KR20170116153A - 다가불포화 유리 지방산을 포함하는 밀리캡슐 제제 - Google Patents

다가불포화 유리 지방산을 포함하는 밀리캡슐 제제 Download PDF

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KR20170116153A
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히로노리 쿠보타
에티엔 티에리 샤를 호조
토루 아메미야
줄리앙 조르쥬 메소니에
안데르스 일리스 홀멘
안드레아스 라데비크
한스 칼손
벵트 스타판 샨트스
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옴테라 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

다가불포화 지방산(PUFA) 조성물을 함유하는 캡슐 제형이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 그 안에 PUFA 조성물을 함유하는 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형 및 그의 이용 방법 및 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 실질적으로 유리 산 형태의 다가불포화 유리 지방산을 함유하는 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형을 포함하는 캡슐 제형이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, PUFA 조성물은 에파노바®이다.

Description

다가불포화 유리 지방산을 포함하는 밀리캡슐 제제
최근 몇년, 각종 임상적 증상의 치료를 위하여 오메가-3("ω-3" 또는 "n-3") 다가불포화 지방산("PUFA")이 풍부한 약학 조성물이 개발되어 왔다. PUFA 조성물은 천연 공급원, 통상적으로 어유(fish oil)로부터 유래되고, 단일불포화 지방산 및 포화 지방산을 비롯한 오메가-3 PUFA, 오메가-6 PUFA, 및 기타 다른 소량 성분의 하나 이상의 각종 화학종을 포함한다. 이들 조성물에서 PUFA는 유리 지방산으로서 또는 일부 기타 다른 산-유도체화된 형태, 예컨대 에스테르 형태, 특히 에틸 에스테르 형태 중 어느 하나로 통상적으로 존재한다.
이의 일반 상응물을 비롯하여, 로바자(Lovaza)®는 심한 고-중성지질혈증(hypertriglyceridemia)의 치료용의 FDA-승인된 약학 제품으로, 에틸 에스테르 형태의 오메가-3 PUFA 화학종인 에이코사펜타엔산("EPA") 및 도코사헥사엔산("DHA")을 약 46:38 중량비로 포함하는 PUFA 조성물을 포함한다.
바세파(Vascepa)®는 동일한 임상 증상에 대해 또 다른 FDA-승인된 약학 제품으로, 실질적으로 DHA 없이, 에틸 에스테르 형태의 96% 초과의 순수한 EPA인 PUFA 조성물을 포함한다.
건강 보조 식품으로서 판매되고 트리글리세라이드 수준을 낮추는 것으로 일부 홍보된, 뉴트라슈티컬(nutraceutical) 제품인 오맥스3(OMAX3)는 EPA 및 DHA를 약 4.1:1의 중량비로 포함하고, 상기 EPA 및 DHA는 마찬가지로 에틸 에스테르 형태인 PUFA 조성물을 포함한다.
에파노바(Epanova)®(오메가-3 카르복실산)는 심한 고-중성지질혈증의 치료용으로 FDA-승인된 또 다른 제품이며, EPA 및 DHA뿐 아니라 오메가-3 PUFA 화학종인 도코사펜타엔산("DPA")을 모두 실질적으로 유리 산 형태로 포함하는 PUFA 조성물을 포함한다. 약동력학적 연구는 에파노바® 내의 유리 지방산 제제로부터의 EPA 및 DHA가 신속하게 흡수되고, 이 흡수는 기타 다른 흔히 사용되는 오메가-3 제품에서 발견되는 에틸 에스테르 제제와 비교시 지방 식이 제한에 의해 영향을 덜 받는다는 것을 증명하였다. 이는, 오메가-3 산 에틸 에스테르 제제와 달리, 환자가 지방 함유 식사 섭취시 생산되는 효소인, 췌장 리파제 및 카르복실에스테르 리파제가 에파노바®의 소화 및 흡수에는 요구되지 않기 때문이다. 이에 따라, 저지방 조건 하에서 에파노바®의 개선된 생체이용성이 존재하며, 이는 일일 지방 섭취를 제한하도록 권고받는 고-중성지질혈증 환자에서 치료적 장점을 제공한다.
PUFA-계 치료(예컨대, 로바자®, 바세파®, 오맥스3, 및 에파노바®)의 이용성 및 처방 증가에 따라, PUFA 조성물 제제를 치료 및 상업적 장점을 모두 나타내는 캡슐 제형으로 만드는데 대한 요구가 커지고 있다.
에파노바®의 승인된 처방 캡슐 제형은 1 g의 PUFA 조성물을 함유하며, 이는 비교적 큰(길이 25 mm) 캡슐을 결과로서 생성한다. 일부 환자군 또는 상황에서, 예를 들어 어린이, 노인 또는 (예를 들어, 이전의 뇌출혈 또는 기타 다른 기존 의학적 병태로 인해 또는 외상성 손상으로 인하여) 삼키는 것이 어려운 병약자에게 투여하는 경우, 그러한 캡슐은 환자가 삼키기에 어렵거나 불편할 수 있거나, 또는 그러한 캡슐은 개인적 선호로 인하여 용인되지 않을 수 있다. 그러한 환자군 또는 상황에서는, 보다 쉽게 투여될 수 있는 제형을 이용하도록 하는 것이 편리할 것이며, 그 결과 에파노바®과 연관된 상기 기술된 생체이용성 장점이, 유익할 수 있는 모든 환자들에게 이용가능하도록 만들 수 있다.
PUFA 조성물의 밀리캡슐 제제는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 일본에서 로트리가(Lotriga)™ 및 에파델(Epadel)™로서 상업화되어 있으며, 이들 모두는 대략적으로 구형인 직경 4 mm의 밀리캡슐을 포함한다. 이 두 제품 모두는 에틸 에스테르 형태의 PUFA 조성물을 함유한다.
본 발명자들은, 에파노바®에서 사용되는 유리 지방산 PUFA 조성물을 밀리캡슐로 제형화하고, 이는
a) 상기 기술된 밀리캡슐의 크기와 연관된 잠재적인 장점을 갖지만, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체의 비교적 얇은 (하기 기술되는 바와 같은) 코팅을 이용함으로써, 에파노바®의 생체이용성 프로파일을 모방하거나;
b) 미코팅된(uncoated) 밀리캡슐을 이용함으로써 특정 지질 프로파일 효과를 달성하는데 요구되는 오메가-3 지방산의 용량(dose)을 잠재적으로 감소시키는,
어느 하나를 가능하게 함을, 놀랍게도 발견하였다.
a) 및 b) 두 경우 모두에서 놀랍게도, 밀리캡슐 제제는 에파노바® 1 g 캡슐보다 글리세라이드 형성에 대하여 잠재적으로 더 큰 안정성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 실질적으로 유리 산 형태의 다가불포화 유리 지방산을 함유하는 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형을 포함하는 캡슐 제형이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, PUFA 조성물은 에파노바®이다.
일부 구현예에서, 단위 제형은 약 1500　mg 내지 약 2500　mg의 PUFA 조성물, 예컨대 약 2000 mg의 PUFA 조성물을 포함한다. 다른 구현예에서, 단위 제형은 약 500　mg 내지 약 1500　mg의 PUFA 조성물, 예컨대 약 1000 mg의 PUFA 조성물을 포함한다.
각종 구현예에서, 단위 제형은 약 40 개 내지 약 200 개의 밀리캡슐, 예컨대 약 80 개의 밀리캡슐을 포함하며, 이는 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다.
일부 구현예에서, 단위 제형의 밀리캡슐은 미코팅된다. 다른 구현예에서, 단위 제형의 밀리캡슐은 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체로 코팅된다. 특정의 코팅된 구현예에서, 밀리캡슐은 약 10:1 내지 약 25:1의 PUFA 조성물 대 코팅의 중량비를 갖는다. 다른 구현예에서, 밀리캡슐은 약 25:1 내지 약 50:1의 PUFA 조성물 대 코팅의 중량비를 갖는다.
각종 구현예에서, 단위 제형의 밀리캡슐은 대략적으로 이음새가 없다(seamless). 일부 구현예에서, 단위 제형의 밀리캡슐은 대략적으로 구형의 형태이며, 예를 들어 약 5 mm 내지 약 3　mm, 예컨대 약 4　mm의 직경을 포함한다. 특정 구현예에서, 단위 제형의 각 밀리캡슐은 약 15 mg 내지 약 50 mg의 PUFA 조성물, 특히 약 25 mg의 PUFA 조성물을 함유한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 단위 제형은, 상기 단위 제형을 심한 고-중성지질혈증을 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 그 단위 제형을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심한 고-중성지질혈증의 치료 방법에 사용된다.
도 1은 특정 구현예에 따른 미코팅된 젤라틴 밀리캡슐에 대한 제조 공정의 예시적인 흐름도를 제공한다.
도 2a 및 도 2b는 특정 구현예에 따른 코팅된 젤라틴 밀리캡슐에 대한 제조 공정의 예시적인 흐름도를 제공한다.
도 3은 실시예에 기술된 임상 연구의 A 파트(part)에 있어서 4 개 치료군에 대한, 기저선 조정된 평균 EPA 혈장 농도 대 시간의 곡선을 나타낸다.
도 4는 실시예에 기술된 임상 연구의 A 파트에 있어서 4 개 치료군에 대한, 기저선 조정된 평균 DHA 혈장 농도 대 시간의 곡선을 나타낸다.
도 5는 실시예에 기술된 임상 연구의 B 파트에 있어서 4 개 치료군에 대한, 기저선 조정된 평균 EPA 혈장 농도 대 시간의 곡선을 나타낸다.
도 6은 실시예에 기술된 임상 연구의 B 파트에 있어서 4 개 치료군에 대한, 기저선 조정된 평균 DHA 혈장 농도 대 시간의 곡선을 나타낸다.
밀리캡슐 제제
밀리캡슐
특정 구현예에서, 캡슐 내에 치료용 PUFA 조성물을 포함하는 캡슐 제형이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구현예에서, 캡슐은 밀리미터 크기, 즉 "밀리캡슐"이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 캡슐 제형은 다수의 밀리캡슐을 포함한다.
각종 구현예에서, 밀리캡슐은 구형 또는 대략적으로 구형의 형태일 수 있으며, 약 10 mm 내지 약 0.1　mm, 예컨대 약 8 mm 내지 약 0.5　mm, 예컨대 약 7 mm 내지 약 1　mm, 예컨대 약 6 mm 내지 약 2　mm, 예컨대 약 5 mm 내지 약 3　mm, 예컨대 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm의 직경을 포함한다. 일부 구현예에서, 밀리캡슐은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm의 직경을 포함한다.
다른 구현예에서, 밀리캡슐은 형태가 타원형 또는 대략적으로 타원형이며, 밀리미터 크기의 준-주축들(semi-principle axes)(즉, 상응하는 타원형의 준-장축 및 준-단축)을 포함한다. 예를 들어, 밀리캡슐은 형태가 타원형일 수 있고, 약 10 mm 내지 약 0.1　mm, 예컨대 약 8 mm 내지 약 0.5　mm, 예컨대 약 7 mm 내지 약 1　mm, 예컨대 약 6 mm 내지 약 2　mm, 예컨대 약 5 mm 내지 약 3　mm, 예컨대 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm로부터 독립적으로 선택되는 준-주축을 포함한다. 일부 구현예에서, 밀리캡슐은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7　mm ±　약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm로부터 독립적으로 선택되는 준-주축들을 포함한다.
밀리캡슐의 형태가 타원형인 특정 구현예에서, 밀리캡슐은 원형 또는 대략적으로 원형의 단면을 갖는다(예를 들어, 두 개의 실질적으로 동일한 준-주축들을 가짐). 그러한 구현예에서, 원형 단면의 직경은 약 10 mm 내지 약 0.1　mm, 예컨대 약 8 mm 내지 약 0.5　mm, 예컨대 약 7 mm 내지 약 1　mm, 예컨대 약 6 mm 내지 약 2　mm, 예컨대 약 5 mm 내지 약 3　mm, 예컨대 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 원형 단면의 직경은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7　mm ±　약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm이다.
각종 구현예에서, 각 밀리캡슐은 밀리캡슐들 간에 약 2%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20% 이하로 변화되는 중량의 PUFA 조성물을 포함한다. 예를 들어, 밀리캡슐은 약 5 mg 내지 약 200　mg의 PUFA 조성물, 예컨대 약 5 mg 내지 약 150　mg, 약 7 mg 내지 약 100　mg, 약 10 mg 내지 약 75　mg, 약 15 mg 내지 약 50　mg, 약 20 mg 내지 약 30　mg, 예컨대 약 25　mg ± 약 1, 2 또는 3　mg을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 밀리캡슐은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75 또는 100　mg ± 약 5 또는 10%의 PUFA 조성물, 특히 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 각 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며, 약 25　mg ± 약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 포함한다.
밀리캡슐 단위 제형
특정 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형이 본 명세서에서 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 단위 제형은 약 5 개 내지 약 500 개의 밀리캡슐, 예컨대 약 10 개 내지 약 400 개의 밀리캡슐, 예컨대 약 20 개 내지 약 300 개의 밀리캡슐, 예컨대 약 40 개 내지 약 200 개의 밀리캡슐, 예컨대 약 60 개 내지 약 100 개의 밀리캡슐, 예컨대 약 70 개 내지 약 90 개의 밀리캡슐, 예컨대 약 80 ± 약 2 개 또는 5 개의 밀리캡슐을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 제형은 약 5 개, 10 개, 20 개, 30 개, 40 개, 50 개, 60 개, 70 개, 80 개, 90 개, 100 개, 110 개, 120 개, 130 개, 140 개, 150 개 또는 200 개의 밀리캡슐 ± 약 2 개 또는 5 개의 밀리캡슐을 포함한다.
일부 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐 내에 약 900 mg 내지 약 4100　mg, 예컨대 약 1500 mg 내지 약 3500 mg의 PUFA 조성물을 포함하며, 이는 약 1500 mg 내지 약 3000 mg, 1500　mg 내지 약 2500　mg, 또는 약 1900　mg 내지 약 2100 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐 내에 약 1750, 1900, 2000, 2100, 2250, 2500, 3000, 3500 또는 4000　mg ±　10, 20, 50 또는 100　mg의 PUFA 조성물을 포함한다. 특정 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐 내에 약 2000 mg ± 10, 20, 50 또는 100　mg의 PUFA 조성물을 포함한다. 특정 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐 내에 약 900　mg 내지 4100 mg 사이의 비-정수(non-integral) 중량의 양의 PUFA 조성물을 포함한다.
