BR102015024618A2 - compostos inibidores de quinase de ligação de tank - Google Patents

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Chandrasekar Venkataramani
Devan Naduthambi
Jennifer R Lo
John E Knox Jr
Joshua A Kaplan
Juan A Guerrero
Peiyuan Wang
Scott A Mitchell
William J Watkins
Zhimin Du
Zhongdong Zhao
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Abstract

compostos inibidores de quinase de ligação de tank". a presente invenção refere-se a compostos tendo a seguinte fórmula (i) e métodos de seu uso e preparação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS INIBIDORES DE QUINASE DE LIGAÇÃO DE ΤΑΝΚ". CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos químicos que inibem ou de outro modo modulam a atividade de quinase inibidora de ΤΑΝΚ (TBK1) e l-Kappa-B quinase (ΙΚΚε, IKBKE), e para composições e formulações contendo tais compostos, e métodos de uso e de preparação de tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] TBK1 é uma serina/treonina quinase com diversos papéis em câncer, inflamação, e a resposta do patógeno ao hospedeiro. Shen, R. R. e W. C. Hahn (2011) Oncogene 30(6): 631-641. TBK1 ativa seus substratos fatores de transcrição de IRF3 e IRF7 por fosforila-ção direta de sítios específicos que induz sua localização para o núcleo direcionar a transcrição de genes IFN tipo I (Sankar, S., H. Chan, et al., (2006) Cell Signal 18(7): 982-993). Além disso, a ativação de NFkB pode ser reforçada pela atividade de quinase de TBK1 fosfori-lando os inibidores de NFkB, o que possibilita a ativação dos fatores de transcrição de NFkB canônicos ou não canônicos.
[003] TBK1 tem sido implicado como sendo um gene essencial requerido para cânceres dependentes de KRAS, requerido para cân-ceres de mama de HER2+, e contribuindo para a aquisição de resistência ao erlotinibe. Depleção de TBK1 por shRNA resulta em letalida-de sintética com linhagens de células de câncer depentente de KRAS e modelos de xenoenxerto (Barbie, D. A., P. Tamayo, et al. (2009) Na-ture 462(7269): 108-112) e TBK1 é requerido para transformação mediada por RAS de fibroblastos embriônicos de murino (Ou, Y. Η., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1 é ajusante de RAS e elicia suas propriedades oncogênicas por meio das séries de reação de RALB-NFkB e AKT (Chien, Y., S. Kim, et al. (2006) Cell 127(1): 157-170). Além disso, TBK1 fosforila diretamente AKT a S473 e resulta na ativação a jusante da série de reação de mTORC1/2 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1 foi também identificada como sendo importante para a sobrevivência de linhagens de célula de câncer de mama de HER2+ por meio de uma via uma tela cinome de shRNA e mostrou efeitos de combinação com o inibidor de EGFR/HER2 quinase, lapatinibe (Deng, T., J. C. Liu, et al. (2014) Câncer Res 74(7): 2119-2130). Adicionalmente, integrina alfaVbeta3 foi identificada como um marcador de células que são resistentes a terapias de EGFR e têm propriedades semelhantes a tronco. A cascata de sinalização requerida para a sobrevivência destas células foi atribuída ao eixo KRAS-TALB-TBK1-NFkB e a inibição de TBK1 foi suficiente para bloquear a sobrevivência destas células. Seguin, L., S. Kato, et al. (2014), Nat Cell Biol 16(5): 457-468.
[004] ΙΚΚε é uma serina/treonina quinase e suas amplificações de gene foram identificadas em até 30% dos cânceres de mama. O esgotamento de ΙΚΚε em linhagens celulares com shRNA que têm estas amplificações resulta em sua viabilidade diminuída (Boehm, J. S., J. J. Zhao, et al. (2007) Cell 129(6): 1065-1079). A superexpressão de ΙΚΚε em câncer de ovário foi demonstrada mediar a resistência à cis-platina e é um fator de mau prognóstico (Guo, J. P., S. K. Shu, et al. (2009) Am J Pathol 175(1): 324-333).
[005] TBK1 e ΙΚΚε são também ambos implicados em respostas inflamatórias e distúrbios associados. ΙΚΚε foi mostrado estar envolvido em manifestações de artrite reumatoide (RA) que inclui a destruição de matriz extracelular, inflamação sinovial, e ativação da resposta imune inata (Sweeney, S. E., D. Hammaker, et al. (2005) J Immunol 174(10): 6424-6430). Os níveis de proteína ΙΚΚε e IRF3 são aumentados na sinóvia de pacientes de RA e camundongos deficientes em IK-Κε mostram sinais clínicos reduzidos de artrite em um modelo de artri- te induzida por colágeno, bem como redução associada de inflamação e erosão. Corr, M., D. L. Boyle, et al. (2009), Ann Rheum Dis 68(2): 257-263. Outros distúrbios inflamatórios que se manifestam como um resultado de resposta de IFN Tipo I e ativação a montante de TLR3/TLR4 ou sensores de ácido nucleico citosólicos são prováveis de também contar com um eixo de sinalização de ΤΒΚ1/ΙΚΚε para iniciar e manter seu estado patogênico, tal como síndrome de Sjogrens, Doença do intestino inflamatória (IBD), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), dermatomiosite, polimiosite, esclerose sistêmica. Baccala, R., K. Hoebe, et al. (2007), Nat Med 13(5): 543-551. Além disso, tanto TBK1 quanto ΙΚΚε mostraram desempenhar um papel na manutenção de macrófagos em um estado ativado em resposta a IFN. Solis, M., R. Romieu-Mourez, et al. (2007) Eur J Immunol 37(2): 528-539.
[006] Além de inflamação e câncer, ΙΚΚε está implicado em obesidade, diabetes tipo 2, e resistência à insulina. Camundongos deficientes para ΙΚΚε são protegidos de obesidade induzida por uma dieta com alto teor de gordura, Esteatose hepática, resistência à insulina, e inflamação crônica do fígado e gordura. Chiang, S. Η., M. Bazuine, et al. (2009) Cell 138(5): 961-975. Consistente com isto, níveis elevados de ativação de NFkB foram observados no fígado, adipócitos, e macrófagos residentes em tecido de adipose bem como aumentam os níveis de ΙΚΚε em camundongos sadios. Tratamento com um inibidor de qui-nase para disfunção metabólica relacionada com obesidade melhorou TBK1/ ΙΚΚε em camundongos alimentados com uma dieta com alto teor de gordura (Reilly, S. M., S. H. Chiang, et al. (2013) Nat Med 19(3): 313-321).
[007] Consequentemente, existe uma necessidade de inibidores da atividade de quinase de TBK1 e/ou ΙΚΚε para tratar cânceres, distúrbios inflamatórios, e metabólicos que podem ter um série de reação de TBK1 e/ou ΙΚΚε ativa.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Uma modalidade fornece um composto de fórmula (I): em que, [009] A é C6-io arila ou heteroarila de 5 a 10 membros;
[0010] X1 é CR1 ou N;
[0011] R1 é selecionado do grupo que consiste em Η, Οί_6 alquila, C-i-6 haloalquila, -NRaRb, halogênio, -CN, e -ORa;
[0012] R2 é selecionado do grupo que consiste em H, hidroxila, C-i. e alquila, Ci_6 heteroalquila, -NRaRb, halogênio, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -OC(0)NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)ORb, -S(O)0-2Rc, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, C6.10 arila, C3.10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 3 a 12 membros e -O-R5, em que cada C-i-6 alquila, Ci_6 heteroalquila, C6-io arila, C3.i0 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído por um a cinco grupos R20;
[0013] ou R1 e R2 são empregados juntos para formar um C6 arila fundido, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou C5-6 cicloalquila cada opcionalmente substituído por um a cinco grupos R20;
[0014] R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C-i-6 alquila, C-i-6 heteroalquila, -NRaRb, halogênio, -C(0)Ra, -C(0)ORa, C(0)NRaRb, -OC(0)NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)ORb, -S(O)0-2Rc, -S(0)(Rc)=NRb, -S(0)2F, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3, -CN, -N02, -ORa, C6-io arila, C3_10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 12 membros em que cada C-|.6 alquila, C-i_6 heteroal- quila, C6-io arila, C3.10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e he-terociclila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R20;
[0015] cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C^6 alquila, C^e heteroalquila, C-i-6 haloalquila, C-|.6 hi-droxialquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, -NRaRb, halogênio, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -0C(0)NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)0Rb, -S(O)0-2 Rc, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3, -CN, -N02 e -ORa;
[0016] R5 é H; ou C^e alquila, C^e haloalquila, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3.10 cicloalquila, ou heterociclila de 3 a 12 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco grupos R20;
[0017] n é 0-2;
[0018] cada R20 é independentemente C-i-6 alquila, C3.10 cicloalquila, Ci-6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halogênio, oxo, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -OC(0)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(0)(Ra)=NRb, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3, -CN, ou -N02, ou dois grupos R20 podem ligar-se um ao outro para formar um C3_io cicloalquila fundido, espiro ou em ponte ou heterociclila de 3 a 12 membros; em que cada Ci_6 alquila, C3-|0 cicloalquila, Cr6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por um a cinco halogênio, C-i-6 alquila, C-r6 heteroalquila, Ci_6 haloalquila, oxo, imino, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -OC(0)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3, -CN, ou -N02;
[0019] cada R21 é independentemente C-i_6 alquila, C3-10 cicloalquila, C-i-6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, hidroxila, C^6 alcóxi, amino, -CN, - C(0)H, -C(0)NH2, -C(0)NH(C^ alquila), -C(0)N(C^ alkil)2, -COOH, -0(0)0^6 alquila, -0(0)00^6 alquila, ou halogênio; e [0020] cada Ra e cada Rb são independentemente H; ou C-i_6 alquila, C2-6 alquenila, C3.10 cicloalquila, C-i-e heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco R21; ou Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituído por um a cinco grupo R21;
[0021] cada Rc é independentemente C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C3-10 cicloalquila, C-|.6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco grupos R21;
[0022] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] Outra modalidade fornece um composto tendo a seguinte fórmula (Ia): em que X2 é N ou CR4.
[0024] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Outra modalidade fornece um composto tendo a seguinte fórmula (Ib): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Outra modalidade fornece um composto tendo a seguinte fórmula (Ic): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] Em outra modalidade, X1 é CR1. Em outra modalidade, X1 é N. Em outra modalidade, X2 é CR4. Em outra modalidade, X2 é N.
[0028] Em outra modalidade, A é uma heteroarila de 5 a 6 membros. Em outra modalidade, A é fenila.
[0029] Em outra modalidade, R3 compreende um grupo piperazini-la. Em outra modalidade, o grupo piperazinila é substituído por um grupo oxetanila.
[0030] Em outra modalidade, R3 é: em que, [0031] m é 0-2; e [0032] R20 é H, C-i-6alquila, Ci_6 heteroalquila e Ci_6 hidroxialquila.
[0033] Em outra modalidade, R3 é: em que, [0034] m é 0-2; e [0035] R20 é H, CN, oxo, CONRaxRbx, C^alquila, Ci_6 heteroalquila e C-i_6 hidroxialquila; em que Rax e Rbx são independentemente H; ou C-i-6 alquila, C2_6 alquenila, C3.10 cicloalquila, heteroalquila, hetero-ciclila de 3 a 12 membros, C6.10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco grupos selecionado de C-i-e alquila, C3-10 cicloalquila, C-i-6 heteroalquila, heteroci-clila de 3 a 12 membros, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, hidroxila, C-|.6 alcóxi, amino, -CN, -C(0)H, -C(0)NH2, -C(0)NH(C-i-6 alquila), -0(0)1^(0^6 alkil)2, -COOH, -0(0)0^6 alquila, -0(0)00^6 alquila, ou halogênio.
[0036] Em outra modalidade, m é 0.
[0037] Em outra modalidade, o seguinte substituinte na Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em: [0038] Em outra modalidade, R3 não é H. Em outra modalidade, R4 é H. Em outra modalidade, R1 é H.
[0039] Em outra modalidade, R2 é -NRaRb. Em outra modalidade, Ra e Rb em R5 unem-se um ao outro juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um heterociclila de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído por um a três de halo, hidroxila, oxo, C-i-6 alquila, C-i_6 alcóxi, C-i_6 haloalquila, C-i_6 haloalcóxi, CN, amino, ou C-i-6 alquilamino.
[0040] Em outra modalidade, R2 é -O-R5. Em outra modalidade, R5 é selecionado do grupo que consiste em tetra-hidropirantetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, oxetanilmetila, 1-(oxetan-3-il)pirrolidinila, oxo-propanilnitrila-pirrolinila e piperidinila. Em outra modalidade, R5 é tetra-hidropirantetra-hidropiranila não substituída. Em outra modalidade, R2 é N-pirrolidinilóxi ou N-piperidinilóxi substituído por C-i-6 alcoxicarbonila, hidroxil C^e alquilcarbonila, heterociclila de 3 a 6 membros hidroxila, heterociclila de 3 a 6 membros halo, C-|.6 alcoxicarbonila, ciano C-i-6 alquilcabonila ou C3.6 cicloalquil-C^e alcóxi. Em outra modalidade, R5 é substituído por um grupo R20 selecionado de C-i-6 alcoxicarbonila, hidroxil C-|.6 alquilcarbonila, C^e alcoxicarbonila, ciano C-i-6 alquilcabonila ou C3.6 cicloalquil-C^e alcóxi.
[0041] Em outra modalidade, o grupo R5 é substituído por um ou dois grupos flúor. Mais particularmente, os grupos flúor são substituídos na posição orto com respeito ao ponto de ligação do grupo R5.
[0042] Em outra modalidade, R5 é: [0043] Xa é uma ligação ou C(Rx)(Ry), em que Rx e Ry são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo ou metila;
[0044] Xb e Xc são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo ou metila;
[0045] Xd é selecionado do grupo que consiste em H; ou Ci_6 alqui-la, C2-6 alquenila, C3_i0 cicloalquila, Ci_6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco grupos selecionado de C-i_6 alquila, C3-10 cicloalquila, Cr6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6 - C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, hidroxila, C-i-6 alcóxi, amino, -CN, -C(0)H, -C(0)NH2, -C(0)NH(C-i_6 alquila), -0(0)1^(0^6 alkil)2, -COOH, -0(0)0-,..6 alquila, -0(0)00-ι_6 alquila, ou ha-logênio.
[0046] Em outra modalidade, Xd é C^e alquila substituído por hi-droxil. Em outra modalidade, Xa é CH2. Em outra modalidade, Xb é flúor. Em outra modalidade, Xc é H.
[0047] Em outra modalidade, R2 é selecionado do grupo que consiste em: [0048] Outra modalidade fornece um composto selecionado do grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] Outra modalidade fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0050] Outra modalidade fornece um método de tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de TBK1, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a doença é câncer. Outra modalidade fornece um método de tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de ΙΚΚε, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0051] Outra modalidade fornece um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de um câncer mutante/dependente de RAS, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamen-te efetiva de um composto como descrito aqui. Em outra modalidade, o câncer mutante/dependente de RAS é selecionado do grupo que con- siste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal, câncer pancreático, AML, e melanoma.
[0052] Outra modalidade fornece um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer de mama ou ovário, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como descrito aqui. Outra modalidade fornece um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer resistente a HER2 e terapias alvejadas por EGFR que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como descrito aqui.
[0053] Outra modalidade fornece um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença selecionada do grupo que consiste em Artrite reumatoide (RA), Doença do intestino inflamatória (IBD), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), Polimiosite, Esclerose sistêmica, Diabetes tipo 2, Obesidade e Esteatose hepática.
[0054] Outra modalidade fornece um método de inibição de TBK1 em um indivíduo, compreendendo administrar um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece um método de inibição de ΙΚΚε em um indivíduo, compreendendo administrar um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o composto é seletivo contra JAK2 ou não inibe substancialmente JAK2.
[0055] Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
[0056] Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de TBK1. Em uma modalidade, a doença é câncer. Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método de tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de ΙΚΚε.
[0057] Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de um câncer mu-tante/dependente de RAS. Em uma modalidade, o câncer mutan-te/dependente de RAS é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal, câncer pan-creático, AML, e melanoma.
[0058] Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer de mama ou ovário. Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer resistente a HER2 e terapias alvejadas por EGFR.
[0059] Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença selecionada do grupo que consiste em Artrite reumatoide (RA), Doença do intestino inflamatória (IBD), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), Polimiosite, Esclerose sistêmica, Diabetes tipo 2, Obesidade e Esteatose hepática.
[0060] Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer.
[0061] Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de inibição de TBK1 em um indivíduo. Outra modalidade fornece um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo, para uso em um método de inibição de ΙΚΚε em um indivíduo.
[0062] Outra modalidade fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de TBK1. Em uma modalidade, a doença é câncer. Outra modalidade o uso de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de ΙΚΚε.
[0063] Outra modalidade fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo sofrendo de um câncer mutante/dependente de RAS. Em uma modalidade, o câncer mutante/dependente de RAS é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorre-tal, câncer pancreático, AML, e melanoma.
[0064] Outra modalidade fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer de mama ou ovário. Outra modalidade fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer resistente a HER2 e terapias alvejadas por EGFR.
[0065] Outra modalidade fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença selecionada do grupo que consiste em Artrite reumatoide (RA), Doença do intestino inflamatória (IBD), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), Polimiosite, Esclerose sistêmica, Diabetes tipo 2, Obesidade e Estea-tose hepática.
[0066] Outra modalidade fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para a inibição de TBK1 em um indivíduo. Outra modalidade fornece o uso de um composto como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para a inibição de ΙΚΚε em um indivíduo.
[0067] Outra modalidade proporciona também a administração ao indivíduo de um agente terapêutico adicional, uma lista dos quais é fornecida na Descrição Detalhada a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0068] A seguinte é uma lista de abreviações e acrônimos usados usados em todo o pedido: Abreviação Significado Ό Grau Celsius ATP Adenosina-5'-trifosfato AcOH Ácido a cético ACN Acetonitrila CAN Nitrato de amônio cérico CDI 1,1'-carbonildiimidazol conc. Concentrado d Dubleto DABCO 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano DAST Trifluoreto de (dietilamino)súlfur dd Dubleto de dubletos DCE 1,2-dicloroetano DCM Diclorometano DEAD Azodicarboxilato de dietila DIAD Azodicarboxilato de diisopropila DIPEA/DIEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido dppf 1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno EA Álcool etílico ECF Fluido extracelular EDTA Ácido Etilenodiaminatetraacético EGTA Ácido Etilenoglicoltetraacético ETOAC Acetato de etila equiv/eq Equivalentes ESI lonização por electrovaporização Ac Acetato Et Etila g Gramas HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hERG Gene relacionado com o éter-a-go-go humano HMDS Hexametildisilazano (azida) HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho h/hr Horas Hz Hertz IC50 A metade da concentração inibitória máxima J Constante de acoplamento Kg Kilograma LAH Hidreto de lítio amônio LCMS/LC-MS Espectrometria de massa de cromatografia líquida LDA diisopropilamida de lítio M Molar m multipleto m/z Relação de massa-para-carga M+ Pico de massa M+H Pico de massa mais hidrogênio mCPBA Ácido 3-cloroperoxibenzoico Me Metila MeOH Álcool metílico/metanol mg Miligrama MHz Megahertz min/m Minuto ml/mL Mililitro mM Milimolar mmol Milimole MS Espectroscopia de massa mw Micro-onda N Normal mol Mole NMP /V-metilpirrolidinona RMN Ressonância magnética nuclear Ph Fenila Pd(PPh3)4 Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) PEPPSI™-IPr Dicloreto de [1,3-Bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2- ilideno](3-cloropiridil)paládio(ll) ppm Partes por milhão prep Preparativo Rf Fator de retenção RP Fase reversa RT/rt Temperatura ambiente s Segundo s Singleto SEM 2-(Trimetilsilil)etoximetila t Tripleto TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano 2-MeTHF/Me-THF Tetra-hidrofurano de 2-metila TLC Cromatografia de camada fina TMS Trimetilsiiila WT Tipo selvagem δ Deslocamento químico pg Micrograma pL/ pl Microlitro pM Micromolar pm Micrômetro pmol Micromole [0069] A menos que de outro modo definido, todos os termos técn icos e científicos usados aqui têm o mesmo significado do comumente entendido por alguém versado na técnica. Deve ser observado que como usado aqui e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um, uma", "e", e "o, a" incluem os referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente de outro modo. Desse modo, por exemplo, referência a "o composto" inclui uma pluralidade de tais compostos e referência a "o ensaio" inclui referência a um ou mais ensaios e equivalentes dos mesmos, conhecidos por aqueles versados na técnica, e assim em diante.
[0070] Uma linha ondulada traçada através uma linha na estrutura indica um ponto de ligação de um grupo, por exemplo: [0071] Uma linha tracejada indica uma ligação opcional. Um traço no início ou final de um grupo químico é uma questão de conveniência; os grupos químicos podem ser representados com ou sem um ou mais traços sem perder seu significado comum. Quando usado, um traço indica o ponto de ligação, por exemplo, -S(0)(Rc)=NRb indica a seguinte estrutura com o ponto de ligação no S: [0072] Onde múltiplos grupos substituintes são identificados, o ponto de ligação é no substituinte terminal (por exemplo, para "alqui-laminocarbonila" o ponto de ligação é no substituinte carbonila).
[0073] O prefixo "Cx.y" indica que o seguinte grupo tem de x (por exemplo, 1) a y (por exemplo, 6) átomos de carbono, um ou mais dos quais, em certos grupos (por exemplo, heteroalquila, heteroarila, hete-roarilalquila, etc.), podem ser substituídos por um ou mais heteroáto-mos ou grupos heteroatômicos. Por exemplo, "Ci_6 alquila" indica queo grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono. Igualmente, o termo anéis de "x-y membros", em que x e y são faixas numéricas, tal como "heterociclila de 3 a 12 membros", refere-se a um anel contendo x-y átomos (por exemplo, 3-12), dos quais até metade podem ser heteroá-tomos, tais como N, O, S, P, e os átomos restantes são carbono.
[0074] Além disso, certos nomes químicos alternativos comumente usados podem ou não ser usados. Por exemplo, um grupo divalente tal como um grupo "alquila" divalente, um grupo "arila" divalente, etc., pode também ser referido como um grupo "alquileno" ou um grupo "al-queniia", ou grupo alquilila, um grupo "arileno" ou um grupo "arilenila", ou grupo arilila, respectivamente.
[0075] "Alquila" refere-se a qualquer grupo derivado de um hidro-carboneto linear ou ramificado. Os grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, propila tal como propan-1-ila, propan-2-ila (iso-propila), butilas tais como butan-1-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metila-propan-1-ila (iso-butila), 2-metila-propan-2-ila (t-butila), pentilas, hexilas, octilas, dectilas, e similares. A menos que de outro modo especificado, um grupo alquila tem de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono.
[0076] "Alquenila" refere-se a qualquer grupo derivado de um hi-drocarboneto linear ou ramificado com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenila incluem, porém não estão limitados a, etenila (vinil), propenila (alila), 1-butenila, 1,3-butadienila, e similares. A menos que de outro modo especificado, um grupo alquenila tem de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 4 átomos de carbono.
[0077] "Alquinila" refere-se a qualquer grupo derivado de um hi-drocarboneto linear ou ramificado com pelo menos um ligação tripla carbono-carbono e inclui aqueles grupos tendo uma ligação tripla e uma ligação dupla. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém não estão limitados a, etinila (-C^CH), propargila (-CH2C^CH), (E)-pent-3-en-1-inila, e similares. A menos que de outro modo especificado, um grupo alquinila tem de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 4 átomos de carbono.
[0078] "Amino" refere-se a -NH2. Grupos amino podem também ser substituídos como descrito aqui, tal como com alquila, carbonila ou outros grupos amino. O termo "alquilamino" refere-se a um grupo amino substituído por um ou dois substituintes alquila (por exemplo, dime-tilamino ou propilamino).
[0079] "Arila" refere-se a qualquer grupo derivado de um ou mais anéis aromáticos, isto é, um anel aromático simples, um sistema de anel bicíclico ou um multicíclico. Grupos arila incluem, porém não estão limitados a, aqueles grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, um ânion de ciclopentadienila, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno e similares.
[0080] "Arilalquila" (também "aralquila") refere-se a qualquer grupo arila de combinação e um grupo alquila. Grupos arilalquila incluem, porém não estão limitados a, aqueles grupos derivados de benzila, toli-la, dimetilfenila, 2-feniletan-1-ila, 2-naftilmetila, e similares. Um grupo arilalquila compreende de 6 a 30 átomos de carbono, por exemplo, grupo alquila pode compreender de 1 a 10 átomos de carbono e o grupo arila pode compreender de 5 a 20 átomos de carbono.
[0081] "Em ponte" refere-se a uma fusão de anel em que átomos não adjacentes em um anel são unidos por um substituinte divalente, tal como um grupo alquilenila ou heteroalquilenila ou um heteroátomo simples. Quinuclidinila e admantanila são exemplos de sistemas de anel em ponte.
[0082] "Cicloalquila" refere-se a grupos alquila e alquenila cíclicos. Um grupo cicloalquila pode ter um ou mais anéis cíclicos e inclui grupos fundidos e em ponte que são totalmente saturados ou parcialmente insaturados. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, metilciclopro-pila (ciclopropilmetil), etilciclopropila, ciclo-hexenila e similares. Outro exemplo inclui C5.7 cicloalquenila.
[0083] "Halo" e "halogênio" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0084] "Haloalquila" refere-se a um alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual substituído por um halogênio. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, -CH2CI, -CH2F, -CH2Br, -CFCIBr, -CH2CH2CI, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, e similares, bem como grupos alquila, tal como perfluoroalquila no qual todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor.
[0085] "Hidroxialquila" refere-se a um alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual substituído por um grupo hidroxi-la. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, e similares.
[0086] "heterociclila de 3 a 6 membros halo" refere-se a um grupo heterociclila substituído em um átomo de carbono com pelo menos um átomo de halogênio, e pode incluir múltiplos átomos de halogênio, tal como 3,3-difluoroazetidinila.
[0087] "Heteroalquila" refere-se a um alquila em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são cada qual independentemente substituído com igual ou diferente grupo heteroátomo ou heteroatômico. Heteroátomos incluem, porém não estão limitados a, N, P, O, S, etc. Grupos heteroatômicos incluem, porém não estão limitados a, -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(0)2-, -S(O)-, -S(0)2-, e similares, onde R é H, alquila, arila, cicloalquila, heteroalquila, heteroarila ou cicloeteroalquila. Grupos heteroalquila incluem, porém não estão limitados a, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3i -CH2OH e similares, onde R é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heteroalquila, ou heteroarila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído. Um grupo heteroalquila compreende de 1 a 10 carbonos e até três heteroátomos, por exemplo, de 1 a 6 carbonos e de 1 a 2 heteroátomos.
[0088] "Heteroarila" refere-se a grupo arila mono ou multicíclico no qual um ou mais dos átomos de carbono aromáticos (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos por igual ou diferente grupo heteroátomo ou heteroatômico, como definido acima. Sistemas de anel multicíclicos são incluídos em heteroarila e podem ser ligados no anel com o heteroátomo ou o anel arila. Gru- pos heteroarila incluem, porém não estão limitados a, grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxa-zol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imi-dazopiridina, indazol, indol, indolin, indolizina, isobenzofurano, isocro-meno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, fta-lazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e similares. Grupos heteroarila podem ter 5 a 14 membros, 5 a 10 membros, ou 5 a 6 membros.
[0089] "Heterociclo," "heterocíclico," e "heterociclila" referem-se a um anel não aromático saturado ou parcialmente insaturado ou um sistema de anel múltiplo parcialmente não aromático, com pelo menos um grupo heteroátomo ou heteroatômico, como definido acima. Hete-rociclos incluem, porém não estão limitados a, grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, tiomorfolina, tetra-hidro-2H-tiopirano, 1-óxido de 1-iminotetraidro-2H-tiopirano, oxirano (epóxi-do), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetra-hidrofurano, tetraidrotiofeno, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina, e similares. Grupos heterociclila também incluem sistemas de anel prcial-mente insaturados contendo uma ou mais ligações duplas, incluindo sistemas de anel fundido com um anel aromático e um anel não aromático, porém sistemas de anel não totalmente aromático. Exemplos incluem diidroquinolinas, por exemplo, 3,4-diidroquinolina, diidroiso-quinolinas, por exemplo, 1,2-diidroisoquinolina, diidroimidazol, tetrai-droimidazol, etc., indoline, isoindolina, isoindolonas (por exemplo, isoindolin-1-ona), isatina, diidroftalazina, quinolinona, espi-ro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]-3'-ona, e similares. Grupos heterociclo podem ter 3 a 12 membros, ou 3 a 10 membros, ou 3 a 7 membros, ou 5 a 6 membros.
[0090] "Hidroxila" e "hidróxi" são usados alternadamente e referem-se a -OH. "Oxo" refere-se a =0, ou óxide onde N-óxido ou S-óxido existem. Onde formas tautoméricas do composto existem, grupos hidroxila e oxo são permutáveis.
[0091] É entendido que combinações de grupos químicos podem ser usados e serão reconhecidos por pessoas versadas na técnica. Por exemplo, o grupo "hidroxialquila" refere-se a um grupo hidroxila ligado a um grupo alquila. Um número maior de tais combinações pode ser facilmente considerado. Exemplos adicionais de combinações substituintes usadas aqui incluem: C-|.6 alquilamiocarbonila (por exemplo, CH3CH2NHC(0)-) C-i-6 alcoxicarbonila (por exemplo, CH30-C(0)-), heterociclil-C^e alquila de 5 a 7 membros (por exemplo, piperazinil-CH2-), heterociclila de 5 a 7 membros Ci_6 alquilsulfonila (por exemplo, CH3S(0)2-morfolinil-), heterociclila C1-6 alcóxi de 5 a 7 membros (por exemplo, pirrolidinil-O-), heterociclilóxi de 5 a 7 membros, (heterociclila de 4 a 7 membros)-heterociclila de 4 a 7 membros (por exemplo, oxetanii-pirrolidinil-), C3.6 cicloalquilaminocarbonila (por exemplo, ciclo-propil-NH-C(O)-), heterociclil-C2.6 alquinila de 5 a 7 membros (por exemplo, N-piperazinil-CH2C^CCH2_), e C6-io arilaminocarbonila (por exemplo, fenil-NH-C(O)-).
[0092] "Espiro" refere-se a um substituinte de anel que é ligado por duas ligações no mesmo átomo de carbono. Exemplos de grupos espiro incluem 1,1-dietilciclopentano, dimetil-dioxolano, e 4-benzil-4-metilpiperidina, em que o ciclopentano e piperidina, respectivamente, são os substituintes espiro.
[0093] O termo "farmaceuticamente aceitável" com respeito a uma substância refere-se àquela substância que é geralmente considerada com segura e adequada para uso sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, comensurada com uma relação benefí-cio/risco razoável. Os compostos descritos aqui incluem isômeros, es-tereoisômeros e similares. Quando aqui usado, o termo "isômeros" re-fere-se a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém, diferem-se na disposição e configuração dos átomos. Da mesma forma quando aqui usado, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" refere-se a quaisquer das várias configurações este-reoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. É entendido que um substi-tuinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racema-tos do composto.
[0094] O termo "fundido" refere-se a um anel que é ligado a um anel adjacente.
[0095] "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis entre si. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica".
[0096] A frase orto, refere-se à posição no anel onde o substituinte é unido com respeito ao ponto de ligação do anel, e é mostrado abaixo com uma seta, em que z representa um átomo de carbono ou nitrogênio: [0097] Similarmente, "para" refere-se à ligação de um substituinte na posição 4 com respeito ao ponto de ligação do anel e "meta" refere-se à ligação de um substituinte na posição 3 com respeito ao ponto de ligação do anel.
[0098] O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que são imagens não refletidas entre si.
[0099] A estereoquímica absoluta é específica de acordo com o sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Quando um composto é um enanti-ômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levogiratória) em que eles giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é pretendida incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. Isômeros (R) e (S) oticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituí-da, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas são da mesma forma pretendidas ser incluídas.
[00100] "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável e que possui (ou pode ser convertido a uma forma que possui) a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítri- co, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicoeptônico, ácido glicônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malônico, ácido mandéli-co, ácido metanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetil acético, e similares, e sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem são substituídos por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordinados com uma base orgânica tais como dietanolamina, trieta-nolamina, N-metil glicamina e similares. Da mesma forma incluídos nesta definição são sais de amônio e de amônio substituídos ou qua-ternizados. Listas não limitantes representativas de sais farmaceuti-camente aceitáveis podem ser encontradas em S.M. Berge et alJ. Pharma Sei., 66(1), 1-19 (1977), e Remington: The Science e Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), em p. 732, Tabela 38-5, ambos dos quais estão por este meio incorporados por referência aqui.
[00101] "Indivíduo" e "indivíduos" referem-se a humanos, animais domésticos (por exemplo, cachorros e gatos), animais de fazenda (por exemplo, gado, cavalos, ovelhas, cabras e porcos), animais de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters, porquinhos da índia, porcos, animais de estimação, coelhos, cães e macacos), e similares.
[00102] "Tratar" e "tratamento" de uma doença incluem os seguintes: [00103] (1) impedir ou reduzir o risco de desenvolver a doença, isto é, fazendo os sintomas clínicos de um doença não desenvolverem em um indivíduo que pode estar exposto a ou predisposto a uma doença, porém, ainda não experimenta ou exibe os sintomas da doença, [00104] (2) inibir a doença, isto é, interrompe ou reduzir o desenvol- vimento da doença ou seus sintomas clínicos, ou [00105] (3) aliviar a doença, isto é, provocar a regressão da doença ou dos seus sintomas clínicos.
[00106] "Quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que pode ser efetiva para eliciar a resposta biológica, clínica, ou médica desejada, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento. A quantidade efetiva variará dependendo do composto, da doença e de sua severidade e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado. A quantidade efetiva pode incluir uma faixa de quantidades.
[00107] Referência a um composto que é "seletivo" junto a uma enzima, tal como JAK2, indica a atividade relativa versus uma enzima alvo, tal como TBK1 ou IKKD. Por exemplo, um composto que tem atividade inibidora 2-10 vezes maior—quando medida por valores de IC50—para uma enzima(s) desejada(s), tal como TBK1 e/ou IKK^Jem comparação à enzima para a qual o composto é seletivo contra, tal como JAK2, é seletivo contra a enzima de referência.
[00108] Os compostos da invenção incluem solvatos, hidratos, tautômeros, estereoisômeros e formas de sal dos mesmos.
