JP6549703B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、場合によって置換されていてよい5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成し、又はR6はR7に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくは5〜6員ヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する]
を提供する。
nは0又は1であり、
Q1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、共有結合、-NR10-、-CONR10-、-NR10CO-、酸素原子、オキソ、ニトロ、-S(O)m-、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-CO-、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-NR10CONR11R12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12、-CONR11、-C(O)R11、-NR11SO2R12、-NR11SO2NR13R14及び-SO2NR11、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキレン、-C2〜C6アルケニレン若しくは-C1〜C6アルキル基を表し、
mは0、1又は2であり、
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素原子、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル若しくは場合によって置換されているC1〜C6アルキレン基を表す。
Q2は共有結合又はC1〜C6アルキレン若しくはC2〜C6アルケニレン基を表し、
R13、R14及びR15はそれぞれ独立して、水素、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル、又は場合によって置換されているヘテロシクリル、又は場合によって置換されているヘテロアリール、又は場合によって置換されているアリール、又は場合によって置換されているシクロアルキルを表す。
[式中、
R1は、場合によって置換されていてよい5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成し、又はR6はR7に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する]
が含まれる。
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、C3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成する。
本明細書に記載される化合物は1つ又は複数の同位体置換を含んでよく、特定の元素について言及がある場合にはその範囲内に元素の同位体すべてを包含する。例えば、水素について言及がある場合にはその範囲内に1H、2H(D)、及び3H(T)を包含する。同様に、炭素及び酸素について言及がある場合にはそれらの範囲内にそれぞれ12C、13C、14C及び16O、18Oを包含する。同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及び35Sが挙げられる。
式(I)の化合物は結晶質形態又は非晶質形態で存在してよく、結晶質形態の一部は本発明の範囲内に含まれる多形体として存在してよい。式(I)の化合物の多形形態は、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、粉末X線回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含めて、従来の分析技法をいくつか使用して、特徴づけし、区別することができるが、これらに限定されない。
R1は、場合によって置換されていてよい5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成し、R6はR7に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する。
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、C3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成する。
nは0又は1であり、
Q1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、共有結合、-NR10-、-CONR10-、-NR10CO-、酸素原子、オキソ、ニトロ、-S(O)m-、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-CO-、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-NR10CONR11R12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12、-CONR11、-C(O)R11、-NR11SO2R12、-NR11SO2NR13R14及び-SO2NR11、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキレン、-C2〜C6アルケニレン若しくは-C1〜C6アルキル基を表し、
mは0、1又は2であり、
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素原子、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル若しくは場合によって置換されているC1〜C6アルキレン基を表す。
Q2は共有結合又はC1〜C6アルキレン若しくはC2〜C6アルケニレン基を表し、
R13、R14及びR15はそれぞれ独立して、水素、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル、又は場合によって置換されているヘテロシクリル、又は場合によって置換されているヘテロアリール、又は場合によって置換されているアリール、又は場合によって置換されているシクロアルキルを表す。
Yは、場合によって置換されていてよい又は更に場合によって置換されていてよい別の環と縮合していてよい5又は6員ヘテロアリール環の残りの原子を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成し、又はR6はR7に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する。
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、C3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成する。
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(2-フェニルチアゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(3-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-([3,4'-ビピリジン]-6-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-フェニルピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(2-フェニルピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-シクロヘキシルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-メトキシピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-(メトキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1,3-ジシアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-エチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(2-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(メチル(フェニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(インドリン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソインドリン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(3-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(4-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(E)-1-シアノ-N-(5-(2-シクロプロピルビニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(2-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-シクロプロピルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(p-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(m-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(o-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(7-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(5-((2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((R)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(1-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-ベンジル-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-イソブチリル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-メトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-ニコチノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ジメチルグリシル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
メチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
2-メトキシエチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
(S)-1-シアノ-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-メチル-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-7-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-スルファモイルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-6-(2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)チアゾール-5-イル)-N-メチルピコリンアミド
(S)-6-(2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)チアゾール-5-イル)-N-エチルピコリンアミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-オキソインドリン-7-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-4-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-カルバモイルフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(エチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-カルバモイル-4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(4-クロロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(4-クロロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1,7-ナフチリジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-(3-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(2'-アミノ-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(2'-(メチルアミノ)-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-3-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-N-メチルイソキノリン-6-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(4-(1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-3-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキサミド
(2S,3S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-メチル-5-(m-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(キノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(4-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(イソプロピルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
3-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキサミド
2-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4R)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4R)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-メトキシ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(2,6-ジメチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(3-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(2'-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
が挙げられる。
本発明の化合物は様々な合成経路で調製することができる。本発明のいくつかの化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的化合物は後述の一般合成法に従って合成することができ、後に続くスキームにより具体的に図示する。そのスキームは例示であるので、本発明は記載されている化学反応及び条件によって限定されるものと解釈されるないものとする。スキームで使用される様々な出発物質の調製は、十分に当業者の技能範囲内である。しかるべき場合に、スキームの範囲内における個々の変形が異なる順序で完了されうることを当業者はわかっている。以下のスキームは、本発明の中間体及び標的化合物が調製されうる一般合成法を説明している。追加の代表的化合物及びそれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、一般スキームに従って調製された中間体、並びに当業者に公知の他の材料、化合物及び試薬を使用して合成することができる。そのような化合物、それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーはすべて、本発明の範囲内に含まれるものとする。
aq 水性
Ar アリール
BOC tert-ブトキシカルボニル
br ブロード(NMRシグナル)
d 二重線(NMRシグナル)
dba ジベンジリデンアセトン
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES エレクトロスプレー
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
h 時間
HATU (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)
HBTU O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
IPA イソプロピルアルコール
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
m 多重線(NMRシグナル)
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
n-BuLi n-ブチルリチウム
rt 室温
s 一重線(NMRシグナル)
t 三重線(NMRシグナル)
T3P 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TBAI テトラブチルアンモニウムヨージド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
X-phos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
アセトン(2000ml)中のアセト酢酸メチル(1.72mol)及び1,2-ジブロモエタン(1.90mol)の溶液に、K2CO3(2.59mol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で24時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトハイフローに通して濾過した。セライトケーキをアセトン(2×100ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中4%EtOAc)により精製して、メチル1-アセチルシクロプロパン-1-カルボキシレート(0.70mol)を得た。MS: ES+ 143.14。
トルエン(1000ml)中のメチル1-アセチルシクロプロパン-1-カルボキシレート(0.70mol)及び(S)-1-フェニルエタン-1-アミン(0.84mol)の溶液を、ディーンスタークガラスアセンブリに入れた。反応混合物を、共沸蒸留により水を除去する温度(130〜140℃)で加熱した。このプロセスを22時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2%EtOAc)により精製して、メチル(S)-2-メチル-1-(1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート(0.37mol)を得た。
MeCN(1000ml)中の(S)-2-メチル-1-(1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート(375mmol)の溶液に、酢酸(300ml)を0℃で添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(751mmol)を等分に分けて0℃で添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、得られた反応混合物を減圧下で蒸留して、MeCNの大部分を除去した。得られた混合物を氷水(500ml)に注ぎ入れ、固体Na2CO3により中和した。得られた混合物をEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2から10%のEtOAc)により精製して、(210mmol)の表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー混合物を-70℃でヘキサン(350ml)から更に結晶化させて、メチル(2S,3S)-2-メチル-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(137mmol)を得た。
MeOH(700ml)中のメチル(2S,3S)-2-メチル-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(137mmol)の溶液を、窒素雰囲気下室温でオートクレーブ容器に入れた。10%Pd/C(0.3%w/w)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を、オートクレーブ内にて425psiのH2圧下室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、メチル(2S,3S)-2-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(定量的)を得た。物質を直ちに次の工程に使用した。
THF(200ml)中のメチル(2S,3S)-2-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(139mmol)の撹拌溶液に、DMAP(8.1mmol)及びBOC無水物(751mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、DCM(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、1-(tert-ブチル)3-メチル(2S,3S)-2-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(111mmol)を得た。
MeOH:水の混合物(1:1、400ml)中の1-(tert-ブチル)3-メチル(2S,3S)-2-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(111mmol)の溶液を、0℃で10分間撹拌した。固体LiOH(166mmol)を反応混合物に0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を20℃で6時間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAc(2×100ml)で抽出した。水性層を0℃に冷却し、1N HClをゆっくりと添加することにより中和した。得られた混合物をEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(87.33mmol)を得た。
トルエン(40ml)中のクロトン酸エチル(17.5mmol)及びN-ベンジル-O-エチル-N-((トリメチルシリル)メチル)ヒドロキシルアミン(19.2mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。TFA(17.5mmol)を反応混合物に室温で滴下添加した。次いで、反応混合物を50℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(2×180ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜9%EtOAc)により精製して、エチル-(±)-trans-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(9.0mmol)を得た。
エタノール(30ml)中のエチル-(±)-trans-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(10mmol)の溶液に、ポリメチルヒドロシロキサン(1.0w/w)、炭素上20%Pd(OH)2(0.5w/w)及びBOC無水物(20mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc)により精製して、1-tert-ブチル3-エチル(±)-4-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(8.5mmol)を得た。MS: ES+ 202.2 (M-56)
THF(15ml)中の1-tert-ブチル3-エチル(±)-4-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(8.5mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。水(15ml)中のNaOH(34.0mmol)の溶液を、反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、希HClでpH4.0に酸性化した。得られた混合物をEtOAc(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-(±)-trans-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸(7.1mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
シクロヘキサン(20ml)中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアルデヒド(4.7mmol)、ピロリジン(5.6mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.5mmol)の撹拌溶液に、オーブン乾燥したモレキュラーシーブを添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をMeOH(3ml)に再溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、硫黄粉末(4.7mmol)、及びMeOH(0.5ml)中のシアナミド(4.7mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-アミン(1.6mmol)を得た。MS: ES+ 185.14
