JP2018505914A - 多価不飽和遊離脂肪酸を含むミリカプセル製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)コポリマーの比較的薄い(以下に記載される通り)コーティングを用いることにより、Epanova(登録商標)のバイオアベイラビリティプロファイルを模倣するが、上記のミリカプセルのサイズに付随する潜在的利点を有するか、あるいは
b)被覆されていないミリカプセルを用いることにより、特定の脂質プロファイル効果を達成するために必要とされるオメガ−3脂肪酸の用量を潜在的に低減する
ことが可能であることを見出した。
特定の態様では、実質的に遊離酸形態の多価不飽和遊離脂肪酸を含有する複数のミリカプセルを含む単位剤形を含むカプセル剤形が本明細書において提供される。いくつかの態様では、PUFA組成物はEpanova(登録商標)である。
ミリカプセル製剤
ミリカプセル
特定の態様では、カプセル内に治療用PUFA組成物を含むカプセル剤形が本明細書において提供される。特定の態様では、カプセルはミリメートル寸法を有し、すなわち「ミリカプセル」である。いくつかの態様では、本明細書におけるカプセル剤形は、複数のミリカプセルを含む。
特定の態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形が本明細書において提供される。例えば、いくつかの態様では、単位剤形は、約5〜約500個のミリカプセル、例えば約10〜約400個のミリカプセル、例えば約20〜約300個のミリカプセル、例えば約40〜約200個のミリカプセル、例えば約60〜約100個のミリカプセル、例えば約70〜約90個のミリカプセル、例えば約80±約2個または5個のミリカプセルを含む。いくつかの態様では、単位剤形は、約5個、10個、20個、30個、40個、50個、60個、70個、80個、90個、100個、110個、120個、130個、140個、150個または200個のミリカプセル±約2個または5個のミリカプセルを含む。
別の面では、上記の複数の単位剤形は、使い易さおよび患者コンプライアンスを高めるために、投薬キット内に一緒にパッケージングされてもよい。特定の態様では、複数の単位剤形は、個々のサシェ(sachet)、パケット、スティックパックまたはブリスターパック中のブリスターとしてパッケージングされる。複数のサシェ、パケット、スティックパック、またはブリスターパックは、任意選択的に、ボックスまたは他のエンクロージャ内に一緒にパッケージングされて、投薬キットを提供してもよい。通常、投薬キットは、30日間、60日間または90日間の投与に十分である。従って、選択された態様では、単位剤形は、約2000mgのPUFA組成物を複数のミリカプセルとして含み、投薬キットは、15個、30個、60個、90個、120個、150個、180個、240個、270個または300個のこのような単位剤形を含む。
特定の態様では、個々のミリカプセルは、カプセル内に液体充填物としてPUFA組成物を含む。
特定の態様では、ミリカプセルは被覆されていない。
他の態様では、ミリカプセルは、例えばカプセル外表面のコーティングを含む活性コートによって被覆される。「活性コート」という用語は、本明細書で使用される場合、カプセルからの油の放出特性に影響を与え得るコートを意味する。ミリカプセルが「被覆される」と本明細書に記載される場合、このような活性コートが使用されることを意味すると理解されなければならない。本明細書中の任意のミリカプセル態様または面において、被覆されていると記載されているか被覆されていないと記載されているかにかかわらず、当業者は、例えば、識別マークの刻印または着色を可能にするために、表面的な(すなわち、非活性または非機能性の)コートがミリカプセルに適用され得ることを理解する。非機能性コートの適切な例としては、ポリビニルアルコール(PVA)ベースまたはPVAおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)ベースのコーティング、例えばそれぞれ、Opadry amb IIまたはOpadry II(いずれもColorcon(商標)により供給される)などが挙げられる。
