JP6977236B2 - ジアザ−ベンゾフルオランテン化合物の塩の型及び結晶形 - Google Patents
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Description
装置:Bruker D8 ADVANCE X線回折装置、ターゲット:Cu:K− Alpha、波長λ=1.54179Å、管電圧Voltage: 40 kV、管電流Current: 40 mA、走査範囲:4 〜40°、サンプル回転速度:15 rpm、走査速度:10°/分。
参考例1 化合物1の調製
化合物1(15.00g、41.61mmol、1.00Eq.)を500mLの三つ口フラスコの中に入れて、150mLの酢酸エチルと15mLのジクロロメタンを加えて、反応システムを窒素ガスで3回置換した。そして、反応液に1N HCl/EA(60mL)を滴加し、反応温度25℃にて30分間撹拌した後、現れた大量な白色固体を濾過した。濾過ケークを50mLの酢酸エチルで一回洗浄した後、濾過ケークを乾燥して白色製品(15.00 g、37.79 mmol、90.82%)が得られた。
約50mgの式(I)で示される化合物をメタノール(1.5mL )に入れて、懸濁液を40℃にて3日間撹拌した。残る固体物を離心分離させて(10min at 14,000rpm)、40℃真空乾燥機の中で一晩乾燥し、A結晶形が得られた。
メタノールの代わりにアセトンを使用すること以外、A結晶形の調製方法を参照してB結晶形を調製し、B結晶形が得られた。
化合物1(1.00g、2.77mmol、1.00eq.)を100mLの三つ口フラスコの中に加えると同時に、15mLのエタノールを入れて、反応システムを窒素ガスで3回置換した。そして、反応液にリン酸(319.36 mg、2.77mmol、1.00eq.)を滴加し、反応温度を60℃までに上げ、60℃にて30分間撹拌した後、大量な白色固体が現れた。加熱を停止させて、内温が20〜30℃までに低下した時に、濾過し、濾過ケークを20mLのエタノールで一回洗浄した後、濾過ケークを乾燥して、白色製品(1.20g,2.61 mmol, 94.30%)が得られた。
約30mgの式(III)で示される化合物をエタノール(0.5mL)に入れ、40℃にて3日間撹拌した。残った化合物を離心分離させて(10 min at 14,000 rpm)、40℃の真空乾燥機の中で一晩乾燥して、D結晶形の乾燥固体が得られた。
化合物1(1.00g、2.77mmol、1.00eq.)を100mLの三つ口フラスコに入れ、15mLの酢酸エチルと3mLのジクロロメタンを加えて、反応システムを窒素ガスで3回置換した。そして、反応液に1mL水で希釈された硫酸(272.10 mg、2.77mmol、1.00eq.)を滴加し、反応温度25℃にて30分間撹拌した後、現れた大量な白色固体を濾過した。濾過ケークを10mLの酢酸エチルで一回洗浄した後、濾過ケークを乾燥して、白色製品(1.10 g、2.40 mmol、86.61%)が得られた。
約30mgの式(IV)で示される化合物を溶媒IPA:H2O=1:9(0.5 mL)に加え、40℃にて3日間撹拌した。残留の化合物を離心分離させ(10 min at 14,000 rpm)、40℃の真空乾燥機の中で一晩乾燥して、E結晶形の乾燥した固体が得られた。
溶媒IPA:H2O=1:9の代わりにエタノールを使用すること以外、E結晶形の調製方法を参照してF結晶形を調製した。
化合物1(1.00g、2.77mmol、1.00eq.)を100mLの三つ口フラスコの中に入れ、15mLの酢酸エチルと3mLのジクロロメタンを加えて、反応システムを窒素ガスで3回置換した。そして、反応液に1mL水で希釈された硫酸(135.84mg、1.39mmol、0.50eq.)を滴加し、反応温度が25℃にて30分間撹拌した後、現れた大量な白色固体を濾過した。濾過ケークを10mL酢酸エチルで一回洗浄した後、濾過ケークを乾燥して、白色製品(500.00mg、1.09mmol、39.37%)が得られた。
約30mgの式(V)で示される化合物を溶媒(0.5mL)に加え、40℃にて3日間撹拌した。残留の固体化合物を離心分離させ(10 min at 14,000 rpm)、40℃の真空乾燥機の中で一晩乾燥し、G結晶形の乾燥した固体が得られた。
溶媒IPA:H2O=1:9の代わりにEtOAcを使用すること以外、G結晶形の調製方法を参照してH結晶形を調製した。
蛍光偏光法によりAMP/GMPの生成を検出することで、PDE1Aの酵素活性を測定し、反応原理は、AlexaFluor633で標識されたAMP/GMPが、AMP/GMPの代わりに抗体と結合することである。
反応緩衝液:10mM Tris−HCl、pH7.5、5mM塩化マグネシウム、0.01%のBrij35、1mM DTT及び1%DMSO
酵素基質:1MのcAMP又はcGMP(Ca2+−カルモジュリンをPDE1Aの補因子とする)
検出試薬:Transcreener (登録商標)AMP2/GMP2抗体、AMP2/GMP2 AlexaFluor633マーカー
1.新たに調製した反応緩衝液で、検出対象のヒト由来酵素(SignalChemから購入)及び基質を希釈した。
2.濃度3pMの酵素溶液を、反応プレートのウェルに加えた。
3.Echo550を用いて、化合物が100%DMSOに溶解された溶液を所望の濃度に応じて、酵素溶液を有するマイクロウェルプレートに加え、室温下で10分間培養した。
4.基質溶液を、酵素及び化合物溶液を有するマイクロウェルプレートに加えて、反応を開始させた。
5.室温下で、1時間培養し、同時にマイクロウェルプレートを振動させた。
6.検出用混合物(マーカー及び抗体が入った反応停止液)を加えて、酵素反応を停止させ、90分間培養し、同時にマイクロウェルプレートを振動させた。
7.装置EnVision (PerkinElmer)、Cy5 FP Ex FP 620,Em S−pol 688/P−pol 688,FP mirror D658fp/D688で検出し、Ex/Em 620/688を用いて蛍光偏光度を測定した。
エクセル表において、DMSOをネガティブコントロールとして、AMP/GMP標準曲線からFP信号に対応する酵素活性を見つけて、生成物の濃度(nM)に変換した。GraphPad Prismを用いて分析し、IC50を算出した。
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