MeOH(10ml)中のシンナモニトリル(7.7mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。臭素(15.5mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜4%EtOAc)により精製して、2,3-ジブロモ-3-フェニルプロパンニトリル(1.66mmol)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。
MeOH(10ml)中の2,3-ジブロモ-3-フェニルプロパンニトリル(1.6mmol)の溶液に、メチルヒドラジン(1.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を75℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 174.24
DMSO(10ml)中の5-ブロモ-2-ニトロ-ピリジン(2.0mmol)及び4-メトキシピペリジンHCl(4.0mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。次いで、K2CO3(4.0mmol)及びTBAI(0.2mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を80℃で15時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-ニトロピリジン(1.6mmol)を得た。
MeOH(20ml)中の5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-ニトロピリジン(1.6mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.25%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて1時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(1.55mmol)を得た。
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.06mmol)を、1,4-ジオキサン(5ml)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(2.8mmol)の溶液に0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で撹拌した。一方、シクロヘキシルマグネシウムブロミド(THF中1M)(11.5mmol)をZnCl2(THF中0.7M)(5.8mmol)に0℃で添加することにより、新しいグリニャール溶液を調製した。グリニャール溶液を0℃での1,4-ジオキサン(10ml)の滴下添加により希釈した。新たに調製したグリニャール溶液を、温度を0℃に維持しながら反応混合物に滴下添加した。次いで、得られた反応混合物を室温に達するようにし、次いで20時間還流させた。得られた反応混合物を冷却し、次いで飽和NaHCO3溶液(25ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40〜50%EtOAc)により精製して、5-シクロヘキシルピリジン-2-アミン(2.3mmol)を得た。MS: ES+ 177.19。
DMF(20ml)中の1,2,3-トリアゾール(14.17mmol)及びCs2CO3(35.5mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(14.17mmol)を反応混合物に室温で添加し、次いで70℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物を冷ブライン溶液(50ml)に注ぎ入れた。得られた白色沈殿物を減圧下で濾過により収集し、冷水(2×10ml)で洗浄した。得られた固体は位置異性体の混合物であり、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜9%EtOAc)により更に分離して、1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(4.3mmol)を得た。
エタノール(8ml)及び水(4ml)中の1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(5.78mmol)の溶液に、Fe粉末(34.73mmol)及び酢酸(34.74mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、DCM(20ml)及び水(10ml)の混合物に注ぎ入れた。得られたエマルジョンをセライトハイフローに通して濾過した。得られた濾液から有機層を分離し、水性層をDCM(10ml)で逆抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン(5.6mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 161.10
2-(4-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾールを同様の方法で処理して、4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリンを得た。MS: ES+ 161.10
酢酸(5ml)中の4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン(3.43mmol)の溶液に、チオシアン酸アンモニウム(8.59mmol)を室温で添加し、次いで反応混合物を10℃に冷却した。酢酸(2ml)中の臭素(3.43mmol)を、上記反応物混合物に10℃で滴下添加した。臭素の添加中に、厚い塊が観察された。次いで、反応混合物を室温で3時間よく撹拌した。得られた反応混合物を冷水(30ml)に注ぎ入れ、水酸化アンモニウムを使用して中和した。得られた黄色沈殿物を減圧下で濾過により収集し、冷水(2×10ml)、MeOH(2×5ml)で洗浄し、乾燥させて、6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(2.85mmol)を得た。
DMA(50ml)中のN-(2,4-ジメトキシベンジル)チアゾール-2-アミン(7.9mmol)、4-ブロモ安息香酸メチル(11.9mmol)及びKOAc(23.97mmol)の溶液を、ガラス管内で調製した。窒素ガス気流を反応混合物に通して室温で30分間パージした。Pd(PPh3)4(0.79mol)を反応混合物に添加し、ガラス管をしっかりと密封した。密封管を140℃(外部温度)で16時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、メチル4-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)-アミノ)チアゾール-5-イル)ベンゾエート(3.9mmol)を得た。MS: ES+ 385.68
トルエン(15ml)中のメチル4-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)チアゾール-5-イル)ベンゾエート(1.8mmol)及びDIPEA(0.9mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)(9.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。メチルアミン(2.18mmol)を反応混合物に添加し、次いで100℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を飽和NaHCO3溶液(30ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)チアゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミド(0.86mmol)を得た。MS: ES+ 384.38
DCM(5ml)中の4-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)チアゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミド(0.80mmol)の溶液に、TFA(3ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(2-アミノチアゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミドTFA塩(0.63mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 234.35
THF(5ml)中の1-(tert-ブチル)3-エチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(2.0mmol)の溶液を-78℃に冷却した。新たに調製したLDA(2.2mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で45分間撹拌した。ブロモメチルメチルエーテル(2.2mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NH4Cl溶液(10ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブチル)3-エチル3-(メトキシメチル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 288.70
THF:水(3:1、10ml)中の1-(tert-ブチル)3-エチル3-(メトキシメチル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(2.1mmol)の溶液に、LiOH(8.3mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10ml)で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用してpH3に調整した。得られた混合物をDCM(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.96mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES- 257.40
THF(5ml)中のtert-ブチル3-シアノピロリジン-1-カルボキシレート(2.8mmol)の溶液を-78℃に冷却した。LiHMDS(ヘキサン中1M)(7.0mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。クロロギ酸エチル(8.4mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を-78℃に再冷却し、飽和NH4Cl溶液(10ml)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブチル)3-エチル3-シアノピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 269.60
THF:水(3:1、13ml)中の1-(tert-ブチル)3-エチル3-シアノピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(1.8mmol)の溶液に、LiOH(5.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10ml)で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用してpH3に調整した。得られた混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シアノピロリジン-3-カルボン酸(0.8mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES- 239.50
THF(15ml)中のエチル2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート(10.75mmol)の溶液に、(BOC)2O(12.90mmol)、DMAP(1.07mmol)及びTEA(16.13mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAc(180ml)で希釈し、1M HCl(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート(8.39mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
THF(15ml)中のエチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート(8.39mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中2.0M)(10.06mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をセライトハイフローに通して濾過し、EtOAc(50ml)で洗浄した。有機層を濾液から分離し、水性層をEtOAc(3×150ml)で更に抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルチアゾール-2-イル)カルバメート(7.17mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 245.33
DCM(80ml)中のtert-ブチル(5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルチアゾール-2-イル)カルバメート(7.17mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(7.05mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れた。得られた混合物を飽和NaHCO3の水溶液の添加により中和した。得られた混合物をDCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(5-ホルミル-4-メチルチアゾール-2-イル)カルバメート(4.00mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 243.48
DCE(5ml)中のtert-ブチル(5-ホルミル-4-メチルチアゾール-2-イル)カルバメート(4.00mmol)の溶液に、モルホリン(8.01mmol)を室温で添加した。反応混合物を35℃で3時間加熱した。NaBH(OAc)3(12.02mmol)を反応混合物に35℃で添加した。次いで、反応混合物を60℃で5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、氷水(100ml)に注ぎ入れ、DCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、tert-ブチル(4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(2.55mmol)を得た。MS: ES+ 314.43
DCM(10ml)中のtert-ブチル(4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(2.55mmol)の溶液に、TFA(25.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×5ml)とすり混ぜて、4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-アミンTFA塩(1.69mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 214.15
酢酸(30ml)中のピペリジン-4-オン塩酸塩(37.31mmol)の溶液に、酢酸中30%HBr(0.47ml)、及び酢酸中4.8M臭素(3.0ml)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをアセトン(100ml)中に懸濁させ、1時間還流させた。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、アセトン(30ml)で洗浄し、乾燥させて、3-ブロモピペリジン-4-オン臭化水素酸塩(31.28mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 178.0、180.0
エタノール(100ml)中の3-ブロモピペリジン-4-オン臭化水素酸塩(31.39mmol)の溶液に、チオ尿素(32.0mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却した。反応混合物中に沈殿が観察された。得られた沈殿物を減圧下で濾過により収集し、エタノール(50ml)で洗浄し、乾燥させて、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン臭化水素酸塩(定量的)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 156.19
1,4-ジオキサン(47ml)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン臭化水素酸塩(31.77mmol)の溶液に、水(75ml)、K2CO3(63.5mmol)及びFmoc-Cl(47.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(500ml)に注ぎ入れ、DCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、(9H-フルオレン-9-イル)メチル-2-アミノ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(11.93mmol)を得た。
THF(20ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(8.37mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(25.11mmol)を室温で添加した。反応混合物を20分間撹拌した。(9H-フルオレン-9-イル)メチル2-アミノ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(10.04mmol)及びDIPEA(25.11mmol)を反応混合物に添加し、室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(3.74mmol)を得た。MS: ES+ 575.74
MeOH(10ml)中の(9H-フルオレン-9-イル)メチル(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(3.7mmol)の溶液に、ピペリジン(14.9mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.77mmol)を得た。MS: ES+ 353.43
氷酢酸(77ml)中の4-ブロモ-3-メチル-アニリン(26.88mmol)の溶液に、チオシアン酸アンモニウム(53.68mmol)を室温で添加した。反応混合物をほぼ透明になるまで撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、氷酢酸(2.5ml)中の臭素(26.88mmol)の溶液を反応混合物に10℃で滴下添加した。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、冷酢酸で洗浄した。得られたオフホワイトのケーキを水に溶かし、1M NaOH溶液でpH9に調整した。得られた固体を濾過により収集し、水(100ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、70%の6-ブロモ-7-メチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミンの14.46mmolの混合物を得た。
ピリジン(60ml)中の5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-アミン(26.73mmol)の溶液を、4-トルエンスルホニルクロリド(32.08mmol)に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を110℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水(300ml)に注ぎ入れ、室温で1時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(13.19mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
ガラス管内のDMF(36ml)中のN-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(13.19mmol)の溶液に、2-ブロモアセトアミド(15.81mmol)及びDIPEA(15.81mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で48時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、(Z)-2-(5-ブロモ-6-メチル-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド(2.26mmol)を得た。MS: ES+ 398.0、400.5。
DCM(9ml)中の(Z)-2-(5-ブロモ-6-メチル-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド(2.26mmol)の溶液に、TFAA(4.5ml)を室温で添加した。反応混合物を80℃で30分間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、氷水(150ml)に注ぎ入れた。得られた混合物を飽和NaHCO3の水溶液の添加により中和した。得られた混合物をDCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)により精製して、N-(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1.86mmol)を得た。
THF:水の混合物(3:1、13ml)中のN-(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(3.11mmol)の溶液に、固体LiOH.H2O(12.44mmol)を室温で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中7%MeOH)により精製して、6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン(2.47mmol)を得た。
DMSO(20ml)中の5-ブロモ-1H-インダゾール(2.00g、10.15mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.69g、12.19mmol)の溶液に、Cs2CO3(8.22g、25.25mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール(1.20g、4.72mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.28分、MS: ES+ 255.16。
DMF中の5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール(0.30g、1.181mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.59g、2.36mmol)及び酢酸カリウム(0.57g、5.90mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM錯体(0.14g、0.17mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン(30ml)中で10分間撹拌し、ヘキサン層をデカントした(このプロセスを更に2回繰り返した)。合わせたヘキサン層を減圧下で濃縮して、1-(2-メトキシエチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.41g、定量的)を得た。LCMS: 方法A、2.35分、MS: ES+ 303.37。
DCM(30ml)中の4-ブロモ-1H-インダゾール(3.00g、15.22mmol)の撹拌溶液に、DMAP(0.18g、1.52mmol)、TEA(1.84g、18.27mmol)及びBOC無水物(3.7ml、16.75mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(100ml)に注ぎ入れ、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、位置異性体tert-ブチル4-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-ブロモ-2H-インダゾール-2-カルボキシレートの約60:40の比の混合物(3.2g、10.77mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.50分、2.61分、MS: ES+ 297.14。
DMF(10ml)中の、上記で調製したtert-ブチル4-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-ブロモ-2H-インダゾール-2-カルボキシレートの位置異性体混合物(0.77g、2.59mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.31g、5.18mmol)及び酢酸カリウム(1.27g、12.96mmol)を、室温で30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.09g、0.13mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-カルボキシレートの位置異性体混合物(0.45g、1.30mmol)を得た。LCMS: 方法A、3.03分、MS: ES+ 345.64。