特定の態様では、カプセル内に治療用PUFA組成物を含むカプセル剤形が本明細書において提供される。PUFA組成物は、実質的に遊離酸形態のPUFA種を含む。PUFA組成物は、特定の種のPUFA、例えば、EPA、DHA、およびDPAなどを、種々の組み合わせで、あるいは他の種を実質的に排除して個々の種として含み得る。
医薬品の必須要件は、その指定された貯蔵期間を通して使用に適したままであること、言い換えると安定したままであることは理解される。提唱される製品の安定性は、製造後にどのくらいの期間、使用に適したままであるかを理解するために、その開発中に試験される。長い貯蔵期間が好ましい。
別の面では、本明細書において提供されるカプセル剤形を用いる処置方法が提供される。
第1の一連の処置態様では、重篤な高トリグリセリド血症の処置方法が提供される。
別の一連の処置態様では、処置前の血清または血漿トリグリセリドレベルが約200mg/dL〜約500mg/dLである患者の処置方法が提供される。特定の態様では、患者は既にスタチン治療を受けており、これらの患者では、処置前の血清または血漿トリグリセリドレベルは上記のカプセル剤形の投与よりも前に、スタチン処置の間に測定されたものである。
患者の処置前の血漿トリグリセリドレベルに関係なく、EPA:AA比を上昇させるための方法も提供される。本方法は、約0.25よりも低いEPA:AA比を有する患者に、本明細書に記載されるカプセル剤形を、患者のEPA:AA比を少なくとも約0.25まで上昇させるのに十分な量および期間で投与することを含む。いくつかの態様では、カプセル剤形は、患者のEPA:AA比を、少なくとも約0.3、少なくとも約0.35、少なくとも約0.40、少なくとも約0.45、少なくとも約0.50まで、さらには少なくとも約0.55、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、または0.65のレベルまで上昇させるのに十分な量および期間で投与される。
患者の処置前の血漿トリグリセリドレベルに関係なく、患者の血清または血漿ApoCIIIレベルを低下させるための方法も提供される。本方法は、ApoCIIIレベルを低下させることを必要としている患者に、本明細書に記載されるカプセル剤形を、患者の血清または血漿ApoCIIIレベルを低下させるのに十分な量および期間で投与することを含む。典型的な態様では、患者は、心血管性の心疾患のリスクがある。
特定の面では、本開示は、健康なレベルのトリグリセリドを示すが、PUFA組成物による予防的治療の恩恵を受け得る対象の処置方法を提供する。例えば、対象は健康なレベルのトリグリセリドを有し得るが、心疾患の家族歴、肥満、糖尿病などの心血管疾患の他の危険因子、または対象を心血管疾患の危険にさらす喫煙などのライフスタイルの選択を有し得る。特定の態様では、血漿トリグリセリドレベルが約500mg/dL以下、例えば約400mg/dL以下、例えば約300mg/dL以下、例えば約200mg/dL以下、例えば約100mg/dL以下である対象がカプセル剤形により、例えばカプセル剤形の予防的投薬により処置され得る。
別の面では、上記で記載されるカプセル剤形を製造するための方法が提供される。
上記のように、いくつかの態様では、単位剤形において使用されるミリカプセルは被覆されていない。図1は、特定の態様に従う非被覆ゼラチンミリカプセルを含む単位剤形の製造法の例示的な流れ図を提供する。ステージ1は、PUFA組成物を溶媒と混合することを含む。ステージ2は、ゼラチンおよび任意選択的な賦形剤と、溶媒とを混合した後、溶解および脱気を促進するために減圧下で撹拌および加熱することを含む。ステージ3では、ステージ1からの充填物およびステージ2からのゼラチン溶液を液体製造助剤中で混ぜ合わせてゼラチンミリカプセルを形成し、これは次に、ステージ4において、低温貯蔵所に入れられる。ステージ5では、例えば遠心分離によってミリカプセルを製造助剤から分離した後、ミリカプセルは乳化剤および任意選択的な付加的な溶媒により処理された後、乾燥され得る。乾燥の後、ステージ6において、カプセルは乳化剤によってさらに処理され、洗浄され、そして再度乾燥され得る。ステージ7では、ミリカプセルは次に単位用量に分配されて、個々のパッケージング(例えば、サシェ、パケット、スティックパックまたはブリスター)内に充填される。
