KR20180021723A - 항체-약물 콘주게이트의 선택적 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
(i) 완충액 중, 항체를 환원제와 반응시켜, 사슬 간 디술파이드를 환원하는 공정, 및 (ii) (i) 에서 얻어진 티올기를 갖는 항체에 대해, 약물 링커 중간체를 반응시키는 공정을 포함하는, 항체-약물 콘주게이트 조성물의 제조 방법으로서, (i) 의 공정의 반응 온도가, -10 ∼ 10 ℃ 이고, 제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법 ; 그리고, 평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인, 항체-약물 콘주게이트 조성물.
Description
본 발명은, 약물의 결합수 및 결합 위치가 제어된 항체-약물 콘주게이트 조성물의 제조 방법, 그리고 약물의 결합수 및 결합 위치가 제어된 항체-약물 콘주게이트 조성물에 관한 것이다.
암 세포 표면에 발현하고, 또한 세포에 내재화할 수 있는 항원에 결합하는 항체에, 세포 독성이 있는 약물을 결합시킨 항체-약물 콘주게이트 (Antibody-Drug Conjugate ; 이하, 「ADC」라고 부르는 경우도 있다) 는, 암 세포에 선택적으로 약물을 송달할 수 있는 것에 의해, 암 세포 내에 약물을 축적시켜, 암 세포를 사멸시키는 것을 기대할 수 있다 (비특허문헌 1 ∼ 3 참조). 항체-약물 콘주게이트로는, 항 B7-H3 항체에 캠프토테신 유도체인 엑사테칸을 결합시킨 항체-약물 콘주게이트 등이 알려져 있다 (특허문헌 1).
항체에는 4 개의 사슬 간 디술파이드가 존재하고, 그 밖의 디술파이드보다 용매에 접근하기 쉽기 때문에 환원되기 쉬어, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 약물 (또는 약물 링커) 과의 결합 부위로 할 수 있다. 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하고, 생성된 티올기에 약물을 결합시킴으로써, 항체 1 분자당 2 ∼ 8 개의 약물이 결합한 항체-약물 콘주게이트가 제조된다. 또, 항체의 사슬 간 디술파이드를 일단 완전히 환원하고, 생성시킨 사슬 간 티올의 일부를 재산화하여 디술파이드로 되돌리고, 나머지 사슬 간 티올에 약물을 결합시킴으로써, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트를 선택적으로 제조하는 방법이 알려져 있다 (특허문헌 2). 그러나, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트를 선택적으로 제조하는 방법은 알려져 있지 않다.
Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
Damle N. K., Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
항체 1 분자당 8 개의 약물이 결합한 항체-약물 콘주게이트는, 항종양 효과가 우수해도 부작용이나 독성 등, 안전성면에서의 문제가 발생하는 경우가 있다. 그래서 치료 유효성을 유지한 채 부작용이나 독성을 저감하기 위해서, 평균 약물 결합수가 8 보다 적은 항체-약물 콘주게이트를 사용하는 경우가 있다. 평균 약물 결합수가 8 보다 적은 항체-약물 콘주게이트는, 예를 들어 항체 1 분자당의 약물의 양을 제어하여 반응시키거나 하여 얻을 수 있지만, 그 반응 생성물은, 약물 결합수가 2, 4, 6 및 8 인 항체-약물 콘주게이트의 조성물이다. 따라서, 평균 약물 결합수가 동일한 항체-약물 콘주게이트 조성물이라도, 각 약물 결합수의 분포가 상이하면 치료 유효성 및 독성도 달라질 가능성이 있다. 즉, 평균 약물 결합수가 4 인 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서, 약물 결합수가 0 및 8 인 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 높은 경우에는, 약물 결합수가 4 인 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 높은 경우와 비교하면, 치료 유효성이 저하하고, 또한 독성이 강하게 발현하는 경우도 있을 수 있다. 또, 동일한 약물 결합수의 항체-약물 콘주게이트라도, 약물의 결합 위치의 차이에 따라 치료 유효성 및 독성이 상이한 경우도 있을 수 있다. 따라서, 항체-약물 콘주게이트 조성물의 제조에 있어서는, 약물의 결합수 및 결합 위치가 제어된 항체-약물 콘주게이트 조성물의 제조 방법이 요구된다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 약물의 결합수 및 결합 위치가 제어된 항체-약물 콘주게이트 조성물을, 보다 간편한 조작으로 제조하는 방법을 알아냈다. 즉, 완충액 중, -10 ∼ 10 ℃ 에서 항체를 환원제를 사용하여 환원하고, 얻어진 티올기를 갖는 항체에 대해, 약물 링커 중간체를 반응시킴으로써, 평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조할 수 있는 것을 알아냈다. 또한, 본 발명의 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 종래의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물 (평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 35 % 이하인 항체-약물 콘주게이트 조성물) 보다 우수한 안전성을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉 본원 발명은,
(1)
(i) 완충액 중, 항체를 환원제와 반응시켜, 사슬 간 디술파이드를 환원하는 공정 ; 및,
(ii) (i) 에서 얻어진 티올기를 갖는 항체에 대해, 약물 링커 중간체를 반응시키는 공정 ;
을 포함하는, 항체-약물 콘주게이트 조성물의 제조 방법으로서,
(i) 의 공정의 반응 온도가, -10 ∼ 10 ℃ 이고,
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인
것을 특징으로 하는, 제조 방법.
(2)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 평균 약물 결합수가 4.0 ∼ 4.1 인, (1) 에 기재된 제조 방법.
(3)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 90 % 의 범위인, (1) 또는 (2) 에 기재된 제조 방법.
(4)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 80 % 의 범위인, (3) 에 기재된 제조 방법.
(5)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 70 % 의 범위인, (4) 에 기재된 제조 방법.
(6)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 60 % 의 범위인, (5) 에 기재된 제조 방법.
(7)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 5 % 이하인, (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(8)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 1 % 이하인, (7) 에 기재된 제조 방법.
(9)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합하고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 5 % 이하인, (1) ∼ (8) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(10)
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합하고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 1 % 이하인, (1) ∼ (8) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(11)
(i) 의 공정의 반응 온도가, -5 ∼ 5 ℃ 인, (1) ∼ (10) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(12)
(i) 의 공정의 반응 온도가, -3 ∼ 3 ℃ 인, (11) 에 기재된 제조 방법.
(13)
(i) 의 공정의 반응 온도가, 0 ∼ 2 ℃ 인, (12) 에 기재된 제조 방법.
(14)
(i) 의 공정의 반응 온도가, 0 ∼ 1 ℃ 인, (13) 에 기재된 제조 방법.
(15)
(ii) 의 공정의 반응 온도가, 0 ∼ 2 ℃ 인, (1) ∼ (14) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(16)
환원제가 항체 1 분자당 2 ∼ 3 몰당량으로 사용되는, (1) ∼ (15) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(17)
환원제가 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 또는 그 염인, (1) ∼ (16) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(18)
트리스(2-카르복시에틸)포스핀의 염이 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염인, (17) 에 기재된 제조 방법.
(19)
완충액이, 히스티딘 버퍼인, (1) ∼ (18) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(20)
완충액이, 킬레이트제를 포함하는, (1) ∼ (19) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(21)
킬레이트제가 에틸렌디아민 4 아세트산인, (20) 에 기재된 제조 방법.
(22)
항체가, 항 TROP2 항체, 항 CD98 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 HER2 항체인, (1) ∼ (21) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(23)
항체가, 항 TROP2 항체인, (22) 에 기재된 제조 방법.
(24)
항체가, 항 CD98 항체인, (22) 에 기재된 제조 방법.
(25)
항체가, 항 B7-H3 항체인, (22) 에 기재된 제조 방법.
(26)
항체가, 항 HER2 항체인, (22) 에 기재된 제조 방법.
(27)
약물 링커 중간체가, N-치환 말레이미딜기를 갖는, (1) ∼ (26) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(28)
약물 링커 중간체가,
[화학식 1]
,
[화학식 2]
, 또는
[화학식 3]
(여기서, 식 중의 -GGFG- 는, 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신으로 이루어지는 테트라펩티드 잔기를 나타낸다.) 인, (27) 에 기재된 제조 방법.
(29)
약물 링커 중간체가,
[화학식 4]
(여기서, 식 중의 -GGFG- 는, 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신으로 이루어지는 테트라펩티드 잔기를 나타낸다.) 인, (28) 에 기재된 제조 방법.
(30)
(1) ∼ (29) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는, 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(31)
평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인, 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(32)
평균 약물 결합수가 4.0 ∼ 4.1 인, (31) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(33)
중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 90 % 의 범위인, (31) 또는 (32) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(34)
중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 80 % 의 범위인, (33) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(35)
중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 70 % 의 범위인, (34) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(36)
중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 60 % 의 범위인, (35) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(37)
중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 5 % 이하인, (31) ∼ (36) 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(38)
중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 1 % 이하인, (37) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(39)
중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합하고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 5 % 이하인, (31) ∼ (38) 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(40)
중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합하고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 1 % 이하인, (39) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(41)
항체가, 항 TROP2 항체, 항 CD98 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 HER2 항체인, (31) ∼ (40) 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(42)
항체가, 항 TROP2 항체인, (41) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(43)
항체가, 항 CD98 항체인, (41) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(44)
항체가, 항 B7-H3 항체인, (41) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(45)
항체가, 항 HER2 항체인, (41) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(46)
약물 링커가,
[화학식 5]
,
[화학식 6]
, 또는
[화학식 7]
(여기서, 식 중의 A 는, 항체와의 결합 위치를 나타내고, -GGFG- 는, 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신으로 이루어지는 테트라펩티드 잔기를 나타낸다.) 인, (31) ∼ (45) 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(47)
약물 링커가,
[화학식 8]
(여기서, 식 중의 A 는, 항체와의 결합 위치를 나타내고, -GGFG- 는, 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신으로 이루어지는 테트라펩티드 잔기를 나타낸다.) 인, (46) 에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물.
(48)
(30) ∼ (47) 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물을 함유하는, 의약 조성물.
(49)
종양 및/또는 암의 치료를 위한, (48) 에 기재된 의약 조성물.
(50)
폐암, 신암, 요로 상피암, 대장암, 전립선암, 다형 신경 교아종, 난소암, 췌암, 유방암, 멜라노마, 간암, 방광암, 위암, 자궁경암, 자궁체암, 두경부암, 식도암, 담도암, 갑상선암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및/또는 다발성 골수종의 치료를 위한, (49) 에 기재된 의약 조성물.
(51)
(30) ∼ (47) 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양 및/또는 암의 치료 방법.
(52)
폐암, 신암, 요로 상피암, 대장암, 전립선암, 다형 신경 교아종, 난소암, 췌암, 유방암, 멜라노마, 간암, 방광암, 위암, 자궁경암, 자궁체암, 두경부암, 식도암, 담도암, 갑상선암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및/또는 다발성 골수종의 치료 방법인, (51) 에 기재된 치료 방법.
(53)
완충액 중, 항체를 환원제와 반응시켜, 사슬 간 디술파이드를 환원하는 공정을 포함하는, 티올기를 갖는 항체의 제조 방법으로서,
반응 온도가, -10 ∼ 10 ℃ 이고,
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는
것을 특징으로 하는, 제조 방법.
(54)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 평균 약물 결합수가 4.0 ∼ 4.1 인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (53) 에 기재된 제조 방법.
(55)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 90 % 의 범위인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (53) 또는 (54) 에 기재된 제조 방법.
(56)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 80 % 의 범위인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (55) 에 기재된 제조 방법.
(57)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 70 % 의 범위인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (56) 에 기재된 제조 방법.
(58)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 ∼ 60 % 의 범위인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (57) 에 기재된 제조 방법.
(59)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 5 % 이하인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (53) ∼ (58) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(60)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 1 % 이하인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (59) 에 기재된 제조 방법.
(61)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합하고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 5 % 이하인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (53) ∼ (60) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(62)
제조되는 티올기를 갖는 항체가, 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합하고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 1 % 이하인, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하기 위해서 사용되는, (61) 에 기재된 제조 방법.
(63)
반응 온도가, -5 ∼ 5 ℃ 인, (53) ∼ (62) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(64)
반응 온도가, -3 ∼ 3 ℃ 인, (63) 에 기재된 제조 방법.
(65)
반응 온도가, 0 ∼ 2 ℃ 인, (64) 에 기재된 제조 방법.
(66)
반응 온도가, 0 ∼ 1 ℃ 인, (65) 에 기재된 제조 방법.
(67)
환원제가 항체 1 분자당 2 ∼ 3 몰당량으로 사용되는, (53) ∼ (66) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(68)
환원제가 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 또는 그 염인, (53) ∼ (67) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(69)
트리스(2-카르복시에틸)포스핀의 염이 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염인, (68) 에 기재된 제조 방법.
(70)
완충액이, 히스티딘 버퍼인, (53) ∼ (69) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(71)
완충액이, 킬레이트제를 포함하는, (53) ∼ (70) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(72)
킬레이트제가 에틸렌디아민 4 아세트산인, (71) 에 기재된 제조 방법.
(73)
항체가, 항 TROP2 항체, 항 CD98 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 HER2 항체인, (53) ∼ (72) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(74)
항체가, 항 TROP2 항체인, (73) 에 기재된 제조 방법.
(75)
항체가, 항 CD98 항체인, (73) 에 기재된 제조 방법.
(76)
항체가, 항 B7-H3 항체인, (73) 에 기재된 제조 방법.
(77)
항체가, 항 HER2 항체인, (73) 에 기재된 제조 방법.
에 관한 것이다.
본 발명에 의해, 약물의 결합수 및 결합 위치가 제어된 항체-약물 콘주게이트 조성물의 제조 방법, 그리고 약물의 결합수 및 결합 위치가 제어된 항체-약물 콘주게이트 조성물이 제공된다. 본 발명의 항체-약물 콘주게이트 조성물은 안전성이 우수하고, 종양 및/또는 암의 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 또, 일정한 약물 결합수 및 결합 위치에 집약된 항체-약물 콘주게이트 조성물이 얻어지는 점에서 품질 관리의 점에서도 우수하여 바람직하다.
도 1 은 인간화 항 TROP2 항체 중사슬 (hTINA1-H1) 의 뉴클레오티드 배열 및 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 2 는 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 의 뉴클레오티드 배열 및 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 3 은 인간화 항 CD98 항체 중사슬 (h23M-H1) 의 뉴클레오티드 배열 및 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 4 는 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (h23M-L1) 의 뉴클레오티드 배열 및 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 5 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 6 은 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 7 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 8 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 9 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 10 은 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 11 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 12 는 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 13 은 인간화 항 B7-H3 항체 중사슬 (M30-H1) 의 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 14 는 인간화 항 B7-H3 항체 경사슬 (M30-L4) 의 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 15 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 16 은 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 17 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 18 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 19 는 인간화 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 20 은 인간화 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 21 은 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 22 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 23 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 24 는 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 25 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물, 및 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2 는 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 의 뉴클레오티드 배열 및 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 3 은 인간화 항 CD98 항체 중사슬 (h23M-H1) 의 뉴클레오티드 배열 및 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 4 는 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (h23M-L1) 의 뉴클레오티드 배열 및 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 5 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 6 은 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 7 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 8 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 9 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 10 은 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 11 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 12 는 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 13 은 인간화 항 B7-H3 항체 중사슬 (M30-H1) 의 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 14 는 인간화 항 B7-H3 항체 경사슬 (M30-L4) 의 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 15 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 16 은 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 17 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 18 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 19 는 인간화 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 20 은 인간화 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 배열을 나타낸 도면이다.
도 21 은 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 22 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 23 은 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 24 는 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 각 약물 결합수의 분포 (%) 를 나타낸 그래프이다.
도 25 는 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물, 및 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
본 명세서에 있어서 「암」과「종양」은 동일한 의미로 사용된다.
본 명세서에 있어서 「유전자」는, DNA 뿐만 아니라 그 mRNA, cDNA 및 그 cRNA 를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「폴리뉴클레오티드」는 핵산과 동일한 의미로 사용되고, DNA, RNA, 프로브, 올리고뉴클레오티드 및 프라이머를 포함한다.
본 명세서에 있어서는, 「폴리펩티드」와「단백질」은 동일한 의미로 사용된다.
본 명세서에 있어서 「세포」는, 동물 개체 내의 세포, 배양 세포를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「사슬 간 디술파이드」란, 항체에 있어서의 2 개의 중사슬 간의 디술파이드 (중사슬-중사슬 간 디술파이드), 또는 중사슬과 경사슬 간의 디술파이드 (중사슬-경사슬 간 디술파이드) 를 말한다.
본 명세서에 있어서 「사슬 간 티올」이란, 항체의 사슬 간 디술파이드의 환원에 의해 얻어지는 티올기를 말한다.
본 명세서에 있어서 「중사슬-중사슬 간 티올」이란, 항체의 중사슬-중사슬 간 디술파이드의 환원에 의해 얻어지는 티올기를 말한다.
본 명세서에 있어서 「중사슬-경사슬 간 티올」이란, 항체의 중사슬-경사슬 간 디술파이드의 환원에 의해 얻어지는 티올기를 말한다.