각종 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐 내에 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 예컨대 약 500 mg 내지 약 1500 mg의 PUFA 조성물을 포함하며, 이는 약 800 mg 내지 약 1200 mg 또는 약 800 mg 내지 약 1000 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐 내에 약 250, 500, 750, 900, 1000, 또는 1500 mg ± 10, 20, 50 또는 100　mg의 PUFA 조성물을 포함한다. 특정 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐 내에 약 100 mg 내지 2000 mg 사이의 비-정수 중량의 양의 PUFA 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐을 포함하고, 약 800　mg 내지 약 5000　mg, 예컨대 약 1500　mg 내지 약 4300　mg, 예컨대 약 2000　mg 내지 약 3800　mg, 예컨대 약 2500　mg 내지 약 3300　mg, 예컨대 약 2700　mg 내지 약 3100　mg, 예컨대 약 2900　mg ±　약 50, 100, 150 또는 200　mg의 총 중량을 갖는다. 특정 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐을 포함하고, 약 2000, 2500, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3500 또는 4000 mg ±　약 50, 100, 150 또는 200　mg의 총 중량을 갖는다.
각종 구현예에서, 단위 투여량은 다수의 밀리캡슐을 포함하고, 약 400　mg 내지 약 2500　mg, 예컨대 약 800　mg 내지 약 2100　mg, 예컨대 약 1000　mg 내지 약 1900　mg, 예컨대 약 1200　mg 내지 약 1700　mg, 예컨대 약 1300　mg 내지 약 1600　mg, 예컨대 약 1450　mg ±　약 50, 100, 150 또는 200　mg의 총 중량을 갖는다. 특정 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐을 포함하고, 약 1000, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700 또는 2000 mg ±　약 25, 50, 100, 또는 150　mg의 총 중량을 갖는다.
일 구현예에서, 단위 제형은 80 개 ± 1 내지 5 개의 밀리캡슐을 포함하며, 이때 각 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고, 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 포함한다.
투여량(dosage) 키트
또 다른 양태에서, 상기 기술된 것과 같은 다수의 단위 제형은 사용 용이성 및 환자 순응도를 증가시키기 위하여 투여량 키트 내에 함께 포장될 수 있다.
특정 구현예에서, 다수의 단위 제형은 개별 사쉐(sachet), 패킷(packet), 스틱형 포장(stick-pack), 또는 블리스터(blister) 포장 내 블리스터로서 포장된다. 다수의 사쉐, 패킷, 스틱형 포장, 또는 블리스터 포장은 선택적으로 상자 내에 또는 기타 다른 동봉물과 함께 포장되어 투여량 키트를 제공할 수 있다. 통상적으로, 투여량 키트는 30 일, 60 일 또는 90 일의 투여에 충분하다. 이에 따라, 선택된 구현예에서, 단위 제형은 다수의 밀리캡슐로서 약 2000 mg의 PUFA 조성물을 포함하며, 상기 투여량 키트는 15 개, 30 개, 60 개, 90 개, 120 개, 150 개, 180 개, 240 개, 270 개, 또는 300 개의 그러한 단위 제형을 포함한다.
각종 구현예에서, 다수의 단위 제형은 질소 또는 희가스와 같은 비활성 기체 하에 포장되거나, 진공 하에 포장된다.
밀리캡슐 재료
특정 구현예에서, 개별적인 밀리캡슐은 PUFA 조성물을 캡슐 내 액체 충전물로서 포함한다.
일부 구현예에서, 밀리캡슐은 이음새가 없거나 대략적으로 이음새가 없는 캡슐로, 예컨대 이음새가 없는 젤라틴 캡슐, 특히 이음새가 없는 연질 젤라틴 캡슐이다.
밀리캡슐은 돼지 A형 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 밀리캡슐은 A형 및 B형 젤라틴 모두를 포함한다. A형 또는 B형 젤라틴 중 어느 하나의 생산을 위한 콜라겐 공급원은 이에 제한되지는 않지만, 소, 돼지 및 어류를 포함한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 돼지의 A형 젤라틴 및 B형 젤라틴의 혼합물을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다. 그러한 각종 구현예에서, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 심지어는 적어도 약 50%(중량/중량)의 젤라틴이 돼지 A형 젤라틴이다. 선택된 구현예에서, 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%(중량/중량)의 젤라틴이 돼지 A형 젤라틴이다. 특정 구현예에서, 적어도 80%, 85%, 90%, 심지어 95%(중량/중량)의 젤라틴이 돼지 A형 젤라틴이다.
각종 구현예에서, 밀리캡슐은 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 본질적으로 돼지 A형 젤라틴으로 이루어진다.
일부 구현예에서, 젤라틴은 약 100 블룸(bloom) 내지 약 300 블룸, 예컨대 약 150 블룸 내지 약 250 블룸, 예컨대 약 200 블룸, 예컨대 200 블룸 ± 약 5 또는 10%이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진다.
일 구현예에서, 밀리캡슐은 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 돼지 A형 젤라틴을 포함하고, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4 mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며, 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 밀리캡슐은 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하고, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며, 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 밀리캡슐은 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어지고, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며, 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 밀리캡슐은 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어지고, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며, 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 포함한다.
각종 구현예에서, 밀리캡슐은, 그 각각의 내용이 전체로서 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 7,960,370 및 8,383,678에 보고된 것과 같은 젤라틴 캡슐이다. 일부 구현예에서, 밀리캡슐은 젤라틴 캡슐로, PUFA 조성물 대 젤라틴의 중량비가 약 1:1 내지 약 5:1, 예컨대 약 1.5:1 내지 약 4:1, 예컨대 약 2:1 내지 약 3.5:1, 예컨대 약 2.5:1 내지 약 3:1, 예컨대 약 2.5:1 내지 약 2.8:1, 예컨대 약 2.6:1 또는 약 2.7:1, 예컨대 약 2.67:1 ± 약 5 또는 10%이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 젤라틴 캡슐로, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 약 250 mg 내지 약 1250　mg의 젤라틴, 예컨대 약 500 mg 내지 약 1000　mg, 예컨대 약 650 mg 내지 약 850　mg, 예컨대 약 700 mg 내지 약 800　mg, 예컨대 750　mg ± 약 5 또는 10%를 포함한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 젤라틴 캡슐로, 약 2 mg 내지 약 30　mg의 젤라틴, 예컨대 약 5 mg 내지 약 15　mg, 예컨대 약 7 mg 내지 약 12　mg, 예컨대 약 8 mg 내지 약 10　mg, 예컨대 9　mg ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mg을 포함한다.
일부 구현예에서, 밀리캡슐은 하나 이상의 추가의 부형제, 예컨대 가소제, 용매, 유화제, 윤활제, 염료, 착색제, 유동제, 점착방지제, 충전제 및 제조 보조제(예를 들어, 중간사슬 트리글리세라이드)를 포함한다.
특정 구현예에서, 가소제는 글리세린(예를 들어, 글리세린 농축물), 소르비톨(예로서, D-소르비톨), 트라이아세틴(Triacetin), 마크로골(Macrogol), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 아세틸화 모노글리세라이드, 다이부틸 세바케이트, 다이에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 및 트리에틸 시트레이트로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 가소제는 글리세린과 소르비톨의 혼합물이다.
각종 구현예에서, 용매는 물, 에탄올, n-프로판올 또는 i-프로판올, n-부탄올 또는 i-부탄올, 에테르, 아세톤, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 유화제는 레시틴(예를 들어, 대두 레시틴), 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80), 크레모포어(Cremophor)®, 콜리포어(Kolliphor)®, 콜리솔브(Kollisolv)®, 폴록사머(poloxamer), 및 셀룰로오스 에테르로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 윤활제, 유동제, 및 점착방지제는 탈크, 옥수수 전분, 산화 마그네슘, 및 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트로부터 선택된다.
각종 구현예에서, 충전제는 락토오스, 글루코오스, 수크로오스, 전분 및 이들의 가수분해물, 미세결정질 셀룰로오스, 당 알코올 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 및 인산수소칼슘 및 인산2칼슘 또는 인산3칼슘과 같은 다가용해성 칼슘 염으로부터 선택된다.
젤라틴이 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 것으로서 본 명세서에 기술된 경우, 이는 캡슐 재료의 젤라틴 부분의 젤라틴 함량만을 지칭하는 것이어서, 기타 다른 부형제 및 물 및/또는 기타 다른 용매(예컨대, 에탄올) 또한 젤라틴과 혼합되어 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
일 구현예에서, 밀리캡슐은 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어지고, 젤라틴은 글리세롤, 소르비톨 및 물과 혼합된다. 일 구현예에서, 밀리캡슐은 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어지고, 젤라틴은 글리세롤, 소르비톨, 에탄올 및 물과 혼합된다.
일부 구현예에서, 각 밀리캡슐은 밀리캡슐들 간에 약 2%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20% 이하로 변화되는 미충전(unfilled) 중량(즉, PUFA 조성물을 포함하지 않고 캡슐 재료 및 임의의 부형제를 포함함)을 갖는다. 예를 들어, 밀리캡슐은 약 5 mg 내지 약 200　mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 150　mg, 약 20 mg 내지 약 100　mg, 약 25 mg 내지 약 75　mg, 약 35 mg 내지 약 55　mg, 약 40 mg 내지 약 50　mg, 예컨대 약 45　mg ±　약 1, 2 또는 3　mg의 미충전 중량을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 밀리캡슐은 약 5, 10, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80 또는 100　mg ±　약 1, 2, 3, 4 또는 5　mg, 특히 약 45　mg ±　약 1, 2, 3 또는 4　mg의 미충전 중량을 갖는다.
밀리캡슐 코팅
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 미코팅된다.
다른 구현예에서, 밀리캡슐은 예를 들어, 캡슐의 외측 표면 상에서의 코팅을 포함한, 활성 코트(active coat)로 코팅된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "활성 코트"는 캡슐로부터 오일의 방출 특성에 영향을 미칠 수 있는 코트를 의미한다. 본 명세서에서 밀리캡슐이 "코팅된" 것으로서 기술된 경우, 이는 그러한 활성 코트가 사용된 것을 의미하는 것으로 이해되어야만 한다. 본 명세서의 임의의 밀리캡슐 구현예 또는 양태에서, 코팅되거나 미코팅된 것으로 어떻게 기술되든지간에, 숙련자는 예를 들어 식별 마크의 각인 또는 착색을 가능하게 하도록 화장료(즉, 비활성 또는 비-기능성) 코트가 밀리캡슐에 적용될 수 있음을 이해할 것이다. 비기능성 코트의 적합한 예는 폴리비닐알코올(PVA)계 또는 PVA 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)계 코팅, 예컨대 오파드라이(Opadry) amb II 또는 오파드라이 II 각각(이들 모두 컬러콘(Coloron)™에 의해 공급됨)을 포함한다.
특정의 코팅된 밀리캡슐 구현예에서, 코팅은 PUFA 조성물이 시간-의존적 방식으로 방출되는 것을 가능하게 한다. 특정 구현예에서, 코팅이 최종 밀리캡슐 중량의 약 5%를 구성하도록 하는 코팅 양으로 밀리캡슐이 코팅되는 경우(예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체를 포함하는 코팅), 미국 약전/유럽 약전 분해(dissolution) 장치 II 및 외부 표준을 이용한, HPLC 및 216 nm에서의 UV-검출에 의한 방출된 오일의 정량화를 이용하여 결정되는 바에 따라, 약 25% 내지 40%의 PUFA 조성물이 30 분 후에 방출된다. 특정 구현예에서, 70% 초과의 PUFA 조성물은 360 분 후에 방출된다. 이들 구현예는, 제조 후 충분한 시간 동안 건조 및 경화되어 상업적 판매용으로 준비된 밀리캡슐을 지칭함을 숙련자는 이해할 것이다. 예를 들어 이들 구현예에서, 밀리캡슐은 분해 방법으로 시험되기 전에 제조 후 25℃에서 45 일 이상, 예컨대 60 일 이상, 예컨대 70 일 이상, 예컨대 75 일 이상, 예컨대 80 일 이상 동안 저장된다. 적합하게는, 캡슐은 분해 시험 전에 25℃에서 75 일 동안 저장된다. 대안적으로, 젤라틴 및/또는 코팅의 건조 및 경화 속도가 온도 의존적임을 숙련자가 이해할 바와 같이, 밀리캡슐은 더 고온에서 더 짧은 기간 동안 저장될 수 있다.
특정 구현예에서, 코팅이 최종 밀리캡슐 중량의 약 8%를 구성하도록 하는 코팅 양으로 밀리캡슐이 코팅되는 경우(예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체를 포함하는 코팅), 미국 약전/유럽 약전 분해 장치 II 및 외부 표준을 이용한, HPLC 및 216 nm에서의 UV-검출에 의한 방출된 오일의 정량화를 이용하여 결정되는 바에 따라, 약 25% 내지 30%의 PUFA 조성물이 30 분 후에 방출된다. 특정 구현예에서, 50% 내지 60%의 PUFA 조성물이 240 분 후에 방출된다. 바로 위에서 기술된 바와 같이 시험 전 캡슐의 경화가 요구된다.
다른 구현예에서, 밀리캡슐은 미코팅되며, 미국 약전/유럽 약전 분해 장치 II 및 외부 표준을 이용한, HPLC 및 216 nm에서의 UV-검출에 의한 방출된 오일의 정량화를 이용하여 결정되는 바에 따라, 실질적으로 모든 PUFA 조성물이 10 분 내, 예컨대 5 분 내, 예컨대 4 분 까지 방출된다. 알루미늄 사쉐 내에서 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 12 달 동안 또는 40℃/75%RH에서 1 달 동안 저장 후, 80% 이상의 PUFA 조성물이 30 분 후 방출된다. 미코팅된 밀리캡슐은 산소 및 수분과의 접촉을 피하기 위하여 일반적으로 알루미늄 백/사쉐 내에서 (실온에서) 저장되어야 한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 밀리캡슐 상의 코팅의 존재 또는 부재가 장기간 저장 후 밀리캡슐의 분해 프로파일에 영향을 미친다는 것을 발견하였으며, 미코팅된 캡슐은 시간에 따른 방출 속도의 (상기 나타낸 바와 같이, 초기에 매우 빠른 방출로부터) 약간의 감속을 나타내며, 코팅된 밀리캡슐은 알루미늄 백 내에서 25℃/60% RH에서의 12 달에 달하는 저장에 걸쳐(예를 들어, 이하 실시예 4에 기술된 연구에서 사용된 조건), 분해 프로파일에서 적은 변화를 나타낸다.
