-tert-butil-2-((3-amino-2-cianofenóxi) metil)piperidina-1-carboxilato (Exemplo 15d, 8,65 g, 26,1 mmoles) em dimetil acetamida (48 mL) foram adicionados piridina (8,44 mL, 104 mmoles) e cloreto de sulfamoíla (6,03 g, 52,2 mmoles). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título na forma de um óleo transparente, que foi usado imediatamente na etapa seguinte. MS 311 (MH+- boc).

[000260] Exemplo 15d: (R)-tert-butil-2-((3-amino-2-cianofenóxi) me- til)piperidina-1-carboxilato

[000261] A uma solução de (R)-tert-butil-2-((2-ciano-3-nitrofenóxi) metil)piperidina-1-carboxilato (Exemplo 15e, 10,8 g, 29,85 mmoles) em acetato de etila (86 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (1,08 g, 3 mmoles). Foi adicionado H2 por um balão e a mistura foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. Depois de completada, a mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi recristalizado com acetato de etila/hexanos para fornecer (R)-tert-butil-2-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato (8,65 g, 88%) na forma de um sólido esbranquiçado. MS 323 (MH+- boc).

[000262] Exemplo 15e: (R)-tert-butil-2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil) piperidina-1-carboxilato

[000263] A uma solução de (R)-tert-butil-2-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato (Exemplo 15f, 7,10 g, 33,0 mmoles) e 2,6-dinitrobenzonitrila (6,37 g, 33,0 mmoles) em THF (142 mL) resfriada até -78°C, foi adicio-nado NaH (dispersão a 60% em óleo, 1,45 g, 36,3 mmoles). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a agitação continuou durante 18 horas. Depois de completada, a reação foi resfriada até 0°C e resfriada rapidamente com água. A mistura foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram combinados e secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi recristalizado com acetato de etila/hexanos para fornecer (R)-tert-butil-2-((2-ciano-3-nitrofenóxi) metil)piperidina-1-carboxilato (10,8 g, 91%) na forma de um sólido amarelo. MS 282 (MH+- boc).

[000264] Exemplo 15f: (R)-tert-butil-2-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato

[000265] Uma solução de ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil)piperidina- 2- carboxílico (Exemplo 15g, 18,5 g, 80,7 mmoles) em THF anidro (44,4 mL) foi resfriada até 0°C. BH3Me2S (44,4 mL, 88,8 mmoles) foi adiciona-do gota a gota durante 15 minutos. Depois da adição completa, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a agitação continuou durante 18 horas. A mistura foi resfriada rapidamente com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi subme-tido à cromatografia “flash” sobre sílica gel (35% de acetato de etila em hexanos) para fornecer (R)-tert-butil-2-(hidroximetil)piperidina-1-carbo- xilato na forma de um sólido branco (14,2 g, 82%). MS 116 (MH+-boc)

[000266] Exemplo 15g: Ácido (R)-l-(tert-butoxicarbonil) pi- peridina-2-carboxílico

[000267] A uma suspensão de ácido (R)-piperidina-2-carboxíli- co (12,5 g, 96,8 mmoles) em água (88 mL) e 1,4-dioxana (133 mL), foram adicionados dicarbonato de di-tert-butila (23,2 g, 106 mmoles) e trietilamina (13,5 mL, 96,8 mmoles). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com HCl aquoso a 5%. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto na forma de um sólido branco (18,5 g, 83%>). MS 130 (MH+- boc).

[000268] Exemplo 16: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)butan-1-ona

[000269] A uma solução de (R)-2-amino-6-((1-butirilpiperidin-2- il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 16a, 1,0 g, 3,32 mmoles) em DMA (15,0 mL) foi adicionado cloreto de sulfamoíla (2,68 g, 23,21 mmoles) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura da reação foi, então, agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2 horas e a solução foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Biotage SP-1 (coluna 40s) eluindo com EtOAc/Hexano (10 %-70 %). O intermediário foi dissolvido em EtOH (25,0 mL) e aq.NaOH (2,0 N, 5,0 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura da reação foi então deixada em refluxo durante toda a noite então resfriada até 0 °C e neutralizada cuidadosamente com HCl a 1 N. O precipitado foi coletado por filtração e foi recristalizado com 20 % água/EtOH para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco (730 mg, 58% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, temperatura ambiente) δ 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,76 (m, 8H), 2,28-2,32 (m, 2H), 3,14 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,07-4,1 1 (m, 1H), 4,25-4,38 (m, isômero), 4,50 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, isômero), 7,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (s, isômero), 10,89 (s, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,35-1,40 (m, 1H), 1,49-1,67 (m, 7H), 1,77 (d, J = 1 1,6 Hz, 1H), 2,27-2,32 (m, 2H), 3,85-3,90 (m, 1H), 4,18-4,20 (m, 1H), 4,07-4,1 1 (m, 1H), 4,46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,00-5,03 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 10,64 (s, 1H).MS 381 (MH+).

[000270] Exemplo 16a: (R)-2-amino-6-((1-butirilpiperidin-2-il)metóxi) benzonitrila

[000271] A uma solução de (R)-2-((1-butirilpiperidin-2-il)metóxi)-6- nitrobenzonitrila (Exemplo 16b, 1,5 g, 4,53 mmoles) em etanol (40 mL) foi adicionado 10 % Pd/C (300 mg). A mistura da reação foi carregada com balão de hidrogênio à temperatura ambiente durante toda a noite então filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Biotage SP-1 (coluna 40s) eluindo-se com EtOAc/Hexano (10 %-70 %) para fornecer o produto desejado na forma de um óleo (1,1 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46-1,65 (m, 7H), 1,77-1,85 (m, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,38-2,42 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 0,5H), 3,1-3,16 (m, 0,5H), 3,71-3,74 (m, 0,3H), 3,92-3,98 (m, 1H), y 2H), 7,15-7,19 (m, 1H). MS 302 (MH+).

[000272] Exemplo 16b: (R)-2-((1-butirilpiperidin-2-il)metóxi)-6-nitro- benzonitrila

[000273] A uma solução de (R)-2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)pipe- ridin-1-io 2,2,2-trifuoroacetato (Exemplo 16c, 2,26 g, 6,03 mmoles) em DCM anidro (50 mL) foi adicionada trietilamina (4,2 mL, 30,1 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi resfriada até 0°C e cloreto de butirila (0,95 mL, 9,05 mmoles) foi adicionado e a solução agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL), a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por Biotage SP-1 (coluna 40s) eluindo-se com EtOAc/Hexano (10 %-70 %) para fornecer o produto desejado (1,5 g, 75%). MS 332 (MH+).

[000274] Exemplo 16c: 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-2-((2-ciano-3- nitrofenóxi) metil)piperidin-1-io

[000275] A uma solução de 2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de (R)-tert-butila (Exemplo 15e, 2,18 g, 6,03 mmoles) em DCM anidro (65 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (7,91 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob vácuo para fornecer o produto título que podia ser usado para a próxima etapa da reação sem purificação adicional. MS 262 (MH+).

[000276] Exemplo 17: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(ciclohexil)meta- nona

[000277] Preparada como no Exemplo 15 partindo do 2,2-dióxido clo- ridrato de (R)-4-amino-5-(piperidin-2-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 15a) e ácido ciclohexanocarboxílico (Rendimento: 23%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 80° C) δ 1,80-1,20 (m, 17H), 2,55-2,52 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 4,51-4,20 (m, 1H), 5,04-5,00 (m, 1H), 6,63 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (br s, 2H), 10,5 (br s, 1H). MS 421 (MH+).

[000278] Exemplo 18: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-bem- zo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(ciclobutil)metanona

[000279] Preparada como no Exemplo 15 partindo do 2,2-dióxido clo- ridrato de (R)-4-amino-5-(piperidin-2-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 15a) e ácido ciclobutanocarboxílico (rendimento: 25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 80° C) δ 1,67-1,35 (m, 6H), 1,94-1,85 (m, 2H), 2,16-2,10 (m, 3H), 2,33-2,24 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 4,21-4,20 (m, 1H), 4,50-4,20 (m, 1H), 5,11-5,00 (m, 1H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 (br s, 2H), 10,6 (br s, 1H), MS 393 (MH+).