THF(130ml)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール(73.06mmol)及びDMAP(3.6mmol)の溶液に、(BOC)2O(73.06mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。過剰のTHFを減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバメート(52.1mmol)を得た。
THF(10ml)中のtert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバメート(3.6mmol)、PPh3(7.9mmol)及びp-メトキシベンジルアルコール(7.2mmol)の混合物を0℃に冷却した。DIAD(7.9mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート(2.76mmol)を得た。
メタノール(5ml)中の4-フルオロフェニルアセトン(3.28mmol)の撹拌溶液に、チオ尿素(4.92mmol)及びCu(OAc)2(0.33mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ素(3.28mmol)を反応混合物に室温で添加し、70℃に8時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して過剰のメタノールを除去し、飽和Na2S2O3溶液(30ml)を得られた濃縮混合物に添加した。得られた混合物をEtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、ブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×10ml)とすり混ぜて、5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-2-アミン(2.45mmol)を得た。
臭素(2.0mmol)を、DCM(5ml)中の3-フェニルブタナール(2.0mmol)の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、2-ブロモ-3-フェニルブタナールを得た。得られた物質を更に処理することなく直ちに次の工程に使用した。
チオ尿素(3.5mmol)を、EtOH(7ml)中の2-ブロモ-3-フェニルブタナール(1.76mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水(10ml)を得られた濃縮混合物に添加した。得られた混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(1-フェニルエチル)チアゾール-2-アミン(1.71mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に使用した。MS: ES+ 205.28
1,4-ジオキサン:水(8:2)(10ml)中のtert-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(0.19g、0.68mmol)の混合物を、ガラスバイアル内で調製した。反応混合物を15分間脱気した。2-アミノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.15g、0.68mmol)及びK3PO4(0.43g、2.04mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を再度15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.024g、0.034mmol)。ガラスバイアルを密封し、110℃(外部温度)で2時間加熱に供した。得られた反応混合物を、同一の方法により調製した同じ規模の他の1つのバッチと合わせ、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2'-アミノ-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)カルバメート(0.50g、定量的)を得た。LCMS: 方法A、1.71分、MS: ES+ 287.48。
DMF(5ml)中のtert-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(0.25g、0.915mmol)の溶液に、NaH(油中60%)(0.073g、1.83mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.26g、1.37mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、氷冷水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×15ml)で抽出した。有機層をブライン(20ml)で洗浄した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート(0.25g、0.87mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、2.50分、MS: ES+ 230.9; 232.9(M-56)
中間体24について記載した手順と同様の手順を使用して、表題化合物を得た。LCMS: 方法A、1.71分、MS: ES+ 301.37
LiHMDS(ヘキサン中1M)(18ml、18.02mmol)を、THF(40ml)中の6-ブロモイソキノリン-3-アミン(2.00g、9.01mmol)の撹拌溶液に-40℃で滴下添加した。得られた反応混合物を0℃の温度で30分間撹拌した。0℃のTHF(10ml)中のBOC無水物(1.96g、9.01mmol)の溶液を、反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNH4Cl溶液(80ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×80ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバメート(2.87g、8.91mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.64分、MS: ES+ 323.19。
MeOH(60ml)中のtert-ブチル(6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバメート(2.80g、8.69mmol)、酢酸ナトリウム(3.56g、43.48mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM錯体(3.55g、4.35mmol)の混合物を、圧力容器に入れた。得られた反応混合物をCO(25kg/cm2)の圧力下85℃で48時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM中に懸濁させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)により精製して、メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキシレート(2.40g、7.95mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.43分、MS: ES+ 303。
水50ml中のNaOH(0.70g、17.38mmol)の溶液を、メタノール(50ml)中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキシレート(1.75g、5.79mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、連続撹拌下でクエン酸溶液をゆっくりと添加することにより酸性化した。得られた混合物をEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボン酸(1.80g、定量的)を得た。LCMS: 方法A、2.12分、MS: ES+ 289.33。
THF(50ml)中の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボン酸(1.80g、6.25mmol)、HATU(3.56g、9.37mmol)及びDIPEA(2.15ml、12.50mmol)の混合物を、0℃で調製した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。メチルアミン(THF中2M)(6.25ml、12.50mmol)を反応混合物中に室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(6-(メチルカルバモイル)イソキノリン-3-イル)カルバメート(1.35g、4.48mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.01分、MS: ES+ 302.38。
DCM(50ml)中のtert-ブチル(6-(メチルカルバモイル)イソキノリン-3-イル)カルバメート(1.30g、4.318mmol)の溶液に、TFA(13ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、3-アミノ-N-メチルイソキノリン-6-カルボキサミドTFA塩(2.0g、定量的)を得た。LCMS: 方法A、0.89分、MS: ES+ 202.13。
DMF:水(4:1、5ml)中の6-ブロモイソキノリン-3-アミン(0.20g、0.89mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.19g、0.98mmol)の溶液を、マイクロ波ガラスバイアル内で調製した。Cs2CO3(0.87g、2.68mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2(0.06g、0.09mmol)を添加し、ガラスバイアルを密封した。反応混合物を150℃で1時間マイクロ波加熱に供した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2.2%MeOH)により精製して、6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-アミン(0.11g、0.52mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.47分、MS: ES+ 211.18。
DCM(2ml)中の6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-アミン(0.09g、0.42mmol)及び中間体1(0.10g、0.42mmol)の溶液に、ピリジン(0.9ml g)を0℃で添加した。POCl3(0.08g、0.51mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を0℃で15分間、次いで室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸の飽和水溶液(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1.2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(2S,3S)-3-((6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.045g、0.10mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.96分、MS: ES+ 422.52。
THF(10ml)中のLiAlH4粉末(0.165g、4.35mmol)の懸濁液に、THF(5ml)中のメチル2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.5g、1.74mmol)の溶液を窒素雰囲気下0℃で滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下0℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法により調製した同じ規模の他の1つのバッチと合わせ、EtOAc(100ml)中でクエンチした。得られた有機溶液を水(50ml)で洗浄した。エマルジョンをセライトハイフローに通して濾過した。有機相を濾液から分離した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(2×10ml)とすり混ぜ、乾燥させて、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.55g、2.12mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.57分、MS: ES+ 260.21。
DCM(20ml)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.55g、2.12mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(3.6g、8.49mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法に従って0.25g規模で実施した他の1つのバッチと合わせた。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過した。得られた濾液を水(200ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をn-ヘキサン(3×7ml)とすり混ぜ、乾燥させて、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.75g、2.92mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.85分、MS: ES+ 258.36。
MeOH(10ml)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.75g、2.92mmol)、4-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(0.569g、2.92mmol)及びK2CO3(0.805g、5.83mmol)の混合物を、70℃に3時間加熱した。得られた反応混合物を水(150ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×70ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.55g、1.86mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、1.88分、MS: ES+ 297.38。
水中の2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.25g、0.844mmol)の溶液に、NaOH(0.13g、3.375mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(120ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン(0.17g、0.84mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
DCM(10ml)中の4-ペルヒドロアゼピノン塩酸塩(1g、6.68mmol)の溶液に、DIPEA(3.45g、26.73mmol)を室温で10分間添加した。イソプロピルスルホニルクロリド(1.14g、8.02mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、DCM(3×40ml)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(イソプロピルスルホニル)アゼパン-4-オン(0.54g、2.46mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、1.54分、MS: ES+ 220.23。
CHCl3(10.8ml)中の1-(イソプロピルスルホニル)アゼパン-4-オン(0.54g、2.46mmol)の溶液に、臭素(0.29g、3.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液(60ml)に注ぎ入れ、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-1-(イソプロピルスルホニル)アゼパン-4-オン(0.6g、2.02mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
エタノール(9ml)中の5-ブロモ-1-(イソプロピルスルホニル)アゼパン-4-オン(0.6g、2.02mmol)の溶液に、チオ尿素(0.76g、10.10mmol)を室温で添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を1M HCl溶液(50ml)に注ぎ入れ、DCM(2×20ml)で抽出した。水性層を固体Na2CO3で中和してpHを8まで調整し、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、6-(イソプロピルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-アミン(0.18g、0.67mmol)を得た。LCMS: 方法C、3.03分、MS: ES+ 276.05
MeOH(40ml)中の1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(2.5g、15.80mmol)の溶液に、4-ブロモアニリン(2.70g、15.80mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、乾燥させて、1-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(3.5g、13.11mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、2.11分、MS: ES+ 268.20。
DMF:水(9:1、10ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(0.30g、1.12mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.26g、1.35mmol)の溶液を、マイクロ波ガラスバイアル内で調製した。Na2CO3(0.23g、2.24mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM錯体(0.10g、0.11mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を150℃で1時間マイクロ波加熱に供した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ペンタン(30ml)とすり混ぜて、4-(4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.25g、0.98mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、1.78分、MS: ES+ 256.41。
DMF(6ml)中の(4-(4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.23g、0.90mmol)の溶液に、K2CO3(0.37g、2.70mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.19g、1.35mmol)で処理した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(15ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、水(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.25g、0.79mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、1.91分、MS: ES+ 314.59。
THF(5ml)中の1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.25g、0.79mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.05g)を室温で添加した。反応混合物を室温にて2時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過した。得られた濾液を次の酸アミンカップリング反応に直接使用した。LCMS: 方法A、1.41分、MS: ES+ 284.39。
MeOH(15ml)中のtert-ブチル3-シアノ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(0.60g、2.83mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(6ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレートHCl塩(0.55g、定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、0.25分、MS: ES+ 146.08。
飽和NaHCO3溶液(2ml)及びEtOAc(5ml)中のメチル3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレートHCl(0.55g、3.03mmol)の懸濁液に、BOC無水物(1.32g、6.07mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。得られた反応混合物を水(15ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブチル)3-メチル3-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.29g、1.18mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、1.88分、MS: ES+ 246.30。
MeCN(10ml)中のメチル1-(tert-ブチル)3-メチル3-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.27g、1.10mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.79g、5.51mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。CH3I(0.78g、5.51mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を80℃で20時間加熱した。得られた反応混合物を冷水(15ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、1-(tert-ブチル)3-メチル3-メトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.23g、0.88mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.13分、MS: ES+ 260.30。
MeOH(10ml)中の1-(tert-ブチル)3-メチル3-メトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.23g、0.88mmol)の溶液に、LiOH.H2O(0.15g、3.55mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10ml)で希釈し、EtOAc(2×10ml)で抽出した。水性層を、クエン酸の10%水溶液を使用してpH6に酸性化した。得られた混合物をMeOH:EtOAc混合物(1:9、7×10ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メトキシピロリジン-3-カルボン酸(0.20g、0.81mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、1.85分、MS: ES- 244.20。
2-クロロ-4-ヨードピリジン(0.75g、3.13mmol)、2-アミノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.76g、3.45mmol)及びK3PO4(1.3g、6.26mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン:水(2:1、3ml)中室温で調製した。反応混合物を15分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.11g、0.16mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、ブライン溶液(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×75ml)で抽出した。合わせた有機相をDM水(75ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中75%EtOAc)により精製して、2'-クロロ-[4,4'-ビピリジン]-2-アミン(0.3g、1.46mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.49分、MS: ES+ 206.13。
トルエン:水(6:1、7ml)中の4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(0.46g、3.00mmol)及びシクロプロピルボロン酸(0.39g、4.50mmol)の溶液を、ガラスバイアル内室温で調製した。K3PO4(2.55g、12.01mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.34g、1.20mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を窒素で15分間パージした。Pd(OAc)2(0.13g、0.6mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。ガラスバイアルを密封し、反応混合物を80℃で15時間加熱した。得られた反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、4-アミノ-2-シクロプロピルベンゾニトリル(0.34g、2.15mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.90分、MS: ES+ 159.3。
