KR20170055499A - 신규한 화합물 - Google Patents

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마틴 리 스토클리
칼 리차드 깁슨
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앤드류 마딘
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Abstract

본 발명은 신규한 화합물 및 탈 유도체화 효소(deubiquitylating, DUBs) 억제제의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유비퀴틴 C-말단 가수분해효소 L1 (UCHL1)의 억제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 및 다른 적응증의 치료에 있어서 DUB 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, R1 내지 R8은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00357

Description

신규한 화합물{NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 탈 유도체화 효소 (DUBs)의 억제제의 제조를 위한 신규 한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유비퀴틴 C- 말단 가수 분해 인자 L1 (UCHL1)의 억제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 및 스크리닝 방법의 치료에 DUB 억제제의 용도에 관한 것이다.
이 명세서에서 명백하게 이전에 출판된 문서의 목록 또는 내용은 반드시 그 문서가 국가의 일부라는 인정으로 받아들여선 아니 되며 이는 또한 일반적인 상식이다. 유비 키틴은 세포 내 단백질 기능 조절에 중요한 76가지의 아미노산으로 구성된 작은 단백질이다. 유비퀴틴화와 탈-유비퀴틴화는 유비 틴이 공유 결합 또는 표적 단백질로부터 절단되는 효소 적 매개 과정이다. 이러한 과정은 세포주기의 진행, 세포 사멸, 세포 표면 수용체의 변형, DNA 전사 조절 및 DNA 복구 등 많은 세포 기능 조절에 관여한다. 따라서, 유비 쿠틴 시스템은 염증, 바이러스성 (바이러스성) 감염, 대사성 기능 장애, CNS 장애 및 종양 형성을 포함하는 수많은 질병 상태의 발병 기전에 연루된다(Clague et al., Physiol Rev 93:1289-1315, 2013). 유비 퀴틴과 유사한 방식으로 세포 내에서 단백질 기능을 조절하는 유비 큐틴 형 (Ubls) 분자가 확인되었다.
유비 키틴과 Ubls 분자는 이소 펩티다아제 또는 DUBs라고 불리는 효소 (DUBs)에 의해 단백질로부터 절단되며, 이 중 약 95 개의 DUB가 인간 세포에 존재하며, 서열상 동성: 유비퀴틴 C-말단 가수분해효소(UCHs), 유비쿼틴 특이 프로테아제 (USP), 난소 종양 프로테이나제 (OTU), 마타도-조세핀 도메인 프로테아제(Machado-Josephin domain proteases, MJDs), JAB1/MPN/MOV34 메탈로프로테아제 (JAMMs) 또는 센트린-특이 프로테아제(Sentrin-specific proteases, SENPs). DUB는 유비퀸이나 유비 퀴틴과 같은 부가 물을 처리 할 수 있습니다. DUB 수는 암, 염증, 신경 퇴행성 질환 및 항 감염제를 비롯한 다양한 질병과 관련되어 있다(Kim KH et al., Curr Pharm Des. 2013;19(22):4039-52; Nicholson B et al., J Biomol Screen. 2014 Mar 14:19(7);989-999; Ristic G et al., Front Mol Neurosci. 2014 Aug 19;7:72; Ashida H et al., Nat Rev Microbiol. 2014 June;12(6):399-413. UCHL1, UCHL3, UCHL5 및 BAP1로 구성된 유비 큐틴 C- 말단 가수 분해 효소 (UCH) 계통은 활성 부위 티올을 통해 작동하는 시스테인 프로테아제이다. UCH는 유비 틴의 가공 및 재활용에 관여하고 작은 단백질 기질을 우선적으로 절단하는 것으로 생각된다. UCHL1은 발현이 포유 동물의 뇌, 말초 신경계, 난소 및 고환에 정상적으로 제한되는 223 가지의 당 단백질이다. 그러나, UCHL1은 종양 조직, COPD, 뇌졸중, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 신경 병성 통증 또는 리소좀 성 저장 장애를 비롯한 몇 가지 병리학 적 증상에서 상향 조절되는 것으로보고되었다. 또한 UCHL1은 유방암, 림프종, 결장 직장암, 골육종, 췌장암 및 비소 세포 폐암을 비롯한 많은 암의 진행에서 종양 유전자로 기능하며 환자의 생존과 역 상관 관계가있다(Hurst-Kennedy et al., Biochem Res Int, 2012; Hussain et al., Leukemia 24:1641-1655, 2010). 따라서 UCHL1의 약리학적 억제는 암과 같은 병리학에 대한 신규한 치료로서의 역할을 할 것이다.
유비 큐틴 - 프로 테아 돔 시스템은 다발성 골수종 치료제 인 프로 테아 좀 억제제 보테 졸 미브 (Velcade®) 승인 이후 암 치료의 목표로 관심을 모으고있다. 볼테조밉의 장기 치료는 관련 독성 및 약물 내성으로 인해 제한된다. 그러나, DUBs와 같은 proteaseome의 유비퀴틴 - 프로테아제 경로의 특정 측면을 표적으로하는 치료 전략은 더 잘 용인 될 것으로 예측된다(Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011). 지금까지 문헌에 발표된 억제제는 소수 있었지만 (Lill and Wertz, Pharmaceutical Sciences의 Trends, 35 (4), 2014), DUB 억제제가 성공적으로 들어왔다는 보고는 없었다. 따라서, DUB 활성이 관찰되는 암 또는 다른 증상의 치료를위한 UCHL1, USP6 또는 USP30과 같은 DUB를 억제하는 화합물 및 약제 학적 조성물에 대한 필요성이 존재한다. 암의 치료를위한 잠재적 인 치료 표적이 될 것으로 제안 된 대체 DUB는 USP1, USP2, USP4, USP6, USP7, USP8, USP9x, USP10, USP11, USP13, USP14, USP17, USP28을 포함한다. DUB 억제가 유익한 것으로 나타날 수있는 추가 징후로는 CNS 장애 (예: USP30, USP14) 또는 염증 (예: A20, CYLD)이 있다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
(상기 화학식 Ⅰ에서,
R1은 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리, 또는 R6가 R7과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및
R7은 수소 원자, 플루오린 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이거나, 또는 R6와 함께 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C-3-C4 사이클로알킬 고리이다).
R1은 하나 또는 그 이상의 Q1-(R9)n이 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이되,
상기 n은 0 또는 1의 정수이고;
Q1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 공유 결합, -NR10 -, -CONR10-, -NR10CO-, 산소 원자, 옥소, 나이트로, -S(O)m-, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12 , -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 , -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14 및 SO2NR11 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -C2-C6 알케닐렌 또는 -C1-C6 알킬기이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
R9는 선택적으로 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리이고; 및
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌기이다.
n이 1일 때, R9는 선택적으로 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리이다. (n이 0일 때, Q는 존재하고 R9는 부재이다).
R9는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 나이트로, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13 , -Q2-SO2R13 , -Q2-CONR13 , Q2-CONR13 R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14 및 -Q2-NR13SO2NR14R15이고;
Q2는 공유 결합 또는 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌기이고; 및
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
도 1은 포유류 세포로부터 FLAG-UCHL1 정제의 이미지를 제공한다. FLAG- 정제 단백질 또는 표시된 농도의 BSA를 SDS-PAGE로 분리하고 Imperial (Pierce Biotechnology)로 염색하였다.
도 2는 형광 편광 분석법을 사용하여 정제된 FLAG-UCHL1의 단백질 분해 활성을 나타내는 그래프이다. 지시된 바와 같은 다양한 양의 정제 된 UCHL1을 이소 펩타이드 결합을 통해 유비쿼틴에 연결된 TAMRA 표지 된 펩타이드와 함께 배양 하였다.
화학식 I의 화합물의 임의의 그룹이 치환된 것으로 언급된 경우, 이 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환은 동일하거나 상이한 특정 치환기 중 하나 이상에 의해 이루어질 수 있다. 치환체의 수 및 성질은 임의의 입체적으로 바람직하지 못한 조합을 피하기 위해 선택될 것이라는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에서, 달리 언급하지 않는 한, 치환기의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기 또는 알킨 알케닐 부분은 선형 또는 분지형(분지쇄, 측쇄) 일 수 있다. 알킬 및 알케닐 사슬은 또한 산소와 같은 개재하는 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
Cx-Cy는 선형 또는 분지형 일 수있는 x-y 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. C1-C6 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. "분지형"은 하나 이상의 탄소 분 지점이 그룹에 있음을 의미한다. 예를 들어, tert-부틸 및 이소프로필은 둘 다 분지형 기이다. C1-C6 알킬기의 실시예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소(iso)펜틸, 네오(neo)펜틸 및 n-헥실을 포함한다..
Cx-Cy 알킬렌 고리기 또는 잔기는 선형 또는 분 지형 일 수 있고, 상기 정의 된 바와 같이 Cx-Cy 알킬로부터 하나의 더 적은 수소 원자를 갖는 2가 탄화수소 그룹을 말한다. C1-C6 알킬렌 기의 실시예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, 메틸메틸렌 및 디메틸메틸렌으로부터 선택된다.
C2-C6 알케닐은 적어도 2 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분 지형 탄화수소 사슬 라디칼을 나타낸다. 알케닐기의 실시예로는 에테닐, 프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-헥세닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1,2-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 1-헥사디에닐로부터 선택된다.
C2-C6 알키닐은 적어도 2 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분 지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 알키닐 기의 실시예는 에티닐, 프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 1-헥시닐로부터 선택된다.
C1-C6 알콕시는 상기 Cx-Cy 알킬의 정의에 따라 -O-Cx-Cy 알킬기를 갖는 기 또는 기의 일부를 나타낸다. C1-C6알콕시의 실시예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥소시로부터 선택된다.
C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체 된 상기 정의 된 Cx-Cy 알킬기를 지칭한다. C1-C6 할로알킬의 실시예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시를 포함한다.
C1-C6 하이드록시알킬은 은 하나 이상의 수소 원자가 수산기 (-OH)기로 치환 된 상기 정의 된 Cx-Cy 알킬기를 지칭한다. 하이드록시 C1-6 알킬기의 실시예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 디하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시이소프로필을 포함한다.
용어 "할로겐"또는 "할로"는 염소, 브로 민, 불소 또는 아이 오딘 원자를 의미한다.
의심의 여지를 피하기 위해, R1 또는 R9에 따라 정의 된 3 내지 10 원 헤테로 아릴, 아릴, 사이클로 알킬 또는 헤테로시 클릭 고리는 임의의 비 표식 구조 또는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하지 않으며, 존재한다면 치환체는 탄소 원자 또는 헤테로 원자 일 수있는 임의의 수식 고리 원자에 부착 될 수있다. 고리상의 치환은 고리 치환체의 위치에서 고리 원자의 변화를 또한 포함 할 수있다. 예를 들어, 페닐 고리상의 치환은 탄소로부터 고리로의 치환 위치에서 고리 원자의 변화를 포함 할 수 있으며, 이는 피리딘 고리에서 일어난다. 3 내지 10 원 헤테로 아릴, 아릴, 사이클로 알킬 또는 헤테로 사이 클릭 고리는 모노시 클릭 또는 바이시 클릭 일 수있다.
"Cx-Cy 사이클로 알킬"은 x-y 탄소 원자의 사이 클릭 비 방향족 탄화수소 그룹을 나타낸다. C3-C8 사이클로 알킬은 3-8 개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 실시예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
"아릴"기 / 잔기는 12 개 이하의 탄소 원자 고리 구성원을 갖는 실례에 대해, 적어도 하나의 방향족기를 포함하는 임의의 모노시 클릭 또는 비시 클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로 나프틸 및 바이페닐을 포함한다.
"헤테로 아릴"기는 모노시 클릭 또는 바이시클릭 일 수있다. 바이시클릭 고리는 융합 된 방향족 고리 일 수 있으며, 여기서 고리는 방향족이거나 또는 고리의 하나가 비 방향족 인 고리가 융합 될 수있다. R1의 경우에, 아마이드 나이트로겐에 부착 된 고리는 방향족 고리이거나, 또 다른 방향족 또는 비 방향족 고리에 융합 될 수있다. 헤테로 아릴 고리는 산소, 황 및 나이트 로겐으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로원자가 질소이면, 그것은 산화될 수 있다. 헤테로아릴의 실시예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 퓨라자닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지나닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴노리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 트리아지닐, 피리다지닐, 및 퀴녹사리닐 을 포함한다.
"헤테로 사이클릴"기는 또한 단일 고리 일 수 있거나 또는 산소, 황 및 나이트 로젠으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 포화되거나 부분적으로 비 포화 될 수있는 2 개 이상의 융합 된 고리를 포함 할 수있다. 헤테로사이클릴의 실시예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 디하이드로퓨란일 (즉, 2,3-디하이드로퓨란일, 2,5-디하이드로퓨란일), 4,5-디하이드로-1H-말레이미도, 디옥소라닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로퓨란일, 티오모르폴리닐, 디하이드로피라닐 (즉, 3,4-디하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐), 디옥사닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴누클리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라메틸렌설폭사이드, 티아졸리디닐, 하이단토이닐, 벤조피라닐, 테트라하이드로티아졸로피리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴노리닐, 테트라하이드로피라졸로피라지닐 및 테트라하이드로티아졸로아제피닐을 포함한다.
임의의 그룹에 적용되는 "선택적으로 치환된"은 상기 그룹이 원한다면 동일하거나 상이 할 수있는 하나 이상의 치환체로 치환 될 수 있음을 의미한다. R2, R3, R4, R5, R6 및 R8의 정의 내의 임의 치환체는 할로, 듀테로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 시아노, 아미노, SF5 (NO2의 공지 된 모방물)를 포함 할 수있다. "치환된" 및 "선택적으로 치환된" 기와 R1 및 R9의 고리를 포함하여 적절한 치환기의 실시예는 할로, 듀테로, C1-3 알킬, 하이드록시, C1-3 알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, C1-3 알킬아미노, C2-6 알케닐아미노, 디-C1-3 알킬아미노, C1-3 아실아미노, 디-C1-3 아실아미노, 카복시, C1-3 알콕시카보닐, 카바모일, 모노-C1-3 카바모일, 디-C1-3 카바모일 또는 탄화수소 잔기 자체가 할로에 의해 치환 된 상기의 임의의 것이다. 산소원자가 포함 된 그룹에서, 상기 산소 원자는 황으로 대체되어 티오 (SH) 및 티오 알킬 (S- 알킬)과 같은 그룹을 만들 수 있다. 따라서, 임의의 치환기는 S- 메틸과 같은기를 포함한다. 티오-알킬 기에서, 황 원자는 추가로 산화되어 술폭 시드 또는 술폰을 생성 할 수 있으며, 따라서 임의의 치환체는 S (O) - 알킬 및 S (O) 2- 알킬과 같은기를 포함한다. 따라서, 실시예에서 치환된 기는 CN, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH2NH2, CH2OH, CH2CN, CH2SCH3, CH2OCH3, OMe, OEt, OPr, Me, Et, t-Bu, -OCH2O-, CO2Me, C(O)Me, i-Pr, SCF3, SO2Me, NMe2 등을 포함한다.
아릴 기의 경우, 치환은 O-CH2-O와 같은 환원성 아세테이트를위한 아릴 고리 내의 인접한 탄소 원자로부터의 고리 형태 일 수있다.
"치료(treat)" 또는 "치료(treating)" 또는 "치료(treatment)"라는 용어는 예방 또는 증상 완화, 증상 완화, 일시적 또는 영구적 인 증상의 원인 제거, 또는 증상의 출현을 늦추거나 예방하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 사람 및 비인간 동물의 치료에 유용하다.
화합물의 투여 량은 장애의 증상의 발생을 예방하거나 환자가 앓고있는 장애의 증상을 치료하는 데 효과적인 양이다. "유효량"또는 "치료 유효량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 약리학 적 또는 치료 학적 효과를 유도하기에 충분한 양을 의미하며, 따라서 장애의 효과적인 예방 또는 치료를 초래한다. 장애의 예방은 장애의 증상의 발병을 의학적으로 유의 한 정도로 지연시킴으로써 명백해진다. 장애의 치료는 장애와 관련된 증상의 감소 또는 장애 증상의 재발의 개선에 의해 나타난다.
본 발명의 화합물의 약학 적으로 허용 가능한 염은 부가 염 (예, 포스페이트, 질산염, 황산염, 보레이트, 아세테이트, 말레 에이트, 시트 레이트, 푸마 레이트, 석시 네이트, 메탄 설포 네이트, 벤조산 알칼리, 발린, 류신, 이소 루이 신, 시스테인, 메티오닌 및 프롤린과 같은) 아미노산의 염, 무기 염기 (예 : 리튬, 포타슘 및 소듐)로부터 유도 된 염, 무기산 염 (예 : 살리 실 레이트 및 히드로 할라이드) 염기 (예 : 트리 에틸 아민, 하이드 록 사이드, 콜린, 티 아민 및 N-N'- 디 아세틸 에틸 아민)이 있다. 다른 약학 적으로 허용되는 염에는 암모늄 염, 치환 암모늄 염 및 알루미늄 염이 포함된다. 또한 약학 적으로 허용되는 염에는 화학식 (I)의 화합물의 4 차 암모늄 염이 포함된다.
염의 제조를위한 일반적 방법은 당업자에게 잘 알려져있다. 상기 염은 유리 산 또는 화합물의 유리 염기 형태와 임의적으로 용매 중 적합한 등가물의 하나 이상의 등가물과의 반응에 의한 통상적 인 수단에 의해 형성 될 수 있거나, 상기 염은 불용성이고, 이어서 상기 용매, 또는 상기 매질을 표준 기술 (예: 진공, 동결 건조 또는 여과)을 사용하여 제거한다. 염은 또한 수성 표식 이온 교환 수지를 사용하여 다른 반대 이온과 염의 형태로 화합물의 반대 이온을 교환함으로써 제조 될 수있다.
본 발명의 화합물이 상이한 거울상 이성질체 및 / 또는 부분 입체 이성질체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 광학적으로 순수한 형태 또는 다른 이성질체와의 혼합물로서 존재하는 이성질체 혼합물 또는 라 세미 체로서 제조 된 이들 화합물에 관한 것이다. 거울상 이성질체는 평면 편광을 반대 방향으로 동일한 양으로 회전시키는 능력에서만 상이하며 각각 (+) / (S) 또는 (-) / (R) 형태로 표시된다. 개개의 거울상 이성질체 또는 이성질체는 당해 기술 분야에 공지 된 방법, 예를 들어, 산물 또는 중간체 (예: 키랄 크로마토 그래피 분리, 키랄 HPLC 또는 거울상 이성질체 합성 접근법)의 광학 재용 해에 의해 제조 될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 다른 호변 이성질체 형태로서 존재하는 경우. 케토 / 에놀, 아미드 / 이미 드산으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단량체를 포함하는 약학 적으로 허용 가능한 담체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00002
상기 화학식 Ⅱ에서,
R1은 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리, 또는 R6가 R7과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및
R7은 수소 원자, 플루오린 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이거나, 또는 R6와 함께 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C-3-C4 사이클로알킬 고리이다.
일실시예에 있어서, R1은 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및
R7은 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이다.
R3 및 R4가 다른 경우, R3 기는 아미드와 관련하여 시스 또는 트랜스 일 수있다.
R4가 H일 때, 화합물은 바람직하게 시스이다. R3 = Me 및 R2 = R4 = H이면, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시된다.
Figure pct00003
동위원소
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 동위 원소 치환을 포함 할 수 있으며, 특정 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위 원소를 그 범위 내에 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그 범위 내에 1H, 2H (D), 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소와 산소에 대한 언급은 각각 그 범위 내에 포함된다: 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O. 동위원소의 실시예로는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P 및 35S를 포함한다.
유사한 방식으로, 특정 관능 그룹에 대한 언급은 그 문맥이 다른 것을 나타내지 않는 한 동위 원소 변형을 그 범위 내에 포함한다. 예를 들어, 에틸 그룹과 같은 알킬 그룹에 대한 언급은 그룹 내의 하나 또는 그 이상의 수 소화물이 중수소 또는 삼중 수소 동위 원소의 형태 인 변형을 포함한다 (5 개의 모든 수소 원자가 중수소 동위 원소 형태 (perdeutero ethyl group)에 있는 에틸 그룹 에서처럼).
동위 원소는 방사성 또는 비 방사성 일 수있다. 일실시예에 있어서, 화합물은 방사성 동위 원소를 함유하지 않는다. 이러한 화합물은 치료 용으로 바람직하다. 그러나, 다른 구체 예에서, 화합물은 하나 이상의 방사성 동위 원소를 함유 할 수있다. 그러한 방사성 동위 원소를 함유하는 화합물은 진단 학적 측면에서 유용 할 수있다.
예를 들어 방사성 동위 원소를 포함하는 특정 동위 원소 표지 된 화학식 I의 화합물은 약물 및 / 또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위 원소, 즉 3H 및 14C는 이들의 혼입 용이성 및 즉시 검출 수단을 고려하여 특히이 목적에 유용하다. 보다 무거운 동위 원소, 즉 2H 로의 치환은, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 투여 량 감소 요구에 대해, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점을 제공 할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직 할 수있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위 원소로 대체하면 수용체 점유를 조사하기위한 양전자 방출 지형 (PET) 연구에 유용 할 수 있다. 동위 원소로 표지 된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지 된 통상의 기술에 의해, 또는 첨부 된 실시 예 및 비 표지 된 시약 대신 적절한 동위 원소로 표지 된 시약을 사용하는 제제와 유사한 방법으로 제조 할 수 있다.
결정 및 비정질 형태
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있고, 일부 결정 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 다 형체로서 존재할 수있다. 화학식 (I)의 화합물의 다 형성 형태는 적외선 스펙트럼, 라만 스펙트럼, X 선 분말 회절, 시차 주사 열량계, 열 중량 분석, 상태 핵 자기 공명 및 고체를 포함 하나 이에 한정되지 않는 다수의 통상적 인 분석 기술을 사용하여 특성화 및 구별 될 수 있다.
따라서, 추가의 실시 양태에서, 본 발명은 임의의 기재된 실시 양태에 따른 화합물을 결정질 형태로 제공한다. 화합물은 50 % 내지 100 % 결정질 일 수 있고, 보다 구체적으로는 적어도 50 % 결정질, 또는 적어도 60 % 결정질, 또는 적어도 70 % 결정질, 또는 80 % 결정질 또는 90 % 또는 적어도 100 %의 결정질에 대해 적어도 95 %의 결정질, 또는 적어도 98 %의 결정체, 또는 적어도 99 %의 결정체 또는 적어도 99.5 %의 결정체 또는 적어도 99.9 %의 결정체이다. 화합물은 다르게 비정질 형태 일 수있다.
본원에 기술 된 본 발명은 그러나 이와 같이 제조 된 임의의 개시된 화합물의 모든 결정 형태, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본원에 개시된 임의의 화합물이 산 또는 염기성 중심, 예를 들어 카복시 산 또는 아미노기를 갖는 정도까지, 상기 화합물의 모든 염 형태가 본원에 포함된다. 약제 사용의 경우, 염은 적법한 약으로 간주된다.
본 발명은 화합물의 용매화물 및 이의 염에 관한 것이다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조 (예를 들어, 결정 구조)에 비 독성 제약 상 허용되는 용매 (이하, 용매화물로 지칭 됨)의 분자의 혼입에 의해 형성된 용매화물이다. 그러한 용매의 예에는 물, 알콜 (예: 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸 술폭 시드가 포함된다. 용매화물은 본 발명의 화합물을 용매 또는 용매화물을 함유하는 용매로 재결정 화함으로써 제조 될 수있다. 열 중량분석(TGE), 시차 주사 열량계 (DSC) 및 X- 선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석함으로써 결정될 수있다.
용매화물은 화학량 론적 또는 비 화학 양 론적 용매화물 일 수있다. 특정 용매화물은 수화물 일 수 있으며, 수화물의 예에는 반 수화물, 이성질화물 및 이수화 물이 포함된다.
용매화물 및 방법을 만들고 특성화하는 데 사용되는 방법에 대한 자세한 설명은 Bryn et al., solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3에서 확인할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 임의의 관련 화합물과 동일한 생물학적 기능 및 / 또는 활성을 갖거나 제공하는 유도체 및 / 또는 유도체를 포함하는 본원에서 정의 된 바와 같은 화합물의 약학 적으로 기능적 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 목적 상, 이 용어는 또한 본원에서 정의 된 바와 같은 화합물의 전구 약물을 포함한다.
관련 화합물의 "전구 약물"이란 용어는 경구 또는 비경 구 투여 후에 생체 내에서 대사되어 실험적으로 결정된 양으로, 그리고 소정 시간 내에 (예를 들어, 6 24 시간 (즉, 하루에 1-4 시간) 전환된다. 화합물의 전구 약물은 그러한 전구 약물이 포유류 대상에 투여 될 때 생체 내에서 변형 물이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 개질시킴으로써 제조 될 수있다.
개질(modifications)은 전형적으로 모 화합물을 전구 약물 치환체와 합성함으로써 달성된다. 전구 약물은 생체 내에서 분해되어 유리 하이드 록실, 아미노기, 설프 하이 드릴, 카르복시 또는 카보 닐기를 각각 재생할 수있는 임의의기에 화합물의 하이드 록실, 아미노기, 설프 하이 드릴, 카르복시 또는 카보 닐 기가 결합 된 화합물을 포함한다.
전구 약물의 예에는 하이드 록실 작용기의 에스테르 및 카바 메이트, 카복실 작용기의 에스테르 기, N- 아실 유도체 및 N- 만 니히 염기가 포함 되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전구 약물에 대한 일반 정보는 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)를 통해 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 생체 내에서 대사될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 대사 산물 또한 본 발명의 범위 내에있다. 용어 '대사 산물'은 세포 또는 유기체, 바람직하게는 포유 동물에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유도 된 모든 분자를 의미한다. 바람직하게는이 용어는 생리 학적 조건 하에서 그러한 세포 또는 유기체에 존재하는 임의의 분자와 상이한 분자와 관련이있다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
Figure pct00004
R1은 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리, 또는 R6가 R7과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및
R7은 수소 원자, 플루오린 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이거나, 또는 R6와 함께 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C-3-C4 사이클로알킬 고리이다.
일실시예에 있어서, R1은 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및
R7은 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이다.
본원에서 정의 된 화학식 I에서, R1 헤테로 아릴 고리는 아미드 나이트로 원자에 직접 부착되어 N- 아릴 결합을 형성 할 수있다. 아릴 고리는 모노시 클릭 또는 바이시 클릭 일 수 있다. 고리가 바이시 클릭 인 경우, 제 2 고리는 방향족 일 수 있거나, 부분적으로 포화 될 수 있으며, 따라서 5-10 원 헤테로 아릴 고리의 모든 원자가 아릴 계일 필요는 없으며, 적어도 하나의 5-10 원자 헤테로 아릴 고리가 존재해야한다.
일실시예에 있어서, R1은 -Q1- (R9)n의 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개) 치환 된 5 내지 10 원 (예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원) 헤테로 아릴 고리를 나타낸다. 또 다른 실시 양태에서, R1은 -Q1- (R9)n의 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)으로 치환 될 수있는 5 또는 6 원 헤테로 아릴 고리를 나타낸다. 추가의 실시 양태에서, R1은 -Q1-(R9)n의 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4)으로 치환 될 수있는 9 원 바이 사이 클릭 헤테로 아릴 고리를 나타낸다.
R1의 헤테로 아릴 고리는 단 환식 또는 비시 클릭 일 수 있고, 나이트 로겐, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어, 1,2 또는 3) 헤테로 원자를 포함 할 수있다.
일실시예에 있어서 상기 R1의 선택적으로 치환된 5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리는 티아졸릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 나프티리디닐, 이소퀴노리닐, 피라지닐, 테트라하이드로티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 트리아졸릴, 피라졸로피리디닐, 테트라하이드로피라졸로피라지닐, 테트라하이드로티아졸로아제피닐, 티아졸로피리디닐로부터 선택된다.
상기 R1의 5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리는 티아졸릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 나프티리디닐, 이소퀴노리닐, 피라지닐, 테트라하이드로티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 트리아졸릴, 및 피라졸로피리디닐로부터 선택될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, R1의 상기 5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리는 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라졸릴, 이미다조피리디닐 및 테트라하이드로티아졸로피리디닐, 피리디닐, 테트라하이드로피라졸로피라지닐, 피리미디닐, 이소퀴노리닐, 피라졸로피리디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로티아졸로아젭틴, 페닐, 티아졸로피리디닐, 및 인다졸릴로부터 선택된다.
다른 일실시예에 있어서, R1의 상기 5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리는 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라졸릴, 이미다조피리디닐 및 테트라하이드로티아졸로피리디닐로부터 선택된다.
다른 일실시예에 있어서, R1의 상기 5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리는 티아졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된다.
R1의 상기 5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리의 전형적인 실시예는 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티아디아졸-2-일, 이속사졸-5-일, 인다졸-5-일, 벤조이미다졸-5-일, 벤조n티아졸-2-일, 피라졸-5-일, 피라졸-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일 피리다진-3-일, 이미다졸-4-일, 1,8-나프티리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 피라진-2-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 이미다조-4-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일을 포함한다.
상기 R1은 추가로 더 치환될 수 있다. 상기 R1은 하나 또는 그 이상의 Q1-(R9)n이 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이되,
상기 n은 0 또는 1의 정수이고;
Q1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 공유 결합, -NR10 -, -CONR10-, -NR10CO-, 산소 원자, 옥소, 나이트로, -S(O)m-, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12 , -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 , -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14 및 SO2NR11 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -C2-C6 알케닐렌 또는 -C1-C6 알킬기이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌기이다.
n이 1일 때, R9는 선택적으로 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리이다. (n이 0일 때, Q는 존재하고 R9는 부재이다).
R9는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 나이트로, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13 , -Q2-SO2R13 , -Q2-CONR13 , Q2-CONR13 R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14 및 -Q2-NR13SO2NR14R15이고;
Q2는 공유 결합 또는 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌기이고; 및
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
또는 R9는 직접 결합되거나 연결기를 통해 부착 된 3 내지 10 원 헤테로 사이클 릴, 헤테로 아릴, 아릴 또는 사이클로 알킬 고리로 치환 될 수 있다. 연결기는 산소, 카보닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 옥시 사슬일 수 있다. 상기 연결기는 산소, -CO-, C1-C6 알킬렌기 또는 C1-C6 알킬렌옥시기이다. 일실시예에 있어서 상기 연결기는 카보닐, 또는 알킬렌 사슬이고 실시예로는 -CO- 또는 C1-C6 알킬렌기이다.
일실시예에 있어서 R2는 C1-C6 알킬이다. 일실시예에 있어서 R2는 C1-C4 알킬이다. 일실시예에 있어서 R2는 C1-C3 알킬이다. 일실시예에 있어서 R2는 C1-C2 알킬이다. 일실시예에 있어서 R2는 C1-C3 알콕시이다. 일실시예에 있어서 R2는 C1-C2 알콕시이다. 일실시예에 있어서 R2는 시아노이다. 일실시예에 있어서 R2는 메틸이다. 일실시예에 있어서 R2는 치환된 메틸이다. 일실시예에 있어서 R2는 CH2X이며, 상기 X는 OMe, F 또는 Cl이다. 일실시예에 있어서 R2는 메톡시이다. 일실시예에 있어서 R2는 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C2 알콕시, 시아노, 메틸 또는 치환된 메틸이고, 및 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각 독립적으로 수소 원자이다.
다른 일실시예에 있어서, R3는 C1-C6 알킬이다. 또 다른 일실시예에 있어서, R3는 C1-C4 알킬이다. 또 다른 일실시예에 있어서, R3는 C1-C3 알킬이다. 또 다른 일실시예에 있어서, R3는 C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸)이다. 또 다른 일실시예에 있어서, R3는 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬 또는 C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸)이고, 및 R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자이다.
또 다른 일실시예에 있어서, R3는 R4와 연결되어 스피로사이클릭기를 형성한다. 상기 스피로사이클릭기는 탄소 원자로 만들어질 수 있고, 또는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 스피로사이클릭기는 3, 4, 5 또는 6 원자를 포함, 즉, C3-C6 스피로사이클릭기일 수 있다. 상기 스피로사이클릭기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
또 다른 일실시예에 있어서, R5는 R6과 연결되어 스피로사이클릭기를 형성한다. 상기 스피로사이클릭기는 탄소 원자로 만들어질 수 있고, 또는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 스피로사이클릭기는 3, 4, 5 또는 6 원자를 포함, 즉, C3-C6 스피로사이클릭기일 수 있다. 상기 스피로사이클릭기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
또 다른 일실시예에 있어서, R2는 메틸 또는 메톡시이다. 일실시예에 있어서 R2는 메틸 또는 메톡시이고, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자이다. 또 다른 일실시예에 있어서, R2는 메틸이다. 일실시예에 있어서 R2는 메틸이고, 및 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자이다.
또 다른 일실시예에 있어서, R2가 수소가 아닌 다른 것일 때, R3는 수소이다. R3가 수소가 아닌 다른 것일 때, R2는 수소이며, R2 또는 R3 중 하나가 반드시 H이다.
다른 일실시예에 있어서, R2는 R8과 연결되어 C3-C4 사이클로알킬 고리를 형성한다. 상기 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸일 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, R7은 수소 원자, 플루오린 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 일실시예에 있어서, R7은 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. R7은 H, 메틸 또는 치환된 메틸일 수 있다. R7은 메틸일 수 있다. R7은 CF3일 수 있다. R7은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. R7은 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜 고리일 수 있다. R7은 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜 고리일 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, R7은 R8과 연결되어 스피로사이클릭기를 형성한다. 상기 스피로사이클릭기는 탄소 원자로 만들어질 수 있고, 또는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 스피로사이클릭기는 3, 4, 5 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 상기 스피로사이클릭기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, R7은 R6과 연결되어 C3-C4 사이클로알킬 고리, 즉, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다. 일실시예에 있어서, R7 및 R6은 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
R2, R6, R7 및 R8에 해당하는 상기 C3-C4 사이클로알킬 고리는 할로, 듀테로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로 또는 SF5로 치환될 수 있다.
Q1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 공유 결합, -NR10 -, -CONR10-, -NR10CO-, 산소 원자, 옥소, 나이트로, -S(O)m-, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12 , -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 , -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14 및 SO2NR11 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -C2-C6 알케닐렌 또는 -C1-C6 알킬기이다.
일실시예에 있어서, Q1은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 공유 결합, -NR10 -, -CONR10-, -NR10CO-, 산소 원자, -S(O)m-, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12 , -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 , -CONR11, -C(O)R11 및 -NR11SO2R12 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -C2-C6 알케닐렌 또는 -C1-C6 알킬기이다. 예를 들어, Q1은 할로겐 원자, 수소 원자, 공유 결합, NR10, C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌기로부터 선택될 수 있고, 이들은 하이드록시, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -COR11, -SO2R11, -NR11R12 , -NR11COR12 , -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 -C(O)N, -C(O) 및 -NR11SO2R12 로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, Q1은 수소 원자, 공유 결합, NR10 또는 a C1-C6 알킬렌, - C1-C4 알킬렌, C1-C2 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C4 알케닐렌기로부터 선택될 수 있고, 이들은 하이드록시, 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 클로린 또는 브로민), C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C2 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C2 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C2 할로알콕시, -C1-C6 하이드록시알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C2 하이드록시알킬, -COR11, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 및 -NR11SO2R12가 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, Q1은 공유 결합, NR10 (즉, 메틸아미노), - C1-C4 알킬렌 (즉, 메틸렌 또는 에틸렌) 또는 C2-C4 알케닐렌 (즉, 바이닐) 기로부터 선택될 수 있고, 이들은 하이드록시, 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 클로린), C1-C4 알킬 (즉, 프로필, 이소부틸 또는 tert 부틸), C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸), C1-C2 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시 또는 메톡시메틸), C1-C2 할로알콕시 (즉, 트리플루오로메톡시), C1-C2 하이드록시알킬 (즉, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸), -COR11 (즉, 아세틸), -SO2R11 (즉, 메틸설포닐) -NR11R12 (즉, 아미노 또는 N,N-디메틸아미노), -NR11COR12 (즉, N-아세틸), -CONR11R12 (즉, 아미도), -CO2R11 (즉, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 (즉, 디메틸아미노설포닐) 및 -NR11SO2R12로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, Q1은 할로겐 원자 (즉, 브로민, 클로린 또는 플루오린), C1-C4 알킬 (즉, 프로필 또는 tert 부틸), C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸), C1-C2 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시), -COR11 (즉, 아세틸), -SO2R11 (즉, 메틸설포닐), 시아노, CONR11R12 및 C1-C2 할로알콕시 (즉, 트리플루오로메톡시)로부터 선택될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, Q1는 할로겐 원자 (즉, 브로민 또는 클로린), C1-C4 알킬 (즉, 프로필 또는 tert 부틸), C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸), C1-C2 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시), -COR11 (즉, 아세틸) 및 -SO2R11 (즉, 메틸설포닐)로부터 선택될 수 있다.
일실시예에 있어서, Q2는 수소 원자, 공유 결합 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 (즉, C1-C3 알킬렌, C1-C4 알킬렌, C1-C2 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C4 알케닐렌)으로부터 선택될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, Q2는 수소 원자, 공유 결합, C1-C2 알킬렌 (즉, 메틸렌, 에틸렌), C2-C4 알케닐렌 (즉, 에테닐렌)으로부터 선택될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, Q2는 H, 공유 결합, 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택될 수 있다.
n이 0일 때, Q1은 수소 원자, 할로겐 원자, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR11, -SO2R11, -C(O)NR11R12, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택될 수 있고, 여기서 R11 및 R12는 상기에서 정의한 바와 같다.
선택적으로, n이 0일 때, Q1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, COR11 또는 -SO2R11로부터 선택될 수 있고, 여기서 R11은 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, n이 1일 때, Q1은 공유 결합, -CO-, C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌기로부터 선택될 수 있고, 이들은 하이드록시 및 -NR10으로 선택적으로 치환될 수 있다.
일실시예에 있어서, n은 1이다.
일실시예에 있어서, R9는 3 내지 10 원자(즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원자) 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이고, 이들은 아래의 하나 또는 그 이상의 치환체들이 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 나이트로, 헤테로사이클릴, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13 , -Q2-SO2R13 , -Q2-CONR13R14 , -Q2-CO2R13 , -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14 및 -Q2-NR13SO2R14R15.
일실시예에 있어서, R9는 3 내지 10 원자(즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원자) 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이고, 이들은 하기 하나 또는 그 이상의(즉, 하나, 둘 또는 셋) 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 클로린), C1-C6 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C2 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C2 할로알콕시, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C2 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C4 알케닐, C1-C6 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14 , -Q2-NR13SO2R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14 및 -Q2-NR13SO2R14.
다른 일실시예에 있어서, R9는 3 내지 10 원자 (즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원자) 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리이고, 이들은 하기의 치환체들로부터 선택되는 치환체가 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘, 또는 셋)이 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 클로린), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시, 메톡시메틸), C1-C4 알킬 (즉, 메틸, 에틸, 프로필, tert 부틸), 옥소, 시아노, -Q2-NR13CONR14 (즉, 아세트아미도, 아세트아미도메틸), -Q2-NR13R14 (즉, 아미노), -Q2-NR13SO2R14 (즉, 메틸설포닐아미노), -Q2-SO2R13(즉, 메틸설포닐) 또는 추가적으로 선택적으로 치환된 3 내지 10 원자 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리.
다른 일실시예에 있어서, R9는 3 내지 10 원자 (즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원자) 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이며, 일례로는 다음과 같다: 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 디하이드로인데닐, 디하이드로이소퀴노리닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이소퀴노리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 옥사졸릴 및 퀴놀리닐. 이들은 선택적으로 치환될 수 있다.
R9는 하기 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘 또는 셋)의 치환체가 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 클로린), 선택적으로 치환된 C1-C3알콕시 (즉, 메톡시, 메톡시메틸), 선택적으로 치환된 C1-C4알킬 (즉, 메틸, 에틸, 프로필, tert 부틸), 옥소, 시아노, -Q2-NR13CONR14 (즉, 아세트아미도, 아세트아미도메틸), -Q2-NR13R14 (즉, 아미노), -Q2-NR13SO2R14 (즉, 메틸설포닐아미노), -Q2-SO2R13 (즉, 메틸설포닐), -Q2-SO2NR13R14, 및 -Q2-CONR13R14.
다른 일실시예에 있어서, R9는 3 내지 10 원자 (즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원자) 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이며, 일례로는 다음과 같다: 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 디하이드로인데닐, 디하이드로이소퀴노리닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴. 이들은 선택적으로 치환될 수 있다. R9는 하기 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘 또는 셋)의 치환체가 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 클로린), C1-C2알콕시 (즉, 메톡시, 메톡시메틸), C1-C4알킬 (즉, 메틸, 에틸, 프로필, tert 부틸), 옥소, 시아노, -Q2-NR13CONR14 (즉, 아세트아미도, 아세트아미도메틸), -Q2-NR13R14 (즉, 아미노), -Q2-NR13SO2R14 (즉, 메틸설포닐아미노), -Q2-SO2R13 (즉, 메틸설포닐).
다른 일실시예에 있어서, R9는 3 내지 10 원자 (즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원자) 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이며, 일례로는 다음과 같다: 페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, 이소퀴노리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 옥사졸릴 및 퀴놀리닐. 이들은 하기 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘 또는 셋)의 치환체가 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐 원자, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 옥소, 시아노, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13SO2R14, -Q2-SO2NR13R14, 및 -Q2-CONR13R14.
다른 일실시예에 있어서, R9는 3 내지 10 원자 (즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 원자) 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이며, 일례로는 다음과 같다: 페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴. 이들은 하기 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘 또는 셋)의 치환체가 선택적으로 치환될 수 있다: 할로겐 원자, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 옥소, 시아노, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14 및 -Q2-NR13SO2R14.
다른 일실시예에 있어서, R9는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원자 모노시클릭 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이다. 다른 일실시예에 있어서, R9는 선택적으로 치환된 9 또는 10 원자 바이시클릭 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이다.
다른 일실시예에 있어서, R9는 선택적으로 치환된 6 원자 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리이다.
R9의 상기 3 내지 10 원자 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리는 전형적으로 하기 실시예를 포함한다: 피페리딘-1-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 페닐, 피리딘-2,3,4-일, 이미다졸-1-일, 이속사졸-4-일, 피리미딘-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸릴, 사이클로헥실 사이클로프로필, 인다졸-5-일, 인도졸-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피라진-6-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일, 옥사졸-5-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-4-일 및 퀴놀린-4-일.
어떤 일실시예에 있어서, R9는 하기로부터 선택된다: 치환 또는 비치환된 페닐, 모르폴리닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 인돌리닐, 피롤리디닐, 이소퀴노리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조l피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 옥사졸릴 및 퀴놀리닐.
어떤 일실시예에 있어서, R9는 하기로부터 선택된다: 치환 또는 비치환된 페닐, 모르폴리닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 인돌리닐 및 피롤리디닐.
어떤 일실시예에 있어서, R9는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
일실시예에 있어서 m은 1 또는 2이고, 바람직하게는 2이다.
다른 일실시예에 있어서, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. C1-C6 알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐, 즉 플루오린이 치환될 수 있다.
다른 일실시예에 있어서, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬 또는 C1-C2 알킬이다.
다른 일실시예에 있어서, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸)이다.
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌기이고, 이는 추가의 고리로 연결하는 연결기로서 역할을 한다.
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 일실시예에 있어서 n은 0이고, R1은 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘, 셋 또는 넷) Q1 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 이 Q1은 하기로부터 선택적으로 선택된다: 할로겐 원자 (즉, 브로민, 클로린 또는 플루오린), C1-C4 알킬 (즉, 프로필 또는 tert 부틸), C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸), C1-C2 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시), -COR11 (즉, 아세틸), -SO2R11 (즉, 메틸설포닐), 시아노, CONR11R12 및 C1-C2 할로알콕시.
다른 일실시예에 있어서, n은 0이고, R1은 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘, 셋 또는 넷) Q1 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 이 Q1은 하기로부터 선택적으로 선택된다: 할로겐 원자 (즉, 브로민 또는 클로린), C1-C4 알킬 (즉, 프로필 또는 tert 부틸), C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸), C1-C2 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시), -COR11 (즉, 아세틸) 및 -SO2R11 (즉, 메틸설포닐).
일실시예에 있어서, n은 0이고, R1은 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘, 셋 또는 넷) Q1 치환체로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원자 헤테로아릴 고리이고, 이 Q1은 하기로부터 선택적으로 선택된다: 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 클로린), C1-C4 알킬 (즉, 프로필, 이소부틸 또는 tert 부틸), C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸), C1-C2 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시 또는 메톡시메틸), C1-C2 할로알콕시 (즉, 트리플루오로메톡시), C1-C2 하이드록시알킬 (즉, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸), -COR11 (즉, 아세틸), -SO2R11 (즉, 메틸설포닐), -NR11R12 (즉, 아미노 또는 N,N-디메틸아미노), -NR11COR12 (즉, N-아세틸), -CONR11R12 (즉, 아미도), -CO2R11 (즉, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 ( 즉, 디메틸아미노설포닐) 및 -NR11SO2R12;