[000280] Exemplo 19: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-(4-metoxife- nil) etanona

[000281] Preparada como no Exemplo 8 partindo de cloridrato de (R)- 2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperi- dínio (Exemplo 15a) e cloreto de 2-(4-metoxifenil)acetila em 14% de rendimento, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1,15-1,29 (m, 1H), 1,44-1,65 (m, 4H), 1,70-1,78 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,90 (br s, 1H), 4,19 (br s, 1H), 4,43 (t, J = 12 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 8 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (br s, 2H), 10,63 (s, 1H). M+ H = 459.

[000282] Exemplo 20: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(2,4-hidroxifenil) metanona

[000283] Preparada como no Exemplo 15 partindo de 2,2-dióxido clo- ridrato de (R)-4-amino-5-(piperidin-2-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadia- zina (Exemplo 15a) e ácido 2,4-dihidroxibenzóico (rendimento: 10%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80° C) δ 1,81-1,51 (m, 6H), 3,71-3,70 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 2H), 4,60-4,52 (m, 1H), 5,02-5,00 (m, 1H), 6,23 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,90 (br s, 2H), 9,24 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 10,6 (br s, 1H). MS 447 (MH+).

[000284] Exemplo 21: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-3-(piridin-3-il) propan-1-ona

[000285] Preparada como no Exemplo 15 partindo de ácido 3-(piridi- na-3-il)propanóico e cloridrato de (R)-4-amino-5-(piperidin-2-ilmetóxi)- 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina (Exemplo 15a) em 27,1 % de rendimento. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 60° C): 1,20-1,40 (m, 1H), 1,45-1,67 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 4,17 (br s, 1H), 4,45 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 6,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,43 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,74 (br s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,74 (s, 1H). (444 MH+).

[000286] Exemplo 22: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-3-piridin-4-il) propan-1-ona

[000287] Preparada como no Exemplo 15 partindo de cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)pi- peridínio (Exemplo 15a) em 23% de rendimento. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C): 1,34 (m, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 2,67 (br t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,86 ( t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,01 (m, 1H), 3,87 (br s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,46 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 5,02 (br s, 1H), 6,64 (dd, J= 8,2, 0,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 7,43 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 8,40 (m, 2H), 10,65 (s, 1H). MS 444 (MH+).

[000288] Exemplo 23: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il) etanona

[000289] Preparada como no Exemplo 15 partindo de cloridrato de 2- (piridina-3-il)acético e 2,2-dióxido cloridrato de (R)-4-amino-5-(piperi- din-2-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina (Exemplo 15a) em 40% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) <5 1,31 (br m, 1H), 1,60 (br m, 3H), 1,77 (br m, 2H), 3,04 (br m, 1H), 3,77 ( s, 2H), 3,95 (br s, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,02 (br s, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (br s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,43(m, 1H), 10,66 (s, 1H). MS 430 (MH+).

[000290] Exemplo 24: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il) (ciclopentil) me-tanona

[000291] Preparada como no Exemplo 15 partindo de cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5- il)óxi)metil)piperidínio (Exemplo 15a) e ácido ciclopentil carboxílico em 25% de rendimento,1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1,40 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,63 (m, 8H), 1,77 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 3,97 (br m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,50 (t,, J= 8,0 Hz, 1H), 5,06 (br s, 1H), 6,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (br s, 2H), 10,6 (br s, 1H). MS = 407 (MH+).

[000292] Exemplo 25: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-(piridin-4- il)etanona

[000293] Preparada como no Exemplo 15 partindo de cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e ácido 2-(piridin-4-il)acético em 27 % de rendimento. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1,21-1,37(m, 1H), 1,48-1,70 (m, 4H), 1,71-1,82 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,78 (br s, 3H), 4,22 (br s, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,05 (br s, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (br s, 2H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,67 (s, 1H), M+ H = 430.

[000294] Exemplo 26: 2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)-N-etilpiperidina-1-carboxamida

[000295] A uma solução de 2-((2-ciano-3-(sulfamoilamino) fenó- xi)metil)-N-etilpiperidina-1-carboxamida (Exemplo 26a, 0,6 g, 1,57 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NaOH a 2 M (1,57 mL, 1,57 mmol) e a mistura da reação foi aquecida até100°C durante 2h. A solução foi então evaporada até secura. O resíduo foi diluído com água (7,0 mL) e AcOH a 10% (3,5 mL, 3,5 mmoles) foi adicionado a 0°C para fornecer um precipitado branco que foi filtrado e lavado com água gelada e ainda purificado por sistema de purificação Biotage (coluna 120g Silicycle, DCM:THF = 4:1 como eluente) para fornecer o composto do título (0,318 g, 53%). MS 382 (MH+).

[000296] Exemplo 26a: ((2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenóxi)metil)-N- etilpiperidina-1- carboxamida

[000297] A uma solução de 2-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)-N- etilpiperidina-1-carboxamida (Exemplo 26b, 0,407 g, 1,35 mmol) em DMA (5 mL) foi adicionado cloreto de sulfamoíla (0,234 mg, 2,02 mmo-les) e a mistura da reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 h, então extraída com H2O/EtOAc. As fases orgâni-cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por sistema de purificação Biotage (coluna 120g Silicycle, DCM:THF = 4: 1 como eluente) para fornecer o produto desejado (0,606 g, 90%). MS 382 (MH+).

[000298] Exemplo 26b: 2-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)-N-etilpiperi- dina-1- carboxamida

[000299] A uma solução de 2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)-N-etilpipe- ridina-1-carboxamida (Exemplo 26c, 0,458 g, 1,46 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado ciclohexeno (0,74 mL, 7,3 mmoles) e uma quantidade catalítica de Pd/C a 10% (0,146 mg). A mistura da reação foi aquecida até 100°C durante 40 minutos, então filtrada através de Celite, lavada com EtOH (100 mL) e evaporada para fornecer a 2-((3-amino-2-ciano fenóxi)metil)-N-etilpiperidina-1-carboxamida (0,407 g, 92 %) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS 303 (MH+).

[000300] Exemplo 26c: 2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)-N-etilpiperi- dina-1-carboxamida

[000301] A uma solução de cloridrato de 2-nitro-6-(piperidin-2-il- metóxi)benzonitrila (Exemplo 26d, 0,5 g, 1,68 mmol) em THF foram adicionados trietilamina (0,514 mL, 3,7 mmoles) e isocianato de etila (0,2 mL, 2,52 mmoles) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 horas. A solução foi então diluída com água e extraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer 2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)-N-etilpiperidina-1-carboxamida (0,485 g, 87 %) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicio-nal. MS 333 (MH+).

[000302] Exemplo 26d: cloridrato de 2-nitro-6-(piperidin-2-ilmetóxi) benzonitrila

[000303] A uma solução de 2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de tert-butila (Exemplo 26e, 1,02 g, 2,83 mmoles) em EtOH (20 mL) foi adicionado HCl a 1,25 N em EtOH (11,3 mL, 14,13 mmoles) e a mistura da reação foi agitada a 80 °C sob nitrogênio durante 1 hora. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada a vácuo. O resíduo oleoso foi lavado com Hexano:DCM (1:4) e o solvente concentrado a vácuo para fornecer o cloridrato de 2-nitro-6-(piperidin-2-ilmetóxi)benzonitrila (0,982 g, 116 %). MS 262 (MH+).

[000304] Exemplo 26e: 2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)piperidina-1- carboxilato de tert-butila

[000305] A uma solução de 2-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila (0,86 g, 4 mmoles) em THF seco (30 mL) foi adicionado NaH a -20°C (0,32 g, 8 mmoles) e a mistura foi agitada durante 10 min a -20°C e então 20 min à temperatura ambiente. A mistura da reação foi então resfriada até -20°C e foi adicionada gota a gota 2,6-dinitro- benzonitrila (0,772 g, 4 mmoles) em THF seco (10 mL) e DMF (1 mL) durante um período de 15 min. A solução foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com água e extraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por sistema de purificação Biotage (coluna 120g Silicycle, Hexa- no:EtOAc = 3:2 como eluente) para fornecer 2-((2-ciano-3-nitrofenóxi) metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila (1,02 g, 70,6 %). MS 262 [M+H-Boc]+.