[00109] Fornecidos são da mesma forma os compostos em que de 1 a n átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono podem ser substituídos por um átomo de deutério, ou triciados com um átomo de trício, no qual n é o número de átomos de hidrogênio na molécula. Como conhecido na técnica, o átomo de deutério é um isótopo não radioativo do átomo de hidrogênio e trício é um isótopo radioativo. Tais compostos, particularmente compostos deuterados, podem aumentar a resistência ao metabolismo, e desse modo podem ser úteis para aumentar a meia-vida dos compostos quando administrados a um mamífero. Veja, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sei., 5(12):524-527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, empregando-se materiais de partida em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério.
[00110] As composições farmacêuticas dos compostos de Fórmula (I) (incluindo os compostos de fórmulas (Ia) - (lc)) podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por quaisquer dos modos aceitos de administração de agentes tendo utilidades similares, por exemplo, como descrito nas patentes e pedidos de patentes incorporados por referência, incluindo retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parentericamen-te, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como um inalante, ou por um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria .
[00111] Em um aspecto, os compostos descritos aqui podem ser administrados oralmente. A administração oral pode ser por meio de, por exemplo, cápsula ou comprimidos revestidos entéricos. Na fabricação das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, é usualmente diluída por um excipiente e/ou incluída dentro de um tal portador que pode ser na forma de uma cápsula, sachet, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode estar sob a forma de um material sólido, semi-sólido, ou líquido (como acima), que age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachets, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, solução injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[00112] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lacto-se, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope, e me-tilcelulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes de umectação; agentes de emulsificação e de suspensão; agentes de preservação tais como metil e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes.
[00113] As composições que incluem pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmacêutica mente aceitável, podem ser formuladas desse modo para fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao indivíduo empregando-se procedimentos conhecidos na técnica. Sistemas de distribuição de fármaco de liberação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas dissolucionais contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações matriz de fárma-co-polímero. Exemplos de sistemas de liberação controlada são dados na Patente dos Estados Unidos Nos. 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Outra formulação para uso nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de liberação transdérmica ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e uso de emplastros transdérmicos para a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos Nos. 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil, ou em demanda de agentes farmacêuticos.
[00114] As composições podem, em algumas modalidades, ser formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada do material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula, ampola). Os compostos são geralmente administrados em uma quantidade farmaceuticamente efetiva. Em algumas modalidades, para administração oral, cada unidade de dosagem contém de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg de um composto descrito aqui, por exemplo, de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, por exemplo, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, ou cerca de 300 mg. Em outra modalidades, para administração parenteral, cada unidade de dosagem contém de 0,1 a 700 mg de um composto descrito aqui. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto atualmente administrada será geralmente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina escolhida de administração, o composto atualmente administrado e sua atividade relativa, a idade, peso, e resposta do indivíduo particular, e a gravidade dos sintomas do indivíduo.
[00115] Em certas modalidades, os níveis de dosagem podem ser de 0,1 mg a 100 mg por quilograma do peso corporal por dia, por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por quilograma, por exemplo, de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg por quilograma. Tais níveis de dosagem podem, em certos exemplos, ser úteis no tratamento das condições acima indicadas. Em outra modalidades, os níveis de dosagem podem ser de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg por indivíduo por dia. A quantidade do ingrediente ativo que pode ser combinado com o veículo para produzir uma forma de dosagem única varia- rá dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Formas de dosagem unitária podem conter de 1 mg a 500 mg de um ingrediente ativo.
[00116] A frequência de dosagem pode da mesma forma variar dependendo do composto usado e da doença ou condição particular tratada. Em algumas modalidades, por exemplo, para o tratamento de uma doença autoimune e/ou inflamatória, um regime de dosagem de 4 vezes por dia ou menos é usado. Em algumas modalidades, um regime de dosagem de 1 ou 2 ou 3 vezes por dia é usado. Será entendido, entretanto, que o nível específico de qualquer indivíduo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e a severidade da doença em particular no indivíduo que passa por terapia.
[00117] Para preparar as composições sólidas tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo pode ser misturado com um excipien-te farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, dos mesmos. Quando nos referimos a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo pode ser disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente efetivas tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
[00118] Os comprimidos ou pílulas dos compostos descritos aqui podem ser revestidos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada, ou proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, sendo este último sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou ser retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
[00119] Kits que incluem um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo, e embalagem adequada são fornecidos. Em uma modalidade, um kit também inclui instruções para uso. Em um aspecto, um kit inclui um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e instruções para uso dos compostos no tratamento das doenças ou condições descritas aqui.
[00120] Artigos de fabricação que incluem um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um recipiente adequado são fornecidos. O recipiente pode ser um frasconete, jarro, ampola, seringa pré-carregada, e bolsa intravenosa.
[00121] Compostos de fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O presente pedido fornece métodos, composições, kits e artigos de fabricação dos mesmos que usam ou incluem um ou mais agentes terapêuticos inibindo um ou mais alvos que se referem, diretamente ou indiretamente, ao crescimento celular, proliferação, ou apoptose para tratar distúrbios hiperpro-liferativos tais como cânceres ou neoplasmas mieloproliferativos. O um ou mais agentes terapêuticos são compostos ou moléculas que são um inibidor de Abl, um inibidor de ACK, um inibidor de A2B, um inibidor de ASK, um inibidor de Auroa quinase, um inibidor de BTK, um inibidor BRD, um inibidor de c-Kit, um inibidor de c-Met, um inibidor de CAK, um inibidor de CaMK, um inibidor de CDK, um inibidor de CK, um inibidor de DDR, um inibidor de EGFR, um inibidor de FAK, um inibidor de Flt-3, um inibidor de FYN, um inibidor de GSK, um inibidor de HCK, um inibidor de HDAC, um inibidor de IKK, um inibidor de IDH, um inibidor de IKK, um inibidor de JAK, um inibidor de KDR, um inibidor de LCK, um inibidor de LOX, um inibidor de LOXL, um inibidor de LYN, um inibidor de MMP, um inibidor de MEK, um inibidor de MAPK, um inibidor de NEK9, um inibidor de NPM-ALK, um inibidor de p38 qui-nase, um inibidor de PDGF, um inibidor de PI3 quinase (PI3K), um inibidor de PK, um inibidor de PLK, um inibidor de PK, um inibidor de PYK, um inibidor de SYK, um inibidor de TPL2, um inibidor de STK, um inibidor de STAT, um inibidor de SRC, um inibidor de TBK, um inibidor de TIE, um inibidor de TK, um inibidor de VEGF, um inibidor de YES, um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, um agente radioterapêutico, um agente antineoplásico, um agente anti-câncer, um agente antiproliferação, um agente antifibrótico, um agente antiangiogênico, um anticorpo terapêutico, ou qualquer combinação dos mesmos. Em alguma modalidade, os agentes terapêuticos são compostos ou moléculas que alvejam uma PI3 quinase (PI3K), uma tirosina quinase de baço (SYK), uma Janus quinase (JAK), uma tirosi-na quinase de Bruton (BTK), ou qualquer combinação dos mesmos, resultando na inibição de um ou mais alvos. Em certas modalidades, o agente terapêutico é um inibidor de PI3KÕ que seletivamente inibe a isoforma PI3K p110 delta (PI3KÕ). Em algumas modalidades, os agentes terapêuticos são um inibidor de PI3KÕ e um inibidor de JAK1/2.
[00122] O inibidor de JAK liga e inibe um ou mais membros da família JAK, incluindo JAK1, JAK2, e/ou JAK3.
[00123] Em uma modalidade, o inibidor de JAK é o composto A tendo a estrutura: [00124] Composto A pode ser referido por seu nome de composto: N-(cianometil)-4-[2-(4-morfolinoanilino)pirimidin-4-il]benzamida usando ChemDraw. Composto A, da mesma forma referido como CYT0387 ou momelotinibe, é um inibidor seletivo para JAK2 e JAK1, em relação à JAK3. Métodos para sintetizar os compostos de fórmula I e Composto A são anteriormente descritos na Patente dos Estados Unidos No. 8.486.941. Esta referência é por este meio incorporada aqui por referência em sua íntegra.
[00125] Inibidores de JAK adicionais incluem, porém não estão limitados a, ruxolitinibe (INCB018424), fedratinibe (SAR302503, TG101348), tofacitinibe, baricitinibe, lestaurtinibe, pacritinibe (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543 e NS018.
[00126] Os inibidores de PI3K inibem uma ou mais isoformas de Classe I PI3K, incluindo ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κδ, ΡΙ3Κγ, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00127] Em algumas modalidades, o inibidor de PI3KÕ é o Composto B tendo a estrutura: [00128] Em outras modalidades, o Composto B é predominantemente o enantiômero-S, tendo a estrutura: [00129] O enantiômero-S de Composto B também pode ser referido por seu nome de composto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-5-flúor-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona usando ChemDraw.
[00130] Em certas modalidades, o inibidor de PI3KÕ é o Composto C tendo a estrutura: [00131] Em modalidades adicionais, o Composto C é predominantemente o enantiômero-S, tendo a estrutura: [00132] O enantiômero-S do Composto C também pode ser referido por seu nome de composto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-ii)amino)etil)-6-flúor-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona usando ChemDraw.
[00133] Em outra modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto D, tendo a estrutura: [00134] Em uma modalidade, o Composto D é predominantemente o enantiômero-S, tendo a estrutura: [00135] O enantiômero-S de Composto D também pode ser referido por seu nome de composto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-(2,6- difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona usando ChemDraw.
[00136] Em ainda outra modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto E, que é denominado por seu nome de composto: (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-diidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila usando ChemDraw. Em alguma outra modalidade, o inibidor de PI3K inclui os compostos descritos nos Pedidos Provisionais dos Estados Unidos Nos. 61/543.176; 61/581.528; 61/745.429; 61/745.437; e 61/835.333. As referências são pelo presente incorporadas aqui por referência, em sua íntegra.
[00137] Os compostos B, C, D e E são inibidores de ΡΙ3Κδ, que inibem seletivamente PI3K ρ110δ em comparação a outras isoformas de PI3K. Os métodos para sintetizar os compostos de fórmula II, Compostos B, C, D e E são anteriormente descritos na Patente dos Estados Unidos No. 7.932.260 ou Pedido Provisional dos Estados Unidos No. 61/581.528. As referências são pelo presente incorporadas aqui por referência, em sua íntegra.
[00138] Os inibidores de PI3K adicionais incluem, porém não estão limitados a, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, e GDC-0980, wortmanina, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXI111 A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, buparlisibe, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114 e ZSTK474.
[00139] O inibidor de SYK inclui, porém não está limitado a, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, R406 (tamatinibe), R788 (fostamatinibe), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, ou R343, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Veja Kaur et al., European Journal of Medicinal Chemistry 67 (2013) 434-446. Em uma modalidade, o inibidor de Syk é 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 8.450.321.
[00140] Em várias modalidades, os compostos de fórmula (I) podem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos, que são inibidores de ID01. Em uma modalidade, o inibidor de ID01 é INCB24360 tendo a estrutura: [00141] Em outra modalidade, o inibidor de IDOI é NLG-919 tendo a seguinte estrutura: [00142] Em outra modalidade, o inibidor de IDOI é indoximode tendo a seguinte estrutura: [00143] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais da lista anterior de agentes terapêuticos adicionais, para uso em: terapia; um método de tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de TBK1, tal como câncer; um método de tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de ΙΚΚε; □um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de um câncer mutan-te/dependente de RAS, tal como câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal, câncer pancreático, AML, e melanoma; um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer de mama ou ovário; um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer resistente a HER2 e terapias alvejadas por EGFR; um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença selecionada do grupo que consiste em Artrite reumatoide (RA), Doença do intestino inflamatória (IBD), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), Polimiosite, Esclerose sistêmica, Diabetes tipo 2, Obesidade e Esteatose hepática; ou um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer.
[00144] Outra modalidade fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais da lista anterior de agentes terapêuticos adicionais, na fabricação de um medicamento para: terapia; tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição res-ponsiva à inibição de TBK1, tal como câncer; tratamento de um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de ΙΚΚε; tratamento de um indivíduo sofrendo de um câncer mutante/dependente de RAS, tal como câncer de pulmão de célula não pequena, câncer coiorretal, câncer pancreático, AML, e melanoma; tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer de mama ou ovário; tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer resistente a HER2 e terapias alvejadas por EGFR; tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença selecionada do grupo que consiste em Artrite reumatoide (RA), Doença do intestino inflamatória (IBD), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), Polimiosite, Esclerose sistêmica, Diabetes tipo 2, Obesidade e Esteatose hepática; ou tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer.
[00145] Em uma modalidade, as combinações anteriores compreendem um agente terapêutico adicional, por exemplo, um agente terapêutico adicional selecionado dos agentes terapêuticos adicionais listados acima.
[00146] Outra modalidade da invenção fornece um produto com- preendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como um ou mais dos agentes terapêuticos adicionais listados acima, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia.
[00147] A síntese de certos compostos e Intermediários usados para preparar compostos, são detalhados nas seções seguintes. Os números de exemplo são listados por conveniência.
[00148] Todas as operações que envolvem materiais sensíveis à umidade e/ou oxigênio foram conduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio seco em artigos de vidros pré-secados. A menos que de outro modo notado, os materiais foram obtidos de fontes comercialmente disponíveis e usados sem outra purificação.
[00149] Os espectros de ressonância magnética nuclear ("RMN") foram registrados em um espectrômetro de ressonância Varian 400 MHz. Desviios químicos de 1H RMN são dados em partes por milhão (δ) a jusante de tetrametil silano ("TMS") usando TMS ou o sinal de solvente residual (CHCI3 = δ 7,24, DMSO = δ 2,50) como padrão interno. A informação de 1H RMN é tabulado no seguinte formato: multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto), constante(s) de acoplamento (J) em Hertz, número de prótons. O prefixo app é ocasionalmente aplicado em cases onde a multiplicidade de sinal verdadeira foi não resolvida e br indica que o sinal em questão foi ampliado.
[00150] Os compostos foram nomeados usando ChemBioDraw Ultra Version 12,0.
[00151] Quando a produção de materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritos nos exemplos. Alguém de experiência na técnica apreciará que as metodologias sintéticas descritas aqui sejam apenas representativas de métodos para preparação dos compostos descritos aqui, e que outros métodos conhecidos e variantes de métodos descritos aqui podem ser usados. Compostos contendo substituintes de -S02F são preparados de acordo com Troca de Fluoreto de Enxofre (VI) (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry, Angewet al., Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2 - 21. Os métodos ou aspectos descritos em vários Exemplos podem ser combinados ou adaptados de várias maneiras para fornecer maneiras adicionais de preparar os compostos descritos aqui.
EXEMPLOS
[00152] Métodos para obter os novos compostos descritos aqui ficarão evidentes àqueles de experiência ordinária na técnica, com procedimentos adequados sendo descritos, por exemplo, nos esquemas de reação e exemplos abaixo, e nas referências citadas aqui.
Esquema Geral 1 [00153] Esquema 1 mostra uma síntese geral dos compostos da invenção começando com o deslocamento de um cloro de 2,4-Dicloro-1,3,5-triazina com anilinas em rt ou em temperatura elevada na presença de um solvente inerte tal como DMF, DME ou acetonitrila ou mistura de tais solventes na presença ou ausência de um base tal como DIPEA, ou TEA para produzir o intermediário 1-1 que passa por reações de acoplamento cruzado catalisado por metal (por exemplo, Suzuki) de grupos A1 para produzir os compostos finais do tipo 1-2. A1 é preferivelmente: Esquema Geral2 [00154] Esquema 2 mostra uma síntese geral de compostos da invenção começando com as reações de acoplamento cruzado catalisado por Metal (ex: Suzuki, Negishi) para produzir o intermediário 2-1 que passa por deslocamento do cloro de 2-1 com anilinas como no esquema geral 1 (em rt ou em temperatura elevada na presença de um solvente inerte tal como DMF, DME ou acetonitrila ou mistura de tais solventes na presença ou ausência de um base tal como DIPEA, ou TEA) para produzir os compostos finais do tipo 2-2. A1 é preferivelmente: Esquema Geral 3 [00155] Esquema 3 mostra uma síntese geral de compostos da invenção começando com a benzonitrila (3-1), onde o deslocamento de Flúor com nucleófilos (onde Z iguala-se a Oxigênio, Nitrogênio ou Enxofre) produz 3-2 que com metóxido de sódio produziu benzimidato de metil 3-ciano-4-substituído 3-3 que não foi isolado e subsequentemente tratado com cianamida e cloreto de N-(clorometileno)-N-metil meta-namínio para fornecer 1,3,5-triazina (3-5). Clorotrizina (3-5) em seguida passa por deslocamento do cloro com anilinas como no Esquema geral 1 (em rt ou em temperatura elevada na presença de um solvente inerte tal como DMF, DME ou acetonitrila ou mistura de tais solventes na presença ou ausência de um base tal como DIPEA, ou TEA) para produzir os compostos finais do tipo 3-6.
Intermediários: 4-(2-ciano-4-(4.4.5,5-tetrametila-1,3.2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)oioeridina-1-carboxilato de fere-butila [00156] Etapa 1: 5-bromo-2-hidroxibenzonitrila (45 g, 0,23 mol) em THF anidroso (1000 ml_) foi combinado com 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (55 g, 0,27 mol), PPh3 (70,7 g, 0,27 mol), seguido por adição de DEAD (47,7 g, 0,27 mol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EA = 20/1 a 10/1) para fornecer terc-butila 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato. 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz): δ 7,67 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,62-4,61 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 4H), 1,91-1,85 (m, 4H), 1,47 (s, 9H) [00157] Etapa 2: A uma solução de 4-(4-bromo-2- cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (46,7 g, 0,12 mol) em dioxano (1000 ml_) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (4,4 g, 6 mmol), (Bpin)2 (37,5 g, 0,14 mol), e KOAc (35,3 g, 0,36 mol). Após agitar a 80 Ό durante 20 horas sob N 2, a mistura foi filtrada para remover KOAc, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna duas vezes (PE/EA = 20/1 a 10/1) para fornecer o composto título. 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz): δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 4H), 1,59 (s, 9H),1,47-1,34 (m, 12H). 3-(2-ciano-4-(4,4,5.5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila [00158] O composto do título foi preparado seguindo procedimento similar para preparar o Intermediário B usando 3-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila em vez de 4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila in etapa 1. 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz): δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,71-3,57 (m, 4H), 2,27-2,15 (m, 2H), 1,58 (s, 9H),1,34 (s, 12H). 3-(2-ciano-4-(4.4.5,5-tetrametila-1.3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila [00159] O composto do título foi preparado seguindo procedimento similar para preparar o Intermediário B usando 3-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila em vez de 4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila in etapa 1. 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz): δ 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,36 (s, 12H). 2-(ciclopropilmetóxi)-5-(4,4.5,5-tetrametila-1.3,2-dioxaborolan-2-iDbenzonitrila [00160] Etapa 1: A uma solução de ciclopropilmetanol (2,7 g, 38 mmol, 1,52 equiv.) em DMF seco (100 ml_), hidreto de sódio, suspensão a 60 % em óleo (1,5 g, 38 mmol, 1,52 equiv.) a 0 °C sob nitrogênio. Após 30 minutos a 0 °C, 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (5 g, 25 mmol, 1 equiv.) em DMF seco (20 ml_) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 50 Ό durante 16 horas. A mistura de reação é misturada com água gelada e acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com água e solução de cloreto de sódio saturada e secada com sulfato de sódio. Após remoção do solvente o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (PE: EA=30: 1) para obter 5-bromo-2-(ciclopropilmetóxi)benzonitrila. 1H RMN: (CDCI3): δ 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,26-1,33 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,37-0,41 (m, 2H).
[00161] Etapa 2: Uma solução de 5-bromo-2- (ciclopropilmetóxi)benzonitrila (36 g, 0,144 mol, 1 equiv.) in 1,4 -Dioxano (600 ml_) foi desgaseificada por 10 min, em seguida (Bpin)2 (40,2 g, 0,156 mol, 1,08 equiv.) , [1,1 '-bis ( difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (2,64 g, 3,6 mmol, 0,025 equiv.), 1,1' bis (difenilfosfino) ferroceno (1,98 g, 3,6 mmol, 0,025 equiv.) e acetato de potássio (28,2 g, 0,288 mol) são adicionados em temperatura ambiente e reflu-xados durante 18 horas. A mistura de reação é misturada com água gelada (200 mL) e acetato de etila extraído. As fases orgânicas são lavadas com água e solução de cloreto de sódio saturada e secada com sulfato de sódio. Após remoção do solvente o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter o composto título. 1H RMN: (CDCI3): δ 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,28-1,34 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,38-0,42 (m, 2H). 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4.5.5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila [00162] Etapa 1: Um tetra-hidropirantetra-hidropiranol (30,0 g, 294 mmol) em DMF (400 mL) a 0Ό foi adicionado NaH (19,6 g, 294 mmol). 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (49,0 g, 245 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução em DMF (100 mL). A reação foi agitada a 45 Ό durante 16 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e saciada vertendo a reação em H20. O precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para 5-bromo-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila que foi usado ainda sem purificação.
[00163] Etapa 2: A 5-Bromo-2-tetra-hidropiran-4-ilóxi-benzonitrila (57 g, 202 mmol) em dioxano (550 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (65 g, 256 mmol), KOAc (50,4 g, 606 mmol), e Pd(dppf)CI2 (6,3 g, 10 mmol). A reação foi aquecida para 90 Ό durante 16 horas. O solvente foi removido e o residual foi saciado com H20 (500 mL), seguido por extração com EtOAc (3 x 1000 mL). As camadas aquosas e orgânicas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado aquoso e secada (Na2S04). Purificação por cromatografia de sílica-gel (0-100%, EtOAc em Hexanos) forneceu o composto título. 1H RMN: (CDCI3): δ 8,02 (d, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 6,95-6,93 (d, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 12H).
Exemplo 1 5-(4-((4-(1,1-dioxidotiomorfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00164] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol) e 4-(4-aminofenil)tiomorfolina-1,1 -dióxido (TCI, 86 mg, 0,38 mmol) em aceto-nitrila (3 mL) foi tratada com A/,/V-diisopropiletil amina (0,28 mL, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 O. A mistura de reação foi submetida à cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer um material semipuro, que foi apreendido como uma suspensão em acetonitrila aquosa e extraído três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados uma vez com ácido cítrico diluído, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi recristali-zado de hexanos/acetato de etila para fornecer o material desejado.
[00165] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27N604S: 507,2; encontrado: 507,2 [00166] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 2 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-metila [00167] (R)-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -i I )feni I )ami no)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila (50 mg, 0,10 mmol) foi apre- endido como suspensão em diclorometano (1 ml_) e tratado sucessivamente com Λ/,/V-diisopropiletil amina (37 pL, 0,20 mmol) e metila clo-roformiato (12 pL, 0,15 mmol). A mistura foi agitada durante cinco minutos em temperatura ambiente em seguida purificada por cromato-grafia flash (sílica-gel) para fornecer 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-metila.
[00168] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculad0 Para C29H33N804: 557,3; encontrado: 557,3 [00169] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,17 (m, 1H), 8,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,01 (br, 2H), 5,37 (br, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,64 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,26 (m, 2H).
Exemplo 3 (R)-2-((1-acetilpirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00170] (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila (50 mg, 0,10 mmol) foi apreendido como suspensão em diclorometano (1 mL) e tratado sucessivamente com A/,A/-diisopropiletil amina (37 pL, 0,20 mmol) e cloreto de acetila (11 pL, 0,15 mmol). A mistura foi agitada durante cinco minutos em temperatura ambiente em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer (R)-2-((1-acetilpirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00171] LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculad0 Para C29H33N803: 541,3; encontrado: 541,4 [00172] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-cf6) δ 10,17 (m, 1 Η), 8,78 (s, 1 Η), 8.61 (m, 2Η), 7,58 (m, 3H), 7,01 (br, 2H), 5,39 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,99 (s, 1H).
Exemplo 4 5-(4-((3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00173] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mg, 0,17 mmol) e 3-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)ani!ina (44 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (2,5 ml_) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,12 ml_, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida em um bloco a 90 Ό durante 60 mi nutos. A mistura de reação resfriada foi purificado por cromatografia flash (sílica gel), seguido por HPLC preparativa (10 - 80 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer 5-(4-((3-metóxi- 4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculad0 Para C27H32N7O3: 502,3; encontrado: 502,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) δ 10,53 (bs, 1H), 10,34 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,03 - 3,78 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,47 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 5 5- (4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-(oxetan-3-ilóxi)benzonitrila [00174] Uma solução de 3-hidroxioxetano (1,33 g, 18 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (36 mL) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. Hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,72 g, 18 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 10 minutos, em seguida o banho foi removido. Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, À mistura foi adicionado 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (3,0 g, 18 mmol) por meio de seringa como uma solução em /V,/V-dimetilformamida (15 mL). A mistura foi agitada durante a noite a 50 Ό. Após a mistura resfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada, fornecendo um precipitado granular. Ele foi coletado por filtragem, lavado com água e secada em um forno a vácuo sobre P2O5 para fornecer 5-bromo-2-(oxetan-3-ilóxi)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,48 (tt, J = 5,9, 4,7 Hz, 1H), 4,99 (ddd, J = 7,2, 6,0, 1,0 Hz, 2H), 4,61 (ddd, J= 7,6, 4,7, 1,0 Hz, 2H).
[00175] Uma mistura de 5-bromo-2-(oxetan-3-ilóxi)benzonitrila (0,22 g, 0,88 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,45 g, 1,8 mmol), acetato de potássio (0,26 g, 2,6 mmol), e [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,065 g, 10 mol%) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 90 O durante a noite. Análise de LC/MS indicou o consumo do material de partida de brometo. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de Celita e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o puta-tivo 2-(oxetan-3-ilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrila.
[00176] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (Preparada tratando 2,4-dicloro-1,3,5-triazine e 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (WO2013188856) em DMF a 0 Ό na presença de DIEA adicionado aOOdu rante 30 minutos em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente, onde ela permaneceu até a reação atingir a conclusão. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução salina e secada. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para o fornecimento de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina) (0,15 g, 0,44 mmol), 2-(oxetan-3-ilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,27 g, 0,88 mmol), e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,025 g, 5 mol%) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1 ml_). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 ‘C. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(oxetan-3-ilóxi)benzonitrila. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculado Para C26H28N7O3: 486,2; encontrado: 486,3 [00177] 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,15 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,58 (p, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Exemplo 6 2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00178] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-((3-metiloxetan-3- il)metóxi)benzonitrila: Uma solução de 3-metiia-3-oxetanometanol (Al-drich, 2,0 g, 20 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (40 ml_) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,78 g, 20 mmol) foi adicionado em uma única porção. A mistura foi agitada a 0 Ό durante 10 minutos em seguida o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado por meio de seringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (Matrix Scientific, 4,7 g, 24 mmol) como uma solução em A/,A/-dimetilformamida (20 ml_) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 8 horas em bloco a 50 O em seguida deixada resfriar para a temperat ura ambiente, água foi adicionado e a suspensão resultante foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via cro-matografia flash em sílica-gel para fornecer o material desejado. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculad0 para C12H12BrN02: 282,0; encontrado: 281,9 [00179] Etapa 2: Preparação de 2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)-5- (4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 5-bromo-2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)benzonitrila (0,25 g, 0,89 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,45 g, 1,8 mmol), acetato de potássio (0,26 g, 2,7 mmol), e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (0,066 g, 0,09 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi aquecida for 60 minutos a 85 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de um a almofada de terra diatomácea de Celita, e o filtrado foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer 2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculadoparaC18H24BN04: 330,2; encontrado: 330,0 [00180] Etapa 3: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,44 mmol), 2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi )-5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,29 g, 0,88 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)palãdio(0) (0,025 g, 5 mol%) em 1,2-dimetoxietano (DME, 4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C2gH3iN703. 5^ 3. encontrado: 514,3 [00181] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,13 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,64 - 4,53 (m, 4H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,37 (m, 4H), 3,47 (p, J= 6,3 Hz, 1 H),3,17 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 1,44 (s, 3H).
Exemplo 7 5-(4-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00182] Etapa 1: Preparação de 1-(2,2-difluoroetil)-4-(2-metóxi-4-nitrofenil)piperazina: Uma mistura de 1-flúor-2-metóxi-4-nitrobenzene (0,83 g, 4,9 mmol), cloridrato de 1-(2,2-difluoroetil)piperazina (Ryan Scientific, 1,0 g, 5,3 mmol), e carbonato de potássio (2,0 g, 15 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (9 mL) foi agitada a 100 Ό durante 20 hours. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de Celita. O sólido coletado foi descartado, enquanto a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidro-so, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculad0 para C13H18F2N303: 302,1; encontrado: 302,1 [00183] Etapa 2: Preparação de 4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metoxianilina: Uma mistura desgaseificada de 1-(2,2-difluoroetil)-4-(2-metóxi-4-nitrofenil)piperazina (1,5 g, 4,9 mmol) em metanol (30 mL) foi tratada com 10 % paládio sobre carvão vegetal(250 mg). A mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi removido por filtragem por meio de uma almofada de terra diatomácea de Celita. O filtrado foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para Ci3H20p2N3Q; 272,2; encontrado: 272,1 [00184] Etapa 3: Preparação de 5-(4-((4-(4-(2,2- difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazi η-2-i I )-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mg, 0,17 mmol) e 4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metoxianilina (54 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletil amina (0,12 mL, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) em seguida recristalizado de acetonitrila para fornecer 5-(4-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-3-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para θ2βΗ32ρ2Ν7θ3. 552 3. encontrado: 552,3 [00185] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,22 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 - 8,58 (m, 2H), 7,66 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,20 (br, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,8, 4,3 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,92 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,82 (td, J = 15,7, 4,3 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 8 5-(4-((1-Metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-1-iDbenzonitrila [00186] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,83 g, 5,6 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 3 ml_) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 1,0 ml_, 5,8 mmol) e uma solução de 4-amino-1-metil pirazol (0,49 g, 5,0 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água e filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. A fase aquosa filtrada foi extraída uma vez com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina, que foi levada adiante sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C7H8CIN6: 211,0; encontrada: 211,1 [00187] Uma mistura de 4-cloro-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,5- triazin-2-amina (0,15 g, 0,71 mmol) e 2-(pirrolidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,23 g, 0,78 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2 mL) foi tratada sucessivamente com acetato de paládio (II) (0,016 g, 10 mol %), trifenilfosfina (0,056 g, 0,21 mmol), e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,6 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2- (pirrolidin-1 -il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci8H19N8: 347,2; encontrada: 347,3 [00188] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 0,5H), 8,65 (s, 0,5H), 8,46 (dd, J= 5,3, 2,2 Hz, 1H), 8,35 (ddd, J = 25,3, 9,2, 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,69 (s, 0,5H), 7,57 (s, 0,5H), 6,94 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 1,5H), 3,86 (s, 1,5H), 3,79 -3,55 (m, 4H), 2,02 (m, 4H).
Exemplo 9 5-(4-((1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00189] Uma suspensão de 4-cloro-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (0,13 g, 0,59 mmol) e 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,21 g, 0,65 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2 mL) foi tratada sucessivamente com acetato de paládio (II) (0,013 g, 10 mol %), trifenilfosfina (0,047 g, 0,18 mmol), e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,3 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 125 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografi a flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((1 -metil-1 H-pirazoi-4-il)amino)-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila.
[00190] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C^hhoNyOs: 378,2; encontrada: 378,2 [00191] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,83 (s, 0,5H), 8,74 (s, 0,5H), 8,70 - 8,55 (m, 2H), 8,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 0,5H), 7,64 - 7,56 (m, 1,5H), 4,99 (m, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 5H), 3,70 - 3,52 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 10 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-iPfeniPamino)-1.3.5-triazin-2-i0-2-(pirrolidin-1-iPbenzonitrila [00192] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,11 g, 0,71 mmol) em DMF (1 mL) a 0 O foi adicionado DIEA (0,1 3 mL, 0,73 mmol), seguido por 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (0,15 g, 0,64 mmol) e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos em seguida deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina, que foi levado adiante sem outra purificação como uma solução em 1,2-dimetoxietano/N,N-dimetilformamida (1:1). LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C16H2oCIN60: 347,1; encontrada: 347,3 [00193] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,32 mmol) e 2-(pirrolidin-1-il)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,10 g, 0,35 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2 mL)/N,N-dimetilformamida (DMF, 1 mL) foi tratada sucessivamente com acetato de paládio (II) (0,007 g, 10 mol %), trifenilfosfina (0,025 g, 0,21 mmol), e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,7 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31N80: 483,3; encontrada: 483,4 [00194] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 24,3 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,81 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,40 - 2,80 (m, 8H), 2,02 (m, 4H).
Exemplo 11 5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00195] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mg, 0,16 mmol) e 1-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)etanona (44 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,12 mL, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 60 minutos a 100 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por HPLC preparativa (10-80 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer 5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H30N7O3: 500,2; encontrada: 500,2 [00196] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,22 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,66 (bs, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,06 (bs, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,09 (m, 5H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 12 5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila.
[00197] 4-Hidroxitetra-hidropirano (14 g, 140 mmol) foi apreendido em tetra-hidrofurano (300 ml_) e resfriado em um banho de água gelada. terc-Butóxido de potássio (17 g, 150 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 20 minutos no banho antes da adição de 4-fluoroisoftalonitrila (10 g, 68 mmol). A mistura continuou a agitar no banho durante 5 minutos antes da remoção do banho. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida concentrada quase até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de metanol para fornecer 4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)isoftalonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
[00198] Uma suspensão de 4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)isoftalonitrila (1,0 g, 4,4 mmol) em metanol (15 mL) foi tratada com metóxido de sódio (24 mg, 0,44 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias. Cianamida (0,28 g, 6,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante 20 dias antes da adição de solução de cloreto de sódio aquosa saturada (aproximadamente 5 mL). O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água, e secado em um forno a vácuo sobre P205 para fornecer A/,3-diciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzimidamida. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para CMH-15N4O2: 271,1; encontrada: 270,9 [00199] A/,3-diciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzimidamida (0,26 g, 0,96 mmol) foi apreendido como uma suspensão em MeCN (3 mL) e tratado com cloreto de (clorometileno)dimetilimínio (0,15 g, 1,1 mmol), seguido por diclorometano (2 mL). Após aquecer a mistura para 45 Ό, mais volume de diclorometano (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida o precipitado branco foi coletado por filtração a vácuo.
[00200] O sólido e filtrado foram combinados em diclorometano e lavados com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com água, precipitando um sólido. As lavagens aquosas foram novamente extraídas 3 vezes com diclorometano. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ii)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila.
