JP2015501426A - 注意欠陥多動障害を処置するまたは予防する方法および組成物 - Google Patents

注意欠陥多動障害を処置するまたは予防する方法および組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＡＤＨＤに罹患しているまたはＡＤＨＤを発症することに感受性である対象を識別する方法に関する。該方法は、該対象が、中鎖多不飽和脂肪酸の長鎖多不飽和脂肪酸への効率のよいコンバーターであるか否かを決定することを含む。更に提供するのは、対象のＡＤＨＤを処置する方法であって、長鎖ω−３脂肪酸を含む組成物の有効量を該対象に投与することを含む方法である。

Description

２．背景
[0002]注意欠陥多動障害（attention deficit hyperactivity disorder）（ＡＤＨＤ）は、小児の最も一般的な発達障害の一つである。症状には、年齢にそぐわない集中を持続すること・注意を払うことの困難、行動制御困難および多動が含まれる。症状は、ＡＤＨＤと診断された小児の５０％までが、青年期および成人期へと続くかもしれないし、しかも社会的・感情的適応問題、同僚による受け入れがよくないこと、人格特性障害、***的行動および物質乱用を含めたよくない結果をもたらすかもしれないということが示唆される。ＡＤＨＤの正確な原因は未知であるが、障害は、環境、栄養、脳外傷および遺伝を含めた因子の組み合わせによって生じると仮定されてきた。Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), National Institutes of Health Publication No. 08-3572 (2008) を参照されたい。
[0003]必須脂肪酸は、動物の認知、学習および行動にある役割を果たしていることが知られている。研究者らは、ω−３脂肪酸が制限された食餌を摂っている動物が、ω−３脂肪酸についてより少ない脳組成を有し且つ認知・行動欠陥を示すということを認めた。例えば、Yamamoto et al. (1988) J. Lipid Res. 29:1013-1021; Wainwright et al. (1994) Dev. Psychobiol. 27(7):467-487 を参照されたい。ＡＤＨＤと診断された小児は、それらＡＤＨＤ対象においてω−３脂肪酸欠乏食が認められなかったとしても、対照対象よりも有意に少ない量のω−３脂肪酸を赤血球中に有することが判明した。例えば、Chen et al. (2004) J. Nutritional Biochem. 15:467-472 を参照されたい。より最近になって、研究者らは、ω−３およびω−６脂肪酸合成に関与する酵素をエンコードしている脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性とＡＤＨＤの有意の関連を発見した。Brookes et al. (2006) Biol. Psychiatry 60:1053-1061 を参照されたい。
[0004]ＡＤＨＤの診断は、臨床的であり、そして例えば、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ Symptom Criteria を用いた包括医学的、発達的、教育的および心理的評価に基づいている。ＡＤＨＤの症状は、だれにでも時々起こりうるし、ヒト毎に異なることがありうるし、または他の発達障害に現れることがありうるので、ＡＤＨＤは、診断するのが困難である。多くの専門家は、判定基準が不正確に適用されることから、ＡＤＨＤが過剰診断されていると考えている。
[0005]ＡＤＨＤの特定の症状および徴候は、年齢とともに減少する傾向があるが、治癒することはない。その障害は、それら症状を軽減することを目指した処置によって管理されるので、患者は、首尾よく在学し且つ生産的生活を送ることができる。現行処置には、投薬、行動変容、生活様式変更およびカウンセリングが含まれる。
[0006]したがって、ＡＤＨＤを有するまたはＡＤＨＤに感受性である患者を識別するための更に別の方法が要求されている。更に、ＡＤＨＤを処置する更に別の方法が要求されている。
３．要旨
[0007]本発明者は、ＡＤＨＤに罹患しているまたはＡＤＨＤを発症することに感受性の特定の対象が、中鎖多不飽和脂肪酸（「ｍｃ−ＰＵＦＡ」）の長鎖多不飽和脂肪酸（「ｌｃ−ＰＵＦＡ」）への効率のよいコンバーター（converter）であるということを発見した。より詳細に下に記載される効率のよいコンバーターは、効率のよいコンバーターではない対象よりも効率よく、食餌性中鎖脂肪酸から長鎖多不飽和脂肪酸生成物を生成する対象である。
[0008]したがって、本明細書中において提供するのは、ＡＤＨＤに罹患しているまたはＡＤＨＤを発症することに感受性である対象を識別する方法であって、その対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定することを含む方法である。効率のよいコンバーター状態は、表現型に関して、遺伝子型に関して決定することができるし、または表現型および遺伝子型決定を組み合わせることによって決定することができる。
[0009]本発明者は、更に、このような効率のよいコンバーターにおいて、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む有効量の組成物を投与することによってＡＤＨＤを処置するまたは予防することができるということを発見した。
[0010]したがって、本明細書中において、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターである対象においてＡＤＨＤを処置するまたは予防する方法を提供する。それら方法は、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定された対象に、ＡＤＨＤを処置するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を投与することを含む。更に、ＡＤＨＤを処置することを必要としている対象においてＡＤＨＤを処置する方法であって、（ａ）その対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定し；そしてｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定された対象について、（ｂ）有効量のＡＤＨＤ療法を対象に投与し、そしてその対象に、ＡＤＨＤを処置するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を補助的に投与することを含む方法を提供する。
[0011]具体的な態様において、その組成物は、遊離酸の形のω−３ＰＵＦＡを含む。特定の態様において、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、遊離酸の形であり、しかもＥＰＡは、約５０重量％〜約６０重量％の量で存在し、そしてＤＨＡは、約１５重量％〜約２５重量％の量で存在する。
[0012]特定の態様において、効率のよいコンバーターは、ＡＤＨＤ療法に関する。他の態様において、ＡＤＨＤ療法は、その対象に臨床的に必要とされる。
[0013]いろいろな態様において、それら方法は、更に、対象の血中ｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する工程を含む。具体的な態様において、本明細書中に記載の方法は、更に、対象の血中ｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する工程と、対象の血中ｌｃ−ＰＵＦＡレベルに基づいてω−３長鎖多不飽和脂肪酸の投薬量を調整する工程を含む。
[0014]本出願において、「ある（a および an）」という不定冠詞およびその（the）という定冠詞は、それ以外に内容が明記されない限り、一つまたはそれを超えるを意味するのに用いられるということは留意されるはずである。更に、「または」という用語は、本出願において、離接的「または」または接続的「および」を意味するのに用いられる。
[0015]本明細書中に挙げられた公報は全て、本明細書中に援用される。本明細書中に包含された文書、行為、材料、装置、物品等の議論はいずれも、単に本開示の内容を提供するためである。これら事項のいずれかまたは全てが、先行技術の一部分を形成している、または本出願の優先日前にどこにでも存在したように本開示に関係のある分野において普通の一般的な知識であったということを承認するものではない。
[0016]本開示の特徴および利点は、それらの態様についての以下の詳細な説明から更に明らかになるであろう。
４．図面の簡単な説明
[0017]図１は、ヒト体内における食餌性脂肪酸リノール酸（ω−６脂肪酸）およびα−リノレン酸（ω−３脂肪酸）の長鎖多不飽和脂肪酸（「ｌｃ−ＰＵＦＡ」）への変換の既知の代謝経路を示す。
５．詳細な説明
[0018]本発明者は、ＡＤＨＤに罹患しているまたはＡＤＨＤに感受性の特定の対象が、中鎖多不飽和脂肪酸（「ｍｃ−ＰＵＦＡ」）の長鎖多不飽和脂肪酸（「ｌｃ−ＰＵＦＡ」）への効率のよいコンバーターであるということを発見した。
[0019]したがって、本明細書中において提供するのは、ＡＤＨＤに罹患しているまたはＡＤＨＤに感受性である対象を識別する方法であって、その対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定することを含む方法である。効率のよいコンバーター状態は、表現型に関して、遺伝子型に関して決定することができるし、または表現型および遺伝子型決定を組み合わせることによって決定することができる。
５．１．「効率のよいコンバーター」状態を決定すること
[0020]本明細書中で用いられる「多不飽和脂肪酸」という用語は、式
Figure 2015501426
（式中、Ｒは、２個またはそれを超える二重結合を含むＣ１８〜Ｃ２４炭素鎖である）
を有する化合物を意味する。ｍｃ−ＰＵＦＡは、１８個までの炭素を含む炭素鎖（Ｒ）を有する脂肪酸である。ｌｃ−ＰＵＦＡは、２０個またはそれを超える炭素を含む炭素鎖（Ｒ）を有する脂肪酸である。多不飽和脂肪酸は、「Ｃａ：ｂ」として示すことができるが、ここにおいて、「ａ」は、炭素原子の全数を表す整数であり、そして「ｂ」は、炭素鎖中の二重結合の数を意味する整数である。
[0021]二つの系列の多不飽和脂肪酸、すなわち、ω−３多不飽和脂肪酸およびω−６多不飽和脂肪酸が、本明細書中において関係がある。本明細書中で用いられる「ω−３脂肪酸」という用語は、最初の二重結合が、炭素鎖（Ｒ）中においてＲのフリーなメチル末端から数えて三番目の炭素の後に位置している多不飽和脂肪酸を意味する。ω−３脂肪酸は、「ｎ−３」または「ω−３」脂肪酸と示すこともできる。本明細書中で用いられる「ω−６脂肪酸」という用語は、最初の二重結合が、炭素鎖（Ｒ）中においてＲのフリーなメチル末端から数えて六番目の炭素の後に位置している多不飽和脂肪酸を意味する。ω−６脂肪酸は、「ｎ−６」または「ω−６」脂肪酸と称することもできる。
[0022]ｌｃ−ＰＵＦＡは、食餌から直接的に得られるし、そして更に、特定の必須ｍｃ−ＰＵＦＡから代謝的に合成される。図１に関して、中鎖Ｃ１８：２ω−６脂肪酸リノール酸（ＬＡ）は、Ｃ２０：４ω−６ｌｃ−ＰＵＦＡアラキドン酸（ＡＡ）の合成のための前駆体として役立ち、そして中鎖Ｃ１８：３ω−３脂肪酸α−リノレン酸（ＡＬＡ）は、Ｃ２０：５ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の合成のための前駆体として役立つ。図１に示されるように、ｌｃ−ＰＵＦＡの合成は、特異的なエロンガーゼ（elongase）酵素およびデサチュラーゼ酵素によって触媒される延長および不飽和化の工程によって進行する。
[0023]本明細書中で用いられる「効率のよいコンバーター」という用語は、ｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体からｌｃ−ＰＵＦＡ生成物をより効率よく合成する個体を意味する。効率のよいコンバーター状態は、表現型に関して、酵素変換効率の一つまたはそれを超える尺度を評価することによって、遺伝子型に関して、または表現型および遺伝子型双方を決定することによって決定することができる。
５．１．１．表現型による決定