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム1に従って調製)
THF中の5-フェニルチアゾール-2-アミン(2.6mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(2.9mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。この溶液に、T3P(EtOAc中50%)(3.9mmol)及びDIPEA(5.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、DCM(40ml)で抽出した。有機相を収集し、1M NaOH溶液(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2mmol)を得た。
DCM(10ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2mmol)の溶液に、EtOAc中4M HCl(40mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(1.28mmol)を得た。
DCM(5ml)中の(S)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(1.2mmol)の溶液に、K2CO3(2.4mmol)及び臭化シアン(2.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、DCM(50ml)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1〜1.5%MeOH)により精製して、表題化合物(0.77mmol)を得た。
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム2に従って調製)
THF(35ml)中の2-アミノチアゾール(35mmol)の溶液に、TEA(52mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を0℃に冷却した。無水酢酸(52mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物中に固体の沈殿が観察された。得られた沈殿物を減圧下で濾別し、氷水(2×20ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて、N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(16.9mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
DMF(10ml)中のN-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(7.9mmol)及び1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(11.8mmol)の溶液を、マイクロ波ガラス管内、窒素雰囲気下室温で5分間撹拌した。K3PO4(9.4mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を窒素で30分間パージした。Pd(OAc)2(0.5mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.4mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加し、ガラス管を密封した。密封管を140℃で1.5時間マイクロ波照射に供した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70〜80%EtOAc)により精製して、N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド(1.3mmol)を得た。
1,4-ジオキサン(6ml)中のN-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド(1.3mmol)の溶液に、濃HCl(24ml)を室温で添加した。反応混合物を100℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、1M NaOH水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を減圧下で濾別し、氷水(3×10ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-アミン(0.7mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-(メトキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム1に従って調製)
DMF(5ml)中の中間体11(1.0mmol)の溶液に、HATU(1.5mmol)及び5-フェニルチアゾール-2-アミン(1.0mmol)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌した。TEA(2.9mmol)を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル3-(メトキシメチル)-3-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.5mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 418.48
表題化合物は、スキーム1の工程b及びcに従い、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
1,3-ジシアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(±)-trans-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(±)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(±)-1-シアノ-4-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(±)-1-シアノ-4-エチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム3に従って調製)
MeCN(15ml)中のモルホリン(11.17mmol)の溶液に、Cs2CO3(16.75mmol)を室温で添加した。反応混合物を5分間撹拌した。5-ブロモチアゾール-2-アミン(5.58mmol)を反応混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、5-モルホリノチアゾール-2-アミン(1.83mmol)を得た。
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、上記中間体から合成した。
(R)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(±)-trans-1-シアノ-4-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム4に従って調製)
THF(50ml)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン(39.3mmol)及びBOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(32.5mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。T3P(EtOAc中50%)(65.1mmol)及びTEA(97.6mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中45〜50%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(12.88mmol)を得た。
1,4-ジオキサン:水(1:1、1ml)中のtert-ブチル3-((5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.26mmol)及び2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.26mmol)の溶液を、ガラス管内室温で5分間撹拌した。Na2CO3(1.06mmol)を反応混合物に添加し、30分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.026mol)を添加し、ガラス管を密封した。反応混合物を110℃(外部温度)で24時間加熱した。得られた反応混合物を水(150ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中45〜50%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(定量的)を得た。MS: ES+ 389.30
DCM(2ml)中のtert-ブチル3-((5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.38mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(1.54mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、N-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.34mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 289.23
DCM(2ml)中のN-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.34mmol)の溶液に、TEA(1.38mmol)及び臭化シアン(0.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、DCM(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3〜4%MeOH)により精製して、表題化合物(0.05mmol)を得た。
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム4に従って調製)
トルエン:水(8:1、9ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.98mmol)[実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び2-アミノ-7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(WO2005089763に記載されている方法に従って調製)を使用して調製]及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(1.96mmol)の溶液を、ガラス管内で混合した。K3PO4(1.96mmol)を反応混合物に室温で添加し、10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.098mmol)を反応混合物に室温で添加し、ガラス管をしっかりと密封し、100℃に18時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.45mmol)を得た。MS: ES+ 371.5
表題化合物は、実施例109、工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
1-シアノ-N-(6-シクロプロピルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム4に従って調製)
1,4-ジオキサン:水(4:1、5ml)中のtert-ブチル(3S)-3-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.61mmol)[実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び2-アミノ-7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(WO2005089763に記載されている方法に従って調製)を使用して調製]及び3,6-ジメトキシルピリダジン-4-ボロン酸(1.22mmol)の溶液を、ガラス管内室温で5分間撹拌した。CsF(1.83mmol)を反応混合物に室温で添加し、30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.06mol)を反応混合物に室温で添加し、ガラス管を密封した。得られた反応混合物を100℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.44mmol)を得た。
表題化合物は、実施例109、工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(p-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(m-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(o-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム5に従って調製)
エタノール:トルエン:水(1:2:1、10ml)中の中間体15(1.23mmol)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(2.46mmol)の溶液を、ガラス管内室温で5分間撹拌した。Na2CO3(2.46mmol)を反応混合物に添加し、窒素を使用して20分間パージした。Pd(PPh3)4(0.12mmol)を反応混合物に添加し、ガラス管を密封した。得られた反応混合物を100℃(外部温度)で3時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×80ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-7-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン及び6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-5-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンの75:25混合物(0.54mmol)を得た。MS: ES+ 260.33。
DCM(5ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.97mmol)及びDIPEA(1.62mmol)の溶液に、HBTU(1.2mmol)を室温で添加し、反応混合物を30分間撹拌した。DCM(5ml)中の6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-7-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン及び6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-5-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンの75:25混合物(0.81mmol)の溶液を、反応混合物に滴下添加し、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3を使用して塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(2×80ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中38%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートの80:20混合物(1.24mmol)を得た。MS: ES+ 456.91。
DCM(5ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートの80:20混合物(0.43mmol)の溶液に、TFA(1ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCMを使用して共沸蒸留して、(S)-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド及び(S)-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドのTFA塩の80:20混合物(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 357.48。
THF(5ml)中の(S)-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド及び(S)-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドのTFA塩の80:20混合物(0.71mmol)の溶液に、K2CO3(7.1mmol)を室温で添加した。臭化シアン(0.56mmol)を反応混合物に0℃で添加し、10分間撹拌した。得られた反応混合物を水(150ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×80ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中72%EtOAc)により精製して、(3S)-1-シアノ-N-[6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-7-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピロリジン-3-カルボキサミド及び(3S)-1-シアノ-N-[6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-5-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピロリジン-3-カルボキサミドの70:30混合物(0.17mmol)を得た。位置異性体を分取キラルHPLC(移動相:(A)75〜70%10mM NH4OAc水溶液(B)25〜30%MeCN、カラム:Sunfire C18、250×19mm、5μm、流速:19ml/分)により分離して、表題化合物(0.057mmol)を得た。
(S)-1-シアノ-N-(7-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム6に従って調製)
DMF(20ml)中の2-アミノ-5-ホルミルチアゾール(15.6mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(19.5mmol)及びHOAt(18.7mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。DIPEA(21.8mmol)及びEDC.HCl(18.7mmol)を反応混合物に添加し、室温で更に3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((5-ホルミルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.6mmol)を得た。
DCE(10ml)中の3-((5-ホルミルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5mmol)及びモルホリン(0.8mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5mmol)を室温で添加し、3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2mmol)を得た。
DCM(4ml)中のtert-ブチル3-((5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2mmol)の溶液に、TFA(0.6ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCMを使用して共沸蒸留して、N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(1.0mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
THF(4ml)中のN-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(1.0mmol)の溶液に、K2CO3(3.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化シアン(1.1mmol)を反応混合物に0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、EtOAc(20ml)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中7〜8%MeOH)により精製して、表題化合物(0.08mmol)を得た。
1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(5-((2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム7に従って調製)
THF(10ml)中の2-アミノチアゾール-5-カルバルデヒド(3.9mmol)の溶液に、DMAP(5.85mmol)及び(BOC)2O(5.85mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-ホルミルチアゾール-2-イル)カルバメート(2.63mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 229.05。
MeOH(5ml)中のtert-ブチル(5-ホルミルチアゾール-2-イル)カルバメート(2.19mmol)及び(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(4.83mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.28mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を1M HCl水溶液(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×25ml)で抽出した。有機層を廃棄した。水性層を固体Na2CO3で塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(R)-(5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(1.56mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
DCM(6ml)中のtert-ブチル(R)-(5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(1.56mmol)の溶液に、TFA(2.5ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3の水溶液により中和した。得られた混合物をDCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)-5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 228.04。
THF(6ml)中の(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-3-カルボン酸(1.74mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(5.24mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。(R)-5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミン(1.57mmol)及びDIPEA(5.24mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3(25ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.52mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
DCM(10ml)中のtert-ブチル(2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.52mmol)の溶液に、TFA(1.0ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.409mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 339.10。
THF(6ml)中の(2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.409mmol)の溶液に、K2CO3(1.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化シアン(0.60mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れた。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、乾燥させて、表題化合物(0.09mmol)を得た。
(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム8、工程c、f、h、i、jに従って調製)
DMSO(5ml)中の4-ニトロ-1H-イミダゾール(4.42mmol)の溶液に、KOHペレット(6.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化ベンジル(5.31mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1.5〜2.5%MeOH)により精製して、1-ベンジル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(3.2mmol)を得た。
