KR20180079451A - 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제 - Google Patents

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신-산 마이클 수
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아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
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Abstract

피루베이트 키나아제를 활성화시키는 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.

Description

치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제 {PYRUVATE KINASE ACTIVATORS FOR USE IN THERAPY}
본원은 U.S.S.N. 61/482,171 (2011년 5월 3일 출원)로부터 우선권을 주장하고, 이것은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
피루베이트 키나아제 결핍 (PKD)은 PKLR 유전자의 상염색체 열성 돌연변이에 기인한 인간의 적혈구에서 가장 흔한 효소 결함 중의 하나이다 (Zanella, A., 등, Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25). 또한, 그것은 주된 글리콜 경로에서 가장 빈번한 효소 돌연변이이고, 헥소스 모노포스페이트 션트의 글루코오스-6 포스페이트 데하이드로게나제 (G6PD) 결핍에 대해서는 단지 2번째로 빈번한 효소 돌연변이이다 (Kedar, P., 등, Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62).
인간 적혈구는 이들이 성숙한 경우에 무핵이라는 점에서 독특하다. 미성숙한 적혈구는 핵을 갖지만, 망상적혈구를 순환시키기 전 초기 적혈구생성 동안 이들은 산소-운반 헤모글로빈을 위한 공간을 만들기 위해 핵뿐만 아니라 다른 소기관 예컨대 미토콘드리아, 내형질 망, 및 골지체를 밀어낸다. 미토콘드리아의 결핍으로 인해, 성숙한 적혈구는 다른 정상 분화된 세포가 하는 것처럼 아데노신 삼인산 (ATP)을 경제적으로 합성하기 위해 이들이 수송한 어떠한 산소도 이용하지 않는다. 대신에, 적혈구는, 이들이 혈관을 통해 진행하므로 세포막 온전성 및 유연성을 유지하기 위하여, 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드 (NAD+)를 순환시키고, ATPase-의존적 K+/Na+ 및 Ca2 + 펌프를 가동시키는데 주로 사용되는 필수적인 에너지 공급원인 ATP를 만드는 무산소성 당분해에 전적으로 의존한다. PKD 장애에서, 2 주요 독특한 대사 이상은 ATP 고갈, 및 상류 당분해 중간체의 축적과 일치된 2,3-디포스포글리세레이트의 수반되는 증가이다. 또한, 감소된 ATP 및 피루베이트 수준의 결과 중 하나는, 당분해에 추가 사용을 위한, 락테이트 데하이드로게나제를 통한 NAD+를 재생시키는데 불능을 야기하는 락테이트 수준의 저하이다. ATP의 부족은 적혈구막을 가로질러 양이온 구배를 파괴하여 칼륨 및 물의 손실을 유발하고, 이것은 세포 탈수, 수축, 및 톱니형 변형을 유발하고, 적혈구 (RBC)의 조기 파괴 및 줄어든 수명을 야기한다. 그와 같은 불량성 RBC는 비장에서 파괴되고, 비장에서의 과도한 용혈 속도는 용혈성 빈혈의 발현을 야기한다. PKD가 순환하는 RBC의 전체 반감기를 효과적으로 단축시키기 위해 비장에서 새로 성숙한 RBC를 봉쇄하는 정확한 기전은 아직 분명하지 않지만, 최근 연구에서는, 대사 조절장애가 세포 생존뿐만 아니라 비효과적인 적혈구생성을 야기하는 성숙 과정에도 영향을 미침을 시사한다 (Aizawa, S. 등, Exp Hematol 2005, 33 (11), 1292-8).
피루베이트 키나아제는 포스포에놀피루베이트 (PEP)로부터 ADP로 포스포릴 그룹의 이동을 촉매하여, 1 분자의 피루베이트 및 1 분자의 ATP를 산출한다. 효소는 촉매작용을 가동시키는데 Mg2 + 및 K+ 양이온에 대한 절대 요건을 갖는다. PK는 그것이 생리적 조건 하에 본질적으로 비가역적 반응이기 때문에 당분해에서 마지막 중대한 단계에서 기능한다. 글루코오스의 피루베이트로의 대사로부터 2 ATP 분자 중의 하나를 합성하는 그 역할 이외에, 피루베이트 키나아제는 또한 중요한 세포 대사 조절물질이다. 그것은 하류-당분해에서 탄소 유출입량을 조절하여, 건강한 세포 대사를 유지하는데 있어서 공급물 생체합성 공정, 예컨대 그 중에서도 펜토스-포스페이트 경로에 주요 대사물 중간체를 제공한다. 이들의 중대한 기능으로 인해, 피루베이트 키나아제는 유전자 발현 및 효소 알로스테르 수준 둘 모두에서 엄중히 조절된다. 포유동물에서, 완전히 활성화된 피루베이트 키나아제는 사량체 효소로서 존재한다. 4 상이한 동질효소 (M1, M2, L 및 R)는 2 분리된 유전자로부터 발현된다. 적혈구-특이적 동질효소 PKR은 염색체 1q21에 위치한 PKLR 유전자 ("L 유전자")로부터 발현된다. 이러한 동일한 유전자는 또한 PKL 동질효소를 인코딩하고, 이것은 간에서 현저히 발현된다. PKLR은 엑손 1 및 엑손 2를 포함하는 12 엑손들로 이루어지며, 엑손 1은 적혈구-특이적인 반면에 엑손 2는 간-특이적이다. 2 다른 포유동물 동질효소 PKM1 및 PKM2는, hnRNP 단백질로 조절되는 대안적인 스플라이싱 이벤트에 의해 PKM 유전자 ("M 유전자")로부터 생산된다. PKM2 동질효소는 태아 조직 및 성인 증식 세포 예컨대 암 세포에서 발현된다. PKR 및 PKM2 둘 모두는 사실상 전적모세포에서 발현된다. 그러나, 적혈구 분화 및 성숙 시, PKM2는 발현에서 점차 감소되고 성숙한 적혈구에서 PKR에 의해 계속해서 대체된다.
임상적으로, 유전적 PKR 결핍 장애는 비-구상적혈구 용혈성 빈혈로서 발현된다. 이러한 장애의 임상 중증도는 완전히-보상된 용혈에서 관찰가능한 증상이 없는 것부터 초기 발달에서 또는 생리적 스트레스 또는 심각한 감염 동안 만성 수혈 및/또는 비장절제를 필요로 하는 잠재적으로 치명적인 심각한 빈혈까지에 이른다. 역설적으로 증대된 산소-수송 능력으로 인해 무증상인 대부분의 감염된 개인은 임의의 치료를 필요로 하지 않는다. 그러나, 가장 심각한 사례 중 일부이며, 한편 백만명당 51명의 추정 유병률을 갖는 인구 면에서 매우 드문 사례의 경우 (Beutler, E. Blood 2000, 95 (11), 3585-8), 완화 치료 이외에 이들 환자에게 이용가능한 질환-변형 치료가 존재하지 않는다 (Tavazzi, D. 등, Pediatr Ann 2008, 37 (5), 303-10). 이들 유전적 비-구상적혈구 용혈성 빈혈 (HNSHA) 환자에게는 명백히 충족되지 않은 의료 필요성이 존재한다.
PKR에서 이질적 유전자 돌연변이는 그 촉매 활성의 조절곤란을 야기한다. PKR의 초기 클로닝, 및 HNSHA 환자와 연관된 단일 점 돌연변이 Thr384>Met의 보고 이후로 (Kanno, H. 등, Proc Natl Acad Sci U S A 1991, 88 (18), 8218-21), 지금까지 전세계적으로 보고된 이러한 질환과 연관된 거의 200건의 보고된 상이한 돌연변이가 존재한다 (Zanella, A. 등, Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25; Kedar, P., 등, Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62; Fermo, E. 등, Br J Haematol 2005, 129 (6), 839-46; Pissard, S. 등, Br J Haematol 2006, 133 (6), 683-9). 이들 돌연변이가 결실 및 전사 또는 번역 이상을 포함하는 다양한 범위의 유전 병변을 나타내더라도, 단연코 가장 흔한 유형은, 한 방향 또는 또 하나의 방향이 PKR의 최적의 촉매 기능에 구조적으로 중요한 도메인 내의 보존된 잔기에 영향을 미치는 코딩 영역에서의 미스센스 돌연변이이다. 돌연변이 유행의 패턴은 특이적 인종 배경에 대하여 일방적으로 분포된 것으로 보인다. 예를 들면, 북미 및 유럽 환자에 대해 보고된 가장 빈번한 코돈 치환은 Arg486>Trp 및 Arg510>Gln인 것으로 나타났으며, 한편 돌연변이 Arg479>His, Arg490>Trp 및 Asp331>Gly는 아시아 환자에게서 더 자주 발견되었다 (Kedar, P., 등, Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62).