[00201] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,01 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,80 (tt, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J = 11,2, 7,1, 3,6 Hz, 2H), 3,67 (ddd, J = 11,4, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,84 (m, 2H).
[00202] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (0,22 g, 0,70 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com 4-(4-metilpiperazin-1-ii)anilina (0,13 g, 0,70 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,24 mL, 1,4 mmol). A suspensão foi aquecida com uma pistola de calor até ficar homogênea. A mistura foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado impuro, que foi recristalizado de metanol para fornecer 5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H30N7O2: 472,2; encontrada: 472,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,00 (dd, J = 11,0, 6,9 Hz, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 13 5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin- 2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00203] Uma mistura de 1-flúor-2-metóxi-4-nitrobenzeno (1,0 g, 5,8 mmol), 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,91 g, 6,4 mmol), e carbonato de potássio (1,6 g, 12 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (9 mL) foi agitada a 100 Ό durante 16 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. O sobrenadante foi removido por pipeta e concentrado sob pressão reduzida. Este resíduo foi combinado com os sólidos e dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados duas vezes com água, uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer 1-(2-metóxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan- 3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H2oN304: 294,1; encontrada: 294,2 [00204] 1-(2-Metóxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,6 g, 5,5 mmol) foi apreendido em uma mistura de 2-metil tetra-hidrofurano/metanol (1:1, 60 mL). A suspensão foi aquecida até quase ficar homogênea. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi desgaseificada antes da adição de 10 % de paládio sobre carvão vegetal (250 mg). A mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio durante três dias, em seguida filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-14H22N3O2: 264,2; encontrada: 264,2 [00205] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,41 g, 2,7 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 0,49 mL, 2,8 mmol) e 3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (0,65 g, 2,5 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C17H22CIN602: 377,1; encontrada: 377,4 Uma mistura de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,40 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,14 g, 0,44 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,023 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,90 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mi stura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por HPLC preparativa (10-70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %). O resíduo concentrado foi dividido entre acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2~il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H34N7O4: 544,3; encontrada: 544,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,23 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (bs, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,18 (br, 1H), 6,94 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 - 3,76 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (br, 4H), 2,45 (br, 4H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 14 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3.5-triazin-2-il)amino)-N-metilbenzamida [00206] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mg, 0,17 mmol) e 4-amino-N-metilbenzamida (30 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,12 mL, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 120 minutos a 120 Ό. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtragem, lavado com acetonitrila, e secado sob vácuo interno, em seguida em um forno a vácuo (60 Ό) sobre P 205 para fornecer 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-metilbenzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H23N603: 431,2; encontrada: 431,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10.61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 7,90 (m, 4H), 7.61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,83 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 15 (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00207] 5-(4-((4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (78 mg, 0,15 mmol) e ácido L-(-)-lático (Sigma Aldrich, 21 mg, 0,23 mmol) foram apreendidos como suspensão em acetonitrila (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com A/,N-diisopropiletil amina (80 pL, 0,46 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafiuorofosfato (HATU, 87 mg, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer (S)-2- ((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00208] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H37N8O4: 585,3; encontrada: 585,4 [00209] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 10,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,56 - 4,46 (m, 3H), 3,94 - 3,68 (m, 2H), 3,68 - 3,43 (m, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,51 - 2,39 (m, 4H), 2,12 - 1,94 (m, 2H), 1,84 - 1,63 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Exemplo 16 2-((1-(2-hidroxiacetila)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00210] 5-(4-((4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (57 mg, 0,11 mmol), e ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com N,N-diisopropiletil amina (39 pL, 0,22 mmol) e N-óx ido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 63 mg, 0,17 mmol). A suspensão foi agitada durante três horas em temperatura ambiente em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00211] LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C30H35N8O4: 571,3; encontrada: 571,4 [00212] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,60 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Exemplo 17 2-((1,1 -dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feni0amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00213] Preparação de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma solução de 5-bromo-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila (1,2 g, 4,0 mmol) em diclorometano (50 ml_) foi tratada com carbonato de cálcio (1,6 g, 16 mmol). A suspensão resultante foi resfriada em um banho de água gelada. Ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA, Sigma Aldrich, < 77 %, 2,3 g, 10 mmol) foi adicionado em uma única porção. A mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que banho de água gelada gradualmente recuperou temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um funil de frita, eluindo com diclorometano. O filtrado foi lavado duas vezes cada com soluções aquosas de 5 % de bissulfito de sódio e carbonato de hidrogênio de sódio saturado. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para Ci2H13BrN03S: 330,0; encontrada: 329,9 [00214] Preparação de 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ii)benzonitrila: Uma mistura de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila (0,55 g, 1,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,84 g, 3,3 mmol), acetato de potássio (0,49 g, 5,0 mmol), e [1,1-bis(difeniifosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,12 g, 10 mol %) em 1,4-dioxano (6 ml_) foi aquecida a 90 Ό durante a noite. Análise de LC/MS indicou o consumo do material de partida de brometo. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C18H25BN05S: 378,2; encontrada: 378,1 [00215] Preparação de 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,17 g, 0,49 mmol), 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (1,6 mmol assumidos), e tetra-cis(trifenilfosfína)paládio(0) (0,042 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,1 ml_). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por trituração com metanol, para fornecer 2-((1,1 -dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31N7O4S: 562,2; encontrada: 562,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,19 (s, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,36 (m, 4H).
Exemplo 18 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacético [00216] 4-(4-((4-(3-Ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)- 1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de íerc-butila (0,15 g, 0,27 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (5 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,9 mL). Após descansar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparativa (10-60 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((4-(piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H28N7O2: 458,2; encontrada: 458,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,23 (m, 1H), 8,81 (m, 3H), 8,60 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,33 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 19 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iPfeniPamino)-1,3,5-triazin-2-i0-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-iPóxpbenzonitrila [00217] Preparação de 5-bromo-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)óxi)benzonitrila: Uma solução de tetra-hidrotiopiran-4-ol (Sigma Al-drich, 2,0 g, 17 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (DMF, 30mL) foi tratada com hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,68 g, 17 mmol) em uma única porção em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente antes de 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (2,8 g, 14 mmol) ser adicionado em uma única por- ção. Mais volume de DMF (20 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 50 O durante duas horas antes de ela ser vertida em gelo (aproximadamente 100 g), precipitando um sólido que foi em seguida coletado por filtração a vácuo e secado em um forno a vácuo sobre pentóxido de fósforo para fornecer o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
[00218] Preparação de 2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 5-bromo-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila (0,38 g, 1,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,65 g, 2,5 mmol), acetato de potássio (0,38 g, 3,8 mmol), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,095 g, 10 mol %) em 1,4-dioxano (6 ml_)foi aquecida a 90 Ό durante a noite. Análise de LC/MS indicou o consumo do material de partida de brometo. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o putativo material desejado.
[00219] Preparação de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,13 g, 0,38 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il )óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (1,3 mmol assumidos), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,033 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,86 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por recristalização de metanol, para fornecer 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- il)-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N7O2S: 530,2; encontrada: 530,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Exemplo 20 5-(4-((3-metóxi-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin- 2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00220] Preparação de 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: 2-bromo-5-nitroanisol (5,0 g, 22 mmol), terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroian-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (Boron Molecular, 7,0 g, 23 mmol), tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (1,5 g, 1,3 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio (2M, 32 mL, 65 mmol), e 1,4-dioxano (75 mL) foram combinados em um tubo selado, e a mistura foi aquecida a 80 O durante 3 dias. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M - tBu +H]+ calculada para C-13H-15N2O5: 279,1; encontrada: 279,0.
[00221] Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2-metóxi-4- nitrofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-ío: 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butila (1,3 g, 3,8 mmol) foi apreendido em diclorometano (6 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (5,8 mL, 75 mmol). A mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 3 horas em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi reconstituído em diclorometano e concentrado. Este ciclo foi repetido três vezes com diclorometano, em seguida uma vez com dietil éter, para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12H-15N2O3: 235,1; encontrada: 234,9.
[00222] Preparação de 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina: 3-iodo-oxetano (0,66 mL, 7,5 mmol) foi adicionado por meio de seringa a uma suspensão de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-ío (3,8 mmol assumidos) e carbonato de potássio (2,6 g, 19 mmol) em acetonitrila. Mistura agitada durante a noite com aquecimento em um bloco a 130 Ό. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea de celita, eluindo com diclorometano e acetonitrila. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida, em seguida purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C15H-19N2O4: 291,1; encontrada: 291,1.
[00223] Preparação de 3-metóxi-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)anilina: 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina (0,64 g, 2,2 mmol) foi apreendido em metanol (~ 50 mL) em uma garrafa de Parr. Após ser desgaseificada, a mistura foi tratada com 10 % de paládio sobre carvão vegetal (150 mg) e agitada durante a noite sob hidrogênio (3,86 kg/cm2 (55 psi)). A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C-15H23N2O2: 263,2; encontrada: 263,1 [00224] Preparação de 5-(4-((3-metóxi-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol) e 3-metóxi-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)anilina (110 mg, 0,41 mmol) em acetonitrila (3 ml_) foi tratada com A/,/V-diisopropiletil amina (0,22 ml_, 1,3 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por cromatografia flash (sílica gel), em seguida triturada com metanol para fornecer 5-(4-((3-metóxi-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH35N604: 543,3; encontrada: 543,4 [00225] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,74 (br, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,00 - 3,78 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,02 - 2,74 (m, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 6H).
Exemplo 21: 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3.5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida [00226] Preparação de 4-amino-2-metoxibenzamida: 2-metóxi-4- nitrobenzonitrila (1,0 g, 5,6 mmol) foi apreendido como uma suspensão em etanol/água (3:1, 15 mL). Hidrido(ácido dimetilfosfinoso- kP)[hidrogen bis(dimetilfosfinito-kP)]platina(ll) (Strem Chemicals, Inc., 24 mg, 56 μιτιοΙ) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em um vaso selado a 120 Ό. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a suspensão foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o desejado carboxamida, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00227] O resíduo concentrado foi diluído com metanol e 2-metil tetra-hidrofurano. A suspensão foi aquecida com uma pistola de calor e foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi desgaseificada, em seguida tratada com 10 % de paládio sobre carbono (catalítico). A mistura foi agitada sob 3,86 kg/cm2 (50 psí) de hidrogênio durante 3 dias. O catalisador foi removido por filtragem por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 4-amino-2-metoxibenzamida. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para CsHnlShC^: 167,1; encontrada: 167,0.
[00228] Preparação de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,40 g, 2,6 mmol) em N,A/-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0 O foram adicionados sequencialmente Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 0,48 mL, 2,7 mmol), 4-amino-2-metoxibenzamida (0,40 g, 2,4 mmol), e a mistura foi agitada a 0 Ό em seguida deixada aquecer para a te mperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. Um pequeno volume de tetra-hidrofurano foi adicionado. A mistura bifásica foi filtrada, fornecendo 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida. Mais material desejado foi obtido por separação da mistura filtrada e extração da fase aquosa duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram filtrados, lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para CnH-nCINeC^: 280,1; encontrada: 280,0.
[00229] Preparação de 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida: Uma mistura de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida (0,33 g, 1,2 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,31 g, 0,94 mmol), tetra-cis(trifenilfosfma)paládio(0) (0,10 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,6 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-i I )óxi )feni I)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metoxibenzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H23N604: 447,2; encontrada: 447,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,62 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 22 (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00230] Preparação de 3-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila: Uma mistura de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,20 g, 0,53 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (0,24 g, 0,58 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,046 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,2 ml_). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. As camadas d mistura bruta foram separadas. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00231] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H41N8O5: 629,3; encontrada: 629,2.
[00232] Preparação de (R)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila: 3-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila bruto (0,53 mmol assumido) foi apreendido em diclorometano (8 ml_) e tratado com ácido trifluoroacético (2 ml_). Após 30 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H33N8O3: 529,3; encontrada: 529,3.
[00233] Preparação de (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5- (4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: (R)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila (60 mg, 0,11 mmol) e ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Λ/,/V-diisopropiletil amina (59 pL, 0,34 mmol) e N-óxido de /V-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 65 mg, 0,17 mmol). A mistura permaneceu durante a noite em temperatura ambiente antes de ser purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer (f?)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH35N805: 587,3; encontrada: 587,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (m, 1H), 8,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,64 (m, 2H), 7,78 - 7,51 (m, 2H), 7,33 (br, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,41 -2,10 (m, 2H).
Exemplo 23 (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00234] 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (60 mg, 0,12 mmol) e ácido L-(-)-lático (Sigma Aldrich, 16 mg, 0,18 mmol) foram apreendidos como suspensão em acetonitrila (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Λ/,/V-diisopropiletil amina (61 pL, 0,35 mmol) e /V-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetiieno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). A suspensão foi sonicada durante alguns minutos e diluída com diclorome-tano (2 mL). A mistura permaneceu durante a noite em temperatura ambiente antes de ser purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N7O4: 584,3; encontrada: 584,4.
[00235] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-cf6) δ 10,33 (s, 1Η), 8,81 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 5,18 - 4,91 (m, 3H), 4,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,89 - 1.61 (m, 4H), 1,24 (dd, J= 6,6, 1,9 Hz, 3H).
Exemplo 24 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi )-5-(4-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00236] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol) e 3,4,5-trimetoxianilina (69 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (3 ml_) foi tratada com A/,A/-diisopropiletil amina (0,22 mL, 1,3 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com metanol, e secado sob vácuo para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H26N5O5: 464,2; encontrada: 464,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,03 - 3,77 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 25 e Exemplo 26 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila, (diastereômero não polar 1) e 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila. (diastereômero polar 2). 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feniDamino)-1,3.5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila, diastereômero 1 [00237] Preparação de 2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (1:1 mistura de diastereômeros): 5-bromo-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)óxi)benzonitrila (0,59 g, 2,0 mmol) foi apreendido em acetonitrila (5 mL) por aquecimento com uma pistola de aquecimento. Após resfriar, a mistura foi tratada com cloreto de ferro (III) (10 mg, 3 mol %). A mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos em temperatura ambiente antes da adição de ácido periódico (0,50 g, 2,2 mmol) em uma única porção. Após 15 minutos de agitação, a mistura foi saciada pela adição de 25 % peso/peso de solução de tiossulfato de sódio aquosa (Na2S203, ~ 10 mL). A suspensão foi deixada agitar durante 10 minutos, em seguida foi extraída três vezes com diclorometano. Após a primeira extração, a mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como uma mistura de 1:1 de diastereômeros. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12H13BrN02S: 314,0; encontrada: 314,0.
[00238] Preparação de 2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (1:1 de mistura de diastereômeros): Uma mistura de 2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran- 4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (1:1 de mistura de diastereômeros, 0,60 g, 1,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,97 g, 3,8 mmol), acetato de potássio (0,56 g, 5,7 mmol), e [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,14 g, 10 mol %) em 1,4-dioxano (6 ml_) foi aquecida a 90 Ό durante a noite. Análise de LC/MS indicou uma conversão incompleta. À mistura foi adicionado [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) adicional (1,3 g, 90 mol %). A mistura continuou a aquecer durante mais 4 horas, tempo no qual análise de LC/MS indicou uma completa conversão. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como uma mistura de 1 :1 de diastereômeros, que foi levada adiante sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C18H25BN04S: 362,2; encontrada: 362,2 [00239] Preparação de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil) am i no)-1,3,5-triazi η-2-i I )-2-(( 1 -oxi dotetra-hi d ro-2 H-ti opi ran-4-il)óxi)benzonitrila, diastereômero 1: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,40 g, 1,2 mmol), 2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (1:1 de mistura de diastereômeros, 1,9 mmol assumidos), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,10 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 8 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,6 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer dois diastereômeros separáveis de configuração relativa desconhecida. Cada componente foi separadamente cromatografado flash uma segunda vez, em seguida triturado com metanol para fornecer 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila, diastereômero não polar 1 e 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iI)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il )-2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila, diastereô- mero polar 2.
[00240] 5-(4-((4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila, dias-tereômero não polar 1: [00241] 5-(4-((4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila, dias-tereômero não polar 1: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N7O3S: 546,3; encontrada: 546,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,02 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,46 (m, 6H), 2,04 (m, 2H).
[00242] 5-(4-((4-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-((1-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila, dias-tereômero polar 2: LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N7O3S: 546,3; encontrada: 546,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 6,99 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3,10 - 2,87 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,14 (m, 2H).
Exemplo 27 5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00243] Uma mistura de 3,4-difluoronitrobenzeno (1,0 g, 6,3 mmol) e 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,1 g, 7,5 mmol) em acetonitrila (100 ml_) foi refluxada (bloco de aquecimento a 95 Ό) com ag itação durante 16 horas. Mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com acetonitrila, e secado sob vácuo para fornecer 1-(2-flúor-4-nitrofenil)-4- (oxetan-3-il)piperazina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C13H17FN303: 282,1; encontrada: 282,1 [00244] 1-(2-Flúor-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,6 g, 5,7 mmol) foi apreendido em uma mistura de 2-metiltetra-hidrofurano e metanol. A mistura foi desgaseificada, tratada com 10 % de paládio sobre carbono (250 mg), e agitada durante três dias sob hidrogênio (2,10 kg/cm2 (30 psi)). A suspensão foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H19FN30: 252,1; encontrada: 252,1. A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,44 g, 2,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF, 5 mL) a 0 Ό foi adicionado N,N-diisopropiletil amina (DIEA, 0,53 mL, 3,0 mmol), seguido por uma solução de 3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina em DMF (10 mL). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixa da aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-cloro-N-(3-flúor-4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C16H19CIFN60: 365,1; encontrada: 365,3.
[00245] Uma mistura de 4-cloro-N-(3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,16 g, 0,44 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,16 g, 0,49 mmol), acetato de paládio (II) (0,01 g, 10 mol %), e trifenilfosfina (0,035 g, 0,13 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 Μ (1,0 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31FN7O3: 532,2; encontrada: 532,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,47 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,78 - 8,47 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 - 7,07 (m, 1H), 5,00 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,92 - 4,69 (m, 4H), 4,53 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,55 - 3,00 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 28 5-[4-[4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il1anilino1-1.3,5-triazin-2-il1-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrila [00246] Preparação de A/-(4-bromo-2-cianofenil)-4-clorobutanamida: A uma solução de 2-amino-5-bromobenzonitrila (1,5 g, 7,6 mmol) em piridina (15 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de 4-clorobutanoíla (Sigma Aldrich 1,0 mL, 9,1 mmol) a 0 Ό. O banho de água gelada foi deixado lentamente recuperar temperatura ambiente e a mistura foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, e a mistura foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C11H11BrCIN20: 303,0; encontrada: 303,0 [00247] Preparação de 5-bromo-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitriia: A uma solução de /V-(4-bromo-2-cianofenil)-4-clorobutanamida bruto (7,6 mmol assumidos) em 2-metiltetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral) a 0Ό, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi saciada com ácido acético glacial (aproximadamente 5 mL) e vertida em água. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para CnH10BrN2O: 265,0; encontrada: 265,1.
[00248] Preparação de ácido (3-ciano-4-(2-oxopirrolidin-1- il)fenil)borônico: Uma mistura de 5-bromo-2-(2-oxopirrolidin-1- il)benzonitrila (0,23 g, 0,87 mmol), bis(pinacoiato)diboro (0,44 g, 1,7 mmol), acetato de potássio (0,26 g, 2,6 mmol), e [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,064 g, 10 mol %) em 1,4-dioxano (4 mL) foi aquecida a 90 O durante a noite. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00249] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para CnH^BNsOs: 231,1; encontrada: 231,2.
[00250] Preparação de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,43 mmol), ácido (3-ciano-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)borônico bruto (0,20 g, 0,87 mmol), e tetra- cis(trifeniifosfina)paládio(0) (0,025 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,98 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H29N802: 497,2; encontrada: 497,2 Exemplo 29 (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)benzonitrila [00251] Preparação de (R)-5-bromo-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)benzonitrila: Uma solução de (R)-(-)-3-hidróxitetra-hidrofurano (Sigma Aldrich, 2,0 g, 22 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (40 mL) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,91 g, 23 mmol) foi adicionado em uma única porção. A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos em seguida o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado por meio de seringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (Matrix Scienti-fic, 3,8 g, 19 mmol) como uma solução em A/,/V-dimetilformamida (20 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas em bloco a 50 Ό em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. Água foi adicionada e o precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, secado sob vácuo interno, em seguida em forno a vácuo sobre P205 para fornecer o material desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,31 (m, 1 Η), 2,02 (m, 1 Η).
[00252] Preparação de (R)-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi )-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de (/?)-5-bromo-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)benzonitrila (1,4 g, 5,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,6 g, 10 mmol), acetato de potássio (1,5 g, 16 mmol), e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroce-no]dicloropaládio(ll) com diclorometano (0,22 g, 5 mol %) em 1,4-dioxano (20 mL) foi aquecida durante 5 horas a 90 °C. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer (R)-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila,1 H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7,99 -7,88 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,02 - 3,74 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,13 - 1,91 (m, 1H), 1,33 (s, 12H).
[00253] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), (R)-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,14 g, 0,43 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,030 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,78 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H30N7O3: 500,2; encontrada: 500,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 - 8,50 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,07 - 3,89 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,36 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
Exemplo 30 (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00254] Preparação de 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila [00255] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,25 g, 0,72 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (0,37 g, 0,90 mmol), e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,054 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,6 ml_). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer o produto desejado.
[00256] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H39N804: 599,3; encontrada: 599,1 [00257] Preparação de (f?)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iióxi)benzonitrila: 3-(2- ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila (0,72 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (8 ml_) e tratado com ácido tri-fluoroacético (2 mL). Após uma hora, a mistura foi pipetada em solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída três vezes com aproximadamente 10 % de MeOH/diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado.
[00258] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H3iN802: 499,3; encontrada: 499,3 [00259] Preparação de (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00260] (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila (50 mg, 0,10 mmol) e ácido glicólico (11 mg, 0,15 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (1 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com N,N-diisopropiletil amina (35 pL, 0,20 mmol) e N-óx ido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1 -ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 57 mg, 0,15 mmol). A suspensão foi agitada durante três horas em temperatura ambiente em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00261] LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33H804: 557,3; encontrada: 557,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,01 (br, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,28 (m, 2H).
Exemplo 31 5-(4-((4-(difluorometóxi)-3-metóxifenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00262] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol) e cloridrato de 4- difluorometóxi-3-metoxianilina (Princeton Biomolecular Research, 85 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (3 ml_) foi tratada com N,N-diisopropiletil amina (0,28 ml_, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H22F2N5O4: 470,2; encontrada: 470,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,46 (bs, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 32 5- (4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00263] Preparação de 1-(4-(2-metóxi-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanona: Uma mistura de 1-flúor-2-metóxi-4-nitrobenzeno (0,83 g, 4.9 mmol), 1-acetilpiperazina (0,68 g, 5,3 mmol), e carbonato de potássio (1,3 g, 9,7 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (9 ml_) foi agitada a 100 Ό durante 20 horas. A mistura foi deixada resf riar para a temperatura ambiente e foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquo-sa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados duas vezes com água, uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C13H18N304: 280,1; encontrada: 280,1 [00264] Preparação de 1-(4-(4-amino-2-metóxifenil)piperazin-1- il)etanona: Uma mistura desgaseificada de 1-(4-(2-metóxi-4- nitrofenil)piperazin-1-il)etanona (aproximadamente 4,9 mmol) em me-tanol/2-metiltetra-hidrofurano (1:1, 60 ml_) foi tratada com 10 % de paládio sobre carvão vegetal (250 mg). A mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi removido por filtragem por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado.
[00265] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C13H2oN302: 250,2; encontrada: 250,1 [00266] Preparação de 5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-((tetra-hidro-2/-/-piran-4-il)óxi)benzonitrila (57 mg, 0,18 mmol) e 1-(4-(4-amino-2-metóxifenil)piperazin-1-il)etanona (54 mg, 0,22 mmol) em ace-tonitrila (3 ml_) foi tratada com /V,A/-diisopropiletil amina (0,13 ml_, 0,72 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por cro-matografia flash (sílica-gel) em seguida recristalizada de metanol para fornecer 5-(4-((4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-3-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N704: 530,2; encontrada: 530,3 [00267] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,17 (br, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,92 (m, 5H), 3,60 (m, 6H), 2,94 (m, 4H), 2,07 (m, 5H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 33 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00268] Uma mistura de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,27 mmol), 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (1,0 mmol assumidos), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,023 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,60 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por precipitação de isopropa-nol/diclorometano, para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H34N7O5S: 592,2; encontrada: 592,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,49 - 2,32 (m, 8H).
Exemplo 34 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)óxi)benzonitrila [00269] Preparação de 5-bromo-2-((tetra-hidro-2H-piran-3- il)óxi)benzonitrila: Uma solução de 3-hidroxitetra-hidropirano (Astatech, 2.0 g, 20 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (40 ml_) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,79 g, 20 mmol) foi adicionado em uma única porção. A mistura foi agitada a 0 Ό durante uma hora em seguida o banho de resfriamento foi removido. À mistura foi adicionado por meio de seringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (Matrix Scientific, 3,3 g, 17 mmol) como uma solução em /V,/V-dimetilformamida (20 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 horas em bloco a 50 O em seguida deixada resfriar para a temperat ura ambiente. Água foi adicionada e o precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, secado sob vácuo interno, em seguida em forno a vácuo sobre P205 para fornecer o material desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,57 (m, 1H).
[00270] Preparação de 2-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)óxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 5- bromo-2-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)óxi)benzonitrila (0,29 g, 1,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,53 g, 2,1 mmol), acetato de potássio (0,31 g, 3.1 mmol), e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (77 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida durante 2,5 horas a 90 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O 2-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)óxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+OH+H]+ calculada para Ci8H26BN05: 347,2; encontrada: 347,1 [00271] Etapa 3: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (0,34 g, 1,0 mmol), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,030 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,78 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N7O3: 514,3; encontrada: 514,2.
[00272] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,15 (m, 1H), 8,92 - 8,72 (m, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,61 (m, 1H).
Exemplo 35 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [00273] Preparação de 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: 2-Flúor-5-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrila (2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potássio (2,2 g, 16 mmol), e cloridrato de 3-hidroxiazetidina (0,89 g, 8,1 mmol) foram apreendidos como uma suspensão em N,N-dimetilacetamida (20 mL) e aquecidos sobre um bloco a 120 Ό durante a noite. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente em seguida foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C16H22BN2O3: 301,2; encontrada: 301,1 [00274] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,16 g, 0,53 mmol), e tetracis(trifenilfosfína)paládio(0) (0,030 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,78 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura b ruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H29N802: 485,2; encontrada: 485,3 [00275] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,01 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53 - 8,25 (m, 2H), 7,60 (br, 2H), 6,99 (br, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,62 (m, 3H), 4,52 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,48 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Exemplo 36 5-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3.5-triazin-2-il)amino)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00276] terc-Butóxido de potássio (0,62 g, 5,5 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de 4-hidroxitetra-hidropirano (0,51 g, 5,0 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (15 mL), resfriado em um banho de água gelada. A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos antes da adição de 2-flúor-5-nitrobenzonitrila (0,42 g, 2,5 mmol). A mistura continuou a agitar no banho durante cerca de 15 minutos antes da remoção do banho. A mistura foi deixada permanecer em temperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclo-rometano. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer 5-amino-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila. O produto bruto foi levado adiante sem outra purificação.
[00277] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,27 g, 1,8 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 2 ml_) a 0 Ό fo i adicionado Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 0,32 mL, 1,9 mmol), seguido por uma solução de 5-amino-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzonitrila (0,36 g, 1,6 mmol) em DMF (6 mL). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente onde permaneceu durante a noite.
[00278] A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C-isH-isCINsC}?: 332,1; encontrada: 332,1 [00279] Uma mistura de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (0,16 g, 0,48 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,17 g, 0,53 mmol), acetato de paládio (II) (0,01 g, 10 mol %), e trifenilfosfina (0,038 g, 0,14 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,1 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (10-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %) para fornecer 5-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H27N6O4: 499,2; encontrada: 499,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,46 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (br, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 2,21 - 1,97 (m, 4H), 1,72 (m, 4H).
Exemplo 37 (S)-N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida [00280] Preparação de 2-amino- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 2-amino-5- bromobenzonitrila (1,5 g, 7,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,9 g, 11 mmol), acetato de potássio (2,2 g, 23 mmol), e [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,28 g, 5 mol %) em 1,4-dioxano (23 mL) foi aquecida a 80 O durante dois d ias. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e soluções de cloreto de sódio aquosas saturadas. Uma porção dos extratos combinados foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. Os extratos foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer uma massa sólida, que foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C13H18BN202: 245,1; encontrada: 245,4 [00281] Preparação de 2-((2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila: Uma mistura de 2-amino- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,37 g, 1,5 mmol) e Boc-L-prolina (0,33 g, 1,5 mmol) em clorofórmio (15 ml_) foi tratada sucessivamente com trietilamina (0,32 ml_, 2,3 mmol) e 2-etóxi~1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina (EEDQ, 0,45 g, 1,8 mmol). A mistura foi aquecida com agitação magnética durante a noite a 70 Ό, em segu ida concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado.
[00282] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H33BN3O5: 442,2; encontrada: 442,0.
[00283] Preparação de 2-((2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila: Uma suspensão de 4-cloro-/V-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,34 mmol) e 2-((2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,17 g, 0,38 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml_) foi tratada sucessivamente com acetato de paládio (II) (0,008 g, 10 mol %), trifeniifosfina (0,027 g, 0,1 mmol), e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,78 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 125 Ό. A mistura bruta foi purificada primeiro por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH35N804: 571,3; encontrada: 571,5.
[00284] Preparação de (S)-N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil) ami-no)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida, sal de ácido trifluo-roacético: Uma solução de 2-((2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,16 g, 0,28 mmol) em diclorometano (2 ml_) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,86 mL, 11 mmol) e deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada até a secura sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (10-36 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer o material desejado como seu sai de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H27N802: 471,2; encontrada: 471,3.
Exemplo 38 5-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3.5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrila [00285] Uma mistura de 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,86 g, 6,0 mmol) e 2-flúor-5-nitrobenzonitrila (1,0 g, 6,0 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,83 g, 6,0 mmol). A mistura foi deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente. O so-brenadante foi decantado e o material insolúvel restante foi apreendido em água, coletado porfiltração a vácuo, lavado com dietil éter, e secado sob vácuo para fornecer 5-nitro-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C14H17N403: 289,1; encontrada: 289,1 [00286] 5-Nitro-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrila (1,4 g, 4,9 mmol) foi apreendido como uma suspensão em metanol/2-metiltetra-hidrofurano (1:1, 40 ml_). A suspensão foi aquecida até a homogeneidade, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. Após ser desgaseificada, à mistura foi introduzido paládio sobre carvão vegetal a 10 % (aproximadamente 200 mg). A suspensão foi agitada sob balão de hidrogênio durante uma hora. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 5-amino-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C14H19N40: 259,2; encontrada: 259,2.
[00287] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,42 g, 2,8 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 6 ml_) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 0,50 mL, 2,9 mmol) e 5-amino-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrila (0,65 g, 2,5 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C-17H-19CÍN7O: 372,1; encontrada: 372,4.
[00288] Uma mistura de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrila (0,15 g, 0,40 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrila (0,15 g, 0,44 mmol), tetracis(trifeniifosfina)paládio(0) (0,023 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,91 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrila.
[00289] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H3iN803: 539,2; encontrada: 539,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,01 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 4H), 4,60 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (ddd, J= 11,6, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 3,55 -2,91 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (dtd, J = 12,5, 8,3, 3,9 Hz, 2H). Exemplo 39 A/-(4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3.5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida [00290] Preparação de /V-(4-aminofenil)acrilamida: Uma mistura quase homogênea de p-nitroanilina (2,5 g, 18 mmol) e trietilamina (5,0 mL, 36 mmol) em diclorometano (40 mL) foi agitada em um banho de água gelada ao mesmo tempo que cloreto de acriloíla (1,8 mL, 22 mmol) foi adicionado gota a gota. No fim da adição, a mistura foi deixada recuperar temperatura ambiente. A suspensão resultante foi diluída com água e filtrada. O sólido coletado (assumidos 18 mmol) foi lavado sucessivamente com água e diclorometano em seguida apreendido como uma suspensão em etanol/água (5:1, 100 mL). Pó de ferro (2,0 g, 36 mmol) foi adicionado, seguido por solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 mL). A mistura foi aquecida em um bloco a 90 Ό durante três horas, em seguida filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados sob pressão reduzida para fornecer /V-(4-aminofenil)acrilamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para CgHn^O: 163,1; encontrada: 163,1.
[00291] Preparação de /V-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino) fe-nil)acrilamida: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,52 g, 3,4 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 4 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 0,69 mL, 4,0 mmol) e A/-(4-aminofenil)acrilamida (0,51 g, 3,1 mmol) e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos em seguida deixad a aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez cada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer /V-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida.
[00292] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C^HnCINgO: 276,1; encontrada: 276,2.
[00293] Preparação de A/-(4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenii)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida: Uma suspensão de /V-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida (0,14 g, 0,49 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,19 g, 0,59 mmol), acetato de paládio (II) (0,005 g, 10 mol %), e trifenilfosfina (0,039 g, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,1 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada primeiro por croma-tografia flash em sílica gel, em seguida por HPLC preparativa (10-90 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer /\/-(4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)- 1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C24H23N603: 443,2; encontrada: 443,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,35 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 17,0, 10,1 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 17,0, 2,0 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,1,2,1 Hz, 1H), 4,98 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 40 5-(4-((4-(2-hidroxipropan~2-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin~2-il)-2-((tetra~ hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00294] Etapa 1: Uma solução de 2-(4-nitrofenil)propan-2-ol (Sigma Aldrich, 0,25 g, 1,4 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de 10 % de paládio sobre carbono em metanol (5 mL). Formiato de amônio (0,44 g, 6,9 mmol) foi adicionado em uma única porção. A mistura foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente antes de filtragem da mistura por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita e concentração da filtração sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila, lavado com uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 2-(4-aminofenil)propan-2-ol, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00295] LCMS-EST (,m/z): [M+H]+ calculada para C9H14NO: 152,1; encontrada: 152,0 [00296] Etapa 2: Uma amostra de 2-(4-aminofenil)propan-2-ol bruto (50 mg, 0,33 mmol) em acetonitrila (0,5 ml_) foi adicionado a uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (46 mg, 0,15 mmol) em acetonitrila (1 mL). A suspensão foi tratada com /V,/V-diisopropiletil amina (100 pL, 0,58 mmol) em seguida aquecida com uma pistola de calor durante aproximadamente um minuto até ficar homogênea. Outra porção de 2-{4-aminofenil)propan-2-ol bruto (aproximadamente 50 mg) foi apreendida em acetonitrila (aproximadamente 0,5 mL) e adicionada à mistura, que foi aquecida com uma pistola de calor durante aproximadamente um minuto, em seguida aquecida sobre um bloco a 70 O durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (10-85 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H26N5O3: 432,2; encontrada: 432,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,69 - 8,56 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 6H).
