KR20190098263A - 항tim-3 항체로 암을 치료하는 방법 - Google Patents

항tim-3 항체로 암을 치료하는 방법 Download PDF

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드미트리 보빌레브
앤드류 알. 퍼거슨
크리스턴 안느 맥이천
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테사로, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 특정 TIM-3 결합제를 암환자에게 투여하는 방법을 제공한다. TIM-3 결합제를 포함하는 조성물의 처방도 명시적으로 제공된다.

Description

항TIM-3 항체로 암을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 9일에 출원된 미국 가출원 제62/444,354호, 및 2017년 11월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/582,272호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
서열 목록
본 출원은 2018년 1월 8일자로 생성된 "TSR-002 SEQ LIST_ST25"의 파일명을 가진 39,647바이트 크기의 ASCII.txt 파일로서 전자 양식으로 제출된 서열 목록을 참조한다.
암은 심각한 공중 보건 문제로, 미국 암 협회(American Cancer Society)의 2017년 암 현황 및 수치 자료(Caner Facts & Figures 2017; https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html)에 따르면 2017년 한 해 동안에만 미국에서는 약 600,920명이 암으로 사망할 것으로 예상된다. 따라서, 암환자를 치료하기 위한 효과적인 치료법에 대한 필요성이 지속적으로 존재한다.
본 발명은 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(TIM-3) 신호 전달(예: 항TIM-3 항체 제제)을 억제할 수 있는 제제를 대상으로 하는 특정 투여량 계획이 암과 같은 장애의 치료에 유용하다는 인식을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 암과 같은 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 특정 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)를 전달하는 조성물을 적어도 일부 환자에서 임상적 이익을 달성할 수 있는 투여량 계획에 따라 투여하는 단계를 포함한다.
구현예서, TIM-3 억제제는 TIM-3 결합제이다. 구현예에서, TIM-3 결합제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, TIM-3 결합제는 항체 제제(항TIM-3 항체 제제)이다.
구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 21, 22, 및 23으로부터 선택된 하나 이상의 CDR 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 24, 25, 및 26으로부터 선택된 하나 이상의 CDR 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 21, 22, 및 23으로부터 선택된 2개 또는 3개의 CDR 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 24, 25, 및 26으로부터 선택된 2개 또는 3개의 CDR 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 21, 22, 및 23으로부터 선택된 3개의 CDR 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 24, 25, 및 26으로부터 선택된 3개의 CDR 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 21, 22, 및 23의 3개의 CDR 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 24, 25, 및 26의 3개의 CDR 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 1 또는 서열번호 7에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 2 또는 서열번호 8에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 　 　 　 　
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3에 대해 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 4에 대해 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 및/또는 서열번호 4을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 및 서열번호 4을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본 개시는 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 장애를 치료하는 방법을 일부 구현예에서 제공하며, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료적 유효 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1, 3 또는 10 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 100 ~ 1500 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg; 균일 투여량 약 200 mg; 균일 투여량 약 300 mg; 균일 투여량 약 400 mg; 균일 투여량 약 500 mg; 균일 투여량 약 600 mg; 균일 투여량 약 700 mg; 균일 투여량 약 800 mg; 균일 투여량 약 900 mg; 균일 투여량 약 1000 mg; 균일 투여량 약 1100 mg; 균일 투여량 약 1200 mg; 균일 투여량 약 1300 mg; 균일 투여량 약 1400 mg; 또는 균일 투여량 약 1500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 3 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 10 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 300 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 1200 mg이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
본 개시는 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 작동자 기능(effector function)을 증가시키는 방법을 일부 구현예에서 제공하며, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료적 유효 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1, 3 또는 10 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 100 ~ 1500 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg; 균일 투여량 약 200 mg; 균일 투여량 약 300 mg; 균일 투여량 약 400 mg; 균일 투여량 약 500 mg; 균일 투여량 약 600 mg; 균일 투여량 약 700 mg; 균일 투여량 약 800 mg; 균일 투여량 약 900 mg; 균일 투여량 약 1000 mg; 균일 투여량 약 1100 mg; 균일 투여량 약 1200 mg; 균일 투여량 약 1300 mg; 균일 투여량 약 1400 mg; 또는 균일 투여량 약 1500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 3 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 10 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 300 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 900 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 1200 mg이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
본 개시는 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 종양을 감소시키거나 종양 성장을 억제하는 방법을 일부 구현예에서 제공하며, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료적 유효 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1, 3 또는 10 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 100 ~ 1500 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg; 균일 투여량 약 200 mg; 균일 투여량 약 300 mg; 균일 투여량 약 400 mg; 균일 투여량 약 500 mg; 균일 투여량 약 600 mg; 균일 투여량 약 700 mg; 균일 투여량 약 800 mg; 균일 투여량 약 900 mg; 균일 투여량 약 1000 mg; 균일 투여량 약 1100 mg; 균일 투여량 약 1200 mg; 균일 투여량 약 1300 mg; 균일 투여량 약 1400 mg; 또는 균일 투여량 약 1500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 3 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 10 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 300 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 900 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 1200 mg이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
본 개시는 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법을 일부 구현예에서 제공하며, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료적 유효 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1, 3 또는 10 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 100 ~ 1500 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg; 균일 투여량 약 200 mg; 균일 투여량 약 300 mg; 균일 투여량 약 400 mg; 균일 투여량 약 500 mg; 균일 투여량 약 600 mg; 균일 투여량 약 700 mg; 균일 투여량 약 800 mg; 균일 투여량 약 900 mg; 균일 투여량 약 1000 mg; 균일 투여량 약 1100 mg; 균일 투여량 약 1200 mg; 균일 투여량 약 1300 mg; 균일 투여량 약 1400 mg; 또는 균일 투여량 약 1500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 3 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 10 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 300 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 900 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 1200 mg이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
본 개시는 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 면역 반응을 강화시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 일부 구현예에서 제공하며, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료적 유효 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 면역 반응은 체액 또는 세포 매개 면역 반응이다. 구현예에서, 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T 세포 반응이다. 구현예에서, 면역 반응은 B 세포 반응이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1, 3 또는 10 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 100 ~ 1500 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg; 균일 투여량 약 200 mg; 균일 투여량 약 300 mg; 균일 투여량 약 400 mg; 균일 투여량 약 500 mg; 균일 투여량 약 600 mg; 균일 투여량 약 700 mg; 균일 투여량 약 800 mg; 균일 투여량 약 900 mg; 균일 투여량 약 1000 mg; 균일 투여량 약 1100 mg; 균일 투여량 약 1200 mg; 균일 투여량 약 1300 mg; 균일 투여량 약 1400 mg; 또는 균일 투여량 약 1500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 3 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 10 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 300 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 900 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 1200 mg이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
본 개시는 암을 치료하는 방법을 일부 구현예에서 제공하며, 상기 방법은 치료를 요하는 환자에게 항T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(TIM-3)을 치료적 유효 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1, 3 또는 10 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 100 ~ 1500 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg; 균일 투여량 약 200 mg; 균일 투여량 약 300 mg; 균일 투여량 약 400 mg; 균일 투여량 약 500 mg; 균일 투여량 약 600 mg; 균일 투여량 약 700 mg; 균일 투여량 약 800 mg; 균일 투여량 약 900 mg; 균일 투여량 약 1000 mg; 균일 투여량 약 1100 mg; 균일 투여량 약 1200 mg; 균일 투여량 약 1300 mg; 균일 투여량 약 1400 mg; 또는 균일 투여량 약 1500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 1 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 3 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 10 mg/kg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 100 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 300 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 900 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 1200 mg이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
본 개시는 암을 치료하는 방법을 일부 구현예에서 제공하며, 상기 방법은 치료를 요하는 환자에게 항T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(TIM-3)을 치료적 유효 투여량으로, 임상적 이익을 달성하기에 충분한 기간 동안 하나의 투여 간격으로 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 항TIM-3 항체는 서열번호 21, 22, 또는 23의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄; 및/또는서열번호 24, 25, 또는 26의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄를 포함한다. 구현예에서, 항TIM-3 항체는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 구현예에서, 항TIM-3 항체는 서열번호 3을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및 서열번호 4를 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 약 1, 3 또는 10 mg/kg의 항TIM-3 항체이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 약 100 ~ 1500 mg의 항TIM-3 항체이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 항TIM-3 항체의 균일 투여량 약 100 mg; 균일 투여량 약 200 mg; 균일 투여량 약 300 mg; 균일 투여량 약 400 mg; 균일 투여량 약 500 mg; 균일 투여량 약 600 mg; 균일 투여량 약 700 mg; 균일 투여량 약 800 mg; 균일 투여량 약 900 mg; 균일 투여량 약 1000 mg; 균일 투여량 약 1100 mg; 균일 투여량 약 1200 mg; 균일 투여량 약 1300 mg; 균일 투여량 약 1400 mg; 또는 균일 투여량 약 1500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 약 1 mg/kg의 항TIM-3 항체이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 약 3 mg/kg의 항TIM-3 항체이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 약 10 mg/kg의 항TIM-3 항체이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 항TIM-3 항체의 균일 투여량 약 100 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 항TIM-3 항체의 균일 투여량 약 300 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 TIM-3 억제제의 균일 투여량 약 900 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 항TIM-3 항체의 균일 투여량 약 1200 mg이다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 1 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 3 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 5 mg/kg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 100 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 200 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 300 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 400 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 500 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 600 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 700 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 800 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 900 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 1000 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 1100 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 1200 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 1300 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 1400 mg의 TIM-3 억제제이다. 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 치료적 유효 투여량은 약 1500 mg의 TIM-3 억제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
구현예에서, TIM-3 억제제는 1주에 1회(Q1W), 2주마다 1회(Q2W), 3주마다 1회(Q3W), 4주마다 1회(Q4W), 5주마다 1회(Q5W), 또는 6주마다 1회(Q6W)의 투여 간격(또는 치료 주기)으로 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 주 또는 그 이상의 기간 동안 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 매주 1회(Q1W)의 투여 간격(또는 치료 주기)으로 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 2주마다 1회(Q2W)의 투여 간격(또는 치료 주기)으로 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 3주마다 1회(Q3W)의 투여 간격(또는 치료 주기)으로 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 4주마다 1회(Q4W)의 투여 간격(또는 치료 주기)으로 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 5주마다 1회(Q5W)의 투여 간격(또는 치료 주기)으로 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 6주마다 1회(Q6W)의 투여 간격(또는 치료 주기)으로 투여된다.
구현예에서, TIM-3 억제제(예: 약 100 mg, 300 mg, 500 mg, 또는 900 mg의 치료적 유효 투여량)는 3주마다 1회의 투여 간격(또는 치료 주기)로 투여된다. 구현예에서, 약 100 mg의 치료적 유효 투여량이 3주마다 1회의 투여 간격(또는 치료 주기)로 투여된다. 구현예에서, 약 300 mg의 치료적 유효 투여량이 3주마다 1회의 투여 간격(또는 치료 주기)로 투여된다. 구현예에서, 약 500 mg의 치료적 유효 투여량이 3주마다 1회의 투여 간격(또는 치료 주기)로 투여된다. 구현예에서, 약 900 mg의 치료적 유효 투여량이 3주마다 1회의 투여 간격(또는 치료 주기)로 투여된다.
구현예에서, TIM-3 억제제는 치료 주기의 첫 날에 투여되거나 치료 주기 첫 날의 1, 2 또는 3일 이내에 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
구현예에서, 본원에 기술된 TIM-3 억제제는 일부 환자에서 임상적 이익이 달성되는 것으로 입증된 투여량 계획에 따라(예를 들어, 투여량 변경을 포함하여 내과의사에 의해 결정된 바와 같은 치료 계획에 따라) 투여된다. 구현예에서, 본원에 기술된 TIM-3 억제제는, 예를 들어, 질환의 진행이나 부작용(adverse reaction)으로 인해 치료가 중단되거나 내과의사에 의해 결정에 따라 치료가 중단될 때까지 투여된다. 구현예에서, 임상적 이익은 안정병변(stable disease, "SD"), 부분반응(partial response, "PR") 및/또는 완전반응(complete response, "CR")이다. 구현예에서, 임상적 이익은 안정병변("SD")이다. 구현예에서, 임상적 이익은 부분반응("PR")이다. 구현예에서, 임상적 이익은 완전반응("CR")이다. 구현예에서, PR이나 CR은 고상 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)에 따라 결정된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 임상적 이익이 유지되도록 더 오랜 기간동안 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
구현예에서, TIM-3 억제제는 약 100 mg, 약 300 mg, 또는 약 1200 mg의 투여량으로 대상체에게 주기적으로 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 약 100 mg의 투여량으로 대상체에게 주기적으로 (예를 들어, 3주마다 1회(Q3W) 및/또는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 주기동안) 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 약 300 mg의 투여량으로 대상체에게 주기적으로 (예를 들어, 3주마다 1회(Q3W) 및/또는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 주기동안) 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 약 1200 mg의 투여량으로 대상체에게 주기적으로 (예를 들어, 3주마다 1회(Q3W) 및/또는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 주기동안) 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 본원에서 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제이다.
구현예에서, 대상체는 추가의 치료제를 추가로 투여받은 적이 있거나 투여받을 것이므로, 대상체는 TIM-3 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제) 및 추가 치료제(예: 1, 2, 3, 4, 또는 그 이상의 치료제)를 투여받게 된다.
구현예에서, 대상체는 면역관문 억제제를 추가로 투여받은 적이 있거나 투여받을 것이므로, 대상체는 TIM-3 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제) 및 면역관문 억제제를 투여받게 된다. 즉, 대상체는 TIM-3 억제제를 적어도 하나의 면역관문 억제제와 조합으로 투여받을 수 있다.
구현예에서, 관문 억제제는 다음 중 어느 하나를 억제할 수 있는 제제이다: PD-1 (예를 들어, 항PD-1, 항PD-L1, 또는 항PD-L2 요법을 통해 억제됨), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAG(예: LAG-3), CEACAM(예: CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, GALS, 아데노신(adenosine), TGFR (예: TGFR 베타), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO, 또는 CSF-1R. 구현예에서, 관문 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소(toxin)이다. 구현예에서, 관문 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다.
구현예에서, 면역관문 억제제는 예정 사멸-1 단백질(PD-1) 신호 전달, 세포독성 T-림프구-결합 단백질 4(CTLA-4), 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3), T 세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT), 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO), 또는 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R)를 억제하는 제제이다.
구현예에서, 면역관문 억제제는 PD-1 억제제이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-1 결합제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, PD-1 결합제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), TSR-042, PDR-001, 티슬렐리주맙(tislelizumab, BGB-A317), 세미플리맙(cemiplimab, REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, 캄렐리주맙(camrelizumab, HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, AMP-514 / MEDI-0680, AGEN-2034, CS1001, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, 제놀림주맙(genolimzumab, CBT-501), AK 104, 또는 GLS-010, 또는 이들의 유도체이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-L1 또는 PD-L2 결합제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-L1 결합제이거나 PD-L2 결합제는 더발루맙(durvalumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), BGB-A333, SHR-1316, FAZ-053, CK-301, 또는 PD-L1 밀라분자(millamolecule), 또는 이들의 유도체이다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 약 500 mg 또는 1000 mg의 투여량으로 대상체에게 주기적으로 투여된다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 약 500 mg 또는 1000 mg의 투여량으로 대상체에게 주기적으로 투여된다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 약 500 mg의 투여량으로 대상체에게 주기적으로 투여된다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 3주마다 1회 대상체에게 투여된다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 사이클 동안 투여된다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 4 사이클 동안 투여된다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 약 1000 mg의 투여량으로 대상체에게 주기적으로 투여된다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 6주마다 1회 대상체에게 투여된다. 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 4 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량으로 6주마다 1회씩(예를 들어, 치료가 중단될 때까지) 투여된다.
구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소(toxin)이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 소분자이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 CTLA-4 결합제이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙(ipilimumab)(Yervoy), AGEN1884, 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)이다.
구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG-3 억제제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, LAG-3 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, LAG-3 억제제는 소분자이다. 구현예서, LAG-3 억제제는 LAG-3 결합제이다. 구현예에서, LAG-3 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다. 구현예에서, LAG-3 억제제는 WO 2016/126858, WO 2017/019894, 또는 WO 2015/138920(이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 IMP321, BMS-986016, GSK2831781, Novartis LAG525, 또는 LAG-3 억제제이다.
구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIGIT 억제제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, TIGIT 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, TIGIT 억제제는 소분자이다. 구현예서, TIGIT 억제제는 TIGIT 결합제이다. 구현예에서, TIGIT 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다. 구현예에서, TIGIT 억제제는 MTIG7192A, BMS-986207, 또는 OMP-31M32이다.
구현예에서, 면역관문 억제제는 IDO 억제제이다. 구현예에서, IDO 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, IDO 억제제는 소분자이다. 구현예에서, IDO 억제제는 IDO 결합제이다. 구현예에서, IDO 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다.
구현예에서, 면역관문 억제제는 CSF1R 억제제이다. 구현예에서, CSF1R 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, CSF1R 억제제는 소분자이다. 구현예서, CSF1R 억제제는 CSF1R 결합제이다. 구현예에서, CSF1R 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다.
구현예에서, 방법은 TIM-3 억제제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 항TIM-3 항체 제제)를 면역 관문 억제제 중 적어도 2종과 함께 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 방법은 제3 관문 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 방법은 대상체가 3종 모두를 투여받도록 TIM-3 억제제를 PD-1 억제제 및 LAG-3 억제제와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 방법은 대상체가 4종 모두를 투여받도록 TIM-3 억제제를 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 CTLA-4 억제제와 함께 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 폴리 (ADP-리보오스) 폴리메라제(PARP)를 억제하는 제제를 추가로 투여받은 적이 있거나 투여받게 되어, 대상체는 TIM-3 억제제 및 PARP 억제제로 치료를 받게 된다.
구현예에서, PARP 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, PARP 억제제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립(fluzoparib), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 단클론 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립(niraparib), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립(olaparib), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립(rucaparib), SBP 101, SC 101914, 심미파립(simmiparib), 탈라조파립(talazoparib), 벨리파립(veliparib), WW 46, 2-(4-(트루플루오로메틸)페닐)-7,8-다이하이드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 이들의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구현예에서, PARP 억제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립 또는 벨리파립이다. 구현예에서, PARP 억제제는 나라파립(예를 들어, 니라파립 유리 염기, 니라파립 토실레이트, 또는 니라파립 토실레이트 일수화물, 또는 이들의 임의의 조합)이다.
구현예에서, 대상체는 하나 이상의 면역 관문 억제제(예: PD-1 억제제 및/또는 LAG-3 억제제)를 추가로 투여받거나 투여받게 되어, 대상체는 TIM-3 억제제, PARP 억제제(예: 니라파립), 및 하나 이상의 면역 관문 억제제로 치료를 받게 된다. 구현예에서, 대상체는 TIM-3 억제제, PD-1 억제제(예: TSR-042) 및 PARP 억제제(예: 니라파립)를 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 TIM-3 억제제, PD-1 억제제(예: TSR-042), LAG-3 억제제, 및 PARP 억제제(예: 니라파립)를 투여받는다.
구현예에서, 환자는 장애를 가지고, 상기 장애는 T-세포 기능이상 장애이다.
구현예에서, 환자는 장애를 가지고, 상기 장애는 암이다.
구현예에서, 암은 종양 돌연변이 빈도(tumor mutation burded, TMB)가 높은 것과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 현미부수체 안정성(microsatellite stable, MSS)이다.
구현예에서, 암은 현미부수체 불안정성을 특징으로 한다.
구현예에서, 암은 높은 현미부수체 불안정성 상태(MSI-H)를 갖는다.
구현예에서, 암은 낮은 현미부수체 불안정성 상태(MSI-L)를 갖는다.
구현예에서, 암은 높은 TMB 및 MSI-H와 관련이 있다.
구현예에서, 암은 높은 TMB 및 MSI-L 또는 MSS와 관련이 있다. 구현예에서, 암은 높은 TMB 및 MSI-H와 관련이 있다. 구현예에서, 암은 높은 TMB 및 MSS와 관련이 있다.
구현예에서, 암은 결함이 있는 DNA 부정합 복구 시스템을 갖는다.
구현예에서, 암은 DNA 부정합 복구 유전자에서 결함을 갖는다.
구현예에서, 암은 과돌연변이된 암이다.
구현예에서, 암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")을 갖는다.
구현예에서, 암은 폴리메라제 델타(POLD)에서 돌연변이를 포함한다.
구현예에서, 암은 폴리메라제 엡실론(POLE)에서 돌연변이를 포함한다.
구현예에서, 암은 선암(adenocarcinoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 난관암(fallopian tube cancer), 고환암(testicular cancer), 원발성 복막암(primary peritoneal cancer), 대장암(colon cancer), 결장암(colorectal cancer), 위암(stomach cancer), 소장암(small intestine cancer), 항문생식기 영역의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anogenital region) (예: 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의 편평세포 암종), 연조직 육종(soft tissue sarcoma) (예: 평활근 육종, leiomyosarcoma), 흑색종(melanoma), 신세포암(renal cell carcinoma), 폐암(lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 폐 선암(adenocarcinoma of the lung), 폐 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the lung), 위암(stomach cancer), 방광암(bladder cancer), 쓸개암(gall bladder cancer), 간암(liver cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 후두암(laryngeal cancer), 타액샘암(salivary gland cancer), 식도암(esophageal cancer), 두경부암(head and neck cancer), 두경부 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 중피종(mesothelioma), 머켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 육종(sarcoma), 교아 세포종(glioblastoma), 혈액암(hematological cancer), 다발성 골수종(multiple myeloma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma, HL) 또는 원발성 종격 B-세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 신경아 세포종(neuroblastoma), 중추 신경계 종양(CNS tumor), 확산 내재성 뇌교종(diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 배아형 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma), 골육종(osteosarcoma), 또는 빌름스 종양(Wilms tumor)이다. 구현예에서, 암은 MSS 또는 MSI-L이거나, 현미부수체 불안정성을 특징으로 하거나, MSI-H이거나, 높은 TMB를 가지거나, 높은 TMB를 가지면서 MSS 또는 MSI-L이거나, 높은 TMB를 가지면서 MSI-H이거나, 결함이 있는 DNA 부정합 복구 시스템을 가지거나, DNA 부정합 복구 유전자에 결함을 가지거나, 과돌연변이된 암이거나, HRD 암이거나, 폴리메라제 델타(POLD)에 돌연변이를 포함하거나, 폴리메라제 엡실론(POLE)에 돌연변이를 포함한다.
구현예에서, 암은 자궁내막암(예: MSI-H 또는 MSS/MSI-L 자궁내막암)이다. 구현예에서, 암은 POLE 또는 POLD에서 돌연변이를 포함하는 MIS-H 암(예: POLE 또는 POLD에서 돌연변이를 포함하는 MSI-H 비-자궁내막암)이다. 구현예에서, 암은 유방암(삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer, TNBC))이다. 구현예에서, 암은 폐암(예: 비소 세포 폐암)이다. 구현예에서, 암은 흑색종이다. 구현예에서, 암은 결장암이다. 구현예에서, 암은 항문의 편평세포 암종, 음경의 편평세포 암종, 자궁의 편평세포 암종, 질의 편평세포 암종, 또는 외음부의 편평세포 암종이다.
구현예에서, 암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")을 갖는다. 구현예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 구현예에서, 암은 급성 림프구성 백혈병이다. 구현예에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 구현예에서, 암은 호지킨 림프종이다. 구현예에서, 암은 신경아 세포종이다. 구현예에서, 암은 CNS 종양이다. 구현예에서, 암은 확산 내재성 뇌교종(DIPG)이다. 구현예에서, 암은 유잉 육종이다. 구현예에서, 암은 배아형 횡문근육종이다. 구현예에서, 암은 골육종이다. 구현예에서, 암은 빌름스 종양이다. 구현예에서, 암은 연조직 육종이다.
일부 구현예에서, 환자는, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 간세포암(hepatocellular cancer), 신암(renal cancer), 흑색종(melanoma), 자궁경부암(cervical cancer), 결장암(colorectal cancer), 항문생식기 영역의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anogenital region), 두경부암(head and neck cancer), 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer), 난소암(ovarian cancer) 또는 자궁내막암(endometrial cancer)과 같은 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 현미부수체 불안정성을 동반하는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성이 높은 것으로 간주되며, 이러한 불안정성은 대조군 세포(예: MSI-H 상태)에서 관찰된 것보다 유의하게 더 높다. 일부 구현예에서, 환자는 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 진행된 병기의 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 간세포암(hepatocellular cancer), 신암(renal cancer), 흑색종(melanoma), 자궁경부암(cervical cancer), 결장암(colorectal cancer), 항문생식기 영역의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anogenital region), 두경부암(head and neck cancer), 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer), 난소암(ovarian cancer) 또는 자궁내막암(endometrial cancer)과 같은, 진행된 병기의 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 현미부수체 불안정성을 동반한 진행된 병기의 고형 종양을 갖는다.
일부 구현예에서, 환자는 혈액암(hematological cancer)을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는, 확산 B 대세포 림프종(Diffuse large B cell lymphoma, "DLBCL"), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma, "HL"), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma, "NHL"), 여포성 림프종(Follicular lymphoma, "FL"), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, "AML"), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, "ALL"), 또는 다발성 골수종(Multiple myeloma, "MM")과 같은 혈액암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 현미부수체 불안정성을 동반하는 혈액암을 갖는다.
일부 구현예에서, 환자는 PD-1 및/또는 PD-L1 발현을 특징으로 하는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 높은 PD-1 및/또는 PD-L1의 발현을 갖는다(예를 들어, 높은 PD-1 및/또는 높은 PD-L1의 발현에 의한 것이다). 일부 구현예에서, PD-1 및/또는 PD-L1의 발현을 특징으로 하는 암은 두경부암, 폐암(예: 비소세포 폐암(NSCLC)), 신암, 방광암, 흑색종, 머켈 세포 암종, 자궁경부암, 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 자궁암(uterine cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 난소암(ovarian cancer), 난관암(fallopian tube cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 타액샘암(salivary gland tumor), 흉선종(thymoma), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 결장암(colorectal cancer), 충수암(appendiceal cancer), 요로 상피세포암(urothelial cell carcinoma), 또는 (예를 들어, 폐; 항문, 음경, 자궁, 질 또는 외음부를 포함하는 항문생식기 영역; 또는 식도의) 편평세포 암종(squamous cell carcinoma)이다. 일부 특정 구현예에서, PD-1 및/또는 PD-L1의 발현을 특징으로 하는 암은 항문암(anal cancer), 난관암(fallopian tube cancer), 난소암(ovarian cancer), 또는 폐암(lung cancer)이다.
일부 구현예에서, 환자는 두경부암, 폐암(예: 비소세포 폐암(NSCLC)), 신암, 방광암, 흑색종, 머켈 세포 암종, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 자궁암, 자궁내막암, 난소암, 난관암, 유방암, 전립선암, 타액샘암, 흉선종, 부신피질 암종, 식도암, 위암, 결장암, 충수암, 요로 상피세포암, 또는 편평세포 암종을 갖는다.
구현예에서, 암은 진행된 병기의 암이다. 구현예에서, 암은 전이성 암(metastatic cancer)이다. 구현예에서, 암은 MSI-H 암이다. 구현예에서, 암은 MSS 암이다. 구현예에서, 암은 POLE-돌연변이 암이다. 구현예에서, 암은 POLD-돌연변이 암이다. 구현예에서, 암은 높은 TMB의 암이다. 구현예에서, 암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 고형 종양(solid tumor)이다. 구현예에서, 고형 종양은 진행된 병기의 종양이다. 구현예에서, 고형 종양은 전이성 고형 종양이다. 구현예에서, 고형 종양은 MSI-H 고형 종양이다. 구현예에서, 고형 종양은 MSS 고형 종양이다. 구현예에서, 고형 종양은 POLE-돌연변이 고형 종양이다. 구현예에서, 고형 종양은 POLD-돌연변이 고형 종양이다. 구현예에서, 고형 종양은 높은 TMB의 고형 종양이다. 구현예에서, 고형 종양은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 비-자궁내막암(non-endometrial cancer)(예를 들어, 비-자궁내막 고형 종양)이다. 구현예에서, 비-자궁내막암은 진행된 병기의 암이다. 구현예에서, 비-자궁내막암은 전이성 암이다. 구현예에서, 비-자궁내막암은 MSI-H 암이다. 구현예에서, 비-자궁내막암은 MSS 암이다. 구현예에서, 비-자궁내막암은 POLE-돌연변이 암이다. 구현예에서, 비-자궁내막암은 고형 종양(예: MSS 고형 종양, MSI-H 고형 종양, POLD-돌연변이 고형 종양, 또는 POLE-돌연변이 고형 종양)이다. 구현예에서, 비-자궁내막암은 높은 TMB의 암이다. 구현예에서, 비-자궁내막암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 자궁내막암(endometrial cancer)(예: 고형 종양)이다. 구현예에서, 자궁내막암은 진행된 병기의 암이다. 구현예에서, 자궁내막암은 전이성 암이다. 구현예에서, 자궁내막암은 MSI-H 자궁내막암이다. 구현예에서, 자궁내막암은 MSS 자궁내막암이다. 구현예에서, 자궁내막암은 POLE-돌연변이 자궁내막암이다. 구현예에서, 자궁내막암은 POLD-돌연변이 자궁내막암이다. 구현예에서, 자궁내막암은 높은 TMB의 자궁내막암이다. 구현예에서, 자궁내막암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 폐암(lung cancer)(예: 고형 종양)이다. 구현예에서, 폐암은 진행된 병기의 폐암이다. 구현예에서, 폐암은 전이성 폐암이다. 구현예에서, 폐암은 폐의 편평세포 암종이다. 구현예에서, 암은 소세포 폐암(SCLC)이다. 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다. 구현예에서, 폐암은 ALK-전좌 폐암(예를 들어, 알려진 ALK-전좌를 동반하는 폐암)이다. 구현예에서, 폐암은 EGFR-돌연변이 폐암(예를 들어, 알려진 EGFR-돌연변이를 동반하는 폐암)이다. 구현예에서, 폐암은 MSI-H 폐암이다. 구현예에서, 폐암은 MSS 폐암이다. 구현예에서, 폐암은 POLE-돌연변이 폐암이다. 구현예에서, 폐암은 POLD-돌연변이 폐암이다. 구현예에서, 폐암은 높은 TMB의 폐암이다. 구현예에서, 폐암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 결장암(colorectal cancer, CRC)(예: 결장 고형 종양)이다. 구현예에서, 결장암은 진행된 병기의 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 전이성 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 MSI-H 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 MSS 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 POLE-돌연변이 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 POLD-돌연변이 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 높은 TMB의 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 흑색(melanoma)종이다. 구현예에서, 흑색종은 진행된 병기의 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 전이성 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 MSI-H 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 MSS 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 POLE-돌연변이 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 POLD-돌연변이 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 높은 TMB의 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 항문생식기 영역의(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의) 편평세포 암종(squamous cell carcinoma)이다. 구현예에서, 항문생식기 영역의(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의) 편평세포 암종은 진행된 병기의 암이다. 구현예에서, 항문생식기 영역의(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의) 편평세포 암종은 전이성 암이다. 구현예에서, 항문생식기 영역의(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의) 편평세포 암종은 MSI-H이다. 구현예에서, 항문생식기 영역의(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의) 편평세포 암종은 MSS이다. 구현예에서, 폐암은 POLE-돌연변이 암이다. 구현예에서, 항문생식기 영역의(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의) 편평세포 암종은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 난소암(ovarian cancer)이다. 구현예에서, 난소암은 진행된 병기의 난소암이다. 구현예에서, 난소암은 전이성 난소암이다. 구현예에서, 난소암은 MSI-H 난소암이다. 구현예에서, 난소암은 MSS 난소암이다. 구현예에서, 난소암은 POLE-돌연변이 난소암이다. 구현예에서, 난소암은 POLD-돌연변이 난소암이다. 구현예에서, 난소암은 높은 TMB의 난소암이다. 구현예에서, 난소암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다. 구현예에서, 난소암은 장액 세포(serous cell) 난소암이다. 구현예에서, 난소암은 투명 세포(clear cell) 난소암이다.