일 양태에서, 실질적으로 유리 산 형태의 다가불포화 유리 지방산(PUFA) 조성물을 함유하는 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형이 제공되며, 이때 상기 밀리캡슐은 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 미국 특허 5,792,795 및 5,948,818에 기술된 바와 같이 코팅되며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전체로 본 명세서에 참고로서 포함된다. 각종 코팅된 구현예에서, 코팅은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1이다. 일부 구현예에서, 코팅은 유드라지트(Eudragit)® NE 30 D(에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG))이다. 다른 구현예에서, 코팅은 또 다른 유드라지트®-형 코팅(에보닉 인더스트리즈 아게)으로, 예컨대 서방성 코팅, 예컨대 유드라지트® RL 100, RL PO, RL 30 D, RL 12-5, RS100, RS PO, RS 30D, RS 12-5, NE 40 D 또는 NM 30 D이다. 적합하게, 코팅은 NM30D이다. 본 명세서에서 "NE30D" 또는 "NM30D"의 지칭은 유드라지트® NE30D 또는 NM30D 코팅을 각각 의미하는 것으로 이해될 것이다.
각종 구현예에서, 밀리캡슐 코팅은 하나 이상의 추가적인 부형제, 예컨대 가소제, 용매, 유화제, 윤활제, 염료, 착색제, 유동제, 점착방지제, 충전제 및 제조 보조제(예를 들어, 중간사슬 트리글리세라이드), 예컨대 밀리캡슐 자체에 대해서 상기 기술된 것들을 포함한다. 하나 이상의 추가적인 부형제는 사용될 중합체의 상업적 공급물의 부분으로서 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 유드라지트® NE30D는 계면활성제로서 노닐페놀 에톡실레이트를 함유하고, 유드라지트® NM30D는 그의 주요 성분이 폴리에틸렌 글리콜 옥다데실 에테르인 브리즈(Brij)®78P 계면활성제를 함유한다.
일부 구현예에서, 밀리캡슐 코팅은 예를 들어 점도 증진제로서 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 에테르를 포함한다. 셀룰로오스 에테르는 알킬셀룰로오스(예컨대, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스), 히드록시알킬셀룰로오스(예컨대, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 카르복시알킬셀룰로오스(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시에틸셀룰로오스), 카르복시알킬셀룰로오스의 금속 염(예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 칼륨 카르복시메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 밀리캡슐 코팅은 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 밀리캡슐은 약 4:1 내지 약 100:1, 예컨대 약 5:1 내지 약 75:1, 예컨대 약 10:1 내지 약 50:1, 예컨대 약 10:1 내지 약 25:1, 예컨대 약 15:1 내지 약 20:1, 예컨대 약 18:1 ± 약 5 또는 10%의 PUFA 조성물 대 코팅의 중량비를 갖는다. 다른 구현예에서, 밀리캡슐은 약 10:1 내지 약 50:1, 예컨대 약 25:1 내지 약 50:1, 예컨대 약 30:1 내지 약 45:1, 예컨대 약 34:1 내지 약 40:1, 예컨대 약 38:1 ± 약 5 또는 10%의 PUFA 조성물 대 코팅의 중량비를 갖는다.
각종 구현예에서, 밀리캡슐은 젤라틴 캡슐, 예컨대 연질 젤라틴 캡슐이며, 코팅 또한 포함한다. 그러한 일부 구현예에서, 밀리캡슐은 약 2:1 내지 약 50:1, 예컨대 약 3:1 내지 약 25:1, 예컨대 약 4:1 내지 약 10:1, 예컨대 약 6:1 내지 약 8:1, 예컨대 약 7:1 ± 약 5 또는 10%의 젤라틴 대 코팅의 중량비를 갖는다. 다른 구현예에서, 밀리캡슐은 약 2:1 내지 약 50:1, 예컨대 약 5:1 내지 약 25:1, 예컨대 약 10:1 내지 약 20:1, 예컨대 약 12:1 내지 약 17:1, 예컨대 약 14:1 ± 약 5 또는 10%의 젤라틴 대 코팅의 중량비를 갖는다.
일부 코팅된 구현예에서, 코팅이 밀리캡슐의 전체 최종 중량의 약 5%를 구성하기에 충분한 코팅이 적용되며; 예를 들어 코팅은 밀리캡슐의 전체 최종 중량의 4.9% 내지 5.1%, 또는 4.8% 내지 5.2%, 또는 4.7% 내지 5.3%, 또는 4.6% 내지 5.4%, 또는 4.5% 내지 5.5%를 구성한다.
기타 코팅된 구현예에서, 코팅이 밀리캡슐의 전체 최종 중량의 약 8%를 구성하기에 충분한 코팅이 적용된다.
충분한 코팅의 예가 하기의 실시예 1에 제시된다. 캡슐의 전체 중량의 5%를 나타내는 코팅의 예는, 80 개의 밀리캡슐에 대하여, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(1.6 mg), 황색 산화 철(1.0 mg), 탈크(90 mg), 이산화티타늄(18 mg), 폴리소르베이트 80(1.6 mg) 및 유드라지트® NM30D(52 mg)를 함유할 수 있다(총 2000 mg의 PUFA 조성물 및 대략 900 mg의 젤라틴 혼합물로 제조됨).
상기 코팅 혼합물은 불용성 고체 재료(예컨대, 탈크)를 함유하고, 밀리캡슐에 현탁액으로서 적용될 것임을 이해할 것이다. 대안적인 중합체가 코팅에 사용된 경우, 또는 중합체가 상이한 계면활성제(예를 들어, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1의 두가지 상이한 공급원)와 함께 제공될 경우, 또는 (예를 들어, 최종 생성물의 상이한 색상 또는 더 두꺼운 코트를 달성하기 위하여) 기타 다른 고체 성분에 변화가 요구되는 경우, 부형제, 특히 계면활성제 특성을 갖는 것들의 양 및/또는 유형의 조정이 필요할 수 있다. 약학적 이용을 위해서는, 밀리캡슐은 규정된 제품 명세사항에 맞도록 신뢰성 있고 재생가능하게 제조되어야만 함을 이해할 것이다. 따라서, 코팅 재료는 이들 제조 기준에 맞을 수 있는 충분한 기간 동안 및 충분한 정도로 현탁액으로서 잔류하는 것이 중요하다. 현탁액이 지나치게 바로 또는 지나친 정도로 분리되고 침전물을 형성하기 시작한다면, 최종 생성물은 균일하게 코팅되지 않을 것이다.
따라서, 일 양태에서 PUFA 조성물을 캡슐화하는 돼지 A형의 이음새없는 밀리캡슐을 코팅하는 데 적합한 안정적인 용액이 제공되며, 이때 상기 안정적인 용액은 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 황색 산화 철, 탈크, 이산화티타늄, 폴리소르베이트 80 및 유드라지트® NM30D를, 예를 들어, 1.6:1:90:18:1.6:52의 중량비로 각각 포함한다.
추가의 양태에서, PUFA 조성물을 캡슐화하는 돼지 A형의 이음새없는 밀리캡슐을, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)의 2:1 함유 코팅으로 코팅하는 방법이 제공되며, 이는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 황색 산화 철, 탈크, 이산화티타늄, 폴리소르베이트 80 및 유드라지트® NM30D를, 예를 들어 1.6:1:90:18:1.6:52의 중량비로 각각 포함하는 용액을 적용하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 밀리캡슐은 연질 젤라틴 캡슐, 예컨대 연질 돼지 젤라틴 캡슐이며, 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성한다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 밀리캡슐은 0.03 mm 내지 0.05 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.048 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.046 mm, 예컨대 0.034 mm 내지 0.042 mm의 두께의 코팅을 추가로 포함하며, 상기 코팅은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1(예를 들어, NM30D)을 포함한다. 이 양태의 일부 구현예에서, 밀리캡슐은 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며, 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 밀리캡슐 내 액체 충전물로서 포함한다.
일 구현예에서, 밀리캡슐은 이음새 없는 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어지며, 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며, 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 밀리캡슐 내 액체 충전물로서 포함하고, 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1(예컨대, 유드라지트® NM30D)을 포함하는 코팅을 약 5 중량% 포함한다.
일 구현예에서, 밀리캡슐은 이음새 없는 연질 젤라틴 캡슐로, 이때 젤라틴은 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하고, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4 mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며, 약 25　mg ±　약 5 또는 10%의 PUFA 조성물을 밀리캡슐 내 액체 충전물로서 포함하고, 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1(예컨대, 유드라지트® NM30D)을 포함하는 코팅을 약 8 중량% 포함한다.
PUFA 조성물
특정 구현예에서, 캡슐 내에 치료용 PUFA 조성물을 포함하는 캡슐 제형이 본 명세서에서 제공된다. PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 PUFA 화학종을 포함한다. PUFA 조성물은 특정 PUFA 화학종들, 예컨대 EPA, DHA 및 DPA를 각종 조합으로서 또는 기타 다른 것들은 실질적으로 제외한 개별적인 화학종 중 하나로서 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 오메가-3 PUFA의 다수의 화학종을 포함하며, 이들 각각은 실질적으로 유리 산 형태로 존재한다.
특정 양태에서, PUFA 조성물은, 각각 실질적으로 유리 산 형태의, 에이코사펜타엔산(C20:5 n-3)("EPA," 팀노돈산으로도 알려짐), 도코사헥사엔산(C22:6 n-3)("DHA," 서본산(cervonic acid)으로도 알려짐), 및 도코사펜타엔산(C22:5 n-3)("DPA," 클루파노돈산으로도 알려짐)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "실질적으로 유리 산 형태"라는 구절은 70% 이상의 지방산이 유리 산 형태인 PUFA를 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 포함하는 조성물은, PUFA 조성물 중 적어도 70% 이상의 EPA 분자가 유리 산 형태로 존재함을 의미한다. 각종 구현예에서, 조성물 중 80% 이상 또는 90% 이상의 오메가-3 PUFA의 복수의 화학종 각각은 유리 산 형태이다. 특정 구현예에서, 조성물 중 오메가-3 PUFA의 화학종 각각의 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 심지어 99% 이상이 유리 산 형태로 존재한다. 예시적인 구현예에서, 조성물 중 90% 이상의 총 오메가-3 PUFA 함량이 유리 산 형태로 존재한다. 특정 구현예에서, 조성물 중 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 심지어 99% 이상의 총 오메가-3 PUFA 함량이 유리 산 형태로 존재한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물 중 90% 이상의 오메가-6 PUFA의 복수의 화학종 각각은 유리 산 형태이다. 특정 구현예에서, 조성물 중 오메가-6 PUFA의 화학종 각각의 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 심지어 99% 이상이 유리 산 형태로 존재한다. 예시적인 구현예에서, 조성물 중 90% 이상의 총 오메가-6 PUFA 함량은 유리 산 형태로 존재한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물 중 총 PUFA의 90% 이상이 유리 산 형태로 존재한다. 특정 구현예에서, 조성물 중 총 PUFA의 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 심지어는 99% 이상이 유리 산 형태로 존재한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를, PUFA 조성물 중 지방산의 총 양에 대하여, 중량 퍼센트("중량%")의 양으로 45 중량% 이상 포함한다. 각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 중량 퍼센트 양으로, 46 중량% 이상 이상, 47 중량% 이상, 48 중량% 이상, 49 중량% 이상, 또는 50 중량% 이상 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 중량 퍼센트 양으로 51 중량% 이상, 52 중량% 이상, 53 중량% 이상, 54 중량% 이상, 55 중량% 이상, 56 중량% 이상, 57 중량% 이상, 58 중량% 이상, 심지어는 59 중량% 이상, 60 중량% 이상, 61 중량% 이상, 62 중량% 이상, 63 중량% 이상, 64 중량% 이상, 65 중량% 이상 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 중량 퍼센트 양으로 65 중량% 이하, 62 중량% 이하, 60 중량% 이하, 59 중량% 이하, 58 중량% 이하, 57 중량% 이하, 56 중량% 이하 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 중량 퍼센트 양으로 55 중량% 이하, 54 중량% 이하, 53 중량% 이하, 52 중량% 이하, 51 중량% 이하, 50 중량% 이하, 49 중량% 이하, 48 중량% 이하, 47 중량% 이하, 또는 심지어는 46 중량% 이하 포함한다. 본 명세서에서 기술된 PUFA 조성물은, 이전의 문단에서 기술된 EPA의 중량% 하한치를 본 문단에서 기술된 중량% 상한치 중 임의의 하나와 조합하여 EPA 범위를 형성할 수 있는 것들을 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 약 50 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, 실질적으로 유리 산 형태의 EPA는 약 52 중량% 내지 약 58 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 유리 산 형태의 EPA는 약 55 중량% 내지 약 56 중량%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 실질적으로 유리 산 형태의 EPA는 약 55 중량%의 양으로 존재한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 13 중량% 이상의 양으로 포함한다. 각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 14 중량% 이상, 15 중량% 이상, 16 중량% 이상, 17 중량% 이상, 18 중량% 이상, 19 중량% 이상, 또는 20 중량% 이상의 양으로 포함한다. 선택된 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 21 중량% 이상, 22 중량% 이상, 23 중량% 이상, 24 중량% 이상, 심지어는 25 중량% 이상의 양으로 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 중량 퍼센트 양으로 30 중량% 이하, 27 중량% 이하, 25 중량% 이하, 24 중량% 이하, 23 중량% 이하, 또는 22 중량% 이하로 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 중량 퍼센트 양으로 21 중량% 이하, 20 중량% 이하, 19 중량% 이하, 18 중량% 이하, 17 중량% 이하, 또는 심지어는 16 중량% 이하로 포함한다. 본 명세서에서 기술된 PUFA 조성물은 이전의 문단에서 기술된, DHA의 중량% 하한치를 본 문단에서 기술된 중량% 상한치 중 임의의 하나와 조합하여 DHA 범위를 형성할 수 있는 것들을 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA는 약 17 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA는 약 20 중량%의 양으로 존재한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 이상의 양으로 포함한다. 각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 2.5 중량% 이상, 3 중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 4 중량% 이상, 4.5 중량% 이상, 심지어는 5 중량% 이상의 양으로 포함한다. 선택된 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 또는 9 중량% 이상의 양으로 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 중량 퍼센트의 양으로 10 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5 중량%, 또는 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 심지어는 2 중량% 이하로 포함한다. 본 명세서에서 기술된 PUFA 조성물은 이전의 문단에서 기술된 DPA의 중량% 하한치를 본 문단에서 기술된 중량% 상한치 중 임의의 하나와 조합하여 DPA 범위를 형성할 수 있는 것들을 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 1 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 10 중량% 이하의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA 및 DHA를 60 중량% 이상의 총 양으로 포함한다. 각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA 및 DHA를 61 중량% 이상, 62 중량% 이상, 63 중량% 이상, 64 중량% 이상, 65 중량% 이상, 66 중량% 이상, 67 중량% 이상, 68 중량% 이상, 69 중량% 이상, 또는 70 중량% 이상의 총 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA 및 DHA를, 71 중량% 이상, 72 중량% 이상, 73 중량% 이상, 74 중량% 이상, 75 중량% 이상, 76 중량% 이상, 77 중량% 이상, 78 중량% 이상, 79 중량% 이상, 심지어는 80 중량% 이상의 총 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA 및 DHA를 81 중량% 이상, 82 중량% 이상, 83 중량% 이상, 84 중량% 이상, 심지어 85 중량% 이상의 총 양으로 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA 및 DHA를 중량 퍼센트의 양으로 80 중량% 이하, 79 중량% 이하, 78 중량% 이하, 77 중량%, 또는 76 중량% 이하 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA 및 DHA를 중량 퍼센트의 양으로 75 중량% 이하, 74 중량% 이하, 73 중량% 이하, 72 중량% 이하, 71 중량% 이하, 70 중량% 이하, 69 중량% 이하, 68 중량% 이하, 67 중량% 이하, 66 중량% 이하, 65 중량% 이하, 64 중량% 이하, 63 중량% 이하, 또는 심지어는 62 중량% 이하 포함한다. 본 명세서에서 기술된 PUFA 조성물은 이전의 문단에서 기술된, EPA 및 DHA의 중량% 하한치를 본 문단에서 기술된 중량% 상한치 중 임의의 하나와 조합하여 EPA 및 DHA 범위를 형성할 수 있는 것들을 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA 및 DHA를 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA 및 DHA를 약 75 중량% 포함한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA, DHA, 및 DPA를 61 중량% 이상의 총 양으로 포함한다. 통상적인 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA, DHA 및 DPA를 62 중량% 이상, 63 중량% 이상, 64 중량% 이상, 65 중량% 이상, 66 중량% 이상, 67 중량% 이상, 68 중량% 이상, 69 중량% 또는 70 중량% 이상의 총 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA, DHA 및 DPA를 71 중량% 이상, 72 중량% 이상, 73 중량% 이상, 74 중량% 이상, 75 중량% 이상, 76 중량% 이상, 77 중량% 이상, 78 중량% 이상, 79 중량% 이상, 80 중량% 이상, 심지어 81 중량% 이상, 82 중량% 이상, 83 중량% 이상, 84 중량% 이상, 85 중량% 이상, 86 중량% 이상, 87 중량% 이상, 심지어 88 중량% 이상의 총 양으로 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA, DHA, 및 DPA를 중량 퍼센트의 양으로 95 중량% 이하, 94 중량% 이하, 93 중량% 이하, 92 중량%, 또는 91 중량% 이하 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA, DHA, 및 DPA를 중량 퍼센트의 양으로 90 중량% 이하, 89 중량% 이하, 88 중량% 이하, 87 중량% 이하, 86 중량% 이하, 85 중량% 이하, 84 중량% 이하, 83 중량% 이하, 82 중량% 이하, 81 중량% 이하, 80 중량% 이하, 79 중량% 이하, 78 중량% 이하, 또는 심지어는 77 중량% 이하 포함한다. 본 명세서에서 기술된 PUFA 조성물은 이전의 문단에서 기술된, EPA, DHA 및 DPA의 중량% 하한치를 본 문단에서 기술된 중량% 상한치 중 임의의 하나와 조합하여 EPA, DHA 및 DPA 범위를 형성할 수 있는 것들을 포함한다.
