KR20170049609A - Tank-결합 키나제 억제제 화합물로서 유용한 아미노트리아진 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 사용 및 제조 방법이 개시된다.
<화학식 I>

Description

TANK-결합 키나제 억제제 화합물로서 유용한 아미노트리아진 유도체 {AMINOTRIAZINE DERIVATIVES USEFUL AS TANK-BINDING KINASE INHIBITOR COMPOUNDS}
본 출원은, TANK-결합 키나제 (TBK1) 및 I-카파-B 키나제 (IKKε, IKBKΕ)의 활성을 억제하거나 달리 조정할 수 있는 화학적 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
TBK1은 암, 염증, 및 숙주-병원체 반응에서 다양한 역할을 갖는 세린/트레오닌 키나제이다. 문헌 [Shen, R. R. and W. C. Hahn (2011) Oncogene 30(6): 631-641]. TBK1은 핵으로의 국재화를 유도하는 특이적 부위의 직접 인산화에 의해 그의 기질 IRF3 및 IRF7 전사 인자를 활성화시켜 유형 I IFN 유전자의 전사를 구동한다 (Sankar, S., H. Chan, et al., (2006) Cell Signal 18(7): 982-993). 또한, NFkB 활성화는, NFkB의 억제제를 인산화함으로써 TBK1의 키나제 활성에 의해 강화될 수 있고, 이는 정규 또는 비-정규 NFkB 전사 인자의 활성화를 가능하게 한다.
TBK1은, KRAS-의존성 암에서 요구되고, HER2+ 유방암에서 요구되며, 에를로티닙에 대한 저항성 획득에 기여하는 주요 유전자인 것으로 연루되어 왔다. shRNA에 의한 TBK1의 고갈은 KRAS-의존성 암 세포주 및 이종이식편 모델에서 합성 치사성을 발생시키고 (Barbie, D. A., P. Tamayo, et al. (2009) Nature 462(7269): 108-112), TBK1은 뮤린 배아 섬유모세포의 RAS-매개 변형에 요구된다 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1은 RAS의 하류에 있고, RALB-NFkB 및 AKT 경로를 통해 그의 종양원성 특성을 도출한다 (Chien, Y., S. Kim, et al. (2006) Cell 127(1): 157-170). 또한, TBK1은 AKT를 S473에서 직접 인산화하고, mTORC1/2 경로의 하류 활성화를 발생시킨다 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1은 또한 shRNA 키노메 스크린을 통한 HER2+ 유방암 세포주의 생존에 중요한 것으로 확인되었고, EGFR/HER2 키나제 억제제, 라파티닙과의 조합 효과를 제시하였다 (Deng, T., J. C. Liu, et al. (2014) Cancer Res 74(7): 2119-2130). 추가적으로, 인테그린 알파V베타3은 EGFR 요법에 저항성이며 줄기-유사 특성을 갖는 세포의 마커로서 확인되었다. 이들 세포의 생존에 요구되는 신호전달 캐스케이드는 KRAS-TALB-TBK1-NFkB 축에 기인하고, TBK1의 억제는 이들 세포의 생존을 차단하는데 충분하다. 문헌 [Seguin, L., S. Kato, et al. (2014), Nat Cell Biol 16(5): 457-468].
IKKε은 세린/트레오닌 키나제이고, 그의 유전자 증폭은 유방암의 최대 30%에서 확인된 바 있다. 이들 증폭을 갖는 세포주에서 shRNA에 의한 IKKε 고갈은 그의 감소된 생존율을 발생시킨다 (Boehm, J. S., J. J. Zhao, et al. (2007) Cell 129(6): 1065-1079). 난소암에서의 IKKε의 과다발현은 시스플라틴에 대한 저항성을 매개하는 것으로 입증된 바 있고, 이는 불량 예후 인자이다 (Guo, J. P., S. K. Shu, et al. (2009) Am J Pathol 175(1): 324-333).
TBK1 및 IKKε은 또한 둘 다 염증 반응 및 관련 장애에 연루된다. IKKε은 세포외 매트릭스 파괴, 활막 염증, 및 선천적 면역 반응의 활성화를 포함하는 류머티스 관절염 (RA)의 징후에 수반되는 것으로 제시된 바 있다 (Sweeney, S. E., D. Hammaker, et al. (2005) J Immunol 174(10): 6424-6430). IKKε 및 IRF3 단백질 수준은 RA 환자의 활막에서 증가되어 있고, IKKε 결핍 마우스는 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 관절염의 감소된 임상 징후 뿐만 아니라 염증 및 미란의 연관된 감소를 제시한다. 문헌 [Corr, M., D. L. Boyle, et al. (2009), Ann Rheum Dis 68(2): 257-263]. 유형 I IFN 반응 및 TLR3/TLR4 또는 시토졸 핵산 센서의 상류 활성화의 결과로서 나타나는 다른 염증성 장애, 예컨대 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 피부근염, 다발근염, 전신 경화증은 또한, 그의 발병 상태를 개시하고 유지하는데 TBK1/IKKε 신호전달 축에 의존할 수 있다. 문헌 [Baccala, R., K. Hoebe, et al. (2007), Nat Med 13(5): 543-551]. 또한, TBK1 및 IKKε 둘 다는 IFN에 반응하여 대식세포를 활성화 상태로 유지하는데 있어서 역할을 하는 것으로 제시된 바 있다. 문헌 [Solis, M., R. Romieu-Mourez, et al. (2007) Eur J Immunol 37(2): 528-539].
염증 및 암에 더하여, IKKε은 비만, 제2형 당뇨병 및 인슐린 저항성에도 연루된다. IKKε 결핍 마우스는 고-지방 식이에 의해 유발되는 비만, 간 지방증, 인슐린 저항성, 및 간 및 지방의 만성 염증으로부터 보호된다. 문헌 [Chiang, S. H., M. Bazuine, et al. (2009) Cell 138(5): 961-975]. 이와 일치하여, 높은 수준의 NFkB 활성화가 간, 지방세포, 및 지방 조직 상주 대식세포에서 관찰된 바 있고, 또한 건강한 마우스에 비해 IKKε의 수준을 증가시킨다. TBK1/ IKKε에 대한 키나제 억제제에 의한 치료는, 고지방 식이를 섭식한 마우스에서 비만-관련 대사 기능장애를 개선시켰다 (Reilly, S. M., S. H. Chiang, et al. (2013) Nat Med 19(3): 313-321).
따라서, 활성 TBK1 및/또는 IKKε 경로를 가질 수 있는 암, 염증, 및 대사 장애의 치료를 위한 TBK1 및/또는 IKKε의 키나제 활성의 억제제에 대한 필요가 존재한다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서,
A는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
X1은 CR1 또는 N이고;
R1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRaRb, 할로겐, -CN, 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 3-12 원 헤테로시클릴 및 -O-R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-12 원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 함께, 각각 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환된, 융합된 C6 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로시클릴 또는 C5-6 시클로알킬을 형성하고;
R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Rc, -S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -ORa, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-12 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-12 원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H; 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
n은 0-2이고;
각각의 R20은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나, 또는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, 또는 할로겐이고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12 원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 Rc는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
여기서, X2는 N 또는 CR4이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 Ib>
Figure pct00003
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure pct00004
또 다른 실시양태에서, X1은 CR1이다. 또 다른 실시양태에서, X1은 N이다. 또 다른 실시양태에서, X2는 CR4이다. 또 다른 실시양태에서, X2는 N이다.
또 다른 실시양태에서, A는 5-6원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, A는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 피페라지닐 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 피페라지닐 기는 옥세타닐 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 하기이고:
Figure pct00005
여기서,
m은 0-2이고;
R20'는 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 및 C1-6 히드록시알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 하기이고:
Figure pct00006
여기서,
m은 0-2이고;
R20'는 H, CN, 옥소, CONRaxRbx, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 및 C1-6 히드록시알킬이고; 여기서 Rax 및 Rbx는 독립적으로 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 하기 치환기
Figure pct00007
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
또 다른 실시양태에서, R3은 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -NRaRb이다. 또 다른 실시양태에서, R5 상의 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어, 할로, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, CN, 아미노 또는 C1-6 알킬아미노 중 1 내지 3개로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -O-R5이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 비치환된 테트라히드로피라닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3-6 원 헤테로시클릴, 할로 3-6 원 헤테로시클릴, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로부터 선택된 1개의 R20 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R5 기는 1 또는 2개의 플루오로 기로 치환된다. 보다 특히, 플루오로 기는 R5 기의 부착 지점과 관련하여 오르토 위치에서 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R5는 하기이고:
Figure pct00013
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Xd는 히드록실로 치환된 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Xa는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Xb는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, Xc는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
또 다른 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, TBK1의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는, IKKε의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는, RAS-의존성/돌연변이체 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이체 암은 비소세포폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는, 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는, HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 류머티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TBK1을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 IKKε를 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 JAK2에 대해 선택적이고, JAK2를 실질적으로 억제하지 않는다.
또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 TBK1의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는 IKKε의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 RAS-의존성/돌연변이체 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이체 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 대상체에서 TBK1을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 대상체에서 IKKε을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 TBK1의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는 IKKε의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 RAS-의존성/돌연변이체 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이체 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 대상체에서 TBK1을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 대상체에서 IKKε을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 대상체에게 추가의 치료제를 추가로 투여하는 것을 제공하며, 그의 목록은 하기 상세한 설명에 제공된다.
하기는 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 약어 및 두문자어 목록이다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함하는 것 등이다.
구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선, 예를 들어 하기는 기의 부착 지점를 나타낸다:
Figure pct00034
파선은 임의적인 결합을 나타낸다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이고; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 파선의 존재 또는 부재 하에 도시될 수 있다. 사용되는 경우에, 파선은 부착 지점을 나타내고, 예를 들어 -S(O)(Rc)=NRb는 S에의 부착 지점을 갖는 하기 구조를 나타낸다:
Figure pct00035
다중 치환기가 확인된 경우에, 부착 지점은 말단 치환기에 존재한다 (예를 들어, "알킬아미노카르보닐"의 경우에, 부착 지점은 카르보닐 치환기에 존재함).
접두어 "Cx -y"는 다음의 기가 x (예를 들어, 1) 내지 y (예를 들어, 6)개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타내고, 특정 기 (예를 들어, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등)에서 이들 중 1개 이상은 1개 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 예를 들어, "C1- 6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "x-y 원" 고리 (여기서 x 및 y는 수치 범위임), 예컨대 "3-12 원 헤테로시클릴"은 x-y개의 원자 (예를 들어 3-12개)를 함유하고, 그 중 최대 절반은 헤테로원자, 예컨대 N, O, S, P일 수 있고, 나머지 원자는 탄소인 고리를 지칭한다.
또한, 특정의 통상적으로 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기 또는 알킬릴 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기 또는 알릴릴 기로 지칭될 수 있다.
"알킬"은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알케닐 기는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 1-부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭하며, 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH), (E)-펜트-3-엔-1-이닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"아미노"은 -NH2를 지칭한다. 아미노 기는 또한 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 알킬, 카르보닐 또는 다른 아미노 기로 치환될 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 치환기로 치환된 아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노 또는 프로필아미노)를 지칭한다.
"아릴"은 1개 이상의 방향족 고리, 즉 단일 방향족 고리, 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리계로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 아릴 기는, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 나프탈렌, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬" (또한 "아르알킬")은 임의의 조합 아릴 기 및 알킬 기를 지칭한다. 아릴알킬 기는 벤질, 톨릴, 디메틸페닐, 2-페닐에탄-1-일, 2-나프틸메틸 등으로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 아릴 기는 5 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
"시클로알킬"은 시클릭 알킬 및 알케닐 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 1개 이상의 시클릭 고리를 가질 수 있고, 완전 포화 또는 부분 불포화된 융합 및 가교된 기를 포함한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 메틸시클로프로필 (시클로프로필메틸), 에틸시클로프로필, 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 예는 C5-7 시클로알케닐을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 할로겐에 의해 대체된 알킬을 지칭한다. 예는 -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등, 뿐만 아니라 모든 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체된 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 히드록실 기에 의해 대체된 알킬을 지칭한다. 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로 3-6원 헤테로시클릴"은 탄소 원자에서 적어도 1개의 할로겐 원자로 치환된 헤테로시클릴 기를 지칭하고, 다중 할로겐 원자, 예컨대 3,3-디플루오로아제티디닐을 포함할 수 있다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 알킬을 지칭한다. 헤테로원자는 N, P, O, S 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 헤테로알킬 기는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 및 3개 이하의 헤테로 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 및 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 독립적으로 동일하거나 상이한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 모노 또는 멀티시클릭 아릴 기를 지칭한다. 멀티시클릭 고리계는 헤테로아릴에 포함되고, 이는 헤테로원자 또는 아릴 고리를 갖는 고리에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 아크리딘, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 카르볼린, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 5-14 원, 5-10 원 또는 5-6 원을 가질 수 있다.
"헤테로사이클," "헤테로시클릭," 및 "헤테로시클릴"은 적어도 1개의, 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 갖는 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 부분 비-방향족 다중-고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로-2H-티오피란, 1-이미노테트라히드로-2H-티오피란 1-옥시드, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 기는 또한 1개의 방향족 고리 및 1개의 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리계 (그러나 완전 방향족 고리계는 아님)를 포함한, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리계를 포함한다. 예는 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론 (예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등을 포함한다. 헤테로사이클 기는 3-12 원 또는 3-10 원 또는 3-7 원 또는 5-6 원을 가질 수 있다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환가능하게 사용되고, -OH를 지칭한다. "옥소"는 =O 또는 옥시드 (N-옥시드 또는 S-옥시드가 존재함)를 지칭한다. 화합물의 호변이성질체 형태가 존재하는 경우에, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환가능하다.
화학적 기의 조합이 사용될 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인식될 것으로 이해된다. 예를 들어, 기 "히드록시알킬"은 알킬 기에 부착된 히드록실 기를 지칭한다. 매우 많은 수의 이러한 조합이 용이하게 고려될 수 있다. 본원에 사용된 치환기 조합의 추가의 예는 하기를 포함한다: C1-6 알킬아미노카르보닐 (예를 들어 CH3CH2NHC(O)-) C1-6 알콕시카르보닐 (예를 들어 CH3O-C(O)-), 5-7 원 헤테로시클릴-C1-6 알킬 (예를 들어 피페라지닐-CH2-), C1-6 알킬술포닐-5-7 원 헤테로시클릴 (예를 들어 CH3S(O)2-모르폴리닐-), 5-7 원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시 (예를 들어 피롤리디닐-O-), 5-7 원 헤테로시클릴옥시, (4-7 원 헤테로시클릴)-4-7 원 헤테로시클릴 (예를 들어 옥세타닐-피롤리디닐-), C3-6 시클로알킬아미노카르보닐 (예를 들어 시클로프로필-NH-C(O)-), 5-7 원 헤테로시클릴-C2-6 알키닐 (예를 들어 N-피페라지닐-CH2C≡CCH2 -), 및 C6-10 아릴아미노카르보닐 (예를 들어 페닐-NH-C(O)-).
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
물질과 관련하여 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 일반적으로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 사용하기에 적합하고 안전한 것으로 간주되는 물질을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 이성질체, 입체이성질체 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다.
어구 오르토는 고리 상의 부착 지점과 관련하여 치환기가 인접해 있는 고리 상의 위치를 지칭하고, 하기에서 화살표로 제시되며, 여기서 z는 탄소 원자 또는 질소를 나타낸다:
Figure pct00036
유사하게, "파라"는 고리의 부착 지점과 관련하여 4-위치에서의 치환기의 부착을 지칭하고, "메타"는 고리의 부착 지점과 관련하여 3-위치에서의 치환기의 부착을 지칭한다.
상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환 또는 4급화 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 둘 다 본원에 참조로 포함되는 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있다.
"대상체" 및 "대상체들"은 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 포켓 펫, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 지칭한다.
질환을 "치료하는 것" 및 "치료"는 하기를 포함한다:
(1) 질환의 예방 또는 발생 위험 감소, 즉 질환에 노출되거나 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 증상을 겪거나 나타내지 않는 대상체에서 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것,
(2) 질환의 억제, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생을 저지하거나 감소시키는 것, 또는
(3) 질환의 완화, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것.
"유효량"은 목적하는 생물학적, 임상적, 또는 의학적 반응을 도출하기에 유효할 수 있는 양을 지칭하며, 질환의 치료를 위해 대상체에게 투여한 경우에 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다.
효소, 예컨대 JAK2에 대해 "선택적"인 화합물에 대한 언급은 표적 효소, 예컨대 TBK1 또는 IKKε에 대한 상대 활성을 나타낸다. 예를 들어, 화합물이 선택적인 효소, 예컨대 JAK2와 비교하여 목적 효소(들), 예컨대 TBK1 및/또는 IKKε에 대해-IC50 값에 의한 측정 시-2-10배 더 큰 억제 활성을 갖는 화합물은 참조 효소에 대해 선택적이다.
본 발명의 화합물은 그의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 및 염 형태를 포함한다.
또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체될 수 있거나, 삼중수소 원자로 삼중수소화될 수 있는 화합물이 제공되며, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수이다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이고, 삼중수소는 방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은, 특히 중수소화 화합물은, 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여하는 경우에 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 바 있는 출발 물질을 이용하는 것에 의해 합성된다.
화학식 I의 화합물 (화학식 Ia - Ic의 화합물 포함)의 제약 조성물은, 예를 들어 참조로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 함침 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트, 예를 들어 또는 동맥-삽입 실린더형 중합체를 통해, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통할 수 있다. 화학식 I의 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 이는 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 디바이스 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 필요시 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은, 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플). 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해 각각의 투여 단위는 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg을 함유한다. 다른 실시양태에서, 비경구 투여를 위해 각각의 투여 단위는 0.1 내지 700 mg의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개개의 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 및 대상체의 증상의 중증도를 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 체중 킬로그램당 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어 킬로그램당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 킬로그램당 약 5 mg 내지 약 30 mg일 수 있다. 이러한 투여량 수준은, 특정 경우에, 상기 기재된 상태의 치료에 유용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 대상체당 약 10 mg 내지 약 2000 mg일 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 비히클과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
투여 빈도는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정한 질환 또는 상태에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 위해, 1일 4회 이하의 투여 요법이 사용된다. 일부 실시양태에서, 1일 1 또는 2 또는 3회의 투여 요법이 사용된다. 그러나, 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준은, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합물 및 요법을 받는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로서 지칭되는 경우에, 활성 성분은 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상의 외피의 형태일 수 있다. 2종의 성분은, 위에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 추가로 사용 지침서를 포함한다. 한 측면에서, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용 지침서를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 및 정맥주사용 백일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 본 출원은 과다증식성 장애, 예컨대 암 또는 골수증식성 신생물의 치료를 위해 세포 성장, 증식, 또는 아폽토시스에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 1종 이상의 표적을 억제하는 1종 이상의 치료제를 사용하거나 이를 포함하는 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품을 제공한다. 1종 이상의 치료제는 Abl 억제제, ACK 억제제, A2B 억제제, ASK 억제제, 오로라 키나제 억제제, BTK 억제제, BRD 억제제, c-Kit 억제제, c-Met 억제제, CAK 억제제, CaMK 억제제, CDK 억제제, CK 억제제, DDR 억제제, EGFR 억제제, FAK 억제제, Flt-3 억제제, FYN 억제제, GSK 억제제, HCK 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, IDH 억제제, IKK 억제제, JAK 억제제, KDR 억제제, LCK 억제제, LOX 억제제, LOXL 억제제, LYN 억제제, MMP 억제제, MEK 억제제, MAPK 억제제, NEK9 억제제, NPM-ALK 억제제, p38 키나제 억제제, PDGF 억제제, PI3 키나제 (PI3K), PK 억제제, PLK 억제제, PK 억제제, PYK 억제제, SYK 억제제, TPL2 억제제, STK 억제제, STAT 억제제, SRC 억제제, TBK 억제제, TIE 억제제, TK 억제제, VEGF 억제제, YES 억제제, 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체 또는 그의 임의의 조합인 화합물 또는 분자이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PI3 키나제 (PI3K), 비장 티로신 키나제 (SYK), 야누스 키나제 (JAK), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 또는 그의 임의의 조합을 표적화하여 1종 이상의 표적의 억제를 발생시키는 화합물 또는 분자이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 PI3K p110 델타 이소형 (PI3Kδ)을 선택적으로 억제하는 PI3Kδ 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PI3Kδ 억제제 및 JAK1/2 억제제이다.
JAK 억제제는 JAK1, JAK2, 및/또는 JAK3을 포함한 JAK 패밀리의 1종 이상의 구성원에 결합하여 이를 억제한다.
한 실시양태에서, JAK 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 A이다.
Figure pct00037
화합물 A는 켐드로우(ChemDraw)를 사용하여 그의 화합물 명칭: N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드에 의해 지칭될 수 있다. CYT0387 또는 모멜로티닙으로도 지칭되는 화합물 A는 JAK3에 비해 JAK2 및 JAK1에 대한 선택적 억제제이다. 화학식 I의 화합물 및 화합물 A의 합성 방법은 미국 특허 번호 8,486,941에서 이전에 기재되었다. 이 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가의 JAK 억제제는 룩솔리티닙 (INCB018424), 페드라티닙 (SAR302503, TG101348), 토파시티닙, 바리시티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙 (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, 및 NS018을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ, 또는 그의 임의의 조합을 포함한 부류 I PI3K의 1종 이상의 이소형을 억제한다.
일부 실시양태에서, PI3Kδ 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 B이다.
Figure pct00038
다른 실시양태에서, 화합물 B는 우세하게, 하기 구조를 갖는 S-거울상이성질체이다.
Figure pct00039
화합물 B의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온에 의해 지칭될 수 있다.
특정 실시양태에서, PI3Kδ 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 C이다.
Figure pct00040
추가의 실시양태에서, 화합물 C는 우세하게, 하기 구조를 갖는 S-거울상이성질체이다.
Figure pct00041
화합물 C의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온에 의해 지칭될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 D이다.
Figure pct00042
한 실시양태에서, 화합물 D는 우세하게, 하기 구조를 갖는 S-거울상이성질체이다.
Figure pct00043
화합물 D의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-3-(2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온에 의해 지칭될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴에 의해 명명되는 화합물 E이다. 일부 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 미국 가출원 번호 61/543,176; 61/581,528; 61/745,429; 61/745,437; 및 61/835,333에 기재된 화합물을 포함한다. 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 B, C, D, 및 E는 다른 PI3K 이소형과 비교하여 PI3K p110δ를 선택적으로 억제하는 PI3Kδ 억제제이다. 화학식 II의 화합물, 화합물 B, C, D 및 E를 합성하는 방법은 미국 특허 번호 7,932,260 또는 미국 가출원 번호 61/581,528에서 이전에 기재되었다. 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가의 PI3K 억제제는 XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980, 워트만닌, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, 부파를리십, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, 및 ZSTK474를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
SYK 억제제는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, R406 (타마티닙), R788 (포스타마티닙), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, 또는 R343, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Kaur et al., European Journal of Medicinal Chemistry 67 (2013) 434-446]을 참조한다. 한 실시양태에서, Syk 억제제는 미국 특허 번호 8,450,321에 기재된 바와 같은 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 IDO1 억제제인 1종 이상의 치료제와 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 INCB24360이다.
Figure pct00044
또 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 NLG-919이다.
Figure pct00045
또 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 인독시모드이다.
Figure pct00046
또 다른 실시양태는 요법; TBK1의 억제에 반응성인 질환 또는 상태, 예컨대 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법; IKKε의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법; RAS-의존성/돌연변이체 암, 예컨대 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; 또는 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 추가의 치료제의 상기 목록으로부터의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 요법; TBK1의 억제에 반응성인 질환 또는 상태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료; IKKε의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료; RAS-의존성/돌연변이체 암, 예컨대 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료; HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료; 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료; 또는 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 추가의 치료제의 상기 목록으로부터의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 조합은 1종의 추가의 치료제, 예를 들어 상기 열거된 추가의 치료제로부터 선택된 1종의 추가의 치료제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 치료제, 예컨대 상기 열거된 추가의 치료제 중 1종 이상을 포함하는 생성물을 제공한다.
특정 화합물, 및 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 합성은 하기 섹션에서 상술된다. 실시예 번호는 편의상 열거된다.
수분 및/또는 산소 감수성 물질이 수반되는 모든 작업은 사전-건조된 유리제품 내에서 건조 질소 분위기 하에 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 물질은 상업적으로 입수가능한 공급원으로부터 입수하여 추가 정제없이 사용하였다.
핵 자기 공명 ("NMR") 스펙트럼은 배리안(Varian) 400 MHz 공명 분광계 상에서 기록하였다. 1H NMR 화학적 이동은 내부 표준으로서 테트라메틸실란 ("TMS") 또는 잔류 용매 신호 (CHCl3 = δ 7.24, DMSO = δ 2.50)를 사용하여 TMS로부터 백만분율 (δ) 다운필드로 주어진다. 1H NMR 정보는 하기 형식: 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 헤르츠 단위의 커플링 상수(들) (J), 양성자 수로 표로 제시된다. 접두어 app는 때때로, 실제 신호 다중도가 해상되지 않는 경우에 적용되고, br은 해당 신호가 확장되었음을 나타낸다.
화합물은 켐바이오드로우 울트라 버전 12.0을 사용하여 명명되었다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않은 경우에, 화합물은 공지된 것이거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 합성 방법론은 단지 본원에 기재된 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이고, 다른 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법의 변형이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. -SO2F 치환기를 함유하는 화합물은 문헌 [Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry, Angew et al., Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2 - 21]에 따라 제조하였다. 다양한 실시예에 기재된 방법 또는 특징은 다양한 방식으로 조합되거나 조정되어 본원에 기재된 화합물의 추가의 제조 방식을 제공할 수 있다.
실시예
본원에 기재된 신규 화합물을 수득하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 적합한 절차가 예를 들어 하기 반응식 및 실시예, 및 본원에서 인용된 참고문헌에서 기재되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00047
반응식 1은 염기, 예컨대 DIPEA, 또는 TEA의 존재 또는 부재 하의 불활성 용매, 예컨대 DMF, DME 또는 아세토니트릴 또는 이러한 용매의 혼합물의 존재 하에 실온 또는 승온에서 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진으로부터의 1개의 클로로를 아닐린으로 치환시키는 것에서 시작하여 중간체 1-1을 수득하고, 이를 A1 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)에 적용하여 유형 1-2의 최종 화합물을 수득하는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다. A1은 바람직하게는 하기이다:
Figure pct00048
<반응식 2>
Figure pct00049
반응식 2는 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어: 스즈키, 네기시)으로 시작하여 중간체 2-1을 수득하고, 이를 반응식 1에서와 같이 2-1로부터의 클로로의 아닐린에 의한 치환에 적용하여 (염기, 예컨대 DIPEA, 또는 TEA의 존재 또는 부재 하의 불활성 용매, 예컨대 DMF, DME 또는 아세토니트릴 또는 이러한 용매의 혼합물의 존재 하에 실온 또는 승온에서) 유형 2-2의 최종 화합물을 수득하는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다. A1은 바람직하게는 하기이다:
Figure pct00050
<반응식 3>
Figure pct00051
반응식 3은 벤조니트릴 (3-1)로 시작되는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시하며, 여기서 친핵체 (여기서 Z는 산소, 질소 또는 황과 같음)에 의한 플루오린 치환으로 3-2를 수득하고, 소듐 메톡시드에 의해 메틸 3-시아노-4-치환된 벤즈이미데이트 3-3을 수득하고, 이를 단리하지 않고 시안아미드 및 N-(클로로메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드로 후속 처리하여 1,3,5-트리아진 (3-5)을 수득한다. 클로로트리아진 (3-5)을 이어서 반응식 1에서와 같이 클로로의 아닐린에 의한 치환에 적용하여 (염기, 예컨대 DIPEA, 또는 TEA의 존재 또는 부재 하의 불활성 용매, 예컨대 DMF, DME 또는 아세토니트릴 또는 이러한 용매의 혼합물의 존재 하에 실온 또는 승온에서) 유형 3-6의 최종 화합물을 수득한다.
중간체:
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00052
단계 1
무수 THF (1000 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (45 g, 0.23 mol)을 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (55 g, 0.27 mol), PPh3 (70.7 g, 0.27 mol)과 합한 다음, DEAD (47.7 g, 0.27 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1에서 10/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
단계 2
디옥산 (1000 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (46.7 g, 0.12 mol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (4.4 g, 6 mmol), (Bpin)2 (37.5 g, 0.14 mol), 및 KOAc (35.3 g, 0.36 mol)를 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 N2 하에 교반한 후, 혼합물을 여과하여 KOAc을 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2회 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1에서 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.47-1.34 (m, 12H).
(R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00053
표제 화합물을 단계 1에서의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 B의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
(S)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00054
표제 화합물을 단계 1에서의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 B의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.36 (s, 12H).
2-(시클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure pct00055
단계 1
건조 DMF (100 mL) 중 시클로프로필메탄올 (2.7 g, 38 mmol, 1.52 당량)의 용액에, 수소화나트륨, 오일 중 60% 현탁액 (1.5 g, 38 mmol, 1.52 당량)을 0℃에서 질소 하에. 0℃에서 30분 후, 건조 DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (5 g, 25 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA=30: 1)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3): δ 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
단계 2
1,4 -디옥산 (600 mL) 중 5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)벤조니트릴 (36 g, 0.144 mol, 1 당량)의 용액을 10분 동안 탈기한 다음, (Bpin)2 (40.2 g, 0.156 mol, 1.08 당량), [1,1 '-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (2.64 g, 3.6 mmol, 0.025 당량), 1,1' 비스(디페닐포스피노)페로센 (1.98 g, 3.6 mmol, 0.025 당량) 및 아세트산칼륨 (28.2 g, 0.288 mol)을 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)와 혼합하고, 에틸 아세테이트를 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3): δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.28-1.34 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.38-0.42 (m, 2H).
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure pct00056
단계 1
0℃에서 DMF (400 mL) 중 테트라히드로피라놀 (30.0 g, 294 mmol)에 NaH (19.6 g, 294 mmol)를 첨가하였다. 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (49.0 g, 245 mmol)을 DMF 중 용액 (100 mL)으로서 적가하였다. 반응물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 H2O에 부어 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴로 건조시켰고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
디옥산 (550 mL) 중 5-브로모-2-테트라히드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 (57 g, 202 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (65 g, 256 mmol), KOAc (50.4 g, 606 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (6.3 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 H2O (500 mL)로 켄칭하고, 이어서 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 수성 및 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 포화 NaCl로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100%, 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
실시예 1
5-(4-((4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00057
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.32 mmol) 및 4-(4-아미노페닐)티오모르폴린-1,1-디옥시드 (TCI, 86 mg, 0.38 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 적용하여 반-순수 물질을 수득하였으며, 이를 수성 아세토니트릴 중 현탁액으로서 녹이고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 묽은 시트르산으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27N6O4S에 대한 계산치: 507.2; 실측치: 507.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 2
(R)-메틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00058
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.10 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 (37 μL, 0.20 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (12 μL, 0.15 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (R)-메틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33N8O4에 대한 계산치: 557.3; 실측치: 557.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.01 (br, 2H), 5.37 (br, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.64 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.26 (m, 2H).
실시예 3
(R)-2-((1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00059
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.10 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 (37 μL, 0.20 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (11 μL, 0.15 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (R)-2-((1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33N8O3에 대한 계산치: 541.3; 실측치: 541.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.01 (br, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.99 (s, 1H).
실시예 4
5-(4-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00060
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.17 mmol) 및 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (44 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃ 블록으로 60분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 정제용 HPLC (물 중 10 - 80% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H32N7O3에 대한 계산치: 502.3; 실측치: 502.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (bs, 1H), 10.34 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 5H), 3.13 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 5
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00061
N,N-디메틸포름아미드 (36 mL) 중 3-히드록시옥세탄 (1.33 g, 18 mmol)의 용액을 빙수조에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.72 g, 18 mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 조를 제거하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (3.0 g, 18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 용액으로서 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 과립상 침전물을 수득하였다. 이것을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내 P2O5 상에서 건조시켜 5-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.48 (tt, J = 5.9, 4.7 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 7.2, 6.0, 1.0 Hz, 2H), 4.61 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.0 Hz, 2H).
1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴 (0.22 g, 0.88 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.45 g, 1.8 mmol), 아세트산칼륨 (0.26 g, 2.6 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.065 g, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석은 브로마이드 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 규조토 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 추정 2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
0℃의 DMF 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 및 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린으로 처리함으로써 제조됨 (WO2013188856))의 혼합물을 0℃에서 DIEA에 30분 동안 첨가한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 유지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민) (0.15 g, 0.44 mmol), 2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.27 g, 0.88 mmol)을 수득하고, 1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025 g, 5 mol%)을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28N7O3에 대한 계산치: 486.2; 실측치: 486.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.58 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
실시예 6
2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00062
단계 1
5-브로모-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)벤조니트릴의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (알드리치, 2.0 g, 20 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.78 g, 20 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), 4.7 g, 24 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 용액으로서 시린지를 통해 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 블록에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H12BrNO2에 대한 계산치: 282.0; 실측치: 281.9
단계 2
2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 5-브로모-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)벤조니트릴 (0.25 g, 0.89 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.45 g, 1.8 mmol), 아세트산칼륨 (0.26 g, 2.7 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.066 g, 0.09 mmol)의 혼합물을 85℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H24BNO4에 대한 계산치: 330.2; 실측치: 330.0
단계 3
1,2-디메톡시에탄 (DME, 4 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.44 mmol), 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.29 g, 0.88 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31N7O3에 대한 계산치: 514.3; 실측치: 514.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.44 (m, 2H), 7.75 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 4H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (m, 4H), 3.47 (p, J = 6.3 Hz, 1H),3.17 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 1.44 (s, 3H).
실시예 7
5-(4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00063
단계 1
1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페라진의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 중 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (0.83 g, 4.9 mmol), 1-(2,2-디플루오로에틸)피페라진 히드로클로라이드 (리안 사이언티픽(Ryan Scientific), 1.0 g, 5.3 mmol), 및 탄산칼륨 (2.0 g, 15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 폐기하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H18F2N3O3에 대한 계산치: 302.1; 실측치: 302.1
단계 2
4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-3-메톡시아닐린의 제조: 메탄올 (30 mL) 중 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페라진 (1.5 g, 4.9 mmol)의 탈기된 혼합물을 목탄 상 10% 팔라듐 (250 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H20F2N3O에 대한 계산치: 272.2; 실측치: 272.1
단계 3
5-(4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.17 mmol) 및 4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-3-메톡시아닐린 (54 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 5-(4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32F2N7O3에 대한 계산치: 552.3; 실측치: 552.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 - 8.58 (m, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.20 (br, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.82 (td, J = 15.7, 4.3 Hz, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 8
5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴
Figure pct00064
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 3 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.83 g, 5.6 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 1.0 mL, 5.8 mmol) 및 DMF (1 mL) 중 4-아미노-1-메틸피라졸 (0.49 g, 5.0 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과된 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C7H8ClN6에 대한 계산치: 211.0; 실측치: 211.1
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2 mL) 중 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.71 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.23 g, 0.78 mmol)의 혼합물을 아세트산팔라듐 (II) (0.016 g, 10 mol%), 트리페닐포스핀 (0.056 g, 0.21 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.6 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H19N8에 대한 계산치: 347.2; 실측치: 347.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 0.5H), 8.65 (s, 0.5H), 8.46 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (ddd, J = 25.3, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.69 (s, 0.5H), 7.57 (s, 0.5H), 6.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.79 - 3.55 (m, 4H), 2.02 (m, 4H).
실시예 9
5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00065
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2 mL) 중 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.13 g, 0.59 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.21 g, 0.65 mmol)의 현탁액을 아세트산팔라듐 (II) (0.013 g, 10 mol%), 트리페닐포스핀 (0.047 g, 0.18 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.3 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H20N7O2에 대한 계산치: 378.2; 실측치: 378.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H), 8.70 - 8.55 (m, 2H), 8.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 0.5H), 7.64 - 7.56 (m, 1.5H), 4.99 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 5H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 10
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴
Figure pct00066
0℃에서 DMF (1 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.11 g, 0.71 mmol)의 용액에 DIEA (0.13 mL, 0.73 mmol)에 이어서 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (0.15 g, 0.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였으며, 이를 1,2-디메톡시에탄/N,N-디메틸포름아미드 (1:1) 중 용액으로서 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H20ClN6O에 대한 계산치: 347.1; 실측치: 347.3
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 1 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.11 g, 0.32 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.10 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 아세트산팔라듐 (II) (0.007 g, 10 mol%), 트리페닐포스핀 (0.025 g, 0.21 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.7 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31N8O에 대한 계산치: 483.3; 실측치: 483.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 24.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.81 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.40 - 2.80 (m, 8H), 2.02 (m, 4H).
실시예 11
5-(4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00067
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.16 mmol) 및 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논 (44 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 정제용 HPLC (물 중 10 - 80% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N7O3에 대한 계산치: 500.2; 실측치: 500.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.06 (bs, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.09 (m, 5H), 1.73 (m, 2H).
실시예 12
5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴.
Figure pct00068
4-히드록시테트라히드로피란 (14 g, 140 mmol)을 테트라히드로푸란 (300 mL)에 녹이고, 빙수조에서 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (17 g, 150 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 조에서 20분 동안 교반한 후, 4-플루오로이소프탈로니트릴 (10 g, 68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 조에서 5분 동안 계속 교반한 후, 조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압 하에 거의 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소프탈로니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
메탄올 (15 mL) 중 4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소프탈로니트릴 (1.0 g, 4.4 mmol)의 현탁액을 소듐 메톡시드 (24 mg, 0.44 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 시안아미드 (0.28 g, 6.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20일 동안 교반되도록 한 후, 포화 수성 염화나트륨 용액 (대략 5 mL)을 첨가하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내 P2O5 상에서 건조시켜 N,3-디시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤즈이미드아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H15N4O2에 대한 계산치: 271.1; 실측치: 270.9
N,3-디시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤즈이미드아미드 (0.26 g, 0.96 mmol)를 MeCN (3 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, (클로로메틸렌)디메틸이미늄 클로라이드 (0.15 g, 1.1 mmol)에 이어서 디클로로메탄 (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 45℃로 가온한 후, 추가의 부피의 디클로로메탄 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다.
고체 및 여과물을 디클로로메탄 중에서 합하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하였고, 고체가 침전하였다. 수성 세척물을 디클로로메탄으로 3회 역추출하였다. 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.80 (tt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.2, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 11.4, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H).
아세토니트릴 (4 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.22 g, 0.70 mmol)의 현탁액을 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (0.13 g, 0.70 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.4 mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 균질해질 때까지 열선총으로 가온하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 불순한 목적 물질을 수득하였으며, 이를 메탄올로부터 재결정화하여 5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H30N7O2에 대한 계산치: 472.2; 실측치: 472.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 13
5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00069
N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 중 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (1.0 g, 5.8 mmol), 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (0.91 g, 6.4 mmol), 및 탄산칼륨 (1.6 g, 12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 상청액을 피펫에 의해 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 고체와 합하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 2회, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(2-메톡시-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H20N3O4에 대한 계산치: 294.1; 실측치: 294.2
1-(2-메톡시-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.6 g, 5.5 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란/메탄올의 혼합물 (1:1, 60 mL)에 녹였다. 현탁액을 거의 균질해질 때까지 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탈기시키고, 이어서 목탄 상 10% 팔라듐 (250 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 3일 동안 교반한 다음, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H22N3O2에 대한 계산치: 264.2; 실측치: 264.2
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.41 g, 2.7 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.49 mL, 2.8 mmol) 및 3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (0.65 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H22ClN6O2에 대한 계산치: 377.1; 실측치: 377.4
1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.40 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.14 g, 0.44 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.023 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.90 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 이어서 정제용 HPLC (물 중 10 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 농축된 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H34N7O4에 대한 계산치: 544.3; 실측치: 544.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.18 (br, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.76 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (br, 4H), 2.45 (br, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 14
4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00070
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.17 mmol) 및 4-아미노-N-메틸벤즈아미드 (30 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 120분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 하우스 진공 하에 이어서 진공 오븐 (60℃) 내 P2O5 상에서 건조시켜 4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23N6O3에 대한 계산치: 431.2; 실측치: 431.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 15
(S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00071
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (78 mg, 0.15 mmol) 및 L-(-)-락트산 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 21 mg, 0.23 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.46 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플로오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 87 mg, 0.23 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H37N8O4에 대한 계산치: 585.3; 실측치: 585.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 - 8.45 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 3H), 3.94 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.43 (m, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.51 - 2.39 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 16
2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00072
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (57 mg, 0.11 mmol), 및 글리콜산 (13 mg, 0.17 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (39 μL, 0.22 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 63 mg, 0.17 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35N8O4에 대한 계산치: 571.3; 실측치: 571.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 4.52 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
실시예 17
2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00073
5-브로모-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (50 mL) 중 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (1.2 g, 4.0 mmol)의 용액을 탄산칼슘 (1.6 g, 16 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 빙수조에서 냉각시켰다. 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA, 시그마 알드리치, ≤ 77%, 2.3 g, 10 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 빙수조를 서서히 실온으로 회복시켰다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 디클로로메탄으로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 5% 중아황산나트륨의 수용액 및 포화 탄산수소나트륨으로 각각 2회 세척하였다. 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H13BrNO3S에 대한 계산치: 330.0; 실측치: 329.9
2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (6 mL) 중 5-브로모-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.55 g, 1.7 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.84 g, 3.3 mmol), 아세트산칼륨 (0.49 g, 5.0 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.12 g, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석은 브로마이드 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H25BNO5S에 대한 계산치: 378.2; 실측치: 378.1
2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.17 g, 0.49 mmol), 조 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.6 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.042 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 메탄올로 연화처리하여 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31N7O4S에 대한 계산치: 562.2; 실측치: 562.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.36 (m, 4H).
실시예 18
5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00074
tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.27 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.9 mL)으로 처리하였다. 밤새 실온에서 정치시킨 후, 혼합물을 정제용 HPLC (물 중 10 - 60% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H28N7O2에 대한 계산치: 458.2; 실측치: 458.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (m, 1H), 8.81 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 19
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00075
5-브로모-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 30mL) 중 테트라히드로티오피란-4-올 (시그마 알드리치, 2.0 g, 17 mmol)의 용액을 단일 부분의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.68 g, 17 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (2.8 g, 14 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 추가의 부피의 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 가열 블록에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음 (대략 100 g)에 붓고, 이어서 침전하는 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 내 오산화인 상에서 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (6 mL) 중 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.38 g, 1.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.65 g, 2.5 mmol), 아세트산칼륨 (0.38 g, 3.8 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.095 g, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석은 브로마이드 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 추정 목적 물질을 수득하였다.
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.13 g, 0.38 mmol), 조 2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.3 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.033 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.86 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 메탄올로부터 재결정화하여 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N7O2S에 대한 계산치: 530.2; 실측치: 530.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
실시예 20
5-(4-((3-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00076
tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조: 2-브로모-5-니트로아니솔 (5.0 g, 22 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (보론 몰레큘라(Boron Molecular), 7.0 g, 23 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.5 g, 1.3 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (2M, 32 mL, 65 mmol), 및 1,4-디옥산 (75 mL)을 밀봉된 튜브 중에서 합하고, 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M - tBu +H]+ C13H15N2O5에 대한 계산치: 279.1; 실측치: 279.0.
4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조: tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.3 g, 3.8 mmol)을 디클로로메탄 (6 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (5.8 mL, 75 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 정치시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 재구성하고 농축시켰다. 이러한 사이클을 디클로로메탄으로 3회, 이어서 디에틸 에테르로 1회 반복하여 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H15N2O3에 대한 계산치: 235.1; 실측치: 234.9.
4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 제조: 3-아이오도옥세탄 (0.66 mL, 7.5 mmol)을 시린지를 통해 아세토니트릴 중 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (3.8 mmol 가정됨) 및 탄산칼륨 (2.6 g, 19 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 130℃ 블록에서 가열하면서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H19N2O4에 대한 계산치: 291.1; 실측치: 291.1.
3-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아닐린의 제조: 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.64 g, 2.2 mmol)을 파르 병 내 메탄올 (~ 50 mL)에 녹였다. 탈기시킨 후, 혼합물을 목탄 상 10% 팔라듐 (150 mg)으로 처리하고, 수소 (55 psi) 하에 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H23N2O2에 대한 계산치: 263.2; 실측치: 263.1
5-(4-((3-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.32 mmol) 및 3-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아닐린 (110 mg, 0.41 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제한 다음, 메탄올로 연화처리하여 5-(4-((3-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35N6O4에 대한 계산치: 543.3; 실측치: 543.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.74 (br, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.02 - 2.74 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 6H).
실시예 21:
4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00077
4-아미노-2-메톡시벤즈아미드의 제조: 2-메톡시-4-니트로벤조니트릴 (1.0 g, 5.6 mmol)을 에탄올/물 (3:1, 15 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 히드라이도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피나이토-kP)]백금(II) (스트렘 케미칼스, 인크.(Strem Chemicals, Inc.), 24 mg, 56 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밀봉된 용기 내에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
농축된 잔류물을 메탄올 및 2-메틸테트라히드로푸란으로 희석하였다. 현탁액을 열선총으로 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 10% 탄소 상 팔라듐 (촉매량)으로 처리하였다. 혼합물을 50 psi 수소 하에 3일 동안 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-아미노-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H11N2O2에 대한 계산치: 167.1; 실측치: 167.0.
4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미드의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.40 g, 2.6 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.48 mL, 2.7 mmol) 4-아미노-2-메톡시벤즈아미드 (0.40 g, 2.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 작은 부피의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 2상 혼합물을 여과하여 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다. 추가의 목적 물질을, 여과된 혼합물의 분리 및 에틸 아세테이트에 의한 수성 상의 2회 추출에 의해 수득하였다. 합한 유기부를 여과하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미드를 수득하엿다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H11ClN6O2에 대한 계산치: 280.1; 실측치: 280.0.
4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미드의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미드 (0.33 g, 1.2 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.31 g, 0.94 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.10 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.6 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23N6O4에 대한 계산치: 447.2; 실측치: 447.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 22
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00078
(R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.20 g, 0.53 mmol), (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.24 g, 0.58 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.046 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물의 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H41N8O5에 대한 계산치: 629.3; 실측치: 629.2.
(R)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조: 조 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.53 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (8 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H33N8O3에 대한 계산치: 529.3; 실측치: 529.3.
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (R)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (60 mg, 0.11 mmol) 및 글리콜산 (13 mg, 0.17 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (59 μL, 0.34 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 65 mg, 0.17 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 정치시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35N8O5에 대한 계산치: 587.3; 실측치: 587.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (m, 1H), 8.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.78 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (br, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.41 - 2.10 (m, 2H).
실시예 23
(S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00079
5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (60 mg, 0.12 mmol) 및 L-(-)-락트산 (시그마 알드리치, 16 mg, 0.18 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (61 μL, 0.35 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 67 mg, 0.18 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 현탁액을 수분 동안 초음파처리하고, 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 정치시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N7O4에 대한 계산치: 584.3; 실측치: 584.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 5.18 - 4.91 (m, 3H), 4.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.59 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.24 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 3H).
실시예 24
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00080
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.32 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아닐린 (69 mg, 0.38 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H26N5O5에 대한 계산치: 464.2; 실측치: 464.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.03 - 3.77 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 25 및 실시예 26
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, (비-극성 부분입체이성질체 1) 및 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, (극성 부분입체이성질체 2).
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 부분입체이성질체 1
Figure pct00081
2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물)의 제조: 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.59 g, 2.0 mmol)을 열선총으로 가열함으로써 아세토니트릴 (5 mL)에 녹였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 염화철 (III) (10 mg, 3 mol%)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 약 5분 동안 교반한 후, 과아이오딘산 (0.50 g, 2.2 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 25% wt/wt 수성 티오황산나트륨 용액 (Na2S2O3, ~ 10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 현탁액을 10분 동안 교반되도록 한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 제1 추출 후, 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 생성물을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H13BrNO2S에 대한 계산치: 314.0; 실측치: 314.0.
2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물)의 제조: 1,4-디옥산 (6 mL) 중 2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 0.60 g, 1.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.97 g, 3.8 mmol), 아세트산칼륨 (0.56 g, 5.7 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.14 g, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석은 불완전한 전환을 나타내었다. 혼합물에 추가의 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.3 g, 90 mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 4시간 동안 계속 가열하고, 이 시간에 LC/MS 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H25BNO4S에 대한 계산치: 362.2; 실측치: 362.2
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 부분입체이성질체 1의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 8 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.40 g, 1.2 mmol), 조 2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 1.9 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.10 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.6 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 비공지 상대 배위의 2종의 분리가능한 부분입체이성질체를 수득하였다. 각각의 성분을 개별적으로 재차 플래쉬 크로마토그래피한 다음, 메탄올로 연화처리하여 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 비-극성 부분입체이성질체 1 및 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 극성 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 비-극성 부분입체이성질체 1:
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 비-극성 부분입체이성질체 1:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N7O3S에 대한 계산치: 546.3; 실측치: 546.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.02 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.46 (m, 6H), 2.04 (m, 2H).
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 극성 부분입체이성질체 2:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N7O3S에 대한 계산치: 546.3; 실측치: 546.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.10 - 2.87 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.14 (m, 2H).
실시예 27
5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00082
아세토니트릴 (100 mL) 중 3,4-디플루오로니트로벤젠 (1.0 g, 6.3 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.1 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 환류시켰다 (95℃ 가열 블록). 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H17FN3O3에 대한 계산치: 282.1; 실측치: 282.1
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.6 g, 5.7 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물에 녹였다. 혼합물을 탈기시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 (250 mg)으로 처리하고, 3일 동안 수소 (30 psi) 하에 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H19FN3O에 대한 계산치: 252.1; 실측치: 252.1.
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 5 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.44 g, 2.9 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.53 mL, 3.0 mmol)에 이어서 DMF (10 mL) 중 3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19ClFN6O에 대한 계산치: 365.1; 실측치: 365.3.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.16 g, 0.44 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.16 g, 0.49 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.01 g, 10 mol%), 및 트리페닐포스핀 (0.035 g, 0.13 mmol)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.0 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN7O3에 대한 계산치: 532.2; 실측치: 532.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.78 - 8.47 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 - 7.07 (m, 1H), 5.00 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 4H), 4.53 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.00 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 28
5-[4-[4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]아닐리노]-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴
Figure pct00083
N-(4-브로모-2-시아노페닐)-4-클로로부탄아미드의 제조: 피리딘 (15 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤조니트릴 (1.5 g, 7.6 mmol)의 용액에 4-클로로부타노일 클로라이드 (시그마 알드리치 1.0 mL, 9.1 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 빙수조를 천천히 실온으로 회복되도록 하고, 혼합물이 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H11BrClN2O에 대한 계산치: 303.0; 실측치: 303.0
5-브로모-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 제조: 2-메틸테트라히드로푸란 (30 mL) 중 조 N-(4-브로모-2-시아노페닐)-4-클로로부탄아미드 (7.6 mmol 가정됨)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙초산 (대략 5 mL)으로 켄칭하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H10BrN2O에 대한 계산치: 265.0; 실측치: 265.1.
(3-시아노-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)보론산의 제조: 1,4-디옥산 (4 mL) 중 5-브로모-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴 (0.23 g, 0.87 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.44 g, 1.7 mmol), 아세트산칼륨 (0.26 g, 2.6 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.064 g, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H12BN2O3에 대한 계산치: 231.1; 실측치: 231.2.
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.43 mmol), 조 (3-시아노-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)보론산 (0.20 g, 0.87 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.98 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H29N8O2에 대한 계산치: 497.2; 실측치: 497.2
실시예 29
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00084
(R)-5-브로모-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 (R)-(-)-3-히드록시테트라히드로푸란 (시그마 알드리치, 2.0 g, 22 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.91 g, 23 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (매트릭스 사이언티픽, 3.8 g, 19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 용액로서 시린지를 통해 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃ 블록에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 이어서 진공 오븐 내 P2O5 상에서 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.87 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
(R)-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 (R)-5-브로모-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴 (1.4 g, 5.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.6 g, 10 mmol), 아세트산칼륨 (1.5 g, 16 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.22 g, 5 mol%)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (R)-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.33 (s, 12H).
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2.5 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.35 mmol), (R)-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.14 g, 0.43 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.030 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.78 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N7O3에 대한 계산치: 500.2; 실측치: 500.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 - 8.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
실시예 30
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00085
(R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 4 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.25 g, 0.72 mmol), (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.37 g, 0.90 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.054 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.6 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H39N8O4에 대한 계산치: 599.3; 실측치: 599.1
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조
(R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.72 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (8 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 피펫팅하였다. 수성 층을 대략 10% MeOH/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질의 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H31N8O2에 대한 계산치: 499.3; 실측치: 499.3
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.10 mmol) 및 글리콜산 (11 mg, 0.15 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (35 μL, 0.20 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 57 mg, 0.15 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33N8O4에 대한 계산치: 557.3; 실측치: 557.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.01 (br, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.28 (m, 2H).
실시예 31
5-(4-((4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00086
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.32 mmol) 및 4-디플루오로메톡시-3-메톡시아닐린 히드로클로라이드 (프린스턴 바이오몰레큘라 리서치(Princeton Biomolecular Research), 85 mg, 0.38 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N5O4에 대한 계산치: 470.2; 실측치: 470.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 5H), 3.60 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 32
5-(4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00087
1-(4-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)에타논의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 중 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (0.83 g, 4.9 mmol), 1-아세틸피페라진 (0.68 g, 5.3 mmol), 및 탄산칼륨 (1.3 g, 9.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 2회, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H18N3O4에 대한 계산치: 280.1; 실측치: 280.1
1-(4-(4-아미노-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논의 제조: 메탄올/2-메틸테트라히드로푸란 (1:1, 60 mL) 중 1-(4-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)에타논 (대략 4.9 mmol)의 탈기된 혼합물을 목탄 상 10% 팔라듐 (250 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H20N3O2에 대한 계산치: 250.2; 실측치: 250.1
5-(4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (57 mg, 0.18 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논 (54 mg, 0.22 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.72 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제한 다음, 메탄올로부터 재결정화하여 5-(4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N7O4에 대한 계산치: 530.2; 실측치: 530.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.17 (br, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.60 (m, 6H), 2.94 (m, 4H), 2.07 (m, 5H), 1.73 (m, 2H).
실시예 33
2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00088
1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.10 g, 0.27 mmol), 조 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.0 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.023 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.60 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 이소프로판올/디클로로메탄으로부터 침전시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H34N7O5S에 대한 계산치: 592.2; 실측치: 592.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.49 - 2.32 (m, 8H).
실시예 34
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00089
5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 3-히드록시테트라히드로피란 (아스타테크(Astatech), 2.0 g, 20 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.79 g, 20 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하였다. 혼합물에 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (매트릭스 사이언티픽, 3.3 g, 17 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 용액으로서 시린지를 통해 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 블록에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 이어서 진공 오븐 내 P2O5 상에서 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 1H).
2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴 (0.29 g, 1.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.53 g, 2.1 mmol), 아세트산칼륨 (0.31 g, 3.1 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (77 mg, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+OH+H]+ C18H26BNO5에 대한 계산치: 347.2; 실측치: 347.1
단계 3
1,2-디메톡시에탄 (DME, 4 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.35 mmol), 조 2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.34 g, 1.0 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.030 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.78 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N7O3에 대한 계산치: 514.3; 실측치: 514.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.92 - 8.72 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.49 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.61 (m, 1H).
실시예 35
2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00090
2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (2.0 g, 8.1 mmol), 탄산칼륨 (2.2 g, 16 mmol), 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (0.89 g, 8.1 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 120℃ 블록에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H22BN2O3에 대한 계산치: 301.2; 실측치: 301.1
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2.5 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.35 mmol), 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.16 g, 0.53 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.030 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.78 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29N8O2에 대한 계산치: 485.2; 실측치: 485.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 - 8.25 (m, 2H), 7.60 (br, 2H), 6.99 (br, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.52 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 3.48 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
실시예 36
5-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00091
포타슘 tert-부톡시드 (0.62 g, 5.5 mmol)를 빙수조에서 냉각시킨 2-메틸테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4-히드록시테트라히드로피란 (0.51 g, 5.0 mmol)의 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (0.42 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 조에서 약 15분 동안 계속 교반한 후 조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 유지되도록 하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 물로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 5-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 2 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.27 g, 1.8 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.32 mL, 1.9 mmol)에 이어서 DMF (6 mL) 중 5-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴 (0.36 g, 1.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였으며, 이 온도에서 밤새 유지시켰다.
혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H15ClN5O2에 대한 계산치: 332.1; 실측치: 332.1
1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.16 g, 0.48 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.17 g, 0.53 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.01 g, 10 mol%), 및 트리페닐포스핀 (0.038 g, 0.14 mmol)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 10 - 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27N6O4에 대한 계산치: 499.2; 실측치: 499.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (br, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 2.21 - 1.97 (m, 4H), 1.72 (m, 4H).
실시예 37
(S)-N-(2-시아노-4-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00092
2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (23 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤조니트릴 (1.5 g, 7.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.9 g, 11 mmol), 아세트산칼륨 (2.2 g, 23 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.28 g, 5 mol%)의 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하였다. 합한 추출물의 부분을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체 덩이를 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H18BN2O2에 대한 계산치: 245.1; 실측치: 245.4
(S)-tert-부틸 2-((2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조: 클로로포름 (15 mL) 중 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.37 g, 1.5 mmol) 및 Boc-L-프롤린 (0.33 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.3 mmol) 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ, 0.45 g, 1.8 mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 70℃에서 자기 교반하면서 가열한 다음, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H33BN3O5에 대한 계산치: 442.2; 실측치: 442.0.
(S)-tert-부틸 2-((2-시아노-4-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 2 mL) 중 4-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.10 g, 0.34 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-((2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.17 g, 0.38 mmol)의 현탁액을 아세트산팔라듐 (II) (0.008 g, 10 mol%), 트리페닐포스핀 (0.027 g, 0.1 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.78 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 먼저 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35N8O4에 대한 계산치: 571.3; 실측치: 571.5.
(S)-N-(2-시아노-4-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((2-시아노-4-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.28 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.86 mL, 11 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 정치되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 10 - 36% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 목적 물질을 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27N8O2에 대한 계산치: 471.2; 실측치: 471.3.
실시예 38
5-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴
Figure pct00093
아세토니트릴 (10 mL) 중 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (0.86 g, 6.0 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (1.0 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 탄산칼륨 (0.83 g, 6.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치되도록 하였다. 상청액을 가만히 따르고, 나머지 불용성 물질을 물에 녹이고, 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-니트로-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H17N4O3에 대한 계산치: 289.1; 실측치: 289.1
5-니트로-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (1.4 g, 4.9 mmol)을 메탄올/2-메틸테트라히드로푸란 (1:1, 40 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 현탁액을 균질할 때까지 가열하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하였다. 탈기시킨 후, 혼합물에 목탄 상 10% 팔라듐 (대략 200 mg)을 도입하였다. 현탁액을 수소 풍선 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 5-아미노-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H19N4O에 대한 계산치: 259.2; 실측치: 259.2.
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.42 g, 2.8 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.50 mL, 2.9 mmol) 및 5-아미노-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (0.65 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H19ClN7O에 대한 계산치: 372.1; 실측치: 372.4.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (0.15 g, 0.40 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.15 g, 0.44 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.023 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.91 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H31N8O3에 대한 계산치: 539.2; 실측치: 539.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.01 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 4H), 4.60 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (ddd, J = 11.6, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 3.55 - 2.91 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.9 Hz, 2H).
실시예 39
N-(4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pct00094
N-(4-아미노페닐)아크릴아미드의 제조: 디클로로메탄 (40 mL) 중 p-니트로아닐린 (2.5 g, 18 mmol) 및 트리에틸아민 (5.0 mL, 36 mmol)의 거의 균질한 혼합물을 빙수조에서 교반하고, 아크릴로일 클로라이드 (1.8 mL, 22 mmol)를 적가하였다. 첨가 말미에, 혼합물이 실온으로 회복되도록 하였다. 생성된 현탁액을 물로 희석하고, 여과하였다. 수집된 고체 (18 mmol로 가정됨)를 물 및 디클로로메탄으로 연속적으로 세척하고, 이어서 에탄올/물 (5:1, 100 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 철 분말 (2.0 g, 36 mmol)을 첨가하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 블록에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-아미노페닐)아크릴아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H11N2O에 대한 계산치: 163.1; 실측치: 163.1.
N-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 4 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.52 g, 3.4 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.69 mL, 4.0 mmol) 및 N-(4-아미노페닐)아크릴아미드 (0.51 g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 포화 수성 염화나트륨의 용액으로 각각 1회 세척하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H11ClN5O에 대한 계산치: 276.1; 실측치: 276.2.
N-(4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (0.14 g, 0.49 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.19 g, 0.59 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.005 g, 10 mol%), 및 트리페닐포스핀 (0.039 g, 0.15 mmol)의 현탁액을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 먼저 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 정제용 HPLC (물 중 10 - 90% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 N-(4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23N6O3에 대한 계산치: 443.2; 실측치: 443.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.98 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 40
5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00095
단계 1
메탄올 (1 mL) 중 2-(4-니트로페닐)프로판-2-올 (시그마 알드리치, 0.25 g, 1.4 mmol)의 용액을 메탄올 (5 mL) 중 탄소 상 10% 팔라듐의 교반 현탁액에 첨가하였다. 포름산암모늄 (0.44 g, 6.9 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 2-(4-아미노페닐)프로판-2-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H14NO에 대한 계산치: 152.1; 실측치: 152.0
단계 2
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 조 2-(4-아미노페닐)프로판-2-올 (50 mg, 0.33 mmol)의 샘플을 아세토니트릴 (1 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (46 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.58 mmol)으로 처리한 다음, 균질해질 때까지 열선총으로 대략 1분 동안 가온하였다. 또 다른 부분의 조 2-(4-아미노페닐)프로판-2-올 (대략 50 mg)을 아세토니트릴 (대략 0.5 mL)에 녹이고, 혼합물에 첨가하였으며, 이를 열선총으로 대략 1분 동안 가온하고, 이어서 70℃ 블록에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 정제용 HPLC (물 중 10 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H26N5O3에 대한 계산치: 432.2; 실측치: 432.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
실시예 41
4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00096
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 4 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.31 g, 0.88 mmol), tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.47 g, 1.1 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.076 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.0 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H41N8O4에 대한 계산치: 613.3; 실측치: 613.1
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.88 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (8 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 피펫팅하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H33N8O2에 대한 계산치: 513.3; 실측치: 513.3.
4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드의 제조: 디클로로메탄 중 현탁액 (1 mL)으로서의 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (35 mg, 0.07 mmol)을 먼저 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 130 μL, 0.68 mmol)으로 처리하고, 이어서 (메틸이미노)(옥소)메탄 (매트릭스 사이언티픽, 21 μL, 0.34 mmol)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류 고체를 뜨거운 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H36N9O3에 대한 계산치: 570.3; 실측치: 570.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.62 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.46 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
실시예 42
N-(2-시아노-4-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00097
피리딘 (25 mL) 중 2-아미노-5-브로모-벤조니트릴 (2.5 g, 13 mmol)의 용액을 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.3 mL, 14 mmol)로 30분 기간에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응물을 3일 동안 실온에 두고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였고, 현탁액을 수득하였고, 이어서 이를 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 1:1 피리딘/MeOH (60 mL)에 녹이고, 2 M 수성 수산화나트륨 용액 (12 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 감압 하에 거의 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 물로 1회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 1% 수성 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-브로모-2-시아노페닐)시클로프로판카르복스아미드를 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H10BrN2O에 대한 계산치: 265.0; 실측치: 265.1.
1,4-디옥산 (60 mL) 중 N-(4-브로모-2-시아노페닐)시클로프로판카르복스아미드 (3.4 g, 13 mmol)의 용액에, 비스(피나콜레이토)디보란 (4.0 g, 16 mmol), 아세트산칼륨 (3.7 g, 38 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.47 g, 5 mol%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기부를 합하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H22BN2O3에 대한 계산치: 313.2; 실측치: 313.3.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.11 g, 0.37 mmol) 및 N-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판카르복스아미드 (0.14 g, 0.44 mmol)의 현탁액을 아세트산팔라듐 (II) (0.008 g, 10 mol%), 트리페닐포스핀 (0.029 g, 0.11 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.8 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-시아노-4-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24N7O2에 대한 계산치: 442.2; 실측치: 442.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 - 8.52 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.13 (s, 4H), 2.02 (m, 1H), 0.93 (m, 4H).
실시예 43
5-(4-((6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00098
2-메틸테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘 (1.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (0.99g, 6.9 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(5-니트로피리딘-2-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H17N4O3에 대한 계산치: 265.1; 실측치: 265.1.
1-(5-니트로피리딘-2-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.7 g, 6.3 mmol)의 현탁액을 테트라히드로푸란/메탄올/에틸 아세테이트 (대략 1:1:1,100 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 탈기한 다음, 목탄 상 10 wt% 팔라듐 (300 mg)을 채웠다. 현탁액을 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토로 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H19N4O에 대한 계산치: 235.2; 실측치: 235.2.
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.35 g, 2.3 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어서 6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (0.50 g, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H19ClN7O에 대한 계산치: 348.1; 실측치: 348.3.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.35 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.12 g, 0.38 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.020 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.78 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H31N8O3에 대한 계산치: 515.2; 실측치: 515.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (br, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (br, 1H), 4.99 (tt, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.50 - 2.80 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 44
2-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00099
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (78 mg, 0.15 mmol), 및 시아노아세트산 (19 mg, 0.23 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.46 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 87 mg, 0.23 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34N9O3에 대한 계산치: 580.3; 실측치: 580.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.10 (br, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.82 - 3.39 (m, 5H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
실시예 45
2-((1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00100
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (52 mg, 0.10 mmol), 및 2-히드록시이소부티르산 (16 mg, 0.15 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (35 μL, 0.20 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 58 mg, 0.15 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-((1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3; 실측치: 599.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
실시예 46
4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00101
아세토니트릴 (4 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (46 mg, 0.15 mmol) 및 4-아미노-N-이소프로필벤즈아미드 (31 mg, 0.17 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.58 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 하기 연속 간격으로 가열하였다: 85℃에서 15분, 120℃에서 30분, 및 120℃에서 120분. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 하우스 진공 하에 이어서 진공 오븐 (60℃) 내 P2O5 상에서 건조시켜 4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-이소프로필벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27N6O3에 대한 계산치: 459.2; 실측치: 459.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 47
5-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00102
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.16 mmol) 및 2-(3-아미노페닐)프로판-2-올 (엔아민(Enamine), 30 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 85℃에서 60분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H26N5O3에 대한 계산치: 432.2; 실측치: 432.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
실시예 48
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00103
1-(3-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올의 제조: 메탄올 (5 mL) 중 1-(3-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (엔아민, 0.20 g, 0.91 mmol)의 용액을 탈기시킨 후, 탄소 상 10% 팔라듐 (40 mg)을 도입하였다. 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-(3-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H9F3NO에 대한 계산치: 192.1; 실측치: 192.0.
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 이소프로판올 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.32 mmol) 및 1-(3-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (170 mg, 0.9 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 정제용 HPLC (물 중 10 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21F3N5O3에 대한 계산치: 472.2; 실측치: 472.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.17 (br, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 49
5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00104
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2 mL) 중 4-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.51 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.19 g, 0.57 mmol)의 현탁액을 아세트산팔라듐 (II) (0.012 g, 10 mol%), 트리페닐포스핀 (0.049 g, 0.15 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.2 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 먼저 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 정제용 HPLC (물 중 10 - 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27N6O3에 대한 계산치: 459.2; 실측치: 459.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.65 (br, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.05 (br, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 50
5-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00105
4-클로로-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.50 g, 3.3 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.60 mL, 3.5 mmol) 및 4-(메틸술포닐)아닐린 (0.52 g, 3.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 작은 부피의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 여과하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다. 아세토니트릴 중 목적 물질의 분취물을 한 방울의 피롤리딘으로 처리하여 목적 물질의 존재를 간접적으로 확인하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+피롤리딘 - HCl + H]+ C14H18N5O2S에 대한 계산치: 320.1; 실측치: 320.2.
5-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.53 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.19 g, 0.58 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.046 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H22N5O4S에 대한 계산치: 452.1; 실측치: 452.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 51
N-(2-(4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)포름아미드
Figure pct00106
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (60 mg, 0.12 mmol), 및 N-포르밀글리신 (시그마 알드리치, 18 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (41 μL, 0.23 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 67 mg, 0.18 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 N-(2-(4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)포름아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N9O4에 대한 계산치: 598.3; 실측치: 598.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 4.61 (m, 3H), 4.52 (m, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.42 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
실시예 52
N-(2-(4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아세트아미드
Figure pct00107
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (55 mg, 0.11 mmol), 및 N-아세틸글리신 (시그마 알드리치, 19 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (38 μL, 0.22 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 61 mg, 0.16 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 N-(2-(4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아세트아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N9O4에 대한 계산치: 612.3; 실측치: 612.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.19 (bs, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (m, 2H).
실시예 53
5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴
Figure pct00108
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 3 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.65 g, 4.3 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.78 mL, 4.5 mmol) 및 4-모르폴리노아닐린 (0.70 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨의 용액으로 각각 1회 세척하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H15ClN5O에 대한 계산치: 292.1; 실측치: 292.2.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2 mL) 중 4-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.51 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.17 g, 0.57 mmol)의 현탁액을 아세트산팔라듐 (II) (0.012 g, 10 mol%), 트리페닐포스핀 (0.049 g, 0.15 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.2 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 먼저 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 정제용 HPLC (물 중 10 - 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N7O에 대한 계산치: 428.2; 실측치: 428.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (br, 2H), 7.00 (br, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.10 - 1.96 (m, 4H).
실시예 54
5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00109