[000306] Exemplo 27: (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)piperidina-1- carboxamida

[000307] Preparada como no Exemplo 26 partindo de (R)-2-((2-ciano- 3-(sulfamoilamino)fenóxi)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)piperidina-1- carboxamida (Exemplo 27a). Rendimento 28% na forma de um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ : 1,35 (m, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,03 (dd, J= 7,6, 5,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, 1H, J = 10,4, 4,4 Hz), 4,71 (m, 1H), 6,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 4,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,47 (m, 2H). MS 445 (MH+).

[000308] Exemplo 27a: (R)-2-(((2-ciano-3-(sulfamoilamino) fenóxi) metil)-N-(piridin-4-ilmetil)piperidina-1-carboxamida

[000309] Preparada como no Exemplo 26a partindo de (R)-2-((3- amino-2-cianofenóxi)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)piperidina-1-carboxami- da (Exemplo 27b). Rendimento:48% na forma de um sólido branco. MS 445 (MH+).

[000310] Exemplo 27b: (R)-2-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)-N-(piri- din-4-ilmetil)piperidina-1-carboxamida

[000311] A uma solução de (R)-2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)-N- (piridin-4-ilmetil)piperidina-1-carboxamida (Exemplo 27c, 365 mg, 0,98 mmol) em THF/ácido acético (20 mL, 1:1), foi adicionado ferro em pó (164 mg, 2,94 mmoles). A reação foi aquecida até refluxo durante 15 min sob nitrogênio e agitado sob refluxo durante 30 min. Depois de completada, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, concen-trada, diluída com acetato de etila e sucessivamente lavada uma solução saturada de NaHCO3, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e submetida à cromatografia “flash” (0-10% metanol em diclorometano) para fornecer o produto desejado (141 mg, 40%). MS = 366 (MH+).

[000312] Exemplo 27c: (R)-2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)-N-(piridin- 4illmetil)piperidina-1-carboxamida

[000313] A uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-2-((2-ciano- 3-nitrofenóxi)metil)piperidínio (Exemplo 16c, 1,12 g, 2,99 mmoles) em diclorometano (5 mL), foi adicionada trietilamina (420 μL, 3,01 mmoles). Àquela mistura foi adicionada uma suspensão de piridin-4- ilmetilcarbamato de 4-nitrofenila (Exemplo 27d, 980 mg, 3,59 mmoles) em diclorometano (5 mL), seguido por trietilamina (420 μL, 3,01 mmo-les). Após agitação durante 23 h à temperatura ambiente, partes adici-onais de piridin-4-ilmetilcarbamato de 4-nitrofenila (980 mg, 3,59 mmoles) e trietilamina (420 μL, 3,01 mmoles) foram adicionadas e a mistura resultante da reação foi agitada durante 1 h, em cujo período de tempo ela foi despejada em água e lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia “flash”(0- 100% de acetato de etila em hexanos seguidos por 0-10% de metanol em diclorometano) para fornecer (R)-2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)-N- (piridin-4-ilmetil)piperidina-1-carboxamida (365 mg, 32%>). MS = 396 (MH+).

[000314] Exemplo 27d: piridin-4-ilmetilcarbamato de 4-nitrofenila

[000315] Uma solução de piridin-4-ilmetanamina (505 μL, 5 mmoles) e cloformiato de p-nitrofenila (1,0 g, 5 mmoles) em diclorometano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Depois de comple-tado, o produto foi coletado por filtração a vácuo, lavado com diclorome- tano e purificado por HPLC preparatória (10-90% de acetonitrila em água) para fornecer o piridin-4-ilmetilcarbamato de 4-nitrofenila na forma de um sólido branco. MS = 274 (MH+).

[000316] Exemplo 28: (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)-N-(piridin-4-il)piridina-1-carboxami- da

[000317] A uma solução de 2,2-dióxido cloridrato de (S)-4-amino-5- (piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina (Exemplo 15a, 346 mg, 1,0 mmol) e piridin-4-ilcarbamato de 4-nitrofenila (Exemplo 28a, 518 mg, 2,0 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (414 mg, 3,0 mmoles) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O composto foi purificado por HPLC RP preparatória (10 a 90% de acetonitrila em água para fornecer o produto desejado (120 mg, 28 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,47 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 3,12 (t, 1H, J= 12,0 Hz), 4,03 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J= 10,4 Hz), 4,93 (br s, 1H), 6,61 (d, 1H, J= 8,4), 6,89 (d, 1H, J = 8,4), 7,48 (m, 3H), 7,99 (br s, 1H), 8,30 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 8,35 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,94 (s, 1H). M+ H = 431.

[000318] Exemplo 28a: piridin-4-ilcarbamato de 4-nitrofenila

[000319] Preparado como o Exemplo 27d partindo de piridin-4-amina e cloroformiato de p-nitrofenila para fornecer o composto na forma de um sólido esbranquiçado. MS = 260 (MH ).

[000320] Exemplo 29: (S)-3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)-N-(piridin-4-ilmetil)piperidi-na-1- carboxamida

[000321] Uma solução de (piridin-4-ilmetil) carbamato de 4- nitrofenila (Exemplo 27d, 27,3 mg, 100 μmoles), cloridrato de (S)-3-(((4- amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidínio (Exemplo 2a, 34,6 mg, 0,10 mmol) e K2CO3 em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura resultante foi filtrada e purificada por HPLC preparatória (10-90% de acetonitrila em água) para fornecer o produto título na forma de um sólido branco. MS = 445 (MH+).

[000322] Exemplo 30: (S)-3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)-N-(piridin-4-il)piperidina-1-carboxa- mida

[000323] Preparada como no Exemplo 29 partindo de piridin-4- ilcarbamato de 4-nitrofenila (Exemplo 28a) e cloridrato de (S)-3-(((4- amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidínio (Exemplo 2a). MS = 431 (MH+).

[000324] Exemplo 31: (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-ila -2-(pirimidin-2- il)etanona

[000325] Preparada como no Exemplo 2 partindo de cloridrato de (S)- 5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxido (Exemplo 2a) e ácido 2-(pirimidin-2-il)acético (Exemplo 31a) (10% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,47 (m, 2H), 1,57-1,76 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 2,03-2,25 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,69-4,22 (m, 6H), 6,56 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,32 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,53-7,84 (m, 2H), 8,70 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 10,98 (br s, 1H). MS 431 (MH+).

[000326] Exemplo 31a: ácido 2-(pirimidin-2-il)acético

[000327] A uma solução de 2-(pirimidin-2-il)acetato de etila (Exemplo 31b, 410 mg, 2,47 mmoles) em etanol (5 mL) foi adicionado NaOH a 2 N (2 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 72 horas, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com etanol e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título, o que foi realizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS 139 (MH+).

[000328] Exemplo 31b: 2-(pirimidin-il)acetato de etila

[000329] A uma solução de malonato de dietila (6,65 mL, 43,65 mmoles) em DMF (30 mL) a -78 °C, foi adicionado NaH (1,76 g, 52,38 mmoles, dispersão a 60% em óleo mineral). A reação foi agitada durante 10 min a -78 °C, aquecida até a temperatura ambiente e foi adicionada 2-cloropirimidina (1,0 g, 8,73 mmoles) em DMF (3 mL). A mistura da reação foi aquecida até 80 °C durante 72 horas, então até 120 °C durante 18 horas e depois de completada foi resfriada até a temperatura ambiente. A solução foi resfriada rapidamente por adição de HCl a 1 N, neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (3X). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia “flash” sobre sílica gel (0-100% EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título na forma de um óleo amarelo alaranjado (1,34 g, 92%>). MS 167 (MH+).