[0024]ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの生合成変換における増加した酵素効率の結果として、効率のよいコンバーターは、効率のよいコンバーターではない個体よりも、高い比率のｌｃ−ＰＵＦＡ生成物対それぞれのｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体（逆に、低い比率のｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体対それぞれのｌｃ−ＰＵＦＡ生成物）を有し、そして更に、時々、高い絶対レベルのｌｃ−ＰＵＦＡ生成物を有するであろう。効率のよいコンバーター状態の表現型決定は、したがって、ｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体対それぞれのｌｃ−ＰＵＦＡ生成物のレベルを決定し且つ比較することによって、ｌｃ−ＰＵＦＡ生成物の絶対レベルを決定することによって、ω−６およびω−３ｌｃ−ＰＵＦＡのレベルを決定し且つ比較することによって、および／またはω−３指数を決定することによって行うことができる。エロンガーゼ酵素およびデサチュラーゼ酵素は、ω−６およびω−３脂肪酸の合成経路によって共有されているので（図１を参照されたい）、効率のよいコンバーター状態の表現型決定は、ω−６ｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体およびそれらのｌｃ−ＰＵＦＡ生成物、ω−３ｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体およびそれらのｌｃ−ＰＵＦＡ生成物、または双方のレベルを決定することによって行うことができる。典型的な態様において、表現型決定は、ω−６系列の生成物および前駆体を測定することによって行われる。或いは、効率のよいコンバーター状態の表現型決定は、ω−６およびω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ生成物のレベルを決定し且つ比較することによって、および／または赤血球中のω−３指数を決定することによって行うことができる。
[0025]食餌性脂肪酸のＡＡ、ＥＰＡおよび他のｌｃ−ＰＵＦＡへの変換における律速酵素は、Δ５−およびΔ６−脂肪酸デサチュラーゼであるが、それらは、それぞれ、ヒトの染色体１１ｑ１２−１３上の脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）１および脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）２遺伝子によってエンコードされている（図１を参照されたい）。特定の態様において、したがって、効率のよいコンバーター表現型は、Δ５−およびΔ６−脂肪酸デサチュラーゼの一方または双方のより効率のよい活性によって与えられる。
[0026]したがって、特定の態様において、効率のよいコンバーター状態は、生成物対前駆体のレベルを決定し且つ比較することによって有用に決定されるが、ここにおいて、Δ５−およびΔ６−脂肪酸デサチュラーゼの少なくとも一方は、実測前駆体の実測生成物への合成変換に必要とされる。いくつかの態様において、例えば、状態は、Δ５−脂肪酸デサチュラーゼ生成物ＡＡおよびその中間体Δ５−脂肪酸デサチュラーゼ前駆体ＤＧＬＡを測定し且つ比較することによって決定することができる。特定の態様において、ｌｃ−ＰＵＦＡ生成物ＡＡを測定し、そして生合成経路の初期のＧＬＡおよび／またはＬＡなどの前駆体のレベルと比較する。特定の態様において、効率のよいコンバーター状態は、Δ６−デサチュラーゼ脂肪酸生成物ＧＬＡおよびその中間体Δ６−脂肪酸デサチュラーゼ前駆体ＬＡのレベルを測定し且つ比較することによって有用に決定することができる。類似の決定は、ω−３系列の代替物にまたは付加に行うことができる。
[0027]いくつかの態様において、実測生成物：前駆体比率は、ＡＡ：ＬＡの比率である。他の態様において、実測生成物：前駆体比率は、ＡＡ：ＤＧＬＡの比率である。また他の態様において、実測生成物：前駆体比率は、ＡＡ：ＧＬＡの比率である。いろいろな態様において、実測生成物：前駆体比率は、ＥＰＡ：ＡＬＡの比率である。いくつかの態様において、実測生成物：前駆体比率は、ＥＰＡ：ステアリドン酸（stearidonic acid）（ＳＴＡ）の比率である。また他の態様において、実測生成物：前駆体比率は、ＥＰＡ：エイコサテトラエン酸の比率である。
[0028]特定の態様において、対象は、生成物対前駆体比率が１より大である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。したがって、いくつかの態様において、対象は、その対象の生成物：前駆体比率が、少なくとも約１．５：１、少なくとも約２：１、少なくとも約２．５：１、少なくとも約３：１、少なくとも約３．５：１、少なくとも約４：１、少なくとも約４．５：１、少なくとも約５：１、少なくとも約５．５：１、少なくとも約６：１、少なくとも約６．５：１、少なくとも約７：１、少なくとも約７．５：１、少なくとも約８：１、少なくとも約８．５：１、少なくとも約９：１、少なくとも約９．５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約１１：１、少なくとも約１２：１、少なくとも約１３：１、少なくとも約１４：１または少なくとも約１５：１である場合、効率のよいコンバーターであると決定される。特定の態様において、対象は、生成物：前駆体比率が、前述のいずれかの値の間、例えば、２〜６．５、５〜１０、６〜８．５等である場合、効率のよいコンバーターであると決定される。特定の態様において、対象は、生成物：前駆体比率が、少なくとも約６：１、少なくとも約６．５：１、少なくとも約７：１、少なくとも約７．５：１、少なくとも約８：１、少なくとも約８．５：１、少なくとも約９：１、少なくとも約９．５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約１１：１、少なくとも約１２：１、少なくとも約１２：１、少なくとも約１３：１、少なくとも約１４：１または少なくとも約１５：１である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。
[0029]特定の態様において、対象は、対象の血液、赤血球、血漿または血清などの一つまたはそれを超える組織中のＡＡの絶対レベルを測定することによって、効率のよいコンバーターとして識別される。いろいろな態様において、対象は、組織中のＡＡが、効率のよいコンバーターの組織中の全脂肪酸の約５重量％より大、約６重量％より大、約７重量％より大、約８重量％より大、約９重量％より大、約１０重量％より大、約１１重量％より大、約１２重量％より大、約１３重量％より大、約１４重量％より大または約１５重量％より大である量で存在する場合、効率のよいコンバーターとして識別される。いろいろな態様において、対象は、効率のよいコンバーターの組織中のＡＡが、それら組織中の全脂肪酸の約１０重量％またはそれを超える量で存在する場合、効率のよいコンバーターであると決定される。
[0030]いろいろな態様において、対象は、効率のよいコンバーターの組織中の脂肪酸前駆体対脂肪酸生成物比率（「前駆体：生成物比率」）を測定することによって、効率のよいコンバーターであると決定される。したがって、いくつかの態様において、実測前駆体：生成物比率は、ＬＡ：ＡＡの比率である。他の態様において、実測前駆体：生成物比率は、ＤＧＬＡ：ＡＡの比率である。また他の態様において、実測前駆体：生成物比率は、ＧＬＡ：ＡＡの比率である。いろいろな態様において、実測前駆体：生成物比率は、ＡＬＡ：ＥＰＡの比率である。いくつかの態様において、実測前駆体：生成物比率は、ＥＰＡ：ＳＴＡの比率である。また他の態様において、実測前駆体：生成物比率は、エイコサテトラエン酸：ＥＰＡの比率である。
[0031]特定の態様において、対象は、前駆体：生成物比率が１未満である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。したがって、いくつかの態様において、対象は、前駆体：生成物比率が、少なくとも約１：１．５、少なくとも約１：２、少なくとも約１：２．５、少なくとも約１：３、少なくとも約１：３．５、少なくとも約１：４、少なくとも約１：４．５、少なくとも約１：５、少なくとも約１：５．５、少なくとも約１：６、少なくとも約１：６．５、少なくとも約１：７、少なくとも約１：７．５、少なくとも約１：８、少なくとも約１：８．５、少なくとも約１：９、少なくとも約１：９．５、少なくとも約１：１０、少なくとも約１：１１、少なくとも約１：１２、少なくとも約１：１３、少なくとも約１：１４または少なくとも約１：１５である場合、効率のよいコンバーターであると決定される。特定の態様において、対象は、前駆体：生成物比率が、前述のいずれかの値の間である場合、効率のよいコンバーターであると決定される。特定の態様において、対象は、前駆体：生成物比率が、少なくとも約１：６、少なくとも約１：６．５、少なくとも約１：７、少なくとも約１．７．５、少なくとも約１：８、少なくとも約１：８．５、少なくとも約１：９、少なくとも約１：９．５、少なくとも約１：１０、少なくとも約１：１１、少なくとも約１：１２、少なくとも約１：１３、少なくとも約１：１４または少なくとも約１：１５である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。
[0032]他の態様において、対象は、ＡＡ：ＥＰＡ比率によって、効率のよいコンバーターとして識別される。これら態様において、対象は、ＡＡ：ＥＰＡ比率が約３より大である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。したがって、特定の態様において、対象は、ＡＡ：ＥＰＡ比率が、少なくとも約３．５：１、少なくとも約４：１、少なくとも約４．５：１、少なくとも約５：１、少なくとも約５．５：１、少なくとも約６：１、少なくとも約６．５：１、少なくとも約７：１、少なくとも約７．５：１、少なくとも約８：１、少なくとも約８．５：１、少なくとも約９：１、少なくとも約９．５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約１０．５：１、少なくとも約１１：１、少なくとも約１１．５：１、少なくとも約１２：１、少なくとも約１２．５：１、少なくとも約１３：１、少なくとも約１３．５：１、少なくとも約１４：１、少なくとも約１４．５：１または少なくとも約１５：１である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。特定の態様において、対象は、ＡＡ：ＥＰＡ比率が、前述のいずれかの値の間、例えば、少なくとも約３：１〜少なくとも約３．５：１、少なくとも約３：１〜少なくとも約８：１、少なくとも約９：１〜少なくとも約１５：１等である場合、効率のよいコンバーターであると決定される。
[0033]他の態様において、対象は、ＥＰＡ：ＡＡ比率によって、効率のよいコンバーターとして識別される。これら態様において、対象は、ＥＰＡ：ＡＡ比率が約３未満である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。したがって、特定の態様において、対象は、ＥＰＡ：ＡＡ比率が、少なくとも約１：３．５、少なくとも約１：４、少なくとも約１：４．５、少なくとも約１：５、少なくとも約１：５．５、少なくとも約１：６、少なくとも約１：６．５、少なくとも約１：７、少なくとも約１：７．５、少なくとも約１：８、少なくとも約１：８．５、少なくとも約１：９、少なくとも約１：９．５、少なくとも約１：１０、少なくとも約１：１０．５、少なくとも約１：１１、少なくとも約１：１１．５、少なくとも約１：１２、少なくとも約１：１２．５、少なくとも約１：１３、少なくとも約１：１３．５、少なくとも約１：１４、少なくとも約１：１４．５または少なくとも約１：１５である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。特定の態様において、対象は、ＥＰＡ：ＡＡ比率が、前述のいずれかの値の間である場合、効率のよいコンバーターであると決定される。
[0034]特定の態様において、対象は、ω−３指数によって、効率のよいコンバーターとして識別される。本明細書中で用いられる「ω−３指数」という用語は、全脂肪酸のパーセントとして表される対象の赤血球中のＥＰＡおよびＤＨＡの量を意味する。したがって、いくつかの態様において、対象は、ω−３指数が、全脂肪酸の約８％未満、約７．５％未満、約７％未満、約６．５％未満、約６％未満、約５．５％未満、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満または約１％未満である場合、効率のよいコンバーターであると決定される。具体的な態様において、対象は、ω−３指数が、全脂肪酸の約４％未満である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。特定の態様において、対象は、ω−３指数が、前述のいずれかの値の間である場合、効率のよいコンバーターであると決定される。
[0035]脂肪酸レベルは、全血、血漿、血清、赤血球の膜または脂肪組織の試料が含まれるがこれに制限されるわけではないいずれかの体試料中で測定することができる。いくつかの態様において、具体的な脂肪酸の量は、試料中の全脂肪酸の百分率として表される。脂肪酸レベルは、当該技術分野において知られているいずれかの方法によって測定することができる。特定の態様において、脂肪酸レベルは、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー・質量分析法、ガスクロマトグラフィー・質量分析法および高速液体クロマトグラフィーが含まれるがこれに制限されるわけではないクロマトグラフ法によって測定される。他の態様において、脂肪酸レベルは、核磁気共鳴およびフーリエ変換赤外分光法が含まれるがこれに制限されるわけではない分光法によって測定される。