구현예에서, 암은 난관암(fallopian cancer)이다. 구현예에서, 난관암은 진행된 병기의 난관암이다. 구현예에서, 난관암은 전이성 난관암이다. 구현예에서, 난관암은 MSI-H 난관암이다. 구현예에서, 난관암은 MSS 난관암이다. 구현예에서, 난관암은 POLE-돌연변이 난관암이다. 구현예에서, 난관암은 POLD-돌연변이 난관암이다. 구현예에서, 난관암은 높은 TMB의 난관암이다. 구현예에서, 난관암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다. 구현예에서, 난관암은 장액 세포 난관암이다. 구현예에서, 난관암은 투명 세포 난관암이다.
구현예에서, 암은 원발성 복막암(primary peritoneal cancer)이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 진행된 병기의 원발성 복막암이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 전이성 원발성 복막암이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 MSI-H 원발성 복막암이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 MSS 원발성 복막암이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 POLE-돌연변이 원발성 복막암이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 POLD-돌연변이 원발성 복막암이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 높은 TMB의 원발성 복막암이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다. 구현예에서, 원발성 복막암은 장액 세포 원발성 복막암이다. 구현예에서, 원발성 복막암은 투명 세포 원발성 복막암이다.
구현예에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, "ALL")이다. 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 진행된 병기의 급성 림프구성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 전이성 급성 림프구성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 MSI-H 급성 림프구성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 MSS 급성 림프구성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 POLE-돌연변이 급성 림프구성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 POLD-돌연변이 급성 림프구성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 림프구성 백혈병은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, "AML")이다. 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 진행된 병기의 급성 골수성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 전이성 급성 골수성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 MSI-H 급성 골수성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 MSS 급성 골수성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 POLE-돌연변이 급성 골수성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 POLD-돌연변이 급성 골수성 백혈병이다. 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 진행된 병기의 비-호지킨 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 전이성 비-호지킨 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 MSI-H 비-호지킨 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 MSS 비-호지킨 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 POLE-돌연변이 비-호지킨 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 POLD-돌연변이 비-호지킨 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma, HL)이다. 구현예에서, 호지킨 림프종은 진행된 병기의 호지킨 림프종이다. 구현예에서, 호지킨 림프종은 전이성 호지킨 림프종이다. 구현예에서, 호지킨 림프종은 MSI-H 호지킨 림프종이다. 구현예에서, 호지킨 림프종은 MSS 호지킨 림프종이다. 구현예에서, 호지킨 림프종은 POLE-돌연변이 호지킨 림프종이다. 구현예에서, 호지킨 림프종은 POLD-돌연변이 호지킨 림프종이다. 구현예에서, 호지킨 림프종은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 신경아 세포종(neuroblastoma, NB)이다. 구현예에서, 신경아 세포종은 진행된 병기의 신경아 세포종이다. 구현예에서, 신경아 세포종은 전이성 신경아 세포종이다. 구현예에서, 신경아 세포종은 MSI-H 신경아 세포종이다. 구현예에서, 신경아 세포종은 MSS 신경아 세포종이다. 구현예에서, 신경아 세포종은 POLE-돌연변이 신경아 세포종이다. 구현예에서, 신경아 세포종은 POLD-돌연변이 신경아 세포종이다. 구현예에서, 신경아 세포종은 높은 TMB의 신경아 세포종이다. 구현예에서, 신경아 세포종은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 CNS 종양이다. 구현예에서, CNS 종양은 진행된 병기의 종양이다. 구현예에서, CNS 종양은 전이성 CNS 종양이다. 구현예에서, CNS 종양은 MSI-H CNS 종양이다. 구현예에서, CNS 종양은 MSS CNS 종양이다. 구현예에서, CNS 종양은 POLE-돌연변이 CNS 종양이다. 구현예에서, CNS 종양은 POLD-돌연변이 CNS 종양이다. 구현예에서, CNS 종양은 높은 TMB의 CNS 종양이다. 구현예에서, CNS 종양은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 확산 내재성 뇌교종(diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG)이다. 구현예에서, DIPG는 진행된 병기의 DIPG이다. 구현예에서, DIPG는 전이성 DIPG이다. 구현예에서, DIPG는 MSI-H DIPG이다. 구현예에서, DIPG는 MSS DIPG이다. 구현예에서, DIPG는 POLE-돌연변이 DIPG이다. 구현예에서, DIPG는 POLD-돌연변이 DIPG이다. 구현예에서, DIPG는 높은 TMB의 DIPG이다. 구현예에서, DIPG는 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 유잉 육종(Ewing's sarcoma)이다. 구현예에서, 유잉 육종은 진행된 병기의 유잉 육종이다. 구현예에서, 유잉 육종은 전이성 유잉 육종이다. 구현예에서, 유잉 육종은 MSI-H 유잉 육종이다. 구현예에서, 유잉 육종은 MSS 유잉 육종이다. 구현예에서, 유잉 육종은 POLE-돌연변이 유잉 육종이다. 구현예에서, 유잉 육종은 POLD-돌연변이 유잉 육종이다. 구현예에서, 유잉 육종은 높은 TMB의 유잉 육종이다. 구현예에서, 유잉 육종은 는 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 배아형 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma, ERS)이다. 구현예에서, 배아형 횡문근육종은 진행된 병기의 배아형 횡문근육종이다. 구현예에서, 배아형 횡문근육종은 전이성 배아형 횡문근육종이다. 구현예에서, 배아형 횡문근육종은 MSI-H 배아형 횡문근육종이다. 구현예에서, 배아형 횡문근육종은 MSS 배아형 횡문근육종이다. 구현예에서, 배아형 횡문근육종은 POLE-돌연변이 배아형 횡문근육종이다. 구현예에서, 배아형 횡문근육종은 POLD-돌연변이 배아형 횡문근육종이다. 구현예에서, 배아형 횡문근육종은 높은 TMB의 배아형 횡문근육종이다. 구현예에서, 배아형 횡문근육종은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 골육종(osteosarcoma, OS)이다. 구현예에서, 골육종은 진행된 병기의 골육종이다. 구현예에서, 골육종은 전이성 골육종이다. 구현예에서, 골육종은 MSI-H 골육종이다. 구현예에서, 골육종은 MSS 골육종이다. 구현예에서, 골육종은 POLE-돌연변이 골육종이다. 구현예에서, 골육종은 POLD-돌연변이 골육종이다. 구현예에서, 골육종은 높은 TMB의 골육종이다. 구현예에서, 골육종은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 암은 연조직 육종(soft tissue sarcoma)이다. 구현예에서, 연조직 육종은 진행된 병기의 연조직 육종이다. 구현예에서, 연조직 육종은 전이성 연조직 육종이다. 구현예에서, 연조직 육종은 MSI-H 연조직 육종이다. 구현예에서, 연조직 육종은 MSS 연조직 육종이다. 구현예에서, 연조직 육종은 POLE-돌연변이 연조직 육종이다. 구현예에서, 연조직 육종은 POLD-돌연변이 연조직 육종이다. 구현예에서, 연조직 육종은 높은 TMB의 연조직 육종이다. 구현예에서, 연조직 육종은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다. 구현예에서, 연조직 육종은 평활근 육종(leiomyosarcoma)이다.
구현예에서, 암은 빌름스 종양(Wilms tumor)이다. 구현예에서, 빌름스 종양은 진행된 병기의 빌름스 종양이다. 구현예에서, 빌름스 종양은 전이성 빌름스 종양이다. 구현예에서, 빌름스 종양은 MSI-H 빌름스 종양이다. 구현예에서, 빌름스 종양은 MSS 빌름스 종양이다. 구현예에서, 빌름스 종양은 POLE-돌연변이 빌름스 종양이다. 구현예에서, 빌름스 종양은 POLD-돌연변이 빌름스 종양이다. 구현예에서, 빌름스 종양은 높은 TMB의 빌름스 종양이다. 구현예에서, 빌름스 종양은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")과 관련이 있다.
구현예에서, 대상체는 하나 이상의 상이한 암 치료법(예: 수술, 방사선요법, 또는 면역요법 중 하나 이상)으로 이전에 치료받은 적이 있다.
구현예에서, 대상체는 하나의 상이한 암 치료법(예: 수술, 방사선요법, 또는 면역요법 중 하나 이상)으로 이전에 치료받은 적이 있다. 구현예에서, 대상체는 둘 이상의 상이한 암 치료법(예: 수술, 방사선요법, 또는 면역요법 중 하나 이상)으로 이전에 치료받은 적이 있다. 구현예에서, 대상체는 세포독성 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 구현예에서, 대상체는 화학요법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 구현예에서, 대상체는 2가지 상이한 암 치료법(예: 수술, 방사선요법, 또는 면역요법 중 하나 이상)으로 이전에 치료받은 적이 있다. 구현예에서, 대상체는 3가지 상이한 암 치료법(예: 수술, 방사선요법, 또는 면역요법 중 하나 이상)으로 이전에 치료받은 적이 있다.
본원에 기술된 방법의 구현예에서, 방법은 수술, 방사선요법, 화학요법, 면역요법, 항혈관형성 제제, 또는 항염제 중 하나 이상을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, 방법은 화학요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 화학요법(예: 백금계 화학요법)으로 이전에 치료받은 적이 있다. 예를 들어, 2차의 암치료(two lines of cancer treatment)를 받은 환자는 2L 암환자(예: 2L NSCLC 환자)로서 식별될 수 있다. 구현예에서, 환자는 2차 이상의 암치료를 받은 적이 있다(예: 2L+ 자궁내막암 환자와 같은 2L+ 암환자). 구현예에서, 환자는 항PD-1 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 구현예에서, 환자는 적어도 1차의 암치료를 이전에 받았다(예를 들어, 환자는 적어도 1차 또는 적어도 2차의 암치료를 이전에 받았다). 구현예에서, 환자는 자궁내막암에 대해 적어도 1차의 암치료를 이전에 받았다(예를 들어, 환자는 자궁내막암에 대해 적어도 1차 또는 2차의 암치료를 이전에 받았다).
구현예에서, 대상체는 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 내성이 있다.
구현예에서, 대상체는 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 불응성이다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 대상체를 민감화시킨다.
구현예에서, 대상체는 기능소실 면역 세포(예: 기능소실 T 세포인 기능소실 면역 세포)를 포함한다.
본원에 기술된 방법의 구현예에서, 대상체는 동물(예: 포유동물)이다. 구현예에서, 대상체는 인간이다. 구현예에서, 대상체는 비인간 동물(예: 마우스, 랫트, 토끼, 또는 비인간 영장류)이다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 인간의 치료 및 수의학(veterinary medicine) 둘 다에 유용할 수 있다.
구현예에서, TIM-3 억제제는 (예를 들어, 정맥내 주입에 의해) 정맥내 투여된다.
본 개시는, 일부 구현예에서, 암의 치료를 요하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 환자는 암 치료법으로 이전에 치료받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 상이한 암 치료법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 환자는 방사선요법, 화학요법, 또는 면역요법 중 하나 이상으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 환자는 화학요법(예: 백금계 화학요법)으로 이전에 치료받은 적이 있다.
일부 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)를 전달하는 조성물은 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 2주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 3주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 4주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 범위 이내의(예: 약 100 mg 내지 1500 mg) 고정된 투여량으로 전달하는 조성물. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 약 1200 mg의 범위 이내의 고정된 투여량으로 전달하는 조성물. 구현예에서, 고정된 투여량은 약 100 mg이다. 구현예에서, 고정된 투여량은 약 300 mg이다. 구현예에서, 고정된 투여량은 약 500 mg이다. 구현예에서, 고정된 투여량은 약 900 mg이다. 구현예에서, 고정된 투여량은 약 1200 mg이다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 2주마다(Q2W) 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 3주마다(Q3W) 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 4주마다(Q4W) 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 구현예에서, 항TIM-3 항체는 1주에 1회(Q1W), 2주마다 1회(Q2W), 3주마다 1회(S3W), 4주마다 1회(Q4W), 5주마다 1회(Q5W), 또는 6주마다 1회(Q6W)의 투여 간격으로 투여된다. 구현예에서, 항TIM-3 항체는 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 주의 기간 동안 투여된다. 구현예에서, 투여량은 단일요법으로서 투여되거나(예를 들어, 항TIM-3 항체의 치료 유효량 1200 mg이 Q2W 또는 Q3W로 투여됨), 투여량은 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여된다. 예를 들어, 100 mg, 300 mg, 500 mg, 또는 900 mg(예를 들어, 100 mg 또는 300 mg)의 항TIM-3 항체가 본원에 기술된 처방에 따라 항PD-1 항체와 조합하여 투여될 수 있다(예를 들어, 500 mg의 항PD-1 항체가 4회의 치료 사이클 동안 Q3W로 투여되고, 1000 mg의 항PD-1 항체가 (예를 들어, 질환 진행으로 인해) 치료가 중단될 때까지 Q6W로 투여됨).
일부 구현예에서, 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
구현예에서, 임상적 이익은 완전반응(complete response, "CR"), 부분반응(partial response, "PR") 및/또는 안정병변(stable disease, "SD")이다. 일부 구현예에서, 임상적 이익은 적어도 SD에 상응한다. 일부 구현예에서, 임상적 이익은 적어도 PR에 상응한다. 일부 구현예에서, 임상적 이익은 적어도 CR에 상응한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%가 임상적 이익을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 5%가 임상적 이익을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 5%가 SD를 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 5%가 적어도 PR을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 5%가 CR을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 20%가 임상적 이익을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 20%가 SD를 달성한다.
구현예에서, 임상적 이익(예: SD, PR 및/또는 CR)은 고상 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)에 따라 결정된다. 일부 구현예에서, 임상적 이익(예: SD, PR 및/또는 CR)은 RECIST 지침에 따라 결정된다. 일부 구현예에서, 임상적 이익(예: SD, PR 및/또는 CR)은 RECIST 지침(버전 1.1)에 따라 결정된다. 일부 구현예에서, 임상적 이익(예: SD, PR 및/또는 CR)은 면역 관련 RECIST(irRECIST) 지침에 따라 결정된다. 일부 구현예에서, 종양 반응은 irRECIST 또는 RECIST 버전 1.1에 의해 평가될 수 있다. 구현예에서, 종양 반응은 irRECIST 또는 RECIST 버전 1.1 둘 다에 의해 평가될 수 있다. 본원에서 사용될 때의 용어 "RECIST 지침"은 RECIST 1.0, RECIST 1.1 또는 irRECIST를 교환 가능하게 지칭할 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 항TIM-3 항체 제제와 조합하여 추가 요법을 받고 있거나 받게 된다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 방사선요법, 화학요법, 또는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 PD-1 억제제(예: PD-1 결합제) 및/또는 LAG-3 결합제를 전달하는 조성물을 사용하는 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 PD-1 억제제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab), 아벨루맙(avelumab), TSR-042, PDR-001, 티슬렐리주맙(tislelizumab, BGB-A317), 세미플리맙(cemiplimab, REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, 캄렐리주맙(camrelizumab, HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, BGB-A333, AMP-514 (MEDI-0680), AGEN-2034, CS1001, Sym-021, SHR-1316, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, 제놀리주맙(genolimzumab, CBT-501), FAZ-053, CK-301, AK 104, GLS-010, PD-1VR 또는 PD-1FL, 또는 WO2014/179664에 개시된 PD-1 항체 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 PARP 억제제이다. 일부 구현예에서, PARP 억제제는 니라파립(niraparib), 올라파립(olaparib), 루카파립(rucaparib), 탈라조파립(talazoparib), 및 벨리파립(veliparib)이다. 일부 구현예에서, PARP 억제제는 니라파립이다.
본 개시는, 일부 구현예에서, 암의 치료를 요하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 하나 이상의 조성물을 PD-1 결합제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자 또는 환자 개체군은 항TIM-3 항체 제제 및 PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)의 투여를 포함하는 병용 요법을 받고 있다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 및 서열번호 4를 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 11 또는 서열번호 17을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 12 또는 서열번호 18을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 포함한다("PV-1VR"). 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 13을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 14를 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄를 포함한다("PD1-FL"). 　 　
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제(예: 항TIM-3 항체)는 약 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 2주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 3주마다 약 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 4주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 100 mg 내지 1,500 mg의 범위 이내의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 300 mg 내지 약 1,000 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 1000 mg 내지 약 1500 mg의 범위 이내의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 또는 1500 mg의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 100 mg의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 300 mg의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 500 mg의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 900 mg의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 1200 mg의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 2주마다(Q2W) 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 3주마다(Q3W) 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 4주마다(Q4W) 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 치료 유효량은 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 항TIM-3 항체의 투여량, 예컨대, 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 또는 1500 mg인 투여량이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 (예를 들어, Q2W 또는 Q3W로 투여되는) 약 100 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 (예를 들어, Q2W 또는 Q3W로 투여되는) 약 300 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 (예를 들어, Q2W 또는 Q3W로 투여되는) 약 500 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 (예를 들어, Q2W 또는 Q3W로 투여되는) 약 900 mg이다. 구현예에서, 치료적 유효 투여량은 (예를 들어, Q2W 또는 Q3W로 투여되는) 약 1200 mg이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체는 1주에 1회(Q1W), 2주마다 1회(Q2W), 3주마다 1회(S3W), 4주마다 1회(Q4W), 5주마다 1회(Q5W), 또는 6주마다 1회(Q6W)의 투여 간격으로 투여된다. 구현예에서, 항TIM-3 항체는 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 주의 기간 동안 투여된다.
구현예에서, 약 100 mg의 치료 유효량이 2주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다. 구현예에서, 약 100 mg의 치료 유효량이 3주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다.
구현예에서, 약 300 mg의 치료 유효량이 2주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다. 구현예에서, 약 300 mg의 치료 유효량이 3주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다.
구현예에서, 약 500 mg의 치료 유효량이 2주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다. 구현예에서, 약 500 mg의 치료 유효량이 3주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다.
구현예에서, 약 900 mg의 치료 유효량이 2주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다. 구현예에서, 약 900 mg의 치료 유효량이 3주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다.
구현예에서, 약 1200 mg의 치료 유효량이 2주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다. 구현예에서, 약 1200 mg의 치료 유효량이 3주마다 1회의 투여 간격으로 투여된다.
구현예에서, 투여량은 단일요법으로서 투여되거나(예를 들어, 항TIM-3 항체의 치료 유효량 1200 mg이 Q2W 또는 Q3W로 투여됨), 투여량은 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여된다. 예를 들어, 100 mg 또는 300 mg의 항TIM-3 항체가 본원에 기술된 처방에 따라 항PD-1 항체와 조합하여 투여될 수 있다(예를 들어, 500 mg의 항PD-1 항체가 4회의 치료 사이클 동안 Q3W로 투여되고, 1000 mg의 항PD-1 항체가 (예를 들어, 질환 진행으로 인해) 치료가 중단될 때까지 Q6W로 투여됨).
일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 0.1, 1, 3, 10, 또는 20 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 2주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 3주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 4주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 500 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 2주마다 500 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 3주마다 500 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 4주마다 500 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 적어도 1회의 치료 사이클 동안(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 또는 4회의 치료 사이클 동안) 3주마다 500 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여되며, 투여가 이어진다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 3주마다 1000 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 4주마다 1000 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 5주마다 1000 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 6주마다 1000 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는, 3주마다 500 mg씩 4회의 치료 사이클 동안 투여하는 것을 포함하는 처방에 따라 투여되고, 이어서 (예를 들어, 질환의 진행으로 인해) 치료가 중단될 때까지 6주마다 1000 mg씩 투여된다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 또는 1200 mg인 투여량 또는 약 1~10 mg/kg인 투여량(예를 들어, 약 1, 약 3, 또는 약 10 mg/kg인 투여량)으로, Q2W 또는 Q3W로 투여된다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 100 mg인 투여량으로 Q2W 또는 Q3W로 투여된다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약 300 mg인 투여량으로 Q2W 또는 Q3W로 투여된다.
구현예에서, PD-1 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항PD-1 항체)는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 3, 4, 또는 5회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여된다(예: 약 1000 mg의 제2 투여량은 6주마다 1회씩 투여됨). 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 300 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 500 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 900 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 3주마다 1회씩 투여된다.
구현예에서, PD-1 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항PD-1 항체)는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 3회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여된다(예: 약 1000 mg의 제2 투여량은 6주마다 1회씩 투여됨). 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 300 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 500 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 900 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 3주마다 1회씩 투여된다.
구현예에서, PD-1 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항PD-1 항체)는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 4회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여된다(예: 약 1000 mg의 제2 투여량은 6주마다 1회씩 투여됨). 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 300 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 500 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 900 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 3주마다 1회씩 투여된다.
구현예에서, PD-1 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항PD-1 항체)는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 5회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여된다(예: 약 1000 mg의 제2 투여량은 6주마다 1회씩 투여됨). 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 300 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 500 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 약 900 mg의 고정 투여량이다. 구현예에서, 제제(예: 항TIM-3 항체)의 치료 유효량은 3주마다 1회씩 투여된다.
본 개시는, 일부 구현예에서, 선택된 환자 개체군에서 암의 치료에 사용하기 위한 항TIM-3 항체 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 21, 22, 또는 23의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 24, 25, 또는 26의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 21, 22, 또는 23의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄; 및 서열번호 24, 25, 또는 26의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글루불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 각각 서열번호 4를 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 및 서열번호 4를 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄를 포함한다.　 　
일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자는 각각 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자는 각각 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 진행된 병기의 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 전이성 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 MSI-H 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자는, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 간세포암(hepatocellular cancer), 신암(renal cancer), 흑색종(melanoma), 자궁경부암(cervical cancer), 결장암(colorectal cancer), 항문생식기 영역의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anogenital region)(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의 편평세포 암종), 두경부암(head and neck cancer), 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer), 난소암(ovarian cancer) 또는 자궁내막암(endometrial cancer)과 같은 암을 각각 갖는다.
구현예에서, 환자는 폐암(예: 비소세포 폐암(NSCLC))을 갖는다. 구현예에서, 환자는 흑색종을 갖는다.
일부 구현예에서, 환자는 POLE(DNA 폴리메라제 엡실론) 또는 POLD(DNA 폴리메라제 델타) 돌연변이와 관련이 있는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, POLE 또는 POLD 돌연변이는 엑소뉴클레아제 영역에 있다. 일부 구현예에서, POLE 또는 POLD 돌연변이는 생식계열 돌연변이이다. 일부 구현예에서, POLE 또는 POLD 돌연변이는 산발성 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 먼저 POLE 또는 POLD 돌연변이를 동반하는 암을 가진 환자를 식별하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, POLE 또는 POLD 돌연변이는 시퀀싱을 사용해 식별된다.
일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자는 각각 현미부수체 불안정성을 동반하는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성이 높은 것으로 간주되며, 이러한 불안정성은 대조군 세포(예: MSI-H 상태)에서 관찰된 것보다 유의하게 더 높다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성은 MSI-Low(MSI-L)이다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성은 현미부수체 안정성(예를 들어, MSS 상태)이다. 일부 구현예에서, 환자는 현미부수체 불안정성을 동반한 진행된 병기의 고형 종양을 갖는다.
일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자는 각각 혈액암을 갖는다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자는, 확산 B 대세포 림프종(Diffuse large B cell lymphoma, "DLBCL"), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma, "HL"), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma, "NHL"), 여포성 림프종(Follicular lymphoma, "FL"), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, "AML"), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, "ALL"), 또는 다발성 골수종(Multiple myeloma, "MM")과 같은 혈액암을 각각 갖는다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자는 각각 현미부수체 불안정성을 동반하는 혈액암을 갖는다.
일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 하나 이상의 상이한 암 치료법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 방사선요법, 화학요법, 또는 면역요법 중 하나 이상으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 화학요법(예: 백금계 화학요법)으로 이전에 치료받은 적이 있다.
일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 하나 이상의 상이한 암 치료법으로 이전에 치료받은 적이 없다.
본 개시는, 일부 구현예에서, 선택된 암환자 개체군에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 병용 요법을 제공하며, 상기 병용 요법은 항TIM-3 항체 제제 및 PD-1 결합제를 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 항TIM-3 및 항PD1에 의해 면역세포 활성이 개선되는 것을 예시하는 개략도이며, 축척에 비례하지는 않는다.
도 2a~2b는 예시적인 T 세포 기능소실 모델의 결과를 도시한다. (a) (자극 전) 반응성 세포 및 (자극 후) 기능소실 세포에서 PD-1 및 TIM-3의 표적 발현. (b) 항PD-1 항체 제제 및 항TIM-3 항체 제제의 조합; 항PD-1 항체 제제, 항TIM-3 항체 제제, 및 이소형 대조군의 조합으로 처리된 (자극 후) 기능소실 세포에서 IFNγ 생성의 정량화.
도 3은 예시적인 항PD-1 항체(TSR-042) 및 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)의 조합에 대한 생체 내 효능 연구의 결과를 도시한다. 본 연구에서, CD34+ 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cells)를 신생아 때에 이식한 huNOG-EXL 마우스에게 A549 NSCLC를 이식하고, 단일 제제 및 항PD-1과 항TIM-3 항체의 조합으로 치료하였다.
도 4a는 단일요법으로서의 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022), 및 항PD-1 항체와의 병용요법에 대한 투여량 증가 연구에 관한 것이다.
도 4b는 특정 종양 유형을 가진 환자에서 단일요법으로서의 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022), 및 항PD-1 항체와의 병용요법에 대한 항종양 활성을 평가하기 위한 확장 코호트에 관한 것이다.
도 5는 투여량 증가 연구 참가자를 대상으로 한 환자의 인구통계학적 특성 및 베이스라인 특성을 설명하는 것이다.
도 6a는 제1 투여량이 투여된 후, 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)의 평균 PK 프로파일을 도시한다.
도 6b는 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)로 치료한 환자로부터 채취한 전혈 샘플로부터 유세포 계측법으로 측정한, 순환 단핵세포에서의 TIM-3의 점유도를 도시한다.
도 7a~7c는 2주마다 1회씩(Q2W) 1 mg/kg(도 7a), 3 mg/kg(도 7b), 및 10 mg/kg(도 7c)의 투여량으로 투여된 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)에 대한 TIM-3 수용체의 점유도를 도시한다.
도 8은 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)를 사용한 치료의 효과를 도시한다. 특정 투여량과 결합된 치료 기간을 알 수 있도록 표시하였으며, 부분 반응은 검정 테두리의 사각형으로, 안정 병변은 검정 테두리의 삼각형으로 표시되어 있다.
도 9는, 폐 및 신장에 대해 전이성인 평활근육종을 가졌고, 영상촬영을 재개하기 전에 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)를 10 mg/kg의 투여량으로 3회 투여받은 환자에 대한 뇌스캔 이미지를 도시한다.
도 10은 3주마다 1회씩(Q3W) 투여된 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)의 고정 투여량 100 mg에 대한 수용체 점유도 연구를 도시한다.
도 11은 예시적인 항PD-1 항체(TSR-042)의 고정 투여량 500 mg과 조합으로 투여된 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)의 고정 투여량 300 mg에 대한 수용체 점유도 연구를 도시한다. TSR-022의 제2 투여량은 22일차에 투여하였고, RO 샘플은 제2 투여량의 투여 이전에 채취하였다.
도 12는 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)의 투여량 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 고정 투여량 100 mg, 300 mg, 및 1200 mg에 대한 평균 수용체 점유도의 복합 데이터이다. 상기 도면은 투여 일수별로 측정한 점유 비율(유리 TIM-3:총 TIM-3)을 도시한다.
특정 구현예의 상세한 설명
정의
약(about): 값과 관련하여 본원에서 사용될 때의 용어 "약(about)"은 맥락 상 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 일반적으로, 이러한 맥락에 익숙한 당업자는 해당 맥락 속에서 "약"에 의해 포함되는 관련 편차의 정도를 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 용어 "약(about)"은 기준 값의 어느 하나의 방향으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 미만 이내에 있는 값의 범위를 포함할 수 있다.
투여(Administration) : 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여(administration)"는 대상 또는 계통에 조성물을 투여하여 조성물 또는 이에 포함된 제제의 전달을 완수하는 것을 일반적으로 지칭한다. 당업자는, 적절한 환경에서, 대상체(예: 인간)에게 투여하기 위해 이용할 수 있는 다양한 경로를 알게 될 것이다. 투여 경로의 예에는 비경구 투여(예: 정맥내, 피부내, 피하 투여), 경구(예: 흡입) 투여, 경피(국소) 투여, 경점막 투여, 및 직장 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 안구, 경구, 비경구, 국소 투여 등일 수 있다. 구현예에서, 투여는 비경구(예: 정맥내 투여)이다. 구현예에서, 정맥내 투여는 정맥내 주입이다. 일부 특정 구현예에서, 투여는 (예를 들어, 기관지 점적 주입에 의한) 기관지 투여, 구강내 투여, 피내 투여(예를 들어, 진피에 대한 국소 투여, 피내 투여, 피부간 투여, 및 경피 투여 등 중의 하나 이상이거나 이를 포함함), 장 투여, 동맥내 투여, 피내 투여, 위내 투여, 척수내 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 복강내 투여, 척추강내 투여, 특정 기관내(예: 간내) 투여, 점막 투여, 비강 투여, 구강 투여, 직장 투여, 피하 투여, 설하 투여, 국소 투여, (예를 들어, 기관내 점적 주입에 의한) 기관 투여, 질 투여, 초자체 투여 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 1회 투여량만을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 고정 회수의 투여량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 간헐적(예: 시간 상으로 분리된 복수의 투여량) 및/또는 주기적(예: 공통 주기에 의해 분리된 개별 투여량) 투약(dosing)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안의 지속 투약(예: 관류(perfusion))을 포함할 수 있다.
비경구 투여, 피내 투여, 또는 피하투여용으로 사용되는 용액이나 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염수, 불휘발성 기름(fixed oils), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 살균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충액; 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 장력 조절제. pH는 염산이나 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조절할 수 있다. 비경구용 제제는 유리나 플라스틱으로 만든 앰플, 일회용 주사기, 또는 다회 투여분 바이알에 담을 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적절한 압축가스(예: 이산화탄소와 같은 가스)가 포함된 가압된 용기나 디스펜서, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여도 경점막 투여 수단이나 경피 투여 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 투여 또는 경피 투여의 경우, 침투 대상 장벽을 침투하기에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제(penetrants)는 당업계에 일반적으로 알려져 있으며, 예를 들어, 경점막 투여용 세제(detergents), 담즙산염(bile salts), 및 푸시딘산 유도체(fusidic acid derivatives)를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이(nasal spray) 또는 좌약(suppositories)을 사용하여 수행될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 알려진 바와 같이 연고(ointments), 고약(salves), 젤(gels), 또는 크림으로 제형된다.
화합물은 직장 전달용 좌약(예를 들어, 코카아 버터와 같은 같은 종래의 좌제 기제 및 기타 글리세리드가 포함됨) 또는 체류 관장제(retention enemas)의 형태로 제조될 수 있다.
친화도(Affinity) : 당업계에 알려진 바와 같이, "친화도"는 특정 리간드가 그의 상대에 결합하는 긴밀함(tightness)에 대한 척도이다. 친화도는 상이한 방식으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 친화도는 정량 분석에 의해 측정될 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 결합 상대의 농도는 생리학적 조건을 모방하도록 리간드의 농도를 초과하여 고정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서는, 결합 상대의 농도 및/또는 리간드의 농도가 달라질 수 있다. 이러한 일부 구현예에서, 친화도는 비슷한 조건(예: 농도) 하에서 기준 값과 비교될 수 있다.