[000330] Exemplo 32: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-pirimidin-2- il)etanona

[000331] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 2-(pirimidin-2-il)acético (Exemplo 31a) (36% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (m, 1H), 1,47-1,67 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 3,16 (t, 1H, J = 12,6 Hz), 2,774,20 (m, 3H), 4,27-4,72 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,78 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,40 (br t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,71 (br s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 8,71 (m, 2H), 10,90 (br s, 1H). MS 431 (MH+).

[000332] Exemplo 33: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-pirimidin-4-il) etanona

[000333] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 2-(pirimidin-4-il)acético (Exemplo 33a) (44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 3,21 (t, 1H, J = 12,3 Hz), 3,84 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,16 (dd, 1H, J = 10,O, 4,6 Hz), 4,29-4,75 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,72 (br s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,08 (m, 1H), 10,91 (br s, 1H). MS 431 (MH+).

[000334] Exemplo 33a: ácido 2-(pirimidin-4-il)acético

[000335] A uma solução de 2-(pirimidin-4-il)acetato de etila (Exemplo 33b, 450 mg, 2,71 mmoles) em etanol (5 mL) foi adicionado NaOH a 2 N (2 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 24 horas, concentrada sob pressão reduzida e suspensa em etanol. O sólido foi removido por filtração a vácuo e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, triturado com etanol, concentrado de novo e realizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS 139 (MH+).

[000336] Exemplo 33b: 2-(pirimidin-4-il)acetato de etila

[000337] A um frasco contendo LiHMDS (32 mL, 31,89 mmoles, 1,0 M em THF) a -70 °C, foi lentamente adicionada 4-metilpirimidina (1,0 g, 10,63 mmoles). Após 5 min de agitação a -70 °C, foi adicionado carbo-nato de dietila (1,93 mL, 15,95 mmoles), a reação foi aquecida lenta-mente até a temperatura ambiente e agitada durante 4 dias. A mistura da reação foi resfriada rapidamente pela adição de HCl a 1 N, neutrali-zada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (3X). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromato- grafia “flash” sobre sílica gel (0-100% EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título na forma de um óleo amarelo (1,38 g, 78%). MS 167 (MH+).

[000338] Exemplo 34: (R)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo [c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-ila -3-metilbutan- 1-ona

[000339] Preparada como no Exemplo 5 partindo de (R)-2- sulfamoilamino-6-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il) metóxi) benzonitrila (Exemplo 34a) (54% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 0,89 (d, 6H, J= 4,0 Hz), 1,41 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,96 (br. s, 2H), 3,55-4,14 (m, 4H), 6,66 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,44 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,75 (br. s, 1H) 8,00 (br. s, 1H), 10,69 (s, 1H). MS 395 (MH+).

[000340] Exemplo 34a: (R)-2-sulfamoilamino-6-((1-(3-metilbutanoil)- piperidin-3-il) metóxi) benzonitrila

[000341] Preparada como no Exemplo 5a partindo da (R)-2-amino-6- ((1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 34b). MS 395 (MH+).

[000342] Exemplo 34b: (R)-2-amino-6-((1-(3-metilbutanoil)piperidin- 3-il)metóxi)benzonitrila

[000343] A uma solução de (R)-1-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3- metilbutan-1-ona (Exemplo 34c) (145 mg, 0,73 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NaH (44 mg, 1,09 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) a 0°C. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos, em cujo tempo foi adicionada a 2-amino-6- fluorobenzonitrila (109 mg, 0,80 mmol). A mistura foi aquecida até 80 °C durante toda a noite, resfriada rapidamente com água, concentrada sob pressão reduzida para remover THF e extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia “flash” sobre sílica gel. O resíduo foi ainda purificado por HPLC quiral (fase normal, eta- nol/isopropanol/metanol/hexanos) para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco (96 mg, 41%). MS 316 (MH+).

[000344] Exemplo 34c: (R)-1-(3-(hidroximetil)piperidin-il)-3-metilbu- tan-1-ona

[000345] A uma solução de ácido (R)-1-(3-metilbutanoil)piperidina-3- carboxílico (Exemplo 34d) (2,52 g, 11,84 mmoles) em THF (20 mL) a 0°C, foi adicionado BH3Me2S (1,2 mL, 13,0 mmoles) gota a gota durante 15 minutos. A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante toda a noite, resfriada até 0 °C, resfriada rapidamente com água, concentrada sob pressão reduzida para remover THF e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO3, secos sobre Na2SO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia “flash” sobre sílica gel (EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (184 mg, 6%). MS 200 (MH+).

[000346] Exemplo 34d: ácido (R)-1-(3-metilbutanoil)piperidina-3- carboxílico

[000347] A uma solução de ácido (R)-piperidina-3-carboxílico (2,0 g, 15,48 mmoles) em água (40 mL) e THF (20 mL) foram adicionados NaHCO3 (3,30 g, 38,70 mmoles) e cloreto de 3-metilbutanoíla (2,8 mL, 23,2 mmoles) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante toda a noite, concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (IX). A camada aquosa foi acidificada com HCl a 1 N, extraída com EtOAc (3X) e os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,53 g, 76%). MS 214 (MH+).

[000348] Exemplo 35: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(piridin-4-il)me- tanona

[000349] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)pi- peridínio (Exemplo 15a) e ácido isonicotínico (26% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 1,48 (m, 1H), 1,58-1,87 (m, 5H), 3,19 (br t, 1H, J = 12,4 Hz), 3,19 (br s, 1H), 4,30 ( m, 1H), 4,64 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,99 (br s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (br s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 6,4 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (br s, 2H), 8,60 (dd, 2H, J = 5,2 Hz), 10,66 (br s, 1H). MS 416 (MH+).

[000350] Exemplo 36: (R)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-2-ridin-4-il) eta- nona

[000351] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e ácido 2-(piridin-4-il)acético (26% de rendi-mento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 1,20-1,33(m, 1H), 1,49-1,65 (m, 4H), 1,72-1,79 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,90 (br s, 3H), 4,22 (br s, 1H), 4,45 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 5,06 (br s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,19 (ddd, 1H, J = 8,O, 4,8, 0,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,67 (dt, 1H, J = 8,O, 2,0 Hz), 7,80 (br s, 2H), 8,43 (dq, 1H, J = 8,0 Hz, 0,8 Hz), 10,65 (s, 1H). MS 430 (MH+).

[000352] Exemplo 37: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il-hidróxi-6-metil piridin-4-il)metanona

[000353] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5- il)óxi)metil)piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 2-hidróxi-6-metil iso- nicotínico, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (m, 1H), 1,54-1,72 (m, 5H), 1,80 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H, J = 10,3, 4,2 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 5,14 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 10,92 (s, 1H). MS 446 (MH+).

[000354] Exemplo 38: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(2 6-dimetilqui- nolin-4-il)metanona

[000355] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 2,6-dimetilquinolina-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ 1,12-1,53 (m, 2H), 1,58-1,84 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H, J = 9,9, 3,1 Hz), 4,95 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 5,45 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J Hz), 7,27 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46-7,61 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,98 (br s, 8,26 (br s, 1H), 10,94 (s, 1H). MS 494 (MH+).

[000356] Exemplo 39: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-ila 2-(metilamino) piridin-4-il)metanona

[000357] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][12,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 2-(metilamino)isonicotínico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,83 (m, 1H), 2,74 (d, 3H, J = 4,6 Hz,), 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H, J = 9,9, 3,6 Hz,), 4,65 (t, 1H, J = 10,1 Hz,), 5,20 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,6 Hz,), 7,83 (br s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 5,4 Hz,), 8,30 (br s, 1H), 10,93 (s, 1H). MS 445 (MH+).

[000358] Exemplo 40: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il 2-hidroxipiridin- 4-il) metanona

[000359] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 2-hidroxiisonicotínico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ 1,41 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H, J = 10,1, 3,8 Hz), 4,62 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 5,16 (m, 1H), 6,06 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,23 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz,), 6,87 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 10,92 (s, 1H), 1 1,73 (br s, 1H). MS 432 (MH+).

[000360] Exemplo 41: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(3-hidroxipiri- din-4-il)metanona

[000361] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 3-hidróxi isonicotínico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H, J = 10,2, 4,0 Hz), 4,64 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 5,25 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,84 (br s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H). MS 432 (MH+).