上記のように、特定の態様では、単位剤形において使用されるミリカプセルは被覆されている。図2A−Bは、特定の態様に従う被覆ゼラチンミリカプセルを含む単位剤形の製造法の例示的な流れ図を提供する。ステージ1は、PUFA組成物を溶媒と混合することを含む。ステージ2は、ゼラチンおよび任意選択的な賦形剤と、溶媒とを混合した後、溶解および脱気を促進するために減圧下で撹拌および加熱することを含む。ステージ3では、ステージ1からの充填物およびステージ2からのゼラチン溶液を液体製造助剤中で混ぜ合わせてゼラチンミリカプセルを形成し、これは次に、ステージ4において、低温貯蔵所に入れられる。ステージ5では、例えば遠心分離によってミリカプセルを製造助剤から分離した後、ミリカプセルは乳化剤および任意選択的な付加的な溶媒により処理された後、乾燥され得る。乾燥の後、ステージ6において、カプセルは乳化剤によってさらに処理され、洗浄され、そして再度乾燥され得る。ステージ7では、次にコーティング材料および賦形剤が溶液中に溶解又は懸濁されて混合された後、ミリカプセル上に噴霧され、その後乾燥される。ステージ8では、任意選択的な粘着防止剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム)が適用され得る。そしてステージ9において、ミリカプセルは次に単位用量に分配されて、個々のパッケージング(例えば、サシェ、パケット、スティックパックまたはブリスター)内に充填される。
実施例3には、本明細書に記載される種々の単位剤形(例えば、PUFA組成物をその中に含有する複数のミリカプセルを含む)の相対的バイオアベイラビリティを評価し、PUFA組成物をその中に含有する単一のカプセルを含む参照単位剤形と比較するための臨床試験が記載される。
PUFA組成物がEpanova(登録商標)において使用されるものから選択されるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、増大したEPAのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の1つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大5%、7%、10%、12%、15%、17%、20%、25%、35%、50%、75%または100%までのEPAのバイオアベイラビリティの増大を示し得る。
PUFA組成物がEpanova(登録商標)において使用されるものから選択されるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、増大したDHAのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の1つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大5%、7%、10%、12%、15%、17%、20%、25%、35%、50%、75%または100%までのDHAのバイオアベイラビリティの増大を示し得る。
PUFA組成物がEpanova(登録商標)において使用されるものであるいくつかの態様では、複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、増大したDPAのバイオアベイラビリティを示す。例えば、ミリカプセル単位剤形の1つまたは複数は、単一カプセル参照単位剤形に対して、最大5%、7%、10%、12%、15%、17%、20%、25%、35%、50%、75%または100%までのDPAのバイオアベイラビリティの増大を示し得る。
特定の態様では、増大したまたは実質的に同様のバイオアベイラビリティを示すことに加えて、PUFA組成物の複数のミリカプセルを含む単位剤形は、単一カプセル参照単位剤形に対して、改善された患者コンプライアンスの遂行または改善された副作用プロファイルを示し得る。いくつかのこのような態様では、PUFA組成物は、Epanova(登録商標)において使用されるものから選択される。
1. 実質的に遊離酸形態の多価不飽和遊離脂肪酸(PUFA)組成物を含有する複数のミリカプセルを含む単位剤形であって、ミリカプセルは、ブタA型ゼラチンを含むソフトゼラチンカプセルである、剤形。
2. PUFA組成物がEpanova(登録商標)において使用されるものである、面1の剤形。
3. 約1500mg〜約2500mgのPUFA組成物を含む、面1の剤形。