항체(antibody) : 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 특정 표적 항원에 대한 특이적 결합성을 부여하기에 충분한 정준 면역글로불린 서열 요소를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 당업계에 알려진 바와 같이, 자연에서 생성된 것과 같은 온전한 항체는 대략 150 kD의 사량체 제제로서, 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드(각각 약 50 kD) 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드(각각 약 25 kD)로 이루어지며, 이들은 서로 결합하여 흔히 "Y-자형" 구조로 일컬어지는 구조를 이룬다. 각각의 중쇄는 적어도 4개의 도메인(각각 약 110 아미노산의 길이임), 즉 아미노 말단 가변(VH) 도메인(Y 구조의 선단부에 위치됨), 및 이어지는 3개의 불변 도메인: CH1; CH2; 및 카르복시 말단 CH3(Y 구조 줄기의 기저부에 위치됨)을 포함한다. "스위치(switch)"로 알려진 짧은 영역은 중쇄 가변 영역을 불변 영역에 연결한다. "힌지(hinge)"는 CH2 및 CH3 도메인을 항체의 나머지에 연결한다. 온전한 항체에서는, 이러한 힌지 영역 내의 2개의 이황화 결합이 2개의 중쇄 폴리펩티드를 서로 연결시킨다. 각각의 경쇄는 2개의 도메인, 즉 아미노 말단 가변(VL) 도메인, 및 이어지는 카르복시 말단 불변(CL) 도메인을 포함하고, 이들은 또 다른 "스위치"에 의해 서로 분리된다. 당업자는, 항체 구조 및 서열 요소와 매우 친숙하고; 제공된 서열에서의 "가변" 및 "불변" 영역을 인식하며; 이러한 도메인 간의 "경계(boundary)"의 정의에 약간의 융통성이 있을 수 있어서, 동일한 항체 사슬 서열의 상이한 제시가, 예를 들어, 동일한 항체 사슬 서열의 상이한 제시에 대해 하나 또는 여러 개의 잔기만큼 이동된 위치에서 이러한 경계를 나타낼 수 있다는 것을 이해한다. 온전한 항체 사량체는, 중쇄 및 경쇄가 하나의 이황화 결합에 의해 서로 연결되는 2개의 중쇄-경쇄 이량체를 포함하고; 2개의 다른 이황화 결합은 중쇄 힌지 영역들을 서로 연결시켜, 이량체들이 서로 연결되고, 사량체가 형성된다. 또한, 자연적으로 생성된 항체는 일반적으로 CH2 도메인 상에서 글리코실화된다. 천연 항체의 각각의 도메인은 압축된 역평행 베타 배럴(antiparallel beta barrel)에서 서로에 대해 채워진 2개의 베타 시트(예: 3-, 4-, 또는 5-가닥 시트)로 형성된 "면역글로불린 접힘(immunoglobulin fold)"을 특정으로 하는 구조를 갖는다. 각각의 가변 도메인은 "상보성 결정 영역"으로 알려진 3개의 초가변 루프(CDR1, CDR2 및 CDR3) 및 4개의 다소 불변인 "프레임워크" 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 포함한다. 천연 항체가 접힐 때, FR 영역은 도메인에 대한 구조적 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하며, 중쇄 및 경쇄 모두의 CDR 루프 영역은 3차원 공간에서 합쳐져 Y 구조의 선단부에 위치되는 하나의 초가변 항원 결합 부위를 생성한다. 자연 발생적 항체의 Fc 영역은 보체 시스템의 요소에 결합하고, 작동자 세포(예를 들어 세포독성을 매개하는 작동자 세포를 포함함)의 수용체에도 결합한다. 당업계에 알려진 바와 같이, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도 및/또는 다른 결합 속성은 글리코실화 또는 다른 변형을 통해 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따라 생성되고/되거나 사용되는 항체는 글리코실화된 Fc 도메인을 포함하며, 이에는 이러한 글리코실화가 변형되거나 조작된 Fc 도메인이 포함된다. 본 발명을 위해, 특정 구현예에서, 천연 항체에서 발견된 것과 같은, 충분한 면역글로불린 도메인 서열을 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 "항체(antibody)"로서 지칭되고/되거나 사용될 수 있으며, 이러한 폴리펩티드가 자연적으로 생성되는지(예를 들어, 항원에 반응하는 유기체에 의해 생성되는지) 또는 재조합 조작(recombinant engineering), 화학적 합성, 또는 다른 인공 시스템이나 방법에 의해 생성되는지 여부는 불문한다. 일부 구현예에서, 항체는 다클론성이고; 일부 구현예에서, 항체는 단클론성이다. 일부 구현예에서, 항체는 마우스, 토끼, 영장류, 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 당업계에 알려진 바와 같이, 항체 서열 요소는 인간화, 영장류화, 키메라화된 요소 등이다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체(antibody)"는 적절한 구현예에서, (달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한) 항체의 구조적 및 기능적 특징을 대안적으로 제시하는 데 활용하기 위해 개발되었거나 당업계에 알려진 임의의 작제물 또는 형식을 지칭하는 것일 수 있다. 예를 들어, 구현예에서, 본 발명에 따라 이용되는 항체는, 온전한 IgA, IgG, IgE 또는 Igm 항체; 이중 또는 다중 특이적 항체(예: Zybodies® 등); Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 이들의 집합과 같은 항체 단편; 단쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합; 단일 도메인 항체(예: IgNAR과 같은 상어 단일 도메인 또는 이의 단편); 낙타 항체(cameloid antibodies); 마스킹된 항체 (예: Probodies®); Small Modular ImmunoPharmaceuticals("SMIPsTM"); 단쇄 또는 탠덤 디아바디(TandAb®); VHH; Anticalins®; Nanobodies® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®; Avimers®; DART; TCR 유사 항체; Adnectin®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteins; Fynomers®, Centyrins®; 및 KALBITOR®로부터 선택되는 포맷이지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 자연적으로 생성되었다면 가질 수 있었던 공유 변형(예: 글리칸 부착)이 없을 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 공유 변형(예를 들어, 글리칸, 페이로드[예: 검출 가능한 모이어티, 치료 모이어티, 촉매 모이어티 등], 또는 다른 부속기[예: 폴리에틸렌 글리콜 등]의 부착)을 포함할 수 있다.
항체는 항체 단편을 포함한다. 항체는 다클론성, 단클론성, 키메라 dAb(도메인 항체), 단쇄, Fab, Fab', F(ab')2 단편, scFvs, 및 Fab 발현 라이브러리도 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 항체는 전체 항체, 또는 면역글로불린, 또는 항체 단편일 수 있다.
항체 제제(antibody agent) : 본원에서 사용되는 용어 "항체 제제(antibody agent)"는 특정 항원에 특이적으로 결합하는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 구조 요소를 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다. 예시적인 항체 제제는 단클론 항체 또는 다클론 항체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 항체 제제는 마우스, 토끼, 영장류, 또는 인간 항체의 특징인 하나 이상의 불변 영역 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 당업계에 공지된 바와 같이, 항체 제제는 하나 이상의 인간화, 영장류화, 키메라화 서열 요소 등을 포함할 수 있다. 많은 구현예에서, 용어 "항체 제제"는 항체의 구조적 및 기능적 특징을 활용하기 위해 개발되었거나 당업계에 알려진 작제물이나 포맷 중 하나 이상을 대안적인 제시에서 지칭하는 데 사용된다. 예를 들어, 구현예에서, 본 발명에 따라 이용되는 항체 제제는, 온전한 IgA, IgG, IgE 또는 Igm 항체; 이중 또는 다중 특이적 항체(예: Zybodies®등); Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 이들의 집합과 같은 항체 단편; 단쇄 Fv; 폴리펩티드-Fc 융합; 단일 도메인 항체(예: IgNAR과 같은 상어 단일 도메인 또는 이의 단편); 낙타 항체(cameloid antibodies); 마스킹된 항체 (예: Probodies®); Small Modular Immuno Pharmaceuticals("SMIPsTM"); 단쇄 또는 탠덤 디아바디(TandAb®); VHH; Anticalins®; Nanobodies® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®; Avimers®; DART; TCR 유사 항체; Adnectin®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteins; Fynomers®, Centyrins®; 및 KALBITOR®로부터 선택되는 포맷이지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 자연적으로 생성되었다면 가질 수 있었던 공유 변형(예: 글리칸 부착)이 없을 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 공유 변형(예를 들어, 글리칸, 페이로드[예: 검출 가능한 모이어티, 치료 모이어티, 촉매 모이어티 등], 또는 다른 부속기[예: 폴리에틸렌 글리콜 등]의 부착)을 포함할 수 있다. 많은 구현예에서, 항체 제제는 당업자에 의해 상보성 결정 영역(CDR)으로서 인식되는 하나 이상의 구조 요소를 포함하는 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드이거나 이를 포함하고; 일부 구현예에서, 항체 제제는 기준 항체에서 발견되는 것과 실질적으로 동일한 적어도 하나의 CDR(예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 CDR 및/또는 적어도 하나의 경쇄 CDR)을 포함하는 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 포함된 CDR은, 기준 CDR과 비교해 서열이 동일하거나 1~5개의 아미노산 치환을 포함한다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 포함된 CDR은, 기준 CDR과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 포함된 CDR은, 기준 CDR과 적어도 96%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 포함된 CDR은, 기준 CDR과 비교해 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 결실되거나 추가되거나 치환되지만, 포함된 CDR이 기준 CDR의 아미노산 서열과 다른 방식으로 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 포함된 CDR은, 기준 CDR과 비교해 포함된 CDR 내의 1~5개의 아미노산이 결실되거나 추가되거나 치환되지만, 포함된 CDR이 기준 CDR의 아미노산 서열과 다른 방식으로 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 포함된 CDR은, 기준 CDR과 비교해 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 치환되지만, 포함된 CDR이 기준 CDR의 아미노산 서열과 다른 방식으로 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 포함된 CDR은, 기준 CDR과 비교해 포함된 CDR 내의 1~5개의 아미노산이 결실되거나 추가되거나 치환되지만, 포함된 CDR이 기준 CDR의 아미노산 서열과 다른 방식으로 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 구현예에서, 항체 제제는 당업자에 의해 면역글로불린 가변 도메인으로서 인식되는 구조 요소를 포함하는 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 제제는 면역글로불린 결합 도메인에 상동이거나 대체적으로 상동인 결합 도메인을 갖는 폴리펩티드 단백질이다.
결합(binding) : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결합"은 2개 이상의 엔티티(entities) 간의 비공유 결합을 일반적으로 지칭한다는 이해할 수 있을 것이다. "직접(direct)" 결합은 엔티티나 모이어티 간의 물리적 접촉을 포함하고; 간접(indirect) 결합은 하나 이상의 중간 엔티티와의 물리적 접촉을 통한 물리적 상호작용을 포함한다. 2개 이상의 물질(entities) 간의 결합은 일반적으로, 상호작용 물질 또는 모이어티가 별개로 연구되는 경우를 포함하여 다양한 맥락 중 임의의 하나에서 평가되거나, 보다 복잡한 시스템의 맥락에서 (예를 들어, 담체 물질과 공유 결합되거나 달리 결합된 상태에서 및/또는 생물학적 시스템이나 세포에서) 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, "결합"은 면역글로불린 분자와 면역글로불린이 특이적인 항원 사이에서 발생하는 유형의 비공유 상호작용을 지칭한다. 면역글로불린 결합 상호작용의 강도 또는 친화도는 상호작용의 해리 상수(Kd)와 관련해서 표현될 수 있는데, Kd가 작을수록 친화도는 더 크다. 선택된 폴리펩티드의 면역글로불린 결합 특성은 당업계에 알려진 방법을 사용해 정량화될 수 있다. 하나의 이러한 방법은 항원 결합 부위/항원 복합체 형성 및 해리의 속도를 측정하는 단계를 포함하며, 이들 속도는 복합체 상대의 농도, 상호작용의 친화도, 및 양방향으로 속도에 동등하게 영향을 미치는 기하학적 파라미터에 따라 달라진다. 따라서, "on 속도 상수(Kon)"와 "off 속도 상수(Koff)"는 농도 및 결합과 해리의 실제 속도를 계산함으로써 결정될 수 있다. (Nature 361:186-87 (1993) 참조). Koff /Kon의 비는 친화도와 무관한 모든 파라미터의 소거(cancellation)를 가능하게 하며, 이는 해리 상수(Kd)와 동등하다. (일반적으로, Davies 등의 (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473 참조).
결합제(Binding agent) : 일반적으로, 용어 "결합제"는 본원에서 기술된 관심 표적에 결합하는 임의의 물질(entity)을 지칭하도록 본원에서 사용된다. 많은 구현예에서, 관심 결합제는 특정한 상호작용의 맥락에서 다른 잠재적 결합 상대와 이의 표적을 구별한다는 점에서 이의 표적에 특이적으로 결합하는 결합제이다. 일반적으로, 결합제는 임의의 화학적 클래스(예: 중합체, 비-중합체, 소분자, 폴리펩티드, 탄수화물, 지질, 핵산, 등)의 물질이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 결합제는 단일 화학 물질(single chemical entity)이다. 일부 구현예에서, 결합제는 적절한 조건 하에서 비-공유 상호작용에 의해 서로 결합된 2가지 이상의 이산된 화학 물질의 복합체이다. 예를 들어, 당업자는, 일부 구현예에서, 결합제가 "일반(generic)" 결합 모이어티(예: 비오틴/아미딘/스트렙타빈 및/또는 클래스-특이적 항체) 및 일반 결합 모이어티의 상대에 연결되는 "특이적" 결합 모이어티(예: 특정 분자 표적을 갖는 항체 또는 앱타머(aptamers))를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 접근법은 상이한 특이적 결합 모이어티를 동일한 일반 결합 모이어티 상대와 연결함으로써 다수의 결합제의 모듈식 조립을 가능하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 결합제는 폴리펩티드(예를 들어, 항체 또는 항체 단편을 포함함)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 소분자이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 핵산이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 앱타머(aptamers)이다. 일부 구현예에서, 결합제는 중합체이고; 일부 구현예에서는, 결합제는 중합체가 아니다. 일부 구현예에서, 결합제는 중합체 모이어티를 갖지 않는다는 점에서 비-중합체이다. 일부 구현예에서, 결합제는 탄수화물이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 렉틴(lectins)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 펩티도미메틱(peptidomimetics)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 스캐폴드 단백질(scaffold proteins)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 미모토프(mimeotopes)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 DNA나 RNA와 같은 핵산이거나 이를 포함한다.
암(Cancer) : 용어 "암(cancer)", "악성 종양(malignancy)", "신생물(neoplasm)", "종양(tumor)", 및 "암종(carcinoma)"은 상대적으로 비정상적, 비조절식 성장 및/또는 자율 성장을 나타냄으로써, 세포 증식의 조절이 상당히 상실된 것을 특징으로 하는 비정상적인 성장 표현형을 나타내는 세포를 지칭하도록 본원에서 사용된다. 일부 구현예에서, 종양은 전암(precancerous)(예: 양성) 단계, 악성(malignant), 전이 전(pre-metastatic), 전이성(metastatic), 및/또는 비전이성(non-metastatic) 세포이거나 이를 포함할 수 있다. 본 개시는 그 교시가 특히 중요할 수 있는 특정 암을 구체적으로 식별한다. 일부 구현예에서, 중요한 암은 고형 종양을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 중요한 암은 혈액 종양을 특징으로 할 수 있다. 일반적으로, 당업계에 알려진 상이한 유형의 암에 대한 예는, 예를 들어, 백혈병, (호지킨 및 비-호지킨) 림프종, 골수종 및 골수증식성 질환을 포함하는 혈액암; 고형 조직의 육종, 흑색종, 선종, 및 암종; 입, 목, 후두, 및 폐의 편평세포 암종; 간암; 전립선암, 자궁경부암, 방광암, 자궁암, 및 자궁내막암과 같은 비뇨 생식기의 암; 신세포 암종; 골암; 췌장암; 피부암; 피부 또는 안구내 흑색종; 내분비계의 암(cancer of the endocrine system); 갑상샘의 암(cancer of the thyroid gland); 부갑상샘의 암(cancer of the parathyroid gland); 두경부암(head and neck cancers); 유방암(breast cancer); 위장관암(gastro-intestinal cancers) 및 신경계 암(nervous system cancers); 유두종(papillomas)과 같은 양성 병변(benign lesions) 등이다.
담체(carrier): 본원에서 사용된 바와 같이, 조성물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 일부 예시적인 구현예에서, 담체는 예를 들어 물과 기름과 같은 살균액을 포함할 수 있고, 상기 기름은 석유, 동물유, 식물유 또는 합성 기원의 기름(예: 땅콩기름, 콩기름, 광유, 참기름 등)을 포함한다. 일부 구현예에서, 담체는 하나 이상의 고형 성분이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 담체는 용매이거나, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 확산 배지일 수 있다. 유동도(fluidity)는, 예를 들어, 레시틴(lecithin)과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 적당하게 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 파라벤(parabens), 클로로부탄올(chlorobutanol), 페놀(phenol), 아스코르브산(ascorbic acid), 티메로살(thimerosal) 등과 같은 다양한 항균제 및 항곰팡이제에 의해 방지할 수 있다. 많은 경우에, 당류(sugars), 다가알코올(polyalcohols), 예컨대 만니톨(manitol)과 소르비톨(sorbitol), 및 염화나트륨과 같은 등장제(isotonic agents)를 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 스테아린산 알루미늄(aluminum monostearate) 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 조성물에 포함시킴으로써 주사식 조성물의 흡수가 연장될 수 있다.
병용 요법(Combination therapy ): 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "병용 요법"은 대상체가 2가지 이상의 치료 처방(예: 2가지 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 임상적 개재를 지칭한다. 일부 구현예에서, 2가지 이상의 치료 처방은 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 2가지 이상의 치료 처방은 순차적으로(예를 들어, 제1 처방이 제2 처방 중 어느 하나가 투여되기 전에 투여됨) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 2가지 이상의 치료 처방은 중첩 투여 방식(overlapping dosing regimens)으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 병용 요법의 투여는 다른 제제(들) 또는 치료법을 투여받고 있는 대상체에게 하나 이상의 치료제 또는 치료법을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 병용 요법은 반드시 개별 제제가 단일 조성물로 함께 (또는 심지어 반드시 동시에) 투여되는 것을 필요로 하지는 않는다. 일부 구현예에서, 병용 요법의 2가지 이상의 치료제 또는 치료법은 대상체에게 별도로, 예를 들어, 별도의 조성물로, 별도의 투여 경로를 통해(예: 하나의 제제는 경구 투여되고 다른 하나는 정맥내 투여됨), 및/또는 상이한 시점에 투여된다. 일부 구현예에서, 2가지 이상의 치료제는 병용 조성물로 함께 투여되거나, 병용 조성물로(예를 들어, 단일 화학 복합체 또는 공유 물질의 일부로서), 동일한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일한 시점에 투여될 수도 있다.
완전 반응(Complete Response): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "완전 반응(complete response 또는 CR)"은 모든 또는 실질적으로 모든 표적 병변의 소멸을 의미하도록 사용된다. 일부 구현예에서, CR은 베이스라인 총 직경을 기준으로 삼을 때, 표적 병변 직경의 합이 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 감소하는 것(병변 상실)을 지칭한다. 일부 구현예에서, CR은 치료 후 총 병변 직경의 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하가 남는 것을 나타낸다. 완전 반응을 평가하는 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 예를 들어, E.A. Eisenhauer 등의 "New response evaluation criteria in solid tumors: 개정된 RECIST 가이드라인 (버전 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)을 참조한다.
투여 형태 또는 단일 투여 형태 : 당업자는, 용어 "투여 형태(dosage form)" 또는 "단위 투여 형태(unit dosage form)"가 대상체에게 투여하기 위한 활성 제제(예: 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 이산된 단위를 지칭하는 데 사용될 수 있음을 이해할 것이다.. 일반적으로, 각각의 이러한 단위는 소정량의 활성 제제를 함유한다. 일부 구현예에서, 이러한 양은, 관련 개체군에 (치료 처방에 따라) 투여될 때, 바람직하거나 유익한 결과와 상관될 것이라 결정된 처방에 따라 투여하기에 적합한 단위 투여량 (또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정 대상에게 투여된 치료 조성물 또는 제제의 총량이 하나 이상의 주치의에 의해 결정되고, 다중 투여 형태의 투여를 포함할 수 있다는 것을 이해한다.
처방 또는 투여 계획 (dosing regimen 또는 regimen): 당업자는, 용어 "투여 계획(regimen)"이 대상체에게 개별적으로 투여되고 일반적으로는 기간에 의해 분리되는 한 세트의 단위 투여량(일반적으로 둘 이상)을 지칭하는 데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 주어진 치료제에는 권장 처방이 있고, 이에는 하나 이상의 투여량이 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 처방은 시간 상으로 다른 투여량과 분리되는 복수의 투여량을 포함한다. 일부 구현예에서, 개별 투여량은 같은 길이의 기간에 의해 서로 분리되며; 일부 구현예에서, 처방은 복수의 투여량, 및 개별 투여량을 분리하는 적어도 2가지의 상이한 기간을 포함한다. 일부 구현예에서, 처방 내의 모든 투여량은 동일한 단위 투여량으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 처방 내의 상이한 투여량은 상이한 양으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 처방은 제1 투여량에 제1 투약량을 포함하고, 이어지는 제2 투여량에 하나 이상의 추가 투약량을 포함하되, 제2 투여량은 제1 투여량과 상이하다. 일부 구현예에서, 처방은 제1 투여량에 제1 투약량을 포함하고, 이어지는 제2 투여량에 하나 이상의 추가 투약량을 포함하되, 제2 투여량은 제1 투여량과 동일하다. 일부 구현에에서, 처방은 관련 개체군을 대상으로 (치료 처방에 따라) 투여될 때 바람직하거나 유익한 결과와 상관된다. 일부 구현예에서, 투여 계획은 치료제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 1회 단위 투여량을 포함하는 적어도 1회의 투여량을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 계획은 치료제의 2회 이상의 단위 투여량을 포함하는 적어도 1회의 투여량을 포함한다. 예를 들어, 500 mg의 투여량은 500 mg의 단위 투여량으로서 1회 투여되거나 250 mg의 단위 투여량으로서 2회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 계획은, 관련 개체군을 대상으로 (치료 투여 계획에 따라) 투여될 때, 바람직하거나 유익한 결과와 상관되거나 이를 유도한다.
위험 비율(hazard ratio): 본원에서 사용되는 바와 같이, "위험 비율"은 치료군(treatment arm)에서 발생하는 위험 사례 또는 이의 발생 확률을 대조군(control arm)에서 발생하는 사례의 비율로서 표현한 것이다. 위험 비율은 생존 데이터에 대한 회귀분석 방법인 Cox 모형에 의해 결정될 수 있는데, 이는 위험 비율의 추정치 및 이의 신뢰성 구간을 제공한다. 위험 비율은 치료군 대 대조군의 위험율의 비율의 추정치이다. 위험율은, 해당 이벤트가 아직 발생하지 않은 경우, 다음 시간 구간에서 발생할 확률을 동 구간의 길이로 나눈 것이다. 위험 회귀가 비례한다는 것은 시간의 경과에 따라 위험률이 일정하다는 가정에 기초한다.
상동성(homology) : 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상동성"은 중합체 분자 간, 예를 들어 핵산 분자(예: DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 간 및/또는 폴리펩티드 분자 간의 전체적인 연관성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 중합체 분자는 이들의 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경우, 서로 "상동(homologous)"인 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 중합체 분자는 이들의 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 유사한 경우(예를 들어, 관련된 화학적 특성을 가진 잔기를 상응 위치에서 함유하는 경우) 서로 "상동"인 것으로 간주된다. 예를 들어, 당업자에 의해 잘 알려진 바와 같이, 특정 아미노산은 일반적으로 "소수성(hydrophobic)" 또는 "친수성(hydrophilic)" 아미노산으로서 및/또는 "극성(polar)" 또는 "비극성(non-polar)" 측쇄를 갖는 것으로서 서로 유사한 것으로 분류된다. 하나의 아미노산을 동일한 유형은 또 다른 아미노산으로 치환하는 것은 종종 "상동성" 치환으로 간주될 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 어느 잔기가 상이한 서열에서의 또 다른 하나에 "상응하는지(correspond)"를 고려할 때, 또 다른 서열에 대해 상대적인 하나의 서열에서 지정된 길이의 갭을 허용하는 것을 포함하여, 상동성의 정도를 결정하기 위해 서열을 비교할 수 있게 하는 다양한 알고리즘이 이용 가능하다. 2개의 핵산 서열 간의 상동성 백분율을 계산하는 것은, 예를 들어, 최적의 비교를 위해 2개의 서열을 정렬함으로써 수행될 수 있다(예를 들어, 최적의 정렬을 위해 제1 및 제2 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비교를 위해서 비-상응 서열을 무시할 수 있다). 특정 구현예에서, 비교를 위해 정렬된 서열의 길이는 기준 서열 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 실질적으로 100%이다. 그런 다음, 상응하는 뉴클레오티드 위치에서의 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열에서의 하나의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치에의 뉴클레오티드와 동일한 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자는 해당 위치에서 동일하며; 제1 서열에서의 하나의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치에서의 뉴클레오티드와 유사한 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자는 해당 위치에서 유사하다. 2개의 서열 간의 상동성 백분율은, 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 할 갭의 수 및 각 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유되는 동일 위치 및 유사 위치의 수의 함수이다. 2개의 뉴클레오티드 서열 간의 상동성 백분율을 결정하는 데 유용한 대표적인 알고리즘 및 컴퓨터 프로그램은, 예를 들어, PAM120 중량 잔기 표(PAM120 weight residue table), 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티를 사용하는 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 마이어스와 밀러의 알고리즘(the algorithm of Meyers and Miller; CABIOS, 1989, 4: 11-17)이다. 2개의 뉴클레오티드 서열 간의 상동성 백분율은, 예를 들어, NWSgapdna CMP 매트릭스를 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지에서의 GAP 프로그램을 사용해 대안적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, K D 는 결합 상대(예: 항체 또는 이의 결합 성분이 결합하는 에피토프)를 가진 복합체로부터 결합제(예: 항체 또는 이의 결합 성분)의 해리 상수를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, K off 는 결합 상대(예: 항체 또는 이의 결합 성분이 결합하는 에피토프)를 가진 복합체로부터 결합제(예: 항체 또는 이의 결합 성분)의 오프(off) 속도 상수를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, K on 은 결합 상대(예: 항체 또는 이의 결합 성분이 결합하는 에피토프)를 가진 복합체로부터 결합제(예: 항체 또는 이의 결합 성분)의 온(on) 속도 상수를 지칭한다.
환자 또는 대상체(patient 또는 subject): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자(patient)" 또는 , "대상체(subject)"는 본원에 기술된, 화합물(들)이, 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료를 목적으로 본 발명에 따라 투여되는 임의의 유기체(organism)을 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물을 포함한다. 용어 "동물(animal)"은 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "동물"은 임의의 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "동물"은 임의의 발달 단계에 있는 비인간 동물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 비인간 동물은 포유동물(예: 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 및/또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 동물은 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 곤충, 및/또는 벌레를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 동물은 유전자 주입 동물, 유전자 조작 동물 및/또는 클론일 수 있다. 구현예에서, 동물은 마우스, 랫트, 토끼, 비인간 영장류, 및 인간과 같은 포유류; 곤충; 벌레; 등이다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 질환, 장애, 및/또는 병태(예: 암)를 앓고 있고/있거나 걸리기 쉬울 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "환자 개체군(patient population)" 또는 "대상체 개체군(population of subjects)"은 복수의 환자 또는 대상체를 지칭한다.
부분 반응: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부분 반응(partial response, PR)"은, 베이스라인 총 직경을 기준으로 삼을 때, 표적 병변 직경의 합이 감소되는 것으로 나타나는 바와 같이, 환자에서의 종양 진행이 감소하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, PR은 베이스라인 총 직경을 기준으로 삼을 때, 표적 병변 총 직경이 적어도 30% 감소하는 것을 지칭한다. 부분 반응을 평가하는 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 예를 들어, E.A. Eisenhauer 등의 "New response evaluation criteria in solid tumors: 개정된 RECIST 가이드라인 (버전 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)을 참조한다.
약제학적 조성물: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 활성제(항TIM-3 항체 제제 및/또는 PD-1 결합제)가 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형된 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 활성제는 관련 개체군에 투여될 때 소정의 치료 효과를 달성하는 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 치료 처방으로 투여하기에 적합한 단위 투여량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 투여되도록 특별히 제형될 수 있으며, 다음의 투여 형태에 맞게 제형화된 것을 포함한다: 경구 투여 (예: 수용액, 비수용액 또는 현탁액과 같은 물약; 구강, 설하, 및 전신 흡수를 목적으로 하는 정제; 볼루스; 분말; 과립; 혀에 도포하기 위한 고약); 비경구 투여 (예: 피하 주사, 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 경막외 주사에 의해 투여되는 멸균 용액, 현탁액, 또는 서방성 제형); 국소 투여 (예: 크림; 연고; 또는 피부, 폐, 또는 구강에 도포하기 위한 서방성 패치 또는 스프레이); 질내 또는 직장내 투여 (예: 질 좌약; 크림; 발포제); 설하 투여; 안구내 투여; 경피 투여; 비강, 폐, 및 다른 점막에 대한 투여. 일부 바람직한 구현예에서, 활성 제제(예: 항TIM-3 항체 제제 및/또는 PD-1 결합제)는 비경구 투여용으로 제형된다.
약제학적으로 허용 가능한: 본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 개시된 조성물을 제형화하는 데 사용된 담체, 희석제, 또는 부형제에 적용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은 담체, 희석제, 또는 부형제가 조성물의 다른 성분들과 양립할 수 있어야 하고 투여 대상에 대해 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
무진행 생존: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "무진행 생존(progression free survival)"은 질환(예: 암)을 갖는 환자가 질환 상태의 상당한 악화없이 생존하는 기간을 의미한다. 무진행 생존은, 종양 성장의 진행이 없고/없거나 환자의 질환 상태가 진행성 질환으로 결정되지 않는 기간으로서 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 암환자의 무진행 생존은 종양(병변) 크기, 종양(병변) 수, 및/또는 전이를 검토함으로써 평가된다.
진행 또는 진행성 질환: 암 상태와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 종양 성장의 "진행(progression)" 또는 "진행성 질환(progressive disease; PD)"이라는 용어는 표적 병변(종양) 직경의 합의 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 종양 성장의 진행은, 연구 상의 가장 작은 합을 기준으로 할 때 (베이스라인 합이 연구 상의 가장 작은 합인 경우, 이를 포함함) 표적 병변 직경의 합이 적어도 20% 증가하는 것을 지칭한다. 또한, 일부 구현예에서, 표적 병변 직경의 합은, 20%의 상대 증가에 추가하여, 적어도 5 mm 절대 증가를 반드시 나타내야 한다. 하나 이상의 새로운 병변의 출현 또한 종양 성장의 진행의 결정의 인자로서 고려될 수 있다. 무진행 생존의 결정을 위한 진행(progression)은 다음의 기준 중 적어도 하나가 충족되는 경우에도 결정될 수 있다: 1) CT/MRI에 의한 종양 평가가 RECIST 1.1 또는 irRECIST 기준에 따른 진행성 질환을 명백히 나타내는 경우; 2) 추가 진단 시험(예: 조직학/세포학, 초음파 기술, 내시경, 양전자 방사 단층 촬영)에 의해 새로운 병변이 식별되거나, 기존의 병변이 명백한 진행성 질환 및 Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) 기준에 따른 CA-125-진행에 부합하는 것으로 결정되는 경우(그 전체가 본원에 참조로서 통합된 Rustin 등의 Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423 참조); 또는 3) 비-악성(non-malignant) 또는 의원성(iatrogenic) 원인과 무관한 PD의 확실한 임상적 징후와 증상([i] 암-관련 만성적인 통증; [ii] 악성 장 폐색/기능 장애의 악화; 또는 [iii] 복수 또는 흉막삼출 악화의 명백한 증상)이 있고 GCIG-기준에 따른 CA-125 진행이 있는 경우.
