KR20170063700A - S-플루르비프로펜을 함유하는 외용제 조성물 - Google Patents
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Abstract
S-플루르비프로펜과 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 외용제 조성물에 있어서, S-플루르비프로펜 함량의 경시적인 감소를 억제하고, S-플루르비프로펜의 보존 안정성이 우수한 외용제 조성물을 제공하는 것. S-플루르비프로펜과 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 외용제 조성물에 있어서, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합한다.
Description
본 발명은 S-플루르비프로펜과 박하유를 함유하는 외용제 조성물에 관한 것이고, 의약품 분야에 응용할 수 있는 것이다.
일반적으로 플루르비프로펜은 소염 진통 작용을 갖고, 외용제 조성물의 유효 성분으로서 사용되고 있다.
플루르비프로펜은 라세미체인 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산이지만, 활성 본체인 S체만이 광학 분할된 S-플루르비프로펜은, 라세미체보다 소염 진통 작용이 현저히 우수하다(특허문헌 1).
S-플루르비프로펜을 함유하는 외용제 조성물로서는, 특허문헌 1에 있어서 경피 흡수 촉진제로서 박하유 및 세프솔을 함유하는 외용제 조성물이 제안되어 있다. 그러나, 이 외용제 조성물은, S-플루르비프로펜의 화학적인 반응에 의해 보존시에 있어서 유효 성분의 경시적인 감소가 확인되어, 한층 더 개선의 여지가 있었다.
또한, 최내층에 합성 수지층을 갖는 용기에 충전되는 치약 조성물이며, 플루르비프로펜을 포함하는 아릴프로피온산계 비스테로이드 항염증제(약효제)를 함유하는 치약 조성물이 알려져 있다(특허문헌 2). 여기에서는, 상기 약효제가 합성 수지에 매우 친화성이 높아, 보관 중에 용기 내면에 흡착 또는 투과되어 상기 약효제 농도가 경시적으로 감소되는 것을 방지하기 위해서, 일정량의 비이온 계면 활성제와 일정량의 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 등을 함유시키고 있다. 특허문헌 2는 치약 조성물에 관한 것이고, 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 포함하는 외용제 조성물을 개시도 시사도 하고 있지 않다.
본 발명의 목적은 S-플루르비프로펜과, 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 외용제 조성물에 있어서 S-플루르비프로펜 함량의 경시적인 감소를 억제하고, S-플루르비프로펜의 보존 안정성이 우수한 외용제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 S-플루르비프로펜과 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 비수계 외용제 조성물에 있어서 경시적인 S-플루르비프로펜 함량의 감소를 억제하는 데 있다.
본 발명자들이 예의 연구한 결과, S-플루르비프로펜과 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 외용제 조성물에 있어서, 어떤 특정 다가 알코올의 중쇄 지방산 에스테르, 즉 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합한 경우에 한하여, S-플루르비프로펜 함량의 경시적인 감소를 억제하고, S-플루르비프로펜이 장기간 보존에도 안정한 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
(1) S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 박하유와, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 외용제 조성물,
(2) 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르가 디카프릴산프로필렌글리콜인, (1)에 기재된 외용제 조성물,
(3) 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르가 트리카프르산글리세린인, (1)에 기재된 외용제 조성물,
(4) 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 배합량이, S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 배합량에 대하여 중량으로 0.1배량 내지 10배량인, (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 외용제 조성물,
(5) 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 배합량이, S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 배합량에 대하여 중량으로 0.45배량 내지 10배량인, (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 외용제 조성물,
(6) 비수계 조성물인, (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 외용제 조성물,
(7) 테이프제인, (6)에 기재된 외용제 조성물
을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해, S-플루르비프로펜과 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 외용제 조성물에 있어서, 경시적인 S-플루르비프로펜 함량의 감소를 억제하고, S-플루르비프로펜이 장기간 보존에도 안정성이 우수한 외용제 조성물을 제공하는 것이 가능해졌다. 특히 S-플루르비프로펜과 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 비수계 외용제 조성물에 있어서, 경시적인 S-플루르비프로펜 함량의 감소를 억제하는 것이 가능해졌다.