[000362] Exemplo 42: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(6-metilquinolin- 4-il)metanona

[000363] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 6-metilquinolina-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ 1,34-1,53 (m, 2H), 1,59-1,86 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H, J = 10,1, 3,2 Hz), 4,95 (t, 1H, J = 10,6 Hz), 5,46 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz,), 7,34 (s, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,99 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,87 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 10,94 (s, 1H). MS 480 (MH+).

[000364] Exemplo 43: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(2-metilpiridin- 3-il)metanona

[000365] Preparado como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 2-metilnicotínico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (m, 1H), 1,48-1,81 (m, 4H), 1,86 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,77 (t, 1H, J = 9,8 Hz), 5,32 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,47 (dd, 1H, J = 5,1, 1,7 Hz), 10,92 (s, 1H). MS 430 (MH+).

[000366] Exemplo 44: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(piridazin-4-il) metanona

[000367] Preparado como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido piridazina-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46-1,89 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,64 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 5,29 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 5,O, 1,8 Hz), 7,77 (br s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 9,26 (m, 1H), 9,35 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 10,94 (s, 1H). MS 417 (MH+).

[000368] Exemplo 45: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(isoquinolin-1- il)metanona

[000369]Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido isoquinolina-1-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,56-1,74 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H, J = 10,1, 3,7 Hz), 4,82 (t, 1H, J = 10,1 Hz,), 5,45 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz,), 6,95 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,5 Hz,), 7,61 (m, 1H), 7,74-7,90 (m, 3H), 7,97 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,28 (br s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,8 Hz,), 10,94 (s, 1H). MS 466 (MH+).

[000370] Exemplo 46: (R)-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)(2-metilpiridin- 4-il)metanona

[000371] Preparada como no Exemplo 15 partindo do cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil) piperidínio (Exemplo 15a) e do ácido 2-metilisonicotínico. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,51 -2,00 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,73 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 5,42 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz,), 7,22 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,8 Hz). MS 430 (MH+).

[000372] Exemplo 47: (S)-1-(2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1- ona

[000373] Preparada como no Exemplo 5 partindo da (S)-2-sulfamoil- amino-6-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-2-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 47a) (41% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 0,86 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,35 (m, 1H), 1,46-1,68 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,99 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 2,22 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H, J = 10,1, 4,1 Hz), 4,53 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 5,17 (m, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,81 (br. s, 1H) 8,22 (br. s, 1H), 10,88 (s, 1H). MS 395 (MH+).

[000374] Exemplo 47a: (S)-2-sulfamoilamino-6-((1-(3-metilbutanoil) piperidin-2-il)metóxi)benzonitrila

[000375] Preparado como no Exemplo 5a partindo da (S)-2-amino-6- ((1-(3-metilbutanoil)piperidinil)metóxi)benzonitrila (Exemplo 47b) (100% de rendimento). MS 395 (MH+).

[000376] Exemplo 47b: (S)-2-amino-6-((1-(3-metilbutanoil)piperidin- 2-il)metóxi)benzonitrila

[000377] Preparada como no Exemplo 2c partindo da (S)-2-((1-(3- metilbutanoil)piperidin-2-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 47c) (96% de rendimento). MS 316 (MH+).

[000378] Exemplo 47c: (S)-2-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-2-il)metó- xi)-6-nitrobenzonitrila

[000379] Preparada como no Exemplo 34d partindo da (S)-2-nitro-6- (piperidin-2-ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 47d) e cloreto de isovalerila (40% de rendimento). MS 346 (MH+).

[000380] Exemplo 47d: cloridrato de (S)-2-nitro-6-(piperidin-2-il- metóxi)benzonitrila

[000381] Preparada como no Exemplo 1d partindo do 2-((2-ciano-3- nitrofenóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila (Exemplo 47e). MS 262 (MH+-HCl).

[000382] Exemplo 47e: 2-((2-ciano-3-nitrofenóxi)metil)piperidina-1- carboxilato de (S)-tert-butila

[000383] Preparado como no Exemplo 1e partindo do 2-(hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila (Exemplo 47f) e da 2,6- dinitrobenzonitrila (91% de rendimento). MS 262 (MH+- boc).

[000384] Exemplo 47f: 2-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de (S)- tert-butila

[000385] Preparado como no Exemplo 15f partindo do ácido (S)-1- (tert-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico. MS 1 16 (MH+- boc).

[000386] Exemplo 48: (S)-4-amino-5-((1-(3-metilbutanoil) piperidin-3-il)metóxi)benzo[c][1,2,6]tiadiazin-1-ida 2,2-dióxido de sódio

[000387]A uma suspensão de (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (2,0 g, 5,07 mmoles) (Exemplo 5) em água (25 mL), foi adicionado NaHCO3 (425 mg, 5,07 mmoles). A reação foi aquecida até refluxo até que ocorresse dissolução completa de material sólido e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em água e liofilizado para fornecer o composto do título na forma de um sólido bege (2,1 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 - 0,96 (m, 6H), 1,21 - 1,50 (m, 2H), 1,55 - 1,75 (m, 1H), 1,78 - 2,07 (m, 3H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 2,60 - 2,78 (m, 1H), 2,88 - 3,15 (m, 2H), 3,65 - 3,97 (m, 3H), 4,00 - 4,41 (m, 1H), 5,97 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,57 (br. s, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8,0, 3,2 Hz). MS 395 (MH+-Na).

[000388] Exemplo 49: 1-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona

[000389] Preparada como no Exemplo 5 partindo de 2-sulfamoil- amino-6-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 49a) (89% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 0,88 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,40 (t, 2H, J= 9,2, 9,2 Hz), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,90-2,20 (m, 4H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,58-4,25 (m, 4H), 6,64 (dd, 1H, J = 8,2, 1,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,79 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 10,68 (s, 1H). MS 395 (MH+).

[000390] Exemplo 49a: 2-sulfamoilamino-6-((1-(3-metilbutanoil) pi- peridin-3-il)metóxi)benzonitrila

[000391] Preparada como no Exemplo 5a partindo de 2-amino-6-((1- (3-metilbutanoil)piperidin-3-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 49b) (98% de rendimento). MS 395 (MH+)

[000392] Exemplo 49b: 2-amino-6-((1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il) metóxi)benzonitrila

[000393]Preparada como no Exemplo 34b partindo de 1-(3-(hidroxi-metil) piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (Exemplo 49c). MS 316 (MH+).

[000394] Exemplo 49c: 1-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3-metilbu- tan-1-ona

[000395] A uma solução de piperidin-3-ilmetanol (10 g, 86,83 mmo-les) em água (25 mL), foi adicionada uma solução de NaOH (13,89 g, 347,31 mmoles) em água (25 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada durante 15 minutos e depois deste tempo, a solução de cloreto de 3-metilbutanoíla (20,94 g, 173,66 mmoles) em THF (25 mL) foi adicionada gota a gota com agitação vigorosa. A reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e, depois de completada, foi diluída com Et2O (500 mL) foi adicionada com agitação vigorosa. Depois de 15 minutos, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2O (2X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados sob pressão reduzida e submetidos à cromatografia “flash” sobre sílica gel (EtOAc 0-100% em hexanos) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor (16,27 g, 94%). MS 200 (MH+).

[000396] Exemplo 50: Etanossulfonato de (S)-5-(4-(3-(((4- amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperi- din-1-il)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-2-metoxifenila

[000397] Preparado como no Exemplo 2 partindo de cloridrato de (S)- 4-amino-5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 2,2-dióxi- do (Exemplo 2a) e de ácido 3-(4-metóxi-3-((metilsulfonil)óxi)fenil)-3- metilbutanóico (Exemplo 50a) (23% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17-1,26 (m, 1H), 1,30-1,34 (m, 7H), 1,46-1,57 (m, 1H), 1,74-1,76 (m, 1H), 1,90 (brs, 1H), 2,56-2,93 (m, 4H), 3,28-3,29 (m, 3H), 3,49-3,61 (m, 1H), 3,68 (s, 1,5H), 3,77 (s, 1,5H), 3,89-4,03 (m, 3H), 6,58-6,63 (m, 1H), 6,69-6,75 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,13-7,28 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 8,33-8,38 (m, 1H), 10,95 (s, 1H). MS 595 (MH+).