MeOH:水(1:1、12ml)中の1-ベンジル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(2.46mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。Fe粉末(12.3mmol)及びNH4Cl(4.9mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(30ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をセライトハイフローに通して濾過し、EtOAc(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、飽和NaHCO3溶液(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-アミン(1.4mmol)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。MS: ES+ 174.24。
THF(3ml)中の1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-アミン(1.4mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(1.4mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。T3P(EtOAc中50%)(2.1mmol)及びTEA(4.3mmol)を反応混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.80mmol)を得た。MS: ES+ 371.33
DCM(6ml)中のtert-ブチル(S)-3-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.80mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(24mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.65mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 271.33。
DMF(4ml)中の(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.65mmol)の溶液に、K2CO3(1.95mmol)及び臭化シアン(0.78mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2.5〜3.5%MeOH)により精製して、表題化合物(0.14mmol)を得た。
(S)-1-シアノ-N-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム8、工程a、b、g、h、i、jに従って調製)
酢酸(18ml)中の4-ニトロ-1H-イミダゾール(8.84mmol)の溶液を0℃に冷却した。発煙HNO3(4.3ml)を反応混合物に滴下添加した。添加完了後、無水酢酸(12ml)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(100ml)にゆっくりと注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和K2CO3溶液(50ml)(発熱プロセス)、ブライン(50ml)でゆっくりと洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(8.8mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
MeOH:水(1:1、8ml)中の1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(1.25mmol)の溶液に、4-フルオロアニリン(1.32mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、乾燥させて、1-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(0.96mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 208.23。
MeOH(5ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(0.97mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.5%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて2時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-アミン(0.90mmol)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。MS: ES+: 177.96
表題化合物は、スキーム8の工程h、i及びjに従い、実施例146について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((R)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム8、工程d、g、h、i、jに従って調製)
DMF(10ml)中の2-フルオロ-4-メチルピリジン(9.0mmol)、K2CO3(27.0mmol)及びKI(9.0mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。4-ニトロイミダゾール(9.0mmol)を反応混合物に添加し、次いで100℃で72時間加熱した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中90〜100%EtOAc)により精製して、4-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(1.34mmol)を得た。
MeOH(15ml)中の4-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(2.4mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.10%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて2時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、1-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-アミン(2.4mmol)を得た。MS: ES+ 175.1
表題化合物は、スキーム8の工程h、i及びjに従い、実施例146について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(1-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-ベンジル-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム8、工程d、f、h、i、jに従って調製)
MeOH(8ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル[実施例174について記載した手順と同様の手順を使用し、工程dにおいて3-フルオロベンゾニトリルを使用して調製](0.65mmol)の溶液に、Zn末(1.96mmol)、及びNH4Clの飽和溶液(0.5ml)を室温で添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.46mmol)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。MS: ES+ 185.29
表題化合物は、スキーム8の工程h、i及びjに従い、実施例146について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム8、工程e、g、h、i、jに従って調製)
MeOH(40ml)中の4-ニトロイミダゾール(17.6mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(35.3mmol)及びCuCl2の溶液に、NaOH(35.3mmol)を室温で添加し、反応混合物を5分間撹拌した。O2ガスの低速流を反応混合物中にパージした。反応時間全体を通じてO2ガスの低速パージを続けながら、反応混合物を80℃で18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、O2ガスのパージを取り除いた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(3.89mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 191.1
MeOH:THF(1:1、10ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(3.68mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.25%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて2時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-アミン(3.12mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
表題化合物は、スキーム8の工程h、i及びjに従い、実施例146について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム9に従って調製)
MeOH:水(1:1、40ml)中の1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(15.82mmol)[工程aにおいて実施例150について記載した手順を使用して調製]の溶液に、1-BOC-3-アミノピペリジン(15.82mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物は、MeOHの大部分を除去するために減圧下での蒸発に供した。得られた混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×60ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(9.12mmol)を得た。
DCM(30ml)中のtert-ブチル3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(9.12mmol)の溶液に、TFA(10ml)を室温で添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCMを使用して共沸蒸留し、更にn-ヘキサンとすり混ぜて、3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジンTFA塩(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
乾燥THF(5ml)中の安息香酸(2.04mmol)及びTEA(3.07mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(4.5mmol)を室温で添加した。THF(2ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジンTFA塩(1.63mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、[3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル](フェニル)メタノン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 301.38。
MeOH(20ml)中の[3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル](フェニル)メタノン(1.0mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.3w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて30分間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、[3-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル](フェニル)メタノン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、上記中間体から合成した。
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム9に従って調製)
THF(8ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジンTFA塩(実施例184において調製)(2.25mmol)及びK2CO3(6.77mmol)の溶液に、臭化ベンジル(1.8mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃に16時間加熱した。得られた反応混合物を水(70ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ベンジル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 287.43。
THF:水(1:1、10ml)中の1-ベンジル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン(1.39mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。Fe粉末(13.98mmol)及びNH4Cl(13.98mmol)を添加し、反応混合物を80℃で0.5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトハイフローに通して濾過した。濾液を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、得られた溶液を蒸発させることなく直ちに次の工程に使用した。
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、前記中間体から合成した。
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム9に従って調製)
MeOH(20ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジンTFA塩(実施例184において調製)(2.58mmol)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(10ml)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.87mmol)を室温で添加した。酢酸(6.19mmol)を反応混合物に滴下添加し、室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水(100ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-メチル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン(定量的)を得た。
MeOH(50ml)中の1-メチル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン(1.90mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.25w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて0.5時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-アミン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、上記中間体から合成した。
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
DCM(2ml)中の中間体14(0.7mmol)の溶液に、TEA(1.42mmol)及び塩化アセチル(0.85mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水(30ml)に注ぎ入れ、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.55mmol)を得た。MS: ES+ 395.60。
1,4-ジオキサン中4M HCl(5ml)をtert-ブチル(S)-3-((5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.55mmol)に添加し、室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3の水溶液により中和した。得られた混合物をDCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(0.49mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 295.28。
CHCl3(5ml)中の(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(0.5mmol)の溶液に、DIPEA(1.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。臭化シアン(0.7mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、DCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製した。クロマトグラフィー後に得られた物質を更にジエチルエーテル(5ml)とすり混ぜて、表題化合物(0.13mmol)を得た。
(S)-1-シアノ-N-(5-イソブチリル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-メトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
THF(2ml)中の2-ピリジンカルボン酸(0.406mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(13.95mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。中間体14(0.41mmol)及びDIPEA(1.23mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.32mmol)を得た。MS: ES+ 458.66。
DCM(4ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.32mmol)の溶液に、TFA(1.31mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3の水溶液により中和し、DCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(0.31mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 358.43。
THF(6ml)中の(S)-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(0.31mmol)の溶液に、K2CO3(0.92mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化シアン(0.46mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、表題化合物(0.14mmol)を得た。
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-ニコチノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ジメチルグリシル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
メチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
2-メトキシエチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
(S)-1-シアノ-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
MeOH(5ml)中の中間体14(0.56mmol)の溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.70mmol)及び酢酸(3滴)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、NaCNBH3(1.12mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.35mmol)を得た。MS: ES+ 367.3。
DCM(10ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.35mmol)の溶液に、TFA(1.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.21mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 267.0。
DCM(2ml)中の(S)-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.21mmol)の溶液に、TEA(0.63mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。臭化シアン(0.24mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、表題化合物(0.07mmol)を得た。
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
MeOH(5ml)中の中間体14(0.85mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(1.70mmol)及び酢酸(3滴)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。NaCNBH3(1.70mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.58mmol)を得た。MS: ES+ 443.4。
表題化合物は、スキーム8の工程d及びeに従い、実施例200について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
DCM(2ml)中の中間体14(0.56mmol)の溶液に、TEA(1.13mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.84mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.43mmol)を得た。MS: ES+ 431.38。
1,4-ジオキサン中4M HCl(4mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.43mmol)に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.36mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 331.28。
CHCl3(4ml)中の(S)-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.35mmol)の溶液に、DIPEA(1.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。臭化シアン(0.53mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、表題化合物(0.26mmol)を得た。
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム11に従って調製)
DCM(13ml)中の2-(4-ブロモフェニル)エタン-1-オール(4.97mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(6.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、得られた残留物をセライトハイフローに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中9〜10%EtOAc)により精製して、2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(3.51mmol)を得た。
臭素(3.5mmol)を、DCM(13ml)中の2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(3.5mmol)の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20ml)に注ぎ入れ、DCM(2×40ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒドを得た。得られた物質を更に処理することなく直ちに次の工程に使用した。
チオ尿素(7.0mmol)を、EtOH(8ml)中の2-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒドの溶液に室温で添加した。反応混合物を90℃で6時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を飽和NaHCO3(20ml)とDCM(30ml)との間で分配した。有機層を分離し、水性層をDCM(2×30ml)で更に抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミン(2.37mmol)を得た。