도 1은 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 6의 시료를 50℃의 조건에서 보존했을 때의 S-플루르비프로펜 잔존율의 추이를 도시하는 도면이다.
도 2는 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 6의 시료를 65℃의 조건에서 보존했을 때의 S-플루르비프로펜 잔존율의 추이를 도시하는 도면이다.
도 3은 실시예 1, 3 내지 6의 시료를 50℃의 조건에서 보존했을 때의 S-플루르비프로펜 잔존율의 추이를 도시하는 도면이다.
도 4는 실시예 1, 3 내지 6의 시료를 65℃의 조건에서 보존했을 때의 S-플루르비프로펜 잔존율의 추이를 도시하는 도면이다.
도 2는 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 6의 시료를 65℃의 조건에서 보존했을 때의 S-플루르비프로펜 잔존율의 추이를 도시하는 도면이다.
도 3은 실시예 1, 3 내지 6의 시료를 50℃의 조건에서 보존했을 때의 S-플루르비프로펜 잔존율의 추이를 도시하는 도면이다.
도 4는 실시예 1, 3 내지 6의 시료를 65℃의 조건에서 보존했을 때의 S-플루르비프로펜 잔존율의 추이를 도시하는 도면이다.
이하, 본 발명의 형태에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명은 S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 박하유와, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 외용제 조성물을 제공하는 것이다. 여기에서 말하는 중쇄 지방산이란, 탄소수 8 내지 12의 포화 지방산을 말하고, 바람직하게는 카프릴산, 카프르산 등이다.
본 발명에서 사용되는 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로서는, 디카프릴산프로필렌글리콜, 디(카프릴ㆍ카프르산)프로필렌글리콜, 디 카프르산프로필렌글리콜, 디라우르산프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 그 중에서도 디카프릴산프로필렌글리콜이 적합하다.
본 발명에서 사용되는 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로서는, 트리카프릴산글리세린, 트리이소옥탄산글리세린, 트리(카프릴ㆍ카프르산)글리세린, 트리카프르산글리세린, 트리라우르산글리세린 등을 들 수 있다. 그 중에서도 트리카프르산글리세린이 적합하다.
본 발명에서 사용되는 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르의 배합량으로서는, S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 배합량에 대하여 중량으로 0.1배량 내지 10배량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.45배량 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 0.45배량 내지 3.5배량이다. 0.1배량 미만에서는 S-플루르비프로펜의 경시적인 감소 억제의 효과가 손상되고, 10배량을 초과하면 제품으로서의 사용성이 손상된다.
본 발명에서 사용되는, 「S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염」은 일본 특허 공고 소62-6536호 공보에 기재되어 있는 방법에 의해 취득할 수 있다.
「S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염」은 바람직하게는 S-플루르비프로펜이 사용된다.
「약학적으로 허용되는 염」으로서는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염을 들 수 있다.
S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 함유량은 외용제 조성물 전체에 대하여 통상 0.1 내지 10중량％, 바람직하게는 0.5 내지 5중량％이다.
본 발명에서 사용되는 박하유란, 박하 멘타 아르벤시스 린네 바. 피페라센스 밀린바우드(Mentha arvensis Linne var. piperascens Milinvaud)(꿀풀과(Labiatae))의 지상부를 수증기 증류하여 얻은 기름을 냉각시키고, 고형분을 제거한 정유이며, 멘톨(C10H20O)로서 30.0％ 이상을 포함한다. 주성분은 l-멘톨, 멘톤, 피넨, 캄펜, 멘테논, 리모넨, 세스퀴테르펜 등이다.
박하유의 함유량은 외용제 조성물 전체에 대하여 통상 0.1 내지 10중량％, 바람직하게는 0.5 내지 5중량％이다.