특정한 일련의 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 약 55 중량% 내지 약 56 중량%; 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 약 19 중량% 내지 약 20 중량%; 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 4 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 이상, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 이상, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 이상 포함한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량% 포함한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함한다. 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에 사용되는 것이다. 추가의 특정 구현예에서, PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하며, 이때 조성물 중 다가불포화 지방산의 90 중량% 이상이 유리 산 형태로 존재한다.
일부 구현예에서, PUFA의 중량%는 PUFA 조성물 중 모든 지방산의 GC 크로마토그램(chromatogram) 상에서 면적%("a/a")로서 측정 또는 개산될 수 있다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 α-리놀렌산(C18:3 n-3), 모록트산(C18:4 n-3, 스테아리돈산으로도 알려짐), 에이코사트리엔산(C20:3 n-3), 에이코사테트라엔산(C20:4 n-3), 및 헨에이코사펜타엔산(C21:5 n-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 오메가-3 PUFA 화학종을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 각각 실질적으로 유리 산 형태의 EPA, DHA, DPA 및 모록트산을 포함한다. 각종 구현예에서, PUFA 조성물은 각각 실질적으로 유리 산 형태의 EPA, DHA, DPA, 모록트산, 및 헨에이코사펜타엔산을 포함한다. 특정 구현예에서 PUFA 조성물은 각각 실질적으로 유리 산 형태의 EPA, DHA, DPA, 모록트산, 헨에이코사펜타엔산, 및 에이코사테트라엔산을 포함한다. 선택된 구현예에서, PUFA 조성물은 EPA, DHA, DPA, α-리놀렌산(C18:3 n-3), 모록트산(C18:4 n-3), 에이코사트리엔산(C20:3 n-3), 에이코사테트라엔산(C20:4 n-3), 및 헨에이코사펜타엔산(C21:5 n-3)을 포함한다.
각종 구현예에서, 총 오메가-3 지방산(알파-리놀렌산(C18:3 n-3), 모록트산(C18:4 n-3), 에이코사트리엔산(C20:3 n-3), 에이코사테트라엔산(C20:4 n-3), 에이코사펜타엔산(EPA)(C20:5 n-3), 헨에이코사펜타엔산(C21:5 n-3), 도코사펜타엔산(C22:5 n-3) 및 도코사헥사엔산(DHA)(C22:6 n-3)의 합으로서 정의됨)은 PUFA 조성물 중 모든 지방산의 약 80 중량% 내지 약 95 중량%를 구성한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 각각 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는, 오메가-6 PUFA의 하나 이상의 화학종을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은 리놀레산(C18:2 n-6), 감마-리놀렌산(C18:3 n-6), 에이코사디엔산(C20:2 n-6), 다이호모-감마-리놀렌산(C20:3 n-6)("DGLA"), 아라키돈산(C20:4 n-6)("AA"), 및 도코사펜타엔산(C22:5 n-6, 오스본드산(osbond acid)으로도 알려짐)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 오메가-6 PUFA의 하나 이상의 화학종을 포함한다.
특정 구현예에서, PUFA 조성물은, 각각 실질적으로 에스테르(예를 들어, 에틸 에스테르) 또는 유리 산 형태로 존재하는 리놀레산(C18:2 n-6), 감마-리놀렌산(C18:3 n-6), 에이코사디엔산(C20:2 n-6), 다이호모-감마-리놀렌산(C20:3 n-6)("DGLA"), 아라키돈산(C20:4 n-6)("AA"), 및 도코사펜타엔산(C22:5 n-6)을 포함한다.
특정 구현예에서, AA는 PUFA 조성물 내 지방산의 약 5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, AA는 PUFA 조성물 내 지방산의 약 4.5 중량% 이하의 양을 구성한다. 특정 구현예에서, AA는 PUFA 조성물 내 지방산의 약 4 중량% 이하의 양으로 존재한다.
특정 구현예에서, 총 오메가-6 다가불포화 지방산(리놀레산(C18:2 n-6), 감마-리놀렌산(C18:3 n-6), 에이코사디엔산(C20:2 n-6), 다이호모-감마-리놀렌산(C20:3 n-6), 아라키돈산(C20:4 n-6) 및 도코사펜타엔산(C22:5 n-6)의 합으로서 정의됨)은 PUFA 조성물 내 지방산의 약 10 중량% 이하의 양으로 존재한다.
특정 구현예에서, 오메가-3 및 오메가-6 PUFA 외의 PUFA는 약 5 중량% 이하의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, PUFA 조성물은 약 3 중량% 이하의 포화 지방산 및 약 5 중량% 이하의 단일-불포화 지방산을 포함한다.
각종 구현예에서, PUFA 조성물은 산화방지제를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 산화방지제는 부틸화 히드록시아니솔(BHA)이다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 알파-토코페롤이다.
일부 구현예에서, PUFA 조성물은 에파노바®에서 사용되는 것이다. 본 명세서의 캡슐 제형과 함께 사용될 수 있는 PUFA 조성물의 적합한 예로는, 미국 특허 출원 공보 2013/0177643 및 2013/0209556에 개시된 것들이 포함되며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다.
특정 구현예에서, 약 80 ± 약 2 또는 5 개의 밀리캡슐과 같이 다수의 밀리캡슐 내에 약 2000　mg ± 10, 20, 50, 또는 100　mg의 에파노바®의 PUFA 조성물을 포함하는 단위 제형이 본 명세서에서 제공되며, 이때 밀리캡슐은 A형 젤라틴으로 구성된 연질 젤라틴 캡슐이다. 그러한 구현예 일부에서, 밀리캡슐은 미코팅된다. 그러한 다른 구현예에서, 밀리캡슐은 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1로 코팅된다. 특정 구현예에서, 단위 제형은 사쉐, 예컨대 알루미늄 사쉐이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 연질 돼지 젤라틴 캡슐이며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 연질 돼지 젤라틴 캡슐이며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 연질 돼지 젤라틴 캡슐이며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 젤라틴 층은 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 연질 돼지 젤라틴 캡슐이며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1(예를 들어, NM30D)을 포함하는 코팅을 추가로 포함하며, 상기 코팅은 0.03 mm 내지 0.05 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.048 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.046 mm, 예컨대 0.034 mm 내지 0.042 mm의 두께를 갖고; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 연질 돼지 젤라틴 캡슐이며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1(예를 들어, NM30D)을 포함하는 코팅을 추가로 포함하며, 상기 코팅은 0.03 mm 내지 0.05 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.048 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.046 mm, 예컨대 0.034 mm 내지 0.042 mm의 두께를 갖고; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 연질 돼지 젤라틴 캡슐이며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1(예를 들어, NM30D)을 포함하는 코팅을 추가로 포함하며, 상기 코팅은 0.03 mm 내지 0.05 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.048 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.046 mm, 예컨대 0.034 mm 내지 0.042 mm의 두께를 갖고; 이때 젤라틴 층은 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트 NM30D)를 포함하는 코팅 약 5 중량%를 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트 NM30D)를 포함하는 코팅 약 5 중량%를 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트 NM30D)를 포함하는 코팅 약 5 중량%를 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트 NM30D)를 포함하는 코팅 약 5 중량%를 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트 NM30D)를 포함하는 코팅 약 5 중량%를 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함한다.
특정 구현예에서, 밀리캡슐은, 젤라틴이 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 캡슐이며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이며; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트 NM30D)를 포함하는 코팅 약 5 중량%를 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이다.
상기 기술된 특정 구현예들에서, 코팅이 밀리캡슐의 외측 표면 상에 존재하고 젤라틴 층 상에 적용됨이 이해될 것이다.
밀리캡슐 안정성
약제품의 필수 요구사항은 그의 지정된 유통기한에 걸쳐 사용에 적합하게 유지되는 것, 즉 안정적으로 유지되는 것임을 이해할 것이다. 제안된 생성물이 제조 후 얼마나 오랫동안 사용에 적합하게 유지되는지를 이해하기 위해, 그의 개발 동안 그 안정성이 시험된다. 긴 유통기한이 바람직하다.
본 명세서의 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 명세서에서 기술된 밀리캡슐은 젤라틴을 이용하여 제조되며, 이는 또한 가소제로서 글리세롤 및 약간의 소르비톨을 함유한다. 에파노바® 1 g 캡슐 또한 가소제로서 글리세롤 및 소르비톨을 함유한다.
본 명세서에 기술된 PUFA 조성물 중 유리 지방산이 시간 경과에 따라 젤라틴 내 글리세롤과 다소 상호반응하여 유리 지방산의 (다이글리세라이드 및 트리글리세라이드를 비롯한) 글리세라이드 유도체를 형성할 가능성이 있음을 숙련자는 이해할 것이다. 에파노바 1 g 캡슐의 경우, 그러한 글리세라이드 형성은 상용 제품의 유통 기한을 30 달로 제한하는 인자이다.
본 명세서에 기술된 소형의 이음새없는 밀리캡슐은 큰 연질 젤라틴 캡슐의 제조에 요구되는 것보다 가소제를 더 적게 함유하는 것이 가능하다(1 g 캡슐에 비교하여, 젤라틴 1 g 당 대략 1/4 양의 글리세롤이 밀리캡슐에 사용될 수 있음). 글리세롤 함량에서의 이러한 감소는 저장시 다소 더 낮은 글리세라이드 형성을 초래하는 것으로 예측될 수 있다.
그러나, 밀리캡슐의 표면적 대 부피 비는 1 g 에파노바® 캡슐보다 밀리캡슐의 경우가 훨씬 더 높다. 이는 오일과 밀리캡슐 내부 표면 사이에서 비례적으로 더 큰 상호작용이 존재하기 때문에, 밀리캡슐 내에서 글리세라이드의 형성을 증가시키는 것으로 예측될 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 코팅 또는 미코팅의 여부를 떠나 밀리캡슐이 1 g 에파노바® 캡슐보다 장기간 저장시 현저히 더 적은 글리세라이드 형성을 나타냄을 발견하였으며, (유통 기한에 긍정적으로 또는 부정적으로 영향을 미칠수 있는 기타 다른 파라미터들에서의 차이가 존재할 수 있지만) 이는 이러한 양태에서 현저히 더 긴 유통 기한이라는 결과를 초래한다. 글리세라이드 형성에 대한 밀리캡슐과 1 g 에파노바® 캡슐간의 비교를 나타내는 안정성 연구를 하기 실시예에서 기술한다.
다른 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은, 예컨대 에파노바®에 대해 US FDA가 승인한 것과 같은, 단일 캡슐 참조 단위 제형보다 더 큰 안정성을 나타내며, 더 긴 유통 기한을 갖는다.
다른 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은, 글리세라이드 형성의 양태에서, 예컨대 에파노바®에 대해 US FDA가 승인한 것과 같은, 단일 캡슐 참조 단위 제형보다 더 큰 안정성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형인 연질 돼지 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
명확하게,%a/a는 조성물의 GC 크로마토그램 상에서의 면적%이다.