고형 종양 : 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고형 종양(solid tumor)"은 보통 낭포(cysts) 또는 액체 영역을 함유하지 않는 비정상적인 조직 덩어리를 지칭한다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 양성(benign)일 수 있고; 일부 구현예에서, 고형 종양은 악성(malignant)일 수 있다. 당업자는 상이한 유형의 고형 종양이 일반적으로 이들 종양을 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다는 것을 이해할 것이다. 고형 종양의 예는 암종(carcinomas), 림프종(lymphomas), 및 육종(sarcomas)이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은, 담관(bile duct), 방광(bladder), 뼈(bone), 뇌(brain), 유방(breast), 자궁(cervix), 내막(colon), 자궁내막(endometrium), 식도(esophagum), 눈(eye), 담낭(gall bladder), 위장관(gastrointestinal tract), 신장(kidney), 후두(larynx), 간(liver), 폐(lung), 비강(nasal cavity), 비인두(nasopharynx), 구강(oral cavity), 난소(ovary), 음경(penis), 뇌하수체(pituitary), 전립선(prostate), 망막(retina), 침샘(salivary gland), 피부(skin), 소장(small intestine), 위(stomach), 고환(testis), 흉선 (thymus), 갑상선(thyroid), 자궁(uterine), 질(vaginal), 및/또는 외음부 종양(vulval tumors)이거나 이를 포함한다.
안정화 또는 안정 병변: 본원에서 사용되는 바와 같이, 종양 성장의 "안정화(stabilization)" 또는 "안정 병변(stable disease; SD)"은 PR에 부합할 정도의 충분한 수축이 없거나 PD에 부합할 정도의 충분한 증가가 없는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 안정화는 베이스라인 총 직경을 기준으로 삼을 때, 표적 병변 직경의 합이 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만으로 변화(증가 또는 감소)하는 것을 지칭한다. 종양 성장의 안정화 또는 안정한 질환을 평가하는 예시적인 방법은 RECIST 가이드라인에 의해 확인된다. 예를 들어, E.A. Eisenhauer 등의 "New response evaluation criteria in solid tumors: 개정된 RECIST 가이드라인 (버전 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)을 참조한다.
치료 유효량(therapeutically effective amount): 본원에서 사용된 바와 같이, 투여되는 동안 원하는 효과를 생성하는 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 쉽게 걸릴 수 있는 개체군에게 치료 투여 계획에 따라 투여하는 경우, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생 및/또는 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 발병을 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"이 실제로 특정 개체에서 성공적인 치료가 이루어지는 것을 요구하는 것은 아님을 이해할 것이다. 오히려, 치료 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여할 때 유의한 수의 대상에서 특정 바람직한 약제학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 유효량에 대한 기준은 하나 이상의 특정 조직(예: 질환, 장애 또는 병태에 의해 영향을 받은 조직) 또는 체액(예: 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 기준일 수 있다. 당업자는, 특정 제제 또는 요법의 치료 유효량이, 일부 구현예에서는, 단일 투여량으로 제형되고/되거나 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효한 제제는, 예를 들어, 투여 계획의 일부분으로서 복수의 투여량으로 제형되고/되거나 투여될 수 있다.
치료(treatment): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treatment, treat 또는 treating)"는 특정 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상, 특징, 및/또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화(alleviates, ameliorates)시키거나, 경감(relieves)시키거나, 억제하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 발생을 감소시키는 요법을 임의로 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상 및/또는 질환, 장애 및/또는 병태의 조기 징후만을 나타내는 대상에 대한 것일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상에 대한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상에 대한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태가 전개될 증가된 위험과 통계적으로 상관되는 하나 이상의 감수성 인자(susceptibility factors)를 가진 것으로 알려진 대상에 대한 것일 수 있다.
암의 치료 방법을 포함하는 치료 방법
대상체에서 장애(예: 항TIM-3 요법의 투여로 이익을 볼 수 있는 장애)를 치료하는 방법이 본원에 기술된다. 예를 들어, 본원에 기술된 항TIM-3 요법은, 예를 들어, 임상적 이익을 달성하기에 충분한 기간 동안 또는 내과의사에 의해 결정된 처방에 따라 (예를 들어, 항TIM-3 요법은 내과의사에 의해 결정된 투여량 및 치료 사이클 수로 투여됨) 단일 요법으로 투여되거나 병용 요법으로 투여될 수 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대상체에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 작동자 기능을 증가시키는 데 유용하다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대상체에서 면역 반응을 유도하는 데 유용하다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대상체에서 면역 반응을 강화하거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 데 유용하다.
본 발명의 방법은 임의 유형의 감염성 질환(즉, 박테리아, 바이러스, 진균류 또는 기생충으로 인한 질환 또는 질병)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 감염성 질환의 예는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인플루엔자 바이러스, 뎅기 바이러스, B형 간염 바이러스(HBV, 또는 C형 간염 바이러스(HCV))에 의해 유발되는 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법으로 감염성 질환을 치료하는 경우, 항TIM-3 항체 제제는 적어도 하나의 항세균제 또는 적어도 하나의 항바이러스제와 조합하여 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 항세균제는 당업계에 공지된 임의의 적절한 항생제일 수 있다. 항바이러스제는 특정 바이러스를 특이적으로 표적화하는 임의의 적합한 유형의 임의의 백신(예를 들어, 생약독화 백신, 서브유닛 백신, 재조합 벡터 백신, 및 소분자 항바이러스 치료제(예를 들어, 바이러스 복제 억제제 및 뉴클레오시드 유사체))일 수 있다.
본 발명의 방법은, 예를 들어, MacKay I.R. 및 Rose N.R., (편집), The Autoimmune Diseases, 5판, Academic Press, Waltham, MA (2014)에 기술된 것들과 같은 임의 유형의 자가면역 질환(신체가 자기 조직을 공격하고 손상시키는, 면역 체계 과활성(immune system over-activity)에 의해 발생하는 질환 또는 질병)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예로는 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 류머티스성 관절염, 경피증, 크론병, 건선, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 및 궤양성 대장염을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법으로 자가면역 질환을 치료하는 경우, 항TIM-3 항체 제제는, 예를 들어, 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손 및 플루티카손) 및 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 및 나프록센)을 포함하는 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 T 세포 기능상실 장애(예: 암)를 치료하는 데 유용하다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 대상체에서 종양을 감소시키거나 종용 세포의 성장을 억제하는 데 유용하다.
본 발명의 방법은 당업계에 알려진 임의의 유형의 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
구현예에서, 암은 선암(adenocarcinoma), 폐 선암(adenocarcinoma of the lung), 급성 골수성 백혈병("AML"), 급성 림프구성 백혈병("ALL"), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 항문암(anal cancer), 충수암(appendiceal cancer), B-세포 유래 백혈병, B-세포 유래 림프종, 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 유방암 (예: 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난관(들)의 암(cancer of the fallopian tube(s)), 고환의 암(cancer of the testes), 뇌암(cerebral cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 융모 암종(choriocarcinoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), CNS 종양, 결장 선암(colon adenocarcinoma), 결장암(colon cancer), 직장암(colorectal cancer), 확산 내재성 뇌교종(DIPG), 확산 B 대세포 림프종("DLBCL"), 배아형 횡문근육종(ERMS), 자궁내막암(endometrial cancer), 상피암(epithelial cancer), 식도암(esophageal cancer), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma, "FL"), 담낭암(gall bladder cancer), 위암(gastric cancer), 위장관암(gastrointestinal cancer), 신경교종(glioma), 두경부암(head and neck cancer), 혈액암(hematological cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma, HL) 또는 원발성 종격 B-세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma), 신장암(kidney cancer), 신장 투명세포암(kidney clear cell cancer), 후두암(laryngeal cancer), 백혈병(leukemia), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 림프종(lymphoma), 흑색종(melanoma), 머켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), 단구성 백혈병(monocytic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수종(myeloma), 신경 모세포 유래 CNS 종양(예: 신경아 세포종(neuroblastoma, NB)), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 구강암(oral cancer), 골육종(osteosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 난소 암종(ovarian carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 복막암(peritoneal cancer), 원발성 복막암(primary peritoneal cancer), 전립선암(prostate cancer), 재발성 또는 난치성 고전 호지킨 림프종(cHL), 신세포암(renal cell carcinoma), 직장암(rectal cancer), 타액샘암(salivary gland cancer (예: 타액샘 종양), 육종(sarcoma), 피부암(skin cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 소장암(small intestine cancer), 항문생식기 영역의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anogenital region (예: 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의 편평세포 암종), 식도의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the esophagus), 두경부의 식도의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck, SCHNC), 폐의 식도의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the lung), 위암(stomach cancer), T-세포 유래 백혈병, T-세포 유래 림프종, 흉선암(thymic cancer), 흉선종(thymoma), 갑상선암(thyroid cancer), 포도막 흑색종(uveal melanoma), 요로 상피세포암(urothelial cell carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁내막암(uterine endometrial cancer), 자궁육종(uterine sarcoma), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 또는 빌름스 종양(Wilms tumor)이다.
다른 구현예에서, 암은 두경부암, 폐암(예: 비소세포 폐암(NSCLC)), 신장암, 방광암, 흑색종, 머켈 세포 암종(예를 들어, Bhatia 등의, Curr. Oncol. Rep., 13(6): 488-497 (2011) 참조), 자궁경부암, 질암, 외음부암, 자궁암, 자궁내막암, 난소암, 난관암, 유방암, 전립선암, 타액샘암, 흉선종, 부신피질 암종, 식도암, 위암, 결장암, 충수암, 요로 상피세포암, 또는 (예를 들어, 폐; 항문, 음경, 자궁, 질 또는 외음부를 포함하는 항문생식기 영역; 또는 식도의) 편평세포 암종이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 맥락에서 치료 대상인 암은 흑색종, 신세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 타액샘암, 전립선암, 췌장암, 또는 머켈 세포 암종이다.
구현예에서, 암은 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트롬 매크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄 질환 및 진성 다혈구증(Polycythemia vera)과 같은 림프종이다.
구현예에서, 암은 편평세포 암종이다. 구현예에서, 암은 폐의 편평세포 암종이다. 구현예에서, 암은 식도의 편평세포 암종이다. 구현예에서, 암은 항문생식기 영역의(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의) 편평세포 암종이다. 구현예에서, 암은 두경부 편평세포 암종(HNSCC)이다.
구현예에서, 암은 방광암, 유방암(예: 삼중 음성 유방암(TNBC)), 난관(들)의 암, 담관암(cholagiocarcinoma), 결장 선암, 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암, 유잉 육종, 신장 투명세포 암, 폐암(예: 폐 선암 또는 폐 편평세포암), 중피종, 난소암, 췌장암, 복막암, 전립선암, 자궁내막암(uterine endometrial cancer), 또는 포도막 흑색종이다. 구현예에서, 암은 난소암, 난관(들)의 암, 또는 복막암이다. 구현예에서, 암은 유방암(예: TNBC)이다. 구현예에서, 암은 폐암(예: 비소 세포 폐암)이다. 구현예에서, 암은 전립선암이다.
구현예에서, 암은 신경아 세포종(neuroblastoma, NB), 신경교종(glioma), 확산내재성 뇌교종(diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 털모양 성상 세포종(pilocytic astrocytoma), 성상 세포종(astrocytoma), 악성 성상 세포종(anaplastic astrocytoma), 다형성 교아종(glioblastoma multiforme), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청각 신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 천신경 초종(vestibular schwannoma), 선종(adenoma), 뇌전이암(metastatic brain tumor), 수막종(meningioma), 척추 종양(spinal tumor), 또는 수모세포종(medulloblastoma)과 같은 CNS 암 또는 뇌암이다. 구현예에서, 암은 CNS 종양이다.
다른 구현예에서, 암은, 흑색종, 신장 세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 담낭암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 침샘암, 고환암, 췌장암, 또는 머켈 세포 암종(예를 들어, Bhatia 등의, Curr. Oncol. Rep, 13(6): 488-497 (2011) 참조)이다.
일부 구현예에서, 환자 또는 환자의 개체군은 혈액암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는, 확산 B 대세포 림프종(Diffuse large B cell lymphoma, "DLBCL"), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma, "HL"), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma, "NHL"), 여포성 림프종(Follicular lymphoma, "FL"), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, "AML"), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, "ALL"), 또는 다발성 골수종(Multiple myeloma, "MM")과 같은 혈액암을 갖는다. 구현예에서, 암은 혈액을 통해 매개되는 암(blood-borne cancer), 예컨대, 급성 림프구성 백혈병("ALL"), 급성 림프구성 B-세포 백혈병, 급성 림프구성 T-세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병("AML"), 급성 림프구성 백혈병("ALL"), 급성 전골수구 백혈병(acute promyelocytic leukemia, "APL"), 급성 단아구성 백혈병(acute monoblastic leukemia), 급성 적모세포백혈병성 백혈병(acute erythroleukemic leukemia), 급성 거대모구성 백혈병(acute megakaryoblastic leukemia), 급성 골수단핵구 백혈병(acute myelomonocytic leukemia), 급성 비림프성 백혈병(acute nonlymphocyctic leukemia), 급성 미분화 백혈병(acute undifferentiated leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia, "CML"), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, "CLL"), 유모세포 백혈병(hairy cell leukemia) 및 다발성 골수종(multiple myeloma); 림프아구성(lymphoblastic), 골수성(myelogenous), 림프구성(lymphocytic), 및 골수구성(myelocytic) 백혈병과 같은 급만성 백혈병(acute and chronic leukemias)이다.
일부 구현예에서, 환자 또는 환자의 개체군은 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 섬유 육종(fibrosarcoma), 점액 육종(myxosarcoma), 지방 육종(liposarcoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 골 육종(osteogenic sarcoma), 척색종(chordoma), 혈관 육종(angiosarcoma), 내피 육종(endotheliosarcoma), 림프관 육종(lymphangiosarcoma), 림프관 내피 육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유잉 육종(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 골육종(osteosarcoma), 대장암(colon cancer), 결장암(colorectal cancer), 신장암(kidney cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 골암(bone cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 식도암(esophageal cancer), 위암(stomach cancer), 구강암(oral cancer), 비강암(nasal cancer), 인후암(throat cancer), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 한선 암종(sweat gland carcinoma), 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 유두모양샘 암종(papillary adenocarcinomas), 낭샘 암종(cystadenocarcinoma), 수질성 암종(medullary carcinoma), 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 신세포 암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담관 암종(bile duct carcinoma), 융모 암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 빌름스 종양(Wilms tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁암(uterine cancer), 고환암(testicular cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 폐암(lung cancer), 상피암(epithelial carcinoma), 피부암(skin cancer), 흑색종(melanoma), 신경아세포종(neuroblastoma, NB), 또는 망막모세포종(retinoblastoma)과 같은 고형 종양(solid tumor)이다. 일부 구현예에서, 종양은 진행된 병기의 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 전이성 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 환자는 MSI-H 고형 종양을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 환자 또는 환자의 개체군은 두경부암, 폐암(예: 비소세포 폐암(NSCLC)), 신암, 방광암, 흑색종, 머켈 세포 암종, 자궁경부암, 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 자궁암(uterine cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 난소암(ovarian cancer), 난관암(fallopian tube cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 타액샘암(salivary gland tumor), 흉선종(thymoma), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 결장암(colorectal cancer), 충수암(appendiceal cancer), 요로 상피세포암(urothelial cell carcinoma), 또는 (예를 들어, 폐; 항문, 음경, 자궁, 질 또는 외음부를 포함하는 항문생식기 영역; 또는 식도의) 편평세포 암종(squamous cell carcinoma)과 같은 암을 갖거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 환자 또는 환자의 개체군은 폐암(예: NSCLC), 신암, 흑색종, 자궁경부암, 결장암, 또는 자궁내막암(예: MSS 자궁내막암 또는 MSI-H 자궁내막암)을 갖거나 이에 걸리기 쉽다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 환자 또는 환자의 개체군은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 간세포암(hepatocellular cancer), 신암(renal cancer), 흑색종(melanoma), 자궁경부암(cervical cancer), 결장암(colorectal cancer), 항문생식기 영역의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anogenital region)(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의 편평세포 암종), 두경부암(head and neck cancer), 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer), 난소암(ovarian cancer) 또는 자궁내막암(endometrial cancer)을 갖거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 구현예에서, 환자는, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 간세포암(hepatocellular cancer), 신암(renal cancer), 흑색종(melanoma), 자궁경부암(cervical cancer), 결장암(colorectal cancer), 항문생식기 영역의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anogenital region)(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의 편평세포 암종), 두경부암(head and neck cancer), 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer), 난소암(ovarian cancer) 또는 자궁내막암(endometrial cancer)과 같은 진행된 병기의 고형 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 현미부수체 불안정성을 동반한 진행된 병기의 고형 종양을 갖는다.
일부 구현예에서, 암은 부인성 암(gynecologic cancer)(즉, 난소암, 난관암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 자궁암, 또는 원발성 복막암과 같은 여성 생식기관의 암 또는 유방암)이다. 일부 구현예에서, 여성 생식기관 암은 난소암, 난관암, 복막암 및 유방암을 포함하되 이들로 한정되지 않는다.
구현예에서, 암은 난소암(예: 장액 세포 난소암 또는 투명 세포 난소암)이다. 구현예에서, 암은 난관암(예: 장액 세포 난관암 또는 투명 세포 난관암)이다. 구현예에서, 암은 원발성 복막암(예: 장액 세포 원발성 복막암 또는 투명 세포 원발성 복막암)이다.
일부 구현예에서, 난소암은 상피암이다. 상피암은(epithelial carcinoma) 난소암의 85% 내지 90%를 차지한다. 과거에는, 상피암이 난소의 표면에서 발생하는 것으로 여겨진 반면, 새로운 증거가 시사하는 바는 일부 난소암이 난관 일부분에서의 특수한 세포에서 시작된다는 것이다. 난관(fallopian tubes)은 여성의 생식기관의 일부분인 여성의 난소와 자궁을 연결하는 작은 관이다. 정상적인 여성의 생식기관에는 자궁의 좌 우측에 하나씩 위치한 2개의 난관이 있다. 난관에서 시작하는 암세포는 조기에 난소 표면으로 옮겨갈 수 있다. 용어 '난소암(ovarian cancer)'은 난소(ovary), 난관(fallopian tube), 및 복막(peritoneum)으로 지칭되는 복강(abdominal cavity) 내벽에서 시작되는 상피암(epithelial cancers)을 기술하는 데 종종 사용된다. 일부 구현예에서, 암은 생식세포 종양(germ cell tumor)이거나 이를 포함한다. 생식세포 종양은 난소의 난자 생성 세포에서 발생하는 난소암의 일종이다. 일부 구현예에서, 암은 간질 종양(stromal tumor)이거나 이를 포함한다. 간질 종양은 함께 난소를 유지시키는 결합 조직 세포에서 발생하는데, 상기 조직은 종종 에스트로겐이라 불리는 여성 호르몬을 만들어내는 조직이다. 일부 구현예에서, 암은 과립막세포 종양(granulosa cell tumor)이거나 이를 포함한다. 과립막세포 종양은 에스트로겐을 분비하여 진단 시점에 비정상적인 질 출혈을 일으킬 수 있다. 일부 구현예에서, 부인성 암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD") 및/또는 BRCA1/2 돌연변이(들)와 관련된다. 일부 구현예에서, 부인성 암은 백금 감수성이다. 일부 구현예에서, 부인성 암은 백금계 요법에 반응하였다. 일부 구현예에서, 부인성 암은 백금계 요법에 대한 내성을 생성하였다. 일부 구현예에서, 부인성 암은 백금계 요법에 대해 부분 반응 또는 완전 반응(예: 마지막 백금계 요법에 대해 또는 끝에서 두 번째의 백금계 요법에 대한 부분 또는 완전 반응)을 한 번 나타낸 적이 있다. 일부 구현예에서, 부인성 암은 이제 백금계 요법에 내성이 있다.
구현예에서, 암은 유방암(breast cancer)이다. 일반적으로, 유방암은 소엽(lobules)으로 알려진 젖샘(milk producing gland)에서 시작하거나 유관(ducts)에서 시작한다. 흔하지는 않지만, 유방암은 기질 조직(stromal tissues)에서 시작할 수 있다. 기질 조직은 유방의 지방 조직(fatty tissue) 및 섬유상 결합 조직(fibrous connective tissue)을 포함한다. 시간이 경과하면, 유방암 세포는 전이(metastasis)로 알려진 과정에서 겨드랑이 림프절이나 폐와 같은 인접 조직을 침범할 수 있다. 유방암의 병기(stage), 종양의 크기 및 성장 속도는 제공되는 치료 유형을 결정하는 모든 인자이다. 치료 옵션에는 종양을 제거하기 위한 수술, 화학요법과 호르몬요법을 포함하는 약물 치료, 방사선 요법, 및 면역요법이 포함된다. 예후와 생존율은 크게 차이가 있으며, 발생하는 유방암의 유형에 따라 5년 상대 생존율은 98%에서 23%까지 달라진다. 유방암은 세계에서 두 번째로 흔한 암으로, 2012년에 약 170만 건의 신규 사례가 발생하였고, 약 521,000명이 사망하는 다섯 번째로 흔한 암 사망 원인이다. 이들 사례 중, 대략 15%는 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체(progesterone receptor, PR) 또는 HER2를 발현하지 않는 삼중 음성 사례이다. 일부 구현예에서, 삼중 음성 유방암(TNBC)는 에스트로겐 수용체 발현 음성(세포 중 1% 미만), 프로게스테론 수용체 발현 음성(세포 중 1% 미만), 및 HER2 음성인 것을 특징으로 한다.
구현예에서, 암은 ER-양성 유방암, ER-음성 유방암, PR-양성 유방암, PR-음성 유방암, HER2-양성 유방암, HER2-음성 유방암, BRCA1/2-양성 유방암, BRCA1/2-음성 암, 또는 삼중 음성 유방암(TNBC)이다. 구현예에서, 암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다. 일부 구현예에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 구현예에서, 유방암은 진행된 병기의 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 2기, 3기 또는 4기 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 4기 유방암이다. 일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 환자 또는 환자의 개체군은 자궁내막암("EC")를 갖거나 이에 걸리기 쉽다. 자궁내막암종(endometrial carcinoma)은 가장 흔한 여성 생식기의 암으로, 매년 100,000명당 10~20명꼴로 발생한다. 연간 자궁내막암(EC)의 신규 사례의 수는 전 세계적으로 약 32만 5천건으로 추산된다. 또한, EC는 폐경 후(post-menopausal) 여성에게서 가장 흔하게 발생하는 암이다. 자궁내막암 사례 중 약 53%는 선진국에서 발생한다. 2015년에는 미국에서 약 55,000 사례의 EC가 진단되었으며, EC용으로 현재 승인된 표적 치료제는 없다. 1선(1L) 및 2선(2L) 세팅에서 진행된 병기의 EC 및 재발성 EC에 대한 생존율을 향상시키는 제제 및 처방이 필요하다. 2016년 미국에서 EC로 인한 사망자는 약 10,170명으로 예측된다. 가장 흔한 조직학적 형태는 자궁내막모양 선암종(endometrioid adenocarcinoma)으로, 진단된 사례 중 약 75~80%를 차지한다. 다른 조직학적 형태는 자궁 유두모양샘 장액(10% 미만), 투명 세포(4%), 점액소(1%), 편평세포(1% 미만), 및 혼합형태(약 10%)이다.
병원성(pathogenetic) 관점에서, EC는 2가지 상이한 유형, 이른 바 I형 및 II형으로 분류된다. I형 종양은 저등급의(low-grade) 에스트로겐 관련 자궁내막 암종(EEC)인 반면 II형은 비-자궁내막모양(NEEC)의 (주로 장액 및 투명세포) 암종이다. 세계 보건 기구는 EC의 9가지 상이한 하부 유형을 인식하여 최근 EC의 병리학적 분류를 갱신하였지만, EEC 및 장액 암종(SC)이 대부분을 사례를 차지한다. EEC는 에스트로겐과 관련된 암종으로, 폐경기 환자에게서 나타나고, 전구 병변(자궁내막 이상증식/자궁내막 상피내 종양)이 선행한다. 현미경으로 보았을 때, 덜 심각한 EEC(EEC 1~2)는 관상샘(tubular glands)을 포함하는데, 관상샘은 번식성 자궁내막(proliferative endometrium)과 일견 유사하고, 샘(glands)과 소공질 패턴(cribriform pattern)이 융합된 구조적 복합성을 가진다. 고등급의 EEC는 고형 성장 패턴을 보인다. 대조적으로, SC는 고에스트로겐증(hyperestrogenism)이 없는 폐경기 환자에서 발생한다. 현미경 상으로, SC는 종양 세포의 현저한 층상화, 세포 생성(cellular buddling), 및 호산구성 대세포질(large eosinophilic cytoplasms)을 가진 역형성 세포를 동반하는 두꺼운 섬유 모양 또는 부종 모양의 돌기(papillae)를 보인다. EEC의 대부분은 저등급 종양(1급 및 2급)이며 자궁에 국한될 때 좋은 예후와 관련된다. 3급 EEC(EEC3)는 림프절 전이 빈도가 증가하는 공격성 종양이다. SC는 매우 공격적이고, 에스트로겐 자극과 무관하며, 주로 나이 든 여성에게서 발생한다. EEC3과 SC는 고등급 종량으로 간주된다. SC와 EEC3은 1988년에서 2001년까지 감시, 역학 및 최종 결과(surveillance, epidemiology and End Results, SEER) 프로그램을 사용해 비교되어 왔다. 이들은 각각 EC의 10% 및 15%를 차지하였지만, 암 사망률의 39% 및 27%를 각각 차지하였다. 자궁내막암 또한 4종류의 분자 하위 그룹으로 분류될 수 있다: (1) 초변이된/POLE-돌연변이체; (2) 과변이된 MSI+ (예: MSI-H 또는 MSI-L); (3) 낮은 카피 수의/현미부수체 안정성(MSS); 및 (4) 높은 카피 수의/장액-유사체. 사례의 약 28%가 MSI-high이다. (Murali, Lancet Oncol. (2014) 참조). 일부 구현예에서, 환자는 부정합 복구가 결핍된 2L 자궁내막암의 서브세트를 갖는다. 구현예에서, 자궁내막암은 전이성 자궁내막암이다. 구현예에서, 환자는 MSS 자궁내막암을 갖는다. 구현예에서, 환자는 MSI-H 자궁내막암을 갖는다.
구현예에서, 암은 폐암이다. 구현예에서, 폐암은 폐의 편평세포 암종이다. 구현예에서, 암은 소세포 폐암(SCLC)이다. 구현예에서, 암은 편평 NSCLC와 같은 비소세포 폐암(NSCLC)이다. 구현예에서, 폐암은 ALK-전좌 폐암(예를 들어, ALK-전좌 NSCLC)이다. 구현예에서, 암은 식별된 ALK 전좌를 동반하는 NSCLC이다. 구현예에서, 폐암은 EGFR-돌연변이 폐암(예를 들어, EGFR-돌연변이 NSCLC)이다. 구현예에서, 암은 식별된 EGFR 돌연변이를 동반하는 NSCLC이다.
구현예에서, 암은 결장암(colorectal cancer, CRC)(예: 결장 고형 종양)이다. 구현예에서, 결장암은 진행된 병기의 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 전이성 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 MSI-H 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 MSS 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 POLE-돌연변이 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 POLD-돌연변이 결장암이다. 구현예에서, 결장암은 높은 TMB의 결장암이다.
구현예에서, 암은 흑색(melanoma)종이다. 구현예에서, 흑색종은 진행된 병기의 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 전이성 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 MSI-H 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 MSS 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 POLE-돌연변이 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 POLD-돌연변이 흑색종이다. 구현예에서, 흑색종은 높은 TMB의 흑색종이다.
구현예에서, 암은 진행된 병기의 암이다.
구현예에서, 암은 전이성 암(metastatic cancer)이다.
구현예에서, 암은 재발암(예를 들어, 재발 상피 난소암, 재발 난관암, 재발 원발성 복막암, 또는 재발 자궁내막암과 같은 재발 부인암)이다.
본원에 기술된 방법으로 치료될 수 있는 암은 높은 종양 돌연변이 빈도(tumor mutation burden, TMB)와 결합된 암, 현미부수체가 안정한(MSS) 암, 현미부수체 불안정성을 특징으로 하는 암, 높은 현미부수체 불안정 상태(MSI-H)의 암, 낮은 현미부수체 불안정 상태(MSI-L)의 암, 높은 TMB 및 MSI-H와 결합된 암(예: 높은 TMB 및 MSI-L 또는 MSS와 결합된 암), 결함이 있는 DNA 부정합 복구 시스템을 갖는 암, DNA 부정합 복구 유전자에 결함을 갖는 암, 과돌연변이된 암, 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")을 갖는 암, 폴리메라제 델타(POLD)에 돌연변이를 포함하는 암, 및 폴리메라제 엡실론(POLE)에 돌연변이를 포함하는 암을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 대상 종양은 현미부수체 불안정성을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 종양은 현미부수체 불안정성이 높은 상태(MSI-H)를 특징으로 한다. 현미부수체 불안정성("MSI")은, 현미부수체의 반복(DNA의 짧은 반복 서열)의 수가 현미부수체가 유전된 DNA에 함유된 반복의 수와 상이한 특정 세포(예를 들어, 종양 세포)의 DNA에서의 변화이거나 이를 포함한다. 산발성 결장암(CRC)의 약 15%는 현미부수체 불안정성(MSI)으로서 알려진, 현미부수체(MS) 서열의 길이로 넓게 퍼진 변경(widespread alterations)을 보유한다(Boland 및 Goel (2010) 문헌 참조). 산발성 MSI CRC 종양은 2배체에 가까운 핵형(near-diploid karyotype), 나이 든 개체군 및 여성에서의 더 높은 빈도, 및 더 양호한 예후를 포함하는 독특한 임상병리학적 특징을 나타낸다(de la Chapelle 및 Hampel (2010); 및 Popat 등의 (2005) 문헌 참조). MSI는 다른 종양, 예컨대, 가장 흔한 부인암인 자궁의 자궁내막암(EC) 등에서도 존재한다(Duggan 등의 (1994) 문헌 참조). 원래는 선천적 유전 질환(린치 증후군(Lynch syndrome))을 스크리닝하기 위해 개발된(Umar 등의 (2004) 문헌 참조), 동일한 기준 베데스다 패널이 현재 CRC 및 EC에 대한 MSI를 시험하는 데 적용된다. 그러나, CRC 게놈에서 MSI에 의해 자주 표적화되는 유전자는 EC 게놈에서 DNA 미끄러짐 현상(DNA slippage events)을 거의 가지지 않는다(Gurin 등의 (1999) 문헌 참조).
현미부수체 불안정성은 DNA 부정합 복구(MMR) 시스템 결함으로 인해 복제 관련 오류를 복구하지 못함으로 인해 발생한다. 이러한 실패는 게놈 전체에 걸쳐 부정합 돌연변이를 지속시키지만, 특히 현미부수체로서 알려진 반복적인 DNA의 영역에서 지속시켜, 돌연변이 하중(mutation load)을 증가시킨다. MSI-H를 특징으로 하는 적어도 일부 종양에서 특정 항PD-1 제제에 대한 반응이 개선되었음이 입증되었다(Le 외, (2015) N. Engl. J. Med. 372(26):2509-2520; Westdorp 외, (2016) Cancer Immunol. Immunother. 65(10):1249-1259 참조). 일부 구현예에서, 암은 현미부수체 불안정성이 높은 현미부수체 불안정성(예를 들어, MSI-H 상태)을 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 현미부수체 불안정성이 낮은 현미부수체 불안정성 상태(예를 들어, MSI-Low)를 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 현미부수체가 안정한 현미부수체 불안정성 상태(예를 들어, MSS 상태)를 갖는다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성 상태는 차세대 시퀀싱(NGS) 기반 검정, 면역조직화학(IHC) 기반 검정, 및/또는 PCR 기반 검정에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성은 NGS에 의해 검출된다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성은 IHC에 의해 검출된다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성은 PCR에 의해 검출된다.
구현예에서, 환자는 MSI-L 암을 갖는다.