본 발명에서 사용되는 「비수계」란, 물을 첨가하지 않은 계를 말하지만, 부수적으로 들어오는 수분은 허용된다.
본 발명에서 사용되는 「보존 안정성」이란, 외용제 조성물을 장기간에 걸쳐 보존했을 때에 S-플루르비프로펜이 화학적으로 안정한 성질을 말한다.
본 발명의 외용제 조성물은 테이프제(플라스터제라고도 함), 퍼프제, 연고제, 크림제, 로션제 등의 각종 외용 제제로서 제공하는 것이 가능하다. 바람직한 제형은 비수계 외용 제제, 예를 들어 테이프제, 연고제이며, 특히 바람직한 것은 테이프제이다. 이들 제제는 각 제형에 적합한 첨가제나 기제를 적절히 사용하고, 일본 약전 등에 기재된 통상적인 방법에 따라서 제조 가능하다.
테이프제 및 퍼프제 등의 부착제는, S-플루르비프로펜과, 박하유와, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 함유하는 고체(膏體)를 제조하고, 지지체층, 고체층(점착제층이라고도 함) 및 박리 라이너층을 순서대로 라미네이팅함으로써 얻을 수 있다. 또한, 테이프제의 고체 기제는 하기에서 상세하게 설명하지만, 필요에 따라 점착 부여제, 연화제, 용해제 등을 배합해도 된다. 또한, 퍼프제의 고체 기제로서는, 폴리아크릴산나트륨이나 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(이하, CMC-Na로 약기함)이 사용 가능하고, 필요에 따라 점착 부여제, 증점제, 가교제 등을 배합해도 된다.
테이프제의 고체 기제로서는, 스티렌ㆍ이소프렌ㆍ스티렌 블록 공중합체(SIS), 스티렌ㆍ부타디엔ㆍ스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌ㆍ에틸렌ㆍ부틸렌ㆍ스티렌 블록 공중합체(SEBS) 또는 스티렌ㆍ에틸렌ㆍ프로필렌ㆍ스티렌 블록 공중합체(SEPS) 등을 들 수 있고, 스티렌ㆍ이소프렌ㆍ스티렌 블록 공중합체(SIS)가 바람직하다. 상기 SIS는 예를 들어 크레이톤 D1161JP(크레이톤사제) 또는 칼리플렉스 TR-1107, TR-1117(쉘 가가꾸제) 등이 시장으로부터 입수 가능하다. 고체 기제의 고체층 중의 함유량은 1 내지 50중량％가 바람직하고, 5 내지 40중량％가 더욱 바람직하다.
점착 부여제로서는, 로진 에스테르 수지, 폴리테르펜 수지, 테르펜페놀 수지, 석유 수지 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 로진 에스테르 수지, 특히 저비점 유분(留分)을 제거하고, 또한 수소 첨가한 로진 에스테르 수지(예를 들어, 에스테르검 HG, 아라까와 가가꾸제)가 바람직하다. 또한, 폴리테르펜 수지로서는, 야스하라 유지제의 YS-레진, 테르펜페놀 수지로서는 야스하라 수지제의 YS 폴리스타가 있고, 석유 수지로서는 닛본 제온제의 퀸톤, 아라까와 가가꾸제의 알콘, 엑손제의 에스코렛츠 등을 사용할 수 있다. 점착 부여제의 고체층 중의 함유량은 5 내지 50중량％, 특히 5 내지 30중량％가 바람직하다.
연화제로서는, 유동 파라핀 등을 들 수 있다.
고체 기제에는, 추가로, 항산화제, 고무의 노화 방지제 등을 임의로 배합할 수 있다. 고무의 노화 방지제로서는, 예를 들어 p,ｐ'-디아미노디페닐메탄, 알돌-α-나프틸아민, 페닐-α-나프틸아민, 페닐-β-나프틸아민, N,N'-디페닐-p-페닐렌아민, N,N'-디-β-나프틸-p-페닐렌디아민, 1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린, 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸, 2,5-디-tert-부틸-히드로퀴논, 히드로퀴논-모노벤질에테르, 4,4'-디히드록시-디페닐시클로헥사논 등을 1종 이상 배합할 수 있다.