５．１．２．遺伝子型による決定
[0036]Δ５−およびΔ６−脂肪酸デサチュラーゼは、それぞれ、ヒトの染色体１１ｑ１２−１３上の脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）１および脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）２遺伝子によってエンコードされている（図１を参照されたい）。本明細書中で用いられる「脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子」または「ＦＡＤＳ」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物においてｌｃ−ＰＵＦＡの合成に必要である脂肪酸デサチュラーゼタンパク質をエンコードしている遺伝子を意味する。脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子には、Δ５デサチュラーゼをエンコードしているヒトＦＡＤＳ遺伝子ＦＡＤＳ１（GenBank 受託番号ＮＭ＿０１３４０２．４）；Δ６−デサチュラーゼをエンコードしているＦＡＤＳ２（GenBank 受託番号ＮＭ＿００４２６５．２）；およびＦＡＤＳ３（GenBank 受託番号ＮＭ＿０２１７２７．３）が含まれる。非ヒト動物の脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子および酵素は、GenBank より容易に確認可能である（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/）。
[0037]特定の効率のよいコンバーターは、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへのより効率のよい変換をもたらす一つまたはそれを超える脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の一つまたはそれを超える多型性を有する。本明細書中で用いられる「多型性」という用語は、ヌクレオチド配列が異なるまたは可変数のヌクレオチド繰返し体を有する二つまたはそれを超えるオルタネート形の染色体遺伝子座のランダム突然変異に起因するものより大（例えば、１％より大）の割合での集団における出現を意味する。本明細書中で用いられる「脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の」多型性は、遺伝子のコーディング領域中の、イントロン−エクソン境界での、または遺伝子の上流または下流の調節領域中の多型性でありうる。
[0038]したがって、特定の態様において、効率のよいコンバーター状態は、遺伝子型に関して、例えば、一つまたはそれを超えるデサチュラーゼの増加した効率に関連した一つまたはそれを超える多型性の存在を決定することによって有用に決定される。
[0039]図１に関して、いくつかの態様において、多型性は、Δ６−デサチュラーゼをエンコードしているＦＡＤＳ２遺伝子中にあり、そしてＬＡのγ−リノレン酸（ＧＬＡ）へのより効率のよい変換、および／またはＡＬＡのＳＴＡへのより効率のよい変換を引き起こす。他の態様において、多型性は、Δ５−デサチュラーゼをエンコードしているＦＡＤＳ１遺伝子中にあり、そしてＤＧＬＡのＡＡへのより効率のよい変換、および／またはエイコサテトラエン酸のＥＰＡへのより効率のよい変換を引き起こす。
[0040]いろいろな態様において、多型性は、単一ヌクレオチド多型性（ＳＮＰ）である。ほとんど全てのＳＮＰは、対立遺伝子各々の単一ヌクレオチドが異なっている二つの対立遺伝子を有する。二つの対立遺伝子を有するＳＮＰについて、集団においてより優勢であるものを、主対立遺伝子と称し、あまり優勢でないＳＮＰを、副対立遺伝子と称する。本明細書中で論じられるＳＮＰの存在は、実際の遺伝子型を指定しない限り、副対立遺伝子の存在を示している。したがって、ＳＮＰを有するという性質は、実際の遺伝子型を指定しない限り、ＳＮＰの副対立遺伝子を有することを意味する。
[0041]特定の側面において、効率のよいコンバーターは、ｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせより選択されるＦＡＤＳ遺伝子中の一つまたはそれを超えるＳＮＰを有する。いくつかの態様において、効率のよいコンバーターは、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせより選択されるＦＡＤＳ遺伝子中の一つまたはそれを超えるＳＮＰを有する。ヒトおよび非ヒト動物のＦＡＤＳ１およびＦＡＤＳ２遺伝子中に見出される他の単一ヌクレオチド多型性は、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/ で入手可能なＮＣＢＩ ＳＮＰデータベース「ｄｂＳＮＰ」において見出すことができる。
[0042]いろいろな態様において、効率のよいコンバーター状態は、対象のゲノム中の多型性を検出することによって決定される。特定の態様において、その方法は、ｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせから成る群より選択されるＦＡＤＳ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性の存在を識別することを含む。単一ヌクレオチド多型性を含めた多型性は、試料、例えば、有核血球を含有する試料中において、当該技術分野において知られているいずれかの方法によって検出することができる。ＳＮＰを検出する方法には、ＤＮＡシークエンシング；プライマーまたはプローブの対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（例えば、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）、分子標識の使用、および Affymetrix Human ＳＮＰ Array ６．０などのＳＮＰミクロアレイ）、多型性に密接に結合したまたは隣接したプライマーへのヌクレオチドの対立遺伝子特異的取込み（「単一塩基伸長」または「ミニシークエンシング」）、オリゴヌクレオチドの対立遺伝子特異的連結反応（連結連鎖反応または連結施錠プローブ（ligation padlock probes））、オリゴヌクレオチドまたはＰＣＲ産物の制限酵素による（制限フラグメント長さ多型性分析または（restriction fragment length polymorphisms analysis）またはＲＦＬＰ）または化学薬剤または他の試剤による対立遺伝子特異的切断、電気泳動またはクロマトグラフィー移動度の対立遺伝子依存性差の分離を必要とする方法；侵入性構造特異的酵素を含めた構造特異的酵素による方法；または質量分析が含まれる。アミノ酸変異の分析は、ＳＮＰがコーディング領域にあり且つアミノ酸変化を引き起こす場合に用いることもできる。
５．１．３．表現型および遺伝子型による決定
[0043]特定の態様において、対象は、上記のように、表現型および遺伝子型双方の決定によって、効率のよいコンバーターとして識別される。
[0044]特定の態様において、対象は、対象体内のＡＡ：ＤＧＬＡの比率を決定することおよび／またはＡＡのレベルを測定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせより選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性の存在を検出することによって、効率のよいコンバーターとして識別される。具体的な態様において、ＡＡ：ＤＧＬＡ比率は、約６より大である、および／またはＡＡレベルは、試料中の全脂肪酸の約１０重量％より大である。
[0045]他の態様において、対象は、ＡＡ：ＥＰＡの比率を決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせより選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性の存在を検出することによって、効率のよいコンバーターとして識別される。特定の態様において、ＡＡ：ＥＰＡ比率は、約３より大である。
[0046]更に別の態様において、対象は、ω−３指数を決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせより選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性の存在を検出することによって、効率のよいコンバーターとして識別される。具体的な態様において、対象は、ω−３指数が、全脂肪酸の約４％未満である場合、効率のよいコンバーターとして識別される。
５．２．ＡＤＨＤに感受性の対象を識別する方法
[0047]本発明者は、ＡＤＨＤを発症することに感受性である対象を、その対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定することによって識別することができるということを発見したが、ここにおいて、効率のよいコンバーター状態は、ＡＤＨＤへの感受性を示す。
[0048]「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を包含する。
[0049]「注意欠陥多動障害」または「ＡＤＨＤ」という用語は、不注意、多動および衝動性の症候群を意味し、三つのサブタイプ、すなわち、（ｉ）主として不注意（以前は、注意欠陥障害またはＡＤＤとして知られている）、（ii）主として多動的・衝動的、および（iii）不注意と多動的・衝動的の組み合わせを包含する。特に断らない限り、「注意欠陥多動障害」または「ＡＤＨＤ」という用語は、障害のサブタイプ全てを意味する。診断は、臨床的判定基準によって行われ、包括医学的、発達的、教育的および心理的評価に基づいている。
[0050]特定の態様において、対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定する方法は、上記のものより選択される。いろいろな態様において、ＡＤＨＤに感受性の対象は、効率のよいコンバーター状態を決定することによって、そして精神医学的評価によって識別される。いくつかの態様において、精神医学的評価は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）に示された診断用判定基準に基づく。他の態様において、精神医学的評価は、International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision（ＩＣＤ−１０）に示された診断用判定基準に基づく。具体的な態様において、ＡＤＨＤに感受性である対象は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲまたはＩＣＤ−１０のＡＤＨＤ診断用判定基準の全てを満たしてはいないが、そこに挙げられた一つまたはそれを超える徴候を明らかに示す。
５．３．ＡＤＨＤを処置する方法
[0051]本発明者は、更に、このような効率のよいコンバーターにおいて、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む有効量の組成物を投与することによってＡＤＨＤを処置するまたは予防することができるということを発見した。
[0052]したがって、本明細書中において、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターである対象においてＡＤＨＤを処置するまたは予防する方法を提供する。それら方法は、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定された対象に、ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を投与することを含む。
[0053]典型的な態様において、対象は、上記の方法にしたがって、効率のよいコンバーターであると決定される。
５．３．１．ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物
[0054]ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターにおいてＡＤＨＤを処置するまたは予防するための本明細書中に記載の方法は、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定された対象に、ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を投与することを含む。