Exemplo 41 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-N-metila piperidina-1-carboxamida [00297] Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)- 1,3,5-triazin-2-amina (0,31 g, 0,88 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butiia (0,47 g, 1,1 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,076 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,0 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer o produto desejado.
[00298] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H4iN804: 613,3; encontrada: 613,1 [00299] Preparação de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4~ilóxi)benzonitrila: 4-(2- ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,88 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (8 mL) e tratado com ácido trifluoroa-cético (2 mL). Após uma hora, a mistura foi pipetada em solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado.
[00300] LCMS-ESP {m/z): [M+H]+ calculada para CzsHaaNeOs: 513,3; encontrada: 513,3.
[00301] Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-N-metilpiperidina-1-carboxamida: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (35 mg, 0,07 mmol), como uma suspensão em diclorometano (1 mL), foi tratado primeiro com A/,A/-diisopropiletil amina (DIEA, 130 pL, 0,68 mmol), em seguida (meti-limino)(oxo)metano (Matrix Scientific, 21 pL, 0,34 mmoi). Após 5 minutos de agitação, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O sólido residual foi triturado com acetonitrila quente, filtrado, e secado para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-N-metilpiperidina-1-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH36N903: 570,3; encontrada: 570,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,62 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,46 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Exemplo 42 l\j-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida [00302] Uma solução de 2-amino-5-bromo-benzonitrila (2,5 g, 13 mmol) em piridina (25 mL) foi tratada com cloreto de ciclopropanocar-bonila (1,3 mL, 14 mmol) gota a gota durante um período de 30 minutos. A reação foi deixada durante 3 dias em temperatura ambiente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água, fornecendo uma suspensão, que foi em seguida concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em 1:1 de piridina/MeOH (60 mL) e tratado com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M (12 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos antes de concentrar quase até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída uma vez com água. Os orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água, 1 % de ácido hidroclórico aquoso, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para deixar N-(4-bromo-2-cianofenil)ciclopropanocarboxamida como um sólido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para CnH-ioBr^O: 265,0; encontrada: 265,1.
[00303] A uma solução de N-(4-bromo-2- cianofenil)ciclopropanocarboxamida (3,4 g, 13 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL), bis(pinacolato)diborano (4,0 g, 16 mmol), acetato de potássio (3,7 g, 38 mmol), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,47 g, 5 mol %) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 3 dias a 80 Ό. A mistura de reação resfria da foi diluída com acetato de etila e água. Camadas foram separadas. Fase aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, lavados sucessivamente com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer N-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C17H22BN2O3: 313,2; encontrada: 313,3.
[00304] Uma suspensão de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,37 mmol) e N-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (0,14 g, 0,44 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada sucessivamente com acetato de paládio (II) (0,008 g, 10 mol %), trifenilfosfina (0,029 g, 0,11 mmol), e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,8 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 125 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografi a flash em sílica-gel para fornecer N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C24H24N7O2: 442,2; encontrada: 442,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 10,22 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,74 - 8,52 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,13 (s, 4H), 2,02 (m, 1H), 0,93 (m, 4H).
Exemplo 43 5-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00305] A uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (1,0 g, 6,3 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (60 ml_) foi adicionado 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,99g, 6,9 mmol), seguido por trietilamina (1,3 ml_, 9,5 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a mistura ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer 1-(5-nitropiridin-2-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12H-17N4O3: 265,1; encontrada: 265,1.
[00306] Uma suspensão de 1-(5-nitropiridin-2-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,7 g, 6,3 mmol) foi apreendida como uma suspensão em tetra-hidrofurano/metanol/acetato de etila (aproximadamente 1:1:1,100 mL) desgaseificada, em seguida carregada com 10 % peso de paládio sobre carvão vegetal (300 mg). A suspensão foi agitada durante a noite sob um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada sobre terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12H19N40: 235,2; encontrada: 235,2.
[00307] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,35 g, 2,3 mmol) em /\/,/\/-dimetilformamida (6 ml_) a 0 O foi adicionado N,N-diisopropiletil amina, seguido por 6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin- 3-amina (0,50 g, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por croma-tografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-cloro-N-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C15H19CIN70: 348,1; encontrada: 348,3.
[00308] Uma mistura de 4-cloro-N-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,12 g, 0,38 mmol), tetracis(trífenilfosfina)paládio(0) (0,020 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,78 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H31N803: 515,2; encontrada: 515,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,24 (br, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,02 (br, 1H), 7,60 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,08 (br, 1H), 4,99 (tt, J = 7,8, 4,0 Hz, 1H), 4,77 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,50 - 2,80 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 44 2-((1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00309] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (78 mg, 0,15 mmol), e ácido cianoacético (19 mg, 0,23 mmol) foram apreendidos como suspensão em acetonitrila (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com N,N-diisopropiletil amina (80 pL, 0,46 mmol) e N-óx ido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1 -ilmetiieno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 87 mg, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-((1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34N903: 580,3; encontrada: 580,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,10 (br, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,82 - 3,39 (m, 5H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Exemplo 45 2- ((1-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00310] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (52 mg, 0,10 mmol), e ácido 2-hidroxiisobutírico (16 mg, 0,15 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com A/,A/-diisopropiIetil amina (35 pL, 0,20 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 58 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-((1-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00311] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para CasHasNsCU: 599,3; encontrada: 599,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,52 (m, 3H), 3,19 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,37 (s, 6H).
Exemplo 46 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3.5-triazin-2-il)amino)-N-isopropilbenzamida [00312] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (46 mg, 0,15 mmol) e 4-amino-N-isopropilbenzamida (31 mg, 0,17 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,10 mL, 0,58 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda nos seguintes intervalos sucessivos: 15 minutos a 85 Ό, 30 minutos a 120 Ό, e 1 20 minutos a 120 Ό. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtragem, lavado com acetonitrila, e secado sob vácuo inter- no, em seguida em um forno a vácuo (60 Ό) sobre P 205 para fornecer 4- ((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-isopropiibenzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H27N603: 459,2; encontrada: 459,2 [00313] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 47 5- (4-((3-(2-hidroxipropan-2-iDfeniPamino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00314] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mg, 0,16 mmol) e 2-(3-aminofenil)propan-2-ol (Enamina, 30 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (2,5 ml_) foi tratada com /V,/V-diisopropiletil amina (0,12 ml_, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 60 minutos a 85 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por cro-matografia flash (sílica-gel) para fornecer 5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C24H26N503: 432,2; encontrada: 432,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,51 (s, 6H). Exemplo 48 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4-((3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-inbenzonitrila [00315] Preparação de 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanol: Uma solução de 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (Enamina, 0,20 g, 0,91 mmol) em metanol (5 mL) foi desgaseificada antes da introdução de 10 % de paládio sobre carbono (40 mg). A mistura foi agitada durante a noite sob um balão de gás de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtragem através de almofada de terra diatomácea de celi-ta. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanol. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada durante C8H9F3NO: 192,1; encontrada: 192,0.
[00316] Preparação de 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ii)óxi)-5-(4-((3- (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol) e 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (170 mg, 0,9 mmol) em isopropanol (2,5 mL) foi tratada com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,22 mL, 1,3 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 85 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por cromatografia flash (sílica gel), seguida por HPLC preparativa (10 - 85 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %), para fornecer 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4-((3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H21F3N5O3: 472,2; encontrada: 472,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,17 (br, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 49 5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4- il)óxi)benzonitrila [00317] Uma suspensão de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol) e 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)- 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,19 g, 0,57 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2 mL) foi tratada sucessivamente com acetato de paládio (II) (0,012 g, 10 mol %), trifenilfosfina (0,049 g, 0,15 mmol), e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,2 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 125 Ό. A mistura bruta foi purificada primeiro por cro matografia flash em sílica-gel em seguida por HPLC preparativa (10-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C25H27N6O3: 459,2; encontrada: 459,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (br, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 7,65 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (br, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,85 -3,77 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,18 - 2,02 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 50 5-(4-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00318] Preparação de 4-cloro-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,50 g, 3,3 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 6 ml_) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 0,60 ml_, 3,5 mmol) e 4-(metilsulfonil)anilina (0,52 g, 3,0 mmol), e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. Um pequeno volume de tetra-hidrofurano foi adicionado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram filtrados, lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-N-(4-(metiisulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. Uma alíquota de material desejado em acetonitrila foi tratada com uma gota de pirrolidina para indiretamente confirmar a presença do material desejado.
[00319] LCMS-ESI+ (m/z): [M+pirrolidina - HCI + H]+ calculada para C14Hi8N502S: 320,1; encontrada: 320,2.
[00320] Preparação de 5-(4-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,53 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,19 g, 0,58 mmol), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,046 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,2 ml_). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C22H22N5O4S: 452,1; encontrada: 452,1.
[00321] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1 Η), 8,97 (s, 1 Η), 8,66 (m, 2Η), 8,10 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 51 /V-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)fenóxi)piperidin-1-il)-2-oxoetihformamida [00322] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (60 mg, 0,12 mmol), e N-formilglicina (Sigma Aldrich, 18 mg, 0,18 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com A/,/V-diisopropiIetiI amina (41 pl_, 0,23 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). A mistura foi agitada durante três dias em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer N-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidin-1-il)-2-oxoetil)formamida. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N9O4: 598,3; encontrada: 598,3 [00323] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,12 - 5,00 (m, 2H), 4,61 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,74 - 3,42 (m, 3H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Exemplo 52 A/-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazi η-2-i l )fenóxi )pi peridi n-1 -i I )-2-oxoetil )acetam i da [00324] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (55 mg, 0,11 mmoi), e N-acetilglicina (Sigma Aldrich, 19 mg, 0,16 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com /V,/\/-diisopropiletil amina (38 pl_, 0,22 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 61 mg, 0,16 mmol). A mistura foi agitada durante três dias em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer N-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidin-1-il)-2-oxoetil)acetamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N904: 612,3; encontrada: 612,4.
[00325] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,19 (bs, 1H), 8,01 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Exemplo 53 5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1, 3,5-triazi n-2-il)-2-(pirrolidin-1-iObenzonitrila [00326] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,65 g, 4,3 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (DMF, 3 ml_) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 0,78 ml_, 4,5 mmol) e 4-morfolinoanilina (0,70 g, 3,9 mmol) e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada uma vez cada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida, em seguida purificados por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H15CIN50: 292,1; encontrada: 292,2.
[00327] Uma suspensão de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol) e 2-(pirrolidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan~2-il)benzonitrila (0,17 g, 0,57 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2 mL) foi tratada sucessivamente com acetato de paládio (II) (0,012 g, 10 mol %), trifenilfosfina (0,049 g, 0,15 mmol), e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,2 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 125 Ό. A mistura bruta foi purificada primeiro por cromatografia flash, em sílica-gel em seguida por HPLC preparativa (10-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H25N7O: 428,2; encontrada: 428,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,01 (bs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (br, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (br, 2H), 7,00 (br, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 3,64 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,10 - 1,96 (m, 4H).
Exemplo 54 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00328] Preparação de 4-(4-nitrofenil)piperidina: 4-Fenilpiperidina (5,5 g, 34 mmol) foi dissolvido em ácido acético glacial (28 ml_) e agitado em um banho de água gelada (temperatura interna < 20 Ό) ao mesmo tempo que uma solução de 1,8 mL de ácido sulfúrico concentrado (1,8 mL) em ácido acético glacial (28 mL) foi adicionada, seguida por uma solução de 90 % de ácido nítrico (1,6 mL) em ácido acético (14 mL). O banho de resfriamento foi removido e ácido sulfúrico (28 mL) foi adicionado sem resfriamento, causando a temperatura interna atingir um máximo de 50 Ό. A mistura foi deixada a gitar em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas antes de ela ser adicionada à água gelada (-200 g) e basificada com pequenas adições de carbonato de hidrogênio de sódio sólido para - pH 5. A mistura foi em seguida trazida para pH 14 com 50/50 (peso/peso) de solução de hidróxido de sódio em uma reação exotérmica. A mistura foi extraída três vezes com diclorometano, lavada uma vez cada com 1 % de solução de hidróxido de sódio aquosa e saturada com cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo gomoso foi triturado com refluxo de cicloexano. O pó resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 4-(4-nitrofenil)piperidina.
[00329] Preparação de 4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperidina: 3-iodo-oxetano (Astatech, 1,9 g, 10 mmol) foi adicionado por meio de seringa a uma suspensão de 4-(4-nitrofenil)piperidina (1,1 g, 5,2 mmol) e carbonato de potássio (0,72 g, 5,2 mmol) em acetonitrila. O frasco-nete foi selado. A mistura foi agitada com aquecimento em um vaso selado a 125 O. Após cinco horas, mais quantidade de carbonato de potássio (0,72 g, 5,2 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, eluindo com diclorometano e acetonitrila. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan- 3-il)piperidina, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-14H-19N2O3: 263,1; encontrada: 263,2 [00330] Preparação de 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)anilina: 4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperidina bruto (5,2 mmol assumidos) foi apreendido em metanol (10 ml_) com uma pistola de aquecimento. Após resfriar, a mistura foi desgaseificada, em seguida tratada com 10 % de paládio sobre carbono (150 mg). A mistura foi agitada durante 5 horas sob um balão de hidrogênio. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente dissolvido em metanol (aproximadamente 50 ml_). Após a mistura ser desgaseificada, ela foi tratada com 10 % de paládio sobre carbono (150 mg). A mistura foi agitada durante a noite sob 3,16 kg/cm2 (45 psi) de hidrogênio. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.
[00331] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H2iN20: 233,2; encontrada: 233,1.
[00332] Preparação de 4-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,36 g, 2,4 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Λ/,/V-diisopropiletil amina (Dl-EA, 0,39 mL, 2,3 mmol) e 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)anilina (0,46 g, 2,0 mmol) e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em se- guida deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após uma hora, a mistura foi dividida entre acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. Um sólido foi coletado por filtragem e descartado. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados sob pressão reduzida, em seguida purificados por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-cloro-/\/-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina.
[00333] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C17H2iCIN50: 346,1; encontrada: 346,2 [00334] Preparação de 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-/\/-(4-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,29 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,10 g, 0,32 mmol), tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,025 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,66 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((4-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33N6O3: 513,3; encontrada: 513,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 2,84 (d, J= 11,1 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,60 (m, 6H).
Exemplo 55 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetra-hidro-2l-l-piran-4- il)óxi)benzonitrila [00335] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,41 g, 2,7 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 6 ml_) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Λ/,A/-diisopropiletil amina (DIEA, 0,49 mL, 2,8 mmol) e 4-aminobenzamida (0,34 g, 2,5 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzamida. LCMS-ESI* (m/z): [M+H]+ calculada para C10H9CIN5O: 250,0; encontrada: 250,1.
[00336] Uma mistura de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzamida (0,19 g, 0,57 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ii)benzonitrila (0,19 g, 0,57 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,026 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,2 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C22H21N6O3: 417,2; encontrada: 417,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,61 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,03 - 7,81 (m, 5H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,99 (tt, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 56 2-((1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(1 -(oxetan-3-il)piperidin- 4-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00337] Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)- 1,3,5-triazin-2-amina (0,20 g, 0,58 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,27 g, 1,1 mmol), e tetraois(trifenilfosfina)paládio(0) (0,050 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,3 ml_). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer o produto desejado.
[00338] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H42N7O4: 612,3; encontrada: 612,1 [00339] Preparação de 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-iióxi)benzonitrila: 4-(2- ciano-4-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,58 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (8 mL) e tratado com ácido trifluoroa-cético (2 mL). Após 30 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H33N802: 512,3; encontrada: 512,3.
[00340] Preparação de 2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4- ((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (60 mg, 0,12 mmol) e ácido glicólico (13 mg, 0,18 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com N,N-diisopropiletil amina (61 pL, 0,35 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). A suspensão foi agitada durante três horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N704: 570,3; encontrada: 570,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,59 (m, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,74 - 3,45 (m, 5H), 2,87 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,87 - 1,61 (m, 6H).
Exemplo 57 2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00341] Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(metilsulfonil)fenil) ami-no)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,27 g, 0,95 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi) piperidina-1-carboxilato de íerc-butila (0,45 g, 1,0 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,082 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 43 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,1 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer o produto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M - tBu +H]+ calculada para C23H23N605S: 495,1; encontrada: 495,2.
[00342] Preparação de 5-(4-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((4- (metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de íerc-butila (0,25 g, 0,45 mmol) foi apreendido em diclo-rometano (3 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (1 mL). Após agitar durante quatro horas em temperatura ambiente, a mistura foi adicionada a um funil separatório contendo 10 % de ácido hidroclórico aquoso e diclorometano. A suspensão espessa que resultou foi basifi-cada com solução de hidróxido de amônio concentrada, em seguida extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C22H23N6O3S: 451,2; encontrada: 451,2 [00343] Preparação de 2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4- ((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 5-(4-((4- (metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (0,20 g, 0,45 mmol), e ácido glicólico (52 mg, 0,68 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Λ/,/V-diisopropiletil amina (160 pL, 0,91 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 260 mg, 0,68 mmol). A suspensão foi agitada durante três dias em temperatura ambiente, em seguida foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H25N605S: 509,2; encontrada: 509,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,71 - 8,65 (m, 2H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,60 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Exemplo 58 2-(ciclopropilmetóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00344] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,43 mmol), 2-(ciclopropilmetóxi)- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,14 g, 0,48 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,025 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1 ml_). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(ciclopropilmetóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H3oN702: 484,2; encontrada: 484,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 - 8,47 (m, 2H), 7,67 (bs, 2H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,10 (br, 2H), 5,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,64 - 4,46 (m, 1H), 4,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 - 3,01 (m, 4H), 1,35 (m, 1H), 0,85 - 0,55 (m, 2H), 0,57 - 0,26 (m, 2H).
Exemplo 59 5-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00345] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,90 g, 6,0 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (DMF, 6 ml_) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Λ/,/V-diisopropiietil amina (DIEA, 1,1 mL, 6,2 mmol) e 1-metil-1 H-pirazol-3-amina (0,53 g, 5,5 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixa da aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água e filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celi-ta. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-cloro-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C7H8CIN6: 211,0; encontrada: 211,1.
[00346] Uma mistura de 4-cloro-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,56 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,20 g, 0,62 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,032 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,3 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por HPLC preparativa (10 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino)-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C19H2oN702: 378,2; encontrada: 378,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 - 8,54 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 60 2-((4,4-difluorocicloexil)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00347] Preparação de 5-bromo-2-((4,4- difluorocicloexil)óxi)benzonitrila: Uma solução de 4,4- difluorocicloexanol (Sigma Aldrich, 1,0 g, 7,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF, 17 mL) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,29, 7,3 mmol) em uma única porção em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente antes de 5-bromo-2-fiuorobenzonitrila (1,3 g, 6,7 mmol) ser adicionado em uma única porção em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em bloco a 50 Ό durante 1 hora. Água gelada foi adicionada à mistura, que foi em seguida dividida com acetato de etila. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados duas vezes com água e uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão rduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (síli-ca-gel) para fornecer o material desejado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,89 (m, 1H), 2,23 - 1,98 (m, 4H), 1,98 - 1,90 (m, 4H).
[00348] Preparação de 2-((4,4-difluorocicloexil)óxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 5- bromo-2-((4,4-difluorocicloexil)óxi)benzonitrila (0,42 g, 1,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,67 g, 2,6 mmol), acetato de potássio (0,39 g, 4,0 mmol), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,10 g, 10 mol %) em 1,4-dioxano (8 mL) foi aquecida a 90 °C durante a noite. Análise de LC/MS indicou a completa consumação do material de partida de brometo. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00349] Preparação de 2-((4,4-difluorocicloexil)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-/V-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,43 mmol), 2-((4,4-difluorocicloexil)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (1,3 mmol assumidos), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,037 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,97 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura b ruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((4,4-difluorocicloexil)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrada: 548,4 [00350] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,27 - 1,87 (m, 8H).
Exemplo 61 5-(4-((3-flúor-5-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00351] Preparação de 1-(2-flúor-6-metóxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina: 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,8 g, 5,9 mmol) foi apreendido como uma suspensão em sulfóxido de di-metila (10 ml_) e tratado com suspensão de metóxido de sódio em metanol (2 ml_). A mistura foi aquecida com agitação magnética sobre um bloco a 80 Ό. Após 20 minutos, mais porção de metóxido de sódio sólido (300 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada com aquecimento durante a noite sobre o bloco a 80 Ό. Após resfria mento para a temperatura ambiente, a mistura foi saciada pela adição de gelo e água, precipitando um pó, que foi coletado por filtragem. O sólido foi lavado com água, secado sob vácuo interno, em seguida em um forno a vácuo (60 Ό) para fornecer 1-(2-flúor-6-metóxi-4-nit rofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina. 1-(2-Flúor-6-metóxi-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-ii)piperazina (0,20 g, 0,64 mmol) foi apreendido em uma mistura de 2-metiltetra-hidrofurano e metanol (1:1,6 ml_). A mistura foi desgaseificada, tratada com 10 % de paládio sobre carbono (45 mg), e agitada durante a noite sob um balão de hidrogênio. A suspensão foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-flúor-5-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H2iFN302: 282,2; encontrada: 282,1.
[00352] Preparação de 5-(4-((3-flúor-5-metóxi-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (50 mg, 0,16 mmol) e 3-flúor-5-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (140 mg, 0,50 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,11 mL, 0,63 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 60 minutos a 100 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por cromatografia flash (sílica gel), seguida por trituração com acetato de etila, para fornecer 5-(4-((3-flúor-5-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33FN704: 562,3; encontrada: 562,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), δ 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,15 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (m, 5H), 3,48 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 62 5-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00353] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mg, 0,16 mmol) e 3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (38 mg, 0,20 mmol) em isopropanol (2,5 mL) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiietil amina (0,12 mL, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 80 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por HPLC preparativa (10-80 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %), seguida por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 5-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C26H3oN702: 472,2; encontrada: 472,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,45 (br, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (br, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 63 5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00354] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,50 g, 3,3 mmol) em /V,A/-dimetilformamida (DMF, 6 ml_) a 0 t foram adicionados sequencialmente A/,/V-diisopropiletil amina (DIEA, 0,60 ml_, 3,4 mmol) e 3-morfolin-4-ilanilina (0,54 g, 3,0 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aquec er para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-N-(3-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci3H15CIN5: 292,1; encontrada: 292,3.
[00355] Uma mistura de 4-cloro-N-(3-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,52 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,19 g, 0,58 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,026 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,2 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por HPLC preparativa (10 - 85 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H27N603: 459,2; encontrada: 459,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-aí6) δ 10,27 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,19 (bs, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,99 (tt, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,59 (ddd, J = 11,5, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 64 5-(4-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00356] Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenii)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenii)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (50 mg, 0,16 mmol) e 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila (52 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) foi tratada com /V,/V-diisopropiletil amina (0,11 mL, 0,63 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 85 Ό, em seguida concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il )óxi )fenil)-1,3,5-tri azi η-2-il )ami no)feni I )pi perazi na-1 -carboxi lato de ferc-butila, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z) . [M+H]+ calculada para C30H36N7O4: 558,3; encontrada: 558,0.
[00357] Preparação de 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: 4-(4-((4-(3- ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila bruto (0,16 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (3 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,5 mL). Após uma hora de descanso em temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia flash (síiica-gel) para fornecer 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H28N7O2: 458,2; encontrada: 458,2.
[00358] Preparação de 5-(4-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (110 mg, 0,24 mmol) e ácido glicólico (27 mg, 0,36 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (2 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com /V,/V-diisopropiletil amina (170 pL, 0,92 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 180 mg, 0,48 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 5-(4-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H30N7O4: 516,2; encontrada: 516,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 65 5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)fenil)annino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00359] Preparação de 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-nitrofenil)piperidina: Uma solução de 4-(4-nitrofenil)piperidina (0,77 g, 3,7 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano/acetonitriia (1:10, 16,5 mL) foi tratada com carbonato de potássio (3,1 g, 22 mmol), seguido por triflato de 2,2-difiuoroetila (0,65 mL, 4,9 mmol). A mistura foi aquecida durante 4 hrs sobre um bloco a 65 Ό, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. Material insolúvel foi removido por filtragem. O filtrado foi concentrado para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H-17F2N2O2: 271,1; encontrada: 271,1.
[00360] Preparação de 4-(1 -(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)anilina: 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-nitrofenil)piperidina bruto (3,3 mmol assumidos) foi apreendido em metanol (aproximadamente 25 mL) em uma garrafa de Parr. Após a mistura ser desgaseificada, ela foi tratada com 10 % de paládio sobre carvão vegetal (150 mg) e agitada durante a noite sob hidrogênio (3,86 kg/cm2 (55 psi)). A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H19F2N2: 241,1; encontrada: 241,1.
[00361] Preparação de 5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol) e 4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)anilina (91 mg, 0,38 mmol) em acetonitrila (3 ml_) foi tratada com A/,/V-diisopropiletil amina (0,22 mL, 1,3 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H3iF2N602: 521,2; encontrada: 521,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,19 (tt, J = 55,8, 4,3 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,79 (td, J = 15,7, 4,4 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,91 - 1,59 (m, 6H).
Exemplo 66 5-(4-((4-(4-(metilsulfoninpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-in-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00362] 5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacético (aproximadamente 0,14 mmol) foi apreendido em diclorometano (5 mL) e tratado com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,47 mL, 2,7 mmol). A mistura foi agitada ao mesmo tempo que resfriando em um banho de água gelada ao mesmo tempo que cloreto de metanossulfonila (31 pL, 0,41 mmol) foi adicionado por meio de seringa. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi deixada recuperar temperatura ambiente. Após 15 minutos, a mistura foi saciada com metanol e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prepa- rativa (10-70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacé-tico a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C26H30N7O4S: 536,2; encontrada: 536,2.
[00363] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,06 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,97 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H). Exemplo 67 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-iPfeniPamino)-1.3.5-triazin-2-iP-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-iPóxPbenzonitrila [00364] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,32 mmol) e 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,12 g, 0,35 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2 mL)/N,N-dimetilformamida (DMF, 1 mL) foi tratada sucessivamente com acetato de paládio (II) (0,007 g, 10 mol %), trifenilfosfina (0,025 g, 0,21 mmol), e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,7 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N7O3: 514,3; encontrada: 514,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (d, J= 19,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,74 -8,50 (m, 2H), 7,68 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,91 - 4,74 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,0 Ηζ, 2Η), 3,80 - 3,30 (m, 4Η), 3,30 - 2,90 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,87- 1,64 (m, 2H).
Exemplo 68 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi )-5-(4-((4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00365] Preparação de 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)- 2,2,2-trifluoroetanona: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,26 g, 1,7 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (DMF, 2 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente /V,/\/-diisopropiletil amina (DIEA, 0,78 mL, 4,5 mmol) e 1-(4-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (Key Organics, 0,30 g, 1,6 mmol) e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos antes da adição de mais 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (50 mg). Após mais 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, mais quantidades de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (50 mg) e DIEA (0,20 mL) foram adicionadas. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona. LCMS- ESI+ (m/z): [M+H20+H]+ calculada para C-11H9CIF3N4O2: 321,0; encontrada: 321,1.
[00366] Preparação de 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-ii)óxi)-5-(4-((4- (2,2,2-trifiuoroacetil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (0,13 g, 0,43 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,18 g, 0,56 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,037 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,97 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H20+H]+caiculada durante C23H21F3N5O4: 488,2; encontrada: 488,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 11,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,16 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). Exemplo 69 5-(4-((3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00367] Preparação de 1-(3-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina: A uma suspensão de 1-flúor-3-nitrobenzeno (1,0 g, 7,1 mmol) e carbonato de potássio (2,0 g, 14 mmoi) em sulfóxido de dimetila (DMSO, 5 mL) foi adicionado 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,5 g, 11 mmol) e enxaguado de DMSO ( 2mL). A mistura foi agitada durante a noite sobre um bloco a 125 O. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (aproximadamente 50 mL). O sólido foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H18N303: 264,1; encontrada: 264,1 [00368] Preparação de 3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina: 1-(3-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (0,20 g, 0,76 mmol) foi apreendido em uma mistura de metanol/tetra-hidrofurano (4:1, 10 mL). Após des-gaseificar a mistura, paládio sobre carvão vegetal a 10 % (40 mg) foi adicionado. A suspensão foi deixada agitar durante a noite sob um ba- lão de gás de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtragem através de almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C13H2oN30: 234,2; encontrada: 234,1.
[00369] Preparação de 5-(4-((3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (57 mg, 0,18 mmol) e 3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (74 mg, 0,32 mmol) em acetonitrila (3 ml_) foi tratada com A/,/\/-diisopropiletil amina (0,13 mL, 0,72 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 85 O. A mistura de reação resfriada foi purificada por cromatografia flash (sí-lica-gel) para fornecer 5-(4-((3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N703: 514,3; encontrada: 514,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,66 (bs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,24 (m, 1 H), 7,13 (bs, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 70 2-((1-d-hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00370] 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (52 mg, 0,10 mmol), e ácido 1-hidróxi-1-ciclopropanocarboxílico (Acros Organics, 16 mg, 0,15 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com N,N-diisopropiletil amina (35 pL, 0,20 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 58 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-((1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37N804: 597,3; encontrada: 597,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) δ 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,35 - 3,45 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,98 (dd, J = 4,7, 4,3 Hz, 2H), 0,81 (dd, J = 4,6 Hz, 2H).
Exemplo 71 5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00371] Preparação de (2-metóxi-4-nitrofenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona: Uma mistura de ácido 2-metóxi-4- nitrobenzoico (1,0 g, 5,0 mmol) e 1-(oxetan-3-ii)piperazina (0,79 g, 5,6 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (DMF, 15 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletil amina, seguido por 50 % de solução de anidrido propil-fosfônico em DMF (Sigma Aldrich, 5 mL). A mistura foi deixada agitar durante uma hora em temperatura ambiente antes de ela ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (~ 100 mL) e lavado sucessivamente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada (duas vezes) e uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C15H20N3O5: 322,1; encontrada: 322,1.
[00372] Preparação de (4-amino-2-metóxifenil)(4-(oxetan-3-il) pipe- razin-1-il)metanona: (2-metóxi-4-nitrofenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)metanona (5,1 mmol assumidos) foi apreendido como uma suspensão em metanol/tetra-hidrofurano/acetato de etila (5:2:1, 80 mL) em uma garrafa de Parr. Após mistura ser desgaseificada, paládio sobre carvão vegetal a 10 % (200 mg) foi introduzido. A mistura foi agitada sob 3,86 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio durante a noite, em seguida filtrada através de almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C15H22N303: 292,2; encontrada: 291,9.
[00373] Preparação de 5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-((tetra-hidro-2/-/-piran-4-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 0,32 mmol), (4-amino-2-metóxifenil)(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metanona (92 mg, 0,32 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com A/,/V-diisopropiletil amina (0,22 mL, 1,3 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (sílica gel), seguida por recristalização de acetonitrila, para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34N7O5: 572,3; encontrada: 572,1.
[00374] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,86 (br, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,92 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 72 5-(4-((4-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)benzonitrila [00375] Uma suspensão de 5-(4-cioro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (80 mg, 0,25 mmol) e para-anisidina (37 mg, 0,30 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletil amina (0,13 mL, 0,76 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. O sólido foi coletado da mistura por filtragem, lavado com acetonitrila e secado em um forno a vácuo para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C22H22N5O3: 404,2; encontrada: 404,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 73 5-(4-((1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00376] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,74 g, 4,9 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF, 6 ml_) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Ν,Ν-diisopropiletil amina (DIEA, 0,89 ml_, 5,1 mmol) e 1-metil-5-aminopirazol (0,44 g, 4,5 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aq uecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C7H8CIN6: 211,0; encontrada: 211,1.
[00377] Uma mistura de 4-cloro-N-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,55 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4~il)óxi)~5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,20 g, 0,60 mmol), acetato de paládio (II) (0,012 g, 10 mol %), e trifenilfosfina (0,043 g, 0,16 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,2 ml_). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomá-cea de celita. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (10-85 % de ace-tonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C19H19N702: 378,2; encontrada: 378,3 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,30 (br, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,59 (ddd, J = 11,7, 8,4, 3,1 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H). Exemplo 74 5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-inpiperazin-1-il)fenihamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00378] Preparação de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina: uma mistura agitada de 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,88 g, 6,2 mmol) e carbonato de potássio (1,6 g, 11 mol) em N,N-dimetilformamida (9 ml_) foi tratada por meio de seringa com 3,4,5-trifluoronitrobenzeno (1,0 g, 5,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 Ό durante a noite. A mistura de reação resfri ada foi dividida entre acetato de etila e água. Um pequeno volume de metanol foi adicionado ao acetato de etila. O pH da fase aquosa foi trzido básico por meio da adição de carbonato de sódio sólido. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H-16F2N3O3: 300,1; encontrada: 300,1 [00379] Preparação de 3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina: 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,7 g, 5,6 mmol) foi apreendido em uma mistura de tetra-hidrofurano/metanol/acetato de etila (1:3:2, 60 mL). A mistura foi des-gaseificada antes da adição de paládio sobre carvão vegetal a 10 % (250 mg). A mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio durante a noite, em seguida filtrada por meio de uma almofada de terra diatomá-cea de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)aniiina. LCMS-ESI + (m/z): [M+H]+calculada para C13H18F2N30: 270,1; encontrada: 270,2.
[00380] Preparação de 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,33 g, 2,3 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente N,N-diisopropiletil amina (DIEA, 0,41 mL, 2,4 mmol) e 3,5-difluoro-4-{4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (0,56 g, 2,1 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A suspensão foi filtrada através de uma frita plástica para fornecer 4-cloro-N-(3,5-difiuoro-4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila contendo uma pequena quantidade de metanol. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer mais 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci6H18CIF2N60: 383,1; encontrada: 383,4.