또한, 특허문헌 1, 단락 0011에 기재된 「공지된 노화 방지제」는 항산화제도 해당한다.
부착제는, 상기 고체층을 유연한 지지체층 상에 전연함으로써 제조할 수 있다. 여기서 지지체로서는 고체층이 이면에 침투하지 않은 유연한 시트 형상물이라면, 종류를 막론하고 사용할 수 있다. 사용 가능한 시트 형상물을 구체적으로 예시하면, 직포, 부직포 등을 들 수 있다. 지지체의 두께는 통상 약 1000㎛ 이하, 바람직하게는 30 내지 700㎛의 범위로 하는 것이 적당하다.
상기 박리 라이너는, 부착제의 사용 전까지 상기 고체층을 피복하고, 사용할 때에 박리하여 제거하는 것이 가능한 것이면 되고, 예를 들어 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀; 폴리염화비닐; 폴리염화비닐리덴: 종이 등의 셀룰로오스 또는 그의 유도체; 나일론, 알루미늄 등을 필름상으로 만든 것을 들 수 있다. 또한, 이러한 박리 라이너로서는, 상기 고체층으로부터 용이하게 박리할 수 있다는 관점에서, 실리콘이나 불소 수지(테플론(등록 상표) 등) 등의 박리제에 의해 표면 코팅(박리 처리)이 실시된 것을 사용하는 것이 바람직하다.
연고제는, S-플루르비프로펜과, 박하유와, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 백색 바셀린, 매크로골 등의 기제에 용해 또는 분산시키고, 실온까지 서냉함으로써 얻어진다.
크림제는, 유지 성분을 용해시킨 유상에 S-플루르비프로펜과 박하유, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상 및 계면 활성제를 첨가하고, 탈기ㆍ가온한다. 거기에 가온한 수상을 첨가하고, 고속 교반(유화)한 후, 실온까지 서냉함으로써 크림제를 제조할 수 있다.
로션제는, S-플루르비프로펜과, 박하유와, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을, 물, 에탄올, 다가 알코올 또는 이들의 혼합액에 용해 또는 분산시킴으로써 얻을 수 있다.
이들 외용제에는 상기 성분에 더하여, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 양적, 질적 범위에서 다가 알코올, 유분, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 양쪽성 계면 활성제, 양이온성 고분자, 음이온성 고분자, 비이온성 고분자, 양쪽성 고분자 등의 고분자, 다당류, 킬레이트제, 산화 방지제, 자외선 흡수제, 방부제, 비타민 등의 약제, 향료 등을 배합할 수도 있다.
다가 알코올로서는, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜류 등을 들 수 있다.
비이온 계면 활성제로서는, 소르비탄 모노올레에이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르류, 모노스테아르산글리세린 등의 글리세린 지방산 에스테르류, 모노카프릴산프로필렌글리콜 등의 프로필렌글리콜 지방산 에스테르류, 경화 피마자유 유도체, 글리세린 알킬에테르 등의 친유성 비이온 계면 활성제, 폴리옥시에틸렌(이하, POE로 약기함) 소르비트 모노라우레이트 등의 POE 소르비트 지방산 에스테르류, POE 글리세린모노스테아레이트 등의 POE 글리세린 지방산 에스테르류, POE 모노올레에이트 등의 POE 지방산 에스테르류, POE 스테아릴에테르 등의 POE 알킬페닐에테르류, 플루로닉 등의 플루로닉형류, POEㆍPOP 세틸에테르 등의 POEㆍPOP 알킬에테르류, 테트로닉 등의 테트라 POEㆍ테트라 POP 에틸렌디아민 축합물류, POE 경화 피마자유, POE 경화 피마자유 모노이소스테아레이트 등의 POE 경화 피마자유 유도체, 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
음이온 계면 활성제로서는, 비누용 소지, 라우르산나트륨 등의 지방산 비누, 라우릴황산나트륨 등의 고급 알킬황산에스테르염, POE 라우릴황산나트륨 등의 알킬에테르 황산에스테르 염, POE 올레일에테르 인산나트륨 등의 인산에스테르 염, POE 알킬알릴에테르 카르복실산염, 고급 지방산 에스테르 술폰산염 등을 들 수 있다.