다른 일실시예에 있어서, n은 0이고, R1은 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘, 셋 또는 넷) Q1 치환체로 선택적으로 치환된 9 원자 헤테로아릴 고리이고, 이 Q1은 하기로부터 선택적으로 선택된다: 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 클로린), C1-C4 알킬 (즉, 프로필, 이소부틸 또는 tert 부틸), C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸), C1-C2 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시 또는 메톡시메틸), C1-C2 할로알콕시 (즉, 트리플루오로메톡시), C1-C2 하이드록시알킬 (즉, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸), -COR11 (즉, 아세틸), -SO2R11 (즉, 메틸설포닐) -NR11R12 (즉, 아미노 또는 N,N-디메틸아미노), -NR11COR12 (즉, N-아세틸),-CONR11R12 (즉, 아미도) -CO2R11 (즉, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 (즉, 디메틸아미노설포닐) 및 -NR11SO2R12;
다른 일실시예에 있어서, n은 0이고, R1은 하나 또는 그 이상(즉, 하나, 둘, 셋 또는 넷) Q1 치환체로 선택적으로 치환된 9 원자 헤테로아릴 고리이고, 이 Q1은 하기로부터 선택적으로 선택된다: 할로겐 원자 (즉, 플루오린, 브로민 또는 클로린), 시아노, C1-C4 알킬 (즉, 프로필, 이소부틸 또는 tert 부틸), C1-C2 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸), C1-C2 할로알킬 (즉, 트리플루오로메틸), C1-C2 알콕시 (즉, 메톡시 또는 메톡시메틸), C1-C2 할로알콕시 (즉, 트리플루오로메톡시), C1-C2 하이드록시알킬 (즉, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸), -COR11 (즉, 아세틸), -SO2R11 (즉, 메틸설포닐) -NR11R12 (즉, 아미노 또는 N,N-디메틸아미노), -NR11COR12 (즉, N-아세틸), -CONR11R12 (즉, 아미도) -CO2R11 (즉, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 ( 즉, 디메틸아미노설포닐) 및 -NR11SO2R12;
본 발명의 화합물은 아미드 나이트로젠에 부착 된 탄소 원자에 대하여 오르토 위치에 나이트 로젠 원자를 가질 수있다. 그러한 경우에, R1은 오르토 나이트로젠 원자를 가지며, N-C-NH-CO 부분을 포함하는 화합물을 형성하고; 화학식 (IV)으로 나타내어 진다:
Figure pct00005
Y는 추가로(further) 선택적으로 치환될 수 있는 추가의 고리가 선택적으로 치환되거나 또는 융합될 수 있는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴 고리의 나머지 원자(remaining atoms)이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리, 또는 R6가 R7과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및
R7은 수소 원자, 플루오린 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이거나, 또는 R6와 함께 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C-3-C4 사이클로알킬 고리이다.
일실시예에 있어서, Y는 추가로(further) 선택적으로 치환될 수 있는 추가의 고리가 선택적으로 치환되거나 또는 융합될 수 있는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴 고리의 나머지 원자(remaining atoms)이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및
R7은 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이다.
Y에 의해 기호된 잔기는 본원에서 정의 된 Q1- (R9)n에 따라 치환 될 수있다.
R1의 실시예는 하기를 포함한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
본 발명에 따른 실시예 화합물은 하기와 같다:
(S)-1-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(3-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-메틸티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(4-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(2-페닐티아졸-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(3-페닐이속사졸-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(3-(4-메톡시페닐)이속사졸-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-페닐이속사졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(6-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-클로로피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(4-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-([2,3'-바이피리딘]-6'-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-([3,3'-바이피리딘]-6-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-([3,4'-바이피리딘]-6-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(6-페닐피리딘-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(6-페닐피리다진-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(2-페닐피리미딘-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-사이클로헥실피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(1-벤질-1H-인다졸-5-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(1-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(7-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(4-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1,8-나프티리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-벤질티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-메틸-5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(R)-1-시아노-N-(5-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(5-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-N-(5-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-3-메틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-3-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-3-(메톡시메틸)-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1,3-디시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(5-메틸티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-N-(5-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노-4-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-4-에틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-4-에틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-5-메틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-5-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-5-메틸-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-모르폴리노티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(2-(아세트아미도메틸)피페리딘-1-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(메틸(페닐)아미노)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(인돌린-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(이소인돌린-2-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(R)-1-시아노-N-(5-모르폴리노티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(R)-1-시아노-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-5-메틸-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(2-아미노페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(3-아미노페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(E)-1-시아노-N-(5-(2-사이클로프로필바이닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
N-(5-(2-아세트아미도페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3-시아노페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-페닐벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(5-메틸이속사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(p-톨릴)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(m-톨릴)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(o-톨릴)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-N-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-1-시아노-N-(5-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-N-(5-(((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-펜에틸-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-(메틸카바모일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(3-(메틸카바모일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2-(메틸카바모일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-((2-메톡시에틸)카바모일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-1-시아노-N-(1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-((R)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(R)-1-시아노-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(3-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-N-(1-(1-벤조일피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-N-(1-(1-벤조일피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-N-(1-(1-벤질피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-1-시아노-N-(1-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-1-시아노-N-(1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-이소부티릴-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-벤조일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(2-메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-피코리노일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-니코티노일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(디메틸글리실)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
메틸 (S)-2-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트
2-메톡시에틸 (S)-2-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트
(S)-1-시아노-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(이소프로필설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-에티닐페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3-에티닐페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-1-시아노-N-(5-(N-(1-페닐에틸)설파모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S)-1-시아노-N-(5-(N-메틸-N-(1-페닐에틸)설파모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(N,N-디메틸설파모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(피리다진-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-시아노-3-플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(1H-인다졸-7-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-(메틸설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-시아노-3-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-설파모일페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(1H-인다졸-6-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-6-(2-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)티아졸-5-일)-N-메틸피코린아미드
(S)-6-(2-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)티아졸-5-일)-N-에틸피코린아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(2-옥소인돌린-7-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(1H-인다졸-4-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(3-카바모일페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3-(에틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3-(디메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(3-카바모일-4-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(4-클로로-3-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-(4-클로로-3-(프로프-2-인-1-일카바모일)페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(이소프로필설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1,7-나프티리딘-6-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(6-(3-클로로페닐)피리미딘-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(2'-아미노-[4,4'-바이피리딘]-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(2'-(메틸아미노)-[4,4'-바이피리딘]-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-3-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(4-(1H-인다졸-4-일)피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-에티닐이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(2S,3S)-1-시아노-N-(6-에티닐이소퀴놀린-3-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-3-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)이소퀴놀린-6-카복스아미드
(2S,3S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-시아노-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-메틸-5-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(4-(tert-부틸)피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-페닐피리다진-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(옥사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(이소프로필설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
3-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복스아미드
2-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아미드
(3S,4S)-1-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4R)-1-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-4-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(3S,4R)-1-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-4-(피리미딘-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
1-시아노-3-메톡시-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(2,6-디메틸페닐)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(3-(5-메틸이속사졸-4-일)페닐)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(2'-(5-메틸이속사졸-4-일)-[4,4'-바이피리딘]-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(1H-인다졸-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-사이클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-메틸-N-(4-(4-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
상기 열거 된 화합물 각각은 본 발명의 특정 및 독립적 인 측면을 나타낸다는 것을 알아야한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학 적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (V)의 산과 화합물 R1-NH2를 반응시켜 아미드를 형성하는 것이다:
Figure pct00011
R2-R8은 다른 곳에서 정의된 바와 같고, Pg는 아민 보호기이다. 보호 그룹은 BOC 일 수 있지만 이에 국한되지는 않는다. 이러한 보호 화학 그룹을 조합하거나 조정하는 것은 당업자에게는 명백하다. 아미드를 형성하기 위해 R1-NH2를 커플 링시킨 후, 보호기를 제거하여 식 (Ⅵ)에 따른 유리 아민을 제거한 다음 시아 노겐 브로마이드 (시아 노겐 브로마이드)로 처리하여 식 (Ⅰ)에 따른 cpds를 형성 할 수 있다 .
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학 적으로 허용 가능한 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (VI)의 아민을 시아 노겐 브로마이드와 반응시키는 단계를 포함한다 (시아노겐 브로마이드)와 반응하여 N-CN 화합물을 형성한다:
Figure pct00012
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 약제 학적 조성물은 임의의 약제 학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클로 제조된 본 발명의 화학식 I의 화합물 중 임의의 것을 포함한다. 약제 학적으로 허용되는 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있으며 보존제, 충전제, 붕괴 제, 습윤제, 유화제, 현탁 제, 감미제, 향미 제, 탈취제, 항균성 (세균성) 제제, 항 곰팡이 제, 윤활제 및 분산제를 함유 할 수 있다. 조성물은 예, 표제, 캡슐, 분말, 과립제, 엘릭서 제, 로젠 지제, 좌제, 시럽제 및 현탁액 및 용액을 포함하는 액체 제제의 형태 일 수 있다. 본 발명의 문맥에서 "약제 학적 조성물"이란 용어는 활성제를 포함하고 추가로 하나 이상의 제약 상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 예, 희석제, 보조제, 부형제, 비히클, 보존제, 충전제, 붕 해제, 습윤제, 현탁 화제, 감미제, 향료, 1 회당 약제, 항균성 (세균성) 제제, 항 곰팡이 제, 윤활제 및 분산제를 함유 할 수있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 치료에 사용하기위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제 학적 조성물이 제공된다. 특히, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 암의 치료, 특히 DUB 활성과 관련된 암의 치료에 사용된다. 본 발명의 화합물은 UCHL1, USP6 또는 USP30을 포함하는 모든 DUB 효소에 대해 유용 할 수있다.
본원에 기술 된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 DUB 활성과 관련된 암을 치료하기위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
UCHL1은 많은 종양 유형에서 과발현된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, UCHL1 활성과 관련된 암의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이 방법은 약제 학적 유효량의 그의 약학 적 조성물의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 조성물은 암을 치료하는데 사용될 수있다. "암" 또는 "종양"에 대한 언급은 유방, 난소, 전립선, 폐, 신장, 위장, 결장, 고환, 두경부, 췌장, 뇌, 흑색 종, 뼈 또는 기타 조직 기관 및 암의 암 림프종 및 백혈병과 같은 혈액 세포와 관련된다. 특정 암에는 유방암, 림프종, 다발성 골수종, 결장 직장암, 골육종, 췌장암 및 비소 세포 폐암이 포함된다.
화학식 (I)에 따른 화합물 또는 조성물은 UCHL1 활성과 관련된 추가 질병을 치료하는데 사용될 수있다. 예를 들어, UCHL1 활동과 관련된 질병은 신경퇴행성 장애 (예를 들어, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병), COPD, 염증, MERS 또는 SARS 를 포함하는 바이러스성의(viral) 감염, 폐결핵 또는 신진대사 장애를 포함하는 세균성의(bacterial) 감염을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제 학적 조성물은 하나 이상의 추가의 제제와 함께 수집 될 수있다. 상기 화합물은 추가의 항암 치료제, 예를 들어 화학 요법 약물 또는 다른 조절 단백질의 억제제와 함께 수집 될 수있다. 추가적인 항 종양 치료제는 PARP (폴리 ADP 리보스 중합 효소) 억제제, BRCA2 억제제 및 ATM 억제제로부터 선택된다. 다른 일실시예에 있어서, PARP 억제제는 억제 RNA (RNAi) 분자 (PARPi)이다. 다른 일실시예에 있어서, PARP 억제제는 인니파립(Iniparib, BSI 201), 올레파립(Olaparib, AZD-2281), 루카파립(Rucaparib, AG014699, PF-01367338) 및 베리파립(Veliparib, ABT-888), MK-4827, CEP-9722, E716 (GPI-221016), LT-673, MP-124, NMS-P118로부터 선택되는 하나 또는 그 이상이다. 다른 일실시예에 있어서, 상기 추가적인 항-종양제는 화학요법제(chemotherapeutic agent)이다. 화학요법제는 올레파립(olaparib), 미토마이신(mitomycin) C, 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥사리플라틴(oxaliplatin), 전리 방사선 (IR), 캄토테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 템모졸로미드(temozolomide), 탁산(taxanes), 5-플루오로피리미딘, 젬시타빈(gemcitabine), 및 독소루비신으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약제 학적 조성물은 암세포 표적화에 적합한 임의의 효과적인 방법으로 투여 될 수 있다. 예를 들어, 하기와 같이 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구투여할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다: 정제, 당수(dragees), 분말, 엘릭시르제, 시럽, 서스펜션을 포함하는 액상 제제, 스프레이, 흡입제, 정제, 마름모꼴 정제, 에멀젼, 의약용 캡슐(cachets), 과립제 및 캡슐제. 이러한 투약 형태는 약학 제제 분야에 공지 된 기술에 따라 제조된다. 스프레이 형태 또는 흡입제 형태 인 경우, 약학 적 조성물은 비강 투여 될 수있다. 이 목적을 위한 적절한 적절한 제제는 당업자에게 공지되어있다.
본 발명의 약제 학적 조성물은 주사에 의해 투여 될 수 있고, 리포좀 제제를 비롯한 주사를위한 무균 액체 제제의 형태 일 수 있다. 본 발명의 약제 학적 조성물은 또한 직장 투여 용 좌약의 형태 일 수 있다. 이들은 약학 적 조성물이 상온에서 고체이고 체온에서 액체이기 때문에 활성 화합물의 방출을 허용하도록 제형화 된다.
투여량은 환자의 필요 조건, 치료되는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 다양 할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여 량의 결정은 당업자에게 맡겨진 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여 량보다 적은 더 적은 투여 량으로 개시된다. 그 후 상황에 따라 최적의 효과에 도달 할 때까지 복용량을 조금씩 증가시킨다.
물론 화합물의 유효 용량의 크기는 치료 될 상태 및 특정 화합물 및 투여 경로의 중증도의 성질에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여 량의 선택은 과도한 부담없이 당업자의 능력 내에있다. 1 일 투여 량 범위는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg 당 약 10μg 내지 약 100mg이며, 일반적으로 투여 량 당 체중 kg 당 약 10μg 내지 30mg 일 수있다. 상기 투여 량은 1 일 1 회 내지 3 회 투여 될 수있다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로를 통해 제조 될 수있다. 본 발명의 특정 화합물에 대한 예시적인 경로를하기에 나타낸다. 본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 기술 된 일반적인 합성 방법에 따라 합성 될 수 있으며, 하기의 스킴에서보다 구체적으로 예시된다. 스킴은 예시이기 때문에, 본 발명은 표현 된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 스킴에 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 당업자의 기술 범위 내에있다. 당업자는 적절한 경우, 스킴 내의 개별적인 변환이 다른 순서로 완료 될 수 있음을 알 수있다. 다음의 스킴은 본 발명의 중간체 및 표적 화합물을 제조 할 수있는 일반적인 합성 방법을 기술한다. 추가의 대표적인 화합물 및 입체 이성질체, 라 세미 혼합물, 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체는 일반적인 스킴 및 다른 물질, 당업자에게 공지 된 화합물 및 시약에 따라 제조 된 중간체를 사용하여 합성 할 수있다. 모든 이러한 화합물, 입체 이성질체, 라 세미 체, 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
모든 화합물은 액체 크로마토 그래피 - 질량 분광법 (LCMS) 및 1H NMR에 의해 특성 분석되었다.
약어:
aq 수용성
Ar 아릴
BOC Tert-부톡시카보닐
br Broad (NMR signal)
d Doublet (NMR signal)
dba 디벤질리덴아세톤
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복시레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
ES 전자스프레이
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FA 포름산
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카보닐
h 시간
HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우르늄-헥사플루오로-포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
IPA 이소프로필 알콜
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
m Multiplet (NMR signal)
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
n-BuLi n-부틸리튬
rt 상온
s Singlet (NMR signal)
t Triplet (NMR signal)
T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포르포리네인-2,4,6-트리옥사이드TBAI 테트라부틸암모늄 아이오다이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로무수 아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
X-phos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4′',6'-트리이소프로필바이페닐
분석 방법:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
합성 스킴 :
스킴 1
Figure pct00016
시료 및 조건: a) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, 0, rt 1 h 또는 POCl3, 피리딘, DCM, 0 to rt 1 h b) 4M HCl, EtOAc에 용해됨, 0 내지 rt 4 h 또는 TFA, DCM, 0 내지 rt 1 h c) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, DCM, 0 내지 rt 16 h
스킴 2
Figure pct00017
시료 및 조건: a) Ac2O, TEA, THF, 0℃, rt 2 h b) ArBr, K3PO4, Pd(OAc)2, 트리사이클로헥실포스핀, DMF, rt, 140 마이크로파 1.5 h c) 1,4-디옥산, conc HCl, 100 4 h d) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, 0, rt 1 h e) 4M HCl in EtOAc, 0, rt 4 h 또는 TFA, DCM, 0, rt 1 h f) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, DCM, 0, rt 16 h
스킴 3
Figure pct00018
시료 및 조건: a) Cs2CO3, MeCN, rt 2 h b) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, 0 1 h, then at rt 1 h b) 4M HCl in EtOAc, 0, rt 4 h 또는 TFA, DCM, 0, rt 1 h c) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, DCM, 0, rt 16 h
스킴 4
Figure pct00019
시료 및 조건: a) T3P (50% in EtOAc), TEA, THF, rt 24 h b) R9B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, Na2CO3, Pd(PPh3)4, 1,4-디옥산, 물, 110, 24 h 또는 포타슘 트리플루오로보레이트 염, K3PO4, Pd(dppf)Cl2.DCM, 톨루엔, 물, 100, 봉인된 튜브, 18 h c) 4M HCl in 1,4-디옥산, 0, rt 24 h 또는 TFA, DCM, 0, rt 1 h d) 시아노겐 브로마이드, TEA, DCM, 0, rt 30 분
스킴 5
Figure pct00020
시료 및 조건: a) R9B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, Na2CO3, Pd(PPh3)4, 에탄올, 톨루엔, 물, 마이크로파 조사, 100, 3 h b) HBTU, DIPEA, DCM, rt, 2.5 h 또는 POCl3, 피리딘, DCM, 0 to rt 2 h c) TFA, DCM, 0, rt 1 h d) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, 0 10 min
스킴 6
Figure pct00021
시료 및 조건: a) HOAt, DIPEA, EDC.HCl, DMF, rt 3 h b) NaBH(OAc)3, DCE, rt 3 h c) TFA, 0, rt 40 분 d) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, 0, rt 2 h
스킴 7
Figure pct00022
시료 및 조건: a) (BOC)2O, DMAP, THF, 0, rt 1 h b) NaBH(OAc)3, MeOH, rt, 80 2 h c) TFA, DCM, rt 1 h d) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, rt 1 h e) TFA, DCM, rt 1 h f) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, 0, rt 1 h
스킴 8
Figure pct00023
시료 및 조건: a) 연기 HNO3, 아세트산, 무수 아세트산, 0, rt 2h b) R9NH2, MeOH : 물 (1:1), rt 2 h c) ArX 또는 R9Br, KOH, DMSO, rt 3 h d) ArX, KI, K2CO3, DMF, 100 18 h e) R9B(OH)2, CuCl2, NaOH, MeOH, O2, 80 18 h f) Fe (또는 Zn) 분말, NH4Cl, MeOH : 물 (1:1), 60-80 2 h g) 10% Pd/C, H2, MeOH, rt 2 h h) T3P (50% in EtOAc), TEA, THF, 0, rt 2 h i) 4M HCl in 1,4-디옥산, DCM, 0 1h j) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, DMF, 0, rt 30 min
스킴 9
Figure pct00024
시료 및 조건: a) 연기 HNO3, 아세트산, 무수 아세트산, 0, rt 2 h b) 3-아미노-1-BOC-피롤리딘 또는 3-아미노-1-BOC-피페리딘, MeOH, 물, rt 16 h c) TFA, DCM, rt 10 분 d) 벤질 브로마이드, K2CO3, THF, 80 16 h e) Fe, NH4Cl, THF : 물 (1:1), 80 0.5 h f) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, 0, rt 1 h g) 4M HCl in EtOAc, 0, rt 4 h h) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, DCM, 0, rt 16 h i) 벤조산, T3P (50% in EtOAc), TEA, THF, 0, rt 16 h j) 10% Pd/C, H2, MeOH, rt 30 분 k) 37% aq 포름알데히드, NaCNBH3, MeOH, AcOH, rt 16 h
스킴 10
Figure pct00025
시료 및 조건: a) RCOCl, TEA, DCM, 0, rt 1 h b) RCO2H, T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, 0, rt c) 설포닐 클로라이드, TEA, DCM, 0, rt 1 h d) 37% aq 포름알데히드, 아세트산, NaCNBH3, MeOH, 0 0.5 h, then at rt 3 h e) 벤즈알데히드, 아세트산, NaCNBH3, MeOH, 0 0.5 h, then at rt 3 h f) TFA, DCM, rt 3 h g) 시아노겐 브로마이드, TEA, DCM, 0 30 min
스킴 11
Figure pct00026
시료 및 조건: a) 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, DCM, rt 16 h b) 브로민, DCM, 0, rt 2 h c) 티오우레아, 에탄올, 90 6 h d) T3P (50% in EtOAc), TEA, THF, 0, rt 1 h e) 트리메틸실릴아세틸렌, CuI, Pd(PPh3)2Cl2 , DIPEA, 110, 16 h f) 5M 수용성 KOH, MeOH, 0, rt 30 분 g) TFA, DCM, 0, rt 2 h h) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, DMF, 0, rt 1 h
스킴 12
Figure pct00027
시료 및 조건: a) 클로로설포닉산, 150, 2 h b) 1-페닐에탄-1-아민, TEA, THF, 0 to rt, 30 분 c) DCM, (COCl)2, DMF, 피리딘, 0 to rt, 1 h d) TEA, DMF, 0 to rt, 16 h e) DCM, TFA, rt, 15 분 f) 시아노겐 브로마이드, TEA, THF, 0, rt 30 min
스킴 13
Figure pct00028
시료 및 조건: a) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, 0, 1 h b) Zn(CN)2, Pd(dba)2, 1,1'비스(디페닐포스피노)페로센, TEA, DMF, 100 24 h c) 하이드록실아민 하이드로클로라이드, TEA, IPA, 70 3 h d) N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈, 70 1 h e) DCM, TFA, rt 1 h f) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, 0 30 분, then at rt 1 h
스킴 14
Figure pct00029
시료 및 조건: a) n-BuLi, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌, THF, -78 to 0, 30 분 b) 아릴 할라이드, PdCl2(dppf), Na2CO3, 톨루엔 : 물 (5:1), rt then 100, 1 h c) 아릴보로닉산 / 보로네이트, PdCl2(dppf), Cs2CO3, 1,4-디옥산 : 물 (9:1), rt then 80, 2 h d) TFA, 80, 8 h e) HATU, DIPEA, THF, rt, 2 h f) TFA, DCM, 0 then rt, 4 h g) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF : DMF (1:1), 0 then rt, 30 min
스킴 15
Figure pct00030
시료 및 조건: a) 아릴 할라이드, PdCl2(dppf), Na2CO3, 톨루엔 : 물 (5:1), rt then 100, 1 h b) R1R2NH, 트리아자바이사이클로데센, THF, 0 to rt, 4h c) TFA, 80, 8 h d) (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산, HATU, DIPEA, THF, rt, 2 h e) TFA, DCM, 0 to rt, 4 h f) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF : DMF (1:1), 0 then rt, 30 min
스킴 16
Figure pct00031
시료 및 조건: a) SOCl2, MeOH, DMF, 70, 4 h b) 1,2-디브로모에탄, K2CO3, 아세톤, 60, 4 h c) LiBH4 (3M in THF), THF, 0 then rt, 2 h d) PBr3, 클로로포름, 0 then rt, 2 h e) 수용성 암모니아, THF, rt, 72 h f) 이소프로필 설포닐 클로라이드, TEA, DCM, rt, 4 h g) H2, Pd/C (10% Dry), MeOH, rt, 3 h h) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, rt 1 h i) TFA, DCM, rt, 30 분 j) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, rt, 30 min
스킴 17
Figure pct00032
시료 및 조건: a) ROH, NaH, THF, 1,4-디옥산, rt to 70, 16 h b) 4-나이트로-1H-이미다졸, K2CO3, KI, DMF, 130, 16 h c) H2, 10% Pd/C (50% 수분), THF, rt, 2 h d) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, rt, 1 h e) TFA, DCM, rt, 30 분 f) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, rt, 30 min
스킴 18
Figure pct00033
시료 및 조건: a) POCl3, 피리딘, 0 to rt, 1 h b) 비스피나코레토 디보란, Pd2(dba)3, X-Phos, CH3CO2K, 1,4-디옥산, 110, 2 h c) Ar-Hal, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DMF, 80, 2 h d) DCM, TFA, rt, 1 h e) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, rt 1 h
스킴 19
Figure pct00034
시료 및 조건: a) (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산, POCl3, 피리딘, DCM, 0, 30 분 b) 트리메틸실릴아세틸렌, CuI, PdCl2(PPh3)2, 디이소프로필아민, 120 30 분 c) K2CO3, MeOH, 0 to rt, 1 h d) TFA, DCM, 0 to rt, 1 h e) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, 0 to rt, 1 h
스킴 20
Figure pct00035
시료 및 조건: a) TFA, DCM, 0 to rt, 3 h b) (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산, POCl3, 피리딘, DCM, 0, 30 분 c) LiOH, MeOH, 물, 60, 3 h d) NH4HCO3, HATU, DIPEA, THF, rt, 42 h e) TFA, DCM, 0 to rt, 2 h f) 시아노겐 브로마이드, K2CO3, THF, 0 to rt, 30 min
중간체 1 ((2S,3S)-1-[(tert-부톡시)카보닐]-2-메틸피롤리딘-3-카복실릭산)
Figure pct00036
시료 및 조건: a) K2CO3, 아세톤, 1,2-디브로모에탄, 70 24 h b) (S)-1-페닐에탄-1-아민, 톨루엔, 110 22 h c) NaBH(OAc)3, 아세트산, MeCN, 0 3 h d) 10% Pd/C, H2 425psi, MeOH, 오토클레이브, rt 16 h e) BOC 무수물, DMAP, THF, 0, rt 16 h f) LiOH, 물 : MeOH (1:1), 0 to 20 6 h
단계 a. 상온에서, 아세톤 (2000 ml)에 용해된 메틸 아세토아세테이트 (1.72 mol) 및 1,2-디브로모에탄 (1.90 mol) 용액에 K2CO3 (2.59 mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트 케?揚? 아세톤 (2 x 100 ml)으로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 하에 농축하고, 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 4% EtOAc)로 정제하여 메틸 1-아세틸사이클로프로판-1-카복시레이트 (0.70 mol)를 얻었다. MS: ES+ 143.14.
단계 b. A 톨루엔 (1000 ml)에 용해된 메틸 1-아세틸사이클로프로판-1-카복시레이트 (0.70 mol) 및 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (0.84 mol) 용액을 딘 스탁 유리 어셈블리에 담았다. 상기 반응 혼합물을 가열하여(130-140) 공비 증류에 의해 물을 제거하였다. 상기 과정을 22시간 동안 진행하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 2% EtOAc)를 통해 정제하여 메틸 (S)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복시레이트 (0.37 mol)를 얻었다. MS: ES+ 246.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.39 (m, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 3 H), 4.95 (q, J=7.01 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 2.55 - 2.57 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.48 (d, J=7.01 Hz, 3 H).
단계 c. 0℃에서 MeCN (1000 ml)에 용해된 (S)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복시레이트 (375 mmol) 용액에 아세트산 (300 ml)을 첨가하였다. 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (751 mmol)를 동등한 부분에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 증류하여 대다수의 MeCN을 제거하였다. 상기 결과 혼합물을 얼음물 (500 ml)에 쏟아내고, 고체 Na2CO3로 중화하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 200 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 2 내지 10% EtOAc)로 정제하여 (210 mmol) 표제 화합물을 부분 입체 이성질체의 혼합물로 얻었다. 상기 부분 입체 이성질체 혼합물을 -70℃에서 헥산 (350 ml)으로부터 추가로 결정화하여 메틸 (2S,3S)-2-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카복시레이트 (137 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 248.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.36 (m, 4 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.55 - 3.58 (m, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 1 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 1 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.76 - 1.84 (m, 1 H), 1.25 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.71 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
단계 d. 질소 분위기하 상온에서, MeOH (700 ml)에 용해된 메틸 (2S,3S)-2-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-카복시레이트 (137 mmol) 용액을 오토클레이브 용기에 담았다.
질소 분위기하 상온에서 상기 반응 혼합물에 10% Pd/C (0.3% w/w)를 첨가하였다. 상온 425 psi H2 압력에서 16시간 동안 상기 결과 반응 혼합물을 오토클레이브 내에서 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 조심스럽게 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 여과하였고, 감압 하에 농축하여 메틸 (2S,3S)-2-메틸피롤리딘-3-카복시레이트 (정량적)를 얻었다. 상기 물질을 즉시 다음 단계를 위해 사용하였다. MS: ES+ 144.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.59 (s, 3 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 2.82 - 2.88 (m, 1 H), 2.61 - 2.66 (m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H), 0.94 (d, J=6.714 Hz, 3 H).
단계 e. 0 에서, THF (200 ml)에 용해된 메틸 (2S,3S)-2-메틸피롤리딘-3-카복시레이트 (139 mmol) 교반 용액에 DMAP (8.1 mmol) 및 BOC 무수물 (751 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, DCM (2 x 200 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 10% EtOAc)를 통해 정제하여 1-(tert-부틸) 3-메틸 (2S,3S)-2-메틸피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (111 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 188 (M-56) 144 (M-100); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 - 4.03 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.30 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 0.95 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
단계 f. MeOH : 물 (1:1, 400 ml)의 혼합물에 용해된 1-(tert-부틸) 3-메틸 (2S,3S)-2-메틸피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (111 mmol) 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 0 에서, 상기 반응 혼합물에 고체 LiOH (166 mmol)를 부분 첨가하였다. 20℃에서 6시간 동안 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수용성 층을 0로 냉각하고, 1N HCl을 천천히 첨가하여 중화하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 200 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 표제 화합물 (87.33 mmol)을 얻었다. MS: ES- 228; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br s, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 3.30 - 3.35 (m, 1H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.00 (d, J=5.79 Hz, 3 H).
중간체 2 (1-[(tert-부톡시)카보닐]-(±)-트랜스-4-메틸피롤리딘-3-카복실릭산)
Figure pct00037
시료 및 조건: a) TFA, 톨루엔, 50, 16 h b) 탄소 상에서 20% Pd(OH)2, 폴리메틸 하이드로실록산, BOC 무수물, 에탄올, 0, rt 1.5 h c) 수용성 NaOH, 물:THF (1:1), 0, rt 16 h
단계 a. 상온에서 톨루엔 (40 ml)에 용해된 에틸 크로토네이트 (17.5 mmol) 및 N-벤질-O-에틸-N-((트리메틸실릴)메틸) 하이드록실 아민 (19.2 mmol) 용액을 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, TFA (17.5 mmol)를 상온에서 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 16 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, 고체 NaHCO3로 염기성화 하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (2 x 180 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 0-9% EtOAc)로 정제하여 에틸-(±)-트랜스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카복시레이트 (9.0 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 248.33; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 - 7.36 (m, 5 H), 4.13 (q, J= 8.0, 5.2 Hz, 2 H), 3.67 (d, J=13 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=13 Hz, 1 H), 2.77 - 2.91 (m, 3 H), 2.47 - 2.59 (m, 2 H), 2.21 - 2.26 (m, 1 H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.16 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
단계 b. 에탄올 (30 ml)에 용해된 에틸-(±)-트랜스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카복시레이트 (10 mmol) 용액에, 폴리메틸 하이드로실록산 (1.0 w/w), 탄소 상의 20% Pd(OH)2 (0.5 w/w) 및 BOC 무수물 (20 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 0-10% EtOAc)를 통해 정제하여 1-tert-부틸 3-에틸 (±)-4-메틸피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (8.5 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 202.2 (M-56)
단계 c. THF (15 ml)에 용해된 1-tert-부틸 3-에틸 (±)-4-메틸피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (8.5 mmol) 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 0 에서, 물 (15 ml)에 용해된 NaOH (34.0 mmol) 용액을 액적으로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 쏟아붓고, 희석 HCl을 사용하여 pH 4.0으로 산화하였다. 얻어지는 혼합물을 EtOAc (2 x 150 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-[(tert-부톡시)카보닐]-(±)-트랜스-4-메틸피롤리딘-3-카복실릭산 (7.1 mmol)을 얻었다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: ES- 228.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br s, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.04 (d, J=4.8 Hz, 3 H).
중간체 3 5-( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)티아졸-2- 아민
Figure pct00038
시료 및 조건: a) p-톨루엔설포닉산 모노하이드레이트, 피롤리딘, 사이클로헥산 80, 3h, S-분말, 시안아미드, MeOH, 0, rt 16 h.
단계 a. 사이클로헥산 (20 ml)에 용해된 2-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일) 아세트알데히드 (4.7 mmol), 피롤리딘 (5.6 mmol) 및 p-톨루엔설포닉산 모노하이드레이트 (0.5 mmol) 교반 용액을 오븐 건조된 분자체에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80oC에서 3 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어진 잔여물을 MeOH (3 ml)에 재-용해하고, 0oC로 냉각하였다. 이 용액에 황 분말 (4.7 mmol) 및 MeOH (0.5 ml)에 용해된 시안아미드 (4.7 mmol) 용액을 0oC에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (50 ml)에 쏟아 붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2-3% MeOH)로 정제하여 5-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)티아졸-2-아민 (1.6 mmol)을 얻었다.. MS: ES+ 185.14
중간체 4 1- 메틸 -5-페닐-1H- 피라졸 -3- 아민
Figure pct00039
시료 및 조건: a) 브로민, MeOH, 0, rt 16 h b) 메틸하이드라진, MeOH, 75, 16 h
단계 a. 0℃에서, MeOH (10 ml)에 용해된 신나모나이트릴 (7.7 mmol) 용액을 5분 동안 교반하였다. 브로민 (15.5 mmol)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, 고체 NaHCO3로 염기성화하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 0-4% EtOAc)를 통해 정제하여 2,3-디브로모-3-페닐프로판나이트릴 (1.66 mmol). 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 b. 상온에서, MeOH (10 ml)에 용해된 2,3-디브로모-3-페닐프로판나이트릴 (1.6 mmol) 용액에 메틸하이드라진 (1.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 75에서 16 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2-3% MeOH)를 통해 정제하여 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-아민 (정량적)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 174.24
중간체 5 5-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)피리딘-2- 아민
Figure pct00040
시료 및 조건: a) 4-메톡시 피페리딘 HCl, K2CO3, TBAI, DMSO, 80 15 h b) 10% Pd/C, H2, MeOH, rt 1 h
단계 a. 상온에서, DMSO (10 ml)에 용해된 5-브로모-2-나이트로-피리딘 (2.0 mmol) 및 4-메톡시피페리딘 HCl (4.0 mmol) 용액을 5분 동안 교반하였다. 상온에서, 상기 반응 혼합물에 K2CO3 (4.0 mmol) 및 TBAI (0.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 15 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 150 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 15% EtOAc)를 통해 정제하여 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-나이트로피리딘 (1.6 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 238.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=9.16, 3.05 Hz, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 2 H), 3.46 - 3.48 (m, 1 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 1.48 - 1.53 (m, 2 H).
단계 b. 상온에서, MeOH (20 ml)에 용해된 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-나이트로피리딘 (1.6 mmol) 용액에 10% Pd/C (0.25% w/w)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 H2 가스로 퍼지(purged)하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하고, 감압 하에 농축하여 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-아민 (1.55 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 208.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 5.40 (br s, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 4 H), 3.15 - 3.22 (m, 2 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 1.88 - 1.97 (m, 2 H), 1.46 - 1.58 (m, 2 H).
중간체 6 5- 사이클로헥실피리딘 -2- 아민
Figure pct00041
시료 및 조건: a) ZnCl2 (0.7M in THF), 사이클로헥실마그네슘 브로마이드 (1M in THF), 2-아미노-5-브로모피리딘, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 1,4-디옥산, 0, 이후 상온에서 20 h 동안 환류.
단계 a. 0℃에서 1,4-디옥산 (5 ml)에 용해된 2-아미노-5-브로모피리딘 (2.8 mmol) 용액에, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 그 동안에, 0℃에서 사이클로헥실마그네슘 브로마이드 (1M in THF) (11.5 mmol)를 ZnCl2 (0.7M in THF) (5.8 mmol)에 첨가하여 신선한 그리그날드 용액을 준비하였다. 0 에서 상기 그리그날드 용액에 1,4-디옥산 (10 ml)을 액적 첨가하여 희석하였다. 상기 신선하게 준비된 그리그날드 용액을 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하되 온도를 0로 유지하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 20 h 동안 환류하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액 (25 ml)에 쏟아부은 후, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 40-50% EtOAc)를 통해 정제하여 5-사이클로헥실피리딘-2-아민 (2.3 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 177.19.
중간체 7 및 8 6- (1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조[d] 티아졸-2- 아민 및 6- (2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조[d] 티아졸-2-아민
Figure pct00042
시료 및 조건: a) 1,2,3-트리아졸, Cs2CO3 , DMF, 70 3 h b) Fe, 아세트산, 물, 에탄올, 80 1 h c) 암모늄 티오시아네이트, 브로민, 아세트산, 0, rt 3 h
단계 a. 상온에서, DMF (20 ml)에 용해된 1,2,3-트리아졸 (14.17 mmol) 및 Cs2CO3 (35.5 mmol) 용액을 30분 동안 교반하였다. 1-플루오로-4-나이트로벤젠 (14.17 mmol)을 상온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 차가운 브라인 용액(50 ml)에 쏟아부었다. 감압 하에 상기 얻어지는 흰색의 침전물을 필터를 통해 수집하고, 차가운 물 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 상기 얻어진 고체는 위치-이성질체의 혼합물이며, 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 0-9% EtOAc)를 통해 추가로 정제하여 1-(4-나이트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (4.3 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 191.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 8.45 - 8.49 (m, 2 H), 8.24 - 8.30 (m, 2 H), 8.09 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 및 2-(4-나이트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (5.8 mmol) MS: ES+ 191.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 - 8.46 (m, 2 H), 8.27 - 8.30 (m, 4 H).