THF(2ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.78mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(1.17mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、5-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミン(0.78mmol)及びTEA(2.3mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1〜2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.37mmol)を得た。MS: ES+ 452.34、454.28
tert-ブチル(S)-3-((5-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.13mml)及びCuI(0.05mmol)を、窒素雰囲気下のオーブン乾燥したガラス管内で混合した。ガラス管を窒素でゆっくりとフラッシュし、直ちに密封した。トリメチルシリルアセチレン(4.42mmol)及びDIPEA(10ml)をシリンジにより反応混合物に添加した。窒素の低速流を密封管内に再度通過させた。次いで、しっかりと密封したガラス管を110℃(外部温度)で16時間加熱に供した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜40%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.63mmol)を得た。MS: ES+ 470.53
MeOH(10ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.63mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。5M KOH水溶液(7ml)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60〜70%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.1mmol)を得た。この物質を更に処理することなく次の工程に直接使用した。
DCM(2ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.08mmol)の溶液に、TFA(0.3ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(5ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.067mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 298.38。
DCM(2ml)中の(S)-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.12mmol)の溶液に、K2CO3(0.36mmol)を室温で添加し、15分間撹拌した。臭化シアン(0.14mmol)を反応混合物に0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.5〜2.5%MeOH)により精製して、表題化合物(0.01mmol)を得た。
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム12に従って調製)
クロロスルホン酸(89.2mmol)を2-アミノピリジン(10.6mmol)に窒素雰囲気下0℃でゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温に加温し、次いで150℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(100ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3を少量ずつ添加することにより中和した。得られた懸濁液をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をジエチルエーテル:ヘプタンから結晶化させて、6-アミノピリジン-3-スルホニルクロリド(5.75mmol)を得た。
THF(5ml)中の1-フェニルエタン-1-アミン(2.08mmol)の溶液に、TEA(2.5mmol)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。6-アミノピリジン-3-スルホニルクロリド(2.08mmol)を反応混合物に0℃で添加し、次いで室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、6-アミノ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-3-スルホンアミド(1.62mmol)を得た。
無水DCM(5ml)及び無水DMF(1.39mmol)の混合物を、窒素雰囲気下0℃でガラス管に入れた。塩化オキサリル(1.39mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下0℃で添加した。無水ピリジン(1.39mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下0℃で添加した。DCM(5ml)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(1.39mmol)の溶液を、反応混合物に窒素雰囲気下0℃で滴下添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌し、その結果として所望の酸塩化物が形成された。同時に、DMF(3ml)中の6-アミノ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-3-スルホンアミドの溶液を、窒素雰囲気下の別のガラス管内で調製した。TEA(1.65mmol)を、第2のガラス管内の反応混合物に窒素雰囲気下0℃で添加した。その後、第1のガラス管からの酸塩化物溶液をシリンジ内に慎重に収集し、第2のガラス管内の反応混合物に窒素雰囲気下0℃で滴下添加した。最終反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質を、DCM(2×50ml)を使用して共沸蒸留した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、tert-ブチル(3S)-3-((5-(N-(1-フェニルエチル)-スルファモイル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.46mmol)を得た。MS: ES+ 475.71
DCM(3ml)中のtert-ブチル(3S)-3-((5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.46mmol)の溶液に、TFA(2.5ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM(2×15ml)を使用して共沸蒸留して、(3S)-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.37mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
THF(3ml)中の(3S)-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.37mmol)の溶液に、TEA(1.49mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。臭化シアン(0.44mmol)を反応混合物に0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、表題化合物(0.04mmol)を得た。
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-メチル-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム13に従って調製)
THF(20ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(4.65mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(13.95mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン(4.65mmol)及びDIPEA(13.95mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.80mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 409.50、411.50。
tert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.45mmol)の溶液を、ガラス管内のDMF(20ml)中で調製した。Zn(CN)2(7.35mmol)及びTEA(4.90mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を室温にて15分間、窒素ガスでパージした。Pd(dba)2(0.24mol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.49mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加し、ガラス管を密封した。ガラス管を100℃(外部温度)で24時間加熱に供した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×75ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ニートDCM)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.25mmol)を得た。MS: ES+ 356.53。
IPA(30ml)中の(tert-ブチル(S)-3-((6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.25mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13.5mmol)及びTEA(15.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×75ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((6-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.28mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 389.48。
N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(20ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.28mmol)の溶液を、100℃で1時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水(25ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%DCM)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.70mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 413.54。
DCM(6ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.70mmol)の溶液に、TFA(1.2ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.69mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 313.53。
THF(6ml)中の(S)-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.69mmol)の溶液に、K2CO3(2.03mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化シアン(1.03mmol)を反応混合物に0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れた。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、乾燥させて、表題化合物(0.16mmol)を得た。
(±)-trans-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10、工程c、f、gに従って調製)
DCM(3ml)中の中間体14(0.48mmol)の溶液に、TEA(1.44mmol)及びN,N-ジメチルアミノスルホニルクロリド(0.57mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(150ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、飽和NaHCO3(50ml)、10%クエン酸(50ml)、ブライン(50ml)溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.39mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 460.17。
表題化合物は、実施例202の工程f及びgについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS: 方法B、保持時間3.15分、MS: ES+ 385.14
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム14、工程a、b、d〜gに従って調製)
乾燥THF(15ml)中の中間体20(2.5mmol)の溶液を-78℃に冷却した。ヘキサン中2.4M n-BuLi(2.5mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で20分間撹拌した。4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.0mmol)を反応混合物に-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)の添加によりクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(4-メトキシベンジル)-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(定量的収率)を得た。この物質を精製することなく直ちに次の工程に使用した。
ガラス密封管内において、トルエン:水(15ml:3ml)中の4-ブロモピリダジン臭化水素酸塩(1.25mmol)、tert-ブチル(4-メトキシベンジル)-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(2.18mmol)及びNa2CO3(6.25mmol)の懸濁液を、室温にて30分間、窒素で脱気した。PdCl2(dppf)(0.12mmol)を反応混合物中に室温で添加し、ガラス管を密封した。反応混合物を100℃(外部)で1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(300ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×150ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(250ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2.5%MeOH)により精製して、tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(1.13mmol)を得た。
TFA(15ml)中のtert-ブチル(4-メトキシベンジル)(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(0.75mmol)の溶液を、80℃で8時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、これに水(75ml)を添加した。得られた混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。得られた水性層を、固体NaHCO3を使用することにより塩基性化し、EtOAc(15×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(0.67mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に使用した。MS: ES+ 179.01
THF(7ml)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(1.17mmol)の溶液に、HATU(1.18mmol)及びDIPEA(2.35mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(0.78mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3.5%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.46mmol)を得た。
表題化合物は、実施例140の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム14、工程c〜gに従って調製)
1,4-ジオキサン:水(9:1)(5ml)中の中間体20(0.50g、1.25mmol)、中間体18(0.38g、1.25mmol)及びCs2CO3(0.77g、2.37mmol)の混合物を、ガラスバイアル内で調製した。反応混合物を30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.03g、0.03mmol)を反応混合物に室温で添加した。ガラスバイアルを密封し、80℃(外部温度)で2時間加熱に供した。得られた反応混合物を水(50ml)で希釈し、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(0.37g、0.74mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.93分、MS: ES+ 495.6。
表題化合物は、実施例213の工程d〜gについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS: 方法C、3.24分、MS: ES+ 397.02
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-オキソインドリン-7-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-4-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム15に従って調製)
これは、実施例213の工程aについて記載した手順と同様の手順を使用して行った。LCMS: 方法A、3.21分、MS: ES+ 473.40
THF(5ml)中のメチル5-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシベンジル)アミノ)チアゾール-5-イル)-2-フルオロベンゾエート(0.23g、0.48mmol)、トリアザビシクロデセン(0.13g、0.97mmol)の溶液に、CH3NH2(THF中2M)(1.21ml、2.43mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応混合物を水(25ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート(0.13g、0.27mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.87分、MS: ES+ 472.45
表題化合物は、実施例213の工程b〜eについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS: 方法A、1.81分、MS: ES+ 374.35
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム16、工程a〜jに従って調製)
MeOH(100ml)及び触媒量のDMF(0.05ml)中の3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(63.66mmol)の溶液を、0℃で10分間撹拌した。SOCl2(165.52mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで70℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、MeOH(100ml)を使用して共沸蒸留して、メチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(定量的)を得た。MS: ES- 170.12。
アセトン(335ml)中のメチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(65.27mmol)及びK2CO3(326.4mmol)の溶液を、室温で20分間撹拌した。1,2-ジブロモエタン(195.81mmol)を反応混合物に室温で添加し、次いで60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中9〜10%EtOAc)により精製して、メチル1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(41.10mmol)を得た。
THF(171ml)中のメチル1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(41.11mmol)の溶液に、LiBH4(THF中3.0M)(82.21mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAc(125ml)を得られた反応混合物に添加し、続いて水(120ml)を添加した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×60ml)で更に抽出した。合わせた有機相を収集し、ブライン(60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(39.46mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
クロロホルム(394.4ml)中の(1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(39.43mmol)の溶液に、PBr3(39.43mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、DCM(1000ml)を添加した。混合物を飽和NaHCO3溶液(400ml)で塩基性化した。有機層を分離し、水性層をDCM(3×400ml)で更に抽出した。合わせた有機相を収集し、ブライン(650ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(18.27mmol)を得た。
THF(68ml)中の1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(18.27mmol)、アンモニア水溶液(257ml)の溶液を、室温で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をTHF(50ml)に溶解し、K2CO3の飽和溶液(5ml)を添加した(残留HBrを中和するため)。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(13.54mmol)を得た。MS: ES+ 169.04。
DCM(9ml)中の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(1.78mmol)の溶液に、TEA(3.56mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(1.96mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、5-(イソプロピルスルホニル)-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(1.51mmol)を得た。MS: ES+ 275.5。
MeOH(16ml)中の5-(イソプロピルスルホニル)-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(1.45mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.5%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて3時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(1.27mmol)を得た。物質を直ちに次の工程に使用した。MS: ES+ 245.2。
THF(9ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(1.47mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(3.65mmol)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌した。5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(1.22mmol)及びDIPEA(3.68mmol)を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9mmol)を得た。MS: ES+ 442.4。
表題化合物は、実施例140の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム16、工程a〜e及びg〜jに従って調製).