본 발명은 필요로 하는 적혈구 (RBC)의 수명을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 방법은 혈액을, 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 염 및 담체를 포함하는 조성물; 또는 (3) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 필요로 하는 혈액에서 2,3-디포스포글리세레이트 수준을 조절하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 혈액을, 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 염 및 담체를 포함하는 조성물; 또는 (3) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 선천성 비-구상적혈구 용혈성 빈혈을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 겸상 세포 빈혈을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 용혈성 빈혈을 치료하는 방법 (예를 들면, 포스포글리세레이트 키나아제 결핍에 의해 야기된 만성 용혈성 빈혈, Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3):206)을 제공하고, 상기 방법은 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 지중해빈혈 (예를 들면, 베타-지중해빈혈), 선천성 구상적혈구증, 선천성 타원적혈구증, 무베타지방단백혈증 (또는 바센-코르츠바이크 증후군), 발작성 야행성 혈색소뇨증, 후천성 용혈성 빈혈 (예를 들면, 선천적 빈혈 (예를 들면, 효소병증)), 또는 만성 질환의 빈혈을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로, 증가된 2,3-디포스포글리세레이트 수준 (예를 들면, 간 질환 (Am J Gastroenterol, 1987;82(12):1283) 및 파킨슨병 (J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952)과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 야생형과 비교하여 더 낮은 활성을 갖는 PKR 돌연변이체의 활성제이고, 따라서 본 발명의 방법에 유용하다. PKR에서 그와 같은 돌연변이는 효소 활성 (촉매 효율), 조절 특성 (푸룩토오스 비스포스페이트 (FBP)/ATP에 의한 조절), 및/또는 효소의 열안정성에 영향을 미칠 수 있다. 그와 같은 돌연변이의 예는 Valentini 등, JBC 2002에서 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 화합물에 의해 활성화된 돌연변이체의 일부 예는 G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q, 및 R490W를 포함한다. 이론에 구석되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 FBP 비-반응 PKR 돌연변이체를 활성화시키고, 감소된 안정성을 갖는 돌연변이체에 대한 열안정성을 회복시키거나, 손상된 돌연변이체에 대한 촉매 효율을 회복시켜서 PKR 돌연변이체의 활성에 영향을 미친다. PKR 돌연변이체에 대항하는 본 화합물의 활성화 활성은 실시예 1에서 기재된 방법에 따라 시험될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 야생형 PKR의 활성제이다.
구현예에서, 적혈구의 수명을 증가시키기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 약제학적 조성물은 직접적으로 전혈 또는 충전 세포에 체외로 부가되거나 대상체 (예를 들면, 환자)에 직접적으로 (예를 들면, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입 (에어로졸화 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다. 이론에 구석되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 RBC의 수명을 증가시키고, 따라서 혈액으로부터 2,3-DPG의 방출 속도에 충격을 주어서 보관된 혈액의 노화에 대응한다. 2,3-DPG 농도의 수준의 증가는 왼쪽으로 산소-헤모글로빈 해리 곡선의 이동을 유도하고 알로스테릭 평형을 R, 또는 산소화된 상태로 이동시키고, 따라서 2,3-DPG 결실로 인해 산소 친화도를 증가시켜서 겸상세포생성의 기저를 이루는 세포내 중합의 치료 억제를 생성하고, 이로써 더 많은 가용성 옥시-헤모글로빈을 안정시킨다. 따라서, 일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 항겸상세포생성 제제로서 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 2,3-디포스포글리세레이트를 조절하기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 약제학적 조성물은 직접적으로 전혈 또는 충전 세포에 체외로 부가되거나 대상체 (예를 들면, 환자)에 직접적으로 (예를 들면, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입 (에어로졸화 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
*
Figure pat00001
여기서:
W, X, Y 및 Z 각각은 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
D 및 D1은 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고 ;
A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
L은 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, 또는 -NRbC(O)- (여기서 R1에 대한 부착점은 좌측 편 상에 있다)이고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이들 각각은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환되고;
각각의 R3은 할로, 할로알킬, 알킬, 하이드록실 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 인접한 R3 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 Ra는 알킬, 아실, 하이드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 할로, 알킬, 알콕시 및 할로 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rc 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 Rd는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rd 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
h는 0, 1, 2이고;
g는 0, 1 또는 2이다.
도 1은 예시적인 화합물의 표를 나타낸다.
하기 설명에서 제시되거나 도면에서 설명된 구성의 세부사항 및 구성요소의 배열은 제한인 것으로 의미되지 않는다. 구현예는 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용된 어법 및 용어는 설명하기 위한 것이고 제한인 것으로 간주되지 않는다. "포함하는(including)", "포함하는(comprising)", 또는 "갖는(having)", "함유하는(containing)", "수반하는 (involving)", 및 본 명세서의 그것의 변형의 사용은 이하에서 열거된 항목 및 그의 동등물 뿐만 아니라 부가적 항목을 포함하는 것을 의미한다.
화합물
본 명세서에는 야생형 PKR 및/또는 다양한 돌연변이체 PKR 예컨대 본 명세서에서 기재된 것을 활성화시키는 화합물 및 조성물이 기재된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pat00002
여기서:
W, X, Y 및 Z 각각은 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
D 및 D1은 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
L은 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, 또는 -NRbC(O)- (여기서 R1에 대한 부착점은 좌측 편 상에 있다)이고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이들 각각은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환되고;
각각의 R3은 할로, 할로알킬, 알킬, 하이드록실 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 인접한 R3 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Ra는 알킬, 아실, 하이드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 할로, 알킬, 알콕시 및 할로 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rc 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 Rd는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rd 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
h는 0, 1, 2이고;
g는 0, 1 또는 2이다.
어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pat00003
여기서:
W, X, Y 및 Z 각각은 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
D 및 D1은 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
A는 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
L은 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, 또는 -NRbC(O)-이고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이들 각각은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환되고;
각각의 R3은 할로, 할로알킬, 알킬, 하이드록실 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 인접한 R3 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클릴을 형성하고; 각각의 Ra는 알킬, 아실, 하이드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 할로, 알킬, 알콕시 및 할로 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rc는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 Rd는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rd 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
h는 0, 1, 2이고;
g는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, h는 1이다. 일부 구현예에서, h는 2이다.
일부 구현예에서, g는 1이다. 일부 구현예에서, g는 2이다.
일부 구현예에서, h 및 g 모두는 1이다. 일부 구현예에서, h는 1이고 g는 2이다. 일부 구현예에서, g는 1 및 h는 2이다.
일부 구현예에서, W, X, Y 및 Z는 CH이다. 일부 구현예에서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이다. 일부 구현예에서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 3개는 N이다.
일부 구현예에서, W, X, Y, Z 및 이들이 부착된 탄소는 피리딜 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, W, X, Y, Z 및 이들이 부착된 탄소 원자는 피리미딜 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, W, X, Y, Z 및 이들이 부착된 탄소 원자는 피리다지닐 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, W, X 및 Y는 CH이고 Z는 N이다.
일부 구현예에서, X, Y 및 Z는 CH이고 W는 N이다.
일부 구현예에서, D는 NRb이고 D1은 결합이다. 일부 구현예에서, D는 결합이고 D1은 NRb이다. 일부 구현예에서, D 및 D1 모두는 NRb이다. 일부 구현예에서, Rb은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 구현예에서, Rb는 수소 (H)이다.