[000398] Exemplo 50a: ácido 3-(4-metóxi-3-metilsulfonil)óxi)fenil)-3- metilbutanóico

[000399] A uma mistura de metanossulfonato 2-metoxifenila (Exem-plo 50b) (82 g, 406,4 mmoles) e ácido 3-metilbut-2-enóico (20,3 g, 203,2 mmoles), foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (11 mL, 96 %, 206,3 mmoles) a 0°C. A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 15 min, então aquecida até 70°C e agitada sob nitrogênio durante toda a noite. Depois de completada, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, resfriada rapidamente com gelo e água (500 mL) e extraída com éter (1X). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaOH a 2 N (1X). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas até pH 1 com HCl 12N a 0°C e extraídas com éter (1X). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título na forma de um óleo castanho avermelhado (14,4 g continham < 20% de ácido 3- metilbut-2-enóico) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (s, 6H), 2,53 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,08-7,31 (m, 3H), 1 1,87 (s, 1H).

[000400] Exemplo 50b: Metanossulfonato de 2-metoxifenila

[000401] A uma solução de 2-metoxifenol (50 g, 402,8 mmoles) e trie- tilamina (84,2 mL, 604,2 mmoles) em diclorometano anidro (300 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (37,6 mL, 483,3 mmoles) a 0°C sob nitrogênio. A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 2 horas, resfriada rapidamente com gelo e água (250 mL) e transferida para um funil de separação. A fase orgânica foi lavada com uma solução de NaOH (8 g) em gelo e água (200 mL), salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título na forma de um líquido incolor (81,44 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,96-7,0 (m, 1H), 7,18-7,2 (m, 1H), 121-132, (m, 2H).

[000402] Exemplo 51: (S)-1-(3-(((4-amino-2,2-dióxido-1H- benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1-il)-3-(3-hidróxi-4- metoxifenil)-3-metilbutan-1-ona

[000403] A uma solução de metanossulfonato de (S)-5-(4-(3-(((4- amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)piperidin-1- il)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-2-metoxifenila (200 mg, 0,34 mmol) (Exemplo 50) em EtOH (20 mL) foi adicionado NaOH aquoso 2N (0,34 mL). A mistura da reação foi agitada a 85°C durante 3 horas, resfriada até 0°C e neutralizada com HCl 2N. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparatória (10-90% de acetonitrila em água) para fornecer o composto do título (78 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,17-1,32 (m, 8H), 1,43-1,64 (m, 2H), 1,74-1,8 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 0,5H), 3,51-3,54 (m, 0,5H), 3,65- 3,68 (m, 4H), 3,73-3,84 (m, 2H), 4,1-4,18 (m, 1H), 5,9-5,94 (m, 1H), 6,15-6,19 (m, 1H), 6,5 (brs, 1H), 6,66-6,78 (m, 3H), 6,89-6,95 (m, 1H), 8,71 (s, 1H). MS 517 (MH+).

[000404] Exemplo 52: (S)-(2-(1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)(3- (((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)pi- peridin-1-il)metanona

[000405] Preparada como no Exemplo 2 partindo de cloridrato de (S)- 5-(piperidin-3-ilmetóxi)-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxido (Exemplo 2a) e ácido 2-(1H-imidazol-1-il) isonicotínico (Exemplo 52a) (42% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 1,42-1,60 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,343,75 (m, 1H), 3,92-4,42 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,74 (br s, 1H), 7,1 1 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52-8,28 (br s, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 10,71 (br s, 1H). MS 482 (MH+).

[000406] Exemplo 52a: ácido 2-(1H-imidazol-1-il) isonicotínico

[000407] A uma solução de ácido 2-bromo isonicotínico (1,87 g, 9,26 mmoles), 1H-imidazol (573 mg, 8,42 mmoles) e Cs2CO3 (6,03 g, 18,5 mmoles) em DMSO (18,6 mL), foi adicionado Cul (176 mg, 0,926 mmol). A mistura foi aquecida até 125°C, agitada durante 18 horas, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC preparatória (10-90% de acetonitrila em água) para fornecer o composto do título na forma de um sólido cor de rosa claro (1,72 g, 98%). MS 190 (MH+).

[000408] Exemplo 53: (R)-(2-(1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)(2- (((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)pi- peridin-1-il)metanona

[000409] Preparada como no Exemplo 15 partindo de cloridrato de (R)-2-(((4-amino-2,2-dióxido-1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-5-il)óxi)metil)pi- peridínio (Exemplo 15a) e ácido 2-(1H-imidazol-1-il) isonicotínico (Exemplo 52a) (22% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ 1,47-1,91 (m, 6H), 3,02 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,28 (dd 1H, J = 10,4, 4,4 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 5,24 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 8,52-8,59 (m, 2H), 10,95 (br s, 1H). MS 482 (MH+).

[000410] Os compostos na Tabela A a seguir foram sintetizados seguindo-se os procedimentos descritos acima.

[000411] Tabela A:

[000412] Testes Biológicos

[000413] Os presentes compostos foram testados e apresentaram ati-vidades de potenciação de sabor doce. Especificamente, os presentes compostos demonstraram ativação do receptor de T1R2/T1R3 e melhoria da ativação do receptor de T1R2/T1R3 assim como atividades de potenciação de sabor doce para o adoçante, tal como frutose. Os compostos Q1, J2, K2, L2, B1 e F3 descritos no Experimento 1 e no Experimento 2 a seguir para os testes de sabor humano são compostos selecionados entre os compostos descritos em todo este documento inclusive Exemplos e compostos relacionados na Tabela A. EXPERIMENTO 1: Medida do Sabor Doce e de Potenciação do Sabor Doce Usando Membros do Júri de Seres Humanos que Conduzem um Teste de Comparação Correlacionado

[000414] As amostras para teste que contêm compostos experimentais são apresentadas em pares aos membros do júri e pede-se que estes determinem qual a amostra que é mais doce. Os presentes compostos apresentaram potenciação do Sabor Doce no meio com uma ampla faixa de valor de pH e este Experimento forneceu resultados para as amostras testadas no pH de aproximadamente 2,8 ou 7,1. Um grupo de 10-16 ou mais membros do júri participava em cada teste. Os indivíduos se privaram de comer ou beber (exceto água) durante pelo menos 1 hora antes do teste. Os indivíduos enxaguaram a boca com água diversas vezes para realizar limpeza.

[000415] Os testes de sabor foram realizados com sacarose ou HFCS como o adoçante na presença ou na ausência de composto. Foi preparada uma solução estoque com 0,2% de composto em água com bicarbonato de sódio e então esta solução estoque foi diluída na amostra final para se conseguir a concentração alvo final de composto. Para a amostra avaliada a pH 2,8 o pH da solução é diminuído até aproximadamente pH 2,8 usando ácido cítrico. As amostras de sabor também foram preparadas em um tampão com baixo teor de fosfato de sódio (pH 7,1; “LSB”) com falta de sacarose ou de HFCS para avaliar o sabor do composto sozinho. O tampão com baixo teor de fosfato de consiste em KCl a 0,3 mM, Na2HPO4 a 0,5 mM e KH2PO4 a 0,175 mM. Os volumes da amostra são habitualmente de 20 mL.

[000416] Em um teste de comparação emparelhada, ao membro do júri são apresentadas duas amostras diferentes e foi pedido que ele identificasse qual a amostra que era mais doce. As amostras dentro de um teste de comparação emparelhada são apresentadas em uma ordem contrabalançada aleatória. Os membros do júri possuem um prazo de até 1 minuto entre os testes de sabor para eliminar quaisquer sabores na boca.

[000417] São usadas tabelas de probabilidade binomiais para determinar a probabilidade de ocorrer o número correto de respostas para cada teste a alfa=0,05.