4. 約2000mgのPUFA組成物を含む、面3の剤形。
5. 約500mg〜約1500mgのPUFA組成物を含む、面1の剤形。
6. 約1000mgのPUFA組成物を含む、面5の剤形。
7. 約40〜約200個のミリカプセルを含む、面1の剤形。
8. 約80個のミリカプセルを含む、面7の剤形。
9. ミリカプセルが被覆されていない、面1の剤形。
10. ミリカプセルが被覆されている、面1の剤形。
11. ミリカプセルがポリ(エチルアクリレート−メチルアクリレート)コポリマーによって被覆されている、面13の剤形。
12. ミリカプセルが約10:1〜約25:1であるPUFA組成物対コーティングの重量比を有する、面13の剤形。
13. ミリカプセルが約25:1〜約50:1であるPUFA組成物対コーティングの重量比を有する、面13の剤形。
14. ミリカプセルがほぼシームレスである、面1の剤形。
15. ミリカプセルがほぼ球形であり、約5〜約3mmの直径を含む、面1の剤形。
16. 各ミリカプセルが約15〜約50mgのPUFA組成物を含有する、面1の剤形。
17. 面1の単位剤形を、重篤な高トリグリセリド血症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、重篤な高トリグリセリド血症の処置方法。
18. 剤形がサシェである、面1の剤形。
直径約4mmの約80個のソフトゼラチンミリカプセル中に約2000mgのEpanova(登録商標)のPUFA組成物(「Omefas」または「オメガ−3カルボン酸」)をそれぞれ含む、3つの異なるタイプの単位剤形を製造した(A、BおよびC)。単位剤形Aは被覆しなかったが、単位剤形BおよびCは被覆した。各単位剤形は、アルミニウムラミネート製サシェ中に個々にパッケージングした。表1は、製造した単位剤形のそれぞれの組成を記載する。
複数の非被覆ミリカプセルの単位剤形の製造法
図1は、特定の態様に従う非被覆ゼラチンミリカプセルを含む単位剤形の製造法の流れ図を提供する。
ステージ1:充填物の調製プロセス。Epanova(登録商標)PUFA組成物(「Omefas」)および無水エタノールを不活性雰囲気(窒素)中で混合する。
ステージ2:ゼラチン溶液の調製プロセス。ゼラチン、グリセリン、D−ソルビトール溶液(70%)、精製水と無水エタノールを混合し、次に、混合物が溶解および脱気されるように撹拌する。
ステージ3:カプセル封入プロセス。ステージ1からの充填物およびステージ2からのゼラチン溶液をカプセル封入機により循環液の中鎖トリグリセリド(MCT)中に滴下して、ソフトゼラチンミリカプセルを形成する。
ステージ4:低温貯蔵プロセス。ステージ3で形成されたソフトミリカプセルを低温貯蔵所に貯蔵する。
ステージ5:脱油/乾燥プロセス。ステージ4で生成されたミリカプセルを遠心分離によって循環液から分離する。遠心分離プロセスの間に、ミリカプセルに乳化剤を噴霧し、最後にエタノールを噴霧する。遠心分離プロセスの後、ミリカプセルを乾燥させる。
ステージ6:クリーニングプロセス。乾燥させたミリカプセルをエタノールベースの乳化溶液で洗浄する。洗浄液を排出し、ミリカプセルをさらに乾燥させる。
ステージ7:サシェ充填。ミリカプセルをアルミニウムサシェ内に分配する。
図2A−Bは、特定の態様に従う被覆ゼラチンミリカプセルを含む単位剤形の製造法の流れ図を提供する。
ステージ1:充填物の調製プロセス。Epanova(登録商標)PUFA組成物(「Omefas」)および無水エタノールを不活性雰囲気(窒素)中で混合する。
ステージ2:ゼラチン溶液の調製プロセス。ゼラチン、グリセリン、D−ソルビトール溶液(70%)、精製水、および無水エタノールを混合し、次に、混合物が溶解および脱気されるように撹拌する。
ステージ3:カプセル封入プロセス。ステージ1からの充填物およびステージ2からのゼラチン溶液をカプセル封入機により循環液の中鎖トリグリセリド(MCT)中に滴下して、ソフトゼラチンミリカプセルを形成する。
ステージ4:低温貯蔵プロセス。ステージ3で形成されたソフトミリカプセルを低温貯蔵所に貯蔵する。
ステージ5:脱油/乾燥プロセス。ステージ4で生成されたミリカプセルを遠心分離によって循環液から分離する。遠心分離プロセスの間に、ミリカプセルに乳化剤を噴霧し、最後にエタノールを噴霧する。遠心分離プロセスの後、ミリカプセルを乾燥させる。