단계 b. 상온에서, 에탄올 (8 ml) 및 물 (4 ml)에 용해된 1-(4-나이트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (5.78 mmol) 용액에, Fe 분말 (34.73 mmol) 및 아세트산 (34.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, DCM (20 ml) 및 물 (10 ml) 혼합물에 쏟아부었다. 상기 얻어진 에멀젼을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 여과하였다. 유기층을 얻어지는 여과액으로부터 분리하고, 상기 수용성 층은 DCM (10 ml)으로 백(back) 추출 하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린 (5.6 mmol)을 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 161.10
2-(4-나이트로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸은, 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린의 제조방법과 유사한 방법을 통해 얻었다. MS: ES+ 161.10
단계 c. 상온에서, 아세트산 (5 ml)에 용해된 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린 (3.43 mmol) 용액에, 암모늄 티오시아네이트 (8.59 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10로 냉각하였다. 10℃에서, 아세트산 (2 ml)에 용해된 브로민 (3.43 mmol)을 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하였다. 두꺼운 덩어리가 브로민의 첨가하는 중에 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 차가운 물 (30 ml)에 쏟아붓고, 암모늄 하이드록사이드로 중화하였다. 얻어지는 노란색의 침전물을 감압 하에 필터하여 수집하고, 차가운 물 (2 x 10 ml)로 세척한 후, MeOH (2 x 5 ml) 및 건조하여 6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조[d]티아졸-2-아민 (2.85 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 218.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.71 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린은 6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민을 얻기 위하여 유사한 방법으로 얻었다. MS: ES+ 218.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 2 H), 7.88 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.69 (br s, 2 H), 7.45 (d, J=8.85 Hz, 1 H).
중간체 9 4-(2- 아미노티아졸 -5-일)-N- 메틸벤즈아미드
Figure pct00043
시료 및 조건: a) 메틸 4-브로모벤조에이트, KOAc, Pd(PPh3)4, DMA, 130, 16 h b) 트리메틸알루미늄 (2 M in 톨루엔), 메틸아민, DIPEA, 톨루엔, 0 15 분, then at 100 16 h c) TFA, DCM, rt, 48 h.
단계 a. DMA (50 ml)에 용해된 N-(2,4-디메톡시벤질)티아졸-2-아민 (7.9 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트 (11.9 mmol) 및 KOAc (23.97 mmol) 용액을 유리 튜브 내에 준비하였다. 상기 반응 혼합물에 질소 가스 스트림을 상온에서 30분 동안 퍼지하였다. 상기 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.79 mol)를 첨가하고, 유리 튜브를 타이트하게 봉인하였다. 상기 봉인된 튜브를 140 (외부 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 25% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-(2-((2,4-디메톡시벤질)-아미노)티아졸-5-일)벤조에이트 (3.9 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 385.68
단계 b. 0℃에서 톨루엔 (15 ml)에 용해된 메틸 4-(2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티아졸-5-일)벤조에이트 (1.8 mmol) 및 DIPEA (0.9 mmol) 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔에 용해된 2 M) (9.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 메틸아민 (2.18 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어지는 잔여물을 포화 NaHCO3 용액 (30 ml)에 쏟아부었다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 4-(2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티아졸-5-일)-N-메틸벤즈아미드 (0.86 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 384.38
단계 c. 0℃에서, DCM (5 ml)에 용해된 4-(2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)티아졸-5-일)-N-메틸벤즈아미드 (0.80 mmol) 용액에 TFA (3 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 48 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (10 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 4-(2-아미노티아졸-5-일)-N-메틸벤즈아미드 TFA 염 (0.63 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: ES+ 234.35
중간체 10 5-(2- 클로로페닐 )티아졸-2- 아민
Figure pct00044
단계 a에서, 1-브로모-2-클로로벤젠 (CAS 번호 694-80-4)을 사용하여 중간체 9에서 사용한 방법과 유사하게 수행하여 표제 화합물을 합성하였다. MS: ES+ 211.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=6.0 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (dd, J=6.0 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.21 (br s, 2 H).
중간체 11 1-( tert - 부톡시카보닐 )-3-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -3- 카복실릭산
Figure pct00045
시료 및 조건: a) 브로모메틸 메틸 에테르, 신선하게 준비된 LDA, THF, -78 45 분, rt 16 h b) LiOH, THF, 물, rt 16 h.
단계 a. THF (5ml)에 용해된 1-(tert-부틸) 3-에틸 피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (2.0 mmol) 용액을 -78oC로 냉각하였다. -78oC에서 상기 반응 혼합물에 신선하게 준비된 LDA (2.2 mmol)을 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78oC에서 45분 동안 교반하였다. -78oC에서 브로모메틸 메틸 에테르 (2.2 mmol)를 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (10 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(메톡시메틸)피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (정량적)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 288.70
단계 b. 상온에서, THF : 물 (3:1, 10 ml)에 용해된 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-(메톡시메틸)피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (2.1 mmol) 용액에 LiOH (8.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, 구연산의 포화 수용성 용액을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 상기 결과 혼합물을 DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-(tert-부톡시카보닐)-3-(메톡시메틸)-피롤리딘-3-카복실릭산 (0.96 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES- 257.40
중간체 12 1-( tert - 부톡시카보닐 )-3- 시아노피롤리딘 -3- 카복실릭산
Figure pct00046
시료 및 조건: a) 에틸 클로로포름 산염, LiHMDS, THF, -78 30 분, rt, 2h b) LiOH, THF, 물, rt 16 h
단계 a. THF (5ml)에 용해된 tert-부틸 3-시아노피롤리딘-1-카복시레이트 (2.8 mmol) 용액을 -78oC로 냉각하였다. -78oC에서 LiHMDS (헥산에 용해된 1M) (7.0 mmol)를 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78oC에서 30분 동안 교반하였다. -78oC에서 에틸 클로로포름 산염 (8.4 mmol)을 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 -78oC로 재-냉각하고, 포화 NH4Cl 용액 (10 ml)으로 퀀치(quenched)하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-시아노피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (정량적)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 269.60
단계 b. 상온에서, THF : 물 (3:1, 13 ml)에 용해된 1-(tert-부틸) 3-에틸 3-시아노피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (1.8 mmol) 용액에 LiOH (5.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, 구연산의 포화 수용성 용액을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-(tert-부톡시카보닐)-3-시아노피롤리딘-3-카복실릭산 (0.8 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES- 239.50
중간체 13 tert -부틸 (4- 메틸 -5-( 모르폴리노메틸 )티아졸-2-일) 카바메이트
Figure pct00047
시료 및 조건: a) (BOC)2O, DMAP, THF, rt 18 h b) 2.0 M LiAlH4 in THF, THF, 0, rt 2 h c) 데스-마틴 페리오디난, DCM, rt, 24 h d) 모르폴린, DCE, 35 3 h, NaBH(OAc)3, 60 5 h e) TFA, DCM, rt 3 h
단계 a. 상온에서, THF (15 ml)에 용해된 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카복시레이트 (10.75 mmol) 용액에, (BOC)2O (12.90 mmol), DMAP (1.07 mmol) 및 TEA (16.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 18 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 EtOAc (180 ml)로 희석하고, 1M HCl (100 ml) 및 브라인 (100 ml)으로 세척하였다. 상기 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 에틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸티아졸-5-카복시레이트 (8.39 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 b. 0℃에서, THF (15 ml)에 용해된 에틸 2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)-4-메틸티아졸-5-카복시레이트 (8.39 mmol) 용액에 LiAlH4 (THF에 용해된 2.0M) (10.06 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아부었다. 상기 얻어진 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 여과하고, EtOAc (50 ml)로 세척하였다. 상기 유기층을 여과액으로부터 분리하고, 상기 수용성층은 EtOAc (3 x 150 ml)로 추가로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (5-(하이드록시메틸)-4-메틸티아졸-2-일)카바메이트 (7.17 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 245.33
단계 c. 상온에서, DCM (80 ml)에 용해된 tert-부틸 (5-(하이드록시메틸)-4-메틸티아졸-2-일) 카바메이트 (7.17 mmol) 용액에, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (7.05mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 24 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아부었다. 상기 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3 수용성 용액을 첨가하여 중화하였다. 상기 결과 혼합물을 DCM (2 x 100 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (5-포밀-4-메틸티아졸-2-일) 카바메이트 (4.00 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 243.48
단계 d. DCE (5 ml)에 용해된 tert-부틸 (5-포밀-4-메틸티아졸-2-일) 카바메이트 (4.00 mmol) 용액에, 모르폴린 (8.01 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 35에서 3 h 동안 가열하였다. NaBH(OAc)3 (12.02 mmol)를 상기 반응 혼합물에 35에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 5 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 얼음물 (100 ml)에 쏟아 부은 후, DCM (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에 용해된 5% MeOH)를 통해 정제하여 tert-부틸 (4-메틸-5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)카바메이트 (2.55 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 314.43
단계 e. 0℃에서, DCM (10 ml)에 용해된 tert-부틸 (4-메틸-5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)카바메이트 (2.55 mmol) 용액에 TFA (25.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (2 x 5 ml)로 습제하여 4-메틸-5-(모르폴리노메틸) 티아졸-2-아민 TFA 염 (1.69 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 214.15
중간체 14 tert -부틸 (S)-3-((4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트
Figure pct00048
시료 및 조건: a) AcOH에 용해된 30% HBr, 4.8M 브로민 in AcOH, AcOH, rt 1 h b) 티오우레아, 에탄올, 80 16 h c) FMoc-Cl, K2CO3, 1,4-디옥산, 물, 0, rt 3 h d) T3P (50% in EtOAc), DIPEA, THF, rt 3 h e) 피페리딘, MeOH, rt 2 h
단계 a. 상온에서, 아세트산 (30 ml)에 용해된 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (37.31 mmol) 용액에, 아세트산 (0.47 ml)에 용해된 30% HBr 및 아세트산 (3.0 ml)에 용해된 4.8 M 브로민을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔여물을 얻었고, 상기 잔여물을 아세톤 (100 ml)에 현탁하여 1 h 동안 환류하였다. 상기 결과 고체 침전물을 감압 하에 필터하여 수집하였고, 아세톤 (30 ml)으로 세척한 후 건조하여 3-브로모피페리딘-4-온 하이드로브로마이드 (31.28 mmol)를 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 178.0, 180.0
단계 b. 에탄올 (100 ml)에 용해된 3-브로모피페리딘-4-온 하이드로브로마이드 (31.39 mmol) 용액에, 티오우레아 (32.0 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에서 침전물이 관찰되었다. 상기 얻어지는 침전물을 감압 하에 필터하여 수집하고, 에탄올 (50 ml)로 세척한 후, 건조하여 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 하이드로브로마이드 (정량적)를 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 156.19
단계 c. 0℃에서, 1,4-디옥산 (47 ml)에 용해된 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 하이드로브로마이드 (31.77 mmol) 용액에, 물 (75 ml), K2CO3 (63.5 mmol) 및 Fmoc-Cl (47.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 조절하고, 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (500 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2% MeOH)로 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸-2-아미노-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트 (11.93 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 378.54; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.90 (m, 2 H), 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H), 6.83 (br s, 2 H), 4.31 - 4.42 (m, 5 H), 3.47 - 3.60 (m, 2 H), 2.29 - 2.43 (m, 2 H).
단계 d. 상온에서, THF (20 ml)에 용해된 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (8.37 mmol) 용액에 T3P (50% in EtOAc) (25.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-아미노-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트 (10.04 mmol) 및 DIPEA (25.11 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상온에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2-3% MeOH)를 통해 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복스아미도)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트 (3.74 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 575.74
단계 e. rt에서, MeOH (10 ml)에 용해된 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복스아미도)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트 (3.7 mmol)에 피페리딘 (14.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에 용해된 4% MeOH)로 정제하여 상기 tert-부틸 (S)-3-((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.77 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 353.43
중간체 15 6- 브로모 -5- 메틸벤조[d]티아졸 -2- 아민
Figure pct00049
시료 및 조건: a) 암모늄 티오시아네이트, AcOH, 10, rt 1.5 h 이후 AcOH에 용해된 브로민, 10 1.5h 이후 NaOH, 물, pH=9
단계 a. rt에서, 빙하(glacial) 아세트산 (77 ml)에 용해된 4-브로모-3-메틸-아닐린 (26.88 mmol) 용액에 암모늄 티오시아네이트 (53.68 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 맑아질 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물 10로 냉각하고, 10℃에서 빙하(glacial) 아세트산 (2.5 ml)에 용해된 브로민 (26.88 mmol) 용액에 상기 반응 혼합물을 액적 첨가하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt에서 1.5 h 동안 교반하였다. 상기 결과 침전물을 필터하여 수집하고, 차가운 아세트산으로 세척하였다. 상기 얻어지는 오프-화이트(off-white) 케?揚? 물에 침지하고 1M NaOH 용액을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 상기 결과 고체를 필터하여 수집하고, 물 (100 ml)로 세척한 후, 감압 하에 건조하여 14.46 mmol의 70% 6-브로모-7-메틸-벤조티아졸-2-일아민 혼합물을 얻었다. MS: ES+ 243.1 (M) 245.1 (M+2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (br s, 2H), 7.40, (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H) 및 30% 6-브로모-5-메틸-벤조티아졸-2-일아민. MS: ES+ 243.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.57, (br s, 2H), 7.31 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
중간체 16 (6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민)
Figure pct00050
시료 및 조건: a) 피리딘, 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 110 3 h b) DIPEA, DMF, 2-브로모 아세트아미드, 80 48 h c) TFAA, DCM, 80 30 분 d) LiOH.H2O, THF, 물, rt 48 h
단계 a. 0℃에서 피리딘 (60 ml)에 용해된 5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민 (26.73 mmol) 용액에 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (32.08 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110로 3 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 물 (300 ml)에 쏟아붓고, 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 결과 고체를 필터하여 수집하고, 건조하여 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 (13.19 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 341.3, 343.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s, 1 H), 7.82 (t, J=7.6 Hz,　3 H), 7.81 (d, J=8.0, 2 H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
단계 b. rt에서 유리 튜브 내 DMF (36 ml)에 용해된 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 (13.19 mmol) 용액에 2-브로모아세트아미드 (15.81 mmol) 및 DIPEA (15.81 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 48 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2% MeOH)로 정제하여 (Z)-2-(5-브로모-6-메틸-2-(tosylimino) 피리딘-1(2H)-일) 아세트아미드 (2.26 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 398.0, 400.5.
단계 c. rt에서, DCM (9 ml)에 용해된 (Z)-2-(5-브로모-6-메틸-2-(tosylimino)피리딘-1(2H)-일) 아세트아미드 (2.26 mmol) 용액에 TFAA (4.5 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80로 30 분 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 얼음물 (150 ml)에 쏟아부었다. 상기 얻어지는 혼합물에 포화 NaHCO3의 수용성 용액을 첨가하여 중화하였다. 상기 결과 혼합물을 DCM (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 1% MeOH)로 정제하여 N-(6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.86 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 322.40, 324.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.52 (d, J=9.6, 1 H), 7.43 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.75 (s, 3 H).
단계 d. rt에서 THF : 물 (3:1, 13 ml) 혼합물에 용해된 N-(6-브로모-5-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (3.11 mmol) 용액에 고체 LiOH.H2O (12.44 mmol) 부분을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 48 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 7% MeOH)로 정제하여 6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (2.47 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 226.0, 227.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.22 (br s, 2 H), 2.59 (s, 3 H).
중간체 17 (1-[(tert-부톡시)카보닐]-(±)-트랜스-4-에틸피롤리딘-3-카복실릭산)
Figure pct00051
단계 a에서 에틸 (2E)-펜트-2-에노에이트를 사용하여, 중간체 2와 유사한 방법을 통해 합성하였다. MS: ES+ (M-56) 188.4, (M-100) 142.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (br s, 1H), 3.47 - 3.55 (m, 2H), 2.85 - 2.93 (m, 1H), 2.64 - 2.70 (m, 1H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 1.49 - 1.56 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27- 1.34 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 18 1-(2- 메톡시에틸 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2-일)-1H-인다졸
Figure pct00052
시료 및 조건: a) 1-브로모-2-메톡시에탄, Cs2CO3, DMSO, rt, 30분 b) 비스(피나코레토)디보론, Pd(dppf)Cl2.DCM, KOAc, DMF, 80, 2 h
단계 a. rt에서, DMSO (20 ml)에 용해된 5-브로모-1H-인다졸 (2.00 g, 10.15 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.69 g, 12.19 mmol) 용액에, Cs2CO3 (8.22 g, 25.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 20% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸 (1.20 g, 4.72 mmol)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.28 분, MS: ES+ 255.16.
단계 b. rt에서, DMF에 용해된 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸 (0.30 g, 1.181 mmol) 용액에 비스(피나코레토)디보론 (0.59 g, 2.36 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (0.57 g, 5.90 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 탈가스 하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM 착물 (0.14 g, 0.17 mmol)을 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 헥산 (30 ml)에서 10분 동안 교반하고, 상기 헥산 층을 부었다 (이 과정을 두번 반복하였다). 상기 수집된 헥산 층을 감압 하에 농축하여 1-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-1H-인다졸 (0.41 g, 정량적)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.35 분, MS: ES+ 303.37.
중간체 19 위치 이성질체 혼합물 of tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-1H-인다졸-1-카복시레이트 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-2H-인다졸-2-카복시레이트
Figure pct00053
시료 및 조건: a) BOC 무수물, DMAP, TEA, DCM, rt, 3 h b) 비스 (피나코레토) 디보론, Pd(dppf)Cl2, DMF, 110, 1 h
단계 a. rt에서, DCM (30 ml)에 용해된 4-브로모-1H-인다졸 (3.00 g, 15.22 mmol) 용액에, DMAP (0.18 g, 1.52 mmol), TEA (1.84 g, 18.27 mmol) 및 BOC 무수물 (3.7 ml, 16.75 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였고, 물 (100 ml)에 쏟아부은 후, DCM (3 x 30 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 20% EtOAc)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-브로모-1H-인다졸-1-카복시레이트 및 tert-부틸 4-브로모-2H-인다졸-2-카복시레이트 (3.2 g, 10.77 mmol) 위치-이성질체 혼합물을 약 60:40 비율로 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.50 분, 2.61 분, MS: ES+ 297.14.
단계 b. rt에서, DMF (10 ml)에 용해된 상기 준비한 tert-부틸 4-브로모-1H-인다졸-1-카복시레이트 및 tert-부틸 4-브로모-2H-인다졸-2-카복시레이트 위치 이성질체 혼합물 (0.77 g, 2.59 mmol), 비스 (피나코레토) 디보론 (1.31 g, 5.18 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.27 g, 12.96 mmol)을 30분 동안 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.09 g, 0.13 mmol)을 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 20% EtOAc)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-1H-인다졸-1-카복시레이트 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-2H-인다졸-2-카복시레이트 위치 이성질체 혼합물 (0.45 g, 1.30 mmol)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 3.03 분, MS: ES+ 345.64.
중간체 20 tert -부틸 (5- 브로모티아졸 -2-일)(4-메톡시벤질) 카바메이트
Figure pct00054
시료 및 조건: a) (BOC)2O, DMAP, THF, rt, 6 h b) PPh3, DIAD, p-메톡시벤질 알콜, THF, 0 to rt, 2 h
단계 a. rt에서, THF (130 ml)에 용해된 2-아미노-5-브로모티아졸 (73.06 mmol) 및 DMAP (3.6mmol) 용액에 (BOC)2O (73.06 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 6 h에서 교반하였다. 과량의 THF을 감압 하에 제거하고, 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 0-5% EtOAc)를 통해 정제하여 tert-부틸 (5-브로모티아졸-2-일)카바메이트 (52.1mmol)를 얻었다. MS: ES+ 279.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 b. THF (10 ml)에 용해된 tert-부틸 (5-브로모티아졸-2-일)카바메이트 (3.6 mmol), PPh3 (7.9 mmol) 및 p-메톡시벤질 알콜 (7.2 mmol) 혼합물을 0로 냉각하였다. DIAD (7.9 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 0-5% EtOAc)를 통해 정제하여 tert-부틸 (5-브로모티아졸-2-일)(4-메톡시벤질)카바메이트 (2.76 mmol)를 얻었다. MS: ES-56 343.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
중간체 21 5-(4- 플루오로페닐 )-4- 메틸티아졸 -2- 아민
Figure pct00055
시료 및 조건: a) 티오우레아, Cu(OAc)2, I2, 메탄올, 70, 8 h
단계 a. rt에서, 메탄올 (5 ml)에 용해된 4-플루오로페닐 아세톤 (3.28 mmol) 교반 용액에 티오우레아 (4.92 mmol) 및 Cu(OAc)2 (0.33 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 아이오딘 (3.28 mmol)을 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 8 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 과량의 메탄올을 제거한 후, 포화 Na2S2O3 용액 (30 ml)을 첨가하여 농축된 혼합물을 얻었다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (2 x 15 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, 브라인 (30 ml)으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (2 x 10 ml)로 습제하여 5-(4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-아민 (2.45 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 209.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.37 (m, 2 H), 7.21 (t, J=9.2 Hz, 2 H), 7.01 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
중간체 22 5-(1- 페닐에틸 ) 티아졸-2- 아민
Figure pct00056
시료 및 조건: a) Br2, DCM, 0 to rt, 16 h b) 티오우레아, 에탄올, 환류, 16 h
단계 a. 0℃에서, DCM (5 ml)에 용해된 3-페닐부타날 (2.0 mmol) 용액에, 브로민 (2.0 mmol)을 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-브로모-3-페닐부타날을 얻었다. 상기 얻어지는 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 b. rt에서, EtOH (7 ml)에 용해된 2-브로모-3-페닐부타날 (1.76 mmol) 용액에 티오우레아 (3.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 감압 하에 농축한 후, 물 (10 ml)을 첨가하여 농축된 혼합물을 얻었다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 5-(1-페닐에틸) 티아졸-2-아민 (1.71 mmol)을 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 205.28
중간체 23 5-(4- 플루오로벤질 )티아졸-2- 아민
Figure pct00057
단계 a에서 3-(4-플루오로페닐)프로피온알데히드를 사용하는 중간체 22에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. MS: ES+ 209.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 6.72 (br s, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 3.92 (s, 2 H).
중간체 24 tert -부틸 (2'-아미노-[4,4'- 바이피리딘 ]-2-일) 카바메이트
Figure pct00058
시료 및 조건: a) 2-아미노피리딘-4-보로닉산 피나콜 에스테르, PdCl2(dppf), K3PO4, 1,4-디옥산, 물, 110 (봉인된 튜브), 2 h
단계 a. 1,4-디옥산 : 물 (8:2) (10 ml)에 용해된 tert-부틸 (4-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (0.19 g, 0.68 mmol) 혼합물을 유리 용기 내에 준비하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 탈가스하였다. 2-아미노피리딘-4-보로닉산 피나콜 에스테르 (0.15 g, 0.68 mmol) 및 K3PO4 (0.43 g, 2.04 mmol)를 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 다시 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.034 mmol). 상기 유리 용기를 봉인하고, 110 (외부 온도)로 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 다른 배치에 동일한 방법으로 동일한 양 만큼 수집하고, 물 (50 ml)에 쏟아부은 후, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (2'-아미노-[4,4'-바이피리딘]-2-일)카바메이트 (0.50 g, 정량적)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.71 분, MS: ES+ 287.48.
중간체 25 tert -부틸 (2'-아미노-[4,4'- 바이피리딘 ]-2-일)( 메틸 ) 카바메이트
Figure pct00059
시료 및 조건: a) NaH, MeI, DMF, 0 to rt 1 h b) 2-아미노피리딘-4-보로닉산 피나콜 에스테르, PdCl2(dppf), K3PO4, 1,4-디옥산, 물, 110 (봉인된 튜브), 3 h
단계 a. 0℃에서, DMF (5 ml)에 용해된 tert-부틸 (4-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (0.25g, 0.915 mmol) 용액에, NaH (60% in oil) (0.073g, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.26g, 1.37 mmol)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하고, 얼음물 (20 ml)에 쏟아부은 후, EtOAc (2 x 15 ml)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인 (20 ml)으로 세척하였다. 상기 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (4-브로모피리딘-2-일)(메틸)카바메이트 (0.25g, 0.87 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 2.50 분, MS: ES+ 230.9; 232.9 (M-56)
단계 b. 표제 화합물을 제조하기 위하여 중간체 22에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 A, 1.71 분, MS: ES+ 301.37
중간체 26 3-아미노-N- 메틸이소퀴놀린 -6- 카복스아미드 트리플루오아세트산 염
Figure pct00060
시료 및 조건: a) LiHMDS, THF -40 to 0, 30 분, 이후 BOC 무수물, 0 to rt, 1 h b) Pd(dppf)Cl2.DCM, NaOAc, MeOH, CO (25 kg/cm2), 85, 2 d c) NaOH, 물, MeOH, 70, 4 h d) 메틸아민 (THF에 용해된 2M), HATU, DIPEA, THF, rt 18 h e) TFA, DCM, rt, 2 h
단계 a. -40℃에서, THF (40 ml)에 용해된 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (2.00 g, 9.01 mmol) 교반 용액에, LiHMDS (헥산에 용해된 1M) (18 ml, 18.02 mmol)를 액적 첨가하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 0 온도에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서, 상기 반응 혼합물에, THF (10 ml)에 용해된 BOC 무수물 (1.96 g, 9.01 mmol) 용액을 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, NH4Cl 용액 (80 ml)에 쏟아 부은 후, EtOAc (3 x 80 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (6-브로모이소퀴놀린-3-일)카바메이트 (2.87 g, 8.91 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.64 분, MS: ES+ 323.19.
단계 b. MeOH (60 ml)에 용해된 tert-부틸 (6-브로모이소퀴놀린-3-일)카바메이트 (2.80 g, 8.69 mmol), 소듐 아세테이트 (3.56 g, 43.48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM 착물 (3.55 g, 4.35 mmol)의 혼합물을 압력 용기에 담았다. 상기 결과 반응 혼합물을 CO (25 kg/cm2) 압력 하 85에서 48 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 잔여물을 DCM에 현탁하고 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에 농축하고, 상기 결과 잔여물을 크로마토그래피 (DCM에 용해된 1% MeOH)를 통해 정제하여 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노) 이소퀴놀린-6-카복시레이트 (2.40 g, 7.95 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.43 분, MS: ES+ 303.
단계 c. rt에서, 메탄올 (50 ml)에 용해된 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)이소퀴놀린-6-카복시레이트 (1.75 g, 5.79 mmol) 용액에, 50 ml 물에 용해된 NaOH (0.70 g, 17.38 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 지속적으로 교반하며 구연산 용액을 천천히 첨가하여 산화하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하여 수집하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)이소퀴놀린-6-카복실릭산 (1.80 g, 정량적)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.12 분, MS: ES+ 289.33.
단계 d. 0℃에서, THF (50 ml)에 용해된 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)이소퀴놀린-6-카복실릭산 (1.80 g, 6.25 mmol), HATU (3.56 g, 9.37mmol) 및 DIPEA (2.15 ml, 12.50 mmol) 혼합물을 준비하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 0.5 h 동안 교반하였다. 메틸 아민 (THF에 용해된 2M) (6.25 ml, 12.50 mmol)을 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 3% MeOH)를 통해 정제하여 tert-부틸 (6-(메틸카바모일)이소퀴놀린-3-일)카바메이트 (1.35 g, 4.48 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.01 분, MS: ES+ 302.38.
단계 e. 0℃에서, DCM (50 ml)에 용해된 tert-부틸 (6-(메틸카바모일)이소퀴놀린-3-일)카바메이트 (1.30 g, 4.318 mmol) 용액에 TFA (13 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 3-아미노-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아미드 TFA 염 (2.0 g, 정량적)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 0.89 분, MS: ES+ 202.13.
중간체 27 tert -부틸 ( 2S,3S )-3-((6-(1H- 피라졸 -4-일)이소퀴놀린-3-일) 카바모일 )-2-메틸피롤리딘-1-카복시레이트
Figure pct00061
시료 및 조건: a) Pd(dppf)Cl2, Cs2CO3, DMF, 물, 봉인된 튜브, 마이크로파, 150 1 h b) 중간체 1, POCl3, 피리딘, DCM, 0 to rt, 30 분
단계 a. DMF : 물 (4:1, 5 ml)에 용해된 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (0.20 g, 0.89 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-1H-피라졸 (0.19 g, 0.98 mmol) 용액을 마이크로파 유리 용기 내에 준비하였다. Rt에서 상기 반응 혼합물에 Cs2CO3 (0.87 g, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 탈가스하고, Pd(dppf)Cl2 (0.06 g, 0.09 mmol)를 첨가한 후, 상기 유리 용기를 봉인하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파로 조사하여 150℃에서 1 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인 용액(50 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2.2% MeOH)로 정제하여 6-(1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-아민 (0.11 g, 0.52 mmol)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.47 분, MS: ES+ 211.18.
단계 b. 0℃에서, DCM (2 ml)에 용해된 6-(1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-아민 (0.09 g, 0.42 mmol) 및 중간체 1 (0.10 g, 0.42 mmol) 용액에 피리딘 (0.9 ml g)을 첨가하였다. 0℃에서, 상기 반응 혼합물에 POCl3 (0.08g, 0.51 mmol)를 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 차가운 물 (30 ml)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 구연산 (30 ml)의 포화 수용액 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 1.2% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (2S,3S)-3-((6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카복시레이트 (0.045 g, 0.10 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.96 분, MS: ES+ 422.52.
중간체 28 6- (옥사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 아민
Figure pct00062
시료 및 조건: a) LiAlH4, THF, 0, 1 h b) 데스-마틴 페리오디난, DCM, rt, 2 d c) 4-톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드, K2CO3, MeOH, 70, 3 h d) NaOH, 물, rt, 2h
단계 a. 0 질소 분위기 하에서, THF (10 ml)에 용해된 LiAlH4 분말 (0.165 g, 4.35 mmol) 현탁액에, THF (5 ml)에 용해된 메틸 2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복시레이트 (0.5 g, 1.74 mmol) 용액을 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 다른 배치에 동일한 방법으로 동일한 양 수집하였고, EtOAc (100 ml)에서 퀀치(quenched)하였다. 상기 결과 유기 용액을 물 (50 ml)로 세척하였다. 상기 에멀젼을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 여과하였다. 상기 유기층을 여과액으로부터 분리하였다. 상기 결과 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 n-펜탄 (2 x 10 ml)으로 습제하고 건조하여 2,2,2-트리플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.55 g, 2.12 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.57 분, MS: ES+ 260.21.
단계 b. rt에서, DCM (20 ml)에 용해된 2,2,2-트리플루오로-N-(6-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.55 g, 2.12 mmol) 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (3.6 g, 8.49 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 다른 하나의 배치에 동일한 방법으로 0.25 g 양만큼 수집하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하였다. 상기 결과 여과액을 물 (200 ml)에 쏟아붓고, 고체 NaHCO3로 염기성화한 후, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 n-헥산 (3 x 7 ml)으로 습제하고 건조하여 2,2,2-트리플루오로-N-(6-포밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.75 g, 2.92 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.85 분, MS: ES+ 258.36.
단계 c. MeOH (10 ml)에 용해된 2,2,2-트리플루오로-N-(6-포밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.75 g, 2.92 mmol), 4-톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드 (0.569 g, 2.92 mmol) 및 K2CO3 (0.805g, 5.83 mmol) 혼합물을 70℃에서 3 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 70 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 2,2,2-트리플루오로-N-(6-(옥사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.55 g, 1.86 mmol)를 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.88 분, MS: ES+ 297.38.
단계 d. rt에서, 물에 용해된 2,2,2-트리플루오로-N-(6-(옥사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (0.25 g, 0.844 mmol) 용액에 NaOH (0.13 g, 3.375 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (120 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 6-(옥사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (0.17 g, 0.84 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
중간체 29 6-( 이소프로필설포닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -4H- 티아졸로[4,5-d]아제핀 -2-아민
Figure pct00063
시료 및 조건: a) 이소프로필설포닐 클로라이드, DIPEA, DCM, rt, 2 h b) Br2, CHCl3, 0 to rt, 1 h c) 티오우레아, 에탄올, 90, 2 h
단계 a. rt에서, DCM (10 ml)에 용해된 4-퍼하이드로아제피논 하이드로클로라이드 (1 g, 6.68 mmol) 용액에 DIPEA (3.45 g, 26.73 mmol)를 10분 동안 첨가하고 교반하였다. 이소프로필설포닐 클로라이드 (1.14 g, 8.02 mmol)를 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 40 ml)으로 추출하였다. 상기 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-(이소프로필설포닐)아제판-4-온 (0.54 g, 2.46 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.54 분, MS: ES+ 220.23.
단계 b. 0℃에서, CHCl3 (10.8 ml)에 용해된 1-(이소프로필설포닐)아제판-4-온 (0.54 g, 2.46 mmol) 용액에 브로민 (0.29 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 소듐 메타바이설파이트 용액 (60 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 30 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 5-브로모-1-(이소프로필설포닐)아제판-4-온 (0.6 g, 2.02 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 c. rt에서, 에탄올 (9 ml)에 용해된 5-브로모-1-(이소프로필설포닐)아제판-4-온 (0.6 g, 2.02 mmol) 용액에 티오우레아 (0.76 g, 10.10 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 1M HCl 용액 (50 ml)에 쏟아붓고, DCM (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 상기 수용성 층을 고체 Na2CO3를 사용하여 pH를 8까지 조절하여 중화하였고, DCM (3 x 30 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2% MeOH)로 정제하여 6-(이소프로필설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-아민 (0.18 g, 0.67 mmol)을 얻었다. LCMS: 방법 C, 3.03 분, MS: ES+ 276.05
중간체 30 1-(4-(1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)페닐)-1H- 이미다졸- 4- 아민
Figure pct00064
시료 및 조건: a) 4-브로모아닐린, MeOH, rt, 16 h b) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-1H-피라졸, Pd(dppf)Cl2 . DCM, DMF, 물, 150, 1 h c) 1-브로모-2-메톡시에탄, K2CO3, DMF, 100, 16 h d) H2, 10% Pd/C, THF, rt, 4 h
단계 a. 0℃에서, MeOH (40 ml)에 용해된 1,4-디나이트로-1H-이미다졸 (2.5 g, 15.80 mmol) 용액에 4-브로모아닐린 (2.70 g, 15.80 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 고체 침전물을 감압 하 필터하여 수집하고 건조하여 1-(4-브로모페닐)-4-나이트로-1H-이미다졸 (3.5 g, 13.11 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 2.11 분, MS: ES+ 268.20.
단계 b. DMF : 물 (9:1, 10 ml)에 용해된 1-(4-브로모페닐)-4-나이트로-1H-이미다졸 (0.30 g, 1.12 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-1H-피라졸 (0.26 g, 1.35 mmol) 용액을 마이크로파 유리 용기 내에 준비하였다. Na2CO3 (0.23 g, 2.24 mmol)를 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 . DCM 착물 (0.10 g, 0.11 mmol)을 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파로 조사하여 150로 1 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 조 생성물을 n-펜탄 (30 ml)으로 습제하여 4-(4-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일) 페닐)-1H-피라졸 (0.25 g, 0.98 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.78 분, MS: ES+ 256.41.
단계 c. rt에서, DMF (6 ml)에 용해된 (4-(4-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일) 페닐)-1H-피라졸 (0.23 g, 0.90 mmol) 용액에 K2CO3 (0.37 g, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 5 분 동안 교반하고, 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.19 g, 1.35 mmol)을 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (15 ml)에 쏟아 부은 후, EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, 물 (2 x 10 ml)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-(2-메톡시에틸)-4-(4-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피라졸 (0.25 g, 0.79 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.91 분, MS: ES+ 314.59.
단계 d. rt에서, THF (5 ml)에 용해된 1-(2-메톡시에틸)-4-(4-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피라졸 (0.25 g, 0.79 mmol) 용액에 10% Pd/C (0.05 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 H2 가스로 2 h 동안 퍼지(purged)하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하였다. 상기 얻어지는 여과액을 즉시 다음 산성아민 커플링 반응에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.41 분, MS: ES+ 284.39.
중간체 31 ( 3S,4R )-1-( tert - 부톡시카보닐 )-4-(피리딘-3-일) 피롤리딘 -3- 카복실릭산
Figure pct00065
단계 a에서 에틸 트랜스-3-(3-피리딜)아크릴레이트를 사용하는 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 A, 1.51 분, MS: ES+ 293.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.5 (br s, 1 H), 8.55 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 2 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 3.23 - 3.28 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H).
중간체 32 ( 3S,4R )-1-( tert - 부톡시카보닐 )-4-(피리미딘-5-일) 피롤리딘 -3- 카복실릭산
Figure pct00066
단계 a에서 3-피리미딘-5-일-아크릴릭 산 에틸 에스테르를 사용하는 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 A, 1.65 분, MS: ES+ 294.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (br s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.83 (s, 2 H), 3.78- 3.83 (m, 1 H), 3.59 - 3.53 (m, 2 H), 3.51 - 3,46 (m, 2 H), 2.78 - 2.64 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
중간체 33 1-( tert - 부톡시카보닐 )-3- 메톡시피롤리딘 -3- 카복실릭산
Figure pct00067
시료 및 조건: a) 4M HCl in 1,4-디옥산, MeOH, 0 to rt 1 h b) BOC 무수물, NaHCO3, EtOAc, rt 8 h c) MeI, Cs2CO3, MeCN, 80 20 h d) LiOH.H2O, MeOH, rt 2 h
단계 a. 0 에서, MeOH (15 ml)에 용해된 tert-부틸 3-시아노-3-하이드록시피롤리딘-1-카복시레이트 (0.60 g, 2.83 mmol) 용액에, 1,4-디옥산 (6 ml)에 용해된 4M HCl을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 메틸 3-하이드록시피롤리딘-3-카복시레이트 HCl 염 (0.55 g, 정량적)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 0.25 분, MS: ES+ 146.08.
단계 b. sat. NaHCO3 용액 (2 ml) 및 EtOAc (5 ml)에 용해된 메틸 3-하이드록시피롤리딘-3-카복시레이트 HCl (0.55 g, 3.03 mmol) 현탁액에, BOC 무수물 (1.32 g, 6.07 mmol)을 첨가하고 rt에서 8 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (15 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-하이드록시피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (0.29 g, 1.18 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.88 분, MS: ES+ 246.30.
단계 c. rt에서, MeCN (10 ml)에 용해된 메틸 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-하이드록시피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (0.27 g, 1.10 mmol) 용액에 Cs2CO3 (1.79 g, 5.51 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하였다. CH3I (0.78 g, 5.51 mmol)를 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 20 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 차가운 물 (15 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 10% EtOAc)를 통해 정제하여 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-메톡시피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (0.23 g, 0.88 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.13 분, MS: ES+ 260.30.