[00381] Preparação de 5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-N-(3,5-difiuoro-4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,13 g, 0,33 mmol), 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,12 g, 0,36 mmol), e tetracis(trifeniifosfina)paládio(0) (0,019 g, 5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,74 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H30F2N7O3: 550,2; encontrada: 550,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,62 (m, 1 H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 5,00 (tt, J = 8,0, 4,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,0 Hz, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 75 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3.5-triazin-2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)benzamida [00382] Preparação de 4-nitro-/V-(oxetan-3-il)benzamida: a uma mistura de 3-amino-oxetano (Sigma Aldrich, 0,47 g, 6,5 mmol) e N,N-diisopropiletil amina (2,3 mL, 13 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (20 mL) a 0 Ό foi adicionada gota a gota por meio de s eringa uma solução de cloreto de 4-nitrobenzoíla (1,0 g, 5,4 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (15 mL), imediatamente fornecendo um precipitado. No final da adição, o banho de resfriamento foi removido. A suspensão agitada em temperatura ambiente durante cerca de 2 horas e foi em seguida deixada descansar durante duas semanas. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida diluída com acetato de etila e água. Coleção do sólido por filtração a vácuo e secagem sob vácuo forneceu o material desejado. Material desejado adicional foi obtido pela evaporação da fase orgânica e a coleção do sólido residual, como acima. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada durante C10H-1-1N2O4: 223,1; encontrada: 223,2.
[00383] Preparação de 4-amino-/\/-(oxetan-3-il)benzamida: 4-nitro-A/-(oxetan-3-il)benzamida (0,14 g, 0,63 mmol) e 10 % de Pd/C apreendidos em 1:1 de metanol/2-metiitetra-hidrofurano (1:1, 4 ml_). Após desgaseificar a mistura, paládio sobre carvão vegetal a 10 % (30 mg) foi introduzido. A mistura foi agitada durante 3 horas sob um balão de gás de hidrogênio. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada durante C10H13N2O2: 193,1; encontrada: 193,0.
[00384] Preparação de 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)fenii)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)benzamida: Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mg, 0,17 mmol) e 4-amino-/V-(oxetan-3-il)benzamida (39 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (2,5 ml_) foi tratada com A/,/V-diisopropiletil amina (0,12 ml_, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 85 O em seguida durante 2 horas a 120 Ό. O sólido precipitado foi coletado por filtração a vácuo, lavado com acetonitrila, e secado em um forno a vácuo para fornecer 4-((4-(3-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)- 1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)benzamida. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C25H25N6O4: 473,2; encontrada: 473,2.
[00385] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 9,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,94 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 5,17 - 4,94 (m, 2H), 4,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 76 5-(4-((4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00386] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mg, 0,16 mmol) e 4-(1-metila piperidin-4-il)anilina (ChemShuttle, 38 mg, 0,20 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) foi tratada com A/,/V-diisopropiletil amina (0,12 mL, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 85 Ό. A mistura de reação resfriada foi purificada por HPLC preparativa (10-80 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %), seguida por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 5-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H31N602: 471,2; encontrada: 471,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (bs, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,35 (bs, 3H), 2,99 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (m, 4H), 1,74 (m, 4H).
Exemplo 77 5-(4-((6-metoxipiridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00387] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (80 mg, 0,25 mmol) e 5-metóxi-2- aminopiridina (38 mg, 0,30 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com A/,/V-diisopropiletil amina (0,13 mL, 0,76 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 O. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (sílica gel), seguida por recristalização de acetonitrila, para fornecer o produto desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C21H21N6O3: 405,2; encontrada: 405,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,32 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,90 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 78 5-(4-((3-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)benzonitrila [00388] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (93 mg, 0,29 mmol) e meta-anisidina (43 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,15 mL, 0,88 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetonitrila, e água foi adicionada para precipitar um sólido. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com metanol aquoso, e secado em um forno a vácuo para fornecer o material desejado. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C22H22N5O3: 404,2; encontrada: 404,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Exemplo 79 5-(4-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)benzonitrila [00389] Etapa 1: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (530 mg, 3,54 mmol) em DMF (6 mL) a 0 Ό foi adicionado DIEA (475 mg, 3,67 mmol), seguido por uma solução de anilina (300 mg, 3,22 mmol) em DMF (9 mL). A mistura dourada clara foi agitada a 0 O durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente, onde permaneceu. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. Camadas foram separadas e fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução salina, em seguida secados sobre MgS04 anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel eluída 10-20 % de EtOAc em hexanos para fornecer o produto.
[00390] Etapa 2: um tubo selado contendo uma suspensão de 4-cloro-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amina (150 mg, 0,73 mmol) e Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,033 mmol) em uma mistura desgaseificada de dioxano/H20 (3 mL, 4/1), foi pré-aquecido a 85 O durante 5 m in. Em seguida, K2C03 (227 mg, 2 mmol) e 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (263 mg, 0,8 mmol), foram adicionados à mistura e a reação foi adicionalmente aquecida a 100 Ό no tubo selado durante 15 h. O claro foi dividido entre acetato de etila e água. Camadas foram separadas e fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução salina, em seguida secados sobre MgS04 anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão re- duzida. O resíduo foi em seguida purificado por meio de HPLC (20 mL/min, gradiente de 20-90 % de MeCN/H20 (0,1 % de TFA v/v) durante 30 min) para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1 H), 8,80 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,76 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
[00391] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C2iH19N502: 374,2; encontrada: 374,1.
Exemplo 80 (R)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila.
[00392] Etapa 1: À solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (500 mg, 3,33 mmol ) em DMF (10 ml_) a 0 Ό sob atmosfera de argônio foi adicionado DIEA (0,602 mL, 3,45 mmol), seguido por 4-amino fenil morfo-lina (535 mg, 3,0 mmol) de uma vez. A mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante 1 h. O solvente foi concentrado até a s ecura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para Ci3H14CIN50: 292,12 encontrada:292,3 [00393] Etapa 2: A uma mistura de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)- 1,3,5-triazin-2-amina (0,25g, 0,86 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina (0,39 g, 0,94 mmol), e Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,06 mmol) em um frasco de micro-ondas de 20 mL foi adicionado DME (6 mL). À mistura bem agitada foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (409 mg, 3,85 mmol) em água (3 mL)). A mistura foi tratada por micro-ondas durante uma hora a 130 Ό. A mistura de reação foi diluída com DCM e filtrada através de almofada curta de sí-lica-gel e lavada com 10 % de MeOH/DCM. O solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 3-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (RJ-ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33N7O4: 544,2,12 encontrada:544,2.
[00394] Etapa 3: 3-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila (431 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em 20 % de TFA/DCM (10 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (5-95% de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para isolar (R)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H25N7O2: 444,2,2; encontrada:444,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 30,2 Hz, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 7,607,48 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 5,41 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 4H), 3,59 (dd, J= 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,50 - 3,35 (m, 3H), 3,07 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,39 - 2,17 (m, 2H).
Exemplo 81 (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi )-5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00395] O composto do título foi preparado por acoplamento de ácido glicólico para (R)-5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2- (pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila usando o mesmo procedimento reportado no exemplo 103. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C26H27N7O4: 502,2; encontrada:502,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 - 8,43 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,82 - 6,56 (m, 1H), 5,36 (d, J = 32,9 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,18 - 3,91 (m, 2H), 3,86 - 3,33 (m, 8H), 3,13 (s, 4H), 2,35 - 2,06 (m, 3H).
Exemplo 82 (R)-5-(4-((3-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxObenzonitrila [00396] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no exemplo 80 usando 3-morfolinoanilina em vez de 4-morfolinaanilina.
[00397] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H25N702: 444,2; encontrada:444,3_1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 9,13 (br s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,69 - 8,48 (m, 2H), 7,66 - 7,42 (m, 2H), 7,29 - 6,97 (m, 2H), 6,79 - 6,60 (m, 1H), 5,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,59 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,18 (m, 5H), 3,13 (s, 4H), 2,38-2,19 (m, 2H).
Exemplo 83 (R)-4-((4-(3-ciano-4-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-i0óxi)feni0-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-isopropilbenzamida [00398] O composto do título foi preparado por acoplamento de áci- do glicólico para (R)-4-((4-(3-ciano-4-(pirrolidin-3-ilóxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-N-isopropilbenzamida (Exemplo 84) usando o mesmo procedimento reportado no exemplo 103. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H27N7O4: 502,2; encontrada:502,3 [00399] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,72 - 8,50 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,53 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H), 5,36 (dd, J = 33,4, 4,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,17 - 3,90 (m, 2H), 3,85 - 3,35 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 2,38 - 2,04 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo 84 (R)-4-((4-(3-ciano-4-(pirrolidin-3-ilóxi)fenil)-1.3,5-triazin-2-iDamino)-N-isopropilbenzamida [00400] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 80 usando 4-amino-N-isopropilbenzamida em vez de 4-fenilmorfolina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C24H25N7O2: 444,2,2; encontrada:444,3 Exemplo 85 (R)-4-((4-(3-ciano-4-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzamida [00401] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 80 usando 4-aminobenzamida em vez de 4-fenilmorfolina seguido por acoplamento de ácido glicólico para (R)-4-((4-(3-ciano-4-(pirrolidin-3-ilóxi)fenil)-1,3,5-triazin-2- il)amino)benzamida como mostrado no exemplo 103. LCMS-ESI + (m/z): [M+H]+calculada para C23H21N7O4: 460,2; encontrada:460,2_1H RMN (400 MHz, DMSO-gí6) δ 10,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,67 - 8,56 (m, 2H), 8,51 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,55-7,48 (m, 2H), 5,37 (d, J = 32,3 Hz, 3H), 4,05 -3,97 (m, 2H), 3,82 - 3,64 (m, 3H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,31-2,15 (m, 2H). Exemplo 86 (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00402] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 80 usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina em vez de 4-fenilmorfolina seguido por acoplamento de ácido glicólico para (R)-5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila como mostrado no exemplo 103. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C23H21N7O4: 515,2; encontrada: 515,4 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-oT3) δ 9,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54-8,45 (m, 2H), 7,82 - 7,51 (m, 3H), 7,20 (s, 2H), 5,38 (d, J = 33,1 Hz, 1H), 4,88 - 4,52 (m, 2H), 4,32 - 4,02 (m, 3H), 3,97-3,85 (m, 4H), 3,48 - 3,07 (m, 6H), 2,93 (s, 3H), 2,47-2,23 (m, 2H).
Exemplo 87 2-Flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00403] À solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,5 g, 16,67 mmol ) em DMF (100 ml_) a 0 Ό sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada solução de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (3,5 g, 15,1 mmol) em DMF (120 mL) durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante 1 h e o solvente concentrado até a secura sob pressão reduzida. Ao produto bruto foram adicionados 40 % de MeOH\DCM e sonicado durante 2 minutos para trazer partículas sólidas à solução e deixar em RT durante 5 minutos. As partículas sólidas foram filtradas, lavadas com DCM duas vezes e secadas para fornecer produto sólido cremoso. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C16H19CIN60: 347,1 encontrada:347,3.
[00404] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (1 g, 2,88 mmol), 2-flúor-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,783g, 3,17 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,25g, 0,21 mmol) foi apreendida em 1,2-DME (24 mL) em um frasco de base redonda de 100 mL. À mistura bem agitada foi adicionada solução de carbonato de sódio (1,375 g 12,98 mmol) em água (12 mL). A mistura aquecida a 95 Ό durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com 30 % de MeOH/DCM (50 mL) e filtrada através de almofada curta de sílica-gel e lavada duas vezes com 30 % de MeOH/DCM. O filtrado foi absorvido em sílica-gel e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C23H22FN7O: 432,2; encontrada:432,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 2H), 6,96 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,13 (d, J= 6,6 Hz, 4H), 2,46-2,32 (m, 4H).
Exemplo 88 2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00405] Etapa 1: Ao 3-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila (430 mg, 2,29 mmol) foi adicionado Me-THF (20 mL) sob atmosfera de argônio e resfriado aOO.A solução bem a gitada foi adicionado terc-butóxido de potássio em uma porção e agitada durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (900 mg, 2,09 mmol) e aquecida para a temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi aquecida a 60 C durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H38FN8O4: 599,3; encontrada: 599,2 [00406] Etapa 2: 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila (90 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 20 % de TFA/DCM (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila. O resíduo seco foi usado para a etapa seguinte sem purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H30N8O2: 499,2; encontrada: 499,3.
[00407] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 - 10,01 (m, 1H), 9,13 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,55 (m, 2H), 7,75 - 7,39 (m, 3Η), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 - 5,28 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,39 - 4,36 (m, 1 H) 4,00 - 3,53 (m, 7H), 3,27 - 2,91 (m, 5H), 2,44 -1,81 (m, 2H).
[00408] Etapa 3: À solução de (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)fenil)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-(pi rrol id i η-3-i I óxi) benzoni tri I a (60 mg, 0,09 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (13 mg, 0,15 mmol), HATU (74 mg, 0,19 mmol) em DMF (3 ml_) foi adicionado DIPEA (0,205 mL, 1,17 mmol) em um frasco de micro-ondas de 10 mL e selado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para isolar 2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34N8O4: 571,2; encontrada: 571,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (dd, J = 23,9, 10,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,36 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 4,77-4,75 (m, 5H), 4,42 - 4,20 (m, 4H), 3,98 - 3,76 (m, 4H), 3,73 - 3,36 (m, 6H), 2,31-2,12 (m, 2H), 1,17 (dd, J = 12,3, 6,5 Hz, 3H).
Exemplo 89 (R)-2-((1-(3-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00409] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 88 por acoplamento de ácido 3-hidroxipropanoico para (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 - il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-iióxi)benzonitrila em vez de ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
[00410] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C30H34N8O4: 571,2 encontrada: 571,4.
[00411] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J= 19,5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,68 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,34 (d, J = 27,8 Hz, 1H), 4,59-4,50 (m, 4H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 8H), 3,15-3,09 (m, 7H), 2,37 - 2,12 (m, 4H).
Exemplo 90 (R)-2-((1-(2-cianoacetil)pirrolidin-3-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feniPamino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00412] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo pro- cedimento reportado no exemplo 88 por acoplamento de ácido 2-cianoacético para (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila em vez de ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
[00413] LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculada para C30H31N9O3: 566,2 encontrada: 566,3.
[00414] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,70 - 7,38 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,42 - 5,36 (m, 1H), 4,57-4,49 (m, 4H), 4,00 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 3,96 - 3,76 (m, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 6H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 3,15 -3,09 (m, 6H), 2,31 - 2,08 (m, 2H).
Exemplo 91 2- (((R)-1-((R)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan- 3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00415] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 88 acoplando ácido (R)-2-hidroxipropanoico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila em vez de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH34N804: 571,2; encontrada: 571,4.
[00416] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 30,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 28,9 Hz, 1H), 4,67 - 4,38 (m, 3H), 4,36 - 4,10 (m, 2H), 4,02 - 3,65 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 4H), 3,52 - 3,34 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 6H), 2,35 - 2,05 (m, 2H), 1,21 - 1,10 (m, 3H).
Exemplo 92 (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-((1-(oxetane-3-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)benzonitrila [00417] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo pro- cedimento reportado no exemplo 88 acoplando ácido oxetano-3-carboxílico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila em vez de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH34N804: 583,3 encontrada: 583,3.
[00418] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 7,75 - 7,43 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,33 - 5,30 (m, 1H), 4,91 - 4,56 (m, 8H), 4,10 - 3,81 (m, 4H), 3,65 - 3,47 (m,5H), 3,21 -2,91 (m, 4H), 2,35 - 2,31 (m, 4H).
Exemplo 93 (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iDfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila [00419] Etapa 1: Ao 3-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (430 mg, 2,29 mmol) foi adicionado Me-THF (20 mL) sob atmosfera de argônio e resfriado a 0 Ό. À solução bem a gitada foi adicionado terc-butóxido de potássio em uma porção e agitado durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (900 mg, 2,09 mmol) e aquecido para a temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi aquecida a 60 C durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirro!idina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H38FN804: 599,3; encontrada: 599,2 [00420] Etapa 2: 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butiia (90 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 20 % de TFA/DCM (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila. O resíduo seco foi usado para a etapa seguinte sem purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H3oN802: 499,2; encontrada: 499,3.
[00421] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,30 - 10,01 (m, 1H), 9,13 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,55 (m, 2H), 7,75 - 7,39 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 - 5,28 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,39 - 4,36 (m, 1 H) 4,00 - 3,53 (m, 7H), 3,27 - 2,91 (m, 5H), 2,44 -1,81 (m, 2H).
Exemplo 94 (R)-2-((1 -(1 -hidroxiciclopropanocarbonil)pirrolidin-3-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i0feni0amino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila.
[00422] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 88 acoplando ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila em vez de ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
[00423] LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C3iH34N804: 583,2 encontrada: 583,5.
[00424] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 - 8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,16 (s, 1 H), 5,34 (d, J = 32,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,41 (br s, 2H), 4,27 - 3,81 (m, 5H), 3,21-2,98 (m, 5H), 2,43 - 1,97 (m, 2H), 1,17 - 0,64 (m, 4H).
Exemplo 95 (R)-2-((1-formilpirrolidin-3-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i0feni0amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00425] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 88 acoplando ácido fórmico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila em vez de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H30N8O3: 527,2 encontrada: 527,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 8,21 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,42 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 4H), 4,50-4,29 (m, 1H), 3,81 - 3,48 (m, 7H), 3,16 - 2,85 (m, 5H), 2,31 - 2,13 (m, 2H). Exemplo 96 (R)-2-((1-(2.2-difluoroacetiQpirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feniDamino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00426] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 88 acoplando ácido 2,2-difluoroacético a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila em vez de ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
[00427] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H3oN803: 577,2 encontrada: 577,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,76 - 7,46 (m, 3H), 7,03 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,57 (td, J = 52,9, 27,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 30,9 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,39 (br s, 1H), 4,01 - 3,59 (m, 7H), 3,27 - 2,79 (m, 5H), 2,35 - 2,15 (m, 2H).
Exemplo 97 2-((1-(2-hidroxiacetil)azepan-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00428] O composto do título foi preparado substituindo intermediário 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (Exemplo 87) com 4-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butila, seguido por desproteção de Boc e acoplando com ácido glicólico como mostrado no exemplo 88 LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H36N804: 585,3; encontrada: 585,2.
[00429] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 - 8,45 (m, 2H), 7,70 - 7,36 (m, 3H), 6,99 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,65-4,61 (m, 2H), 4,17 - 3,95 (m, 2H), 3,64-3,41 (m, 8H), 3,22-3,09 (m, 8H), 2,19 - 1,42 (m, 6H).
Exemplo 98 2- ((4,4-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan- 3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00430] O composto do título foi preparado substituindo intermediário 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (Exemplo 87) com 3,3-difluoro-4-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, seguido por desproteção de Boc e acoplando com ácido glicólico como mostrado no exemplo 88 LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H3oF2N804: 593,2; encon-trada:593,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68 - 8,47 (m, 2H), 7,71 - 7,44 (m, 3H), 6,97 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 4,57-4,48 (m, 4H), 4,18 - 4,07 (m, 5H), 3,90 - 3,53 (m, 4H), 3,16-3,09 (m, 5H), 2,42 (br s, 1H).
Exemplo 99 2-(((3R.5R)-1-(2-hidroxiacetil)-5-metilpirrolidin-3-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00431] O composto do título foi preparado substituindo intermediário 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (Exemplo 87) com 4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-ferc-butila, seguido por desproteção de Boc e acoplando com ácido glicólico como mostrado no exemplo 88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34N8O4: 571,2; encontrada: 571,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,72 - 7,39 (m, 2H), 6,99 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,77 - 4,36 (m, 4H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,07 - 3,74 (m, 4H), 3,69-3,56 (m, 5H), 3,30 - 3,02 (m, 4H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,19 - 1,94 (m, 2H).
Exemplo 100 2-(((3R.5S)-1-(2-hidroxiacetil)-5-metilpirrolidin-3-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00432] O composto do título foi preparado substituindo intermediário 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (Exemplo 87) com 4-hidróxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-ferc-butila, seguido por desproteção de Boc e acoplando com ácido glicólico como mostrado no exemplo 88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH34N804: 571,2; encontrada: 571.3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,69 - 7,40 (m, 3H), 6,97 (brs, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,70-4,52 (m, 4H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,94-3,81 (m, 3H), 3,64-3,57 (m, 5H), 3,16-3,09 (m, 6H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,21-1,92 (m, 2H). Exemplo 101 2-(((3R.4S)-4-flúor-1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00433] O composto do título foi preparado substituindo intermediário 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (Exemplo 87) com 3-flúor-4-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de (3S,4S)-ferc-butila, seguido por desproteção de Boc e acoplando com ácido glicólico como mostrado no exemplo 88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H3-1FN8O4: 575,2; encontrada: 575.4 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,20 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,34 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,77 - 5,26 (m, 3H), 4,81- 4,46 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 4,22 - 3,67 (m, 8H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 2H).
Exemplo 102 2-(((1R,4S,6S)-2-(2-hidroxiacetil)-2-azabiciclo[2.2.nheptan-6-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00434] O composto do título foi preparado substituindo intermediário 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (Exemplo 87) com 6-hidróxi-2-azabicicio[2,2,1]heptano-2-carboxilato de (1 R,4S,6S)-ferc-butila, seguido por desproteção de Boc e acoplando com ácido glicólico como mostrado no exemplo 88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH34N804: 583,2; encontrada: 583,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,05 (s, 2H), 4,97 - 4,64 (m, 4H), 4,64 - 4,35 (m, 3H), 4,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 3H), 3,38 - 3,16 (m, 4H), 3,07 - 2,85 (m, 2H), 2,69 (d, J = 26,3 Hz, 2H), 2,21 - 1,98 (m, 1H), 1,86 - 1,48 (m, 4H). Exemplo 103 (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi )-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00435] À solução de (R)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila (100 mg, 0,23 mmol), ácido glicólico (34 mg, 0,45 mmol), HATU (171 mg, 0,45 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado DIPEA (0,471 mL, 2,7 mmol) em um frasco de micro-ondas de 10 mL e selado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H27N7O4: 502,2; encontrada:502,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 7,75 - 7,41 (m, 3H), 6,99 (br s, 2H), 5,47 - 5,25 (m, 1H), 4,87 - 4,75 (m, 1H), 4,14 - 3,91 (m, 2H), 3,88 - 3,55 (m, 7H), 3,55 - 3,33 (m, 1H), 3,10 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,37 - 2,06 (m, 2H).
Exemplo 104 2-metóxi-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00436] A um frasconete tratado por micro-ondas de tamanho apropriado, 4-c!oro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mgs, 0,144mmol), 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (41 mgs, 0,159mmol), e carbonato de sódio (69 mgs, 0,66mmol), 1,4-dioxano e água foram adicionados. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0) (8 mgs) foi adicionado e a solução foi aquecida a 95 Ό durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água, e extraída com dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os sólidos foram purificados por meio de HPLC preparativa (10-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo- roacético a 0,1 %) para produzir o composto 2-metóxi-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J= 20Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,48-7,4 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,82-2,85 (m, 8H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C24H25N7O2: 444,2; encontrada: 444,2 Exemplo 105 3-metóxi-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00437] A um frasconete tratado por micro-ondas de tamanho apropriado, 4-c!oro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mgs, 0,144mmol), 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila (41 mgs, 0,159mmol), e carbonato de sódio (69 mgs, 0,66mmol), 1,4-dioxano e água foram adicionados. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0) (8 mgs) foi adicionado e a solução foi aquecida a 95 Ό durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água, e extraída com dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os sólidos foram purificados por meio de HPLC preparativa (10-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %) para produzir o composto 3-metóxi-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 - 8,01 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 4,70 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 4,49-4,28 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80-2,85 (m, 8H). LCMS-ESI+ (,m/z): [M+H]+ calculada para C24H25N7O2: 444,2; encontrada: 444,1 Exemplo 106 5-(4-((4-((1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila.
[00438] A um frasconete tratado por micro-ondas de tamanho apropriado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)benzonitrila (50 mg, 0,158 mmol) e 4-((1 H-imidazol-1-il)metil)anilina (33 mg, 0,189 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (1,5 ml) e N,N-dimetilformamida (1,5 ml) e agitados em temperatura ambiente durante 24 hr. A mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa (10-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %). Frações limpas vertidas em uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água e extraídas com diclorometano. Camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada sob pressão reduzida para produzir 5-(4-((4-((1 H-imidazol-1-il)metil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,82-7,68 (m, 3H), 7,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,97-4,9 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H23N7O2: 454,19; encontrada: 454,1.
Exemplo 107 (R)-5-(4-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila.
[00439] A um frasconete tratado por micro-ondas de tamanho apropriado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)benzonitrila (50 mg, 0,158 mmol), (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol (39 mg, 0,189 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,137 ml, 0,789 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 mL) e aquecidos a 80 O durante 20 min. Após resfriamento para a temperatura ambiente, sólidos foram coletados por filtragem. Os sólidos foram suspensos e agitados com acetonitrila durante 1 hr em seguida filtrados para produzir o resíduo (R)-5-(4-((4-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 - 9,97 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 7,0-6,89 (m, 2H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,69 - 3,35 (m, 10H), 2,05 - 1,97 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H28N6O4: 489,22; encontrada: 489,1.
Exemplo 108 5-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila.
[00440] A um frasconete tratado por micro-ondas de tamanho apropriado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)óxi)benzonitrila (50 mg, 0,158 mmol), 1-(4-aminofenil)-3-metilpirrolidin-3-ol (36 mg, 0,189 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,137 ml, 0,789 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 mL) e aquecidos a 80 Ό durante 20 minutos. Após resfri amento para a temperatura ambiente, os sólidos foram coletados por filtragem. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (10-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações limpas vertidas em uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água e extraídas com diclorometano. Camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada sob pressão reduzida para produzir 5-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,1 - 9,92 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,58 - 8,47 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 6,4-6,52 (m, 2H), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,39-3,22 (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,9-1,85 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,34 (s, 3H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C26H28N603: 473,2; encontrada: 473,2.
Exemplo 109 5-(4-((2-metil-4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00441] A um frasco de micro-ondas de 5 mL, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (53 mgs, 0,167 mmol), 2-metil-4-morfolinoanilina (32 mgs, 0,167 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,789 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (2 mL) e aquecidos em micro-ondas a 80 Ό durante 20 minutos. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (10-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações limpas foram em seguida liofilizadas para produzir o composto título. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C26H28N603: 473,2; encontrada: 473,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ 9,59 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (brs, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Exemplo 110 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00442] Uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,188 mmol) e diidrofuran-3(2H)-ona (16 mg, 0,188 mmol) em 1 ml_ de DCM foi tratada com acOH (14 mg, 0,226 mmol). Após 5 minutos de agitação, triacetoxiboroidreto de sódio (60 mg, 0,283 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e neutralizada com solução de NaHC03 sat.. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC eluindo com 5 % - 95 % de água/acetonitrila (0,1 %v/v de ácido trifluoroacético). As frações apropriadas foram agrupadas e liofilizadas para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(tetra-hidrofuran-3-il)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como mistura de diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,11 (d, J = 11Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 4,95 - 5,03 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,70 - 3,82 (m, 2Η), 3,35- 3,65 (m, 7H), 3,14 (s, 4H), 3,05 - 3,11 (m, 1H), 2,40 (s, 4H), 1,94 - 2,03 (m, 2H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 1H). ES/MS 601,4 (M+H+).
Exemplo 111: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-tríazin-2-iDbenzonitrila [00443] Uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (290 mg, 0,547 mmol) e oxetan-3-ona (39 mg, 0,547 mmol) em 2 ml_ de DCM foi tratada com acOH (38 uL, 0,656 mmol). Após 5 minutos de agitação, triacetoxiboroidreto de sódio (173 mg, 0,82 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e neutralizada com solução de NaHC03 sat.. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC eluindo com 5 % - 95 % de água/acetonitrila (0,1 % v/v de ácido trifluoroacético). As frações apropriadas foram agrupadas e liofilizadas para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. ES/MS 587,3 (M+H+).
Exemplo_____________112:__________2-(((3R)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00444] Ácido l-Piroglutâmico (26 mg, 0,20 mmol) foi apreendido em 1 mL de DMF e tratado com HATU (84 mg, 0,221 mmol). Após agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (110 mg, 0,20 mmol) e DIEA (51 uL, 0,30 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi diluída com DCM e solução de Na20O3 a 2 Μ. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel forneceu 2-(((3R)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (d, J = 26,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,48 (m, 2H), 7,72 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 5,04 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,10 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 1H). ES/MS 642,4 (M+H+).
Exemplo____________113:__________2-(((3R)-3-flúor-1-((R)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-i0benzonitrila [00445] Ácido (R)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (17 mg, 0,13 mmol) foi apreendido em 1 ml_ de DMF e tratado com HATU (53 mg, 0,14 mmol). Após agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin- 4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (71 mg, 0,13 mmol) e DIEA (47 uL, 0,27 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi diluída com DCM e solução de Na2C03a 2 Μ. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC elu-indo com 5 % - 95 % de água/acetonitrila (0,1 % v/v de ácido trifluoro-acético). As frações apropriadas foram agrupadas e liofilizadas para fornecer 2-(((3R)-3-flúor-1-((R)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. ES/MS 642,4 (M+H+).
Exemplo 114: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)óxi)benzonitrila [00446] terc-Butóxido de potássio (58 mg, 0,52 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-5-hidroxipiperidin-2-ona (68 mg, 0,52 mmol) em THF (3 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 30 min. 2-Flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (0,15 g, 0,35 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 60 Ό durante 16 horas. Mistura diluída com MeCN e neutralizada para pH 7 com AcOH. O filtrado foi carregado sobre sílica-gel e purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)óxi)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 - 8,48 (m, 2H), 7,70 - 7,51 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 5,17 - 5,06 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,69 - 3,29 (m, 5H), 3,26 - 2,93 (m, 3H), 2,41 - 2,14 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,19 (m, 2H). ES/MS 527,29 (M+H+).
Exemplo 115: 2-(((2S.4S.5R)-5-flúor-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3~il)piperazin-1~il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [00447] Ácido glicólico (10 mg, 0,138 mmol) foi apreendido em 1 mL de DMF e tratado com HATU (58 mg, 0,151 mmol). Após agitar durante 30 segundos, 2-(((2S,4S,5R)-5-flúor-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (75 mg, 0,138 mmol) e DIEA (35 uL, 0,207 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi diluída com DCM e solução de Na2C03 a 2 Μ. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromato- grafia de sílica-gel forneceu 2-(((2S,4S,5R)-5-flúor-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 - 8,55 (m, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,06 - 6,96 (m, 2H), 5,35 - 4,93 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 1H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 5H), 2,46 (s, 4H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,07 - 1,89 (m, 1H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, J = 11 Hz, 6H). ES/MS 603,3 (M+H+).
Exemplo__________116:_________2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00448] Ácido l-piroglutâmico (26 mg, 0,20 mmol) foi apreendido em 1 ml_ de DMF e tratado com HATU (84 mg, 0,221 mmol). Após agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (110 mg, 0,20 mmol) e DIEA (51 uL, 0,30 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi diluída com DCM e solução de Na2C03 a 2 Μ. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromato-grafia de sílica-gel forneceu 2-(((3R)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,13 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1 H), 8,57 (m, 1H), 7,76 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 6,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,63 (dd, J = 7,1, 2,8 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25 - 4,05 (m, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 3,44 (q, J = 5,8, 5,0 Hz, 1H), 3,12 (s, 5H), 2,46 -2,27 (m, 5H), 2,11 (m, 3H), 2,07 - 1,76 (m, 2H). ES/MS 660,42 (M+H+).
Exemplo__________117:________2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-6-oxopiperidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00449] Ácido (S)-6-oxopiperidina-2-carboxílico (30 mg, 0,21 mmol) foi apreendido em 2 mL de DMF e tratado com HATU (86 mg, 0,23 mmol). Após agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,19 mmol) e Dl-EA (48 mg, 0,38 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi diluída com DCM e solução de Na2C03 a 2 Μ. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel forneceu 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-6-oxopiperidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, J = 26,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,55 - 4,23 (m, 1H), 3,51 - 3,32 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,98 - 3,10 (m, 1 Η), 2,41 (s, 3Η), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 1,95 - 2,04 (m, 1H), 1,91 - 1,56 (m, 4H). ES/MS 656,3 (M+H+).
Exemplo 118: 2-(((3R,4S)-1-(1,1-dioxidoisotiazolidina-3-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00450] 1,1-Dióxido de ácido (+/-)-isotiazolidina-3-carboxílico (34 mg, 0,21 mmol) foi apreendido em 2 ml_ de DMF e tratado com HATU (84 mg, 0,23 mmol). Após agitar durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-d ifl uoropi peridin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,19 mmol) e Dl-EA (48 uL, 0,28 mmol) foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi diluída com DCM e solução de Na2C03 a 2 Μ. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel forneceu 2-(((3R,4S)-1-(1,1-dioxidoisotiazolidina-3-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como uma mistura de epímeros. δ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, J = 26,4 Hz, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,24 (d, J = 40,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,17 - 4,96 (m, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,11 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 0H), 3,51 - 3,32 (m, 2H), 3,13 (s, 5H), 2,41 (m, 3H), 2,13 - 2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,91 - 1,56 (m, 4H). ES/MS 678,37 (M+H+).
Exemplo 119: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00451] Uma solução de ácido glicólico (12 mg, 0,16 mmol) em 2 mL de DMF foi tratada peso/ HATU (61 mg, 0,16 mmol) e agitada durante 30 segundos. DIEA (37 mL, 0,218 mmol) foi adicionado, seguido por 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (75 mg, 1,45 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A reação foi concentrada e o resíduo apreendido em THF e carregado sobre sílica gel. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu o desejado glicolamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,55 (s, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,7, 2H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,20 - 4,93 (m, 2H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,74 - 3,07 (m, 4 H), 2,52 (s, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,33 (m, 3H), 2,01 - 1,94 (m, 1H). ES/MS 575,1 (M+H+).
Exemplo 120: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00452] Composto do título foi preparado por meio do mesmo pro- cedimento como Exemplo 119. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,54 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,68 - 8,52 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 2H), 5,13 (d, J = 21,8 Hz, 2H), 5,05 -4,97 (m, 1H), 4,52 - 4,29 (m, 1H), 4,23 - 3,83 (m, 2H), 3,49 (s, 4H), 2,33 (s, 5H), 1,97 (s, 1H), 1,41 - 1,24 (m, 1H), 1,24 - 1,12 (m, 4H). ES/MS 589,1 (M+H+).