1,4-ジオキサン(15ml)中の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(2.97mmol)、ヨードベンゼン(3.56mmol)、キサントホス(0.44mmol)、Cs2CO3(8.92mmol)の溶液を、窒素雰囲気下25mlのガラスバイアル内にて室温で撹拌した。反応混合物を窒素で30分間パージした。Pd(OAc)2(0.29mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加し、ガラスバイアルを密封した。密封バイアルを100℃で2時間加熱に供した。得られた反応混合物を冷却し、水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、2-ニトロ-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(定量的)を得た。MS: ES+ 245.43。
表題化合物は、スキーム16の工程g〜jに従い、実施例240について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム16、工程a〜e及びg〜jに従って調製)。
MeOH(14ml)中の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(2.08mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(4.16mmol)及び酢酸(5滴)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。NaCNBH3(4.16mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-ベンジル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(定量的)を得た。MS: ES+ 259.48。
表題化合物は、スキーム16の工程g〜jに従い、実施例240について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム17に従って調製)
THF(20ml)中の2-メトキシエタノール(1.08g、14.19mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%)(0.56g、14.91mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ジオキサン(20ml)中の2,4-ジフルオロベンゾニトリル(2.0g、14.19mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル及び4-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルの位置異性体混合物(1.5g、7.69mmol)を得た。MS: ES+ 213.20
DMF(10ml)中の2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル及び4-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(0.7g、3.59mmol)の溶液に、K2CO3(1.48g、10.77mmol)を窒素下マイクロ波管内にて室温で添加した。KI(0.06g、0.36mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物をマイクロ波中140℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(50ml)で洗浄した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜40%EtOAc)により精製して、2-(2-メトキシエトキシ)-4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル及び4-(2-メトキシエトキシ)-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリルの位置異性体混合物(0.55g、1.91mmol)を得た。MS: ES+ 289.20
THF(30ml)中の2-(2-メトキシエトキシ)-4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル及び4-(2-メトキシエトキシ)-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.5g、1.74mmol)の溶液に、10%乾燥Pd/C(0.5g)を室温で添加した。反応混合物を室温にて1時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過した。4-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル及び2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルの位置異性体混合物を含有する濾液を、蒸留することなく直ちに次の工程に使用した。
THF(20ml)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(0.42g、1.95mmol)の溶液に、HATU(0.89g、2.34mmol)及びDIPEA(0.68ml、3.91mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。THF(40ml)中の、4-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル及び2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルの位置異性体混合物(0.4g、1.56mmol)を含有する工程cで得た濾液を、室温で滴下添加し、2時間撹拌した。得られた反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(S)-3-((1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートの位置異性体混合物(0.81g、1.78mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法B、4.02分、4.09分、MS: ES+ 456.83
表題化合物を、実施例140の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して上記中間体から合成し、(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド及び(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドの位置異性体混合物(0.47g、1.24mmol)を得た。LCMS: 方法C、3.44分、3.51分、MS: ES+ 381.05
位置異性体を分取HPLC(移動相:(A)100%水(B)100%アセトニトリル、カラム:Sunfire C18、250×19mm、5μm、流速:15ml/分)により分離して、(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドを得た。
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム18に従って調製)
ピリジン(50ml)中の2-アミノ-4-ブロモピリジン(2.50g、14.45mmol)及び(S)-1-N-BOC-β-プロリン(3.72g、17.34mmol)の溶液を、室温で15分間撹拌し、オキシ塩化リン(2.67ml、28.90mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加し、次いで室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((4-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、13.55mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.39分、MS: ES+ 370.1、372.1
1,4-ジオキサン中のtert-ブチル(S)-3-((4-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、13.50mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.14g、20.26mmol)及び酢酸カリウム(2.64g、27.01mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間脱気した。Pd2(dba)3(0.61g、0.67mmol)及びX-phos(0.64g、1.35mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。得られた反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOH(100ml)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(11.7g、定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 方法A、1.71分、MS: ES+ 336.5; 280.38
DMF(10ml)中の7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.18g、1.17mmol)、tert-ブチル(S)-3-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.43g、5.86mmol)及びK2CO3(0.48g、3.52mmol)の溶液を、ガラスバイアル内で調製した。反応混合物を20分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.06g、0.093mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.28g、0.68mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.14分、MS: ES+ 409.28。
表題化合物は、実施例193の工程f、gについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(S)-1-シアノ-N-(1,7-ナフチリジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム1に従って調製)
DCM(10ml)中の1,7-ナフチリジン-6-アミン(0.22g、0.98mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.21g、0.98mmol)の溶液に、ピリジン(0.95ml、11.78mmol)を0℃で添加した。オキシ塩化リン(0.75ml、7.86mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加し、次いで室温で20分間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50ml)に注ぎ入れ、DCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、ブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン中70〜80%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((1,7-ナフチリジン-6-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.12g、0.35mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.90分、MS: ES+ 343.34。
表題化合物は、実施例140の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS: 方法B、2.72分、MS: ES+ 268.11
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム5に従って調製)
これは、実施例138について記載した手順と同様の手順を使用し、6-ブロモイソキノリン-3-アミン及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用して行った。LCMS: 方法A、1.69分、MS: ES+ 240.15。
DCM(15ml)中の6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-アミン(0.30g、1.25mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.30g、1.38mmol)の溶液に、ピリジン(1.10ml、13.81mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。オキシ塩化リン(1.20ml、12.547mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加し、次いで室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、10%クエン酸溶液(25ml)で洗浄し、次いで飽和NaHCO3溶液(2×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.46mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.32分、MS: ES+ 437.46。
表題化合物は、実施例138の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS: 方法B、4.62分、MS: ES+ 362.34。
(S)-N-(4-(1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム19に従って調製)
DCM(5ml)中の6-ブロモイソキノリン-3-アミン(0.40g、1.79mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.42g、1.97mmol)の溶液に、ピリジン(4ml)を0℃で添加した。POCl3(0.34g、2.15mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加し、30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸の10%水溶液(2×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.39g、0.92mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.63分、MS: ES+ 420.28; 422.3
ジイソプロピルアミン(5ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.25g、0.59mmol)及びCuI(0.005g、0.03mmol)の溶液を、室温で15分間脱気した。Pd(PPh3)2Cl2(0.06g、0.09mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(0.29g、2.99mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を120℃で30分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜25%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-((トリメチルシリル)エチニル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.31g、定量的)を得た。LCMS: 方法A、2.90分、MS: ES+ 438.72。
MeOH(5ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-((トリメチルシリル)エチニル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.30g、0.68mmol)の溶液に、K2CO3(0.24g、1.71mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過して、未反応のK2CO3を除去し、MeOH(10ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜30%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-エチニルイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.24g、0.65mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.46分、MS: ES+ 366.28。
表題化合物は、実施例193の工程f、gについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-3-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキサミド(スキーム20に従って調製)
DCM(15ml)中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキシレート(中間体26の合成について記載した方法の工程a〜bに従って調製、0.36g、1.19mmol)の溶液に、TFA(3.6ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をEt2O(10ml)とすり混ぜ、乾燥させて、メチル3-アミノイソキノリン-6-カルボキシレートTFA塩(0.37g、1.15mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.66分、MS: ES+ 203.18。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
DCM(20ml)中のメチル3-アミノイソキノリン-6-カルボキシレートTFA塩(0.35g、1.11mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸の溶液に、ピリジン(1.34ml、16.61mmol)を0℃で添加した。オキシ塩化リン(1.06ml、11.07mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50ml)に注ぎ入れ、DCM(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、メチル(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキシレート(0.27g、0.68mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.26分、MS: ES+ 400.42。
水5ml中のLiOH(0.26g、6.26mmol)の溶液を、MeOH(10ml)中のメチル(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキシレート(0.25g、0.63mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を60℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた水性層を、連続撹拌下でクエン酸溶液(50ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボン酸(0.21g、0.54mmol)を得た。LCMS: 方法A、2.04分、MS: ES+ 386.5。
THF(5ml)中の(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボン酸(0.2g、0.52mmol)、HATU(0.30g、0.78mmol)及びDIPEA(0.18ml、1.04mmol)の混合物を、0℃で調製した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。重炭酸アンモニウム(0.08g、1.04mmol)を反応混合物中に室温で添加した。反応混合物を室温で42時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-カルバモイルイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.065g、0.17mmol)を得た。LCMS: 方法A、1.92分、MS: ES+ 385.55。
表題化合物は、実施例193の工程f、gについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS: 方法B、2.73分、MS: ES+ 310.5
(2S,3S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝生理食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40 Nonidet P-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
UCHL1の発現及び精製
UCHL1コンストラクトをPCR増幅し、N末端FLAGタグを有するpFLAG-CMV-6aベクター(Sigma-Aldrich社)にクローニングした。TransIT-LT1トランスフェクション試薬(Mirus社)を使用して製造業者の指示書に従って、HEK293T細胞にFLAG-UCHL1をトランスフェクトした。トランスフェクションから40時間後に、細胞を収集した。細胞をPBSで1回洗浄し、溶解バッファー(50mM Tris、pH 7.5、150mM NaCl、3mM EDTA、0.5%NP40、10%グリセロール、5mM β-メルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(コンプリートミニ、Roche社)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche社)でかきとった。溶解液を氷中で30分間インキュベートし、4℃、1200rpmで10分間遠心した。可溶性上清を、低塩バッファー(20mM Tris、pH 7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、5mM β-メルカプトエタノール)で平衡化されたFLAG親和性樹脂(EZview Red ANTI-FLAG M2親和性ゲル、Sigma-Aldrich社)に添加し、4℃で回転させながら3時間インキュベートした。樹脂を2000rpmで2分間回転させ、上清を除去した。樹脂を低塩バッファーで2回洗浄し、高塩バッファー(20mM Tris、pH 7.5、500mM NaCl、0.5mM EDTA、5mM β-メルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(コンプリートミニ、Roche社)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche社)で1回洗浄した。結合しているUCHL1を溶出するために、溶出バッファー(10mM Tris、pH 7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、10%グリセロール、0.5%NP40、5mM β-メルカプトエタノール、0.15mg/ml 3X FLAGペプチド(Sigma-Aldrich社))を樹脂に添加し、4℃で回転させながら2.5時間インキュベートした。樹脂を4000rpmで30秒間遠心し、精製FLAG-UCHL1を含む上清を除去し、-80℃で貯蔵した。
反応は、黒色の384ウェルプレート(低容量、Greiner 784076)で最終反応体積21μlにて2回繰り返して行った。UCHL1を反応バッファー(20mM Tris、pH 7.5、100mM NaCl、0.05% Tween 20、0.5mg/ml BSA、5mM β-メルカプトエタノール)で0、0.01、0.05、0.1、0.5、及び1μl/ウェルの当量に希釈した。至適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び洗浄剤に合わせて、バッファーを最適化した。ユビキチンにイソペプチド結合を介して結合している50nMのTAMRA標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することによって、反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、2分毎に120分間読み取りを行った。読取はPherastar Plus(BMG Labtech社)で行った。励起波長540nm;蛍光波長590nm。