[0055]特定の態様において、その組成物は、ｌｃ−ＰＵＦＡ all−cis−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ，Ｃ２０：５）を含む。他の態様において、組成物は、ＥＰＡおよび all−cis−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ，Ｃ２２：６）を含む。特定の態様において、組成物は、Ｃ１−Ｃ５アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル等などの薬学的に許容しうるエステルの形の脂肪酸を含む。具体的な態様において、組成物中の脂肪酸は、エチルエステルの形である。他の具体的な態様において、組成物中の脂肪酸は、遊離酸の形である。また他の態様において、組成物中の脂肪酸は、塩の形である。特に断らない限り、「ＥＰＡ」、「ＤＨＡ」等は、遊離酸の形；薬学的に許容しうるエステル；アミド；トリグリセリド；ジグリセリド；モノグリセリド；リン脂質；α−置換誘導体が含まれるがこれに制限されるわけではない誘導体；サリチレート、フィブラート、ナイアシン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤または抗生物質などの活性成分との抱合体が含まれるがこれに制限されるわけではない抱合体；またはそれらの塩；または前述のいずれかの混合物を包含する意味である。
[0056]本明細書中に記載の組成物の脂肪酸含量は、当該技術分野において知られているいずれかの方法によって決定することができる。組成物の脂肪酸プロフィールを決定する代表的な方法には、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）、質量分析法（ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＧＣ−ＭＳおよびＴＬＣ−ＧＬＣ等などのクロマトグラフ法、および核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）およびフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）などの分光法が含まれるが、これに制限されるわけではない。
[0057]いろいろな態様において、組成物は、ＥＰＡを、組成物中の全脂肪酸の少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも約１００重量％の量で含む。特定の態様において、組成物は、ＥＰＡを、前述のいずれかの値の間、例えば、組成物中の全脂肪酸の２０重量％〜７５重量％、４０重量％〜５０重量％、５０重量％〜５５重量％、５０重量％〜６０重量％、７５重量％〜８５重量％、９０重量％〜９８重量％、３０重量％〜１００重量％等である量で含む。
[0058]特定の態様において、組成物は、ＤＨＡを、組成物中の全脂肪酸の少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％または少なくとも約９５重量％の量で含む。特定の態様において、組成物は、ＤＨＡを、前述のいずれかの値の間、例えば、組成物中の全脂肪酸の１５重量％〜２５重量％、１５重量％〜３０重量％、３０重量％〜４５重量％、５０重量％〜８５重量％等である量で含む。
[0059]特定の態様において、組成物は、ＤＨＡを、組成物中の全脂肪酸の約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下または約０．５％以下の量で含む。具体的な態様において、組成物は、検出可能なＤＨＡを含まない。別の具体的な態様において、組成物は、エチルエステルの形のＥＰＡを、全脂肪酸の少なくとも約９６重量％の量で含み、そして検出可能なＤＨＡを含まない。
[0060]特定の態様において、組成物は、ＥＰＡを、組成物中の全脂肪酸の少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも約１００重量％の量で含み、そしてＤＨＡを、組成物中の全脂肪酸の少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％または少なくとも約９５重量％の量で含む。特定の態様において、組成物は、ＥＰＡを、前述のいずれかの値の間、例えば、組成物中の全脂肪酸の２０重量％〜７５重量％、３０重量％〜１００重量％、４０重量％〜５０重量％、５０重量％〜５５重量％、５０重量％〜６０重量％、７５重量％〜８５重量％、９０重量％〜９５重量％等である量で含み、そしてＤＨＡを、前述のいずれかの値の間、例えば、組成物中の全脂肪酸の１０重量％〜３０重量％、１５重量％〜２５重量％、１５重量％〜３０重量％、３０重量％〜４５重量％、５０重量％〜５５重量％、５０重量％〜６０重量％等である量で含む。
[0061]いろいろな態様において、組成物は、ＥＰＡを、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１．５ｇ、少なくとも約２ｇ、少なくとも約２．５ｇ、少なくとも約３ｇ、少なくとも約３．５ｇまたは少なくとも約４ｇの量で含む。いくつかの態様において、組成物は、ＤＨＡを、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１．５ｇ、少なくとも約２ｇ、少なくとも約２．５ｇ、少なくとも約３ｇ、少なくとも約３．５ｇまたは少なくとも約４ｇの量で含む。特定の態様において、組成物は、ＥＰＡまたはＤＨＡを、前述のいずれかの値の間、例えば、１ｇ〜３ｇ、２．５ｇ〜４ｇ、１．５ｇ〜３．５ｇ等である量で含む。いくつかの態様において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡを、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１．５ｇ、少なくとも約２ｇ、少なくとも約２．５ｇ、少なくとも約３ｇ、少なくとも約３．５ｇまたは少なくとも約４ｇの組み合わせ量で含む。特定の態様において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡを、前述のいずれかの値の間、例えば、１ｇ〜３．５ｇ、２ｇ〜４ｇ、１．５ｇ〜３ｇ等である組み合わせ量で含む。
[0062]特定の態様において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡを、約１：１、約１．２５：１、約１．５：１、約１．７５：１、約２：１、約２．２５：１、約２．５：１、約２．７５：１、約３：１、約３．２５：１、約３．５：１、約３．７５：１、約４：１、約４．２５：１、約４．５：１、約４．７５：１または約５：１の重量比で含む。具体的な態様において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡを、約２：１、約３：１、約１．２４：１、約４：１または約４．１：１の重量比で含む。具体的な態様において、組成物は、エチルエステルの形のＥＰＡおよびＤＨＡを、約１．２４：１〜約１．４３の重量比で含む。特定の態様において、組成物は、遊離酸の形のＥＰＡおよびＤＨＡを、約２：１〜約４：１である重量比で含む。
[0063]いくつかの態様において、組成物は、エチルエステルの形のＥＰＡを、組成物中の全脂肪酸の約４０重量％〜約５０重量％の量で含み、そしてエチルエステルの形のＤＨＡを、約３０重量％〜約４５重量％の量で含む。他の態様において、組成物は、エチルエステルの形のＥＰＡを、組成物中の全脂肪酸の約４３重量％〜約４９．５重量％の量で含み、そしてエチルエステルの形のＤＨＡを、約３４．７重量％〜約４０．３重量％の量で含む。他の態様において、組成物は、ＥＰＡエチルエステルを、約７０重量％〜約８０重量％の量で含み、そしてＤＨＡを、約１０重量％〜約２０重量％の量で含む。また他の態様において、医薬組成物は、エチルエステルの形のＥＰＡを、少なくとも約９６重量％の量で含み、そして検出可能なＤＨＡを含まない。具体的に好ましい態様において、組成物は、遊離酸の形のＥＰＡを、組成物中の全脂肪酸の約５０重量％〜約６０重量％の量で含み、そして遊離酸の形のＤＨＡを、約１５重量％〜約２５重量％の量で含む。
[0064]いろいろな態様において、組成物は、ＥＰＡまたはＤＨＡ以外のω−３またはω−６脂肪酸を、組成物中の全脂肪酸重量の約３０重量％以下、約２５重量％以下、約２０重量％以下、約１５重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下または約１重量％以下の量で含む。特定の態様において、組成物は、ＥＰＡまたはＤＨＡ以外のω−３またはω−６脂肪酸を、組成物中の全脂肪酸重量の約１２重量％〜約２０重量％の量で含む。「ＥＰＡおよびＤＨＡ以外のω−３またはω−６脂肪酸」の代表例には、飽和脂肪酸；モノ不飽和脂肪酸；アラキドン酸（ＡＡ，Ｃ２０：４）、リノール酸（ＬＡ，Ｃ１８：２）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ，Ｃ２０：３）およびα−リノレン酸（ＡＬＡ，Ｃ１８：３）などのω−６脂肪酸；およびステアリドン酸（ＳＴＡ，Ｃ１８：４）、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ，Ｃ２０：３）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＥ，Ｃ２０：４）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ，Ｃ２２：５）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ，Ｃ２１：５）、テトラコサペンタエン酸（tetracosapentaenoic acid）（Ｃ２４：５）およびテトラコサヘキサエン酸（Ｃ２４：６）などのω−３脂肪酸が含まれるが、これに制限されるわけではない。
[0065]特定の態様において、ＥＰＡまたはＤＨＡ以外のω−３またはω−６脂肪酸は、エステルの形である。他の態様において、ＥＰＡまたはＤＨＡ以外のω−３またはω−６脂肪酸は、遊離酸の形である。具体的な態様において、組成物は、エチルエステルの形のＤＰＡ、ＳＴＡ、ＨＰＡ、ＥＴＥおよびＡＬＡを、組成物中の全脂肪酸重量の約１２重量％〜約２０重量％の組み合わせ全量で含む。
[0066]特定の態様において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の検出可能なω−３脂肪酸を含まない。いろいろな態様において、組成物は、ＤＨＡおよびＥＰＡ以外のω−３脂肪酸を、組成物中の全脂肪酸の約１重量％以下、約２重量％以下、約３重量％以下、約４重量％以下、約５重量％以下、約６重量％以下、約７重量％以下、約８重量％以下、約９重量％以下、約１０重量％以下、約１１重量％以下、約１２重量％以下、約１３重量％以下、約１４重量％以下または約１５重量％以下、約１６重量％以下、約１７重量％以下、約１８重量％以下、約１９重量％以下または約２０重量％以下の量で含む。特定の態様において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外のω−３脂肪酸を、前述のいずれかの値の間、例えば、全脂肪酸の１重量％〜１５重量％、４重量％〜１２重量％、１０重量％〜１５重量％、５重量％〜１０重量％、１重量％〜４重量％等である量で含む。
[0067]特定の態様において、組成物は、全ω−６脂肪を、組成物中の全脂肪酸の約２０重量％以下、約１９重量％以下、約１８重量％以下、約１７重量％以下、約１６重量％以下、約１５重量％以下、約１４重量％以下、約１３重量％以下、約１２重量％以下、約１１重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下または約０．５重量％以下の組み合わせ量で含む。いくつかの態様において、組成物は、ω−６脂肪酸を、組成物中の全脂肪酸の約１０重量％以下の組み合わせ量で含む。いくつかの態様において、組成物は、ω−６脂肪酸を、組成物中の全脂肪酸のクロマトグラフ面積で約１０％以下の組み合わせ量で含む。
[0068]いくつかの態様において、組成物は、ＡＡを、組成物中の全脂肪酸の約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５．５重量％以下、約５重量％以下、約４．５重量％以下、約４重量％以下、約３．５重量％以下、約３重量％以下、約２．５重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下または約０．５重量％以下の量で含む。特定の態様において、組成物は、ＡＡを、組成物中の全脂肪酸の約４．５重量％以下の量で含む。いくつかの態様において、組成物は、ＡＡを、組成物中の全脂肪酸のクロマトグラフ面積で約４．５％以下の量で含む。