ステージ6:クリーニングプロセス。乾燥させたミリカプセルをエタノールベースの乳化溶液で洗浄する。洗浄液を排出し、ミリカプセルをさらに乾燥させる。
ステージ7:カプセルの被覆。タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート80およびポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)2:1を水中に懸濁させる。適切なミキサーを用いて懸濁液を均質化する。連続乾燥の間に懸濁液を流体床コーターにおいてミリカプセル上に噴霧する。
ステージ8:最終混合。適切なミキサーにおいて被覆ミリカプセルをタルクと混合する。
ステージ9:サシェ充填。ミリカプセルをアルミニウムサシェ内に分配する。
絶食条件(パート1)および摂食条件(パート2)下で、現在のEpanova(登録商標)カプセルと関連して、上記のような単位剤形A、B、およびCによって送達されるEPAおよびDHAの相対的バイオアベイラビリティを評価するために、健常者における無作為非盲検単一施設交差試験が実施される。
治験の目的は、3つの異なるカプセル製剤(「Omefas」または「オメガ−3−カルボン酸」試験製剤A、BおよびC)の薬物動態(PK)を、2つの部分からなる研究において絶食条件および摂食条件下で、Epanova(登録商標)カプセル1000mgと比較することである。
本治験の目的は、オメガ−3−カルボン酸を含有する異なるカプセル製剤(試験製剤A、BおよびC)の相対的バイオアベイラビリティを、Epanova(登録商標)カプセル1000mg(参照製剤)と関連して評価することである。
主要目的。Epanova(登録商標)カプセル1000mgと関連して、異なるオメガ−3−カルボン酸カプセル製剤の相対的バイオアベイラビリティを評価することである。
副次目的。種々の製剤として投与されたときにEPAおよびDHAの血漿PKプロファイルを特徴付けおよび比較すること、ならびに健常者における単回投与のEpanova(登録商標)およびオメガ−3−カルボン酸試験製剤の安全性を評価することである。
予備的な目的。Epanova(登録商標)およびオメガ−3−カルボン酸試験製剤の風味を、質問表を用いて評価することである。
薬物動態学的パラメータ。可能であれば、ベースラインを差し引いた血漿濃度においてEPAおよびDHAのPKパラメータが評価される。
・一次PKパラメータ:AUC、AUC(0−72)、Cmax
・二次PKパラメータ:AUClast、C0、tmax、t1/2、λz、λz
・診断目的のための付加的なPKパラメータ:λz Interval、λzN、Rsq adj、%AUCextrapolated
またEPAおよびDHAのAUC(0−72)およびCmax、ならびにC0は、未調整血漿濃度に基づいて推定される。
本研究は、単一の研究施設で実施される、健常な男性および女性(妊娠の可能性のない)対象における無作為非盲検交差試験であり得る。本治験は2つの部分、パート1およびパート2から構成される。
パート1:パート1は、絶食条件下で、Epanova(登録商標)カプセル1000mgと関連して、3つの異なるプロトタイプカプセル製剤(「Omefas」または「オメガ−3−カルボン酸」試験製剤A、BおよびC)の相対的バイオアベイラビリティを評価するため、そしてPKプロファイルを特徴付けおよび比較するための四元(4つの処置、4つの期間)交差研究であり得る。
対象は、4つの場合においてそれぞれ、各処置の単回投与を受ける。
治験のパート1は、最大28日間のスクリーニング期間;4つの処置期間(この間、対象は投与の2日前から投与の72時間後まで入院させ得る);4日目の朝に退院;および治験医薬品(IMP)の最後の投与の後10〜14日以内の最終安全性追跡試験のための通院を含む。
各用量投与の間に少なくとも14日間(半減期の少なくとも5倍)のウォッシュアウト期間が置かれる。
IMPは、少なくとも10時間の一晩断食の後に投与される。食物摂取は、投与の4時間後に再開され得る。安全性評価、PKサンプリングおよび風味試験は、評価スケジュールに従って実施される。IMPの風味スコアは、各処置期間において投与の1時間後および4時間後に、質問表を用いて評価される。