일부 구현예에서, A는 9-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 (예를 들면, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 벤족사졸릴, 피롤로피리딜, 피롤로피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 또는 벤족사졸릴)이다. 일부 구현예에서, A는 N-함유 9-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 퀴나졸리닐 (예를 들면, 8-퀴나졸리닐 또는 4-퀴나졸리닐), 임의로 치환된 퀴녹살리닐 (예를 들면, 5-퀴녹살리닐), 임의로 치환된 퀴놀리닐 (예를 들면, 4-퀴놀리닐 또는 8-퀴놀리닐), 임의로 치환된 신놀리닐 (예를 들면, 8-신놀리닐), 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴 (7-인돌릴), 임의로 치환된 벤족사졸릴 (예를 들면, 7-벤족사졸릴), 임의로 치환된 피롤로피리딜 (예를 들면, 4-피롤로피리딜), 임의로 치환된 피롤로피리미딜 (예를 들면, 4-피롤로피리미딜), 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴 (예를 들면, 7-벤즈이미다졸릴), 임의로 치환된 벤즈티아졸릴 (예를 들면, 4-벤즈티아졸릴, 2-메틸-4-벤즈티아졸릴 또는 7-벤즈티아졸릴), 또는 임의로 치환된 벤족사졸릴 (예를 들면, 4-벤족사졸릴)이다. 일부 구현예에서, A는 할로로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, A는
Figure pat00004
이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pat00005
이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure pat00006
이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pat00007
이다.
일부 구현예에서, L은 결합이다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m-이고 m은 1이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 각각의 Rc는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 Rc은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고 다른 Rc는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 Rc는 할로 (예를 들면, 플루오로)이고 하나의 Rc는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rc 모두는 할로 (예를 들면, 플루오로)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 Rc은 알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 에톡시)이고 하나의 Rc는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rc 모두는 알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 에톡시)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2개의 Rc는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필)을 형성한다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m-이고 m은 2이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 각각의 Rc는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rc은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고 각각의 다른 Rc는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2개의 Rcs는, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필)을 형성하고 각각의 다른 2개의 Rcs는 수소이다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m-이고 m은 3이다. 이들 구현예의 일부 측면에서 각각의 Rc는 수소이다.
일부 구현예에서, L은 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, L은 -O-C(O)-이다.
일부 구현예에서, L은 NRbC(O)-이고 Rb는 H이다. 일부 구현예에서, L은 NRbC(S)-이고 Rb는 H이다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-이고 m은 1이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 각각의 Rc는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 Rc은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고 하나의 Rc는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rc 모두는 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-이고 m은 2이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 각각의 Rc는 수소이다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-이고 m은 3이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 각각의 Rc는 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 n-부틸)이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 n-부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸 또는 프로필 (n-프로필 또는 i-프로필)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합, -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -O(CO)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 하나의 존재로 치환된 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 n-부틸)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 하나의 존재로 치환된 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -C(O)ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -NHC(O)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 2개의 존재로 치환된 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 n-부틸)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 2개의 존재로 치환된 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 2개의 존재로 치환된 n-프로필이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 시아노이고 다른 Rd는 -NRaRb이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra 및 Rb는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -CH2-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, S-함유 모노사이클릭 헤테로아릴, N-함유 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 N-함유 바이사이클릭 헤테로아릴)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 5-8 원 모노사이클릭 헤테로아릴 (예를 들면, 티오페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 피라질)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 피리딜 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 피리미딜 (예를 들면, 2-피리미딜 또는 5-피리미딜) 또는 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 피라지닐 (예를 들면, 2-피라지닐)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 티아졸릴 (예를 들면, 2-티아졸릴 또는 5- 티아졸릴)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 피리미딜 (예를 들면, 2-피리미딜)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 티아디아졸릴 (예를 들면, 4-티아디아졸릴)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 피롤릴 (예를 들면, 2-피롤릴)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합, -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다. 일부 구현예에서, R1은 피리딜 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜)이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 하나의 존재로 치환된 피리딜 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -OC(O)Ra이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -C(O)ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 2개의 존재로 치환된 피리딜 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 Rd는 -C(O)ORa이고 다른 Rd는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd 모두는 할로 (예를 들면, 플루오로 또는 클로로)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -CH2-이다.
일부 구현예에서, R1은 피리미딜 (예를 들면, 2-피리미딜 또는 5-피리미딜)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 하나의 존재로 치환된 피리미딜 (예를 들면, 2-피리미딜 또는 5-피리미딜)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 할로 (예를 들면, 플루오로 또는 클로로)이다.
일부 구현예에서, R1은 피라지닐 (예를 들면, 2-피라지닐)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합이다.
일부 구현예에서, R1은 티아졸릴 (예를 들면, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 하나의 존재로 치환된 티아졸릴 (예를 들면, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 티오페닐 (예를 들면, 2-티오페닐)이다. 일부 구현예에서, R1은 티오페닐이다.
일부 구현예에서, R1은 티아디아졸릴 (예를 들면, 4-티아디아졸릴)이다.
일부 구현예에서, R1은 피롤릴 (예를 들면, 2-피롤릴)이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로펜틸이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -CH2-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 아릴이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합, -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
일부 구현예에서 R1은 아릴 (예를 들면, 페닐)이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합, -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 1개의 존재로 치환된 페닐이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 오르토 치환된다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 메타 치환된다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 파라 치환된다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 할로 (예를 들면, 불소, 브롬 또는 염소)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, n-부틸 또는 n-펜틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -C(O)Ra이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -SRa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -C(O)ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 시아노이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -NRaRb이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 할로알콕시 (예를 들면, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시). 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 -OC(O)Ra이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd은 알키닐 (예를 들면, 1-헥시닐)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd는 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 n-펜틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra는 하이드록시알킬 (예를 들면, 2-하이드록실에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra 및 Rb는 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 아실 (예를 들면, 아세틸) 및 Rb는 수소이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합, -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 2개의 존재로 치환된 페닐이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd 모두는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd 모두는 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸) 및 다른 것은 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이고 다른 Rd는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd 모두는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이고 다른 Rd는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소) 및 다른 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 -ORa이고 다른 Rd는 -C(O)ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 -ORa이고 다른 Rd는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고 다른 Rd는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd 모두는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 할로 (예를 들면, 불소)이고 다른 Rd는 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd 모두는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 Rd는 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸)이고 다른 Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2개의 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2개의 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 5-7 원 헤테로사이클릴을 형성한다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2개의 Rd는, 이들이 부착된 페닐 고리와 함께, 하기 구조를 형성한다:
Figure pat00008
이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합, -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 3개의 존재로 치환된 페닐이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 3 Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2 Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이고 1 Rd는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이고, 1 Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸)이고 1 Rd는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 3 Rd는 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2 Rd는 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고 1 Rd는 하이드록실이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2 Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이고 1 Rd는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 하이드록실이고 2 Rd는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 3 Rd는 -ORa 이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 3 Rd는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합, -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 4 개의 존재로 치환된 페닐이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 1 Rd는 하이드록실이고, 1 Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고 2 Rd는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 결합, -CH2-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환 된 테트라하이드로푸라닐 (예를 들면, 2-테트라하이드로푸라닐 또는 3-테트라하이드로푸라닐)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R1은 테트라하이드로푸라닐 (예를 들면, 2-테트라하이드로푸라닐 또는 3-테트라하이드로푸라닐)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 아제티딜 (예를 들면, 3-아제티딜)이다. 일부 구현예에서, R1은 아제티딜 (예를 들면, 3-아제티딜)이다. 일부 구현예에서, R1은 Rd의 하나의 존재로 치환된 아제티딜 (예를 들면, 3-아제티딜)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Rd은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, L은 -C(O)-이다.
일부 구현예에서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 10-14 원 바이사이클릭 아릴이다. 일부 구현예에서, Rd는 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 나프틸이다. 일부 구현예에서, Rd는 나프틸이다.
일부 구현예에서, L은 결합, -(CRcRc)m-, - NRbC(O)-,-(CRcRc)m-C(O)-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-이다.