希釈プレートは、96ウェルのポリプロピレンV字型底プレート(Greiner #651201)で、50%DMSO中、最終濃度の21倍(最終濃度100μMに対して2100μM)にて調製した。典型的な8点希釈系列は、100、30、10、3、1、0.3、0.1、最終0.03μMであった。反応は、黒色の384ウェルプレート(低容量、Greiner 784076)で最終反応体積21μlにて2回繰り返して行った。1μlの50%DMSO又は希釈化合物をプレートに添加した。UCHL1を反応バッファー(20mM Tris、pH 7.5、100mM NaCl、0.05% Tween 20、0.5mg/ml BSA、5mM β-メルカプトエタノール)で0.05μl/ウェルの当量に希釈し、10μlの希釈UCHL1を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。ユビキチンにイソペプチド結合を介して結合している50nMのTAMRA標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することによって、反応を開始した。基質を添加した直後に反応を読み取り、室温で2時間インキュベーションを行った後に読み取った。読取はPherastar Plus(BMG Labtech社)で行った。励起波長540nm;蛍光波長590nm。
範囲
A<1μM;
1<B<10μM;
10<C<30μM
Claims (18)
- 式(I)
[式中、
R1は、5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシ基であるか、又は、R2はR8に結合してC 3〜C4シクロアルキル環を形成するか、又は、R6はR7に結合してC 3〜C4シクロアルキル環を形成し、ここで、前記アルキル、アルコキシ及びシクロアルキル基は、1個若しくは複数の置換基で場合によって置換されてもよく、前記置換基は同一であっても異なってもよく、そして前記置換基はハロ、重水素、C 1〜3 アルキル、C 1〜3 アルコキシ及びシアノから選択され、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、C 1〜C3アルキル、CF 3 、C 1〜C3アルコキシ基又はアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、C 3〜C4シクロアルキル環を形成し、
ここでR 1 は、1個又は複数のQ 1 -(R 9 ) n で場合によって置換されてもよく、
nは0又は1であり、
Q 1 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、共有結合、-NR 10 -、-CONR 10 -、-NR 10 CO-、酸素原子、オキソ、ニトロ、-S(O) m -、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、-CO-、-SO 2 R 11 、-NR 11 R 12 、-NR 11 COR 12 、-NR 10 CONR 11 R 12 、-CONR 11 R 12 、-CO 2 R 11 、-NR 11 CO 2 R 12 、-SO 2 NR 11 R 12 、-C(O)R 11 、-NR 11 SO 2 R 12 、-NR 11 SO 2 NR 13 R 14 及び-SO 2 NR 11 、C 1 〜C 6 アルキレン、-C 2 〜C 6 アルケニレン、-C 1 〜C 6 アルキル又はC 1 〜C 2 ハロアルキル基を表し、
mは0、1又は2であり、
R 9 は、3〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表し、そして
R 10 、R 11 及びR 12 はそれぞれ独立して、水素原子、C 1 〜C 6 アルキル若しくはC 1 〜C 6 アルキレン基を表し、
ここでR 9 は、ハロゲン、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、-Q 2 -NR 13 CONR 14 R 15 、-Q 2 -NR 13 R 14 、-Q 2 -NR 13 COR 14 、-Q 2 -COR 13 、-Q 2 -SO 2 R 13 、-Q 2 -CONR 13 、-Q 2 -CONR 13 R 14 、-Q 2 -CO 2 R 13 、-Q 2 -SO 2 NR 13 R 14 、-Q 2 -NR 13 SO 2 R 14 及び-Q 2 -NR 13 SO 2 NR 14 R 15 から選択される1個又は複数の置換基で場合によって置換されてもよく、ここで、前記アルキル、アルコキシ及びヘテロアリール基は、ハロ、重水素、C 1〜3 アルキル、ヒドロキシ、C 1〜3 アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1〜3 アルキルアミノ、C 2〜6 アルケニルアミノ、ジ-C 1〜3 アルキルアミノ、C 1〜3 アシルアミノ、ジ-C 1〜3 アシルアミノ、カルボキシ、C 1〜3 アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C 1〜3 カルバモイル、ジ-C 1〜3 カルバモイル又はヒドロカルビル部分自体がハロで置換されている上記のいずれかで場合によって置換されてもよく、
あるいはR 9 は、3〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環で、直接結合して又は連結基を介して場合によって置換されてもよく、前記連結基は、酸素、カルボニル、場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン又は場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレンオキシ鎖から選択され、
Q 2 は共有結合又はC 1 〜C 6 アルキレン若しくはC 2 〜C 6 アルケニレン基を表し、そして
R 13 、R 14 及びR 15 はそれぞれ独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、又はシクロアルキルを表し、ここで前記アルキル基は、ハロ、重水素、C 1〜3 アルキル、ヒドロキシ、C 1〜3 アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1〜3 アルキルアミノ、C 2〜6 アルケニルアミノ、ジ-C 1〜3 アルキルアミノ、C 1〜3 アシルアミノ、ジ-C 1〜3 アシルアミノ、カルボキシ、C 1〜3 アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C 1〜3 カルバモイル、ジ-C 1〜3 カルバモイル又はヒドロカルビル部分自体がハロで置換されている上記のいずれかで場合によって置換されてもよい]。 - R 1 は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員の単環式又は二環式ヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリール環は、1〜4個のQ 1 -(R 9 ) n で場合によって置換されてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R 1 のヘテロアリール環は、5又は6員のヘテロアリール環であるか、又は9員の二環式ヘテロアリール環である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1 の環が、チアゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピラジニル、テトラヒドロチアゾロアゼピニル及びチアゾロピリジニルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0である、Q 1 -(R 9 ) n の各々について、各Q 1 置換基は、ハロゲン原子、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 2 アルキル、C 1 〜C 2 ハロアルキル、C 1 〜C 2 アルコキシ、-COR 11 、-SO 2 R 11 、シアノ、CONR 11 R 12 及びC 1 〜C 2 ハロアルコキシから独立して選択されてもよく、そして
nが1である、Q 1 -(R 9 ) n の各々について、各Q 1 置換基は、共有結合、-CO-、C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン基、及び-NR 10 から独立して選択されてもよい、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。 - R 2 が水素、シアノ、メチル又はメトキシを表し、ここで前記メチル基は、フルオロ、クロロ又はメトキシで場合によって置換されてもよい、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R 7 が水素、メチル、CF 3 、フェニル、ピリジル又はピリミジルを表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8がそれぞれ独立して、水素を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルを表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R 9 の環は、5又は6員の単環式のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環であるか、あるいは9員又は10員の二環式のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R9 の環が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾルピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾリル及びキノリニルから選択される、請求項10に記載の化合物。
- R 9 は、ハロゲン、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、-Q 2 -NR 13 CONR 14 R 15 、-Q 2 -NR 13 R 14 、-Q 2 -NR 13 COR 14 、-Q 2 -COR 13 、-Q 2 -SO 2 R 13 、-Q 2 -CONR 13 、-Q 2 -CONR 13 R 14 、-Q 2 -CO 2 R 13 、-Q 2 -SO 2 NR 13 R 14 、-Q 2 -NR 13 SO 2 R 14 及び-Q 2 -NR 13 SO 2 NR 14 R 15 から選択される1個又は複数の置換基で場合によって置換されてもよく、ここで、前記アルキル、アルコキシ及びヘテロアリール基は、ハロ、重水素、C 1〜3 アルキル、ヒドロキシ、C 1〜3 アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ又はオキソで場合によって置換されてもよく、
あるいはR 9 は、3〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環で、直接結合して又は連結基を介して場合によって置換されてもよく、前記連結基は、酸素、カルボニル、場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン又は場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレンオキシ鎖から選択され、
Q 2 は共有結合又はC 1 〜C 6 アルキレン若しくはC 2 〜C 6 アルケニレン基を表し、そして
R 13 、R 14 及びR 15 はそれぞれ独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、又はシクロアルキルを表し、ここで前記アルキル基は、ハロ、重水素、C 1〜3 アルキル、ヒドロキシ、C 1〜3 アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ又はオキソで場合によって置換されてもよい、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - R 9 は、ハロゲン、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルキニル、オキソ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、NR 13 R 14 、NR 13 COR 14 、CH 2 NR 13 COR 14 、COR 13 、CONR 13 R 14 、SO 2 NR 13 R 14 、及びNR 13 SO 2 R 14 から選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されてもよく、
あるいは、R 9 は、3〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環で、直接結合して又は連結基を介して置換されてもよく、前記連結基は、酸素、カルボニル、場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン又は場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレンオキシ鎖から選択され、そして
R 13 、R 14 及びR 15 はそれぞれ独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル又はフェニルを表す、請求項12に記載の化合物。 - 式(IV)
[式中、
Yは、場合によって置換されていてよい5又は6員ヘテロアリール環の残りの原子を表すか、あるいは、更に場合によって置換されていてよい別の環と縮合していてよい5又は6員ヘテロアリール環の残りの原子を表し、ここで、前記場合によって置換される置換基は、請求項1から13のいずれか一項に定義される通りである]。 - (S)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(2-フェニルチアゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(3-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-([3,4'-ビピリジン]-6-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(6-フェニルピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(2-フェニルピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-シクロヘキシルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-メトキシピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(R)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-3-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-3-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-3-(メトキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1,3-ジシアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-4-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-4-エチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-5-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(2-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(メチル(フェニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(インドリン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソインドリン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(R)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(R)-1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-5-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(3-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(4-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(E)-1-シアノ-N-(5-(2-シクロプロピルビニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(5-(2-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(6-シクロプロピルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(p-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(m-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(o-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(7-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-シアノ-N-(5-((2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-シアノ-N-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-((R)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(R)-1-シアノ-N-(1-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ベンジル-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-イソブチリル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-ベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-メトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-ニコチノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(ジメチルグリシル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
メチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート、
(S)-1-シアノ-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-メチル-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-7-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-スルファモイルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-6-(2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)チアゾール-5-イル)-N-メチルピコリンアミド、
(S)-6-(2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)チアゾール-5-イル)-N-エチルピコリンアミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-オキソインドリン-7-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-4-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(3-カルバモイルフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(エチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(3-カルバモイル-4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(4-クロロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(4-クロロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1,7-ナフチリジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(6-(3-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(2'-アミノ-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(2'-(メチルアミノ)-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-3-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-N-メチルイソキノリン-6-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-3-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキサミド、
(2S,3S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-メチル-5-(m-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(キノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(イソプロピルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
3-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキサミド、
2-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-カルボキサミド、
(3S,4S)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4R)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(3S,4R)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
1-シアノ-3-メトキシ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(2,6-ジメチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(3-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(2'-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド、及び
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、あるいは、前記化合物又は互変異性体の薬学的に許容される塩。 - 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは、前記化合物又は互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- がん、神経変性障害、COPD、炎症、ウイルス若しくは細菌感染症、又は代謝障害を治療するための組成物であって、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは、前記化合物又は互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、その互変異性体、あるいは、前記化合物又は互変異性体の薬学的に許容される塩と、
1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤と
を一緒に含む、医薬組成物。
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