본 명세서에 있어서 「종양 관련 항원 (TAA)」이란, 정상 세포에도 종양 세포에도 발현하고 있지만, 종양 세포에 비교적 한정되어 있는 항원을 말한다.
본 명세서에 있어서 「종양 특이 항원 (TSA)」이란, 종양 세포 특유의 항원을 말한다.
본 명세서에 있어서 「TROP2」는 TROP2 단백질과 동일한 의미로 사용된다.
본 명세서에 있어서 「CD98」은 CD98 단백질과 동일한 의미로 사용된다. CD98 은 중사슬과 경사슬로 이루어져 있으므로, 「CD98 중사슬」및 「CD98 경사슬」은 각각 CD98 중사슬 단백질 및 CD98 경사슬 단백질과 동일한 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에 있어서 「CD98」은, 특별히 명기되지 않는 한 「CD98 중사슬」및 「CD98 경사슬」, 또는 「CD98 중사슬」 또는 「CD98 경사슬」 중 어느 하나와 서로 변환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 있어서 「항 TROP2 항체」란, TROP2 에 결합할 수 있는 항체를 말한다.
본 명세서에 있어서 「항 CD98 항체」란, CD98 에 결합할 수 있는 항체를 말한다.
본 명세서에 있어서 「항 B7-H3 항체」란, B7-H3 에 결합할 수 있는 항체를 말한다.
본 명세서에 있어서 「항 HER2 항체」란, HER2 에 결합할 수 있는 항체를 말한다.
본 명세서에 있어서 「세포 상해」란, 어떠한 형태로 세포에 병리적인 변화를 초래하는 것을 말하고, 직접적인 외상에 머무르지 않고, DNA 의 절단이나 염기의 이량체 형성, 염색체의 절단, 세포 분열 장치의 손상, 각종 효소 활성의 저하 등 모든 세포의 구조나 기능상의 손상을 말한다.
본 명세서에 있어서 「세포 상해 활성」이란 상기 세포 상해를 일으키는 것을 말한다.
본 명세서에 있어서 「항체 의존성 세포 상해 활성」이란, 「antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) 활성」이고, NK 세포가 항체를 개재하여 종양 세포 등의 표적 세포를 상해하는 작용 활성을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「보체 의존성 세포 상해 작용 활성」이란, 「complement dependent cytotoxicity (CDC) 활성」이고, 보체가 항체를 개재하여 종양 세포 등의 표적 세포를 상해하는 작용 활성을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「에피토프」란, 특정 항체가 결합하는 항원의 부분 펩티드 또는 부분 입체 구조를 의미한다. 항원의 부분 펩티드인 에피토프는, 면역 어세이법 등 당업자에게 잘 알려져 있는 방법, 예를 들어 이하의 방법에 의해 결정할 수 있다. 먼저, 항원의 여러 가지 부분 구조를 제작한다. 부분 구조의 제작에 있어서는, 공지된 올리고펩티드 합성 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 항원의 C 말단 혹은 N 말단으로부터 적당한 길이로 순차 짧게 한 일련의 폴리펩티드를 당업자에게 주지의 유전자 재조합 기술을 사용하여 제작한 후, 그것들에 대한 항체의 반응성을 검토하고, 대략적인 인식 부위를 결정한 후에, 더 짧은 펩티드를 합성하고 그들의 펩티드와의 반응성을 검토하는 것에 의해, 에피토프를 결정할 수 있다. 또, 특정 항체가 결합하는 항원의 부분 입체 구조인 에피토프는, X 선 구조 해석에 의해 상기 항체와 인접하는 항원의 아미노산 잔기를 특정함으로써 결정할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「동일한 에피토프에 결합하는 항체」란, 공통의 에피토프에 결합하는 상이한 항체를 의미하고 있다. 제 1 항체가 결합하는 부분 펩티드 또는 부분 입체 구조에 제 2 항체가 결합하면, 제 1 항체와 제 2 항체가 동일한 에피토프에 결합한다고 판정할 수 있다. 또, 제 1 항체의 항원에 대한 결합에 대해 제 2 항체가 경합하는 (즉, 제 2 항체가 제 1 항체와 항원의 결합을 방해한다) 것을 확인함으로써, 구체적인 에피토프의 배열 또는 구조가 결정되어 있지 않아도, 제 1 항체와 제 2 항체가 동일한 에피토프에 결합한다고 판정할 수 있다. 또한, 제 1 항체와 제 2 항체가 동일한 에피토프에 결합하고, 또한 제 1 항체가 항종양 활성 등의 특수한 효과를 갖는 경우, 제 2 항체도 동일한 활성을 갖는 것을 기대할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「CDR」이란, 상보성 결정 영역 (CDR : Complemetarity detemining region) 을 말한다. 항체 분자의 중사슬 및 경사슬에는 각각 3 지점의 CDR 이 있는 것이 알려져 있다. CDR 은, 초가변 영역 (hypervariable domain) 이라고도 불리고, 항체의 중사슬 및 경사슬의 가변 영역 내에 있고, 1 차 구조의 변이성이 특히 높은 부위이고, 중사슬 및 경사슬의 폴리펩티드 사슬의 1 차 구조 상에 있어서, 각각 3 지점으로 분리되어 있다. 본 명세서에 있어서는, 항체의 CDR 에 대해, 중사슬의 CDR 을 중사슬 아미노산 배열의 N 말단측으로부터 CDRH1, CDRH2, CDRH3 으로 표기하고, 경사슬의 CDR 을 경사슬 아미노산 배열의 N 말단측으로부터 CDRL1, CDRL2, CDRL3 으로 표기한다. 이들 부위는 입체 구조 상에서 서로 근접하고, 결합하는 항원에 대한 특이성을 결정하고 있다.
본 명세서에 있어서 「수개」란, 2 ∼ 10 개를 나타내고 있다. 바람직하게는 2 ∼ 9 개이고, 보다 바람직하게는 2 ∼ 8 개이며, 보다 바람직하게는 2 ∼ 7 개이고, 보다 바람직하게는 2 ∼ 6 개이며, 보다 바람직하게는 2 ∼ 5 개이고, 보다 바람직하게는 2 ∼ 4 개이며, 보다 바람직하게는 2 ∼ 3 개이고, 보다 더 바람직하게는 2 개이다.
본 명세서에 있어서 「항체-약물 콘주게이트 조성물」이란, 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트, 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트, 약물 링커가 6 개 결합한 항체-약물 콘주게이트, 약물 링커가 8 개 결합한 항체-약물 콘주게이트, 및 약물 링커가 결합하고 있지 않은 항체를 임의의 비율로 포함하는 조성물을 의미한다. 본 명세서에 있어서 「항체-약물 콘주게이트 조성물」은, 「ADC 조성물」이라고 부르는 경우도 있다.
본 명세서에 있어서 「평균 약물 결합수」란, 약물 항체비 (Drug-to-Antibody Ratio (DAR)) 라고도 불리고, 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의, 항체 1 분자에 대해 결합하는 약물의 평균수를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「함유율」이란, 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의, 특정의 약물 결합수 및 결합 위치를 갖는 항체-약물 콘주게이트의 함유율 (항체를 기준으로 한 몰%) 을 의미한다.
본 명세서에 있어서는, 「동일성」과「상동성」은 동일한 의미로 사용된다.
1. 항체
본 발명에 사용되는 항체는, 목적 항원, 예를 들어 종양 특이 항원 (TAA) 또는 종양 관련 항원 (TSA) 에 대해 산생될 수 있다. 이러한 항체는, 종양 세포를 인식할 수 있는 특성, 이러한 종양 세포에 결합할 수 있는 특성, 및 이러한 종양 세포 내에 혼합되어 내재화하는 특성을 갖는다.
목적 항원은, 종양 세포에 관련하는 항원이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 B7-H3, CD3, CD30, CD33, CD37, CD56, CD98, DR5, EGFR, EPHA2, FGFR2, FGFR4, FOLR1 (Folate Receptor 1), HER2, HER3, TROP2, VEGF 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 항체는, 예를 들어 WO2009/091048, WO2011/027808, 또는 WO2012/133572 에 기재된 방법으로 얻을 수 있다. 즉, 비인간 동물을 목적 항원으로 면역하고, 면역 성립 후의 동물로부터 림프액, 림프 조직, 혈구 시료 또는 골수 유래의 세포를 채취하고, 목적 항원에 특이적으로 결합하는 비인간 동물의 형질세포 및/또는 형질아세포를 선택한다. 얻어진 형질세포 및/또는 형질아세포로부터 목적 항원에 대한 항체 유전자를 채취하고, 그 염기 배열을 동정하고, 동정한 유전자의 염기 배열에 기초하여 상기 항체 또는 항체의 단편을 얻을 수 있다. 취득된 항체는 목적 항원에 대한 결합성을 시험함으로써, 인간의 질환에 적용 가능한 항체를 선별할 수 있다.
또, 공지된 방법 (예를 들어, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497, Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y.(1980)) 에 따라, 목적 항원에 대한 항체를 산생하는 항체 산생 세포와 미엘로마 세포를 융합시킴으로써 하이브리도마를 수립하여, 모노클로날 항체를 얻을 수도 있다. 이와 같은 방법의 구체적인 예는, WO2009/048072 (2009년 4월 16일 공개) 및 WO2010/117011 (2010년 10월 14일 공개) 에 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 항체에는, 인간에 대한 이종 (異種) 항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 하여 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체, 예를 들어 키메라 (Chimeric) 항체, 인간화 (Humanized) 항체, 인간 항체 등도 포함된다. 이들 항체는, 이미 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
키메라 항체로는, 항체의 가변 영역과 정상 영역이 서로 이종인 항체, 예를 들어 마우스 또는 래트 유래 항체의 가변 영역을 인간 유래의 정상 영역에 접합한 키메라 항체를 들 수 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855, (1984) 참조).
인간화 항체로는, CDR 만을 인간 유래의 항체에 혼합한 항체 (Nature (1986) 321, p.522-525 참조), CDR 이식법에 의해, CDR 의 배열에 추가로 일부의 프레임 워크의 아미노산 잔기도 인간 항체에 이식한 항체 (국제 공개 제WO90/07861호 팜플렛) 를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 항체로는, 항 TROP2 항체, 항 CD98 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 HER2 항체를 들 수 있다.
인간화 항 TROP2 항체의 실례로는, (1) 배열 번호 2 의 20 ∼ 140 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열, (2) 상기 (1) 의 아미노산 배열에 대해 적어도 95 % 이상의 상동성을 갖는 아미노산 배열, 및 (3) 상기 (1) 의 아미노산 배열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 배열 중 어느 하나로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 그리고 (4) 배열 번호 4 의 21 ∼ 129 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열, (5) 상기 (4) 의 아미노산 배열에 대해 적어도 95 % 이상의 상동성을 갖는 아미노산 배열, 및 (6) 상기 (4) 의 아미노산 배열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 배열 중 어느 하나로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬의 임의의 조합을 들 수 있다.
상기 중사슬 및 경사슬의 바람직한 조합 항체로는, 배열 번호 2 의 20 ∼ 470 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열로 이루어지는 중사슬, 및 배열 번호 4 의 21 ∼ 234 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열로 이루어지는 경사슬로 이루어지는 항체 (hTINA1-H1L1) 를 들 수 있다.
인간화 항 TROP2 항체로는, 배열표의 배열 번호 5 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH1 (TAGMQ), 배열 번호 6 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH2 (WINTHSGVPKYAEDFKG), 배열 번호 7 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH3 (SGFGSSYWYFDV), 배열표의 배열 번호 8 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL1 (KASQDVSTAVA), 배열 번호 9 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL2 (SASYRYT), 및 배열 번호 10 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL3 (QQHYITPLT) 을 유지하는 한, 특정의 인간화 항체로 한정되지 않는다.
인간화 항 CD98 항체의 예로는, (1) 배열 번호 12 의 20 ∼ 135 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열, (2) 상기 (1) 의 아미노산 배열에 대해 적어도 95 % 이상의 동일성을 갖는 아미노산 배열, 및 (3) 상기 (1) 의 아미노산 배열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 배열 중 어느 하나로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 그리고 (4) 배열 번호 14 의 21 ∼ 135 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열, (5) 상기 (4) 의 아미노산 배열에 대해 적어도 95 % 이상의 동일성을 갖는 아미노산 배열, 및 (6) 상기 (4) 의 아미노산 배열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 배열 중 어느 하나로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬의 임의의 조합을 들 수 있다.
상기 중사슬 및 경사슬의 바람직한 조합 항체로는, 배열 번호 12 의 20 ∼ 465 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열로 이루어지는 중사슬, 및 배열 번호 14 의 21 ∼ 240 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열로 이루어지는 경사슬로 이루어지는 항체 (hM23-H1L1) 를 들 수 있다.
인간화 항 CD98 항체로는, 배열 번호 15 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH1 (NYLIE), 배열 번호 16 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH2 (VINPGSGVTNYNEKFKG), 배열 번호 17 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH3 (AEAWFAY), 배열표의 배열 번호 18 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL1 (KSSQSLLYSSNQKNYLA), 배열 번호 19 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL2 (WASTRES), 및 배열 번호 20 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL3 (QRYYGYPWT) 을 유지하는 한, 특정의 인간화 항체로 한정되지 않는다.
인간화 항 B7-H3 항체의 예로는, (1) 배열 번호 25 의 20 ∼ 141 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열, (2) 상기 (1) 의 아미노산 배열에 대해 적어도 95 % 이상의 동일성을 갖는 아미노산 배열, 및 (3) 상기 (1) 의 아미노산 배열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 배열 중 어느 하나로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 그리고 (4) 배열 번호 26 의 21 ∼ 128 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열, (5) 상기 (4) 의 아미노산 배열에 대해 적어도 95 % 이상의 동일성을 갖는 아미노산 배열, 및 (6) 상기 (4) 의 아미노산 배열에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 배열 중 어느 하나로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬의 임의의 조합을 들 수 있다.
상기 중사슬 및 경사슬의 바람직한 조합 항체로는, 배열 번호 25 의 20 ∼ 471 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열로 이루어지는 중사슬, 및 배열 번호 26 의 21 ∼ 233 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열로 이루어지는 경사슬로 이루어지는 항체 (M30-H1-L4) 를 들 수 있다.
인간화 항 B7-H3 항체로는, 배열 번호 27 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH1 (NYVMH), 배열 번호 28 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH2 (YINPYNDDVKYNEKFKG), 배열 번호 29 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRH3 (WGYYGSPLYYFDY), 배열표의 배열 번호 30 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL1 (RASSRLIYMH), 배열 번호 31 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL2 (ATSNLAS), 및 배열 번호 32 에 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 CDRL3 (QQWNSNPPT) 을 유지하는 한, 특정의 인간화 항체로 한정되지 않는다.
인간화 항 HER2 항체의 예로는, 배열 번호 33 의 1 ∼ 449 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열로 이루어지는 중사슬, 및 배열 번호 34 의 1 ∼ 214 번째의 아미노산 잔기로 이루어지는 아미노산 배열로 이루어지는 경사슬로 이루어지는 항체 (트라스투주맙 ; 미국 특허 제5821337호) 를 들 수 있다.
또한, 각 CDR 중의 1 ∼ 3 개의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환한 CDR 개변 인간화 항체도, 종양 세포에 대한 결합 활성을 가지는 한, 본 발명에 사용되는 항체에 포함된다.
본 발명에 사용되는 항체로는, 추가로 인간 항체를 들 수 있다. 인간 항체는, 인간 항체의 중사슬과 경사슬의 유전자를 포함하는 인간 염색체 단편을 갖는 인간 항체 산생 마우스를 사용한 방법 (Tomizuka, K. et. al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143 ; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448 ; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology : Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999.; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727 등을 참조.) 에 의해 취득할 수 있다.
또, 인간 항체 라이브러리에서 선별한 파지 디스플레이 유래의 인간 항체를 취득하는 방법 (Wormstone, I.M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308 ; Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203 ; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p.427-431 등 참조.) 도 알려져 있다.
예를 들어, 인간 항체의 가변 영역을 1 개 사슬 항체 (scFv) 로서 파지 표면에 발현시키고, 항원에 결합하는 파지를 선택하는 파지 디스플레이법 (Nature Biotechnology (2005), 23, (9), p.1105-1116) 을 사용할 수 있다. 항원에 결합함으로써 선택된 파지의 유전자를 해석함으로써, 항원에 결합하는 인간 항체의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 결정할 수 있다. 항원에 결합하는 scFv 의 DNA 배열이 밝혀지면, 당해 배열을 갖는 발현 벡터를 제작하고, 적당한 숙주에 도입하여 발현시킴으로써 인간 항체를 취득할 수 있다 (WO92/01047, WO92/20791, WO93/06213, WO93/11236, WO93/19172, WO95/01438, WO95/15388, Annu. Rev. Immunol (1994) 12, p.433-455, Nature Biotechnology (2005) 23 (9), p.1105-1116).