4-(4-니트로페닐)피페리딘의 제조: 4-페닐피페리딘 (5.5 g, 34 mmol)을 빙초산 (28 mL) 중에 용해시키고, 빙수조 (내부 온도 < 20℃)에서 교반하는 한편, 빙초산 (28 mL) 중 1.8 mL 진한 황산 (1.8 mL)을 첨가하고, 이어서 아세트산 (14 mL) 중 90% 질산 (1.6 mL)의 용액을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 황산 (28 mL)을 냉각 없이 첨가하여, 내부 온도가 최대 50℃에 도달하게 하였다. 혼합물이 약 2시간 동안 실온에서 교반되도록 한 후, 이것을 빙수 (~200 g)에 첨가하고, 고체 탄산수소나트륨의 소량 첨가에 의해 ~ pH 5로 염기성화시켰다. 이어서 50/50 (w/w) 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물이 발열 반응 하에 pH 14가 되게 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 1% 수성 수산화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 점착성 잔류물을 환류하는 시클로헥산으로 연화처리하였다. 생성된 분말을 진공 여과에 의해 수집하여 4-(4-니트로페닐)피페리딘을 수득하였다.
4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 제조: 3-아이오도옥세탄 (아스타테크(Astatech), 1.9 g, 10 mmol)을 시린지를 통해 아세토니트릴 중 4-(4-니트로페닐)피페리딘 (1.1 g, 5.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.72 g, 5.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 125℃로 가열하면서 교반하였다. 5시간 후, 추가량의 탄산칼륨 (0.72 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H19N2O3에 대한 계산치: 263.1; 실측치: 263.2
4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아닐린의 제조: 조 4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘 (5.2 mmol 가정됨)을 열선총을 사용하여 메탄올 (10 mL) 중에 녹였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 탈기한 다음, 탄소 상 10% 팔라듐 (150 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (대략 50 mL) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 탈기시킨 후, 탄소 상 10% 팔라듐 (150 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 45 psi 수소 하에 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H21N2O에 대한 계산치: 233.2; 실측치: 233.1.
4-클로로-N-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.36 g, 2.4 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.39 mL, 2.3 mmol) 및 4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아닐린 (0.46 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 버렸다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21ClN5O에 대한 계산치: 346.1; 실측치: 346.2
5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.10 g, 0.29 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.10 g, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.66 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33N6O3에 대한 계산치: 513.3; 실측치: 513.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 6H).
실시예 55
5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00110
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.41 g, 2.7 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.49 mL, 2.8 mmol) 및 4-아미노벤즈아미드 (0.34 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10H9ClN5O에 대한 계산치: 250.0; 실측치: 250.1.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤즈아미드 (0.19 g, 0.57 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.19 g, 0.57 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.026 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21N6O3에 대한 계산치: 417.2; 실측치: 417.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.03 - 7.81 (m, 5H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.99 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 56
2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00111
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.20 g, 0.58 mmol), tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 1.1 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.050 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.3 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H42N7O4에 대한 계산치: 612.3; 실측치: 612.1
5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.58 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (8 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H33N8O2에 대한 계산치: 512.3; 실측치: 512.3.
2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (60 mg, 0.12 mmol) 및 글리콜산 (13 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (61 μL, 0.35 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 67 mg, 0.18 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N7O4에 대한 계산치: 570.3; 실측치: 570.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.74 - 3.45 (m, 5H), 2.87 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.61 (m, 6H).
실시예 57
2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00112
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 43 mL) 중 4-클로로-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.27 g, 0.95 mmol), tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 1.0 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.082 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M - tBu +H]+ C23H23N6O5S에 대한 계산치: 495.1; 실측치: 495.2.
5-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.45 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% 수성 염산 및 디클로로메탄을 함유하는 분리 깔때기에 첨가하였다. 생성된 농후한 슬러리를 진한 수산화암모늄 용액으로 염기성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23N6O3S에 대한 계산치: 451.2; 실측치: 451.2
2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 5-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (0.20 g, 0.45 mmol), 및 글리콜산 (52 mg, 0.68 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μL, 0.91 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 260 mg, 0.68 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N6O5S에 대한 계산치: 509.2; 실측치: 509.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 2H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
실시예 58
2-(시클로프로필메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00113
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.43 mmol), 2-(시클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.14 g, 0.48 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(시클로프로필메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N7O2에 대한 계산치: 484.2; 실측치: 484.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.71 - 8.47 (m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (br, 2H), 5.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.01 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 0.85 - 0.55 (m, 2H), 0.57 - 0.26 (m, 2H).
실시예 59
5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00114
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.90 g, 6.0 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 1.1 mL, 6.2 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.53 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C7H8ClN6에 대한 계산치: 211.0; 실측치: 211.1.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.56 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.20 g, 0.62 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.032 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.3 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에 이어서 정제용 HPLC (물 중 10 - 65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H20N7O2에 대한 계산치: 378.2; 실측치: 378.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 - 8.54 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 60
2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00115
5-브로모-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 17 mL) 중 4,4-디플루오로시클로헥사놀 (시그마 알드리치, 1.0 g, 7.3 mmol)의 용액을 단일 부분의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.29, 7.3 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (1.3 g, 6.7 mmol)을 단일 부분으로 실온에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 블록에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수를 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 2회, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 4H).
2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 5-브로모-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)벤조니트릴 (0.42 g, 1.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.67 g, 2.6 mmol), 아세트산칼륨 (0.39 g, 4.0 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.10 g, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석은 브로마이드 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.43 mmol), 조 2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.3 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.037 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.97 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32F2N7O2에 대한 계산치: 548.3; 실측치: 548.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.27 - 1.87 (m, 8H).
실시예 61
5-(4-((3-플루오로-5-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00116
1-(2-플루오로-6-메톡시-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조: 1-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.8 g, 5.9 mmol)을 디메틸술폭시드 (10 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 메탄올 (2 mL) 중 소듐 메톡시드의 현탁액으로 처리하였다. 혼합물을 자기 교반 하에 80℃ 블록에서 가열하였다. 20분 후, 고체 소듐 메톡시드 (300 mg)의 추가의 부분을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃ 블록에서 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 및 물의 첨가에 의해 켄칭하였고, 분말이 침전하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 이어서 진공 오븐 (60℃) 내에서 건조시켜, 1-(2-플루오로-6-메톡시-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
1-(2-플루오로-6-메톡시-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (0.20 g, 0.64 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물 (1:1, 6 mL)에 녹였다. 혼합물을 탈기시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 (45 mg)으로 처리하고, 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-5-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H21FN3O2에 대한 계산치: 282.2; 실측치: 282.1.
5-(4-((3-플루오로-5-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.16 mmol) 및 3-플루오로-5-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (140 mg, 0.50 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.63 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트로 연화처리하여 5-(4-((3-플루오로-5-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33FN7O4에 대한 계산치: 562.3; 실측치: 562.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.15 (br, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 5H), 3.48 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 62
5-(4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00117
이소프로판올 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.16 mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (38 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 정제용 HPLC (물 중 10 - 80% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H30N7O2에 대한 계산치: 472.2; 실측치: 472.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (br, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 63
5-(4-((3-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00118
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.50 g, 3.3 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.60 mL, 3.4 mmol) 및 3-모르폴린-4-일아닐린 (0.54 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-N-(3-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H15ClN5에 대한 계산치: 292.1; 실측치: 292.3.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(3-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.52 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.19 g, 0.58 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.026 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 이어 정제용 HPLC (물 중 10 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((3-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27N6O3에 대한 계산치: 459.2; 실측치: 459.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.19 (bs, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.99 (tt, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.59 (ddd, J = 11.5, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 64
5-(4-((4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00119
tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.16 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (52 mg, 0.19 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.63 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 85℃에서 가열한 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H36N7O4에 대한 계산치: 558.3; 실측치: 558.0.
5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 조 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.16 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 정치시킨 후, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H28N7O2에 대한 계산치: 458.2; 실측치: 458.2.
5-(4-((4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg, 0.24 mmol) 및 글리콜산 (27 mg, 0.36 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μL, 0.92 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 180 mg, 0.48 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N7O4에 대한 계산치: 516.2; 실측치: 516.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 65
5-(4-((4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00120
1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-니트로페닐)피페리딘의 제조: 2-메틸테트라히드로푸란/아세토니트릴 (1:10, 16.5 mL) 중 4-(4-니트로페닐)피페리딘 (0.77 g, 3.7 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (3.1 g, 22 mmol)에 이어서 2,2-디플루오로에틸 트리플레이트 (0.65 mL, 4.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 65℃ 블록에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H17F2N2O2에 대한 계산치: 271.1; 실측치: 271.1.
4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)아닐린의 제조: 조 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-니트로페닐)피페리딘 (3.3 mmol 가정됨)을 파르 병 내 메탄올 (대략 25 mL)에 녹였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 이를 목탄 상 10% 팔라듐 (150 mg)으로 처리하고, 수소 (55 psi) 하에 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H19F2N2에 대한 계산치: 241.1; 실측치: 241.1.
5-(4-((4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.32 mmol) 및 4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)아닐린 (91 mg, 0.38 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31F2N6O2에 대한 계산치: 521.2; 실측치: 521.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.19 (tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.79 (td, J = 15.7, 4.4 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.59 (m, 6H).
실시예 66
5-(4-((4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00121
5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염 (대략 0.14 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.47 mL, 2.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각시키면서 교반하는 한편, 메탄술포닐 클로라이드 (31 μL, 0.41 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물이 실온으로 회복되도록 하였다. 15분 후, 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 10 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H30N7O4S에 대한 계산치: 536.2; 실측치: 536.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.06 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.29 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 67
Figure pct00122
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
1,2-디메톡시에탄 (DME, 2 mL)/N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 1 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.11 g, 0.32 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.12 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 아세트산팔라듐 (II) (0.007 g, 10 mol%), 트리페닐포스핀 (0.025 g, 0.21 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.7 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N7O3에 대한 계산치: 514.3; 실측치: 514.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 - 8.50 (m, 2H), 7.68 (br, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (br, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 4H), 4.52 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.6, 8.5, 3.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.30 (m, 4H), 3.30 - 2.90 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 2H).
실시예 68
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00123
1-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 2 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.26 g, 1.7 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.78 mL, 4.5 mmol) 및 1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (키 오가닉스(Key Organics), 0.30 g, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 더 많은 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (50 mg)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (50 mg) 및 DIEA (0.20 mL)의 추가량을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ C11H9ClF3N4O2에 대한 계산치: 321.0; 실측치: 321.1.
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 1-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (0.13 g, 0.43 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.18 g, 0.56 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.037 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.97 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ C23H21F3N5O4에 대한 계산치: 488.2; 실측치: 488.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.16 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
실시예 69
5-(4-((3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00124
1-(3-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조: 디메틸술폭시드 (DMSO, 5 mL) 중 1-플루오로-3-니트로벤젠 (1.0 g, 7.1 mmol) 및 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol)의 현탁액에 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.5 g, 11 mmol) 및 DMSO 헹굼액 (2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 125℃ 블록에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (대략 50 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H18N3O3에 대한 계산치: 264.1; 실측치: 264.1
3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린의 제조: 1-(3-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (0.20 g, 0.76 mmol)을 메탄올/테트라히드로푸란 혼합물 (4:1, 10 mL)에 녹였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 목탄 상 10% 팔라듐 (40 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 수소 기체 풍선 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H20N3O에 대한 계산치: 234.2; 실측치: 234.1.
5-(4-((3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (57 mg, 0.18 mmol) 및 3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (74 mg, 0.32 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.72 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 85℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N7O3에 대한 계산치: 514.3; 실측치: 514.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.66 (bs, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (bs, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 70
2-((1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00125
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (52 mg, 0.10 mmol), 및 1-히드록시-1-시클로프로판카르복실산 (아크로스 오가닉스(Acros Organics), 16 mg, 0.15 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (35 μL, 0.20 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 58 mg, 0.15 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-((1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37N8O4에 대한 계산치: 597.3; 실측치: 597.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.35 - 3.45 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.98 (dd, J = 4.7, 4.3 Hz, 2H), 0.81 (dd, J = 4.6 Hz, 2H).
실시예 71
5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00126
(2-메톡시-4-니트로페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메타논의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 15 mL) 중 2-메톡시-4-니트로벤조산 (1.0 g, 5.0 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (0.79 g, 5.6 mmol)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어서 DMF (시그마 알드리치, 5 mL) 중 50% 프로필포스폰산 무수물 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (~ 100 mL)로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (2회) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 연속적으로 세척하였다. 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H20N3O5에 대한 계산치: 322.1; 실측치: 322.1.
(4-아미노-2-메톡시페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메타논의 제조: (2-메톡시-4-니트로페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메타논 (5.1 mmol 가정됨)을 파르 병 내 메탄올/테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 (5:2:1, 80 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 목탄 상 10% 팔라듐 (200 mg)을 도입하였다. 혼합물을 50 psi 수소 하에 밤새 진탕시키고, 이어서 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H22N3O3에 대한 계산치: 292.2; 실측치: 291.9.
5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.32 mmol) (4-아미노-2-메톡시페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메타논 (92 mg, 0.32 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 아세토니트릴로부터의 재결정화에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N7O5에 대한 계산치: 572.3; 실측치: 572.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (br, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 72
5-(4-((4-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00127
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.25 mmol) 및 파라-아니시딘 (37 mg, 0.30 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.76 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 고체를 혼합물로부터 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜, 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H22N5O3에 대한 계산치: 404.2; 실측치: 404.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 73
5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00128
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.74 g, 4.9 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.89 mL, 5.1 mmol) 및 1-메틸-5-아미노피라졸 (0.44 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C7H8ClN6에 대한 계산치: 211.0; 실측치: 211.1.
1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.55 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.20 g, 0.60 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.012 g, 10 mol%), 및 트리페닐포스핀 (0.043 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 10 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H19N7O2에 대한 계산치: 378.2; 실측치: 378.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (br, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (br, 2H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 74
5-(4-((3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00129
1-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 중 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (0.88 g, 6.2 mmol) 및 탄산칼륨 (1.6 g, 11 mol)의 교반 혼합물을 3,4,5-트리플루오로니트로벤젠 (1.0 g, 5.6 mmol)으로 시린지를 통해 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 작은 부피의 메탄올을 에틸 아세테이트에 첨가하였다. 수성 상의 pH를 고체 탄산나트륨의 첨가를 통해 염기성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H16F2N3O3에 대한 계산치: 300.1; 실측치: 300.1
3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린의 제조: 1-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.7 g, 5.6 mmol)을 테트라히드로푸란/메탄올/에틸 아세테이트의 혼합물 (1:3:2, 60 mL)에 녹였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 목탄 상 10% 팔라듐 (250 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 밤새 교반한 다음, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H18F2N3O에 대한 계산치: 270.1; 실측치: 270.2.
4-클로로-N-(3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.33 g, 2.3 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.41 mL, 2.4 mmol) 및 3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (0.56 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 현탁액을 플라스틱 프릿을 통해 여과하여 4-클로로-N-(3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다. 수성 상을 소량의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 추가의 4-클로로-N-(3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H18ClF2N6O에 대한 계산치: 383.1; 실측치: 383.4.
5-(4-((3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.13 g, 0.33 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.12 g, 0.36 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.019 g, 5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.74 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((3,5-디플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30F2N7O3에 대한 계산치: 550.2; 실측치: 550.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 5.00 (tt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.6, 8.5, 3.0 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 75
4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
Figure pct00130
4-니트로-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드의 제조: 0℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-아미노옥세탄 (시그마 알드리치, 0.47 g, 6.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.3 mL, 13 mmol)의 혼합물에 2-메틸테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4-니트로벤조일 클로라이드 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액을 시린지를 통해 적가하였고, 즉시 침전물이 생성되었다. 첨가 말미에, 냉각 조를 제거하였다. 이어서, 현탁액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 2주 동안 정치되도록 하였다. 현탁액을 감압 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 목적 물질을 수득하였다. 추가의 목적 물질을 유기 상의 증발 및 상기와 같은 잔류 고체의 수집에 의해 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10H11N2O4에 대한 계산치: 223.1; 실측치: 223.2.
4-아미노-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드의 제조: 4-니트로-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드 (0.14 g, 0.63 mmol) 및 10% Pd/C를 1:1 메탄올/2-메틸테트라히드로푸란 (1:1, 4 mL)에 녹였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 목탄 상 10% 팔라듐 (30 mg)을 도입하였다. 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10H13N2O2에 대한 계산치: 193.1; 실측치: 193.0.
4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드의 제조: 아세토니트릴 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.17 mmol) 및 4-아미노-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드 (39 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 85℃에 이어 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H25N6O4에 대한 계산치: 473.2; 실측치: 473.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.94 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 5.17 - 4.94 (m, 2H), 4.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 76
5-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00131
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.16 mmol) 및 4-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린 (켐셔틀(ChemShuttle), 38 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 정제용 HPLC (물 중 10 - 80% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H31N6O2에 대한 계산치: 471.2; 실측치: 471.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.35 (bs, 3H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (m, 4H), 1.74 (m, 4H).
실시예 77
5-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00132
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.25 mmol) 및 5-메톡시-2-아미노피리딘 (38 mg, 0.30 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.76 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 아세토니트릴로부터의 재결정화에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H21N6O3에 대한 계산치: 405.2; 실측치: 405.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.90 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 78
5-(4-((3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00133
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (93 mg, 0.29 mmol) 및 메타-아니시딘 (43 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.88 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 녹이고, 물을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 수성 메탄올로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H22N5O3에 대한 계산치: 404.2; 실측치: 404.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H).
실시예 79
5-(4-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4- 일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00134
단계 1
0℃에서 DMF (6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (530 mg, 3.54 mmol)의 용액에 DIEA (475 mg, 3.67 mmol)에 이어서 DMF (9 mL) 중 아닐린 (300 mg, 3.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 투명한 금색 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도로 유지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 10-20% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2
디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (3 mL, 4/1) 중 4-클로로-N-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민 (150 mg, 0.73 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.033 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5분 동안 예열시켰다. 다음에, K2CO3 (227 mg, 2 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (263 mg, 0.8 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 15시간 동안 100℃에서 추가로 가열하였다. 투명물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 HPLC (20 mL/분, 20-90퍼센트 MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배, 30분에 걸침)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H19N5O2에 대한 계산치: 374.2; 실측치: 374.1.
실시예 80
(R)-5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴.
Figure pct00135
단계 1
아르곤 분위기 하에 0℃에서 DMF (10 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (500 mg, 3.33 mmol )의 용액에 DIEA (0.602 mL, 3.45 mmol)에 이어서 4-아미노 페닐 모르폴린 (535 mg, 3.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H14ClN5O에 대한 계산치: 292.12 실측치:292.3
단계 2
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 들은 4-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.25g, 0.86 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (0.39 g, 0.94 mmol), 및 Pd(PPh3)4의 혼합물 (74 mg, 0.06 mmol)에 DME (6 mL)를 첨가하였다. 잘 교반된 혼합물에 물 (3 mL) 중 탄산나트륨 (409 mg, 3.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브처리하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 10%MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33N7O4에 대한 계산치: 544.2.12 실측치:544.2.
단계 3
(R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (431 mg, 0.79 mmol)를 20% TFA/DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N7O2에 대한 계산치: 444.2.2; 실측치:444.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 2H), 7.607.48 (m, 3H), 6.95 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.39 - 2.17 (m, 2H).
실시예 81
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((3-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00136
표제 화합물을 실시예 103에 보고된 동일한 절차를 사용하여 (R)-5-(4-((3-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H27N7O4에 대한 계산치: 502.2; 실측치:502.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.69 - 8.43 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.82 - 6.56 (m, 1H), 5.36 (d, J = 32.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.33 (m, 8H), 3.13 (s, 4H), 2.35 - 2.06 (m, 3H).
실시예 82
(R)-5-(4-((3-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예-80에 보고된 유사한 절차에 따라 4-모르폴린아닐린 대신 3-모르폴리노아닐린을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N7O2에 대한 계산치: 444.2; 실측치:444.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.13 (br s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 2H), 7.66 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 6.97 (m, 2H), 6.79 - 6.60 (m, 1H), 5.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.59 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.18 (m, 5H), 3.13 (s, 4H), 2.38-2.19 (m, 2H).
실시예 83
(R)-4-((4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00138
표제 화합물을 실시예 103에 보고된 동일한 절차를 사용하여 (R)-4-((4-(3-시아노-4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-이소프로필벤즈아미드 (실시예 84)에 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H27N7O4에 대한 계산치: 502.2; 실측치:502.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 - 8.50 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 33.4, 4.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.17 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.35 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.38 - 2.04 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 84
(R)-4-((4-(3-시아노-4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-N-이소프로필벤즈아미드
Figure pct00139
표제 화합물을 실시예-80에 보고된 유사한 절차에 따라 4-페닐모르폴린 대신 4-아미노-N-이소프로필벤즈아미드를 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N7O2에 대한 계산치: 444.2.2; 실측치:444.3
실시예 85
(R)-4-((4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤즈아미드
Figure pct00140
표제 화합물을 실시예-80에 보고된 유사한 절차에 따라 4-페닐모르폴린 대신 4-아미노벤즈아미드를 사용한 다음, 실시예-103에 제시된 바와 같이 (R)-4-((4-(3-시아노-4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤즈아미드에 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21N7O4에 대한 계산치: 460.2; 실측치:460.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.67 - 8.56 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 2H), 5.37 (d, J = 32.3 Hz, 3H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H).
실시예 86
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예-80에 보고된 유사한 절차에 따라 4-페닐모르폴린 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용한 다음, 실시예103에 제시된 바와 같이 (R)-5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21N7O4에 대한 계산치: 515.2; 실측치: 515.4
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 9.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54-8.45 (m, 2H), 7.82 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (s, 2H), 5.38 (d, J = 33.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.52 (m, 2H), 4.32 - 4.02 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 4H), 3.48 - 3.07 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.47-2.23 (m, 2H).
실시예 87
2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00142
질소 분위기 하에 0℃에서 DMF (100 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (2.5 g, 16.67 mmol)의 용액에 DMF (120 mL) 중 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (3.5 g, 15.1 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물에 40%MeOH/DCM을 첨가하고, 2분 동안 초음파처리하여 용액 중 고체 입자를 발생시키고, 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 고체 입자를 여과하고, DCM으로 2회 세척하고, 건조시켜 크림색 고체 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19ClN6O에 대한 계산치: 347.1 실측치:347.3.
4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (1g, 2.88 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.783g, 3.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.25g, 0.21 mmol)의 혼합물을 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내 1,2-DME (24 mL)에 녹였다. 잘 교반된 혼합물에 물 (12 mL) 중 탄산나트륨 (1.375 g 12.98 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 30% MeOH/DCM (50 mL)으로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 30% MeOH/DCM으로 2회 세척하였다. 여과물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22FN7O에 대한 계산치: 432.2; 실측치:432.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 2H), 6.96 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 4H).
실시예 88
2-(((R)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00143
단계 1
(R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (430 mg, 2.29 mmol)를 Me-THF (20 mL)에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (900 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고, 실온으로 10분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38FN8O4에 대한 계산치: 599.3; 실측치: 599.2
단계 2
(R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.15 mmol)를 20% TFA/DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 건조된 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N8O2에 대한 계산치: 499.2; 실측치: 499.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 - 10.01 (m, 1H), 9.13 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 7.75 - 7.39 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 - 5.28 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 4.39 - 4.36 (m, 1 H) 4.00 - 3.53 (m, 7H), 3.27 - 2.91 (m, 5H), 2.44 - 1.81 (m, 2H).
단계 3
DMF (3 mL) 중 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (60 mg, 0.09 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (13 mg, 0.15 mmol), HATU (74 mg, 0.19 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 DIPEA (0.205 mL, 1.17 mmol)를 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((R)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.2; 실측치: 571.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (dd, J = 23.9, 10.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.36 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 5H), 4.42 - 4.20 (m, 4H), 3.98 - 3.76 (m, 4H), 3.73 - 3.36 (m, 6H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.17 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 3H).
실시예 89
(R)-2-((1-(3-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 88에 보고된 동일한 절차에 따라 (S)-2-히드록시프로판산 대신 3-히드록시프로판산을 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.2 실측치: 571.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.68 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.34 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 8H), 3.15-3.09 (m, 7H), 2.37 - 2.12 (m, 4H).
실시예 90
(R)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00145
표제 화합물을 실시예 88에 보고된 동일한 절차에 따라 (S)-2-히드록시프로판산 대신 2-시아노아세트산을 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H31N9O3에 대한 계산치: 566.2 실측치: 566.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.70 - 7.38 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 4H), 4.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 6H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.15 -3.09 (m, 6H), 2.31 - 2.08 (m, 2H).
실시예 91
2-(((R)-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 88에 보고된 동일한 절차에 따라 (S)-2-히드록시프로판산 대신 (R)-2-히드록시프로판산을 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.2; 실측치: 571.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 30.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.38 (m, 3H), 4.36 - 4.10 (m, 2H), 4.02 - 3.65 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 6H), 2.35 - 2.05 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 3H).
실시예 92
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-(옥세탄-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00147
표제 화합물을 실시예 88에 보고된 동일한 절차에 따라 (S)-2-히드록시프로판산 대신 옥세탄-3-카르복실산을 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34N8O4에 대한 계산치: 583.3 실측치: 583.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 2H), 7.75 - 7.43 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.33 - 5.30 (m, 1H), 4.91 - 4.56 (m, 8H), 4.10 - 3.81 (m, 4H), 3.65 - 3.47 (m,5H), 3.21 - 2.91 (m, 4H), 2.35 - 2.31 (m, 4H).
실시예 93
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00148
단계 1
(R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (430 mg, 2.29 mmol)를 Me-THF (20 mL)에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (900 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고, 실온으로 10분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38FN8O4에 대한 계산치: 599.3; 실측치: 599.2
단계 2
(R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.15 mmol)를 20% TFA/DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 건조된 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N8O2에 대한 계산치: 499.2; 실측치: 499.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 - 10.01 (m, 1H), 9.13 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 7.75 - 7.39 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 - 5.28 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 4.39 - 4.36 (m, 1 H) 4.00 - 3.53 (m, 7H), 3.27 - 2.91 (m, 5H), 2.44 - 1.81 (m, 2H).
실시예 94
(R)-2-((1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00149
표제 화합물을 실시예 88에 보고된 동일한 절차에 따라 (S)-2-히드록시프로판산 대신 1-히드록시시클로프로판카르복실산을 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34N8O4에 대한 계산치: 583.2 실측치: 583.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.34 (d, J = 32.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 4.41 (br s, 2H), 4.27 - 3.81 (m, 5H), 3.21-2.98 (m, 5H), 2.43 - 1.97 (m, 2H), 1.17 - 0.64 (m, 4H).
실시예 95
(R)-2-((1-포르밀피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00150
표제 화합물을 실시예 88에 보고된 동일한 절차에 따라 (S)-2-히드록시프로판산 대신 포름산을 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30N8O3에 대한 계산치: 527.2 실측치: 527.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 8.21 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 4H), 4.50-4.29 (m, 1H), 3.81 - 3.48 (m, 7H), 3.16 - 2.85 (m, 5H), 2.31 - 2.13 (m, 2H).
실시예 96
(R)-2-((1-(2,2-디플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00151
표제 화합물을 실시예 88에 보고된 동일한 절차에 따라 (S)-2-히드록시프로판산 대신 2,2-디플루오로아세트산을 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H30N8O3에 대한 계산치: 577.2 실측치: 577.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 - 8.45 (m, 2H), 7.76 - 7.46 (m, 3H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.57 (td, J = 52.9, 27.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.39 (br s, 1H), 4.01 - 3.59 (m, 7H), 3.27 - 2.79 (m, 5H), 2.35 - 2.15 (m, 2H).
실시예 97
2-((1-(2-히드록시아세틸)아제판-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00152
표제 화합물을 실시예-88에 제시된 바와 같이 중간체 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (실시예 87)을 tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc-탈보호 및 글리콜산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.3; 실측치: 585.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 - 8.45 (m, 2H), 7.70 - 7.36 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.64-3.41 (m, 8H), 3.22-3.09 (m, 8H), 2.19 - 1.42 (m, 6H).
실시예 98
2-((4,4-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00153
표제 화합물을 실시예-88에 제시된 바와 같이 중간체 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (실시예 87)을 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc-탈보호 및 글리콜산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H30F2N8O4에 대한 계산치: 593.2; 실측치:593.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 - 8.47 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 6.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 4H), 4.18 - 4.07 (m, 5H), 3.90 - 3.53 (m, 4H), 3.16-3.09 (m, 5H), 2.42 (br s, 1H).
실시예 99
2-(((3R,5R)-1-(2-히드록시아세틸)-5-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00154
표제 화합물을 실시예-88에 제시된 바와 같이 중간체 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (실시예 87)을 (2R,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc-탈보호 및 글리콜산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.2; 실측치: 571.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.72 - 7.39 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.77 - 4.36 (m, 4H), 4.19-4.14 (m, 2H), 4.07 - 3.74 (m, 4H), 3.69-3.56 (m, 5H), 3.30 - 3.02 (m, 4H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 2H).
실시예 100
2-(((3R,5S)-1-(2-히드록시아세틸)-5-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00155
표제 화합물을 실시예-88에 제시된 바와 같이 중간체 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (실시예 87)을 (2S,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc-탈보호 및 글리콜산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.2; 실측치: 571.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 7.69 - 7.40 (m, 3H), 6.97 (brs, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.70-4.52 (m, 4H), 4.19-4,17 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.64-3.57 (m, 5H), 3.16-3.09 (m, 6H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.21-1.92 (m, 2H).
실시예 101
2-(((3R,4S)-4-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00156
표제 화합물을 실시예-88에 제시된 바와 같이 중간체 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (실시예 87)을 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc-탈보호 및 글리콜산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H31FN8O4에 대한 계산치: 575.2; 실측치: 575.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.34 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.77 - 5.26 (m, 3H), 4.81- 4.46 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.22 - 3.67 (m, 8H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H).
실시예 102
2-(((1R,4S,6S)-2-(2-히드록시아세틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00157
표제 화합물을 실시예 88에 제시된 바와 같이 중간체 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (실시예 87)을 (1R,4S,6S)-tert-부틸 6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc-탈보호 및 글리콜산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34N8O4에 대한 계산치: 583.2; 실측치: 583.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 4.97 - 4.64 (m, 4H), 4.64 - 4.35 (m, 3H), 4.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.38 - 3.16 (m, 4H), 3.07 - 2.85 (m, 2H), 2.69 (d, J = 26.3 Hz, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.48 (m, 4H).
실시예 103
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00158
디클로로메탄 (6 mL) 중 (R)-5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.23 mmol), 글리콜산 (34 mg, 0.45 mmol), HATU (171 mg, 0.45 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 DIPEA (0.471 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H27N7O4에 대한 계산치: 502.2; 실측치:502.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58-8.52 (m, 2H), 7.75 - 7.41 (m, 3H), 6.99 (br s, 2H), 5.47 - 5.25 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.55 (m, 7H), 3.55 - 3.33 (m, 1H), 3.10 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.37 - 2.06 (m, 2H).
실시예 104
2-메톡시-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00159
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (50mg, 0.144mmol), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (41mg, 0.159mmol), 및 탄산나트륨 (69mg, 0.66mmol), 1,4-디옥산 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (8mg)을 첨가하고, 용액을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 정제용 HPLC (물 중 10-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 화합물 2-메톡시-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J= 20Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.48-7.4 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82-2.85 (m, 8H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N7O2에 대한 계산치: 444.2; 실측치: 444.2
실시예 105
3-메톡시-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00160
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (50mg, 0.144mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (41mg, 0.159mmol), 및 탄산나트륨 (69mg, 0.66mmol), 1,4-디옥산 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (8mg)을 첨가하고, 용액을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 정제용 HPLC (물 중 10-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 화합물 3-메톡시-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 - 8.01 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 4.49-4.28 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-2.85 (m, 8H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N7O2에 대한 계산치: 444.2; 실측치: 444.1
실시예 106
5-(4-((4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴.
Figure pct00161
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.158 mmol) 및 4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)아닐린 (33 mg, 0.189 mmol)을 아세토니트릴 (1.5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5ml) 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (물 중 10-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 물 중 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 5-(4-((4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.97-4.9 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H23N7O2에 대한 계산치: 454.19; 실측치: 454.1.
실시예 107
(R)-5-(4-((4-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴.
Figure pct00162
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.158 mmol), (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올 (39 mg, 0.189 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.137 ml, 0.789 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 현탁시키고, 아세토니트릴과 함께 1시간 동안 교반한 다음, 여과하여 잔류물 (R)-5-(4-((4-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 - 9.97 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.0-6.89 (m, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.69 - 3.35 (m, 10H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28N6O4에 대한 계산치: 489.22; 실측치: 489.1.
실시예 108
5-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴.
Figure pct00163
적절한 크기의 마이크로웨이브 바이알에, 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.158 mmol), 1-(4-아미노페닐)-3-메틸피롤리딘-3-올 (36 mg, 0.189 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.137 ml, 0.789 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 10-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 물 중 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 5-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 - 9.92 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 - 8.47 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 6.4-6.52 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.39-3.22 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.9-1.85 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.34 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28N6O3에 대한 계산치: 473.2; 실측치: 473.2.
실시예 109
5-(4-((2-메틸-4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00164
5mL 마이크로웨이브 바이알에서, 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53mg, 0.167 mmol), 2-메틸-4-모르폴리노아닐린 (32mg, 0.167 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.789 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 10-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 이어서, 깨끗한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28N6O3에 대한 계산치: 473.2; 실측치: 473.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
실시예 110
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00165
1 mL DCM 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.188 mmol) 및 디히드로푸란-3(2H)-온 (16 mg, 0.188 mmol)의 용액을 AcOH (14 mg, 0.226 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (60 mg, 0.283 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 5%-95% 물/아세토니트릴 (0.1%v/v 트리플루오로아세트산)로 용리시키면서 HPLC 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (d, J = 11Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 4.95 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.70 - 3.82 (m, 2H), 3.35 - 3.65 (m, 7H), 3.14 (s, 4H), 3.05 - 3.11 (m, 1H), 2.40 (s, 4H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 1H). ES/MS 601.4 (M+H+).
실시예 111
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00166
2 mL DCM 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (290 mg, 0.547 mmol) 및 옥세탄-3-온 (39 mg, 0.547 mmol)의 용액을 AcOH (38 uL, 0.656 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (173 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 5%-95% 물/아세토니트릴 (0.1%v/v 트리플루오로아세트산)로 용리시키면서 HPLC 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
ES/MS 587.3 (M+H+).
실시예 112
2-(((3R)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00167
l-피로글루탐산 (26 mg, 0.20 mmol)을 1 mL DMF에 녹이고, HATU (84 mg, 0.221 mmol)로 처리하였다. 30초 동안 교반한 후, 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (110 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (51 uL, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 2M Na2CO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(((3R)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.72 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.04 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.10 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H). ES/MS 642.4 (M+H+).
실시예 113
2-(((3R)-3-플루오로-1-((R)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00168
(R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (17 mg, 0.13 mmol)을 1 mL DMF에 녹이고, HATU (53 mg, 0.14 mmol)로 처리하였다. 30초 동안 교반한 후, 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (71 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (47 uL, 0.27 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 2M Na2CO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 5%-95% 물/아세토니트릴 (0.1%v/v 트리플루오로아세트산)로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 동결건조시켜 2-(((3R)-3-플루오로-1-((R)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
ES/MS 642.4 (M+H+).
실시예 114
(S)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((6-옥소피페리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00169
포타슘 tert-부톡시드 (58 mg, 0.52 mmol)를 THF (3 mL) 중 (S)-5-히드록시피페리딘-2-온 (68 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.15 g, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MeCN로 희석하고, AcOH에 의해 pH 7로 중화시켰다. 여과물을 실리카 겔 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((6-옥소피페리딘-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 - 8.48 (m, 2H), 7.70 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.69 - 3.29 (m, 5H), 3.26 - 2.93 (m, 3H), 2.41 - 2.14 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.19 (m, 2H). ES/MS 527.29 (M+H+).
실시예 115
2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00170
글리콜산 (10 mg, 0.138 mmol)을 1 mL DMF에 녹이고, HATU (58 mg, 0.151 mmol)로 처리하였다. 30초 동안 교반한 후, 2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (75 mg, 0.138 mmol) 및 DIEA (35 uL, 0.207 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 2M Na2CO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.69 - 8.55 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.35 - 4.93 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 5H), 2.46 (s, 4H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, J = 11 Hz, 6H). ES/MS 603.3 (M+H+).
실시예 116
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00171
l-피로글루탐산 (26 mg, 0.20 mmol)을 1 mL DMF에 녹이고, HATU (84 mg, 0.221 mmol)로 처리하였다. 30초 동안 교반한 후, 2-(((3R,4S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (110 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (51 uL, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 2M Na2CO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(((3R)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.76 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.44 (q, J = 5.8, 5.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 5H), 2.46 - 2.27 (m, 5H), 2.11 (m, 3H), 2.07 - 1.76 (m, 2H). ES/MS 660.42 (M+H+).
실시예 117
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-6-옥소피페리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00172
(S)-6-옥소피페리딘-2-카르복실산 (30 mg, 0.21 mmol)을 2 mL DMF에 녹이고, HATU (86 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 30초 동안 교반한 후, 2-(((3R,4S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.19 mmol) 및 DIEA (48 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 2M Na2CO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-6-옥소피페리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.23 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.56 (m, 4H). ES/MS 656.3 (M+H+).
실시예 118
2-(((3R,4S)-1-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-3-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00173
(+/-)-이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥시드 (34 mg, 0.21 mmol)를 2 mL DMF에 녹이고, HATU (84 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 30초 동안 교반한 후, 2-(((3R,4S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.19 mmol) 및 DIEA (48 uL, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 2M Na2CO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-3-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 에피머의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.24 (d, J = 40.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 0H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.13 (s, 5H), 2.41 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.91 - 1.56 (m, 4H). ES/MS 678.37 (M+H+).
실시예 119
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00174
2 mL DMF 중 글리콜산 (12 mg, 0.16 mmol)의 용액을 HATU (61 mg, 0.16 mmol)로 처리하고, 30초 동안 교반하였다. DIEA (37 mL, 0.218 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (75 mg, 1.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 THF에 녹이고, 실리카 겔 상에 로딩하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 글리콜아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7, 2H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.20 - 4.93 (m, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.74 - 3.07 (m, 4 H), 2.52 (s, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H). ES/MS 575.1(M+H+).
실시예 120
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00175
표제 화합물을 실시예 119와 동일한 절차를 통해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 - 8.52 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 5.13 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 3.83 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.33 (s, 5H), 1.97 (s, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 4H). ES/MS 589.1(M+H+).
실시예 121
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)벤조니트릴
Figure pct00176
2-프로판올 (2.0 mL) 중 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (60mg, 0.14 mmol)의 용액에 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (38mg, 0.28 mmol)을 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 150℃에서 교반하였다. 2시간 후, NMP (1 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (3.0 당량)을 첨가하고, 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N8O2에 대한 계산치: 513.6; 실측치: 513.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, NH), 4.74 (m, 4H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 4H), 3.20 - 3.00(m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 4H).
실시예 122
2-((4-메톡시시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00177
0℃에서 Me-THF (5.0 mL) 중 4-메톡시시클로헥사놀 (45mg, 0.35 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 0.35 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 45분 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100mg, 0.232 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1.0 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35N7O3에 대한 계산치: 542.6; 실측치: 542.2.
실시예 123
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-3-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00178
DMF (3.0 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50mg, 0.09 mmol)의 용액에 (S)-3-히드록시-2-메틸프로판산 나트륨 염 (24mg, 0.18 mmol), HATU (72mg, 0.19 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.7; 실측치: 617.3
실시예 124
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-3-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00179
DMF (3 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50mg, 0.09 mmol)의 용액에 (R)-3-히드록시-2-메틸프로판산 나트륨 염 (24mg, 0.18 mmol), HATU (72mg, 0.19 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.7; 실측치: 617.3
실시예 125
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00180
단계 1
0℃에서 Me-THF (2.0 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (51mg, 0.26 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 0.4 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 45분 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-피발로일피페리딘-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
이전 단계로부터의 조 고체를 DCM/TFA (6.0 mL, 1:1)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액 중에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
DMF (1.0 mL) 중 상기 조 아민 (단계 2로부터의 것, 45mg, 0.09 mmol)에 글리콜산 (13mg, 0.18 mmol), HATU (67mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.6; 실측치: 571.4
실시예 126
2-(((R)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예-125 (단계 3)에 보고된 유사한 절차에 따라 글리콜산 대신 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.7; 실측치: 585.3
실시예 127
(S)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00182
표제 화합물을 실시예-125 (단계 1)에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.6; 실측치: 571.3
실시예 128
2-(((S)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00183
표제 화합물을 실시예-125 (단계 1)에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고 글리콜산 대신 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.7; 실측치: 585.3
실시예 129
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-피페리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00184
DMF (1.0 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (30mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/TFA (3 mL, 2:1) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H40FN9O3에 대한 계산치: 642.7; 실측치: 642.2
실시예 130
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00185
DMF (1 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 N-Boc-D-프롤린 (28mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/TFA (3 mL, 2:1) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN9O3에 대한 계산치: 628.7; 실측치: 628.2
실시예 131
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-피페리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00186
DMF (1.0 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (30mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/TFA (3 mL, 2:1) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H40FN9O3에 대한 계산치: 642.7; 실측치: 642.2
실시예 132
2-(((3R,4S)-1-((R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴:
Figure pct00187
DMF (1 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 N-Boc-4,4-디플루오로-L-프롤린 (33mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/TFA (3 mL, 2:1) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36F3N9O3에 대한 계산치: 664.7; 실측치: 664.2
실시예 133
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00188
DMF (1 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 N-Boc-D-프롤린 (28 mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/TFA (3 mL, 2:1) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN9O3에 대한 계산치: 628.7; 실측치: 628.3
실시예 134
(S)-3-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00189
단계 1
THF (6 mL) 중 트리페닐포스핀 수지 (1.7 g)의 현탁액에, THF (10 mL) 중 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (400mg, 1.632 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.41 mL, 2.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (411mg, 2.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (5-50% EtOAc/헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸-4-(3-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
디옥산/물 (9 mL, 2:1) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (135mg, 0.39 mmol), tert-부틸 4-(3-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (167mg, 0.39 mmol), 탄산칼륨 (48mg, 0.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (36mg)의 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 조 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 1N HCl로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 pH ~7-8로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과에 이어서 유기 층을 농축시켜 tert-부틸 4-(3-(4-클로로-6-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-5-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(4-클로로-6-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-5-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트에, TFA (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액 중에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 3-(4-클로로-6-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
DMF (1 mL) 중 3-(4-클로로-6-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 L-락트산 (12mg, 0.14 mmol), HATU (52mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.7; 실측치: 585.3
실시예 135
2-(((3R,4S)-1-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00190
DMF (1.0 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (19mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H37FN10O3에 대한 계산치: 652.7; 실측치: 653.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (brs, 1H), 10.24 - 10.09 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.67 - 7.43 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.26 - 5.01 (m, 3H), 4.76 (m, 4H), 4.44 (m, 1H), 4.27 - 3.61 (m, 5H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 4H), 2.50 (s, 6H), 2.02-1.97 (m, 2H).
실시예 136
2-(((3R,4S)-1-(5-클로로-1H-피라졸-4-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00191
DMF (1 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 5-클로로-1H-피라졸-4-카르복실산 (19mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H32ClFN10O3에 대한 계산치: 659.1; 실측치: 659.3
실시예 137
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00192
DMF (1 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 2-히드록시이소니코틴산 (18mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H34FN9O4에 대한 계산치: 652.7; 실측치: 652.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (brs, 1H), 10.19 (d, J = 24.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 -7.05 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 6.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.03 (m, 3H), 4.82 - 4.72 (m, 4H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 4H), 3.3-3.30 (m, 2H), 3.10-2.9 (m, 4H), 2.15 - 1.85 (m, 2H).
실시예 138
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00193
DMF (3 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (65 mg, 0.12 mmol), 2-시아노아세트산 (20 mg, 0.24 mmol), HATU (58 mg, 0.24 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 DIPEA (0.26 mL)를 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H32FN9O3에 대한 계산치: 598.3: 실측치:598.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.14 - 6.90 (m, 2H), 5.24 - 4.92 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.55 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 3.81 (m, 4H), 3.74 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (ddt, J = 24.2, 18.0, 12.8 Hz, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 4H), 2.10 - 1.79 (m, 2H).
실시예 139
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00194
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 3-히드록시프로판산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.3: 실측치:603.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.39 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.22 - 4.87 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.49 - 4.23 (m, 1H), 4.09 (td, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.62 (q, J = 10.1, 8.4 Hz, 3H), 3.49 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 2.81 (m, 5H), 2.67 - 2.36 (m, 4H), 2.05 - 1.68 (m, 2H).
실시예 140
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00195
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 1-히드록시시클로프로판카르복실산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35FN8O4에 대한 계산치: 615.3: 실측치:615.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.40 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.25 - 4.88 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.04 (s, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.14 - 0.61 (m, 4H).
실시예 141
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-피롤-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00196
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34FN9O3에 대한 계산치: 624.3: 실측치:624.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 10.31 - 10.06 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.89 (td, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 4.48 (t, J = 15.0 Hz, 3H), 4.37 - 4.08 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 31.2, 14.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 5H), 2.14 - 1.87 (m, 2H).
실시예 142
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00197
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 1H-이미다졸-2-카르복실산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33FN10O3에 대한 계산치: 625.3: 실측치:625.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 5.71 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.17 (td, J = 46.5, 45.7, 12.7 Hz, 3H), 4.91 - 4.70 (m, 5H), 4.49 (d, J = 37.3 Hz, 3H), 4.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 31.3, 14.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 37.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.19 - 1.83 (m, 3H), 1.23 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 1H).
실시예 143
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00198
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H32FN11O3에 대한 계산치: 626.3: 실측치:626.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.41 (m, 3H), 7.62 (t, J = 12.4 Hz, 4H), 7.19 - 6.91 (m, 2H), 5.30 - 4.94 (m, 3H), 4.87 - 4.65 (m, 5H), 4.65 - 4.21 (m, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 31.0, 14.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 5H), 2.17 - 1.83 (m, 2H).
실시예 144
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00199
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H32FN11O3에 대한 계산치: 626.3: 실측치:626.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (t, J = 10.0 Hz, 4H), 7.04 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 50.3, 23.7 Hz, 3H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 4.62 - 4.24 (m, 3H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 34.4, 17.7 Hz, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 3.02 (d, J = 36.8 Hz, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 2H).
실시예 145
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00200
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 1H-피라졸-5-카르복실산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33FN10O3에 대한 계산치: 625.3: 실측치:625.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.42 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 7.04 (s, 2H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.28 - 4.92 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.61 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.37 (m, 4H), 3.15 (s, 5H), 1.98 (d, J = 36.7 Hz, 2H).
실시예 146
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00201
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 1H-이미다졸-5-카르복실산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33 FN10O3에 대한 계산치: 625.3: 실측치:625.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.30 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 7.04 (s, 3H), 5.31 - 4.94 (m, 3H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.24 (s, 8H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 147
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00202
표제 화합물을 실시예 138에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산 대신 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN11O3에 대한 계산치: 640.3: 실측치:640.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 - 10.09 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.55 (m, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.74 - 7.49 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 49.4, 20.3 Hz, 3H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.68 - 4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98 - 3.61 (m, 5H), 3.18 (dt, J = 47.1, 25.8 Hz, 5H), 2.18 - 1.81 (m, 2H).
실시예 148
2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00203
단계-1
tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (154 mg, 0.46 mmol)를 Me-THF (9 mL)에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (73 mg)를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (200 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 실온으로 10분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물 (5-8 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 용매를 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38F2N8O4에 대한 계산치: 649.3; 실측치: 649.2
단계-2
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg)를 20% TFA/DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30F2N8O2에 대한 계산치: 549.2: 실측치:549.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.46 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.42 (ddt, J = 12.8, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.75 (qq, J = 13.4, 6.5, 5.6 Hz, 6H), 3.39 - 2.99 (m, 7H), 2.27 (ddd, J = 78.6, 13.0, 7.2 Hz, 2H).
실시예 149 및 실시예 150: (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 및 (R)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00204
라세미 혼합물 실시예 148을 키랄 칼럼을 사용한 키랄 분리에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였고, 입체화학을 임시로 지정하였다.
피크 A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30F2N8O2에 대한 계산치 549.2.2: 실측치:549.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.46 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.42 (ddt, J = 12.8, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 3.75 (qq, J = 13.4, 6.5, 5.6 Hz, 6H), 3.39 - 2.99 (m, 7H), 2.27 (ddd, J = 78.6, 13.0, 7.2 Hz, 2H).
피크 B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30F2N8O2에 대한 계산치 549.2.2: 실측치:549.4
실시예 151
2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00205
DMF (4 mL) 중 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (75 mg, 0.14 mmol), 2-히드록시아세트산 (21 mg, 0.27 mmol), HATU (103 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DIPEA (0.28 mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32F2N8O4에 대한 계산치: 607.2: 실측치:607.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.41 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 5.36 (ddd, J = 12.7, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.42 (s, 1H), 4.16 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.96 - 3.31 (m, 6H), 3.15 (s, 5H), 2.06 (d, J = 64.9 Hz, 2H).
실시예 152 및 153: (S)-2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 및 (R)-2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00206
라세미 혼합물 실시예 151을 키랄 칼럼을 사용한 키랄 분리에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였고, 입체화학을 임시로 지정하였다.
피크 A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32F2N8O4에 대한 계산치: 607.2: 실측치:607.4.
피크 B LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32F2N8O4에 대한 계산치: 607.2: 실측치:607.4
실시예 154
2-((3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00207
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 (S)-2-히드록시프로판산을 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O4에 대한 계산치: 621.2: 실측치:621.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.75 - 7.49 (m, 3H), 7.05 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.57 - 4.32 (m, 3H), 4.17-3.61 (m, 8H) 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.23 - 1.80 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 155 및 실시예 156: 2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 및 2-(((R)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00208
라세미 혼합물 실시예 154를 키랄 칼럼을 사용한 키랄 분리에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였고, 입체화학을 임시로 지정하였다.
피크 A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N9O3에 대한 계산치 620.3: 실측치:620.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.75 - 7.49 (m, 3H), 7.05 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.57 - 4.32 (m, 3H), 4.24 - 3.49 (m, 8H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.23 - 1.80 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
피크 B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N9O3에 대한 계산치 621.3: 실측치:621.4
실시예 157
2-((3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00209
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 (R)-2-히드록시프로판산을 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O4에 대한 계산치: 621.2: 실측치:621.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.76 - 7.51 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.49 - 5.26 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 5H), 4.49 (q, J = 9.1, 7.7 Hz, 3H), 4.18 (d, J = 15.8 Hz, 2H),4.16-3.45 (m, 5H) 3.07 (s, 2H), 2.25 - 1.78 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 158 및 실시예 159: 2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 및 2-(((R)-3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00210
라세미 혼합물 실시예 154를 키랄 칼럼을 사용한 키랄 분리에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였고, 입체화학을 임시로 지정하였다.
피크 A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N9O3에 대한 계산치 621.3: 실측치:621.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.76 - 7.51 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.49 - 5.26 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 5H), 4.49 (q, J = 9.1, 7.7 Hz, 3H), 4.18 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 45.9 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 70.9 Hz, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.25 - 1.78 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
피크 B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N9O3에 대한 계산치 621.3: 실측치:621.4
실시예 160
(S)-2-((1-(2-시아노아세틸)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00211
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 2-시아노아세트산을 (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H31F2N9O3에 대한 계산치: 616.3: 실측치:616.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 20.9, 10.5 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.37 (ddd, J = 12.6, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.40 (s, 1H), 4.16 (d, J = 38.0 Hz, 3H), 3.96 - 3.40 (m, 5H), 3.09 (d, J = 44.1 Hz, 5H), 2.28 - 1.79 (m, 2H).
실시예 161
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00212
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 2-히드록시프로피온산을 (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O4에 대한 계산치: 621.3: 실측치:621.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (dd, J = 19.7, 6.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.79 - 7.51 (m, 3H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.46 - 5.26 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.39 (s, 1H), 4.10 (td, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.67 (m, 3H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 3H), 2.56 (dt, J = 11.3, 6.4 Hz, 3H), 2.25 - 1.75 (m, 3H).
실시예 162
2-((3,3-디플루오로-1-(1H-피롤-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실산을 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H33F2N9O3에 대한 계산치: 642.3: 실측치:642.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.34 (m, 2H), 8.23 - 8.01 (m, 1H), 7.75 - 7.41 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 13.6, 6.6, 3.0 Hz, 3H), 6.93 (td, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 3.9, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 3.7, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (ddt, J = 12.7, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.30 (td, J = 15.2, 6.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.37 (m, 7H), 3.03 (s, 4H), 2.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H).
실시예 163
2-((3,3-디플루오로-1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00214
표제 화합물을 실시예 16에 보고된 동일한 절차에 따라 1H-이미다졸-2-카르복실산을 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H32F2N10O3에 대한 계산치: 643.3: 실측치:643.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 - 10.06 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.44 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 28.2, 10.3 Hz, 3H), 7.21 (s, 2H), 7.11 - 6.91 (m, 3H), 5.45 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.36 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 19.6, 12.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.57 (m, 2H), 3.17 (d, J = 101.5 Hz, 4H), 2.78 (s, 1H), 2.27 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.85 (m, 1H).
실시예 164
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-(1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00215
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 1H-피라졸-5-카르복실산을 (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H32F2N10O3에 대한 계산치: 643.3: 실측치:643.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 10.20 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.41 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.50 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.35 (d, J = 52.6 Hz, 3H), 4.10 - 3.55 (m, 4H), 3.09 (d, J = 48.5 Hz, 5H), 2.25 (d, J = 45.3 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 37.2 Hz, 1H).
실시예 165
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00216
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산을 (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H31F2N11O3에 대한 계산치: 644.3: 실측치:644.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 - 10.05 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.46 (m, 2H), 7.76 - 7.49 (m, 4H), 7.16 - 6.93 (m, 3H), 5.44 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 4.57 - 4.19 (m, 3H), 3.98 (d, J = 25.7 Hz, 2H), 3.91 - 3.58 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.05 (s, 5H), 2.23 (s, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 1H).
실시예 166
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00217
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H31F2N11O3에 대한 계산치: 644.3: 실측치:644.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 - 8.40 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 26.9, 10.9 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 5.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 3.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.28 (m, 3H), 3.04 (d, J = 45.8 Hz, 6H), 2.17 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
실시예 167
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-(1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴:
Figure pct00218
표제 화합물을 실시예 151에 보고된 동일한 절차에 따라 1H-이미다졸-5-카르복실산을 (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴에 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H31F2N11O3에 대한 계산치: 643.3: 실측치:643.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 24.6, 11.0 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 5H), 4.46 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.31-3.62 (m, 5H), 3.43-2.98 (s, 6H), 2.21 (s, 1H), 2.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H).
실시예 168
2-(((2R,4S)-1-(2-히드록시아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00219
(2R,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.25 mmol)를 Me-THF (4.6 mL)에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (31 mg, 0.28 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 실온으로 10분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 용매를 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H42N8O4에 대한 계산치: 627.3; 실측치: 627.4
(2R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (98mg, 0.15 mmol)를 20% TFA/DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 2-(((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다. 건조된 잔류물을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H34N8O2에 대한 계산치: 527.2; 실측치: 527.4
DMF (4 mL) 중 2-(((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (75 mg, 0.14 mmol), (2-히드록시아세트산 (22 mg, 0.28 mmol), HATU (108 mg, 0.28 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 DIPEA (0.29 mL)를 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((2R,4S)-1-(2-히드록시아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.3: 실측치:585.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 - 8.41 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.08 (tt, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 6H), 4.44 (s, 1H), 4.25 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.33 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 6H), 2.27 - 1.96 (m, 2H), 1.49 (d, J = 196.6 Hz, 5H).
실시예 169
2-(((2S,4S)-1-(2-히드록시아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00220
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.3: 실측치:585.4.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (s, 6H), 3.05 (s, 6H), 1.94 (s, 4H), 1.30 (s, 3H).
실시예 170
2-((1-(2-히드록시아세틸)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00221
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.3: 실측치:585.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.74 - 7.47 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 4.91 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.57 (s, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 3H), 3.95 - 3.57 (m, 4H), 3.35 - 2.78 (m, 8H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 3H).
실시예 171
2-((1-(2-히드록시아세틸)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00222
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 4-히드록시-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 3H), 8.61 - 8.46 (m, 2H), 7.58 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 4.39 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.05 (s, 4H), 2.41 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 3H).
실시예 172
2-((3-(2-히드록시아세틸)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00223
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 6-히드록시-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34N8O4에 대한 계산치: 583.3: 실측치:583.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.80 - 8.64 (m, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 2H), 7.70 - 7.39 (m, 3H), 6.99 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.44 (m, 4H), 4.22 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (dtq, J = 10.4, 6.6, 3.4 Hz, 6H), 3.16 - 3.06 (m, 7H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.30 (m, 1H), 1.18 - 0.96 (m, 1H).
실시예 173
2-((8-(2-히드록시아세틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00224
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36N8O4에 대한 계산치 597.3: 실측치:597.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.01 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 5H), 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (q, J = 14.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 6H), 3.18 - 2.80 (m, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H).
실시예 174
2-((1-(2-히드록시아세틸)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00225
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 2H), 7.75 - 7.47 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 3H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 5H), 2.07 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.53 (m, 1H), 1.09 - 0.89 (m, 6H).
실시예 175 및 실시예 176: (S)-2-((1-(2-히드록시아세틸)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 및 (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00226
라세미 혼합물 실시예 174를 키랄 칼럼을 사용한 키랄 분리에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였고, 입체화학을 임시로 지정하였다.
피크 A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 - 7.47 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 3H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 4H), 3.19 - 2.95 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.53 (m, 1H), 1.09 - 0.89 (m, 7H).
피크 B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
실시예 177
2-((5-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00227
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 5-플루오로-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.3: 실측치:617.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.43 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.09 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 20.4, 9.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 4.44 (s, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.72 (s, 7H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 50.9, 13.3 Hz, 1H), 3.18 - 2.76 (m, 2H), 1.12 - 0.93 (m, 6H).
실시예 178 및 실시예 179: 2-(((4R,5S)-5-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 및 2-(((4S,5R)-5-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00228
라세미 혼합물 실시예 174를 키랄 칼럼을 사용한 키랄 분리에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였고, 입체화학을 임시로 지정하였다.
피크 A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.3: 실측치:617.4
피크 B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.3: 실측치:617.4
실시예 180
2-((5-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00229
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 5-플루오로-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 (S)-2-히드록시프로판산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O4에 대한 계산치: 631.3: 실측치:631.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.23 - 4.97 (m, 2H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 5H), 4.49 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 4H), 3.98 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 1.49 -1.16 (m, 3H), 1.13 - 0.93 (m, 6H).
실시예 181
2-(((2S,4S)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00230
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 (S)-2-히드록시프로판산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.43 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 5H), 4.42 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 163.6 Hz, 6H), 3.11 (d, J = 55.0 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.88 - 1.23 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 182
2-(((2S,4S)-1-((R)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00231
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 (R)-2-히드록시프로판산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.58 - 4.19 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.24 - 2.77 (m, 4H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.10 (m, 6H).
실시예 183
2-(((2R,4S)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00232
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2R,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 (S)-2-히드록시프로판산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
실시예 184
2-(((2R,4S)-1-((R)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00233
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2R,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 (R)-2-히드록시프로판산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
실시예 185
2-(((2R,4R)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00234
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2R,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 (S)-2-히드록시프로판산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
실시예 186
2-(((2R,4R)-1-((R)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00235
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2R,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 (R)-2-히드록시프로판산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 599.3: 실측치:599.4
실시예 187
2-(((2S,4S)-1-(2-시아노아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00236
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 2-시아노아세트산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35N9O3에 대한 계산치: 594.3: 실측치:594.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 2H), 7.64 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 4.54 - 3.92 (m, 4H), 3.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.09 (d, J = 44.2 Hz, 5H), 1.83 (d, J = 78.8 Hz, 4H), 1.30 (dd, J = 54.1, 8.1 Hz, 3H).
실시예 188
2-(((2S,4S)-2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00237
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (2S,4S)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35N11O3에 대한 계산치: 622.3: 실측치:622.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 2H), 8.15 - 7.78 (m, 1H), 7.63 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 4.41 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (s, 5H), 2.14 - 1.79 (m, 4H), 1.39 (t, J = 8.7 Hz, 3H).
실시예 189
2-((1-(1H-이미다졸-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00238
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 1H-이미다졸-2-카르복실산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34N10O3에 대한 계산치 607.3: 실측치:607.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 - 7.47 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.05 (dp, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 5H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.07 (s, 2H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 2H).