[0069]いろいろな態様において、組成物は、組成物中の全脂肪酸の約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下または約１重量％以下の量の飽和脂肪酸、および／または組成物中の全脂肪酸の約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下または約１重量％以下の量のモノ不飽和脂肪酸などの他の脂肪酸を含む。いくつかの態様において、組成物は、多不飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸以外の不飽和脂肪酸を、組成物中の全脂肪酸の約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下または約１重量％以下の量で含む。具体的な態様において、組成物は、飽和脂肪酸を、組成物中の全脂肪酸の約３重量％以下の量で、モノ不飽和脂肪酸を５重量％以下の量で、そしてω−３およびω−６多不飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸以外の不飽和脂肪酸を５重量％以下の量で含む。別の具体的な態様において、組成物は、飽和脂肪酸を、組成物中の全脂肪酸のクロマトグラフ面積で約３％以下の量で、モノ不飽和脂肪酸を５％以下の量で、そしてω−３およびω−６多不飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸以外の不飽和脂肪酸を５％以下の量で含む。
[0070]具体的な態様において、本明細書中に記載の方法で用いるための脂肪酸組成物は、約５０重量％〜約６０重量％の遊離酸の形のＥＰＡ、約１５重量％〜約２５重量％の遊離酸の形のＤＨＡ、約０重量％〜約１５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ以外のω−３脂肪酸を含む。特定の好ましい態様において、脂肪酸組成物は、約７０重量％〜約８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、および約８０重量％〜約９５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含めたω−３脂肪酸を含む。具体的な態様において、組成物は、更に、ＡＡを、組成物中の全脂肪酸の約４．５重量％以下の量で、全ω−６脂肪酸を約１０重量％以下の量で、飽和脂肪酸を約３重量％以下の量で、モノ不飽和脂肪酸を約５重量％以下の量で、そしてω−３およびω−６多不飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸以外の不飽和脂肪酸を５重量％以下の量で含む。他の態様において、組成物は、更に、ＡＡを、組成物中の全脂肪酸のクロマトグラフ面積で約４．５％以下の量で、全ω−６脂肪酸を約１０％以下の量で、飽和脂肪酸を約３％以下の量で、モノ不飽和脂肪酸を約５％以下の量で、そしてω−３およびω−６多不飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸以外の不飽和脂肪酸を５％以下の量で含む。
[0071]本明細書中に記載の医薬組成物中で用いるための脂肪酸の原料には、魚油、微細海藻油（marine microalgae oils）、植物油またはそれらの組み合わせが含まれるが、これに制限されるわけではない。いくつかの態様において、脂肪酸は、藻類に由来する。具体的な態様において、本明細書中に記載の医薬組成物中で用いるための脂肪酸の原料は、魚油である。脂肪酸は、天然原料に由来するので、特定の態様において、それら組成物は、脂溶性ビタミン、例えば、ビタミンＡおよび／またはビタミンＤ、および／またはコレステロールなどの原料油に由来する微量の他の物質を包含する。
[0072]本明細書中に記載の組成物中で用いるための脂肪酸は、当該技術分野において知られているいずれかの方法によって単離し且つ精製することができる。特定の態様において、脂肪酸エステルの組成物が望まれる場合、それら脂肪酸は、（ｉ）粗製海産油トリグリセリドを不純物除去し且つ脱臭し；（ii）脂肪酸をエステル化し；（iii）エステルを、例えば、分別蒸留によって分別し且つ濃縮し；（iv）飽和脂肪酸および他の混入物を除去し；そして（ｖ）脂肪酸エステルを、例えば、蒸留によって濃縮して、最終生成物に到達することによって、海産油から抽出し且つ精製する。特定の態様において、遊離脂肪酸の組成物が望まれる場合、工程（iv）の後に得られた脂肪酸エステルを、例えば、塩基加水分解によって加水分解後、分別蒸留によって更に精製することができる。他の態様において、海産油は、不純物除去工程前に、例えば、蒸留または水酸化ナトリウムでの洗浄によって脱酸して、遊離脂肪酸を取り出すことができる。脂肪酸組成物を得る代表的な方法は、例えば、Norsk Hydro AS の米国特許第５，６５６，６６７号および同第６，６３０，１８８号、Ocean Nutrition Canada, Ltd. の米国特許第７，８０７，８４８号、および Laxdale Ltd の米国特許第７，１１９，１１８号に見出される。
[0073]特定の態様において、本開示の組成物は、当該技術分野において典型的に用いられる一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体、賦形剤または安定化剤（本明細書中において「賦形剤」と称する）、すなわち、充填剤、安定化剤、増量剤、結合剤、給湿剤、界面活性剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、着香剤、着色剤および他の種々雑多の添加剤を含有する。経口剤形を製剤化するのに用いることができる薬学的に許容しうる担体および賦形剤の具体的例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) および Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th edition (Osol, ed. 1980) に記載されている。このような添加剤は、用いられる投薬量および濃度においてレシピエントに無毒性であるべきである。賦形剤は、不活性でありうる、またはそれは、薬学的利点を有することがありうる。
[0074]特定の態様において、本明細書中に記載のω−３組成物は、酸化防止剤を含む。適する酸化防止剤には、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどのトコフェロール；およびα−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノールおよびδ−トコトリエノールなどのトコトリエノールが含まれるが、これに制限されるわけではない。特定の態様において、酸化防止剤は、組成物中に、組成物中の全脂肪酸の約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１５重量％〜約０．２５重量％、約０．２重量％〜約０．４重量％、または約０．２５重量％〜約０．３５重量％の量で存在しうる。一つの態様において、酸化防止剤は、組成物の約０．４重量％〜約０．４４重量％の量で存在するα−トコフェロールである。別の態様において、α−トコフェロールは、組成物中に、組成物の約０．２７重量％〜約０．３３重量％の量で存在する。
[0075]賦形剤は、予定の投与形態に関しておよび慣用的な医薬慣例と一致して選択される。好ましくは、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤等で経口投与される。具体的な態様において、医薬剤形は、カプセル剤である。特定の態様において、その剤形は、ゼラチン硬カプセル剤である。他の態様において、剤形は、ゼラチン軟カプセル剤である。本明細書中に記載の医薬組成物を封入するためのゼラチンカプセルは、コラーゲン原料、例えば、ブタ皮の酸性前処理を含むプロセスによって抽出されたゼラチンである Type Ａゼラチンから；またはコラーゲン原料のアルカリ性前処理を含むプロセスによって抽出されたゼラチンである Type Ｂゼラチンから作ることができる。ゼラチンの製造用コラーゲンの原料には、ウシ、ブタおよび魚が含まれるが、これに制限されるわけではない。カプセルは、寒天、カラゲナン、ペクチン、コンニャク、グアーガム、食用デンプン、化工コーンスターチ、バレイショデンプンおよびタピオカなどの、動物性副産物ではない物質から作ることもできる。カプセルを作るのに用いることができる材料の非動物性原料は、Ocean Nutrition Canada Ltd に譲渡された米国特許公開第２０１１／０１１７１８０号に記載されている。具体的な態様において、本明細書中に記載の医薬組成物の剤形は、Type Ａブタゼラチンから作られたゼラチン軟カプセル剤である。
[0076]ゼラチンまたは非動物性ゲル化剤に加えて、具体的な態様において、ゼラチン軟カプセル剤シェルは、可塑剤および水を含有する。ゼラチン軟カプセル剤に用いるための可塑剤には、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、スクロース、マルチトールおよびそれらの混合物などの低分子ポリヒドロキシ化合物が含まれるが、これに制限されるわけではない。特定の態様において、ゼラチンカプセルは、メチルパラベンまたはプロピルメチルパラベンなどの保存剤；着色剤；二酸化チタンなどの不透明剤；着香剤；糖；キレート化剤；および薬物より選択される一つまたはそれを超える物質を含有する。特定の態様において、ゼラチンカプセルは、水を、その組成物の少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％または少なくとも約１０重量％の量で含む。特定の態様において、ゼラチンカプセルは、水を、前述のいずれかの値の間、例えば、１重量％〜５重量％、２重量％〜８重量％、６重量％〜１０重量％、５重量％〜１０重量％等である量で含む。具体的な態様において、ゼラチンカプセルは、水を、組成物の約６重量％〜約１０重量％の量で含む。いくつかの態様において、ゼラチンカプセルは、可塑剤を、組成物の約０．１重量％以下、約０．２重量％以下、約０．３重量％以下、約０．４重量％以下、約０．５重量％以下、約０．６重量％以下、約０．７重量％以下、約０．８重量％以下、約０．９重量％以下または約１重量％以下の量で含む。
[0077]特定の態様において、ゼラチンカプセルは、未コーティングである。他の態様において、ゼラチンカプセルは、胃を介する通過後まで脂肪酸組成物の放出を遅らせるようにコーティングされる。特定の態様において、脂肪酸組成物の放出は、摂取後少なくとも３０分間遅れる。他の態様において、脂肪酸組成物の放出は、摂取後約３０分間〜約６０分間遅れる。脂肪酸組成物の遅延放出を達成するのに適するコーティングは、当業者に知られており、それには、時間依存性および／またはｐＨ依存性方式で溶解に耐える腸溶コーティングが含まれる。具体的な態様において、ゼラチンカプセルは、時間依存性方式で脂肪酸組成物を放出する腸溶コーティングでコーティングされる。いろいろな態様において、コーティングは、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレートおよびポリ（エチルアクリレート−メチルアクリレート）より選択される。一つの態様において、剤形は、腸溶コーティング済みゼラチン軟カプセル剤であり、そして時間依存性溶解に用いられる腸溶コーティングは、約８００，０００の平均分子量を有する Eudragit Ｎ Ｅ３０−Ｄ（Rohm Pharma GmbH）などのポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）などの中性ポリアクリレートである。具体的な態様において、剤形は、Tillotts Pharma AG の米国特許第７，９６０，３７０号に記載のようなコーティング済みゼラチン軟カプセル剤である。
[0078]いくつかの態様において、剤形は、２５０ｍｇ剤形、３００ｍｇ剤形、３５０ｍｇ剤形、４００ｍｇ剤形、４５０ｍｇ剤形、５００ｍｇ剤形、６００ｍｇ剤形、７００ｍｇ剤形、８００ｍｇ剤形、９００ｍｇ剤形、１ｇ剤形、１．２ｇ剤形および１．５ｇ剤形より選択される。いくつかの態様において、剤形は、１．５ｇ剤形である。具体的な態様において、剤形は、１ｇ剤形である。特定の態様において、１ｇ剤形は、上記のような腸溶コーティング済み Type Ａゼラチン軟カプセル剤である。特定の態様において、１ｇ剤形は、全ω−３脂肪酸を、１ｇ剤形につき少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８２５ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約８７５ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９２５ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇまたは少なくとも約９７５ｍｇの量で含む。特定の態様において、１ｇ剤形は、全ω−３脂肪酸を、前述のいずれかの値の間、例えば、８００ｍｇ〜９５０ｍｇ、８７５ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９７５ｍｇ等である量で含む。一つの具体的な態様において、剤形は、少なくとも約９００ｍｇの全ω−３脂肪酸のエチルエステルを含む１ｇゼラチン軟カプセル剤である。別の具体的な態様において、剤形は、約８００ｍｇ〜約９５０ｍｇの遊離酸の形の全ω−３脂肪酸を含む１ｇゼラチン軟カプセル剤である。また別の態様において、剤形は、約４００ｍｇ〜約４９５ｍｇ、約４２５ｍｇ〜約４８０ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約４９０ｍｇのＥＰＡのエチルエステル形を含む５００ｍｇカプセル剤である。また他の態様において、剤形は、少なくとも約１，３００ｍｇ、少なくとも約１，３５０ｍｇ、少なくとも約１，４００ｍｇまたは少なくとも約１，４５０ｍｇのＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルを含む１．５ｇカプセル剤である。