상기 항체는, 목적 항원에 대한 결합성을 평가하고, 바람직한 항체를 선발할 수 있다. 항체와 항원의 해리 정수는 표면 플라스몬 공명 (SPR) 을 검출 원리로 하는 비아코어 T200 (GE Healthcare Bioscience 사) 을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 리간드로서 고상화한 항원에 대해, 적당한 농도로 설정한 항체를 애널라이트와 반응시키고, 그 결합 및 해리를 측정함으로써, 결합 속도 정수 ka1, 해리 속도 정수 kd1 및 해리 정수 (KD ; KD = kd1/ka1) 를 얻을 수 있다. 목적 항원에 대한 결합성 평가는, 비아코어 T200 의 사용으로 한정되지 않고, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 을 검출 원리로 하는 기기, 결합 평형 제외법 (Kinetic Exclusion Assay) 을 검출 원리로 하는 KinExA (Sapidyne Instruments 사), 바이오레이어 간섭법 (Bio-Layer Interferometry) 을 검출 원리로 하는 BLItz 시스템 (Pall 사) 혹은 ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) 법 등에 의해서도 가능하다.
세포에 내재화하는 활성은, (1) 치료 항체에 결합하는 이차 항체 (형광 표지) 를 사용하여 세포 내에 혼합된 항체를 형광 현미경으로 가시화하는 어세이 (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) 치료 항체에 결합하는 이차 항체 (형광 표지) 를 사용하여 세포 내에 혼합된 형광량을 측정하는 어세이 (Molecular Biology of the Cell Vol.15, 5268-5282, December 2004), 또는 (3) 치료 항체에 결합하는 이뮤노톡신을 사용하여, 세포 내에 혼합되면 독소가 방출되어 세포 증식이 억제된다는 Mab-ZAP 어세이 (BioTechniques 28 : 162-165, January 2000) 를 사용하여 확인할 수 있다. 이뮤노톡신으로는, 디프테리아 독소의 촉매 영역과 프로테인 G 의 리콤비난트 복합 단백질도 사용 가능하다.
항체의 성질을 비교할 때의 다른 지표의 일례로는, 항체의 안정성을 들 수 있다. 시차주사 칼로리메트리 (DSC) 는, 단백의 상대적 구조 안정성이 양호한 지표가 되는 열변성 중점 (Tm) 을 재빠르게, 또 정확하게 측정할 수 있는 방법이다. DSC 를 사용하여 Tm 값을 측정하고, 그 값을 비교함으로써, 열안정성의 차이를 비교할 수 있다. 항체의 보존 안정성은, 항체의 열안정성과 어느 정도의 상관을 나타내는 것이 알려져 있고 (Lori Burton, et. al., Pharmaceutical Development and Technology (2007) 12, p.265-273), 열안정성을 지표로, 바람직한 항체를 선발할 수 있다. 항체를 선발하기 위한 다른 지표로는, 적절한 숙주 세포에 있어서의 수량이 높은 것, 및 수용액 중에서의 응집성이 낮은 것을 들 수 있다. 예를 들어 수량이 가장 높은 항체가 가장 높은 열안정성을 나타낸다고는 할 수 없기 때문에, 이상에 서술한 지표에 기초하여 종합적으로 판단하고, 인간에 대한 투여에 가장 적합한 항체를 선발할 필요가 있다.
또, 항체에 결합하고 있는 당 사슬 수식을 조절함으로써, 항체 의존성 세포 장애 활성을 증강할 수 있다. 항체의 당 사슬 수식의 조절 기술로는, WO99/54342, WO2000/61739, WO2002/31140 등이 알려져 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
항체 유전자를 일단 단리한 후, 적당한 숙주에 도입하여 항체를 제작하는 경우에는, 적당한 숙주와 발현 벡터의 조합을 사용할 수 있다. 항체 유전자의 구체예로는, 본 명세서에 기재된 항체의 중사슬 배열을 코드하는 유전자, 및 경사슬 배열을 코드하는 유전자를 조합한 것을 들 수 있다. 숙주 세포를 형질 전환할 때에는, 중사슬 배열 유전자와 경사슬 배열 유전자는, 동일한 발현 벡터에 삽입되어 있는 것이 가능하고, 또 각각의 발현 벡터에 삽입되어 있는 것도 가능하다. 진핵 세포를 숙주로서 사용하는 경우, 동물 세포, 식물 세포, 진핵 미생물을 사용할 수 있다. 동물 세포로는, 포유류 세포, 예를 들어 원숭이의 세포인 COS 세포 (Gluzman, Y., Cell (1981) 23, p.175-182, ATCC CRL-1650), 마우스 선유아세포 NIH3T3 (ATCC No.CRL-1658) 이나 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO 세포, ATCC CCL-61) 의 디하이드로 엽산 환원 효소 결손주 (Urlaub, G. and Chasin, L. A. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1980) 77, p.4126-4220) 를 들 수 있다. 또, 원핵 세포를 사용하는 경우에는, 예를 들어 대장균, 고초균을 들 수 있다. 이들 세포에 목적으로 하는 항체 유전자를 형질 전환에 의해 도입하고, 형질 전환된 세포를 in vitro 에서 배양함으로써 항체가 얻어진다. 이상의 배양법에 있어서는 항체의 배열에 따라 수량이 상이한 경우가 있어, 동등한 결합 활성을 가지는 항체 중에서 수량을 지표로 의약으로서의 생산이 용이한 것을 선별하는 것이 가능하다.
본 발명에 사용되는 항체의 아이소타입으로서의 제한은 없고, 예를 들어 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA (IgA1, IgA2), IgD 혹은 IgE 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 IgG 또는 IgM, 더욱 바람직하게는 IgG1, IgG2 또는 IgG3 을 들 수 있다.
항체의 기능으로는, 일반적으로는 항원 결합 활성, 항원의 활성을 중화하는 활성, 항원의 활성을 증강하는 활성, 항체 의존성 세포 장애 활성, 보체 의존성 세포 장애 활성, 보체 의존성 세포성 세포 장애 활성, 및 내재화능을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 항체는 적어도 2 종류의 상이한 항원에 대해 특이성을 갖는 다특이성 항체라도 된다. 통상 이와 같은 분자는 2 종류의 항원에 결합하는 것이지만 (즉, 이중 특이성 항체 (bispecific antibody)), 본 발명에 있어서의 「다특이성 항체」는, 그 이상 (예를 들어, 3 종류) 의 항원에 대해 특이성을 갖는 항체를 포함하는 것이다.
본 발명에 사용되는 항체는, 상기 항체의 중사슬 및/또는 경사슬과 비교해 80 % ∼ 99 % 의 동일성 (또는 상동성) 을 갖는 항체라도 된다. 상기 중사슬 아미노산 배열 및 경사슬 아미노산 배열과 높은 상동성을 나타내는 배열을 조합하는 것에 의해, 상기 각 항체와 동등의 항원 결합능, 내재화능을 갖는 항체를 선택하는 것이 가능하다. 이와 같은 상동성은, 일반적으로는 80 % 이상의 상동성이고, 바람직하게는 90 % 이상의 상동성이며, 보다 바람직하게는 95 % 이상의 상동성이고, 가장 바람직하게는 99 % 이상의 상동성이다. 또, 중사슬 및/또는 경사슬의 아미노산 배열에 1 ∼ 수개의 아미노산 잔기가 치환, 결실 및/또는 부가된 아미노산 배열을 조합하는 것에 의해서도, 상기 각 항체와 동등의 각종 작용을 갖는 항체를 선택하는 것이 가능하다. 치환, 결실 및/또는 부가되는 아미노산 잔기수는, 일반적으로는 10 아미노산 잔기 이하이고, 바람직하게는 9 아미노산 잔기 이하이며, 보다 바람직하게는 8 아미노산 잔기 이하이고, 보다 바람직하게는 7 아미노산 잔기 이하이며, 보다 바람직하게는 6 아미노산 잔기 이하이고, 보다 바람직하게는 5 아미노산 잔기 이하이며, 보다 바람직하게는 4 아미노산 잔기 이하이고, 보다 바람직하게는 3 아미노산 잔기 이하이고, 보다 바람직하게는 2 아미노산 잔기 이하이며, 가장 바람직하게는 1 아미노산 잔기이다.
또한, 포유류 배양 세포에서 생산되는 항체의 중사슬의 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실하는 것이 알려져 있고 (Journal of Chromatography A, 705 : 129-134 (1995)), 또 동일하게 중사슬 카르복실 말단의 글리신, 리신의 2 아미노산 잔기가 결실하고, 새롭게 카르복실 말단에 위치하는 프롤린 잔기가 아미드화되는 것이 알려져 있다 (Analytical Biochemistry, 360 : 75-83 (2007)). 그러나, 이들 중사슬 배열의 결실 및 수식은, 항체의 항원 결합능 및 이펙터 기능 (보체의 활성화나 항체 의존성 세포 장애 작용 등) 에는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 본 발명에는 당해 수식을 받은 항체도 포함되고, 중사슬 카르복실 말단에 있어서 1 또는 2 의 아미노산이 결실한 결실체, 및 아미드화된 당해 결실체 (예를 들어, 카르복실 말단 부위의 프롤린 잔기가 아미드화된 중사슬) 등을 들 수 있다. 단, 항원 결합능 및 이펙터 기능이 유지되고 있는 한, 본 발명에 관련된 항체의 중사슬의 카르복실 말단의 결실체는 상기 종류로 한정되지 않는다. 본 발명에 관련된 항체를 구성하는 2 개의 중사슬은, 완전 길이 및 상기 결실체로 이루어지는 군에서 선택되는 중사슬 중 어느 1 종이라도 되고, 어느 2 종을 조합한 것이라도 된다. 각 결실체의 양비는 본 발명에 관련된 항체를 산생하는 포유류 배양 세포의 종류 및 배양 조건에 영향을 받을 수 있지만, 본 발명에 관련된 항체의 주성분으로는 2 개의 중사슬의 쌍방에서 카르복실 말단의 1 의 아미노산 잔기가 결실하고 있는 경우를 들 수 있다.
2 종류의 아미노산 배열 간의 상동성은, Blast algorithm version 2.2.2 (Altschul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller, and David J. Lipman (1997), 「Gapped BLAST and PSI-BLAST : a new generation of protein database search programs」, Nucleic Acids Res. 25 : 3389-3402) 의 디폴트 파라미터를 사용함으로써 결정할 수 있다. Blast algorithm 은, 인터넷에서 www.ncbi.nlm.nih.gov/blast 에 액세스함으로써도 사용할 수 있다. 또한, 상기 Blast algorithm 에 의해 Identity (또는 Identities) 및 Positivity (또는 Positivities) 의 2 종류의 퍼센티지의 값이 계산된다. 전자는 상동성을 구해야 하는 2 종류의 아미노산 배열 간에서 아미노산 잔기가 일치한 경우의 값이고, 후자는 화학 구조가 유사한 아미노산 잔기도 고려한 수치이다. 본 명세서에 있어서는, 아미노산 잔기가 일치하고 있는 경우의 Identity (동일성) 의 값을 상동성의 값으로 한다.
얻어진 항체는, 균일하게까지 정제할 수 있다. 항체의 분리, 정제는 통상적인 단백질에서 사용되고 있는 분리, 정제 방법을 사용하면 된다. 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, 필터 여과, 한외 여과, 염석, 투석, 조제용 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동, 등전점 전기 영동 등을 적절히 선택, 조합하면, 항체를 분리, 정제할 수 있지만 (Strategies for Protein Purification and Characterization : A Laboratory Course Manual, Daniel R. Marshak et. al., eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1996) ; Antibodies : A Laboratory Manual. Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory (1988)), 이들로 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피로는, 어피니티 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 흡착 크로마토그래피 등을 들 수 있다.
이들 크로마토그래피는, HPLC 나 FPLC 등의 액체 크로마토그래피를 사용하여 실시할 수 있다.
어피니티 크로마토그래피에 사용하는 칼럼으로는, 프로테인 A 칼럼, 프로테인 G 칼럼을 들 수 있다.
2. 약물
본 발명에 사용되는 약물은, 항종양 효과를 갖는 화합물로서, 링커 구조에 결합할 수 있는 치환기, 부분 구조를 갖는 것이면 특별히 제한은 없다. 약물은, 링커의 일부 또는 전부가 종양 세포 내에서 절단되어 항종양성 화합물 부분이 유리되어 항종양 효과가 발현된다. 링커가 약물과의 결합 부분에서 절단되면 항종양성 화합물이 본래의 구조에서 유리되고, 그 본래의 항종양 효과가 발휘된다. 약물은, 항체에 특정 구조의 링커 부분을 개재하여 결합시키지만, 본 명세서에서는, 이 약물과 링커 부분을 포함한 약물 링커를 약물이라고 칭하는 경우도 있다.
항종양성 화합물로는, 예를 들어 칼리치아마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 마이토마이신 C, 블레오마이신, 시클로시티딘, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 메토트렉세이트, 시스플라틴 혹은 그 유도체, 오리스타틴 혹은 그 유도체, 메이탄신 혹은 그 유도체, 택솔 혹은 그 유도체, 캠프토테신 혹은 그 유도체 등을 들 수 있고, 바람직하게는 엑사테칸 또는 모노메틸오리스타틴 E 이다.
캠프토테신 유도체인 엑사테칸 ((1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온) 은, 다음 식으로 나타내는 화합물이다.
[화학식 9]
모노메틸오리스타틴 E ((2R,3R)-N-[(1R,2S)-1-메틸-2-하이드록시-2-페닐에틸]-2-메틸-3-[(2S)-1-[(3R,4S,5S)-3-메톡시-4-[(N-메틸-L-Val-L-Val-)(메틸)아미노]-5-메틸헵타노일]-2-피롤리디닐]-3-메톡시프로판아미드) 는, 다음 식으로 나타내는 화합물이다.
[화학식 10]
3. 링커
본 발명에 사용되는 약물은 링커를 개재하여 항체에 결합될 수 있다. 본 발명에 사용되는 링커는, 바람직하게는 N-치환 말레이미딜기를 갖는다. 링커는, 개열형 링커 및 비개열형 링커를 들 수 있다. 개열형 링커로는, 예를 들어 리소솜프로테아제, 엔도솜프로테아제 등의 세포 내 프로테아제에 의해 개열하는 펩티드 링커를 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 링커는, 바람직하게는,
[화학식 11]
,
[화학식 12]
, 또는
[화학식 13]
중 어느 것으로부터 유도되는 구조이고, 보다 바람직하게는,
[화학식 14]
로부터 유도되는 구조이다.
「GGFG」는, 글리신-글리신-페닐알라닌-글리신으로 이루어지는 테트라펩티드 잔기이다.
본 발명에 사용되는 링커는, 예를 들어 WO2014/057687 의 실시예 58 에 기재된 방법에 따라 조제할 수 있다.
4. 약물 링커 중간체
본 발명에 사용되는 약물 링커 중간체는, 상기 링커 화합물의 카르복실기와 항종양 화합물의 아미노기를 축합제를 사용하거나 하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 약물 링커 중간체는, 항체의 사슬 간 티올과의 반응에 제공되는 화합물이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N-치환 말레이미딜기를 갖는 화합물이고, 보다 바람직하게는,
[화학식 15]
,
[화학식 16]
, 또는
[화학식 17]
이고, 보다 더 바람직하게는,
[화학식 18]
이다.
본 발명에 사용되는 약물 링커 중간체는, 예를 들어, WO2014/057687 의 실시예 58, 실시예 43 및, 실시예 14 에 기재에 방법에 따라 조제할 수 있다.
또한, N-치환 말레이미딜기를 갖는 약물 링커 중간체이면, 항체의 사슬 간 디술파이드의 환원에 의해 생성시킨 사슬 간 티올과 반응시킴으로써, 항체와 약물을 링커를 개재하여 결합시킬 수 있다. 따라서, 약물 링커 중간체로는 N-치환 말레이미딜기를 갖는 화합물이 바람직하지만, 이것으로 한정되지 않고, 항체의 사슬 간 티올과의 반응이 진행되는 관능기를 가지고 있는 한, 본 발명의 제조 방법에 적용할 수 있다.
5. 항체-약물 콘주게이트
항체-약물 콘주게이트에 있어서, 항체 1 분자에 대한 약물의 결합수는, 그 유효성, 안전성에 영향을 주는 중요 인자이다. 항체에는 4 개의 사슬 간 디술파이드가 존재하고, 디술파이드는 2 개의 티올기로 구성되기 때문에, 항체 1 분자에 대한 약물의 결합수는, 2 개, 4 개, 6 개, 또는 8 개가 된다.
항체 1 분자당 2 개의 약물이 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D2」라고 부르는 경우도 있다.) 로는, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D2-1」이라고 부르는 경우도 있다.), 및 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D2-2」 라고 부르는 경우도 있다.) 가 존재한다.
[화학식 19]
항체 1 분자당 4 개의 약물이 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D4」라고 부르는 경우도 있다.) 로는, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D4-1」이라고 부르는 경우도 있다.), 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D4-2」라고 부르는 경우도 있다.), 및 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합하고 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D4-3」이라고 부르는 경우도 있다.) 가 존재한다.