실시예 190
2-((1-(1H-피롤-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00239
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 1H-피롤-2-카르복실산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35N9O3에 대한 계산치 606.3: 실측치:606.4
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.63 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.56 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.21 (m, 2H), 4.89 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.60 (m, 4H), 4.09 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.05 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 4H), 1.28 (s, 2H), 0.95 - 0.73 (m, 2H).
실시예 191
2-((1-(1H-피롤-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00240
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 1H-피롤-3-카르복실산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35N9O3에 대한 계산치 606.3: 실측치:606.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.04 (s, 3H), 5.06 (td, J = 6.8, 6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.9, 6.1 Hz, 5H), 4.38 (s, 1H), 3.96 - 3.53 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.17 (ddt, J = 12.3, 7.7, 3.8 Hz, 2H), 1.93 (ddq, J = 14.1, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H).
실시예 192
2-(((3R,4S)-1-(2-히드록시아세틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00241
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (3R,4S)-tert-부틸 3-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.2: 실측치:571.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.44 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 4H), 3.71 - 3.41 (m, 4H), 3.38 - 2.80 (m, 5H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 1.06 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 3H).
실시예 193
2-(((3R,4R)-4-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00242
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 글리콜산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H31FN8O4에 대한 계산치: 575.2: 실측치:575.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.63 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.62 - 5.27 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.43 (s, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.65 (m, 6H), 3.15 (s, 5H).
실시예 194
2-((4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00243
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H28F2N8O2에 대한 계산치: 535.2: 실측치:535.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 - 8.46 (m, 2H), 7.74 - 7.43 (m, 3H), 7.02 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.62 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 3H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.15 (s, 4H).
실시예 195 및 실시예 196: (S)-2-((4,4-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 및 (R)-2-((4,4-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00244
표제 화합물을 실시예 168에 제시된 바와 같이 중간체 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc-탈보호 및 글리콜산과 커플링시킴으로써 제조하였다. 이어서, 라세미 혼합물을 키랄 칼럼을 사용한 키랄 분리에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였고, 입체화학을 임시로 지정하였다.
피크 A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H30F2N8O4에 대한 계산치: 593.2; 실측치:593.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 - 8.47 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 6.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 4H), 4.18 - 4.07 (m, 5H), 3.90 - 3.53 (m, 4H), 3.16-3.09 (m, 5H), 2.42 (br s, 1H).
피크 B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H30F2N8O4에 대한 계산치: 593.2; 실측치:593.3
실시예 197
(R)-2-((1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00245
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 메탄술포닐 클로라이드 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N8O4S에 대한 계산치: 577.2: 실측치:577.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.73 (s, 4H), 3.86 - 3.64 (m, 4H), 3.55 - 3.36 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.35 - 2.14 (m, 2H).
실시예 198
2-((4,4-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00246
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하고, 이어서 Boc 탈보호 및 (S)-2-히드록시프로판산 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32F2N8O4에 대한 계산치 607.2: 실측치:607.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 - 8.50 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.51 - 4.24 (m, 3H), 4.24 - 3.59 (m, 6H), 3.09 (s, 5H), 1.19 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 3H).
실시예 199
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((6-옥소피페리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00247
표제 화합물을 실시예 168에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-5-히드록시피페리딘-2-온으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30N8O3에 대한 계산치: 527.3: 실측치:527.4.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 - 10.07 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 2H), 7.74 - 7.50 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.60 - 3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 5H), 2.43 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H).
실시예 200
(R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00248
(R)-3-플루오로피롤리딘 (35 mg, 0.27 mmol) 및 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (60 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 IPA (2 mL)에 이어서 DIPEA (0.15 mL)를 첨가하고 밀봉하였다. 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 25 mL 둥근 바닥-플라스크로 옮기고, 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H29FN8O에 대한 계산치: 501.2; 실측치:501.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (d, J = 27.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 53.0, 3.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 5H), 4.44 (s, 1H), 4.08 - 3.66 (m, 6H), 3.07 (s, 5H), 2.40 - 2.05 (m, 2H).
실시예 201
(S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00249
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (S)-3-플루오로피롤리딘으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H29FN8O에 대한 계산치: 501.2; 실측치:501.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 29.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.43 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.61 - 5.35 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 37.5, 6.3 Hz, 4H), 4.07 - 3.68 (m, 4H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.39 (dd, J = 6.5, 3.4 Hz, 4H), 2.34 - 2.06 (m, 2H).
실시예 202
(R)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00250
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-3-히드록시피롤리딘으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N8O2에 대한 계산치: 499.2: 실측치:499.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.62 - 4.33 (m, 4H), 3.93 - 3.59 (m, 5H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 33.2, 20.0 Hz, 3H), 2.14 - 1.83 (m, 2H).
실시예 203
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00251
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (S)-3-히드록시피롤리딘으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N8O2에 대한 계산치: 499.2: 실측치:499.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.66 (m, 4H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 3.89 - 3.40 (m, 8H), 3.03 (d, J = 40.8 Hz, 6H), 2.17 - 1.85 (m, 2H).
실시예 204
2-((2R,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00252
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (3R,5R)-5-메틸피롤리딘-3-올로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N8O2에 대한 계산치: 513.3: 실측치:513.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 - 9.89 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H) 8.35 - 8.24 (m, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.12 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 12.6, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 205
2-((2S,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00253
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (3R,5S)-5-메틸피롤리딘-3-올로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32N8O2에 대한 계산치: 513.3: 실측치:513.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H) 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 (dt, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.12 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.12 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 12.6, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 206
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)벤조니트릴
Figure pct00254
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32N8O2에 대한 계산치: 525.2: 실측치:525.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.18 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.09 - 6.77 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 15.2, 6.3 Hz, 3H), 4.52 (dd, J = 7.4, 3.9 Hz, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H).
실시예 207
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)벤조니트릴
Figure pct00255
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32N8O2에 대한 계산치: 525.2: 실측치:525.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 15.4, 9.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.54 - 4.34 (m, 4H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.54 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.85 - 2.59 (m, 2H), 2.36 (ddd, J = 10.8, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 12.6, 9.0 Hz, 1H).
실시예 208
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일)벤조니트릴
Figure pct00256
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32N8O3에 대한 계산치: 541.2: 실측치:541.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 4H), 4.43 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.5-3.40 (m, 3H) 3.06 (s, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
실시예 209
2-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00257
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H37N9O에 대한 계산치: 552.2.3: 실측치:552.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (ddq, J = 19.0, 12.1, 6.8 Hz, 2H), 1.77 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H).
실시예 210
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조니트릴
Figure pct00258
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30N8O2에 대한 계산치: 511.2: 실측치:511.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 - 8.22 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 4H), 4.60 - 4.39 (m, 6H), 4.33 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 4H), 3.80-3.46 (m, 2H) 3.23 - 2.95 (m, 3H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 211
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)벤조니트릴
Figure pct00259
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O2에 대한 계산치: 539.2: 실측치:549.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 - 8.19 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 8H), 3.11 (s, 4H), 1.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H).
실시예 212
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)벤조니트릴
Figure pct00260
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O2에 대한 계산치: 553.3: 실측치:553.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.41 (s, 1H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.68 - 3.47 (m, 6H), 3.03 (s, 4H), 1.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (td, J = 6.8, 5.8, 3.9 Hz, 4H).
실시예 213
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)벤조니트릴
Figure pct00261
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O2에 대한 계산치 553.3: 실측치:553.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 - 8.34 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 3.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.29 (m, 8H), 3.09 (d, J = 46.4 Hz, 6H), 1.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
실시예 214
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)벤조니트릴
Figure pct00262
표제 화합물을 실시예 200에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난으로 치환함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O2에 대한 계산치 539.3: 실측치:539.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 - 10.00 (m, 1H), 8.84 - 8.61 (m, 1H), 8.57 - 8.35 (m, 1H), 7.67 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.90 - 4.67 (m, 4H), 4.61 - 4.39 (m, 2H), 4.06 - 3.77 (m, 12H), 3.68 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 3.08 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.57 (m, 3H).
실시예 215
3-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00263
아르곤 분위기 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg, 0.14mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (36mg, 0.15mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9mg) 및 탄산나트륨의 탈기된 포화 수용액 (0.3ml) 혼합물에 탈기된 용매의 혼합물 (1,4-디옥산 및 물 2:1)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 95℃에서 2시간 동안 가열 블록에서 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 붓고, 목적 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, NaHCO3의 포화 수용액과 합하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 3-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68-8.55 (m, 2H), 8.08 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.45 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23N7O에 대한 계산치: 414.2; 실측치 414.0.
실시예 216
(S)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00264
THF (3 mL) 중 (S)-테트라히드로푸란-3-올 (22mg, 0.23 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.0 M, 0.28 ml, 0.29 mmol)를 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 첨가하였다 (100 mg, 0.23mmol). 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 고체를 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 화합물 (S)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.00 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 5.26 (ddt, J = 6.1, 4.2, 1.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 4H), 4.41 (q, J = 7.3, 6.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 5H), 3.02-2.89 (m, 7H), 2.28 (dtd, J = 14.1, 8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H29N7O3에 대한 계산치: 500.2; 실측치: 500.3
실시예 217
2-(시클로헥실옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00265
표제 화합물을 실시예-216에 보고된 유사한 절차에 따라 시클로헥산올을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 - 10.03 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 - 8.37 (m, 2H), 7.70 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 2H), 4.81 - 4.58 (m, 5H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.12-2.8 (m, 7H), 1.88 (ddd, J = 11.7, 7.5, 4.0 Hz, 2H), 1.68 (dp, J = 12.7, 5.5, 4.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.20 (m, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33N7O2에 대한 계산치: 512.3; 실측치:512.3
실시예 218
2-((시스-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00266
0℃에서 DMF 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (9.5 g, 63.3 mmol)의 용액에 (아르곤으로 플러싱됨) DMF 중 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (14 g, 60.2 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고, 빙조에서 1시간 동안 교반하였다. 40%MeOH/DCM의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 불용성 입자를 여과하고, 디-에틸-에테르로 2회 세척하였다. 고체를 여과에 의해 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.0, 6.0 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.24 - 3.01 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19ClN6O에 대한 계산치: 347.1; 실측치: 347.0.
아르곤 분위기 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (4.1 g, 11.7 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (3.2 gr, 12.8 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (854 mg) 및 탄산칼륨 (3.2g, 23.4 mmol) 혼합물에 탈기된 용매의 혼합물 (DME:물 = 2:1)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 104℃에서 40분 동안 가열 블록에서 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 붓고, 이것을 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸-에테르로 세척하였다. 형성된 고체를 ACN 중에 재현탁시키고, 비점으로 가열한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액에 디-에틸 에테르를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 취하여 목적 생성물을 수득하였다.
THF (5 mL) 중 시스-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (56mg, 0.26 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.0 M, 0.28 ml, 0.28 mmol)를 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 첨가하였다 (100mg, 0.23mmol). 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 시스-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
고체를 DCM 및 TFA로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 NaHCO3의 포화 수용액 중에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-((시스-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
DMF (3 mL) 중 2-((시스-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (70 mg, 0.013 mmol), 글리콜산 (20 mg, 0.026 mmol), HATU (100mg, 0.026 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 TEA (0.02 mL, 0.026 mmol)를 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, NaHCO3의 포화 수용액과 합하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-((시스-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 5.19-4.95 (m, 2H), 4.84-4.6 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 - 3.86 (m, 4H), 3.71-3.35 (m, 3H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.03 - 1.68 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H33FN8O4에 대한 계산치: 589.3; 실측치:589.2.
실시예 219
(R)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00267
DMF (3 mL) 중 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol), (R)-2-히드록시프로판산 (17 mg, 0.19 mmol), HATU (74mg, 0.19 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 4-메틸모르폴린 (0.021mL, 0.19 mmol)을 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (R)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.71 - 7.42 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 4H), 4.45 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 - 2.77 (m, 13H), 2.12-1.9 (m, 2H), 1.8-1.59 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.3; 실측치:585.4.
실시예 220
2-((트랜스-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00268
표제 화합물을 실시예-218에 보고된 유사한 절차에 따라 트랜스-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 - 8.46 (m, 2H), 7.65-7.45 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.94 - 4.61 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 3.74 (m, 4H), 3.60-3.25 (m, 4H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.21-2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.53 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H33FN8O4에 대한 계산치: 589.3; 실측치:589.2.
실시예 221
2-(((2S,4R)-1-(2-히드록시아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00269
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (2S,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (d, J = 26.9 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.19 - 4.97 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 3H), 4.31-3.95 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.43 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.28-3.12 (m, 5H), 2.44-2.38 (m, 4H), 2.25-2.1 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92-1.19 (m, 5H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.3; 실측치:585.3.
실시예 222
2-(((2R,4R)-1-(2-히드록시아세틸)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00270
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (2R,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 7.67 - 7.35 (m, 3H), 7.03-6.84 (m, 2H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50-4.41 (m, 3H), 4.2-4.01 (m, 3H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 2.44-2.32 (m, 5H), 2.00-1.65 (m, 4H), 1.41-1.2 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.3; 실측치:585.2.
실시예 223
2-(((3S,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00271
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (3S,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.47 (m, 2H), 7.65-7.5 (m, 3H), 7.0-6.85 (m, 2H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25-3.98 (m, 3H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.38-3.3 (m, 1H), 3.2-3.09 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 1H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H33FN8O4에 대한 계산치: 589.3; 실측치:589.2.
실시예 224
2-(((3S,4R)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00272
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (3S,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.78 - 7.36 (m, 3H), 7.0-6.85 (m, 2H), 5.18-4.95 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 - 3.86 (m, 4H), 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.02 - 1.70 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H33FN8O4에 대한 계산치: 589.3; 실측치:589.2.
실시예 225
5-(4-((4-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00273
단계 1
(R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올: 질소 분위기 하에 DMSO 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1084mg,7.7 mmol)의 교반 용액에 (R)-모르폴린-2-일메탄올 (1000 mg, 8.5 mmol)에 이어서 DIPEA (1.9ml, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-(4-(4-니트로페닐)모르폴린-2-일)메탄올을 수득하였다.
단계 2
에탄올 중 교반 용액 (R)-(4-(4-니트로페닐)모르폴린-2-일)메탄올 (1410 mg, 5.9mmol)에 Fe (1657 mg, 29.64 mmol)에 이어서 염화암모늄의 포화 수용액 (5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올을 수득하였다.
단계 3
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올, tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.45 (m, 2H), 7.65-5.49 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.44 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.17 - 3.25 (m, 9H), 2.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.68 (d, J = 36.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33FN7O5에 대한 계산치: 560.3; 실측치:560.2.
실시예 226
2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00274
표제 화합물을 실시예 225에 보고된 유사한 절차에 따라 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 2.6-2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H27F2N7O3에 대한 계산치: 524.3; 실측치:524.2.
실시예 227
(R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00275
표제 화합물을 실시예 225에 보고된 유사한 절차에 따라 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 글리콜산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 - 9.97 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.65-8.49 (m, 2H), 7.68-7.48 (m, 3H), 7.05 - 6.80 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78-4.5 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.37 (m, 8H), 2.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.00 (q, J = 16.6, 11.9 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 31.9 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31N7O5에 대한 계산치: 546.24; 실측치:546.4.
실시예 228
2-((3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00276
표제 화합물을 실시예 225에 보고된 유사한 절차에 따라 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25-10.10 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.45 (m, 2H), 7.77-7.5 (m, 3H), 6.98-6.89 (m, 2H), 5.38 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 36.2, 10.4 Hz, 3H), 3.68 - 3.35 (m, 5H), 2.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.39 (qd, J = 9.8, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 2.26 - 1.67 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H31F2N7O5에 대한 계산치: 596.2; 실측치:596.4
실시예 229
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00277
표제 화합물을 실시예 225에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (q, J = 8.4, 7.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 19.8, 11.2 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 5.25 - 4.91 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 3.83 (m, 5H), 3.76 - 3.03 (m, 7H), 2.64 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.68 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30FN7O5에 대한 계산치: 564.2; 실측치:563.5
실시예 230
2-(((S)-1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00278
표제 화합물을 실시예 225에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (q, J = 8.4, 7.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 19.8, 11.2 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 5.25 - 4.91 (m, 2H), 4.82-4.69 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 3.83 (m, 5H), 3.76 - 3.03 (m, 6H), 2.64 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.68 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H29F2N7O4에 대한 계산치: 566.2; 실측치:565.5
실시예 231
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00279
표제 화합물을 실시예 225에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 3H), 6.95 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 5.25 - 4.89 (m, 2H), 4.55 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.25 (m, 6H), 3.14 (s, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32FN7O5에 대한 계산치: 578.2; 실측치:577.5.
실시예 232
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00280
표제 화합물을 실시예 225에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-모르폴린-2-일메탄올, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (q, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 6.95 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 5.25 - 4.93 (m, 2H), 4.78 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 3H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.03 (m, 7H), 2.64 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.71 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30FN7O5에 대한 계산치: 564.2; 실측치:563.5
실시예 233
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00281
표제 화합물을 실시예 225에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-모르폴린-2-일메탄올 및 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 20.2, 11.7 Hz, 3H), 7.20-6.89 (m, 2H), 5.23 - 4.87 (m, 3H), 4.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 2H), 4.23 - 3.82 (m, 3H), 3.70 - 3.05 (m, 7H), 2.64 (s, 1H), 2.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 59.1 Hz, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32FN7O5에 대한 계산치: 578.2; 실측치:577.5
실시예 234
2-(((3R,4R)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00282
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.08-6.9 (m, 2H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.92 - 4.34 (m, 7H), 4.21 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.52-2.35 (m, 4H), 2.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.8-1.55 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.3; 실측치:603.4.
실시예 235
2-(((3R,4R)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00283
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68-8.58 (m, 2H), 7.81 - 7.51 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.25-5.12 (m, 1H), 5.08-4.7 (m, 2H), 4.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 - 4.06 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H33FN8O4에 대한 계산치: 589.3; 실측치:589.4.
실시예 236
2-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00284
THF (5 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (76mg, 0.35 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.0 M, 0.35 ml, 0.35mmol)를 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 첨가하였다 (100 mg, 0.23mmol). 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 (3R,4R)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
고체를 DCM 및 TFA로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 DCM 중에 재용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 감압 하에 증발시켰다. 고체를 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 7.65-8.45 (m, 3H), 6.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.65-4.42 (m, 5H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.48-2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN8O2에 대한 계산치: 531.3; 실측치:531.4.
실시예 237
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00285
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.6-8.5 (m, 2H), 7.7-7.50 (m, 3H), 6.98-6.8 (m, 2H), 5.22 - 4.93 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 - 3.84 (m, 4H), 3.74 - 3.21 (m, 3H), 3.12 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 2.06 - 1.73 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H33FN8O4에 대한 계산치: 589.3; 실측치:589.4.
실시예 238
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00286
2-메틸-테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (파마블록)(PharmaBlock) (400mg, 0.93 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.0 M, 1.9 ml, 1.9mmol)를 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 첨가하였다 (406 mg, 1.9 mmol). 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 DCM 및 TFA의 1:1 혼합물 (6 mL)로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 고체를 NaHCO3의 포화 수용액 중에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
DMF (3 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100mg, 0.19 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (34mg, 0.38 mmol), HATU (144mg, 0.38 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 트리에틸아민 (0.043 mL, 0.38 mmol)을 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.44 (m, 2H), 7.65-7.44 (m, 3H), 7.0-6.88 (m, 2H), 5.22 - 4.94 (m, 3H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.23 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.06 - 1.70 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.3; 실측치:603.2
실시예 239
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00287
표제 화합물을 실시예 236에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.55 (m, 2H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.98-2.82 (m, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.00-1.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN8O2에 대한 계산치: 531.3; 실측치:531.4
실시예 240
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00288
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 글리콜산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 - 8.43 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19-4.92 (m, 2H), 4.89-4.6 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.40 - 3.81 (m, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.03 - 1.70 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32F2N8O4에 대한 계산치: 607.3; 실측치:607.2
실시예 241
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00289
DMSO 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (634mg, 4.5 mmol)의 교반 용액에 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1000 mg, 5 mmol)에 이어서 DIPEA (1.2mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
(S)-tert-부틸 2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 DCM 및 TFA의 혼합물로 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 DCM에 재용해시키고, 이어서 NaHCO3의 교반 포화 수용액에 천천히 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진을 수득하였다.
메탄올 중 (S)-3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진 (620mg, 3 mmol), 염화아연 (495mg, 4 mmol), 옥세탄-3-온 (2.0 g, 28mmol)의 혼합물에 NaBH3CN (434mg, 7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중 1N HCl로 희석하였다. 이것을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 배출시켰다. 수성 층에 NaHCO3의 포화 수용액을 여러 부분으로 첨가하였다. 이것을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 증발시켜 (S)-2-메틸-4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
에탄올 중 (S)-2-메틸-4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페라진 (610mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 Fe (615mg, 11mmol)에 이어서 염화암모늄의 포화 수용액 (3.1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
0℃에서 DMF 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (109mg, 0.7mmol)의 용액에 (아르곤으로 플러싱됨) DMF 중 (S)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (200mg, 0.8mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고, 빙조에서 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-4-클로로-N-(4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
아르곤 분위기 중 (S)-4-클로로-N-(4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (120mg, 0.33mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (90mg, 0.36mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (30mg) 및 탄산칼륨 (92 mg, 0.67mmol) 혼합물에 탈기된 용매의 혼합물 (DME 및 물 2:1)을 첨가하였다. 혼합물을 104℃에서 아르곤 분위기 하에 40분 동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후; 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시키고, 진공 하에 농축시켜 (S)-2-플루오로-5-(4-((4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
THF (5 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (81mg, 0.3 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.0 M, 0.37 ml, 0.38mmol)를 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, (S)-2-플루오로-5-(4-((4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 첨가하였다 (83 mg, 0.19mmol). 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
(3R,4S)-tert-부틸-4-(2-시아노-4-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 DCM 및 TFA로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 DCM 중에 재용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
DMF (3 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (75 mg, 0.013 mmol), 글리콜산 (10 mg, 0.026 mmol), HATU (105mg, 0.027 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서 TEA (56mg, 0.05 mmol)를 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 물을 이 조 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 증발 건조시켰다. 고체를 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 25.9 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 3H), 7.00-6.85 (m, 2H), 5.17 - 4.93 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.4-4.3.9 (m, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.42 - 3.2 (m, 2H), 3.2-3.12 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.72 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.3; 실측치:603.4.
실시예 242
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00290
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 - 8.39 (m, 2H), 7.68-7.42 (m, 3H), 6.99-6.83 (m, 2H), 5.19-4.82 (m, 2H), 4.66 (dt, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H), 4.55 (tt, J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42-4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.43 - 3.1 (m, 3H), 3.12-2.92 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.2; 실측치:603.4
실시예 243
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00291
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 30.4, 11.9 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.3-4.95 (m, 2H), 4.75-4.6 (m, 1H), 4.55 (td, J = 6.5, 3.2 Hz, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.40 - 3.9 (m, 3H), 3.66-3.21 (m, 6H), 2.81 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.0, 9.9, 3.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.2; 실측치:603.2
실시예 244
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00292
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.60-8.45 (m, 2H), 7.64-4.48 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 5.19 - 4.95 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21-3.35 (m, 8H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.2; 실측치:603.2
실시예 245
2-(((R)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00293
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, (R)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 2H), 7.71 - 7.47 (m, 3H), 7.14 - 6.76 (m, 2H), 5.42-5.35 (m, 1H), 4.98 - 4.37 (m, 6H), 4.31 - 2.55 (m, 12H), 2.22-1.8 (m, 2H), 1.3-1.02 (m, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.3; 실측치:635.3
실시예 246
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00294
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.75 - 7.48 (m, 3H), 7.14 - 6.77 (m, 2H), 5.49 - 5.02 (m, 2H), 4.98 - 4.34 (m, 7H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.06 - 3.39 (m, 6H), 3.05-2.58 (m, 3H), 2.20 - 1.69 (m, 2H), 1.32-0.8 (m, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.3; 실측치:635.3
실시예 247
2-(((R)-3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00295
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, (R)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (R)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.3; 실측치:635.3
실시예 248
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00296
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (R)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.75 - 7.48 (m, 3H), 7.14 - 6.77 (m, 2H), 5.49 - 5.02 (m, 2H), 4.98 - 4.34 (m, 7H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.06 - 3.39 (m, 6H), 3.05-2.58 (m, 3H), 2.20 - 1.69 (m, 2H), 1.32-0.8 (m, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.3; 실측치:635.3LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.3; 실측치:635.3
실시예 249
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00297
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.75-7.49 (m, 3H), 6.75-6.85 (m, 2H), 5.21 - 4.91 (m, 3H), 4.56 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 4.48-4.38 (m, 4H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.2 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.3; 실측치:617.4
실시예 250
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00298
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-시아노아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.47 (m, 2H), 7.70 - 7.44 (m, 3H), 6.95-6.87 (m, 2H), 5.2-4.92 (m, 2H), 4.56 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.72-3.5 (m, 3H), 3.4-3.32 (m, 1H), 3.35-3.15 (m,3H), 3.1-2.92 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.24 dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.00 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN9O3에 대한 계산치: 612.3; 실측치:612.3
실시예 251
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00299
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.38 (m, 3H), 6.97-6.85 (m, 2H), 5.18-4.9 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 4H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35-4.02 (m, 2H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.38 (h, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.32-3.15 (m, 2H), 3.1-2.92 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.99-1.9 (m, 2H), 1.00 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.3; 실측치:617.3
실시예 252
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00300
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.01-6.85 (m, 2H), 5.45-5.32 (m, 1H), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25-4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.69 (m, 3H), 3.64-3.16 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.26 - 1.73 (m, 5H), 1.20 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.3; 실측치:635.2
실시예 253
2-(((S)-1-(2-시아노아세틸)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00301
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-시아노아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 5.44-5.32 (m, 1H), 4.56 (td, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.16 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.29 - 1.96 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.09 - 0.93 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33F2N9O3에 대한 계산치: 630.3; 실측치:630.3
실시예 254
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00302
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.56 (td, J = 6.5, 2.9 Hz, 3H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.95-3.68 (m, 2H), 3.64 (q, J = 6.2 Hz, 3H), 3.39 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.25 - 2.64 (m, 4H), 2.56 (dt, J = 10.7, 6.3 Hz, 2H), 2.25 - 1.64 (m, 5H), 1.00 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.3; 실측치:635.2
실시예 255
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00303
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60-8.5 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.65-7.5 (m, 4H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.26 - 4.85 (m, 2H), 4.56 (td, J = 6.4, 2.9 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.40 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN11O3에 대한 계산치: 640.3; 실측치:640.2.
실시예 256
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00304
표제 화합물을 실시예-G에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32-10.12 (m, 1H), 8.83 - 8.65 (m, 1H), 8.65 - 8.22 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 3H), 7.22-6.95 (m, 2H), 5.13 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 4.82 - 4.58 (m, 5H), 4.46 - 3.00 (m, 11H), 2.16 - 1.70 (m, 2H), 0.95 (d, J = 15.0 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35FN10O3에 대한 계산치: 639.3; 실측치:639.3
실시예 257
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00305
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 56.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60-8.45 (m, 2H), 7.8-7.5 (m, 4H), 7.2-6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.2-5.0 (m, 1H), 4.85-4.6 (m, 3H), 4.51 - 4.08 (m, 3H), 3.32 - 2.66 (m, 11H), 2.05-1.8 (m, 2H), 0.96 (d, J = 65.4 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35FN10O3에 대한 계산치: 639.3; 실측치:639.3
실시예 258
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00306
표제 화합물을 실시예 242에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 - 9.84 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.3-6.92 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.96 - 4.50 (m, 3H), 4.33-3.0 (m, 15H), 2.29 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 0.59 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33F2N11O3에 대한 계산치: 658.3; 실측치:658.3
실시예 259
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-(1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00307
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 7.14-6.99 (m, 2H), 5.50 - 5.26 (m, 1H), 4.81 - 4.52 (m, 5H), 4.4-2.6 (m, 10H), 2.05 (d, J = 84.1 Hz, 4H), 1.25 - 0.59 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34F2N10O3에 대한 계산치: 657.3; 실측치:657.2
실시예 260
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00308
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4-10.1 (m, 2H), 8.83 - 8.65 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 81.4 Hz, 3H), 5.39 (s, 1H), 4.88 - 3.85 (m, 8H), 3.6-2.65 (m, 7H), 2.28 - 1.75 (m, 3H), 1.25 - 0.57 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33F2N11O3에 대한 계산치: 658.3; 실측치:658.2
실시예 261
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00309
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 - 10.00 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 4H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 3.50-3.32 (m, 2H), 2.88 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.98 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O4에 대한 계산치: 621.3; 실측치:621.2
실시예 262
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00310
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62-8.49 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.32-5.26 (m, 2H), 4.59 - 4.35 (m, 5H), 4.13 (s, 1H), 3.88 - 3.54 (m, 4H), 3.42-3.25 (m, 3H), 2.89 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.32 (m, 2H), 2.14 (td, J = 10.0, 9.1, 5.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.3; 실측치:635.2
실시예 263
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00311
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 2H), 8.05 (d, J = 43.5 Hz, 1H), 7.71-7.52 (m, 4H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 52.8 Hz, 2H), 4.59 - 4.38 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 5H), 3.09 - 2.59 (m, 4H), 2.20 - 1.72 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN11O3에 대한 계산치: 640.3; 실측치: 640.2
실시예 264
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00312
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 - 8.47 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 3H), 7.02-6.89 (m, 2H), 5.21 - 4.82 (m, 3H), 4.66 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.53 (m, 3H), 3.36 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.82 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.13 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.69 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4 정확한 질량에 대한 계산치: 617.3 실측치:617.2
실시예 265
5-(4-((4-((2S,5R)-2,5-디메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00313
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 2H), 7.70 - 7.45 (m, 3H), 6.95-6.82 (m, 2H), 5.21 - 4.82 (m, 3H), 4.66 - 4.29 (m, 2H), 4.26 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.42 (m, 2H), 3.39-2.92 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 4H), 2.25-1.92 (m, 5H), 1.52-1.39 (m, 3H), 0.88-0.79 (m, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O4 정확한 질량에 대한 계산치: 631.3 실측치:631.2
실시예 266
2-(((3R,4S)-1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00314
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H37FN10O3 정확한 질량에 대한 계산치: 653.3 실측치:653.2
실시예 267
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00315
표제 화합물을 실시예 241에 보고된 유사한 절차에 따라 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35FN10O3 정확한 질량에 대한 계산치: 639.3 실측치:639.2
실시예 268
2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00316
1,2-디메톡시에탄 (DME, 6 mL) 중 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.10 g, 0.27 mmol), 조 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.53 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.024 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.62 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN7O4S에 대한 계산치: 580.2; 실측치: 580.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.36 (m, 4H).
실시예 269
2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00317
단계 1
2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (콤비-블락스(Combi-Blocks), 2.0 g, 8.1 mmol), 탄산칼륨 (2.2 g 16 mmol), 및 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 (켐-임펙스(Chem-Impex), 1.0 g, 8.1 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H24BN2O3에 대한 계산치: 315.2; 실측치: 315.1
단계 2
2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 2.5 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.35 mmol), 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.14 g, 0.43 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.030 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.80 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 이소프로판올을 사용하여 침전시켜 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H31N8O2에 대한 계산치: 499.3; 실측치: 499.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 8.79 - 8.63 (m, 1H), 8.53 - 8.30 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
실시예 270
2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00318
1,2-디메톡시에탄 (DME, 4 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.10 g, 0.29 mmol), 조 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (가정됨 0.61 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.66 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 이소프로판올을 사용하여 침전시켜 (0.12 g, 0.35 mmol), 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다. 1,2-디메톡시에탄 (DME, 2.5 mL) 중 (0.14 g, 0.43 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.030 g, 7.5 mol%)을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.80 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 이소프로판올을 사용하여 침전시켜 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33N6O4S에 대한 계산치: 561.2; 실측치: 561.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (p, J = 4.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.44 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 4H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
실시예 271
2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00319
단계 1
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴의 제조: N-브로모숙신이미드 (3.9 g, 22 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (매트릭스 사이언티픽, 3.0 g, 22 mmol)의 교반 용액에 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액 (대략 100 mL)에 녹이고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 수성 상을 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 이들 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ C7H6BrFNO2에 대한 계산치: 234.0; 실측치: 233.9
단계 2
5-브로모-3-플루오로-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (1.2 g, 5.6 mmol), 테트라히드로티오피란-4-올 (0.79 g, 6.7 mmol), 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP, 2.8 g, 11 mmol))을 무수 톨루엔에 녹였다. 교반 혼합물을 빙수조에서 냉각시키는 한편, 트리부틸포스핀 (4.1 g, 5.0 mL, 20 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 빙수조에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 조를 제거하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 가열하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-3-플루오로-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H12BrFNOS에 대한 계산치: 316.0; 실측치: 316.0
단계 3
5-브로모-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 중 5-브로모-3-플루오로-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (1.4 g, 4.3 mmol)의 용액을 탄산칼슘 (1.7 g, 17 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 빙수조에서 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 (≤ 77%, 2.4 g, 11 mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반되도록 하여, 서서히 실온으로 회복시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 5% 중아황산나트륨의 수용액 및 포화 탄산수소나트륨으로 각각 2회 세척하였다. 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H12BrFNO3S에 대한 계산치: 348.0; 실측치: 347.9
단계 4
(3-시아노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-플루오로페닐)보론산의 제조
1,4-디옥산 (6 mL) 중 5-브로모-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (0.18 g, 0.52 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.26 g, 1.0 mmol), 아세트산칼륨 (0.15 g, 1.6 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (39 mg, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 (3-시아노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-플루오로페닐)보론산을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H14BFNO5S에 대한 계산치: 314.1; 실측치: 314.0
단계 5
2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 8 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.35 mmol), 조 (3-시아노-4-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-플루오로페닐)보론산 (가정됨 0.52 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.030 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.0 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-3-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN7O4S에 대한 계산치: 580.2; 실측치: 580.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 - 8.33 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.38 (m, 4H).
실시예 272
2-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00320
단계 1
2-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조
2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.4 g, 5.8 mmol), 탄산칼륨 (1.6 g 12 mmol), 및 3-메틸술포닐아제티딘 히드로클로라이드 (신노베이터(Synnovator), 1.0 g, 5.8 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (14 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H24BN2O4S에 대한 계산치: 363.2; 실측치: 363.1
단계 2
2-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.12 g, 0.35 mmol), 2-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.16 g, 0.43 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.030 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.78 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 이소프로판올을 사용하여 침전시켜 2-(3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H31N8O3S에 대한 계산치: 547.2; 실측치: 547.3
실시예 273
2-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00321
단계 1
tert-부틸 3-(4-브로모-2-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.69 g, 17 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (시그마 알드리치, 3.0 g, 17 mmol)의 용액에 실온에서 단일 부분으로 첨가하였다. 교반을 실온에서 약 30분 동안 계속한 후, 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 3.3 g, 17 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 및 얼음의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 회백색 고체를 부흐너 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척하고, 오산화인 상에서 건조시켜 tert-부틸 3-(4-브로모-2-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-이소부틸렌+H]+ C11H10BrN2O3에 대한 계산치: 297.0; 실측치: 296.9
단계 2
tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-2-시아노페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.72 g, 2.8 mmol), 아세트산칼륨 (0.42 g, 4.2 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (110 mg, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-이소부틸렌+H]+ C17H22BN2O5에 대한 계산치: 345.2; 실측치: 345.0
단계 3
tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 8 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.33 g, 0.94 mmol), 조 tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트 (가정됨 1.4 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.081 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (2.1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 2상 혼합물을 셀라이트 규조토의 짧은 패드를 통해 에틸 아세테이트 및 물로 용리시키면서 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조 tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H37N8O4에 대한 계산치: 585.3; 실측치: 585.2
단계 4
2-(아제티딘-3-일옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
조 tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29N8O2에 대한 계산치: 485.2; 실측치: 485.3
단계 5
2-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (56 mg, 0.12 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 18 μL, 0.23 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 냉장시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H31N8O4S에 대한 계산치: 563.2; 실측치: 563.3
실시예 274
2-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00322
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (56 mg, 0.12 mmol) 및 글리콜산 (13 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 66 mg, 0.17 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 밤새 실온에서 정치시킨 후, 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31N8O4에 대한 계산치: 543.2; 실측치: 543.4
실시예 275
5-(4-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00323
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (93 mg, 0.29 mmol) 및 5-아미노-2,2-디플루오로벤조디옥솔 (콤비-블락스, 61 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.88 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-(4-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H18F2N5O4에 대한 계산치: 454.1; 실측치: 454.1
실시예 276
1-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)아제티딘-3-일 메탄술포네이트
Figure pct00324
단계 1
2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조
2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (2.0 g, 8.1 mmol), 탄산칼륨 (2.2 g 16 mmol), 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (0.89 g, 8.1 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H22BN2O3에 대한 계산치: 301.2; 실측치: 301.1
단계 2
2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 8 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.24 g, 0.69 mmol), 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.23 g, 0.76 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.051 g, 10 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (1.6 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29N8O2에 대한 계산치: 485.2; 실측치: 485.3
단계 3
1-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)아제티딘-3-일 메탄술포네이트의 제조
2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (60 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄 중 현탁액으로서 녹였다. 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (25 μL, 0.15 mmol)으로 처리하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (11 μL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 회복되도록 하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드의 원래의 화학량론으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)아제티딘-3-일 메탄술포네이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H31N8O4S에 대한 계산치: 563.2; 실측치: 563.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 - 8.32 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
실시예 277
5-(4-((2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00325
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (93 mg, 0.29 mmol) 및 5-아미노-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (엔아민, 53 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.88 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H19N6O4에 대한 계산치: 431.1; 실측치: 431.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (ddd, J = 11.6, 8.5, 3.1 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 278
5-(4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00326
아세토니트릴 (3 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (93 mg, 0.29 mmol) 및 5-아미노-3,3디메틸인돌린-2-온 (프린스턴 바이오몰레큘라 리서치, 62 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.88 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H25N6O3에 대한 계산치: 457.2; 실측치: 457.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 10.26 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.7, 8.5, 3.2 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.33 (m, 6H).
실시예 279
2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00327
포타슘 tert-부톡시드 (0.12 g, 1.0 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-히드록시시클로헥사논 에틸렌 케탈 (0.16 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.15 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N7O4에 대한 계산치: 570.3; 실측치: 570.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.52 (m, 2H), 7.74 - 7.53 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.49 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.05 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.59 (m, 2H).
실시예 280
2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00328
포타슘 tert-부톡시드 (0.08 g, 0.70 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-플루오로-3-옥세탄메탄올 (신노베이터, 0.07 g, 0.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.10 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H29FN7O3에 대한 계산치: 518.2; 실측치: 518.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 - 8.50 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 4.88 - 4.70 (m, 6H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H).
실시예 281
(S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00329
단계 1
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.11 g, 0.28 mmol), tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.31 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 용액 (0.64 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 2상 혼합물의 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H43N8O5에 대한 계산치: 643.3; 실측치: 643.2
단계 2
5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (가정됨 0.28 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H35N8O3에 대한 계산치: 543.3; 실측치: 543.3
단계 3
(S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (0.15 g, 0.28 mmol) 및 L-(-)-락트산 (시그마 알드리치, 38 mg, 0.43 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μL, 0.85 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 160 mg, 0.43 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지시키고, 이어서 정제용 HPLC (물 중 5 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H39N8O5에 대한 계산치: 615.3; 실측치: 615.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 - 8.62 (m, 2H), 7.76 (bs, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.18 (br, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 4H), 3.65 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 2.90 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 282
(S)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조니트릴
Figure pct00330
포타슘 tert-부톡시드 (0.10 g, 0.90 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (1S)-1-(옥산-4-일)에탄-1-올 (엔아민, 0.12 g, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.13 g, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H36N7O3에 대한 계산치: 542.3; 실측치: 542.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 - 8.48 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.49 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.18 (m 4H), 2.44 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 283
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조니트릴
Figure pct00331
포타슘 tert-부톡시드 (0.10 g, 0.90 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (1R)-1-(옥산-4-일)에탄-1-올 (엔아민, 0.12 g, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.13 g, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H36N7O3에 대한 계산치: 542.3; 실측치: 542.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 - 8.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.49 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 284
2-((4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00332
포타슘 tert-부톡시드 (0.10 g, 0.90 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-메탄올 (아스타테크, 0.12 g, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.13 g, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H28N9O2S에 대한 계산치: 542.2; 실측치: 542.2
실시예 285
5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조니트릴
Figure pct00333
포타슘 tert-부톡시드 (0.10 g, 0.90 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (4 mL) 중 테트라히드로피란-4-메탄올 (0.10 g, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.13 g, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H34N7O3에 대한 계산치: 528.3; 실측치: 528.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 - 8.51 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.47 (p J = 6.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
실시예 286
(S)-2-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00334
단계 1
(S)-메틸 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-메틸부타노에이트의 제조
2-메틸테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (1.2 g, 6.1 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 교반하면서 빙수조에서 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (1.7 g, 6.4 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 교반 혼합물에 (R)-메틸 2-히드록시-3-메틸부타노에이트 (BOC 사이언시스(BOC Sciences), 0.85 g, 6.4 mmol)에 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.9 g, 9.2 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하여, 서서히 실온으로 회복시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-메틸부타노에이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H15BrNO3에 대한 계산치: 312.0; 실측치: 311.8
단계 2
(S)-2-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-메틸부탄아미드의 제조
(S)-메틸 2-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-메틸부타노에이트 (1.7 g, 5.3 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란/메탄올/물 (2:2:1, 25 mL)에 녹였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각시키는 한편, 수산화리튬 일수화물 (0.33 g, 7.9 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 조로부터 제거하고, 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 ~ pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 10% 수성 염산 용액 중 < 5%의 첨가에 의해 산성화시킨 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 추정 중간체 (S)-2-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-메틸부탄산을 수득하였으며, 그의 부분 (0.71 g, 2.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹이고, 빙수조에서 냉각시키고, 연속적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 6.0 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 1.4 g, 3.6 mmol)로 처리하였다. 조에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 진한 수산화암모늄 용액 (28%, 1.3 mL, 9.5 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 계속 교반되도록 하여, 서서히 실온으로 회복시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 균질화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-메틸부탄아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H14BrN2O2에 대한 계산치: 297.0; 실측치: 297.0
단계 3
(S)-2-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-메틸부탄아미드의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-2-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-메틸부탄아미드 (0.16 g, 0.55 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.28 g, 1.1 mmol), 아세트산칼륨 (0.16 g, 1.6 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (45 mg, 10 mol%)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 (S)-2-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-메틸부탄아미드를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H26BN2O4에 대한 계산치: 345.2; 실측치: 345.1
단계 4
(S)-2-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-메틸부탄아미드의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.16 g, 0.36 mmol), 조 (S)-2-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-메틸부탄아미드 (0.54 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.031 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (1.6 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-메틸부탄아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H33N8O3에 대한 계산치: 529.3; 실측치: 529.3
실시예 287
5-(4-((6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00335
단계 1
1-(5-니트로피리딘-2-일)아제티딘-3-올의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘 (2.0 g, 13 mmol) 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (1.5 g, 13 mmol)의 혼합물을 빙수조에서 냉각시키는 한편 트리에틸아민 (3.8 mL, 28 mmol)을 적가하였다. 첨가 말미에, 혼합물을 조에서 제거하고, 주말 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 슬러리를 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 염수 세척액을 에틸 아세테이트로 3회 역추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 고체를 수득하였으며, 이를 톨루엔으로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 1-(5-니트로피리딘-2-일)아제티딘-3-올을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H10N3O3에 대한 계산치: 196.1; 실측치: 196.0
단계 2
1-(5-아미노피리딘-2-일)아제티딘-3-올의 제조
에탄올 (20 mL) 중 1-(5-니트로피리딘-2-일)아제티딘-3-올 (0.20 g, 1.0 mmol)의 용액을 탈기시킨 후, 탄소 상 10% 팔라듐 (25 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 55 psi의 수소 기체 하에 진탕시켰다. 현탁액을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-(5-아미노피리딘-2-일)아제티딘-3-올을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H12N3O에 대한 계산치: 166.1; 실측치: 166.0
단계 3
5-(4-((6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.13 g, 0.40 mmol) 1-(5-아미노피리딘-2-일)아제티딘-3-올 (0.17 g, 1.0 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H24N7O3에 대한 계산치: 446.2; 실측치: 446.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 2H), 8.47 - 8.28 (m, 1H), 7.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17.1, 8.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.59 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
실시예 288
2-(((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00336
단계 1
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
포타슘 tert-부톡시드 (0.066 g, 0.58 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (파마블록, 0.13 g, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.18 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 72℃에서 밤새 가열한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H40FN8O4에 대한 계산치: 631.3; 실측치: 631.2
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (가정됨 0.42 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1.3 mL, 17 mmol)으로 처리하였다. 1시간 경과 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32FN8O2에 대한 계산치: 531.3; 실측치: 531.2
단계 3
2-(((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염의 제조
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (74 mg, 0.14 mmol) 및 디플루오로아세트산 (13 μL, 0.21 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 연속적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μL, 0.28 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 대략 30분 동안 교반하고, 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 정제용 HPLC (물 중 5 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32F3N8O3에 대한 계산치: 609.3; 실측치: 609.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (bs, 1H), 10.25 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.58 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.84 (td, J = 52.5, 23.1 Hz, 1H), 5.23 (m, 1.5H), 5.19 (m, 1H), 5.10 (m, 0.5H), 4.82 (m, 4H), 4.59 - 4.39 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.24 (m, 2H) 3.13 (s, 4H), 2.24 - 1.82 (m, 2H).
실시예 289
2-(((3R,4S)-1-아세틸-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00337
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (74 mg, 0.14 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 현탁액으로서 녹이고, 연속적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (51 μL, 0.28 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (15 μL, 0.21 mmol)로 처리하였다. 혼합물이 균질하게 되었고, 대략 90분 후, 이것을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 피리딘 (5 mL)에 녹이고, 진한 수산화암모늄 용액 (28%, 2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-아세틸-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34FN8O3에 대한 계산치: 573.3; 실측치: 573.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 5.23 - 4.94 (m, 2H), 4.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.37 (m, 0.5H), 4.19 (m, 0.5H), 4.09 (m, 0.5H), 3.81 (m, 0.5H), 3.61 (dd, J = 30.6, 14.5 Hz, 0.5H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.18 (s, 4H), 3.09 (m, 0.5H), 2.46 (m, 4H), 2.11 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 1H).
실시예 290
(3R,4S)-메틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00338
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (74 mg, 0.14 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 현탁액으로서 녹이고, 연속적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μL, 0.28 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (16 μL, 0.21 mmol)로 처리하였다. 혼합물이 균질하게 되었고, 대략 5분 후, 이것을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (3R,4S)-메틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34FN8O4에 대한 계산치: 589.3; 실측치: 589.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 - 8.52 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.10 - 1.83 (m, 2H).
실시예 291
2-(((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00339
단계 1
tert-부틸 ((1R,2S)-2-(4-브로모-2-시아노페녹시)시클로헥실)카르바메이트의 제조
2-메틸테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (1.0 g, 5.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.3 g, 5.1 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 교반하면서 빙수조에서 냉각시켰다. 교반 혼합물에 시린지를 통해 tert-부틸 N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]카르바메이트 (파마블록, 1.0 g, 4.6 mmol, 5 mL 2-MeTHF 중 용액으로서)에 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40%, 2.7 mL, 5.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 회복되도록 하면서 Ar 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2S)-2-(4-브로모-2-시아노페녹시)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-이소부틸렌+H]+ C14H16BrN2O3에 대한 계산치: 339.0; 실측치: 338.9
단계 2
tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)시클로헥실)카르바메이트의 제조
1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 ((1R,2S)-2-(4-브로모-2-시아노페녹시)시클로헥실)카르바메이트 (0.13 g, 0.32 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.16 g, 0.64 mmol), 아세트산칼륨 (0.10 g, 0.96 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (25 mg, 10 mol%)의 혼합물을 95℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)시클로헥실)카르바메이트를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-이소부틸렌+H]+ C20H28BN2O5에 대한 계산치: 387.2; 실측치: 387.0
단계 3
tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)시클로헥실)카르바메이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.14 g, 0.42 mmol), 조 tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)시클로헥실)카르바메이트 (0.32 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.028 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.72 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 75분 동안 조사하였다. 추가량의 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg) 및 팔라듐 촉매 (25 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 추가 부분의 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg)을 첨가하고, 혼합물을 다시 130℃에서 75분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H43N8O4에 대한 계산치: 627.3; 실측치: 627.2
단계 4
2-(((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
tert-부틸 ((1R,2S)-2-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)시클로헥실)카르바메이트 (86 mg, 0.14 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.42 mL, 5.5 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 정치시킨 후, 산성 혼합물을 1:1 1 M 수성 수산화나트륨 용액/포화 수성 염화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H35N8O2에 대한 계산치: 527.3; 실측치: 527.3
실시예 292
rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00340
단계 1
rac-5-브로모-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)벤조니트릴의 제조
2-메틸테트라히드로푸란 (15 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (0.60 g, 3.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.95 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 교반하면서 빙수조에서 냉각시켰다. 교반 혼합물에 시린지를 통해 트랜스-2-플루오로-1-시클로헥산올 (0.43 g, 3.6 mmol)에 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40% 용액, 2.1 mL, 4.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하여, 서서히 실온으로 회복시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-5-브로모-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
단계 2
rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조
1,4-디옥산 (6 mL) 중 rac-5-브로모-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)벤조니트릴.(0.31 g, 1.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.53 g, 2.1 mmol), 아세트산칼륨 (0.30 g, 3.1 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (76 mg, 10 mol%)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+OH+H]+ C19H27BFNO4에 대한 계산치: 363.2; 실측치: 363.1
단계 3
tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 8 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.60 g, 4.0 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.73 mL, 4.2 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H25ClN5O2에 대한 계산치: 390.2; 실측치: 389.8
단계 4
rac-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.40 mmol), 조 rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.52 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.035 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.90 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38FN6O3에 대한 계산치: 573.3; 실측치: 573.3
단계 5
rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
rac-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.25 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.78 mL, 10 mmol)으로 처리하였다. 탈보호가 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 0.5 M 수성 수산화나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30N6O3에 대한 계산치: 473.2; 실측치: 473.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 - 8.55 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 - 4.84 (m, 2H), 3.38 (br, 4H), 3.07 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.41 (m, 4H).
실시예 293
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00341
단계 1
4-클로로-N-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 10 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.93 g, 6.2 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 1.1 mL, 6.5 mmol) 및 DMF (5 mL) 중 4-(옥산-4-일)아닐린 (콤비-블락스, 1.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 먼저 톨루엔 및 반포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H16ClN4O에 대한 계산치: 291.1; 실측치: 291.2
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (파마블록, 0.60 g, 2.8 mmol)을 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.11 g, 2.8 mmol)으로 실온에서 단일 부분으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (0.50 g, 2.5 mmol)을 실온에서 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 가열하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙초산으로 켄칭하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-이소부틸렌+H]+ C13H13BrFN2O3에 대한 계산치: 343.0; 실측치: 342.9
단계 3
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 0.67 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.34 g, 1.3 mmol), 아세트산칼륨 (0.20 g, 2.0 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (67 mg, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H33BFN2O5에 대한 계산치: 447.2; 실측치: 446.8
단계 4
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 4-클로로-N-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.15 g, 0.51 mmol), (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.66 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.044 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (1.1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시켜 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN6O4에 대한 계산치: 575.3; 실측치: 575.1
단계 5
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.51 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (6 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1.6 mL, 20 mmol)으로 처리하였다. 탈보호가 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28FN6O2에 대한 계산치: 475.2; 실측치: 475.2
단계 6
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (73 mg, 0.15 mmol) 및 L-(-)-락트산 (시그마 알드리치, 21 mg, 0.23 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.46 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 88 mg, 0.23 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시키고, 이어서 정제용 HPLC (물 중 5 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32FN6O4에 대한 계산치: 547.2; 실측치: 547.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 5.27 - 4.98 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.06 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 28.6, 14.2 Hz, 0.5H), 3.56 - 3.31 (m, 3H), 3.20 (m, 0.5H), 2.79 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.25 (m, 3H).
실시예 294
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00342
단계 1
N-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 10 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (1.2 g, 7.9 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 1.4 mL, 8.3 mmol) 및 DMF (15 mL) 중 1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-아민 (매트릭스 사이언티픽, 1.0 g, 7.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 N-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C10H14ClN6에 대한 계산치: 253.1; 실측치: 252.9
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 N-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.11 g, 0.42 mmol), 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.52 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.036 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.94 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시켜 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H34FN8O3에 대한 계산치: 537.3; 실측치: 537.1
단계 3
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
(3R,4S)-tert-부틸 4-(4-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.42 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (6 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1.3 mL, 17 mmol)으로 처리하였다. 2시간 경과 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H26FN8O에 대한 계산치: 437.2; 실측치: 437.1
단계 4
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (87 mg, 0.20 mmol) 및 L-(-)-락트산 (시그마 알드리치, 27 mg, 0.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.60 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 110 mg, 0.30 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시키고, 이어서 2일 동안 냉장시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H30FN8O3에 대한 계산치: 509.2; 실측치: 509.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 0.6H), 10.30 (s, 0.4H), 8.86 (s, 0.4H), 8.76 (s, 0.6H), 8.70 - 8.55 (m, 2H), 8.15 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H), 7.72 (s, 0.6H), 7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 0.4H), 5.28 - 4.99 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.45 (m, 0.5H), 4.22 (m, 0.5H), 4.12 (m, 0.5H), 4.00 (m, 0.5H), 3.69 (dd, J = 28.7, 14.4 Hz, 0.5H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 0.5H), 2.01 (m, 1.5H), 1.89 (m, 0.5H), 1.61 (s, 5H), 1.56 (s, 4H), 1.25 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 3H).
실시예 295
rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00343
단계 1
tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 10 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.62 g, 4.1 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.75 mL, 4.3 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (콤비-블락스, 1.0 g, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H23ClN7O2에 대한 계산치: 380.2; 실측치: 379.8
단계 2
rac-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 혼합물 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.40 mmol), 조 rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.52 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.035 g, 7.5 mol%)을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.90 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 rac-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H36FN8O3에 대한 계산치: 563.3; 실측치: 563.2
단계 3
rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: rac-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.24 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.72 mL, 9.4 mmol)으로 처리하였다. 밤새 실온에서 정치시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 rac-2-(((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)옥시)-5-(4-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H28FN8O에 대한 계산치: 463.2; 실측치: 463.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.85 (s, 0.5H), 8.76 (s, 0.5H), 8.68 - 8.57 (m, 2H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 5.15 - 4.86 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.28 - 2.00 (m, 5H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 3H).
실시예 296
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00344
단계 1
tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 10 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.95 g, 6.3 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 1.2 mL, 6.6 mmol) 및 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.7 g, 5.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 각각 3회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H23ClFN6O2에 대한 계산치: 409.2; 실측치: 408.8
단계 2
5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조: 4 N 염화수소/디옥산 (20 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 35 - 40℃에서 30분 동안 교반하였다. LC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H13BrFN2O에 대한 계산치: 299.0; 실측치: 299.1
단계 3
5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (1.1 g, 3.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중 현탁액으로서 녹이고, 하기 시약으로 순차적으로 처리하였다: N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 mL, 13 mmol), 포름산 (0.14 mL, 3.8 mmol), 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 1.5 g, 3.9 mmol), 발포성 및 발열 반응. 생성된 현탁액을 균질해질 때까지 수동으로 약 1분 동안 와류시켰다. 혼합물을 2일 동안 냉장시켰다.
혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H13BrFN2O2에 대한 계산치: 327.0; 실측치: 327.1
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (6 mL) 중 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.38 g, 1.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.59 g, 2.3 mmol), 아세트산칼륨 (0.34 g, 3.5 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (84 mg, 10 mol%)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H25BFN2O4에 대한 계산치: 375.2; 실측치: 375.3
단계 5
tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.31 g, 0.75 mmol), 조 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.1 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.065 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (2.5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시켜 조 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O4에 대한 계산치: 621.3; 실측치: 620.8
단계 6
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 조 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.75 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (6 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2.3 mL, 30 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 정제용 HPLC (물 중 5 - 75% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 합한 HPLC 분획을 0.5 M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H27F2N8O2에 대한 계산치: 521.2; 실측치: 521.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.71 - 8.55 (m, 2H), 8.17 (s, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.47 (bs, 1H), 7.07 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1.5H), 5.07 (m, 0.5H), 4.36 - 4.24 (m, 0.5H), 4.17 - 4.05 (m, 0.5H), 3.97 (m, 0.5H), 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 0.5H), 3.36 (m, 2H), 3.09 (m, 0.5H), 3.02 - 2.83 (m, 8H), 2.18 - 1.90 (m, 1.5H), 1.90 - 1.75 (m, 0.5H).
실시예 297
2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00345
단계 1
(3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-올의 제조: (R)-3-플루오로디히드로-2H-피란-4(3H)-온을 문헌 [Kwiatkowski, P. et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (6), 1738-1741]에 따라 제조하였다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (R)-3-플루오로디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.0 g, 8.5 mmol)의 교반 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 L-셀렉트리드 용액 (1.0 M, 8.9 mL)을 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (32 μL) 및 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (25 mL)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 가온되도록 하였다. 용액에 30 wt% 과산화수소 용액 (4.3 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 가만히 따르고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.74 - 4.49 (m, 1H), 4.04 (dddd, J = 12.7, 9.4, 5.0, 1.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.58 (ddd, J = 27.0, 12.6, 2.3 Hz, 1H), 3.46 (dddd, J = 11.9, 8.6, 3.4, 1.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 2H).
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
포타슘 tert-부톡시드 (0.066 g, 0.58 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.07 g, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (0.085 g, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 가열한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN7O3에 대한 계산치: 532.2; 실측치: 532.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.24 - 5.01 (m, 1.5H), 4.95 (m, 0.5H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.14 - 1.95 (m, 2H).
실시예 298
5-(4-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00346
단계 1
tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.2 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.33 g, 1.3 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.11 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (2.7 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H26F2N7O2에 대한 계산치: 494.2; 실측치: 493.8
단계 2
tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
포타슘 tert-부톡시드 (0.11 g, 0.97 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.12 g, 0.97 mmol)의 용액에 첨가하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.24 g, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34F2N7O4에 대한 계산치: 594.3; 실측치: 593.9
단계 3
5-(4-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
조 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.49 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 19 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H26F2N7O2에 대한 계산치: 494.2; 실측치: 494.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.44 (bs, 2H), 7.79 (dd, J = 14.9, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 1H), 5.01 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.48 - 3.13 (m, 8H), 2.05 (m, 2H).
실시예 299
5-(4-((3-플루오로-4-(4-포르밀피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00347
포름산 (14 mg, 0.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 5-(4-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (71 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.58 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 110 mg, 0.29 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((3-플루오로-4-(4-포르밀피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26F2N7O3에 대한 계산치: 522.2; 실측치: 522.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.12 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 5H), 3.01 (dt, J = 24.4, 5.0 Hz, 4H), 2.14 - 1.96 (m, 2H).
실시예 300
2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00348
단계 1
tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.41 g, 1.2 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.29 g, 1.2 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.09 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (2.4 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28FN6O2에 대한 계산치: 475.2; 실측치: 475.0
단계 2
tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
포타슘 tert-부톡시드 (0.14 g, 1.3 mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (6 mL) 중 (3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.15 g, 1.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 조에서 10분에 이어 실온에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.38 g, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 가열한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN6O4에 대한 계산치: 575.3; 실측치: 575.2
단계 3
2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (8 mL) 중 조 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 mmol 가정됨)의 혼합물을 트리플루오로아세트산 (2.5 mL, 32 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 정치시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28FN6O2에 대한 계산치: 475.2; 실측치: 475.3
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 메탄올 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (67 mg, 0.14 mmol)의 용액을 37% 포르말린 용액 (42 μL, 0.57 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 소듐 트리(아세톡시)보로히드라이드 (0.15 g, 0.71 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (~2 mL) 중에 현탁시켰다. 5분 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 정제용 HPLC (물 중 5 - 65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 합한 HPLC 분획을 0.5 M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30FN6O2에 대한 계산치: 489.2; 실측치: 489.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.74 (bs, 2H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 31.5, 12.8, 1.6 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.36 (bs, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.57 (bs, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 4H).
실시예 301
(S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00349
단계 1
(S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 88 mg, 2.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.52 g, 2.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 단일 부분으로 천천히 첨가하였다. 30분 경과 후, 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (0.42 g, 2.1 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 가열하면서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조 (S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-Boc+H]+ C12H12BrF2N2O에 대한 계산치: 317.0; 실측치: 317.1
단계 2
(S)-5-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
조 (S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (2.1 mmol 가정됨)를 디클로로메탄 (8 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (S)-5-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H12BrF2N2O에 대한 계산치: 317.0; 실측치: 317.2
단계 3