パート1で得られた結果に基づいて、摂食条件下のパート2に対して、Epanova(登録商標)カプセル1000mgと共に投与するために3つの異なるカプセル製剤のうちの2つが選択される。
パート2は、摂食条件下で、Epanova(登録商標)カプセル1000mgと関連して、2つの異なるカプセル製剤(「Omefas」または「オメガ−3−カルボン酸」試験製剤AおよびBまたはC)の相対的バイオアベイラビリティを評価するため、そしてPKプロファイルを特徴付けおよび比較するための三元(3つの処置、3つの期間)交差研究であり得る。
対象は、3つの場合においてそれぞれ、各処置の単回投与を受ける。
治験のパート2は、最大28日間のスクリーニング期間;3つの処置期間(この間、対象は投与の2日前から投与の72時間後まで入院させ得る);4日目の朝に退院;およびIMPの最後の投与の後10〜14日以内の最終安全性追跡試験のための通院を含む。
各用量投与の間に少なくとも14日間(半減期の少なくとも5倍)のウォッシュアウト期間が置かれる。
投与の朝、対象は、投与の前に朝食が与えられる。IMPは、規定FDA朝食の成分を構成する高脂肪の高カロリー朝食の摂取開始の30分後に投与される。安全性評価、PKサンプリングおよび風味試験は、評価スケジュールに従って実施される。IMPの風味スコアは、各処置期間において投与の1時間後および4時間後に、質問表を用いて評価される。
各対象は、パート1に参加する場合は約12週間、そしてパート2に参加する場合は約10週間、治験に関与する。
総EPAおよびDHAの血漿濃度を決定するための血液サンプルは、各処置期間の間、採取される:3つの投与前サンプル(−12時間、−1時間および0時間;IMP投与前)および0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7.5時間、9時間、12時間、24時間、36時間、48時間および72時間における投与後サンプル(17サンプル/処置期間)。
サンプルは、実験マニュアルに詳述される通りに採取し、取扱い、標識化し、貯蔵し、輸送される。血漿サンプルは、検証されたアッセイを用いて総EPAおよびDHAについて分析される。
PK分析セットは、PKに著しい影響を与えると考えられる重要なプロトコル逸脱または違反(例えば、対象の嘔吐、誤った用量の投与、禁止併用薬の摂取)をせずに少なくとも1つの用量の試験製剤または参照製剤を受けた全ての健常者を含む。
血漿PKパラメータは、EPAおよびDHAのベースラインを差し引いた濃度を用いて計算される。またEPAおよびDHAのAUC(0−72)およびCmax、ならびにC0は、未調整血漿濃度に基づいて推定される。ベースライン濃度は、未調整およびベースラインを差し引いたパラメータに適用可能な、各処置期間の投与前サンプル(IMP投与の前、−12時間、−1時間および0時間)から入手可能なデータの算術平均値である。
分析は、応答変数としてAUC、AUC(0−72)およびCmaxの自然対数を使用し、分散モデルの線形混合効果分析(ANOVA)を用いて実施される。線形混合効果モデルは、固定効果としてシーケンス、期間および処置、ならびにランダム効果としてシーケンス内にネストされた対象に関連する共変数を含有し得る。対数尺度から変換し戻して、AUCおよびCmaxについての幾何平均が信頼区間(CI)(両側95%)と共に推定および提示される。加えて、幾何平均の比がCI(両側90%)と共に推定および提示される。AUCおよびCmaxについて記載される分析は、AUC(0−72)に対しても行われる。PK分析セットから排除された対象からのデータはデータリストには含まれるが、要約または統計分析には含まれない。
パートA
A型ブタゼラチンを用いてEpanovaソフトゼラチンカプセルを調製し、Eudragit NE−30D(Evonik Industries AG)により被覆した。カプセルは、545mg/カプセルのEPA、194mg/カプセルのDHAを含有し、総オメガ−3脂肪酸含量は862mg/カプセルであった(カプセルは、平均1002mgの油を含有した)。
上記の実施例に記載される方法を用いてミリカプセルを調製し、被覆せずにおくか、あるいは上記のようにEudragit−NM−30D(Evonik Industries AG)によって被覆した。