[000418] Os resultados dos testes de sabor com ser humano com o Composto Q1 são encontrados a seguir. A Tabela 1-a indica que os membros do júri perceberam 6%> sacarose + 21 μM de Composto Q1 como não sendo significativamente diferente em sabor doce do que uma solução de 12% de sacarose a pH 7,1. A Tabela 1-b indica que os membros do júri perceberam 6%> sacarose + 7,8 μM de Composto Q1 como não sendo significativamente diferente no sabor doce do que uma solução de 12% de sacarose a pH 2,8. A Tabela 2-a indica que os membros do júri perceberam 6%> Xarope de Milho com Alto Teor de Frutose + 26,3 μM de Composto Q1 como não sendo significativamente diferente em sabor doce do que uma solução de 9% de Xarope de Milho com Alto Teor de Frutose a pH 7,1. A Tabela 2-b indica que os membros do júri perceberam 6% de Xarope de Milho com Alto Teor de Frutose + 7,8 μM de Composto Q1 como sendo significativamente diferente em sabor doce do que uma solução de 8% de Xarope de Milho com Alto Teor de Fruto- se a pH 2,8. A Tabela 3 indica que 26,3 μM de Composto Q1 sozinho é tão doce quando uma solução com 1 % de sacarose.

[000419] Os resultados dos testes em seres humanos com o Composto J2 são encontrados a seguir. A Tabela 4-a indica que os membros do júri perceberam que 6% sacarose + 12,7 μM de Composto J2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 12% de sacarose a pH 7,1. A Tabela 4-b indica que os membros do júri perceberam que 6% sacarose + 12,7 μM de Composto J2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 12% de sacarose a pH 2,8. A Tabela 5-a indica que os membros do júri perceberam que 6% > de Xarope de Milho com Alto Teor de Frutose + 20,4 μM de Composto J2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 9% de Xarope de Milho com Alto Teor de Frutose + 12,7 μM de Composto J2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 9% de Xarope de Milho com Alto Teor de Frutose a pH 2.8. A Tabela 6 indica que 20,4 μM de Composto J2 sozinho é tão doce quanto uma solução com 1% de sacarose.

[000420] Os resultados dos testes de sabor em ser humano com o Composto K2 são encontrados a seguir. A Tabela 7-a indica que os membros do júri perceberam 6% sacarose + 12,7 μM de Composto K2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 12% de sacarose a pH 7,1. A Tabela 7-b indica que os membros do júri perceberam 6% sacarose + 12,7 μM de Composto K2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 12% de sacarose a pH 2,8. A Tabela 8-a indica que os membros do júri perceberam 6%> Xarope de Milho com Alto teor de Frutose + 12,7 μM de Composto K2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 9% Xarope de Milho com Alto teor de Frutose a pH 7,1. A Tabela 8-b indica que os membros do júri perceberam 6%> Xarope de Milho com Alto teor de Frutose + 12,7 μM de Composto K2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 8% de Xarope de Milho com Alto teor de Frutose a pH 2,8. A Tabela 9 indica que 12,7 μM de Composto K2 sozinho é tão doce quanto uma solução com 1% de sacarose.

[000421] Os resultados dos testes de sabor em ser humano com o Composto L2 são encontrados a seguir. A Tabela 10 indica que os membros do júri perceberam 6% de sacarose + 12,7 μM de Composto L2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 12% sacarose a pH 7,1. A Tabela 11 indica que os membros do júri perceberam 6% Xarope de Milho com Alto teor de Frutose+ 12,7 μM de Composto L2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 9% Xarope de Milho com Alto teor de Frutose a pH 2,8. A Tabela 12 indica que 12,7 μM de Composto L2 sozinho é tão doce quanto uma solução com 1% de sacarose.

[000422] Os resultados dos testes de sabor em ser humano com o Composto B1 são encontrados a seguir. A Tabela 13 indica que os membros do júri perceberam 6% sacarose + 11,9 μM de Composto B1 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 12% de sacarose a pH 7,1. Tabela 14 indica que os membros do júri perceberam 6% de Xarope de Milho com Alto teor de Frutose + 11,9 μM de Composto B1 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 9% de Xarope de Milho com Alto teor de Frutose a pH 2,8. A Tabela 12 indica que 11,9 μM de Composto B1 sozinho é tão doce quanto uma solução com 1% de sacarose. Tabela 13. Amostra selecionada como mais doce pelos membros do júri, n =34 (17 membros do júri x 2 reps). pH 7,1

[000423] Os resultados dos testes de sabor em ser humano com o Composto F3 são encontrados a seguir. A Tabela 16 indica que os membros do júri perceberam 6% sacarose + 9,2 μM de Composto F3 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 10% de sacarose a pH 7,1. A Tabela 17 indica que os membros do júri perceberam 6% de Xarope de Milho com Alto teor de Frutose + 9,2 μM de Composto F3 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 9% Xarope de Milho com Alto teor de Frutose a pH 2,8. A Tabela 18 indica que 9,2 μM de Composto F3 sozinho é tão doce quanto uma solução com 1% de sacarose.

EXPERIMENTO 2: Sabor Doce e Medida de Potenciação de Sabor Doce em protótipos do Produto Usando-se Membros do Júri de Seres Humanos

[000424] Exp 2-1: Potenciação da Sacarose de Composto K2 em Café Gelado:

[000425] Todas as amostras são obtidas em uma formulação de Café Gelado que consiste em Café Preparado, 2% de leite, Sacarose e água. As amostras foram preparadas usando-se um estoque de Composto a 0,2% feito com 0,2 % de bicarbonato de sódio e água. As amostras dos testes são apresentadas em pares aos membros do júri e foi pedido aos mesmos que determinassem qual a amostra que é mais doce.

[000426] Em um teste de comparação correlacionado, o membro do júri é apresentado a duas amostras diferentes e pede-se que ele identifique qual a amostra que é mais doce. As amostras dentro de um teste de comparação correlacionado são apresentadas em uma ordem randomi- zada, counterbalanceada. Os membros do júri tiveram até um minuto de prazo entre os testes de sabor para eliminar da boca qualquer um dos sabores.

[000427] As tabelas de probabilidade binomial são usadas para de-terminar a probabilidade da ocorrência do número correto de resposta para cada teste a alfa=0,05.

[000428] A Tabela 19 indica que os membros do júri perceberam 4% de Café Gelado com Sacarose + 7,6 μM de Composto K2 como não sendo significativamente diferentes em sabor doce do que uma solução de 8% de Café Gelado com Sacarose. Tabela 19. Amostra selecionada como mais doce pelos membros do júri, n =33 (11 membros do júri x 3 reps)

[000429] Todas as publicações e os pedidos de patente são incorporados aqui como referência até a mesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado como referência.

[000430] A descrição detalhada anterior foi fornecida para clareza de entendimento apenas e não se deve entender qualquer limitação desne-cessária da mesma uma vez que modificações serão óbvias para os peritos na arte. Isto não é uma admissão de que qualquer informação fornecida aqui seja a arte anterior ou relevante para as invenções reivindicadas atualmente ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referida seja a arte anterior.