(S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-브로모벤조니트릴의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-5-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.32 g, 1.0 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.53 mL, 3.0 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.11 mL, 1.5 mmol, 시린지를 통해 적가)를 첨가하였다. 20분 경과 후, 혼합물을 10% 수성 염산 용액에 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조 (S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-브로모벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H14BrF2N2O2에 대한 계산치: 359.0; 실측치: 359.1
단계 3
(S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조
1,4-디옥산 (6 mL) 중 조 (S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-브로모벤조니트릴 (0.29 g, 0.82 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.41 g, 1.6 mmol), 아세트산칼륨 (0.24 g, 2.4 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (60 mg, 10 mol%)의 혼합물을 88℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 (S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H26BF2N2O4에 대한 계산치: 407.2; 실측치: 407.2
단계 4
(S)-tert-부틸 4-(4-((4-(4-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.26 g, 0.67 mmol), (S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.81 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.06 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (1.5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-((4-(4-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38F2N7O4에 대한 계산치: 634.3; 실측치: 633.8
단계 5
(S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (S)-tert-부틸 4-(4-((4-(4-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.18 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.78 mL, 10 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 다음, 디클로로메탄과 0.5 M 수성 수산화나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30F2N7O2에 대한 계산치: 534.2; 실측치: 534.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 5.41 (ddd, J = 12.6, 8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.15 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
실시예 302
(S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00350
메탄올 (4 mL) 중 (S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액을 37% 포르말린 용액 (28 μL, 0.38 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 소듐 트리(아세톡시)보로히드라이드 (0.10 g, 0.47 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (~2 mL) 중에 현탁시켰다. 5분 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32F2N7O2에 대한 계산치: 548.3; 실측치: 548.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.13 (ddt, J = 23.9, 11.4, 6.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 4H).
실시예 303
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00351
단계 1
tert-부틸 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
2-브로모-5-니트로톨루엔 (5.0 g, 23 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (보론 몰레큘라, 7.5 g, 24 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.5 g, 1.3 mmol), 수성 탄산나트륨 용액 (2M, 32 mL, 65 mmol), 및 1,4-디옥산 (75 mL)을 밀봉된 튜브에서 합하고, 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M - tBu +H]+ C13H15N2O4에 대한 계산치: 263.1; 실측치: 263.0
단계 2
tert-부틸 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.6 g, 8.2 mmol)를 파르 병 내 메탄올 (50 mL)에 녹였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 이것을 목탄 상 10% 팔라듐 (260 mg)으로 처리하였다. 현탁액을 55 psi 수소 하에 밤새 진탕한 후, 셀라이트 규조토의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H27N2O2에 대한 계산치: 291.2; 실측치: 290.6
단계 3
tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 15 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (1.2 g, 8.0 mmol)의 용액에 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 1.5 mL, 8.4 mmol) tert-부틸 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 6.5 mmol)에 이어서 DMF 헹굼액 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2일 경과 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 반포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과한 다음, 더 많은 물로 희석하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 다시 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H27ClN5O2에 대한 계산치: 404.2; 실측치: 404.0
단계 4
(S)-5-브로모-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
포름산 (96 μL, 2.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 용액 (S)-5-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.54 g, 1.7 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.89 mL, 5.1 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 1.3 g, 3.4 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 균질해질 때까지 격렬하게 1분 동안 진탕시킨 다음, 4시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 1:1 포화 수성 염화나트륨 용액/포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (S)-5-브로모-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H12BrF2N2O2에 대한 계산치: 345.0; 실측치: 345.0
단계 5
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-5-브로모-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.17 g, 0.50 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.26 g, 1.0 mmol), 아세트산칼륨 (0.15 g, 1.5 mmol), 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (37 mg, 10 mol%)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 (S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H24BF2N2O4에 대한 계산치: 393.2; 실측치: 393.2
단계 6
(S)-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.51 mmol), 조 (S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.51 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.72 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H37F2N7O4에 대한 계산치: 634.3; 실측치: 633.8
단계 7
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
(S)-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.31 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치되도록 한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 합한 HPLC 분획을 1 M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30F2N7O2에 대한 계산치: 534.2; 실측치: 534.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.21 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (bs, 1H), 3.07 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
실시예 304
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00352
메탄올 (4 mL) 중 (S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (43 mg, 0.08 mmol)의 용액을 37% 포르말린 용액 (24 μL, 0.32 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 소듐 트리(아세톡시)보로히드라이드 (0.10 g, 0.47 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (~2 mL) 중에 현탁시켰다. 5분 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32F2N7O2에 대한 계산치: 548.3; 실측치: 548.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.21 (s, 0.5H), 8.14 (s, 0.5H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (ddt, J = 12.8, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.68 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 - 1.98 (m, 3H), 1.71 (m, 4H).
실시예 305
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00353
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄 (2.7 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 ml, 0.38 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (107.98 mg, 0.28 mmol), 글리콜산 (28.72 mg, 0.38 mmol) 중에 용해시키고, 이어서 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34FN7O4에 대한 계산치: 587.6; 실측치: 588.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 - 8.54 (d, J = 10,8, 2H), 7.65 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.14 - 4.90 (m, 2H), 4.68 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 29.2, 6.3 Hz, 4H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 3.37 (m, 3H), 4.35 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.93 - 1.56 (m, 8H).
실시예 306
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00354
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (2.6 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 ml, 0.36 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (102.36 mg, 0.27 mmol), 글리콜산 (27.23 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 616.7; 실측치: 617.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 6.94 (s, 2H), 5.20 - 4.93 (m, 2H), 4.67 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.72 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 6H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.51 - 2.32 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.41 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H).
실시예 307
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00355
메탄올 (68 ml) 중 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진 (2000 mg, 8.88 mmol), 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2667.15 mg, 26.64 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (1674.15 mg, 26.64 mmol)에 이어서 염화아연 (1815.77 mg, 13.32 mmol)을 48℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 25% 메탄올/디클로로메탄 용액으로 만들고, 반응물을 물로 세척하였다. 조 물질을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H20FN3O3에 대한 계산치: 309.3; 실측치: 310.9
에탄올 (12.6 ml) 중 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진 (2740 mg, 8.86 mmol), 탄소 상 팔라듐 (10%, 471.32 mg, 0.44 mmol)을 파르 플라스크에서 합하고, 수소화기 상에서 3시간 동안 45 PSI에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켜 3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H22FN3O에 대한 계산치: 279.4; 실측치: 279.9
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)아닐린 (500 mg, 1.79 mmol), 1-(4-피리디닐)피페라진 (1156.77 mg, 7.09 mmol), 탄산칼륨 (742.1 mg, 5.37 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 디메틸포름아미드 (8 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (268.42 mg, 1.79 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 반응물을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H22ClFN6O에 대한 계산치: 392.9; 실측치: 393.4
2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 디메톡시에탄 (2.5 mL) 중 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (100 mg, 0.25 mmol), (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (136.33 mg, 0.31 mmol), 2M 탄산나트륨 (0.23 ml), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17.48 mg, 0.02 mmol)을 채웠다. 용액을 질소로 탈기시키고, 20분 동안 150℃에서 조사하였다. 반응물을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H42F2N8O4에 대한 계산치: 676.8; 실측치: 677.3
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.27 mmol)를 디클로로메탄 (1.3 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.2 ml, 2.66 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(4-((3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34F2N8O2에 대한 계산치: 576.6; 실측치: 577.1
5-(4-((3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (104.70 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (2.5 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 ml, 0.36 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (103.83 mg, 0.27 mmol), 글리콜산 (27.62 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 30분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 634.7; 실측치: 635.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 7.77-7.56 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.04 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 5.22 - 4.93 (m, 2H), 4.67 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.05 (m, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.71 - 3.44 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.91 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.45 (s, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 2H), 1.80 -1.71 (m, 2H), 1.41 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H).
실시예 308
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00356
디클로로메탄 중 옥세탄-3-카르브알데히드 (977.11 mg, 11.35 mmol), 디클로로메탄 중 1-(4-니트로페닐)피페라진 (1176.02 mg, 5.67 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (24055.12 mg, 113.5 mmol)를 합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨으로 세척하고, 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H19N3O3에 대한 계산치: 277.3; 실측치: 278.1
1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진 (820 mg, 2.96 mmol), 철 (1155.99 mg, 20.7 mmol), 염화암모늄 (1107.15 mg, 20.7 mmol)을 물 (14.8 mL) 및 에탄올 (14.8 mL)에서 합하고, 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H21N3O에 대한 계산치: 247.3; 실측치: 248.0
디클로로메탄 (7.5 mL) 중 4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)아닐린 (360 mg, 1.46 mmol), 탄산칼륨 (603.48 mg, 4.37 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 첨가 전 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (7 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (218.28 mg, 1.46 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응물을 5분에 모니터링하고, 이어서 40 mg의 더 많은 트리아진에 2회 적용하고, 각각의 첨가 후 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 물로 역추출하였다. 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21ClN6O에 대한 계산치: 525.2; 실측치: 525.8
2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 2.7 mL 디메톡시에탄 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (100 mg, 0.28 mmol), (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (148.43 mg, 0.33 mmol), 2M 탄산나트륨 (0.62 ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19.04 mg, 0.02 mmol)을 채우고, 질소 기체를 배출시키고, 150℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H41FN8O4에 대한 계산치: 644.7; 실측치: 645.4
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.32 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.25 ml, 3.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33FN8O2에 대한 계산치: 544.6; 실측치: 545.1
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (2.6 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 ml, 0.37 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (105.19 mg, 0.28 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (33.14 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN7O4에 대한 계산치: 615.7; 실측치: 617.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.17 - 4.94 (m, 3H), 4.66 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.02 (m, 6H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 1.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 4H).
실시예 309
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00357
메탄올 (74 ml) 중 1-(4-니트로페닐)피페라진 (2000 mg, 9.65 mmol), 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2898.7 mg, 28.95 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (1819.49 mg, 28.95 mmol)에 이어서 염화아연 (1973.41 mg, 14.48 mmol)을 48℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 25% 메탄올/디클로로메탄 용액을 만들고, 반응물을 물로 세척하였다. 조 물질을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 1-(4-니트로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H21N3O에 대한 계산치: 291.4; 실측치: 292.1
에탄올 (14 ml) 중 1-(4-니트로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진 (2810 mg, 9.64 mmol), 탄소 상 팔라듐 (10%, 513.21 mg, 0.48 mmol)을 파르 플라스크에서 합하고, 수소화기 상에서 밤새 45 PSI에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켜 4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H23N3O에 대한 계산치: 261.4; 실측치: 262.1
디클로로메탄 (19 mL) 중 4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)아닐린 (1000 mg, 3.83 mmol), 1-(4-피리딘일)피페라진 (1156.77 mg, 7.09 mmol), 탄산칼륨 (1586.36 mg, 11.48 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 DCM (19 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (573.79 mg, 3.83 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응물을 추가의 고체 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (114.76 mg, 0.77 mmol)에 적용하고, 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-N-(4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H23ClN6O에 대한 계산치: 374.9; 실측치: 375.5
2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에 2.63 mL 디메톡시에탄 중 4-클로로-N-(4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (100 mg, 0.27 mmol), (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (142.87 mg, 0.32 mmol), 2M 탄산나트륨 (0.6 ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18.32 mg, 0.02 mmol)을 채우고, 질소를 배출시키고, 150℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H43FN8O4에 대한 계산치: 658.8; 실측치: 659.4
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.32 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.25 ml, 3.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35FN8O2에 대한 계산치: 558.7; 실측치: 559.3
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 (2.6 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 ml, 0.36 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (102.36 mg, 0.27 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (32.25 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 40 % 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O4에 대한 계산치: 630.7; 실측치: 631.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.50 (m, 2H), 7.72 - 7.44 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.20 - 4.90 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 2H), 3.72-3.52 (m, 1H), 3.10 (s, 5H), 2.62 (s, 4H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
실시예 310
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00358
메탄올 (8.9 ml) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘 (300 mg, 1.155 mmol), 옥세탄-3-온 (248.8 mg, 3.45 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (216.95 mg, 3.45 mmol)에 이어서 염화아연 (235.3 mg, 1.73 mmol)을 48℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하여 25% 메탄올/디클로로메탄 용액을 만들고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H17N2O3에 대한 계산치: 280.3; 실측치: 281.1
에탄올 (3 ml) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘 (310 mg, 1.11 mmol), 탄소 상 팔라듐 (10%, 58.85 mg, 0.06 mmol)을 파르 플라스크에서 합하고, 수소화기 상에서 2시간 동안 45 PSI에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켜 3-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H19FN2O에 대한 계산치: 250.3; 실측치: 251.1
디클로로메탄 (5.5 mL) 중 3-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아닐린 (276 mg, 1.1 mmol), 탄산칼륨 (457.17 mg, 3.31 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 첨가 전 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (5.5 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (165.36 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 물로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일메트일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H19ClFN5O에 대한 계산치: 363.8; 실측치: 364.3
5 ml 마이크로웨이브 튜브에서, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg, 0.19 mmol), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (96.57 mg, 0.23 mmol), 디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 중2M 탄산나트륨 용액 (0.43 ml)을 합하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22.23 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 질소를 배출시키고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35FN7O4에 대한 계산치: 619.7; 실측치: 620.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 - 4.93 (m, 3H), 4.48 (dt, J = 29.7, 6.3 Hz, 4H), 4.25-3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.98-1.60 (m, 8H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
실시예 311
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00359
5 ml 마이크로웨이브 튜브에서, 4-클로로-N-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg, 0.2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (101.6 mg, 0.24 mmol), 디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 중 2M 탄산나트륨 용액 (0.46 ml)을 합하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (23.39 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 질소를 배출시키고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36FN7O4에 대한 계산치: 601.7; 실측치: 602.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 - 4.93 (m, 3H), 4.48 (dt, J = 29.7, 6.3 Hz, 4H), 4.25-3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.78 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.84 (t, J = 10.6 Hz, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
실시예 312
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00360
아세토니트릴 (13 ml) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.9 ml, 8.5 mmol), 1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진 (1328.64 mg, 8.5 mmol), 탄산칼륨 (3526.15 mg, 25.51 mmol)을 150℃에서 2일 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 1-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(4-니트로페닐)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H19N3O3에 대한 계산치: 277.3; 실측치: 278.0
에탄올 (11 ml) 중 1-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(4-니트로페닐)피페라진 (2030 mg, 7.32 mmol), 탄소 상 팔라듐 (10%, 389.5 mg, 0.37 mmol)을 파르 플라스크에서 합하고, 수소화기 상에서 밤새 45 PSI에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켜 4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H21N3O에 대한 계산치: 247.3; 실측치: 248.1
디클로로메탄 (15.5 mL) 중 4-(4-(1-메틸시클로부틸)피페라진-1-일)아닐린 (800 mg, 3.06 mmol), 탄산칼륨 (1269.09 mg, 9.18 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 첨가 전 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (15.5 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (459.03 mg, 3.06 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (5 mL) 중 추가의 225 mg의 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진에 적용하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21ClN6O에 대한 계산치: 360.8; 실측치: 361.4
5 ml 마이크로웨이브 튜브에서, 4-클로로-N-(4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg, 0.19 mmol), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (97.37 mg, 0.23 mmol), 디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 중 2M 탄산나트륨 용액 (0.44 ml)을 합하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22.42 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 질소를 배출시키고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 616.7; 실측치: 617.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 21.7, 8.9 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.16 - 4.93 (m, 3H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H),4.53 - 3.5 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.43 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 7H), 0.91 - 0.76 (m, 1H).
실시예 313
5-(4-((4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00361
아세토니트릴 (11 ml) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.75 ml, 7.09 mmol), 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트 염 (1525.19 mg, 7.09 mmol), 탄산칼륨 (2938.46 mg, 21.26 mmol)을 100℃에서 2일 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 2-(4-니트로페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H16N2O3에 대한 계산치: 248.3; 실측치: 249.1
에탄올 (10 ml) 중 2-(4-니트로페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (1750 mg, 7.05 mmol), 탄소 상 팔라듐 (10%, 375.05 mg, 0.35 mmol)을 파르 플라스크에서 합하고, 수소화기 상에서 밤새 45 PSI에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켜 4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H18N2O에 대한 계산치: 218.3; 실측치: 219.3
디클로로메탄 (18 mL) 중 4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)아닐린 (800 mg, 3.66 mmol), 탄산칼륨 (1519.47 mg, 10.99 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 첨가 전 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (18 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (549.59 mg, 3.66 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 N-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H18ClN5O에 대한 계산치: 331.8; 실측치: 332.6
5 ml 마이크로웨이브 튜브에서, N-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 (65 mg, 0.2 mmol)), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (98.33 mg, 0.24 mmol), 디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 중 2M 탄산나트륨 용액 (0.44 ml)을 합하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22.64 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 질소를 배출시키고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34FN7O4에 대한 계산치: 587.6; 실측치: 588.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 17.9, 8.5 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 2H), 5.24 - 4.90 (m, 3H), 4.59 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 3.86 (m, 1H), 3.71 - 3.45 (m, 8H), 2.13 - 1.64 (m, 6H), 1.36 - 1.10 (m, 3H).
실시예 314
4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드
Figure pct00362
N-메틸-2-피롤리돈 (11 ml) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.75 ml, 7.09 mmol), 모르폴린-2-카르복스아미드 (1535.03 mg, 9.21 mmol), 탄산칼륨 (4897.44 mg, 35.44 mmol)을 100℃에서 3일 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 4-(4-니트로페닐)모르폴린-2-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H13N3O4에 대한 계산치: 251.2; 실측치: 252.1
에탄올 (14 ml) 중 1-(4-니트로페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진 (2810 mg, 9.64 mmol), 탄소 상 팔라듐 (10%, 513.21 mg, 0.48 mmol)을 파르 플라스크에서 합하고, 수소화기 상에서 밤새 45 PSI에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하, 농축시켜 4-(4-아미노페닐)테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H16N2O2에 대한 계산치: 220.3; 실측치: 221.1
디클로로메탄 (11 mL) 중 4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (500 mg, 2.26 mmol), 탄산칼륨 (936.96 mg, 6.78 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 첨가 전 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (11 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (338.9 mg, 2.26 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H15ClN6O2에 대한 계산치: 334.8; 실측치: 335.4
0.5-2 ml 마이크로웨이브 튜브에서, 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드 (35 mg, 0.1 mmol), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (52.48 mg, 0.13 mmol), 디메톡시에탄 (1 mL) 및 물 중 2M 탄산나트륨 용액 (0.24 ml)을 합하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (12.08 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 질소를 배출시키고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H31FN8O4에 대한 계산치: 590.6; 실측치: 591.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.27 - 4.84 (m, 3H), 4.60 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 3.88 (m, 4H), 3.71 (td, J = 11.2, 2.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 2H), 2.67 (d, J = 33.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
실시예 315
(R)-4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드
Figure pct00363
4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드를 키랄 HPLC 크로마토그래피 (키랄셀(CHIRALCEL) OD-H, ACN: 메탄올 (90:10))에 적용하여 (R)-4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드를 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 22.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.25 - 4.89 (m, 3H), 4.61 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 3.86 (m, 4H), 3.71 (td, J = 11.2, 2.8Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.70 (d, J = 33.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 3H).
실시예 316
(S)-4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드
Figure pct00364
4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드를 키랄 HPLC 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H, ACN: 메탄올 (90:10))에 적용하여 (S)-4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-2-카르복스아미드를 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.24 - 4.93 (m, 3H), 4.59 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 3.89 (m, 4H), 3.71 (td, J = 11.2, 2.8Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.70 (d, J = 33.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.69 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 3H).
실시예 317
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00365
N-메틸-2-피롤리돈 (11 ml) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.75 ml, 7.09 mmol), 헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (1378.49 mg, 9.21 mmol), 탄산칼륨 (4897.44 mg, 35.44 mmol)을 100℃에서 3일 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 5-(4-니트로페닐)헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H14N2O3에 대한 계산치: 234.3; 실측치: 235.1
에탄올 (10 ml) 중 5-(4-니트로페닐)헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (1530 mg, 6.53 mmol), 탄소 상 팔라듐 (10%, 347.54 mg, 0.33 mmol)을 파르 플라스크에서 합하고, 수소화기 상에서 1시간 동안 45 PSI에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켜 4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H16N2O에 대한 계산치: 204.3; 실측치: 205.1
디클로로메탄 (12 mL) 중 4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)아닐린 (500 mg, 2.45 mmol), 탄산칼륨 (1014.88 mg, 7.34 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 디클로로메탄 (12 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (367.08 mg, 2.45 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 조 물질을 물로 켄칭하고, 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H16ClN5O에 대한 계산치: 317.8; 실측치: 318.5
2-5 ml 마이크로웨이브 튜브에서, 4-클로로-N-(4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg, 0.22 mmol), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (110.56 mg, 0.26 mmol), 디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 중 2M 탄산나트륨 용액 (0.5 ml)을 합하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25.46 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 질소를 배출시키고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 60% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32FN7O4에 대한 계산치: 573.6; 실측치: 574.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 2H), 5.26 - 4.86 (m, 3H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 2.97 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 3H).
실시예 318
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00366
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (70 mg, 0.13 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 ml, 0.26 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (75.58 mg, 0.2 mmol), 1H-피라졸-5-카르복실산 (29.63 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 60% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34FN9O3에 대한 계산치: 623.7; 실측치: 624.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.28 - 4.83 (m, 3H), 4.53 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 2H), 2.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.53 (m, 10H).
실시예 319
2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00367
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol)을 디클로로메탄 (1.3 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.19 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (53.89 mg, 0.14 mmol), 2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아세트산 (23.95 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS에 따르면 반응이 완결되었지만, 3시간 30분 동안 실행되도록 하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN11O3에 대한 계산치: 639.7; 실측치: 640.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.47 (m, 4H), 6.97 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 58.3 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.94 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.14 (m, 5H), 2.41 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 37.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
실시예 320
2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-피라졸-5-일)아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00368
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol)을 디클로로메탄 (1.3 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.19 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (53.89 mg, 0.14 mmol), 2-(1H-피라졸-5-일)아세트산 (23.77 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 30% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-피라졸-5-일)아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35FN10O3에 대한 계산치: 638.7; 실측치: 639.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.52 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.26 (td, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 5.33 - 4.89 (m, 4H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 4H), 1.95 (d, J = 49.2 Hz, 2H).
실시예 321
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00369
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol)을 디클로로메탄 (1.3 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.19 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (53.89 mg, 0.14 mmol), 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (23.77 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 모든 침전물이 용액으로 될 때까지 반응물을 0.5 mL-1 mL의 DMF에 적용하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35FN10O3에 대한 계산치: 638.7; 실측치: 639.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.15 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 8.74 - 8.45 (m, 2H), 7.82 - 7.51 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.24 - 4.80 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.92 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 1.85 (m, 2H).
실시예 322
2-(((3R,4S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00370
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol)을 디클로로메탄 (1.3 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.19 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (53.89 mg, 0.14 mmol), 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (23.77 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 모든 침전물이 용액으로 될 때까지 반응물을 0.5 mL-1 mL의 DMF에 적용하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 모든 침전물이 용액으로 될 때까지 반응물을 0.5 mL-1 mL의 DMF에 적용하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H32ClFN10O3에 대한 계산치: 659.1; 실측치: 659.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 3H), 6.95 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 5.33 - 4.81 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.00 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (h, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (m, 5H), 2.44 - 2.28 (m, 4H), 2.03 (d, J = 17.5 Hz, 2H).
실시예 323
2-(((3R,4S)-1-(3-아미노-4-클로로-1H-피라졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00371
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol)을 디클로로메탄 (1.3 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 ml, 1.13 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (53.89 mg, 0.14 mmol), 3-아미노-4-클로로-1H-피라졸-5-카르복실산 (30.45 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 모든 침전물이 용액으로 될 때까지 반응물을 0.5 mL-1 mL의 DMF에 적용하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(3-아미노-4-클로로-1H-피라졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33ClFN11O3에 대한 계산치: 674.1; 실측치: 674.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 10.12 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.45 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.27 - 4.82 (m, 2H), 4.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.10 - 1.80 (m, 2H).
실시예 324
2-(((3R,4S)-1-(3-클로로-1H-피라졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00372
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol)을 디클로로메탄 (1.3 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 ml, 1.13 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (53.89 mg, 0.14 mmol), 3-클로로-1H-피라졸-5-카르복실산 (27.62 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 모든 침전물이 용액으로 될 때까지 반응물을 0.5 mL-1 mL의 DMF에 적용하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(3-클로로-1H-피라졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33ClFN11O3에 대한 계산치: 674.1; 실측치: 674.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 10.12 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.73 - 7.43 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.4-4.25 (m, 1H), 3.42 (td, J = 11.8, 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.15-1.80 (m, 2H), 1.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
실시예 325
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00373
아세토니트릴 (45 ml) 중 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (5000mg, 29.22 mmol), 4-(피페리딘-4-일)모르폴린 (4974 mg, 29.22 mmol), 탄산칼륨 (80764 mg, 58.44 mmol)을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 4-(1-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)모르폴린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H23N3O4에 대한 계산치: 321.4; 실측치: 322.0
에탄올 (38 ml) 중 4-(1-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)모르폴린 (8470 mg, 26.36 mmol), 탄소 상 팔라듐 (10%, 4207 mg, 3.953 mmol)을 파르 플라스크에서 합하고, 수소화기 상에서 1시간 동안 45 PSI에서 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고, 농축시켜 3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H25N3O2에 대한 계산치: 291.4; 실측치: 292.0
디클로로메탄 (34 mL) 중 3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)아닐린 (2000 mg, 6.86 mmol) 및 탄산칼륨 (2845.8 mg, 20.59 mmol)을 합하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 디클로로메탄 (34 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (1029.32 mg, 6.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 물로 켄칭하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H25ClN6O2에 대한 계산치: 590.0; 실측치: 591.5
10-20 mL 마이크로웨이브 바이알에 10 mL 디메톡시에탄 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (496.04 mg, 1.11 mmol), 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (375 mg, 0.93 mmol), 2M 탄산나트륨 (2.08 ml), 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀 (63.62 mg, 0.06 mmol)을 채우고, 질소를 배출시키고, 150℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 30% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H45FN8O5에 대한 계산치: 688.8; 실측치: 689.4
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.65 mmol)를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 6.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 TFA 0.1 mL를 첨가하고, 반응물을 10분 더 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H37FN8O3에 대한 계산치: 588.7; 실측치: 589.3
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.08 mmol)을 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.17 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (48.57 mg, 0.13 mmol), 2-히드록시아세트산 (12.92 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O5에 대한 계산치: 646.7; 실측치: 647.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.50 (m, 2H), 7.74 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.42 - 4.03 (m, 4H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 3.60 - 3.50 (m, 5H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.73 (m, 5H), 1.65 - 1.42 (m, 2H).
실시예 326
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00374
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.08 mmol)을 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.17 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (48.57 mg, 0.13 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (15.3 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H41FN8O5에 대한 계산치: 660.7; 실측치: 661.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.51 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 3H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.22 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.6-3.55 (m, 5H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.20 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.72 (m, 5H), 1.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 3H).
실시예 327
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00375
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.08 mmol)을 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.17 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (48.57 mg, 0.13 mmol), 2-시아노아세트산 (14.45 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 0 - 40% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H38FN9O4에 대한 계산치: 655.7; 실측치: 656.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.54 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 - 4.92 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 3.90 (m, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.56 (m, 5H), 3.40-3.34 (m, 3H), 2.20 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.52 (q, J = 11.5 Hz, 3H).
실시예 328
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00376
단계 1
(3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노-6-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: PS-PPh3 수지 (5.34 g, 20.4 mmol 4.4 당량)를 건조된 500 mL RBF에 첨가하고, 이를 이어서 캡핑하고 질소로 플러싱하였다. 수지를 무수 THF 75 mL 중에 현탁시켰다. 2 분의 기간 후, 무수 THF 38 mL 중에 용해시킨 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (1 g, 4.63 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 간단히 혼합하고, 그 후 DEAD의 용액을 단일 부분으로 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 오비탈 진탕기 상에서 30분 동안 교반하고, 그 후 THF (38 ml) 중 3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.27 g, 5.79 mmol)의 용액을 단일 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 양의 DEAD를 첨가하였다. 교반을 밤새 유지하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수지를 THF로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 고체를 DCM 중에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노-6-플루오로페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 1.8 mmol), 아세트산칼륨 ( 530 mg, 5.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (913 mg, 3.6 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (133 mg, 0.18 mmol)를 밀봉된 튜브에서 합하였다. 1.4-디옥산 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 1,4-디옥산으로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH를 사용하는 ESCO 시스템에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-6-플루오로-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-DME (4 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (372 mg, 0.81 mmol), 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (280 mg, 0.81 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.061 mmol)의 혼합물에 2M 탄산나트륨 용액 (1.82 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 75분 동안 실행시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH의 혼합물 (1:1)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 2상 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올을 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5-15% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통과시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38 F2N8O4에 대한 계산치: 649.3; 실측치: 649.2
단계 4
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-6-플루오로-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (414 mg, 0.64 mmol)를 DCM (8 mL)에 녹이고, TFA (2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30 F2N8O2에 대한 계산치: 549.3; 실측치: 549.2
단계 5
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: DMF (3 mL) 중 3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg), (S)-2-히드록시프로판산 (16 mg) 및 TEA (45 mg)의 혼합물에 HATU (69 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.53 - 8.24 (m, 2H), 7.55 (t, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 3H), 4.24 - 3.81 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.14 (d, 4H), 2.40 (d, 4H), 2.13 - 1.79 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34 F2N8O4에 대한 계산치: 621.3; 실측치: 621.4
실시예 329
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00377
DMF (3 mL) 중 3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol), 글리콜산 (14 mg, 0.18 mmol) 및 TEA (45 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 HATU (69 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리액으로서 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하는 ESCO 시스템에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.53 - 8.26 (m, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.12 - 6.86 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.24 - 3.99 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.40 (m, 4H), 2.13 - 1.84 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32 F2N8O4에 대한 계산치: 607.3; 실측치: 607.4
실시예 330
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00378
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35 mg, 0.064 mmol), HATU (48 mg, 0.128 mmol), TEA (32 mg, 0.26 mmol) 및 2-시아노아세트산(11 mg, 0.128 mmol)을 DMF (2mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 취하고, DCM으로 추출하고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 - 8.32 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 5.07 (d, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 2H), 4.72 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.25 - 3.93 (m, 3H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.25 - 1.78 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H31 F2N9O3에 대한 계산치: 616.3; 실측치: 616.4
실시예 331
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00379
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (25 mg, 0.046 mmol), HATU (35 mg, 0.09 mmol), TEA (22 mg, 0.18 mmol) 및 3-히드록시프로판산 (8 mg, 0.09 mmol)을 DMF (2mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 취하고, DCM으로 추출하고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 - 8.27 (m, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 - 3.70 (m, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.16 - 2.85 (m, 4H), 2.48 (m, 6H), 2.16 -1.76 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34 F2N8O4에 대한 계산치: 620.3; 실측치: 621.4
실시예 332
5-(4-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00380
DMF (4 mL) 중 5-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (222 mg, 0.70 mmol)의 현탁액을 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (145 mg, 0.70 mmol) 및 DIEA (0.18 g, 1.4 mmol)로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 - 8.40 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 7H), 3.12 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30 N6O3에 대한 계산치: 487.2; 실측치: 487.3
실시예 333
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-옥소옥사졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00381
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (82 mg, 0.15 mmol), HATU (117 mg, 0.31 mmol), TEA (76 mg, 0.62 mmol) 및 (S)-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복실산 (41 mg, 0.31 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 취하고, DCM으로 추출하고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.44 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.71 - 7.42 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 5.22 - 4.93 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 6H), 4.38 - 4.12 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.13 m, 5H), 2.40 (m, 4H), 1.99 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34 FN9O5에 대한 계산치: 644.3; 실측치: 644.3
실시예 334
2-(((3R,4S)-1-(3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00382
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (70 mg, 0.13 mmol), HATU (100 mg, 0.26 mmol), DIEA (52 mg, 0.4 mmol) 및 3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산 (34 mg, 0.26 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용한 ESCO 시스템에 의해 실리카 겔 칼럼 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.12 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.81 - 8.66 (m, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 2H), 7.71 - 7.34 (m, 3H), 6.95 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.26 - 4.85 (m, 2H), 4.51 (m , 4H), 4.17 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.12 - 1.79 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H33 FN12O3에 대한 계산치: 641.3; 실측치: 641.4
실시예 335
N-((S)-1-((3R, 4S)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00383
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (60 mg, 0.11 mmol), HATU (86 mg, 0.23 mmol), DIEA (44 mg, 0.34 mmol), 및 (S)-2-아세트아미도프로판산 (30 mg, 0.23 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38 FN9O4에 대한 계산치: 644.3; 실측치: 644.3
실시예 336
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00384
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (40 mg, 0.075 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 ml, 0.23 mmol), (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (57 mg, 0.15 mmol) 중에 용해시키고, 피라진-2-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 20% 메탄올/디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성 상을 20% 메탄올/디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 정제용 HPLC (0 - 25% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H33FN10O3에 대한 계산치: 636.68; 실측치: 637.17
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 - 8.65 (m, 3H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 7.79 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.37 - 4.75 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 - 3.34 (m, 5H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 23.6 Hz, 4H), 2.27 - 1.78 (m, 2H).
실시예 337
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00385
이 분자는 4-피리미딘카르복실산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H33FN10O3에 대한 계산치: 636.68; 실측치: 637.22.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 9.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 2H), 7.83 - 7.42 (m, 4H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 - 4.84 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 - 3.20 (m, 5H), 3.12 (bs, 4H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.24 - 1.80 (m, 2H).
실시예 338
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(피리다진-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00386
이 분자는 4-피리다진카르복실산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H33FN10O3에 대한 계산치: 636.68; 실측치: 637.22.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 9.49 - 9.15 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.68 - 8.42 (m, 2H), 7.76 (ddd, J = 15.9, 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.42 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 - 4.81 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.18 (m, 5H), 3.18 - 2.95 (m, 4H), 2.39 (t, J = 6.1, 4H), 2.04 (m, 2H).
실시예 339
2-(((3R,4S)-1-(3-아미노피라진-2-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00387
이 분자는 3-아미노-2-피라진카르복실산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34FN11O3에 대한 계산치: 651.69; 실측치: 652.27.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.83 - 8.41 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.54 (m, 3H), 5.40 - 4.72 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.21 (m, 3H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.94 (m, 2H).
실시예 340
2-(((3R,4S)-1-(6-아미노피라진-2-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00388
이 분자는 6-아미노-2-피라진카르복실산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34FN11O3에 대한 계산치: 651.69; 실측치: 652.32.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.43 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.32 - 4.79 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.33 (m, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 5H), 2.20 - 1.80 (m, 2H).
실시예 341
2-(((3R,4S)-1-(5-아미노피라진-2-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00389
이 분자는 5-아미노-2-피라진카르복실산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34FN11O3에 대한 계산치: 651.69; 실측치: 652.27.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.41 (m, 3H), 6.97 (bs, 4H), 5.14 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.29 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.21 - 2.99 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.00 (s, 2H).
실시예 342
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00390
단계 1
1-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-3-메틸아제티딘-3-올: 1-(4-아미노페닐)-3-메틸아제티딘-3-올 (680mg, 4mmol) 및 탄산칼륨 (1.581g, 11mmol)을 질소 하의 RB-플라스크에 채우고, 디메틸포름아미드 (15mL)를 첨가하고, 현탁액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (572mg, 4mmol)을 50mL 바이알에 넣고, 디메틸포름아미드 (5mL) 중에 용해시키고, 0℃로 10분 동안 냉각시켰다. 이어서, 트리아진을 시린지를 통해 현탁액에 2분에 걸쳐 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 반응되도록 하였다. 이어서, 물 (100mL) 및 20% 메탄올/디클로로메탄 (100mL)을 첨가하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (1 x 50mL) 및 염수 (1 x 50mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 정제용 HPLC (15-85% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-3-메틸아제티딘-3-올을 수득하였다.
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 1-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-3-메틸아제티딘-3-올 (89mg, 0.31mmol), (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (150mg, 0.36mmol), 탄산나트륨 (129mg, 1.24mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35mg, 0.03mmol)을 모두 마이크로웨이브 반응 용기에 넣고, 여기에 디메톡시에탄 (3mL) 및 물 (2mL)을 첨가하고, 이어서 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 20분 동안 두었다. 이어서, 물 (100mL) 및 20% 메탄올/디클로로메탄 (100mL)을 첨가하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (1 x 50mL) 및 염수 (1 x 50mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 정제용 HPLC (0-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴: 4-(2-시아노-4-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (118mg, 0.21mmol)를 디클로로메탄 (5mL) 중에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (1mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응되도록 하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 포화 중탄산나트륨 및 20% 메탄올/디클로로메탄을 첨가하고, 추출된 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (1 x 50mL) 및 염수 (1 x 50mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (76mg, 0.16mmol), (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (91mg, 0.24mmol), L-(+)-락트산 (29mg, 0.32mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.056mL, 0.32mmol)을 모두 100mL 플라스크에 첨가하고, 디메틸포름아미드 (5mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 반응되도록 하였다. 이어서, 물 (100mL) 및 20% 메탄올/디클로로메탄 (100mL)을 첨가하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (1 x 50mL) 및 염수 (1 x 50mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 정제용 HPLC (0-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30FN7O4에 대한 계산치: 547.58; 실측치: 548.22.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 18.0, 8.3 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.30 - 4.78 (m, 3H), 4.64 - 3.84 (m, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.34 - 1.16 (m, 3H).
실시예 343
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00391
이 분자는 1-메틸-1H-인다졸-6-아민으로 출발하고, L-(+)-락트산을 글리콜산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H23FN8O3에 대한 계산치: 502.50; 실측치: 503.07.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 - 8.54 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 17.7, 8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.25 - 4.56 (m, 3H), 4.49 - 3.78 (m, 6H), 3.77 - 3.15 (m, 2H), 2.16 - 1.56 (m, 2H).
실시예 344
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00392
이 분자는 1-메틸-1H-인다졸-6-아민으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25FN8O3에 대한 계산치: 516.53; 실측치: 517.07.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76 - 8.50 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 - 4.82 (m, 3H), 4.59 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 3.80 (m, 4H), 3.77 - 3.03 (m, 2H), 2.13 - 1.65 (m, 2H), 1.34 - 1.11 (m, 3H).
실시예 345
2-(((3R,4S)-1-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00393
이 분자는 2,5-디메틸이미다졸-4-카르복실산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H37FN10O3에 대한 계산치: 652.72; 실측치: 653.22.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 10.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 23.5, 10.8 Hz, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.30 - 4.80 (m, 3H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.00 (m, 6H), 2.41 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (m, 3H).
실시예 346
5-(4-((1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00394
이 분자는 1,3-디메틸-1H-인다졸-6-아민으로 출발하고 L-(+)-락트산을 글리콜산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25FN8O3에 대한 계산치: 516.53; 실측치: 517.12.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.76 - 8.47 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 - 4.57 (m, 3H), 4.51 - 4.00 (m, 3H), 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.79 - 2.94 (m, 22H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (m, 2H).
실시예 347
5-(4-((1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00395
이 분자는 1,3-디메틸-1H-인다졸-6-아민으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27FN8O3에 대한 계산치: 530.55; 실측치: 531.17.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74 - 8.51 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 - 4.79 (m, 3H), 4.46 (dt, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.25 - 3.83 (m, 4H), 3.83 - 2.99 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.35 - 1.09 (m, 3H).
실시예 348
2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00396
단계 1
2-(((3R,4S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
표제 화합물은 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
단계 2
2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (150mg, 0.23mmol)을 테트라히드로푸란 (18mL) 중에 용해시키고, 여기에 HCl (1M, 2.0mL)을 첨가하고, 반응이 18시간 동안 진행되도록 하였다. 다음 날 샘플을 농축시키고, 20% 메탄올/디클로로메탄 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 50mL)을 사용하여 염기성화시키고, 염수 (1 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 정제용 HPLC (0 - 25% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 라세미체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O5에 대한 계산치: 618.66; 실측치: 619.27.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 23.5, 10.4 Hz, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.74 - 4.63 (m, 3H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 - 3.83 (m, 4H), 3.78 - 3.34 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.40 (m, J = 5.0 Hz, 4H), 1.91 (m, 2H).
실시예 349
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00397
이 분자는 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민으로 출발하고 L-(+)-락트산을 글리콜산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H25FN8O3에 대한 계산치: 480.49; 실측치: 481.18.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 29.5 Hz, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 14.5, 0.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 2H), 5.28 - 4.84 (m, 2H), 4.50 (dp, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 4.41 - 3.81 (m, 3H), 3.42 (m, 3H), 2.09 - 1.70 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 6H).
실시예 350
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00398
이 분자는 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H27FN8O3에 대한 계산치: 494.52; 실측치: 495.17.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 29.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.44 (m, 2H), 7.99 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.34 (m, 2H), 5.04 (d, J = 48.3 Hz, 2H), 4.67 - 4.25 (m, 2H), 4.25 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 2.89 (m, 3H), 2.18 - 1.65 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 6H), 1.32 - 1.08 (m, 3H).
실시예 351
5-(4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00399
이 분자는 1-에틸-1H-피라졸-4-아민으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H25FN8O3에 대한 계산치: 480.49; 실측치: 481.18.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 - 4.79 (m, 3H), 4.64 - 4.26 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 - 2.98 (m, 2H), 2.12 - 1.66 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 3H).
실시예 352
5-(4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00400
이 분자는 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민으로 출발하고 마이크로웨이브 스즈끼 반응에서 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 보로네이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 342와 유사한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23F3N8O3에 대한 계산치: 516.48; 실측치: 517.12.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.47 (m, 2H), 8.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.53 (m, 2H), 6.70 - 6.02 (m, 1H), 5.35 - 4.79 (m, 3H), 4.64 (qd, J = 15.0, 3.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 2.94 (m, 2H), 1.90 (d, J = 42.5 Hz, 2H), 1.19 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 3H).
실시예 353
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00401
이 분자는 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민으로 출발하고 마이크로웨이브 스즈끼 반응에서 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 보로네이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25FN8O4에 대한 계산치: 508.50; 실측치: 509.12.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 4.6, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.79 - 5.43 (m, 1H), 5.26 - 4.96 (m, 3H), 4.89 (tt, J = 10.3, 6.7 Hz, 4H), 4.46 (dt, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 4.26 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.27 (m, 2H), 1.90 (d, J = 45.1 Hz, 2H), 1.40 - 1.04 (m, 3H).
실시예 354
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00402
이 분자는 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민으로 출발하고 마이크로웨이브 스즈끼 반응에서 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 보로네이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29FN8O4에 대한 계산치: 536.56; 실측치: 537.12.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 8.03 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.50 (m, 2H), 5.33 - 4.84 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.26 - 3.80 (m, 2H), 3.53 - 3.15 (m, 5H), 1.96 (m, 6H), 1.19 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 3H).
실시예 355
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00403
이 분자는 1-(4-아미노페닐)-4-메틸피페리딘-4-올로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34FN7O4에 대한 계산치: 575.63; 실측치: 576.27.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.89 - 8.38 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 24.8, 10.4 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 - 4.71 (m, 3H), 4.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.80 - 3.43 (m, 1H), 3.45 - 3.22 (m, 5H), 3.11 (ddt, J = 11.9, 8.9, 3.9 Hz, 3H), 2.10 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.01 (m, 4H).
실시예 356
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00404
이 분자는 (1H)-피라졸-4카르복실산으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33FN10O3에 대한 계산치: 624.67; 실측치: 625.17.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 10.14 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.42 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.41 - 4.76 (m, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 2.95 (m, 4H), 2.39 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.01 (s, 2H).
실시예 357
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00405
이 분자는 (R)-1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32FN7O4에 대한 계산치: 561.25; 실측치: 562.00.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 8.88 - 8.37 (m, 2H), 7.77 - 7.35 (m, 3H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.33 - 4.89 (m, 3H), 4.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62 - 3.78 (m, 3H), 3.75 - 3.03 (m, 3H), 2.81 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 1.38 (m, 5H), 1.24 (dtd, J = 15.3, 6.6, 6.1, 2.9 Hz, 6H).
실시예 358
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((5-플루오로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00406
이 분자는 5-플루오로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H30F2N9O4에 대한 계산치: 621.64; 실측치: 622.82.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 14.9, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 - 4.80 (m, 3H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 3.00 (m, 8H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 1.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.19 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 3H).
실시예 359
2-((1-((S)-2-히드록시프로파노일)아제판-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00407
이 분자는 2-(아제판-4-일옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴로 대체하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38N8O4에 대한 계산치: 598.70; 실측치: 599.22.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.35 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.04 - 4.73 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.44 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 3H), 3.85 - 3.35 (m, 5H), 3.12 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.90 (s, 5H), 1.19 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 3H).
실시예 360
5-(4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00408
이 분자는 1-에틸-1H-피라졸-4-아민으로 출발하고 L-(+)-락트산을 글리콜산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23FN8O3에 대한 계산치: 466.47; 실측치: 467.23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.45 (m, 2H), 5.04 (d, J = 49.5 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 - 3.82 (m, 4H), 3.79-3.25 (m, 3H), 1.70 - 2.1 (m, 2H), 1.37 (dt, J = 13.3, 7.3 Hz, 3H).
실시예 361
5-(4-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00409
이 분자는 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민으로 출발하고 L-(+)-락트산을 글리콜산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21NF3N8O3에 대한 계산치: 502.45; 실측치: 503.07.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.77 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 8.68 - 8.43 (m, 2H), 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.51 (m, 2H), 6.72 - 6.05 (dtt, 1H), 5.04 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.49 (m, 3H), 4.48 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.03 (m, 1H), 1.90 (m, 2H).
실시예 362
5-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00410
단계 1
3-(4-니트로페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조: DMSO (6 mL) 중에 용해시킨 4-플루오로 니트로벤젠 (200 mg, 1.42 mmol) 및 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (320 mg, 2.83 mmol)에 탄산칼륨 (294 mg, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-니트로페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다.
단계 2
4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아닐린의 제조: 에탄올 (4 mL) 중에 용해시킨 3-(4-니트로페닐)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (242 mg, 1.03 mmol)을 포름산암모늄 (390 mg, 6.19 mmol) 및 10% Pd/C (110 mg, 0.103 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아닐린을 수득하였다.
단계 3
N-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아닐린 (100 mg, 0.490 mmol)을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸 아민 (90 μL, 0.646 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (73 mg, 0.487 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
단계 4
5-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조: N-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 (47 mg, 0.148 mmol)을 디옥산 (4 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (37 mg, 0.150 mmol)을 첨가하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (12 mg, 0.015 mmol), 및 2M 탄산나트륨 용액 (240 μL, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
단계 5
(3R,4S)-tert-부틸 4-(4-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF (2 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (11 mg, 0.050 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 60% 수소화나트륨 (2 mg, 0.050 mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, DMF (500 μL) 중에 용해시킨 5-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로벤조니트릴 (16 mg, 0.040 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 6
5-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: DCM (1 mL) 중에 용해시킨 (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 0.020 mmol)를 트리플루오로아세트산 (40 μL, 0.523 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켜 5-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 7
5-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: DCM (1 mL) 중에 용해시킨 5-(4-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (15 mg, 0.030 mmol)을 HATU (14 mg, 0.037 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (3.5 mg, 0.039 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.459 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.08 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 5.19 - 4.93 (m, 2H),4.97 (s, 1H), 4.43 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.16-3.92 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.19 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H32FN7O4에 대한 계산치: 574.3; 실측치: 574.3.
실시예 363
5-(4-((4-(1,4-옥사제판-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00411
표제 화합물을 1,4-옥사제판을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 31.0, 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.53 - 4.28 (m, 2H), 4.21 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 6H), 1.93 (d, J = 32.7 Hz, 5H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32FN7O4에 대한 계산치: 562.2; 실측치: 562.2.
실시예 364
5-(4-((4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00412
표제 화합물을 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 5.19 - 4.93 (m, 2H), 4.43 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.19 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H30FN7O4에 대한 계산치: 560.2; 실측치: 560.1.
실시예 365
5-(4-((4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00413
표제 화합물을 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 3H), 7.15 (s, 2H), 5.18 - 4.87 (m, 3H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 4.16-4.01 (m, 4H), 3.17 (s, 4H), 1.96 (s, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34FN7O4에 대한 계산치: 588.3; 실측치: 588.4.
실시예 366
5-(4-((4-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00414
표제 화합물을 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.56 (q, J = 11.0, 10.2, 10.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.21 - 4.88 (m, 3H), 4.46 (dq, J = 13.4, 6.8, 6.6, 6.6 Hz, 2H), 4.36 - 4.07 (m, 5H), 3.40 - 3.07 (m, 3H), 2.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 54.0, 7.1 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H30FN7O4에 대한 계산치: 560.2; 실측치: 560.2.
실시예 367
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00415
표제 화합물을 4-플루오로 니트로벤젠 및 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 대신 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (d, J = 51.4 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.82 - 7.59 (m, 3H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 6.93 (m, 3H), 5.21 - 4.96 (m, 3H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 4.55 - 4.29 (m, 3H), 4.24 - 3.82 (m, 4H), 1.91 (d, J = 57.5 Hz, 4H), 1.25 - 1.15 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O4에 대한 계산치: 621.3; 실측치: 621.4.
실시예 368
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00416
표제 화합물을 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.66 - 8.47 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.63 (t, J = 10.1, 10.1 Hz, 2H), 5.19 - 4.94 (m, 3H), 4.72 (s, 4H), 4.25 - 4.03 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.60 (m, 2H ), 3.09 (s, 4H), 1.98 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H32F4N8O4에 대한 계산치: 657.3; 실측치: 657.4.
실시예 369
5-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조니트릴
Figure pct00417
표제 화합물을 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 3H), 4.79 - 4.39 (m, 6H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 1.98 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN9O4에 대한 계산치: 628.3; 실측치: 628.4.
실시예 370
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00418
표제 화합물을 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 3H), 4.79 - 4.39 (m, 6H), 4.03 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.17 (s, 5H), 1.98 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34F4N8O4에 대한 계산치: 671.3; 실측치: 671.4.
실시예 371
5-(4-((3-(디플루오로메틸)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00419
표제 화합물을 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 27.7 Hz, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.50 - 4.22 (m, 4H), 4.22 - 3.83 (m, 4H), 3.16 - 2.95 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35F3N8O4에 대한 계산치: 653.3; 실측치: 653.3.
실시예 372
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00420
표제 화합물을 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 - 7.61 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (t, J = 9.4, 9.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 48.9 Hz, 3H), 4.77 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 4.68 - 4.30 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (t, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35F2N9O4에 대한 계산치: 660.3; 실측치: 660.4.
실시예 373
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00421
표제 화합물을 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63 - 8.51 (m, 3H), 7.75 - 7.59 (m, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 5.17 (d, J = 24.5 Hz, 5H), 4.72 (s, 6H), 4.54 (s, 4H), 3.06 (s, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H31F2N11O3에 대한 계산치: 644.3; 실측치: 644.2.
실시예 374
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00422
표제 화합물을 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.72 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.05 (d, J = 51.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 4H), 4.59 (ddd, J = 13.2, 9.1, 3.9 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 18.7, 12.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.31 (q, J = 10.6, 10.6, 10.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.71 (m, 3H).).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35F2N9O4에 대한 계산치: 660.3; 실측치: 660.3.
실시예 375
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00423
표제 화합물을 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 5.73 (s, 3H), 5.21 - 4.94 (m, 3H), 4.72 (m, 4H), 4.58 - 4.30 (m, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O4에 대한 계산치: 621.3; 실측치: 621.3.
실시예 376
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00424
DCM (1 mL) 중에 현탁시킨 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (38 mg, 0.072 mmol)을 HATU (33 mg, 0.087 mmol), 1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (14 mg, 0.089 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.344 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.15 (s, 3H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 4.44 (t, J = 5.3, 5.3 Hz, 3H), 3.80 (t, J = 5.4, 5.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 5H), 2.05 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN11O4에 대한 계산치: 670.3; 실측치: 670.4.
실시예 377
2-(((3R,4S)-1-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00425
표제 화합물을 1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 대신 2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아세트산을 사용하여 실시예 376과 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 7.04 (s, 3H), 5.15 (m, 6H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 5H), 4.44 (t, J = 5.3, 5.3 Hz, 3H), 3.80 (t, J = 5.4, 5.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 5H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN11O3에 대한 계산치: 640.3; 실측치: 640.3.
실시예 378
5-(4-((3-클로로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00426
표제 화합물을, 니트로 기의 아닐린으로의 환원을 하기 절차에 의해 수행하는 것을 제외하고, 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠으로부터 출발하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다. 에탄올 (4 mL) 중에 현탁시킨 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (155 mg, 0.521 mmol)을 1.5 mL 물 중 염화암모늄 (143 mg, 2.673 mmol)의 용액에 이어서 철 분말 (232 mg, 4.154 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-클로로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.47 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 5.13 (d, J = 23.9 Hz, 3H), 4.73 (s, 5H), 4.46 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (s, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34ClFN8O4에 대한 계산치: 637.3; 실측치: 637.4.
실시예 379
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00427
표제 화합물을 6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-아민으로부터 출발하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.21 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.18 - 4.93 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.54 - 4.28 (m, 4H), 4.20 - 3.88 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.30 - 1.12 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34FN9O4에 대한 계산치: 604.3; 실측치: 604.4.
실시예 380
에틸 3-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤조에이트
Figure pct00428
표제 화합물을 에틸 3-아미노벤조에이트로부터 출발하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.57 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 22.4, 8.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.21 - 4.97 (m, 3H), 4.47 (dt, J = 13.1, 6.4, 6.4 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 3H), 4.25 - 3.87 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1, 7.1 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27FN6O5에 대한 계산치: 535.2; 실측치: 535.1.
실시예 381
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00429
단계 1
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중에 용해시킨 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (800 mg, 3.99 mmol)를 3-옥세타논 (200 μL, 3.43 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.10 g, 5.19 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시킨 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1000 mg, 3.90 mmol)를 트리플루오로아세트산 (7.0 mL, 91.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
이어서, 표제 화합물을 (S)-3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페라진으로부터 출발하여 실시예 362와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.26 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 4H), 4.98 (s, 3H), 4.72 (s, 4H), 4.61 - 4.37 (m, 3H), 4.35 - 4.05 (m, 3H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.91 (d, J = 18.4 Hz, 4H), 1.07 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H38FN9O4에 대한 계산치: 656.3; 실측치: 656.3.
실시예 382
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00430
단계 1
2-브로모-5-(2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실로리딘-1-일)피리딘의 제조: 6-브로모피리딘-3-아민 (2.24g, 12.95 mmol), 비스(디메틸아미노디메틸실릴)에탄 (5.12 mL, 18.14mmol) 및 아이오딘화아연 (0.11g, 0.345 mmol)을 100 mL 밀봉된 튜브에 적용하고, 혼합물을 140℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 아미노 클로라이드 용액 (pH~7)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 0.84 (S, 4H), 0.22 (t, J = 3.6 Hz, 12H).
단계 2
2-(5-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조: 2-브로모-5-(2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실로리딘-1-일)피리딘 (635 mg, 2 mmol)을 테트라히드로푸란 (12 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. nBuLi 용액 (헥산 중 1.6M, 1.9 mL)을 적가하고, 생성된 밝은 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤 (0.5 mL, 6.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (5.5 mL)을 첨가하고, 건조-빙조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 1M HCl 용액 (4 mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 담녹색 오일로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H13N2O에 대한 계산치: 153.2; 실측치: 153.1.
단계 3
2-(5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (1mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진의 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (1mL) 중 2-(5-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올 (50 mg)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다. 후속 단계에서 조 물질로서 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H13ClN5O에 대한 계산치: 266.7; 실측치: 266.1.
단계 4
(3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (3.6 g, 16.4 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (40 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨을 단일 부분으로 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (14mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (3.0g, 15.1 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (40 mL)를 첨가하여 모든 물질이 용액이 되게 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
단계 5
5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.03 g, 2.58 mmol)를 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.8 mL, 62.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H13BrFN2O에 대한 계산치: 300.1; 실측치: 300.2.
단계 6
5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (824 mg, 2.76 mmol) 및 L-(+)-락트산 (248 mg, 2.76 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.44 mL, 8.26 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 1.57 g, 4.1 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H17BrFN2O3에 대한 계산치: 372.2; 실측치: 372.6.
단계 7
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (9 mL) 중 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.596 g, 1.6 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.61 g, 2.4 mmol), 아세트산칼륨 (0.47 g, 4.8 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.13 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H29BFN2O5에 대한 계산치: 419.2; 실측치: 419.1.
단계 8
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중 2-(5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 (90 mg, 0.34 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (198 mg, 0.47 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.67 mL, 1.36 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (39 mg, 0.034 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29FN7O4에 대한 계산치: 522.5; 실측치: 522.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.89 - 8.70 (br, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 5.18 (m, 4H), 4.51 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.20 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 3H).
실시예 383
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00431
단계 1
(R)-(4-(4-니트로페닐)모르폴린-3-일)메탄올의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-플루오로니트로벤젠 (0.69 mL, 6.5 mmol), (R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (1.99 g, 13 mmol), 및 탄산칼륨 (3.64 g, 26 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H15N2O4에 대한 계산치: 239.2; 실측치: 239.1.
단계 2
(R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-일)메탄올의 제조: 파르 병에서, 에탄올 (40 mL) 중 (R)-(4-(4-니트로페닐)모르폴린-3-일)메탄올 (0.77 g, 3 mmol)의 혼합물을 목탄 상 10% 팔라듐 (150 mg)으로 처리하였다. 병을 수소 기체 분위기 하에 35-40PSI에서 파르-진탕기 상에 두고, 30분 동안 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H17N2O2에 대한 계산치: 209.2; 실측치: 209.1.
단계 3
(R)-(4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-3-일)메탄올의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (252 mg, 1.68 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (10 mL) 중 (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-일)메탄올 (350 mg, 1.68 mmol)을 적가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다. 후속 단계에서 조 물질로서 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H17ClN5O2에 대한 계산치: 322.7; 실측치: 322.1.
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 중 (R)-(4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-3-일)메탄올 (65 mg, 0.20 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (101 mg, 0.24 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.40 mL, 0.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (23 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33FN7O5에 대한 계산치: 578.6; 실측치: 578.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 5.12 (m, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.50 (m, 5H), 3.70 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 3H).
실시예 384
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00432
단계 1
5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (772 mg, 2.58 mmol) 및 글리콜산 (392mg, 5.16 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.35 mL, 7.75 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 1.96 g, 5.16 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H15BrFN2O3에 대한 계산치: 358.1; 실측치: 358.0.
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.76 g, 2.1 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.81 g, 3.2 mmol), 아세트산칼륨 (0.63 g, 6.4 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.17 g, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H27BFN2O5에 대한 계산치: 405.2; 실측치: 405.1
단계 3
1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 중 (R)-(4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-3-일)메탄올 (65 mg, 0.20 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (91 mg, 0.23 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.40 mL, 0.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (23 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN7O5에 대한 계산치: 564.6; 실측치: 564.6.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.35 (m, 6H), 3.70 (m, 5H), 3.23 (m, 4H), 2.02 (m, 2H).
실시예 385
5-(4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00433
단계 1
6-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (300 mg, 2 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (5 mL) 중 (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-일)메탄올 (352 mg, 2 mmol)을 적가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다. 후속 단계에서 조 물질로서 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H13ClN5O에 대한 계산치: 290.7; 실측치: 290.1.
단계 2
5-(4-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 중 6-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (59 mg, 0.20 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (103 mg, 0.24 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.41 mL, 0.82 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (24 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H29FN7O4에 대한 계산치: 546.6; 실측치: 546.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 5.16 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.24 (m, 9H).
실시예 386
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00434
단계 1
2-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조: 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (390 mg, 2.6 mmol)의 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-(4-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올 (304 mg, 2 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H13ClN5O에 대한 계산치: 266.7; 실측치: 266.1.
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중 2-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 (80 mg, 0.30 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (132 mg, 0.32 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.60 mL, 1.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (35 mg, 0.030 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29FN7O4에 대한 계산치: 522.7; 실측치: 523.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (br, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.21 (m, 4H), 4.51 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.21 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 3H).
실시예 387
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00435
단계 1
(S)-(4-(4-니트로페닐)모르폴린-3-일)메탄올의 제조: 이 화합물은 실시예 383, 단계 1과 동일한 절차에 의해, N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 중 (S)-모르폴린-3-일메탄올 (1.00 g, 8.56 mmol), 플루오로니트로벤젠 (0.45 ml, 4.26 mmol), 및 탄산칼륨 (1.76 g, 15.8 mmol)을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H15N2O4에 대한 계산치: 239.2; 실측치: 239.1.
단계 2
(S)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-일)메탄올의 제조: 이 화합물은 실시예 383, 단계 2와 동일한 절차에 의해, 에탄올 (30 mL) 중 (S)-(4-(4-니트로페닐)모르폴린-3-일)메탄올 (300 mg, 1.26 mmol), 목탄 상 10% 팔라듐 (50 mg)을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H17N2O2에 대한 계산치: 209.2; 실측치: 209.1.
단계 3
(S)-(4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-3-일)메탄올의 제조: 이 화합물은 실시예 383, 단계 3과 동일한 절차에 의해, 디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-일)메탄올 (230 mg, 1.1 mmol), 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (165 mg, 1.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 2.0 mmol)을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H17ClN5O2에 대한 계산치: 322.7; 실측치: 322.1.
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)- 벤조니트릴의 제조: 이 화합물은 실시예 383, 단계 4와 동일한 절차에 의해, 1,2-디메톡시에탄 (9 mL) 중 (S)-(4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)모르폴린-3-일)메탄올 (354 mg, 0.88 mmol), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (368 mg, 0.88 mmol), 2M 탄산나트륨 용액 (1.76 mL, 3.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (102 mg, 0.088 mmol)을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33FN7O5에 대한 계산치: 578.6; 실측치: 578.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 5.07 (m, 3H), 4.70 (m, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.22 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 3H).
실시예 388
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00436
1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중 2-(5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 (100 mg, 0.38 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (167 mg, 0.41 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.75 mL, 1.50 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (43 mg, 0.038 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27FN7O4에 대한 계산치: 508.5; 실측치: 508.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.83 (m, 2H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.19 (m, 4H), 4.42 (m, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.52 (m, 6H).
실시예 389
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00437
단계 1
4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (150 mg, 1 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (6 mL) 중 3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (263 mg, 1 mmol)을 적가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다. 후속 단계에서 조 물질로서 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H22ClN6O2에 대한 계산치: 377.7; 실측치: 377.1.
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (73 mg, 0.194 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (97 mg, 0.233 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.39 mL, 0.78 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22 mg, 0.019 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 25분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38FN8O5에 대한 계산치: 633.7; 실측치: 633.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.18 (m, 3H), 4.56 (m, 2H), 4.47 (m, 3H), 4.41 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.96 (br, 4H), 2.39 (br, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 3H).
실시예 390
2-(((3R,4S)-1-(3-아미노이소니코티노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00438
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.094 mmol) 및 3-아미노이소니코틴산 (26 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.28 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 72 mg, 0.19 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(3-아미노이소니코티노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H36FN10O3에 대한 계산치: 651.7; 실측치: 651.3.
실시예 391
2-(((3R,4S)-1-(4-아미노-1H-피라졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00439
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.094 mmol) 및 4-아미노-1H-피라졸-5-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.28 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 72 mg, 0.19 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(3-아미노이소니코티노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35FN11O3에 대한 계산치: 640.7; 실측치: 640.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (s, 1H), 10.18 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.15 (m, 3H), 4.60 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 4.43-3.60 (br, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.92 (br, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.01 (m, 2H).
실시예 392
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00440