일부 구현예에서, L은 결합이고 R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R1의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 상기 구현예 및 측면 중 임의의 하나에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m- 및 R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R1의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 상기 구현예 및 측면 중 임의의 하나에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, L은 -NRbC(O)-이고 Rb는 수소이고; R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 아릴이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R1의 아릴은 상기 구현예 및 측면 중 임의의 하나에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-이고 R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R1의 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 상기 구현예 및 측면 중 임의의 하나에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, L은 -C(O)-이고 R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 아릴, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R1의 아릴, 알킬, 또는 헤테로아릴은 상기 구현예 및 측면 중 임의의 하나에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, L은 -OC(O)-이고 R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R1의 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릴은 상기 구현예 및 측면 중 임의의 하나에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, L은 -(CRcRc)m-OC(O)-이고 R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 테로사이클릴 또는 사이클로알킬이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R1의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 상기 구현예 및 측면 중 임의의 하나에서 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다.
일부 구현예에서, R3은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 구현예에서, R3는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 일부 구현예에서, R3는 할로 (예를 들면, 불소 또는 염소)이다. 일부 구현예에서, R3는 하이드록실이다. 일부 구현예에서, R3는 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸)이다.
일부 구현예에서, n은 2이다.
일부 구현예에서, 2개의 인접한 R3 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R3 모두는 -ORa이다. 일부 구현예에서, 2개의 인접한 R3 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께,
Figure pat00009
을 형성한다.
어떤 구현예에서, 화합물은 식 (II) 또는 그의 약제학적 허용가능한 염이다:
Figure pat00010
여기서 L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다.
어떤 구현예에서, A은 R2의 1 또는 2 개의 존재로 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 페닐 또는 나프틸)이고, 여기서 각각의 R2는 할로, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, -ORa, -COORc, 또는 -CONRcRc로부터 독립적으로 선택되고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다. 이들 구현예의 일부 측면에서, D 및 D1은 N이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, W, Y 및 Z 중 하나는 N이고; h는 1이고 g는 1이다.
어떤 구현예에서, A은 헤테로아릴 (예를 들면, N-함유 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 N-함유 바이사이클릭 헤테로아릴)이고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다. 일부 구현예에서, A는 5-8 원 모노사이클릭 헤테로아릴 (예를 들면, 피리딜, 피리미딜, 또는 피라질)이고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다. 일부 구현예에서, A는 5-8 원 N-함유 모노사이클릭 헤테로아릴이고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 피리딜 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 임의로 치환된 피리미딜 (예를 들면, 2-피리미딜 또는 5-피리미딜), 또는 임의로 치환된 피라질 (예를 들면, 2-피라질)이고; L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다.
일부 구현예에서, A는 R2의 하나의 존재로 치환되고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2는 할로이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2는 불소 (F)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2는 브롬 (Br)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2는 염소 (Cl)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.
일부 구현예에서, A는 R2의 2개의 존재로 치환되고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2 모두는 할로 (예를 들면, 불소 또는 불소 및 염소)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2 모두는 알킬 (예를 들면, 메틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2 모두는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 R2는 할로이고 다른 것은 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 R2는 브롬 (BR)이고 다른 것은 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 R2는 염소 (Cl)이고 다른 것은 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 하나의 R2는 불소 (F) 및 다른 것은 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, Ra은 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, R2는 -ORa이다. 이들 구현예의 일부 측면에서, 2개의 -ORa 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, A는
Figure pat00011
이고; D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pat00012
여기서:
W, X, Y 및 Z 각각은 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
D 및 D1은 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
L은 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, 또는 -C(O)NRb-이고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 Rd의 0 내지 3 개의 존재로 치환되고;
각각의 R3은 할로, 할로알킬, 알킬, 하이드록실 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 인접한 R3 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클릴을 형성하고;
각각의 Ra는 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 할로, 알킬, 알콕시 및 할로 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rc는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
각각의 Rd는 할로, 할로알킬, 알킬, 니트로, 시아노 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rd 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
h는 0, 1, 2이고;
g는 0, 1 또는 2이다. 이 구현예의 일부 측면에서, A, D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 규정된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pat00013
여기서:
W, X, Y 및 Z 각각은 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
D 및 D1은 결합 또는 NRc로부터 독립적으로 선택되고;
A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 할로, 할로알킬, 알킬, 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra는 알킬, 할로알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 알킬이고;
각각의 Rc는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
h는 0, 1, 2이고;
g는 0, 1 또는 2이다. 이 구현예의 일부 측면에서, A, D, D1, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h 및 g는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 규정된 바와 같다.
또 하나의 구현예에서, 식 (Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 식 (Ib)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pat00014
여기서 A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Z, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다.
일부 구현예에서, X, W 및 Z는 CH이다. 일부 구현예에서, X, W 및 Z 중 하나는 N이고 X, W 및 Z 중 다른 2개는 CH이다.
또 하나의 구현예에서, 식 (Ic)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 식 (Ic)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pat00015
여기서 A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Y, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다.
일부 구현예에서, X, Y 및 W는 CH이다. 일부 구현예에서, X, Y 및 W 중 하나는 N이고 X, Y 및 W 중 다른 2개는 CH이다.
또 하나의 구현예에서, 식 (Id)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 식 (Id)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pat00016
여기서 A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, Y, Z, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다.
일부 구현예에서, Y 및 Z는 CH이다. 일부 구현예에서, Y 및 Z 중 하나는 N이고 Y 및 Z 중 하나는 CH이다.
또 하나의 구현예에서, 식 (Ie)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 식 (Ie)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pat00017
여기서 A, L, R1, R3, Ra, Rb, Rc, Rd, W, X, Y, Z, m, h 및 g는 식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 구현예 또는 측면의 임의의 하나에서 상기에서 규정된 바와 같다.
어떤 구현예에서, 식 I의 예시적인 화합물은 도 1 및 실시예들에서 기재된 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 야생형과 비교하여 더 낮은 활성을 갖는 PKR 돌연변이체의 활성제이고, 따라서 본 발명의 방법에 유용하다. PKR에서 그와 같은 돌연변이는 효소 활성 (촉매 효율), 조절 특성 (푸룩토오스 비스포스페이트 (FBP)/ATP에 의한 조절), 및/또는 효소의 열안정성에 영향을 미칠 수 있다. 그와 같은 돌연변이의 예는 Valentini 등, JBC 2002에서 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 화합물에 의해 활성화된 돌연변이체의 일부 예는 G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486W, R532W, R510Q, 및 R490W를 포함한다. 이론에 구석되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 FBP 비-반응 PKR 돌연변이체를 활성화시키고, 감소된 안정성을 갖는 돌연변이체에 대한 열안정성을 회복시키거나, 손상된 돌연변이체에 대한 촉매 효율을 회복시켜서 PKR 돌연변이체의 활성에 영향을 미친다. PKR 돌연변이체에 대항하는 본 화합물의 활성화 활성은 실시예 1에서 기재된 방법에 따라 시험될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 야생형 PKR의 활성제이다.
구현예에서, 적혈구의 수명을 증가시키기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 약제학적 조성물은 직접적으로 전혈 또는 충전 세포에 체외로 부가되거나 환자에 직접적으로 (예를 들면, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입 (에어로졸화 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다. 이론에 구석되지 않고, 본 명세서에 기재된 화합물은 RBC의 수명을 증가시키고, 따라서 혈액으로부터 2,3-DPG의 방출 속도에 충격을 주어서 보관된 혈액의 노화에 대응한다. 2,3-DPG 농도의 수준의 증가는 왼쪽으로 산소-헤모글로빈 해리 곡선의 이동을 유도하고 알로스테릭 평형을 R, 또는 산소화된 상태로 이동시키고, 따라서 2,3-DPG 결실로 인해 산소 친화도를 증가시켜서 겸상세포생성의 기저를 이루는 세포내 중합의 치료 억제를 생성하고, 이로써 더 많은 가용성 옥시-헤모글로빈을 안정시킨다. 따라서, 일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 항겸상세포생성 제제로서 유용하다. 또 하나의 구현예에서, 2,3-디포스포글리세레이트를 조절하기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 약제학적 조성물은 직접적으로 전혈 또는 충전 세포에 체외로 부가되거나 대상체 (예를 들면, 환자)에 직접적으로 (예를 들면, i.p., i.v., i.m., 경구, 흡입 (에어로졸화 전달), 경피, 설하 및 다른 전달 경로에 의해) 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 PKR, 예를 들면, 야생형 (wt) 또는 돌연변이된 PKR (예를 들면, R510Q, R532W, 또는 T384W)의 활성제일 수 있다. 예시적인 화합물은 도 1에서 보여진다. 도 1에서 보여진 바와 같이, A는 1 μM에서 1 내지 100의 활성화 %를 갖는 화합물을 의미한다. B는 1 μM에서 101 내지 500의 활성화 %를 갖는 화합물을 의미한다. C는 1 μM에서 > 500의 활성화 %를 갖는 화합물의 의미한다.　