단계 d. rt에서, MeOH (10 ml)에 용해된 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-메톡시피롤리딘-1,3-디카복시레이트 (0.23 g, 0.88 mmol) 용액에 LiOH.H2O (0.15 g, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 상기 수용성 층을 구연산의 10% 수용성 용액을 사용하여 pH를 6으로 조절하여 산화하였다. 상기 결과 혼합물을 MeOH: EtOAc 혼합물 (1:9, 7 x 10 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-(tert-부톡시카보닐)-3-메톡시피롤리딘-3-카복실릭산 (0.20 g, 0.81 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.85 분, MS: ES- 244.20.
중간체 34 2'- 클로로 -[4,4'- 바이피리딘 ]-2- 아민
Figure pct00068
시료 및 조건: a) 2-클로로-4-아이오도피리딘, PdCl2(dppf), K3PO4, 1,4-디옥산, 물, 100, 16 h
단계 a. rt에서, 1,4-디옥산 : 물 (2:1, 3 ml)에 용해된 2-클로로-4-아이오도피리딘 (0.75 g, 3.13 mmol), 2-아미노피리딘-4-보로닉산 피나콜 에스테르 (0.76 g, 3.45 mmol) 및 K3PO4 (1.3 g, 6.26 mmol) 혼합물을 준비하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 탈가스하였다. PdCl2(dppf) (0.11 g, 0.16 mmol)를 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 브라인 용액(100 ml)에 쏟아 부은 후, EtOAc (3 x 75 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 DM 물 (75ml)로 세척하였다. 상기 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 75% EtOAc)를 통해 정제하여 2'-클로로-[4,4'-바이피리딘]-2-아민 (0.3 g, 1.46 mmol)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.49 분, MS: ES+ 206.13.
중간체 35 4-아미노-2- 사이클로프로필벤조나이트릴
Figure pct00069
시료 및 조건: a) 사이클로프로필보로닉산, Pd(OAc)2, 트리사이클로헥실포스펜, K3PO4, 톨루엔, 물, 80, 15h
단계 a. rt에서, 톨루엔 : 물 (6:1, 7 ml)에 용해된 4-아미노-2-클로로벤조나이트릴 (0.46 g, 3.00 mmol) 및 사이클로프로필보로닉산 (0.39 g, 4.50 mmol) 용액을 유리 용기 내에 준비하였다. K3PO4 (2.55g, 12.01 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀 (0.34 g, 1.20 mmol)을 질소 분위기 하 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼지(purged)하였다. Pd(OAc)2 (0.13 g, 0.6 mmol)를 질소 분위기 하 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 유리 용기를 봉인하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 15 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 25% EtOAc)를 통해 정제하여 4-아미노-2-사이클로프로필벤조나이트릴 (0.34 g, 2.15 mmol)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.90 분, MS: ES+ 159.3.
실시예 1 (S)-1- 시아노 -N-(5- 페닐티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00070
단계 a. THF에 용해된 5-페닐티아졸-2-아민 (2.6 mmol) 및 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (2.9 mmol) 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 T3P (EtOAc에 용해된 50%) (3.9 mmol) 및 DIPEA (5.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (40 ml)에 쏟아붓고, DCM (40 ml)으로 추출하였다. 상기 유기층을 수집하고, 1M NaOH 용액 (30 ml)으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2-3% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-페닐티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (1.2 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 374.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (br s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.60-7.62 (m, 2 H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 3.51-3.53 (m, 1 H), 3.36-3.43 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 2.12-2.18 (m, 1 H), 2.01-2.09 (m, 1 H), 1.37 - 1.43 (m, 9 H).
단계 b. 0℃에서, DCM (10 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((5-페닐티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (1.2 mmol) 용액에, EtOAc (40 mmol)에 용해된 4M HCl을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 습제하여 (S)-N-(5-페닐티아졸-2-일) 피롤리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (1.28 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 274.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br s, 1 H), 9.58 (br s, 1 H), 9.34 (br s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 - 7.62 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 3.38-3.44 (m, 3 H), 3.19-3.24 (m, 2 H), 2.25-2.33 (m, 1 H), 2.08-2.12 (m, 1 H).
단계 c. 0℃에서, DCM (5 ml)에 용해된 (S)-N-(5-페닐티아졸-2-일) 피롤리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (1.2 mmol) 용액에, K2CO3 (2.4 mmol) 및 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (2.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (40 ml)에 쏟아붓고, DCM (50 ml)으로 추출하였다. 상기 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM에 용해된 1-1.5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.77 mmol)을 제조하였다. MS: ES+ 299.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 3.63 - 3.66 (m, 1 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 2 H), 3.33-3.40 (m, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 - 2.12 (m, 1 H).
하기 표 1의 화합물들은 1-BOC-피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00071
[표 1]
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
하기 표 2의 화합물들은 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00111
[표 2]
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 66 (S)-1- 시아노 -N-(5-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 2에 따른 제조)
Figure pct00137
단계 a. rt에서, THF (35 ml)에 용해된 2-아미노티아졸 (35 mmol) 용액에 TEA (52 mmol)를 첨가하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 0로 냉각하였다. 무수 아세트산 (52 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에서 고체 침전물이 관찰되었다. 상기 얻어지는 침전물을 감압 하에 여과하고, 얼음물 (2 x 20 ml)로 세척한 후, 진공 하에 건조하여 N-(티아졸-2-일)아세트아미드 (16.9 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 143.19; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (br s, 1 H), 7.45 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H).
단계 b. DMF (10 ml)에 용해된 N-(티아졸-2-일)아세트아미드 (7.9 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로벤젠 (11.8 mmol) 용액을 rt 질소 분위기 하 마이크로파 유리 튜브 내에서 5분 동안 교반하였다. K3PO4 (9.4 mmol)을 질소 분위기 하 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 퍼지(purged)하였다. Pd(OAc)2 (0.5 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀 (0.4 mmol)을 질소 분위기 하 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였고, 상기 유리 튜브를 봉인하였다. 상기 봉인된 튜브를 마이크로파 조사하여 140로 1.5 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 70-80% EtOAc)를 통해 정제하여 N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아세트아미드 (1.3 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 237.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 - 7.67 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H).
단계 c. rt에서, 1,4-디옥산 (6 ml)에 용해된 N-(5-(4-플루오로페닐) 티아졸-2-일)아세트아미드 (1.3 mmol) 용액에 농축된 HCl (24 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100로 4 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아붓고, 수용성 1M NaOH 용액으로 염기성화하였다. 상기 얻어지는 침전물을 감압 하에 여과하고, 얼음물 (3 x 10 ml)로 세척한 후, 진공 하에 건조하여 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 (0.7 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 195.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 - 7.46 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.15 (br s, 2 H).
단계s d-f. 상기 표제 화합물을 상기 중간체로부터 제조하되, (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산를 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 316.91; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.40 - 3.50 (m, 3 H), 2.16 - 2.33 (m, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 67 (S)-1- 시아노 -N-(5-(3,4- 디플루오로페닐 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00138
1-브로모-3,4-디플루오로벤젠을 사용하여 실시예 66의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 334.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77 - 7.82 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 3.25 -3.29 (m, 1 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 68 (S)-1- 시아노 -N-(5-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00139
1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 66의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 366.87; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br s, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 2 H), 7.74 - 7.80 (m, 2 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.57 - 3.58 (m, 1 H), 3.33 - 3.47 (m, 3 H), 2.16 - 2.30 (m, 1 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H).
실시예 69 (S)-1- 시아노 -N-(5-(피리딘-4-일)티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00140
4-브로모피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 66의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 300.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 1 H), 8.61 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 7.74 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.55 - 3.57 (m, 1 H), 3.43 - 3.50 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 2.19 - 2.24 (m, 1 H), 2.07 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 70 (S)-1- 시아노 -N-(5-(피리딘-2-일)티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00141
2-브로모피리딘을 사용하여 실시예 66의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 300.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (s, 1 H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 3 H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 71 (R)-1- 시아노 -N-(5- 페닐피리딘 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00142
(R)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 2-아미노-5-페닐피리딘을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 292.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 8.67 (d, J=1.67 Hz, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.32 - 3.55 (m, 4 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 72 ( 2S,3S )-1- 시아노 -2- 메틸 -N-(5- 페닐티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00143
중간체 1 및 2-아미노-5-페닐티아졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 준비한 HPLC로 정제하였다; 이동상: (A) 100% n-헥산 (B) 100% IPA, 컬럼: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5μm, 흐름 속도: 18 ml/분. MS: ES+ 312.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (br s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 1.10 (d, J=6.41 Hz, 3 H).
실시예 73 ( 2S,3S )-1- 시아노 -N-(5-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일)-2- 메틸피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00144
중간체 1을 사용하여 실시예 66의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 331.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 3.98 - 4.02 (m, 1 H), 3.61 - 3.66 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 - 2.09 (m, 1 H), 1.10 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 74 ( 2S,3S )-1- 시아노 -2- 메틸 -N-(1-페닐-1H- 이미다졸- 4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00145
중간체 1 및 4-아미노-1-페닐이미다졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 준비한 HPLC로 정제하였다; 이동상: (A) 100% n-헥산 (B) 100% IPA, 컬럼: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5μm, 흐름 속도: 20 ml/분. MS: ES+ 296.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.69 (s, 1 H), 8.14 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 3.90 - 3.98 (m, 1 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 75 ( 2S,3S )-1- 시아노 -2- 메틸 -N-(5-페닐-1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00146
중간체 1 및 5-아미노-3-페닐피라졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 준비한 HPLC로 정제하였다; 이동상: (A) 100% n-헥산 (B) 100% IPA, 컬럼: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5μm, 흐름 속도: 20 ml/분. MS: ES+ 296.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 7.70 - 7.74 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.94 (br s, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.16 - 3.21 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 1.13 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
실시예 76 ( 2S,3S )-1- 시아노 -2- 메틸 -N-(5-( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00147
중간체 1 및 중간체 3을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 321.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (br s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 3 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H), 1.83 - 1.86 (m, 2 H), 1.56 - 1.86 (m, 2 H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
실시예 77 ( 2S,3S )-N-(5-(2- 클로로페닐 )티아졸-2-일)-1- 시아노 -2- 메틸피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00148
중간체 1 및 5-(2-클로로페닐)티아졸-2-아민을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 347.63; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=7.2 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 3.97 - 4.03 (m, 1 H), 3.61 - 3.66 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
실시예 78 1- 시아노 -3- 메틸 -N-(5- 페닐티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00149
1-(tert-부톡시카보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카복실릭산 및 2-아미노-5-페닐티아졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 312.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 2 H), 7.44 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 3.86 - 3.89 (m, 1 H), 3.48 - 3.52 (m, 1 H), 3.37 - 3.41 (m, 1 H), 3.29 - 3.33 (m, 1 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 1.42 (s, 3 H).
실시예 79 1- 시아노 -3- 메틸 -N-(1-페닐-1H- 이미다졸- 4-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00150
1-(tert-부톡시카보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카복실릭산 및 4-아미노-1-페닐이미다졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 296.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1 H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 3.85 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 3.36 - 3.60 (m, 2 H), 3.25 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 2.37 - 2.42 (m, 1H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.38 (s, 3 H).
실시예 80 1- 시아노 -3-( 메톡시메틸 )-N-(5- 페닐티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00151
단계 a. rt에서, DMF (5 ml)에 용해된 중간체 11 (1.0 mmol) 용액에 HATU (1.5 mmol) 및 5-페닐티아졸-2-아민 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. TEA (2.9 mmol)을 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 3-(메톡시메틸)-3-((5-페닐티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.5 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 418.48
단계s b-c. 상기 표제 화합물은 스킴 1 단계s b 및 c에 따른 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 상기 중간체로부터 제조하였다. MS: ES+ 343.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.54 (br s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.59 - 7.61 (m, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 3.92 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.30 - 2.36 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H).
실시예 81 1,3- 디시아노 -N-(5- 페닐티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00152
2-아미노-5-메틸티아졸 및 중간체 12를 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 324.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.49 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.31 - 7.33 (m, 1 H), 3.93 - 4.00 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 2 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H).
실시예 82 ( 3S,4S )-1- 시아노 -4- 메틸 -N-(5- 페닐티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00153
중간체 2 및 2-아미노-5-페닐티아졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 준비한 카이랄 HPLC를 통해 정제하였다; 이동상: (A) 70-50% n-헥산 (B) 30-50% IPA, 컬럼: Chiralpak IC, 250x10mm, 5μm, 흐름 속도: 8 ml/분. MS: ES+ 313.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (br s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 3.05 - 3.10 (m, 1 H), 2.94 - 2.99 (m, 1 H), 2.46 - 2.47 (m, 1 H), 1.06 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 83 ( 3S,4S )-1- 시아노 -4- 메틸 -N-(5- 메틸티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00154
중간체 2 및 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 준비한 카이랄 HPLC를 통해 정제하였다; 이동상: (A) 70-50% n-헥산 (B) 30-50% IPA, 컬럼: Chiralpak IC, 250x10mm, 5μm, 흐름 속도: 8 ml/분. MS: ES+ 251.17; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (s, 1 H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.03 - 3.07 (m, 1 H), 2.87 - 2.95 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.03 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 84 (±)-트랜스-N-(5-(2- 클로로페닐 )티아졸-2-일)-1- 시아노 -4- 메틸피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00155
중간체 2 및 중간체 10을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 347.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 3.59 - 3.63 (m, 1H) 3.53- 3.57 (m, 1 H), 3.06 - 3.10 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 2.46 - 2.49 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 85 (±)-1- 시아노 -4- 메틸 -N-(1-페닐-1H- 이미다졸- 4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00156
중간체 2 및 4-아미노-1-페닐이미다졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 296.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H), 8.14 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 3.67 - 3.72 (m, 1 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.45 - 3.50 (m, 1 H), 3.01 - 3.06 (m, 1 H), 2.85 - 2.91 (m, 1 H), 2.40 - 2.45 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 86 (±)-1- 시아노 -4-에틸-N-(5- 페닐티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00157
중간체 17 및 2-아미노-5-페닐티아졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 327.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H) 3.72 - 3.76 (m, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.49 - 3.53 (m, 1H), 3.13 - 3.17 (m, 1H), 3.01 - 3.05 (m, 1H), 2.38 - 2.41 (m, 1H), 1.46 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.42 (m, 1H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 87 (±)-1- 시아노 -4-에틸-N-(1-페닐-1H- 이미다졸- 4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00158
중간체 17 및 1-페닐-1H-이미다졸-4-아민을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 310.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 3.63 - 3.70 (m, 2 H), 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.07 - 3.12 (m, 1 H), 2.91 - 2.97 (m, 1 H), 2.30 - 2.35 (m, 1 H), 1.44 - 1.49 (m, 1 H), 1.29 - 1.38 (m, 1 H), 0.86 (d, J=7.6 Hz, 3 H).
실시예 88 1- 시아노 -5- 메틸 -N-(5- 페닐티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00159
1-(tert-부톡시카보닐)-5-메틸피롤리딘-3-카복실릭산 (WO2010059658에 개시된 방법으로 준비하였다) 및 2-아미노-5-페닐티아졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 혼합물은 부분 입체 이성질체 86:14의 혼합물이고, 하기 NMR 데이터에서 언급한 피크는 주요 부분 입체 이성질체의 것이다. MS: ES+ 313.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 3.61 - 3.72 (m, 3 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.27 (d, J=6.10 Hz, 3 H).
실시예 89 1- 시아노 -5- 메틸 -N-(1-페닐-1H- 이미다졸- 4-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00160
1-(tert-부톡시카보닐)-5-메틸피롤리딘-3-카복실릭산 (WO2010059658에 개시된 방법으로 준비하였다) 및 4-아미노-1-페닐이미다졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 혼합물은 부분 입체 이성질체 89:11의 혼합물이고, 하기 NMR 데이터에서 언급한 피크는 주요 부분 입체 이성질체의 것이다. MS: ES+ 296.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1 H), 8.13 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 3 H), 3.23 - 3.33 (m, 1 H), 2.28 - 2.32 (m, 1 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.20 - 1.27 (m, 3 H).
실시예 90 1- 시아노 -5- 메틸 -N-(5-페닐-1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00161
1-(tert-부톡시카보닐)-5-메틸피롤리딘-3-카복실릭산 (WO2010059658에 개시된 방법으로 준비하였다) 및 5-아미노-3-페닐피라졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 혼합물은 부분 입체 이성질체 88:12의 혼합물이고, 하기 NMR 데이터에서 언급한 피크는 주요 부분 입체 이성질체의 것이다. MS: ES+ 296.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 10.67 (s, 1 H), 7.70 - 7.72 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.88 (br s, 1 H), 3.54 - 3.73 (m, 3 H), 3.20 - 3.32 (m, 1 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H), 1.27 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
실시예 91 (S)-1- 시아노 -N-(5- 모르폴리노티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 3에 따른 제조)
Figure pct00162
단계 a. rt에서, MeCN (15 ml)에 용해된 모르폴린 (11.17 mmol) 용액에 Cs2CO3 (16.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 5-브로모티아졸-2-아민 (5.58 mmol)을 첨가하고, rt에서 2h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 2% MeOH)를 통해 정제하여 5-모르폴리노티아졸-2-아민 (1.83 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 186.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.49 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 3.64 - 3.67 (m, 4H), 2.79 - 2.80 (m, 4 H).
단계s b-d. (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 308.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.70 - 3.73 (m, 4 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 3 H), 3.24 - 3.33 (m, 1 H), 2.97 - 3.00 (m, 4 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H).
하기 표 3의 화합물들은 1-BOC-피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00163
[표 3]
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
하기 표 4의 화합물들은 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00168
[표 4]
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
실시예 102 (R)-1- 시아노 -N-(5- 모르폴리노티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00175
모르폴린 및 (R)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 308.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.70 - 3.73 (m, 4 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 3 H), 3.24 - 3.33 (m, 1 H), 2.97 - 3.00 (m, 4 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 103 (R)-1- 시아노 -N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복 스아미드
Figure pct00176
피페리딘 및 (R)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 305.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 3 H), 3.23 - 3.34 (m, 1 H), 2.95 - 3.00 (m, 4 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 1.57 - 1.69 (m, 4 H), 1.50 (m, 2 H).
실시예 104 (±)-트랜스-1- 시아노 -4- 메틸 -N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00177
피페리딘 및 중간체 2를 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 320.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.67 - 3.72 (m, 1 H), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 3.02 - 3.06 (m, 1 H), 2.96 - 3.00 (m, 4 H), 2.84 - 2.90 (m, 1 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 1.59 - 1.64 (m, 4 H), 1.49 - 1.52 (m, 2 H), 1.01 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 105 1- 시아노 -5- 메틸 -N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00178
피페리딘 및 1-(tert-부톡시카보닐)-5-메틸피롤리딘-3-카복실릭산 (WO2010059658에 개시된 방법으로 준비하였다)을 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 320.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.67 - 3.71 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 1 H), 2.95 - 3.00 (m, 4 H), 2.29 - 2.35 (m, 1 H), 1.56 - 1.66 (m, 5 H), 1.49 - 1.52 (m, 2 H), 1.25 (d, J=6.10 Hz, 3 H).
실시예 106 (S)-1- 시아노 -N-(6-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00179
2-아미노-6-브로모피리딘, 피롤리딘 및 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 286.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (s, 1 H), 7.44 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.16 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.31 - 3.41 (m, 6 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 1.90 - 1.97 (m, 4 H).
실시예 107 (S)-1- 시아노 -N-(4-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00180
2-아미노-4-브로모피리딘, 피롤리딘 및 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 286.33; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.27 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.59 - 3.77 (m, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 4 H), 3.23 - 3.26 (m, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.06 - 2.11 (m, 4 H).
실시예 108 (S)-1- 시아노 -N-(5-( 피롤리딘 -1-일) 피라진 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00181
2-아미노-5-브로모피라진, 피롤리딘 및 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 91의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 287.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.72 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.40 - 3.43 (m, 5 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 2.13 - 2.16 (m, 1 H), 2.01 - 2.06 (m, 1 H), 1.93 - 1.96 (m, 4H).
실시예 109 N-(5-(2- 아미노페닐 )티아졸-2-일)-1- 시아노피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 4에 따른 제조)
Figure pct00182
단계 a. THF (50 ml)에 용해된 5-브로모티아졸-2-아민 (39.3 mmol) 및 BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (32.5 mmol) 용액을 rt에서 5분 동안 교반하였다. Rt에서 상기 반응 혼합물에 T3P (50% in EtOAc) (65.1 mmol) 및 TEA (97.6mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 45-50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((5-브로모티아졸-2-일)카바모일)-피롤리딘-1-카복시레이트 (12.88 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 376.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.54 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 1 H), 3.36 - 3.40 (m, 2 H), 3.24 - 3.34 (m, 2 H), 2.12 - 2.15 (m, 1 H), 2.00 - 2.05 (m, 1 H), 1.4 (s, 9H).
단계 b. 1,4-디옥산 : 물 (1:1, 1 ml)에 용해된 tert-부틸 3-((5-브로모티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.26 mmol) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)아닐린 (0.26 mmol) 용액을 rt에서 5분 동안 유리 튜브 내에서 교반하였다. Na2CO3 (1.06 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 탈가스하였다. Pd(PPh3)4 (0.026 mol)를 첨가하고, 상기 유리 튜브를 봉인하였다. 상기 반응 혼합물을 110 (외부 온도)로 24 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산에 용해된 45-50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((5-(2-아미노페닐)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (정량적)을 얻었다. MS: ES+ 389.30
단계 c. DCM (2 ml)에 용해된 tert-부틸 3-((5-(2-아미노페닐)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.38 mmol) 용액에, 1,4-디옥산 (1.54 mmol)에 용해된 4M HCl을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 24 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 습제하여 N-(5-(2-아미노페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (0.34 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 289.23
단계 d. 0℃에서, DCM (2 ml)에 용해된 N-(5-(2-아미노페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (0.34 mmol) 용액에 TEA (1.38 mmol) 및 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 3-4% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.05 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 314.16; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=7.63, 1.52 Hz, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 1 H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.59 - 6.64 (m, 1 H), 5.09 (br s, 2 H), 3.61 - 3.66 (m, 1 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 1H), 2.18 - 2.22 (m, 1 H), 2.04- 2.09 (m, 1 H).
하기 표 5의 화합물들은 1-BOC-피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00183
[표 5]
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 117 (S)-1- 시아노 -N-(5-(3- 시아노페닐 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00192
단계 b에서 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 3-시아노페닐보로닉산을 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 324.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1 H), 8.12 - 8.22 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 3.34 - 3.48 (m, 3 H), 2.16 - 2.30 (m, 1 H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H).
실시예 118 (S)-1- 시아노 -N-(5-(4- 시아노페닐 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00193
(S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 4-시아노페닐보로닉산을 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 324.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.86 - 7.88 (m, 2 H), 7.81 - 7.84 (m, 2 H), 3.61 - 3.66 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 1 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 119 1- 시아노 -N-(5- (3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d] 티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00194
단계 a에서 2-아미노-5-브로모벤조티아졸을 사용하고, 단계 b에서 3,5-디메틸이속사졸-4-보로닉산을 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 367.92; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (s, 1 H), 8.09 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.33 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 3.53 - 3.72 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 - 2.27 (m, 4 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H).
하기 표 6의 화합물들은 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 2-아미노-6-브로모벤조티아졸을 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00195
[표 6]
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
실시예 127 (S)-1- 시아노 -N-(7- (3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00204
(S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산, 2-아미노-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (WO2005089763에서 개시하는 제조방법에 따라 준비하였다) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보로닉산을 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 351.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 8.62 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.94 (dd, J=7.02, 1.83 Hz, 1 H), 3.61 - 3.66 (m, 1 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 3.40 - 3.43 (m, 1 H), 3.30 - 3.33 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.16 - 2.21 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 128 (S)-1- 시아노 -N-(6- (3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산, 2-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (WO2012174312에 개시된 방법에 따라 준비하였다) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보로닉산을 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 351.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (br s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.52 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=9.16, 1.53 Hz, 1 H), 3.49 - 3.52 (m, 1 H), 3.44 - 3.48 (m, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 2 H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 129 (S)-1- 시아노 -N-(6- 사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 4에 따른 제조)
Figure pct00206
단계 b. 톨루엔 : 물 (8:1, 9 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.98 mmol) [단계 a에서, (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 2-아미노-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (WO2005089763에 개시된 방법에 따라 준비하였다)을 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다] 및 포타슘 사이클로프로필 트리플루오로보레이트 (1.96 mmol) 용액을 유리 튜브 내에서 혼합하였다. rt에서, 상기 반응 혼합물에 K3PO4 (1.96 mmol)를 첨가하고 10분 동안 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.098 mmol)을 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 유리 튜브를 타이트하게 봉인한 후, 100로 18 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM에 용해된 4% MeOH)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.45 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 371.5
단계s c-d. 실시예 109, 단계s c 및 d의 제조방법과 유사한 과정을 통해 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 296.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 8.37 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.32 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.59 - 3.61 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.26 - 3.34 (m, 2 H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 1.90 - 1.94 (m, 1 H), 0.88 - 0.95 (m, 2 H), 0.66 - 0.70 (m, 2 H).
실시예 130 1- 시아노 -N-(6- 사이클로프로필벤조[d]티아졸 -2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00207
2-아미노-6-브로모벤조티아졸 및 포타슘 사이클로프로필트리플루오로보레이트를 사용하여 실시예 129의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 312.90; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 1 H), 3.70 - 3.74 (m, 2 H), 3.50 - 3.64 (m, 3 H), 2.18 - 2.39 (m, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 0.71 - 0.78 (m, 2 H).
실시예 131 (S)-1- 시아노 -N-(6- (3,6-디메톡시피리다진-4-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 4에 따른 제조)
Figure pct00208
단계 b. 1,4-디옥산 : 물 (4:1, 5 ml)에 용해된 tert-부틸 (3S)-3-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카바모일]피롤리딘-1-카복시레이트 (0.61 mmol) [단계 a에서, (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 2-아미노-7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (WO2005089763에 개시된 방법에 따라 준비하였다)를 사용하여 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다] 및 3,6-디메톡시피리다진-4-보로닉산 (1.22 mmol) 용액을 유리 튜브 내 rt에서 5분 동안 교반하였다. Rt에서, 상기 반응 혼합물에 CsF (1.83 mmol)를 첨가하고 30분 동안 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.06 mol)를 rt에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 유리 튜브를 봉인하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (100% DCM)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.44 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 469.91. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (br s, 1H) 9.01 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.51 - 3.53 (m, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 2H), 2.09 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 2.04 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계s c-d. 실시예 109, 단계s c 및 d의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 394.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.46 - 3.54 (m, 2 H), 3.40 - 3.44 (m, 2 H), 2.14 - 2.21 (m, 1H), 1.99 - 2.10 (m,1H).
실시예 132 (S)-1- 시아노 -N-(6- (3,6-디메톡시피리다진-4-일)벤조[d]티아졸 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00209
2-아미노-5-브로모벤조티아졸 및 3,6-디메톡시l피리다진-4-보로닉산을 사용하여, 실시예 131과 유사한 제조방법을 통해 제조하였다. MS: ES+ 411.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (s, 1 H), 8.34 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.37 - 3.51 (m, 3 H), 2.19 - 2.33 (m, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H).
실시예 133 ( 2S,3S )-1- 시아노 -N-(6- (3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d] 티아졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00210
중간체 1, 2-아미노-6-브로모벤조티아졸 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보로닉산을 사용하여, 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 준비된 HPLC를 통해 정제하였다; 이동상: (A) 100% n-헥산 (B) 50% IPA / MeOH, 컬럼: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5μm, 흐름 속도: 15 ml/분. MS: ES+ 382.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 (s, 1 H), 8.05 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 4.01 - 4.06 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.34 - 3.47 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20 - 2.24 (m, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 1.14 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 134 1- 시아노 -N-(5-(p- 톨릴 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00211
2-아미노-5-브로모-피리딘 및 4-메틸페닐보로닉산을 사용하여, 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 307.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.13 - 8.20 (m, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.38 - 3.55 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 135 1- 시아노 -N-(5-(m- 톨릴 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00212
2-아미노-5-브로모-피리딘 및 3-메틸페닐보로닉산을 사용하여, 실시예 109와 유사한 제조방법을 통해 제조하였다. MS: ES+307.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (s, 1 H), 8.66 (dd, J=2.44, 0.61 Hz, 1 H), 8.14 - 8.20 (m, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.37 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 3.38 - 3.55 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.16 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 136 1- 시아노 -N-(5-(o- 톨릴 )피리딘-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00213
2-아미노-5-브로모-피리딘 및 2-메틸페닐보로닉산을 사용하여, 실시예 109와 유사한 제조방법을 통해 제조하였다. MS: ES+ 307.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.31 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 3 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.36 - 3.56 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 137 (S)-1- 시아노 -N-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-5- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00214
(S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산, 중간체 16 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보로닉산을 사용하여, 실시예 109와 유사한 제조방법을 통해 제조하였다. MS: ES+ 365.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.44 (d, J=9.2, 1 H), 7.15 (d, J=9.2, 1 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 3 H), 3.30 - 3.34 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.02 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 138 (S)-1- 시아노 -N-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-7- 메틸벤조[d]티아졸 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 5에 따른 제조)