1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (73 mg, 0.194 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (86 mg, 0.213 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.39 mL, 0.78 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22 mg, 0.019 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN8O5에 대한 계산치: 619.7; 실측치: 619.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.15 (br, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 4.41-4.00 (m, 2H), 4.00-3.50 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 3.28-3.10 (br, 1H), 2.96 (br, 4H), 2.85-2.50 (br, 1H), 2.39 (br, 1H), 1.99 (m, 2H).
실시예 393
5-(4-((3-(디플루오로메톡시)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00441
단계 1
1-(2-(디플루오로메톡시)-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1g, 4.83 mmol), 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.43g, 10 mmol), 및 탄산칼륨 (2.66 g, 19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H18F2N3O4에 대한 계산치: 330.3; 실측치: 330.5.
단계 2
3-(디플루오로메톡시)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린의 제조: 파르 병에서, 에탄올 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 1-(2-(디플루오로메톡시)-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.76 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 목탄 상 10% 팔라듐 (170 mg)으로 처리하였다. 병을 수소 기체 분위기 하에 35-40PSI에서 파르-진탕기 상에 두고, 40분 동안 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H20F2N3O2에 대한 계산치: 300.3; 실측치: 300.1.
단계 3
4-클로로-N-(3-(디플루오로메톡시)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (300 mg, 2 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-(디플루오로메톡시)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (623 mg, 2 mmol)을 적가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다. 후속 단계에서 조 물질로서 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H20ClF2N6O2에 대한 계산치: 413.8; 실측치: 413.6.
단계 4
5-(4-((3-(디플루오로메톡시)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 4-클로로-N-(3-(디플루오로메톡시)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (93 mg, 0.194 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (86 mg, 0.213 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.39 mL, 0.78 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (23 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F3N8O5에 대한 계산치: 655.6; 실측치: 655.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.83-7.25 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.40-3.53 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.98 (m, 2H).
실시예 394
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00442
단계 1
1-(2-메틸-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.16 mL, 10 mmol), 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.42g, 10 mmol), 및 탄산칼륨 (5.5 g, 40 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H20N3O3에 대한 계산치: 278.3; 실측치: 278.6.
단계 2
3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린의 제조: 파르 병에서, 에탄올 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 1-(2-메틸-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (2 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 목탄 상 10% 팔라듐 (260 mg)으로 처리하였다. 병을 수소 기체 분위기 하에 35-40PSI에서 파르-진탕기 상에 두고, 40분 동안 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H22N3O에 대한 계산치: 248.3; 실측치: 248.1.
단계 3
4-클로로-N-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (300 mg, 2 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (4 mL) 중 3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (515 mg, 2 mmol)을 적가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다. 후속 단계에서 조 물질로서 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H22ClN6O에 대한 계산치: 361.8; 실측치: 361.6.
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 4-클로로-N-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (77 mg, 0.194 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (86 mg, 0.213 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.39 mL, 0.78 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (23 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN8O4에 대한 계산치: 603.6; 실측치: 603.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.40-3.81 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.25 (s, 3H),1.96 (m, 2H), 1.21 (s, 1H).
실시예 395
5-(4-((3-(디플루오로메톡시)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00443
1,2-디메톡시에탄 (4.5 mL) 중 4-클로로-N-(3-(디플루오로메톡시)-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (216 mg, 0.45 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (188 mg, 0.45 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.90 mL, 1.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (52 mg, 0.045 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F3N8O5에 대한 계산치: 669.7; 실측치: 669.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.83-7.25 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 4.47 (m, 3H), 4.40-3.80 (br, 1H), 3.75-3.50 (br, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.20 (m, 3H).
실시예 396
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00444
1,2-디메톡시에탄 (2.2 mL) 중 4-클로로-N-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (88 mg, 0.22 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (93 mg, 0.22 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.45 mL, 0.88 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (26 mg, 0.022 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38FN8O4에 대한 계산치: 617.7; 실측치: 617.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 4.48 (m, 3H), 4.40-3.80 (br, 1H), 3.75-3.50 (br, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 3H).
실시예 397
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00445
1,2-디메톡시에탄 (5mL) 중 2-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올 (141 mg, 0.53 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (217 mg, 0.54 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (1.1 mL, 2.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (61 mg, 0.053 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27FN7O4에 대한 계산치: 508.5; 실측치: 508.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (br, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.19 (m, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.39-3.81 (m, 4H), 3.80-3.40 (br, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.45 (m, 6H).
실시예 398
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00446
1.5 mL DMF 중 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (102 mg, 0.196 mmol)의 용액을 L-글리세르산 (25 mg, 0.23 mmol), DIEA (134 uL, 0.78 mmol) 및 HATU (89 mg, 0.23 mmol)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 TFA (92 uL, 1.17 mmol)로 처리하고, 3 mL MeCN 및 4 mL 물로 희석시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (16 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 - 8.40 (m, 2H), 7.70 - 7.49 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 5.08 (d, J = 29.8 Hz, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.80 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 5H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.23 - 1.72 (m, 4H). ES/MS 610.36 (M+H+).
실시예 399
(R)-2-(5-히드록시-2-옥소피페리딘-1-일)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00447
DMF (4 mL) 중 5-히드록시피페리딘-2-온 (74.8 mg, 0.650 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (109 mg, 0.975 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 실온에서 DMF (2mL) 중 2-플루오로-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃가 되도록 하고, 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 1:1 H2O:MeCN 중 0.1% TFA에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (R)-2-(5-히드록시-2-옥소피페리딘-1-일)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 - 8.50 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 2H), 0.83 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32N8O4에 대한 계산치: 557.6; 실측치: 557.3
실시예 400
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00448
1.5 mL DMF 중 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (102 mg, 0.196 mmol)의 용액을 L-락트산 (156 mg, 1.73 mmol), DIEA (134 uL, 0.78 mmol) 및 HATU (89 mg, 0.23 mmol)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 TFA (92 uL, 1.17 mmol)로 처리하고, 3 mL MeCN 및 4 mL 물로 희석하였다. RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (32 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 - 8.47 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 4H), 7.06 (s, 3H), 5.20 - 4.95 (m, 3H), 4.67 (s, 6H), 4.54 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.08 (m, 2H), 2.15 - 1.78 (m, 4H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 594.4 (M+H+).
실시예 401
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00449
4 mL DMF 중 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (260 mg, 0.46 mmol)의 용액을 L-락트산 (46 mg, 0.51 mmol), HATU (210 mg, 0.55 mmol), 및 DIEA (158 uL, 0.92 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 TFA (142 uL, 1.84 mmol)로 처리하고, 3 mL MeCN 및 4 mL 물로 희석하였다. RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.74 - 7.52 (m, 4H), 7.06 (s, 2H), 5.35 - 4.89 (m, 3H), 4.67 (s, 6H), 4.55 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 3.87 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 28.7, 14.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.10 (m, 2H), 2.23 - 1.74 (m, 4H), 1.20 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 4H). ES/MS 636.6 (M+H+).
실시예 402
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00450
2 mL DMF 중 용액 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.18 mmol), 2-메톡시아세트산 (20 mg, 0.22 mmol)을 HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 TEA (76 uL, 0.55 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 - 8.51 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19 - 4.91 (m, 3H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.39 (m, 2H), 4.27 - 3.88 (m, 4H), 3.73 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.32 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 - 2.68 (m, 3H), 1.91 (m, 3H). ES/MS 621.4 (M+H+).
실시예 403
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4R)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00451
2 mL DMF 중 용액 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.19 mmol) 및 (2S,4R)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (33 mg, 0.23 mmol)을 HATU (107 mg, 0.28 mmol) 및 TEA (79 uL, 0.57 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4R)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 7.90 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 7.04 (s, 2H), 5.20 - 4.95 (m, 3H), 4.76 (m, 5H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 17.2, 8.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.69 - 2.57 (m, 7H), 2.36 - 1.71 (m, 4H). ES/MS 658.4 (M+H+).
실시예 404
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00452
2 mL DMF 중 용액 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.18 mmol) 2-시아노아세트산 (19 mg, 0.22 mmol)을 HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 TEA (76 uL, 0.55 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.23 - 3.82 (m, 4H), 3.73 - 2.64 (m, 9H), 2.09 - 1.78 (m, 3H). ES/MS 616.4 (M+H+).
실시예 405
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00453
2 mL DMF 중 용액 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.19 mmol) 및 (2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (67 mg, 0.23 mmol)을 HATU (107 mg, 0.28 mmol) 및 TEA (79 uL, 0.57 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.39 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.21 - 4.93 (m, 2H), 4.84 - 4.65 (m, 6H), 4.41 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 - 2.64 (m, 10H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 1.72 (m, 3H). ES/MS 660.4 (M+H+).
실시예 406
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00454
2 mL DMF 중 용액 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.19 mmol) 및 (2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (33 mg, 0.23 mmol)을 HATU (86 mg, 0.23 mmol) 및 TEA (39 uL, 0.28 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 -(((3R)-3-플루오로-1-((2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 2H), 8.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.04 (s, 3H), 5.21 - 4.94 (m, 3H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.48 (dd, J = 64.7, 22.1 Hz, 3H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 2.54 (m, 5H), 2.09 - 1.71 (m, 4H). ES/MS 660.33 (M+H+).
실시예 407
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00455
3 mL DMF 중 용액 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.19 mmol) 및 (S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (30 mg, 0.21 mmol)을 HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 TEA (51 uL, 0.37 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.22 - 4.98 (m, 3H), 4.85 - 4.72 (m, 5H), 4.67 (td, J = 9.4, 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.29 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 2.70 (m, 6H), 2.61 (m, 3H), 2.35 - 2.12 (m,43H), 2.12 - 1.71 (m, 4H). ES/MS 656.5 (M+H+).
실시예 408
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00456
3 mL DMF 중 용액 5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.19 mmol) 및 (S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (29 mg, 0.20 mmol)을 HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 TEA (51 uL, 0.37 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.22 - 4.95 (m, 3H), 4.82 - 4.61 (m, 6H), 4.51 - 3.68 (m, 5H), 3.68 - 2.65 (m, 5H), 2.61 (m, 3H), 2.34 - 2.12 (m, 3H), 2.06 - 1.70 (m, 4H). ES/MS 677.4(M+H+).
실시예 409
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00457
4 mL DMF 중 용액 5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (155 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-글리세르산 (40 mg, 0.31 mmol)을 HATU (118 mg, 0.31 mmol) 및 TEA 118 uL, 0.85 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-플루오로-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 - 8.44 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 14.9, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19 - 4.86 (m, 3H), 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 4.58 - 3.80 (m, 5H), 3.80 - 2.64 (m, 10H), 1.87 (d, J = 43.6 Hz, 3H). ES/MS 637.4 (M+H+).
실시예 410
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4S)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00458
2 mL DMF 중 용액 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (150 mg, 0.28 mmol) 및 (2S,4S)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (45 mg, 0.31 mmol)을 HATU (129 mg, 0.34 mmol) 및 TEA (157 uL, 0.11 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4S)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 - 8.40 (m, 2H), 7.84 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 3H), 5.02 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.40 (m, 1H), 4.24 - 3.87 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.61 - 3.21 (m, 4H), 3.19 - 2.70 (m, 4H), 2.60 (ddd, J = 19.7, 15.6, 8.2 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.45 (m, 1H). ES/MS 658.3 (M+H+).
실시예 411
2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-2-메틸-1-((R)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00459
1 mL DMF 중 2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (55 mg, 0.10 mmol) 및 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol)의 용액을 HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA (35 uL, 0.20 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((2S,5R)-5-플루오로-2-메틸-1-((R)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.52 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 2.63 (m, 7H), 2.39 - 1.79 (m, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 3H). ES/MS 656.4 (M+H+).
실시예 412
2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-1-((R)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00460
1 mL DMF 중 2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (85 mg, 0.16 mmol) 및 d-락트산 (15 mg, 0.17 mmol)의 용액을 HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 DIEA (54 uL, 0.31 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((2S,5R)-5-플루오로-1-((R)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 - 8.34 (m, 2H), 7.64 (s, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.30 - 4.90 (m, 4H), 4.84 - 4.65 (m, 5H), 4.60 - 4.23 (m, 4H), 4.18 - 2.69 (m, 5H), 2.22 - 1.85 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 5H). ES/MS 617.4(M+H+).
실시예 413
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00461
2 mL DMF 중 용액 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (126 mg, 0.24 mmol) 및 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (36 mg, 0.26 mmol)을 HATU (108 mg, 0.29 mmol) 및 DIEA (60 uL, 0480 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-옥소이미다졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.44 (m, 3H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 4H), 7.00 (m, 4H), 5.27 - 4.89 (m, 3H), 4.83 - 4.58 (m, 6H), 4.59 - 4.11 (m, 2H), 4.04 - 3.19 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.02 (m, 2H). ES/MS 652.4 (M+H+).
실시예 414
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-옥소이미다졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00462
1 mL DMF 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (55 mg, 0.10 mmol) 및 (±)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 (15 mg, 0.11 mmol)의 용액을 HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA (35 uL, 0.20 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2: 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-옥소이미다졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 6.40 (bs, 1H), 6.23 (bs, 1H), 5.24 - 4.97 (m, 3H), 4.76 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.61 (ddd, J = 14.5, 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.24 - 3.97 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.22 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 1.89 (m, 3H).. ES/MS 643.4 (M+H+).
실시예 415
2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00463
1 mL DMF 중 l-락트산 (10 mg, 0.11 mmol)의 용액을 HATU (42 mg, 0.11 mmol), 2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (55 mg, 0.10 mmol) 및 DIEA (35 uL, 0.20 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 1 mL DMF 중 l-락트산 (19 mg, 0.22 mmol) 및 HATU (89 mg, 0.24 mmol)의 예비혼합된 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 mL MeOH 중 2N NaOH의 252 uL의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. TFA 40 mL를 첨가하고, 반응물을 물로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((2S,5R)-5-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 3H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 5.30 - 4.84 (m, 2H), 4.84 - 4.68 (m, 5H), 4.55 - 4.15 (m, 3H), 4.08 - 3.57 (m, 3H), 3.52 - 2.65 (m, 6H), 2.21 - 1.83 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 5H). ES/MS 617.4(M+H+).
실시예 416
2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-2-메틸-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00464
1 mL DMF 중 2-(((2S,4S,5R)-5-플루오로-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (55 mg, 0.10 mmol) 및 (S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol)의 용액을 HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA (35 uL, 0.20 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 및 MeCN로 희석하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 2-(((2S,5R)-5-플루오로-2-메틸-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.52 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 2.63 (m, 8H), 2.39 - 1.79 (m, 5H), 1.38 - 1.20 (m, 3H). ES/MS 656.4 (M+H+).
실시예 417
2-(((3R,4S)-1-(3-시아노프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00465
단계-1: 질소 분위기 하에 0℃에서 DMF (100 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (2.5 g, 16.67 mmol)의 용액에 DMF (120 mL) 중 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (3.5 g, 15.1 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 40%MeOH/DCM에 첨가하고, 2분 동안 초음파처리하여 고체 입자가 용액이 되게 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 [방법, 15분에 걸쳐 10-60% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19ClN6O에 대한 계산치: 347.1 실측치:347.3.
단계-2. 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (1g, 2.88 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.783g, 3.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.25g, 0.21 mmol)의 혼합물을 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내 1,2-DME (24 mL)에 녹였다. 잘 교반된 혼합물에 물 (12 mL) 중 탄산나트륨 (1.375 g 12.98 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다 (500 mg 규모는 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 수행함). 반응 혼합물을 30% MeOH/DCM (50 mL)으로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 30% MeOH/DCM (10 mL x 2)으로 세척하였다. 여과물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22FN7O에 대한 계산치: 432.2; 실측치:432.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 2H), 6.96 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 4H).
단계-3: (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (430 mg, 2.29 mmol)를 Me-THF (20 mL)에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (900 mg, 2.09 mmol)을 첨가하고, 실온으로 10분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 10% MeOH/DCM으로 희석하여 투명한 용액을 만들었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 [방법, 15분에 걸쳐 0-50% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O4에 대한 계산치: 631.3; 실측치: 631.4
단계-4: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.15 mmol)를 20% TFA/DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다. 건조된 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN8O2에 대한 계산치: 531.2; 실측치: 531.4
단계-5: DMF (3 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (65 mg, 0.12 mmol), 3-시아노프로판산 (20 mg, 0.24 mmol), HATU (58 mg, 0.24 mmol)의 용액에 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DIPEA (0.26 mL)를 첨가하고, 아르곤 기체로 플러싱하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-1-(3-시아노프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O4에 대한 계산치: 612.3: 실측치:612.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.14 - 6.90 (m, 2H), 5.24 - 4.92 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.55 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 3.81 (m, 4H), 3.74 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (ddt, J = 24.2, 18.0, 12.8 Hz, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 4H), 2.10 - 1.79 (m, 2H).
실시예 418
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00466
표제 화합물을 5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28FN11O2에 대한 계산치: 546.2: 실측치:546.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 39.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 5.29 - 4.91 (m, 2H), 4.65 (d, J = 89.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.18 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 1.82 (m, 2H), 1.53 (d, J = 18.3 Hz, 9H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28FN11O2에 대한 계산치: 546.2: 실측치:546.1
실시예 419
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00467
표제 화합물을 5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 (S)-2,3-디히드록시프로판산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H29FN8O4에 대한 계산치: 525.2: 실측치:525.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.04 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 2H), 5.03 (d, J = 55.4 Hz, 3H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.18 (m, 5H), 1.92 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 18.4 Hz, 9H).
실시예 420
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00468
표제 화합물을 5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 2-히드록시아세트산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H27FN8O3에 대한 계산치: 495.2: 실측치:495.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.48 (m, 2H), 8.04 (d, J = 39.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.42 - 3.82 (m,3H), 3.75 - 3.04 (m, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 2H), 1.53 (d, J = 18.2 Hz, 9H).
실시예 421
2-((1-메틸-2-옥소헥사히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00469
DMF (4 mL) 중 5-히드록시-1-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (36 mg, 0.28 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (47 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 실온에서 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (60 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃가 되도록 하고, 밤새 가열하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 생성물 2-((1-메틸-2-옥소헥사히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31N9O3에 대한 계산치: 542.2: 실측치:542.4
실시예 422
2-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00470
표제 화합물을 실시예 421에 보고된 동일한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 5-히드록시-1-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 대신 5-히드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32N8O3에 대한 계산치: 541.2: 실측치:541.4
실시예 423
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00471
DMF (3 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액을 DIPE (66 uL)로 활성화하고, 생성된 HCl 기체를 아르곤 풍선으로 플러싱하였다. 교반 용액에 (R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 염 (71 mg, 0.56 mmol)에 이어서 포스겐 (톨루엔 250 uL 중 15%)을 한 번에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H37F2N9O3에 대한 계산치: 646.3: 실측치:646.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.43 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.03 (s, 3H), 5.41 - 4.84 (m, 3H), 4.82 - 4.57 (m, 5H), 4.42 (s, 1H), 3.93 - 3.58 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 6H), 3.20 - 2.86 (m, 7H), 2.12 - 1.85 (m, 5H).
실시예 424
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00472
표제 화합물을 실시예 423에 보고된 동일한 절차에 따라 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 피롤리딘과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN9O3에 대한 계산치: 628.3: 실측치:628.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 3H), 5.31 - 5.01 (m, 4H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.55 - 4.00 (m, 5H), 3.99 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 2.72 (m, 6H), 2.31 - 1.68 (m, 4H).
실시예 425
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00473
표제 화합물을 실시예 423에 보고된 동일한 절차에 따라 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 (R)-피롤리딘-3-올과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN9O4에 대한 계산치: 644.3: 실측치:644.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 - 10.13 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (m, 2H), 7.60 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.23 - 4.84 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.42 (s, 1H), 4.19 (p, J = 4.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.22 (m, 7H), 3.11 (td, J = 12.4, 11.6, 5.4 Hz, 4H), 2.07 - 1.58 (m, 6H).
실시예 426
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00474
표제 화합물을 실시예 423에 보고된 동일한 절차에 따라 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 (S)-피롤리딘-3-올과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN9O4에 대한 계산치: 644.3: 실측치:644.4
실시예 427
(3R,4S)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로-N-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드.
Figure pct00475
표제 화합물을 실시예 423에 보고된 동일한 절차에 따라 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-메톡시에탄아민과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38FN9O4에 대한 계산치: 632.3: 실측치:632.4
실시예 428
(3R,4S)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00476
표제 화합물을 실시예 423에 보고된 동일한 절차에 따라 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-(메틸아미노)에탄올과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38FN9O4에 대한 계산치: 632.3: 실측치:632.4
실시예 429
(3R,4S)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00477
표제 화합물을 실시예 423에 보고된 동일한 절차에 따라 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-3-플루오로피롤리딘 대신 2-아미노에탄올과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O4에 대한 계산치: 618.3: 실측치:618.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 3H), 6.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.84 (m, 3H), 4.84 - 4.61 (m, 5H), 4.41 (s, 1H), 3.97 (dt, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.26 (m, 9H), 3.13 (dq, J = 36.2, 6.5, 6.0 Hz, 4H), 1.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 430
시스 2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)-5-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00478
단계 1
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 시스 및 트랜스 혼합물의 합성: tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (262 mg, 1.04 mmol)를 아르곤 분위기 하에 Me-THF (12 mL)에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (117 mg, 1.04 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (300 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고, 실온으로 5분에 걸쳐 가온하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 10% MeOH/DCM으로 희석하여 투명한 용액을 만들었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 [방법, 15분에 걸쳐 0-50% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 의해 정제하여 4이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 제2 정제 [방법, 25분에 걸쳐 0-40% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 적용하여 생성물을 단리하고, 이것을 임시로 거울상이성질체의 시스 및 트랜스 혼합물로서 지정하였다. 시스 및 트랜스 이성질체:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H40F2N8O4에 대한 계산치: 663.3: 실측치:663.2.
임시로 지정한 시스 거울상이성질체의 혼합물을 Boc-탈보호에 이어 2-히드록시아세트산과의 커플링에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O4에 대한 계산치: 621.3: 실측치:621.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 7.88 - 7.45 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.74 (s, 5H), 4.50 (s, 1H), 4.17 (dt, J = 33.2, 15.9 Hz, 3H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 6H), 3.19 - 2.72 (m, 5H), 2.23 (d, J = 53.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 431
트랜스-2-((3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)-5-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00479
실시예 430의 단계 1로부터의 임시로 지정한 트랜스 이성질체의 혼합물을 Boc 탈보호에 이어 (S)-2-히드록시프로판산과의 커플링에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O4에 대한 계산치: 635.2: 실측치:635.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.45 (m, 2H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.29 - 4.90 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 4.59 - 4.05 (m, 3H), 3.28 - 2.67 (m, 6H), 2.07 (d, J = 74.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 432
트랜스-2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)-5-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00480
실시예 430의 단계 1로부터의 임시로 지정한 트랜스 이성질체의 혼합물을 Boc-탈보호에 이어 2-히드록시프로판산과의 커플링에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O4에 대한 계산치: 621.3: 실측치:621.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.75 - 8.46 (m, 2H), 7.62 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.35 - 5.05 (m, 1H), 4.75 (s,5H), 4.45 - 4.04 (m,3H), 3.82 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 7H), 3.28 - 2.63 (m, 4H), 2.08 (d, J = 79.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 433
2-(((3R,4S)-1-((R)-2-아미노프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00481
표제 화합물을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산과 커플링시키고, 이어서 Boc-탈보호함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O3에 대한 계산치: 602.3: 실측치:602.4
실시예 434
2-(((3R,4S)-1-((R)-2-아미노프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00482
표제 화합물을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산과 커플링시키고, 이어서 Boc-탈보호함으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O3에 대한 계산치: 602.3: 실측치:602.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.64 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 5.28 - 5.00 (m, 3H), 4.84 - 4.66 (m, 5H), 4.56 - 4.30 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 31.7, 14.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 5H), 2.13 - 1.73 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 3H).
실시예 435
(R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((1-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00483
표제 화합물을 (R)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H31N11O4에 대한 계산치: 610.3: 실측치:610.4
실시예 436
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00484
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (70 mg, 0.13 mmol)에 5-(클로로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3(18 mg, 0.13 mmol), IPA (4 mL), 및 DIPE (0.3 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 HCl 기체를 아르곤 풍선으로 플러싱하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 황색 고체를 여과하고, 건조시켜 생성물 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34FN11O3에 대한 계산치: 628.2: 실측치:628.4
실시예 437
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00485
표제 화합물을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 5-옥소-2,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H32FN11O4에 대한 계산치: 642.3: 실측치:642.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 10.21 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.26 - 4.86 (m, 4H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.65 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 31.2, 14.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 31.9, 13.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 3H), 2.07 (d, J = 13.1 Hz, 2H).
실시예 438
트랜스-2-((1-(2-히드록시아세틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00486
단계 1
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 시스 및 트랜스 혼합물의 합성: tert-부틸 4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (262 mg, 0.97 mmol)를 Me-THF (12 mL)에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (109 mg, 0.97 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (300 mg, 0.69 mmol)을 첨가하고, 실온으로 5분에 걸쳐 가온하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 10% MeOH/DCM으로 희석하여 투명한 용액을 만들었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 [방법, 15분에 걸쳐 0-50% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 제2 정제 [방법, 25분에 걸쳐 0-40% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 적용하여 시스 및 트랜스 이성질체를 단리하였다 (임시로 구조를 지정함).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H39F3N8O4에 대한 계산치: 681.3: 실측치:681.2
단계 2
단계 1로부터의 임시로 지정한 트랜스-이성질체 혼합물을 Boc-탈보호에 이어 2-히드록시아세트산과의 커플링에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H33F3N8O4에 대한 계산치: 639.3: 실측치:639.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.41 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.58 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.07 (m, 3H), 4.02 - 3.48 (m, 5H), 3.26 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 69.7 Hz, 4H), 2.10 - 1.66 (m, 2H).
실시예 439
시스-2-((1-(2-히드록시아세틸)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00487
실시예 438의 단계 1로부터의 임시로 지정한 시스-이성질체 혼합물을 Boc-탈보호에 이어 2-히드록시아세트산과의 커플링에 적용하고 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H33F3N8O4에 대한 계산치: 639.3: 실측치:639.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.54 - 8.31 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.74 (s, 5H), 4.50 (s, 1H), 4.16 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 9H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 1.87 (d, J = 104.6 Hz, 2H).
실시예 440
2-(((4S,5R)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00488
단계 1
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 5-플루오로-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (401 mg, 1.62 mmol)를 Me-THF (16 mL)에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (182 mg, 1.62 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (500 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 실온으로 5분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 10% MeOH/DCM으로 희석하여 투명한 용액을 만들었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 [방법, 15분에 걸쳐 0-50% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 의해 정제하여 시스 거울상이성질체의 혼합물로서 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
시스 거울상이성질체의 혼합물을 키랄 칼럼 크로마토그래피를 사용한 키랄 분리에 의해 분리하여 2개의 피크를 수득하였고, 이를 임의로 (4S,5R)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 (4R,5S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트로서 지정하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H43FN8O4에 대한 계산치: 659.3: 실측치:659.2
단계 3
단계 1로부터의 (4S,5R)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 Boc-탈보호에 적용하고 이어서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35FN8O2에 대한 계산치: 559.3: 실측치:559.2
실시예 441
2-(((4S,5R)-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00489
실시예 440 단계 1로부터의 (4S,5R)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 Boc-탈보호에 이어 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산과의 커플링에 적용하여 2-(((4S,5R)-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H38FN11O3에 대한 계산치: 668.3: 실측치:668.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.43 (m, 3H), 7.64 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.30 - 5.03 (m, 1H), 4.92 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 4.52 - 4.13 (m, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.99 - 3.64 (m, 3H), 3.15 (s, 6H), 1.04 (dd, J = 31.0, 17.8 Hz,6H).
실시예 442
2-(((4S,5R)-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00490
(4S,5R)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 Boc-탈보호에 이어 1H-피라졸-5-카르복실산과의 커플링에 적용하여 2-(((4S,5R)-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H37FN10O3에 대한 계산치: 653.3: 실측치:653.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (ddd, J = 19.7, 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.86 - 7.70 (m, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 6.74 - 6.54 (m, 1H), 5.14 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.62 (m, 3H), 3.42 (d, J = 49.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 6H), 1.23 - 0.81 (m, 6H).
실시예 443
2-(((4S,5R)-5-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00491
(4S,5R)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 Boc-탈보호에 이어 2-히드록시프로피온산과의 커플링에 적용하여 2-(((4S,5R)-5-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O4에 대한 계산치: 631.3: 실측치:631.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 2H), 7.75 - 7.49 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz,2H), 5.08 (dd, J = 48.2, 22.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 4.13 - 3.70 (m, 5H), 3.72 - 3.46 (m, 3H), 3.30 - 2.82 (m, 6H), 2.73 - 2.51 (m, 2H), 1.17 - 0.84 (m, 6H).
실시예 444
2-(((4R,5S)-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00492
(4R,5S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 Boc-탈보호에 이어 (S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산과의 커플링에 적용하여 2-(((4R,5S)-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H40FN9O4에 대한 계산치: 670.3.3: 실측치:670.4
실시예 445
2-(((4S,5R)-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00493
(4S,5R)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 Boc-탈보호에 이어 (S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산과의 커플링에 적용하여 2-(((4S,5R)-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C35H40FN9O4에 대한 계산치: 670.3: 실측치:670.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 - 10.07 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (q, J = 12.8, 11.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.69 - 7.48 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 48.3, 14.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 5H), 4.63 (ddd, J = 21.0, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 83.5 Hz, 2H), 4.00 - 3.34 (m, 4H), 3.15 (s, 5H), 2.34 (ddt, J = 16.1, 12.5, 6.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 1H), 1.19 - 0.87 (m, 7H).
실시예 446
2-((5,5-디플루오로-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00494
표제 화합물을 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 3,3-디플루오로-5-히드록시피페리딘-2-온과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H28F2N8O3에 대한 계산치: 563.2: 실측치:563.3
실시예 447
2-((5,5-디플루오로-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤즈아미드
Figure pct00495
표제 화합물 2-((5,5-디플루오로-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤즈아미드를 실시예 32로부터 부산물로서 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30F2N8O4에 대한 계산치: 581.2: 실측치:581.2
실시예 448
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00496
표제 화합물을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H37FN10O3에 대한 계산치: 669.3: 실측치:669.4
실시예 449
2-(((4R,5S)-1-(2-시아노아세틸)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00497
(4R,5S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 Boc-탈보호 이어 2-시아노아세트산과의 커플링에 적용하여 정제 후 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN9O3에 대한 계산치: 626.3: 실측치:626.4
실시예 450
2-(((4S,5R)-1-(2-시아노아세틸)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00498
(4S,5R)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-5-플루오로-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 Boc-탈보호에 이어 2-시아노아세트산과의 커플링에 적용하고, 이어서 역상 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN9O3에 대한 계산치: 626.3: 실측치:626.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.43 (m, 2H), 7.73 - 7.46 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 47.1, 18.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 5H), 4.30 - 3.95 (m, 3H), 3.86 - 3.60 (m, 3H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.22 - 2.88 (m, 5H), 1.15 - 0.89 (m, 6H).
실시예 451
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00499
표제 화합물을 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN11O3에 대한 계산치: 640.3: 실측치:640.6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 2H), 7.61 (t, J = 10.3 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.26 - 5.02 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 4.60 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.61 - 3.20 (m, 3H), 3.19 - 2.86 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 1.83 (m, 2H).
실시예 452
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00500
표제 화합물을 (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33F2N11O3에 대한 계산치: 658.3: 실측치:658.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 26.0, 11.8 Hz, 4H), 7.04 (s, 2H), 5.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.62 (m, 4H), 4.51 - 4.18 (m, 2H), 4.13 - 3.47 (m, 7H), 3.04 (s, 5H), 2.38 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.96 (d, J = 20.7 Hz, 1H).
실시예 453
5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00501
단계-1: 질소 분위기 하에 0℃에서 DMF (9 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (1.46 g, 9.77 mmol )의 용액에 DIPEA (2.6 mL), DMF (9 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민 (1 g, 7.5 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 10% MeOH/DCM 중에 용해시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 [방법, 15분에 걸쳐 10-60% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 의해 정제하여 생성물 4-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C7H5ClF2N6에 대한 계산치: 247.0 실측치:347.2.
단계-2: 4-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (500 mg, 2.02 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (551 mg, 2.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (117 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 12 mL 마이크로웨이브 바이알 내 1,2-DME (10 mL)에 녹였다. 이 혼합물에 물 (5 mL) 중 탄산나트륨 (644 mg 6.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 30% MeOH/DCM (50 mL)으로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 30% MeOH/DCM (20 mL x 2)으로 세척하였다. 여과물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H8F3N7에 대한 계산치: 332.1; 실측치:332.2
단계-3: (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.36 mmol)를 Me-THF (20 mL)에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (213 mg, 1.9 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 잘 교반된 용액에 5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로벤조니트릴 (450 mg, 1.35 mmol)을 첨가하고, 실온으로 10분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 10% MeOH/DCM으로 희석하여 투명한 용액을 만들었다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 [방법, 15분에 걸쳐 0-50% B (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)]에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25F3N8O3에 대한 계산치: 531.2; 실측치: 631.4
단계-4: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol)를 20% TFA/DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H17F3N8O에 대한 계산치: 431.2: 실측치:431.3
실시예 454
5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00502
DMF (4 mL) 중 5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 42) (48 mg, 0.11 mmol), 2-히드록시아세트산 (17 mg, 0.22 mmol), HATU (53 mg, 0.22 mmol)의 용액에 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DIPEA (0.24 mL)를 첨가하고, 아르곤 기체로 플러싱하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 단리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H19F3N8O3에 대한 계산치: 489.2: 실측치:489.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 2H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 - 4.85 (m, 2H), 4.41 - 3.81 (m, 3H), 3.73 - 3.34 (m, 3H), 3.14 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.66 (m, 2H).
실시예 455
5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00503
표제 화합물을 5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 3-히드록시프로판산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F3N8O3에 대한 계산치: 503.2: 실측치:503.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.51 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.56 (m, 3H), 5.26 - 4.84 (m, 2H), 4.40 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (q, J = 9.0, 7.8 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 16.8, 7.4 Hz,2H), 2.08 - 1.67 (m, 2H).
실시예 456
5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00504
표제 화합물을 5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 (S)-2,3-디히드록시프로판산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F3N8O4에 대한 계산치: 519.2: 실측치:519.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 41.5 Hz, 1H), 8.67 - 8.50 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.76 (m,1H), 7.73 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.03 (m, 1H), 5.27 - 4.89 (m, 4H), 4.65 (d, J = 40.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 34.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.82 - 3.31 (m, 3H), 1.98 (s, 2H).
실시예 457
5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00505
표제 화합물을 5-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 (S)-2-히드록시프로판산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F3N8O3에 대한 계산치: 503.2: 실측치:503.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.56 (m, 1H), 5.24 - 4.90 (m, 2H), 4.68 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.07 (m, 2H), 1.91 (d, J = 55.7 Hz, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 3H).
실시예 458
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00506
표제 화합물을 5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 3-히드록시프로판산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H29FN8O3에 대한 계산치: 509.2: 실측치:509.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 - 9.98 (m, 1H), 8.75 (d, J = 40.3 Hz, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 2H), 8.04 (d, J = 39.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.52 (m,1H), 7.38 - 7.01 (m, 1H), 5.30 - 4.86 (m, 2H), 4.40 - 3.73 (m, 4H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.47 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 2H), 2.11 - 1.73 (m, 2H), 1.53 (d, J = 18.3 Hz, 9H).
실시예 459
5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00507
표제 화합물을 5-(4-((1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 2-시아노아세트산과 커플링시킴으로써 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H26FN9O2에 대한 계산치: 504.2: 실측치:504.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 40.3 Hz, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 8.04 (d, J = 38.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 2H), 5.26 - 4.91 (m, 2H), 4.44 - 3.79 (m, 3H), 3.74 - 3.14 (m, 3H), 2.09 - 1.77 (m, 2H), 1.53 (d, J = 18.1 Hz, 9H).
실시예 460
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00508
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올, (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.08 - 3.70 (m, 3H), 3.69 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.87 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.23 - 1.68 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H31F2N7O5에 대한 계산치: 596.2; 실측치:596.2.
실시예 461
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00509
DMF 6 ml 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol), (S)-2-히드록시-3-메틸부탄산 (14 mg, 0.11 mmol), HATU (72 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TEA (38 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 층을 추출하고, 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.39 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 26.8, 11.7 Hz, 3H), 6.99-6.88 (m, 2H), 5.23 - 5.01 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.06 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 3H), 3.43 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.07 - 1.72 (m, 3H), 0.93 - 0.78 (m, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O4 정확한 질량에 대한 계산치: 631.3 실측치:631.2.
실시예 462
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)-2-옥소피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00510
아르곤 분위기 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 gr, 9.9 mmol), 1-아이오도-4-니트로벤젠 (2.2 gr, 8.9 mmol), Cs2CO3 (2.0 gr, 14.9 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (346 mg, 0.59 mmol) 및 Pd(OAc)2 (89 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 탈기된 1,4-디옥산 15 ml를 첨가하였다. 혼합물을 가열 블록에서 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 104℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
표제 화합물의 합성을 위한 후속 단계는 상기 제시된 화합물 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 실시예 241에 보고된 절차에 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.24 - 4.86 (m, 3H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.53 - 4.29 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 35.8, 10.0 Hz, 2H), 3.62 (dt, J = 30.6, 5.8 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 2.71 (dd, J = 6.1, 4.7 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H33FN8O5 정확한 질량에 대한 계산치: 617.3 실측치:617.2
실시예 463
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00511
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 2-히드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트산의 라세미 혼합물을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H37FN10O4 정확한 질량에 대한 계산치: 669.3 실측치:669.2.
실시예 464
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00512
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 27.5, 11.0 Hz, 3H), 6.99-6.91 (m, 2H), 5.22 - 4.86 (m, 3H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.7, 6.1 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 5H), 2.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.91 (d, J = 59.0 Hz, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4 정확한 질량에 대한 계산치: 603.3 실측치:603.2
실시예 465
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00513
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-2-히드록시-3-메틸부탄산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O4 정확한 질량에 대한 계산치: 631.3 실측치:631.2
실시예 466
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00514
질소 분위기 하에 DMSO 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.1 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 (R)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (1.2 g, 9 mmol)에 이어서 TEA (3ml, 23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-8-(4-니트로페닐)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진을 수득하였다.
표제 화합물의 합성을 위한 후속 단계는 상기 제시된 화합물 (R)-8-(4-니트로페닐)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 및 (S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 실시예 241에 보고된 절차에 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 2H), 7.85 - 7.44 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 5.11 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 4.61 (ddd, J = 15.8, 8.9, 3.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.67 (m, 3H), 3.67 - 3.41 (m, 4H), 3.20 - 2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.60 (m, 4H), 2.41 - 1.70 (m, 8H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN9O4 정확한 질량에 대한 계산치: 642.3 실측치:642.3
실시예 467
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00515
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-시아노아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 7.69 - 7.49 (m, 3H), 6.99-6.82 (m, 2H), 5.24 - 4.67 (m, 3H), 4.46 - 3.81 (m, 5H), 3.72 - 3.36 (m, 8H), 2.41 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 56.9 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H29FN8O4에 대한 계산치: 573.2; 실측치:573.2
실시예 468
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-(히드록시메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00516
질소 분위기 하에 DMSO 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.1 g,8.0 mmol)의 교반 용액에 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 9 mmol)에 이어서 DIPEA (3 ml, 23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
표제 화합물의 합성을 위한 후속 단계는 상기 제시된 화합물 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 실시예 241에 보고된 절차에 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 28.7, 13.7 Hz, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.23 - 4.87 (m, 3H), 4.63 - 4.27 (m, 3H), 4.24 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 21.6, 11.1 Hz, 4H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 1.72 (m, 7H), 1.23 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O5 정확한 질량에 대한 계산치: 633.3 실측치:633.3
실시예 469
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-(히드록시메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00517
표제 화합물을 실시예 468에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 44.4, 14.6 Hz, 3H), 6.99-6.88 (m, 2H), 5.30 (d, J = 55.9 Hz, 2H), 4.70 - 4.38 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.89 - 3.40 (m, 7H), 3.22 - 3.04 (m, 3H), 2.68 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.42 - 1.75 (m, 7H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O5 정확한 질량에 대한 계산치: 651.3 실측치:651.3
실시예 470
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-3-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00518
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-3-히드록시부탄산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 - 8.40 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.00 (s, 2H), 5.16 - 4.82 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 4.49 - 4.18 (m, 2H), 3.95 (h, J = 6.2 Hz, 3H), 3.1-2.85 (m, 5H), 2.41 - 2.22 (m, 4H), 2.00 - 1.62 (m, 4H), 1.04 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4 정확한 질량에 대한 계산치: 617.3 실측치:617.3
실시예 471
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-3-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00519
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 (R)-3-히드록시부탄산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 - 8.41 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.00 (s, 2H), 5.16 - 4.87 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 4.34 (d, J = 44.5 Hz, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 4H), 3.36 - 2.78 (m, 7H), 2.67 - 2.47 (m, 2H), 2.37 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.59 (m, 2H), 1.08 (dd, J = 30.6, 6.2 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4 정확한 질량에 대한 계산치: 617.3 실측치:617.3
실시예 472
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2- 일)벤조니트릴
Figure pct00520
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 3-히드록시옥세탄-3-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.11-6.95 (m, 2H), 5.24 - 4.66 (m, 8H), 4.57 - 4.24 (m, 4H), 3.88-3.5 (m, 3H), 3.59-2.9 (m, 4H), 3.28-2.92 (s, 5H), 1.96 (d, J = 4.7 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35FN8O5 정확한 질량에 대한 계산치: 631.3 실측치:631.3
실시예 473
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(옥사졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00521
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 옥사졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 7.83 - 7.51 (m, 4H), 7.11-7.00 (m, 2H), 5.51-5.01 (m, 2H), 4.71-4.32 (m, 7H), 3.92-3.62 (m, 5H), 3.31-2.88 (m, 6H), 2.16 - 1.79 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H32FN9O4 정확한 질량에 대한 계산치: 626.3 실측치:626.3
실시예 474
2-(3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00522
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 2-메톡시피리딘-4-아민, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 2H), 5.34 - 4.80 (m, 3H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 29.4, 14.6 Hz, 1H), 2.12-1.85 (m, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24FN7O4 정확한 질량에 대한 계산치: 494.3 실측치: 494.2
실시예 475
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-모르폴린-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00523
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 (S)-모르폴린-3-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN9O4 정확한 질량에 대한 계산치: 644.3 실측치:644.3.
실시예 476
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00524
아르곤 분위기 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (204 mg, 0.87 mmol), 탄산칼륨 (241 mg, 1.7 mmol), 4,5- Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (80 mg, 0.01 mmol) 및 4-브로모아닐린 (150 mg, 0.87 mmol)의 혼합물에 용매의 탈기된 혼합물 6 ml (1,4-디옥산 및 물 2:1)를 첨가하였다. 혼합물을 가열 블록에서 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 104℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켜 4-(4-아미노페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 수득하였다.
표제 화합물의 합성을 위한 후속 단계는 상기 제시된 화합물 4-(4-아미노페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-히드록시프로판산을 사용하여 실시예 218에 보고된 절차에 따랐다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 5.27 - 4.89 (m, 3H), 4.56 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 3.62 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.40 - 3.09 (m, 1H), 2.09 - 1.63 (m, 3H), 1.30 - 1.11 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H28FN7O4 정확한 질량에 대한 계산치: 570.2 실측치:570.3
실시예 477
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(옥사졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00525
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 옥사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.49 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 34.1, 11.9 Hz, 3H), 7.05-6.82 (m, 2H), 5.33 - 4.79 (m, 3H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 2.43 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.17 - 1.78 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H32FN9O4 정확한 질량에 대한 계산치: 626.3 실측치:626.3.
실시예 478
(3R,4S)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로-N-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00526
THF 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (96 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.25 ml, 2.0 mmol), O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 (29 mg, 0.19 mmol)에 이어서 트리포스겐 (48 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (3R,4S)-N-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다.
(3R,4S)-N-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복스아미드를 DCM 및 TFA의 혼합물로 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로-N-히드록시피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.3-10.2 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.07 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 3.72-3.38 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32FN9O4 정확한 질량에 대한 계산치: 590.3 실측치:590.2.
실시예 479
2-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00527
표제 화합물을 실시예 218에 보고된 유사한 절차에 따라 2-메톡시피리딘-4-아민, (S)-tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2,3-디히드록시프로판산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 - 8.55 (m, 2H), 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 5.32 (d, J = 68.1 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.29 (d, J = 81.4 Hz, 2H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.70 - 3.41 (m, 3H), 2.08 (d, J = 72.2 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23F2N7O5 정확한 질량에 대한 계산치: 528.2 실측치: 528.1
실시예 480
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00528
DMSO 4ml 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.094 mmol)의 용액에 2-브로모피리딘 (15 mg, 0.094 mmol), CuI (2 mg, 0.009 mmol), 2-이소부티릴시클로헥사논 (16mg, 0.094mmol) 및 K2CO3 (26 mg, 0.188mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC 시스템 (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 로딩하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34FN9O2 정확한 질량에 대한 계산치: 608.3 실측치:608.3.
실시예 481
2-(((S)-1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00529
단계 1
4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)니트로벤젠의 제조: tert-부탄올 (18 mL) 중 (R,S)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭시미드 (엔아민, 0.50 g, 2.5 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.1 g, 5.0 mmol)에 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (0.56 g, 5.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 용기에서 98℃ 가열 블록에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. pH를 10% 수성 시트르산 용액을 첨가하여 3으로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H17N2O5S에 대한 계산치 301.1; 실측치: 300.6
단계 2
4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)아닐린의 제조: 메탄올 중 4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)니트로벤젠 (0.75 g, 2.5 mmol)의 현탁액을 메탄올 (15 mL) 중 탄소 상 20% 수산화팔라듐의 교반 현탁액에 첨가하였다. 포름산암모늄 (0.78 g, 12 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포름산암모늄 (1 g)의 추가의 부분을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H19N2O3S에 대한 계산치 271.1; 실측치: 270.8
단계 3
4-클로로-N-(4-(S-메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)술폰이미도일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 5 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.38 g, 2.6 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.46 mL, 2.7 mmol)에 이어서 DMF (6 mL) 중 4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)아닐린 (0.60 g, 2.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 반포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(4-(S-메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)술폰이미도일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H19ClN5O3S에 대한 계산치 384.1; 실측치: 383.7
단계 4
2-(((S)-1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(N-(1-tert-부톡실카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 조 (S)-2-((1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 혼합물 (제조는 실시예 301에 기재됨, 0.84 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (4 mL)에 녹이고, 4-클로로-N-(4-(S-메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)술폰이미도일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.27 g, 0.71 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.06 g, 7.5 mol%)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (1.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-CO2-이소부틸렌+H]+ C24H24F2N7O3S에 대한 계산치 528.2; 실측치: 528.3
단계 5
2-(((S)-1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(((S)-1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(N-(1-tert-부톡실카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (85 mg, 0.14 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.52 mL, 7 mmol)으로 처리하였다. 밤새 실온에서 정치시킨 후, 혼합물을 압력 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 50% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((S)-1-아세틸-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24F2N7O3S에 대한 계산치 528.2; 실측치: 528.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.76 - 8.68 (m, 2H), 8.21 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 1H), 2.15 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 2.09 - 1.82 (m, 1H).
실시예 482
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00530
단계 1
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(N-(1-tert-부톡실카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (S)-2-((3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 혼합물 (제조는 실시예 303에 기재됨, 0.56 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)에 녹이고, 4-클로로-N-(4-(S-메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)술폰이미도일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.26 g, 0.68 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 g, 7.5 mol%)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-CO2-이소부틸렌+H]+ C23H22F2N7O3S에 대한 계산치 514.1; 실측치: 514.3
단계 2
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (4 mL) 중 2-(((S)-3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(N-(1-tert-부톡실카르보닐)-S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (195 mg, 0.32 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2.1 mL, 27 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 압력 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 50% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((S)-3,3-디플루오로-1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N7O3S에 대한 계산치 514.1; 실측치: 514.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 - 8.63 (m, 2H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 4H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 5.49 (td, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 2.31 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 1H).
실시예 483
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00531
단계 1
4-클로로-N-(3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 3 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.21 g, 1.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.24 mL, 1.4 mmol)에 이어서 4-메탄술포닐-3-메톡시아닐린 (콤비-블락스, 0.25 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 반포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로 연화처리하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H12ClN4O3S에 대한 계산치 315.0; 실측치: 315.9
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (제조는 실시예 293에 기재됨, 0.70 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)에 녹이고, 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (0.20 g, 0.64 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.06 g, 7.5 mol%)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H32FN6O6S에 대한 계산치 599.2; 실측치: 599.0
단계 3
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (77 mg, 0.13 mmol)를 4N HCl/디옥산 (5 mL)에 녹였다. 생성된 현탁액을 간단히 환류 하에 가열하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하였다. 현탁액을 디클로로메탄 (3 mL)으로 균질화하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치되도록 한 후, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H24FN6O4S에 대한 계산치 499.2; 실측치: 499.3
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.13 mmol) 및 L-(+)-락트산 (시그마 알드리치, 32 mg, 0.36 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.52 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 98 mg, 0.26 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 피리딘 (1.5 mL)에 녹이고, 진한 수산화암모늄 용액 (0.25 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28FN6O6S에 대한 계산치: 571.2; 실측치: 571.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (br, 1H), 5.33 - 4.97 (m, 2H), 4.60 - 4.35 (m, 2H), 4.27 - 3.95 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.69 - 3.32 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 2H), 1.25 (dd, J = 6.5, 3.9 Hz, 3H).
실시예 484
4-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00532
에탄올/톨루엔 (1:1, 10 mL) 중 조 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (대략 0.89 mmol), 4-(메틸술포닐)페닐보론산 (시그마 알드리치, 0.28 g, 1.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.08 g, 7.5 mol%)의 현탁액을 2 M 수성 탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기로 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트 규조토의 일회용 소결 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 80% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H27N6O3S에 대한 계산치: 467.2; 실측치: 467.3
실시예 485
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00533
단계 1
5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (제조는 실시예 382에 주어짐, 0.37 g, 0.93 mmol)를 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 9.3 mL, 37 mmol)에 녹였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H13BrFN2O에 대한 계산치: 299.0; 실측치: 299.1
단계 2
5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (아우룸 팜테크 엘엘씨(Aurum Pharmtech LLC), 71 mg, 0.56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 mL, 2.3 mmol)에 이어서 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 0.36 g, 0.93 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 반고체를 수득하였고, 이를 디클로로메탄 중 현탁액으로서 녹이고, 셀라이트 규조토의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물의 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H16BrFN5O2에 대한 계산치: 408.0; 실측치: 408.1
단계 3
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.19 g, 0.46 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.23 g, 0.92 mmol), 아세트산칼륨 (0.14 g, 1.4 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.03 g, 10 mol%)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H16BrFN5O2에 대한 계산치: 408.0; 실측치: 408.1
단계 4
tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (DME, 3 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조는 실시예 303에 기재됨, 0.19 g, 0.46 mmol), 조 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.46 mmol 가정됨), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04 g, 7.5 mol%)의 혼합물을 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.65 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C36H42FN10O4에 대한 계산치: 697.3; 실측치: 696.9
단계 5
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.08 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.26 mL, 3.4 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 묽은 수산화암모늄 용액에 첨가하였다. 염기성 혼합물을 디클로로메탄으로 5회 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34FN10O2에 대한 계산치: 597.3; 실측치: 597.4
단계 6
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염의 제조: 메탄올 (3 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (38 mg, 0.06 mmol)의 용액을 37% 포르말린 용액 (19 uL, 0.26 mmol)으로 처리하였다. 5분 후, 소듐 트리(아세톡시)보로히드라이드 (67 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치되도록 한 후, 1 M 수산화나트륨 용액 (0.5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 정제용 HPLC (물 중 5 - 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 목적 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36FN10O2에 대한 계산치: 611.3; 실측치: 611.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.65 - 4.30 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.53 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.36 (bs, 4H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 4H).
실시예 486
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00534
단계 1
2-(3-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)프로판-2-올의 제조
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.54 g, 3.6 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.62 mL, 3.6 mmol)에 이어서 DMF (4 mL, 이어서 2 mL 헹굼액) 중 용액 2-(3-아미노페닐)프로판-2-올 (엔아민, 0.45 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 4시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)프로판-2-올을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H14ClN4O에 대한 계산치 265.1; 실측치: 265.1
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (제조는 실시예 293에 기재됨, 1.0 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (4 mL)에 녹이고, 2-(3-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)프로판-2-올 (0.27 g, 1.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.09 g, 7.5 mol%)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H34FN6O4에 대한 계산치 549.3; 실측치: 549.1
단계 3
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 격렬히 교반된 85% 수성 인산에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 수성 상을 물로 희석하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 50% w/w 수성 수산화나트륨 용액을 ~ pH 8로 적가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H26FN6O2에 대한 계산치 449.2; 실측치: 449.1
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (48 mg, 0.10 mmol) 및 L-(+)-락트산 (시그마 알드리치, 14 mg, 0.16 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (93 μL, 0.54 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 61 mg, 0.16 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H30FN6O4에 대한 계산치: 521.2; 실측치: 521.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.13 (bs, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 - 4.96 (m, 4H), 4.63 - 4.34 (m, 1H), 4.25 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 3H).
실시예 487
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00535
단계 1
4-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제조: 톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (제조는 실시예 303에 기재됨, 4.8 g, 15 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N 염화수소 (20 mL, 80 mmol)로 적가 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H15N2O2에 대한 계산치: 219.1; 실측치: 219.0
단계 2
2-(트리메틸실릴)에틸 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조: 빙수조에서 교반된, 디클로로메탄 (60 mL) 중 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (3.6 g, 14 mmol)의 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (12 mL, 71 mmol) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 N-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]숙신이미드 (4.4 g, 17 mmol)의 용액으로 연속적으로 적가 처리하였다. 냉각 조가 종료되게 하여, 혼합물이 실온으로 회복되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 거의 농축 건조시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 및 디에틸 에테르로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M-2CH2+H]+ C16H23N2O4Si에 대한 계산치: 335.1; 실측치: 335.0
단계 3
2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 메탄올 (75 mL) 중 조 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (14 mmol 가정됨)의 용액을 탈기시킨 후, 탄소 상 10% 팔라듐 (500 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 50 psi의 수소 하에 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 메탄올로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H31N2O2Si에 대한 계산치: 335.2; 실측치: 334.9
단계 4
2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 40 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (2.6 g, 17 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 3.1 mL, 18 mmol)에 이어서 DMF (10 mL, 이어서 10 mL 헹굼액) 중 조 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (14 mmol 가정됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H31ClN5O2Si에 대한 계산치 448.2; 실측치: 447.9
단계 5
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메틸-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (제조는 실시예 293에 기재됨, 1.7 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (8 mL)에 녹이고, 2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.75 g, 1.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g, 7.5 mol%)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (3.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 75분 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C38H50FN7O5Si에 대한 계산치 732.4; 실측치: 732.2
단계 5
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메틸-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 mmol 가정됨)의 용액을 플루오린화세슘 (3.0 g, 20 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H39FN7O3에 대한 계산치 588.3; 실측치: 588.2
단계 6
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 메탄올 (3 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.28 g, 0.47 mmol)의 용액을 37% 포르말린 용액 (140 uL, 1.9 mmol)으로 처리하였다. 5분 후, 소듐 트리(아세톡시)보로히드라이드 (0.50 g, 2.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 정치되도록 한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 M 수산화나트륨 용액 (3 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H41FN7O3에 대한 계산치 602.3; 실측치: 602.3
단계 7
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 디히드로클로라이드의 제조
디클로로메탄 (4 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.26 g, 0.44 mmol)의 용액을 디옥산 (10 mL, 40 mmol) 중에서 4 N 염화수소로 처리하였다. 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 정치되도록 한 후, 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H33FN7O에 대한 계산치 502.3; 실측치: 502.5
단계 8
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 디히드로클로라이드 (55 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (96 μL, 0.55 mmol)의 혼합물을 L-(+)-락트산 (시그마 알드리치, 15 mg, 0.17 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 63 mg, 0.17 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H37FN7O3에 대한 계산치: 574.3; 실측치: 574.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br, 1H), 9.44 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 - 8.55 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 - 4.94 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.26 - 3.91 (m, 2H), 3.64 - 3.25 (m, 1H), 3.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.36 (bs, 4H), 2.09 - 1.69 (m, 6H), 1.21 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 3H).
실시예 488
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00536
표제 화합물을 실시예 487 (2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염)의 방식으로 L-(+)-락트산을 시아노아세트산으로 치환함으로써 제조 및 정제하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34FN8O2에 대한 계산치: 569.3; 실측치: 569.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (br, 1H), 9.43 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 - 4.93 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 4.29 - 3.84 (m, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 4H).
실시예 489
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00537
표제 화합물을 실시예 487: (2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염)의 방식으로 L-(+)-락트산을 메톡시아세트산으로 치환함으로써 제조 및 정제하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H37FN7O3에 대한 계산치: 574.3; 실측치: 574.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 - 8.51 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 - 4.93 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.36 (br, 4H), 2.10 - 1.69 (m, 6H).
실시예 490
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00538
표제 화합물을 실시예 487: (2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염)의 방식으로 L-(-)-락트산을 5-메틸-1H-1,2,4,-트리아졸-3-카르복실산 (아우룸 팜테크)으로 치환함으로써 제조 및 정제하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36FN10O2에 대한 계산치: 611.3; 실측치: 611.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (br, 1H), 9.41 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 - 8.54 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 - 4.93 (m, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.21 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 6H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.61 (m, 4H).
실시예 491
3-((2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)메틸)옥세탄-3-카르보니트릴
Figure pct00539
포타슘 tert-부톡시드 (100 mg, 0.88 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-(히드록시메틸)옥세탄-3-카르보니트릴 (엔아민, 100 mg, 0.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (실시예 87, 100 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H29N8O3에 대한 계산치: 525.2; 실측치: 525.3
실시예 492
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00540
단계 1
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제조: 아세틸 클로라이드 (10 mL, 150 mmol)를 메탄올에 첨가하였으며, 이를 빙수조에서 냉각시켰다. tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (어드밴스드 캠블록스, 인크.(Advanced ChemBlocks, Inc.), 3.0 g, 9.7 mmol)를 용액에 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 조로부터 제거하고, 실온으로 회복되도록 하였다. 디클로로메탄 (대략 20 mL)을 첨가하여 혼합물을 균질화하고, 이를 밤새 실온으로 두었다. 감압 하에 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H21BNO2에 대한 계산치: 210.2; 실측치: 210.1
단계 2
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르브알데히드의 제조: 디클로로메탄 (80 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (2.4 g, 9.7 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.5 g, 16 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.59 g, 4.9 mmol)의 현탁액에 연속적으로 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.4 mL, 49 mmol) 및 포름산 (0.92 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H21BNO3에 대한 계산치: 238.2; 실측치: 238.1
단계 3
4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르브알데히드의 제조: 2-브로모-5-니트로톨루엔 (.19 g, 8.8 mmol), 조 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르브알데히드 (2.3 g, 9.7 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.61 g, 6 mol%), 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (13 mL), 및 1,4-디옥산 (30 mL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H15N2O3에 대한 계산치: 247.1; 실측치: 246.9
단계 4
4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르브알데히드의 제조: 메탄올 (25 mL) 중 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르브알데히드 (2.6 g, 11 mmol)의 용액을 탈기한 다음, 탄소 상 10% 팔라듐 (260 mg)으로 처리하였다. 현탁액을 50 psi 수소 하에 밤새 진탕시키고, 이어서 셀라이트 규조토의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 메탄올 (25 mL)에 녹이고, 탈기시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 (260 mg)으로 처리하였다. 현탁액을 50 psi 수소 하에 밤새 진탕시키고, 이어서 셀라이트 규조토의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H19N2O에 대한 계산치: 219.1; 실측치: 219.1
단계 5
4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르브알데히드의 제조: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 25 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (1.3 g, 8.6 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 1.5 mL, 8.6 mmol)에 이어서 DMF (5 mL) 중 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르브알데히드 (1.7 g, 7.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액로 로 각각 1회 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19ClN5O에 대한 계산치 332.1; 실측치: 332.2
단계 6
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(1-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 중 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (제조는 실시예 293에 기재됨, 1.5 mmol)의 용액을 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르브알데히드 (0.65 g, 2.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.11 g, 10 mol%), 및 탄산칼륨 (0.85 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 75분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석한 다음, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 조 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN7O4에 대한 계산치 616.3; 실측치: 616.0
단계 7
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조
디클로로메탄 (25 mL) 중 조 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(1-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 mmol 가정됨)의 용액을 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 정치시킨 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN7O2에 대한 계산치 516.2; 실측치: 516.3
단계 8
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.10 mmol) 및 메톡시아세트산 (11 uL, 0.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.49 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 55 mg, 0.15 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 정제용 HPLC (물 중 5 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN7O4에 대한 계산치 588.3; 실측치: 588.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 - 4.94 (m, 2H), 4.60 (br, 6H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.65 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 2H).
실시예 493
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00541
표제 화합물을 실시예 492: 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-포르밀피페리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 방식으로 메톡시아세트산을 L-(+)-락트산으로 치환함으로써 제조 및 정제하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN7O4에 대한 계산치: 588.3; 실측치: 588.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (br, 6H), 5.25 - 4.93 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 29.1, 14.4 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 3H).
실시예 494
2-시아노-N-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00542
단계 1
2-아미노-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (6 mL) 중 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (1.1 g, 3.1 mmol), 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (제조는 실시예 37에 기재됨, 0.75 g, 3.1 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.15 g, 7 mol%), 및 탄산칼륨 (1.7 g, 12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H25N8O에 대한 계산치: 429.2; 실측치: 429.2
단계 2
2-시아노-N-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)아세트아미드의 제조: 피리딘 (1 mL) 중 2-아미노-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (84 mg, 0.20 mmol) 및 시아노아세트산 (36 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 1-프로판포스폰산 무수물 용액 (N,N-디메틸포름아미드 중 ~ 50%, 0.25 uL)으로 처리하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 농축시킨 후, 혼합물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 정제용 HPLC (물 중 5 - 60% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 목적 물질을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26N9O2에 대한 계산치: 496.2; 실측치: 496.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 10.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.71 - 8.53 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.52 (m, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 4H), 4.46 (bs, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.00 - 2.76 (br, 8H).
실시예 495
N-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로피온아미드
Figure pct00543
표제 화합물을 2-아미노-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴로부터 실시예 494의 방식으로, 시아노아세트산을 프로피온산으로 치환함으로써 제조하였다. 이것을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 정제용 HPLC (물 중 5 - 60% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 목적 물질을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26N9O2에 대한 계산치: 496.2; 실측치: 496.3
실시예 496
N-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
Figure pct00544
표제 화합물을 2-아미노-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴로부터 실시예 494의 방식으로, 시아노아세트산을 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로 치환함으로써 제조하였다. 이것을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 정제용 HPLC (물 중 5 - 60% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 목적 물질을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26F3N8O2에 대한 계산치: 539.2; 실측치: 496.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.28 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 - 8.53 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.52 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.78 (m, 4H), 4.46 (bs, 1H), 3.99 (br, 4H), 3.72 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 3.06 (br, 4H).
실시예 497
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00545
단계 1
tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트: DCM 8 mL 중 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1260 mg, 4.54 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.14 ml, 18.03 mmol)과 합한 다음, 0℃로 냉각시켰다. DCM 10 mL 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (681.27 mg, 4.54 mmol)을 0℃로 냉각시킨 다음, 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 반응은 미완결되었다. 반응물을 DCM 중 추가의 200 mg의 트리아진에 적용하고, 5분 더 교반하였다. LCMS에 따르면, 반응은 완결되었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 25% MeOH/DCM으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
(S)-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트: 마이크로웨이브 튜브에서, tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (102.73 mg, 0.25 mmol)을 DME (2 mL) 및 물 중 2M 탄산나트륨 용액 (0.46 ml) 중에서 합하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (23.65 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 질소를 배출시키고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 135℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 세척하고, 20% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응을 후속 단계로 추진시켰고, 100% 수율의 (S)-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 가정되었다.
단계 3
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴: RBF에서, (S)-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.1 mmol)를 DCM (0.5 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.02 ml, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 2 당량의 TFA를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (26.3 mg, 24%)을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN8O3에 대한 계산치: 546.25; 실측치: 547.19.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.05 Hz, 2H), 7.53 - 6.85 (m, 5H), 6.95 (s, 2H), 5.20 - 4.90 (m, 3H), 4.50 - 3.87 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.0 (s, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.0-1.65 (m, 2H), 1.2 (dd, J = 9.04, 2.78, 3H).
실시예 498
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00546
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (22.8 mg, 0.04 mmol)을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 포름알데히드 용액 37%, 포르말린 (0.01 ml, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (44.2 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 1N NaOH로 켄칭하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33FN8O3에 대한 계산치: 560.27; 실측치: 561.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.05 Hz, 2H), 7.53 - 6.85 (m, 5H), 6.95 (s, 2H), 5.20 - 4.90 (m, 3H), 4.50 - 3.87 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.0-1.65 (m, 2H), 1.2 (dd, J = 9.04, 2.78, 3H).
실시예 499
5-(4-((4-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00547
단계 1
NMP (18 ml) 중 (S)-tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (2000 mg, 11.69 mmol), (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2340.71 mg, 11.69 mmol), 탄산칼륨 (4845.75 mg, 35.06 mmol)을 100℃에서 3일 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 (S)-tert-부틸 4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
(S)-tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트: DCM 6 mL 중 (S)-tert-부틸 4-(4-아미노-2-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1000 mg, 3.11 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.63 ml, 9.33 mmol)과 합한 다음, 0℃로 냉각시켰다. DCM 10 mL 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (466.58 mg, 3.11 mmol)을 0℃로 냉각시킨 다음, 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 중 추가의 150 mg의 트리아진에 적용하고, 5분 더 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 25% MeOH/DCM으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3
(S)-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트: tert-부틸 4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.2 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (102.73 mg, 0.25 mmol)을 DME (2 mL) 및 물 중 2M 탄산나트륨 용액 (0.46 ml) 중에서 합하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (23.65 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 질소를 배출시키고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 135℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 25% MeOH/DCM 및 물로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메톡시페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4