양쪽성 계면 활성제로서는, 2-코코일-2-이미다졸리늄히드록시드-1-카르복시에틸옥시 2나트륨염 등의 이미다졸린계 양쪽성 계면 활성제, 술포베타인 등의 베타인계 계면 활성제, N-라우릴β-알라닌 등의 아미노산염 등을 들 수 있다.
양이온성 고분자로서는, 폴리(디메틸디알릴암모늄할라이드)형 양이온성 중합체 등이며, 메르쿼트 100(Merquat 100)이라는 상품명으로 미국 머크사(Merck & Co. Inc)로부터 판매되고 있는 것 등을 들 수 있다.
음이온성 고분자로서는, 크산탄검, 카라기난, 알긴산나트륨, 아라비아검, 펙틴, 카르복시비닐 중합체 등을 들 수 있다.
비이온성 고분자로서는, 폴리비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체, 비닐피롤리돈, 아세트산비닐, 아크릴아미노아크릴레이트의 공중합체, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트린, 갈락탄, 풀루란 등을 들 수 있다.
양쪽성 고분자로서는, 디알킬아민에틸아크릴레이트, 디알킬아미노에틸메타크릴레이트, 다이아세톤아크릴아미드 등과 아크릴산, 아크릴산알킬에스테르, 메타크릴산, 메타크릴산알킬에스테르 등을 공중합시키고, 할로겐화아세트산 등으로 양쪽성화한 것 등으로 유카포마 AM-75라는 상품명으로 미쓰비시 유카로부터 판매되고 있는 것 등을 들 수 있다.
다당류로서는, 무코다당, 예를 들어 히알루론산, 콘드로이틴황산 및 그들의 염 등을 들 수 있다.
자외선 흡수제로서는 파라아미노벤조산 등의 벤조산계, 옥틸메톡시신나메이트 등의 신남산계, 2,4-디히드록시벤조페논 등의 벤조페논계 등의 자외선 흡수제를 들 수 있다.
방부제로서는, 디부틸히드록시 톨루엔, 파라옥시벤조산알킬에스테르, 벤조산나트륨, 소르브산칼륨 등의 의약품, 의약부외품, 화장품에 범용되는 방부제를 들 수 있다.
비타민 등의 약제로서는, 비타민 C류, 비타민 E류 등의 비타민류, 태반 엑기스, 각종 아미노산, 생약, 소염제 등의 의약품, 의약부외품, 화장품에 범용되는 약제를 들 수 있다.
제제예
본 발명의 제제예로서, 테이프제, 퍼프제, 연고제 및 로션제의 처방예를 표 A에 나타내었다.
[표 A]
테이프제는, 예를 들어 표 B에 나타내는 원재료에 의해 구성된다. 통상, 유효 성분과 첨가제를 필요에 따라 가온 조건 하에서 혼련하여, 고체를 제조하고, 이 고체를 전연, 재단하여, 지지체에 부착시키고, 필름 등의 라이너재로 보호하고, 이 제제를 포장 주머니에 충전함으로써 제조된다.
[표 B]
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조 방법]
하기 표 1의 조성에 따라, S-플루르비프로펜, 박하유 및 다가 알코올 중쇄 지방산 에스테르를 유리병에 칭량투입하고, 유리병을 65℃로 가열한 수욕을 사용하여 가열하면서 용해시켜 각 시료를 제조하였다.