５．３．２．ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の用量
[0079]ＡＤＨＤの処置または予防に適するω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの投薬量、剤形および投薬計画は、ＡＤＨＤを処置する方法に関して下に記載する。
５．４．ＡＤＨＤ療法で処置する方法
[0080]更に、ＡＤＨＤを処置するまたは予防することを必要としている対象のＡＤＨＤを処置するまたは予防する方法であって、（ａ）その対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定し、そして（ｂ）ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定されたそれら対象において、ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を、有効量のＡＤＨＤ療法の投与と併用して投与することを含む方法を提供する。
[0081]典型的な態様において、対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定する方法は、上記のものより選択される。ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定されたそれら対象において、それら方法は、ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を投与することを含む。典型的な態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物は、上記のものより選択される。
[0082]ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物は、有効量のＡＤＨＤ療法と併用して投与される。
[0083]本明細書中で用いられる「ＡＤＨＤ療法」という用語は、ＡＤＨＤの症状を減少させ且つＡＤＨＤと診断された対象の機能性を改善するのに必要とされる一つまたはそれを超える試剤の投与および／または心理社会的療法を意味する。
[0084]特定の態様において、代表的なＡＤＨＤ療法は、薬物性であり、それには、アンフェタミン（Adderall（登録商標）、Adderall ＸＲ（登録商標））、メチルフェニデート（Concerta（登録商標）、Daytrana（登録商標）、Metadate ＥＲ（登録商標）、Metadate ＣＤ（登録商標）、Methylin（登録商標）、Ritalin（登録商標）、Ritalin ＳＲ（登録商標）、Ritalin ＬＡ（登録商標））、メタンフェタミン塩酸塩（Dexoxyn（登録商標））、デキストロアンフェタミン（Dexedrine（登録商標）、Dextrostat（登録商標）、Spansule（登録商標）、ProCentra（登録商標））、デクスメチルフェニデート（Focalin（登録商標）、Focalin ＸＲ（登録商標））およびリスデキサムフェタミンジメシレート（lisdexamfetamine dimesylate）（Vyvanse（登録商標））などの刺激薬；アトモキセチン（atomoxetine）（Strattera（登録商標）、Tomoxetin（登録商標）、Attentin（登録商標））、アマンチジン（amantidine）、モダフィニル（modafinil）（Provigil（登録商標））などの選択的ノルエピネフリン再吸収阻害剤；ブプロピオン（bupropion）（Wellbutrin（登録商標））、ベンラファキシン（venlafaxine）（Effexor（登録商標））、ミルナシプラン（milnacipran）（Savella）、レボキセチン（reboxetine）（Edronax（登録商標））、デシプラミンまたはノルトリプチリンなどの抗うつ薬；クロニジンまたはグアンファシン（Intuniv（登録商標）、Tenex）などのα−２ノルエピネフリン受容体アゴニスト；およびそれらの組み合わせから成る群より選択される剤が含まれる。
[0085]他の態様において、代表的なＡＤＨＤ療法は、心理社会的であり、それには、教育心理学的援助（input）、行動療法、認知行動療法、対人精神療法（ＩＰＴ）、家族療法、学校教育による介入（school-based interventions）、社会生活技能訓練および親の管理手腕訓練（parent management training）が含まれる。具体的な態様において、ＡＤＨＤ療法には、薬物療法および心理社会的療法の組み合わせが含まれる。
[0086]特定の態様において、ＡＤＨＤに罹患しているまたはＡＤＨＤに感受性である対象は、ＡＤＨＤと共存する一つまたはそれを超える障害にも罹患している。具体的な態様において、一つまたはそれを超える共存している障害は、反抗挑戦性障害、行為障害、***的人格障害、境界型人格障害、覚醒の一次障害、気分障害、双極性障害、不安障害、強迫性障害、ツレット症候群（Tourette syndrome）、学習障害および物質乱用から成る群より選択される。
[0087]それら方法は、ＡＤＨＤを処置するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を投与することを含む。有効量は、予め決定することができるし、または特定の態様において、それら方法は、ＡＤＨＤ療法の効力を測定して、例えば、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの投薬量がＡＤＨＤを処置するのに十分であるか否かを決定することを更に含む。場合により、それら方法は、ＡＤＨＤ療法の実測効力に基づいて、ＡＤＨＤ療法の投薬量および／またはω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の用量を調整することを含む。
[0088]ＡＤＨＤ療法および／またはＡＤＨＤについて本明細書中に記載の方法および組成物の作用は、当該技術分野において知られているいずれかの方法によって決定することができる。特定の態様において、ＡＤＨＤの進行は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに示された診断用判定基準を用いて監視することができる。他の態様において、ＡＤＨＤの進行は、ＩＣＤ−１０に示された診断用判定基準を用いて監視することができる。また他の態様において、ＡＤＨＤの進行は、多数の判定基準を用いて、例えば、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに示された明確な診断用判定基準を、一つ以上の設定の場合の対象の徴候、症状および／または行動についての情報、および共存している状態についての情報を一緒に用いて監視することができる。
[0089]ＡＤＨＤの処置および／または予防に有効であるω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。更に、in vitro および／または in vivo 検定は、場合により、最適投薬量範囲を確定させるのに用いることができる。用いられる正確な用量は、例えば、投与経路および状態の重篤さにも依存するであろうし、そして医療実務者の判断および／または各々の対象の状況にしたがって決定することができる。それらの他の例において、変動は、特に、対象の年齢、体重および身体状態（例えば、肝機能および腎機能）、症状の重症度、投薬間隔の頻度、いずれか有害な副作用の存在、共存している状態の存在、および利用される具体的な脂肪酸組成物および／またはＡＤＨＤ療法に依存して必然的に生じるであろう。
[0090]本明細書中に記載の方法で用いるためのω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の適する有効量は、体格および処置される状態の重篤さに依存して、１日に約１ｇ〜約１０ｇ、１日に約２ｇ〜約９ｇ、１日に約３ｇ〜約８ｇ、１日に約４ｇ〜約７ｇ、１日に約５ｇ〜約６ｇである。具体的な態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の有効投薬量は、１日に約１ｇ〜約４ｇである。したがって、本明細書中に記載のω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の適する有効量は、少なくとも約１ｇ／日、少なくとも約２ｇ／日、少なくとも約３ｇ／日、少なくとも約４ｇ／日、少なくとも約５ｇ／日、少なくとも約６ｇ／日、少なくとも約７ｇ／日、少なくとも約８ｇ／日、少なくとも約９ｇ／日または少なくとも約１０ｇ／日である。
[0091]特定の態様において、本明細書中に記載の方法で用いるためのω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＥＰＡを含む。いくつかの態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＤＨＡを含む。本明細書中に記載の方法で用いるためのＥＰＡまたはＤＨＡの適する有効量は、体格および処置される状態の重篤さに依存して、１日に約１ｇ〜約１０ｇ、１日に約２ｇ〜約９ｇ、１日に約３ｇ〜約８ｇ、１日に約４ｇ〜約７ｇ、１日に約５ｇ〜約６ｇである。具体的な態様において、ＥＰＡまたはＤＨＡの有効投薬量は、１日に約１ｇ〜約４ｇである。いろいろな態様において、本明細書中に記載の方法で用いるためのω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む。本明細書中に記載の方法で用いるためのＥＰＡおよびＤＨＡの適する有効量は、体格および処置される状態の重篤さに依存して、１日に約１ｇ〜約１０ｇ、１日に約２ｇ〜約９ｇ、１日に約３ｇ〜約８ｇ、１日に約４ｇ〜約７ｇ、１日に約５ｇ〜約６ｇの組み合わせ量である。具体的な態様において、ＥＰＡおよびＤＨＡの有効投薬量は、１日に約１ｇ〜約４ｇの組み合わせ量である。
[0092]本明細書中に記載のω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の有効量は、投与される全量を意味する。有効量は、単回用量でまたは分割用量として投与することができる。一つの態様において、有効量は、約２４時間毎に１回投与される。別の態様において、有効量は、２４時間の経過にわたって２用量で投与される。有効量は、単一剤形で、例えば、１個のカプセル剤または錠剤であってよいし、または多数の剤形、例えば、２個、３個または４個のカプセル剤に分割してよい。具体的な態様において、有効量は、１日に１回、毎日同じ時点にまたはその付近の時点に投与される。別の具体的な態様において、有効量は、２４時間にわたって２用量で投与される。
[0093]ＡＤＨＤを処置するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物は、有効量のＡＤＨＤ療法の投与と併用的または補助的に投与される。
[0094]「併用的」または「補助的」投与とは、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物を、ＡＤＨＤ療法の血液中の存在と同時に、有効レベルのＰＵＦＡの存在を確実にするのに十分な時点におよび時間で投与するということを意味する。したがって、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＡＤＨＤ療法の投与と同時に投与することができるし、しかもＡＤＨＤ療法の停止前に開始してよいおよび／または停止後に続けてよい。
[0095]薬物ＡＤＨＤ療法を提供する本明細書中に記載の方法のいくつかの態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＡＤＨＤ療法に先立って、例えば、負荷量として投与することができる。いくつかの態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＡＤＨＤ療法に先立って、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１か月間またはそれを超えて投与される。他の態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＡＤＨＤ療法に先立って最初に投与後、ＡＤＨＤ療法と同時に投与される。また他の態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＡＤＨＤ療法持続の間、ＡＤＨＤ療法と同時に投与される。
[0096]特定の態様において、有効量は、状態の性状および重症度に依存して、２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、４か月間、６か月間、８か月間、１２か月間、２４か月間またはそれを超えて投与することができる。特定の態様において、有効量は、対象の生涯の間毎日投与される。特定の態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物が、薬物ＡＤＨＤ療法に補助的に投与される場合、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、ＡＤＨＤ療法持続の間投与される。