Figure pct00215
단계 a. 에탄올 : 톨루엔 : 물 (1:2:1, 10 ml)에 용해된 중간체 15 (1.23 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보로닉산 (2.46 mmol) 용액을 유리 튜브 내 rt에서 5분 동안 교반하였다. Na2CO3 (2.46 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 질소를 사용하여 20분 동안 퍼지(purged) 하였다. Pd(PPh3)4 (0.12 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 유리 튜브를 봉인하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 100 (외부 온도)에서 3 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 80 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 40% EtOAc)를 통해 정제하여 75:25 혼합물 of 6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-7-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 & 6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.54 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 260.33.
단계 b. DCM (5 ml)에 용해된 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (0.97 mmol) 및 DIPEA (1.62 mmol) 용액에, HBTU (1.2 mmol)를 rt에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DCM (5 ml)에 용해된 75:25 혼합물 6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-7-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 & 6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (0.81 mmol) 용액을, 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하고, rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, 고체 NaHCO3를 사용하여 염기성화하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (2 x 80 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 38% EtOAc)를 통해 정제하여 80:20 혼합물 tert-부틸 (S)-3-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 & tert-부틸 (S)-3-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (1.24 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 456.91.
단계 c. DCM (5 ml)에 용해된 80:20 혼합물 tert-부틸 (S)-3-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 & tert-부틸 (S)-3-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.43 mmol) 용액에 TFA (1 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 DCM으로 증류하여 80:20 혼합물 (S)-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 & (S)-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염(정량적)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 357.48.
단계 d. THF (5 ml)에 용해된 80:20 혼합물 (S)-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 & (S)-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.71 mmol) 용액에, K2CO3 (7.1 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.56 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 80 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산에 용해된 72% EtOAc)를 통해 정제하여 70:30 혼합물 (3S)-1-시아노-N-[6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-7-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일] 피롤리딘-3-카복스아미드 & (3S)-1-시아노-N-[6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일]피롤리딘-3-카복스아미드 (0.17mmol)를 얻었다. 상기 위치-이성질체는 준비된 카이랄 HPLC를 통해 분리하였다; 이동상: (A) 75-70% 10mM aq NH4OAc (B) 25-30% MeCN, 컬럼: Sunfire C18, 250x19mm, 5μm, 흐름 속도: 19 ml/분, 상기 표제 화합물 (0.057 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 382.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 (br s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.66 (m, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 3.32 - 3.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 139 (S)-1- 시아노 -N-(7- 메틸 -6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00216
1-메틸-1H-피라졸-4-보로닉산 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예 138의 제조방법과 동일한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 366.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63- 3.68 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.21 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 2.19 (m, 1H).
실시예 140 1- 시아노 -N-(5-( 모르폴리노메틸 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 6에 따른 제조)
Figure pct00217
단계 a. DMF (20 ml)에 용해된 2-아미노-5-포밀티아졸 (15.6 mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 (19.5 mmol) 및 HOAt (18.7 mmol) 용액을 rt에서 5분 동안 교반하였다. DIPEA (21.8 mmol) 및 EDC.HCl (18.7 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 3 h 동안 rt에서 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (60% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 3-((5-포밀티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (4.6 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 326.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 3.63 - 4.02 (m, 1 H), 3.27 - 3.36 (m, 4 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H).
단계 b. DCE (10 ml)에 용해된 3-((5-포밀티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (1.5 mmol) 및 모르폴린 (0.8 mmol) 용액에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.5 mmol)를 rt에서 첨가하고 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (25% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-((5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (1.2 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 397.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.49 - 3.62 (m, 6 H), 3.35 - 3.39 (s, 3 H), 3.19 - 3.31 (m, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 4 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 1.92- 2.01 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H).
단계 c. DCM (4 ml)에 용해된 tert-부틸 3-((5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (1.2 mmol) 용액에 TFA (0.6 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 40분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 DCM으로 증류하여 N-(5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (1.0 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 d. THF (4 ml)에 용해된 N-(5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (1.0 mmol) 용액에, K2CO3 (3.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (1.1 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 상기 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (7-8% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.08 mmol)을 제조하였다. MS: ES+ 322.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (br s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.56 - 3.63 (m, 3 H), 3.46 - 3.60 (m, 4 H), 3.40 - 3.44 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 2 H), 2.30 - 2.48 (m, 4 H), 2.15 - 2.18 (m, 1 H), 2.02- 2.07 (m, 1 H).
실시예 141 1- 시아노 -N-(5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00218
피롤리딘을 사용하여, 실시예 140과 유사한 제조방법을 통해 제조하였다. MS: ES+ 306.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.49 - 3.53 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 1 H), 2.45 (m, 4 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 1.69 (m, 4 H).
실시예 142 (3S)-1- 시아노 -N-(5-((2,6- 디메틸모르폴리노 ) 메틸 )티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00219
(S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 2,6-디메틸-모르폴린을 사용하여, 실시예 140과 유사한 제조방법을 통해 제조하였다. MS: ES+ 350.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.62 (m, 4 H), 3.28 - 3.55 (m, 5 H), 2.67 - 2.70 (m, 2 H), 2.11 - 2.27 (m, 1 H), 2.05 - 2.07 (m, 1 H), 1.64 (t, J=10.84 Hz, 2 H), 1.03 (d, J=6.41 Hz, 6 H).
실시예 143 (S)-1- 시아노 -N-(5-(((R)-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00220
(S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 사용하여, 실시예 140과 유사한 제조방법을 통해 제조하였다. MS: ES+ 349.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.10 (d, J=14.04 Hz, 1 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.42 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 6 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.09 - 2.27 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H).
실시예 144 (S)-1- 시아노 -N-(5-(((S)-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00221
(S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 및 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 사용하여, 실시예 140과 유사한 제조과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 349.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.10 (d, J=14.04 Hz, 1 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.49 - 3.53 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 3 H), 3.20 - 3.31 (m, 5 H), 2.73 - 2.89 (m, 1 H), 2.60 - 2.75 (m, 1 H), 2.08 - 2.27 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.54 - 1.71 (m, 2 H), 1.45 - 1.48 (m, 1 H).
실시예 145 ( 2S,3S )-1- 시아노 -N-(5-(((R)-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 7에 따른 제조)
Figure pct00222
단계 a. THF (10 ml)에 용해된 2-아미노티아졸-5-카르브알데히드 (3.9 mmol) 용액에, DMAP (5.85 mmol) 및 (BOC)2O (5.85 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물(50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (40% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (5-포밀티아졸-2-일) 카바메이트 (2.63 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 229.05.
단계 b. rt에서, MeOH (5 ml)에 용해된 tert-부틸 (5-포밀티아졸-2-일) 카바메이트 (2.19 mmol) 및 (R)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘 (4.83 mmol) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 수용성 1M HCl (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 상기 유기층을 버렸다. 상기 수용성 층을 고체 Na2CO3를 사용하여 염기성화하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (R)-(5-((2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일) 메틸) 티아졸-2-일) 카바메이트 (1.56 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 328.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 4.06 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 3 H), 3.19 - 3.22 (m, 1 H), 2.82 - 2.86 (m, 1 H), 2.67 - 2.70 (m, 1 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 1.77 - 1.85 (m, 1 H), 1.57 - 1.63 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
단계 c. DCM (6 ml)에 용해된 tert-부틸 (R)-(5-((2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일) 메틸) 티아졸-2-일) 카바메이트 (1.56 mmol) 용액에, TFA (2.5 ml)를 0도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 포화 NaHCO3의 수용성 용액으로 중화하였다. 상기 결과 혼합물을 DCM (2 x 100 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 (R)-5-((2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일) 메틸)티아졸-2-아민 (정량적)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 228.04.
단계 d. rt에서, THF (6 ml)에 용해된 (2S,3S)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피롤리딘-3-카복실릭산 (1.74 mmol)에 T3P (50%, EtOAc에 용해된) (5.24 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 0로 냉각하였다. (R)-5-((2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-아민 (1.57 mmol) 및 DIPEA (5.24 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (25 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일) 메틸) 티아졸-2-일) 카바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카복시레이트 (0.52 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 439.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (br s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.18 - 4.22 (m, 1 H), 4.08 - 4.11 (m, 1 H), 3.63 - 3.66 (m, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.16 - 3.22 (m, 3 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.67 - 2.69 (m, 1 H), 2.19 - 2.25 (m, 2 H), 1.90 - 1.93 (m, 1 H), 1.80 - 1.85 (m, 1 H), 1.58 - 1.63 (m, 2 H), 1.47 - 1.50 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 0.90 (d, J=5.2 Hz, 3 H).
단계 e. DCM (10 ml)에 용해된 tert-부틸 (2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일) 카바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카복시레이트 (0.52 mmol) 용액에, TFA (1.0 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 습제하여 (2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-일) 메틸) 티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.409 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 339.10.
단계 f. THF (6 ml)에 용해된 (2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.409 mmol) 용액에, K2CO3 (1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.60 mmol)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아부었다. 상기 결과 고체 침전물을 필터하여 감압 하에 수집하고, 건조하여 상기 표제 화합물 (0.09 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 364.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (br s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.08 - 4.12 (m, 1 H), 3.97 - 4.01 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 2 H), 3.35 - 3.42 (m, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 2.83 - 2.87 (m, 1 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 1.55 - 1.70 (m, 2 H), 1.49 - 1.51 (m, 1 H), 0.87 (d, J=5.2 Hz, 3 H).
실시예 146 (S)-N-(1- 벤질 -1H-이미다졸-4-일)-1- 시아노피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 8, 단계s c,f,h,i,j에 따른 제조)
Figure pct00223
단계 c. DMSO (5 ml)에 용해된 4-나이트로-1H-이미다졸 (4.42 mmol) 용액에 KOH 펠릿 (6.6 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0로 냉각하고, 벤질 브로마이드 (5.31 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (1.5-2.5% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 1-벤질-4-나이트로-1H-이미다졸 (3.2 mmol)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 5 H), 5.31 (s, 2 H).
단계 f. MeOH : 물 (1:1, 12 ml)에 용해된 1-벤질-4-나이트로-1H-이미다졸 (2.46 mmol) 용액을 rt에서 5분 동안 교반하였다. Fe 분말 (12.3 mmol) 및 NH4Cl (4.9 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80로 2 h로 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (30 ml)에 쏟아부었다. 상기 얻어지는 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 여과하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 상기 유기층을 분리하고, 상기 수용성 층은 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, 포화 NaHCO3 용액 (20 ml)으로 건조한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-벤질-1H-이미다졸-4-아민 (1.4 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 174.24.
단계 h. THF (3 ml)에 용해된 1-벤질-1H-이미다졸-4-아민 (1.4 mmol) 및 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (1.4 mmol) 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 T3P (50% in EtOAc) (2.1 mmol) 및 TEA (4.3 mmol)를 첨가하고, rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (40 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (2-3% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((1-벤질-1H-이미다졸-4-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.80mmol)를 얻었다. MS: ES+ 371.33
단계 i. DCM (6 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((1-벤질-1H-이미다졸-4-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.80 mmol) 용액에, 1,4-디옥산 (24 mmol)에 용해된 4M HCl을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 습제하여 (S)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (0.65 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 271.33.
단계 j. DMF (4 ml)에 용해된 (S)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (0.65 mmol) 용액에, K2CO3 (1.95 mmol) 및 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (40 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (2.5-3.5% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 상기 표제 화합물 (0.14 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 296.01; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1 H), 7.60 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 3 H), 7.21 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 3H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 1.93 - 2.00 (m, 1 H).
실시예 147 (S)-1- 시아노 -N-(1- 펜에틸 -1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00224
단계 c에서 (2-브로모에틸)벤젠을 사용하여 실시예 146의 제조과정과 유사한 방법을 통해 제조하였다. MS: ES+ 310.01; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 4 H), 7.19 - 7.23 (m, 3 H), 4.16 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 3.53 - 3.60 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 3 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 3.01 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H).
실시예 148 (S)-1- 시아노 -N-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00225
단계 c에서 1-브로모-2-메틸프로판을 사용하여 실시예 146과 유사한 제조과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 262.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 7.41 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 3 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 0.82 (d, J=6.71 Hz, 6 H).
실시예 149 ( 2S,3S )-N-(1- 벤질 -1H-이미다졸-4-일)-1- 시아노 -2- 메틸피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00226
벤질 브로마이드 및 중간체 1을 사용하여 실시예 146의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 준비된 HPLC로 정제하였다; 이동상: (A) 100% n-헥산 (B) 50% IPA / MeOH, 컬럼: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5μm, 흐름 속도: 20 ml/분. MS: ES+ 310.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1 H), 7.60 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 3 H), 7.22 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.87 - 3.90 (m, 1 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.36 - 3.39 (m, 1 H), 3.12 - 3.14 (m, 1 H), 2.06 - 2.09 (m, 1 H), 1.92 - 1.96 (m, 1 H), 1.04 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
실시예 150 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4- 플루오로페닐 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드 (스킴 8, 단계s a,b,g,h,i,j에 따른 제조)
Figure pct00227
단계 a. 아세트산 (18 ml)에 용해된 4-나이트로-1H-이미다졸 (8.84 mmol) 용액을 0로 냉각하였다. 연기 HNO3 (4.3 ml)을 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 무수 아세트산 (12 ml)을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (100 ml)에 천천히 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 포화 K2CO3 용액 (50 ml) (발열 과정), 브라인 (50 ml)으로 천천히 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 1,4-디나이트로-1H-이미다졸 (8.8 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
단계 b. MeOH : 물 (1:1, 8 ml)에 용해된 1,4-디나이트로-1H-이미다졸 (1.25 mmol) 용액에 4-플루오로아닐린 (1.32 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 고체 침전물을 감압 하 필터하여 수집하고, 건조하여 1-(4-플루오로페닐)-4-나이트로-1H-이미다졸 (0.96 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 208.23.
단계 g. MeOH (5 ml)에 용해된 1-(4-플루오로페닐)-4-나이트로-1H-이미다졸 (0.97 mmol) 용액에 10% Pd/C (0.5% w/w)을 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 가스로 2 h 동안 rt에서 퍼지하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-아민 (0.90 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+: 177.96
단계 h-j. 스킴 8 단계s h, i 및 j에 따른 실시예 146의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 300.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1 H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 3 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 151 (S)-1- 시아노 -N-(1-(3- 플루오로페닐 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00228
단계 b에서, 3-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 300.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 8.21 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 3 H), 3.23 - 3.34 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 152 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2- 플루오로페닐 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00229
단계 b에서, 2-플루오로아닐린를 사용하여 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 300.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (br s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.19 - 7.20 (m, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.29 - 3.58 (m, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 153 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00230
4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 350.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 8.31 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 5 H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 3 H), 3.22 - 3.50 (m, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 154 (S)-1- 시아노 -N-(1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00231
3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 350.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.30 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.35 - 8.47 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 3 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.01 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 155 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4-( 메틸카바모일 )페닐)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00232
4-아미노-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 339.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 2 H), 3.37 - 3.41 (m, 1 H), 3.24 - 3.27 (m, 1 H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.12 - 2.17 (m, 1 H), 2.00 - 2.05 (m, 1 H).
실시예 156 (S)-1- 시아노 -N-(1-(3-( 메틸카바모일 )페닐)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00233
3-아미노-N-메틸벤즈아미드를 사용하여, 실시예 150과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 339.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 2 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 3 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 2.81 (d, 4.4 Hz, 3 H), 2.13 - 2.18 (m, 1 H), 2.01 - 2.06 (m, 1 H).
실시예 157 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2-( 메틸카바모일 )페닐)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00234
2-아미노-N-메틸벤즈아미드를 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 339.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1 H), 8.36 - 8.39 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 3 H), 7.41 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 3 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H).
실시예 158 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4-((2- 메톡시에틸 ) 카바모일 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00235
4-아미노-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 383.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 8.63 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 5 H), 3.37 - 3.39 (m, 2 H), 3. 27 (s, 3 H), 3.22 - 3.26 (m, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H).
실시예 159 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4- 메톡시페닐 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00236
4-메톡시아닐린을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 312.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (s, 1 H), 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.57 - 3.62 (m, 1 H), 3.44 - 3.48 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 1 H), 2.11 - 2.16 (m, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H).
실시예 160 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2- 메톡시페닐 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00237
2-메톡시아닐린을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 312.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.68 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.05 - 7.07(m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 1 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H).
실시예 161 (S)-1- 시아노 -N-(1-( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00238
4-아미노-테트라하이드로파이란을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 290.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 7.56 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 4.21 - 4.27 (m, 1 H), 3.93 - 3.97 (m, 2 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 5 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 2.06 - 2.12 (m, 1 H), 1.82 - 2.03 (m, 5 H).
실시예 162 (S)-1- 시아노 -N-(1- 사이클로헥실 -1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00239
사이클로헥실아민을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 288.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 7.53 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 3 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 2.08 - 2.12 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 3 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.56 - 1.66 (m, 4 H), 1.31 - 1.41 (m, 2 H).
실시예 163 (S)-1- 시아노 -N-(1- 사이클로헥실 -1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00240
(±)-1-아미노인단을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 322.58; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 7.59 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 5.79 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 3.51 - 3.56 (m, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 3 H), 3.15 - 3.18 (m, 1 H), 3.07 - 3.13 (m, 1 H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H), 1.92 - 1.98 (m, 1 H).
실시예 164 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00241
2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 322.58; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 7.54 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=5.20, 3.20 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=5.20, 2.00 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 5.01 - 5.10 (m, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 5 H), 3.08 - 3.18 (m, 3 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H), 1.93 - 1.99 (m, 1 H).
실시예 165 (S)-1- 시아노 -N-(1-(( 테트라하이드로 -2H-파이란-4-일) 메틸 )-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00242
4-(아미노메틸)테트라하이드로파이란을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 304.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.81 - 3.83 (m, 4 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.43 - 3.46 (m, 2 H), 3.17 - 3.26 (m, 4 H), 2.08 - 2.11 (m, 1 H), 1.96 - 2.01 (m, 1 H), 1.89 - 1.90 (m, 1 H), 1.36 - 1.39 (m, 2 H), 1.13 - 1.24 (m, 2 H).
실시예 166 (S)-1- 시아노 -N-(1-((S)-1- 페닐에틸 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00243
단계 b에서, (S)-(-)-1-메틸벤질아민을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 환원 단계는 실시예 146의 방법으로 수행하였다 (Fe, NH4Cl, MeOH, H2O, 80). MS: ES+ 310.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 7.66 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 3 H), 7.22 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 5.47 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 3 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 1.77 (d, J=7.01 Hz, 3 H).
실시예 167 (S)-1- 시아노 -N-(1-((R)-1- 페닐에틸 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00244
(R)-(-)-1-메틸-벤질아민을 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 310.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 7.66 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 3 H), 7.22 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 5.47 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 3 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 1.77 (d, J=7.01 Hz, 3 H).
실시예 168 (S)-1- 시아노 -N-(1-(피리딘-2- 일메틸 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리 딘-3-카복스아미드
Figure pct00245
2-(클로로메틸)-피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 환원 단계는 실시예 146과 같이 수행하였다 (10% Pd/C, MeOH, H2, rt). MS: ES+ 297.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 8.54 (dd, J=4.52, 1.12 Hz, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.59 (d, J=1.20 Hz, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 3 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 1.94 - 2.01 (m, 1 H).
실시예 169 (S)-1- 시아노 -N-(1-(피리딘-3- 일메틸 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00246
3-(클로로메틸)-피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 146의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 환원 단계는 실시예 150과 같이 수행하였다 (10% Pd/C, MeOH, H2, rt). MS: ES+ 297.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H), 8.53 - 8.57 (m, 2 H), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 3 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 1.93 - 2.00 (m, 1 H).
실시예 170 (S)-1- 시아노 -N-(1-(피리딘-4- 일메틸 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00247
4-(클로로메틸)-피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 146의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 환원 단계는 실시예 150과 같이 수행하였다 (10% Pd/C, MeOH, H2, rt). MS: ES+ 297.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 8.55 (dd, J=4.40, 1.60 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=1.20 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.20 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=4.36, 1.32 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 3 H), 3.17 - 3.20 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H).
실시예 171 (S)-1- 시아노 -N-(1-((3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 메틸 )-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00248
4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸을 사용하여, 실시예 146의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 환원 단계는 실시예 150℃에서와 같이 수행하였다 (10% Pd/C, MeOH, H2, rt). MS: ES+ 315.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55 (s, 1 H), 7.54 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H).
실시예 172 ( 2S,3S )-1- 시아노 -2- 메틸 -N-(1-((S)-1- 페닐에틸 )-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00249
(S)-(-)-1-메틸-벤질아민 및 중간체 1를 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 환원 단계는 실시예 146과 같이 수행하였다 (Fe, NH4Cl, MeOH, H2O, 80). MS: ES+ 324.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.23 - 7.63 (m, 5 H), 7.25 (s, 1 H), 5.47 - 5.48 (m, 1 H), 3.86 - 3.90 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.13 - 3.16 (m, 1 H), 2.07 - 2.09 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 1.78 (d, J=7.01 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
실시예 173 ( 3S,4S )-1- 시아노 -4- 메틸 -N-(1-((S)-1- 페닐에틸 )-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00250
(S)-(-)-1-메틸-벤질아민 및 중간체 2를 사용하여, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. 상기 환원 단계는 실시예 146과 같이 수행하였다 (Fe, NH4Cl, MeOH, H2O, 80). MS: ES+ 324.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H), 7.24 - 7.25 (m, 1 H), 5.46 - 5.48 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 1 H), 2.97 - 3.01 (m, 1 H), 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 2.33 - 2.38 (m, 1 H), 1.78 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=6.10 Hz, 3 H).
실시예 174 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4- 메틸피리딘 -2-일)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드 (스킴 8, 단계s d,g,h,i,j에 따른 제조)
Figure pct00251
단계 d. DMF (10 ml)에 용해된 2-플루오로-4-메틸피리딘 (9.0 mmol), K2CO3 (27.0 mmol) 및 KI (9.0 mmol) 용액을 rt에서 5분 동안 교반하였다. 4-나이트로이미다졸 (9.0 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 72 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (90-100% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 4-메틸-2-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (1.34 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 205.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.38 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
단계 g. MeOH (15 ml)에 용해된 4-메틸-2-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일) 피리딘 (2.4 mmol) 용액에 10% Pd/C (0.10% w/w)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 가스로 2 h 동안 rt에서 퍼지하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-아민 (2.4 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 175.1
단계s h-j. 스킴 8 단계s h, i 및 j에 따른 실시예 146의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 297.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.40 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 3.38 - 3.52 (m, 3 H), 3.24 - 3.27 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 175 (S)-1- 시아노 -N-(1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00252
단계 d에서, 2-플루오로-6-메틸피리딘을 사용하여, 실시예 174의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 297.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.40 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.86 (t, J=7.94 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 176 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2- 메틸피리미딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00253
단계 d에서, 4-클로로-2-메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 174의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 297.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 8.77 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 3 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 177 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4- 시아노페닐 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00254
단계 d에서, 4-플루오로벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 174의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 307.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.35 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 7.88 - 7.93 (m, 2 H), 7.87 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.37 - 3.54 (m, 3 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 178 (S)-N-(1- 벤질 -2- 메틸 -1H-이미다졸-4-일)-1- 시아노피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00255
2-메틸-4(5)-나이트로이미다졸 및 벤질 클로라이드를 사용하여, 실시예 174의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 310.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.17 - 7.18 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.53 - 3.55 (m, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 3 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H).
실시예 179 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00256
4-(2-클로로-에틸)-3,5-디메틸-이속사졸을 사용하여, 실시예 174의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 329.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.0 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 3 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.71 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.97 - 2.02 (m, 1 H).
실시예 180 (S)-1- 시아노 -N-(1-(3- 시아노페닐 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드 (스킴 8, 단계s d,f,h,i,j에 따른 제조)
Figure pct00257
단계 f. MeOH (8 ml)에 용해된 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일) 벤조나이트릴 [단계 d에서, 3-플루오로벤조나이트릴을 사용하여, 실시예 174의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다] (0.65 mmol) 용액에 Zn dust (1.96 mmol) 및 NH4Cl (0.5 ml) 포화 용액을 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (50 ml)에 쏟아부은 후, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다, 감압 하에 여과 및 농축하여 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일) 벤조나이트릴 (0.46 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 185.29
단계s h-j. 스킴 8 단계s h, i 및 j에 따른 실시예 146의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 307.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.27 (m, 2 H), 8.02 (dd, J=8.00 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 3.58 - 3.61 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.38 - 3.40 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 181 (S)-1- 시아노 -N-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
(스킴 8, 단계s e,g,h,i,j에 따른 제조)
Figure pct00258
단계 e. MeOH (40 ml)에 용해된 4-나이트로이미다졸 (17.6 mmol), 피리딘-3-보로닉산 (35.3 mmol) 및 CuCl2 용액에, NaOH (35.3 mmol)를 rt에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 O2 가스를 느린 흐름(slow stream)으로 퍼지하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 18 h 시간 교반하면서, 반응 시간 동안에 O2 가스를 지속적으로 처리하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, O2 가스 퍼지를 멈추었다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 조 물질을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다, 감압 하에 여과 및 농축하여 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (3.89 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 191.1
단계 g. MeOH : THF (1:1, 10 ml)에 용해된 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피리딘 (3.68 mmol) 용액에, 10% Pd/C (0.25% w/w)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 가스로 2 h 동안 rt에서 퍼지하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (3.12 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계s h-j. 스킴 8 단계s h, i 및 j에 따른 실시예 146의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 283.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 8.94 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=4.58, 1.22 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H), 7.81 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 3 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 182 (S)-1- 시아노 -N-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00259