특정 구현예에서, 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형인 연질 돼지 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형인 연질 돼지 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 젤라틴 층은 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화하고, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형인 연질 돼지 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, NM30D)를 포함하는 코팅을 추가로 포함하고; 상기 코팅은 0.03 mm 내지 0.05 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.048 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.046 mm, 예컨대 0.034 mm 내지 0.042 mm의 두께를 갖고; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 연질 돼지 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, NM30D)를 포함하는 코팅을 추가로 포함하고, 상기 코팅은 0.03 mm 내지 0.05 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.048 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.046 mm, 예컨대 0.034 mm 내지 0.042 mm의 두께를 갖고; 이때 젤라틴 층은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 전체 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형인 연질 돼지 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며; 이때 젤라틴은 0.10 mm 내지 0.25 mm, 예컨대 0.15 mm 내지 0.24 mm, 예컨대 0.18 mm 내지 0.24 mm의 두께를 갖는 층을 형성하고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예컨대 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, NM30D)를 포함하는 코팅을 추가로 포함하고, 상기 코팅은 0.03 mm 내지 0.05 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.048 mm, 예컨대 0.032 mm 내지 0.046 mm, 예컨대 0.034 mm 내지 0.042 mm의 두께를 갖고; 이때 젤라틴 층은 PUFA 조성물 약 25　mg ± 약 5 또는 10%를 캡슐화하고, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트® NM30D)를 포함하는 코팅을 약 5 중량% 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트® NM30D)를 포함하는 코팅을 약 5 중량% 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 %a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴으로 본질적으로 이루어진 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트® NM30D)를 포함하는 코팅을 약 5 중량% 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트® NM30D)를 포함하는 코팅을 약 5 중량% 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트® NM30D)를 포함하는 코팅을 약 5 중량% 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 17 중량% 내지 23 중량%의 양, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
특정 구현예에서, 200 블룸 ± 약 5 또는 10%의 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 이음새없는 연질 젤라틴 밀리캡슐이 제공되며, 이때 밀리캡슐은 직경이 약 4　mm ± 약 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.5　mm인 구형 또는 대략적으로 구형의 형태이고; 이때 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 2:1 공중합체(예컨대, 유드라지트® NM30D)를 포함하는 코팅을 약 5 중량% 포함하고; 이때 밀리캡슐은 밀리캡슐 내에 액체 충전물로서 PUFA 조성물을 약 25　mg ± 약 5 또는 10% 포함하며, 이때 PUFA 조성물은 에파노바® 또는 그의 일반 형태에서 사용되는 조성물이고; 이때 밀리캡슐이 25℃/60% 상대 습도에서 12 달 동안 저장된 후, 약 2%a/a 미만, 예컨대 1.8%a/a 미만, 예컨대 1.5%a/a 미만의 글리세라이드가 형성된다.
치료 방법
또 다른 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 캡슐 제형을 이용하는 치료 방법이 제공된다.
심한 고- 중성지질혈증(500 mg/dL 초과)의 치료
치료 구현예의 첫번째 시리즈에서, 심한 고-중성지질혈증의 치료 방법이 제공된다.
이 방법은, 치료 전 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준이 500 mg/dL 이상인 환자에게 상기 기술된 캡슐 제형(예를 들어, PUFA 조성물을 그 안에 함유한 다수의 밀리캡슐을 포함하는 밀리캡슐 및 단위 제형)을, 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준이 치료 전 수준 아래로 감소되기에 충분한 양 및 기간 동안 경구 투여하는 것을 포함한다. 통상적인 구현예에서, 각 단위 용량은 단일 또는 다수의 상기 기술된 단위 제형으로서 투여된다.
일부 구현예에서, 캡슐 제형은, 이를 필요로 하는 대상체에서 트리글리세라이드의 혈장 수준을 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다. 트리글리세라이드의 치료 전 혈장 수준은, 그 전체로서 본 명세서에 포함된, 미국 특허 공보 2013/0177643(및 트리글리세라이드 측정을 위한 예시적인 방법에 대해 그 안에 개시된 참고문헌)에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다. 각종 구현예에서, 캡슐 제형은, 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을, 치료 전 수준의 적어도 약 5%, 6%, 7%, 8%, 또는 적어도 약 9% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은, 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을, 치료 전 수준의 적어도 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18% 또는 19% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은, 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을, 치료 전 수준의 적어도 약 20% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 각종 구현예에서, 캡슐 제형은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을, 치료 전 수준의 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 심지어 적어도 약 50% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
특정 구현예에서, 트리글리세라이드의 혈장 수준은 치료 전 트리글리세라이드 혈장 수준에 대하여 약 50 mg/dL 이상 감소되며, 치료 전 트리글리세라이드 혈장 수준에 대하여 예컨대 약 60 mg/dL 이상, 예컨대 약 70 mg/dL 이상, 예컨대 약 80 mg/dL 이상, 예컨대 약 90 mg/dL 이상, 예컨대 약 100 mg/dL 이상, 예컨대 약 110 mg/dL 이상, 예컨대 약 120 mg/dL 이상, 예컨대 약 130 mg/dL 이상, 예컨대 약 140 mg/dL 이상, 예컨대 약 150 mg/dL 이상, 예컨대 약 160 mg/dL 이상, 예컨대 약 170 mg/dL 이상, 예컨대 약 180 mg/dL 이상, 예컨대 약 190 mg/dL 이상, 예컨대 약 200 mg/dL 이상, 예컨대 약 250 mg/dL 이상 감소된다. 본 개시 내용의 방법은 트리글리세라이드 혈장 수준을 치료 전 트리글리세라이드의 혈장 수준에 대하여 약 500 mg/dL 이하, 예컨대 약 400 mg/dL 이하, 예컨대 약 300 mg/dL 이하 감소시킨다.
일부 구현예에서, 트리글리세라이드의 혈장 수준은 약 700 mg/dL 이하, 예컨대 약 650 mg/dL 이하, 예컨대 약 600 mg/dL 이하, 예컨대 약 550 mg/dL 이하, 예컨대 약 500 mg/dL 이하, 예컨대 약 450 mg/dL 이하, 예컨대 약 400 mg/dL 이하, 예컨대 약 350 mg/dL 이하, 예컨대 약 300 mg/dL 이하, 예컨대 약 250 mg/dL 이하, 예컨대 약 200 mg/dL 이하로 감소된다.
일련의 구현예에서, 캡슐 제형은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 적어도 약 50 mg/dL, 60 mg/dL, 70 mg/dL, 80 mg/dL, 90 mg/dL, 심지어는 적어도 약 100 mg/dL 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 적어도 약 110 mg/dL, 120　mg/dL, 130 mg/dL, 140 mg/dL, 심지어 적어도 약 150 mg/dL 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 적어도 약 160 mg/dL, 170 mg/dL, 180 mg/dL, 심지어 적어도 약 190 mg/dL 또는 200 mg/dL 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 캡슐 제형은 비-HDL-c 수준을, 치료 전 수준의 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 심지어 적어도 약 10% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
각종 구현예에서, 캡슐 제형은 HDL-c 수준을, 치료 전 수준의 적어도 약 1% 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 HDL-c 수준을, 치료 전 수준의 적어도 약 2%, 3%, 4%, 심지어 적어도 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은 총 콜레스테롤:HDL-c("TC/HDL") 비를 치료 전 수준의 적어도 약 1% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 TC/HDL 비를 치료 전 수준의 적어도 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 심지어 적어도 약 9% 또는 적어도 약 10% 아래로 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 캡슐 제형은 VLDL-c 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 적어도 약 10% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 VLDL-c 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 심지어 적어도 약 18%, 19%, 또는 20% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 VLDL-c 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 21%, 22%, 23%, 24%, 심지어 적어도 약 25% 아래로 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
각종 구현예에서, 캡슐 제형은 ApoCIII 수준을 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 ApoCIII 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 심지어 적어도 약 8%, 9% 또는 10% 아래로 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 100%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 200%, 250%, 300%, 심지어 적어도 약 350%, 400%, 450% 또는 적어도 약 500%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 선택된 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 550%, 600%, 650%, 심지어 적어도 약 700%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
각종 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DHA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 50%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DHA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 심지어 적어도 약 75%, 80%, 85% 또는 90%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
일련의 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 50%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 심지어 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 선택된 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 110%, 120%, 심지어 적어도 약 125%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
일련의 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 내 아라키돈산(AA) 농도를 치료 전 수준의 적어도 약 5% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 내 아라키돈산(AA) 농도를 치료 전 수준의 적어도 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 심지어 적어도 약 11%, 12%, 13%, 14%, 심지어 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 또는 21%, 22%, 23%, 24%, 심지어 적어도 약 25% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 아라키돈산 농도를 적어도 약 25 ㎍/mL 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 AA 수준을 적어도 약 50　㎍/mL, 55 ㎍/mL, 60 ㎍/mL, 65 ㎍/mL, 심지어 적어도 약 70 ㎍/mL, 75 ㎍/mL, 80㎍/mL, 85 ㎍/mL, 90 ㎍/mL, 심지어 적어도 약 95 ㎍/mL 또는 100 ㎍/mL 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
특정 구현예에서, 유효량은 적어도 약 2 g/일의 PUFA 조성물이다. 각종 구현예에서, 유효량은 적어도 약 3 g/일의 PUFA 조성물이다. 특정 구현예에서, 유효량은 적어도 약 4 g/일의 PUFA 조성물이다. 통상적인 구현예에서, 유효량은 약 2 g/일의 PUFA 조성물이다. 특정 구현예에서, 유효량은 약 4 g/일의 PUFA 조성물이다.
통상적인 구현예에서, 캡슐 제형은 30 일 이상 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 60 일 이상 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 90 일, 120 일, 180 일, 240 일 이상 또는 360 일 이상 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 무기한 투여된다.
일부 구현예에서, 캡슐 제형은 매일 투여된다. 다른 구현예에서, 캡슐 제형은 매 이틀마다 투여된다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형의 일일 투여량은 일회의 일일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 캡슐 제형은, 일일 용량을 나누어 하루 동안 2 회 투여, 3 회 투여 또는 심지어는 4 회 투여로, 나누어진 용량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은 식품과 함께 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 저지방 음식과 투여된다. 다른 구현예에서, 캡슐 제형은 식품과 함께 투여되지 않는다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 금식 상태에서 투여된다.
본 방법은 특정 구현예에서, 스타틴(statin)을 공동-투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 스타틴은 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 테니바스타틴 및 피타바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "공동-투여"라는 용어는 두 개의 치료제의 동시, 병행(concurrent), 또는 순차 투여를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "동시 투여"는 하나의 단위 제형으로 PUFA 조성물 및 제2 치료제의 투여를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "병행 투여"는 서로 단기간 내에, 예컨대 약 0.5 분, 1 분, 2 분, 5 분, 10 분, 15 분, 30 분 또는 60 분 내에서 별개의 단위 제형으로 PUFA 조성물 및 제2 치료제의 투여를 지칭하거나, 본질적으로 동일한 시점이지만 상이한 제형으로 두 개의 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "순차 투여"는 PUFA 조성물 또는 제2 치료제 중 하나를 먼저 투여하고, 그 후 나머지 약물의 투여를 개시하는 것을 지칭한다. 제1 약물과 제2 약물의 투여 사이의 기간은 몇 시간 내, 예를 들어 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간 또는 12 시간 내일 수 있거나, 투여 사이의 기간은 예를 들어 며칠, 몇 주, 등으로 연장될 수 있다. 특정 구현예에서, 두 개의 치료제는 동시, 병행, 및 순차 투여 중 하나 이상의 방법에 의해 투여될 수 있다.
고- 중성지질혈증 (200-500 mg/ dL )의 치료
또 다른 일련의 치료 구현예에서, 치료 전 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준이 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL인 환자의 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 환자는 이미 스타틴 요법 중이며; 이들 환자에서 치료 전 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준은, 상기 기술된 캡슐 제형의 투여 전, 스타틴 치료 동안 측정된 것이다.
본 방법은 스타틴의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하며, 본 명세서에 기술된 캡슐 제형으로 치료하기 전에 측정된 수준 아래로 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 낮추기에 충분한 양 및 기간 동안 본 명세서에 기술된 캡슐 제형을 경구 투여하는 것을 추가로 포함한다. 캡슐 제형 및 스타틴이 동시에, 동일한 투여량 일정 또는 심지어는 동일한 날짜에 투여될 필요는 없다. 환자가 치료적 이익을 이들 두 가지 모두로부터 병행하여 받기에 충분한 시간상의 근접성으로 이들이 투여되면 충분하다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 5% 아래로 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다. 각종 구현예에서, 캡슐 제형은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 심지어 적어도 약 16%, 17%, 18%, 19% 또는 적어도 약 20% 아래로 감소시키에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 캡슐 투여량은 비-HDL-콜레스테롤을 치료 전 수준의 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 4%, 5%, 심지어 적어도 약 7%, 8%, 9% 또는 적어도 약 10% 아래로 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
일련의 구현예에서, 캡슐 제형은 HDL-c 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 1%, 2%, 3% 이상을 초과하여 상승시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 100%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 200%, 250%, 300%, 심지어 적어도 약 350%, 400%, 450% 또는 적어도 약 500%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 선택된 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 550%, 600%, 650%, 심지어 적어도 약 700%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
각종 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DHA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 50%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DHA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 심지어 적어도 약 75%, 80%, 85% 또는 90%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
일련의 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 50%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 심지어 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 선택된 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 110%, 120%, 심지어 적어도 약 125%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
일련의 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 내 아라키돈산(AA) 농도를 치료 전 수준의 적어도 약 5% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 내 아라키돈산(AA) 농도를 치료 전 수준의 적어도 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 심지어 적어도 약 11%, 12%, 13%, 14%, 심지어 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 또는 21%, 22%, 23%, 24%, 심지어 적어도 약 25% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 아라키돈산 농도를 적어도 약 25 ㎍/mL 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 AA 수준을 적어도 약 50　㎍/mL, 55 ㎍/mL, 60 ㎍/mL, 65 ㎍/mL, 심지어 적어도 약 70 ㎍/mL, 75 ㎍/mL, 80㎍/mL, 85 ㎍/mL, 90 ㎍/mL, 심지어 적어도 약 95 ㎍/mL 또는 100 ㎍/mL 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
각종 구현예에서, 본 명세서에서 기술된 캡슐 제형은 상기 기술된 바와 같은 단위 제형으로 투여된다.
각종 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 1 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 2 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 3 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 4 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 통상적인 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 2 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 3 g/일 또는 약 4 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다.