도 1에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 야생형 PKR, PKR R532W, PKR T384W, PKR G332S, PKR G364D, PKR G37E 및/또는 PKR R479H의 AC50를 또한 가질 수 있다. AA는 100 Nm 미만의 AC50을 의미하고, BB는 101 nM 내지 500 nM의 AC50을 의미하고 CC는 500 nM 초과의 AC50을 의미한다.
다른 예시적인 화합물은 국제 특허 출원 번호 PCT/US2010/040486 (예를 들면, 도 1에서), 공개 WO 2011/002817에서 발견될 수 있고, 이들은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 합성 기술을 사용하여 만들어 질 수 있다.
도식 1.
Figure pat00018
상기 도식 1은 본 명세서에 기재된 어떤 화합물의 대표적인 합성을 묘사하는 예시적인 도식이다. 설포닐 클로라이드 1은 표준 커플링 조건 하에서 아민 2와 반응하여 에스테르 3을 생산한다. 리튬 하이드록사이드를 사용하는 3의 가수분해로 카복실산 4를 산출한다. 피페라진 (5)는 표준 팔라듐 커플링 조건 하에서 적절한 브로마이드와 반응하여 7을 제공한다. 그 다음 카복실산 4는 피페라진 유도체 7로 처리되어 최종 화합물 8을 생산한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 국제 특허 출원 번호 PCT/US2010/040486, 공개 WO 2011/002817에서 개시된 절차를 사용하여 만들어 질 수 있고, 이들은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
숙련가에 의해 인정될 수 있는 바와 같이, 본 명세서의 식의 화합물을 합성하는 방법은 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 부가적으로, 다양한 합성 단계는 대안적인 서열 또는 순서로 수행되어 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호 그룹 방법론 (보호 및 탈보호)은 당해분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 하기에 기재된 것을 포함한다: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 그의 차후의 판.
본 명세서에서 제공된 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체들, 개별적인 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 그와 같은 이성질체 형태는 범위 내에 명백해 포함된다. 달리 지적되지 않으면 화합물이 입체화학을 명시하지 않으면서 구조에 의해 명명 또는 묘사되고 1 이상의 키랄 중심을 가질 때, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 제공된 화합물은 결합 회전을 제한, 예를 들면 고리 또는 이중 결합의 존재로부터 얻은 제한할 수 있는 결합 (예를 들면, 탄소-탄소 결합) 또는 치환체를 또한 함유할 수 있다. 따라서, 모든 시스 /트랜스 및 E/Z 이성질체가 명백히 포함된다.
(예를 들면 식 I의) 본 명세서에서 제공된 화합물은 1 이상의 동위원소 치환을 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, H는 임의의 동윈원소 형태로 존재할 수 있고, 이 형태는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 트리튬)를 포함하고; C는 임의의 동윈원소 형태로 존재할 수 있고, 이 형태는 12C, 13C, 및 14C를 포함하고; O는 임의의 동윈원소 형태로 존재할 수 있고, 이 형태는 16O 및 18O을 포함한다; 등. 본 명세서에서 제공된 화합물은 다중 호변체 형태로 또한 나타낼 수 있고, 그와 같은 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변체 형태를 명백히 포함하고, 단, 단일 호변체 형태만이 나타날 수 있다 (예를 들면, 고리계의 알킬화로 다중 부위에서 알킬화가 일어날 수 있고; 모든 그와 같은 반응 생성물은 명백히 포함된다). 그와 같은 화합물의 모든 그와 같은 이성질체 형태는 명백히 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 명백히 포함된다.
본 명세서에서 제공된 화합물은 화합물 자체, 뿐만 아니라 적용가능하면 그것의 염 및 그것의 전구약물을 포함한다. 염은, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물 상의 음이온과 양으로 하전된 치환체 (예를 들면, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적당한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 및 아세테이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 본 명세서에 기재된 화합물 상의 양이온과 음으로 하전된 치환체 (예를 들면, 카복실레이트) 사이에 또한 형성될 수 있다. 적당한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 전구약물의 예는 에스테르 및 다른 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함하고, 대상체에 투여시, 활성 화합물을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 제공된 화합물은 선택된 생물학적 특성, 예를 들면, 특정한 조직에 대한 표적화를 향상시키기 위해 적절한 기능성을 첨부하여 변형될 수 있다. 그와 같은 변형은 당해분야에 공지되어 있고 주어진 생물학적 칸막이 (예를 들면, 혈액, 림프성 시스템, 중추신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사에 의한 투여를 허용하고, 대사 및 배출 속도를 변경시키는 것을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 사슬일 수 있는 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들면, C1-C12 알킬은, 그룹이 1 내지 12 (포함) 탄소 원자를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. 용어 "할로알킬"은 알킬을 의미하고, 여기서 1 이상의 수소 원자는 할로에 의해 치환되고, 알킬 모이어티를 포함하고, 여기서 모든 수소는 할로에 의해 치환되었다 (예를 들면, 퍼플루오로알킬). 용어들 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 알킬 모이어티를 의미하고, 여기서 알킬 수소 원자은 아릴 그룹에 의해 치환된다. 아랄킬을 그룹을 포함하고, 여기서 하나 초과의 수소 원자는 아릴 그룹에 의해 치환되었다. "아릴알킬" 또는 "아랄킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈히드릴, 및 트리틸 그룹을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬, 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-을 의미한다.
용어 "알케닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유하고 1 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 알릴, 프로페닐, 2-부테닐, 3-헥세닐 및 3-옥테닐 그룹을 포함한다. 이중 결합 탄소의 하나는 임의로 알케닐 치환체의 부착점일 수 있다. 용어 "알키닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유하고 1 이상의 삼중결합을 갖는 것을 특징으로 하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 에티닐, 프로파르길, 및 3-헥시닐을 포함한다. 삼중결합 탄소의 하나는 임의로 알키닐 치환체의 부착점일 수 있다.
용어들 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 -NH(알킬) 및 -NH(알킬)2 라디칼 각각을 의미한다. 용어 "아랄킬아미노"는 -NH(아랄킬) 라디칼을 의미한다. 용어 알킬아미노알킬은 (알킬)NH-알킬- 라디칼을 의미하고; 용어 디알킬아미노알킬은 (알킬)2N-알킬- 라디칼을 의미한다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "머캅토"는 SH 라디칼을 의미한다. 용어 "티오알콕시"는 -S-알킬 라디칼을 의미한다. 용어 티오아릴옥시는 -S-아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 고리계를 의미하고, 여기서 치환 가능한 임의의 고리 원자는 (예를 들면, 1 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 아릴 모이어티의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 3 내지 12개의 탄소를 갖는 사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소 그룹을 포함한다. 임의의 치환가능 고리 원자는 (예를 들면, 1 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 융합된 또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 융합 고리는 보통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 노르보르닐을 포함한다.