구현예에서, 환자는 MSI-H 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 MSI-H 고형 종양을 갖는다. 구현예에서, MSI-H암은 MSI-H 자궁내막암이다. 구현예에서, MSI-H암은 고형 종양이다. 구현예에서, MSI-H암은 전이성 종양이다. 구현예에서, MSI-H암은 자궁내막암이다. 구현예에서, MSI-H암은 비-자궁내막암이다. 구현예에서, MSI-H암은 결장암이다.
구현예에서, 환자는 MSS암을 갖는다. 구현예에서, MSS암은 MSS 자궁내막암이다.
구현예에서, 암은 POLE(DNA 폴리메라제 엡실론) 돌연변이와 결합된다(즉, 암은 POLE-돌연변이암이다). 구현예에서, POLE 돌연변이는 엑소뉴클레아제 도메인에서의 돌연변이이다. 구현예에서, POLE 돌연변이는 생식계열 돌연변이이다. 구현예에서, POLE 돌연변이는 산발성 돌연변이이다. 구현예에서, MSI암 또한 POLE 돌연변이와 결합된다. 구현예에서, MSS암 또한 POLE 돌연변이와 결합된다. 구현예에서, POLE 돌연변이는 시퀀싱을 사용해 식별된다. 구현예에서, POLE 돌연변이암은 자궁내막암이다. 구현예에서, POLE-돌연변이암은 대장암이다. 구현예에서, POLE-돌연변이암은 췌장암, 난소암, 또는 소장의 암이다.
구현예에서, 암은 POLD(DNA 폴리메라제 델타) 돌연변이와 결합된다(즉, 암은 POLD-돌연변이암이다). 구현예에서, POLD 돌연변이는 엑소뉴클레아제 도메인에서의 돌연변이이다. 구현예에서, POLD 돌연변이는 체세포 돌연변이이다. 구현예에서, POLD 돌연변이는 생식계열 돌연변이이다. 구현예에서, POLD-돌연변이암은 시퀀싱을 사용해 식별된다. 구현예에서, POLD-돌연변이암은 자궁내막암이다. 구현예에서, POLD-돌연변이암은 결장암이다. 구현예에서, POLD-돌연변이암은 뇌암이다.
일부 구현예에서, 환자는 부정합 복구 결핍성 암을 갖는다.
구현예에서, MMRd암은 결장암이다.
현미부수체 불안정성은 DNA 부정합 복구(MMR) 시스템 결함으로 인해 복제 관련 오류를 복구하지 못함으로 인해 발생할 수 있다. 이러한 실패는 게놈 전체에 걸쳐 부정합 돌연변이를 지속시키지만, 특히 현미부수체로서 알려진 반복적인 DNA의 영역에서 지속시켜, 돌연변이 하중(mutation load)을 증가시키며, 이는 특정 항PD-1 제제에 대한 반응을 개선할 수 있다. (상기 문헌 참조). 일부 구현예에서, MSI-H 상태는 NGS 기반의 분석 및/또는 PCR 기반의 MSI 분석에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 현미부수체 불안정성은 차세대 시퀀싱에 의해 검출된다. 구현예에서, 현미부수체 불안정성은 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC) 시험을 사용해 검출된다.
구현예에서, 암(예: MMRd암)은 높은 종양 돌연변이 빈도를 특징으로 한다(즉, 암은 높은 TMB의 암이다). 일부 구현예에서, 암은 높은 TMB 및 MSI-H와 연관된다. 일부 구현예에서, 암은 높은 TMB 및 MSI-L 또는 MSS와 연관된다. 　 일부 구현예에서, 암은 높은 TMB와 연관된 자궁내막암이다. 일부 관련 구현예에서, 자궁내막암은 높은 TMB 및 MSI-H와 연관된다. 일부 관련 구현예에서, 자궁내막암은 높은 TMB 및 MSI-L 또는 MSS와 연관된다. 구현예에서, 높은 TMB의 암은 결장암이다. 구현예에서, 높은 TMB의 암은 폐암(예: 소세포 폐암(SCLC), 또는 편평 비소세포 폐암(NSCLC)이나 비-편평 비소세포암(NSCLC)과 같은 비소세포 폐암(NSCLC))이다. 구현예에서, 높은 TMB의 암은 흑색종이다. 구현예에서, 높은 TMB의 암은 요로 상피암(urothelial cancer)이다.
구현예에서, 환자는 종양-침윤 림프구(TIL)의 발현 증가를 동반하는 암을 갖는다(즉, 환자는 고-TIL암을 갖는다). 구현예에서, 고-TIL암은 유방암(예: 삼중 음성 유방암(TNBC) 또는 HER2-양성 유방암)이다. 구현예에서, 고-TIL암은 전이성 암(예: 전이성 유방암)이다.
구현예에서, 면역과 관련된 유전자 발현 시그너쳐로 본원에 기술된 바와 같은 암을 대상으로 한 항PD-1 요법에 대한 반응을 예측할 수 있다. 예를 들어, IFN-γ 신호 전달과 연결된 유전자를 포함하는 유전자 패널이 항PD-1 요법으로 혜택을 볼 암환자를 식별하는 데 유용할 수 있다. 예시적인 유전자 패널은 Ayers 등의, J. Clin. Invest., 127(8):2930-2940, 2017에 기술되어 있다. 구현예에서, 암환자는 유방암(예: TNBC)이거나 난소암인 암을 갖는다. 구현예에서, 암환자는 방광암, 위암, 담도암, 식도암, 또는 두경부 편평세포 암종(HNSCC)인 암을 갖는다. 구현예에서, 암환자는 항문암 또는 결장암인 암을 갖는다.
일부 구현예에서, 환자는 PD-L1을 발현하는 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, PD-L1 상태는 환자 또는 환자 개체군에서 평가된다. 일부 구현예에서, 보존적 또는 최초 전처리 생검에 있어서의 돌연변이 하중(mutational load) 및 베이스라인 유전자 발현 프로파일은 항PD-1 항체 제제를 사용한 치료의 이전에, 치료 동안에 및/또는 치료 이후에 평가된다. 일부 구현예에서, TIM-3 및/또는 LAG-3의 상태 및/또는 발현은 환자에서 평가된다.
일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 상이한 암 치료법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 수술, 방사선요법, 화학요법, 또는 면역요법 중 하나 이상으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 암환자 개체군 내의 환자 중 적어도 일부는 화학요법(예: 백금계 화학요법)으로 이전에 치료받은 적이 있다. 예를 들어, 2차의 암치료(two lines of cancer treatment)를 받은 환자는 2L 암환자(예: 2L NSCLC 환자)로서 식별될 수 있다. 구현예에서, 환자는 2차 이상의 암치료를 받은 적이 있다(예: 2L+ 자궁내막암 환자와 같은 2L+ 암환자). 구현예에서, 환자는 항PD-1 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 구현예에서, 환자는 적어도 1차의 암치료를 이전에 받았다(예를 들어, 환자는 적어도 1차 또는 적어도 2차의 암치료를 이전에 받았다). 구현예에서, 환자는 자궁내막암에 대해 적어도 1차의 암치료를 이전에 받았다(예를 들어, 환자는 자궁내막암에 대해 적어도 1차 또는 2차의 암치료를 이전에 받았다). 구현예에서, 대상체는 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 내성이 있다. 구현예에서, 대상체는 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 불응성이다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 대상체를 민감화시킨다.
T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(TIM-3)
A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2)로도 알려진, 단백질 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(TIM-3)은 마우스에서 대식세포 활성화를 조절하고 실험적 자가면역 뇌척수염의 중증도(severity)를 높이는 Th1-특이적 세포 표면 단백질이다. TIM-3은, 예를 들어 Th1 IFN-γ+ 세포, Th17 세포, 자연 살해(NK) 세포, 단핵구, 및 종양-연관 수지상 세포(DC)를 포함하는 다중 면역 세포 유형의 표면에서 고도로 발현된다(예를 들어, Clayton 외, J. Immunol., 192(2): 782-791 (2014); Jones 외, J. Exp. Med., 205: 2763-2779 (2008); Monney 외, Nature, 415: 536-541 (2002); Hastings 외, Eur. J. Immunol., 39: 2492-2501 (2009); Seki 외, Clin. Immunol., 127: 78-88 (2008); Ju 외, B. J. Hepatol., 52: 322-329 (2010); Anderson 외, Science, 318: 1141-1143 (2007); Baitsch 외, PLoS ONE, 7: e30852 (2012); Ndhlovu 외, Blood, 119: 3734-3743 (2012) 참조). TIM-3은 다양한 만성 바이러스성 염증(예: HIV, HCV 및 HBV)에서의 "기능 소실(exhausted)"되었거나 손상된 CD8+ T 세포와 특정 암에서도 고도로 발현된다(예를 들어, McMahan 외, J. Clin. Invest., 120(12): 4546-4557 (2010); Jin 외, Proc Natl Acad Sci USA, 107(33): 14733-14738 (2010); Golden-Mason 외, J. Virol., 83(18): 9122-9130 (2009); Jones 외, 상기 문헌; Fourcade 외, J. Exp. Med., 207(10): 2175-2186 (2010); Sakuishi 외, J. Exp. Med., 207(10):2187-2194 (2010); Zhou 외, Blood, 117(17): 4501-4510 (2011); Ngiow 외, Cancer Res., 71(10): 3540-3551 (2011) 참조).
TIM-3에 대한 추정 리간드는 포스파티딜세린을 포함한다(Nakayama 외, Blood, 113: 3821-3830 (2009)), galectin-9 (Zhu 외, Nat. Immunol., 6: 1245-1252 (2005)), high-mobility group protein 1 (HMGB1) (Chiba 외, Nature Immunology, 13: 832-842 (2012)), 및 carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) (Huang 외, Nature, 517(7534): 386-90 (2015) 참조).
TIM-3은 면역 반응의 다양한 양태를 조절하는 기능을 한다. TIM-3과 갈렉틴-9(Gal-9)의 상호작용은 세포 사멸을 유도하고, 실험 모델에서 이러한 상호작용이 생체 내에서 차단되면 자가면역이 악화되고 내성이 차단하는데, 이는 TIM-3이 음성 조절 분자임을 강력하게 시사한다. T 세포에 미치는 영향과는 대조적으로, TIM-3-Gal-9 상호작용은 세포내 병원균의 대식세포 제거를 촉진함으로써 항미생물 효과를 나타낸다 (예를 들어, Sakuishi 외, Trends in Immunology, 32(8): 345-349 (2011) 참조). 생체 내에서, TIM-3의 억제는 실험적 자가면역 뇌척수염의 병리학적 중증도를 높이는 것으로 나타났다(Monney 외, 상기 문헌; 및 Anderson, A. C. 및 Anderson, D. E., Curr. Opin. Immunol., 18: 665-669 (2006) 참조). 또한, 연구는 TIM-3-갈렉틴-9 경로의 조절 상실이 다발성 경화증과 같은 만성 자가면역 질환에 어떤 역할을 한다는 것을 시사한다(Anderson 및 Anderson, 상기 문헌 참조). TIM-3은 고유의 결합 틈(binding cleft)을 통해 포스파티딜 세린에 결합함으로써 사멸 세포의 제거를 촉진한다(예를 들어, DeKruyff 외, J. Immunol., 184(4):1918-1930 (2010) 참조).
예를 들어, 단클론 항체의 사용을 통한 TIM-3 활성의 억제는 전임상 연구에 기초한 종양에 대한 면역요법으로서 현재 조사 중에 있다(예: Ngiow 외, Cancer Res., 71(21): 1-5 (2011); Guo 외, Journal of Translational Medicine, 11: 215 (2013); 및 Ngiow 외, Cancer Res., 71(21): 6567-6571 (2011) 참조).
본 개시는 암 치료를 위한 특정 항체 제제 및 이와 관련된 방법을 제공한다.
항TIM-3 항체 제제
본 개시는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 특정 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물을 임상적 이익(들)을 달성할 수 있는 처방에 따라 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시는, 항TIM-3 항체 제제와 다양한 조성물 및 이와 관련된 방법을 적어도 부분적으로 기술한다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
서열번호 1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA
서열번호 7
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSS
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글루불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 　 　
서열번호 2
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR
서열번호 8
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIK
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 아미노산 서열 GFTFSSYDMS (서열번호 21), TISGGGTYTYYQDSVK (서열번호 22), 및/또는 MDY (서열번호 23)를 각각 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1, 2, 및/또는 3(VH-CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 아미노산 서열 RASQSIRRYLN (서열번호 24), GASTLQS (서열번호 25), 및/또는 QQSHSAPLT (서열번호 26)를 각각 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1, 2, 및/또는 3(VL-CDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는 서열번호 21, 22, 및 23의 VH-CDR 서열 및 서열번호 24, 25, 및 26의 VL-CDR 서열을 포함한다. 표 1 참조.
[표 1]
중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 서열
Figure pct00001
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 단클론 항체이다. 본 발명의 특정 항체는 높은 친화도로 TIM-3에 결합하고 TIM-3 활성을 효과적으로 중화시킨다. 특정 항체 중쇄 폴리펩티드(서열번호 3) 서열 및 경쇄 폴리펩티드(서열번호 4) 서열이 명시적으로 제공된다.
항TIM-3 항체 중쇄 폴리펩티드(서열 번호 3)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
항TIM-3 항체 경쇄 폴리펩티드(서열 번호 4)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
본 개시는 서열번호 3에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 단리된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 제공한다. 본 개시는 서열번호 3에 기재된 것과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 단리된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 서열번호 3에 제시된 서열에 대한 상대적인 서열 차이가 CDR 내에는 없다. 일부 구현예에서, 단리된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 3의 3개의 CDR을 모두 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신호 펩티드를 포함하는 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 5에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 가진다.
신호 서열을 갖는 항TIM-3 항체 중쇄 폴리펩티드(서열 번호 5)
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 IgG4 폴리펩티드이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 인간 IGHG4*01 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 IgG 중쇄 영역 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 중쇄 불변 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 힌지(hinge) 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서는, IgG4 힌지 영역에서의 돌연변이가 다른 IgG4 분자와의 반 분자 교환을 방지할 수 있는 것으로 예상된다. 일부 구현예에서, IgG4의 힌지 영역에서의 하나 이상의 돌연변이는 다른 IgG4 분자와의 반 분자 교환을 방지하는, 세린에서 프롤린으로의 안정화 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, IgG4의 힌지 영역에서의 하나 이상의 돌연변이는 S228P 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469 참조.
본 개시는 서열번호 4에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 단리된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 제공한다. 본 개시는 서열번호 4에 기재된 것과 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 단리된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 서열번호 4에 제시된 서열에 대한 상대적인 서열 차이가 CDR 내에는 없다. 일부 구현예에서, 단리된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 4의 3개의 CDR을 모두 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 카파(kappa) 경쇄이다. 일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 인간 IGKC*01 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신호 펩티드를 포함하는 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 6에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 가진다.
신호 서열을 갖는 항TIM-3 항체 경쇄 폴리펩티드(서열 번호 6)
MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
일부 구현예에서, 본 개시는 서열번호 3에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 및 서열번호 4에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄를 포함하는 항TIM-3 항체 제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 각각 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서는, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 4에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 각각 갖는 2개의 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 정준 항체 포맷(canonical antibody format)을 갖는다.
일부 구현예에서, 제공된 중쇄, 경쇄 및/또는 항체 제제는 하나 이상의 부위에서 글리코실화된다. 일부 구현예에서, 글리칸은 Fc 영역에 N-연결된다. 일부 구현예에서, 항체 제제는 (Kabat 넘버링) Asn297에서 글리코실화된다. 일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 중쇄, 경쇄 및/또는 항체 제제의 하나 이상의 당형태(glycoform)를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 제공된 조성물은 명시된 절대량 및/또는 상대량으로 존재하는 복수의 이러한 당형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 중쇄, 경쇄 및/또는 항체 제제의 하나 이상의 특정 당형태가 실질적으로 없을 수 있는 조성물을 제공한다.
구현예에서, TIM-3 결합제는 서열번호 3을 포함하는 아미노산 서열을 가진 중쇄 및 서열번호 4를 포함하는 아미노산 서열을 가진 경쇄를 포함하는 인간화된 단클론 항TIM-3 항체를 포함하는 항TIM-3, 즉 TSR-022이다. 이러한 항TIM-3 항체는 인간 IGHG4*01 중쇄 유전자, 및 인간 IGKC*01 카파 경쇄 유전자를 골격(scaffolds)으로서 활용한다. 또한, 신호 서열을 포함하는 서열번호 5의 잔기 240에 상응하는 정준 S228 위치에서의 IgG4 중쇄 힌지 영역 내에 Ser에서 Pro로의 단일 점 돌연변이가 존재한다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 이러한 점 돌연변이는 항체 중쇄의 힌지를 안정화시키는 역할을 하는 것으로 예상된다.
관찰된 이황화 결합 및 글리코실화와 관련하여, 이러한 예시적인 인간화 단클론 항TIM-3 항체의 추가적인 생물 물리학적 및 생화학적 특성 규명이 또한 제공된다. Lys-C 및 트립신 소화 펩티드를 잘 분리하여 온라인 LC-MS 분석에 의해 검출하였다. 비환원(non-reduced condition; NR) 조건에서의 총 이온 크로마토그램을 환원 조건과 비교하여 이황화 결합을 확인하였다. 이황화 결합은 IgG4 분자에 대한 예상 이황화 결합 패턴과 일치한다. 예상 쇄간 이황화 결합(interchain disulfide linkage) 및 쇄내 이황화 결합(intrachain disulfide linkage)에 관여하는 잔기는 아래에 표로 표시되어 있다(표 2, 3 및 4).
[표 2] 서열번호 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 예시적인 항TIM-3 항체 제제 중쇄의 이황화 결합에 관여하는 예상 잔기. 　
Figure pct00002
[표 3] 서열번호 2에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 예시적인 항TIM-3 항체 제제 경쇄의 이황화 결합에 관여하는 예상 잔기. 　
Figure pct00003
[표 4] 항TIM-3 항체에 대한 예시적인 이황화 결합 할당
Figure pct00004
이러한 예시적인 항TIM-3 항체는 성숙한 단백질 서열(서열번호 1)에서 각 중쇄의 CH2 도메인의 아스파라긴 잔기 290에서 점유된 N-글리코실화 부위를 나타낸다. 이러한 부위에서 발현된 N-글리코실화는 포유동물 세포 배양물에서 발현된 IgG 상에서 일반적으로 관찰되는 올리고당 종의 혼합물이며, 예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 배양된 이러한 예시적인 항TIM-3 항체의 조제물로부터 유래된 글리칸 종의 상대 존재율은 아래에 도시되어 있다(표 5).
[표 5] 항TIM-3 항체 결합제의 글리칸 분석
Figure pct00005
PD-1 결합제
본 개시는 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 특정 예정 사멸-1 단백질(PD-1) 결합제를 전달하는 조성물을 임상적 이익(들)을 달성할 수 있는 처방에 따라 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 개시는, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체 제제)와 다양한 조성물 및 이와 관련된 방법을 적어도 부분적으로 기술한다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 단클론 항체이다.
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 11 또는 서열번호 17을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 　 　
서열번호 11
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSA
서열번호 17
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSS
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 12 또는 서열번호 18을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 　 　
서열번호 12
DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKR
서열번호 18
DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIK
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 11 또는 서열번호 17을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 12 또는 서열번호 18을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 면역글로불린 G4(IgG4) 인간화 단클론 항체(mAb)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 인간 IGHG4*01 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 IgG 중쇄 영역 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 중쇄 불변 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 힌지 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서는, IgG4 힌지 영역에서의 돌연변이가 다른 IgG4 분자와의 반 분자 교환을 방지할 수 있는 것으로 예상된다. 일부 구현예에서, IgG4의 힌지 영역에서의 하나 이상의 돌연변이는 다른 IgG4 분자와의 반 분자 교환을 방지하는, 세린에서 프롤린으로의 안정화 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, IgG4의 힌지 영역에서의 하나 이상의 돌연변이는 S228P 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, J. Biol. Chem. 2015; 290(9):5462-5469 참조.
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 13을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 　
서열번호 13 - 항PD-1 항체 중쇄 폴리펩티드(CDR 서열)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 14를 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 　
서열번호 14 - 항PD-1 항체 경쇄 폴리펩티드(CDR 서열)
DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
본 개시는 서열번호 13에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 단리된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 제공한다. 본 개시는 서열번호 13에 기재된 것과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 단리된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 서열번호 13에 제시된 서열에 대한 상대적인 서열 차이가 CDR 내에는 없다. 일부 구현예에서, 단리된 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 13의 3개의 CDR을 모두 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신호 펩티드를 포함하는 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드는 서열번호 15에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 가진다.
신호 서열을 갖는 항PD-1 항체 중쇄 폴리펩티드 (서열 번호 15)
MEFGLSWLFLVAILKGVQCEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
본 개시는 서열번호 14에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 단리된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 제공한다. 본 개시는 서열번호 14에 기재된 것과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 단리된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 서열번호 14에 제시된 서열에 대한 상대적인 서열 차이가 CDR 내에는 없다. 일부 구현예에서, 단리된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 14의 3개의 CDR을 모두 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 카파(kappa) 경쇄이다. 일부 구현예에서, 제공된 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 인간 IGKC*01 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신호 펩티드를 포함하는 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드는 서열번호 16에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 가진다.
신호 서열을 갖는 항PD-1 항체 경쇄 폴리펩티드 (서열 번호 16)
MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCDIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 13 및 14는 인간 IGHG4*01 중쇄 유전자 및 인간 IGKC*01 카파 경쇄 유전자를 골격으로서 활용하는 예시적인 인간화 단클론 항PD-1 항체(TSR-042)를 기술한다. IgG4 중쇄의 힌지 영역에는 Ser에서 Pro로의 점 돌연변이가 하나 있다. 이러한 돌연변이는 정준 S228 위치에 있다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 이러한 점 돌연변이는 항체 중쇄의 힌지를 안정화시키는 역할을 하는 것으로 예상된다.
이러한 예시적인 인간화 단클론 항PD-1 항체에 대한 추가적인 생물 물리학적 및 생화학적 특성 규명이 본원에 제공되며, 이는 IgG4 분자에 대한 예상 이황화 결합 패턴과 일치한다. 예상 쇄간 이황화 결합(interchain disulfide linkage) 및 쇄내 이황화 결합(intrachain disulfide linkage)에 포함된 잔기는 아래에 표로 표시되어 있다(표 6 및 표 7).
[표 6] 서열번호 13에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 예시적인 항PD-1 항체 제제 중쇄의 이황화 결합에 관여하는 예상 잔기. 　
Figure pct00006
[표 7] 서열번호 14에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 예시적인 항PD-1 항체 제제 경쇄의 이황화 결합에 관여하는 예상 잔기. 　
Figure pct00007
이러한 예시적인 항PD-1 항체는 성숙한 단백질 서열(서열번호 13)에서 각 중쇄의 CH2 도메인의 아스파라긴 잔기 293에서 점유된 N-글리코실화 부위를 나타낸다. 이러한 부위에서의 발현된 N-글리코실화는 포유동물 세포 배양물에서 발현된 IgG 상에서 일반적으로 관찰되는 올리고당 종의 혼합물이며, 예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 배양된 이러한 예시적인 항PD-1 항체의 제제로부터 유래된 글리칸 종의 상대 존재율이 아래에 도시되어 있다(표 8).
[표 8] 항PD-1 항체 결합제의 글리칸 분석
Figure pct00008
일부 구현예에서, 본 개시는 서열번호 13에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 및 서열번호 14에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄를 포함하는 항PD-1 항체 제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 항PD-1 항체 제제는 서열번호 13에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 각각 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서는, 항PD-1 항체 제제는 서열번호 14에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 각각 갖는 2개의 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항PD-1 항체 제제는 정준 항체 포맷(canonical antibody format)을 갖는다.
일부 구현예에서, 제공된 중쇄, 경쇄 및/또는 항체 제제는 하나 이상의 이황화 결합을 포함하는 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 이황화 결합은 IgG4 면역글로불린에 대한 예상 위치에서의 이황화 결합이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 하나 이상의 부위에서 글리코실화된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "글리칸(glycan)"은 당단백질의 당 중합체(모이어티) 성분이다. 용어 "글리칸"은 유리 글리칸을 포함하며, 이에는 당단백질로부터 절단되거나 달리 방출된 글리칸이 포함된다. 일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 중쇄, 경쇄 및/또는 항체 제제의 하나 이상의 당형태(glycoform)를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 글리칸은 Fc 영역에 N-연결된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 (Kabat 넘버링) Asn297에서 글리코실화된다.
용어 "당형태(glycoform)"는 당단백질의 특정 형태를 지칭하도록 본원에서 사용된다. 즉, 당단백질이 상이한 글리칸 또는 글리칸의 세트에 연결될 가능성이 있는 특정 폴리펩티드를 포함하는 경우, (폴리펩티드가 특정 글리칸 또는 글리칸 세트에 연결되는) 각각의 상이한 형태의 당단백질을 "당형태"로서 지칭한다. 일부 구현예에서, 제공된 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄, 경쇄 및/또는 항체 제제 중 하나 이상으로 이루어진 복수의 당형태를 포함한다.
일부 구현예에서, PD-1/PD-L1 또는 PD-L2 상호작용을 차단함에 있어서 PD-1 결합제의 길항제 활성은, 마우스 IgG1 Fc 융합 단백질(PD-L1 mFc 또는 PD-L2 mFc)로서 발현된 표지된 PD-L1 및 PD-L2의 PD-1 발현 세포에 대한 결합 측정에 사용했던 유세포 계측-기반 분석을 사용해 확인되거나 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 IgG4 이소형 대조군과 비교해 PD-1/PD-L1 및 PD-1/PD-L2 결합을 효율적으로 차단할 수 있다.
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 PD-1 활성을 효과적으로 중화시킬 수 있다(예를 들어, PD-L1 및 PD-L2에 대한 PD-1의 결합을 억제할 수 있다). 일부 구현예에서, PD-1 결합제의 기능적 길항제 활성은, PD-1 결합제의 첨가 시 인터류킨(IL)-2 생산 증가를 입증하는 혼합 림프구 반응(MLR)에서 확인되거나 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, MLR 분석은 반응제로서 1차 인간 CD4+ T 세포를 사용하고 자극제로서 인간 수지상 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
발현 및 제형
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제 및/또는 PD-1 결합제는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 벡터로부터 발현된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 9를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 　
항TIM-3 항체 중쇄 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열(서열번호 9)
GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCA GCC TCT GGA TTC ACT TTC AGT AGC TAT GAC ATG TCT TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAC TGG GTC TCA ACC ATT AGT GGT GGT GGT ACT TAC ACC TAC TAT CAA GAC AGT GTG AAG GGG CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG TCC ATG GAC TAC TGG GGG CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA TCC ACC AAG GGC CCA TCG GTC TTC CCG CTA GCA CCC TGC TCC AGG AGC ACC TCC GAG AGC ACA GCC GCC CTG GGC TGC CTG GTC AAG GAC TAC TTC CCC GAA CCA GTG ACG GTG TCG TGG AAC TCA GGC GCC CTG ACC AGC GGC GTG CAC ACC TTC CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA GGA CTC TAC TCC CTC AGC AGC GTG GTG ACC GTG CCC TCC AGC AGC TTG GGC ACG AAG ACC TAC ACC TGC AAC GTA GAT CAC AAG CCC AGC AAC ACC AAG GTG GAC AAG AGA GTT GAG TCC AAA TAT GGT CCC CCA TGC CCA CCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC CTG GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC CCC CCA AAA CCC AAG GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG TTC AAC TGG TAC GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT GCC AAG ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC AAC AGC ACG TAC CGT GTG GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG CTG AAC GGC AAG GAG TAC AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAC ACC CTG CCC CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAC CCC AGC GAC ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC TTC CTC TAC AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG GCT CTG CAC AAC CAC TAC ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CTG GGT AAA
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 10을 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 　
항TIM-3 항체 경쇄 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열(서열번호 10)
GAC ATC CAG ATG ACC CAG TCT CCA TCC TCC CTG TCT GCA TCT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC CGG GCA AGT CAG AGC ATT AGG AGG TAT TTA AAT TGG TAT CAC CAG AAA CCA GGG AAA GCC CCT AAG CTC CTG ATC TAT GGT GCA TCC ACC TTG CAA AGT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGT GGT AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACT CTC ACC ATC AGC AGT CTG CAA CCT GAA GAT TTT GCA GTG TAT TAC TGT CAA CAG AGT CAC AGT GCC CCC CTC ACT TTC GGC GGA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGA ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAA TTG AAA TCT GGA ACT GCC TCT GTT GTG TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT CCC AGA GAG GCC AAA GTA CAG TGG AAG GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG GGT AAC TCC CAG GAG AGT GTC ACA GAG CAG GAC AGC AAG GAC AGC ACC TAC AGC CTC AGC AGC ACC CTG ACG CTG AGC AAA GCA GAC TAC GAG AAA CAC AAA GTC TAC GCC TGC GAA GTC ACC CAT CAG GGC CTC AGC TCG CCC GTC ACA AAG AGC TTC AAC AGG GGA GAG TGT
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 19를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 　
서열번호 19 - PD-1 결합제의 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열
GAG GTG CAG CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACT TTC AGT AGC TAT GAC ATG TCT TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAG TGG GTC TCA ACC ATT AGT GGT GGT GGT AGT TAC ACC TAC TAT CAA GAC AGT GTG AAG GGG CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACG GCC GTA TAT TAC TGT GCG TCC CCT TAC TAT GCT ATG GAC TAC TGG GGG CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA TCC ACC AAG GGC CCA TCG GTC TTC CCG CTA GCA CCC TGC TCC AGG AGC ACC TCC GAG AGC ACA GCC GCC CTG GGC TGC CTG GTC AAG GAC TAC TTC CCC GAA CCA GTG ACG GTG TCG TGG AAC TCA GGC GCC CTG ACC AGC GGC GTG CAC ACC TTC CCG GCT GTC CTA CAG TCC TCA GGA CTC TAC TCC CTC AGC AGC GTG GTG ACC GTG CCC TCC AGC AGC TTG GGC ACG AAG ACC TAC ACC TGC AAC GTA GAT CAC AAG CCC AGC AAC ACC AAG GTG GAC AAG AGA GTT GAG TCC AAA TAT GGT CCC CCA TGC CCA CCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC CTG GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC CCC CCA AAA CCC AAG GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG TTC AAC TGG TAC GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT GCC AAG ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC AAC AGC ACG TAC CGT GTG GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG CTG AAC GGC AAG GAG TAC AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAC ACC CTG CCC CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAC CCC AGC GAC ATC GCC GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC TTC CTC TAC AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG GCT CTG CAC AAC CAC TAC ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG TCT CTG GGT AAA
일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 20을 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 　
서열번호 20 - PD-1 결합제의 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열
GAC ATC CAG TTG ACC CAG TCT CCA TCC TTC CTG TCT GCA TAT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC AAG GCC AGT CAG GAT GTG GGT ACT GCT GTA GCC TGG TAT CAG CAA AAA CCA GGG AAA GCC CCT AAG CTC CTG ATC TAT TGG GCA TCC ACC CTG CAC ACT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGC GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAA TTC ACT CTC ACA ATC AGC AGC CTG CAG CCT GAA GAT TTT GCA ACT TAT TAC TGT CAG CAT TAT AGC AGC TAT CCG TGG ACG TTT GGC CAG GGG ACC AAG CTG GAG ATC AAA CGG ACT GTG GCT GCA CCA TCT GTC TTC ATC TTC CCG CCA TCT GAT GAG CAA TTG AAA TCT GGA ACT GCC TCT GTT GTG TGC CTG CTG AAT AAC TTC TAT CCC AGA GAG GCC AAA GTA CAG TGG AAG GTG GAT AAC GCC CTC CAA TCG GGT AAC TCC CAG GAG AGT GTC ACA GAG CAG GAC AGC AAG GAC AGC ACC TAC AGC CTC AGC AGC ACC CTG ACG CTG AGC AAA GCA GAC TAC GAG AAA CAC AAA GTC TAC GCC TGC GAA GTC ACC CAT CAG GGC CTC AGC TCG CCC GTC ACA AAG AGC TTC AAC AGG GGA GAG TGT
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제 및/또는 PD-1 결합제는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 폴리펩티드 및/또는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 벡터로부터 발현된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제 및/또는 PD-1 결합제는 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드 및/또는 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 벡터로부터 발현된다. 벡터는, 예를 들어, 플라스미드, 에피솜, 코스미드, 바이러스 벡터(예를 들어, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스), 또는 파지일 수 있다. 적절한 벡터 및 벡터의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Sambrook 외, Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 3판, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), 및 Ausubel 외, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1994) 참조).