5-(4-((4-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴: 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-((S)-2-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (34.9 mg, 0.06 mmol)을 메탄올 (3 ml) 중에 용해시키고, 포름알데히드 용액 37%, 포르말린 (0.01 ml, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 95% (62.62 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 1N NaOH로 켄칭하고, 25% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-((4-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H37FN8O4에 대한 계산치: 604.29; 실측치: 605.19.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.64 - 6.90 (m, 3H), 6.94 (s, 2H), 5.21 - 4.90 (m, 3H), 4.50 - 3.92 (m, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.45 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.0-1.70 (m, 2H), 1.2 (d, J = 6.27, 3H).
실시예 500
5-(4-((4-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00548
이 분자는 (S)-2,4-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진으로 출발하고 L-(+)-락트산을 글리콜산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 499와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H31FN8O3에 대한 계산치: 560.27; 실측치: 561.06.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 - 8.73 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 5.31-5.15 (m, 2H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.54-4.07 (m, 4H), 3.88-3.53 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.28-1.56 (m, 3H).
실시예 501
5-(4-((4-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00549
이 분자는 (S)-2,4-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 499와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35FN8O3에 대한 계산치: 574.28; 실측치: 575.09.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.09 (s, 2H), 5.31-5.15 (m, 3H), 4.69-4.00 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 3H), 2.67-2.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 4H), 1.18-1.16 (m, 1H).
실시예 502
5-(4-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00550
이 분자는 1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-아민으로 출발하고 L-(+)-락트산을 글리콜산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22FN9O3에 대한 계산치: 467.18; 실측치: 468.18.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.84 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.41 (d, J = 37.59 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.13-4.97 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 3H), 4.21-3.92 (m, 3H), 3.70-3.34 (m, 2H), 2.72-2.49 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 3H).
실시예 503
5-(4-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00551
이 분자는 2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민으로 출발하고 L-(+)-락트산을 글리콜산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22FN9O3에 대한 계산치: 467.18; 실측치: 468.20.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 2H), 8.15-8.01 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.74, 1H), 5.19-4.97 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 3H), 4.20-3.94 (m, 3H), 3.71-3.86 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.45 (t, J = m, 3H).
실시예 504
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00552
이 분자는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H37FN8O4에 대한 계산치: 628.29; 실측치: 629.42.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16-10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.13-4.97 (m, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 41.61, 6.45, 4H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 5H), 2.41 (s, 4H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H).
실시예 505
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00553
이 분자는 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H37FN8O4에 대한 계산치: 628.29; 실측치: 629.42.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16-10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 5.13-4.97 (m, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 41.61, 6.45, 4H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 5H), 2.41 (s, 4H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H).
실시예 506
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00554
이 분자는 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민로서 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다. 또한 최종 단계는 하기와 같았다: 5-(4-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.13 mmol)을 THF (13.4 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, THF (0.16 ml) 중 THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 1.0 M을 적가하고, 반응물을 45분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에 의해 제거하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23FN8O4에 대한 계산치: 482.18; 실측치: 483.23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 1H), 7.95 (d, J = 10.56, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 5.31-4.68 (m, 4H), 4.36-3.77 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).
실시예 507
5-(4-((1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00555
이 분자는 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19FN8O3에 대한 계산치: 438.16; 실측치: 439.23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.81 (d, J = 11.21 Hz, 1H), 8.80-8.55 (m, 3H), 8.02-7.61 (m, 3H), 7.69-7.59 (m, 2H), 5.31-4.68 (m, 4H), 4.36-3.77 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).
실시예 508
5-(4-((4-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00556
이 분자는 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민으로 출발하고, L-(+)-락트산을 글리콜산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 499와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35FN8O4에 대한 계산치: 590.28; 실측치: 591.40.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62-8.57 (m, 2H), 7.64 - 6.94 (m, 2 H), 6.94 (s, 2H), 5.19 - 4.97 (m, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.45-3.45 (m, 8H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.20-3.0 (m, 2H), 3.09-2.72 (m, 2H), 2.40-3.76 (m, 1H), 2.20(s, 1H), 1.98-1.70 (m, 2H), 0.83 (d, J= 6.45 Hz, 3H).
실시예 509
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00557
이 분자는 1H-피라졸-5-카르복실산을 (S)-2,3-디히드록시프로판산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 318와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36FN7O5에 대한 계산치: 617.28; 실측치: 618.43.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.65 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.65 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 7.65 Hz, 2H), 5.19-4.98 (m, 2H), 4.83-4.62 (m, 1H), 4.57-4.32 (m, 4H), 4.32-3.85 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 5H), 3.85-3.75 (d, J = 10.44 Hz, 2H), 2.16 - 1.60 (m, 8H), 1.22 (s, 1H).
실시예 510
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00558
이 분자는 2-플루오로-5-니트로피리딘으로 출발하고 피라진-2-카르복실산을 (S)-2,3-디히드록시프로판산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34FN9O5에 대한 계산치: 619.27; 실측치: 620.37.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60-8.35 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.74 Hz, 2H), 5.19-5.16 (m, 2H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.76-4.13 (m, 5H), 3.80-3.30 (m, 9H), 2.45-2.25 (m, 5H), 2.18-1.80 (m,2H).
실시예 511
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((5-메톡시-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00559
이 분자는 2-플루오로-3-메톡시-5-니트로피리딘으로 출발하고 피라진-2-카르복실산을 (S)-2,3-디히드록시프로판산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O6에 대한 계산치: 649.28; 실측치: 650.38.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.63 (m, 2H), 5.28-4.98 (m, 3H), 4.80-4.32 (m, 7H), 4.13-3.80 (m, 5H), 3.70-3.36 (m, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.18-1.80 (m,2H).
실시예 512
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00560
이 분자는 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올로 출발하고 L-(+)-락트산을 (S)-2,3-디히드록시프로판산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H29FN8O5에 대한 계산치: 540.22; 실측치: 541.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.82-8.56 (m, 3H), 8.01 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 5.19-4.96 (m, 3H), 7.73-7.69 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.20-3.85 (m, 3H), 3.75-3.35 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 2H), 1.08 (d, J = 12.89 Hz, 6H).
실시예 513
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((5-메틸-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00561
이 분자는 2-플루오로-3-메틸-5-니트로피리딘으로 출발하고 피라진-2-카르복실산을 (S)-2,3-디히드록시프로판산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O5에 대한 계산치: 633.28; 실측치: 634.38.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 - 8.36 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 5.18-4.80 (m, 7H), 4.20-3.35 (m, 3H), 3.06 (s, 5H), 2.42 (s, 5H), 2.26 (s, 5H), 2.16 - 1.78 (m, 2H).
실시예 514
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((5-메톡시-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00562
이 분자는 2-플루오로-3-메톡시-5-니트로피리딘으로 출발하고 피라진-2-카르복실산을 L-(+)-락트산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 336과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O5에 대한 계산치: 633.28; 실측치: 634.41.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.63 (m, 2H), 5.28-4.98 (m, 3H), 4.80-4.32 (m, 7H), 4.13-3.80 (m, 5H), 3.70-3.36 (m, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.18-1.80 (m, 2H).
실시예 515
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00563
이 분자는 (S)-2,4-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진으로 출발하고 L-(+)-락트산을 (S)-2,3-디히드록시프로판산으로 치환하는 것을 제외하고 실시예 499와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35FN8O4에 대한 계산치: 590.28; 실측치: 591.36.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 7.64 - 7.40 (m, 3H), 6.91 (s, 2H), 5.16 - 4.87 (m, 3H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 4.45-3.68 (m, 8H), 3.67-3.35 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 2H), 1.08-0.92 (m, 3H).
실시예 516
5-(4-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00564
이 분자는 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-아민으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26FN8O4에 대한 계산치: 520.20; 실측치: 521.33.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58-8.50 (m, 2H), 7.96-7.32 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.20 - 4.92 (m, 3H), 4.28- 4.55 (m, 1H), 4.22-4.05 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.05-1.70 (m, 2H), 1.19 (m, 3H).
실시예 517
5-(4-((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00565
이 분자는 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26FN7O4에 대한 계산치: 519.20; 실측치: 520.33.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 6.00-5.85 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 3), 4.65-4.30 (m, 1H), 4.20- 3.90 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.08-1.75 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 3H).
실시예 518
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00566
이 분자는 (R)-3-(4-아미노페닐)-1,4-디메틸피페라진-2-온으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 342와 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H33FN8O4에 대한 계산치: 588.26; 실측치: 589.39. δ10.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.66, 2H), 5.12 - 4.95 (m, 3H), 4.02 - 4.30 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.28-3.10 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 2H), 1.22-1.70 (m, 3H).
실시예 519
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-옥소옥사졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00567
(S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.055 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mmol), DIEA (22 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복실산 (15 mg, 0.11 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2 중 0-15% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (t, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.74 - 7.41 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.51 (m, 4H), 4.35 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.62 (m, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.39 (d, 4H), 2.27 - 1.72 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33 F2N9O5에 대한 계산치: 662.26; 실측치: 662.39
실시예 520
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00568
(S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.065 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mmol), DIEA (22 mg, 0.16 mmol) 및 (R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산 (16 mg, 0.11 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2 중 0-15% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.36 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (t, 4H), 2.28 - 1.75 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33F2N9O4S에 대한 계산치: 678.3; 실측치: 678.3
실시예 521
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-3-메틸-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00569
단계 1
(3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노-6-메틸페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: PS-PPh3 수지 (8.16 g, 31.1 mmol, 4.4 당량)를 건조 500 mL RBF에 첨가하고, 이를 이어서 캡핑하고 질소로 플러싱하였다. 수지를 무수 THF 110 mL 중에 현탁시켰다. 2 분의 기간 후, 무수 THF 60 mL 중에 용해시킨 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴 (1.5 g, 7.07 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 간단히 혼합하고, 그 후 DEAD (1.97 g, 11.3 mmol)의 용액을 단일 부분으로 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, THF (60 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.94 g, 8.84 mmol)의 용액을 단일 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 양의 DEAD를 첨가하였다. 교반을 밤새 유지하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수지를 THF로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 고체를 DCM 중에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노-6-메틸페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.91 g, 4.62 mmol), 아세트산칼륨 (1.36 g, 13.86 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.347 g, 9.24 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (343 mg, 0.462 mmol)를 밀봉된 튜브에서 합하였다. 1.4-디옥산 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 1,4-디옥산으로 용리시키면서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산 중 0-30% EtOAc을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-6-메틸-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-DME (12 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.25g, 2.7 mmol), 4-클로로-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (945 mg, 2.7 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (236 mg, 0.204 mmol)의 혼합물에 2M 탄산나트륨 용액 (6.1 mL )을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 75분 동안 실행시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 및 MeOH의 혼합물 (1:1)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 2상 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 에탄올을 첨가하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5-15% MeOH를 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통과시켜 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H41 FN8O4에 대한 계산치: 645.3; 실측치: 645.5
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메틸-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-6-메틸-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (670 mg, 1.04 mmol)를 DCM (12 mL)에 녹이고, TFA (3 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33FN8O2에 대한 계산치: 545.3; 실측치: 545.2
단계 5
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메틸-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (128 mg, 0.24 mmol), HATU (179 mg, 0.47 mmol), DIEA (91 mg, 0.71 mmol), 및 (S)-2-히드록시프로판산 (42 mg, 0.47 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 - 8.31 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.16 - 6.83 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 5.10 - 4.88 (m, 2H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.89 (d, 1H), 2.39 (d, 7H), 2.00 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.3; 실측치: 617.4
실시예 522
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-3-메틸-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00570
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-메틸-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (128 mg, 0.24 mmol), HATU (179 mg, 0.47 mmol), DIEA (91 mg, 0.71 mmol), 및 글리콜산 (36 mg, 0.47 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 - 8.31 (m, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.97 (d, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.21 - 3.92 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.14 (d, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.39 (m, 7H), 2.10 - 1.86 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.3; 실측치: 603.4
실시예 523
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((4S,5R)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00571
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (131 mg, 0.27 mmol), HATU (188 mg, 1.1 mmol), DIEA (96 mg, 0.74 mmol) 및 (4S,5R)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복실산 (72 mg, 0.49 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 황색빛 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 4H), 6.96 (s, 2H), 5.23 - 4.95 (m, 3H), 4.70 - 4.34 (m, 4H), 4.31 - 4.03 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.67 - 3.37 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.36 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN9O5에 대한 계산치: 658.3; 실측치: 658.4
실시예 524
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((4S,5S)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00572
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (129 mg, 0.24 mmol), HATU (185 mg, 0.49 mmol), DIEA (94 mg, 0.73 mmol) 및 (4S,5S)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복실산 (71 mg, 0.31 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 5-20 MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.44 (m, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 5.23 - 4.79 (m, 4H), 4.86 (m, m 1H), 4.63 - 4.39 (m, 4H), 4.38 - 4.12 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (t, 4H), 181-1.99 (m, , 2H), 1.22 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN9O5에 대한 계산치: 658.3; 실측치: 658.4
실시예 525
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00573
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (91 mg, 0.172 mmol), HATU (130 mg, 0.34 mmol), DIEA (67 mg, 0.52 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실산 (45 mg, 0.343 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.12 (d, , 1H), 8.82 - 8.66 (m, 1H), 8.65 - 8.46 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (t, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.03-5.15 (m, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (t, 4H), 2.12 - 1.78 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H32 FN9O5에 대한 계산치: 642.3; 실측치: 642.3
실시예 526
2-(((3R,4S)-1-(3,4-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00574
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (85 mg, 0.16 mmol), HATU (122 mg, 0.32 mmol), DIEA (62 mg, 0.48 mmol) 및 3,4-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (45 mg, 0.32 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 10.13 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 7.71 - 7.40 (m, 4H), 7.07 - 6.83 (m, 3H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.51 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (m, 5H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H37 FN10O3에 대한 계산치: 653.3; 실측치: 653.5
실시예 527
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00575
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (82 mg, 0.15 mmol), HATU (117 mg, 0.31 mmol), TEA (76 mg, 0.62 mmol) 및 4-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (41 mg, 0.31 mmol)을 DMF( 4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (m, 1H), 10.12 (d, 1H), 8.83 - 8.34 (m, 2H), 7.83 - 7.33 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 5.91 - 5.55 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.08 (m, 3H), 4.51 (m, 4H), 4.30 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.43 (m,1H), 3.13 (s, 4H), 2.40 (t, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.65-1.98 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35 FN10O3에 대한 계산치: 639.3; 실측치: 639.2
실시예 528
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(4-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00576
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (82 mg, 0.15 mmol), HATU (117 mg, 0.31 mmol), TEA (76 mg, 0.62 mmol) 및 4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (41 mg, 0.31 mmol)을 DMF( 4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 5.30 - 4.84 (m, 3H), 4.55 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.13 (d, 4H), 2.40 (t, 4H), 2.15 - 1.82 (m, 5H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35 FN10O3에 대한 계산치: 639.3; 실측치: 639.3
실시예 529
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-4-옥소아제티딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00577
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (82 mg, 0.15 mmol), HATU (117 mg, 0.31 mmol), TEA (76 mg, 0.62 mmol) 및 (S)-4-옥소아제티딘-2-카르복실산 (41 mg, 0.31 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.69 - 7.43 (m, 4H), 6.95 (t, 2H), 5.21 - 4.87 (m, 2H), 4.55 (t, , 2H), 4.47 (t, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 - 3.38 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.92 - 2.68 (m, 1H), 2.40 (t, 4H), 2.12 - 1.68 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34 FN9O4에 대한 계산치: 628.3; 실측치: 628.3
실시예 530
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00578
3-플루오로-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (82 mg, 0.15 mmol), HATU (117 mg, 0.31 mmol), TEA (76 mg, 0.62 mmol) 및 (R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산 (41 mg, 0.31 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 5-20% MeOH를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.71 - 7.44 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.22 - 4.96 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.15 (t, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.77 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.40 (t, 4H), 1.98 - 1.83 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34 FN9O4S에 대한 계산치: 660.2; 실측치: 660.3
실시예 531
(R)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((6-옥소피페리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
단계 1. 0℃에서 DMF (20 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (370 mg, 2.47 mol)의 용액에 DMF (20 mL) 중 3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (500 mg, 1.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되었고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21ClN6O2에 대한 계산치: 377.1; 실측치: 377.3.
단계 2. DME (9 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (525 mg, 1.39 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴, (379 mg, 1.53 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (80 mg, 0.070 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 탄산나트륨 (443 mg, 4.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 35분 동안 마이크로웨이브에 의해 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중 30% MeOH로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하였으며, 이를 CH2Cl2 중 30% MeOH로 세척하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 슬러리를 실리카 겔 상에 로딩하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24FN7O2에 대한 계산치: 462.2; 실측치: 462.3.
단계 3. DMF (4 mL) 중 5-히드록시피페리딘-2-온 (74.8 mg, 0.650 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (109 mg, 0.975 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 실온에서 DMF (2mL) 중 2-플루오로-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃가 되도록 하고, 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 1:1 H2O:MeCN 중 0.1% TFA에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (R)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((6-옥소피페리딘-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 2H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.41 - 2.17 (m, 5H), 2.10 (d, J = 6.9 Hz, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32N8O4에 대한 계산치: 557.6; 실측치: 557.7
실시예 532
(R)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((6-옥소피페리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00580
단계 1. 밀봉된 튜브에 들은 DMF (50 mL) 중 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.50 g, 9.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.65 g, 11.6 mmol) 및 탄산칼륨 (5.35 g, 38.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃가 되도록 하고, 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x50 mL)에 이어서 CH2Cl2 (2x50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 실리카 겔 상에 로딩하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-메틸-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H19N3O3에 대한 계산치: 278.1; 실측치: 278.3.
단계 2. EtOH (50 mL) 중 1-(2-메틸-4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (1.56 g, 5.34 mmol)의 교반 용액에 수소 분위기 하에 실온에서 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H21N3O에 대한 계산치: 248.2; 실측치: 248.4.
단계 3. 4-클로로-N-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 실시예 531에 보고된 동일한 절차에 따라 3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 대신 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진에 커플링시킴으로써 제조하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21ClN6O에 대한 계산치: 361.2; 실측치: 361.3.
단계 4. 2-플루오로-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 실시예 531에 보고된 동일한 절차에 따라 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 대신 4-클로로-N-(3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민과 커플링시킴으로써 제조하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24FN7O에 대한 계산치: 446.2; 실측치: 446.4.
단계 5. (R)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-((6-옥소피페리딘-3-일)옥시)벤조니트릴을 실시예 531에 보고된 동일한 절차에 따라 5-히드록시피페리딘-2-온을 2-플루오로-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 대신 2-플루오로-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴과 커플링시킴으로써 제조하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32N8O3에 대한 계산치: 541.3; 실측치: 541.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 4H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.52 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.41 - 2.16 (m, 6H), 2.10 (s, 4H), 2.05 (s, 2H).
실시예 533
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00581
DMF (4 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (62 mg, 0.113 mmol)의 용액에 3-히드록시프로판산 (61 mg, 1.36 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (175 mg, 1.36 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (79.8 mg, 0.339 mmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 1:3 H2O:MeCN 중 0.1% TFA 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.3; 실측치: 617.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 32.9, 8.7 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 - 4.88 (m, 2H), 4.89 - 4.67 (m, 5H), 4.65 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.81 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.30 (m, 4H), 3.11 (q, J = 41.8, 32.0 Hz, 5H), 2.52 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (d, J = 93.9 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 2H).
실시예 534
2-((2S,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00582
i-PrOH (3 mL) 중 2-플루오로-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (60.0 mg, 0.135 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (17.4 mg, 0.135 mmol), 및 (3R,5S)-5-메틸피롤리딘-3-올 (17.0 mg, 0.168 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사에 의해 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 1:3 H2O:MeCN 중 0.1% TFA 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((2S,4R)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H34N8O2에 대한 계산치: 527.3; 실측치: 527.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 4H), 4.50 (s, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.15 (s, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 2H), 1.79 (ddd, J = 12.6, 8.0, 4.5 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 535
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00583
단계 1
(S)-tert-부틸 2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조: DMSO (37 mL) 중에 용해시킨 4-플루오로 니트로벤젠 (697 mg, 4.940 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1650 mg, 8.239 mmol)에 탄산칼륨 (1050 mg, 7.597 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
(S)-3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진의 제조: DCM (15 mL) 중에 용해시킨 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.556 mmol)를 트리플루오로아세트산 (2200 μL, 28.75 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시켜 (S)-3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진을 수득하였다.
단계 3
(S)-2-메틸-4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페라진의 제조: 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진 (283 mg, 1.279 mmol)을 3-옥세타논 (70 μL, 1.092 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (353 mg, 1.666 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2-메틸-4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였다.
단계 4
(S)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린의 제조: 에탄올 (7 mL) 중에 용해시킨 (S)-2-메틸-4-(4-니트로페닐)-1-(옥세탄-3-일)피페라진 (220 mg, 0.793 mmol)을 포름산암모늄 (300 mg, 4.78 mmol) 및 10% Pd/C (85 mg, 0.080 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (S)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린을 수득하였다.
단계 5
(S)-4-클로로-N-(4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: (S)-4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 (184 mg, 0.744 mmol)을 메탄올 (6 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸 아민 (100 μL, 0.717 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (110 mg, 0.733 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-클로로-N-(4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민을 수득하였다.
단계 6
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: (S)-4-클로로-N-(4-(3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (214 mg, 0.593 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.605 mmol)를 첨가하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (45 mg, 0.055 mmol), 및 2M 탄산나트륨 용액 (930 μL, 1.860 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 7
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: DCM (4 mL) 중에 용해시킨 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.450 mmol)를 트리플루오로아세트산 (850 μL, 11.11 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 8
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: DCM (3 mL) 중에 용해시킨 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((S)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (90 mg, 0.165 mmol)을 HATU (75 mg, 0.197 mmol), (S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (26 mg, 0.201 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.574 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 - 8.48 (m, 2H), 7.73 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 5.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 3H), 4.73 - 4.54 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H38FN9O4에 대한 계산치: 656.3; 실측치: 656.2.
실시예 536
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00584
표제 화합물을 1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.60 (ddd, J = 14.1, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.38, (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H38FN9O4에 대한 계산치: 656.3; 실측치: 656.3.
실시예 537
N-(5-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00585
표제 화합물을 N-(5-아미노피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 - 8.52 (m, 3H), 8.10 (s, 2H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 5.10 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 15.2 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.08 (d, J = 3.9 Hz, 5H), 1.99 (s, 3H)..
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H26FN9O4에 대한 계산치: 560.2; 실측치: 560.2.
실시예 538
5-(4-((6-에톡시피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00586
표제 화합물을 6-에톡시피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.63 - 8.35 (m, 3H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.99 (m,1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27FN8O4에 대한 계산치: 547.2; 실측치: 547.1.
실시예 539
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(모르폴리노메틸)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00587
표제 화합물을 3-(모르폴리노메틸)아닐린을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 - 4.93 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.37 (m, 3H), 3.96 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H32FN7O4에 대한 계산치: 562.3; 실측치: 562.3.
실시예 540
N-(5-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00588
표제 화합물을 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.14 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H25FN8O4에 대한 계산치: 521.2; 실측치: 521.3.
실시예 541
5-(4-((6-에톡시피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00589
표제 화합물을 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 31.4 Hz, 3H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.17 - 4.94 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.15 (m,1H), 3.35 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 5H), 1.19 (t, J = 5.5 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H26FN7O4에 대한 계산치: 508.2; 실측치: 508.2.
실시예 542
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-3-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00590
표제 화합물을 (R)-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)피페라진 및 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 2H), 7.73 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.11 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 4H), 4.43 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.19 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H38FN9O4에 대한 계산치: 656.3; 실측치: 656.4.
실시예 543
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00591
표제 화합물을 N-(2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 - 8.49 (m, 2H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.20 - 4.94 (m, 3H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.19 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29FN8O4에 대한 계산치: 537.2; 실측치: 537.3.
실시예 544
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00592
표제 화합물을 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진으로 출발하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 2H), 8.27 (s, 2H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.74 (m, 4H), 4.59 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 3.32 (m, 4H), 3.22 - 3.03 (m, 4H), 2.09 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H38FN9O5에 대한 계산치: 672.3; 실측치: 672.4.
실시예 545
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-(이소인돌린-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00593
단계 1
tert-부틸 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 5-아미노이소인돌린-2-카르복실레이트 (220 mg, 0.939 mmol)를 메탄올 (6 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸 아민 (160 μL, 1.148 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (138 mg, 0.920 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: DCM (7 mL) 중에 용해시킨 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (307 mg, 0.688 mmol)를 트리플루오로아세트산 (1300 μL, 16.99 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 3
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: DCM (5 mL) 중에 용해시킨 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (190 mg, 0.549 mmol)을 HATU (244 mg, 0.642 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (64 mg, 0.710 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (260 μL, 1.493 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 4
tert-부틸 5-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트 (65 mg, 0.187 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 이어서, 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (76 mg, 0.182 mmol)을 첨가하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 (14 mg, 0.017 mmol), 및 2M 탄산나트륨 용액 (290 μL, 0.580 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 5
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-(이소인돌린-5-일아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: DCM (1 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 5-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트 (31 mg, 0.051 mmol)를 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.307 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.51 (d, J = 23.2 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26FN7O3에 대한 계산치: 504.2; 실측치: 504.3.
실시예 546
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00594
표제 화합물을 2-메톡시아세트산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.75 (m, 4H), 4.33 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.14 - 3.95 (m, 5H), 3.73 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.3; 실측치: 603.4.
실시예 547
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00595
표제 화합물을 (S)-2-메톡시프로판산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 5.11 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.13 (m, 4H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.22 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O4에 대한 계산치: 617.3; 실측치: 617.4.
실시예 548
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00596
표제 화합물을 (S)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 - 8.43 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 14.8, 7.9 Hz, 4H), 6.99 (m, 2H), 5.05 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.70 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN9O4에 대한 계산치: 642.3; 실측치: 642.4.
실시예 549
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-(메틸술포닐)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00597
표제 화합물을 2-(메틸술포닐)아세트산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 - 8.49 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.05 (s, 2H), 5.13 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 4.56 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.10 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.89 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O5S에 대한 계산치: 651.2; 실측치: 651.4.
실시예 550
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00598
표제 화합물을 3-히드록시시클로부탄카르복실산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.03 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.73 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H37FN8O4에 대한 계산치: 629.3; 실측치: 629.4.
실시예 551
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-옥소피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00599
표제 화합물을 2-옥소피롤리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 2H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.75 (m, 5H), 4.39 (m, 3H), 4.09 - 3.89 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN9O4에 대한 계산치: 642.3; 실측치: 642.7.
실시예 552
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00600
표제 화합물을 (R)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 23.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.76 (m, 4H), 4.44 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.27 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H36FN9O4에 대한 계산치: 642.3; 실측치: 642.4.
실시예 553
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00601
표제 화합물을 3-히드록시-3-메틸부탄산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 5.16 (m, 3H), 4.99 (m, 1H), 4.76 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.73 (m, 4H), 3.51 - 3.27 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 1.11 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H39FN8O4에 대한 계산치: 631.3; 실측치: 631.4.
실시예 554
5-(4-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00602
표제 화합물을 4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린으로 출발하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.19 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H25FN8O3에 대한 계산치: 529.2; 실측치: 529.3.
실시예 555
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00603
표제 화합물을 (S)-2,3-디히드록시프로판산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.97 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30FN7O5에 대한 계산치: 564.2; 실측치: 564.3.
실시예 556
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00604
표제 화합물을 4-(3-플루오로-4-니트로페닐)모르폴린으로 출발하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (d, J = 27.4 Hz, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.96 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H29F2N7O5에 대한 계산치: 582.2; 실측치: 582.3.
실시예 557
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시-3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00605
표제 화합물을 2-히드록시-3-메톡시프로판산을 사용하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.76 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.56 - 3.36 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.85 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O5에 대한 계산치: 633.3; 실측치: 633.4.
실시예 558
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00606
단계 1
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (170 mg, 0.406 mmol) 및 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.426 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (0.82 mL, 1.62 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (47 mg, 0.04 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H42FN8O5에 대한 계산치: 661.7; 실측치: 661.4.
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (52.3 mg, 0.08 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.12 mL, 1.64 mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~ 8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H34FN8O3에 대한 계산치: 561.6; 실측치: 561.2.
단계 3
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노아세틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (40 mg, 0.071 mmol) 및 2-시아노아세트산 (13.8 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.17 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 47 mg, 0.12 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35FN9O4에 대한 계산치: 628.7; 실측치: 628.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (br, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.17-3.95 (br, 3H), 3.84 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.01 (m, 2 H), 1.21 (s, 1H).
실시예 559
2-(((3R,4S)-1-(2-아미노-1H-이미다졸-5-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00607
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.094 mmol) 및 2-아미노-1H-이미다졸-5-카르복실산 (23.95 mg, 0.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.28 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 72 mg, 0.19 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-아미노-1H-이미다졸-5-카르복실산 (10.7 mg, 0.08 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.28 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 68 mg, 0.18 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔), 및 역 칼럼 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H35FN11O3에 대한 계산치: 640.7; 실측치: 640.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (S, 1H), 10.15 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.06 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.96 (br, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.21 (s, 2H), 0.82 (m, 1H).
실시예 560
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00608
단계 1
(S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 중 4-클로로-N-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민 (336 mg, 0.802 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (373 mg, 0.802 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (1.61 mL, 3.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (93 mg, 0.08 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 145℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C34H41F2N8O5에 대한 계산치: 679.7; 실측치: 679.8.
단계 2
(S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.162 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.248 mL, 3.24 mmol)으로 처리하였다. 40분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~ 8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H33F2N8O3에 대한 계산치 579.6; 실측치: 579.3.
단계 3
(S)-2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (47mg, 0.08 mmol) 및 글리콜산 (12.3 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 46 mg, 0.12 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35F2N8O5에 대한 계산치: 637.7; 실측치: 637.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.68-7.10 (br, 3H), 6.90 (m, 1H), 5.48-4.80 (br, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.20-3.90 (br, 3H), 3.84-3.55 (br, 5H), 3.45 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.01 (m, 2 H).
실시예 561
2-(((S)-3,3-디플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00609
(S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (47mg, 0.08 mmol) 및 L-락트산 (14.6 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.24 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 46 mg, 0.12 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37F2N8O5에 대한 계산치: 651.7; 실측치: 651.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.68-7.10 (br, 3H), 6.90 (m, 1H), 5.38 (br, 1H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.54 (m, 3H), 4.20-3.45 (br, 7H), 3.47 (m, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 2.14 (m, 2 H), 1.21 (m, 3H).
실시예 562
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00610
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (40 mg, 0.071 mmol) 및 3-히드록시프로판산 (물 중 30%, 42.85 mg, 0.14 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.21 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 41 mg, 0.11 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H38FN8O5에 대한 계산치: 633.7; 실측치: 633.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.49-7.17 (br, 1H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.57 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.20-4.10 (br, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 1.97 (m, 2 H), 1.23 (m, 2H), 0.86 (m, 1H).
실시예 563
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00611
단계 1
N-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸티아졸-5-아민의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (165mg, 1.1 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (2 mL +2mL 세척액) 중 4-메틸티아졸-5-아민 HCl 염 (187.09 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.61 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C7H7ClN5S에 대한 계산치: 228.7; 실측치: 228.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 N-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸티아졸-5-아민 (90 mg, 0.395 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (176 mg, 0.435 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (2 mL, 4.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (38 mg, 0.033 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H21FN7O3S에 대한 계산치: 470.5; 실측치: 470.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.64 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.41-3.85 (br, 3H), 3.78-3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.22 (m, 1H).
실시예 564
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00612
단계 1
메틸 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (667 mg, 4.45 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (5 mL + 5 mL 세척액) 중 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.62 g, 4 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.05 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H10ClN6O2에 대한 계산치: 269.7; 실측치: 269.0.
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) 중 메틸 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (166 mg, 0.62 mmol) 및 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (279mg, 0.63 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (2.4 mL, 4.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (75 mg, 0.065 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 115℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H30FN8O5에 대한 계산치: 553.6; 실측치: 553.2.
단계 3
메틸 4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((3-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.597 mmol)를 디클로로메탄 (12 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (1.2 mL, 15.68 mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~ 8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22FN8O3에 대한 계산치: 453.4; 실측치: 453.2.
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 메틸 4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (250mg, 0.47mmol)를 THF (7 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M 용액, 1.57 m, 1.57 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 LC_MS에 의해 완결을 모니터링하였다. 이어서, 혼합물을 0.2 mL H2O, 0.2 mL 1N NaOH 및 0.2 mL 물로 순차적으로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소량의 황산나트륨 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H22FN8O2에 대한 계산치: 425.4; 실측치: 425.2.
단계 5
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (52 mg, 0.12 mmol) 및 L-락트산 (22.1 mg, 0.24 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.40 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 73 mg, 0.19 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H26FN8O4에 대한 계산치: 497.5; 실측치: 497.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.06 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 4.49 (m, 4H), 4.29-3.90 (br, 1H), 3.85 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 3.75-3.32 (br, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.99 (br, 2H), 1.22 (m, 3H).
실시예 565
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00613
단계 1
메틸 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (665 mg, 4.43 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (5 mL + 5 mL 세척액) 중 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.62 g, 4 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.05 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H10ClN6O2에 대한 계산치: 269.7; 실측치: 269.1.
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 메틸 4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (135 mg, 0.50 mmol) 및 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (225 mg, 0.54 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (2 mL, 4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (60 mg, 0.052 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 115℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H30FN8O5에 대한 계산치: 553.6; 실측치: 553.3.
단계 3
메틸 4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.35 mL, 4.58 mmol)으로 처리하였다. 60분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~ 8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22FN8O3에 대한 계산치 453.4; 실측치: 453.3.
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 메틸 4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (81.9 mg, 0.181 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M 용액, 0.54 m, 0.54 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0.2 mL 물, 0.2 mL 1N NaOH 및 0.2 mL 물로 순차적으로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소량의 황산나트륨 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H22FN8O2에 대한 계산치: 425.4; 실측치: 425.2.
단계 5
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (25.2 mg, 0.06 mmol) 및 L-락트산 (15 mg, 0.167 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.18 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 34 mg, 0.09 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H26FN8O4에 대한 계산치: 497.5; 실측치: 497.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 5.12 (m, 4H), 4.56 (m, 4H), 4.17-3.93 (br, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.70-3.45 (br, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.99 (br, 2H), 1.21 (m, 3H).
실시예 566
5-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00614
단계 1
4-클로로-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (363 mg, 2.42 mmol)의 용액에, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민, diHCl 염 (412.5 mg, 2.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.34 mL, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H10ClN6에 대한 계산치: 225.7; 실측치: 225.1.
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 메틸 4-클로로-N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (112 mg, 0.50 mmol) 및 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (234 mg, 0.525 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (1.99 mL, 3.98 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 115℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H30FN8O3에 대한 계산치: 509.6; 실측치: 509.4.
단계 3
5-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.197 mmol)를 디클로로메탄 (2mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.38 mL, 4.97 mmol)으로 처리하였다. 60분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~ 8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H22FN8O에 대한 계산치 409.4; 실측치: 409.3.
단계 4
5-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (80.5 mg, 0.197 mmol) 및 L-락트산 (35.5 mg, 0.394 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.632 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 112.4 mg, 0.296 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H26FN8O3에 대한 계산치: 481.5; 실측치: 481.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.13 (m, 3H), 4.55-3.90 (br, 3H), 3.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.70-3.40 (br, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.21 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.23 (m, 3H).
실시예 567
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00615
5-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (70 mg, 0.171 mmol) 및 (R)-2,3-디히드록시프로판산 (36 mg, 0.34 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.574 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 97.8 mg, 0.257 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H26FN8O4에 대한 계산치: 497.5; 실측치: 497.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 5.11-3.90 (br, 5H), 3.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.70-3.35 (br, 2H), 3.25-3.00 (br, 1H), 2.40-2.20 (br, 1H), 2.21 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.23 (s, 1H).
실시예 568
5-(4-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00616
단계 1
4-클로로-N-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (330 mg, 2.2 mmol)의 용액에, 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-아민 (250.34 mg, 2 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.523 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H12ClN6에 대한 계산치: 239.7; 실측치: 239.1.
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중 4-클로로-N-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (119 mg, 0.50 mmol) 및 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (245.5 mg, 0.55 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (1.99 mL, 3.98 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 115℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H32FN8O3에 대한 계산치: 523.6; 실측치: 523.4.
단계 3
5-(4-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (256.5 mg, 0.49 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.8 mL, 10.5 mmol)으로 처리하였다. 20분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~ 8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H24FN8O에 대한 계산치 423.5; 실측치: 423.3.
단계 4
5-(4-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-(4-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (85 mg, 0.2 mmol) 및 L-락트산 (36.3 mg, 0.42 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.104 mL, 0.597 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 114.8 mg, 0.30 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H28FN8O3에 대한 계산치: 495.5; 실측치: 495.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 38.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.98 (d, J = 35.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.12-4.13 (br, 5H), 4.20-3.40 (br, 4H), 3.28 (m, 1H), 2.13 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.21 (m, 3H).
실시예 569
5-(4-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00617
5-(4-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (85 mg, 0.2 mmol) 및 글리콜산 (30.6 mg, 0.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.104 mL, 0.597 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 114.8 mg, 0.30 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H26FN8O3에 대한 계산치: 481.5; 실측치: 481.6.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 38.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.98 (d, J = 35.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.13-4.25 (br, 3H), 4.15-3.40 (br, 6H), 3.20 (br, 1H), 2.13 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.41 (m, 3H).
실시예 570
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00618
단계 1
N-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-메틸티아졸-5-아민의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (333 mg, 2.2 mmol)의 용액에, 2-메틸티아졸-5-아민 (230 mg, 2.01 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.53 mL, 3.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C7H7ClN5S에 대한 계산치: 228.7; 실측치: 228.5.
단계 2
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((2-메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 N-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2-메틸티아졸-5-아민 (228 mg, 1.0 mmol) 및 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (460 mg, 1.1 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (3.8 mL, 7.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (115.7 mg, 0.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 125℃에서 45분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 이어서 역상 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23FN7O3S에 대한 계산치: 484.5; 실측치: 484.6.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.71 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (S, 1H), 5.13 (m, 3H), 4.48-3.90 (br, 3H), 3.80-3.45 (br, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 1.99 (br, 2H), 1.22 (m, 3H).
실시예 571
5-(4-((2,4-디메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00619
단계 1
N-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2,4-디메틸티아졸-5-아민의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (0.825 mg, 5.5 mmol)의 용액에, 2,4-디메틸티아졸-5-아민 (0.64 g, 5 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.31 mL, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H9ClN5S에 대한 계산치: 242.7; 실측치: 242.3.
단계 2
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((2,4-디메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) 중 N-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2,4-디메틸티아졸-5-아민 (144 mg, 0.596 mmol) 및 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (269.9 mg, 0.605 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (1.2 mL, 2.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (72 mg, 0.062 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 125℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H29FN7O3S에 대한 계산치: 526.6; 실측치: 526.3.
단계 3
5-(4-((2,4-디메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((2,4-디메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.108 mmol)를 디클로로메탄 (1.5 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.175 mL, 2.29 mmol)으로 처리하였다. 20분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~ 8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H21FN7OS에 대한 계산치 426.5; 실측치: 426.3.
단계 4
5-(4-((2,4-디메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-(4-((2,4-디메틸티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (40 mg, 0.094 mmol) 및 L-락트산 (18 mg, 0.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.052 mL, 0.3 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 57 mg, 0.15 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H25FN7O3S에 대한 계산치: 498.6; 실측치: 498.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (br, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.47-3.50 (br, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.27 (m, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.21 (m, 4H).
실시예 572
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(히드록시메틸)티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00620
단계 1
에틸 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (330.5 mg, 2.2 mmol)의 용액에, 에틸 5-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (345 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.523 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 더 많은 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (300 mg, 2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C9H9ClN5O2S에 대한 계산치: 286.7; 실측치: 286.1.
단계 2
에틸 5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (11 mL) 중 에틸 5-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (308.6 mg, 1.08 mmol) 및 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (495 mg, 1.1 mmol)의 현탁액을 2M 탄산나트륨 용액 (2.2 mL, 4.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (132 mg, 0.114 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 125℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29FN7O5S에 대한 계산치: 570.6; 실측치: 570.3.
단계 3
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(히드록시메틸)티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 에틸 5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (310 mg, 0.19 mmol)를 THF (8 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M 용액, 1.67 mL, 1.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0.3 mL 물, 0.2 mL 1N NaOH 및 0.3 mL 물로 순차적으로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소량의 황산나트륨 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H26FN7O4S에 대한 계산치: 528.6; 실측치: 528.3.
단계 4
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(히드록시메틸)티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(히드록시메틸)티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.095 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.145 mL, 1.90 mmol)으로 처리하였다. 20분 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (pH ~ 8)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H19FN7O2S에 대한 계산치 428.5; 실측치: 428.2.
단계 5
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(히드록시메틸)티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴의 제조: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(히드록시메틸)티아졸-5-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.07 mmol) 및 L-락트산 (17 mg, 0.189 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 현탁액으로서 녹였다. 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.28 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 54 mg, 0.142 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23FN7O4S에 대한 계산치: 500.5; 실측치: 500.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br, 1H), 8.87 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 5.11 (m, 4H), 4.70 (m, 2H), 4.43-3.90 (br, 3H), 3.51 (br, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.99 (br, 2H), 1.21 (m, 3H).
실시예 573
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-((S)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00621
단계 1
(S)-1-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올: 1-(4-니트로페닐)피페라진 (1.0g, 4.83mmol)을 20mL 압력 용기에 충전하고, 5mL DMF 중에 현탁시키고, 여기에 (S)-2-메틸옥시란 (5mL, 71.4mmol, 14.8당량)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었고, 반응물을 실온으로 냉각킨 다음 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 조 물질을 10% 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고, 1x100mL 포화 중탄산나트륨, 1x100mL 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 이스코 정제 시스템 상에서 0-20% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 플래쉬하였다. (S)-1-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올을 무색 시럽 (977mg, 76%)으로서 단리하였다.
단계 2
(S)-1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올: (S)-1-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올 (600mg, 2.26mmol)을 1:1 에틸 아세테이트 및 에탄올 100mL 중에 용해시키고, 여기에 탄소 상 습윤 팔라듐 100mg을 첨가하고, 이어서 파르 용기 내에 넣고 60psi 수소 압력 하에 6시간 동안 수소화하였다. LCMS는 완전한 환원을 나타내었고, 용기를 제거하고, 반응 용액을 셀라이트®의 패드를 통해 여과한 다음, 회전 증발기로 농축시켰다. 샘플을 진공 하에 응고시켜 (S)-1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올을 담황색 결정질 고체 (505mg, 95%)로서 수득하였다.
단계 3
(S)-1-(4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올: 250 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올 (300mg, 1.27mmol), 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (191mg, 1,27mmol) 및 탄산칼륨 (3.0 당량, 3.82mmol, 528mg)을 충전하고, 여기에 0℃로 사전 냉각시킨 5mL 디메틸아세트아미드를 첨가하였다. 15분 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 100mL 물을 반응물에 첨가하고, 조 물질을 100mL 5% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하였다. 샘플을 1x100mL 포화 중탄산나트륨, 1x100mL 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 용액을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 이스코 시스템 상에서 0-20% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 플래쉬하였다. 목적 생성물 (S)-1-(4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올을 담황색 고체 (252mg, 57%)로서 회수하였다.
단계 4
(3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-((S)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: (S)-1-(4-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올 (355mg, 1.02mmol), (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1당량, 500mg, 1.21mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐[0] (0.1%, 118mg)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 여기에 20mL 디메톡시에탄 및 10mL 2N 탄산나트륨을 첨가하고, 반응이 125℃에서 1시간 동안 진행되도록 하였다. LCMS는 반응 완결을 나타내었고, 조 용액을 실온으로 냉각시킨 후 분리 깔때기로 옮기고, 여기에 100mL 물 및 100mL 10% 메탄올/디클로로메탄을 첨가하였다. 조 샘플을 유기 층으로 추출한 다음, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 이스코 상에서 0-25% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 플래쉬하였다. 목적 생성물 (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-((S)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 발포체 (440mg, 68%)로서 수득하였다.
단계 5
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-((S)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-((S)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (82mg, 0.13mmol)를 9.0mL 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여기에 1.0mL 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 샘플을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 Boc-기의 완전한 탈보호를 나타내었고, 모든 용매를 제거하였다. 조 물질을 100mL 10% 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고, 2x100mL 포화 중탄산나트륨, 1x100mL 염수로 세척함으로써 유리-염기화하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 샘플을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-((S)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 회백색 고체 (69mg, 80%)로서 수득하였다.
단계 6
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-((S)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50mg, 0.094mmol)을 5mL 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 여기에 (S)-락트산 (디메틸포름아미드 중 1M 용액 188uL, 2당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 2당량, 0.188mmol, 71mg) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 3당량, 0.28mmol, 49uL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응되도록 하였다. LCMS는 완결을 나타내었고, 물 100mL 및 10% 메탄올/디클로로메탄 100mL를 첨가하고, 조 물질을 유기로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 이스코 상에서 0-25% 메탄올/디클로로메탄 플래쉬하여 목적 표적 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-((S)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.79 - 7.37 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.33 - 4.78 (m, 3H), 4.61 - 3.45 (m, 5H), 3.45 - 3.21 (m, 12H), 3.11 (bs, 4H), 2.53 (bs, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.67 (m, 2H), 1.44 - 1.13 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H37FN8O4에 대한 계산치: 604.3; 실측치: 605.5.
실시예 574
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00622
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (44mg, 0.104mmol, 1당량)을 5mL 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 여기에 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 3당량, 0.312mmol, 54uL), (S)-2,3-디히드록시프로판산 (2당량, 22mg, 0.208mmol) 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 2당량, 0.208mmol, 79mg)를 첨가하고, 반응이 2시간 동안 진행되도록 하였다. 그 후, LCMS는 유리 피페리딘의 완전한 소모를 나타내었고, 100mL 물의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 조 물질을 10% 메탄올/디클로로메탄 100mL로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 조 용액을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 이스코 정제 시스템을 사용하여 0-30% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 플래쉬하였다. 목적 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 담황색 고체로서 회수하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.02 - 8.44 (m, 3H), 8.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.40 (m, 2H), 5.34 - 4.84 (m, 3H), 4.87 - 3.85 (m, 4H), 3.75-3.34 (m, 3H), 2.51 (bs, 2H), 2.00 (bs, 2H), 1.44 (m, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H27FN8O4에 대한 계산치: 510.2; 실측치: 511.2.
실시예 575
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00623
단계 1
2-(((3R,4S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (100mg, 0.184mmol, 1당량)을 5mL 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 여기에 라세미 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (2당량, 54mg, 0.367mmol), 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 3당량, 96uL, 0.551mmol) 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 2당량, 140mg, 0.367mmol)를 첨가하고, 반응이 2시간 동안 진행되도록 하였다. LCMS는 반응 완결을 나타내었고, 이어서 100mL 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 조 물질을 10% 메탄올/디클로로메탄 100mL로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 조 용액을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 이스코 정제 시스템을 사용하여 0-15% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 플래쉬하여, 라세미 케탈 84mg (68%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
2-(((3R,4S)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (84mg, 0.125mmol)을 9.0mL 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여기에 1mL 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응되도록 하였다. LCMS는 케탈의 완전한 탈보호를 확인시켜주었고, 모든 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이어서, 조 물질을 10% 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고, 100mL 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 샘플을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 이스코 정제 시스템을 사용하여 0-30% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 라세미 디올 2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (71mg, 90%)을 담황색 고체로서 회수하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.34 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36 - 4.65 (m, 4H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 4.05 (d, J = 59.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.38 (m, 3H), 3.37 - 3.09 (m, 2H), 2.86 (bs, 4H), 2.50 - 2.34 (bs, 3H), 2.27 (bs, 4H), 1.99 (s, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O5에 대한 계산치: 632.3; 실측치: 633.4.
단계 3
단계 2로부터의 상기 화합물, 2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 (메탄올) 중에 용해시키고, 키랄 칼럼 (키랄팩 IC)(Chiralpak IC) 상에서 구배 (MTBE:MeOH, 90:10)를 사용하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 정제하였다 (이후에 이성질체 용리)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.30 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 - 4.85 (m, 3H), 4.80 - 4.22 (m, 5H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.21 (m, 4H), 2.85 (bs, 4H), 2.42 (bs, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O5에 대한 계산치: 632.3; 실측치: 633.0.
실시예 576
2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00624
실시예 575로부터의 화합물, 2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 메탄올 중에 용해시키고, 키랄 칼럼 (키랄팩 IC) 상에서 구배 (MTBE:MeOH, 90:10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (제1 용리 (R)-거울상이성질체)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 - 7.31 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 - 4.66 (m, 3H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.51 - 3.86 (m, 4H), 3.48 (p, J = 6.2, 5.6 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 22.3, 8.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.49 - 2.32 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.13 - 1.71 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O5에 대한 계산치: 632.3; 실측치: 633.0.
실시예 577
2-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00625
(S)-2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (88mg, 0.152mmol, 1당량)을 5mL 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 여기에 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 3당량, 0.456mmol, 79uL), (S)-2,3-디히드록시프로판산 (2당량, 32mg, 0.304mmol) 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 2당량, 0.304mmol, 116mg)를 첨가하고, 반응이 2시간 동안 진행되도록 하였다. 그 후, LCMS는 유리 피페리딘의 완전한 소모를 나타내었고, 100mL 물의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 조 물질을 10% 메탄올/디클로로메탄 100mL로 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 조 용액을 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 이스코 정제 시스템을 사용하여 0-30% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 플래쉬하였다. 목적 2-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 담황색 고체로서 회수하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 56.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.06 (m, 2H), 4.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.67 - 3.98 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.72 - 3.41 (m, 5H), 2.99 (s, 4H), 2.72 - 2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.41 - 1.09 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36F2N8O6에 대한 계산치: 666.3; 실측치: 667.2.
실시예 578
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00626
단계 1
2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 실시예 575와 매우 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 - 5.02 (m, 2H), 5.02 - 4.66 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 - 4.23 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.97 (bs, 4H), 2.40 (bs, 4H), 1.95 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35FN8O4에 대한 계산치: 648.3; 실측치: 649.7.
단계 2
이어서, 라세미 혼합물을 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 24.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 54.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 - 4.86 (m, 3H), 4.81 - 4.22 (m, 7H), 4.22 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.35 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.97 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 1.94 (d, J = 25.2 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O8에 대한 계산치: 648.3; 실측치: 649.5.
실시예 579
2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00627
실시예 578 (단계 1)로부터의 라세미 화합물을 (메탄올) 중에 용해시키고, 키랄 칼럼 (키랄팩 IC) 상에서 구배 (MTBE:MeOH, 90:10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 55.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 - 4.64 (m, 4H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.49 - 3.63 (m, 7H), 3.63 - 3.37 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.44 (d, J = 23.1 Hz, 4H), 1.94 (d, J = 25.6 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O8에 대한 계산치: 648.3; 실측치: 649.5.
실시예 580
2-(((4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00628
표제 화합물을 실시예 575와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 7.78 - 7.39 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 5.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.48 - 2.31 (bs, 4H), 2.13 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O5에 대한 계산치: 636.3; 실측치: 637.0.
실시예 581
2-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00629
라세미 실시예 580을 (MeOH) 중에 용해시키고, 키랄 칼럼 (키랄팩 IC) 상에서 구배 (MTBE:MeOH, 90:10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (제2 용리 이성질체)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 - 8.44 (m, 2H), 7.82 - 7.43 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.32 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (bs, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.71 - 3.37 (m, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.22 (d, J = 31.7 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O5에 대한 계산치: 636.3; 실측치: 637.0.
실시예 582
2-(((S)-1-((R)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00630
라세미 실시예 580을 (MeOH) 중에 용해시키고, 키랄 칼럼 (키랄팩 IC) 상에서 구배 (MTBE:MeOH, 90:10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (제1 용리 이성질체)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.39 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.38 (m, 4H), 3.26 - 3.00 (m, 4H), 2.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.02 (d, J = 84.1 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34F2N8O5에 대한 계산치: 636.3; 실측치: 637.0.
실시예 583
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00631
2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (50mg, 0.096mmol, 1당량)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 충전하고, 이어서 5mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 3당량, 50uL, 0.289mmol), (S)-락트산 (2당량, 디메틸포름아미드 중 1M 용액 193uL) 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (HATU, 2당량, 223mg, 0.193mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 반응되도록 하였다. LCMS는 반응의 완결을 확인시켜주었고, 이어서 100mL 10% 메탄올/디클로로메탄 및 100mL 물을 첨가하고, 조 샘플을 유기 층으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 상에서 이스코 시스템 및 0-25% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 목적 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다 (25mg, 44%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.77 - 7.40 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 5.28 - 4.88 (m, 3H), 4.62 - 4.28 (m, 1H), 4.28 - 3.83 (m, 2H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.09 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 - 1.63 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H35FN8O4에 대한 계산치: 590.3; 실측치: 590.8.
실시예 584
2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00632
라세미 2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 실시예 575와 유사한 방식으로 제조하고, 이어서 키랄 칼럼 (키랄팩 IC) 상에서 구배 (MTBE:MeOH, 90:10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.81 - 7.40 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.80 - 5.29 (m, 1H), 5.29 - 4.66 (m, 3H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 4.51 - 3.86 (m, 5H), 3.87 - 3.35 (m, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.50 - 2.30 (m, 4H), 1.99 (s, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O5에 대한 계산치: 618.3; 실측치: 619.3.
실시예 585
2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00633
라세미 2-(((3R,4S)-1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 실시예 575와 유사한 방식으로 제조하고, 이어서 키랄 칼럼 (키랄팩 IC) 상에서 구배 (MTBE:MeOH, 90:10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.37 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 5.33 - 4.64 (m, 4H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.50 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.35 (m, 4H), 3.26 - 3.02 (m, 4H), 2.50 - 2.29 (m, 4H), 2.17 - 1.70 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O5에 대한 계산치: 618.3; 실측치: 619.3.
실시예 586
2-(((3R,4S)-1-(2-시아노프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00634
DMF (1.0 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (35mg, 0.07 mmol)의 용액에 2-시아노프로판산 (13mg, 0.13 mmol), HATU (50mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H34FN9O3에 대한 계산치: 612.3; 실측치: 612.3.
실시예 587
2-(((3R,4S)-1-(1-시아노시클로프로판카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00635
표제 화합물을 실시예 586과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34FN9O3에 대한 계산치: 624.2; 실측치: 624.3.
실시예 588
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00636
표제 화합물을 실시예 586과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN9O4에 대한 계산치: 644.3; 실측치: 644.1.
실시예 589
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00637
표제 화합물을 실시예 586과 동일한 방식으로 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H38FN9O4에 대한 계산치: 644.3; 실측치: 644.1.
실시예 590
3-(((S)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00638
표제 화합물을 실시예 134와 동일한 방식으로 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36N8O4에 대한 계산치: 585.4; 실측치: 585.2.
실시예 591
(S)-3-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)메톡시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00639
표제 화합물을 실시예 134와 동일한 방식으로 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하고, (S)-2-히드록시프로판산 대신 글리콜산을 사용하여 합성하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H34N8O4에 대한 계산치: 571.3; 실측치: 571.1.
실시예 592-610: 하기 실시예는 하기 기재된 일반적 절차를 사용하여 제조하였다: THF (3 mL) 중 상응하는 알콜 (3 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.0 M, 3 당량)를 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 첨가하였다 (1 당량). 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 고체를 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
실시예 611
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00645
표제 화합물을 실시예 480에 보고된 유사한 절차에 따라 3-브로모피리딘을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H34FN9O2 정확한 질량에 대한 계산치: 608.3 실측치:608.3.
실시예 612
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00646
표제 화합물을 실시예 461에 보고된 유사한 절차에 따라 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 - 8.45 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 2H), 5.32-5.15 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.44 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.04 (ddd, J = 55.6, 30.8, 12.6 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H33FN10O4 정확한 질량에 대한 계산치: 641.3 실측치: 641.3
실시예 613
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴.
Figure pct00647
DMSO 중 2-플루오로-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (500 mg, 1.16 mmol), DIPEA (0.26 gr, 2.3 mmol)의 용액을 가열 블록에서 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 디에틸-에테르로 세척하여, (3R,4S)-tert-부틸 4-((2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
이전 단계로부터의 유성 물질을 DCM 및 TFA로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 NaHCO3의 포화 수용액 중에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)아미노)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
DMF (3 mL) 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)아미노)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.05 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (5 mg, 0.05 mmol), HATU (43mg, 0.11 mmol)의 용액에 100 ml rbf 중 TEA (23 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 목적 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H36FN9O3에 대한 계산치: 602.3; 실측치: 602.3
실시예 614
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시아제티딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00648
DMF 4 ml 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (190 mg, 0.36 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-카르복실산 (86 mg, 0.39 mmol), HATU (204 mg, 0.54 mmol)의 용액에, TEA (54 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 침전을 유도하였다. 고체를 여과하여 tert-부틸 3-((3R,4S)-4-(2-시아노-4-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
이전 단계로부터의 고체를 DCM 및 TFA로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-히드록시아제티딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H36FN9O4에 대한 계산치: 630.3; 실측치: 630.3
실시예 615
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-피롤리딘-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00649
-78℃에서 MTBE (12 ml) 중 N-Boc-피롤리딘 (500 mg, 2.9 mmol) 및 (-)-스파르테인 (684mg, 2.9 mmol)의 용액에 s-BuLi (시클로헥산 중 1.4M, 1.2ml, 2.9 mmol)를 온도를 - 68℃ 미만으로 유지시키면서 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 -74℃에서 숙성시켰다. ZnCl2의 용액 (에테르 중 1.9 M, 238mg, 1.75 mmol)을 반응 혼합물에 신속한 교반 하에 온도를 -68℃ 미만으로 유지시키면서 적가하였다. 생성된 연한 현탁액을 -74℃에서 30분 동안 숙성시킨 다음, 20℃로 가온하였다. 생성된 균질 용액을 30분 동안 20℃에서 숙성시킨 다음, 아릴-브로마이드 (416mg, 2.4 mmol)에 이어서 Pf(OAc)2 (12mg, 0.12 mmol) 및 tBu2P-HBF4 (29mg, 0.14mmol)를 1 부분으로 충전하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 숙성시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, MTBE로 세척하였다. 여과물을 1M HCl 용액으로 세척하고 이어서 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
0℃에서 DMF 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (228 mg, 1.5 mmol)의 용액에 (아르곤으로 플러싱됨), DMF 중 (R)-tert-부틸 2-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (400mg, 1.5 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고, 빙조에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 (R)-tert-부틸 2-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
아르곤 분위기 중 (R)-tert-부틸 2-(4-((4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (455 mg, 1.2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (556mg, 1.3 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (111mg, 0.15mmol) 및 탄산칼륨 (334mg, 2.4 mmol) 혼합물에 탈기된 용매의 혼합물 (1,4-디옥산 및 물 2:1)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 104℃에서 가열 블록에서 60분 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 (R)-tert-부틸 2-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
(R)-tert-부틸 2-(4-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 DCM 및 TFA로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 NaHCO3의 포화 수용액 중에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-피롤리딘-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 - 8.52 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.38-4.92 (m, 3H), 4.61 - 4.29 (m, 3H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.15-1.76 (m, 6H), 1.19 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H30FN7O3에 대한 계산치: 532.3; 실측치: 532.3
실시예 616
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00650
메탄올 중 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-피롤리딘-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴 (30mg, 0.05 mmol), 염화아연 (10mg, 0.07 mmol), 옥세탄-3-온 (40 mg, 0.05mmol)의 혼합물에 NaBH3CN (9mg, 0.07mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중 1N HCl로 희석하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 및 DCM의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.99 (d, J = 50.4 Hz, 3H), 4.74 - 4.49 (m, 3H), 4.45-4.22 (m, 4H), 4.16 - 3.78 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 3H), 2.42-2.05 (m, 6H), 1.14 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H34FN7O4에 대한 계산치: 588.3; 실측치: 588.3.
실시예 617
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((R)-2-히드록시-3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00651
표제 화합물을 실시예 557로부터 키랄 HPLC에 의해 분리하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O5에 대한 계산치: 633.3; 실측치: 633.4.
실시예 618
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시-3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00652
표제 화합물을 실시예 557로부터 키랄 HPLC에 의해 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 6.91 (m, 3H), 5.26 (m, 1H), 5.04 (m, 3H), 4.41 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 3.42 (m, 6H), 3.07 (m, 6H), 2.35 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C32H37FN8O5에 대한 계산치: 633.3; 실측치: 633.4.
실시예 619
2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4-((4-((R)-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)페닐)아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)벤조니트릴
Figure pct00653
표제 화합물을 (R)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진으로 출발하여 실시예 535와 동일한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.47 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.03 (s, 2H), 5.12 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.47 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.59 - 3.12 (m, 6H), 2.99 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.19 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H35FN8O4에 대한 계산치: 603.3; 실측치: 603.4.
생물학적 검정:
TBK1 및 IKKε:
비오티닐화 세린/트레오닌 펩티드 기질의 효소 의존성 인산화를 모니터링하는 균질 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 사용하여 IKKε 및 TBK1의 효소적 활성을 측정하였다. 인산화된 펩티드의 양의 증가는 TR-FRET 신호를 증가시킨다. TBK1 및 IKKε을 발현시키고, 전장 재조합 단백질로서 정제하였다. 검정을 위한 검출 시약은 시스바이오(Cisbio)로부터 구입하였다. TBK1 및 IKKε 효소를, 각각의 효소에 대해 하기 농도: 2.5 nM의 TBK1 및 0.3 nM의 IKKε에서, 2X Km ATP (40-80 μM) 및 1 μM 펩티드, hepes (pH 7), 0.1mM 오르토바나데이트, 0.02% NaN3, 0.01% BSA, 10mM MgCl2, 0.01% (v/v) 트리톤X, 1mM 디티오트레이톨, 0.5% (v/v) DMSO의 존재 하에 초기 속도 조건 하에 검정하였다. 25℃에서의 240분의 검정 반응 시간 후, 반응을 EDTA로 종결시켰다.
125 nM 스트렙타비딘 XL665 및 유로퓸 크립테이트 표지된 항-포스포 모노클로날 항체를 첨가하여 인산화된 펩티드의 양을 결정하고, 생성된 TR-FRET 신호를 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100μs 지연 및 200μs 판독 윈도우) 상에서 기록하였다. 데이터를 양성 (1μM 스타우로스포린) 및 음성 (DMSO) 대조군에 기초하여 정규화하고, 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 피팅으로부터 IC50 값을 계산하였다. 모든 IC50 값은 최소 4개 결정치의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성하였다.
hJAK2:
비오티닐화 세린/트레오닌 펩티드 기질 (PTK)의 효소 의존성 인산화를 모니터링하는 랜스(LANCE)® 균질 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 사용하여 hJAK2의 효소적 활성을 측정하였다. 인산화된 펩티드의 양의 증가는 TR-FRET 신호를 증가시킨다. hJAK2를 발현시키고, 전장 재조합 단백질로서 정제하였다. 검정을 위한 검출 시약은 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터 구입하였다. hJAK2 효소를, 하기 효소 농도: 0.3 nM의 hJAK2에서, 2X Km ATP (30 μM) 및 1 μM 펩티드, 50 mM 트리스-Cl (pH 7.5), 10mM MgCl2, , 1mM 디티오트레이톨, 0.01% BSA, 0.05% (v/v) DMSO의 존재 하에 초기 속도 조건 하에 검정하였다. 25℃에서의 40분의 검정 반응 시간 후, 반응을 EDTA 및 랜스 검출 완충제로 종결시켰다.
20 nM SA-APC 및 1 nM 유로퓸 크립테이트 표지된 항-포스포 PTK 모노클로날 항체 PY66을 첨가하여 인산화된 펩티드의 양을 결정하고, 생성된 TR-FRET 신호를 엔비전 플레이트 판독기 (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100μs 지연 및 200μs 판독 윈도우) 상에서 기록하였다. 데이터를 양성 (1μM 스타우로스포린) 및 음성 (DMSO) 대조군에 기초하여 정규화하고, 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 피팅으로부터 IC50 값을 계산하였다. 모든 IC50 값은 최소 4개 결정치의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성하였다.
결과:
하기 표 1은 본원에 기재된 화합물에 대한 IKKε-IC50 (nM), TBK1-IC50 (nM) 및 JAK2 (nM) 값을 도시한다.
표 1
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
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Figure pct00659
Figure pct00660
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Figure pct00666
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Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
*nd: 데이터 없음
표 1 - 계속
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
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Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
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Figure pct00782
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Figure pct00784
Figure pct00785
Figure pct00786
Figure pct00787
상기 기재는 구체적 실시양태 및 측면을 기재하지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 변형 및 대안이 개발될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 기재된 특정한 실시양태 및 측면은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도되며, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위의 전체 범위, 및 그의 임의의 및 모든 등가물로 주어진다. 각각의 상기 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00788