피리딘-4-보로닉산을 사용하여, 실시예 181의 제조방법과 유사한 과정을 통해 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 283.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 8.63 - 8.65 (m, 2 H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.77 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.35 - 3.40 (m, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 183 (S)-1- 시아노 -N-(1-(3- 메톡시페닐 )-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00260
3-메톡시-페닐보로닉산을 사용하여, 실시예 181의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 312.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.19 (m, 2H), 6. 92 (dd, J=6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.58 - 3.61 (m, 1 H), 3.45 - 3.50 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H).
실시예 184 (3S)-N-(1-(1- 벤조일피페리딘 -3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1- 시아노피롤리딘 -3-카복스아미드 (스킴 9에 따른 제조)
Figure pct00261
단계 b. MeOH : 물 (1:1, 40 ml)에 용해된 1,4-디나이트로-1H-이미다졸 (15.82 mmol) 용액 [단계 a에서, 실시예 150의 제조방법으로 준비하였다]에 1-BOC-3-아미노피페리딘 (15.82 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 대다수의 MeOH를 제거하기 위하여, 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 증류하였다. 상기 얻어지는 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 60 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (60% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (9.12 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 297.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H) 8.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 4.05 (m, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 2.91 - 2.98 (m, 1H), 2.07- 2.11 (m, 1H), 1.99 - 2.02 (m, 1H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 c. DCM (30 ml)에 용해된 tert-부틸 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카복시레이트 (9.12 mmol) 용액에, TFA (10 ml)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 DCM로 증류하고, n-헥산으로 습제하여 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 TFA 염 (정량적)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 197.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.59 - 3.62 (m, 1H), 3.30 - 3.40 (m, 2H), 2.79 - 2.89 (m, 1H), 2.15 - 2.18 (m, 1H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 1H).
단계 i. 건조 THF (5 ml)에 용해된 벤조산 (2.04 mmol) 및 TEA (3.07 mmol) 용액에 T3P (50% in EtOAc) (4.5 mmol)를 rt에서 첨가하였다. THF (2 ml)에 용해된 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 TFA 염 (1.63 mmol) 용액을 액적 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 쏟아붓고, 고체 NaHCO3로 염기성화한 후, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 [3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일](페닐)메타논 (정량적)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 301.38.
단계 j. MeOH (20 ml)에 용해된 [3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일](페닐)메타논 (1.0 mmol) 용액에, 10% Pd/C (0.3 w/w)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 가스로 30 분 동안 rt에서 퍼지하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하고, 감압 하여 여과하여 [3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일](페닐)메타논 (정량적)을 제조하였다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계s f-h. (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여, 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 393.19; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (br s, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 5 H), 7.24 (br s, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 3 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 1 H), 1.90 - 2.2 (m, 4 H), 1.45 - 1.75 (m, 2H).
실시예 185 (3S)-N-(1-(1- 벤조일피롤리딘 -3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1- 시아노피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00262
1-BOC-3-아미노피롤리딘을 사용하여, 실시예 184의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 379.58; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 4.88 - 4.93 (m, 1H), 4.79 - 4.83 (m, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 3.84 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.72 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 3H), 3.42 - 3.46 (m, 2H), 3.17 - 3.22 (m, 2H), 2.13 -2.16 (m, 1H), 2.07 - 2.10 (m, 1H).
실시예 186 (3S)-N-(1-(1- 벤질피페리딘 -3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1- 시아노피롤리딘 -3-카복스아미드 (스킴 9에 따른 제조)
Figure pct00263
단계 d. THF (8 ml)에 용해된 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 TFA 염 (실시예 184에서 제조함) (2.25 mmol) 및 K2CO3 (6.77 mmol) 용액에, 벤질 브로마이드 (1.8 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (70 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-벤질-3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 (정량적)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 287.43.
단계 e. THF : 물 (1:1, 10 ml)에 용해된 1-벤질-3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 (1.39 mmol) 용액을 rt에서 5분 동안 교반하였다. Fe 분말 (13.98 mmol) 및 NH4Cl (13.98 mmol)를 및 상기 반응 혼합물에 첨가하고 80℃에서 0.5 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 물 (20 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 5 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후, 상기 결과 용액을 증류 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계s f-h. (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여, 실시에 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 379.24; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 6 H), 4.15 - 4.25 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 3 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 3.16 - 3.22 (m, 1 H), 2.86 - 2.89 (m, 1 H), 2.66 - 2.73 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m, 2 H), 1.54 - 1.57 (m, 2H).
실시예 187 (3S)-1- 시아노 -N-(1-(1- 메틸피페리딘 -3-일)-1H-이미다졸-4-일) 피 롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 9에 따른 제조)
Figure pct00264
단계 k. MeOH (20 ml)에 용해된 3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 TFA 염 (실시예 184에서 준비하였다) (2.58 mmol) 및 37% 수용성 포름알데히드 용액 (10 ml)에,
소듐 시아노보로하이드라이드 (3.87 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 아세트산 (6.19 mmol)을 상기 반응 혼합물에 액적 첨가하고, rt에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, 고체 NaHCO3로 염기성화한 후, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 1-메틸-3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 (정량적)을 얻었다. MS: ES+ 211.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 1 H), 2.86 - 2.89 (m, 1 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.20 - 2.36 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H), 1.95 - 1.99 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 1.54 - 1.60 (m, 1H).
단계 j. MeOH (50 ml)에 용해된 1-메틸-3-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 (1.90 mmol) 용액에, 10% Pd/C (0.25 w/w)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 가스로 rt에서 0.5 h 동안 퍼지하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하고, 감압 하에 농축하여 1-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-아민 (정량적)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 378.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (br s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.18 - 3.38 (m, 4H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.20 (S, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 1.87 - 1.90 (m, 2 H), 1.51- 1.73 (m, 2 H), 1.39 (s, 9H).
단계s f-h. (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산을 사용하여, 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 303.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (br s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 4.57 - 4.62 (m, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.34 - 3.50 (m, 4 H), 3.20 - 3.26 (m, 2 H), 3.01 - 3.14 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H).
실시예 188 (3S)-1- 시아노 -N-(1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H-이미다졸-4-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00265
1-BOC-3-아미노피롤리딘을 사용하여, 실시예 187의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 289.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.46 (m, 2 H), 3.17 - 3.22 (m, 1 H), 2.87 - 2.88 (m, 1 H), 2.67 - 2.70 (m, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.33 - 2.41 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.23 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 2.12 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 1.82 - 1.84 (m, 1 H).
실시예 189 (S)-N-(5-아세틸-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00266
단계 a. DCM (2 ml)에 용해된 중간체 14 (0.7 mmol) 용액에, TEA (1.42 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.85 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (30 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 30 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (2% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.55 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 395.60.
단계 f. 1,4-디옥산 (5 ml)에 용해된 4M HCl에, tert-부틸 (S)-3-((5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.55 mmol)를 첨가하고, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 포화 NaHCO3의 수용성 용액으로 중화하였다. 상기 결과 혼합물을 DCM (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 습제하여 (S)-N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c] 피리딘-2-일) 피롤리딘-3-카복스아미드 (0.49 mmol)를 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 295.28.
단계 g. CHCl3 (5 ml)에 용해된 (S)-N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 피롤리딘-3-카복스아미드 (0.5 mmol) 용액에, DIPEA (1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.7 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (50 ml)에 쏟아붓고, DCM (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (2% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하였다. 상기 얻어지는 물질을 크로마토그래피한 후, 디에틸 에테르 (5 ml)로 습제하여 상기 표제 화합물 (0.13 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 320.3; 1H NMR (run at 80, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.72 - 3.85 (m, 2 H), 3.60 - 3.65 (m, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 2 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 2.60 - 2.80 (m, 2 H), 2.16 - 2.28 (m, 1 H), 2.05 -2.10 (m, 4H).
실시예 190 (S)-1- 시아노 -N-(5- 이소부티릴 -4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00267
2-메틸프로파노일 클로라이드를 사용하여, 실시예 189의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 348.48; 1H NMR (run at 80, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (br s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.79 - 3.82 (m, 2 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.51 - 3.54 (m, 1 H), 3.40 - 3.45 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 2.95 - 2.98 (m, 1 H), 2.67 - 2.72 (m, 2 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 1.04 (d, J=6.40 Hz, 6 H).
실시예 191 (S)-N-(5- 벤조일 -4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00268
벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 189의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 382.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27 (br s, 1 H), 7.41 - 7.62 (m, 5 H), 4.76 (s, 2 H), 3.92 - 3.94 (m, 1 H), 3.34 - 3.61 (m, 6 H), 2.66 - 2.73 (m, 2 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 192 (S)-1- 시아노 -N-(5-(2- 메톡시벤조일 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00269
2-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 189의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 412.43; 1H NMR (run at 80, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br s, 1 H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 2 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 3.94 - 4.08 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.60 - 3.62 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 2.73 - 2.79 (m, 1 H), 2.58 - 2.65 (m, 1 H), 2.19 - 2.22 (m, 1 H), 2.06 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 193 (S)-1- 시아노 -N-(5- 피코리노일 -4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸 로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00270
단계 b. rt에서, THF (2 ml)에 용해된 2-피리딘 카복실릭산 (0.406 mmol) 용액에, T3P (50% in EtOAc) (13.95 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하였다. 중간체 14 (0.41 mmol) 및 DIPEA (1.23 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (4% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-피코리노일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.32 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 458.66.
단계 f. DCM (4 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((5-피코리노일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.32 mmol) 용액에, TFA (1.31 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 포화 NaHCO3의 수용성 용액으로 중화하고, DCM (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 (S)-N-(5-피코리노일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 피롤리딘-3-카복스아미드 (0.31 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 358.43.
단계 g. THF (6 ml)에 용해된 (S)-N-(5-피코리노일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로 [5,4-c]피리딘-2-일) 피롤리딘-3-카복스아미드 (0.31 mmol) 용액에, K2CO3 (0.92 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.46 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (4% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 상기 표제 화합물 (0.14 mmol)을 제조하였다. MS: ES+ 383.63; 1H NMR (run at 80, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 1 H), 8.62 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.94 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 3.60 - 3.65 (m, 1 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 3.31 - 3.35 (m, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 194 (S)-1- 시아노 -N-(5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카보닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00271
1-메틸-1H-피라졸-3-카복실릭산을 사용하여, 실시예 193의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 386.43; 1H NMR (run at 80, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (br s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.06 - 4.19 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 2 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 2.74 - 2.77 (m, 2 H), 2.19 - 2.25 (m, 1 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 195 (S)-1- 시아노 -N-(5-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카보닐 )-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00272
1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실릭산을 사용하여, 실시예 193의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 413.15; 1H NMR (run at 80, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 1 H), 7.78 (dd, J=6.71, 2.14 Hz, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 1 H), 6.28 (t, J=6.714 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.38 - 3.45 (m, 2 H), 3.29 - 3.36 (m, 1 H), 2.70 - 2.73 (m, 2 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 196 (S)-1- 시아노 -N-(5- 니코티노일 -4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸 로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00273
니코틴산을 사용하여, 실시예 193의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 383.20; 1H NMR (run at 80, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (br s, 1 H), 8.66 - 8.69 (m, 2 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.73 - 3.89 (m, 1 H), 3.60 - 3.65 (m, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 3.31 - 3.37 (m, 1 H), 2.75 - 2.77 (m, 2 H), 2.19 - 2.25 (m, 1 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H).
실시예 197 (S)-1- 시아노 -N-(5-( 디메틸글리실 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00274
N,N-디메틸글라이신을 사용하여, 실시예 193의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 363.23; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.72 - 4.77 (m, 2 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 3.61 - 3.65 (m, 2 H), 3.51 - 3.62 (m, 2 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 2.72 - 2.84 (m, 2 H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 - 2.30 (m, 3 H).
실시예 198 메틸 (S)-2-(1- 시아노피롤리딘 -3- 카복스아미도 )-6,7- 디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -5(4H)-카복시레이트
Figure pct00275
메틸 클로로포름에이트를 사용하여, 실시예 189의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 336.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.67 - 3.70 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.59 - 3.61 (m, 1 H), 3.48 - 3.53 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 2.65 - 2.68 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 199 2- 메톡시에틸 (S)-2-(1- 시아노피롤리딘 -3- 카복스아미도 )-6,7- 디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -5(4H)-카복시레이트
Figure pct00276
2-메톡시에틸 클로로포름 산염을 사용하여, 실시예 189의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 380.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.15 - 4.17 (m, 2 H), 3.68 - 3.70 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.51 - 3.54 (m, 2 H), 3.38 - 3.45 (m, 3 H), 3.29 - 3.31 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.65 - 2.67 (m, 2 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 200 (S)-1- 시아노 -N-(5- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c] 피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00277
단계 d. MeOH (5 ml)에 용해된 중간체 14 (0.56 mmol)용액에, 37% aq 포름알데히드 (1.70 mmol) 및 아세트산 (3 drops)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, NaCNBH3 (1.12 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (10 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (3% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.35 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 367.3.
단계 f. DCM (10 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.35 mmol) 용액에, TFA (1.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 습제하여 (S)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.21 mmol)을 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 267.0.
단계 g. DCM (2 ml)에 용해된 (S)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.21 mmol) 용액에, TEA (0.63mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.24 mmol)을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (10 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (5% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 상기 표제 화합물 (0.07 mmol)을 제조하였다. MS: ES+ 292.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (br s, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 3 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 2.79 (m, 2 H), 2.68 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 - 2.20 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H).
실시예 201 (S)-N-(5- 벤질 -4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00278
단계 e. MeOH (5 ml)에 용해된 중간체 14 (0.85 mmol) 용액에, 벤즈알데히드 (1.70 mmol) 및 아세트산 (3 drops)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (1.70 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (10 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (2% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.58 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 443.4.
단계s f-g. 스킴 8 단계s d 및 e에 따른 실시예 200의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: ES+ 368.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (br s, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 4 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.47 - 3.65 (m, 4 H), 3.37 - 3.43 (m, 2 H), 3.25 - 3.33 (m, 1 H), 2.73 - 2.79 (m, 2 H), 2.63 - 2.67 (m, 2 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 202 (S)-1- 시아노 -N-(5-( 메틸설포닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00279
단계 c. DCM (2 ml)에 용해된 중간체 14 (0.56 mmol) 용액에, TEA (1.13 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.84 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (10 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (2% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일)-피롤리딘-1-카복시레이트 (0.43 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 431.38.
단계 f. 1,4-디옥산 (4 mmol)에 용해된 4M HCl에, tert-부틸 (S)-3-((5-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.43 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 습제하여 (S)-N-(5-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (0.36 mmol)를 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 331.28.
단계 g. CHCl3 (4 ml)에 용해된 (S)-N-(5-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 (0.35 mmol) 용액에, DIPEA (1.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.53 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 얼음물 (10 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 상기 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (2% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 표제 화합물 (0.26 mmol)을 제조하였다. MS: ES+ 356.39; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 3 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.26 - 3.33 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.75 - 2.78 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 203 (S)-1- 시아노 -N-(5-( 이소프로필설포닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00280
이소프로필설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 202의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 384.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.37 - 3.42 (m, 3 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 2.67 - 2.71 (m, 2 H), 2.14 - 2.17 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
실시예 204 (S)-1- 시아노 -N-(5-( 페닐설포닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00281
벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 202의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 418.58; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br s, 1 H), 7.81 - 7.83 (m, 2 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.60 - 3.62 (m, 1 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 4 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 205 (S)-1- 시아노 -N-(5-(4- 에티닐페닐 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 1에 따라 제조1)
Figure pct00282
단계 a. DCM (13 ml)에 용해된 2-(4-브로모페닐)에탄-1-ol (4.97 mmol) 용액에, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (6.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 부분적으로 증류하고, 상기 얻어지는 잔여물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (9-10% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 2-(4-브로모페닐) 아세트알데히드 (3.51 mmol)를 얻었다. MS: ES- 197.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (s, 1 H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 3.79 (d, J=0.8 Hz, 2 H).
단계 b. DCM (13 ml)에 용해된 2-(4-브로모페닐) 아세트알데히드 (3.5 mmol) 용액에, 브로민 (3.5 mmol)을 0℃에서 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (20 ml)에 쏟아붓고, DCM (2 x 40 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 2-브로모-2-(4-브로모페닐)아세트알데히드를 얻었다. 상기 얻어지는 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 c. EtOH (8 ml)에 용해된 2-브로모-2-(4-브로모페닐) 아세트알데히드 용액에, 티오우레아 (7.0 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 for 6 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 감압 하에 증류하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 포화 NaHCO3 (20 ml) 및 DCM (30 ml)로 층 구분하였다. 상기 유기층을 분리하고, 상기 수용성 층은 DCM (2 x 30 ml)으로 더 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 5-(4-브로모페닐) 티아졸-2-아민 (2.37 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 255.1, 257.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.52 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.36 - 7.38 (m, 2 H), 7.23 (br s, 2 H).
단계 d. THF (2 ml)에 용해된 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (0.78 mmol) 용액에, T3P (50% in EtOAc) (1.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 5-(4-브로모페닐) 티아졸-2-아민 (0.78 mmol) 및 TEA (2.3 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (1-2% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.37 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 452.34, 454.28
단계 e. Tert-부틸 (S)-3-((5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.88 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.13 mml) 및 CuI (0.05 mmol)를, 질소 분위기 하 오븐 건조된 유리 튜브에 담고 혼합하였다. 상기 유리 튜브를 천천히 질소로 처리하고, 즉시 봉인하였다. 트리메틸실릴 아세틸렌 (4.42 mmol) 및 DIPEA (10 ml)를 반응 혼합물에 실린지를 경유하여 주입하였다. 실린지. 상기 봉인된 튜브에 질소를 느린 흐름으로 통과하게 하였다. 상기 타이트하게 봉인된 유리 튜브를 110 (외부 온도)로 16 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (30-40% EtOAc , 헥산에 용해됨) tert-부틸 (S)-3-((5-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.63 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 470.53
단계 f. MeOH (10 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((5-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.63 mmol)를 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 5M 수용성 KOH 용액 (7 ml)을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (40 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (60-70% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-(4-에티닐페닐) 티아졸-2-일) 카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.1 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 g. DCM (2 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((5-(4-에티닐페닐) 티아졸-2-일) 카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.08 mmol) 용액에, TFA (0.3 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (5 ml)로 습제하여 (S)-N-(5-(4-에티닐페닐) 티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.067 mmol)을 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 298.38.
단계 h. DCM (2 ml)에 용해된 (S)-N-(5-(4-에티닐페닐) 티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.12 mmol) 용액에, K2CO3 (0.36 mmol)를 첨가하고 rt에서 15분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.14 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (1.5-2.5% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 상기 표제 화합물 (0.01 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 322.96; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.61 - 3.66 (m, 1 H), 3.53 - 3.58 (m, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 3 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 206 (S)-1- 시아노 -N-(5-(3- 에티닐페닐 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00283
단계 a에서, 3-브로모펜에틸 알코올을 사용하여, 실시예 205의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 323.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 2.08 - 2.12 (m, 1 H).
실시예 207 (3S)-1- 시아노 -N-(5-(N-(1- 페닐에틸 ) 설파모일 )피리딘-2-일) 피롤 리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00284
단계 a. 2-아미노피리딘 (10.6 mmol)에 클로로설포닉산 (89.2 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 첨가가 완료되면, rt로 승온하고, 150로 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 얼음물(100 ml)에 쏟아부은 후, 고체 NaHCO3를 첨가하여 중화하였다. 상기 결과 현탁액을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 얻어지는 조 물질을 디에틸 에테르: 헵탄으로 결정화하여 6-아미노피리딘-3-설포닐 클로라이드 (5.75 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 193.19; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=9.16, 0.61 Hz, 1 H), 5.41 (br s, 2 H).
단계 b. THF (5 ml)에 용해된 1-페닐에탄-1-아민 (2.08 mmol) 용액에, TEA (2.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5 분 동안 0℃에서 교반하였다. 6-아미노피리딘-3-설포닐 클로라이드 (2.08 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 6-아미노-N-(1-페닐에틸)피리딘-3-설폰아미드 (1.62 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 278.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO6) δ ppm 8.12 (dd, J=2.44, 0.61 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 4 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 6.75 (br s, 2 H), 6.35 (dd, J=8.85, 0.61 Hz, 1 H), 4.25 - 4.30 (m, 1 H), 1.22 (d, J=7.02 Hz, 3 H).
단계 c. 무수 DCM (5 ml) 및 무수 DMF (1.39 mmol) 혼합물을 질소 분위기 하 유리 튜브에 0℃에서 담았다. 옥살릴클로라이드 (1.39 mmol)를 상기 반응 혼합물에 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 무수 피리딘 (1.39 mmol)을 상기 반응 혼합물에 질수 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. DCM (5 ml)에 용해된 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 (1.39 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 질소 분위기 하 0℃에서 액적 첨가하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 질소 분위기 하 rt에서 1 h 동안 교반하여 목적하던 산 클로라이드를 얻었다. 동시에, DMF (3 ml)에 용해된 6-아미노-N-(1-페닐에틸)피리딘-3-설폰아미드 용액을 질소 분위기 하 다른 유리 튜브에 준비하였다. TEA (1.65 mmol)를 상기 반응 혼합물에 두 번째 유리 튜브로 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 첫 번째 유리 튜브의 상기 산 클로라이드 용액을 실린지로 조심스럽게 모으고, 상기 두 번째 유리 튜브 내 상기 반응 혼합물로 질소 분위기 하 0℃에서 액적 첨가하였다. 상기 최종 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 상기 얻어지는 조 물질을 DCM (2 x 50ml)을 사용하여 증류하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (4% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-((5-(N-(1-페닐에틸)-설파모일)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.46 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 475.71
단계 d. DCM (3 ml)에 용해된 tert-부틸 (3S)-3-((5-(N-(1-페닐에틸)설파모일)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.46 mmol) 용액에, TFA (2.5 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 DCM (2 x 15ml)을 사용해 증류하여 (3S)-N-(5-(N-(1-페닐에틸)설파모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.37 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 e. THF (3 ml)에 용해된 (3S)-N-(5-(N-(1-페닐에틸)설파모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.37 mmol) 용액에, TEA (1.49 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (0.44 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (10% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 상기 표제 화합물 (0.04 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 399.93; 1H NMR (400 MHz, DMSO6) δ ppm 11.07 (br s, 1 H), 8.43 - 8.45 (m, 1 H), 8.33 - 8.35 (m, 1 H), 8.07 - 8.09 (m, 1 H), 7.93 - 7.97 (m, 1 H), 7.09 - 7.21 (m, 5 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 3.56 - 3.63 (m, 1 H), 3.35 - 3.53 (m, 4 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.06 - 2.12 (m, 1 H), 1.25 - 1.27 (m, 3 H).
실시예 208 (3S)-1- 시아노 -N-(5-(N- 메틸 -N-(1- 페닐에틸 ) 설파모일 )피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00285
단계 b에서, 메틸(1-페닐에틸)아민을 사용하여, 실시예 207의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. MS: ES+ 414.68; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 - 8.73 (m, 1 H), 8.33 - 8.35 (m, 1 H), 8.16 - 8.19 (m, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 5 H), 5.29 - 5.32 (m, 1 H), 3.69 - 3.71 (m, 2 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.21 - 2.32 (m, 2 H), 1.38 - 1.40 (m, 3 H).
실시예 209 (S)-1- 시아노 -N-(6- (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다 조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00286
단계 a. THF (20 ml)에 용해된 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (4.65 mmol) 용액에, T3P (50% in EtOAc) (13.95 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-아민 (4.65 mmol) 및 DIPEA (13.95 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (3.80 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 409.50, 411.50.
단계 b. 유리 튜브 내에서, DMF (20 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (2.45 mmol)를 준비하였다. Zn(CN)2 (7.35 mmol) 및 TEA (4.90 mmol)를 상기 반응 혼합물에 rt에서 질소 분위기 하 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 가스로 rt에서 15분 동안 퍼지하였다. Pd(dba)2 (0.24 mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.49 mmol)을 상기 반응 혼합물에 rt에서 질소 분위기 하 첨가하고, 상기 유리 튜브를 봉인하였다. 상기 유리 튜브를 100 (외부 온도)로 24 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (50 ml)에 쏟아부은 후, EtOAc (3 x 75 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (순수한 DCM)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-시아노이미다조 [1,2-a] 피리딘-2-일) 카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (2.25 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 356.53.
단계 c. IPA (30 ml)에 용해된 (tert-부틸 (S)-3-((6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (2.25 mmol)에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (13.5 mmol) 및 TEA (15.7 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (50 ml)에 쏟아부은 후, EtOAc (3 x 75 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (S)-3-((6-(N-하이드록시카바미미도일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (1.28 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 389.48.
단계 d. N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (20 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((6-(N-하이드록시카바미미도일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (1.28 mmol) 용액을 100℃에서 1 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (25 ml)에 쏟아부은 후, EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.70 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 413.54.
단계 e. DCM (6 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.70 mmol)에, TFA (1.2 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 hr 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 습제하여 (S)-N-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.69 mmol)을 얻었다. 상기 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 313.53.
단계 f. THF (6 ml)에 용해된 (S)-N-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 TFA 염 (0.69 mmol) 용액에, K2CO3 (2.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide) (1.03 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아부었다. 상기 결과 고체 침전물을 감압 하 필터하여 수집하고 건조하여 상기 표제 화합물 (0.16 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 338.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (br s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.72 (dd, J=9.16, 1.53 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.41 - 3.54 (m, 3 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.14- 2.22 (m, 1 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H).
실시예 210 (±)-트랜스-1- 시아노 -N-(6- (3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00287
트랜스 (±) [4-(트리플루오로메틸)피롤리딘]-1,3-디카복실릭산 1-tert-부틸 에스테르, 2-아미노-6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘 (WO2012174312에 개시된 방법으로 준비하였다) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보로닉산을 사용하여, 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. LCMS: 방법 B, 3.57 분, MS: ES+ 419.31
실시예 211 (S)-1- 시아노 -N-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-2-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00288
2-아미노-4-브로모피리딘 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보로닉산 피나콜 에스테르를 사용하여, 실시예 138의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. LCMS: 방법 C, 2.96 분, MS: ES+ 297.02
실시예 212 (S)-1- 시아노 -N-(5-( N,N - 디메틸설파모일 )-4,5,6,7- 테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조0, 단계s c, f, g)
Figure pct00289
단계 c. DCM (3 ml)에 용해된 중간체 14 (0.48 mmol) 용액에, TEA (1.44 mmol) 및 N,N-디메틸아미노설포닐 클로라이드 (0.57 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, 포화 NaHCO3 (50 ml), 10% 구연산 (50 ml), 브라인 (50 ml) 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (S)-3-((5-(N,N-디메틸설파모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.39 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 460.17.
단계 f, g. 실시예 202의 단계s f 및 g의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 B, retention 시간 3.15 분, MS: ES+ 385.14
실시예 213 (S)-1- 시아노 -N-(5-( 피리다진 -4-일) 티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조4, 단계s a,b,d-g)
Figure pct00290
단계 a. 건조 THF (15 ml)에 용해된 중간체 20 (2.5 mmol) 용액을 -78로 냉각하였다. 2.4M n-BuLi[헥산에 용해됨 (2.5 mmol)]을 상기 반응 혼합물에 -78에서 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78에서 20분 동안 교반하였다. 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (3.0 mmol)을 상기 반응 혼합물에 -78에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78에서 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 0로 조절하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100ml)을 첨가하여 퀸치하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 tert-부틸 (4-메톡시벤질)-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)티아졸-2-일)카바메이트 (정량적 수율)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 b. 유리 봉인된 튜브 내에서, 톨루엔 : 물 (15ml : 3ml)에 용해된 4-브로모피리다진 하이드로브로마이드 (1.25 mmol), tert-부틸 (4-메톡시벤질)-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)티아졸-2-일)카바메이트 (2.18 mmol) 및 Na2CO3 (6.25 mmol) 현탁액을 질소 가스로 30분 동안 rt에서 탈가스하였다. PdCl2(dppf) (0.12 mmol)를 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하고, 상기 유리 튜브를 봉인하였다. 상기 반응 혼합물을 100 (외부)로 1 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액 (300 ml)에 쏟아부은 후, EtOAc (3 x 150 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인 용액(250 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (2.5% MeOH, DCM에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 (4-메톡시벤질)(5-(피리다진-4-일)티아졸-2-일)카바메이트 (1.13 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 399.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 - 9.60 (m, 1 H), 9.15 (dd, J=1.2, 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.5 (s, 9H).