Exemplo 121: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzonitrila [00453] A uma solução de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (60 mgs, 0,14 mmol) em 2- propanol (2,0 ml_) foi adicionado tetra-hidro-2H-piran-4-amina (38 mgs, 0,28 mmol) em frasco de micro-ondas de 5 ml_ e selado. Esta mistura de reação foi agitada a 150 O. Após 2 horas, tetra-hidro-2H-piran-4-amina (3,0 equiv) em NMP (1 ml_) foi adicionado e aquecido a 150 Ό durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5-65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N802: 513,6; encontrada: 513,2.
[00454] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (brs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,13 -6,96 (m, 2H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, NH), 4,74 (m, 4H), 4,03 - 3,88 (m, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 3,20 - 3,00(m, 4H), 1,90 - 1,82 (m, 4H), 1,70 -1,64 (m, 4H).
Exemplo_________122:______2-((4-metoxicicloexil)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)annino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00455] A uma solução de 4-metóxicicioexanol (45 mgs, 0,35 mmol) em Me-THF (5,0 mL) a 0 Ό foi adicionada solução de terc-butóxido de potássio (1,0 M, 0,35 mL, 0,35 mmol). Após 45 minutos a 0 Ό, 2-flúor- 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mgs, 0,232 mmol) foi adicionado e aquecido a 60 Ό. Após 16 horas, a mistura resfriada para a temperatura ambiente, água (1,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5-65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto do título como mistura de isômeros. LCMS-ESI+ (m/z)\ [M+H]+ calculada para C30H35N7O3: 542,6; encontrada: 542,2.
Exemplo______________123:____________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-3-hidróxi-2- metilpropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00456] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mgs, 0,09 mmol) em DMF (3,0 mL) foram adicionados sal de sódio de ácido (S)-3-hidróxi-2-metilpropanoico (24 mgs, 0,18 mmol), HATU (72 mgs, 0,19 mmoi) e TEA (0,02 mL, 0,18 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitri-la em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H37FN804: 617,7; encontrada: 617,3 Exemplo_____________124:_____________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((R)-3-hidróxi-2- metilpropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00457] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mgs, 0,09 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados sal de sódio de ácido (R)-3-hidróxi-2-metilpropanoico (24 mgs, 0,18 mmol), HATU (72 mgs, 0,19 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,18 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN8O4: 617,7; encontrada: 617,3 Exemplo 125: (R)-2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00458] Etapa 1: A uma solução de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-íerc-butila (51 mgs, 0,26 mmol) em Me-THF (2,0 mL) a 0 °C foi adicionada solução de terc-butóxido de potássio (1,0 M, 0,4 mL, 0,4 mmol). Após 45 minutos a 0 Ό, 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mgs, 0,23 mmol) foi adicionado e aquecido a 60 Ό. Após 16 horas, a mistura resfriada para a temperatura ambiente, água (0,6 mL) foi adicionada, e mistura evaporada sob pressão reduzida para produzir (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-pivaloilpiperidin-3-il)óxi)benzonitrila que foi usado ainda sem purificação.
[00459] Etapa 2: Os sólidos crus da etapa anterior foram diluídos com DCM/TFA (6,0 mL, 1:1) e agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e resíduo foi suspenso em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-3-ilóxi)benzonitrila que foi também usado sem purificação.
[00460] Etapa 3: à amina bruta acima (de Etapa 2, 45 mgs, 0,09 mmol) em DMF (1,0 mL) foram adicionados ácido glicólico (13 mgs, 0,18 mmol), HATU (67 mgs, 0,18 mmol) e DIPEA (0,07 mL, 0,4 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente du- rante 16 horas, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH34N804: 571,6; encontrada: 571,4 Exemplo 126: 2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [00461] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no exemplo-125 (Etapa 3) usando ácido (S)-2-hidroxipropanoico em vez de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N804: 585,7; encontrada: 585,3 Exemplo 127: (S)-2-((1-(2-hidroxiacetil)piperidin-3-il)óxi )-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00462] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no exemplo-125 (Etapa 1) usando 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila em vez de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculada para C30H34N8O4: 571,6; encontrada: 571,3 Exemplo 128: 2-(((S)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00463] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no exemplo-125 (Etapa 1) usando 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila em vez de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila e usando ácido (S)-2-hidroxipropanoico em vez de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N804: 585,7; encontrada: 585,3 Exemplo 129: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((R)-piperidina-2-carbonil)piperidin- 4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [00464] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1,0 mL) foram adicionados ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (30 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente du- rante 16 horas, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM/TFA (3 ml_, 2:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C34H40FN9O3: 642,7; encontrada: 642,2 Exemplo 130: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((R)-pirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00465] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados N-Boc-D-prolina (28 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM/TFA (3 mL, 2:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto do título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H38FN9O3: 628,7; encontrada: 628,2 Exemplo 131: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-piperidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [00466] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5- (4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1,0 mL) foram adicionados ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (30 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM/TFA (3 mL, 2:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto do título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H40FN9O3: 642,7; encontrada: 642,2 Exemplo 132: 2-(((3R,4S)-1-((R)-4,4-difluoropirrolidina-2-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: [00467] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5- (4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados N-Boc-4,4-difluoro-L-prolina (33 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM/TFA (3 mL. 2:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %) para produzir o composto do título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H36F3N903: 664,7; encontrada: 664,2 Exemplo 133: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-pirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00468] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados N-Boc-D-prolina (28 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM/TFA (3 mL, 2:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto do título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H38FN9O3: 628,7; encontrada: 628,3 Exemplo 134: (S)-3-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00469] Etapa 1: a uma suspensão de resina de trifenilfosfina (1,7 g) em THF (6 ml_), 3-hidróxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (400 mgs, 1,632 mmol) em THF (10 ml_) e azodicarboxi-lato de diisopropila (0,41 mL, 2,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 min, 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (411 mgs, 2,04 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi filtrada e lavada com THF e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-tografia flash em sílica-gel (5-50 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer -4-(3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila.
[00470] Etapa 2: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (135 mgs, 0,39 mmol), 4-(3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (167 mgs, 0,39 mmol), carbonato de potássio (48 mgs, 0,78 mmol) e Pd(dppf)CI2 (36 mgs) em dioxano/água (9 mL, 2:1) foi aquecida durante 1 hora a 105 Ό. A mistura bruta foi em seguida diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com HCI a 1 N. A camada aquosa foi em seguida basificada para pH ~7-8 com solução de NaHC03 aquosa saturada e extraída com acetato de etila e secada (MgS04). Filtração, seguida por concentração da camada orgânica forneceu 4-(3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila que foi também usado sem purificação.
[00471] Etapa 3: ao 4-(3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5-cianofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila em DCM (3,0 mL), TFA (1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e resíduo foi suspenso em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila que foi também usado sem purificação.
[00472] Etapa 4: A uma solução de 3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados ácido L-lático (12 mgs, 0,14 mmol), HATU (52 mgs, 0,14 mmol) e DIPEA (0,06 mL, 0,30 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de ace-tonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N8O4: 585,7; encontrada: 585,3 Exemplo 135: 2-(((3R,4S)-1-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00473] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1,0 mL) foram adicionados ácido 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico (19 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto do título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H37FN-10O3: 652,7; encontrada: 653,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (brs, 1H), 10,24 - 10,09 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,67 - 7,43 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,26 - 5,01 (m, 3H), 4,76 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 4,27 - 3,61 (m, 5H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 3,10 - 2,88 (m, 4H), 2,50 (s, 6H), 2,02-1,97 (m, 2H).
Exemplo_________136:______2-(((3R,4S)-1-(5-cloro-1 H-pirazol-4-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iDfenil lamino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00474] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados ácido 5-cloro-1H-pirazol-4-carboxílico (19 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 -65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C32H32CIFN-10O3: 659,1; encontrada: 659,3 Exemplo 137: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00475] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados ácido 2-hidroxiisonicotínico (18 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C34H34FN9O4: 652,7; encontrada: 652,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-cy6) δ 10,71 (brs, 1H), 10,19 (d, J = 24,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,10 -7,05 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,26 - 5,03 (m, 3H), 4,82 - 4,72 (m, 4H), 4,42-4,35 (m, 2H), 3,63 - 3,41 (m, 4H), 3,3-3,30 (m, 2H), 3,10-2,9 (m, 4H), 2,15 - 1,85 (m, 2H).
Exemplo 138: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00476] À solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (65 mg, 0,12 mmol), ácido 2-cianoacético (20 mg, 0,24 mmol), HATU (58 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,26 ml_) em um frasco de micro-ondas de 10 mL e selado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacéti-co a 0,1 %) para isolar 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H32FN9O3: 598,3: encontrada:598,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,14 - 6,90 (m, 2H), 5,24 - 4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,55 -4,26 (m, 2H), 4,25 - 3,81 (m, 4H), 3,74 - 3,49 (m, 1H), 3,31 (ddt, J = 24,2, 18,0, 12,8 Hz, 2H), 3,19 - 2,83 (m, 4H), 2,10 - 1,79 (m, 2H). Exemplo 139: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-inpiperazin-1-iDfenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00477] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 por acoplamento de ácido 3-hidroxipropanoico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H35FN804: 603,3: encontrada:603,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,18 (d, J= 19,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69-8,39 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,22 - 4,87 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,49 - 4,23 (m, 1H), 4,09 (td, J= 13,9, 6,7 Hz, 1H), 3,91 - 3,70 (m, 1H), 3,62 (q, J = 10,1, 8,4 Hz, 3H), 3,49 - 3,27 (m, 1H), 3,24 - 2,81 (m, 5H), 2,67 - 2,36 (m, 4H), 2,05 - 1,68 (m, 2H).
Exemplo_____________________140:___________________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1- hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feniPamino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00478] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 acoplando ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxíiico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)- 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazi η-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H35FN8O4: 615,3: encontrada:615,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,40 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,25 - 4,88 (m, 2H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,46 (s, 4H), 3,04 (s, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,14 - 0,61 (m, 4H). Exemplo 141: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(1H-pirrole-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazi n-2-iObenzonitrila [00479] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 acoplando ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)-1 H-pirrole-2-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i I )piperazin-1 -il )fenil )ami no)-1,3,5-triazi n-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H34FN9O3: 624,3: encontrada:624,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 10,31 - 10,06 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,06 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 6,89 (td, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,12 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,07 (m, 2H), 4,77 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,48 (t, J = 15,0 Hz, 3H), 4,37 - 4,08 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 31,2, 14,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,13 - 2,91 (m, 5H), 2,14 - 1,87 (m, 2H).
Exemplo 142: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1H-imidazol-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazi n-2-iDbenzonitrila [00480] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 acoplando ácido 1 H-imidazol-2-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33FN10O3: 625,3: encontrada:625,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66-8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 11,3 Hz, 3H), 7,31 - 7,15 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 5,71 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,17 (td, J = 46,5, 45,7, 12,7 Hz, 3H), 4,91 - 4,70 (m, 5H), 4,49 (d, J = 37,3 Hz, 3H), 4,30 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J= 31,3, 14,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 37,2 Hz, 1 H), 3,67 - 3,42 (m, 1H), 3,28 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,19 - 1,83 (m, 3H), 1,23 (q, J= 7,1, 6,6 Hz, 1H).
Exemplo_____________U3\___________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1H-1,2,3-triazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [00481] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 acoplando ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fiuoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H32FNHO3: 626,3: encontrada:626,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68-8,41 (m, 3H), 7,62 (t, J = 12,4 Hz, 4H), 7,19 - 6,91 (m, 2H), 5,30 - 4,94 (m, 3H), 4,87 - 4,65 (m, 5H), 4,65 - 4,21 (m, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,53 (dd, J = 31,0, 14,3 Hz, 1H), 3,30 (t, J= 12,4 Hz, 1H), 3,08 (s, 5H), 2,17-1,83 (m, 2H).
Exemplo____________144:___________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(4H-1,2,4-triazol-3- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00482] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 acoplando ácido 4H-1,2,4-triazol- 3-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H32FN-MO3: 626,3: encontrada:626,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J= 21,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,63 (t, J= 10,0 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (dd, J= 50,3, 23,7 Hz, 3H), 4,75 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 4,62 - 4,24 (m, 3H), 3,96 - 3,73 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 34,4, 17,7 Hz, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 2H), 3,02 (d, J = 36,8 Hz, 2H), 2,17 - 1,82 (m, 2H).
Exemplo 145: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00483] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 acoplando ácido 1 H-pirazol-5-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33FN10O3: 625,3: encontrada:625,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J= 21,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,42 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (t, J = 11,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,28 - 4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,61 - 4,17 (m, 2H), 3,94 -3,37 (m, 4H), 3,15 (s, 5H), 1,98 (d, J = 36,7 Hz, 2H).
Exemplo 146: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00484] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 acoplando ácido 1 H-imidazol-5-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33 FN10O3: 625,3: encontrada:625,4 [00485] 1H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,30 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (t, J = 9,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 4,94 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,24 (s, 8H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
Exemplo 147: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1H-1.2,3-triazol-4- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00486] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 138 acoplando ácido 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxíiico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H34FN1-1O3: 640,3: encontrada:640,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,28 - 10,09 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,55 (m, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,74 - 7,49 (m, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,10 (dd, J = 49,4, 20,3 Hz, 3H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,68 - 4,25 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,98 - 3,61 (m, 5H), 3,18 (dt, J = 47,1, 25,8 Hz, 5H), 2,18 - 1,81 (m, 2H).
Exemplo 148: 2-((3.3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00487] Etapa 1: Ao 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butila (154 mg, 0,46 mmol) foi adicionado Me-THF (9 mL) sob atmosfera de argônio e resfriado aOO.À solução be m agitada foi adicionado terc-butóxido de potássio (73 mg) em uma porção e agitado durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (200 mg, 0,46 mmol) e aquecido para a temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi aquecida a 80 C durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com DCM, saciada com água (5-8 mL) e a mistura foi absorvida sobre sílica gel, o solvente concentrado até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ii)fenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H38F2N8O4: 649,3; encontrada: 649,2 [00488] Etapa -2: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de ferc-butila (90 mg) foi dissolvido em 20 % de TFA/DCM (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H30F2N8O2: 549,2: encontrada: 549,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,46 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,42 (ddt, J = 12,8, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 3,75 (qq, J = 13,4, 6,5, 5,6 Hz, 6H), 3,39 - 2,99 (m, 7H), 2,27 (ddd, J = 78,6, 13,0, 7,2 Hz, 2H).
Exemplo 149 e Exemplo 150 : (S)-2-((3.3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila e (R)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00489] Exemplo 148 de misturas racêmicas foi separado por separação quiral usando coluna quiral para fornecer compostos dos títulos e a estereoquímica foi atribuída provisoriamente. Pico A:. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculada para C28H3oF2N802 549,2,2: encontrada: 549,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,46 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,42 (ddt, J = 12,8, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 3,75 (qq, J = 13,4, 6,5, 5,6 Hz, 6H), 3,39 - 2,99 (m, 7H), 2,27 (ddd, J = 78,6, 13,0, 7,2 Hz, 2H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C2eH3oF2N802 549,2,2: encontrada:549,4 Exemplo 151: 2-((3.3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-iObenzonitrila.
[00490] À solução de 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (75 mg, 0,14 mmol), ácido 2-hidroxiacético (21 mg, 0,27 mmol), HATU (103 mg, 0,27 mmol) em DMF (4 ml_) foi adicionado DIPEA (0,28 ml_) em um frasco de base redonda de 25 mL. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5-95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para isolar 2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH32F2N804: 607,2: encontrada:607,4_1 H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,20 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,41 (m, 2H), 7,66 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 10,4 Hz, 3H), 5,36 (ddd, J= 12,7, 8,3, 4,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,42 (s, 1H), 4,16 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 3,96 - 3,31 (m, 6H), 3,15 (s, 5H), 2,06 (d, J = 64,9 Hz, 2H).
Exemplo 152 e 153: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila e (R)-2-((3.3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00491] Exemplo 151 de misturas racêmicas foi separado por separação quiral usando coluna quiral para fornecer compostos dos títulos e a estereoquímica foi atribuída provisoriamente Pico A: .LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH32F2N804: 607,2: encontrada:607,4. Pico B LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculada para C30H32F2N8O4: 607,2: encontrada:607,4 Exemplo 154: 2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00492] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo pro- cedimento reportado no exemplo 151 acoplando ácido (S)-2-hidroxipropanoico a 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H34F2N8O4: 621,2: encon-trada:621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J= 10,3 Hz, 2H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,57 - 4,32 (m, 3Η), 4,17-3,61 (m, 8H) 3,15 - 2,92 (m, 3H), 2,23 - 1,80 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Exemplo 155 e Exemplo 156: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2- hidroxipropanoiQpiperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila e 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((SV 2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00493] Exemplo 154 de misturas racêmicas foi separado por separação quiral usando coluna quiral para fornecer compostos dos títulos e a estereoquímica foi atribuída provisoriamente Pico A: LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C31H34F2N903 620,3: encontrada:620,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,57 - 4,32 (m, 3H), 4,24 - 3,49 (m, 8H), 3,15 - 2,92 (m, 3H), 2,23 - 1,80 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34F2N9O3 621,3: encontrada:621,4 Exemplo 157: 2-((3.3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila 31/03/2016, pág. 220/868 [00494] O composto do título foi preparado como mistura de isôme-ros seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 151 acoplando ácido (R)-2-hidroxipropanoico a 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazín-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H34F2N804: 621,2: encontrada:621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,76 - 7,51 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,49 - 5,26 (m, 2H), 4,77 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 5H), 4,49 (q, J = 9,1, 7,7 Hz, 3H), 4,18 (d, J = 15,8 Hz, 2H),4,16-3,45 (m, 5H) 3,07 (s, 2H), 2,25 - 1,78 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 158 e Exemplo 159: 2-(((S)-3.3-difluoro-1-((R)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila e 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((RV 2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00495] Exemplo 154 de misturas racêmicas foi separado por separação quiral usando coluna quiral para fornecer compostos dos títulos e a estereoquímica foi atribuída provisoriamente Pico A: LCMS-EST 31/03/2016, pág. 221/868 (m/z): [M+H]+calculada para C31H34F2N903 621,3: encontrada:621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,20 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,76 - 7,51 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,49 -5,26 (m, 2H), 4,77 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 5H), 4,49 (q, J = 9,1, 7,7 Hz, 3H), 4,18 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 45,9 Hz, 3H), 3,54 (d, J = 70,9 Hz, 3H), 3,07 (s, 2H), 2,25 - 1,78 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Pico B: LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculada para C3iH34F2N903 621,3: encontrada:621,4 Exemplo 160: (S)-2-((1-(2-cianoacetiD-3.3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00496] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 151 por acoplamento de ácido 2-cianoacético a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH31F2N903: 616,3: encontrada:616,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 20,9, 10,5 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,37 (ddd, J = 12,6, 8,4, 4,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,40 (s, 1H), 4,16 (d, J = 38,0 Hz, 3H), 3,96 - 3,40 (m, 5H), 3,09 (d, J = 44,1 Hz, 5H), 2,28 - 1,79 (m, 2H).
Exemplo 161: (S)-2-((3.3-difluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila 31/03/2016, pág. 222/868 [00497] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 151 acoplando ácido 2-hidroxipropiônico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C31H34F2N804: 621,3: encon-trada:621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (dd, J = 19,7, 6,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,79 - 7,51 (m, 3H), 7,04 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 5,46 - 5,26 (m, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,39 (s, 1H), 4,10 (td, J= 15,7, 7,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,67 (m, 3H), 3,64 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 3H), 3,12 - 2,90 (m, 3H), 2,56 (dt, J = 11,3, 6,4 Hz, 3H), 2,25- 1,75 (m, 3H).
Exemplo 162: 2-((3.3-difluoro-1-(1H-pirrol-2-carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00498] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 151 acoplando ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico a 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- 31/03/2016, pág. 223/868 il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H33F2N9O3: 642,3: encontrada:642,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,34 (m, 2H), 8,23 - 8,01 (m, 1H), 7,75 - 7,41 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 13,6, 6,6, 3,0 Hz, 3H), 6,93 (td, J = 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 3,9, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 3,7, 2.4 Hz, 1H), 5,42 (ddt, J = 12,7, 8,3, 4,3 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,30 (td, J = 15,2, 6,6 Hz, 1H), 4,13 - 3,37 (m, 7H), 3,03 (s, 4H), 2,21 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 15,2 Hz, 1H).
Exemplo 163: 2-((3,3-difluoro-1-(1H-imidazol-2-carbonil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-i0feni0amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00499] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 16 acoplando ácido 1 H-imidazol-2-carboxílico a 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H32F2N-10O3: 643,3: encontrada:643,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 - 10,06 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 -8,44 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 28,2, 10,3 Hz, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,11 - 6,91 (m, 3H), 5,45 (d, J = 19,6 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,36 (d, J = 47,4 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 19,6, 12,1 Hz, 1H), 3,92 - 3,57 (m, 2H), 3,17 (d, J= 101,5 Hz, 4H), 2,78 (s, 1H), 2,27 (d, J= 32,5 Hz, 1H), 2,13 - 1,85 (m, 1H).
Exemplo 164: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- 31/03/2016, pág. 224/868 iDbenzonitrila [00500] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 151 acoplando ácido 1 H-pirazol-5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H32F2N-10O3: 643,3: encontrada:643,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 10,20 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,41 (m, 2H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 -7,50 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 6,68 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,35 (d, J = 52,6 Hz, 3H), 4,10 - 3,55 (m, 4H), 3,09 (d, J = 48,5 Hz, 5H), 2,25 (d, J = 45,3 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 37,2 Hz, 1H).
Exemplo 165: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(1 H-1,2,3-triazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1· il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00501] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 151 acoplando ácido 1 H-1,2,3-triazol- 31/03/2016, pág. 225/868 5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para θ31Η31Ρ2Ν11θ3: 644,3: encontrada:644,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,32 - 10,05 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,46 (m, 2H), 7,76 - 7,49 (m, 4H), 7,16 - 6,93 (m, 3H), 5,44 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,57 - 4,19 (m, 3H), 3,98 (d, J = 25,7 Hz, 2H), 3,91 - 3,58 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,05 (s, 5H), 2,23 (s, 1H), 2,13 - 1,88 (m, 1H).
Exemplo___________166:__________(S)-2-((3,3-difluoro-1-(4H-1,2.4-triazol-3- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00502] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 151 acoplando ácido 4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H3-1F2N-1-1O3: 644,3: encontrada:644,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 - 8,40 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 26,9, 10,9 Hz, 4H), 7,01 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 5,38 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,46 -4,16 (m, 2H), 3,97 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 3,83- 3,28 (m, 3H), 3,04 (d, J = 45,8 Hz, 6H), 2,17 (dd, J= 12,9, 6,7 Hz, 1H), 1,94 (d, J= 10,3 Hz, 1H). Exemplo 167: (S)-2-((3.3-difluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila: 31/03/2016, pág. 226/868 [00503] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 151 acoplando ácido 1 H-imidazol-5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para 031H31F2N1103: 643,3: encontrada:643,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,48 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 24,6, 11,0 Hz, 4H), 7,06 (d, J= 11,1 Hz, 2H), 5,41 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 5H), 4,46 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31-3,62 (m, 5H), 3,43-2,98 (s, 6H), 2,21 (s, 1H), 2,01 (d, J = 14,6 Hz, 1H).
Exemplo 168: 2-(((2R,4S)-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila.
[00504] Ao 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de ((2R,4S)-íerc-butila 55 mg, 0,25 mmol) foi adicionado Me-THF (4,6 mL) sob atmosfera de argônio e resfriado a 0 O. À solução be m agitada foi adicionado terc-butóxido de potássio (31 mg, 0,28 mmol) em uma porção 31/03/2016, pág. 227/868 e agitado durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,23 mmol) e aquecido para a temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com DCM e saciada com água (5 ml_). A mistura foi absorvida sobre sílica gel, o solvente concentrado até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-ferc-butila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C34H42N804: 627,3; encontrada: 627,4 [00505] 4-(2-Ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-ferc-butila (98 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 20 % de TFA/DCM (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. O resíduo seco foi usado para a etapa seguinte. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H34N802: 527,2; encontrada: 527,4 [00506] À solução de 2-(((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (75 mg, 0,14 mmol), ácido 2-hidroxiacético (22 mg, 0,28 mmol), HATU (108 mg, 0,28 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado DIPEA (0,29 mL) em um frasco de micro-ondas de 10 mL e selado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5 - 95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacé-tico a 0,1 %) para isolar 2-(((2R,4S)-1-(2-hidroxiacetil)-2-metilpiperidin- 4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 31/03/2016, pág. 228/868 2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C31H36N804: 585,3: encontrada: 585,5_1H RMN (400 MHz, DMSO-b6) δ 10,17 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 - 8,41 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7.04 (s, 2H), 5,08 (tt, J= 10,7, 4,5 Hz, 1H), 4,87-4,64 (m, 6H), 4,44 (s, 1H), 4,25 - 3,96 (m, 2H), 3,94 - 3,33 (m, 4H), 3,16-3,04 (m, 6H), 2,27 -1,96 (m, 2H), 1,49 (d, J= 196,6 Hz, 5H).
Exemplo 169: 2-(((2S.4S)-1-(2-hidroxiacetiD-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila.
[00507] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH36N804: 585,3: encontrada: 585.4.4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 5,19 - 5,05 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 1,94 (s, 4H), 1,30 (s, 3H). Exemplo 170: 2-((1-(2-hidroxiacetil)-3-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i0piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00508] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-3-metilpiperidina-1-carboxiiato de ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N804: 585,3: encontra-da:585,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-b6) δ 10,17 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,74 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 4,91 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,57 (s, 1H), 4,24 - 4,01 (m, 3H), 3,95 - 3,57 (m, 4H), 3,35 - 2,78 (m, 8H), 2,21 - 2,03 (m, 1H), 2,01 - 1,77 (m, 1H), 1,65- 1,36 (m, 1H), 0,97 (dd, J = 12,1, 5,8 Hz, 3H). Exemplo 171: 2-((1-(2-hidroxiacetil)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iDfenil lamino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00509] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2,6-dimetilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N804: 599,3: encontra-da:599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,18 (d, J = 30,3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8,69 (s, 3H), 8,61 - 8,46 (m, 2H), 7,58 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,39 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,05 (s, 4H), 2,41 - 2,16 (m, 2H), 2,12 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,43 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (dó, J = 15,2, 7,1 Hz, 3H). Exemplo 172: 2-((3-(2-hidroxiaceti0-3-azabicicloí3,1,11heptan-6-iDóx0- 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-iPfeniDamino)-1,3.5-triazin-2-iPbenzonitrila [00510] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 6-hidróxi-3-azabiciclo[3,1,1]heptano-3-carboxilato de ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34N804: 583,3: encontrada:583,5_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,80 - 8,64 (m, 1H), 8,61 - 8,46 (m, 2H), 7,70 - 7,39 (m, 3H), 6,99 (d, J = 19,0 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,66 - 4,44 (m, 4H), 4,22 - 3,85 (m, 2H), 3,61 (dtq, J = 10,4, 6,6, 3,4 Hz, 6H), 3,16 - 3,06 (m, 7H), 2,99 - 2,88 (m, 2H), 1,81 (dt, J= 11,1, 6,2 Hz, 1H), 1,54 - 1,30 (m, 1 Η), 1,18 - 0,96 (m, 1H).
Exemplo 173: 2-((8-(2-hidroxiacetil)-8-azabicicloí3,2,11octan-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [00511] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+calculada para C32H36N804 597,3: encontrada:597,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,19 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65-8,46 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,01 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 5H), 4,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (q, J = 14,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 6H), 3,18 - 2,80 (m, 3H), 2,24 - 2,03 (m, 4H), 2,03 - 1,89 (m, 3H), 1,82 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
Exemplo 174: 2-((1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iPbenzonitrila [00512] O composto do título foi preparado seguindo o procedimen- to similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-{4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N804: 599,3: encontra-da:599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 2H), 7,75 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 3H), 3,85 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J= 11,9, 5,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,22 (m, 3H), 3,19 - 2,95 (m, 5H), 2,07 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,53 (m, 1H), 1,09 - 0,89 (m, 6H). Exemplo 175 e Exemplo 176: (S)-2-((1-(2-hidroxiacetil)-3,3- dimetilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila e (R)-2-((1~(2-hidroxiacetil)-3.3-dimetilpiperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00513] Exemplo 174 de misturas racêmicas foi separado por separação quiral usando coluna quiral para fornecer compostos dos títulos e a estereoquímica foi atribuída provisoriamente Pico A: LCMS-ESI + (m/z): [M+H]+calculada para 032Η38Ν8Ο4: 599,3: encontrada:599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,75 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 3H), 3,85 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J= 11,9, 5,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,22 (m, 4H), 3,19 - 2,95 (m, 2H), 2,07 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,53 (m, 1H), 1,09 - 0,89 (m, 7H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H38N804: 599,3: encon-trada:599,4 Exemplo 177: 2-((5-flúor-1-(2-hidroxiacetil)-3.3-dimetilpiperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i0feni0amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00514] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 5-flúor-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN804: 617,3: encontra-da:617,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,43 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,09 (d, J = 51,6 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 20,4, 9,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,44 (s, 1H), 4,28 - 4,07 (m, 2H), 3,72 (s, 7H), 3,66 -3,52 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 50,9, 13,3 Hz, 1H), 3,18-2,76 (m, 2H), 1,12 - 0,93 (m, 6H).
Exemplo 178 e Exemplo 179: 2-(((4R,5S)-5-flúor-1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila e 2-(((4S,5R)-5-flúor-1-(2-hidroxiacetil)-3,3-dimetilpiperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)feni0amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00515] Exemplo 174 de misturas racêmicas foi separado por separação quiral usando coluna quiral para fornecer compostos dos títulos e a estereoquímica foi atribuída provisoriamente Pico A:._LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN804: 617,3: encontrada:617,4 Pico B: LCMS-ESr (m/z): [M+H]+calculada para C32H37FN804: 617,3: encontrada:617,4 Exemplo 180: 2-((5-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-3,3-dimetilpiperidin- 4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00516] O composto do título foi preparado seguindo o procedimen- to similar reportado no exemplo 168 substituindo 5-flúor-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C33H39FN804: 631,3: encontrada: 631,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 21,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67-8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 10,3 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,23 - 4,97 (m, 2H), 4,96 - 4,83 (m, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 5H), 4,49 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 4H), 3,98 - 3,71 (m, 1H), 3.65 - 3,38 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,06 (s, 6H), 1,49 -1,16 (m, 3H), 1,13 - 0,93 (m, 6H).
Exemplo 181: 2-(((2S,4S)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i0feni0amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00517] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38N804: 599,3: encontrada: 599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,53 - 7,38 (m, 1H), 7,03 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,87 - 4.65 (m, 5H), 4,42 (q, J = 6,5 Hz, 3H), 3,62 (d, J = 163,6 Hz, 6H), 3,11 (d, J = 55,0 Hz, 4H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,88 - 1,23 (m, 4H), 1,19 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
Exemplo 182: 2-(((2S,4S)-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)annino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00518] O composto do título foi preparado seguindo o procedimen- to similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38N804: 599,3: encontrada: 599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 - 8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 10,8 Hz, 3H), 5,20 - 5,01 (m, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,58 - 4,19 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 3,24 - 2,77 (m, 4H), 1,95 (d, J= 12,8 Hz, 3H), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,30 - 1,10 (m, 6H).
Exemplo 183: 2-(((2R,4S)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00519] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N804: 599,3: encontrada: 599,4 Exemplo 184: 2-(((2R,4S)-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00520] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N804: 599,3: encontrada: 599,4 Exemplo 185: 2-(((2R,4R)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00521] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2- metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4R)-fe/'c-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N804: 599,3: encontrada: 599,4 Exemplo 186: 2-(((2R.4R)-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00522] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2- metilpiperidina-1-carboxiiato de (2R,4R)-fe/'c-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N804: 599,3: encontrada: 599,4 Exemplo 187: 2-(((2S,4S)-1-(2-cianoacetil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00523] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxiiato de (2S,4S)-ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H35N9O3: 594,3: encontrada: 594,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68 - 8,44 (m, 2H), 7,64 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,54 - 3,92 (m, 4H), 3,81 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,09 (d, J = 44,2 Hz, 5H), 1,83 (d, J = 78,8 Hz, 4H), 1,30 (dd, J = 54,1, 8,1 Hz, 3H).
Exemplo____________188^__________2-(((2S,4S)-2-metil-1-(1H-1,2,3-triazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00524] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidróxi-2- metilpiperidina-1-carboxiiato de (2S,4S)-terc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido 1H-1,2,3-triazol- 5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H35NHO3: 622,3: encontrada: 622,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 8,15 - 7,78 (m, 1H), 7,63 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,14 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 4,41 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (s, 5H), 2,14 - 1,79 (m, 4H), 1,39 (t, J= 8,7 Hz, 3H). Exemplo 189: 2-((1-(1H-imidazol-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00525] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido 1 H-imidazol-2-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C32H34N-10O3 607,3: encontrada: 607,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,73 - 7,47 (m, 4H), 7,22 (s, 2H), 7,06 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 5,05 (dp, J = 7,3, 3,3 Hz, 1H), 4,87 -4,71 (m, 5H), 4,62 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,10 (s, 6H), 2,07 (s, 2H), 1,77 (d, J= 12,9 Hz, 2H).
Exemplo 190: 2-((1-(1 H-pirrol-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-i0piperazin-1-i0feni0amino)-1,3.5-triazin-2-i0benzonitrila [00526] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido 1H-pirrol-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H35N9O3 606,3: encontrada: 606,4 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,63 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (dd, J= 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,86 (m, 3H), 6,56 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,35 - 6,21 (m, 2H), 4,89 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,78 - 4,60 (m, 4H), 4,09 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 4H), 2,05 (dd, J = 8,9, 3,9 Hz, 4H), 1,28 (s, 2H), 0,95 - 0,73 (m, 2H).
Exemplo 191: 2-((1-(1H-pirrol-3-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00527] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido 1H-pirrol-3-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C33H35N9O3 606,3: encontrada: 606,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 10,18 (d, J = 24,5 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,46 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,06 (td, J = 6,8, 6,4, 3,1 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 7,9, 6,1 Hz, 5H), 4,38 (s, 1H), 3,96 - 3,53 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,17 (ddt, J = 12,3, 7,7, 3,8 Hz, 2H), 1,93 (ddq, J = 14,1, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,47 - 1,30 (m, 1H).