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제 및/또는 PD-1 결합제의 발현을 위한 벡터(들)는 숙주 세포에서 코딩 서열의 발현을 가능하게 하는 발현 조절 서열, 예컨대, 프로모터, 인핸서, 폴리아데닐화 신호, 전사 종결자, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 등을 추가로 포함한다. 예시적인 발현 조절 서열은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Vol. 185, Academic Press, 캘리포니아주 샌디에고 (1990)에 기술되어 있다.
본 개시의 항TIM-3 항체 제제 및/또는 PD-1 결합제를 암호화하는 핵산(들)을 포함하는 벡터(들)은 이렇게 암호화된 폴리펩티드를 발현할 수 있는, 적합한 진핵 세포 또는 원핵 세포를 포함하여, 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 숙주 세포의 일부 바람직한 특성에는 성장의 용이성 및 신뢰성, 적당히 빠른 성장 속도, 잘 특성화된 발현 시스템 및/또는 형질변환 또는 형질감염의 용이성/효율성을 포함한다.
일부 구현예에서는 포유동물 세포가 사용된다. 다수의 적절한 포유동물 숙주 세포가 당업계에 공지되어 있으며, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; ATCC, 버지니아주 매너서스)으로부터 많은 것을 입수할 수 있다. 적절한 포유류 세포의 예는, 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)(ATCC 번호 CCL61), CHO DHFR-세포(Urlaub 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 4216-4220(1980) 참조), 인간 배아 신장(HEK) 293 또는 293T 세포(ATCC 번호 CRL1573), 및 3T3 세포(ATCC 번호 CCL92)를 포함하되, 이들로 한정되지 않는다. 다른 적절한 포유류 세포주는 원숭이 COS-1(ATCC 번호 CRL1650) 및 COS-7 세포주(ATCC 번호 CRL1651)뿐만 아니라, CV-1 세포주(ATCC 번호 CCL70)이다.
추가의 예시적인 포유류 숙주 세포는, 형질전환된 세포주를 포함하는, 영장류 세포주 및 설치류 세포주를 포함한다. 정상 이배체 세포, 1차 조직의 시험관 배양물로부터 유래된 세포 계통뿐만 아니라 일차 외식편(primary explants)도 적합하다. 다른 적절한 포유동물 세포주는, 마우스 신경아종 N2A 세포, HeLa, 마우스 L-929 세포, 및 BHK 또는 HaK 햄스터 세포주를 포함하되, 이들로 한정되지 않으며, 이들 모두는 ATCC로부터 입수할 수 있다. 적절한 포유동물 숙주 세포의 선별 방법 및 세포의 형질변환, 배양, 증폭, 스크리닝 및 정제 방법이 당업계에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 포유동물 세포는 인간 세포이다. 예를 들어, 포유동물 세포는 B 림프구 기원 전(pre-B lymphocyte origin) 세포주와 같은, 인간 림프구 세포주 또는 림프구 유래 세포주일 수 있다. 인간 림프구 세포주의 예는 RAMOS (CRL-1596), Daudi (CCL-213), EB-3 (CCL-85), DT40 (CRL-2111), 18-81 (Jack 등의, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 1581-1585 (1988) 참조), Raji 세포 (CCL-86), 및 이들의 유도체를 포함하되 이들로 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형된, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분(들) 중 하나 또는 이의 조합을 함유하는 약제학적 조성물로서 제형된다. 항TIM-3 항체 제제는 단독으로 제형되거나 (예를 들어, 보조제로서의) 다른 약물과 조합하여 제형될 수 있다. 예를 들어, 항TIM-3 항체 제제는 본원에 개시된 질환(예: 암)의 치료 또는 예방을 위해 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
일반적으로, 치료 조성물은 제조 및 보관의 조건 하에서 반드시 멸균되어야 하고 안정적이어야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼(microemulsion), 리포솜, 또는 고농도 약물에 적합한 다른 주문형 구조로 제형될 수 있다. 담체는 용매이거나, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 분산매(dispersion medium)일 수 있다. 유동도(fluidity)는, 예를 들어, 레시틴(lecithin)과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 적당하게 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장제(isotonic agents), 예를 들어, 만니톨과, 소르비톨, 또는 염화나트륨과 같은 다가알코올이나 당류를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 스테아린산염 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 조성물에 포함시킴으로써 주사식 조성물의 흡수가 연장될 수 있다.
멸균 주사액은 활성 화합물의 필요량을, 필요에 따라 위에 열거된 성분 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매에 혼입한 뒤, 멸균 여과시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액(dispersions)은 활성 화합물을 염기 분산매 및 위에 열거된 것들 중 필요한 기타 성분을 포함하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조된다. 멸균 분말은 멸균 주사액의 제조를 통해 쉽게 제조되는데, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균 여과된 이의 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가 바람직한 성분을 생산하는 진공 건조 및 동결 건조(냉동 건조)이이다.
일부 구현예에서, 치료 조성물은 멸균된 액체(sterile liquid)로서 제형된다. 일부 구현예에서, 조성물은 가시적인 입자가 없다. 일부 구현예에서, 조성물은 완충액으로 제형된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 2~8
Figure pct00009
에서 보관된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약물 제품은 보존제가 없다.
일반적인 프로토콜
본원에서 기술된 바와 같이, 제공된 방법은 항TIM-3 항체 제제를 환자, 대상체, 또는 대상체의 개체군에게 (예를 들어, 임상적 이익을 달성하는 처방에 따라) 투여하는 단계를 포함한다.
제공된 방법은 다양한 이익(예를 들어, 임상적 이익)을 제공할 수 있다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 임상적 이익을 달성한다. 구현예에서, 임상적 이익은 안정병변(SD)이다. 구현예에서, 임상적 이익은 부분반응(PR)이다. 구현예에서, 임상적 이익은 완전반응(CR)이다.
구현예에서, 병용 요법을 통해 환자에게 투여된 각각의 요법에 대한 임상적 이익이 달성된다. 예를 들어, 대상체는 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 내성을 가질 수 있거나, 대상체는 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 불응성일 수 있다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 대상체를 민감화시킨다. 따라서, 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항TIM-3 항체) 및 PD-1 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항PD-1 항체)의 투여를 포함하는 병용 요법의 혜택은 PD-1 억제제(예: 본원에 기술된 임의의 항PD-1 항체)를 사용하여 임상적 이익을 달성하기 위한 것 또는 임상적 이익을 개선하기 위한 것이다.
구현예에서, 환자 또는 대상체는 동물이다. 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
구현예에서, 항TIM-3 항체 제제의 투여는 비경구 투여이다. 구현예에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다. 구현예에서, 정맥내 투여는 정맥내 주입이다.
일부 구현예에서, 처방은 항TIM-3 항체 제제의 적어도 1회 비경구 투여량을 포함한다. 일부 구현예에서, 처방은 복수의 비경구 투여량을 포함한다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제의 비경구 투여량은 약 5 내지 약 5000 mg의 범위 이내(예를 들어, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 2000 mg, 약 3000 mg, 약 4000 mg, 약 5000 mg, 또는 전술한 값들 중 임의의 2개의 값에 의해 정의된 범위)이다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제의 비경구 투여량은 500 mg 또는 1000 mg이다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제의 비경구 투여량은 약 100 mg, 약 300 mg, 또는 약 1200 mg이다.
일부 구현예에서, 투여량은 체중에 대한 상대적인 양이다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제의 비경구 투여량은 동물 또는 인간 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 100 mg이지만; 이러한 예시적 범위에 못미치거나 이를 초과하는 투여량도 본 발명의 범주에 포함된다. 투여량(예: 일일 비경구 투여량)은 총 체중 1 kg당 약 0.01 g 내지 약 50 mg(예: 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 또는 상기 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위)일 수 있다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 0.1, 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 2주마다 0.1, 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 3주마다 0.1, 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 투여량 계획에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 4주마다 0.1, 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 투여량 계획에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 약 100 내지 약 500 mg(예: 200 내지 500 mg)의 투여량으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 2주마다 약 100 내지 약 500 mg(예: 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg)의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 3주마다 약 100 내지 약 500 mg(예: 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg)의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 4주마다 약 100 내지 약 500 mg(예: 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg)의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 약 800 내지 약 1500 mg(예: 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg)의 투여량으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 4주마다 약 800 내지 약 1500 mg(예: 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg)의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 6주마다 약 800 내지 약 1500 mg(예: 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg)의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물은 8주마다 약 800 내지 약 1500 mg(예: 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg)의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다.
구현예에서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 1 mg/kg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
구현예에서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 3 mg/kg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
구현예에서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 10 mg/kg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
구현예에서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 1주마다 1회(Q1W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
구현예에서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 100 mg/kg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 200 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 300 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 400 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 500 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 600 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 700 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 800 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 900 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 1000 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 1100 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 1200 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 1300 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 1400 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 있어서, 투여량(예: 치료 유효량, 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 조성물에 의해 투여된 투여량, 또는 비경구 투여량)은 약 1500 mg의 TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)이다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 2주마다 1회(Q2W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 3주마다 1회(Q3W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 4주마다 1회(Q4W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 5주마다 1회(Q5W) 이루어진다. 구현예에서, 투여량(예: 정맥내 주입과 같은 정맥내 투여량)의 투여는 6주마다 1회(Q6W) 이루어진다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 단일 요법을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제(예: 항TIM-3 항체 제제)의 투여는 병용 요법(예를 들어, 면역 관문 억제제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)와의 병용 투여)을 위한 것이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 항TIM-3 항체 제제이다. 구현예에서, TIM-3 억제제는 TSR-022이다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3과 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 4와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 전체 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄를 포함한다.
치료적 또는 예방적 효능은 치료된 환자의 주기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 병태에 따라 수 일 이상에 걸쳐 반복 투여하는 경우, 질환 증상이 원하는 정도로 억제될 때까지 치료가 반복될 수 있다. 그러나, 다른 투여 방식들이 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 범위에 포함된다. 원하는 투여량은 조성물의 단일 볼루스 투여, 조성물의 다중 볼루스 투여, 또는 조성물의 연속 주입 투여에 의해 전달될 수 있다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 선행 요법에 반응을 나타낸 환자 또는 대상체의 개체군에게 투여된다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체의 개체군은 선행 암치료에 반응을 나타낸 적이 있다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 선행 요법에 반응을 나타내지 않은 환자 또는 대상체의 개체군에게 투여된다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체의 개체군은 선행 암치료를 받은 적이 없거나 이에 반응을 나타낸 적이 없다.
구현예에서, 대상체는 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 내성이 있다. 구현예에서, 대상체는 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 불응성이다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 PD-1을 억제하는 제제를 사용하는 치료에 대해 대상체를 민감화시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 항TIM-3 항체 제제는 하나 이상의 추가 요법(예: 본원에 기술된 바와 같은 요법)과 조합하여 투여된다. 즉, 대상체는 항TIM-3 항체 제제로 치료를 받고 하나 이상의 추가 요법이 대상체에게 투여됨으로써, 대상체는 각각의 치료를 받게 된다.
구현예에서, 추가 요법은 수술이다. 구현예에서, 추가 요법은 방사선요법이다. 구현예에서, 추가 요법은 화학요법이다. 구현예에서, 추가 요법은 면역요법이다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 단일 요법으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 병용 요법으로서 투여된다. 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 또 다른 치료법(예: 수술, 방사선요법, 화학요법, 또는 면역요법 중 하나 이상)과 병용으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 수술과 병용으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 방사선요법과 병용으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 화학요법과 병용으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 면역요법과 병용으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는, 예를 들어, 항체 제제(예: PD-1에 결합하는 항체 제제) 및/또는 화학요법제(예: 니라파립)와 같은 추가 치료제와 동시에 투여되거나 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 추가 치료제가 투여되기 전에, 투여되는 동안, 또는 투여된 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 화학요법제(예: 니라파립)가 투여되기 전에, 투여되는 둥안, 또는 투여된 후에 투여된다.
항TIM-3 항체 제제는 단독으로 투여되거나, (예를 들어, 보강제로서의) 다른 약물과 병용으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항TIM-3 항체 제제는 본원에 개시된 질환(예: 암)의 치료 또는 예방을 위해 다른 제제와 병용으로 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 항TIM-3 항체 제제는, 예를 들어, 당업계에 공지된 임의의 화학치료제, 이온화 방사선, 소분자 항암제, 암 백신, 생물학적 치료제(예를 들어, 다른 단클론 항체, 암-사멸 바이러스, 유전자 치료제, 및 양자 T 세포 전달), 및/또는 수술을 포함하는 적어도 하나의 다른 항암제와 병용으로 사용될 수 있다.
항TIM-3 항체 제제를 추가 치료제와 동시에 투여하거나 순차적으로 투여하는 것은 본원에서 "병용 요법(combination therapy)"으로서 지칭된다. 병용 요법에서, 항TIM-3 항체 제제는, 추가 치료제를 필요로 하는 대상에게 추가 치료제를 투여하기 전에(예: 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전에), 추가 치료제의 투여와 동시에, 또는 추가 치료제를 투여한 후에(예: 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후에) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제와 추가 치료제는 1 분 간격을 두고, 10 분 간격을 두고, 30 분 간격을 두고, 1 시간 미만의 간격을 두고, 1 시간 내지 2 시간 간격을 두고, 2 시간 내지 3 시간 간격을 두고, 3 시간 내지 4 시간 간격을 두고, 4 시간 내지 5 시간 간격을 두고, 5 시간 내지 6 시간 간격을 두고, 6 시간 내지 7 시간 간격을 두고, 7 시간 내지 8 시간 간격을 두고, 8 시간 내지 9 시간 간격을 두고, 9 시간 내지 10 시간 간격을 두고, 10 시간 내지 11 시간 간격을 두고, 11 시간 내지 12 시간 간격을 두고, 24 시간 이하의 간격을 두고, 또는 48 시간 이하의 간격을 두고 투여된다.
PARP 억제제
구현예에서, 추가 요법은 폴리(ADP-리보스)폴리메라제(PARP) 억제제이다.
구현예에서, PARP 억제제는 PARP-1 및/또는 PARP-2를 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소(toxin)이다. 관련 구현예에서, 상기 제제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립(fluzoparib, SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 단클론 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립(niraparib) (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립(olaparib) (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립(rucaparib) (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립(simmiparib), 텔라조파립(talazoparib) (BMN-673), 벨리파립(veliparib) (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-다이하이드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 이들의 염 또는 유도체이다. 일부 관련 구현예에서, 상기 제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 또는 이들의 염 또는 유도체이다. 특정 구현예에서, 상기 제제는 니라파립 또는 이의 염 또는 유도체이다. 특정 구현예에서, 상기 제제는 올라파립 또는 이의 염 또는 유도체이다. 특정 구현예에서, 상기 제제는 루카파립 또는 이의 염 또는 유도체이다. 특정 구현예에서, 상기 제제는 탈라조파립 또는 이의 염 또는 유도체이다. 특정 구현예에서, 상기 제제는 벨리파립 또는 이의 염 또는 유도체이다.
(3S)-3-[4-{7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일}페닐]피페리딘인 니라파립은 효능이 뛰어난 경구 투여용의 폴리 (아데노신 이인산염 [ADP]-리보스) 중합효소 (PARP)-1 및 -2 억제제이다. 각각의 전체 내용이 본원에 참조로서 통합된 WO 2008/084261(2008년 7월 17일 공개), WO 2009/087381(2009년 7월 16일 공개), 및 PCT/US17/40039(2017년 6월 29일 출원)를 참조한다. 니라파립은 WO 2008/084261의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 니라파립은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 당업자는 이러한 염 형태가 용매화되거나 수화된 다형성 형태로서 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 니라파립은 수화물의 형태로 제조된다.
특정 구현예에서, 니라파립은 토실레이트 염(tosylate salt)의 형태로 제조된다. 일부 구현예에서, 니라파립은 토실레이트 일수화물의 형태로 제조된다. 니라파립의 토실레이트 일수화물염의 분자 구조는 아래에 도시되어 있다:
Figure pct00010
니라파립은 효능이 뛰어나고 선택적인 PARP-1 및 PARP-2 억제제로서 대조군의 50%에서의 억제 농도(IC50)는 각각 3.8 및 2.1 nM이며, 다른 PARP군 구성원에 비해 적어도 100 배의 선택성을 갖는다. 니라파립은 다양한 세포주에서 과산화 수소의 첨가에 의해 야기된 DNA 손상의 결과로서 자극된 PARP 활성을 IC50으로 및 (각각 약 4 및 50 nM인) 대조군의 90%에서의 억제 농도(IC90)로 억제한다.
구현예에서, 니라파립은 약 100 mg의 니라파립 유리 염기와 동등한 투여량으로 투여된다(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 니라파립의 염, 예컨대 니라파립 토실레이트 일수화물이 약 100 mg의 니라파립 유리 염기와 동등한 투여량으로 투여됨). 구현예에서, 니라파립은 약 200 mg의 니라파립 유리 염기와 동등한 투여량으로 투여된다(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 니라파립의 염, 예컨대, 니라파립 토실레이트 일수화물이 약 200 mg의 니라파립 유리 염기와 동등한 투여량으로 투여됨). 구현예에서, 니라파립은 약 300 mg의 니라파립 유리 염기와 동등한 투여량으로 투여된다(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 니라파립의 염, 예컨대, 니라파립 토실레이트 일수화물이 약 300 mg의 니라파립 유리 염기와 동등한 투여량으로 투여됨).
관문 억제제
구현예에서, 추가 요법은 면역요법이다. 구현예에서, 면역요법은 하나 이상의 추가 면역관문 억제제를 투여하는 것(예를 들어, 1, 2, 3, 4가지 또는 그 이상의 면역관문 억제제를 투여하는 것)을 포함한다.
억제를 위한 예시적인 면역관문 표적은 다음을 포함한다: PD-1 (예를 들어, 항PD-1, 항PD-L1, 또는 항PD-L2 요법을 통해 억제됨), CTLA-4, TIM-3, TIGIT, LAG(예: LAG-3), CEACAM(예: CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 클래스 I, MHC 클래스 II, GALS, 아데노신(adenosine), TGFR (예: TGFR 베타), B7-H1, B7-H4 (VTCN1), OX-40, CD137, CD40, IDO, 및 CSF1R. 따라서, 이들 분자중 어느 하나를 억제하는 제제가 본원에 기술된 항TIM-3 요법과 병용으로 사용될 수 있다.
구현예에서, 면역관문 억제제는 PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, IDO, 또는 CSF1R을 억제하는 제제이다.
구현예에서, 면역관문 억제제는 PD-1 억제제이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-1 결합제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-L1 또는 PD-L2 결합제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab), 아벨루맙(avelumab), TSR-042, PDR-001, 티슬렐리주맙(tislelizumab, BGB-A317), 세미플리맙(cemiplimab, REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, 캄렐리주맙(camrelizumab, HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, BGB-A333, AMP-514 (MEDI-0680), AGEN-2034, CS1001, Sym-021, SHR-1316, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, 제놀리주맙(genolimzumab, CBT-501), FAZ-053, CK-301, AK 104, 또는 GLS-010이거나, WO2014/179664에 개시된 PD-1 항체 중 어느 하나이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 TSR-042이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 3주마다 약 500 mg의 투여량을 4회 투여하고, 이어서 (500 mg의 투여량을 4회 투여한 후에) 6주마다 적어도 약 1,000 mg의 투여량을 4회 투여하는 것을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 약 1000 mg의 투여량이 처음 투여된 후에, 임상적 이익이 더 이상 달성되지 않을 때까지 6주마다 약 1,000 mg의 추가 투여량이 투여된다. 일부 특정 구현예에서, PD-1 억제제(예: TSR-042)는 Q3W로 500 mg을 4회 투여하고, 이어서 Q6W로 1000 mg을 투여하는 것을 포함하는 처방에 따라 투여된다.
구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소(toxin)이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 소분자이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 CTLA-4 결합제이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다. 구현예에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙(ipilimumab)(Yervoy), AGEN1884, 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)이다.
구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG-3 억제제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, LAG-3 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, LAG-3 억제제는 소분자이다. 구현예서, LAG-3 억제제는 LAG-3 결합제이다. 구현예에서, LAG-3 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다. 구현예에서, LAG-3 억제제는 WO 2016/126858, WO 2017/019894, 또는 WO 2015/138920(이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 IMP321, BMS-986016, GSK2831781, Novartis LAG525, 또는 LAG-3 억제제이다.
구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIGIT 억제제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, TIGIT 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, TIGIT 억제제는 소분자이다. 구현예서, TIGIT 억제제는 TIGIT 결합제이다. 구현예에서, TIGIT 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다. 구현예에서, TIGIT 억제제는 MTIG7192A, BMS-986207, 또는 OMP-31M32이다.
구현예에서, 면역관문 억제제는 IDO 억제제이다. 구현예에서, IDO 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, IDO 억제제는 소분자이다. 구현예에서, IDO 억제제는 IDO 결합제이다. 구현예에서, IDO 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다.
구현예에서, 면역관문 억제제는 CSF1R 억제제이다. 구현예에서, CSF1R 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소이다. 구현예에서, CSF1R 억제제는 소분자이다. 구현예서, CSF1R 억제제는 CSF1R 결합제이다. 구현예에서, CSF1R 억제제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편이다.
구현예에서, 방법은 TIM-3 억제제를 면역관문 억제제 중 적어도 2종과 함께 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 방법은 제3 관문 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 방법은 대상체가 3종 모두를 투여받도록 TIM-3 억제제를 PD-1 억제제 및 LAG-3 억제제와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 방법은 대상체가 4종 모두를 투여받도록 TIM-3 억제제를 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 CTLA-4 억제제와 함께 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 폴리 (ADP-리보오스) 폴리메라제(PARP)를 억제하는 제제를 추가로 투여받은 적이 있거나 투여받게 되어, 대상체는 TIM-3 억제제 및 PARP 억제제로 치료를 받게 된다.
구현예에서, 대상체는 하나 이상의 면역 관문 억제제(예: PD-1 억제제 및/또는 LAG-3 억제제)를 추가로 투여받거나 투여받게 되어, 대상체는 TIM-3 억제제, PARP 억제제(예: 니라파립), 및 하나 이상의 면역 관문 억제제로 치료를 받게 된다. 구현예에서, 대상체는 TIM-3 억제제, PD-1 억제제(예: TSR-042) 및 PARP 억제제(예: 니라파립)를 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 TIM-3 억제제, PD-1 억제제(예: TSR-042), LAG-3 억제제, 및 PARP 억제제(예: 니라파립)를 투여받는다.
임신 가능성이 있는 여성 환자의 경우, 항TIM-3 항체 체제의 제1 투여량을 투여일로부터 이전 72시간 이내에 혈청 임신 검사에서 음성인 것이 바람직하다. 또한, 임신 가능성이 있는 여성 환자와 남성 환자는 2가지 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 대해 그들의 배우자와 동의하는 것이 바람직하다. 일부 구현예에서, 환자는 스크리닝 방문 시점에서 시작하여 연구 치료(study therapy)의 마지막 투여량이 투여된 후 150일까지의 기간 동안 2가지 피임 방법을 사용하는 것에 동의한다.
본 개시는, 일부 구현예에서, 암의 치료를 요하는 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항TIM-3 항체 제제를 전달하는 하나 이상의 조성물을 PD-1 억제제(예: 항PD-1 항체와 같은 PD-1 결합제)와 병용으로 투여하는 단계를 포함한다. 도 1은 항종양 효율을 강화하기 위한 항TIM-3 항체 및 항PD-1 항체의 예시적인 조합의 개략도를 제공한다. 일부 구현예에서, 환자 또는 환자 개체군은 항TIM-3 항체 제제 및 PD-1 결합제의 투여를 포함하는 병용 요법을 받고 있다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-1 결합제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, PD-1 결합제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), TSR-042, PDR-001, 티슬렐리주맙(tislelizumab, BGB-A317), 세미플리맙(cemiplimab, REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, 캄렐리주맙(camrelizumab, HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, AMP-514 / MEDI-0680, AGEN-2034, CS1001, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, 제놀림주맙(genolimzumab, CBT-501), AK 104, 또는 GLS-010, 또는 이들의 유도체이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-L1 또는 PD-L2 결합제(예: 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편)이다. 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-L1 결합제이거나 PD-L2 결합제는 더발루맙(durvalumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), BGB-A333, SHR-1316, FAZ-053, CK-301, 또는 PD-L1 밀라분자(millamolecule), 또는 이들의 유도체이다.
일부 구현예에서, 환자 또는 환자 개체군은 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항TIM-3 항체의 투여를 포함하는 병용 요법을 받고 있다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 서열번호 3을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 및 서열번호 4를 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 　 　
일부 구현예에서, 환자 또는 환자 개체군은 서열번호 11 또는 서열번호 17을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 12 또는 서열번호 18을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함하는 PD-1 결합제의 투여를 포함하는 병용 요법을 받고 있다. 병용 요법을 포함하는 일부 구현예에서, PD-1 결합제는 서열번호 13을 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 중쇄, 및 서열번호 14를 포함하는 아미노산 서열을 가진 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 　 　
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제(예: 항TIM-3 항체)는 0.1, 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 2주마다 0.1, 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 3주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 4주마다 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 200 mg 내지 1,500 mg의 범위 이내의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 300 mg 내지 1,000 mg의 범위 이내의 고정된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 2주마다 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 3주마다 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체 제제는 4주마다 고정된 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 약 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 2주마다 약 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 3주마다 약 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: 항PD-1 항체)는 4주마다 약 1, 3 또는 10 mg/kg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 2주마다 약 500 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 3주마다 약 500 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 4주마다 약 500 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 6주마다 약 1000 mg의 투여량을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 3주마다(Q3W) 약 500 mg의 제1 투여량을 첫 2~6회(예: 첫 2, 3, 4, 5, 또는 6회)의 투여 사이클 동안 투여하고, (예를 들어, 질환의 진행이나 부작용으로 인해, 또는 내과의사의 결정으로) 치료가 중단될 때까지 6주마다(Q6W) 약 1000 mg의 제2 투여량을 투여하는 것을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합제(예: TSR-042와 같은 항PD-1 항체)는 3주마다(Q3W) 약 500 mg의 제1 투여량을 첫 4회의 투여 사이클 동안 투여하고, (예를 들어, 질환의 진행이나 부작용으로 인해, 또는 내과의사의 결정으로) 치료가 중단될 때까지 6주마다(Q6W) 약 1000 mg의 제2 투여량을 투여하는 것을 포함하는 처방에 따라 투여된다. 구현예에서, PD-1 결합제는 항PD-1 항체이다. 구현예에서, PD-1 결합제는 TSR-042이다.
특정 방법에 있어서, 항TIM-3 항체 제제는, PD-1 결합제를 필요로 하는 대상에게 PD-1 결합제를 투여하기 전에(예: 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전에), 추가 치료제의 투여와 동시에, 또는 추가 치료제를 투여한 후에(예: 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후에) 투여될 수 있다.
종양 반응의 측정
구현예에서, 임상적 이익은 완전반응(complete response, "CR"), 부분반응(partial response, "PR") 및/또는 안정병변(stable disease, "SD")이다. 일부 구현예에서, 임상적 이익은 적어도 SD에 상응한다. 일부 구현예에서, 임상적 이익은 적어도 PR에 상응한다. 일부 구현예에서, 임상적 이익은 적어도 CR에 상응한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%가 임상적 이익을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 5%가 임상적 이익을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 5%가 SD를 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 5%가 적어도 PR을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 5%가 CR을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 20%가 임상적 이익을 달성한다. 일부 구현예에서, 환자의 적어도 20%가 SD를 달성한다.
구현예에서, 임상적 이익(예: SD, PR 및/또는 CR)은 고상 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)에 따라 결정된다. 일부 구현예에서, 임상적 이익(예: SD, PR 및/또는 CR)은 RECIST 지침에 따라 결정된다.
일부 구현예에서, 종양 반응은, 예를 들어, RECIST v 1.1 가이드라인에 의해 측정될 수 있다. 상기 가이드라인은 E.A. Eisenhauer 등의 "New response evaluation criteria in solid tumors: 개정된 RECIST 가이드라인 (버전 1.1.)," Eur. J. of Cancer, 45: 228-247 (2009)에 의해 제공되며, 이의 전체는 본원에 참조로서 통합된다. 가이드라인은 우선, 베이스라인에서의 전체 종양 부담(tumor burden)의 추정치를 필요로 하는데, 이는 후속 측정치에 대한 비교자로서 사용된다. 종양은 당업계에 알려진 임의의 이미징 시스템을 사용하여, 예를 들어 CT 스캔이나 X-선에 의해 측정될 수 있다. 측정 가능한 질환은 적어도 하나의 측정 가능한 병변의 존재에 의해 정의된다. 1차 유효성 평가 변수가 종양 진행(진행까지의 기간 또는 정해진 날짜에서 진행의 비율)인 연구에 있어서, 프로토콜에는 측정 가능한 질환을 가진 환자들로 대상이 제한되는지, 또는 측정 불가능한 질환만을 갖는 환자도 적격한지가 반드시 명시되어야 한다.
베이스라인에서 둘 이상의 측정 가능한 병변이 존재하는 경우, 포함된 모든 기관을 대표하는 최대 총 5 병변 이하의 (및 기관당 최대 2 개의 병변) 모든 병변을 표적 병변으로 식별해야 하고, 이들을 베이스라인에서 기록하고 측정해야 한다 (이는, 예를 들어, 환자가 1 개 또는 2 개의 기관 부위만을 가지는 경우, 포함된 각각 2 개 및 4 개의 최대 병변이 기록됨을 의미한다).
표적 병변은 크기(직경이 가장 큰 병변)를 기준으로 선별되어야 하고, 포함된 모든 기관을 대표할 수 있어야 하지만, 추가적으로 재현 가능한 반복 측정에 적합한 것들이어야 한다.
림프절은 종양에 포함되지 않은 경우에도 촬상에 의해 시인될 수 있는 정상적인 해부학적 구조체이므로 특별히 언급할 필요가 있다. 측정 가능한 것으로 정의되고 표적 병변으로서 식별될 수 있는 병리학적 절(node)은 CT 스캔에 의한 P15mm의 단축(short axis) 기준을 충족해야 한다. 이러한 절의 단축만이 베이스라인 합계에 기여한다. 절의 단축은 절이 고형 종양에 연관되어 있는지 여부를 판단하기 위해 방사선과 의사가 일반적으로 사용하는 직경이다. 절의 크기는 일반적으로 이미지가 획득된 평면에서의 2 개의 치수로서 보고된다(CT 스캔의 경우에, 평면은 거의 모든 경우에 축면(axial plane)이고; MRI의 경우, 획득 평면은 축면, 시상면, 또는 관상면일 수 있음). 이들 측정 값 중 작은 것이 단축이다.
예를 들어, 20 mm x 30 mm인 것으로 보고되는 복부절(abdominal node)은 20 mm의 단축을 가지며, 악성의 측정 가능한 절로서 분류된다. 본 예시에서, 20 mm가 절 측정치로서 기록되어야 한다. 모든 기타 병리학적 절(P10mm의 단축을 가지되 15 mm 미만임)은 비-표적 병변으로 간주되어야 한다. 10 mm 미만의 단축을 갖는 절은 비-병리학적인 것으로 간주되며, 기록되거나 추적되지 않아야 한다.