[화학식 20]
항체 1 분자당 6 개의 약물이 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D6」이라고 부르는 경우도 있다.) 로는, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합하고 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D6-1」이라고 부르는 경우도 있다.), 및 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 2 개 결합하고 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D6-2」라고 부르는 경우도 있다.) 가 존재한다.
[화학식 21]
항체 1 분자당 8 개의 약물이 결합한 항체-약물 콘주게이트 (이하, 「D8」이라고 부르는 경우도 있다.) 로는, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합하고 중사슬-중사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트가 존재한다.
[화학식 22]
항체의 사슬 간 티올은, 예를 들어 약물 링커 중간체의 N-치환 말레이미딜기의 3 위치와, 티오에테르를 형성하여 결합한다. 즉, 항체와 약물 링커의 결합 부분은, 예를 들어 다음 식 :
[화학식 23]
(식 중, 「항체-S-」는 항체 유래이다.) 으로 나타낸다.
약물 링커로는, 바람직하게는,
[화학식 24]
,
[화학식 25]
, 또는
[화학식 26]
(여기서, 식 중의 A 는, 항체와의 결합 위치를 나타낸다.) 이고, 보다 바람직하게는,
[화학식 27]
(여기서, 식 중의 A 는, 항체와의 결합 위치를 나타낸다.) 이다.
항체-약물 콘주게이트의 제조는, 약물의 결합수가 제어되도록, 반응시키는 원료·시약의 사용량 등의 반응 조건을 규정하여 실시되지만, 저분자 화합물의 화학 반응과는 상이하고, 상이한 수의 약물이 결합한 혼합물로서 얻어지는 것이 통상이다. 항체 1 분자에 대한 약물의 결합수는 평균값, 즉 평균 약물 결합수로서 특정되어 표기된다.
본 발명의 제조 방법은, 약물 결합수 및 결합 위치가 제어된 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하는 방법이고, 항체의 중사슬-경사슬 간 디술파이드를 선택적으로 환원하여 티올기로 변환하는 제 1 공정, 티올기를 갖는 항체에 대해, 약물 링커 중간체를 반응시킴으로써, 약물 결합수 및 결합 위치가 제어된 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조하는 제 2 공정으로 이루어진다. 이하에 각 공정에 대해 상세하게 설명한다.
(제 1 공정) 항체의 환원
티올기를 갖는 항체는, 완충액 중, -10 ∼ 10 ℃ 에서 항체를 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응 온도로는, 바람직하게는 -5 ∼ 5 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -3 ∼ 3 ℃ 이며, 보다 더 바람직하게는 0 ∼ 2 ℃ 이고, 보다 더 바람직하게는 0 ∼ 1 ℃ 이다.
환원제의 양은, 항체 1 분자당 1 ∼ 4 몰당량이고, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰당량이다.
환원제로는, 예를 들어 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 또는 그 염, 디티오트레이톨, 2-메르캅토에탄올 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 또는 그 염이고, 보다 바람직하게는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염이다.
완충액으로는, 히스티딘 버퍼, 인산 완충액, 붕산 완충액, 아세트산 완충액, HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 버퍼 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 히스티딘 버퍼이다.
완충액은, 바람직하게는 킬레이트제를 포함한다. 킬레이트제로는, 예를 들어 에틸렌디아민 4 아세트산 (이하, 「EDTA」라고 부르는 경우도 있다.) 이나 디에틸렌트리아민 5 아세트산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 에틸렌디아민 4 아세트산이다. 이들을 1 ∼ 20 mM 의 농도로 이용하면 된다.
반응 시간으로는, 바람직하게는 1 ∼ 15 시간이고, 보다 바람직하게는 3 ∼ 10 시간이며, 보다 더 바람직하게는 5 ∼ 7 시간이다.
반응 시의 pH 로는, pH 5 ∼ 9 이고, 바람직하게는 pH 6 ∼ 8 이며, 보다 바람직하게는 pH 6.8 ∼ 7.2 이다.
(제 2 공정) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
제 1 공정에서 얻어진 티올기를 갖는 항체에 약물 링커 중간체를 반응시킴으로써, 항체-약물 콘주게이트 조성물을 제조할 수 있다. 사용하는 약물 링커 중간체의 양으로는, 항체 1 분자당 2 ∼ 10 몰당량이고, 바람직하게는 4 ∼ 6 몰당량이다.
구체적으로는, 제 1 공정에서 얻어진 티올기를 갖는 항체를 포함하는 완충액에, 약물 링커 중간체를 용해시킨 용액을 첨가하여 반응시키면 된다.
약물 링커 중간체를 용해시키는 용매로는, 50 % 아세톤 수용액, 80 % 에탄올 수용액, 80 % 메탄올 수용액, 80 % 이소프로판올 수용액, 80 % 디메틸술폭사이드 수용액, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 등의 유기 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 50 % 아세톤 수용액 또는 80 % 디메틸술폭사이드 수용액이다.
약물 링커 중간체를 용해시킨 유기 용매 용액은, 티올기를 갖는 항체를 포함하는 완충액에 1 ∼ 20 % v/v 를 첨가하여 반응시키면 된다.
반응 온도로는, 바람직하게는 -10 ∼ 10 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -5 ∼ 5 ℃ 이며, 보다 더 바람직하게는 0 ∼ 2 ℃ 이다.
반응 시간으로는, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 시간이다.
콘주게이션 반응은, 미반응의 약물 링커 중간체의 반응성을 티올기 함유 시약에 의해 실활시키는 것에 의해 종료시킬 수 있다.
티올기 함유 시약으로는, 예를 들어 시스테인 또는 N-아세틸-L-시스테인을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, N-아세틸-L-시스테인을, 사용한 약물 링커 중간체에 대해 1 ∼ 2 몰당량 첨가하고, 실온에서 10 ∼ 30 분 반응시킴으로써 반응을 종료시킬 수 있다.
콘주게이트의 반응 후의 정제로는, 시판되는 한외 여과막 등을 사용하여 정제할 수 있다. 아세트산 버퍼, 히스티딘 버퍼, 인산 버퍼 등을 첨가하면서, 한외막을 사용하여 저분자 부분을 제거할 수 있다. 한외 여과막은 적당한 것이면 되지만, 1 kDa ∼ 100 kDa 면 되고, 바람직하게는 30 kDa 의 한외 여과막이다.
6. 항체-약물 콘주게이트 조성물의 동정
제조한 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 이하의 조작에 의해 농축, 버퍼 교환, 정제, 항체 농도 및 평균 약물 결합수의 측정을 실시하여, 항체-약물 콘주게이트 조성물의 동정을 실시할 수 있다.
(1) 항체 또는 항체-약물 콘주게이트 수용액의 농축
Amicon Ultra (50,000 MWCO, Millipore Corporation) 의 용기 내에 항체 또는 항체-약물 콘주게이트 용액을 넣고, 원심기 (Allegra X-15R, Beckman Coulter, Inc.) 를 사용한 원심 조작 (2000 G ∼ 3800 G 로 5 ∼ 20 분간 원심) 으로, 항체 또는 항체-약물 콘주게이트 용액을 농축할 수 있다.
(2) 항체의 농도 측정
UV 측정기 (Nanodrop 1000, Thermo Fisher Scientific Inc.) 를 사용하여, 메이커 규정의 방법에 따라, 항체 농도의 측정을 실시할 수 있다. 그때에, 항체마다 상이한 280 nm 흡광 계수 (1.3 mLmg-1cm-1 ∼ 1.8 mLmg-1cm-1) 를 사용한다.
(3) 항체의 버퍼 교환
Sephadex G-25 담체를 사용한 NAP-25 칼럼 (Cat. No. 17-0852-02, GE Healthcare Japan Corporation) 을, 메이커 규정의 방법에 따라, 염화나트륨 (137 mM) 및 에틸렌디아민 4 아세트산 (5 mM) 을 포함하는 인산 완충액 (10 mM, pH 6.0 ; 본 명세서에 있어서 「PBS 6.0/EDTA」라고 하는 경우가 있다.) 으로 평형화한다. 이 NAP-25 칼럼 한 개당, 항체 수용액 2.5 mL 를 얹은 후, PBS 6.0/EDTA 3.5 mL 로 용출시킨 획분 (3.5 mL) 을 분취한다. 이 획분을 상기 (1) 과 동일한 방법으로 농축하고, 상기 (2) 와 동일한 방법으로 항체 농도의 측정을 실시한 후에, PBS 6.0/EDTA 를 사용하여 항체 농도를 조정할 수 있다.
(4) 항체-약물 콘주게이트 조성물의 정제
Sorbitol (5 %) 을 포함하는 아세트산 완충액 (10 mM, pH 5.5 ; 본 명세서에 있어서 「ABS」라고 하는 경우가 있다.) 으로 NAP-25 칼럼을 평형화한다. 이 NAP-25 칼럼에, 항체-약물 콘주게이트 반응 수용액 (2.5 mL) 을 얹고, 메이커 규정의 양의 완충액으로 용출시킴으로써, 항체 획분을 분취하였다. 이 분취 획분을 다시 NAP-25 칼럼에 얹고, 완충액으로 용출시키는 겔 여과 정제 조작을 합계 2 ∼ 3 회 반복함으로써, 미결합의 약물 링커 중간체나 저분자 화합물 (트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염, N-아세틸-L-시스테인 및 디메틸술폭사이드) 을 제거한 항체-약물 콘주게이트 조성물을 얻는다.
(5) 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 소수 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리법
(5-1) HPLC 측정 방법
HPLC 분석을, 하기 측정 조건에서 실시한다.
HPLC 시스템 : 시마즈 사이언스 HPLC 시스템
검출기 : 자외 흡광도계 (측정 파장 : 280 nm)
칼럼 : TSKgel Butyl-NPR (4.6 × 100 mm, 2.5 ㎛ ; 토소 주식회사)
칼럼 온도 : 30 ℃
이동상 A : 1.5 M 황산암모늄을 포함하는, 25 mM 인산 버퍼 (pH 7.0) 수용액
이동상 B : 25 mM 인산 버퍼 (pH 7.0) 를 75 % 와 이소프로필알코올을 25 % 포함하는 혼합 용액
그레이디언트 프로그램 : 20 %-60 % (0 분-20 분), 20 %-80 % (20-20.1 분), 80 %-80 % (20.1-23 분), 80 %-20 % (23 분-23.1 분), 20 %-20 % (23.1 분-40 분)
샘플 주입량 : 2 ㎕
(5-2) 데이터 해석
본 데이터는, 칼럼의 특성으로부터, 약물 결합수가 낮은 항체-약물 콘주게이트로부터 순서대로 염 농도의 차에 의해 용출되기 때문에, 그 각각의 면적값을 측정하는 것에 의해, 결합수의 분포를 추정할 수 있다. 그 피크는, 용출 순서대로 D0 (약물 링커가 결합하고 있지 않은 항체), D2, D4-1, D4-2, D6, D8 이 되고, 그 분포 상황을 파악할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 약물 결합수가 4 인 항체-약물 콘주게이트의 함유율은, 50 % 이상이다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 D4-1 의 함유율은, 50 % 이상, 또는 50 ∼ 90 %, 50 ∼ 80 %, 50 ∼ 70 %, 혹은 50 ∼ 60 % 의 범위이다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 D4-2 의 함유율은, 바람직하게는 5 % 이하이고, 보다 바람직하게는 1 % 이하이다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 D4-3 의 함유율은, 바람직하게는 5 % 이하이고, 보다 바람직하게는 1 % 이하이다.
(6) 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 항체 농도 및 평균 약물 결합수의 측정 (UV 법)
항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 결합 약물 농도는, 항체-약물 콘주게이트 수용액의 280 nm 및 370 nm 의 2 파장에 있어서의 UV 흡광도를 측정한 후에 하기 계산을 실시함으로써 산출할 수 있다.
어느 파장에 있어서의 전체 흡광도는 계 내에 존재하는 모든 흡수 화학종의 흡광도의 합과 동일한 [흡광도의 가성성] 점에서, 항체와 약물의 콘주게이션 전후에 있어서, 항체 및 약물의 몰 흡광 계수에 변화가 없다고 가정하면, 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 항체 농도 및 약물 농도는, 하기 관계식으로 나타내어진다.
A280 = AD,280 + AA,280 = εD,280CD + εA,280CA 식 (1)
A370 = AD,370 + AA,370 = εD,370CD + εA,370CA 식 (2)
여기서, A280 은 280 nm 에 있어서의 항체-약물 콘주게이트 수용액의 흡광도를 나타내고, A370 은 370 nm 에 있어서의 항체-약물 콘주게이트 수용액의 흡광도를 나타내고, AA,280 은 280 nm 에 있어서의 항체의 흡광도를 나타내고, AA,370 은 370 nm 에 있어서의 항체의 흡광도를 나타내고, AD,280 은 280 nm 에 있어서의 콘주게이트 전구체의 흡광도를 나타내고, AD,370 은 370 nm 에 있어서의 콘주게이트 전구체의 흡광도를 나타내고, εA,280 은 280 nm 에 있어서의 항체의 몰 흡광 계수를 나타내고, εA,370 은 370 nm 에 있어서의 항체의 몰 흡광 계수를 나타내고, εD,280 은 280 nm 에 있어서의 콘주게이트 전구체의 몰 흡광 계수를 나타내고, εD,370 은 370 nm 에 있어서의 콘주게이트 전구체의 몰 흡광 계수를 나타내고, CA 는 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 항체 농도를 나타내고, CD 는 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 약물 농도를 나타낸다.
여기서, εA,280, εA,370, εD,280 및 εD,370 은, 사전에 준비한 값 (계산 추정값 혹은 화합물의 UV 측정으로부터 얻어진 실측값) 이 사용된다. 예를 들어, εA,280 은, 항체의 아미노산 배열로부터, 이미 알려진 계산 방법 (Protein Science, 1995, vol.4, 2411-2423) 에 의해 추정할 수 있다. εA,370 은, 통상 제로이다. εD,280 및 εD,370 은, 사용하는 콘주게이트 전구체를 어느 몰 농도로 용해시킨 용액의 흡광도를 측정함으로써, 람베르트·베르의 법칙 (흡광도 = 몰 농도 × 몰 흡광 계수 × 셀 광로 길이) 에 의해 얻을 수 있다. 항체-약물 콘주게이트 수용액의 A280 및 A370 을 측정하고, 이들 값을 식 (1) 및 식 (2) 에 대입하여 연립 방정식을 푸는 것에 의해, CA 및 CD 를 구할 수 있다. 또한 CD 를 CA 로 나눔으로써 1 항체당의 평균 약물 결합수를 구할 수 있다.
(7) 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수의 측정 (RPC 법)
항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수는, 전술한 UV 법에 추가로, 이하의 역층 크로마토그래피 (Reversed Phase Chromatography (RPC)) 법을 사용하는 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해서도 구할 수 있다.
(7-1) HPLC 분석용 샘플의 조제 (항체-약물 콘주게이트의 환원)
항체-약물 콘주게이트 용액 (약 1 mg/mL, 60 ㎕) 을 디티오트레이톨 (DTT) 수용액 (100 mM, 15 ㎕) 과 혼합한다. 혼합물을 37 ℃ 에서 30 분 인큐베이트함으로써, 항체-약물 콘주게이트의 사슬 간의 디술파이드를 절단한 샘플을, HPLC 분석에 사용한다.
(7-2) HPLC 분석
HPLC 분석을, 하기 측정 조건에서 실시한다.
HPLC 시스템 : Agilent 1290 HPLC 시스템 (Agilent Technologies)
검출기 : 자외 흡광도계 (측정 파장 : 280 nm)
칼럼 : PLRP-S (2.1 × 50 mm, 8 ㎛, 1000 Å ; Agilent Technologies, P/N PL1912-1802)
칼럼 온도 : 80 ℃
이동상 A : 0.04 % 트리플루오로아세트산 (TFA) 수용액
이동상 B : 0.04 % TFA 를 포함하는 아세토니트릴 용액
그레이디언트 프로그램 : 29 %-36 % (0 분-12.5 분), 36 %-42 % (12.5-15 분), 42 %-29 % (15 분-15.1 분), 29 %-29 % (15.1 분-25 분)
샘플 주입량 : 15 ㎕
(7-3) 데이터 해석
(7-3-1) 약물이 결합하고 있지 않은 항체의 경사슬 (L0) 및 중사슬 (H0) 에 대해, 약물이 결합한 경사슬 (약물이 1 개 결합한 경사슬 : L1) 및 중사슬 (약물이 1 개 결합한 중사슬 : H1, 약물이 2 개 결합한 중사슬 : H2, 약물이 3 개 결합한 중사슬 : H3) 은, 결합한 약물의 수에 비례하여 소수성이 증가하여 유지 시간이 커지는 점에서, L0, L1, H0, H1, H2, H3 의 순서로 용출된다. L0 및 H0 과의 유지 시간 비교에 의해 검출 피크를 L0, L1, H0, H1, H2, H3 중 어느 것에 할당할 수 있다.
[화학식 28]
(7-3-2) 약물 링커에 UV 흡수가 있기 때문에, 약물 링커의 결합수에 따라, 경사슬, 중사슬 및 약물 링커의 몰 흡광 계수를 사용하여 하기 식에 따라 피크 면적값의 보정을 실시한다.