Exemplo 192: 2-(((3R,4SV1-(2-hidroxiacetil)-4-metilpirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00528] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 3-hidróxi-4-metilpirrolidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34N8O4: 571,2: encontrada: 571,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,18 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 5,07 - 4,89 (m, 1H), 4,87 - 4,68 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,09 - 3,80 (m, 4H), 3,71 - 3,41 (m, 4H), 3,38 - 2,80 (m, 5H), 2,70 -2,52 (m, 1H), 1,06 (dd, J= 7,1,5,4 Hz, 3H).
Exemplo 193: 2-(((3R.4R)-4-flúor-1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ihbenzonitrila.
[00529] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 3-flúor-4-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de (SR^RJ-ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C29H31FN804: 575,2: encontrada: 575,4_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (d, J = 21,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,63 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,62 - 5,27 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,43 (s, 1H), 4,16 - 3,98 (m, 3H), 3,96 - 3,65 (m, 6H), 3,15 (s, 5H).
Exemplo 194: 2-((4.4-difluoropirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)feniPamino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00530] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 3,3-difluoro-4-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H28F2N802: 535,2: encontrada: 535,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (d, J = 27,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 - 8,46 (m, 2H), 7,74 - 7.43 (m, 3H), 7,02 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,86 -4,62 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 4,02 - 3,86 (m, 3H), 3,86 - 3,63 (m, 4H), 3,15 (s, 4H).
Exemplo 195 e Exemplo 196: (S)-2-((4,4-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila e (R)-2-((4,4-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00531] O composto do título foi preparado substituindo intermediário 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com 3,3-difluoro-4-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de ferc-butila, seguido por desproteção de Boc e acoplando com ácido glicólico como mostrado no exemplo 168. Misturas racêmi-cas foram em seguida separadas por separação quiral usando coluna quiral para fornecer compostos dos títulos e a estereoquímica foi atribuída provisoriamente Pico A: LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C29H3oF2N804: 593,2; encontrada: 593,31 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68 - 8,47 (m, 2H), 7,71 - 7.44 (m, 3H), 6,97 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 5,60 (d, J= 34,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 4,57-4,48 (m, 4H), 4,18 - 4,07 (m, 5H), 3,90 - 3,53 (m, 4H), 3,16-3,09 (m, 5H), 2,42 (br s, 1H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C29H3oF2N804: 593,2; encontrada: 593,3 Exemplo 197: (R)-2-((1-(metilsulfoni0pirrolidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-iDfenihamino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00532] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo 3-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de cloreto de metanossulfonila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N804S: 577,2: encontrada: 577,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,73 (s, 4H), 3,86 - 3,64 (m, 4H), 3,55 -3,36 (m, 6H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,35 - 2,14 (m, 2H).
Exemplo 198: 2-((4,4-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00533] O composto do título foi preparado seguindo o procedimen- to similar reportado no exemplo 168 substituindo 3,3-difluoro-4-hidróxipirrolidina-1-carboxilato de íerc-butila por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, seguido por desproteção Boc e acoplamento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH32F2N804 607,2: encontrada: 607,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-b6) δ 10,21 (d, J= 21,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,50 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,62 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,51 - 4,24 (m, 3H), 4,24 - 3,59 (m, 6H), 3,09 (s, 5H), 1,19 (dd, J= 8,2, 6,5 Hz, 3H).
Exemplo 199: (RV5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)óxi)benzonitrila [00534] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 168 substituindo (R)-5-hidroxipiperidin-2-ona por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C28H30M8O3: 527,3: encontrada: 527,4,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 - 10,07 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 7,74 - 7,50 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 5,19 - 5,05 (m, 1H), 4,77 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,60 - 3,30 (m, 2H), 3,06 (s, 5H), 2,43 - 2,18 (m, 2H), 2,17 - 2,02 (m, 2H).
Exemplo 200: (R)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- iQpiperazin-1-il)feni0amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00535] À mistura de (R)-3-fluoropirrolidina (35 mg, 0,27 mmol) e 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (60 mg, 0,14 mmol) foi adicionado IPA (2 ml_) seguido por DIPEA (0,15 mL) em um frasco de micro-ondas de 10 mL e selado. A mistura foi irradiada a 150 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi transferida para frasco de base redonda de 25 mL e o solvente concentrado. O produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5 - 95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para isolar (R)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C27H29FN80: 501,2; encontrada: 501,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (d, J = 27,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,49 (dt, J = 53,0, 3,4 Hz, 1H), 4,87 - 4,65 (m, 5H), 4,44 (s, 1H), 4,08 - 3,66 (m, 6H), 3,07 (s, 5H), 2,40 - 2,05 (m, 2H). Exemplo 201: (S)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00536] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo (S)-3-fluoropirrolidina por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C27H29FN80: 501,2; encontrada: 501,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 9,98 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 29,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,43 (m, 3H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,61 - 5,35 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 37,5, 6,3 Hz, 4H), 4,07 -3,68 (m, 4H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,39 (dd, J = 6,5, 3,4 Hz, 4H), 2,34 - 2,06 (m, 2H).
Exemplo 202: (R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00537] O composto do título foi preparado seguindo o procedimen- to similar reportado no exemplo 200 substituindo (R)-3-hidróxipirrolidina por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ο27Η30Ν8Ο2: 499,2: encontrada: 499,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 7,7, 6,0 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,62 - 4,33 (m, 4H), 3,93 - 3,59 (m, 5H), 3,57 - 3,37 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 33,2, 20,0 Hz, 3H), 2,14 - 1,83 (m, 2H).
Exemplo 203: (S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00538] O composto do título foi preparado seguindo o procedimen- to similar reportado no exemplo 200 substituindo (S)-3-hidróxipirrolidina por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C27H30N8O2: 499,2: encontrada: 499,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,66 (m, 4H), 4,55 -4,33 (m, 2H), 3,89 - 3,40 (m, 8H), 3,03 (d, J = 40,8 Hz, 6H), 2,17- 1,85 (m, 2H).
Exemplo 204: 2-((2R,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-i0piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [00539] O composto do título foi preparado seguindo o procedimen- to simiiar reportado no exemplo 200 substituindo (3R,5R)-5-metilpirrolidin-3-ol por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N802: 513,3: encontrada: 513,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-b6) δ 10,06 - 9,89 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H) 8,35 - 8,24 (m, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,12 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 12,6, 8,0, 4,4 Hz, 1 H), 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 3H). Exemplo 205: 2-((2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-iQpiperazin-1-il)feniDamino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00540] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo (3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-ol por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H32N802: 513,3: encontrada: 513,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46-8,39 (m, 1H) 8,35 - 8,23 (m, 1H), 7,58 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 (dt, J = 13,2, 3,6 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,37 (m, 2Η), 3,12 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 2,44 - 2,32 (m, 4H), 2,12 (dd, J = 12,9, 7,0 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 12,6, 8,1, 4,5 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Exemplo 206: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2-oxa-6-azaspiror3,41octan-6-il)benzonitrila [00541] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo 2-oxa-6-azaespi ro[3,4]octa no por 2-fl úor-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para 029Η32Ν802: 525,2: encontrada: 525,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,40 (d, J = 29,1 Hz, 1H), 8,33 - 8,18 (m, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,09 - 6,77 (m, 3H), 4,58 (dd, J = 15,2, 6,3 Hz, 3H), 4,52 (dd, J = 7,4, 3,9 Hz, 2H), 4,50 - 4,42 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 2,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 (td, J= 7,0, 2,1 Hz, 1H).
Exemplo 207: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il )-2-( 1-oxa-6-azaespiro[3.41octan-6-il)benzonitrila [00542] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo 1-oxa-6-azaespi ro[3,4]octa no por 2-fl úor-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32N802: 525,2: encontrada: 525,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41 (d, J = 25,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,87 (dd, J = 15,4, 9,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,54 - 4,34 (m, 4H), 3,96 - 3,77 (m, 4H), 3,77 - 3,54 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,85 - 2,59 (m, 2H), 2,36 (ddd, J = 10,8, 6,7, 3,3 Hz, 1H), 2,15 (dt, J= 12,6, 9,0 Hz, 1H).
Exemplo 208: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)pioerazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il )-2-( 1.4-dioxa-7-azaespiro[4.41nonan-7-il)benzonitrila [00543] O composto do título foi preparado seguindo o procedimen- to similar reportado no exemplo 200 substituindo 1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32N803: 541,2: encontrada: 541,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 4H), 4,43 (s, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,81 - 3,64 (m, 4H), 3,5-3,40 (m, 3H) 3,06 (s, 4H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Exemplo 209: 2-(2-metil-2,7-diazaespiroí3.51nonan-7-il)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00544] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo 2-metil-2,7-diazaespiro[3,5]nonano por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H37N9O: 552,2,3: encontrada: 552,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 - 8,20 (m, 1H), 7,55 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,87 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,45 -2,29 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,95 (ddq, J = 19,0, 12,1, 6,8 Hz, 2H), 1,77 (td, J= 6,7, 2,5 Hz, 2H).
Exemplo 210: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-oxa-6-azaespiro[3,31heptan-6-il)benzonitrila [00545] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo 1-oxa-6-azaespiro[3,3] heptano por 2-fl úor-5-(4-((4-(4-(oxetaη-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H3oN802: 511,2: encontrada: 511,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 - 8,22 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,87 - 4,69 (m, 4H), 4,60 - 4,39 (m, 6H), 4,33 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 4H), 3,80-3,46 (m, 2H) 3,23 - 2,95 (m, 3H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Exemplo 211: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(7-oxa-2-azaespiro[3,51nonan-2-il)benzonitrila [00546] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo 7-oxa-2- azaespiro[3,5]nonano por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH34N802: 539,2: encontrada: 549,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 10,02 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 - 8,19 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,03 (s, 4H), 3,54 (t, J= 5,2 Hz, 8H), 3,11 (s, 4H), 1,77 (t, J = 5,2 Hz, 4H).
Exemplo 212: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(8-oxa-2-azaespiror4.51decan-2-il)benzonitrila [00547] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo 8-oxa-2-azaespiro[4,5]decano por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H36N8O2: 553,3: encontrada: 553,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,41 (s, 1H), 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,68 -3,47 (m, 6H), 3,03 (s, 4H), 1,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (td, J = 6,8, 5,8, 3,9 Hz, 4H).
Exemplo 213: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(2-oxa-8-azaespiror4,51decan-8-il)benzonitrila [00548] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo 2-oxa-8-azaespi ro[4,5]deca no por 2-fl úor-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N802 553,3: encontrada: 553,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 10,10 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,59 - 8,34 (m, 2H), 7,62 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 3,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 - 3,29 (m, 8H), 3,09 (d, J = 46,4 Hz, 6H), 1,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,69 (t, J= 5,6 Hz, 4H).
Exemplo 214: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il )-2-( 1-oxa-7-azaespiror3,51nonan-7-il)benzonitrila [00549] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento similar reportado no exemplo 200 substituindo 1-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano por 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34N8O2 539,3: encontrada: 539,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,37 -10,00 (m, 1H), 8,84 - 8,61 (m, 1H), 8,57 - 8,35 (m, 1H), 7,67 (d, J = 40,5 Hz, 2H), 7,35 - 7,17 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 4,90 - 4,67 (m, 4H), 4,61 - 4,39 (m, 2H), 4,06 - 3,77 (m, 12H), 3,68 - 3,43 (m, 2H), 3,38 -3,23 (m, 1H), 3,08 - 2,65 (m, 1H), 2,36 - 2,12 (m, 1H), 1,79 - 1,57 (m, 3H).
Exemplo 215: 3-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00550] Ao 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mgs, 0,14 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (36 mgs, 0,15 mmol), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (9 mg) e uma mistura de solução de carbonato de sódio aquosa saturada desgaseificada (0,3 ml) em atmosfera de argônio foi adicionada uma mistura de solventes desgaseificados (1,4-dioxano e água 2:1). A mistura foi aquecida sob atmosfera de argônio a 95 Ό durante 2 hr em um bloco de aquecimento. Após resfriar em temperatura ambiente, água foi vertida na mistura de reação e produto desejado foi extraído com DCM. Camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada até a secura. Os sólidos novamente dissolvidos em acetonitrila e purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações contendo produto desejado foram coletadas e combinadas com uma solução aquosa saturada de NaHC03 para ser extraída com DCM. Camada orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para produzir 3-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,21 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68-8,55 (m, 2H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,45 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H23N7O: 414,2; encontrada: 414,0.
Exemplo 216: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)benzonitrila [00551] Uma solução de (S)-tetra-hidrofuran-3-ol (22 mgs, 0,23 mmol) em THF (3 mL) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. Terc-butóxido de potássio (1,0 M, 0,28 ml, 0,29 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida 2-flúor-5-(4- ((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi adicionado (100 mgs, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hr a 60 Ό. Após a mistura resfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e mistura evaporada sob pressão reduzida. Os sólidos foram purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,1 (s. 1H), 8,69 (s, 1H), 8,56 - 8,41 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 1H), 7,00 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 5,26 (ddt, J = 6,1, 4,2, 1,8 Hz, 1H), 4,78 - 4,64 (m, 4H), 4,41 (q, J = 7,3, 6,5 Hz, 1H), 3,93 - 3,65 (m, 5H), 3,02-2,89 (m, 7H), 2,28 (dtd, J = 14,1, 8,1, 6,1 Hz, 1H), 2,03 -1,90 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H29N7O3: 500,2; encontrada: 500,3 Exemplo 217: 2-(cicloexilóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- iPfenil )amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00552] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no exemplo 216 usando cicloexanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 - 10,03 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 - 8,37 (m, 2H), 7,70 - 7,48 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 4,9 Hz, 2H), 4,81 - 4,58 (m, 5H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,12-2,8 (m, 7H), 1,88 (ddd, J = 11,7, 7,5, 4,0 Hz, 2H), 1,68 (dp, J = 12,7, 5,5, 4,4 Hz, 2H), 1,57 - 1,20 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33N7O2: 512,3; encontrada: 512,3 Exemplo 218: 2-((cis-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4- ((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00553] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (9,5 g, 63,3 mmol) em DMF a 0 Ό (inundada com argônio) foi adicionada uma solução de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (14 g, 60,2 mmol) em DMF durante 15 minutos e agitada em um banho de gelo durante 1 hora. Uma solução de 40 % de MeOH/DCM foi adicionada à mistura de reação e agitada durante 1 hora. As partículas insolúveis foram filtradas e lavadas com dietiléter duas vezes. Os sólidos foram separados por filtragem. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 7,0, 6,0 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 4H), 3,24 - 3,01 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-|6H19CIN60: 347,1; encontrada: 347,0.
[00554] À mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)- 1,3,5-triazin-2-amina (4,1 g, 11,7 mmol), 2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (3,2 gr, 12,8 mmol), Pd(dppf)CI2CH2Cl2 (854 mg) e carbonato de potássio (3,2 g, 23,4 mmol) em atmosfera de argônio foi adicionada uma mistura de solventes desgaseificados (DME : água = 2:1). A mistura foi aquecida sob atmosfera de argônio a 104 Ό durante 40 minutos em um bloco de aquecimento. Após resfriar em temperatura ambiente, água foi vertida na mistura de reação e ela foi agitada durante 20 min. Os sólidos foram filtrados e lavados com dietil-éter. Os sólidos formados foram novamente suspensos em ACN e aquecidos para ponto de ebulição em seguida agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A esta suspensão di-etil éter foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram tomados por filtragem para produzir produto desejado.
[00555] Uma solução de uma mistura racêmica de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de cis-terc-butila (56 mgs, 0,26 mmol) em THF (5 mL) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. terc-Butóxido de potássio (1,0 M, 0,28 ml, 0,28 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 40 minutos, em seguida 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi adicionado (100 mgs, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora a 60 O. Após a mistura resfriar para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e mistura evaporada sob pressão reduzida para produzir o 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de cis-ferc-butila bruto.
[00556] Sólidos foram dissolvidos com DCM e TFA. Mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e sólidos foram suspensos em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraídos com DCM. Fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para produzir 2-((Cis-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00557] A uma solução de 2-((Cis-3-fluoropiperidin-4-ii)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (70 mg, 0,013 mmol), ácido glicólico (20 mg, 0,026 mmol), HATU (100 mgs, 0,026 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado TEA (0,02 mL, 0,026 mmol) em um frasco de micro-ondas de 10 mL e selado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hrs. Água foi adicionada e ela foi extraída com DCM. Camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada até a secura. Os sólidos novamente dissolvidos em acetonitrila e purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações contendo produto desejado foram coletadas e combinadas com uma solução aquosa saturada de NaHC03 para ser extraídas com DCM. Camada orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para produzir 2-((Cis-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65-7,49 (m, 3H), 7,04 - 6,84 (m, 2H), 5,19-4,95 (m, 2H), 4,84-4,6 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 - 3,86 (m, 4H), 3,71-3,35 (m, 3H), 3,13 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,03 - 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H33FN8O4: 589,3; encontrada: 589,2.
Exemplo 219: (R)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00558] À solução de 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-iióxi)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol), ácido (R)-2-hidroxipropanoico (17 mg, 0,19 mmol), HATU (74 mgs, 0,19 mmol) em DMF (3 ml_) foi adicionado 4-metilmorfolina (0,021 ml_, 0,19 mmol) em um frasco de micro-ondas de 10 mL e selado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada e foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada até a secura. Os sólidos novamente dissolvidos em acetonitrila e purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir (R)-2-((1-(2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J= 21,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,71 - 7,42 (m, 3H), 7,05-6,95 (m, 2H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 4H), 4,45 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,98 - 2,77 (m, 13H), 2,12-1,9 (m, 2H), 1,8-1,59 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N804: 585,3; encontrada: 585,4.
Exemplo 220: 2-((trans-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feni0amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00559] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no exemplo 218 usando uma mistura racêmica de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de trans-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,12 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 -8,46 (m, 2H), 7,65-7,45 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,18-5,05 (m, 1H), 4,94 - 4,61 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,29 - 3,74 (m, 4H), 3,60-3,25 (m, 4H), 2,45 - 2,33 (m, 4H), 2,21-2,05 (m, 4H), 1,87 - 1,53 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C3oH33FN804: 589,3; encontrada: 589,2.
Exemplo 221: 2-(((2S.4R)-1-(2-hidroxiaceti0-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ihbenzonitrila [00560] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4R)-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ 10,10 (d, J = 26,9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 - 8,43 (m, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,00-6,91 (m, 2H), 5,19 - 4,97 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49-4,41 (m, 3H), 4,31-3,95 (m, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,43 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,28-3,12 (m, 5H), 2,44-2,38 (m, 4H), 2,25-2,1 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,92-1,19 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H36N804: 585,3; encontrada: 585,3.
Exemplo 222: 2-(((2R,4R)-1-(2-hidroxiacetiD-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00561] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4R)-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,08 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 - 8,47 (m, 2H), 7,67 - 7,35 (m, 3H), 7,03-6,84 (m, 2H), 5,18 - 5,04 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50-4,41 (m, 3H), 4,2-4,01 (m, 3H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,20 - 2,99 (m, 4H), 2,44-2,32 (m, 5H), 2,00-1,65 (m, 4H), 1,41-1,2 (m, 4H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C31H36N804: 585,3; encontrada: 585,2.
Exemplo 223: 2-(((3S.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00562] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 10,12 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 7,65-7,5 (m, 3H), 7,0-6,85 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,83 -4,61 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25-3,98 (m, 3H), 3,92-3,75 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,38-3,3 (m, 1H), 3,2-3,09 (m, 4H), 2,43 - 2,30 (m, 4H), 2,2-2,05 (m, 1H), 1,85-1,55 (m, 1 H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C3oH33FN804: 589,3; encontrada: 589,2.
Exemplo 224: 2-(((3S,4R)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetiQpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il )piperazin-1-ilVfenil lamino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00563] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 218 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4R)-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,12 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,78 - 7,36 (m, 3H), 7,0-6,85 (m, 2H), 5,18-4,95 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 - 3,86 (m, 4H), 3,67 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,35 (m, 2H), 3,13 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,44 - 2,32 (m, 4H), 2,02 - 1,70 (m, 2H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH33FN804: 589,3; encontrada: 589,2.
Exemplo 225: 5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il )-2-(( 1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00564] Etapa 1: (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol: A uma solução agitada de 1-flúor-4-nitrobenzeno (1084 mgs, 7,7 mmol) em DMSO sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado (R)-morfolin-2-ilmetanol (1000 mgs, 8,5 mmol) seguido por DIPEA (1,9 ml, 17 mmol). A mistura foi agitada a 120 °C durante 4 h, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas em vacuo para obter (R)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-2-il)metanol.
[00565] Etapa 2: A uma solução agitada de (R)-(4-(4- nitrofenil)morfolin-2-il)metanol (1410 mgs, 5,9 mmol) em etanol foi adicionado Fe (1657 mgs, 29,64 mmol) seguido por uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml). A mistura foi agitada a 60 °C du- rante 3 hrs em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e concentradas em vácuo para obter (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol.
[00566] Etapa 3: O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol, 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,45 (m, 2H), 7,65-5,49 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,44 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,17 - 3,25 (m, 9H), 2,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,15-1,92 (m, 2H), 1,68 (d, J = 36,0 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33FN705: 560,3; encontrada: 560,2.
Exemplo 226: 2-((3.3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-2- (hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00567] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 225 usando uma mistura racêmi-ca de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,61 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,70 - 3,53 (m, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 3,34 - 3,15 (m, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,82 - 2,61 (m, 2H), 2,6-2,45 (m, 2H), 2,41 - 2,26 (m, 1H), 2,17 (s, 1H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C26H27F2N7O3: 524,3; encontrada: 524,2.
Exemplo 227: (R)-2-((1-(2-hidroxiaceti0piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(2- (hidroximetil)morfolino)feni0amino)-1.3.5-triazin-2-i0benzonitrila [00568] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 225 usando 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido glicólico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 - 9,97 (m, 1H), 8,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,65-8,49 (m, 2H), 7,68-7,48 (m, 3H), 7,05 - 6,80 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,78-4,5 (m, 2H), 4,18-4,09 (m, 2H), 3,93 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 3,66 - 3,37 (m, 8H), 2,65 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,00 (q, J = 16,6, 11,9 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 31,9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31N7O5: 546,24; encontrada: 546,4.
Exemplo 228: 2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil lamino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00569] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 225 usando uma mistura racêmi-ca de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxiiato de ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25-10,10 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 -8,45 (m, 2H), 7,77-7,5 (m, 3H), 6,98-6,89 (m, 2H), 5,38 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,88 (dd, J = 36,2, 10,4 Hz, 3H), 3,68 - 3,35 (m, 5H), 2,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,39 (qd, J = 9,8, 8,4, 4,4 Hz, 1H), 2,26 -1,67 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 - 0,84 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C29H31F2N705: 596,2; encontrada: 596,4 Exemplo 229: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximeti0morfolino)feni0amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00570] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 225 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido 2-hidroxiacético, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,4, 7,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J= 19,8, 11,2 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 5,25 - 4,91 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 4,21 - 3,83 (m, 5H), 3,76 - 3,03 (m, 7H), 2,64 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,39 (t, J= 10,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H30FN7O5: 564,2; encontrada: 563,5 Exemplo 230: 2-(((S)-1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)- 2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00571] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 225 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,4, 7,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 19,8, 11,2 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 5,25 - 4,91 (m, 2H), 4,82-4,69 (m, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 4,21 -3,83 (m, 5H), 3,76 - 3,03 (m, 6H), 2,64 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C28H29F2N7O4: 566,2; encontrada: 565,5 Exemplo 231: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil lamino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00572] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 225 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 17,3, 10,6 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 5,25 - 4,89 (m, 2H), 4,55 - 4,30 (m, 2H), 4,24 - 4,02 (m, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 2H), 3,76 - 3,25 (m, 6H), 3,14 (s, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,39 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,05 - 1,68 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 3H). LCMS-ESI + (m/z): [M+H]+calculada para C29H32FN7O5: 578,2; encontrada: 577,5. Exemplo 232: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00573] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 225 usando (S)-morfolin-2-ilmetanol, 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila e ácido 2-hidroxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 7,71 - 7,44 (m, 3H), 6,95 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 5,25 - 4,93 (m, 2H), 4,78 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,00 (m, 3H), 3,99 - 3,84 (m, 2H), 3,75 - 3,03 (m, 7H), 2,64 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,04 -1,71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C28H30FN7O5: 564,2; encontrada: 563,5 Exemplo 233: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00574] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 225 usando (S)-morfolin-2-ilmetanol e 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 24,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 20,2, 11,7 Hz, 3H), 7,20-6,89 (m, 2H), 5,23 - 4,87 (m, 3H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 13,8, 6,8 Hz, 2H), 4,23 - 3,82 (m, 3H), 3,70 - 3,05 (m, 7H), 2,64 (s, 1H), 2,40 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 59,1 Hz, 2H), 1,24- 1,15 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C29H32FN7O5: 578,2; encontrada: 577,5 Exemplo 234: 2-(((3R.4R)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-i0feni0amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00575] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 2H), 7,65-7,48 (m, 3H), 7,08-6,9 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 2H), 4,92 - 4,34 (m, 7H), 4,21 - 3,95 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,66 - 3,38 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,52-2,35 (m, 4H), 2,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,8-1,55 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C3-1H35FN8O4: 603,3; encontrada: 603,4. Exemplo 235: 2-(((3R.4R)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00576] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (SR^R^ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-gí6) δ 10,21 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,68-8,58 (m, 2H), 7,81 - 7,51 (m, 3H), 7,08-6,98 (m, 2H), 5,25-5,12 (m, 1H), 5,08-4,7 (m, 2H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,36 - 4,06 (m, 3H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,71 - 3,46 (m, 3H), 3,22 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 2,48 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,95-1,65 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH33FN804: 589,3; encontrada: 589,4.
Exemplo 236: 2-(((3R.4R)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il )fenil lamino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00577] Uma solução de uma mistura racêmica de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-ferc-butila (76 mgs, 0,35 mmol) em THF (5 ml_) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. terc-Butóxido de potássio (1,0 M, 0,35 ml, 0,35 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi agitada a Ο Ό durante 40 minutos, em seguida 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi adicionado (100 mgs, 0,23 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hr a 60 O. Após a mistura resfriar para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e mistura evaporada sob pressão reduzida para produzir o 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (SR^Rj-ferc-butila bruto. Sólidos foram dissolvidos com DCM e TFA. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e sólidos foram novamente dissolvidos em DCM e uma solução aquosa saturada de NaHC03 foi adicionada. Os orgânicos foram coletados e evaporados sob pressão reduzida. Os sólidos foram purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações contendo produto desejado foram coletadas e DCM e uma solução aquosa saturada de NaHC03 foram adicionados. Os orgânicos foram coletados, secados sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para produzir 2-(((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 7,65-8,45 (m, 3H), 6,97 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,65-4,42 (m, 5H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 4H), 2,65-2,54 (m, 3H), 2,48-2,35 (m, 4H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,55-1,43 (m, 1H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+calculada para C28H31FN802: 531,3; encontrada: 531,4.
Exemplo 237: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiaceti0oiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il jfenil lamino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00578] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 10,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,6-8,5 (m, 2H), 7,7-7,50 (m, 3H), 6,98-6,8 (m, 2H), 5,22 - 4,93 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 - 3,84 (m, 4H), 3,74 - 3,21 (m, 3H), 3,12 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 2,44 - 2,34 (m, 4H), 2,06 - 1,73 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C30H33FN8O4: 589,3; encontrada: 589,4.
Exemplo 238: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il )óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil lamino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00579] Uma solução de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (PharmaBlock) (400 mgs, 0,93 mmol) em 2-metil-tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. terc-Butóxido de potássio (1,0 M, 1,9 ml, 1,9 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi agitada a Ο Ό durante 40 minutos, em seguida 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi adicionado (406 mgs, 1,9 mmol). A mistura foi agitada a 60 O durante uma hora. Após a mistura resfriar para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e mistura evaporada sob pressão reduzida para produzir o 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila bruto.
[00580] 4-(2-Ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila foi dissolvido com uma mistura de 1:1 de DCM e TFA (6 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min em seguida evaporada sob pressão reduzida. Os sólidos foram suspensos em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraídos com DCM. Fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para produzir 2-(((3R,4S)-3-fl uoropi peridi η-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-il )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00581] À solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mgs, 0,19 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (34 mgs, 0,38 mmol), HATU (144 mgs, 0,38 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado trietilamina (0,043 mL, 0,38 mmol) em um frasco de micro-ondas de 10 mL e selado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hrs. Água foi adicionada e foi extraída com diclorome-tano. A camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada até a secura. Os sólidos novamente dissolvidos em acetonitrila e purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir 2-(((3R,4S)-3-flúor- 1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,44 (m, 2H), 7,65-7,44 (m, 3H), 7,0-6,88 (m, 2H), 5,22 - 4,94 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48-4,30 (m, 3H), 4,23 - 3,88 (m, 2H), 3,72 - 3,51 (m, 1H), 3,49 - 3,33 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,06 - 1,70 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3-1H35FN8O4: 603,3; encontrada: 603,2 Exemplo 239: 2-(((3R.4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00582] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 236 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,69-8,55 (m, 2H), 7,74 - 7,56 (m, 3H), 7,08-6,95 (m, 2H), 5,18 - 5,02 (m, 1H), 4,98-4,82 (m, 1H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,24-3,18 (m, 4H), 2,98-2,82 (m, 3H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,48 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 2,00-1,87 (d, J= 6,6 Hz, 2H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para CzsHaiFNeOz: 531,3; encontrada: 531,4 Exemplo 240: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00583] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando 2-flúor-5-(4-((3-flúor- 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido glicólico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6) δ 10,36 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66 - 8,43 (m, 2H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,04 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 5,19-4,92 (m, 2H), 4,89-4,6 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,40 - 3,81 (m, 3H), 3,77 - 3,60 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 2H), 3,00 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,03 - 1,70 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH32F2N804: 607,3; encontrada: 607,2 Exemplo 241: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxeta n-3-il)piperazin-1-il)fenil lamino)-1,3.5-triazin- 2-il)benzonitrila [00584] A uma solução agitada de 1-flúor-4-nitrobenzeno (634 mg, 4,5 mmol) em DMSO foi adicionado 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1000 mg, 5 mmol) seguido por DIPEA (1,2 ml_, 10 mmol). A mistura foi aquecida a 160 °C durante 4 hrs, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para obter 2-metil-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila.
[00585] 2-Metil-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila foi dissolvido com uma mistura de DCM e TFA e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e sólidos foram novamente dissolvidos em DCM, em seguida vertidos lentamente em uma solução agitada de NaHC03 aquosa saturada e extraídos três vezes com DCM. A camada orgânica foi evaporada e concentrada em vácuo para obter (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina.
[00586] A uma mistura de (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina (620 mg, 3 mmol), cloreto de zinco (495 mg, 4 mmol), oxetan-3-ona (2,0 g, 28 mmol) em metanol foi adicionado NaBH3CN (434 mg, 7 mmol). A mistura foi agitada a 75 O durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com HCI a 1 N em água. Ela foi extraída com diclorometano três vezes e a camada orgânica combinada foi descartada. À camada aquosa, uma solução aquosa saturada de NaHC03 foi adicionada em porções. Ela foi extraída com DCM três vezes e a camada orgânica combinada foi evaporada sob pressão reduzida para obter (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperazina.
[00587] A uma solução agitada de (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-i!)piperazina (610 mg, 2,2 mmol) em etanol foi adicionado Fe (615 mg, 11 mmol) seguido por uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (3,1 ml). A mistura foi agitada a 60 °C durante 3 hrs, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de celita. O filtrado foi vertido em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraído com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e concentradas em vácuo para obter (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina.
[00588] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (109 mg, 0,7 mmol) em DMF a 0 Ό (inundada com argônio) foi adicionada uma solução de (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (200 mg, 0,8 mmol) em DMF durante 15 min e agitada em um banho de gelo durante 1 hora.
[00589] Mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e concentradas em vácuo para obter (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina.
[00590] À mistura de (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (120 mg, 0,33 mmol), 2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (90 mg, 0,36 mmol), Pd(dppf)CI2CH2Cl2 (30 mg) e carbonato de potássio (92 mgs, 0,67 mmol) em atmosfera de argônio foi adicionada uma mistura de solventes desgaseificados (DME e água 2:1). A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 104 Ό durante 40 min. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e concentradas em vácuo para obter (S)-2-flúor-5-(4-((4-(3-metil-4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00591] Uma solução de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (81 mg, 0,3 mmol) em THF (5 ml_) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. terc-Butóxido de potássio (1,0 M, 0,37 ml, 0,38 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 40 minutos, em seguida (S)-2-flúor-5-(4-((4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1 - il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi adicionado (83 mgs, 0,19 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hr a 60 O. Após a mistura res-friar para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e mistura evaporada sob pressão reduzida para produzir o 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)- 3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila bruto.
[00592] 4-(2-Ciano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila foi dissolvido com DCM e TFA. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e sólidos foram novamente dissolvidos em DCM e uma solução aquosa saturada de NaHC03 foi adicionada. Os orgânicos foram coletados secados sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para produzir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin~4-il)óxi)-5~(4-((4~((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00593] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (75 mg, 0,013 mmol), ácido glicólico (10 mg, 0,026 mmol), HATU (105 mgs, 0,027 mmol) em DMF (3 ml_) foi adicionado TEA (56 mg, 0,05 mmol) em um frasco de micro-ondas de 10 ml_ e selado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. DCM e água foram adicionados a esta mistura bruta de reação. A camada orgânica foi extraída e evaporada até a secura. Os sólidos foram purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações contendo produto desejado foram coletadas e DCM e uma solução aquosa saturada de NaHC03 foram adicionados. Os orgânicos foram coletados, secados sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para produzir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,11 (d, J = 25,9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 7,62-7,45 (m, 3H), 7,00-6,85 (m, 2H), 5,17 - 4,93 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,5, 5,6 Hz, 1 H), 4,55 (td, J = 6,4, 3,3 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 4,4-4,3,9 (m, 3H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,42 - 3,2 (m, 2H), 3,2-3,12 (m, 1H), 2,82 (t, J= 10,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J= 11,5, 3,9 Hz, 1H), 2,60 - 2,49 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 2,04 - 1,72 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[00594] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH35FN804: 603,3; encontrada: 603,4.