용어들 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"은 3- 내지 14-원 비-방향족 고리 구조 (예를 들면, 3- 내지 14-원 고리, 더 바람직하게 3- 내지 7-원 고리)를 의미하고, 그것의 고리 구조는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 그룹은 융합된 또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있고, 각각의 그룹은, 예를 들면, 5-7 고리 멤버를 갖는다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 그렌"은 포화된 및 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴 구조를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 5-14 원 (즉, 5-8 원 모노사이클릭, 8-12 원 바이사이클릭, 또는 11-14 원 트리사이클릭) 방향족 고리 시스템을 의미하고, 이 시스템은 모노사이클릭이면 1-3 고리 헤테로원자, 바이사이클릭이면 1-6 고리 헤테로원자, 또는 트리사이클릭이면 1-9 고리 헤테로원자를 가지며, 상기 고리 헤테로원자는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된다 (예를 들면, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭, 각각이면 N, O, 또는 S의 1-3, 1-6, 또는 1-9 고리 헤테로원자). 임의의 치환가능 고리 원자는 (예를 들면, 1 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹은 예를 들면 하기를 포함한다: 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 펜안트롤린, 펜아진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 펜옥사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 락톤, 락탐 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 설톤, 등. 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리는, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN, 등과 같은 본원에 기재된 바와 같은 그와 같은 치환체로 1 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로사이클 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"은 부분 불포화된, 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하고, 이 그룹은 5 내지 12개의 탄소, 바람직하게 5 내지 8개의 탄소를 갖는다. 불포화된 탄소는 임의로 사이클로알케닐 치환체의 부착점일 수 있다. 임의의 치환가능 고리 원자는 (예를 들면, 1 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 융합된 또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 융합 고리는 공통적인 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알케닐 모이어티의 예는, 비제한적으로, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 또는 노르보르네닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 부분적으로 포화된, 비방향족 5-10 원 모노사이클릭, 8-12 원 바이사이클릭, 또는 11-14 원 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 이 고리계는 모노사이클릭이면 1-3 헤테로원자, 바이사이클릭이면 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭이면 1-9 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된다 (예를 들면, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 각각이면 N, O, 또는 S의 1-3, 1-6, 또는 1-9 고리 헤테로원자). 불포화된 탄소 또는 헤테로원자는 임의로 헤테로사이클로알케닐 치환체의 부착점일 수 있다. 임의의 치환가능 고리 원자는 (예를 들면, 1 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 그룹은 융합 고리를 함유할 수 있다. 융합 고리는 공통적인 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 헤테로사이클로알케닐의 예는 비제한적으로 테트라하이드로피리딜 및 디하이드로피라닐을 포함한다.
용어들 "헤트아랄킬" 및 "헤테로아랄킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 본 명세서에서 제공된 화합물의 고리 헤테로원자는 N-O, S(O), 및 S(O)2을 포함한다.
용어 "옥소"는 산소 원자를 의미하고, 이 원자는 탄소에 부차될 때는 카보닐, 질소에 부착될 때는 N-옥사이드, 및 황에 부착될 때는 설폭사이드 또는 설폰을 형성한다.
용어 "아실"은 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 또는 헤테로아릴카보닐 치환체를 의미하고, 이들 중 임의의 것은 (예를 들면, 1 이상의 치환체에 의해) 추가로 치환될 수 있다.
용어 "치환체"는 그 그룹의 임의의 치환가능 원자에서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 그룹 상에서 "치환된" 그룹을 의미한다. 임의의 치환가능 원자는 치환될 수 있다. 달리 구체화되지 않으면, 그와 같은 치환체는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 알킬 (예를 들면, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 직쇄형 또는 분지형 사슬 알킬), 사이클로알킬, 할로알킬 (예를 들면, 퍼플루오로알킬 예컨대 CF3), 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 알콕시, 할로알콕시 (예를 들면, 퍼플루오로알콕시 예컨대 OCF3), 할로, 하이드록시, 카복시, 카복실레이트, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬 아미노, SO3H, 설페이트, 포스페이트, 메틸렌디옥시 (-O-CH2-O- 여기서 산소는 근접 원자에 부착된다), 에틸렌디옥시, 옥소 (헤테로아릴 상의 치환체는 아님), 티옥소 (예를 들면, C=S) (헤테로아릴 상의 치환체는 아님), 이미노 (알킬, 아릴, 아랄킬), S(O)n알킬 (여기서 n은 0-2), S(O)n 아릴 (여기서 n은 0-2), S(O)n 헤테로아릴 (여기서 n은 0-2), S(O)n 헤테로사이클릴 (여기서 n은 0-2), 아민 (모노-, 디-, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 이들의 조합), 에스테르 (알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴), 아마이드 (모노-, 디-, 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 이들의 조합), 설폰아마이드 (모노-, 디-, 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및 이들의 조합). 일 측면에서, 그룹 상의 치환체는 독립적으로 상기 언급된 치환체의 임의의 하나의 단일, 또는 임의의 서브셋이다. 또 하나의 측면에서, 치환체 자체는 상기 치환체의 임의의 하나로 치환될 수 있다.
용어 "활성제"는 본원에 사용된 바와 같이 야생형 피루베이트 키나아제 R (wtPKR)의 활성을 (측정가능하게) 증가시키거나 야생형 피루베이트 키나아제 R (wt PKR) 활성이 활성의 wt PKR 기저 수준보다 더 큰 수준을 증가시키도록 하는 제제, 또는 돌연변이체 피루베이트 키나아제 R (mPKR)의 활성을 (측정가능하게) 증가시키거나 돌연변이체 피루베이트 키나아제 R (mPKR) 활성이 활성의 돌연변이체 PKR 기저 수준보다 더 큰 수준, 예를 들면, 야생형 PKR의 활성의 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%인 수준으로 증가시키도록 하는 제제를 의미한다.　
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐, 각각을 나타낸다. 당해분야의 숙련된 유기 화학자에 의해 이용된 약어의 더 포괄적인 목록은 하기의 각 책의 제1 사안에 나타나 있다: Journal of Organic Chemistry; 이러한 목록은 제목 약어의 표준 목록의 표에서 전형적으로 제공된다. 상기 목록에 포함된 약어, 및 당해분야의 숙련된 유기 화학자에 의해 이용된 모든 약어는 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.
PKR 야생형 및/또는 돌연변이체 활성제로서 유용한 어떤 활성제 화합물은 FBP의 존재에서 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 또는 100% 초과의 수준에 대해 FBP의 부재에서 PKR 효소 (야생형 및/또는 돌연변이체 효소)의 특이성 및 활성화를 실증하는 것이다.
치료 방법
일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 (예를 들면, 치료하는) 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물, 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 화합물 (예를 들면, 식 I, I-a, II의 화합물 또는 도 1의 화합물)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 본 명세서에서 하기 기재된 것을 포함하여, 다양한 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 배양액 중의 세포에, 예를 들면 시험관내 또는 생체외 투여되거나, 또는 대상체에게, 예를 들면, 생체내로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 장애 (예를 들면, 본원에 기재된 장애), 장애의 1 이상의 증상 또는 장애에 대한 소인을 고치거나, 치유하거나, 완화하거나, 경감시키거나, 변경하거나, 개선하거나, 향상시키거나, 증진시키거나 또는 이에 영향을 주려는 목적 (예를 들면, 장애의 적어도 하나의 증상을 예방하거나 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 개시를 지연시키려는 목적)으로, 대상체, 예를 들면 환자에게 화합물을 단독으로 또는 제2 화합물과 조합하여 적용 또는 투여하거나, 또는 단리된 조직 또는 세포, 예를 들면, 대상체, 예를 들면, 장애, 장애의 증상, 또는 장애에 대한 소인을 갖는 환자로부터의 세포주에 화합물의 적용 또는 투여로서 규정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 장애를 치료하는데 효과적인 화합물의 양, 또는 "치료적 유효량"은, 단일 또는 다중 복용량 투여시 대상체에게 효과적인 화합물의 양, 세포를 치료하거나, 또는 그와 같은 치료의 부재 하에 기대되는 것 이상의 장애를 갖는 대상체를 고치거나, 완화하거나, 경감시키거나 또는 증진시키는데 효과적인 화합물의 양을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 장애를 예방하는데 효과적인 화합물의 양, 또는 화합물의 "예방적으로 효과적인 양"은 단일- 또는 다중-복용량 투여시 대상체에게 효과적인 양, 장애의 개시 또는 재발의 발생 또는 장애의 증상을 예방하거나 지연시키기에 효과적인 양을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예를 들면, 본 명세서에 기재된 장애를 갖는 인간 환자 또는 정상 대상체를 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들면, 비-포유동물 (예컨대 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 사육된 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들면, 양, 개, 고양이, 소, 돼지, 등을 포함한다.