여기서, 각 항체에 있어서의 경사슬 및 중사슬의 몰 흡광 계수 (280 nm) 는, 이미 알려진 계산 방법 (Protein Science, 1995, vol.4, 2411-2423) 에 의해, 각 항체의 경사슬 및 중사슬의 아미노산 배열로부터 추정되는 값을 사용할 수 있다. 또, 약물 링커의 몰 흡광 계수 (280 nm) 는, 각 약물 링커 중간체를 메르캅토에탄올 또는 N-아세틸시스테인으로 반응시켜, N-치환 말레이미딜기를 숙시니이미드티오에테르로 변환한 화합물의 실측의 몰 흡광 계수 (280 nm) 를 사용할 수 있다.
(7-3-3) 피크 면적 보정값 합계에 대한 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 하기 식에 따라 계산한다.
L1 및 H1 이 우선적으로 생겨 있으면, 중사슬-경사슬 간 디술파이드가 선택적으로 환원된 것이라고 추정할 수 있고, L0 및 H2 가 우선적으로 생겨 있으면, 중사슬-중사슬 간 디술파이드가 선택적으로 환원된 것이라고 추정할 수 있다.
(7-3-4) 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 평균 약물 결합수를, 하기 식에 따라 계산한다.
평균 약물 결합수 = (L0 피크 면적비 × 0 + L1 피크 면적비 × 1 + H0 피크 면적비 × 0 + H1 피크 면적비 × 1 + H2 피크 면적비 × 2 + H3 피크 면적비 × 3)/100 × 2
본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물의 평균 약물 결합수는, 바람직하게는 3.5 ∼ 4.5 이고, 보다 바람직하게는 4.0 ∼ 4.1 이다.
7. 항체-약물 콘주게이트 조성물을 함유하는 의약
본 발명에 의해 얻어지는 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 종양 세포 내로 이동한 후에 링커 부분이 절단되어, 종양 세포 내에서 약물이 유리된다.
다음 식
[화학식 29]
으로 나타내는 항체-약물 콘주게이트의 경우에는, 다음 식
[화학식 30]
으로 나타내는 화합물이 유리된다. 또, 당해 화합물은 불안정한 아미날 구조를 가지고 있기 때문에, 추가로 가수분해되어, 다음 식
[화학식 31]
으로 나타내는 화합물이 생성된다.
다음 식
[화학식 32]
으로 나타내는 항체-약물 콘주게이트의 경우에는, 다음 식
[화학식 33]
으로 나타내는 화합물이 유리된다.
다음 식
[화학식 34]
으로 나타내는 항체-약물 콘주게이트의 경우에는, 다음 식
[화학식 35]
으로 나타내는 화합물이 유리된다.
본 발명에 의해 얻어지는 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 암 세포에 대해 세포 상해 활성을 나타내는 점에서, 암에 대한 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
즉 본 발명에 의해 얻어지는 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 암 치료의 주요한 치료법인 화학 요법을 위한 약제로서 선택하여 사용할 수 있고, 그 결과로서, 암 세포의 성장을 늦춰 증식을 억제하고, 나아가서는 암 세포를 파괴할 수 있다. 이것 등에 의해, 암 환자에 있어서, 암에 의한 증상에서의 해방이나, QOL 의 개선을 달성할 수 있고, 암 환자의 생명을 유지하여 치료 효과가 달성된다. 암 세포의 파괴에는 이르지 않는 경우라도, 암 세포의 증식 억제나 컨트롤에 의해 암 환자에 있어서 보다 높은 QOL 을 달성하면서 보다 장기의 생존을 달성시킬 수 있다.
이와 같은 약물 요법에 있어서의 약물 단독으로의 사용 외에, 아쥬반트 요법에 있어서 다른 요법과 조합하는 약제로서도 사용할 수 있고, 외과 수술이나, 방사선 요법, 호르몬 요법 등과 조합할 수 있다. 나아가서는 네오아쥬반트 요법에 있어서의 약물 요법의 약제로서 사용할 수도 있다.
이상과 같은 치료적 사용 외에, 미세한 전이암 세포의 증식을 억제하고, 나아가서는 파괴하는 효과도 기대할 수 있다. 예를 들어, 전이 과정에서 체액 중에 있는 암 세포를 억제하고 파괴하는 효과나, 어느 조직에 착상한 직후의 미세한 암 세포에 대한 억제, 파괴 등의 효과를 기대할 수 있다. 따라서, 특히 외과적인 암의 제거 후에 있어서의 암 전이의 억제, 예방 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 의해 얻어지는 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 환자에 대해서는 전신 요법으로서 투여하는 것 외에, 암 조직에 국소적으로 투여하여 치료 효과를 기대할 수 있다.
암의 종류로는, 폐암, 신암, 요로 상피암, 대장암, 전립선암, 다형 신경교아종, 난소암, 췌암, 유방암, 멜라노마, 간암, 방광암, 위암, 자궁경암, 자궁체암, 두경부암, 식도암, 담도암, 갑상선암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 의해 얻어지는 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 자기 면역 질환을 치료하기 위한 의약 조성물, 또는 이식에 대한 거절 반응을 억제하기 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 의해 얻어지는 항체-약물 콘주게이트 조성물을 함유하는 의약 조성물은, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 말, 소, 돼지 등, 바람직하게는 인간) 에 투여되는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로, 바람직하게는 비경구로 투여될 수 있다.
비경구의 투여 경로로서 피내 (皮內), 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하의 경로를 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 투여 방법으로는, 예를 들어 주입, 볼러스 주사 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 주입이다.
본 발명의 의약 조성물은, 투여 방법에 따라 적절한 형태를 선택하고, 통상 이용되고 있는 각종 제제의 조제법에 의해 조제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 얻어지는 항체-약물 콘주게이트 조성물과, E. W. Martin 에 의한 「Remington's Pharmaceutical Sciences」 등에 기재되어 있는, 멸균한 액체 (예를 들어, 물 및 기름 (석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 기름 (예를 들어, 낙화생유, 대두유, 광유, 참깨유 등) 을 포함한다)), 식염수 용액, 덱스트로오스 수용액, 글리세롤 수용액 등의 용매, 습윤제, 유화제, pH 완충화제 등의 첨가제 등을 혼합하여 본 발명의 의약 조성물을 조제할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 또, 가용화제, 주사 부위에서의 동통을 완화시키기 위한 국소 마취제 (예를 들어, 리그노카인) 등을 함유해도 된다. 본 발명의 의약 조성물은, 유효 성분과 용매 등을 별개의 용기에 넣은 양태로 공급되어도 된다. 또, 본 발명의 의약 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어 유효 성분 및 멸균의 제약 그레이드의 물 또는 식염수를 포함하는 주입 보틀로 투여되어도 된다. 본 발명의 의약 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 유효 성분을 주사용 멸균수 또는 식염수와 혼합하여 투여되어도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 항체-약물 콘주게이트 조성물 및 적어도 하나의 이 이외의 암 치료제를 포함해도 된다. 본 발명에 의해 얻어지는 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 다른 암 치료제와 함께 투여할 수도 있고, 이로써 항암 효과를 증강시킬 수 있다. 이와 같은 목적으로 사용되는 다른 항암제는, 항체-약물 콘주게이트 조성물과 동시에, 따로따로, 혹은 연속하여 개체에 투여되어도 되고, 각각의 투여 간격을 바꾸어 투여해도 된다. 이와 같은 암 치료제로는, 카보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 젬시타빈 (gemcitabine), 이리노테칸 (irinotecan, CPT-11), 파클리탁셀 (paclitaxel), 페메트랙시드 (pemetrexed), 소라페닙 (sorafenib), 빈블라스틴 (vinblastin), 국제 공개 제WO2003/038043호 팜플렛에 기재된 약제, 또한 LH-RH 아날로그 (류프로렐린, 고세렐린 등), 에스트라무스틴·포스페이트, 에스트로겐 길항약 (타목시펜, 라록시펜 등), 아로마타제 저해제 (아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄 등) 등을 들 수 있지만, 항종양 활성을 갖는 약제이면 한정되지 않는다.
본 발명의 의약 조성물은, 동결 건조 제제 또는 액상 제제로서 제공되어도 된다. 동결 건조 제제로서 제공되는 경우에는, 이 분야에 있어서 사용되는 적당한 제제 첨가물이 포함되는 제제라도 된다. 또 액상 제제에 있어서도 동일하게 하여, 이 분야에 있어서 사용되는 적당한 제제 첨가물이 포함되는 제제라도 된다.
본 발명의 의약 조성물의 조성 및 유효 성분의 농도는 투여 방법에 따라서도 변화하지만, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 항체-약물 콘주게이트의 항원에 대한 친화성, 즉 항원에 대한 해리 정수 (Kd 값) 의 점에 있어서, 친화성이 높을수록 (Kd 값이 낮을수록), 소량의 투여량이라도 약효를 발휘시킬 수 있다. 따라서, 항체-약물 콘주게이트 조성물의 투여량의 결정에 있어서는, 항체-약물 콘주게이트와 항원의 친화성의 상황에 기초하여 투여량을 설정할 수도 있다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물을 인간에 대해 투여할 때에는, 예를 들어 약 0.001 ∼ 100 mg/kg 을 1 회 혹은 1 ∼ 180 일간에 1 회의 간격으로 복수회 투여하면 된다.
이하에 나타내는 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것이 아니다. 또, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되는 것이 아니다. 또, 본 명세서에 있어서, 특별히 기재가 없는 시약, 용매 및 출발 재료는, 시판되는 공급원으로부터 용이하게 입수 가능하다.
실시예
(실시예 1) 인간화 항 TROP2 항체 발현 벡터의 구축과 항체의 생산
(i) 인간화 항 TROP2 항체 중사슬 (hTINA1-H1) 발현 벡터의 구축
배열표의 배열 번호 2 에 나타내는 인간화 항 TROP2 항체 중사슬 (hTINA1-H1) 의 뉴클레오티드 배열의 뉴클레오티드 번호 36 ∼ 437 에 나타내는 인간화 항 TROP2 항체 중사슬 (hTINA1-H1) 의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 포함하는 DNA 단편을 합성하였다 (GENEART 사 인공 유전자 합성 서비스). 합성한 DNA 단편을 템플레이트로 하고, KOD-Plus- (TOYOBO 사) 와 하기 프라이머 세트로 인간화 항 TROP2 항체 중사슬 (hTINA1-H1) 의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 포함하는 DNA 단편을 증폭하고, 키메라 및 인간화 항체 IgG1 타입 중사슬 발현 벡터 pCMA-G1 을 제한 효소 BlpI 로 절단한 지점에 In-Fusion HD PCR 클로닝 키트 (CLONTECH 사) 를 사용하여 삽입함으로써 인간화 항 TROP2 항체 중사슬 (hTINA1-H1) 발현 벡터를 구축하였다. 얻어진 발현 벡터를 「pCMA-G1/hTINA1-H1」이라고 명명하였다.
프라이머 세트
5'-agctcccagatgggtgctgagc-3' (배열 번호 21 : 프라이머 EG-Inf-F)
5'-gggcccttggtggaggctgagc-3' (배열 번호 22 : 프라이머 EG1-Inf-R)
(ii) 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 발현 벡터의 구축
배열표의 배열 번호 4 에 나타내는 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 의 뉴클레오티드 배열의 뉴클레오티드 번호 38 ∼ 402 에 나타내는 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 포함하는 DNA 단편을 합성하였다 (GENEART 사 인공 유전자 합성 서비스). 합성한 DNA 단편을 템플레이트로 하고, KOD-Plus- (TOYOBO 사) 와 하기 프라이머 세트로 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 포함하는 DNA 단편을 증폭하고, 키메라 및 인간화 항체 경사슬 발현 벡터 pCMA-LK 를 제한 효소 BsiWI 로 절단한 지점에 In-Fusion HD PCR 클로닝 키트 (CLONTECH 사) 를 사용하여 삽입함으로써 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 발현 벡터를 구축하였다. 얻어진 발현 벡터를 「pCMA-LK/hTINA1-L1」이라고 명명하였다.
프라이머 세트
5'-ctgtggatctccggcgcgtacggc-3' (배열 번호 23 : 프라이머 CM-LKF)
5'-ggagggggcggccaccgtacg-3' (배열 번호 24 : 프라이머 KCL-Inf-R)
(iii) 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) 의 생산
FreeStyle 293F 세포 (Invitrogen 사) 는 매뉴얼에 따라, 계대, 배양을 실시하였다. 대수 증식기의 1.2 × 109 개의 FreeStyle 293F 세포 (Invitrogen 사) 를 3L Fernbach Erlenmeyer Flask (CORNING 사) 에 파종하고, FreeStyle293 expression medium (Invitrogen 사) 으로 희석하여 1.0 × 106 세포/mL 로 조제한 후에, 37 ℃, 8 % CO2 인큐베이터 내에서 90 rpm 으로 1 시간 진탕 배양하였다. Polyethyleneimine (Polyscience #24765 ; 3.6 mg) 을 Opti-Pro SFM (Invitrogen 사 ; 20 mL) 에 용해하고, 다음으로 PureLink HiPure Plasmid 키트 (Invitrogen 사) 를 사용하여 조제한 경사슬 발현 벡터 (0.8 mg) 및 중사슬 발현 벡터 (0.4 mg) 를 Opti-Pro SFM (Invitrogen 사 ; 20 mL) 에 첨가하였다. 폴리에틸렌이민 (Polyethyleneimine)/Opti-Pro SFM 혼합액 (20 mL) 에, 발현 벡터/Opti-Pro SFM 혼합액 (20 mL) 을 첨가하여 완만하게 교반하고, 추가로 5 분간 방치한 후에 FreeStyle 293F 세포에 첨가하였다. 37 ℃, 8 % CO2 인큐베이터로 7 일간, 90 rpm 으로 진탕 배양하여 얻어진 배양 상청을 Disposable Capsule Filter (ADVANTEC #CCS-045-E1H) 로 여과하였다.
pCMA-G1/hTINA1-H1 과 pCMA-LK/hTINA1-L1 의 조합에 의해 취득된 인간화 항 TROP2 항체를 「hTINA1-H1L1」이라고 명명하였다.
(iv) 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) 의 정제
(iii) 에서 얻어진 배양 상청으로부터 항체를, rProteinA 어피니티 크로마토그래피 (4-6 ℃) 와 세라믹하이드록시에퍼타이트 (실온) 의 2 단계 공정으로 정제하였다. rProtein A 어피니티 크로마토그래피 정제 후와 세라믹하이드록시에퍼타이트 정제 후의 버퍼 치환 공정은 4-6 ℃ 에서 실시하였다. 처음으로, 배양 상청을, PBS 로 평형화한 MabSelect SuRe (GE Healthcare Bioscience 사 제조, HiTrap 칼럼) 에 어플라이하였다. 배양 상청이 칼럼에 모두 들어간 후, 칼럼 용량 2 배 이상의 PBS 로 칼럼을 세정하였다. 다음으로 2M 아르기닌염산염 용액 (pH 4.0) 으로 용출하고, 항체가 포함된 획분을 모았다. 그 획분을 투석 (Thermo Scientific 사, Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette) 에 의해 PBS 로 치환한 후, 5 mM 인산나트륨/50 mM MES/pH 7.0 의 버퍼로 5 배 희석한 항체 용액을, 5 mM NaPi/50 mM MES/30 mM NaCl/pH 7.0 의 버퍼로 평형화된 세라믹하이드록시에퍼타이트 칼럼 (닛폰 바이오라드, Bio-Scale CHTType-I Hydroxyapatite Column) 에 어플라이하였다. 염화나트륨에 의한 직선적 농도 구배 용출을 실시하고, 항체가 포함된 획분을 모았다. 그 획분을 투석 (Thermo Scientific 사, Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette) 에 의해 HBSor (25 mM 히스티딘/5 % 소르비톨, pH 6.0) 로의 액치환을 실시하였다. 마지막으로 Centrifugal UF Filter Device VIVASPIN20 (분획 분자량 UF10K, Sartorius 사, 4 ℃) 으로 농축하고, IgG 농도를 20 mg/mL 이상으로 조제하여 정제 샘플로 하였다.
(v) 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) 의 버퍼 교환 및 농도 조정
(iv) 에서 제작한 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) 를, Sephadex G-25 담체를 사용한 NAP-25 칼럼 (Cat. No. 17-0852-02, GE Healthcare Japan Corporation) 을, 메이커 규정의 방법에 따라, 염화나트륨 (137 mM) 및 에틸렌디아민 4 아세트산 (5 mM) 을 포함하는 인산 완충액 (10 mM, pH 6.0 ; 본 명세서에 있어서 「PBS 6.0/EDTA」라고 하는 경우가 있다.) 으로 평형화하였다. 이 NAP-25 칼럼 한 개당, 항체 수용액 2.5 mL 를 얹은 후, PBS 6.0/EDTA 3.5 mL 로 용출시킨 획분 (3.5 mL) 을 분취하였다. 이 획분을 Amicon Ultra (50,000 MWCO, Millipore Corporation) 의 용기 내에 항체 용액을 넣고, 원심기 (Allegra X-15R, Beckman Coulter, Inc.) 를 사용한 원심 조작 (2000 G ∼ 3800 G 으로 5 ∼ 20 분간 원심) 으로, 항체 용액을 농축하였다. UV 측정기 (Nanodrop 1000, Thermo Fisher Scientific Inc.) 를 사용하여, 메이커 규정의 방법에 따라, 항체 농도의 측정을 실시하였다. 그때에, 280 nm 흡광 계수 (1.54 mLmg-1cm-1) 를 사용하여 항체 농도의 측정을 실시한 후에, PBS 6.0/EDTA 를 사용하여 21.8 mg/mL 로 항체 농도를 조정하였다.