[시험 방법]
상기 시료를 유리로 만든 시험관에 분주하고, 가혹한 조건으로 하여 50℃ 또는 65℃로 설정한 항온기 중에서 보존하였다. 보존 개시 전 및 보존 개시 후 1, 2, 3개월 경과시에 시료를 채취하고, 시료 중의 S-플루르비프로펜 잔존율(％)을 측정하여 안정성을 평가하였다.
표 1에 각 시료의 배합 조성 및 각 시료를 상술한 조건에서 보존한 후의 S-플루르비프로펜 잔존율(％)의 추이를 나타낸다. 여기에서는, 다양한 다가 알코올 중쇄 지방산 에스테르를 일정량 혼합했을 때의 S-플루르비프로펜 잔존율(％)의 추이를 비교하였다. 또한, S-플루르비프로펜 잔존율(％)의 추이는 도 1 및 2에도 나타냈다.
실시예 1 및 2의 시료는, 각각 다가 알코올의 중쇄 지방산 에스테르로서 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 디카프릴산프로필렌글리콜 또는 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 트리카프르산글리세린을 함유하고 있다. 실시예 1 및 2의 시료는, 프로필렌글리콜 또는 글리세린에 한 개의 중쇄 지방산밖에 결합되어 있지 않은 다가 알코올의 중쇄 지방산 에스테르를 함유하고 있는 비교예 1 내지 6의 시료와 비교하여, 3개월 보존 후에도 현저하게 높은 S-플루르비프로펜 잔존율을 유지하고 있고, S-플루르비프로펜 잔존율(％)의 감소가 완만하였다.
상술한 검토에서 S-플루르비프로펜 잔존율(％)의 감소가 완만했던 디카프릴산프로필렌글리콜에 대해서, 그 배합량을 S-플루르비프로펜에 대하여 중량으로 0.45 내지 3.50배량으로 변동시킨 경우에 대해서, 또한 검토를 행하였다. 표 2에 각 시료의 배합 조성 및 각 시료를 상술한 조건에서 보존한 후의 S-플루르비프로펜 잔존율(％)의 추이를 나타낸다. 또한, S-플루르비프로펜 잔존율(％)의 추이는 도 3 및 4에도 나타냈다.
S-플루르비프로펜에 대한 디카프릴산프로필렌글리콜의 배합 비율을 변화시킨 실시예 1 및 3 내지 6의 시료에서는, 어느 배합 비율에 있어서도 3개월 보존 후에 있어서도 비교예의 시료와 비교하여, 현저하게 높은 S-플루르비프로펜 잔존율을 유지하고 있었다. 또한, 상기 배합 비율이 클수록 S-플루르비프로펜 잔존율(％)의 감소를 억제하였다.
본 발명에 의해, S-플루르비프로펜과 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 외용제 조성물에 있어서, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 배합함으로써, S-플루르비프로펜 함량의 경시적인 감소를 억제하고, S-플루르비프로펜의 보존 안정성이 우수한 외용제 조성물을 제공하는 것이 가능해졌다. 특히 S-플루르비프로펜과 경피 흡수 촉진제로서 박하유를 함유하는 비수계 외용제 조성물에 있어서, 경시적인 S-플루르비프로펜 함량의 감소를 억제하는 것이 가능해졌다.
Claims (7)
- S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 박하유와, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 외용제 조성물.
- 제1항에 있어서, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르가 디카프릴산프로필렌글리콜인, 외용제 조성물.
- 제1항에 있어서, 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르가 트리카프르산글리세린인, 외용제 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 배합량이, S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 배합량에 대하여 중량으로 0.1배량 내지 10배량인, 외용제 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌글리콜에 두 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르 및 글리세린에 세 개의 중쇄 지방산이 결합된 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 배합량이, S-플루르비프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 배합량에 대하여 중량으로 0.45배량 내지 10배량인, 외용제 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비수계 조성물인, 외용제 조성물.
- 제6항에 있어서, 테이프제인, 외용제 조성물.
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