단계 d. TFA (15 ml)에 용해된 tert-부틸 (4-메톡시벤질)(5-(피리다진-4-일)티아졸-2-일)카바메이트 (0.75 mmol) 용액을 80℃에서 8 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물 (75 ml)을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 얻어지는 수용성 층을 고체 NaHCO3로 염기성화하고, EtOAc (15 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 5-(피리다진-4-일)티아졸-2-아민 (0.67 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 179.01
단계 e. THF (7 ml)에 용해된 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 (1.17 mmol) 용액에, HATU (1.18 mmol) 및 DIPEA (2.35 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 5-(피리다진-4-일)티아졸-2-아민 (0.78 mmol)을 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (3.5% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-(피리다진-4-일)티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.46 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 376.29; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68(s, 1H), 9.58 - 9.60 (m, 1 H), 9.16 (dd, J=1.2, 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 - 7.83 (m, 1H), 3.53 - 3.54 (m, 1H), 3.28 - 3.44 (m, 4H), 2.15 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 2.09 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 f, g. 실시예 140의 단계s c 및 d의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 C, 1.87 분, MS: ES+ 300.88; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78(s, 1H), 9.58 - 9.60 (m, 1 H), 9.16 (d, J=5.6, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (m, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H).
하기 표 7의 화합물들은 실시예 213의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00291
[표 7]
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
실시예 227 (S)-1- 시아노 -N-(5-(1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 인다졸 -5-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조4, 단계s c-g)
Figure pct00297
단계 c. 1,4-디옥산 : 물 (9:1) (5 ml)에 용해된 중간체 20 (0.50 g, 1.25 mmol), 중간체 18 (0.38 g, 1.25 mmol) 및 Cs2CO3 (0.77 g, 2.37 mmol) 혼합물을 유리 용기 내에 준비하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.03g, 0.03 mmol)를 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 유리 용기를 봉인하고, 80 (외부 온도)에서 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, DCM (3 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (25% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (4-메톡시벤질)(5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)카바메이트 (0.37 g, 0.74 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.93 분, MS: ES+ 495.6.
단계 d-g. 실시예 213의 단계s d-g의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 C, 3.24 분, MS: ES+ 397.02
실시예 228 (S)-1- 시아노 -N-(5-(2- 옥소인돌린 -7-일)티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00298
단계 c에서, CAS 번호 1150271-45-6를 사용하여, 실시예 227의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. LCMS: 방법 C, 2.82 분, MS: ES+ 353.90
실시예 229 (S)-1- 시아노 -N-(5-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00299
단계 c에서, CAS 번호 864771-17-5를 사용하여, 실시예 227의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. LCMS: 방법 B, 3.31 분, MS: ES+ 353.57
실시예 230 (S)-N-(5-(1H- 인다졸 -4-일)티아졸-2-일)-1- 시아노피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00300
단계 c에서, 중간체 19를 사용하여, 실시예 227의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. LCMS: 방법 A, 1.82 분, MS: ES+ 339.54
실시예 231 (S)-1- 시아노 -N-(5-(4- 플루오로 -3-( 메틸카바모일 )페닐)티아졸-2-일) 피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00301
단계 a. 실시예 213 단계 a의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. LCMS: 방법 A, 3.21 분, MS: ES+ 473.40
단계 b. THF (5 ml)에 용해된 메틸 5-(2-((tert-부톡시카보닐)(4-메톡시벤질)아미노)티아졸-5-일)-2-플루오로벤조에이트 (0.23 g, 0.48 mmol), 트리아자바이사이클로데센 (0.13 g, 0.97 mmol) 용액에, CH3NH2 (2M, THF에 용해됨) (1.21 ml, 2.43 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (25 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (35% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 (5-(4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)(4-메톡시벤질)카바메이트 (0.13 g, 0.27 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.87 분, MS: ES+ 472.45
단계s c-f. 실시예 213 단계s b-e의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 A, 1.81 분, MS: ES+ 374.35
하기 표 8의 화합물들은 실시예 231의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00302
[표 8]
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
실시예 240 (S)-1- 시아노 -N-(5-( 이소프로필설포닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(스킴 1에 따라 제조6, 단계s a-j)
Figure pct00306
단계 a. MeOH (100 ml)에 용해된 3-나이트로-1H-피라졸-5-카복실릭산 (63.66 mmol) 용액에, 촉매량의 DMF (0.05 ml)를 첨가하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. SOCl2 (165.52 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt로 조절하고, 70℃에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 얻어지는 잔여물을 MeOH (100 ml)로 증류하여 메틸 3-나이트로-1H-피라졸-5-카복시레이트 (정량적)를 얻었다. MS: ES- 170.12.
단계 b. 아세톤 (335 ml)에 용해된 메틸 3-나이트로-1H-피라졸-5-카복시레이트 (65.27 mmol) 및 K2CO3 (326.4 mmol) 용액을 rt에서 20분 동안 교반하였다. 1,2-디브로모에탄 (195.81 mmol)을 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하고, 60℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (9-10% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 메틸 1-(2-브로모에틸)-3-나이트로-1H-피라졸-5-카복시레이트 (41.10 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 278.05 (M) 280 (M+2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (s, 1 H), 5.01 - 5.05 (m, 2 H), 3.92 - 3.96 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H).
단계 c. THF (171 ml)에 용해된 메틸 1-(2-브로모에틸)-3-나이트로-1H-피라졸-5-카복시레이트 (41.11 mmol) 용액에, LiBH4 (3.0M, THF에 용해됨) (82.21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. EtOAc (125 ml)를 상기 결과 반응 혼합물에 첨가하고, 물 (120 ml)을 첨가하였다. 상기 유기층을 분리하고, 상기 수용성 층을 EtOAc (3 x 60 ml)로 더 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, 브라인 (60 ml)으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 (1-(2-브로모에틸)-3-나이트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (39.46 mmol)을 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 250 (M) 252 (M+2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99 (s, 1 H), 5.68 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 4.61 - 4.67 (m, 4 H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H).
단계 d. 클로로포름 (394.4 ml)에 용해된 (1-(2-브로모에틸)-3-나이트로-1H-피라졸-5-일) 메탄올 (39.43 mmol) 용액에, PBr3 (39.43 mmol)를 0℃에서 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 0로 냉각하고, DCM (1000 ml)을 첨가하였다. 상기 결과 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 용액 (400 ml)을 첨가하여 염기성화하였다. 상기 유기층을 분리하고, 수용성 층은 DCM (3 x 400 ml)로 더 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, 브라인 (650 ml)으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (15% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모메틸)-3-나이트로-1H-피라졸 (18.27 mmol)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.71 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2 H).
단계 e. THF (68 ml)에 용해된 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모메틸)-3-나이트로-1H-피라졸 (18.27 mmol), 수용성 암모니아 (257 ml) 용액을 rt에서 72 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 THF (50 ml)에 용해하고, 포화 용액 K2CO3 (5 ml)를 첨가하였다(잔여 HBr를 중화하기 위한 목적이다). 상기 혼합물을 감압 하 농축하고, 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (4% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 2-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (13.54 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 169.04.
단계 f. DCM (9 ml)에 용해된 2-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (1.78 mmol) 용액에, TEA (3.56 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (1.96 mmol)를 rt에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (40% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 5-(이소프로필설포닐)-2-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (1.51 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 275.5.
단계 g. MeOH (16 ml)에 용해된 5-(이소프로필설포닐)-2-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (1.45 mmol) 용액에, 10% Pd/C (0.5% w/w)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 가스로 rt에서 3 h 동안 퍼지하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 사용하여 조심스럽게 여과하고, 감압 하에 농축하여 5-(이소프로필설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (1.27 mmol)을 얻었다. 이 물질은 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS: ES+ 245.2.
단계 h. THF (9 ml)에 용해된 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (1.47 mmol) 용액에 T3P (50% in EtOAc) (3.65 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 5-(이소프로필설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민 (1.22 mmol) 및 DIPEA (3.68 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 포화 NaHCO3 (100 ml), 브라인 (100 ml)으로 세척하고, 수집한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (3% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((5-(이소프로필설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.9 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 442.4.
단계 i, j. 실시예 140 단계s c 및 d의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 C, 2.554 분, MS: ES+ 367.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.00 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 4H), 3.67 - 3.33 (m, 1 H), 2.10 - 2.15 (m, 1 H), 1.96 - 2.01 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
실시예 241 (S)-1- 시아노 -N-(5-페닐-4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(스킴 1에 따라 제조6, 단계s a-e 및 g-j).
Figure pct00307
단계 a-e 실시예 240의 제조방법에 따라 수행하였다.
단계 f. 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해된 2-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (2.97 mmol), 아이오도벤젠 (3.56 mmol), 크산토스 (0.44 mmol), Cs2CO3 (8.92 mmol) 용액을 질소 분위기 하 rt에서 25 ml 유리 용기 내 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 퍼지하였다. Pd(OAc)2 (0.29 mmol)를 상기 반응 혼합물에 질소 분위기 하 rt에서 첨가하고, 상기 유리 용기를 봉인하였다. 상기 봉인된 용기를 100로 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (100 ml)에 쏟아 부은 후, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인 용액(100 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 2-나이트로-5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (정량적)을 얻었다. MS: ES+ 245.43.
단계s g-j. 스킴 16 단계s g-j에 따른 실시예 240의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 B, 3.511 분, MS: ES+ 337.78; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.6 (s, 1 H), 7.26 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.83 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 4.04 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.77 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.57 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 3.72 - 3.47 (m, 3 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 2.10 - 2.17 (m, 1 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H).
실시예 242 (S)-N-(5- 벤질 -4,5,6,7- 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 -2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
(스킴 1에 따라 제조6, 단계s a-e 및 g-j).
Figure pct00308
단계s a-e 실시예 240의 제조방법에 따라 수행하였다.
단계 f. MeOH (14 ml)에 용해된 2-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (2.08 mmol) 용액에, 벤즈알데히드 (4.16 mmol) 및 아세트산 (5 방울)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. NaCNBH3 (4.16 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인 (100 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하여 5-벤질-2-나이트로-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진 (정량적)을 얻었다. MS: ES+ 259.48.
단계s g-j. 스킴 16 단계s g-j에 따른 실시예 240의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 C, 3.52 분, MS: ES+ 351.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55 (s, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 5 H), 6.25 (s, 1 H), 3.91 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.54 (s, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 3 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 2.87 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.95 - 2.00 (m, 1 H).
실시예 243 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4- 시아노 -3-(2- 메톡시에톡시 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 244 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2- 시아노 -5-(2- 메톡시에톡시 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
(스킴 1에 따라 제조7)
Figure pct00309
단계 a. THF (20 ml)에 용해된 2-메톡시에탄올 (1.08 g, 14.19 mmol) 용액에, NaH (60%, 광유에 용해됨) (0.56 g, 14.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 6 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0로 냉각하고, 디옥산 (20 ml)에 용해된 2,4-디플루오로벤조나이트릴 (2.0 g, 14.19 mmol) 용액을 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (10% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 위치-이성질체 혼합물, 2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조나이트릴 및 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤조나이트릴 (1.5 g, 7.69 mmol)를 얻었다. MS: ES+ 213.20
단계 b. DMF (10 ml)에 용해된 2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조나이트릴 및 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤조나이트릴 (0.7 g, 3.59 mmol) 용액에, rt에서 질소 분위기 하에 K2CO3 (1.48 g, 10.77 mmol)를 마이크로파 튜브 내에서 첨가하였다. KI (0.06 g, 0.36 mmol)를 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 140로 2 h 동안 마이크로파 내에서 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인 용액(50 ml)으로 세척하였다. 상기 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (30-40% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 위치-이성질체 혼합물, 2-(2-메톡시에톡시)-4-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)벤조나이트릴 및 4-(2-메톡시에톡시)-2-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)벤조나이트릴 (0.55 g, 1.91 mmol)을 얻었다. MS: ES+ 289.20
단계 c. THF (30 ml)에 용해된 2-(2-메톡시에톡시)-4-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)벤조나이트릴 및 4-(2-메톡시에톡시)-2-(4-나이트로-1H-이미다졸-1-일)벤조나이트릴 (0.5 g, 1.74 mmol) 용액에, 10% 건조 Pd/C (0.5 g)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 H2 가스로 rt에서 1 h 동안 퍼지하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로(hyflow)를 통해 조심스럽게 여과하였다. 상기 여과액은 위치-이성질체 혼합물, 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-(2-메톡시에톡시) 벤조나이트릴 및 2-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시) 벤조나이트릴을 함유하며, 이는 증류 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 d. THF (20 ml)에 용해된 (S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실릭산 (0.42 g, 1.95 mmol) 용액에, HATU (0.89 g, 2.34 mmol) 및 DIPEA (0.68 ml, 3.91 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. THF (40 ml)에 용해된 상기 단계 c에서 얻은 여과액, 즉 위치-이성질체 혼합물, 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-2-(2-메톡시에톡시)벤조나이트릴 및 2-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)벤조나이트릴 (0.4 g, 1.56 mmol)을 함유하는 여과액을 rt에서 액적 첨가하고 2 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 용액 NaHCO3 (50 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 위치-이성질체 혼합물, tert-부틸 (S)-3-((1-(4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 및 tert-부틸 (S)-3-((1-(2-시아노-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.81 g, 1.78 mmol)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 B, 4.02 분, 4.09 분, MS: ES+ 456.83
단계 e, f. 실시예 140 단계s c 및 d의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하여 위치 이성질체 혼합물, (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드 및 (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (0.47g, 1.24 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 C, 3.44 분, 3.51 분, MS: ES+ 381.05
상기 위치-이성질체는 준비된 HPLC로 분리하였다; 이동상: (A) 100% 물 (B) 100% 아세토나이트릴, 컬럼: Sunfire C18, 250 x 19 mm, 5μm, 흐름 속도: 15 ml/분; to give(S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드. LCMS: 방법 C, 3.44 분, MS: ES+ 381.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 8.36 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J-1.6, 1 H), 7.41 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.46 - 3.50 (m, 2 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 2.13 - 2. 17 (m, 1 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H) 및 (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드 LCMS: 방법 C, 3.35 분, MS: ES+ 381.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J-2.4, 1 H), 7.18 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.28 - 4.31 (m, 2 H), 3.67 - 3.70 (m, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.46 - 3.50 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.24 - 3.17 (m, 1 H), 2.13 - 2. 17 (m, 1 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H).
실시예 245 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4- 시아노 -3-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 246 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2- 시아노 -5-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00310
실시예 243/244의 제조방법과 유사한 과정을 통해 상기 표제 화합물을 위치이성질체 혼합물로 얻었으며, 준비된 HPLC로 최종 단계에서 분리하였다; 이동상: (A) 0.1% FA in 물 (B) 아세토나이트릴: 메탄올 (50:50), 컬럼: Sunfire C18, 250 x 19 mm, 5μm, 흐름 속도: 15 ml/분 to give (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
LCMS: 방법 B, 2.79 분, MS: ES+ 450.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82(s, 1 H), 8.36(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.91(d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.48(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1 H), 4.32(t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 5 H), 3.40 - 3.49 (m, 4 H), 3.23 - 3.35 (m, 2 H), 2.43 (br s, 4 H), 2.12 - 2.17 (m, 1 H), 1.99 - 2.05 (m, 1 H), 1.94 - 1.97 (m, 2 H), 및 (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
LCMS: 방법 B, 2.58 분, MS: ES+ 450.74; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79(s, 1 H), 8.01(d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68(d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.16(dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H), 4.19(t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.55 - 3.58 (m, 5 H), 3.41 - 3.49 (m, 4 H), 3.22 - 3.35 (m, 2 H), 2.36 (br s, 4 H), 2.12 - 2.17 (m, 1 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 1.87 - 1.93 (m, 2 H).
실시예 247 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4- 시아노 -3-(((S)- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 248 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2- 시아노 -5-(((S)- 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00311
실시예 243/244의 제조방법과 유사한 과정을 통해 상기 표제 화합물을 위치이성질체 혼합물로서 제조하였고, 준비된 HPLC로 최종 단계 후에 분리하였다; 이동상: (A) 100% 헥산 (B) IPA: 메탄올 (50:50), 컬럼: YMC PACKSIL, 250 x 20 mm, 5μm, 흐름 속도: 15 ml/분, (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드, LCMS: 방법 B, 3.20 분, MS: ES+ 393.59; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 8.36(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.92(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.48(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.42(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1 H), 5.48(s, 1 H), 3.86 - 3.96 (m, 3 H), 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.40- 3.49 (m, 3 H), 3.24- 3.29 (m, 1 H), 2.28 - 2.32 (m, 1 H), 2.12 - 2.17 (m, 1 H), 2.05 - 2.07 (m, 2 H), 및 (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드, LCMS: 방법 B, 3.38 분, MS: ES+ 393.19; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.00(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.67(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.17(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1 H), 5.28(t, J=4.0 Hz, 1 H), 3.83 - 3.91 (m, 3 H), 3.76 - 3.79 (m, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.24- 3.49 (m, 4 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.14 - 2.18 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H), 1.88 - 1.92 (m, 1 H).
실시예 249 (S)-1- 시아노 -N-(1-(4- 시아노 -3-( 옥세탄 -3- 일옥시 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
실시예 250 (S)-1- 시아노 -N-(1-(2- 시아노 -5-( 옥세탄 -3- 일옥시 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
Figure pct00312
실시예 243/244의 제조방법과 유사한 과정을 통해 상기 표제 화합물을 위치이성질체 혼합물로서 제조하였고, 준비된 HPLC로 최종 단계 후에 분리하였다; 이동상: (A) 100% 물 (B) 100% 아세토나이트릴, 컬럼: X-bridge C18, 150 x 19 mm, 5
흐름 속도: 13 ml/분, (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드, LCMS: 방법 B, 3.31 분, MS: ES+ 379.26; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 8.34(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.11(s, 1 H), 5.67(t, J=4.8 Hz, 1 H), 5.00 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.60 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.4 - 3.49 (m, 3 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 2.12 - 2.16 (m, 1 H), 2.03 - 2.05 (m, 1 H), 및 (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드, LCMS: 방법 B, 3.24 분, MS: ES+ 379.26; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 7.96-7.99 (m, 2 H), 7.67(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.13(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.07(dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 5.5(t, J=5.2 Hz, 1 H), 4.96 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.55 - 4.58 (m, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 3 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 2.12 - 2.16 (m, 1 H), 2.00 - 2.05 (m, 1 H).
실시예 251 (S)-1- 시아노 -N-(4-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 1에 따라 제조8)
Figure pct00313
단계 a. 피리딘 (50 ml)에 용해된 2-아미노-4-브로모 피리딘 (2.50 g, 14.45 mmol) 및 (S)-1-N-BOC-베타-프로린 (3.72 g, 17.34 mmol) 용액을 rt에서 15분 동안 교반하고, 포스포러스 옥시클로라이드 (2.67 ml, 28.90 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 액적 첨가한 후, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (20% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((4-브로모피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (5.0 g, 13.55 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.39 분, MS: ES+ 370.1, 372.1
단계 b. 1,4-디옥산에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((4-브로모피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (5.0 g, 13.50 mmol) 용액에, 비스(피나코레토) 디보론 (5.14 g, 20.26 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (2.64 g, 27.01 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 탈가스하였다. Pd2(dba)3 (0.61 g, 0.67 mmol) 및 X-phos (0.64 g, 1.35 mmol)를 상기 반응 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (100 ml)로 세척하였다. 상기 유기층을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (S)-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (11.7 g, 정량적)를 얻었다. 이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 A, 1.71 분, MS: ES+ 336.5; 280.38
단계 c. 유리 용기 내에서, in DMF (10 ml)에 용해된 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.18g, 1.17 mmol), tert-부틸 (S)-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (2.43g, 5.86 mmol) 및 K2CO3 (0.48g, 3.52 mmol) 용액을 준비하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.06g, 0.093 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 2 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (50 ml)에 쏟아부었다. 상기 얻어지는 혼합물을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (60% EtOAc , 헥산에 용해됨)를 통해 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.28 g, 0.68 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.14 분, MS: ES+ 409.28.
단계s d,e . 실시예 193 단계s f,g의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 B, 3.23 분, MS: ES+ 334.37; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 9.28 (dd, J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 8.91(s, 1 H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=5.2 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=2.4 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 3 H), 2.18 - 2.21 (m, 1 H), 2.09 - 2.12 (m, 1 H).
하기 표 9의 화합물들은 실시예 251의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00314
[표 9]
Figure pct00315
Figure pct00316
실시예 256 (S)-1- 시아노 -N-(1,7- 나프티리딘 -6-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
( 스킴 1에 따라 제조)
Figure pct00317
단계 a. DCM (10 ml)에 용해된 1,7-나프티리딘-6-아민 (0.22 g, 0.98 mmol) 및 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (0.21 g, 0.98 mmol) 용액에, 피리딘 (0.95 ml, 11.78 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (0.75 ml, 7.86 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 액적 첨가하고, rt에서 20분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, 브라인 (25 ml)으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (70-80% EtOAc, n-헥산에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((1, 7-나프티리딘-6-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.12 g, 0.35 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.90 분, MS: ES+ 343.34.
단계 b, c. 실시예 140 단계s c 및 d의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 B, 2.72 분, MS: ES+ 268.11
하기 표 10의 화합물들은 실시예 256의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00318
[표 10]
Figure pct00319
Figure pct00320
실시예 261 (S)-1- 시아노 -N-(6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드 (스킴 5에 따른 제조)
Figure pct00321
단계 a. 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보로닉산 피나콜 에스테르를 사용하여, 실시예 138의 제조방법과 유사한 과정을 통해 수행하였다. LCMS: 방법 A, 1.69 분, MS: ES+ 240.15.
단계 b. DCM (15 ml)에 용해된 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이소퀴놀린-3-아민 (0.30 g, 1.25 mmol) 및 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (0.30 g, 1.38 mmol) 용액에, 피리딘 (1.10 ml, 13.81 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (1.20 ml, 12.547 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 액적 첨가하고, rt에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 쏟아붓고, DCM (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, 10% 구연산 용액 (25 ml)으로 세척한 후, 포화 NaHCO3 용액 (2 x 30 ml)로 다시 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (1% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카바모일) 피롤리딘-1-카복시레이트 (0.20 g, 0.46 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.32 분, MS: ES+ 437.46.
단계 c, d. 실시예 138 단계s c 및 d의 제조방법과 유사한 과정을 통해, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 B, 4.62 분, MS: ES+ 362.34.
실시예 262 (S)-N-(4-(1H- 인다졸 -4-일)피리딘-2-일)-1- 시아노피롤리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00322
1-BOC-4-브로모-1H-인다졸 및 2-아미노피리딘-4-보로닉산 피나콜 에스테르를 사용하여, 실시예 261의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. LCMS: 방법 C, 3.30 분, MS: ES+ 332.94.
실시예 263 (S)-1- 시아노 -N-(6- 에티닐이소퀴놀린 -3-일) 피롤리딘 -3- 카복스아미드
(스킴 1에 따라 제조9)
Figure pct00323
단계 a. DCM (5 ml)에 용해된 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (0.40 g, 1.79 mmol) 및 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭산 (0.42 g, 1.97 mmol) 용액에, 피리딘 (4 ml)을 0℃에서 첨가하였다. POCl3 (0.34 g, 2.15 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 액적 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 10% 수용성 용액, 구연산 (2 x 50 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모이소퀴놀린-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.39 g, 0.92 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.63 분, MS: ES+ 420.28; 422.3
단계 b. 디이소프로필아민 (5 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((6-브로모이소퀴놀린-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.25 g, 0.59 mmol) 및 CuI (0.005 g, 0.03 mmol) 용액을 45에서 15분 동안 탈가스하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (0.06 g, 0.09 mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.29 g, 2.99 mmol)을 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (20-25% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-((트리메틸실릴)에티닐)이소퀴놀린-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.31 g, 정량적)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.90 분, MS: ES+ 438.72.
단계 c. MeOH (5 ml)에 용해된 tert-부틸 (S)-3-((6-((트리메틸실릴)에티닐)이소퀴놀린-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.30 g, 0.68 mmol) 용액에, K2CO3 (0.24 g, 1.71 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 여과하여 미반응 K2CO3를 제거하고, MeOH (10 ml)로 세척하였다. 상기 수집된 여과액을 감압 하 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (25-30% EtOAc , 헥산에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-에티닐이소퀴놀린-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.24 g, 0.65 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.46 분, MS: ES+ 366.28.
단계s d,e . 실시예 193 단계s f,g의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 C, 4.07 분, MS: ES+ 291.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.40 Hz, 1.20 Hz, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 2 H), 3.34 - 3.47 (m, 2 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H).
실시예 264 ( 2S,3S )-1- 시아노 -N-(6- 에티닐이소퀴놀린 -3-일)-2- 메틸피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00324
중간체 1을 사용하여, 실시예 263의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다. LCMS: 방법 C, 4.22 분, MS: ES+ 305.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.05 - 8.09 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.40 Hz, 1.20 Hz, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 1.15 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
실시예 265 (S)-3-(1- 시아노피롤리딘 -3- 카복스아미도 )이소퀴놀린-6- 카복스아미드 (스킴 20에 따른 제조)
Figure pct00325
단계 a. DCM (15 ml)에 용해된 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)이소퀴놀린-6-카복시레이트 (중간체 26, 0.36 g, 1.19 mmol 단계s, a-b의 제조방법에 따라 준비하였다) 용액에, TFA (3.6 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 Et2O (10 ml)로 습제하고, 건조하여 메틸 3-아미노이소퀴놀린-6-카복시레이트 TFA 염 (0.37 g, 1.15 mmol)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.66 분, MS: ES+ 203.18.이 물질은 별도의 정제과정 없이 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 b. DCM (20 ml)에 용해된 메틸 3-아미노이소퀴놀린-6-카복시레이트 TFA 염 (0.35 g, 1.11 mmol) 및 (3S)-BOC-1-피롤리딘-3-카복실릭 용액에 피리딘 (1.34 ml, 16.61 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 포스포러스 옥시클로라이드 (1.06 ml, 11.07 mmol)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 액적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 20분 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 ml)에 쏟아붓고, DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 메틸 (S)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복스아미도)이소퀴놀린-6-카복시레이트 (0.27 g, 0.68 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.26 분, MS: ES+ 400.42.
단계 c. 5 ml 물에 용해된 LiOH (0.26 g, 6.26 mmol) 용액에, MeOH (10 ml)에 용해된 메틸 (S)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복스아미도)이소퀴놀린-6-카복시레이트 (0.25 g, 0.63 mmol) 용액을 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 3 h 동안 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 rt로 냉각하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 상기 결과 수용성 층을 상기 구연산 용액 (50 ml)에 지속적으로 교반하며 세척하였다. 상기 결과 혼합물을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하며 수집하고, 감압 하에 여과 및 농축하여 (S)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복스아미도)이소퀴놀린-6-카복실릭산 (0.21g, 0.54 mmol)을 얻었다. LCMS: 방법 A, 2.04 분, MS: ES+ 386.5.
단계 d. THF (5 ml)에 용해된 (S)-3-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복스아미도)이소퀴놀린-6-카복실릭산 (0.2 g, 0.52 mmol), HATU (0.30 g, 0.78 mmol) 및 DIPEA (0.18 ml, 1.04 mmol) 혼합물을 0℃에서 준비하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 0.5 h 동안 교반하였다. 암모늄 바이카보네이트 (0.08 g, 1.04 mmol)를 상기 반응 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 42 h 동안 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (40 ml)에 쏟아붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 상기 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (3% MeOH, DCM에 용해됨)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((6-카바모일이소퀴놀린-3-일)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (0.065 g, 0.17 mmol)를 얻었다. LCMS: 방법 A, 1.92 분, MS: ES+ 385.55.
단계s e,f . 실시예 193 단계s f,g의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여, 상기 중간체로부터 상기 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 방법 B, 2.73 분, MS: ES+ 310.5
실시예 266 ( 2S,3S )-N-(6-(1H- 피라졸 -4-일)이소퀴놀린-3-일)-1- 시아노 -2- 메틸피롤리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00326
중간체 27을 사용하여, 실시예 193, 단계s의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여 제조하였다. LCMS: 방법 C, 3.29 분, MS: ES+ 347.58; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.12 (br s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.43 - 8.47 (m, 2 H), 8.13 - 8.16 (m, 2 H), 8.02 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 3.63 - 3.68 (m, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 2 H), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 1.16 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
하기 표 11의 화합물들은 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 통해 제조하였다.
Figure pct00327
[표 11]
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
하기 표 12의 화합물들은, 2-아미노-5-페닐티아졸을 사용하여 실시예 1의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여 제조하였다.
Figure pct00333
[표 12]
Figure pct00334
Figure pct00335
하기 표 13의 화합물들은, 실시예 109의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여 제조하였다.
Figure pct00336
[표 13]
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
하기 표 14의 화합물들은, 실시예 150의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여 제조하였다.
Figure pct00342
[표 14]
Figure pct00343
Figure pct00344
하기 표 15의 화합물들은, 실시예 174의 제조방법과 유사한 과정을 수행하여 제조하였다.
Figure pct00345
[표 15]
Figure pct00346
Figure pct00347
본 발명 화합물의 생물학적 활성
약어:
TAMRA 카복시테트라메틸로다민
PCR 폴리메라아제 연쇄 반응
PBS 포스페이트 완충 식염수
EDTA 에틸렌아민테트라아세트산
Tris 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올
NP-40 노니뎃 P-40, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올
BSA 소혈청 알부민
In vitro UCHL1 억제 평가
UCHL1의 발현 및 정제
UCHL1 구조물을 PCR 증폭시키고 N- 말단 FLAG 태그를 갖는 pFLAG-CMV-6a 벡터 (Sigma-Aldrich)에 클로닝시켰다. HEK293T 세포를 제조사의 지시에 따라 TransIT-LT1 형질 전환 시약 (Mirus)을 사용하여 FLAG-UCHL1로 형질 감염시켰다. 트랜 스펙 션 40 시간 후에 세포를 수확했다. 세포를 PBS로 1 회 세척하고 용해 완충액 (50mM Tris, pH 7.5, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.5 % NP40, 10 % 글리세롤, 5mM β- 메르 캅토 에탄올, 프로테아제 억제제 (완전 미니, Roche) 및 포스 파타 아제 억제제 (PhosSTOP mini, Roche)에 처리하였다. 용해물을 얼음에서 30 분 동안 배양하고 4 ℃에서 10 분 동안 1200 rpm으로 원심 분리 하였다. 용해 가능한 상층 액을 저 염소 완충액 (20 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 5 mM 베타 - 메르 캅토 에탄올)에서 평형화 된 FLAG 친 화성 수지 (EZview Rad ANTI-FLAG M2 친 화성 겔, Sigma-Aldrich) 4℃에서 3 시간 동안 배양한다. 수지를 2000rpm에서 2 분 동안 회전시키고 상등액을 제거 하였다. 수지를 낮은 염소 완충액으로 2 회 세척하고 고 염소 완충액 (20 mM Tris, pH 7.5, 500 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 5 mM 베타 - 메르 캅토 에탄올, 프로테아제 억제제 (완전 미니, Roche) 및 포스 파타 아제 억제제 (PhosSTOP mini, Roche)으로1회 세척하였다. 결합 된 UCHL1을 용출하기 위해, 용출 완충액 (10 mM 트리스, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 10 % 글리세롤, 0.5 % NP40, 5 mM 베타 - 메르 캅토 에탄올, 0.15 mg / ml 3X FLAG 펩타이드 (Sigma-Aldrich))를 수지에 첨가하고 4 시간 동안 2.5 시간 동안 배양 하였다. 수지를 4000 rpm에서 30 초 동안 원심 분리하고, 정제 FLAG-UCHL1을 함유하는 상등액을 제거하고 -80 ℃에서 저장 하였다.
UCHL1 생화학 반응 분석
반응은 21 μl의 최종 반응 부피에서 흑색 384 웰 플레이트 (소량, Greiner 784076)에서 2 회 수행 하였다. UCHL1을 0, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 0.5 %의 등가물에 반응 완충액 (20 mM 트리스, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.05 % Tween 20, 0.5 mg / ml BSA, 5 mM - 베타 머캅 토 에탄올) 1 μl / well에 희석하였다. 완충액은 최적의 온도, pH, 환원제, 염분, 배양 시간 및 세제에 맞게 최적화되었다. 형광 편광 기질로서 이소 펩타이드 결합을 통해 유비 쿠틴에 연결된 50 nM의 TAMRA 표지 된 펩타이드의 첨가에 의해 반응을 개시 하였다. 반응은 상온에서 배양하고 120 분 동안 2 분마다 읽었다. 판독은 Pherastar Plus (BMG Labtech)에서 수행하였다. λ 여기 540 nm; λ 방출 590 nm.
UCHL1 생화학 IC50 평가
희석 플레이트는 96- 웰 폴리 프로필 엔 V 바닥 플레이트 (Greiner # 651201)에서 50 % DMSO 중의 최종 농도 (최종 농도 100 μM의 경우 최종 농도 2100 μM)에서 21 시간 준비되었다. 일반적인 8 점 희석 시리즈는 최종 농도가 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 μM입니다. 반응은 21 μl의 최종 반응 부피에서 흑색 384 웰 플레이트 (소량, Greiner 784076)에서 2 회 수행하였다. 1 μl의 50 % DMSO 또는 희석 된 화합물을 플레이트에 첨가 하였다. UCHL1을 0.05 μl / well의 등가물 및 희석 된 UCHL1 10 ㎕에 반응 완충액 (20 mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.05 % Tween 20, 0.5 mg / ml BSA, 5 mM - 베타 메르 캅토 에탄올)을 화합물에 첨가 하였다. 효소 및 화합물을 실온에서 30 분간 배양 하였다. 형광 편광 기질로서 이소 펩타이드 결합을 통해 유비 쿠틴에 연결된 50 nM의 TAMRA 표지 된 펩타이드의 첨가에 의해 반응을 개시 하였다. 상온에서 2 시간 인큐베이션 한 후 기질을 첨가 한 직후 반응을 판독 하였다. 판독은 Pherastar Plus (BMG Labtech)에서 수행되하였다. λ 여기 540 nm; λ 방출 590 nm.
UCHL1 생화학적 IC50 분석에서 예시 화합물의 활성
범위
A<1μM;
1<B<10μM;
10<C<30μM
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352