조성물 및 투여 경로
본 명세서에 기술된 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물), 뿐만 아니라 부가적 치료제 (존재한다면)을, 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는,질환 또는 질환 증상의 조절을 달성하는데 효과적인 양으로 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조약"는, 본 명세서에서 제공된 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 그의 약리적 활성을 파괴하지 않고 치료량의 화합물을 전달하는데 충분한 복용량으로 투여될 때 비독성인 담체 또는 보조약을 의미한다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조약 및 비히클은, 비제한적으로, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 복용 형태에 사용된 계면활성제 예컨대 Tweens 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충액 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 하기의 부분 글리세라이드 혼합물: 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방. 사이클로덱스트린 예컨대 α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체 예컨대 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린를 포함하거나, 다른 용해된 유도체는 본 명세서에 기재된 식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해 또한 유익하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 국소로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질내로 또는 이식된 저장고를 통해, 바람직하게 경구 투여로 또는 투여 주사로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 임의의 종래의 비-독성 약제학적으로-허용가능한 담체, 보조약 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 제형의 pH는 제형된 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조정될 수 있다. 용어 비경구는 본원에 사용된 바와 같이 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능 제제의 형태, 예를 들면, 멸균 주사가능 수성 또는 지질생산성 서스펜션에 있을 수 있다. 이러한 서스펜션은 적당한 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 예를 들면, Tween 80) 및 현탁화제를 사용하는 분야에서 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 비-독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매에서, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서 멸균 주사가능 용액 또는 서스펜션에 있을 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용된다. 이를 위해, 임의의 블랜드 고정유는 이용될 수 있고 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체는, 특히 그것의 폴리옥시에틸화 버전에서 천연 약제학적으로-허용가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 캐스터 오일인 것과 같이, 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 서스펜션은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 또한 함유할 수 있고, 이것은 약제학적으로 허용가능한 복용 형태의 제형 예컨대 에멀젼 및 또는 서스펜션에서 통상적으로 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 고형, 액체, 또는 다른 복용 형태의 제조에서 통상적으로 사용된, 다른 통상적으로 사용된 계면활성제 예컨대 Tweens 또는 Spans 및/또는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용가능성 인핸서는 제형을 위해 또한 사용될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 임의의 경구로 허용가능한 복용 형태로 경구로 투여될 수 있고, 이 형태는, 비제한적으로, 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 서스펜션, 분산물 및 용액을 포함한다. 경구용 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트는 또한 전형적으로 부가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 서스펜션 및/또는 에멀젼이 경구로 투여될 때, 오일상에서 현탁 또는 용해될 수 있는 활성 성분은 에멸전화제 및/또는 현탁화제와 조합된다. 원한다면, 어떤 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 부가될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 명세서에서 제공된 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장 용융하여 활성 성분을 방출하는 적당한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 그와 같은 물질은, 비제한적으로, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 잘 공지된 기술에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 다른 적당한 보존제, 생체이용가능성을 향상시키는 흡수 프로모터, 플루오로탄소, 및/또는 당해분야에서 공지된 다른 가용화 또는 분산제를 이용하여 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물이 본 명세서에 기재된 식의 화합물 및 1 이상의 부가적 치료 또는 예방 제제의 조합물을 포함할 때, 화합물 및 추가 제제 모두는 단일요법 계획으로 정상적으로 투여된 복용량의 약 1 내지 100%, 및 더 바람직하게 약 5 내지 95%의 복용량 수준으로 존재해야 한다. 추가 제제는 본 명세서에서 제공된 화합물로부터 다중 복용량 처방계획의 일부로서 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 본 명세서에서 제공된 화합물과 함께 혼합된 단일ㄹ 복용 형태의 일부일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들면, 주사로, 정맥내로, 동맥내로, 피하로, 복강내로, 근육내로, 또는 피하로; 또는 경구로, 구강으로, 비강으로, 점막통과로, 국소로, 안과 제제로, 또는 흡입으로, 복용량 약 0.5 내지 약 100 mg/kg의 체중, 대안적으로 복용량 1 mg 내지 1000 mg/복용량으로, 매 4 내지 120 시간, 또는 특정한 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 본 명세서의 방법은 원하는 또는 상태의 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 6 시간 / 1일 또는 대안적으로, 연속적 주입으로서 투여될 것이다. 그와 같은 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 복용 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 호스트 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 (w/w)를 함유할 것이다. 대안적으로, 그와 같은 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
상기 인용된 것보다 더 낮은 또는 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특이적 복용량 및 치료 계획은 다양한 인자에 따르고,이 인자는 이용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 다이어트, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질환의 중증도 및 과정, 상태 또는 증상, 질환, 상태 또는 증상에 대한 환자의 성향, 및 치료하는 의사의 판단을 포함한다.
환자의 상태의 개선시, 본 명세서에서 제공된 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량은 필요에 따라 투여될 수 있다. 차후에, 복용량 또는 투여 빈도, 또는 이둘 모두는, 개선된 상태가 증상이 원하는 수준으로 완화되었을 때 유지되는 수준까지, 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나 환자는 질환 증상의 임의의 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
환자 선택 및 모니터링
본 명세서에 기재된 화합물은 돌연변이체 PKR를 활성화할 수 있다. 따라서, 환자 및/또는 대상체는 대상체가 PKR에서 돌연변이 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 돌연변이 중의 하나)를 보유하는 지를 결정하기 위해 환자 및/또는 대상체를 먼저 평가하고, 대상체가 PKR에서 돌연변이를 보유하는 것으로 결정되면 따라서 돌연변이체 PKR의 활성의 활성화를 필요로 하고, 그 다음 임의로 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하여, 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 치료를 위해 선택될 수 있다. 대상체는 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 PKR에서 돌연변이를 보유하는 것으로 평가될 수 있다.
실시예
실시예 1. PKR 돌연변이체 검정
절차:
· PKR 또는 PKR 돌연변이체 효소 용액을 검정 완충액에 희석시켰다.
· 2 μL의 시험 화합물을 우선 웰들 내로 부가하고, 그 다음 180 μL 반응 혼합물을 부가했다.
· ADP를 제외하고 시험 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 모으고, 플레이트를 실온에서 60분 동안 저장했다.
· 20 uL ADP를 실온에서 부가하여 반응을 개시하고 반응 진행을 실온에서 340nm 파장에서의 흡광도 변화로서 측정했다.
시험 화합물 제조:
· 시험 화합물 스톡을 100% DMSO 중에서 100x 농도로 만들었다 (10mM).
· 11 포인트를 위해 1 내지 3회 희석이 이루어졌다 (즉 50μl의 제1 농도 용액을 100μl 100% DMSO에 부가하여 3.33mM 농도를 산출하고, 50μl의 이 농도의 용액을 100μl DMSO에 부가하여 1.11mM 농도를 산출하고, 이 과정을 계속 반복한다)
· 검정에 1 대 100 희석물 (200μl 중의 2μl)은 100μM의 개시 농도를 산출했고, 11 포인트를 위해 3배로 감소시켰다.
검정 완충액: 100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA
반응 혼합물: PKR 돌연변이체 효소: 80-400 ng/웰; ADP: 0.22-1.65 mM; PEP: 0.1-0.5 mM; NADH:180 uM; LDH: 0.5 유닛 (Sigma# 59023); DTT: 1 mM; BSA: 0.03%.
본 명세서에 개시된 대표적인 화합물은, 각 야생형/돌연변이체 효소에 대해 500nM 미만의 AC50을 갖는 야생형 PKR, PKRR532W, PKRR479H, 및 PKRG332S의 활성제인 것으로 시험되었다.