모든 표적 병변에 대한 직경(비절 병변의 경우 가장 긴 것, 절 병변의 경우 단축)의 합이 계산되어 베이스라인 합계 직경으로서 기록될 것이다. 림프절이 합계에 포함되는 경우, 전술한 바와 같이, 단축만 합계에 추가된다. 베이스라인 합계 직경은, 임의의 객관적인 종양 퇴행을 질환의 측정 가능한 직경으로 더 특성화하기 위한 기준으로서 사용될 것이다.
병리학적 림프절을 포함하는 모든 다른 병변(또는 질환 부위)은 비-표적 병변으로서 식별되어야 하고, 또한 베이스라인에서 기록되어야 한다. 측정 값은 필요하지 않으며, 이러한 병변은 '유무'로서 기록되거나, 드물게는, '명백한 진행'으로서 기록되어야 한다. 또한, 동일한 기관에 관여하는 다수의 비표적 병변을 단일 항목으로서 사례 기록 양식에 기록할 수 있다 (예: '다수의 확장된 골반 림프절' 또는 '다수의 간 전이').
일부 구현예에서, 종양 반응은, 예를 들어, 면역 관련 반응 기준(irRC)을 포함하는 면역 관련 RECIST(irRECIST) 가이드라인에 의해 측정할 수 있다. irRC에 있어서, 비 결절성 병변의 경우 (가장 긴 직경의) 최소 크기가 10 mm인 적어도 하나의 치수를 갖거나, 결절성 병변의 경우 15 mm 또는 그 이상인 적어도 하나의 치수를 갖는 측정 가능한 병변이 CT 또는 MRI 스캔에 의해 측정되거나, 적어도 20 mm인 적어도 하나의 치수를 갖는 측정 가능한 병변이 가슴 X-선에 의해서 측정된다.
일부 구현예에서, 면역 관련 반응 기준(Immune Related Response Criteria)은 CR(측정 가능 여부와 무관하게 모든 병변이 완전히 사라지고, 새로운 병변이 없음); PR(베이스라인에 비해 종양 부담이 50% 이상 감소함); SD(PD가 없으면 CR 또는 PR의 기준을 만족하지 않음); 또는 PD(최하점에 비해 종양 부담이 25% 이상의 증가함)를 포함한다. irRECIST의 상세한 내역은 Bohnsack 등의, (2014) ESMO, ABSTRACT 4958 및 Nishino 등의, (2013) Clin. Cancer Res. 19(14): 3936-43에서 찾아볼 수 있다.
일부 구현예에서, 종양 반응은 irRECIST 또는 RECIST 버전 1.1에 의해 평가될 수 있다. 구현예에서, 종양 반응은 irRECIST 또는 RECIST 버전 1.1 둘 다에 의해 평가될 수 있다.
약물 동력학(pharmacokinetics)
약물 동력학 데이터는 당업계에서 알려진 기술에 의해 얻을 수 있다. 약물 동력학에서의 유전성 변이 및 인간 대상에서 약물 대사의 약력학적 파라미터로 인해, 특정 조성물을 기술하는 적절한 약물 동력학 및 약력학적 프로파일 구성 요소는 달라질 수 있다. 일반적으로, 약물 동력학 및 약력학적 프로파일은 대상군의 평균 파라미터를 결정하는 것에 기초한다. 대상군(group of subjects)은 대표적인 평균을 결정하기에 적절한 임의의 합리적인 수의 대상, 예를 들어 5 대상, 10 대상, 16 대상, 20 대상, 25 대상, 30 대상, 35 대상, 또는 더 많은 대상을 포함한다. 평균은 측정된 각 파라미터에 대한 모든 대상체의 측정 값 평균을 계산하여 결정된다.
일부 구현예에서, 환자 개체군은 전이성 질환을 앓고 있는 하나 이상의 대상체("대상 개체군")를 포함한다.
일부 구현예에서, 환자 개체군은 암을 앓고 있거나 암에 걸리기 쉬운 하나 이상의 대상체를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 간세포암(hepatocellular cancer), 신암(renal cancer), 흑색종(melanoma), 자궁경부암(cervical cancer), 결장암(colorectal cancer), 항문생식기 영역의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anogenital region)(예를 들어, 항문, 음경, 자궁, 질, 또는 외음부의 편평세포 암종), 두경부암(head and neck cancer), 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer), 난소암(ovarian cancer) 또는 자궁내막암(endometrial cancer)이다. 구현예에서, 암은 고형 종양(예: 진행된 병기의 고형 종양, 전이성 고형 종양, MSS 고형 종양, MSI-H 고형 종양, 또는 POLE 돌연변이 고형 종양)이다. 구현예에서, 암은 흑색종(예: 진행된 병기의 흑색종, 전이성 흑색종, MSS 흑색종, MSI-H 흑색종, 또는 POLE 돌연변이 흑색종)이다. 구현예에서, 암은 NSCLC(예: 진행된 병기의 NSCLC, 전이성 NSCLC, MSI-H NSCLC, MSS NSCLC, POLE 돌연변이 NSCLC, EGFR-돌연변이 NSCLC, 또는 ALK-전좌형 NSCLC)와 같은 폐암이다. 구현예에서, 암은 결장암(예: 진행된 병기의 결장암, 전이성 결장암, MSS 결장암, MSI-H 결장암, 또는 POLE 돌연변이 결장암)이다. 일부 구현예에서, 환자 개체군은 암을 앓고 있는 하나 이상의 대상체를 포함하거나 이들로 구성된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 암을 앓고 있는 환자 개체군는 방사선 및/또는 화학요법과 같은 전치료로 이전에 치료받은 적이 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 동력학 파라미터(들)는 본 조성물을 기술하기에 적절한 임의의 파라미터일 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 동력학 파라미터(들)는 본 조성물을 기술하기에 적절한 임의의 파라미터일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Cmax는 약 1 μg/ml; 약 5 μg/ml, 약 10 μg/ml, 약 15 μg/ml, 약 20 μg/ml, 약 25 μg/ml, 약 30 μg/ml, 약 35 μg/ml, 약 40 μg/ml, 약 45 μg/ml, 약 50 μg/ml, 약 55 μg/ml, 약 60 μg/ml, 약 65 μg/ml, 약 70 μg/ml, 약 75 μg/ml, 약 80 μg/ml, 약 85 μg/ml, 약 90 μg/ml, 약 95 μg/ml, 약 100 μg/ml, 약 150 μg/ml, 약 200 μg/ml, 약 250 μg/ml, 약 300 μg/ml, 또는 항TIM-3 항체의 약물 동력학 프로파일을 기술하기에 적절한 임의의 다른 Cmax이다.
일부 구현예에서, Tmax는, 예를 들어, 약 0.5 시간 이하, 약 1.0 시간 이하, 약 1.5 시간 이하, 약 2.0 시간 이하, 약 2.5 시간 이하, 또는 약 3.0 시간 이하이거나, 항TIM-3 항체의 약물 동력학 프로파일을 기술하기에 적절한 임의의 다른 Tmax이다.
일반적으로, 본원에 기술된 바와 같은 AUC는 치료제의 투여량을 투여한 후 선택된 기간에 걸친 분석물의 농도에 상응하는 곡선 아래 면적(area under the curve)의 측정 값이다. 일부 구현예에서, 이러한 기간은 투여량 투여 시점(투여량 투여 후 0 시간차)에서 시작하여 투여량 투여 후 약 2시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 168시간, 약 336시간, 약 514시간, 약 682시간 또는 그 이상 동안 연장된다. 일부 구현예에서, AUC는 본원에 기술된 투여량의 투여 후 0 시간 내지 336 시간에 달성되는 것이다.
AUC(0~336시간)는 예를 들어, 약 500 μg·시간/mL, 약 1000 μg·시간/mL, 약 1500 μg·시간/mL, 약 2000 μg·시간/mL, 약 2500 μg·시간/mL, 약 3000 μg·시간/mL, 약 3500 μg·시간/mL, 약 4000 μg·시간/mL, 약 4500 μg·시간/mL, 약 5000 μg·시간/mL, 약 7500 μg·시간/mL, 약 10,000 μg·시간/mL, 약 15,000 μg·시간/mL, 약 20,000 μg·시간/mL, 약 25,000 μg·시간/mL, 약 30,000 μg·시간/mL, 약 35,000 μg·시간/mL, 약 40,000 μg·시간/mL, 약 45,000 μg·시간/mL, 약 50,000 μg·시간/mL, 약 65,000 μg·시간/mL, 약 75,000 μg·시간/mL, 약 90,000 μg·시간/mL, 또는 치료제(예: 항TIM-3 항체)의 약물 동력학 프로파일을 기술하기에 적절한 임의의 다른 AUC(0~336시간)일 수 있다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는 환자 개체군에서, 2500시간*μg/mL 내지 50000시간*μg/mL 내에 있는, 항TIM-3 항체 농도-시간 곡선의 평균 AUC0~336시간을 달성하는 것으로 입증된 처방에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 투여 기간의 0시간차에서 종료까지의 AUC가 결정된다(AUC(0-Tau)). 일부 구현예에서, 투여 기간은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주이다. 일부 구현예에서, 투여 기간은 2주이다. 일부 구현예에서, 투여 기간은 3주이다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는, 관련 환자 개체군에서 치료 개시 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20주 후에 50% 내지 80% 이하의 환자가 진행성 질환을 나타내도록 하는 반응 속도를 달성하는 것으로 입증된 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 치료 개시에 이어 적어도 10주 후에는 80% 미만의 환자가 진행성 질환을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는, 조성물의 단일 투여량을 투여한 후 1, 2, 3, 4, 또는 5일 후에 적어도 50% 내지 90%의 평균 TIM-3 수용체 점유도를 달성하기에 충분한 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체를 전달하는 조성물을 투여하는 것은, 조성물의 단일 투여량을 투여하고 3일 후에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%의 평균 TIM-3 수용체 점유도를 달성하기에 충분하다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는, TIM-3 결합제의 단일 투여량 투여 3일 후에 기능적 TIM-3 수용체 점유도 분석에서 적어도 1의 평균 자극비(average stimulation ratio)를 달성하기에 충분한 처방에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는, 항TIM-3 항체 t의 단일 투여량을 투여한 후 제1 기간(예: 약 14일 내지 약 60일)에 걸쳐 적어도 75%의 평균 TIM-3 수용체 점유도를 달성하기에 충분한 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는, 항TIM-3 항체의 단일 투여량을 투여한 후 제1 기간(예: 약 15일 내지 약 60일; 일부 구현예에서는 약 29일)에 걸쳐 적어도 75%의 평균 TIM-3 수용체 점유도를 달성하기에 충분한 처방에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는, 항TIM-3 항체의 단일 투여량을 투여한 후 제1 기간(예: 약 14일 내지 약 60일)에 걸쳐 기능적 TIM-3 수용체 점유도 분석에서 적어도 1의 평균 자극비를 달성하기에 충분한 처방에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 항TIM-3 항체는, 항TIM-3 항체의 단일 투여량을 투여한 후 제1 기간(예: 약 15일 내지 약 60일; 일부 구현예에서는 약 29일)에 걸쳐 기능적 TIM-3 수용체 점유도 분석에서 적어도 1의 평균 자극비를 달성하기에 충분한 처방에 따라 투여된다.
실시예
다음의 실시예는 청구된 발명을 예시하도록 제공되지만, 이를 한정하지 않는다.
실시예 1. 마우스 모델 시스템에서 TIM-3 및 PD-1의 결합에 의한 차단
마우스 T 세포 기능소실 분석에서 TIM-3 및 PD-1 억제의 효과를 연구하였다(Burkhart 등의 Int Immunol. 1999; 11:1625-1634 참조). 본 시스템에서, 수퍼-작용제 변경된 펩티드 리간드로 마우스 CD4+ T 세포 수용체 유전자 이식 T 세포를 시험관 내 자극하여 PD-1 및 TIM-3의 발현 증가를 특징으로 하는 기능소실형 표현형을 유도하였다(도 2a). 도 2b에 도시된 바와 같이, 본 시스템에서 IFNγ의 생산을 강화시키는 데는 각 제제를 단독으로 사용하는 것 보다는 항PD-1 항체 및 항TIM-3 항체를 조합하는 것이 더 효과적이었다.
실시예 2. TSR-042와 TSR-022 조합의 생체 내 효능 연구
PD-1과 TIM-3을 표적화하는 조합의 효과를 시험관 내에서 평가하는 것에 추가하여, 조합을 폐암 동물 모델에서 시험하였다. huNOG-EXL 마우스에 이식된 A549 인간 폐암 세포(마우스당 5Х106 세포)로 구성된 인간화 마우스 종양 모델을 사용하였다. 태아 유래의 CD34+ 간암 줄기 세포를 마우스에 이식하고, PD-1(TSR-042) 및 TIM-3(TSR-022)을 표적화하는 단클론 차단 항체로 동물을 치료하였다. 여기서, 항PD-1 및 항TIM-3의 조합이 두 제제 중 어느 하나와 비교했을 때 유익한 항종양 효과가 있음이 나타난다(도 3).
실시예 3. 예시적인 TIM-3 결합제를 위한 투여 처방
본 실시예는 종양을 가진 환자에서 TIM-3 결합제(항TIM-3 항체)를 평가하는 다기관(multicenter), 개방 표지(open-label), 첫 인간 임상 제1상 연구(first-in-human Phase 1 study)를 기술한다. 구체적으로, 특정 TIM-3 결합제로 치료한 진행된 병기의 고형 종양을 가진 환자에서의 투여의 효과를 기술한다. 본 연구에서 기술된 바와 같이, 서열번호 3을 포함하는 아미노산 서열을 가진 중쇄 및 서열번호 4를 포함하는 아미노산 서열을 가진 경쇄를 포함하는 인간화 단클론 항TIM-3 항체를 포함하는 TIM-3 결합제(TSR-022)가 평가된다. 이러한 항TIM-3 항체는 인간 IGHG4*01 중쇄 유전자, 및 인간 IGKC*01 카파 경쇄 유전자를 골격(scaffolds)으로서 활용한다. 또한, 정준 S228 위치에서의 IgG4 중쇄 힌지 영역 내에 Ser에서 Pro로의 단일 점 돌연변이가 존재한다.
조직학적으로 또는 세포학적으로 증명된 진행된 병기의 (절제 불가한) 고형 종양 또는 전이성 고형 종양을 가진 환자, 및 임상적 이익을 부여하는 것으로 알려진 이용 가능한 요법으로 치료한 후 질환이 진행되었거나 다른 알려진 치료(들)에 대해 불내성인 환자를 포함시켰다.
연구는 여러 부, 즉 투여량 증가 및 코호트 확장을 포함한다. 연구의 제1a부(투여량 증가)는 무엇보다도 항TIM-3 항체의 안전성, PK, 및 PDy 프로파일, 내약성 및 항암 효과를 평가하도록 의도된 것이다. TIM-3 항체의 투여량이 20 mg/kg을 초과하지 않게 하면서 2주마다(Q2W) 투여량을 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 3 mg/kg, 및 10 mg/kg 및 그 이상으로 증가시키기 위해 변형된 3+3 디자인을 사용하였다. 투여량 증가는 1.0 mg/kg Q2W까지 계속하였으며, 이 때까지는 MTD가 아직 식별되지 않았다. 제1a부에는 항체의 "고정(flt)" 투여량, 또는 (중량 기준의 투여량인 mg/kg과 반대로) 특정 고정된 수의 투여량(mg)를 시험하는 단계도 포함시킬 수 있었다. 고정 투여량은 항TIM-3 항체의 200 mg에서 1500 mg까지의 범위일 수 있었다. 연구의 제1b부(PD1 투여량 증가 코호트와의 조합)는 무엇보다도 항PD-1 항체와 조합된 항TIM-3 항체의 안전성, PK, 및 PDy 프로파일, 내약성 및 항암 효과를 평가하도록 의도된 것이며, 항TIM-3 항체는 투여량 증가시켜가며 투여된다. 투여량은 2주마다(Q2W) 또는 3주마다(Q3W) 1.0 mg/kg, 3 mg/kg, 및 10 mg/kg 또는 그 이상의 항TIM-3를 포함할 것이며, 이 때 항PD-1과 조합된 항TIM-3의 각 투여량은 연구의 제1a부에서 정의된 MTD를 초과하지 않는다 (예시적인 항PD-1 항체는 서열번호 13을 포함하는 아미노산 서열을 가진 중쇄 및 서열번호 14를 포함하는 아미노산 서열을 가진 경쇄를 포함하는 인간화 단클론 항PD-1 항체, 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙임). 항PD-1 항체는 시판된 제제를 대상으로 승인된 투여량 및 일정으로 투약될 수 있고, 체중 기준으로 Q2W 또는 Q3W로 3 또는 10 mg/kg의 투여량으로 투약되거나, 변형된 3+3 디자인을 사용함으로써 Q2W 또는 Q3W로 500 mg의 고정 투여량 기준으로 투약될 수 있다.
1차 종점은 부작용에 대한 보편적 용어 기준(CTCAE v4)에 의해 TSR-022의 안전성 및 내약성을 결정하는 것, 및 단일 요법인 경우 및 항PD-1 항체와 조합인 경우의 권장 2상 투여량(RP2D) 및 일정을 결정하는 것을 포함한다. 2차 종점은: 약물 동역학(PK), 전반적 반응 속도, 반응의 지속 기간, 질환 제어 속도, 무진행 생존율, 전체 생존율, 및 면역원성을 포함한다. 탐사적 종점은 약력학(pharmacodynamics)을 포함한다.
도 4a는 TSR-022 단일 요법을 위한 제1a부의 투여량 증가 연구에 사용된 투여량을 도시한다. 투여량 증가 연구의 경우, 10월 27일 현재 진행된 병기의 암환자 38명이 등록하였다. 환자들에게 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 및 10 mg/kg의 투여량을 투여하였다.
진행된 병기의 고형 종양 또는 전이성 고형 종양을 가진 성인 환자로서, 이용 가능한 요법으로 치료한 후 질환이 진행되었거나 치료에 대한 내성이 나타났고, 적절한 기관 기능 및 ECOG[동부 종양학 협력 그룹] 수행 상태를 가진 성인 환자를 치료하였다. 면역 관문 억제제를 사용한 전 치료는 허용하였다. 등록한 38명의 환자를 대상으로 한 환자의 인구 통계의 요약은 도 5에 도시되어 있다. 제1a부 연구의 경우, 21명의 남성 환자와 17명의 여성 환자가 있었다. 평균 연령은 60.1세(SD = 13.5), 중앙값은 61.0세(최연소 = 25세, 최고령 = 85세)였다. 전 치료선의 평균 수는 3.2회(SD = 2.3회), 중앙값은 2.0회(최소 = 1회; 최대 = 10회)였다. 환자 10명의 ECOG 수행 상태는 0이었고, 환자 28명의 ECOG 수행 상태는 1이었다. 종양 부위는 결장, 피부, 난소, 유방, 뇌, 두경부, 고환, 흉막, 직장, 갑상선, 간 또는 식도를 포함하였다.
환자에게 TSR-022의 제1 투여량을 다양한 수준으로 (0.03~10 mg/kg) 투여한 후, 2주 동안 혈청 중 TSR-022 농도를 모니터링하고 약동학적(PK) 거동 특성을 확인하였다. 도 6a는 제1부의 모든 치료 그룹을 대상으로 한 시간에 대한 혈청 농도의 프로파일을 보여준다. TSR-022는 0.03~10 mg/kg의 연구된 용량에 대해 선형 PK 거동을 나타냈다.
도 6b는 항TIM-3로 치료한 환자로부터 채취한 전혈 샘플로부터 유세포 계측법으로 측정한, 순환 단핵세포에서의 TIM-3의 점유도를 도시한다. 말초 단핵세포에서의 수용체 점유도는 TSR-022 노출과 상관된 것으로 나타났다.
순환 CD14+ 단핵세포에서의 TSR-022에 의한 TIM-3 수용체 점유도(RO)는 유세포 계측법으로 측정하였다. 요약하자면, TSR-022로 치료한 환자의 전혈 샘플을 항CD14, 비-경쟁 항TIM-3 항체(총 TIM-3를 나타냄) 및 경쟁 항TIM-3 항체(비결합 또는 유리 TIM-3를 나타냄)로 염색하였다. 주입된 TSR-022에 의한 TIM-3 점유도는 CD14+ 세포에서의 총 TIM-3에 대한 CD14+ 세포에서의 유리 TIM-3의 비율로서 측정하였다. 비율의 감소는 TSR-022이 결합된 TIM-3 수용체가 증가함을 나타낸다. RO 분석에서의 결합을 측정하기 위해, Q2W 스케쥴인 경우에는, 베이스라인(1일차, 투여 전), 제1 투여 이후 48시간차(3일차) 및 제2 투여 전(15일차, 투여전)에 환자로부터 전혈을 채혈하였다. 제2 투여량을 투여하지 않은 하위 집합의 환자에 대해서는 제1 투여량을 투여한 후 22일차 및 29일차에 추가 샘플을 채취하였다. Q3W 스케쥴로 점유도를 측정하는 경우, 다음과 같이 샘플을 채취하였다: 1일차, 투여 전; 5일차; 15일차; 및 22일차. 항체가 검출되지 않은 대조군("Bkgd")을 비롯하여 체외에서 TSR-022이 포화된 건강한 공여자 샘플("sat")도 대조군으로서 포함시켰다.
도 7a~7c는 2주마다 1회씩(Q2W) 1 mg/kg(도 7a), 3 mg/kg(도 7b), 및 10 mg/kg(도 7c)의 투여량으로 투여된 항TIM-3 항체(TSR-022)에 대한 TIM-3 수용체의 점유도 연구를 각각 도시한다. 모든 샘플은 투여 전 상태였고, 점유도는 1일차에 단일 투여량 투여 후 측정하였다. 점유 비율(유리 TIM-3:총 TIM-3)은 다양한 시점에 결정된다(예를 들어, 시점은 1일차, 3일차, 15일차, 22일차, 및 29일차를 포함할 수 있음). 수용체 점유도는 TSR-022의 투여량 전반에 걸쳐 3일차에 최대가 된다. 3 mg/kg의 경우, 최대 점유도가 29일차까지 유지되며, 투여량 10 mg/kg의 경우 이용 가능한 데이터의 일차까지 비슷한 결과가 획득된다.
도 8은 제1a부 연구 동안 환자에게 투여된 투여량(0.03~10 mg/kg) 및 치료의 지속 기간을 요약한 것이다.
관찰된 최선은 반응은 효능 평가 가능 환자(예를 들어, 적어도 2회의 투여량이 투여된 환자로서, 적어도 1회의 베이스라인 후 평가가 이루어졌거나, 베이스라인 후 종양 평가 이전에 임상 진행으로 인해 치료가 중단된 환자)에서도 평가하였다. 직장암, 갑상선암, 신경내분비암 환자, 또는 두경부암 환자, 또는 연조직 암종 환자에서는 최선의 반응으로서 안정 병변(5/25 환자) 및 부분 반응(10 mg/kg를 투여한 1/25 환자)이 관찰되었다.
도 9는 10mg 수준에서 부분 반응이 나타난 환자의 뇌 스캔 사진이다. 환자는 42세의 평활근육종 환자로, 폐와 신장에 전이된 상태이다(신장 생검으로 확인된 평활근육종: PTEN 스플라이싱 부위, MYC 증폭, ATRX 돌연변이, CD36 돌연변이, RB 소실, p53 소실; 낮은 돌연변이 빈도). 영상 촬영을 재개하기 전에 환자에게 10 mg/kg의 TSR-022를 3회 투여하였다. 추가적으로, 진행이 입증된 환자에게 젬시타빈(gemcitabine)과 도세탁셀(docetaxel)을 연구에 참여하기 전 5개월 동안 투여하였다. 확인용 영상 촬영이 있기 전까지, 10 mg/kg의 투여량으로 32%의 종양 감소가 나타났으며, 치료는 현재 진행 중이다.
연구 결과, TSR-022 단일 요법은 여러 가지 투여 수준에 걸쳐 내약성이 양호한 것으로 나타났다.
본 연구의 제2부는 무엇보다도, (i) Q2W 또는 Q3W로 고정 투여량으로 투여되는 항TIM-3 항체, 또는 (ii) 전술한 바와 같이 체중 기준 또는 고정 투여량으로 투여되는 항PD-1 항체와의 조합하여 Q2W 또는 Q3W로 고정 투여량으로 투여되는 항TIM-3 항체의 안전성과 내약성, PK 및 PDy 프로파일, 및 항암 효과를 평가하도록 의도된 것이다. 항PD-1 항체는, 최초 치료 사이클동안 500 mg을 3주마다 1회(Q3W) 투여(예를 들어, 500 mg을 Q3W로 4회의 치료 사이클 동안 투여)하고, 이어서 (질환 진행으로 인해) 치료가 중단될 때까지 1000 mg을 6주마다 1회(Q6W) 투여하는 처방에 따라 투여할 수 있다.
항TIM-3 항체의 고정 투여량 약 100 mg 내지 1500 mg이 단일 요법으로 또는 병용 요법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항TIM-3 항체의 투여량 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 또는 1500 mg이 단일 요법으로서 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W, 또는 Q6W로 투여되거나, 4회의 치료 사이클 동안 500 mg이 Q3W로 투여된 뒤 (질환 진행으로 인해) 치료가 중단될 때까지 1000 mg으로 Q6W로 투여되는 항PD-1 항체와 조합으로 투여될 수 있다. 구현예에서, 항TIM-3 항체의 투여량 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 또는 1500 mg이 단일 요법으로서 Q2W 또는 Q3W로 투여되거나, 4회의 치료 사이클 동안 500 mg이 Q3W로 투여된 뒤 (질환 진행으로 인해) 치료가 중단될 때까지 1000 mg으로 Q6W로 투여되는 항PD-1 항체와 조합으로 투여될 수 있다. 항TIM-3 항체의 투여량 100 mg, 200 mg, 300 mg, 500 mg, 800 mg, 1000 mg, 또는 1200 mg이 단일 요법으로서 매주 1회(Q1W), 2주마다 1회(Q2W), 3주마다 1회(Q3W), 4주마다 1회(Q4W), 5주마다 1회(Q5W), 또는 6주마다 1회(Q6W) 투여될 수 있다. 항TIM-3의 투여량 100 mg, 200 mg, 300 mg, 500 mg, 800 mg, 1000 mg, 또는 1200 mg이 단일 요법으로서 2주마다 1회(Q2W) 또는 3주마다 1회(Q3W) 투여될 수 있다.
수용체 점유도 연구는 3주마다 1회(Q3W) 투여되는 항TIM-3 항체의 고정 투여량 100 mg에 기초하여 이루어졌다. 모든 샘플은 투여 전 상태였고, 점유도는 1일차에 단일 투여량 투여 후 측정하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 말초에서의 표적 커버리지(target coverage)는 100 mg에서 투여 간격이 지속되는 동안 달성된다. 또한, Q3W로 100 mg이 투여되는 동안의 수용체 점유도는 Q2W로 3 mg/kg이 투여될 때와 비슷하다(도 7b).
예시적인 항PD-1 항체(TSR-042)의 고정 투여량 500 mg과 조합으로 투여되는 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)의 고정 투여량 300 mg을 투여한 후 이어지는 수용체 점유도 연구도 본원에 기술된 방법에 따라 수행하였으며, 데이터는 도 11에 도시되어 있다. TSR-022의 제2 투여량은 22일차에 투여하였고, RO 샘플은 제2 투여량의 투여 이전에 채취하였다. TSR-022의 고정 투여량 300 mg을 사용하면, 측정된 기간 동안 높은 RO가 유지될 수 있다.
도 12는 예시적인 항TIM-3 항체(TSR-022)의 투여량 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 고정 투여량 100 mg, 300 mg, 및 1200 mg에 대한 평균 수용체 점유도의 복합 데이터이다. 상기 도면은, 수일 범위에 걸쳐 측정된 바와 같이 다양한 투여량의 TSR-022을 사용해 높은 점유율(유리 TIM-3:총 TIM-3)을 달성할 수 있음을 보여준다.
이러한 단일 요법 또는 병용 요법 처방은 특정 종양 유형에서 시험될 것이며, 이에는 항PD1/L1 처리된 흑색종, 항PD1/L1 처리된 NSCLC, 결장암, 난소암, 신세포 암종, 간세포 암종, 및/또는 유방암을 포함한다. 도 4b는 제2부 확장 코호트 연구의 개요를 제공한다.
등가물
본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "하나(a 및 an)"는 명시적으로 반대로 표시되지 않는 한, 복수 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는(or)"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 그룹 구성원 중 하나, 둘 이상, 또는 모두가 주어진 제품이나 방법에 존재하거나, 사용되거나, 달리 이들과 관련되는 경우, 달리 이와 반대로 표시되었거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확하게 일 구성원이 주어진 제품 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 달리 이와 관련되는 구현예를 포함한다. 본 발명은 또한 둘 이상, 또는 전체 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 달리 이와 관련되는 구현예를 포함한다. 또한, 달리 표시되지 않거나, 모순 또는 불일치가 발생할 것임이 당업자에게 명백하지 않는 한, 본 발명은 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절, 서술적 용어 등이 동일한 기본 청구항(또는 관련된 임의의 다른 청구항)에 종속되는 또 다른 청구항 내에 도입되는 모든 변형, 조합, 및 순열을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 요소가 목록(예: 마쿠시 그룹 또는 유사한 형식)으로 제시되는 경우, 요소의 각 하위 그룹도 개시된 것이고, 임의의 요소(들)가 그룹에서 제거될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양태가 특정 요소, 특징 등을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 구현예 또는 본 발명의 양태는 이러한 요소, 특징 등으로 구성되거나, 이들로 필수적으로 구성된다는 것을 이해해야 한다. 간략화를 위해, 이들 구현예는 모든 경우에 아주 많은 단어로 구체적으로 본원에 설명되지는 않았다. 또한, 본 발명의 임의의 구현예 또는 양태는 청구범위로부터 명시적으로 배제될 수 있고, 이는 특정한 배제가 본 명세서에 인용되는지 여부에 무관하다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 배경을 설명하고 그 실시에 관한 추가 세부 사항을 제공하기 위해 본원에서 참고한 출판물, 웹사이트 및 기타 참고 자료는 본원에 참고로서 통합된다.
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cctgggctgc 420 ctggtcaagg actacttccc cgaaccagtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 480 agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 540 gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac 600 aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca 660 ccatgcccag cacctgagtt cctgggggga ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc 720 aaggacactc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc 780 caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc 840 aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 900 gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc 960 ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agagccacag 1020 gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 1080 ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1140 gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1200 agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg caggagggga atgtcttctc atgctccgtg 1260 atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca cagaagagcc tctccctgtc tctgggtaaa 1320 <210> 10 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polynucleotide <400> 10 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagg aggtatttaa attggtatca ccagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccacct tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gtagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg cagtgtatta ctgtcaacag agtcacagtg cccccctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc aattgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctcagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 11 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 11 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 12 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 12 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 13 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 13 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 14 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 14 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 15 <211> 462 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 15 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln 65 70 75 80 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 115 120 125 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 130 135 140 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 145 150 155 160 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 165 170 175 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 180 185 190 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 195 200 205 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 210 215 220 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 225 230 235 240 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 245 250 255 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 260 265 270 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 275 280 285 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 290 295 300 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 305 310 315 320 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 325 330 335 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 340 345 350 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 355 360 365 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 370 375 380 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 385 390 395 400 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 405 410 415 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 420 425 430 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 435 440 445 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 450 455 460 <210> 16 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 16 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe 20 25 30 Leu Ser Ala Tyr Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 35 40 45 Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His 100 105 110 Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 115 120 125 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 180 185 190 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 210 215 220 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 17 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 17 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 18 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 18 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 19 <211> 1329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polynucleotide <400> 19 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgaca tgtcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attagtggtg gtggtagtta cacctactat 180 caagacagtg tgaaggggcg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gtccccttac 300 tatgctatgg actactgggg gcaagggacc acggtcaccg tctcctcagc atccaccaag 360 ggcccatcgg tcttcccgct agcaccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccagtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac 600 gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 660 ccatgcccac catgcccagc acctgagttc ctggggggac catcagtctt cctgttcccc 720 ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780 gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960 aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020 gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1140 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200 ttcctctaca gcaggctaac cgtggacaag agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagagcct ctccctgtct 1320 ctgggtaaa 1329 <210> 20 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polynucleotide <400> 20 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat atgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgca aggccagtca ggatgtgggt actgctgtag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg gcatccaccc tgcacactgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcagcat tatagcagct atccgtggac gtttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acggactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc aattgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctcagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthietic Oligopeptide <400> 21 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser 1 5 10 <210> 22 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligopeptide <400> 22 Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 <210> 23 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligopeptide <400> 23 Met Asp Tyr 1 <210> 24 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligopeptide <400> 24 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligopeptide <400> 25 Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligopeptide <400> 26 Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu Thr 1 5

Claims (246)

  1. T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 치료 유효량은: 약 1, 3 또는 10 mg/kg; 약 100 ~ 1500 mg의 고정 투여량; 약 100 mg의 고정 투여량; 약 200 mg의 고정 투여량; 약 300 mg의 고정 투여량; 약 400 mg의 고정 투여량; 약 500 mg의 고정 투여량; 약 600 mg의 고정 투여량; 약 700 mg의 고정 투여량; 약 800 mg의 고정 투여량; 약 900 mg의 고정 투여량; 약 1000 mg의 고정 투여량; 약 1100 mg의 고정 투여량; 약 1200 mg의 고정 투여량; 약 1300 mg의 고정 투여량; 약 1400 mg의 고정 투여량; 약 1500 mg의 고정 투여량; 약 1 mg/kg; 약 3 mg/kg; 또는 약 10 mg/kg인, 방법.