[0097]特定の態様において、ω−３組成物は、食物と一緒に投与される。他の態様において、それら組成物は、絶食している対象に投与される。具体的な態様において、ω−３組成物は、低脂肪食、例えば、ω−６食餌性脂肪酸が少ない食餌を摂っている対象に投与される。具体的な態様において、それら方法は、低脂肪食を摂っている対象に、ω−３脂肪酸を含む有効量の組成物を投与することを含み、ここにおいて、ω−３脂肪酸は、遊離酸の形である。いずれの具体的な理論にも拘束されることなく、遊離酸の形の脂肪酸は、脂肪酸エステルよりも、対象の体内に容易に吸収される（すなわち、生体内利用可能である）。したがって、対象は、体内循環性ω−３脂肪酸の有効量を達成するために、処置される具体的な状態に禁忌でありうると考えられる高脂肪食を摂っている必要はないであろう。
[0100]特定の態様において、本明細書中に記載の方法は、更に、対象の体内のｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する工程を含む。具体的態様において、対象の血中ｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する。いくつかの態様において、ω−６ｌｃ−ＰＵＦＡのレベルを監視する。他の態様において、ＡＡのレベルを監視する。また他の態様において、ＡＡ：ＤＧＬＡ比率を監視する。また他の態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡのレベルを監視する。特定の具体的態様において、ＥＰＡレベルを監視する。他の具体的態様において、ＤＨＡレベルを監視する。また他の具体的態様において、ω−３指数を監視する。特定の態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡのレベルおよびω−６ｌｃ−ＰＵＦＡのレベルを監視する。いくつかの態様において、ＡＡ：ＥＰＡ比率を監視する。
[0101]具体的な態様において、本明細書中に記載の方法は、更に、対象の血中ｌｃ−ＰＵＦＡレベルに基づいてω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの投薬量を調整することを含む。いくつかの態様において、ω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの投薬量は、対象の赤血球中のｌｃ−ＰＵＦＡレベルに基づいて調整される。
[0102]対象の体内のｌｃ−ＰＵＦＡのレベルは、当該技術分野において知られているいずれかの方法によって確かめることができる。生物学的試料中のｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する代表的な方法には、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）、質量分析法（ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＧＣ−ＭＳおよびＴＬＣ−ＧＬＣ等などのクロマトグラフ法、および核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）およびフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）などの分光法が含まれるが、これに制限されるわけではない。
[0103]本出願に引用される公報、特許、特許出願および他の文書は全て、個々の公報、特許、特許出願または他の文書が各々、全ての目的について個々に援用されると示されたかのように、全ての目的について同程度に、本明細書中にそのまま援用される。
[0104]いろいろな具体的態様を詳しく説明し且つ記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、いろいろな変更を行うことができるということは理解されるであろう。
１．関連出願へのクロス・リファレンス
[0001]本出願は、本明細書中にそのまま援用される２０１１年１０月２１日出願の米国仮出願第６１／５４９，９１７号の米国法典３５編１１９（ｅ）条下の利益を主張する。
２．背景
[0002]注意欠陥多動障害（attention deficit hyperactivity disorder）（ＡＤＨＤ）は、小児の最も一般的な発達障害の一つである。症状には、年齢にそぐわない集中を持続すること・注意を払うことの困難、行動制御困難および多動が含まれる。症状は、ＡＤＨＤと診断された小児の５０％までが、青年期および成人期へと続くかもしれないし、しかも社会的・感情的適応問題、同僚による受け入れがよくないこと、人格特性障害、***的行動および物質乱用を含めたよくない結果をもたらすかもしれないということが示唆される。ＡＤＨＤの正確な原因は未知であるが、障害は、環境、栄養、脳外傷および遺伝を含めた因子の組み合わせによって生じると仮定されてきた。Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), National Institutes of Health Publication No. 08-3572 (2008) を参照されたい。

Claims (87)

  1. ＡＤＨＤに感受性である対象を識別する方法であって、該対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定することを含み、ここにおいて、効率のよいコンバーター状態が、ＡＤＨＤへの感受性を示す、前記方法。
  2. 決定する工程が、約６：１より大である対象の体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率を測定することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 決定する工程が、全脂肪酸の約１０重量％より大である対象の体内のアラキドン酸レベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 決定する工程が、約６：１より大である対象の体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率を測定し、そして全脂肪酸の約１０重量％より大である対象の体内のアラキドン酸レベルを測定することを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 決定する工程が、全脂肪酸の約４％未満である対象の赤血球中のω−３指数を測定することを含む、請求項１に記載の方法。
  6. 決定する工程が、約３より大である対象の体内のアラキドン酸対エイコサペンタエン酸の比率を測定することを含む、請求項１に記載の方法。
  7. 決定する工程が、ｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせより選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性の存在を検出することを含む、請求項１に記載の方法。
  8. 決定する工程が、
    ａ．約６より大である対象の体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率を測定し、または全脂肪酸の約１０重量％より大である対象の体内のアラキドン酸レベルを測定し、そして
    ｂ．ｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせより選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性の存在を検出することを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 対象が、反抗挑戦性障害、行為障害、***的人格障害、境界型人格障害、覚醒の一次障害、気分障害、双極性障害、不安障害、強迫性障害、ツレット症候群（Tourette syndrome）、学習障害および物質乱用から成る群より選択される臨床的適応症を有する、請求項１に記載の方法。
  10. ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるＡＤＨＤ対象を処置するまたは予防する方法であって、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定された対象に、ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を投与することを含む、前記方法。
  11. 対象が、約６：１より大である体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率を有する、請求項１０に記載の方法。
  12. 対象が、全脂肪酸の約１０重量％より大である体内のアラキドン酸レベルを有する、請求項１０に記載の方法。
  13. 対象が、約６：１より大である体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率を有し、そして全脂肪酸の約１０重量％より大である体内のアラキドン酸レベルを有する、請求項１０に記載の方法。
  14. 対象が、全脂肪酸の約４％未満である赤血球中のω−３指数を有する、請求項１０に記載の方法。
  15. 対象が、約３より大である体内のアラキドン酸対エイコサペンタエン酸の比率を有する、請求項１０に記載の方法。
  16. 対象が、ｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせから成る群より選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性を有する、請求項１０に記載の方法。
  17. 対象が、
    ａ．約６：１より大である体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率、または全脂肪酸の約１０重量％より大である体内のアラキドン酸レベルを有し、そして
    ｂ．ｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせから成る群より選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性を有する、請求項１０に記載の方法。
  18. 対象が、反抗挑戦性障害、行為障害、***的人格障害、境界型人格障害、覚醒の一次障害、気分障害、双極性障害、不安障害、強迫性障害、ツレット症候群、学習障害および物質乱用から成る群より選択される臨床的適応症を有する、請求項１０に記載の方法。
  19. 組成物が、エチルエステルの形のω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む、請求項１０に記載の方法。
  20. 組成物が、遊離酸の形のω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む、請求項１０に記載の方法。
  21. 組成物が、塩の形のω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む、請求項１０に記載の方法。
  22. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約４５重量％の量でＥＰＡを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約５５重量％の量でＥＰＡを含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約７５重量％の量でＥＰＡを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約９０重量％の量でＥＰＡを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約１０重量％の量でＤＨＡを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  27. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約２０重量％の量でＤＨＡを含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約３０重量％の量でＤＨＡを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 組成物が、約４．１：１のＥＰＡ対ＤＨＡ重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  30. 組成物が、約１．２４：１〜約１．４３：１のＥＰＡ対ＤＨＡ重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  31. ＥＰＡおよびＤＨＡが、エチルエステルの形である、請求項２９または請求項３０に記載の方法。