(실시예 2) 약물 링커 중간체의 제작
다음 식으로 나타내는, N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]글리실글리실-L-페닐알라닐-N-[(2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에톡시)메틸]글리신아미드를, WO2014/057687 의 실시예 58 의 방법에 따라 합성하였다.
[화학식 36]
(실시예 3) 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물의 제작
(실시예 3-1) 종래의 방법에 의한 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 제작
(i) 항체의 환원
인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1)(15 mL : 327 mg 상당, 농도 21.8 mg/mL ; 25 mM 히스티딘 버퍼) 를 유리 반응 용기에 넣고, 추가로 25 mM 히스티딘 버퍼 (18 mL, pH 5.0) 를 첨가하였다. 본 반응액에, 0.5 M EDTA 수용액 (0.027 mL ; 항체에 대해 6 당량) 을 첨가한 후, 0.1 g/mL 폴리소르베이트 20 수용액 (0.033 mL ; 항체에 대해 0.01 %) 을 첨가한 후, 0.3 M 인산수소 2 나트륨 수용액을 첨가하여, pH 7.12 로 조정하였다. 24 ℃ 교반하에, 1.00 mg/mL 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 수용액 (1.58 mL ; 항체 1 분자에 대해 2.45 당량) 을 첨가하고, 내온을 35 ∼ 36 ℃ 가 되도록 3 시간 가온하여, 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하였다.
(ii) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
상기 (i) 에서 얻어진 용액을 냉각하고, 내온 16 ∼ 17 ℃ 에서, 교반하, 실시예 2 에서 얻은 화합물의 6.67 mg/mL 50 % 아세톤 수용액 (1.71 mL ; 항체 1 분자에 대해 5.2 당량) 을 60 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하여, 약물 링커 중간체를 항체에 결합시켰다. 다음으로, 50 mM N-아세틸시스테인 수용액 (0.135 mL ; 항체 1 분자에 대해 3 당량) 을 첨가하고, 추가로 동일 온도에서 20 분간 교반하여, 약물 링커 중간체의 반응을 정지시킨 후, 10 % 아세트산 수용액을 사용하여, pH 5.0 으로 조정하였다.
(iii) 정제
상기 (ii) 에서 얻어진 용액을, Pellicon XL (닛폰 밀리포어 주식회사, 50 ㎠) 을 이용하고, 롤러 펌프로, 10 mM 히스티딘 버퍼 (pH 5.0) 를 첨가하면서 순환시키고, 배수량 500 mL 가 될 때까지 세정 작업을 실시하여, 저분자를 제거하였다. 그 후, 농축을 실시하여, 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물을 함유하는 용액을 17.6 mL 얻었다.
(iv) 특성 평가
[공통 조작 A] 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수의 측정
항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수는, 이하의 방법을 사용하는 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 구하였다.
1. HPLC 분석용 샘플의 조제 (항체-약물 콘주게이트의 환원)
항체-약물 콘주게이트 용액 (약 1 mg/mL, 60 ㎕) 을 디티오트레이톨 (DTT) 수용액 (100 mM, 15 ㎕) 과 혼합하였다. 혼합물을 37 ℃ 에서 30 분 인큐베이트함으로써, 항체-약물 콘주게이트의 중사슬-경사슬 간 및 중사슬-중사슬 간의 디술파이드를 절단한 샘플을, HPLC 분석에 사용하였다.
2. HPLC 분석
HPLC 분석을, 하기 측정 조건에서 실시하였다.
HPLC 시스템 : 시마즈 사이언스 HPLC 시스템
검출기 : 자외 흡광도계 (측정 파장 : 280 nm)
칼럼 : PLRP-S (2.1 × 50 mm, 8 ㎛, 1000 Å ; Agilent Technologies)
칼럼 온도 : 80 ℃
이동상 A : 0.05 % 트리플루오로아세트산 (TFA) 수용액
이동상 B : 0.04 % TFA 를 포함하는 아세토니트릴 용액
그레이디언트 프로그램 : 29 %-36 % (0 분-12.5 분), 36 %-42 % (12.5-15 분), 42 %-29 % (15 분-15.1 분), 29 %-29 % (15.1 분-25 분)
샘플 주입량 : 15 ㎕
4. 데이터 해석
약물이 결합하고 있지 않은 항체의 경사슬 (L0) 및 중사슬 (H0) 에 대해, 약물이 결합한 경사슬 (약물이 1 개 결합한 경사슬 : L1) 및 중사슬 (약물이 1 개 결합한 중사슬 : H1, 약물이 2 개 결합한 중사슬 : H2, 약물이 3 개 결합한 중사슬 : H3) 은, 결합한 약물의 수에 비례하여 소수성이 증가하여 유지 시간이 커지는 점에서, L0, L1, H0, H1, H2, H3 의 순서로 용출된다. L0 및 H0 과의 유지 시간 비교에 의해 검출 피크를 L0, L1, H0, H1, H2, H3 중 어느 것에 할당하였다.
약물 링커에 UV 흡수가 있기 때문에, 약물 링커의 결합수에 따라, 경사슬, H 사슬 및 약물 링커의 몰 흡광 계수를 사용하여 하기 식에 따라 피크 면적값의 보정을 실시하였다.
여기서, 각 항체에 있어서의 경사슬 및 중사슬의 몰 흡광 계수 (280 nm) 는, 이미 알려진 계산 방법 (Protein Science, 1995, vol.4, 2411-2423) 에 의해, 각 항체의 경사슬 및 중사슬의 아미노산 배열로부터 추정되는 값을 사용하였다. 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) 의 경우, 그 아미노산 배열에 따라, 경사슬의 몰 흡광 계수로서 27640 을, 중사슬의 몰 흡광 계수로서 83810 을 추정값으로서 사용하였다. 또, 약물 링커의 몰 흡광 계수 (280 nm) 는, 각 약물 링커 중간체를 메르캅토에탄올 또는 N-아세틸시스테인으로 반응시켜, N-치환 말레이미딜기를 숙시니이미드티오에테르로 변환한 화합물의 실측의 몰 흡광 계수 (280 nm) 를 사용하였다.
피크 면적 보정값 합계에 대한 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 하기 식에 따라 계산하였다.
항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수를, 하기 식에 따라 계산하였다.
평균 약물 결합수 = (L0 피크 면적비 × 0 + L1 피크 면적비 × 1 + H0 피크 면적비 × 0 + H1 피크 면적비 × 1 + H2 피크 면적비 × 2 + H3 피크 면적비 × 3)/100 × 2
항체 농도 : 16.49 mg/mL, 항체 수량 : 290 mg (86 %), 공통 조작 A 에서 측정된 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수 (n) : 4.4 였다. 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 HPLC 크로마토그래프를 도 5 에 나타낸다.
[공통 조작 B] 항체-약물 콘주게이트 조성물에 있어서의 소수 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리법
1. HPLC 측정 방법
HPLC 분석을, 하기 측정 조건에서 실시하였다.
HPLC 시스템 : 시마즈 사이언스 HPLC 시스템
검출기 : 자외 흡광도계 (측정 파장 : 280 nm)
칼럼 : TSKgel Butyl-NPR (4.6 × 100 mm, 2.5 ㎛ ; 토소 주식회사)
칼럼 온도 : 30 ℃
이동상 A : 1.5 M 황산암모늄을 포함하는, 25 mM 인산 버퍼 (pH 7.0) 수용액
이동상 B : 25 mM 인산 버퍼 (pH 7.0) 를 75 % 와 이소프로필알코올을 25 % 포함하는 혼합 용액
그레이디언트 프로그램 : 20 %-60 % (0 분-20 분), 20 %-80 % (20-20.1 분), 80 %-80 % (20.1-23 분), 80 %-20 % (23 분-23.1 분), 20 %-20 % (23.1 분-40 분)
샘플 주입량 : 2 ㎕
2. 데이터 해석
본 데이터는, 칼럼의 특성으로부터, 약물 결합수가 낮은 항체-약물 콘주게이트로부터 순서대로 염 농도의 차에 의해 용출되기 때문에, 그 각각의 면적값을 측정함으로써, 약물 결합수의 분포를 추정하였다. 그 피크는, 용출 순서대로 D0 (약물 링커가 결합하고 있지 않은 것), D2, D4-1, D4-2, D6, D8 이 되고, 그 분포 상황은, D0 : 4.8 %, D2 : 16.8 %, D4-1 : 24.6 %, D4-2 : 13.1 %, D6 : 24.8 %, D8 : 12.6 % 였다 (도 6).
(실시예 3-2) 본 발명의 방법에 의한 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물의 제작
(i) 항체의 환원
인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1)(22.9 mL : 500 mg 상당, 농도 21.8 mg/mL ; 25 mM 히스티딘 버퍼) 를, 유리 반응 용기에 넣고, 추가로 25 mM 히스티딘 버퍼 (22 mL, pH 5.0) 를 첨가하였다. 본 반응액에, 0.5 M EDTA 수용액 (0.0344 mL ; 항체에 대해 5 당량) 을 첨가한 후, 0.1 g/mL 폴리소르베이트 20 수용액 (0.050 ml ; 항체에 대해 0.01 %) 을 첨가한 후, 0.3 M 인산수소 2 나트륨 수용액을 첨가하여, pH 7.12 로 조정하고, 냉각하였다. 교반하, 내온 0 ∼ 1 ℃ 에서, 1.00 mg/mL 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 수용액 (2.54 mL ; 항체 1 분자에 대해 2.58 당량) 을 첨가하고, 내온 0 ∼ 1 ℃ 에서 6 시간 교반 첨가하여, 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하였다.
(ii) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
상기 (i) 에서 얻어진 용액에, 내온 0 ∼ 2 ℃ 에서, 교반하, 실시예 2 에서 얻은 화합물의 6.03 mg/mL 50 % 아세톤 수용액 (2.99 mL ; 항체 1 분자에 대해 5.1 당량) 을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 40 분간 교반하여, 약물 링커 중간체를 항체에 결합시켰다. 다음으로, 50 mM N-아세틸시스테인 수용액 (0.206 mL ; 항체 1 분자에 대해 3 당량) 을 첨가하고, 추가로 동일 온도에서 10 분간 교반하여, 약물 링커 중간체의 반응을 정지시킨 후, 10 % 아세트산 수용액을 사용하여, pH 5.0 으로 조정하였다.
(iii) 정제
상기 (ii) 에서 얻어진 용액을, Pellicon XL (닛폰 밀리포어 주식회사, 50 ㎠) 을 이용하고, 롤러 펌프로, 10 mM 히스티딘 버퍼 (pH 5.0) 를 첨가하면서 순환시키고, 배수량 700 mL 가 될 때까지 세정 작업을 실시하여, 저분자를 제거하였다. 그 후, 농축을 실시하여, 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) ADC 조성물을 함유하는 용액을 23.6 mL 얻었다.
(iv) 특성 평가
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 A 와 동일하게 평균 약물 결합수를 측정하였다. 인간화 항 TROP2 항체 (hTINA1-H1L1) 의 경우, 그 아미노산 배열에 따라, 경사슬의 몰 흡광 계수로서 27640 을, 중사슬의 몰 흡광 계수로서 83810 을 추정값으로서 사용하였다.
항체 농도 : 19.63 mg/mL, 항체 수량 : 463 mg (92 %), 공통 조작 A 에서 측정된 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수 (n) : 4.1 이었다. 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 HPLC 크로마토그래프를 도 7 에 나타낸다.
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 B 와 동일하게 약물 결합수의 면적값을 측정하였다. 약물 결합수의 분포 상황은, D0 : 1.9 %, D2 : 19.5 %, D4-1 : 53.3 %, D6 : 18.5 %, D8 : 5.5 % 였다 (도 8).
(v) 결과
종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물 (실시예 3-1) 의 평균 약물 결합수는 4.4 이고, D4-1 의 함유율은 24.6 % 였다. 한편, 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물 (실시예 3-2) 의 평균 약물 결합수는 4.1 이고, D4-1 의 함유율은 53.3 % 였다.
(실시예 4) 인간화 항 CD98 항체 발현 벡터의 구축과 항체의 생산
(i) 인간화 항 CD98 항체 중사슬 (hM23-H1) 발현 벡터의 구축
배열 번호 11 에 나타내는 인간화 항 CD98 항체 중사슬 (hM23-H1) 의 뉴클레오티드 배열의 뉴클레오티드 번호 58 ∼ 405 에 나타내는 인간화 항 CD98 항체 중사슬 (hM23-H1) 의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 포함하는 DNA 단편 (뉴클레오티드 번호 36 ∼ 422) 을 합성하였다 (GENEART 사 인공 유전자 합성 서비스). 합성한 DNA 단편을 템플레이트로 하고, KOD-Plus- (TOYOBO 사) 와 하기 프라이머 세트로 hM23-H1 의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 포함하는 DNA 단편을 증폭하고, 키메라 및 인간화 항체 IgG1 타입 중사슬 발현 벡터 pCMA-G1 을 제한 효소 BlpI 로 절단한 지점에 In-Fusion HD PCR 클로닝 키트 (CLONTECH 사) 를 사용하여 삽입함으로써 인간화 항 CD98 항체 중사슬 (hM23-H1) 발현 벡터를 구축하였다. 얻어진 발현 벡터를 「pCMA-G1/hM23-H1」이라고 명명하였다.
프라이머 세트
5'-AGCTCCCAGATGGGTGCTGAGC-3' (배열 번호 21 : 프라이머 EG-Inf-F)
5'-GGGCCCTTGGTGGAGGCTGAGC-3' (배열 번호 22 : 프라이머 EG1-Inf-R)
(ii) 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (hM23-L1) 발현 벡터의 구축
배열 번호 13 에 나타내는 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (hM23-L1) 의 뉴클레오티드 배열의 뉴클레오티드 번호 61 ∼ 405 에 나타내는 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (hM23-L1) 의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 포함하는 DNA 단편 (뉴클레오티드 번호 38 ∼ 420) 을 합성하였다 (GENEART 사 인공 유전자 합성 서비스). 합성한 DNA 단편을 템플레이트로 하고, KOD-Plus- (TOYOBO 사) 와 하기 프라이머 세트로 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (hM23-L1) 의 가변 영역을 코드하는 DNA 배열을 포함하는 DNA 단편을 증폭하고, 키메라 및 인간화 항체 경사슬 발현 벡터 pCMA-LK 를 제한 효소 BsiWI 로 절단한 지점에 In-Fusion HD PCR 클로닝 키트 (CLONTECH 사) 를 사용하여 삽입함으로써 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (hM23-L1) 발현 벡터를 구축하였다. 얻어진 발현 벡터를 「pCMA-LK/hM23-L1」이라고 명명하였다.
프라이머 세트
5'-CTGTGGATCTCCGGCGCGTACGGC-3' (배열 번호 23 : 프라이머 CM-LKF)
5'-GGAGGGGGCGGCCACCGTACG-3' (배열 번호 24 : 프라이머 KCL-Inf-R)
(iii) 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) 의 생산
인간화 항 CD98 항체를 실시예 1 의 (iii) 과 동일한 방법으로 생산하였다. pCMA-G1/hM23-H1 과 pCMA-LK/hM23-L1 의 조합에 의해 취득된 인간화 항 CD98 항체를 「hM23-H1L1」이라고 명명하였다.
(iv) 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) 의 정제
(iii) 에서 얻어진 배양 상청으로부터 항체를 실시예 1 의 (iv) 와 동일한 방법으로 정제하였다.
(v) 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) 의 버퍼 교환 및 농도 조정
(iv) 에서 정제한 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) 를 실시예 1 의 (v) 와 동일한 방법으로 버퍼 교환 및 농도 조정하였다. 그때에, 280 nm 흡광 계수 (1.65 mLmg-1cm-1) 를 사용하여 항체 농도의 측정을 실시한 후에, PBS 6.0/EDTA 를 사용하여 40 mg/mL 로 항체 농도를 조정하였다.