실시예 2. PKR WT 단일점 퍼센트 활성화 검정
본 명세서에 기재된 화합물을 DMSO로 희석하고 1μM 농도로 시험했다. 효소를 1X 완충액: (100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA) 중에 희석했다. 2 μl의 화합물 용액을 우선 웰들에 부가하고, 그 다음 180 μl의 효소 용액을 부가했다. ADP를 제외한 검정물을 모으고, 플레이트를 실온에서 60분 동안 저장했다. 20 μL ADP를 부가하여 검정을 개시하고 검정 결과를 스펙트라맥스(SpectraMax)에서 OD340을 사용하여 평가했다. 검정은 실온에서 수행했다.
최종 농도: PKR wt (100 ng/웰), Tris pH 7.5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCl2 (5 mM), ADP (0.48 mM), PEP (0.15 mM), NADH (180 μM), LDH (0.5 유닛, Sigma 59023), DTT (1 mM) 및 BSA (0.03%).
실시예 3. PKR R510Q 단일점 퍼센트 활성화 검정
본 명세서에 기재된 화합물을 DMSO로 희석하고 1μM 농도로 시험했다. 효소를 1X 완충액: (100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA) 중에 희석했다. 2 μl의 화합물 용액을 우선 웰들에 부가하고, 그 다음 180 μl의 효소 용액을 부가했다. ADP를 제외한 검정물을 모으고, 플레이트를 실온에서 60분 동안 저장했다. 20 μL ADP를 부가하여 검정을 개시하고 검정 결과를 스펙트라맥스에서 OD340을 사용하여 평가했다. 검정은 실온에서 수행했다.
최종 농도: PKR R510Q (40 ng/웰), Tris pH 7.5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCl2 (5 mM), ADP (0.2 mM), PEP (0.11 mM), NADH (180 μM), LDH (0.5 유닛, Sigma 59023), DTT (1 mM) 및 BSA (0.03%).
실시예 4. PKR R532W 단일점 퍼센트 활성화 검정
본 명세서에 기재된 화합물을 DMSO로 희석하고 1μM 농도로 시험했다. 효소를 1X 완충액: (100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA) 중에 희석했다. 2 μl의 화합물 용액을 우선 웰들에 부가하고, 그 다음 180 μl의 효소 용액을 부가했다. ADP를 제외한 검정물을 모으고, 플레이트를 실온에서 60분 동안 저장했다. 20 μL ADP를 부가하여 검정을 개시하고 검정 결과를 스펙트라맥스에서 OD340을 사용하여 평가했다. 검정은 실온에서 수행했다.
최종 농도: PKR R532W (100 ng/웰), Tris pH 7.5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCl2 (5 mM), ADP (0.36 mM), PEP (0.1 mM), NADH (180 μM), LDH (0.5 유닛, Sigma 59023), DTT (1 mM) 및 BSA (0.03%).
실시예 5. PKR T384W 단일점 퍼센트 활성화 검정
본 명세서에 기재된 화합물을 DMSO로 희석하고 1μM 농도로 시험했다. 효소를 1X 완충액: (100 mM KCl, 50 mM Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.03% BSA) 중에 희석했다. 2 μl의 화합물 용액을 우선 웰들에 부가하고, 그 다음 180 μl의 효소 용액을 부가했다. ADP를 제외한 검정물을 모으고, 플레이트를 실온에서 60분 동안 저장했다. 20 μL ADP를 부가하여 검정을 개시하고 검정 결과를 스펙트라맥스에서 OD340을 사용하여 평가했다. 검정은 실온에서 수행했다.
최종 농도: PKR T384W 가용성 (300 ng/웰), Tris pH 7.5 (50 mM), KCl (100 mM), MgCl2 (5 mM), ADP (0.08 mM), PEP (0.23 mM), NADH (180 μM), LDH (0.5 유닛, Sigma 59023), DTT (1 mM) 및 BSA (0.03%).
따라서, 몇 개의 구현예의 몇 개의 측면을 기재하면, 다양한 변경, 변형, 및 개선이 쉽게 일어날 것임을 당해분야의 숙련가에게 인식될 것이다. 그와 같은 변경, 변형, 및 개선은 이러한 개시내용의 일부인 것으로 의도되며, 본 발명의 정신 및 범위 내에 있는 것으로 의도되다. 따라서, 이전의 설명 및 도면은 단지 예로써 제공된다.

Claims (30)

  1. 필요로 하는 적혈구 (RBC)의 수명을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 혈액을, 유효량의 (1) 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 담체를 포함하는 조성물 또는 (3) 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법:
    식 (I):
    Figure pat00019

    여기서:
    W, X, Y 및 Z 각각은 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    D 및 D1은 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
    A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    L은 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, 또는 -NRbC(O)- (여기서 R1에 대한 부착점은 좌측 편 상에 있다);
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이들 각각은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환되고;
    각각의 R3은 할로, 할로알킬, 알킬, 하이드록실 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 인접한 R3 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 각각의 Ra는 알킬, 아실, 하이드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 수소, 할로, 알킬, 알콕시 및 할로 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rc는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 Rd는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rd 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    h는 0, 1, 2이고;
    g는 0, 1 또는 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 직접적으로 전혈 또는 충전 세포에 체외로 부가되는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 필요한 대상체에게 투여되는 방법.
  4. 필요로 하는 혈액에서 2,3-디포스포글리세레이트 수준을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 혈액을, 유효량의 (1) 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) 식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 담체를 포함하는 조성물 또는 (3) 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물과 접촉시키는 것을 포함하고; 여기서 상기 식 I은 청구항 1에서 규정된 바와 같은 방법.
  5. 선천성 비-구상적혈구 용혈성 빈혈을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 (2) 식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 식 II는 청구항 1에서 규정된 바와 같은 방법.
  6. 겸상 세포 빈혈을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (1) 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 (2) 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 식 I은 청구항 1에서 규정된 바와 같은 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 (I)로 나타내는 방법:
    Figure pat00020

    여기서:
    W, X, Y 및 Z 각각은 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    D 및 D1은 결합 또는 NRb로부터 독립적으로 선택되고;
    A는 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    L은 결합, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)-, 또는 -NRbC(O)-이고;
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이들 각각은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환되고;
    각각의 R3은 할로, 할로알킬, 알킬, 하이드록실 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 인접한 R3 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클릴을 형성하고;
    각각의 Ra는 알킬, 아실, 하이드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 수소, 할로, 알킬, 알콕시 및 할로 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rc는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 Rd는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 니트로, 시아노, 하이드록실, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb 및 -ORa로부터 독립적으로 선택되고, 또는 2개의 Rd 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    h는 0, 1, 2이고;
    g는 0, 1 또는 2이다.
  8. 청구항 7에 있어서, h는 1이고 g는 1인 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, W, X, Y 및 Z는 CH인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, D는 NRb이고 D1은 결합인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 여기서 Rb는 H, 메틸 또는 에틸인 방법.
  12. 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합, -(CRcRc)m-, - NRbC(O)-,-(CRcRc)m-C(O)-, -C(O)-, 또는 -O(CO)-인 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, L은 결합인 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, L은 -(CRcRc)m-이 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴인 방법.
  17. 청구항 12에 있어서, L은 -NRbC(O)-이고 Rb는 수소인 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 아릴인 방법.
  19. 청구항 12에 있어서, L은 -(CRcRc)m-C(O)-인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 방법.
  21. 청구항 12에 있어서, L은 -C(O)-인 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 아릴, 알킬, 또는 헤테로아릴인 방법.
  23. 청구항 12에 있어서, L은 -OC(O)-인 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴인 방법.
  25. 청구항 12에 있어서, L은 -(CRcRc)m-OC(O)-인 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, R1은 Rd의 0 내지 5 개의 존재로 치환된 테로사이클릴 또는 사이클로알킬인 방법.
  27. 청구항 12 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 방법.
  28. 청구항 12 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고 R3은 CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OH, F, Cl, 또는 CF3인 방법.
  29. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 (Id)로 나타내는 방법:
    Figure pat00021

  30. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 도 1로부터 선택되는 방법.
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