脂肪酸組成物の組成(EPA、DHA、EPA+DHA、総オメガ−3脂肪酸)は、USP G5カラム、温度勾配および水素炎イオン化検出を用いてガスクロマトグラフィー法により評価した。クロマトグラフィー分析の前に、遊離脂肪酸および脂肪酸エチルエステルを脂肪酸メチルエステルに転換した。組成は保持時間の比較により決定され、定量化は、適切な標準混合物に対して行われる。ミリカプセル中のPUFA組成物は、570mg/gのEPA、195mg/gのDHAおよび873mg/gの総オメガ−3脂肪酸含量を含有した。
処置A=非被覆ミリカプセル、Tmax=6時間
処置B=コート1、Tmax=7.5時間
処置C=コート2、Tmax=9.0時間
処置D=カプセル参照、Tmax=7.5時間
処置A=非被覆ミリカプセル
処置B=コート1
処置C=コート2
処置D=カプセル参照
図5および6は、研究のパートBの時間に対するEPAおよびDHA濃度を示す。
処置A:非被覆シームレスカプセル(サシェ)
処置B:被覆(#1)シームレスカプセル(サシェ)
処置C:参照−Epanovaモノカプセル
研究のパートAの治験参加者に、投与の1時間後および投与の4時間に「この薬物には魚のような風味があると思うか?」という質問をした。
回答は、3つのミリカプセル製剤(非被覆または2つの異なるコート厚さ)の間で有意な差はほとんどまたは全くないことを示し、参加者の約半分は両方の時点で魚のような風味を見出した(以下の表を参照)。モノカプセル参照を受けた参加者ではより少ない参加者(7/37)が1時間の時点で魚のような風味を報告したが、これは、4時間の時点までに14/37に増加した。
第1に、処置Bの、総カプセル重量の約5%である、より薄いコート1を有するミリカプセルは、標準Epanovaカプセル(処置D)に対して生物学的同等性が最も近かった。
第2に、処置Aの、非被覆ミリカプセルは驚くほど高いCmaxを与え、従ってオメガ−3脂肪酸の血流中へのより高い吸収が得られた。この増大した吸収は潜在的により少ない用量の脂肪酸組成物の投与を可能にし、これが、患者にとって有利なもの(例えば、胃の副作用の低減の可能性など)ならびに経済的および社会的に有利なもの(コストの削減、組成物を作るために使用される油を供給するために捕らえられる魚の数の低減)を含むいくつかの理由のために望ましい可能性があることは当業者により理解される。
第3に、ミリカプセル上にコートがないことが薬剤の後味に悪影響を与えるとは思われなかった。
実施例3に記載される臨床試験で使用したミリカプセル(非被覆およびコート#1(処置B))のバッチを、アルミニウムサシェ中2g量で、25℃/60%RHで最長12カ月まで、および40℃/75%RHで最長6カ月まで貯蔵し、その安定性を評価した。
グリセリド形成の結果は以下に提供される(全て、GCクロマトグラムにおける面積%である)。
本出願で引用される全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書がそれぞれ参照によって全ての目的のために援用されることが個別に示された場合と同じ程度まで、参照によって全ての目的のためにその全体が本明細書に援用される。種々の特定の態様が説明および記載されたが、特許請求される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変化が成され得ることは認識される。
Claims (23)
- 実質的に遊離酸形態の多価不飽和遊離脂肪酸(PUFA)組成物を含有する複数のミリカプセルを含む単位剤形であって、ミリカプセルが、ブタA型ゼラチンを含むソフトゼラチンカプセルである、単位剤形。
- PUFA組成物が50wt%〜60wt%の量の実質的に遊離酸形態のEPA、15wt%〜25wt%の量の実質的に遊離酸形態のDHAおよび1wt%〜8wt%の量の実質的に遊離酸形態のDPAを含む、請求項1に記載の剤形。
- PUFA組成物がEpanova(登録商標)において使用されるものである、請求項1または2に記載の剤形。
- 約1500mg〜約2500mgのPUFA組成物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の剤形。
- 約2000mgのPUFA組成物を含む、請求項4に記載の剤形。
- 約40〜約200個のミリカプセルを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の剤形。
- 約80個のミリカプセルを含む、請求項6に記載の剤形。