(실시예 5) 인간화 항 CD98 항체 ADC 조성물의 제작
(실시예 5-1) 종래의 방법에 의한 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 제작
(i) 항체의 환원
인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1)(12 mL : 480 mg 상당, 농도 40 mg/mL ; 25 mM 히스티딘 버퍼) 를 유리 반응 용기에 넣고, 추가로 25 mM 히스티딘 버퍼 (36 mL, pH 5.0) 를 첨가하였다. 본 반응액에, 0.5 M EDTA 수용액 (CALBIOCHEM ; 0.0394 mL ; 항체에 대해 6 당량) 을 첨가한 후, 0.1 g/mL 폴리소르베이트 20 (니치유 주식회사) 수용액 (0.048 mL ; 항체에 대해 0.01 %) 을 첨가한 후, 0.3 M 인산수소 2 나트륨 수용액을 첨가하여, pH 7.10 으로 조정하였다. 21 ℃ 교반하에, 1.00 mg/mL 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 (Nacalai Tesque, Inc.) 수용액 (2.17 mL ; 항체 1 분자에 대해 2.31 당량) 을 첨가하고, 내온을 35 ∼ 36 ℃ 가 되도록 3 시간 가온하여, 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하였다.
(ii) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
상기 (i) 에서 얻어진 용액을 냉각하고, 내온 17 ∼ 18 ℃ 에서, 교반하, 실시예 2 에서 얻은 화합물의 6.20 mg/mL 50 % 아세톤 수용액 (2.74 mL ; 항체 1 분자에 대해 5.0 당량) 을 7 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서, 40 분간 교반하여, 약물 링커 중간체를 항체에 결합시켰다. 다음으로, 50 mM N-아세틸시스테인 (키시다 화학) 수용액 (0.197 mL ; 항체 1 분자에 대해 3 당량) 을 첨가하고, 추가로 동일 온도에서 30 분간 교반하여, 약물 링커 중간체의 반응을 정지시킨 후, 10 % 아세트산 수용액을 사용하여, pH 5.0 으로 조정하였다.
(iii) 정제
상기 (ii) 에서 얻어진 용액을, Pellicon XL (닛폰 밀리포어 주식회사, 50 ㎠) 을 이용하고, 롤러 펌프로, 10 mM 히스티딘 버퍼 (pH 5.0) 를 첨가하면서 순환시키고, 배수량 600 mL 가 될 때까지 세정 작업을 실시하여, 저분자를 제거하였다. 그 후, 농축을 실시하여, 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물을 함유하는 용액을 21.6 mL 얻었다.
(iv) 특성 평가
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 A 와 동일하게 평균 약물 결합수를 측정하였다. 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) 의 경우, 그 아미노산 배열에 따라, 경사슬의 몰 흡광 계수로서 41370 을, 중사슬의 몰 흡광 계수로서 77810 을 추정값으로서 사용하였다.
항체 농도 : 20.8 mg/mL, 항체 수량 : 449 mg (91 %), 공통 조작 A 에서 측정된 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수 (n) : 4.0 이었다. 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 HPLC 크로마토그래프를 도 9 에 나타낸다.
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 B 와 동일하게 약물 결합수의 면적값을 측정하였다. 약물 결합수의 분포 상황은, D0 : 4.2 %, D2 : 24.2 %, D4-1 : 27.8 %, D4-2 : 13.3 %, D6 : 20.8 %, D8 : 7.6 % 였다 (도 10).
(실시예 5-2) 본 발명의 방법에 의한 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물의 제작
(i) 항체의 환원
인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1)(12.5 mL : 500 mg 상당, 농도 40 mg/mL ; 25 mM 히스티딘 버퍼) 를 유리 반응 용기에 넣고, 추가로 25 mM 히스티딘 버퍼 (27.5 mL, pH 5.0) 를 첨가하였다. 본 반응액에, 0.5 M EDTA 수용액 (CALBIOCHEM ; 0.041 mL ; 항체에 대해 6 당량) 을 첨가한 후, 0.1 g/mL 폴리소르베이트 20 (니치유 주식회사) 수용액 (0.050 mL ; 항체에 대해 0.01 %) 을 첨가한 후, 0.3 M 인산수소 2 나트륨 수용액을 첨가하여, pH 7.10 으로 조정하였다. 반응액을 냉각하고, 내온 0 ∼ 1 ℃ 교반하에, 1.00 mg/mL 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 (Nacalai Tesque, Inc.) 수용액 (2.75 mL ; 항체 1 분자에 대해 2.80 당량) 을 첨가하고, 내온을 0 ∼ 1 ℃ 가 되도록 6 시간 교반하여, 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하였다.
(ii) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
상기 (i) 에서 얻어진 용액을 내온 0.7-1.2 ℃ 에서, 교반하, 실시예 2 에서 얻은 화합물의 6.08 mg/mL 50 % 아세톤 수용액 (3.14 mL ; 항체 1 분자에 대해 5.4 당량) 을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서, 50 분간 교반하여, 약물 링커 중간체를 항체에 결합시켰다. 다음으로, 50 mM N-아세틸시스테인 (키시다 화학) 수용액 (0.205 mL ; 항체 1 분자에 대해 3 당량) 을 첨가하고, 추가로 동일 온도에서 30 분간 교반하여, 약물 링커 중간체의 반응을 정지시킨 후, 10 % 아세트산 수용액을 사용하여, pH 5.0 으로 조정하였다.
(iii) 정제
상기 (ii) 에서 얻어진 용액을, Pellicon XL (닛폰 밀리포어 주식회사, 50 ㎠) 을 이용하고, 롤러 펌프로, 10 mM 히스티딘 버퍼 (pH 5.0) 를 첨가하면서 순환시키고, 배수량 600 mL 가 될 때까지 세정 작업을 실시하여, 저분자를 제거하였다. 그 후, 농축을 실시하여, 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) ADC 조성물을 함유하는 용액을 23.6 mL 얻었다.
(iv) 특성 평가
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 A 와 동일하게 평균 약물 결합수를 측정하였다. 인간화 항 CD98 항체 (hM23-H1L1) 의 경우, 그 아미노산 배열에 따라, 경사슬의 몰 흡광 계수로서 41370 을, 중사슬의 몰 흡광 계수로서 77810 을 추정값으로서 사용하였다.
항체 농도 : 19.91 mg/mL, 항체 수량 : 470 mg (94 %), 공통 조작 A 에서 측정된 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수 (n) : 4.1 이었다. 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 HPLC 크로마토그래프를 도 11 에 나타낸다.
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 B 와 마찬가지로 약물 결합수의 면적값을 측정하였다. 약물 결합수의 분포 상황은, D0 : 2.2 %, D2 : 18.1 %, D4-1 : 51.0 %, D6 : 20.6 %, D8 : 7.6 % 였다 (도 12).
(v) 결과
종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 ADC 조성물 (실시예 5-1) 의 평균 약물 결합수는 4.0 이고, D4-1 의 함유율은 27.8 % 였다. 한편, 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 CD98 항체 ADC 조성물 (실시예 5-2) 의 평균 약물 결합수는 4.1 이고, D4-1 의 함유율은 51.0 % 였다.
(실시예 6) 인간화 항 B7-H3 항체 ADC 조성물의 제작
(실시예 6-1) 종래의 방법에 의한 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 제작
(i) 항체의 환원
인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4)(WO2014/057687 의 참고예 1 의 방법에 따라 제작, 12.4 mL : 250 mg 상당, 농도 20.1 mg/mL ; 25 mM 시트르산 버퍼) 를 유리 반응 용기에 넣고, 추가로 25 mM 히스티딘 버퍼 (18 mL, pH 7.5) 를 첨가하였다. 본 반응액에, 0.5 M EDTA 수용액 (CALBIOCHEM ; 0.018 mL ; 항체에 대해 5 당량) 을 첨가한 후, 0.1 g/mL 폴리소르베이트 80 (니치유 주식회사) 수용액 (0.013 mL ; 항체에 대해 0.01 %) 을 첨가한 후, 0.3 M 인산수소 2 나트륨 수용액을 첨가하여, pH 7.02 로 조정하였다. 35 ℃ 교반하에, 1.00 mg/mL 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 (Nacalai Tesque, Inc.) 수용액 (1.05 mL ; 항체 1 분자에 대해 2.15 당량) 을 첨가하고, 내온을 35 ∼ 36 ℃ 가 되도록 2 시간 가온하여, 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하였다.
(ii) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
상기 (i) 에서 얻어진 용액을 냉각하고, 내온 15 ∼ 16 ℃ 에서, 교반하, 실시예 2 에서 얻은 화합물의 6.22 mg/mL 50 % 아세톤 수용액 (1.36 mL ; 항체 1 분자에 대해 4.8 당량) 을 4 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서, 20 분간 교반하여, 약물 링커 중간체를 항체에 결합시켰다. 다음으로, 50 mM N-아세틸르시스테인 (키시다 화학) 수용액 (0.102 mL ; 항체 1 분자에 대해 3 당량) 을 첨가하고, 추가로 동일 온도에서 20 분간 교반하여, 약물 링커 중간체의 반응을 정지시킨 후, 10 % 아세트산 수용액을 사용하여, pH 5.0 으로 조정하였다.
(iii) 정제
상기 (ii) 에서 얻어진 용액을, Pellicon XL (닛폰 밀리포어 주식회사, 50 ㎠) 을 이용하고, 롤러 펌프로, 10 mM 히스티딘 버퍼 (pH 5.0) 를 첨가하면서 순환시키고, 배수량 300 mL 가 될 때까지 세정 작업을 실시하여, 저분자를 제거하였다. 그 후, 농축을 실시하여, 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물을 함유하는 용액을 13.1 mL 얻었다.
(iv) 특성 평가
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 A 와 동일하게 평균 약물 결합수를 측정하였다. 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) 의 경우, 그 아미노산 배열에 따라, 경사슬의 몰 흡광 계수로서 30160 을, 중사슬의 몰 흡광 계수로서 87250 을 추정값으로서 사용하였다.
항체 농도 : 18.4 mg/mL, 항체 수량 : 241 mg (94 %), 공통 조작 A 에서 측정된 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수 (n) : 3.8 이었다. 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 HPLC 크로마토그래프를 도 15 에 나타낸다.
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 B 와 동일하게 약물 결합수의 면적값을 측정하였다. 약물 결합수의 분포 상황은, D0 : 6.5 %, D2 : 30.5 %, D4-1 : 27.9 %, D4-2 : 12.3 %, D6 : 17.7 %, D8 : 4.9 % 였다 (도 16).
(실시예 6-2) 본 발명의 방법에 의한 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물의 제작
(i) 항체의 환원
인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4)(WO2014/057687 의 참고예 1 의 방법에 따라 제작, 27.1 mL : 500 mg 상당, 농도 18.5 mg/mL ; 10 mM 히스티딘 버퍼) 를 유리 반응 용기에 넣고, 추가로 10 mM 히스티딘 수용액 (25 mL) 을 첨가하였다. 본 반응액에, 정제 백당 (MERCK ; 1.25 g) 과 0.5 M EDTA 수용액 (CALBIOCHEM ; 0.041 mL; 항체에 대해 6 당량) 을 첨가한 후, 0.1 g/mL 폴리소르베이트 80 (니치유 주식회사) 수용액 (0.050 mL ; 항체에 대해 0.01 %) 을 첨가한 후, 0.3 M 인산 수소 2 나트륨 수용액을 첨가하여, pH 7.08 로 조정하였다. 반응액을 냉각하고, 내온 0 ∼ 1 ℃ 교반하에, 1.00 mg/mL 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 (Nacalai Tesque, Inc.) 수용액 (2.08 mL ; 항체 1 분자에 대해 2.13 당량) 을 첨가하고, 내온을 0 ∼ 1 ℃ 가 되도록 5.5 시간 교반하여, 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하였다.
(ii) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
상기 (i) 에서 얻어진 용액을 내온 0 ∼ 1 ℃ 에서, 교반하, 실시예 2 에서 얻은 화합물의 6.04 mg/mL 50 % 아세톤 수용액 (2.82 mL ; 항체 1 분자에 대해 4.8 당량) 을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서, 20 분간 교반하여, 약물 링커 중간체를 항체에 결합시켰다. 다음으로, 50 mM N-아세틸시스테인 (키시다 화학) 수용액 (0.205 mL ; 항체 1 분자에 대해 3 당량) 을 첨가하고, 추가로 동일 온도에서 20 분간 교반하여, 약물 링커 중간체의 반응을 정지시킨 후, 10 % 아세트산 수용액을 사용하여, pH 5.0 으로 조정하였다.
(iii) 정제
상기 (ii) 에서 얻어진 용액을, Pellicon XL (닛폰 밀리포어 주식회사, 50 ㎠) 을 이용하고, 롤러 펌프로, 10 mM 히스티딘 버퍼 (pH 5.0) 를 첨가하면서 순환시키고, 배수량 800 mL 가 될 때까지 세정 작업을 실시하여, 저분자를 제거하였다. 그 후, 농축을 실시하여, 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) ADC 조성물을 함유하는 용액을 23.6 mL 얻었다.
(iv) 특성 평가
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 A 와 동일하게 평균 약물 결합수를 측정하였다. 인간화 항 B7-H3 항체 (M30-H1-L4) 의 경우, 그 아미노산 배열에 따라, 경사슬의 몰 흡광 계수로서 30160 을, 중사슬의 몰 흡광 계수로서 87250 을 추정값으로서 사용하였다.
항체 농도 : 19.4 mg/mL, 항체 수량 : 455 mg (89 %), 공통 조작 A 에서 측정된 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수 (n) : 4.1 이었다. 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 HPLC 크로마토그래프를 도 17 에 나타낸다.
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 B 와 동일하게 약물 결합수의 면적값을 측정하였다. 약물 결합수의 분포 상황은, D0 : 2.7 %, D2 : 22.3 %, D4-1 : 58.4 %, D6 : 14.1 %, D8 : 2.4 % 였다 (도 18).
(v) 결과
종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 ADC 조성물 (실시예 6-1) 의 평균 약물 결합수는 3.8 이고, D4-1 의 함유율은 27.9 % 였다. 한편, 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 B7-H3 항체 ADC 조성물 (실시예 6-2) 의 평균 약물 결합수는 4.1 이고, D4-1 의 함유율은 58.4 % 였다.
(실시예 7) 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 제작
(실시예 7-1) 종래의 방법에 의한 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 제작
(i) 항체의 환원
인간화 항 HER2 항체 (트라스투주맙 ; 미국 특허 제5821337호)(22.3 mL : 500 mg 상당, 농도 22.4 mg/mL ; 25 mM 히스티딘 버퍼) 를 유리 반응 용기에 넣고, 추가로 25 mM 히스티딘 버퍼 (27 mL, pH 5.0) 를 첨가하였다. 본 반응액에, 0.5 M EDTA 수용액 (0.034 mL ; 항체에 대해 5 당량) 을 첨가한 후, 0.1 g/mL 폴리소르베이트 20 수용액 (0.050 mL ; 항체에 대해 0.01 %) 을 첨가한 후, 0.3 M 인산수소 2 나트륨 수용액을 첨가하여, pH 7.12 로 조정하였다. 22 ℃ 교반하에, 1.00 mg/mL 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 수용액 (2.12 mL ; 항체 1 분자에 대해 2.15 당량) 을 첨가하고, 내온을 22 ∼ 25 ℃ 가 되도록 3 시간 교반하여, 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하였다.
(ii) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
상기 (i) 에서 얻어진 용액을 냉각하고, 내온 11 ∼ 13 ℃ 에서, 교반하, 실시예 2 에서 얻은 화합물의 6.15 mg/mL 50 % 아세톤 수용액 (2.77 mL ; 항체 1 분자에 대해 4.8 당량) 을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하여, 약물 링커 중간체를 항체에 결합시켰다. 다음으로, 50 mM N-아세틸시스테인 수용액 (0.206 mL ; 항체 1 분자에 대해 3 당량) 을 첨가하고, 추가로 동일 온도에서 20 분간 교반하여, 약물 링커 중간체의 반응을 정지시킨 후, 10 % 아세트산 수용액을 사용하여, pH 5.0 으로 조정하였다.
(iii) 정제
상기 (ii) 에서 얻어진 용액을, Pellicon XL (닛폰 밀리포어 주식회사, 50 ㎠) 을 이용하고, 롤러 펌프로, 10 mM 히스티딘 버퍼 (pH 5.0) 를 첨가하면서 순환시키고, 배수량 600 mL 가 될 때까지 세정 작업을 실시하여, 저분자를 제거하였다. 그 후, 농축을 실시하여, 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물을 함유하는 용액을 22.7 mL 얻었다.
(iv) 특성 평가
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 A 와 동일하게 평균 약물 결합수를 측정하였다. 인간화 항 HER2 항체 (트라스투주맙) 의 경우, 그 아미노산 배열에 따라, 경사슬의 몰 흡광 계수로서 26150 을, 중사슬의 몰 흡광 계수로서 81290 을 추정값으로서 사용하였다.
항체 농도 : 20.39 mg/mL, 항체 수량 : 462 mg (90 %), 공통 조작 A 에서 측정된 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수 (n) : 3.9 였다. 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 HPLC 크로마토그래프를 도 21 에 나타낸다.
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 B 와 동일하게 약물 결합수의 면적값을 측정하였다. 약물 결합수의 분포 상황은, D0 : 3.6 %, D2 : 26.1 %, D4-1 : 34.1 %, D4-2 : 13.6 %, D6 : 17.6 %, D8 : 5.0 % 였다 (도 22).