  32. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約９６重量％の量でＥＰＡを含み、そして検出可能なＤＨＡを含まない、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  33. ＥＰＡが、エチルエステルの形である、請求項３２に記載の方法。
  34. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の約１０重量％以下のω−６脂肪酸を含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  35. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の約７重量％以下のω−６脂肪酸を含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の約４重量％以下のω−６脂肪酸を含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 組成物を経口投与する、請求項１０に記載の方法。
  38. 組成物を、低脂肪食と一緒に投与する、請求項１０に記載の方法。
  39. ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの量が、少なくとも２ｇ／日である、請求項１０に記載の方法。
  40. ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの量が、少なくとも４ｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  41. ＡＤＨＤ療法を必要としている対象にＡＤＨＤ療法を与える方法であって、
    ａ．該対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定し；
    ｂ．該対象に有効量のＡＤＨＤ療法を投与し；そして
    ｃ．ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定された対象に、ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を補助的に投与することを含む、
    前記方法。
  42. ＡＤＨＤ療法を必要としている対象にＡＤＨＤ療法を与える方法における改善であって、
    ａ．該対象が、ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであるか否かを決定し；
    ｂ．該対象に有効量のＡＤＨＤ療法を投与し；そして
    ｃ．ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率のよいコンバーターであると決定された対象に、ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の一定量を、ＡＤＨＤ療法と一緒に補助的に投与することを含む、
    前記改善。
  43. ＡＤＨＤ療法が、アンフェタミン、メチルフェニデート、メタンフェタミン塩酸塩、デキストロアンフェタミン、デクスメチルフェニデート、リスデキサムフェタミンジメシレート、アトモキセチン、アマンチジン、モダフィニル、ブプロピオン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、デシプラミン、ノルトリプチリン、クロニジン、グアンファシンおよびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  44. 対象が、約６：１より大である体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率を有する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  45. 対象が、全脂肪酸の約１０重量％より大である体内のアラキドン酸レベルを有する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  46. 対象が、約６：１より大である体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率を有し、そして全脂肪酸の約１０重量％より大である体内のアラキドン酸レベルを有する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  47. 決定する工程が、全脂肪酸の約４％未満である対象の赤血球中のω−３指数を測定することを含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  48. 決定する工程が、約３より大である対象の体内のアラキドン酸対エイコサペンタエン酸の比率を測定することを含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  49. 対象が、ｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせから成る群より選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性を有する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  50. 対象が、
    ａ．約６：１より大である体内のアラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率、または全脂肪酸の約１０重量％より大である体内のアラキドン酸レベルを有し、そして
    ｂ．ｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７、ｒｓ４９８７９３、ｒｓ１７４５４５、ｒｓ１７４５４８およびそれらの組み合わせより選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の単一ヌクレオチド多型性を有する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  51. 対象が、反抗挑戦性障害、行為障害、***的人格障害、境界型人格障害、覚醒の一次障害、気分障害、双極性障害、不安障害、強迫性障害、ツレット症候群、学習障害および物質乱用から成る群より選択される臨床的適応症を有する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  52. 組成物が、エチルエステルの形のω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  53. 組成物が、遊離酸の形のω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  54. 組成物が、塩の形のω−３ｌｃ−ＰＵＦＡを含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  55. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約４５重量％の量でＥＰＡを含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約５５重量％の量でＥＰＡを含む、請求項５５に記載の方法。
  57. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約７５重量％の量でＥＰＡを含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約９０重量％の量でＥＰＡを含む、請求項５７に記載の方法。
  59. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約１０重量％の量でＤＨＡを含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  60. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約２０重量％の量でＤＨＡを含む、請求項５９に記載の方法。
  61. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約３０重量％の量でＤＨＡを含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 組成物が、約４．１：１のＥＰＡ対ＤＨＡ重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  63. 組成物が、約１．２４：１〜約１．４３：１のＥＰＡ対ＤＨＡ重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  64. ＥＰＡおよびＤＨＡが、エチルエステルの形である、請求項６２または請求項６３に記載の方法。
  65. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の少なくとも約９６重量％の量でＥＰＡを含み、そして検出可能なＤＨＡを含まない、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  66. ＥＰＡが、エチルエステルの形である、請求項６５に記載の方法。
  67. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の約１０重量％以下のω−６脂肪酸を含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  68. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の約７重量％以下のω−６脂肪酸を含む、請求項６７に記載の方法。
  69. 組成物が、該組成物中の脂肪酸の約４重量％以下のω−６脂肪酸を含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 組成物を経口投与する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  71. 組成物を、低脂肪食と一緒に投与する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  72. ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの量が、少なくとも２ｇ／日である、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  73. ＡＤＨＤを処置するまたは予防するのに有効なω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの量が、少なくとも４ｇ／日である、請求項７２に記載の方法。
  74. 組成物を、ＡＤＨＤ療法に先だって投与後、ＡＤＨＤ療法と同時に投与する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  75. 対象の血中ｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する工程を更に含む、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
  76. 対象の赤血球中のｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する、請求項７５に記載の方法。
  77. ｌｃ−ＰＵＦＡレベルを、ガスクロマトグラフィーを用いて監視する、請求項７５または請求項７６に記載の方法。
  78. ω−６ｌｃ−ＰＵＦＡのレベルを監視する、請求項７５に記載の方法。
  79. アラキドン酸のレベルを監視する、請求項７８に記載の方法。
  80. アラキドン酸対ジホモ−γ−リノレン酸の比率を監視する、請求項７８に記載の方法。
  81. ω−３脂肪酸のレベルを監視する、請求項７５に記載の方法。
  82. エイコサペンタエン酸のレベルを監視する、請求項８１に記載の方法。
  83. ドコサヘキサエン酸のレベルを監視する、請求項８１に記載の方法。
  84. ω−３指数を監視する、請求項７５に記載の方法。
  85. 対象の血中のω−６ｌｃ−ＰＵＦＡレベルおよびω−３ｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する、請求項７５に記載の方法。
  86. アラキドン酸対エイコサペンタエン酸の比率を監視する、請求項８５に記載の方法。
  87. 対象の血中ｌｃ−ＰＵＦＡレベルに基づいてω−３ｌｃ−ＰＵＦＡの投薬量を調整することを更に含む、請求項７５に記載の方法。
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