- ミリカプセルが被覆されていない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の剤形。
- ミリカプセルが被覆されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の剤形。
- ミリカプセルがポリ(エチルアクリレート−メチルメタクリレート)2:1コポリマーを含むコーティングによって被覆されている、請求項9に記載の剤形。
- ミリカプセルが約10:1〜約25:1であるPUFA組成物対コーティングの重量比を有する、請求項10に記載の剤形。
- ミリカプセルが、約25:1〜約50:1であるPUFA組成物対コーティングの重量比を有する、請求項10に記載の剤形。
- ミリカプセルがほぼシームレスである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の剤形。
- ミリカプセルがほぼ球形であり、約5〜約3mmの直径を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の剤形。
- ミリカプセルがほぼ球形であり、約4mmの直径を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の剤形。
- 各ミリカプセルが約15〜約50mgのPUFA組成物を含有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の剤形。
- 剤形がサシェである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の剤形。
- 約4mmの直径をそれぞれが有し、かつブタA型ゼラチンを含む、複数のシームレスでほぼ球形のソフトゼラチンミリカプセルを含み、
剤形が合計約2000mgの多価不飽和遊離脂肪酸(PUFA)組成物、約900mgのゼラチン混合物およびコーティングを含有し、
PUFA組成物がPUFA組成物の50wt%〜60wt%の量の実質的に遊離酸形態のEPA、15wt%〜25wt%の量の実質的に遊離酸形態のDHAおよび1wt%〜8wt%の量の実質的に遊離酸形態のDPAを含み、
コーティングが1.6mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1.0mgの黄色酸化鉄、90mgのタルク、18mgの二酸化チタン、1.6mgのポリソルベート80、52mgのポリエチレングリコールオクタデシルエーテルと混合されたポリ(エチルアクリレート メチルメタクリレート)2:1、および水から製造される、
請求項1に記載の剤形。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の単位剤形を、重篤な高トリグリセリド血症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、重篤な高トリグリセリド血症の処置方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の単位剤形を、混合型脂質異常症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、混合型脂質異常症の処置方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の単位剤形を、特に小児患者において嚢胞性線維症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、嚢胞性線維症の処置方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の単位剤形を、NASHを処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、NASHの処置方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の単位剤形を、高リポ蛋白血症を処置するのに十分な量および期間で、それを必要としている患者に投与することを含む、高リポ蛋白血症の処置方法。
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