[000431] Modalidades desta invenção são descritas aqui, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para a realização da invenção. Variações de tais modalidades preferidas podem se tornar evidentes para os peritos na arte após a leitura da descrição acima. Os inventores esperam que os peritos na técnica empreguem tais variações quando apropriadas e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra maneira que aquela especificamente descrita aqui. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e os equivalentes do assunto de objetivo citado nas Reivindicações em anexo aqui como permitidos pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos anteriormente em todas suas variações possíveis é abrangida pela invenção a não ser que seja indicado o contrário aqui ou claramente contraindicado de outra maneira pelo contexto.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula estrutural (Ia):

ou um sal ou um solvato do mesmo; em que m é 4, e n é 0; ou m é 3 e n é 1; ou m e n são ambos 2; q é 0, 1 ou 2 X é uma ligação covalente; Y é alquila, alquila substituída, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída, e cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, halo, hydroxila, alcóxi e haloalquila; em que os substituintes de uma porção indicada como substituída são selecionados a partir do grupo que consiste em —Ra, halo, =O, —ORb, — SRb, —NRcRc, trihalometila, —CF3, —CN, —OCN, —SCN, —NO, —NO2, — N3, —S(O)2Rb, —S(O)2ORb, —OS(O)2Rb, —OS(O)2ORb, —P(O)(ORb)(ORb), —C(O)Rb, —C(S)Rb, —C(NRb)Rb, —C(O)ORb, —C(S)ORb, —C(O)NRcRc, — C(NRb)NRcRc, —OC(O)Rb, —OC(S)Rb, —OC(O)ORb, —OC(S)ORb, — NRbC(O)Rb, —NRbC(S)Rb, —NRbC(O)ORb, —NRbC(S)ORb, — NRbC(O)NRcRc, —NRbC(NRb)Rb e —NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado de um grupo que consiste de alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou alternativamente os dois Rcs podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formando uma cicloheteroalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S; em que os grupos alquila apresentam de 1 a 20 átomos de Carbono, carbociclila apresentam de 3 a 10 átomos de Carbono, heterociclila apresentam de 3 a 10 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, arila apresentam de 6 a 20 átomos de Carbono, heteroarila apresentam de 5 a 20 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, aralquila apresentam de 7 a 30 átomos de Carbono, arilalquila apresentam de 7 a 30 átomos de Carbono, heteroarilalquila apresentam de 6 a 21 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, cicloalquila apresentam de 3 a 10 átomos de Carbono, cicloheteroalquila apresentam de 3 a 10 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, e alcoxi apresentam de 1 a 20 átomos de Carbono.

2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula estrutural (lb):

ou um sal ou solvato do mesmo.

3. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula estrutural (Id)

ou um sal ou solvato do mesmo.

4. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo de:

, ou um sal ou solvato dos mesmos.

5. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

ou um sal ou solvato do mesmo.

6. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado

, ou um sal ou solvato dos mesmos.

7. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo de:

ou um sal ou solvato dos mesmos.

8. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, ou heteroarilalquila.

9. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os substituintes de uma porção indicada como substituída são selecionados a partir do grupo que consiste de —Ra, halo, —ORb, —SRb, trihalometila, —CF3, —CN, —S(O)2Rb, —S(O)2ORb, —OS(O)2Rb, — OS(O)2ORb, —P(O)(ORb)(ORb), —C(O)Rb, —C(S)Rb, —C(NRb)Rb, — C(O)ORb, —C(S)ORb, —OC(O)Rb, —OC(S)Rb, —OC(O)ORb, —OC(S)ORb, —NRbC(O)Rb, —NRbC(S)Rb, —NRbC(O)ORb, —NRbC(S)ORb, e — NRbC(NRb)Rb, onde Ra é selecionado de um grupo que consiste de alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra.

10. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os substituintes de uma porção indicada como substituída são selecionados a partir do grupo que consiste de —Ra, halo, trihalometila, —CF3, —CN, onde Ra é selecionado de um grupo que consiste de alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila.

11. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula estrutural (Ia):

ou um sal ou um solvato do mesmo; em que m é 4, e n é 0; ou m é 3 e n é 1; ou m e n são ambos 2; q é 0, 1 ou 2 X é uma ligação covalente; R1 é hidrognio ou alquila C1 a C6 Y é carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, aralquila, aralquila substituída, heteroarilalquila, ou heteroarilalquila substituída, e cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila, halo, hydroxila, alcóxi e haloalquila; em que os substituintes de uma porção indicada como substituída são selecionados a partir do grupo que consiste em —Ra, halo, =O, —ORb, — SRb, —NRcRc, trihalometila, —CF3, —CN, —OCN, —SCN, —NO, —NO2, — N3, —S(O)2Rb, —S(O)2ORb, —OS(O)2Rb, —OS(O)2ORb, —P(O)(ORb)(ORb), —C(O)Rb, —C(S)Rb, —C(NRb)Rb, —C(O)ORb, —C(S)ORb, —C(O)NRcRc, — C(NRb)NRcRc, —OC(O)Rb, —OC(S)Rb, —OC(O)ORb, —OC(S)ORb, — NRbC(O)Rb, —NRbC(S)Rb, —NRbC(O)ORb, —NRbC(S)ORb, — NRbC(O)NRcRc, —NRbC(NRb)Rb e —NRbC(NRb)NRcRc, onde Ra é selecionado de um grupo que consiste de alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; e cada Rc é independentemente Rb ou alternativamente os dois Rcs podem ser tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formando uma cicloheteroalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S; em que os grupos alquila apresentam de 1 a 20 átomos de Carbono, carbociclila apresentam de 3 a 10 átomos de Carbono, heterociclila apresentam de 3 a 10 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, arila apresentam de 6 a 20 átomos de Carbono, heteroarila apresentam de 5 a 20 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, aralquila apresentam de 7 a 30 átomos de Carbono, arilalquila apresentam de 7 a 30 átomos de Carbono, heteroarilalquila apresentam de 6 a 21 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, cicloalquila apresentam de 3 a 10 átomos de Carbono, cicloheteroalquila apresentam de 3 a 10 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, e alcoxi apresentam de 1 a 20 átomos de Carbono.

12. Composto, de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Y é carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, ou heteroarilalquila; em que os grupos alquila apresentam de 1 a 20 átomos de Carbono, carbociclila apresentam de 3 a 10 átomos de Carbono, heterociclila apresentam de 3 a 10 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, arila apresentam de 6 a 20 átomos de Carbono, heteroarila apresentam de 5 a 20 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, aralquila apresentam de 7 a 30 átomos de Carbono, e heteroarilalquila apresentam de 6 a 21 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si.

13. Composto, de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação covalente.

14. Composto, de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela formula estrutural (Ib):

ou um sal ou solvato do mesmo.

15. Composto. de acordo com a Reivindicação 11. caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela formula estrutural (Ic):

ou um sal ou solvato do mesmo.

16. Composto. de acordo com a Reivindicação 11. caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela formula estrutural (Id):

ou um sal ou solvato do mesmo.

17. Composto. de acordo com a Reivindicação 11. caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela formula estrutural (Ie):

ou um sal ou solvato do mesmo.

18. Composto, de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que os substituintes de uma porção indicada como substituída são selecionados a partir do grupo que consiste de —Ra, halo, —ORb, —SRb, trihalometila, —CF3, —CN, —S(O)2Rb, —S(O)2ORb, —OS(O)2Rb, — OS(O)2ORb, —P(O)(ORb)(ORb), —C(O)Rb, —C(S)Rb, —C(NRb)Rb, — C(O)ORb, —C(S)ORb, —OC(O)Rb, —OC(S)Rb, —OC(O)ORb, —OC(S)ORb, —NRbC(O)Rb, —NRbC(S)Rb, —NRbC(O)ORb, —NRbC(S)ORb, e — NRbC(NRb)Rb, onde Ra é selecionado de um grupo que consiste de alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila; cada Rb é independentemente hidrogênio ou Ra; em que os grupos alquila apresentam de 1 a 20 átomos de Carbono, cicloalquila apresentam de 3 a 10 átomos de Carbono, cicloheteroalquila apresentam de 3 a 10 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, arila apresentam de 6 a 20 átomos de Carbono, arilalquila apresentam de 7 a 30 átomos de Carbono, heteroarila apresentam de 5 a 20 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, e heteroarilalquila apresentam de 6 a 21 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si.

19. Composto, de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que os substituintes de uma porção indicada como substituída são selecionados a partir do grupo que consiste de —Ra, halo, trihalometila, —CF3, —CN, onde Ra é selecionado de um grupo que consiste de alquila, cicloalquila, cicloheteroalquila, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila; em que os grupos alquila apresentam de 1 a 20 átomos de Carbono, cicloalquila apresentam de 3 a 10 átomos de Carbono, cicloheteroalquila apresentam de 3 a 10 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, arila apresentam de 6 a 20 átomos de Carbono, arilalquila apresentam de 7 a 30 átomos de Carbono, heteroarila apresentam de 5 a 20 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si, e heteroarilalquila apresentam de 6 a 21 átomos no anel selecionados a partir de C, N, P, O, S, Si.

20. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo de:

ou um sal ou solvato dos mesmos.