혈장 EPA:AA 비 증가를 위한 치료
환자의 치료 전 혈장 트리글리세라이드 수준에 관계없이, EPA:AA 비를 증가시키기 위한 방법들이 또한 제공된다. 이 방법은 EPA:AA 비가 약 0.25 아래인 환자에게, 본 명세서에 기술된 캡슐 제형을, 환자의 EPA:AA 비를 약 0.25 이상으로 증가시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 환자의 EPA:AA 비를 적어도 약 0.3, 적어도 약 0.35, 적어도 약 0.40, 적어도 약 0.45, 적어도 약 0.50, 심지어는 적어도 약 0.55, 0.60, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64 또는 0.65의 수준으로 증가시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
특정 구현예에서, 본 방법은 캡슐 제형을 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 100%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 200%, 250%, 300%, 심지어 적어도 약 350%, 400%, 450% 또는 적어도 약 500%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 선택된 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 EPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 550%, 600%, 650%, 심지어 적어도 약 700%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
각종 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DHA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 50%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DHA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 심지어 적어도 약 75%, 80%, 85% 또는 90%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
일련의 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 50%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 심지어 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 선택된 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 DPA 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 110%, 120%, 심지어 적어도 약 125%를 초과하여 증가시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
일련의 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 내 아라키돈산(AA) 농도를 치료 전 수준의 적어도 약 5% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 내 아라키돈산(AA) 농도를 치료 전 수준의 적어도 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 심지어 적어도 약 11%, 12%, 13%, 14%, 심지어 적어도 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 또는 21%, 22%, 23%, 24%, 심지어 적어도 약 25% 아래로 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 아라키돈산 농도를 적어도 약 25 ㎍/mL 감소시키기에 유효한 양 및 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 혈장 AA 수준을 적어도 약 50　㎍/mL, 55 ㎍/mL, 60 ㎍/mL, 65 ㎍/mL, 심지어 적어도 약 70 ㎍/mL, 75 ㎍/mL, 80㎍/mL, 85 ㎍/mL, 90 ㎍/mL, 심지어 적어도 약 95 ㎍/mL 또는 100 ㎍/mL 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여된다.
각종 구현예에서, 본 명세서에 기술된 캡슐 제형은 상기 기술된 바와 같은 단위 제형으로 투여된다.
각종 구현예에서, 캡슐 제형은 적어도 약 1 g/일의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 2 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 3 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 4 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 통상적인 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 적어도 약 2 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 캡슐 제형은 PUFA 조성물을 약 3 g/일 또는 약 4 g/일의 양으로 제공하도록 투여된다.
혈청 또는 혈장 ApoCIII 수준 저하를 위한 치료
치료 전 혈장 트리글리세라이드 수준에 관계 없이, 환자의 혈청 또는 혈장 ApoCIII 수준을 감소시키기 위한 방법이 또한 제공된다. 본 방법은 ApoCIII 수준을 낮출 필요가 있는 환자에게 본 명세서에서 기술된 캡슐 제형을, 환자의 혈청 또는 혈장 ApoCIII 수준을 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 통상적인 구현예에서, 환자는 심혈관성 심장 질환의 위험이 있다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은 ApoCIII 수준을 치료 전 수준의 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 심지어 적어도 약 8%, 9% 또는 10% 아래로 감소시키기에 충분한 양 및 기간 동안 PUFA 조성물을 제공하도록 투여된다.
기타 다른 치료 방법
특정 양태에서, 본 개시 내용은 트리글리세라이드의 건강한 수준으로 나타내지만 PUFA 조성물을 이용한 예방적 치료로부터의 이익이 있을 대상체의 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 대상체는 건강한 수준의 트리글리세라이드를 가질 수 있지만, 심장 질환 가족력, 비만, 당뇨 또는 생활 방식의 선택, 예컨대 대상체를 심혈관 질환의 위험에 처하게 하는 담배 사용과 같은 심혈관 질환에 대한 기타 다른 위험 인자를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 혈장 트리글리세라이드 수준이 약 500 mg/dL 이하, 예컨대 약 400 mg/dL 이하, 예컨대 약 300 mg/dL 이하, 예컨대 약 200 mg/dL 이하, 예컨대 약 100 mg/dL 이하의 대상체는 캡슐 제형, 예컨대 캡슐 제형의 예방적 투여량으로 치료될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에서 기술된 캡슐 제형은, 비알코올성 지방간염(NASH), 이에 제한되지는 않지만 III형 고지질단백혈증을 포함하는 고지질단백혈증, 및 대사 증후군 중 하나 이상을 포함하는 기타 다른 장애를 치료하는 데 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 명세서에서 기술된 캡슐 제형은 죽종형성성(atherogenic)/당뇨성/혼합 이상지질혈증을 치료하는 데 사용된다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은 18 세 미만, 예컨대 5 세 또는 6 세 내지 18 세, 예컨대 10 세 내지 18 세, 예컨대 5 세 또는 6 세 내지 10 세의 어린이에게 투여된다. 그러한 구현예에서, 캡슐 제형은, 예를 들어 식이요법 및 스타틴 단독에 의해 제어되지 않는, 난치성의 높은 트리글리세라이드를 갖는 환자 또는 스타틴이 필요하지(indicated) 않은 환자에서, 트리글리세라이드를 낮추기 위하여 투여될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 캡슐 제형은 또한 상승된 트리글리세라이드 수준에 대한 유전적 소인을 갖는 환자에서 트리글리세라이드 수준을 낮추는 데 유용할 수 있다. 그러한 유전적 조건의 한 예로 가족력성 킬로미크론혈증(chylomicronemia)이 있다.
캡슐 제형은, 상기 기술된 범위의 연령자들과 같은 소아환자 개체군에서 또는 성인에서 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 위해 투여될 수 있다.
캡슐 투여량은, 상기 기술된 범위의 연령자들과 같은 소아환자 개체군에서 또는 성인에서 낭포성 섬유증의 치료를 위해 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌 ["Omega-3 fatty acids for cystic fibrosis (Review)", Oliver and Watson, The Cochrane Library, 2013, Issue 11] 참조). 일 양태에서, 캡슐 제형은 외분비성 췌장 기능부전(pancreatic exocrine insufficiency)을 또한 갖는 환자들에서 낭포성 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
캡슐 투여량은, 상기 기술된 범위의 연령자들과 같은 소아환자 개체군에서 또는 성인에서, (예를 들어, 스포츠로 인한 부상으로 인해 발생한) 외상성 머리 손상의 치료를 위해 투여될 수 있다; 예를 들어, 문헌 [J Am Coll Nutr. 2015;34 Suppl 1:60-1]을 참조한다.
특정 구현예에서, 캡슐 제형은, 그 개시 내용이 전체로 본 명세서에 참고로서 포함된 미국 특허 출원 13/620,312에 기술된 방법에서의 사용을 포함하는, 플라빅스(Plavix)와 같은 혈소판 응집 억제제에 대한 내성을 감소시키는 데 사용된다.
본 명세서에 기술된 캡슐 제형을 이용하는 추가의 치료 및 진단 방법은 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로서 포함된, 미국 가출원 62/069,651에서 찾을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은, 의약 용도의 단위 제형이 제공된다.
일 양태에서, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형을, 이를 필요로 하는 환자에게, 심한 고-중성지질혈증을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 심한 고-중성지질혈증의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 심한 고-중성지질혈증의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형이 제공된다.
또 다른 양태에서, 심한 고-중성지질혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 다수의 밀리캡슐이 제공된다.
일 양태에서, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형을, 이를 필요로 하는 환자에게, 혼합 이상지질혈증을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 혼합 이상지질혈증의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 혼합 이상지질혈증의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형이 제공된다.
또 다른 양태에서, 혼합 이상지질혈증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 다수의 밀리캡슐이 제공된다.
일 양태에서, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형을, 이를 필요로 하는 환자에게, 특히 소아 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 특히 소아 환자에서 낭포성 섬유증의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형이 제공된다.
또 다른 양태에서, 특히 소아 환자에서 낭포성 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 다수의 밀리캡슐이 제공된다.
일 양태에서, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형을, 이를 필요로 하는 환자에게, NASH를 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 NASH의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, NASH의 치료를 위한 의약 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형이 제공된다.
또 다른 양태에서, NASH의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 다수의 밀리캡슐이 제공된다.
일 양태에서, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형을, 이를 필요로 하는 환자에게, 고지질단백혈증을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 고지질단백혈증의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 고지질단백혈증의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형이 제공된다.
또 다른 양태에서, 고지질단백혈증의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 다수의 밀리캡슐이 제공된다.
일 양태에서, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형을, 이를 필요로 하는 환자에게, 외상성 머리 손상을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 외상성 머리 손상의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 외상성 머리 손상의 치료를 위한 치료용 의약으로서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 단위 제형이 제공된다.
또 다른 양태에서, 외상성 머리 손상의 치료를 위한 치료용 의약 제조에서의 용도를 위한, 본 명세서에서의 임의의 구현예 또는 양태에서 기술된 바와 같은 다수의 밀리캡슐이 제공된다.
제조 방법
또 다른 양태에서, 상기 기술된 캡슐 제형의 제조 방법이 제공된다.
미코팅된 밀리캡슐의 제조
상기 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서, 단위 제형에서 사용된 밀리캡슐은 미코팅된다. 도 1은 특정 구현예에 따른 미코팅된 젤라틴 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형의 제조 공정의 예시적인 흐름도를 제공한다. 단계 1은 PUFA 조성물을 용매와 혼합하는 것을 포함한다. 단계 2는 젤라틴과 선택적인 부형제 및 용매를 혼합하고, 이어서 감압 하에 교반 및 가열하여 분해 및 탈기를 촉진시키는 것을 포함한다. 단계 3에서, 단계 1로부터의 충전물 및 단계 2로부터의 젤라틴 용액을 액체 제조 보조제 내에서 합하여 젤라틴 밀리캡슐을 형성하고, 이는 그 후 단계 4에서 냉장 저장된다. 단계 5에서, 예를 들어 원심분리에 의해 제조 보조제로부터 밀리캡슐을 분리 후, 밀리캡슐을 유화제 및 선택적인 추가 용매로 처리하고, 이어서 건조시킬 수 있다. 건조 후, 단계 6에서 캡슐을 유화제로 추가 처리하고, 세척 및 다시 건조시킬 수 있다. 단계 7에서, 밀리캡슐을 그 후 단위 용량으로 분배하여, 개별 포장(예를 들어, 사쉐, 패킷, 스틱-포장, 또는 블리스터) 내로 충전시킨다.
코팅된 밀리캡슐의 제조
상기 논의된 바와 같이, 특정 구현예에서, 단위 제형에서 사용된 밀리캡슐은 코팅된다. 도 2a 및 도 2b는 특정 구현예에 따른 코팅된 젤라틴 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형에 대한 제조 공정의 예시적인 흐름도를 제공한다. 단계 1은 PUFA 조성물을 용매와 혼합하는 것을 포함한다. 단계 2는 젤라틴과 선택적인 부형제 및 용매를 혼합하고, 이어서 감압 하에 교반 및 가열하여 분해 및 탈기를 촉진시키는 것을 포함한다. 단계 3에서, 단계 1로부터의 충전물 및 단계 2로부터의 젤라틴 용액을 액체 제조 보조제 내에서 합하여 젤라틴 밀리캡슐을 형성하고, 이는 그 후 단계 4에서 냉장 저장된다. 단계 5에서, 예를 들어 원심분리에 의해 제조 보조제로부터 밀리캡슐을 분리 후, 밀리캡슐을 유화제 및 선택적인 추가 용매로 처리하고, 이어서 건조시킬 수 있다. 건조 후, 단계 6에서 캡슐을 유화제로 추가 처리하고, 세척 및 다시 건조시킬 수 있다. 단계 7에서, 밀리캡슐 상에 분무하기 전에, 코팅 재료 및 부형제를 용액 중에 용해 또는 현탁시키고, 혼합하고, 이어서 건조시킨다. 단계 8에서, 선택적 점착방지제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트)가 적용될 수 있다. 단계 9에서, 밀리캡슐을 그 후 단위 용량으로 분배하여, 개별 포장(예를 들어, 사쉐, 패킷, 스틱-포장, 또는 블리스터) 내로 충전시킨다.
일 양태에서, 코팅은 유동층 코팅기 또는 팬 코팅기 내에서 밀리캡슐에 적용된다.
생체이용성 임상 시험
실시예 3은 본 명세서에서 기술된 (예를 들어, 그 안에 PUFA 조성물을 함유하는 다수의 밀리캡슐을 포함하는) 각종 단위 제형의 상대적 생체이용성을 평가하고, 그 안에 PUFA 조성물을 함유하는 단일 캡슐을 포함하는 참조 단위 제형을 비교하기 위한 임상 시험을 기술한다.
특정 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은, 단일 캡슐의 참조 단위 제형에 비하여 PUFA 조성물의 증가된 생체이용성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여, PUFA 조성물의 생체이용성에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, PUFA 조성물은 에파노바®에서 사용된 것이다.
일부 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은, 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여, PUFA 조성물의 실질적으로 유사한 생체이용성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은, 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여, 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 이하 내인 PUFA 조성물의 생체이용성을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, PUFA 조성물은 에파노바®에서 사용된 것이다.
EPA의 생체이용성
일부 구현예에서, PUFA 조성물이 에파노바®에서 사용된 것으로부터 선택된, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은, 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여, EPA의 증가된 생체이용성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은, 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여, EPA의 생체이용성에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 EPA의 곡선 아래 면적(Area Under the Curve: "AUC")(예를 들어, AUCt 또는 AUC∞)에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 EPA의 Cmax에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, PUFA 조성물이 에파노바®에서 사용된 것으로부터 선택된, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 실질적으로 유사한 EPA의 생체이용성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여, 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 이하 내인 EPA의 생체이용성을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 이하 내인 EPA에 대한 AUC를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 이하 내인 EPA에 대한 Cmax를 나타낼 수 있다.
DHA의 생체이용성
PUFA 조성물이 에파노바®에서 사용되는 것으로부터 선택되는 일부 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 DHA의 증가된 생체이용성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 DHA의 생체이용성에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 DHA의 AUC(예를 들어, AUCt 또는 AUC∞)에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 DHA의 Cmax에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다.
PUFA 조성물이 에파노바®에서 사용되는 것으로부터 선택되는 일부 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 실질적으로 유사한 DHA의 생체이용성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 이하 내인 DHA의 생체이용성을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 이하 내인 DHA에 대한 AUC를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 이하 내인 DHA에 대한 Cmax를 나타낼 수 있다.
DPA의 생체이용성
PUFA 조성물이 에파노바®에서 사용되는 것인 일부 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 DPA의 증가된 생체이용성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 DPA의 생체이용성에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 DPA의 AUC(예를 들어, AUCt 또는 AUC∞)에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 DPA의 Cmax에서 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75% 또는 100%에 달하는 증가를 나타낼 수 있다.
PUFA 조성물이 에파노바®에서 사용되는 것인 일부 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 실질적으로 유사한 DPA의 생체이용성을 나타낸다. 예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 미만 내인 DPA의 생체이용성을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 미만 내인 DPA의 AUC를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 하나 이상의 밀리캡슐 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 20% 또는 25% 미만 내인 DPA에 대한 Cmax를 나타낼 수 있다.
환자 순응성 및 부작용 프로파일
특정 구현예에서, 증가된 또는 실질적으로 유사한 생체이용성을 나타내는 것에 추가하여, PUFA 조성물의 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 환자 순응성에서의 개선된 성능 또는 개선된 부작용 프로파일을 나타낼 수 있다. 일부 그러한 구현예에서, PUFA 조성물은 에파노바®에서 사용되는 것으로부터 선택된다.