    여기서,
    A는 C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고;
    X1은 CR1 또는 N이고;
    R1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRaRb, 할로겐, -CN, 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, 3-12 원 헤테로시클릴 및 -O-R5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-12 원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R1 및 R2는 함께, 각각 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환된, 융합된 C6 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로시클릴 또는 C5-6 시클로알킬을 형성하고;
    R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Rc, -S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -ORa, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-12 원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-12 원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-12 원 헤테로시클릴, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴 및 3-12 원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R3 및 1개의 R4는 함께, 각각 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환된, 융합된 C6 아릴, 5-6 원 헤테로아릴, 5-6 원 헤테로시클릴 또는 C5-6 시클로알킬을 형성하고;
    R5는 H; 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    n은 0-2이고;
    각각의 R20은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나, 또는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12 원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
    각각의 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, 또는 할로겐이고;
    각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12 원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 Rc는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00789

    여기서, X2는 N 또는 CR4이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00790
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00791
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 CR1인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 N인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 CR4인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 N인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A가 5-6 원 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, A가 페닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 피페라지닐 기를 포함하는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 피페라지닐 기가 옥세타닐로 치환된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기이고:
    Figure pct00792

    여기서,
    m은 0-2이고;
    R20'는 H, CN, 옥소, CONRaxRbx, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 및 C1-6 히드록시알킬이고; 여기서 Rax 및 Rbx는 독립적으로 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된 것인
    화합물.
  14. 제13항에 있어서, m이 0인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I에서
    Figure pct00793
    이
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00794