  2. T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 T 세포 활성화 또는 T 세포 작동자 기능을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 치료 유효량은: 약 1, 3 또는 10 mg/kg; 약 100 ~ 1500 mg의 고정 투여량; 약 100 mg의 고정 투여량; 약 200 mg의 고정 투여량; 약 300 mg의 고정 투여량; 약 400 mg의 고정 투여량; 약 500 mg의 고정 투여량; 약 600 mg의 고정 투여량; 약 700 mg의 고정 투여량; 약 800 mg의 고정 투여량; 약 900 mg의 고정 투여량; 약 1000 mg의 고정 투여량; 약 1100 mg의 고정 투여량; 약 1200 mg의 고정 투여량; 약 1300 mg의 고정 투여량; 약 1400 mg의 고정 투여량; 약 1500 mg의 고정 투여량; 약 1 mg/kg; 약 3 mg/kg; 또는 약 10 mg/kg인, 방법.
  3. T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 종양을 감소시키거나 종양 세포의 성장을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 치료 유효량은: 약 1, 3 또는 10 mg/kg; 약 100 ~ 1500 mg의 고정 투여량; 약 100 mg의 고정 투여량; 약 200 mg의 고정 투여량; 약 300 mg의 고정 투여량; 약 400 mg의 고정 투여량; 약 500 mg의 고정 투여량; 약 600 mg의 고정 투여량; 약 700 mg의 고정 투여량; 약 800 mg의 고정 투여량; 약 900 mg의 고정 투여량; 약 1000 mg의 고정 투여량; 약 1100 mg의 고정 투여량; 약 1200 mg의 고정 투여량; 약 1300 mg의 고정 투여량; 약 1400 mg의 고정 투여량; 약 1500 mg의 고정 투여량; 약 1 mg/kg; 약 3 mg/kg; 또는 약 10 mg/kg인, 방법.
  4. T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법으로서, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 치료 유효량은: 약 1, 3 또는 10 mg/kg; 약 100 ~ 1500 mg의 고정 투여량; 약 100 mg의 고정 투여량; 약 200 mg의 고정 투여량; 약 300 mg의 고정 투여량; 약 400 mg의 고정 투여량; 약 500 mg의 고정 투여량; 약 600 mg의 고정 투여량; 약 700 mg의 고정 투여량; 약 800 mg의 고정 투여량; 약 900 mg의 고정 투여량; 약 1000 mg의 고정 투여량; 약 1100 mg의 고정 투여량; 약 1200 mg의 고정 투여량; 약 1300 mg의 고정 투여량; 약 1400 mg의 고정 투여량; 약 1500 mg의 고정 투여량; 약 1 mg/kg; 약 3 mg/kg; 또는 약 10 mg/kg인, 방법.
  5. T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질 3(TIM-3) 억제에 반응을 보이는 대상체에서 면역 반응을 강화시키거나 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 TIM-3 신호 전달을 억제할 수 있는 제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 치료 유효량은: 약 1, 3 또는 10 mg/kg; 약 100 ~ 1500 mg의 고정 투여량; 약 100 mg의 고정 투여량; 약 200 mg의 고정 투여량; 약 300 mg의 고정 투여량; 약 400 mg의 고정 투여량; 약 500 mg의 고정 투여량; 약 600 mg의 고정 투여량; 약 700 mg의 고정 투여량; 약 800 mg의 고정 투여량; 약 900 mg의 고정 투여량; 약 1000 mg의 고정 투여량; 약 1100 mg의 고정 투여량; 약 1200 mg의 고정 투여량; 약 1300 mg의 고정 투여량; 약 1400 mg의 고정 투여량; 약 1500 mg의 고정 투여량; 약 1 mg/kg; 약 3 mg/kg; 또는 약 10 mg/kg인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 면역 반응은 체액 또는 세포 매개 면역 반응인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 면역 반응은 CD4 또는 CD8 T 세포 반응인, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 면역 반응은 B 세포 반응인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1 mg/kg인, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 3 mg/kg인, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 10 mg/kg인, 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량인, 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 200 mg의 고정 투여량인, 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 300 mg의 고정 투여량인, 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 400 mg의 고정 투여량인, 방법.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 600 mg의 고정 투여량인, 방법.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 700 mg의 고정 투여량인, 방법.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 800 mg의 고정 투여량인, 방법.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 900 mg의 고정 투여량인, 방법.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1000 mg의 고정 투여량인, 방법.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1100 mg의 고정 투여량인, 방법.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1200 mg의 고정 투여량인, 방법.
  24. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1300 mg의 고정 투여량인, 방법.
  25. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1400 mg의 고정 투여량인, 방법.
  26. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 또는 6주마다 1회의 투여 간격으로 투여되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제제는 3주마다 1회의 투여 간격으로 투여되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 100 mg, 300 mg, 500 mg, 또는 900 mg의 고정 투여량인, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 임상적 이익을 달성하기에 충분한 기간 동안 투여되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 임상적 이익은 안정 병변("SD"), 부분 반응("PR") 및/또는 완전 반응("CR")인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 PR 또는 CR은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 결정되는, 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 임상적 이익이 유지되도록 더 오랜 기간 동안 투여되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20주 또는 그 이상의 기간 동안 투여되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 T 세포 기능이상 장애인, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 암인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 암은:
    i) 높은 종양 돌연변이 빈도(TMB)와 관련이 있는 암;
    ii) 현미부수체 안정성(MSS)인 암;
    iii) 현미부수체 불안정성을 특징으로 하는 암;
    iv) 높은 현미부수체 불안정성 상태(MSI-H)를 갖는 암;
    v) 낮은 현미부수체 불안정성 상태(MSI-L)를 갖는 암;
    vi) 높은 TMB 및 MSI-H와 관련이 있는 암;
    vii) 높은 TMB 및 MSI-L 또는 MSS와 관련이 있는 암;
    viii) 결함이 있는 DNA 부정합 복구 시스템을 갖는 암;
    ix) DNA 부정합 복구 유전자에 결함을 갖는 암;
    x) 과돌연변이된 암;
    xi) 폴리머라제 델타(POLD)에서 돌연변이를 포함하는 암;
    xii) 폴리머라제 엡실론(POLE)에서 돌연변이를 포함하는 암;
    xiii) 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")을 갖는 암;
    xiv) 선암(adenocarcinoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 난관암(fallopian tube cancer), 고환암(testicular cancer), 원발성 복막암(primary peritoneal cancer), 대장암(colon cancer), 결장암(colorectal cancer), 위암(stomach cancer), 소장암(small intestine cancer), 항문의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the anus), 음경의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the penis), 자궁의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the cervix), 질의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the vagina), 외음부의 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the vulva), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 흑색종(melanoma), 신세포암(renal cell carcinoma), 폐암(lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 폐 선암(adenocarcinoma of the lung), 폐 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the lung), 위암(stomach cancer), 방광암(bladder cancer), 쓸개암(gall bladder cancer), 간암(liver cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 후두암(laryngeal cancer), 타액샘암(salivary gland cancer), 식도암(esophageal cancer), 두경부암(head and neck cancer), 두경부 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of the head and neck), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 중피종(mesothelioma), 머켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 육종(sarcoma), 교아 세포종(glioblastoma), 혈액암(hematological cancer), 다발성 골수종(multiple myeloma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma, HL) 또는 원발성 종격 B-세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 신경아 세포종(neuroblastoma), 중추 신경계 종양(CNS tumor), 확산 내재성 뇌교종(diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 배아형 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma), 골육종(osteosarcoma), 또는 빌름스 종양(Wilms tumor); 또는
    xiii) xiv)의 암으로서, 상기 암은 MSS 또는 MSI-L이거나, 현미부수체 불안정성을 특징으로 하거나, MSI-H이거나, 높은 TMB를 가지거나, 높은 TMB를 가지면서 MSS 또는 MSI-L이거나, 높은 TMB를 가지면서 MSI-H이거나, 결함이 있는 DNA 부정합 복구 시스템을 가지거나, DNA 부정합 복구 유전자에 결함을 가지거나, 과돌연변이된 암이거나, HRD 암이거나, 폴리메라제 델타(POLD)에 돌연변이를 포함하거나, 폴리메라제 엡실론(POLE)에 돌연변이를 포함하는 것인, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")을 갖는 암인, 방법.
  39. 제35항에 있어서, 상기 암은 자궁내막암이고, 선택적으로는 MSI-H 또는 MSS/MSI-L 자궁내막암인, 방법.
  40. 제35항에 있어서, 상기 암은 POLE 또는 POLD에서 돌연변이를 포함하는 MSI-H 암이고, 선택적으로는 POLE 또는 POLD에서 돌연변이를 포함하는 MSI-H 비-자궁내막암인, 방법.
  41. 제35항에 있어서, 상기 암은 유방암이고, 선택적으로는 삼중 음성 유방암(TNBC)인, 방법.
  42. 제35항에 있어서, 상기 암은 난소암이고, 선택적으로는 상피 난소암인, 방법.
  43. 제35항에 있어서, 상기 암은 폐암이고, 선택적으로는 비소세포 폐암인, 방법.
  44. 제35항에 있어서, 상기 암은 흑색종인, 방법.
  45. 제35항에 있어서, 상기 암은 결장암인, 방법.
  46. 제35항에 있어서, 상기 암은 항문의 편평세포 암종, 음경의 편평세포 암종, 자궁의 편평세포 암종, 질의 편평세포 암종, 또는 외음부의 편평세포 암종인, 방법.
  47. 제35항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  48. 제35항에 있어서, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병인, 방법.
  49. 제35항에 있어서, 상기 암은 비-호지킨 림프종인, 방법.
  50. 제35항에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종인, 방법.
  51. 제35항에 있어서, 상기 암은 신경아 세포종인, 방법.
  52. 제35항에 있어서, 상기 암은 CNS 종양인, 방법.
  53. 제35항에 있어서, 상기 암은 확산 내재성 뇌교종(DIPG)인, 방법.
  54. 제35항에 있어서, 상기 암은 유잉 육종인, 방법.
  55. 제35항에 있어서, 상기 암은 배아형 횡문근육종인, 방법.
  56. 제35항에 있어서, 상기 암은 골육종인, 방법.
  57. 제35항에 있어서, 상기 암은 빌름스 종양인, 방법.
  58. 제35항에 있어서, 상기 암은 연조직 육종인, 방법.
  59. 제48항에 있어서, 상기 암은 평활근 육종인, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 면역 관문 억제제를 추가로 투여받은 적이 있거나 투여받게 되어, 상기 포유동물은 상기 제제 및 상기 면역 관문 억제제를 투여받게 되는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 1, 2, 또는 3종의 면역 관문 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 예정 사멸-1 단백질(PD-1) 신호 전달, 세포독성 T-림프구-결합 단백질 4(CTLA-4), 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3), T 세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT), 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO), 또는 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R)를 억제하는 제제인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-1 억제제인, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 독소(toxin)이거나 PD-1 결합제인, 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 PD-1 결합제인, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 PD-1 결합제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원-결합 단편인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), PDR-001, 티슬렐리주맙(tislelizumab, BGB-A317), 세미플리맙(cemiplimab, REGN2810), LY-3300054, JNJ-63723283, MGA012, BI-754091, IBI-308, 캄렐리주맙(camrelizumab, HR-301210), BCD-100, JS-001, CX-072, AMP-514 / MEDI-0680, AGEN-2034, CS1001, TSR-042, Sym-021, PF-06801591, LZM009, KN-035, AB122, 제놀림주맙(genolimzumab, CBT-501), AK 104, 또는 GLS-010, 또는 이들의 유도체인, 방법.
  68. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 PD-L1/L2 결합제인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 PD-L1/L2 결합제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원-결합 단편인, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 PD-L1/L2 결합제는 더발루맙(durvalumab), 아테졸리주맙atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), BGB-A333, SHR-1316, FAZ-053, CK-301, 또는 PD-L1 밀라몰리큘(millamolecule) 또는 이들의 유도체인, 방법.
  71. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 결합제는 서열번호 13을 포함하는 중쇄 및 서열번호 14를 포함하는 경쇄를 포함하는 항PD-1 항체인, 방법.
  72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 약 500 mg 또는 1000 mg의 투여량으로 주기적으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 약 500 mg의 투여량으로 주기적으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 3주마다 1회씩 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  75. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 사이클 동안 투여되는, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 3, 4, 또는 5회의 사이클 동안 투여되는, 방법.
  77. 제72항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 약 1000 mg의 투여량으로 주기적으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  78. 제72항 또는 제77항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 6주 또는 그 이상마다 1회씩 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 6주마다 1회씩 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  80. 제78항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 3, 4, 또는 5회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여되는, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 3, 4, 또는 5회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주마다 1회씩 투여되는, 방법.
  82. 제80항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 3회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여되는, 방법.
  83. 제80항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 4회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여되는, 방법.
  84. 제80항에 있어서, 상기 PD-1 억제제는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 5회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여되는, 방법.
  85. 제82항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 1000 mg의 상기 제2 투여량은 6주마다 1회씩 투여되는, 방법.
  86. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제인, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 CTLA-4 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 독소(toxin)이거나 CTLA-4 결합제인, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 CTLA-4 억제제는 CTLA-4 결합제인, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 CTLA-4 결합제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원-결합 단편인, 방법.
  90. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 LAG-3 억제제인, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 LAG-3 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 독소(toxin)이거나 LAG-3 결합제인, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 LAG-3 억제제는 LAG-3 결합제인, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 LAG-3 결합제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편인, 방법.
  94. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 TIGIT 억제제인, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 TIGIT 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 독소(toxin)이거나 TIGIT 결합제인, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 TIGIT 억제제는 TIGIT 결합제인, 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 TIGIT 결합제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원-결합 단편인, 방법.
  98. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 IDO 억제제인, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 IDO 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 독소(toxin)이거나 IDO 결합제인, 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 IDO 억제제는 소분자인, 방법.
  101. 제99항에 있어서, 상기 IDO 억제제는 IDO 결합제이고, 선택적으로는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편인 IDO 결합제인, 방법.
  102. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 CSF1R 억제제인, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 CSF1R 억제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 독소(toxin)이거나 IDO 결합제인, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 CSF1R 억제제는 소분자인, 방법.
  105. 제103항에 있어서, 상기 CSF1R 억제제는 CSF1R 결합제이고, 선택적으로는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원 결합 단편인 CSF1R 결합제인, 방법.
  106. 제60항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제 중 적어도 2종을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  107. 제106항에 있어서, 제3 관문 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서, 상기 대상체는 PD-1 억제제 및 LAG-3 억제제인 제제의 각각으로 치료를 받아, 상기 대상체가 3종 모두로 치료를 받게 되는, 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 대상체가 CTLA-4 억제제로 치료를 받게되어, 상기 대상체가 4종 모두로 치료를 받게되는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 폴리 (ADP-리보오스) 폴리머라제(PARP)를 억제하는 제제를 추가로 투여받은 적이 있거나 투여받게 되는, 방법.
  111. 제110항에 있어서, PARP를 억제하는 상기 제제는 소분자, 핵산, 폴리펩티드(예: 항체), 탄수화물, 지질, 금속, 또는 독소(toxin)인, 방법.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, PARP를 억제하는 상기 제제는, ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립(fluzoparib, SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 단클론 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립(niraparib) (ZEJULA) (MK-4827), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립(olaparib) (AZD2281), ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립(rucaparib) (RUBRACA) (AG-014699, PF-01367338), SBP 101, SC 101914, 심미파립(Simmiparib), 텔라조파립(talazoparib) (BMN-673), 벨리파립(veliparib) (ABT-888), WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-다이하이드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올, 및 이들의 염 또는 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 PD-1 억제제, 및 PARP를 억제하는 제제인 제제의 각각으로 치료를 받아, 상기 대상체가 3종 모두로 치료를 받게 되는, 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 대상체가 LAG-3 억제제로 치료를 받게되어, 상기 대상체가 4종 모두로 치료를 받게되는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  115. 제60항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 상기 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량인, 방법.
  116. 제60항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 상기 치료 유효량은 약 300 mg의 고정 투여량인, 방법.
  117. 제60항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 상기 치료 유효량은 약 500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  118. 제60항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 상기 치료 유효량은 약 900 mg의 고정 투여량인, 방법.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 PD-1 억제제를 사용하는 치료에 대해 내성이 있는, 방법.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 PD-1 억제제를 사용하는 치료에 대해 불응성인, 방법.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 PD-1 억제제를 사용하는 치료에 대해 상기 대상체를 민감화시키는, 방법.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 기능소실 면역 세포(exhausted immune cell)를 포함하는, 방법.
  123. 제122항에 있어서, 상기 기능소실 면역 세포는 기능소실 T 세포인, 방법.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하나 이상의 상이한 암 치료법으로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  126. 제125항에 있어서, 상기 대상체는 수술, 방사선요법, 화학요법 또는 면역요법 중 하나 이상으로 이전에 치료받은 적인 있는, 방법.
  127. 제125항 또는 제126항에 있어서, 상기 대상체는 세포독성 요법으로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  128. 제125항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 화학요법으로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 또 다른 치료제 또는 치료약을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 방법은 수술, 방사선요법, 화학요법, 면역요법, 항혈관형성 제제, 또는 항염제 중 하나 이상을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  131. 제129항에 있어서, 상기 방법은 화학요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  132. 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 TIM-3 결합제인, 방법.
  133. 제132항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 항체, 항체 접합체, 또는 이들의 항원-결합 단편인, 방법.
  134. 제133항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 항체인, 방법.
  135. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 21, 22 또는 23에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법. 　
  136. 제135항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 21, 22 또는 23의 서열을 갖는 2개 또는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법. 　
  137. 제132항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 24, 25 또는 26에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 방법.
  138. 제137항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 24, 25, 또는 26의 서열을 갖는 2개 또는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법. 　
  139. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 21, 22, 또는 23으로부터 선택된 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열번호 24, 25 또는 26으로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  140. 제139항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 21, 22, 또는 23의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열번호 24, 25, 또는 26의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  141. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는
    서열번호 1 또는 서열번호 7에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인; 및/또는
    서열번호 2 또는 서열번호 8에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  142. 제141항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 1 또는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인; 및 서열번호 2 또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  143. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 3에 대해 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  144. 제132항 내지 제134항 및 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 4에 대해 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  145. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 서열번호 3을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및 서열번호 4를 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법. 　
  146. 제132항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 10 mg/kg인 양으로 투여되거나; 약 100 mg의 고정 투여량; 약 200 mg의 고정 투여량; 약 300 mg의 고정 투여량; 약 400 mg의 고정 투여량; 약 500 mg의 고정 투여량; 약 600 mg의 고정 투여량; 약 700 mg의 고정 투여량; 약 800 mg의 고정 투여량; 약 900 mg의 고정 투여량; 약 1000 mg의 고정 투여량; 약 1100 mg의 고정 투여량; 약 1200 mg의 고정 투여량; 약 1300 mg의 고정 투여량; 약 1400 mg의 고정 투여량; 또는 약 1500 mg의 고정 투여량에 근사한 양으로 투여되는, 방법.
  147. 제146항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 약 100 mg의 고정 투여량; 약 200 mg의 고정 투여량; 약 300 mg의 고정 투여량; 약 400 mg의 고정 투여량; 약 500 mg의 고정 투여량; 약 600 mg의 고정 투여량; 약 700 mg의 고정 투여량; 약 800 mg의 고정 투여량; 또는 약 900 mg의 고정 투여량인 양으로 투여되는, 방법.
  148. 제146항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회씩 투여되는, 방법.
  149. 제132항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIM-3 결합제는 3주마다 1회씩 투여되는, 방법.
  150. 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 정맥내 투여되는, 방법.
  151. 제150항에 있어서, 상기 제제는 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  152. 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
    치료를 요하는 환자에게 항T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(TIM-3) 항체의 치료 유효량을 임상적 이익을 달성하기에 충분한 기간 동안 하나의 투여 간격으로 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 항체는 서열번호 21, 22, 또는 23의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 중쇄; 및/또는서열번호 24, 25, 또는 26의 서열을 갖는 3개의 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  153. 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
    치료를 요하는 환자에게 항T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(TIM-3) 항체의 치료 유효량을 임상적 이익을 달성하기에 충분한 기간 동안 하나의 투여 간격으로 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 항TIM-3 항체는 서열번호 1 또는 서열번호 7을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 2 또는 서열번호 8을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법.
  154. 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
    치료를 요하는 환자에게 항T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(TIM-3) 항체의 치료 유효량을 임상적 이익을 달성하기에 충분한 기간 동안 하나의 투여 간격으로 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 항TIM-3 항체는 서열번호 3을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 및 서열번호 4를 포함하는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  155. 제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상적 이익은 안정 병변("SD"), 부분 반응("PR") 및/또는 완전 반응("CR")인, 방법.
  156. 제152항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PR 또는 CR은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 결정되는, 방법.
  157. 제152항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 POLE(DNA 폴리메라제 엡실론) 또는 POLD(DNA 폴리메라제 델타) 돌연변이와 관련이 있는 암을 갖는, 방법.
  158. 제157항에 있어서, 상기 POLE 또는 POLD 돌연변이는 엑소뉴클레아제 도메인(exonuclease domain)에 있는 것인, 방법.
  159. 제157항 또는 제158항에 있어서, 상기 POLE 또는 POLD 돌연변이는 생식계열 돌연변이(germline mutation)인, 방법.
  160. 제157항 또는 제159항에 있어서, 상기 POLE 또는 POLD 돌연변이는 산발성 돌연변이(sporadic mutation)인, 방법.
  161. 제157항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 먼저 상기 POLE 또는 POLD 돌연변이를 동반하는 암을 가진 환자를 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  162. 제161항에 있어서, 상기 POLE 또는 POLD 돌연변이는 시퀀싱을 사용해 식별되는, 방법.
  163. 제152항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 현미부수체 불안정성을 동반하는 암을 갖는, 방법.
  164. 제163항에 있어서, 상기 환자는 MSI-H 암을 갖는, 방법.
  165. 제164항에 있어서, 상기 암은 POLE 또는 POLD에서 돌연변이를 포함하는 MSI-H 암이고, 선택적으로는 POLE 또는 POLD에서 돌연변이를 포함하는 MSI-H 비-자궁내막암인, 방법.
  166. 제164항에 있어서, 상기 환자는 MSI-L 암을 갖는, 방법.
  167. 제152항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 현미부수체 안정성(MSS) 암을 갖는, 방법.
  168. 제152항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 고형 종양을 갖는, 방법.
  169. 제168항에 있어서, 상기 환자는 진행된 병기의 고형 종양을 갖는, 방법.
  170. 제168항에 있어서, 상기 환자는 전이성 고형 종양을 갖는, 방법.
  171. 제152항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 두경부암, 폐암, 신암, 방광암, 흑색종, 머켈 세포 암종, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 자궁암, 자궁내막암, 난소암, 난관암, 유방암, 전립선암, 타액샘암, 흉선종, 부신피질 암종, 식도암, 위암, 결장암, 충수암, 요로 상피세포암, 편평세포 암종, 연조직 육종, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 신경아 세포종, CNS 종양, 확산 내재성 뇌교종(DIPG), 유잉 육종, 배아형 횡문근육종(ERS), 골육종, 또는 빌름스 종양으로부터 선택된 암을 갖는, 방법.
  172. 제152항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 상동성 재조합 복구 결핍/상동성 복구 결핍("HRD")을 갖는, 방법.
  173. 제171항에 있어서, 상기 환자는 자궁경부암을 갖는, 방법.
  174. 제173항에 있어서, 상기 환자는 현미부수체 불안정성을 동반하는 자궁내막암을 갖는, 방법.
  175. 제173항에 있어서, 상기 환자는 MSI-H 자궁내막암을 갖는, 방법.
  176. 제173항에 있어서, 상기 환자는 MSS/MSI-L 자궁내막암을 갖는, 방법.
  177. 제171항에 있어서, 상기 환자는 유방암을 갖는, 방법.
  178. 제177항에 있어서, 상기 환자는 삼중 음성 유방암(TNBC)을 갖는, 방법.
  179. 제171항에 있어서, 상기 환자는 난소암을 갖는, 방법.
  180. 제179항에 있어서, 상기 난소암은 상피 난소암인, 방법.
  181. 제171항에 있어서, 상기 환자는 폐암을 갖는, 방법.
  182. 제181항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
  183. 제171항에 있어서, 상기 환자는 흑색종을 갖는, 방법.
  184. 제171항에 있어서, 상기 환자는 결장암을 갖는, 방법.
  185. 제171항에 있어서, 상기 환자는 편평세포 암종을 갖는, 방법.
  186. 제185항에 있어서, 상기 편평세포 암종은 항문의 편평세포 암종, 음경의 편평세포 암종, 자궁의 편평세포 암종, 질의 편평세포 암종, 또는 외음부의 편평세포 암종인, 방법.
  187. 제171항에 있어서, 상기 환자는 연조직 육종을 갖는, 방법.
  188. 제187항에 있어서, 상기 환자는 평활근 육종을 갖는, 방법.
  189. 제152항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 혈액암을 갖는, 방법.
  190. 제189항에 있어서, 상기 혈액암은 DLBCL, HL, NHL, FL, AML, ALL, 또는 MM인, 방법.
  191. 제152항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 암 치료법으로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  192. 제152항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 하나 이상의 상이한 암 치료법으로 이전에 치료받은 적이 있는, 방법.
  193. 제192항에 있어서, 상기 하나 이상의 상이한 암 치료법은 수술, 방사선요법, 화학요법 또는 면역요법을 포함하는, 방법.
  194. 제152항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1, 3 또는 10 mg/kg인, 방법.
  195. 제152항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 100 내지 1500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  196. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량; 약 200 mg의 고정 투여량; 약 300 mg의 고정 투여량; 약 400 mg의 고정 투여량; 약 500 mg의 고정 투여량; 약 600 mg의 고정 투여량; 약 700 mg의 고정 투여량; 약 800 mg의 고정 투여량; 약 900 mg의 고정 투여량; 약 1000 mg의 고정 투여량; 약 1100 mg의 고정 투여량; 약 1200 mg의 고정 투여량; 약 1300 mg의 고정 투여량; 약 1400 mg의 고정 투여량; 또는 약 1500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  197. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 100 내지 500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  198. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1000 내지 1500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  199. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량인, 방법.
  200. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 200 mg의 고정 투여량인, 방법.
  201. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 300 mg의 고정 투여량인, 방법.
  202. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  203. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 900 mg의 고정 투여량인, 방법.
  204. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1000 mg의 고정 투여량인, 방법.
  205. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1100 mg의 고정 투여량인, 방법.
  206. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1200 mg의 고정 투여량인, 방법.
  207. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1300 mg의 고정 투여량인, 방법.
  208. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1400 mg의 고정 투여량인, 방법.
  209. 제195항에 있어서, 상기 치료 유효량은 약 1500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  210. 제152항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체는 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 또는 6주마다 1회의 투여 간격으로 투여되는, 방법.
  211. 제210항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체는 2주마다 1회의 투여 간격으로 투여되는, 방법.
  212. 제210항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체는 3주마다 1회의 투여 간격으로 투여되는, 방법.
  213. 제212항에 있어서, 약 100 mg의 항TIM-3 항체가 투여되는, 방법.
  214. 제212항에 있어서, 약 300 mg의 항TIM-3 항체가 투여되는, 방법.
  215. 제212항에 있어서, 약 500 mg의 항TIM-3 항체가 투여되는, 방법.
  216. 제212항에 있어서, 약 900 mg의 항TIM-3 항체가 투여되는, 방법.
  217. 제152항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체는 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20주의 기간 동안 투여되는, 방법.
  218. 제152항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체는 정맥내 투여되는, 방법.
  219. 제218항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체는 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  220. 제152항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체는 추가 요법과 함께 투여되는, 방법.
  221. 제220항에 있어서, 상기 추가 요법은 수술, 방사선요법, 화학요법 또는 면역요법인, 방법.
  222. 제220항에 있어서, 상기 추가 요법은 PARP 억제제를 사용하는 치료인, 방법.
  223. 제222항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 또는 벨리파립인, 방법.
  224. 제220항에 있어서, 상기 추가 요법은 항PD-1 항체를 사용하는 치료를 포함하는, 방법.
  225. 제224항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 TSR-042, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PD-1VR 또는 PD-1FL이거나 이를 포함하는, 방법.
  226. 제224항 또는 제225항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 TSR-042이거나 이를 포함하는, 방법.
  227. 제224항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 서열번호 13을 포함하는 중쇄 및 서열번호 14를 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
  228. 제224항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 약 100 내지 1000 mg의 투여량으로 상기 환자에게 주기적으로 투여되는, 방법.
  229. 제228항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 약 500 mg의 투여량으로 상기 환자에게 주기적으로 투여되는, 방법.
  230. 제229항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 3주마다 1회씩 상기 환자에게 투여되는, 방법.
  231. 제229항 또는 제230항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 2~6 사이클 동안 투여되는, 방법.
  232. 제231항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 3 사이클 동안 투여되는, 방법.
  233. 제231항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 4 사이클 동안 투여되는, 방법.
  234. 제231항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 5 사이클 동안 투여되는, 방법.
  235. 제228항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 약 1000 mg의 투여량으로 상기 환자에게 주기적으로 투여되는, 방법.
  236. 제235항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 6주 또는 그 이상마다 1회씩 상기 환자에게 투여되는, 방법.
  237. 제228항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 3, 4, 또는 5회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여되는, 방법.
  238. 제237항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 3회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여되는, 방법.
  239. 제237항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 4회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여되는, 방법.
  240. 제237항에 있어서, 상기 항PD-1 항체는 약 500 mg의 제1 투여량으로 3주마다 1회씩 5회의 사이클 동안 투여되고, 이어서 약 1000 mg의 제2 투여량이 6주 또는 그 이상마다 1회씩 투여되는, 방법.
  241. 제237항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, 1000 mg의 상기 제2 투여량은 6주마다 1회씩 투여되는, 방법.
  242. 제237항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체의 상기 치료 유효량은 약 100 mg의 고정 투여량인, 방법.
  243. 제237항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체의 상기 치료 유효량은 약 300 mg의 고정 투여량인, 방법.
  244. 제237항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체의 상기 치료 유효량은 약 500 mg의 고정 투여량인, 방법.
  245. 제237항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항TIM-3 항체의 상기 치료 유효량은 약 900 mg의 고정 투여량인, 방법.
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