예를 들어 일부 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 맛 또는 냄새 시험에서 점수가 더 높으며, 이는 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 개선된 환자 순응성을 이끌 수 있다. 다른 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 맛 또는 냄새 시험에서 점수가 유사하다. 또한 추가의 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 맛 또는 냄새 시험에서 약간 더 나쁜 점수이다. 일부 구현예에서, 밀리캡슐을 받은 대상의 30% 미만, 예컨대 40% 미만, 예컨대 50% 미만, 예컨대 60% 미만, 예컨대 70% 미만이 그를 비린 맛 및/또는 냄새를 갖는 것으로서 설명하였다.
다른 구현예에서, 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형은 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대하여 더 적은 부작용(예컨대, 트림, 입냄새 또는 뒷맛, 속쓰림, 메스꺼움 또는 배탈, 묽은 변 또는 설사, 복통, 발진, 및 코피) 발생을 생성한다. 그러한 부작용 발생에서의 감소는 단일 캡슐 참조 단위 제형에 대해 개선된 환자 순응성을 이끌 수 있다.
기타 다른 양태는 하기 1 내지 18을 포함한다:
1. 실질적으로 유리 산 형태의 다가불포화 유리 지방산(PUFA) 조성물을 함유하는 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형으로서, 이때 밀리캡슐은 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐인, 제형.
2. 제1 양태에 있어서, PUFA 조성물은 에파노바®에서 사용되는 것인 제형.
3. 제1 양태에 있어서, 약 1500　mg 내지 약 2500　mg의 PUFA 조성물을 포함하는 제형.
4. 제3 양태에 있어서, 약 2000 mg의 PUFA 조성물을 포함하는 제형.
5. 제1 양태에 있어서, 약 500　mg 내지 약 1500　mg의 PUFA 조성물을 포함하는 제형.
6. 제5 양태에 있어서, 약 1000 mg의 PUFA 조성물을 포함하는 제형.
7. 제1 양태에 있어서, 약 40 개 내지 약 200 개의 밀리캡슐을 포함하는 제형.
8. 제7 양태에 있어서, 약 80 개의 밀리캡슐을 포함하는 제형.
9. 제1 양태에 있어서, 밀리캡슐은 미코팅된 것인 제형.
10. 제1 양태에 있어서, 밀리캡슐은 코팅된 것인 제형.
11. 제13 양태에 있어서, 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸아크릴레이트) 공중합체로 코팅된 것인 제형.
12. 제13 양태에 있어서, 밀리캡슐은 약 10:1 내지 약 25:1의 PUFA 조성물 대 코팅의 중량비를 갖는 것인 제형.
13. 제13 양태에 있어서, 밀리캡슐은 약 25:1 내지 약 50:1의 PUFA 조성물 대 코팅의 중량비를 갖는 것인 제형.
14. 제1 양태에 있어서, 밀리캡슐은 대략적으로 이음새가 없는 것인 제형.
15. 제1 양태에 있어서, 밀리캡슐은 대략적으로 구형의 형태이며 약 5 mm 내지 약 3　mm의 직경을 포함하는 것인 제형.
16. 제1 양태에 있어서, 각 밀리캡슐은 약 15　mg 내지 약 50　mg의 PUFA 조성물을 함유하는 것인 제형.
17. 제1 양태의 단위 제형을, 심한 고-중성지질혈증을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심한 고-중성지질혈증의 치료 방법.
18. 제1 양태에 있어서, 상기 제형은 사쉐인 제형.
실시예
실시예 1: 에파노바 ® PUFA 조성물을 함유하는 다수의 밀리캡슐의 단위 제형
3 가지 상이한 유형의 단위 제형(A, B 및 C)을 제조하였으며, 이는 직경 약 4 mm인 연질 젤라틴 밀리캡슐 약 80 개 중에 있는 에파노바®의 약 2000　mg의 PUFA 조성물("오메파스" 또는 "오메가-3 카르복실산")을 각각 포함하였다. 단위 제형 A는 미코팅된 것인 한편, 단위 제형 B와 C는 코팅된 것이었다. 각 단위 제형은 알루미늄 라미네이트로 제조된 사쉐 내에 개별적으로 포장되었다. 표 1은 제조된 각 단위 제형의 조성물을 열거한다:
성분
양 (mg/ 사쉐 ) 기능
A( 미코팅 ) B(코트 1) C(코트 2)
젤라틴 밀리캡슐
오메파스 2000 2000 2000 활성 성분
젤라틴(돼지 피부 A형, 200 블룸) 및 가소제 혼합물(글리세린 및 소르비톨 70%) 대략 900 대략 900 대략 900 캡슐 코어
코팅
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 NA 1.6 2.7 점도 증진제
황색 산화 철 NA 1.0 1.6 색상
탈크 NA 90 120 충전제
이산화티타늄 NA 18 29 색상
폴리소르베이트 80 NA 1.6 2.7 유화제
NM30D로서 제공되는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 2:1 NA 52 110 필름 형성제
물 NA 필요에 따라 필요에 따라 용매
최종 혼합물
탈크 NA 3.1 3.2 점착방지제
NA = 적용가능하지 않음
코트 1(제제 B)은 최종 캡슐 중량의 약 5%를 나타내는 코팅을 결과로서 산출한다. 코트 2(제제 C)는 최종 캡슐 중량의 약 8%를 나타내는 코팅을 결과로서 산출한다. 유드라지트® NM30D가 사용되었다(에보닉 인더스트리즈 (Evonik Industries), 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 2:1, 중량 평균 몰 질량: 대략적으로 600,000 g/몰; NM30D는 그의 주 성분이 폴리에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르인 브리즈®78P 계면활성제 또한 함유함).
실시예 2: 에파노바 ® PUFA 조성물을 함유하는 다수의 밀리캡슐의 단위 제형에 대한 제조 공정
다수의 미코팅된 밀리캡슐의 단위 제형에 대한 제조 공정
도 1은 특정 구현예에 따른 미코팅된 젤라틴 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형에 대한 제조 공정의 흐름도를 제공한다.
단계 1: 충전물 제조 공정. 에파노바® PUFA 조성물("오메파스") 및 무수 에탄올을 비활성 분위기(질소) 중에서 혼합한다.
단계 2: 젤라틴 용액 제조 공정. 젤라틴, 글리세린, D-소르비톨 용액(70%), 정제수, 및 무수 에탄올을 혼합하고, 이어서 그러한 혼합물이 용해 및 탈기되도록 교반한다.
단계 3: 캡슐화 공정. 단계 1로부터의 충전물 및 단계 2로부터의 젤라틴 용액을, 순환 액체인 중간사슬 트리글리세라이드(MCT) 내로 적하하여 캡슐화 기계를 통하여 연질 젤라틴 밀리캡슐을 형성한다.
단계 4: 냉장 저장 공정. 단계 3에서 형성된 연질 밀리캡슐을 냉장 저장소에 저장한다.
단계 5: 탈-오일링(de-oiling)/건조 공정. 단계 4에서 생산된 밀리캡슐을 원심분리에 의해 순환 액체로부터 분리시킨다. 원심분리 공정 동안, 밀리캡슐에 유화제를 분무하고, 최종적으로 에탄올을 분무한다. 원심분리 공정 후, 밀리캡슐을 건조시킨다.
단계 6: 세정 공정. 건조된 밀리캡슐을 에탄올계 유화 용액으로 세척한다. 세척액을 방출하고 밀리캡슐을 추가로 건조시킨다.
단계 7: 사쉐 충전. 밀리캡슐을 알루미늄 사쉐 내로 분배한다.
다수의 코팅된 밀리캡슐의 단위 제형의 제조 공정
도 2a 및 도 2b는 특정 구현예에 따른 코팅된 젤라틴 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형의 제조 공정의 흐름도를 제공한다.
단계 1: 충전물 제조 공정. 에파노바® PUFA 조성물("오메파스") 및 무수 에탄올을 비활성 분위기(질소) 중에서 혼합한다.
단계 2: 젤라틴 용액 제조 공정. 젤라틴, 글리세린, D-소르비톨 용액(70%), 정제수, 및 무수 에탄올을 혼합하고, 이어서 그러한 혼합물이 용해 및 탈기되도록 교반한다.
단계 3: 캡슐화 공정. 단계 1로부터의 충전물 및 단계 2로부터의 젤라틴 용액을, 순환 액체인 중간사슬 트리글리세라이드(MCT) 내로 적하하여 캡슐화 기계를 통하여 연질 젤라틴 밀리캡슐을 형성한다.
단계 4: 냉장 저장 공정. 단계 3에서 형성된 연질 밀리캡슐을 냉장 저장소에 저장한다.
단계 5: 탈-오일링/건조 공정. 단계 4에서 생산된 밀리캡슐을 원심분리에 의해 순환 액체로부터 분리시킨다. 원심분리 공정 동안, 밀리캡슐에 유화제를 분무하고, 최종적으로 에탄올을 분무한다. 원심분리 공정 후, 밀리캡슐을 건조시킨다.
단계 6: 세정 공정. 건조된 밀리캡슐을 에탄올계 유화 용액으로 세척한다. 세척액을 방출하고 밀리캡슐을 추가로 건조시킨다.
단계 7: 캡슐 코팅. 탈크, 이산화티타늄, 황색 산화 철, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80 및 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 2:1을 물에 현탁시킨다. 현탁액을 적합한 혼합기를 이용하여 균질화시킨다. 연속하여 건조하는 동안, 현탁액을 유동층 코팅기 내에서 밀리캡슐 상에 분무한다.
단계 8: 최종 혼합. 코팅된 밀리캡슐은 적합한 혼합기 내에서 탈크와 혼합된다.
단계 9: 사쉐 충전. 밀리캡슐을 알루미늄 사쉐 내로 분배한다.
실시예 3: 생체이용성 임상 시험
건강한 대상에서 현행 에파노바® 캡슐과 관련하여, 상기 기술된 바와 같은 단위 제형 A, B 및 C에 의해 전달된 EPA 및 DHA의 상대적 생체이용성을 평가하기 위하여, 금식 조건(파트 1) 및 음식 공급된 조건(파트 2) 하에서, 랜덤화된, 개방-표지(open-label), 단일-중심, 교차 연구를 수행할 것이다.
연구 이유
본 연구의 목적은, 금식 조건 하에서와 음식 공급된 조건 하에서의 두 파트의 연구로, 세 개의 상이한 캡슐 제제("오메파스" 또는 "오메가-3-카르복실산" 시험 제제 A, B 및 C)의 약동력학 (PK)을 에파노바® 캡슐 1000　mg과 비교하는 것이다.
연구 목적
본 연구의 목적은, 에파노바® 캡슐 1000　mg(참조 제제)와 관련하여, 오메가-3-카르복실산을 함유하는 상이한 캡슐 제제(시험 제제 A, B 및 C)의 상대적 생체이용성을 평가하고자 하는 것이다.
1차 목적. 에파노바® 캡슐 1000 mg과 관련하여, 상이한 오메가-3-카르복실산 캡슐 제제의 상대적 생체이용성을 평가.
2차 목적. 상이한 제제로서 투여시 EPA와 DHA의 혈장 PK 프로파일을 특징화 및 비교하고, 건강한 대상에서 에파노바® 및 오메가-3-카르복실산 시험 제제의 단일 용량의 안전성을 평가.
탐색 목적. 설문지를 이용하여, 에파노바® 및 오메가-3-카르복실산 시험 제제의 맛을 평가.
결과 변수
약동력학적 파라미터. 가능한 경우, PK 파라미터는 EPA 및 DHA에 대해 기저선 아래의(subtracted) 혈장 농도 상에서 평가될 것이다.
Figure pct00001
1차 PK 파라미터: AUC, AUC(0-72), Cmax
Figure pct00002
2차 PK 파라미터: AUClast, C0, tmax, t½,λz, λz
Figure pct00003
진단 목적을 위한 추가의 PK 파라미터: λz 간격, λz N, Rsq adj,%AUC외삽
EPA 및 DHA의 AUC(0-72)와 Cmax, 및 C0 또한 미조절된 혈장 농도를 기준으로 추정될 것이다.
연구 설계
본 연구는 건강한 남성 및 여성(임신가능성이 없는 여성) 대상에서, 랜덤화된, 개방-표지, 교차 연구로 하여, 단일 기관 연구로 수행된다. 본 연구는 파트 1과 파트 2의 두 파트로 나누어진다.
파트 1
파트 1: 파트 1은, 금식 조건 하에서, 에파노바® 캡슐 1000　mg에 관련하여, 3 개의 상이한 프로토타입(prototype) 캡슐 제제("오메파스" 또는 "오메가-3-카르복실산" 시험 제제 A, B 및 C)의 상대적 생체이용성을 평가하고, PK 프로파일을 특징화 및 비교하기 위하여 4-방식(4 개의 치료, 4 개의 기간) 교차 연구가 될 것이다.
대상은 각각 4 가지 경우에 대해 각각의 치료의 단일 용량을 수령할 것이다:
Figure pct00004
대상은 4 개의 치료 및 4 개의 기간에 대해 4 개 순서 윌리엄스(Williams) 설계, 즉 ADBC, BACD, CBDA, 및 DCAB에 대해 랜덤화될 것이다.
본 연구의 파트 1은: 최대 28 일의 스크리닝 기간; 4 개의 치료 기간, 이 기간 동안 대상은 투약(dosing) 전 2 일부터 투약 후 72 시간까지 체류할 것임; 4 일째 오전에 해산; 및 연구 의약품 (IMP)의 최종 투여 후 10 일 내지 14 일 내에 최종 안전성에 대한 후속 연구 방문을 포함할 것이다.
각 용량 투여 사이에는 적어도 14 일의 체내 소실(washout) 기간(적어도 5 일의 반감기)이 존재할 것이다.
IMP는 적어도 10 시간의 하룻밤 동안의 금식 후 투여될 것이다. 식품 섭취는 투약 후 4 시간 후 재개될 수 있다. 안전성 평가, PK 샘플링 및 맛 시험은 평가 일정에 따라 수행될 것이다. IMP의 맛 점수는, 각 치료 기간에서 투약 후 1 시간 및 4 시간 째에 설문을 이용하여 평가될 것이다.
파트 1에서 수득된 결과에 기초하여, 3 개의 상이한 캡슐 제제 중 두 개는, 음식 공급된 조건 하에서, 에파노바® 캡슐 1000　mg과 함께 투여되도록 파트 2로 선택될 것이다.
파트 2
파트 2는, 음식 공급 조건 하에서, 에파노바® 캡슐 1000　mg에 관련하여, 2 개의 상이한 캡슐 제제("오메파스" 또는 "오메가-3-카르복실산" 시험 제제 A 및 B 또는 C)의 상대적 생체이용성을 평가하고, 그의 PK 프로파일을 특징화 및 비교하기 위한 3-방식(3 개의 치료, 3 개의 기간) 교차 연구가 될 것이다.