    Figure pct00795

    Figure pct00796

    Figure pct00797

    Figure pct00798
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H가 아닌 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  18. 제5항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  19. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -NRaRb인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R5 상의 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어, 할로, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, CN, 아미노 또는 C1-6 알킬아미노 중 1 내지 3개로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -O-R5인 화합물.
  22. 제4항 또는 제21항에 있어서, R5가 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  23. 제4항 또는 제21항에 있어서, R5가 비치환된 테트라히드로피라닐인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R2가 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3-6원 헤테로시클릴, 할로 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시인 화합물.
  25. 제4항 및 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5 기가 1 또는 2개의 플루오로 기로 치환된 것인 화합물.
  26. 제4항 또는 제21항에 있어서, R5가
    Figure pct00799
    이고,
    Xa가 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Xb 및 Xc가 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Xd가 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12 원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된 것인
    화합물.
  27. 제26항에 있어서, Xd가 히드록실로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, Xa가 CH2인 화합물.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Xb가 플루오로인 화합물.
  30. 제4항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로부터 선택된 1개의 R20 기로 치환된 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00800

    Figure pct00801

    Figure pct00802

    Figure pct00803

    Figure pct00804

    Figure pct00805
  32. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00806

    Figure pct00807

    Figure pct00808

    Figure pct00809

    Figure pct00810

    Figure pct00811

    Figure pct00812

    Figure pct00813

    Figure pct00814

    Figure pct00815
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 요법; TBK1의 억제에 반응성인 질환 또는 상태, 예컨대 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법; IKKε의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법; RAS-의존성/돌연변이체 암, 예컨대 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법; 또는 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. TBK1의 억제에 반응성인 질환 또는 상태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료; IKKε의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료; RAS-의존성/돌연변이체 암, 예컨대 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료; HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료; 또는 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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