(실시예 7-2) 본 발명의 방법에 의한 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물의 제작
(i) 항체의 환원
인간화 항 HER2 항체 (트라스투주맙 ; 미국 특허 제5821337호)(22.3 mL : 500 mg 상당, 농도 22.4 mg/mL ; 25 mM 히스티딘 버퍼) 를, 유리 반응 용기에 넣고, 추가로 25 mM 히스티딘 버퍼 (25 mL, pH 5.0) 를 첨가하였다. 본 반응액에, 0.5 M EDTA 수용액 (0.034 mL ; 항체에 대해 5 당량) 을 첨가한 후, 0.1 g/mL 폴리소르베이트 20 수용액 (0.050 ml ; 항체에 대해 0.01 %) 을 첨가한 후, 0.3 M 인산 수소 2 나트륨 수용액을 첨가하여, pH 7.13 으로 조정하고, 냉각하였다. 교반하, 내온 0 ∼ 1 ℃ 에서, 1.00 mg/mL 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 수용액 (2.37 mL ; 항체 1 분자에 대해 2.40 당량) 을 첨가하고, 내온 0 ∼ 1 ℃ 에서 6 시간 교반 가하여, 항체의 사슬 간 디술파이드를 환원하였다.
(ii) 항체와 약물 링커 중간체의 콘주게이션
상기 (i) 에서 얻어진 용액에, 내온 0 ∼ 2 ℃ 에서, 교반하, 실시예 2 에서 얻은 화합물의 6.14 mg/mL 50 % 아세톤 수용액 (2.84 mL ; 항체 1 분자에 대해 4.9 당량) 을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서, 40 분간 교반하여, 약물 링커 중간체를 항체에 결합시켰다. 다음으로, 50 mM N-아세틸시스테인 수용액 (0.206 mL ; 항체 1 분자에 대해 3 당량) 을 첨가하고, 추가로 동일 온도에서 50 분간 교반하여, 약물 링커 중간체의 반응을 정지시킨 후, 10 % 아세트산 수용액을 사용하여, pH 5.0 으로 조정하였다.
(iii) 정제
상기 (ii) 에서 얻어진 용액을, Pellicon XL (닛폰 밀리포어 주식회사, 50 ㎠) 을 이용하고, 롤러 펌프로, 10 mM 히스티딘 버퍼 (pH 5.0) 를 첨가하면서 순환시키고, 배수량 600 mL 가 될 때까지 세정 작업을 실시하여, 저분자를 제거하였다. 그 후, 농축을 실시하여, 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물을 함유하는 용액을 21.7 mL 얻었다.
(iv) 특성 평가
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 A 와 동일하게 평균 약물 결합수를 측정하였다. 인간화 항 HER2 항체 (트라스투주맙) 의 경우, 그 아미노산 배열에 따라, 경사슬의 몰 흡광 계수로서 26150 을, 중사슬의 몰 흡광 계수로서 81290 을 추정값으로서 사용하였다.
항체 농도 : 21.2 mg/mL, 항체 수량 : 459 mg (89 %), 공통 조작 A 에서 측정된 항체 1 분자당의 평균 약물 결합수 (n) : 4.0 이었다. 각 사슬 피크 면적비 (%) 를 나타낸 HPLC 크로마토그래프는 도 23 에 나타낸다.
실시예 3-1 의 (iv) 에 기재된 공통 조작 B 와 동일하게 각 항체-약물 결합수의 면적값을 측정하였다. 결합수의 분포 상황은, D0 : 2.8 %, D2 : 23.8 %, D4-1 : 55.2 %, D6 : 15.0 %, D8 : 3.3 % 였다 (도 24).
(v) 결과
종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물 (실시예 7-1) 의 평균 약물 결합수는 3.9 이고, D4-1 의 함유율은 34.1 % 였다. 한편, 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 HER2 항체 ADC 조성물 (실시예 7-2) 의 평균 약물 결합수는 4.0 이고, D4-1 의 함유율은 55.2 % 였다.
(시험예 1) 항체-약물 콘주게이트 조성물의 치료 유효성
마우스 : 5-6 주령의 암컷 BALB/c-nu/nu 마우스 (닛폰 찰스 리버 주식회사) 를 실험 사용 전에 SPF 조건하에서 4-7 일간 순화하였다. 마우스에는 멸균한 고형 사료 (FR-2, Funabashi Farms Co.,Ltd) 를 급이하고, 멸균한 수돗물 (5-15 ppm 차아염소산나트륨 용액을 첨가하여 조제) 을 주었다.
측정, 계산식 : 종양의 장경 및 단경을 전자식 디지털 캘리퍼 (CD-15C, Mitutoyo Corp.) 로 1 주간에 2 회 이상 측정하고, 종양 체적 (㎣) 을 계산하였다. 계산식은 이하에 나타낸 바와 같다.
종양 체적 (㎣) = 1/2 × 장경 (mm) × [단경 (mm)]2
ATCC 로부터 구입한 인간 췌장선암 세포주 CFPAC-1 4 × 106 cells 를 생리 식염수에 현탁하고, 암컷 BALB/c-nu/nu 마우스에 피하 이식하고 (Day0), Day11 에 무작위로 군나누기를 실시하였다. 군나누기 후, 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물 (실시예 3-1), 및 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물 (실시예 3-2) 을, 각각 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 의 각 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. 항체-약물 콘주게이트 조성물은 모두 Acetate-Buffered Saline (pH 5.5)(나카라이테스크) 으로 희석하고, 10 mL/kg 의 액량을 투여하였다. 치료 유효성은, 종양 체적을 퇴축시킬 수 있는 최소 투여량 (Regression dose) 을 지표로 판단하였다. 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물의 Regression dose 는, 1 mg/kg 이고, 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물의 Regression dose 도, 1 mg/kg 이었다 (도 19). 이와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 종래의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물과 동등의 치료 유효성을 갖는 것이 나타났다.
(시험예 2) 항체-약물 콘주게이트 조성물의 안전성
종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물 (실시예 3-1), 및 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물 (실시예 3-2) 을, 각각 교차종인 필리핀 원숭이에 3 주에 1 회의 간격으로 합계 3 회 투여하였다. 최종 투여 다음날까지 관찰하고, 위중한 독성이 발현하지 않는 최대 투여량 (HNSTD) 을 검토하였다. 결과로서, 종래의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물의 HNSTD 는 10 mg/kg 이었던 한편, 본 발명의 방법에 의해 제작된 인간화 항 TROP2 항체 ADC 조성물의 HNSTD 는 30 mg/kg 이었다. 이와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 종래의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물보다 우수한 안전성을 갖는 것이 나타났다.
(고찰 1)
실시예 3, 4, 6, 및 7 의 결과로부터, 평균 약물 결합수는, 종래의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물 및 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물 모두 3.5 ∼ 4.5 였다. 한편, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율은, 종래의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물에서는 35 % 이하인데 대해, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물에서는 50 % 이상이었다. 이와 같이, 본 발명의 제조 방법을 사용하는 것에 의해, 평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인 항체-약물 콘주게이트 조성물을 선택적으로 제조할 수 있는 것이 나타났다.
(고찰 2)
시험예 2 의 결과로부터, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물은, 종래의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물보다 우수한 안전성을 갖는 것이 나타났다.
이상에 의해, 본 발명의 항체-약물 콘주게이트 조성물 (평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인 항체-약물 콘주게이트 조성물) 은, 종래의 제조 방법에 의해 제조된 항체-약물 콘주게이트 조성물 (평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 35 % 이하인 항체-약물 콘주게이트 조성물) 보다 우수한 안전성을 갖는 것이 나타났다.
배열표 프리텍스트
배열 번호 1 : 인간화 항 TROP2 항체 중사슬 (hTINA1-H1) 의 뉴클레오티드 배열
배열 번호 2 : 인간화 항 TROP2 항체 중사슬 (hTINA1-H1) 의 아미노산 배열
배열 번호 3 : 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 의 뉴클레오티드 배열
배열 번호 4 : 인간화 항 TROP2 항체 경사슬 (hTINA1-L1) 의 아미노산 배열
배열 번호 5 : 항 TROP2 항체 (TINA1) 의 CDRH1 의 아미노산 배열
배열 번호 6 : 항 TROP2 항체 (TINA1) 의 CDRH2 의 아미노산 배열
배열 번호 7 : 항 TROP2 항체 (TINA1) 의 CDRH3 의 아미노산 배열
배열 번호 8 : 항 TROP2 항체 (TINA1) 의 CDRL1 의 아미노산 배열
배열 번호 9 : 항 TROP2 항체 (TINA1) 의 CDRL2 의 아미노산 배열
배열 번호 10 : 항 TROP2 항체 (TINA1) 의 CDRL3 의 아미노산 배열
배열 번호 11 : 인간화 항 CD98 항체 중사슬 (hM23-H1) 의 뉴클레오티드 배열
배열 번호 12 : 인간화 항 CD98 항체 중사슬 (hM23-H1) 의 아미노산 배열
배열 번호 13 : 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (hM23-L1) 의 뉴클레오티드 배열
배열 번호 14 : 인간화 항 CD98 항체 경사슬 (hM23-L1) 의 아미노산 배열
배열 번호 15 : 항 CD98 항체 (M23) 의 CDRH1 의 아미노산 배열
배열 번호 16 : 항 CD98 항체 (M23) 의 CDRH2 의 아미노산 배열
배열 번호 17 : 항 CD98 항체 (M23) 의 CDRH3 의 아미노산 배열
배열 번호 18 : 항 CD98 항체 (M23) 의 CDRL1 의 아미노산 배열
배열 번호 19 : 항 CD98 항체 (M23) 의 CDRL2 의 아미노산 배열
배열 번호 20 : 항 CD98 항체 (M23) 의 CDRL3 의 아미노산 배열
배열 번호 21 : 프라이머 EG-Inf-F 의 뉴클레오티드 배열
배열 번호 22 : 프라이머 EG1-Inf-R 의 뉴클레오티드 배열
배열 번호 23 : 프라이머 CM-LKF 의 뉴클레오티드 배열
배열 번호 24 : 프라이머 KCL-Inf-R 의 뉴클레오티드 배열
배열 번호 25 : 인간화 항 B7-H3 항체 중사슬 (M30-H1) 의 아미노산 배열
배열 번호 26 : 인간화 항 B7-H3 항체 경사슬 (M30-L4) 의 아미노산 배열
배열 번호 27 : 항 B7-H3 항체 (M30) 의 CDRH1 의 아미노산 배열
배열 번호 28 : 항 B7-H3 항체 (M30) 의 CDRH2 의 아미노산 배열
배열 번호 29 : 항 B7-H3 항체 (M30) 의 CDRH3 의 아미노산 배열
배열 번호 30 : 항 B7-H3 항체 (M30) 의 CDRL1 의 아미노산 배열
배열 번호 31 : 항 B7-H3 항체 (M30) 의 CDRL2 의 아미노산 배열
배열 번호 32 : 항 B7-H3 항체 (M30) 의 CDRL3 의 아미노산 배열
배열 번호 33 : 인간화 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 배열
배열 번호 34 : 인간화 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 배열
SEQUENCE LISTING
<110> Daiichi Sankyo Company, Limited
<120> Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate
<130> FP1618
<150> JP2015-129692
<151> 2015-06-29
<160> 34
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1410
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hTINA1-H1
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1410)
<400> 1
atg aaa cac ctg tgg ttc ttc ctc ctg ctg gtg gca gct ccc aga tgg 48
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
gtg ctg agc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggc gcc gaa gtg aag aaa 96
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
cca ggc gcc agc gtg aag gtg tcc tgc aag gcc agc ggc tac acc ttt 144
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
acc acc gcc ggc atg cag tgg gtg cgc cag gct cct gga cag ggc ctg 192
Thr Thr Ala Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
gaa tgg atg ggc tgg atc aac acc cac agc ggc gtg ccc aaa tac gcc 240
Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala
65 70 75 80
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Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val
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tac tac tgc gcc aga agc ggc ttc ggc agc agc tac tgg tac ttc gac 384
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gtg tgg ggc cag ggc acc ctc gtg acc gtc agc tca gcc tcc acc aag 432
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
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Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
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ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca 1056
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aag gtg gaa atc aag cgt acg gtg gcc gcc ccc tcc gtg ttc atc ttc 432
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
ccc ccc tcc gac gag cag ctg aag tcc ggc acc gcc tcc gtg gtg tgc 480
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
ctg ctg aat aac ttc tac ccc aga gag gcc aag gtg cag tgg aag gtg 528
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
165 170 175
gac aac gcc ctg cag tcc ggg aac tcc cag gag agc gtg acc gag cag 576
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
180 185 190
gac agc aag gac agc acc tac agc ctg agc agc acc ctg acc ctg agc 624
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
195 200 205
aaa gcc gac tac gag aag cac aag gtg tac gcc tgc gag gtg acc cac 672
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
210 215 220
cag ggc ctg agc tcc ccc gtc acc aag agc ttc aac agg ggg gag tgt 720
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235 240
<210> 14
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Arg Tyr Tyr Gly Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
165 170 175
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
180 185 190
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
195 200 205
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
210 215 220
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235 240
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 15
Asn Tyr Leu Ile Glu
1 5
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 16
Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Val Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 17
Ala Glu Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 18
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 19
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 20
Gln Arg Tyr Tyr Gly Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 21
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer EG-Inf-F
<400> 21
agctcccaga tgggtgctga gc 22
<210> 22
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer EG1-Inf-R
<400> 22
gggcccttgg tggaggctga gc 22
<210> 23
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer CM-LKF
<400> 23
ctgtggatct ccggcgcgta cggc 24
<210> 24
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer KCL-Inf-R
<400> 24
ggagggggcg gccaccgtac g 21
<210> 25
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M30-H1
<400> 25
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 26
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> M30-L4
<400> 26
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
50 55 60
Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser
100 105 110
Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 27
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 27
Asn Tyr Val Met His
1 5
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 28
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 29
Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 30
Arg Ala Ser Ser Arg Leu Ile Tyr Met His
1 5 10
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 31
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 32
Gln Gln Trp Asn Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 33
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of Trastuzumab
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 34
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of Trastuzumab
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (25)
- (i) 완충액 중, 항체를 환원제와 반응시켜, 사슬 간 디술파이드를 환원하는 공정 ; 및,
(ii) (i) 에서 얻어진 티올기를 갖는 항체에 대해, 약물 링커 중간체를 반응시키는 공정 ;
을 포함하는, 항체-약물 콘주게이트 조성물의 제조 방법으로서,
(i) 의 공정의 반응 온도가, -10 ∼ 10 ℃ 이고,
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물의, 평균 약물 결합수가 4.0 ∼ 4.1 인 제조 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(i) 의 공정의 반응 온도가 -5 ∼ 5 ℃ 인 제조 방법. - 제 3 항에 있어서,
(i) 의 공정의 반응 온도가 -3 ∼ 3 ℃ 인 제조 방법. - 제 4 항에 있어서,
(i) 의 공정의 반응 온도가 0 ∼ 2 ℃ 인 제조 방법. - 제 5 항에 있어서,
(i) 의 공정의 반응 온도가 0 ∼ 1 ℃ 인 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
환원제가 항체 1 분자당 2 ∼ 3 몰당량으로 사용되는 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
환원제가 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 또는 그 염인 제조 방법. - 제 8 항에 있어서,
트리스(2-카르복시에틸)포스핀의 염이 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염인 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
완충액이 히스티딘 버퍼인 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
완충액이 킬레이트제를 포함하는 제조 방법. - 제 11 항에 있어서,
킬레이트제가 에틸렌디아민 4 아세트산인 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 항 TROP2 항체, 항 CD98 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 HER2 항체인 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
약물 링커 중간체가 N-치환 말레이미딜기를 갖는 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트 조성물.
- 평균 약물 결합수가 3.5 ∼ 4.5 이고, 중사슬-경사슬 간 티올에 약물 링커가 4 개 결합한 항체-약물 콘주게이트의 함유율이 50 % 이상인, 항체-약물 콘주게이트 조성물.
- 제 17 항에 있어서,
평균 약물 결합수가 4.0 ∼ 4.1 인 항체-약물 콘주게이트 조성물. - 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
항체가 항 TROP2 항체, 항 CD98 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 HER2 항체인, 항체-약물 콘주게이트 조성물. - 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물을 함유하는 의약 조성물.
- 제 21 항에 있어서,
종양 및/또는 암의 치료를 위한 의약 조성물. - 제 22 항에 있어서,
폐암, 신암, 요로 상피암, 대장암, 전립선암, 다형 신경 교아종, 난소암, 췌암, 유방암, 멜라노마, 간암, 방광암, 위암, 자궁경암, 자궁체암, 두경부암, 식도암, 담도암, 갑상선암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및/또는 다발성 골수종의 치료를 위한 의약 조성물. - 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 콘주게이트 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양 및/또는 암의 치료 방법.
- 제 24 항에 있어서,
폐암, 신암, 요로 상피암, 대장암, 전립선암, 다형 신경 교아종, 난소암, 췌암, 유방암, 멜라노마, 간암, 방광암, 위암, 자궁경암, 자궁체암, 두경부암, 식도암, 담도암, 갑상선암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및/또는 다발성 골수종의 치료 방법인 치료 방법.
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