대상은 각각 3 가지 경우에 대해 각각의 치료의 단일 용량을 수령할 것이다:
Figure pct00005
대상은 3 개의 치료 및 3 개의 기간에 대한 6 개 순서 윌리암스 설계, 즉 ABC, BCA, CAB, ACB, BAC, 및 CBA에 대해 랜덤화될 것이다.
본 연구의 파트 2는: 최대 28 일의 스크리닝 기간; 3 개의 치료 기간, 이 기간 동안 대상은 투약 전 2 일부터 투약 후 72 시간까지 체류할 것임; 4 일째 오전에 해산; 및 IMP의 최종 투여 후 10 일 내지 14 일 내에 최종 안전성에 대한 후속 연구 방문을 포함할 것이다.
각 용량 투여 사이에는 적어도 14 일의 체내 소실 기간(적어도 5 일의 반감기)이 존재할 것이다.
투약일 오전에, 대상은 투약 전 조식을 제공받을 것이다. IMP는 규정의 FDA 조식의 성분들을 구성하는 고지방, 고칼로리 아침식사의 섭취 시작 후 30 분에 투여될 것이다. 안전성 평가, PK 샘플링 및 맛 시험은 평가 일정에 따라 수행될 것이다. IMP의 맛 점수는, 각 치료 기간에서 투약 후 1 시간 및 4 시간 째에 설문을 이용하여 평가될 것이다.
시험용 의약 제품
Figure pct00006
연구 기간
각 대상은 파트 1에 참여하는 경우 대략 12 주 동안, 파트 2에 참여하는 경우 대략 10 주 동안 연구에 관련될 것이다.
약동력학적 샘플링 횟수 및 샘플 분석
총 EPA 및 DHA의 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플이 각 치료 기간 동안 수집될 것이다: 3 개의 투약 전 샘플(IMP 투여 전 -12, -1 및 0 시간; IMP 투여 전) 및 투약 후 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7.5 시간, 9 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간 및 72 시간(치료 기간 당 17 개 샘플).
실험실 매뉴얼에 상술된 바에 따라 샘플은 수집, 취급, 라벨 표시, 저장 및 선적될 것이다. 혈장 샘플은 인증된 분석을 이용하여 총 EPA 및 DHA에 대해 분석될 것이다.
약동력학적 데이타 분석
PK 분석 설정은, PK에 현저한 영향을 미치는 것으로 생각되는 프로토콜에서의 중요한 변이 또는 변형 없이(예를 들어, 대상의 구토, 잘못된 용량의 투여, 금지된 공동 약물처리 섭취), 시험 또는 참조 제제의 하나 이상의 용량을 투약받는 모든 건강한 대상을 포함할 것이다.
혈장 PK 파라미터는 EPA 및 DHA의 기저선 아래 농도를 이용하여 계산될 것이다. 각 치료 기간 EPA 및 DHA의 AUC(0-72) 및 Cmax, 및 C0 또한 미조정된 혈장 농도를 기준으로 추정될 것이다. 기저선 농도는, 미조정된 기저선 이하의 파라미터에 적용가능한, 각 처리 기간(IMP 투여 전 -12h, -1h 및 0h)에 대한 투약 전 샘플로부터 입수가능한 데이타의 산술 평균 값일 것이다.
분석은 AUC, AUC(0-72) 및 Cmax의 자연 로그를 반응(response) 변수로서 이용하여 선형 혼합-효과 분산 분석 모델(ANOVA)을 이용하여 수행될 것이다. 선형 혼합-효과 모델은 순서, 기간 및 처리와 관련된 공변(covariate)을 고정 효과로서, 그리고 순서 내에 내포된 대상은 랜덤 효과로서 함유할 수 있다.
로그 스케일로부터 다시 변환된, 기하 평균은, AUC 및 Cmax에 대한 신뢰구간(CI)(95% 양측(2-sided))과 함께 추정 및 제시될 것이다. 추가적으로, 기하 평균의 비는, 신뢰구간(CI)(90% 양면(2-sided))과 함께 추정 및 제시될 것이다. AUC 및 Cmax에 대해 기술된 분석이 AUC(0-72)에 대해서도 수행될 것이다. PK 분석으로부터 제외된 대상으로부터의 데이타는 데이타 목록에는 포함되지만, 요약 또는 통계 분석에는 포함되지 않을 것이다.
결과
파트 A
에파노바 연질 젤라틴 캡슐을 A형 돼지 젤라틴을 이용하여 제조하고, 유드라지트 NE-30D(에보닉 인더스트리즈 아게)로 코팅하였다. 캡슐은 545mg/캡슐의 EPA, 194 mg/캡슐의 DHA, 및 862 mg/캡슐의 총 오메가-3 지방산 함량을 함유하였다(평균 1002 mg 오일을 함유한 캡슐).
상기 실시예에 기술된 방법을 이용하여 밀리캡슐을 제조하고 미코팅된 채로 두거나, 상기 기술된 바와 같이 유드라지트-NM-30D(에보닉 인더스트리즈 아게)로 코팅하였다.
지방산 조성물의 조성(EPA, DHA, EPA+DHA, 총 오메가-3 지방산)은 USP G5 컬럼, 온도 구배 및 불꽃 이온화 검출을 이용하여 가스 크로마토그래피 방법에 의해 평가된다. 유리 지방산 및 지방산 에틸 에스테르는 크로마토그래피 분석 전에 지방산 메틸 에스테르로 전환된다. 조성은 적합한 표준 혼합물에 대하여 체류 시간 및 정량의 비교에 의해 결정된다. 밀리캡슐 내 PUFA 조성물은 570 mg/g의 EPA, 195 mg/g의 DHA 및 873 mg/g의 총 오메가-3 지방산 함량을 함유하였다.
도 3은 4 개의 처리 군에 대하여 기저선 조정된 평균 EPA 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타낸다:
치료 A = 미코팅된 밀리캡슐, Tmax = 6 h
치료 B = 코트 1, Tmax = 7.5 h
치료 C = 코트 2, Tmax = 9.0 h
치료 D = 참조 캡슐, Tmax = 7.5 h
기저선 조정된 EPA 농도에 대해 계산된 90% 신뢰 구간 AUC(0-72h) 및 Cmax를 이용한 기하 평균 비가 하기 표에 표시된다.
분석물 = EPA, PK = AUC-72(보정된 기저선)
Figure pct00007
분석물 = EPA, PK = Cmax(보정된 기저선)
Figure pct00008
도 4는 4 개의 치료 군에 대한 기저선 조정된 평균 DHA 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타낸다:
치료 A= 미코팅된 밀리캡슐
치료 B = 코트 1
치료 C = 코트 2
치료 D = 참조용 캡슐
기저선 조정된 DHA 농도에 대해 계산된 90% 신뢰 구간 AUC(0-72h) 및 Cmax를 이용한 기하 평균 비가 하기 표에 표시된다.
분석물 = DHA, PK = AUC-72(보정된 기저선)
Figure pct00009
Figure pct00010
분석물 = DHA, PK = Cmax(보정된 기저선)
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 결과는 치료 B, 총 캡슐 중량 5%의 더 얇은 코트 1을 갖는 밀리캡슐이 표준 에파노바 캡슐(치료 D)에 대해 생동성(bioequivalence)에 있어 가장 가까왔음을 나타내며, 따라서 이들을 본 연구의 파트 B에서 코팅된 제제로서 이용하였다.
파트 B
도 5 및 도 6은 본 연구의 파트 B에 대해 시간에 따른 EPA 및 DHA 농도를 나타낸다.
치료 A: 미코팅된 이음새없는 캡슐(사쉐)
치료 B: 코팅된 (#1) 이음새없는 캡슐(사쉐)
치료 C: 참조 - 에파노바 단일 캡슐
EPA 농도
Figure pct00013
DPA 농도
Figure pct00014
맛 설문
본 연구의 파트 A에서 투약 후 1 시간 및 4 시간에 시험 참가자에게 다음 질문을 하였다: "이 약물이 비린 맛을 갖고 있다고 생각하십니까?"
약 절반의 참가자가 두 시점 모두에서 비린 맛을 느껴(하기 표 참조), 답은 3 개의 밀리캡슐 제제(미코팅 또는 2 개의 상이한 코트 두께) 간에 유의한 차이는 적거나 없는 것으로 나타났다. 참조용 단일캡슐을 투약받은 참가자 중 보다 적은 인원(7/37)이 1 시간 째에 비린 맛을 보고하였으나, 이는 4 시간까지 14/37로 증가되었다.
Figure pct00015
결론
먼저, 총 캡슐 중량의 약 5%의 더 얇은 코트 1을 갖는 밀리캡슐인 치료 B가 표준 에파노바 캡슐(치료 D)에 대해 생동성에 있어 가장 가까왔다.
둘째로, 미코팅된 밀리캡슐인 치료 A는 놀랍게도 높은 Cmax를 제공하고, 이에 따라 오메가-3 지방산의 혈류로의 더 높은 흡수를 제공하였다. 이러한 증가된 흡수는 더 작은 용량의 지방산 조성물이 투여되는 것을 잠재적으로 가능하게 하며, 이는 환자에 대한 유익의 이유(예컨대, 위장 부작용의 잠재적인 감소) 및 경제 및 사회적 유익(비용 절감, 본 조성물의 제조를 위해 사용되는 오일의 공급을 위해 잡히는 어류의 수에서의 감소)의 기타 다른 이유를 비롯한 몇몇 이유로 바람직할 수 있음을 숙련자는 이해할 것이다.
셋째로, 밀리캡슐 상 코트의 부재는 의약의 뒷맛에 불리한 영향을 미치는 것으로 보이지 않는다.
실시예 4: 안정성 연구
실시예 3에 기술된 임상 연구에서 사용된 밀리캡슐(미코팅 및 코트 #1(치료 B))의 배치들을 25℃/ 60% RH에서 12 달 이하, 및 40℃/ 75% RH에서 6 달 이하 동안, 알루미늄 사쉐 내에 2 g의 양으로 저장하고, 이들의 안정성을 평가하였다.
글리세라이드 형성에 대한 결과가 하기 제공된다 (모두 GC 크로마토그램 상에서의 %면적).
미코팅된 밀리캡슐 : 글리세라이드 값
Figure pct00016
코팅된 밀리캡슐 (코트 #1): 글리세라이드 값
Figure pct00017
비교에 의해, 에파노바 1 g 캡슐은, 배치 A, B 및 C가 실시예 3에 기술된 임상 연구에서 사용된 바와 같은 PUFA 조성물의 동일한 배치들이 아닌, 병(예상되는 판매용 포장) 안에 포장되어서, 유사한 안정성 연구에서 하기 글리세라이드 형성을 나타내었다.
Figure pct00018
이들 데이타는 알루미늄 사쉐 포장 내에서 밀리캡슐의 감소된 글리세라이드 형성을 보여준다.
균등물 및 참조에 의한 포함
본 출원 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 기타 다른 문헌들은, 각각의 개별적인 간행물, 특허, 특허 출원 또는 기타 다른 문헌이 모든 목적을 위하여 참고로서 포함됨을 개별적으로 나타내는 것같이 동일한 정도로 모든 목적을 위하여 그 전체로 참고로서 본 명세서에 포함된다.
각종 특정 구현예가 예시되고 기술되지만, 청구된 발명(들)의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 각종 변화들이 만들어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (23)

  1. 실질적으로 유리 산 형태의 다가불포화 유리 지방산(PUFA) 조성물을 함유하는 다수의 밀리캡슐을 포함하는 단위 제형으로서, 이때 밀리캡슐은 돼지 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐인 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양으로, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양으로, 및 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 것인 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PUFA 조성물은 에파노바(Epanova)®에 사용되는 것인 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1500　mg 내지 약 2500　mg의 PUFA 조성물을 포함하는 제형.
  5. 제4항에 있어서, 약 2000 mg의 PUFA 조성물을 포함하는 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40 개 내지 약 200 개의 밀리캡슐을 포함하는 제형.
  7. 제6항에 있어서, 약 80 개의 밀리캡슐을 포함하는 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀리캡슐은 미코팅된(uncoated) 것인 제형.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀리캡슐은 코팅된 것인 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 밀리캡슐은 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)의 2:1 공중합체를 포함하는 코팅으로 코팅된 것인 제형.
  11. 제10항에 있어서, 상기 밀리캡슐은 약 10:1 내지 약 25:1의 PUFA 조성물 대 코팅의 중량비를 갖는 것인 제형.
  12. 제10항에 있어서, 상기 밀리캡슐은 약 25:1 내지 약 50:1의 PUFA 조성물 대 코팅의 중량비를 갖는 것인 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀리캡슐은 대략적으로 이음새가 없는(seamless) 것인 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀리캡슐은 대략적으로 구형의 형태이며, 약 5 mm 내지 약 3　mm의 직경을 포함하는 것인 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀리캡슐은 대략적으로 구형의 형태이며, 약 4 mm의 직경을 포함하는 것인 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각 밀리캡슐은 약 15 mg 내지 약 50　mg의 PUFA 조성물을 함유하는 것인 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 사쉐(sachet)인 제형.
  18. 제1항에 있어서,
    돼지 A형 젤라틴을 포함하는, 직경이 각각 약 4 mm인, 이음새가 없는 대략적으로 구형인 다수의 연질 젤라틴 밀리캡슐을 포함하는 제형으로서,
    이때 상기 제형은 총 약 2000 mg의 다가불포화 유리 지방산(PUFA) 조성물, 약 900 mg의 젤라틴 혼합물 및 코팅을 함유하고,
    이때 상기 PUFA 조성물은 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 50 중량% 내지 60 중량%의 양으로, 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 15 중량% 내지 25 중량%의 양으로, 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 1 중량% 내지 8 중량%의 양으로 PUFA 조성물 중에 포함하고,
    이때 상기 코팅은 1.6 mg의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 1.0 mg의 황색 산화철, 90 mg의 탈크, 18 mg의 이산화티타늄, 1.6 mg의 폴리소르베이트 80, 52 mg의, 폴리에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르와 혼합된 폴리(에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트) 2:1 및 물로 제조된 것인 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 단위 제형을, 심한 고-중성지질혈증(hypertriglyceridemia)을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심한 고-중성지질혈증의 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 단위 제형을, 혼합 이상지질혈증을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혼합 이상지질혈증의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 단위 제형을, 특히 소아 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 단위 제형을, 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 NASH의 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 단위 제형을, 고지질단백혈증을 치료하는 데 충분한 양 및 기간 동안, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고지질단백혈증의 치료 방법.
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