Claims (17)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00353

    (상기 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이고;

    R2, R3, R4, R5, R6 및 R8는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리, 또는 R6가 R7과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및

    R7은 수소 원자, 플루오린 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이거나, 또는 R6와 함께 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 하나 또는 그 이상의 Q1-(R9)n이 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이되,

    상기 n은 0 또는 1의 정수이고;

    Q1은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 공유 결합, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, 산소 원자, 옥소, 나이트로, -S(O)m-, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12 , -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 , -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14 및 SO2NR11 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -C2-C6 알케닐렌 또는 -C1-C6 알킬기이고;

    m은 0, 1 또는 2의 정수이고;

    R9는 선택적으로 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리이고; 및

    R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R9는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 나이트로, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13 , -Q2-SO2R13 , -Q2-CONR13, Q2-CONR13 R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14 및 -Q2-NR13SO2NR14R15이고;

    여기서, Q2는 공유 결합 또는 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌기이고; 및

    R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 티아졸릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 나프티리디닐, 피라지닐, 이소퀴노리닐, 테트라하이드로티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 트리아졸릴, 피라졸로피리디닐, 테트라하이드로피라졸로피라지닐, 테트라하이드로티아졸로아제피닐 및 티아졸로피리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 R6과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 시아노, 메틸, 치환된 메틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제3항에 있어서,
    R9는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피리디닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 디하이드로인데닐, 디하이드로이소퀴노리닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이소퀴노리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 옥사졸릴 및 퀴놀리닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure pct00354

    (상기 화학식 Ⅱ에서,
    R1은 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자의 헤테로아릴 고리이고;

    R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리, 또는 R6가 R7과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및

    R7은 수소 원자, 플루오린 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이거나, 또는 R6와 함께 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이다).
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00355

    (상기 화학식 Ⅲ에 있어서,
    Y는 추가로(further) 선택적으로 치환될 수 있는 추가의 고리가 선택적으로 치환되거나 또는 융합될 수 있는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴 고리의 나머지 원자(remaining atoms)이고;

    R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, R3가 R4와 연결되거나, R5가 R6와 연결되거나, R8이 R7과 연결되어 형성되는 하나 또는 하나 이상의 스피로사이클릭기, R2가 R8과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리, 또는 R6가 R7과 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이고; 및

    R7은 수소 원자, 플루오린 원자, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시기, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이거나, R8과 함께 연결되어 형성되는 스피로사이클릭기이거나, 또는 R6와 함께 연결되어 형성되는 선택적으로 치환된 C3-C4 사이클로알킬 고리이다).
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (S)-1-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(3-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-메틸티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(tert-부틸)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(4-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(2-페닐티아졸-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(3-페닐이속사졸-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(3-(4-메톡시페닐)이속사졸-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-페닐이속사졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(6-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(6-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(4-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-([2,3'-바이피리딘]-6'-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-([3,3'-바이피리딘]-6-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-([3,4'-바이피리딘]-6-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(6-페닐피리딘-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(6-페닐피리다진-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(2-페닐피리미딘-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-사이클로헥실피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(1-벤질-1H-인다졸-5-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(1-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(7-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(4-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1,8-나프티리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-벤질티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-메틸-5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (R)-1-시아노-N-(5-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(5-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-N-(5-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-3-메틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-3-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-3-(메톡시메틸)-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1,3-디시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(5-메틸티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-N-(5-(2-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노-4-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-4-에틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-4-에틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-5-메틸-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-5-메틸-N-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-5-메틸-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-모르폴리노티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(2-(아세트아미도메틸)피페리딘-1-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(메틸(페닐)아미노)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(인돌린-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(이소인돌린-2-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (R)-1-시아노-N-(5-모르폴리노티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (R)-1-시아노-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-5-메틸-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(2-아미노페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(3-아미노페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (E)-1-시아노-N-(5-(2-사이클로프로필바이닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    N-(5-(2-아세트아미도페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3-시아노페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-페닐벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(5-메틸이속사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(p-톨릴)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(m-톨릴)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(o-톨릴)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-메틸벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-N-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-1-시아노-N-(5-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-N-(5-(((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)티아졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-펜에틸-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-(메틸카바모일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(3-(메틸카바모일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2-(메틸카바모일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-((2-메톡시에틸)카바모일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-1-시아노-N-(1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-((R)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-2-메틸-N-(1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-4-메틸-N-(1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (R)-1-시아노-N-(1-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(3-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-N-(1-(1-벤조일피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-N-(1-(1-벤조일피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-N-(1-(1-벤질피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-1-시아노-N-(1-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-1-시아노-N-(1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-이소부티릴-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-벤조일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(2-메톡시벤조일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-피코리노일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-니코티노일-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(디메틸글리실)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    메틸 (S)-2-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트
    2-메톡시에틸 (S)-2-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트
    (S)-1-시아노-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(이소프로필설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-에티닐페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3-에티닐페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-1-시아노-N-(5-(N-(1-페닐에틸)설파모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S)-1-시아노-N-(5-(N-메틸-N-(1-페닐에틸)설파모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(N,N-디메틸설파모일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(피리다진-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-시아노-3-플루오로페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(1H-인다졸-7-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-(메틸설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-시아노-3-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-설파모일페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(1H-인다졸-6-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-6-(2-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)티아졸-5-일)-N-메틸피코린아미드
    (S)-6-(2-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)티아졸-5-일)-N-에틸피코린아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(2-옥소인돌린-7-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(1H-인다졸-4-일)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(3-카바모일페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3-(에틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3-(디메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(3-카바모일-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(3-카바모일-4-클로로페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(4-클로로-3-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-(4-클로로-3-(프로프-2-인-1-일카바모일)페닐)티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(이소프로필설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(5-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(2-시아노-5-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1,7-나프티리딘-6-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(6-(3-클로로페닐)피리미딘-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(2'-아미노-[4,4'-바이피리딘]-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(2'-(메틸아미노)-[4,4'-바이피리딘]-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-3-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(4-(1H-인다졸-4-일)피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-에티닐이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (2S,3S)-1-시아노-N-(6-에티닐이소퀴놀린-3-일)-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-3-(1-시아노피롤리딘-3-카복스아미도)이소퀴놀린-6-카복스아미드
    (2S,3S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-시아노-2-메틸피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-페닐피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(피리딘-3-일)티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-메틸-5-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(4-(tert-부틸)피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(피리딘-4-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-페닐피리다진-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(옥사졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(이소프로필설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    3-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복스아미드
    2-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-4-카복스아미드
    (3S,4S)-1-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4R)-1-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-4-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (3S,4R)-1-시아노-N-(5-페닐티아졸-2-일)-4-(피리미딘-5-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    1-시아노-3-메톡시-N-(5-페닐티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(2,6-디메틸페닐)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(3-(5-메틸이속사졸-4-일)페닐)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(4-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(1-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(2'-(5-메틸이속사졸-4-일)-[4,4'-바이피리딘]-2-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(1-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(1-(1H-인다졸-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-N-(1-(1H-인다졸-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-시아노피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-사이클로프로필페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-메틸-N-(4-(4-(메틸카바모일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드
    (S)-1-시아노-N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드.
  13. 하기 화학식 Ⅵ로 표시되는 화합물의 아민과 시아노겐 브로마이드(cyanogen bromide)를 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    [화학식 Ⅵ]
    Figure pct00356
    .
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료(therapy)에 사용하기 위한 용도.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암의 치료에 사용하기 위한 용도.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 신경퇴행성 장애, 염증, 바이러스성의(viral) 또는 세균성의(bacterial) 감염 또는 신진대사 장애의 치료에 사용하기 위한 용도.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 함께, 하나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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