Exemplo 242: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00595] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (d, J = 24,3 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1H), 8,66 - 8,39 (m, 2H), 7,68-7,42 (m, 3H), 6,99-6,83 (m, 2H), 5,19-4,82 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 4,55 (tt, J = 6,7, 3,3 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,02 (m, 3H), 4,02 - 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,59 (m, 1H), 3,43 - 3,1 (m, 3H), 3,12-2,92 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 10,7, 3,4 Hz, 1H), 2,01 - 1,73 (m, 2H), 1,02 (s, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH35FN804: 603,2; encontrada: 603,4 Exemplo 243: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00596] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 30.4, 11,9 Hz, 3H), 6,95 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,3-4,95 (m, 2H), 4,75-4,6 (m, 1H), 4,55 (td, J = 6,5, 3,2 Hz, 2H), 4,52 - 4,43 (m, 2H), 4,40 -3,9 (m, 3H), 3,66-3,21 (m, 6H), 2,81 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 11.5, 3,9 Hz, 1H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,13 (td, J = 11,0, 9,9, 3,0 Hz, 1H), 2,02 - 1,73 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H35FN8O4: 603,2; encontrada: 603,2 Exemplo 244: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00597] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,60-8,45 (m, 2H), 7,64-4,48 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 5,19 - 4,95 (m, 2H), 4,7-4,6 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21-3,35 (m, 8H), 3.05- 2,9 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J= 10,6, 3,3 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,22 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H35FN804: 603,2; encontrada: 603,2 Exemplo 245: 2-(((R)-3.3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)benzonitrila [00598] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (R)-íerc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 -8,45 (m, 2H), 7,71 - 7,47 (m, 3H), 7,14 - 6,76 (m, 2H), 5,42-5,35 (m, 1H), 4,98 - 4,37 (m, 6H), 4,31 - 2,55 (m, 12H), 2,22-1,8 (m, 2H), 1,3-1,02 (m, 6H). LCMS-ESI+ (,m/z): [M+H]+calculada para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrada: 635,3 Exemplo 246: 2-(((S)-3.3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)benzonitrila [00599] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,17 (d, J= 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,48 (m, 3H), 7,14 - 6,77 (m, 2H), 5,49 - 5,02 (m, 2H), 4,98 - 4,34 (m, 7H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,06 - 3,39 (m, 6H), 3,05-2,58 (m, 3H), 2,20 - 1,69 (m, 2H), 1,32-0,8 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrada: 635,3 Exemplo 247: 2-(((R)-3.3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)benzonitrila [00600] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36F2N804: 635,3; encontrada: 635,3 Exemplo 248: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00601] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de(R)-ferc-butila, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido (R)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,48 (m, 3H), 7,14 - 6,77 (m, 2H), 5,49 - 5,02 (m, 2H), 4,98 - 4,34 (m, 7H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,06 - 3,39 (m, 6H), 3,05-2,58 (m, 3H), 2,20 - 1,69 (m, 2H), 1,32-0,8 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36F2N804: 635,3; encontrada: 635,3LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36F2N804: 635,3; encontrada: 635,3 Exemplo 249: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00602] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,11 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,75-7,49 (m, 3H), 6,75-6,85 (m, 2H), 5,21 - 4,91 (m, 3H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,48-4,38 (m, 4H), 4,21 - 4,00 (m, 1H), 3,99-3,84 (m, 1H), 3,45 - 3,33 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 4H), 2,98 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 10,5, 3,3 Hz, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,2 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+calculada para C32H37FN804: 617,3; encontrada: 617,4 Exemplo 250: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00603] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila e ácido 2-cianoacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (d, J = 23,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 7,70 - 7,44 (m, 3H), 6,95-6,87 (m, 2H), 5,2-4,92 (m, 2H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,03 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,72-3,5 (m, 3H), 3,4-3,32 (m, 1H), 3,35-3,15 (m,3H), 3,1-2,92 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,24 dd, J = 10,7, 3,3 Hz, 1H), 2,10 - 1,92 (m, 3H), 1,00 (s, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34FN9O3: 612,3; encontrada: 612,3 Exemplo 251: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(($)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00604] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila e ácido 3- hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,08 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,74 - 7,38 (m, 3H), 6,97-6,85 (m, 2H), 5,18-4,9 (m, 2H), 4,60 - 4,44 (m, 4H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35-4,02 (m, 2H), 3,98 - 3,74 (m, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 3,38 (h, J = 5,6, 5,2 Hz, 2H), 3,32-3,15 (m, 2H), 3,1-2,92 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,99-1,9 (m, 2H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H37FN804: 617,3; encontrada: 617,3 Exemplo 252: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00605] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,13 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,51 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65-7,51 (m, 2H), 7,01-6,85 (m, 2H), 5,45-5,32 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,25-4,06 (m, 1H), 4,05 - 3,69 (m, 3H), 3,64-3,16 (m, 3H), 3,09-2,91 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,26 - 1,73 (m, 5H), 1,20 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrada: 635,2 Exemplo 253: 2-(((S)-1-(2-cianoacetil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5- (4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-i0piperazin-1-i0feni0amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00606] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila e ácido 2-cianoacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 23,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,49 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 5,44-5,32 (m, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,16 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,36 (m, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,29 - 1,96 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,09 - 0,93 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H33F2N9O3: 630,3; encontrada: 630,3 Exemplo 254: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00607] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3,3-difluoro-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-íerc-butila e ácido 3-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,47 (m, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 2,9 Hz, 3H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 - 3,99 (m, 1H), 3,95-3,68 (m, 2H), 3,64 (q, J = 6,2 Hz, 3H), 3,39 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,25-2,64 (m, 4H), 2,56 (dt, J= 10,7, 6,3 Hz, 2H), 2,25- 1,64 (m, 5H), 1,00 (s, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36F2N804: 635,3; encontrada: 635,2 Exemplo___________255:__________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1 H-1,2.3-triazol-5- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-((SV2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00608] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-íerc-butila e ácido 1 H-1,2,3-triazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60-8,5 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,5 (m, 4H), 6,95-6,85 (m, 2H), 5,26 - 4,85 (m, 2H), 4,56 (td, J = 6,4, 2,9 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 - 3,97 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,40 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,08 (m, 3H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 2,01 - 1,88 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+calculada para C32H34FN1103: 640,3; encontrada: 640,2.
Exemplo 256: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)benzonitrila [00609] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no exemplo-G usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (SR^SHerc-butila e ácido 1H-imidazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32-10,12 (m, 1H), 8,83 - 8,65 (m, 1H), 8,65 - 8,22 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (dd, J= 11,3, 7,1 Hz, 3H), 7,22-6,95 (m, 2H), 5,13 (d, J = 22,7 Hz, 3H), 4,82 - 4,58 (m, 5H), 4,46 - 3,00 (m, 11H), 2,16 - 1,70 (m, 2H), 0,95 (d, J = 15,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para CasHasFNnA?: 639,3; encontrada: 639,3 Exemplo 257: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)benzonitrila [00610] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido 1H-pirazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,21 (d, J = 56,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,60-8,45 (m, 2H), 7,8-7,5 (m, 4H), 7,2-6,85 (m, 2H), 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,2-5,0 (m, 1H), 4,85-4,6 (m, 3H), 4,51 - 4,08 (m, 3H), 3,32 -2,66 (m, 11H), 2,05-1,8 (m, 2H), 0,96 (d, J = 65,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H35FN10O3: 639,3; encontrada: 639,3 Exemplo____________258:___________2-(((S)-3,3-difluoro-1-(1 H-1,2.3-triazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil )amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00611] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 242 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido 1 H-1,2,3-triazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 - 9,84 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 8,12-8,01 (m, 1H), 7,63 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3-6,92 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,96 - 4,50 (m, 3H), 4,33- 3,0 (m, 15H), 2,29 - 1,58 (m, 2H), 1,44 - 0,59 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H33F2N-1-1O3: 658,3; encontrada: 658,3 Exemplo 259: 2-(((S)-3.3-difluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00612] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido 1 H-imidazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55 (dt, J= 15,0, 7,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (t, J = 11,2 Hz, 3H), 7,14-6,99 (m, 2H), 5,50 - 5,26 (m, 1H), 4,81 - 4,52 (m, 5H), 4,4-2,6 (m, 10H), 2,05 (d, J = 84,1 Hz, 4H), 1,25 - 0,59 (m, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C33H34F2N-10O3: 657,3; encontrada: 657,2 Exemplo____________260:__________2-(((S)-3,3-difluoro-1-(4H-1,2.4-triazol-3- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00613] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butiia e ácido 4H-1,2,4-triazoi-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) δ 10,4-10,1 (m, 2H), 8,83 - 8,65 (m, 1H), 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 3Η), 7,05 (d, J = 81,4 Hz, 3H), 5,39 (s, 1H), 4,88 - 3,85 (m, 8H), 3,6-2,65 (m, 7H), 2,28 - 1,75 (m, 3H), 1,25 - 0,57 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H33F2N-1-1O3: 658,3; encontrada: 658,2 Exemplo 261: 2-(((S)-3.3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00614] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido 2-hidroxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 - 10,00 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,50 (m, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,41-5,32 (m, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,62 - 4,42 (m, 4H), 4,23 - 3,93 (m, 3H), 3,95-3,82 (m, 1H), 3,72 - 3,55 (m, 3H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,88 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,34 (m, 2H), 2,22 - 2,03 (m, 2H), 1,98 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C3-1H34F2N8O4: 621,3; encontrada: 621,2 Exemplo 262: 2-(((S)-3.3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00615] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62-8,49 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62-7,48 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,32-5,26 (m, 2H), 4,59 - 4,35 (m, 5H), 4,13 (s, 1H), 3,88 - 3,54 (m, 4H), 3,42-3,25 (m, 3H), 2,89 - 2,59 (m, 2H), 2,59 -2,32 (m, 2H), 2,14 (td, J = 10,0, 9,1, 5,3 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 5,1 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (,m/z): [M+H]+calculada para C32H36F2N8O4! 635,3; encontrada! 635,2 Exemplo____________263^___________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1H-1,2,3-triazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)fenil)amino)-1,3,5-tríazin-2-il)benzonitrila [00616] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila, 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila e ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,48 (m, 2H), 8,05 (d, J = 43,5 Hz, 1H), 7,71-7,52 (m, 4H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 52,8 Hz, 2H), 4,59 - 4,38 (m, 4H), 4,23 (s, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 5H), 3,09 - 2,59 (m, 4H), 2,20 - 1,72 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34FNHO3: 640,3; encontrada: 640,2 Exemplo 264: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00617] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila, 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,11 (d, J = 25,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,47 (m, 2H), 7,70 - 7,41 (m, 3H), 7,02-6,89 (m, 2H), 5,21 - 4,82 (m, 3H), 4,66 - 4,29 (m, 2H), 4,24 - 3,84 (m, 2H), 3,75 - 3,53 (m, 3H), 3,36 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,13 (s, 2H), 2,82 (t, J= 10,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,13 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,04 - 1,69 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H37FN8O4 Massa Exata: 617,3 encontrada: 617,2 Exemplo 265: 5-(4-((4-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-i0óxi)benzonitrila [00618] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-ferc-butila, 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (SR^SJ-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,2 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,51 (m, 2H), 7,70 - 7,45 (m, 3H), 6,95-6,82 (m, 2H), 5,21 - 4,82 (m, 3H), 4,66 -4,29 (m, 2H), 4,26 - 3,91 (m, 2H), 3,79 - 3,42 (m, 2H), 3,39-2,92 (m, 3H), 2,88-2,65 (m, 4H), 2,25-1,92 (m, 5H), 1,52-1,39 (m, 3H), 0,88-0,79 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H39FN804 Massa Exata: 631,3 encontrada: 631,2 Exemplo 266: 2-(((3R,4S)-1-(1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00619] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-flúor-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H37FN10O3massa Exata: 653,3 encontrada: 653,2 Exemplo___________267:_______2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1 H-imidazol-5- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-ihbenzonitrila [00620] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 241 usando 3-flúor-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido 1-metil-1 H-imidazol-5-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H35FNi0O3 Massa Exata: 639,3 encontrada: 639,2 Exemplo 268: 2-((1.1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4-((3- flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00621] Uma mistura de 4-cloro-N-(3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,27 mmol), 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (0,53 mmol assumidos), e tetra-cis(trifeniifosfina)paládio(0) (0,024 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,62 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazi η-2-i I )benzonitri I a.
[00622] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31FN7O4S: 580,2; encontrada: 580,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 15,0, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (bs, 1H), 7,09 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 5,12 (p, J= 4,7 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,36 (m, 4H).
Exemplo_________269:________2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00623] Etapa 1: Preparação de 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: 2-Flúor-5-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrila (Combi-Blocks, 2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potássio (2,2 g 16 mmol), e cloridrato de 3-metoxiazetidina (Chem-lmpex, 1,0 g, 8,1 mmol) foram apreendidos como uma suspensão em /V,/V-dimetilacetamida (20 mL) e aquecidos a 120 Ό durante a noite. Após a mistura resfriar para a temperatura ambiente, ela foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila.
[00624] LCMS-EST (,m/z): [M+H]+ calculada para C17H24BN203: 315,2; encontrada: 315,1 [00625] Etapa 2: Preparação de 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-metoxiazetidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,14 g, 0,43 mmol), e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,030 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,80 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por precipitação com isopropanol, para fornecer 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H31N802: 499,3; encontrada: 499,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 8,79 - 8,63 (m, 1H), 8,53 - 8,30 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Exemplo 270: 2-((1.1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00626] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,29 mmol), 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il )óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrila bruto (assumidos 0,61 mmol), e tetra-cis(trifeniifosfina)paládio(0) (0,025 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,66 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por precipitação com isopropanol, para fornecer (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-metoxiazetidin-1 -il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,14 g, 0,43 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)palãdio(0) (0,030 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,80 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por precipitação com isopropanol, para fornecer 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33N604S: 561,2; encontrada: 561,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,62 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (p, J = 4,9 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,44 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,34 - 3,18 (m, 4H), 2,84 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Exemplo 271: 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-3-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00627] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-3-flúor-2- hidroxibenzonitrila: /V-Bromosuccinimida (3,9 g, 22 mmol) foi adicionado em uma única porção a uma solução agitada de 3-flúor-2-hidroxibenzonitrila (Matrix Scientific, 3,0 g, 22 mmol) em acetonitrila (100 mL). A mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente, em seguida concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em solução de carbonato de sódio aquosa saturada (aproximadamente 100 mL) e extraído duas vezes com dietil éter. A fase aquosa foi acidificada para pH 2 com ácido hidroclórico concentrado, em seguida extraída três vezes com dietil éter. Estes extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer 5-bromo-3-flúor-2-hidroxibenzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H20+H]+ calculada para C7H6BrFN02: 234,0; encontrada: 233,9 [00628] Etapa 2: Preparação de 5-bromo-3-flúor-2-((tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila: 5-bromo-3-flúor-2-hidroxibenzonitriia (1,2 g, 5,6 mmol), tetra-hidrotiopiran-4-ol (0,79 g, 6,7 mmol), e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP, 2,8 g, 11 mmol)) foram apreendidos em tolueno anidroso. A mistura agitada foi resfriada em um banho de água gelada ao mesmo tempo que tributil fosfina (4,1 g, 5,0 mL, 20 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A mistura foi agitada no banho de água gelada durante 10 minutos. Após a adição, o banho foi em seguida removido. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi aquecida durante 4 horas a 120 Ό e foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-bromo-3-flúor-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ {m/z): [M+H]+ calculada para C12H12BrFNOS: 316,0; encontrada: 316,0 [00629] Etapa 3: Preparação de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetra-hidro- 2H-tiopiran-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila: Uma solução de 5-bromo-3-flúor-2-((tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)benzonitrila (1,4 g, 4,3 mmol) em diclorometano foi tratada com carbonato de cálcio (1,7 g, 17 mmol). A suspensão resultante foi resfriada em um banho de água gelada. Ácido 3-cloroperbenzoico (< 77 %, 2,4 g, 11 mmol) foi adicionado em uma única porção, e a mistura foi deixada agitar durante a noite, gradualmente recuperando a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi lavado duas vezes cada com soluções aquosas de 5 % de bissulfito de sódio e carbonato de hidrogênio de sódio saturado. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio anidro-so, filtrados, concentrados sob pressão reduzida para fornecer 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci2H12BrFN03S: 348,0; encontrada: 347,9 [00630] Etapa 4: Preparação de ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-fluorofenil)borônico Uma mistura de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila (0,18 g, 0,52 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,26 g, 1,0 mmol), acetato de potássio (0,15 g, 1,6 mmol), e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (39 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (6 ml_) foi aquecida durante a noite a 90 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-fluorofenil)borônico bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C12H14BFN05S: 314,1; encontrada: 314,0 [00631] Etapa 5: Preparação de 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)óxi)-3-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-5-fluorofenil)borônico bruto (assumidos 0,52 mmol), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,030 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,0 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)óxi)-3-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31FN7O4S: 580,2; encontrada: 580,3 [00632] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (d, J = 28,9 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,60 - 8,33 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,38 (m,4H).
Exemplo 272: 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila Etapa 1: Preparação de 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila [00633] 2-Flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrila (1,4 g, 5,8 mmol), carbonato de potássio (1,6 g 12 mmol), e cloridrato de 3-metilsulfonilazetidina (Synnovator, 1,0 g, 5,8 mmol) foram apreendidos como uma suspensão em N,N- dimetilacetamida (14 mL) e aquecidos a 120 Ό durante a noite. Após a mistura resfriar para a temperatura ambiente, ela foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C-17H24BN2O4S: 363,2; encontrada: 363,1 Etapa 2: Preparação de 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00634] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,16 g, 0,43 mmol), e tetracis(trifeniifosfina)paládio(0) (0,030 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,78 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, seguida por precipitação com isopropanol, para fornecer 2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H31N8O3S: 547,2; encontrada: 547,3 Exemplo 273: 2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila Etapa 1: Preparação de 3-(4-bromo-2-cianofenóxi)azetidina-1- carboxilato de ferc-butila [00635] Hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,69 g, 17 mmol) foi adicionado em uma única porção a uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butila (Sigma Aldrich, 3,0 g, 17 mmol) em N,/V-dimetilformamida (30 ml_) em temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante cerca de 30 minutos em temperatura ambiente antes da adição de 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (3,3 g, 17 mmol) em uma única porção. A mistura foi agitada durante a noite a 50 Ό. A reação foi saciada pela adição de água e gelo. O sólido não totalmente branco resultante foi coletado por Filtração Büchner, lavado com isopropanol, e secado sobre pentóxido de fósforo para fornecer 3-(4-bromo-2-cianofenóxi)azetidina-1-carboxilato de ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculada para C11H10BrN2O3: 297,0; encontrada: 296,9 Etapa 2: Preparação de 3-(2-ciano-4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)azetidina-1-carboxilato de ferc-butila [00636] Uma mistura de 3-(4-bromo-2-cianofenóxi)azetidina-1- carboxilato de ferc-butila (0,50 g, 1,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,72 g, 2,8 mmol), acetato de potássio (0,42 g, 4,2 mmol), e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometa-no (110 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (10 ml_) foi aquecida durante a noite a 90 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)azetidina-1-carboxilato de ferc-butila bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M- isobutileno+H]+ calculada para C17H22BN2O5: 345,2; encontrada: 345,0 Etapa 3: Preparação de 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)azetidina-1-carboxilato de ferc-butila [00637] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,33 g, 0,94 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila bruto (assumidos 1,4 mmol), e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,081 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 8 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,1 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 Ό. A mistura bifásica bruta foi filtrada através de uma almofada curta de terra diatomácea de celita, eluindo com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer o 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H37N804: 585,3; encontrada: 585,2 Etapa 4: Preparação de 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00638] 3-(2-Ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila bruto foi apreendido em diclorometano (10 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H29N802: 485,2; encontrada: 485,3 Etapa 5: Preparação de 2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00639] Uma solução de 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (56 mg, 0,12 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (2 ml_) foi tratada sucessivamente com Α/,/V-diisopropiletil amina (50 μΙ_, 0,29 mmol) e cloreto de meta-nossulfonila (18 μΙ_, 0,23 mmol). A mistura foi refrigerada durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H31N804S: 563,2; encontrada: 563,3 Exemplo 274: 2-((1-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00640] Uma mistura de 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (56 mg, 0,12 mmol) e ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (2 ml_) foi tratada sucessivamente com /V,/V-diisopropiletil amina (50 μΙ_, 0,29 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 66 mg, 0,17 mmol). Após descansar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((1-(2-hidroxiacetil)azetidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C28H3iN804: 543,2; encontrada: 543,4 Exemplo 275: 5-(4-((2,2-difluorobenzo[d1[1.31dioxol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00641] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (93 mg, 0,29 mmol) e 5-amino-2,2-difluorobenzodioxol (Combi-Blocks, 61 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com A/./V-diisopropiletil amina (0,15 mL, 0,88 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 90 Ό. O sólido precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetonitrila, e secado sob vácuo para fornecer 5-(4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C22H18F2N5O4: 454,1; encontrada: 454,1 Exemplo 276: Metanossulfonato de 1-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)azetidin-3-ila Etapa 1: Preparação de 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4.4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila [00642] 2-Flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrila (2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potássio (2,2 g 16 mmol), e cloridrato de 3-hidroxiazetidina (0,89 g, 8,1 mmol) foram apreendidos como uma suspensão em Λ/,/V-dimetilacetamida (20 mL) e aquecidos a 120 Ό durante a noite. Após a mistura resfriar para a temperatura ambiente, ela foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C16H22BN203: 301,2; encontrada: 301,1 Etapa 2: Preparação de 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00643] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,24 g, 0,69 mmol), 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,23 g, 0,76 mmol), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,051 g, 10 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 8 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,6 mL). A mistura foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C26H29N802: 485,2; encontrada: 485,3 Etapa 3: Preparação de metanossulfonato de 1-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)azetidin-3-ila [00644] 2-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (60 mg, 0,12 mmol) foi apreendido como uma suspensão em diclorometano. A suspensão foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (25 pL, 0,15 mmol) e resfriada em um banho de água gelada. Cloreto de metanossulfonila (11 pL, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada recuperar temperatura ambiente. Após 5 minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura resfriada em um banho de água gelada e tratada com as es-toiquiometrias originais de Λ/,/V-diisopropiletil amina e cloreto de metanossulfonila. Após uma hora de agitação em temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia flash em síiica-gei para fornecer metanossuifonato de 1-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)azetidin-3-ila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H31N804S: 563,2; encontrada: 563,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 10,04 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 -8,32 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43 - 4,37 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Exemplo 277: 5-(4-((2-oxo-2.3-diidrobenzo[d1oxazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00645] Uma suspensão de 5-(4-cioro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2/-/-piran-4-il)óxi)benzonitrila (93 mg, 0,29 mmol) e 5-amino-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (Enamina, 53 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (3 ml_) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,15 ml_, 0,88 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]oxazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila.
[00646] LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculada para θ22Η19Ν6θ4: 431,1; encontrada: 431,1 [00647] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (ddd, J= 11,6, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Exemplo 278: 5-(4-((3,3-dimetil-2-oxoindolin-5-il)amino)-1,3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00648] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (93 mg, 0,29 mmol) e 5-amino-3,3dimetilindolin-2-ona (Princeton BioMolecular Research, 62 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,15 mL, 0,88 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de microonda durante 20 minutos a 80 Ό. A mistura foi puri ficada por cromato-grafia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((3,3-dimetil-2-oxoindolin- 5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H25N6O3: 457,2; encontrada: 457,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 10,26 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,71 - 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,7, 8,5, 3,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,33 (m, 6H).
Exemplo 279: 2-(1,4-dioxaspiro[4,51decan-8-ilóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00649] terc-Butóxido de potássio (0,12 g, 1,0 mmoi) foi adicionado a uma solução de 4-hidroxicicloexanona etileno cetal (0,16 g, 1,0 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (5 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (0,15 g, 0,35 mmol). A mistura foi aquecida a 60 Ό durante a noite, em seguida purificada por croma tografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N704: 570,3; encontrada: 570,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,68 - 8,52 (m, 2H), 7,74 - 7,53 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (m, 4H), 3,49 (p, J= 6,2 Hz, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05 - 1,76 (m, 6H), 1,75 - 1,59 (m, 2H).
Exemplo 280: 2-((3-fluorooxetan-3-il)metóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00650] terc-Butóxido de potássio (0,08 g, 0,70 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-flúor-3-oxetanometanol (Synnovator, 0,07 g, 0,70 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (5 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (0,10 g, 0,23 mmol). A mistura foi aquecida a 60 Ό durante a noite em seguida purificada por cromat ografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((3-fluorooxetan-3-il)metóxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H29FN7O3: 518,2; encontrada: 518,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,17 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 - 8,50 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 4,88 - 4,70 (m, 6H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Exemplo 281: (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila Etapa 1: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-iPpiperazin-1-iPfeniPamino)-1.3.5-triazin-2-iPfenóxppiperidina-1-carboxilato de ferc-butila [00651] Uma mistura de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,28 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (0,13 g, 0,31 mmol), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,025 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,64 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 130 O. As camadas da mistura bifásica foram separadas. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H43N805: 643,3; encontrada: 643,2 Etapa 2: Preparação de 5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila [00652] 4-(2-Ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (assumidos 0,28 mmol) foi apreendido em diclorometano (5 ml_) e tratado com ácido trifluoroacético (1 ml_). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H35N803: 543,3; encontrada: 543,3 Etapa 3: Preparação de (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin- 2-il)benzonitrila [00653] 5-(4-((3-Metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (0,15 g, 0,28 mmol) e ácido L-(-)-lático (Sigma Aldrich, 38 mg, 0,43 mmol) foram apreendidos em /V,/V-dimetilformamida (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com A/,A/-diisopropiletil amina (150 pL, 0,85 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 160 mg, 0,43 mmol). A mistura menteve-se em temperatura ambiente durante a noite e foi em seguida purificada por HPLC preparativa (5 - 85 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H39N805: 615,3; encontrada: 615,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 - 8,62 (m, 2H), 7,76 (bs, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,18 (br, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,88 - 4,75 (m, 3H), 4,50 (m, 2H), 3,93 -3,77 (m, 4H), 3,65 - 3,40 (m, 4H), 3,30 - 2,90 (m, 3H), 2,13 - 1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,64 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Exemplo 282: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i0piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi)benzonitrila [00654] terc-Butóxido de potássio (0,10 g, 0,90 mmol) foi adicionado a uma solução de (1S)-1-(oxan-4-il)etan-1-ol (Enamina, 0,12 g, 0,90 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (5 ml_). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (0,13 g, 0,30 mmol). A mistura foi aquecida a 60 Ό durante a noite, em seguida purificada por croma tografia flash em sílica-gel para fornecer (S)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi)benzonitriia. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H36N7O3: 542,3; encontrada: 542,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (d, J = 20,5 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67 - 8,48 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,18 (m 4H), 2,44 (m, 4H), 2,02 - 1,86 (m, 1H), 1,78 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,35 (d, J= 6,1 Hz, 3H).
Exemplo 283: (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi)benzonitrila [00655] terc-Butóxido de potássio (0,10 g, 0,90 mmol) foi adicionado a uma solução de (1R)-1-(oxan-4-il)etan-1-ol (Enamina, 0,12 g, 0,90 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (5 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (0,13 g, 0,30 mmol). A mistura foi aquecida a 60 Ό durante a noite, em seguida purificada por croma tografia flash em sílica-gel para fornecer (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi)benzonitri!a. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H36N7O3: 542,3; encontrada: 542,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 - 8,50 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,35 (d, J= 6,1 Hz, 3H).
Exemplo 284: 2-((4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metóxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00656] terc-Butóxido de potássio (0,10 g, 0,90 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-metanol (Astatech, 0,12 g, 0,90 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (5 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila ( 0,13 g, 0,30 mmol). A mistura foi aquecida a 60 Ό durante a noite, em seguida purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-((4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H28N9O2S: 542,2; encontrada: 542,2 Exemplo 285: 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzonitrila [00657] terc-Butóxido de potássio (0,10 g, 0,90 mmol) foi adicionado a uma solução de tetra-hidropiran-4-metanol (0,10 g, 0,90 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (4 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (0,13 g, 0,30 mmol). A mistura foi aquecida a 70 O durante a noite, em seguida purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H34N7O3: 528,3; encontrada: 528,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68 - 8,51 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 2Η), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,47 (p J = 6,4 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,44 (m, 2H). Exemplo 286: (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-iDpiperazin-1- il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)fenóxi)-3-metilbutanamida Etapa 1: Preparação de 2-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-metilbutanoato de (S)-metila [00658] Uma solução de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrila (1,2 g, 6,1 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (10 ml_) foi resfriada em um banho de água gelada ao mesmo tempo que agitando sob uma atmosfera de argônio. Trifenilfosfina (1,7 g, 6,4 mmol) foi adicionado em uma única porção. À mistura agitada foi adicionado gota a gota por meio de seringa 2-hidróxi-3-metilbutanoato de (R)-metila (BOC Sciences, 0,85 g, 6,4 mmol) seguido por azodicarboxilato de diisopropila (1,9 g, 9,2 mmol). A mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de argônio, gradualmente recuperando a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida purificada por cro-matografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(4-bromo-2-cianofenóxi)- 3-metilbutanoato de (S)-metila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C13H15BrN03: 312,0; encontrada: 311,8 Etapa 2: Preparação de (S)-2-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3- metilbutanamida [00659] 2-(4-Bromo-2-cianofenóxi)-3-metilbutanoato de (S)-metila (1,7 g, 5,3 mmol) foi apreendido em 2-metiltetra- hidrofurano/metanol/água (2:2:1, 25 mL). A mistura foi resfriada em um banho de água gelada ao mesmo tempo que monoidrato de hidróxido de lítio (0,33 g, 7,9 mmol) foi adicionado em uma única porção. Após duas horas de agitação, a mistura foi removida do banho e acidificada para ~ pH 2 com 10 % de solução de ácido cítrico aquosa. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada que foi tornada acídica pela adição de < 5 % de 10 % de solução de ácido hidroclórico aquosa. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer o intermediário putativo ácido (S)-2-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-metilbutanoico, do qual uma porção do mesmo (0,71 g, 2,4 mmol) foi apreendida em /V,/V-dimetilformamida (10 mL), resfriada em um banho de água gelada, e tratada sucessivamente com A/,/\/-diisopropiletil ami-na (1,0 mL, 6,0 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-i!metileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 1,4 g, 3,6 mmol). Após 20 minutos de agitação no banho, a mistura foi tratada com solução de hidróxido de amônio concentrada (28 %, 1,3 mL, 9,5 mmol). A mistura foi deixada continuar agitando durante a noite, gradualmente recuperando a temperatura ambiente. A mistura foi saciada pela adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e foi tornada homogênea pela adição de água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer (S)-2-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-metilbutanamida.
[00660] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C12H14BrN202: 297,0; encontrada: 297,0 Etapa 3: Preparação de (S)-2-(2-ciano-4-(4.4.5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-metilbutanamida [00661] Uma mistura de (S)-2-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-metilbutanamida (0,16 g, 0,55 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,28 g, 1,1 mmol), acetato de potássio (0,16 g, 1,6 mmol), e complexo de [1,1-bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (45 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida durante 4 horas a 95 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O (S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-meti!butanamida bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C18H26BN2O4: 345,2; encontrada: 345,1 Etapa 4: Preparação de (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-metilbutanamida [00662] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,16 g, 0,36 mmol), (S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-metilbutanamida bruto (0,54 mmol assumidos), e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,031 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada (1,6 mL). A mistura foi irradiada durante 1 hora em um reator de micro-onda a 120 Ό. A mistura bruta foi purificada por cromatografi a flash em sílica-gel para fornecer (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-metilbutanamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H33N8O3: 529,3; encontrada: 529,3 Exemplo 287: 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila Etapa 1: Preparação de 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol [00663] Uma mistura de 2-cloro-5-nitropiridina (2,0 g, 13 mmol) e cloridrato de 3-hidroxiazetidina (1,5 g, 13 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 ml_) foi resfriada em um banho de água gelada ao mesmo tempo que trietilamina (3,8 mL, 28 mmol) foi adicionado gota a gota. No fim da adição, a mistura foi removida do banho e foi deixada agitar durante o fim de semana em temperatura ambiente. A suspensão foi dividida entre acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A lavagem de solução salina foi novamente extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio ani-droso, filtrados, e concentrados para fornecer um sólido bruto, que foi triturado com tolueno, coletado por filtragem, e secado sob vácuo interno para fornecer 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C8H-10N3O3: 196,1; encontrada: 196,0 Etapa 2: Preparação de 1-(5-aminopiridin-2-il)azetidin-3-ol [00664] Uma solução de 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol (0,20 g, 1,0 mmol) em etanol (20 mL) foi desgaseificada antes da adição de 10 % de paládio sobre carbono (25 mg). A suspensão foi agitada durante a noite sob 3,86 kg/cm2 (55 psi) de gás de hidrogênio. A suspensão foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-(5-aminopiridin-2-il)azetidin-3-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C8H12N30: 166,1; encontrada: 166,0 Etapa 3: Preparação de 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3- il)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00665] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (0,13 g, 0,40 mmol), 1-(5-aminopiridin-2-il)azetidin-3-ol (0,17 g, 1,0 mmol) em acetonitrila (5 ml_) foi tratada com /V,/V-diisopropiletil amina (0,20 mL, 1,2 mmol). A mistura foi aquecida durante 20 minutos a 100 Ό e foi p urificada por croma-tografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H24N7O3: 446,2; encontrada: 446,2 [00666] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,65 - 8,49 (m, 2H), 8,47 - 8,28 (m, 1H), 7,84 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J= 17,1, 8,8 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,59 (t, J= 10,0 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Exemplo 288: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-difluoroacetil)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila Etapa 1: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3RAS)-terc-bui]\a [00667] terc-Butóxido de potássio (0,066 g, 0,58 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-fiúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (PharmaBlock, 0,13 g, 0,58 mmol) em 2-metiltetra- hidrofurano (5 mL), resfriado em um banho de água gelada. A suspensão resultante foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos antes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)benzonitrila (0,18 g, 0,42 mmol). A mistura foi aquecida a 72 Ό durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R4S)-ferc-butila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H4oFN804: 631,3; encontrada: 631,2 Etapa 2: Preparação de 2-(((3R4SV3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feni0amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00668] 4-(2-Ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila bruto (assumidos 0,42 mmol) foi apreendido em diclorometano (5 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (1,3 mL, 17 mmol). Após a passagem de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sí-lica-gel) para fornecer 2-(((3R4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00669] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para CzeHazFNeOz: 531,3; encontrada: 531,2 Etapa 3: Preparação de 2-(((3R,4S)-1-(2,2-difluoroacetil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. sal de ácido trifluoroacético [00670] 2-(((3R4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (74 mg, 0,14 mmol) e ácido difluoroacético (13 pL, 0,21 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com A/,/V-diisopropiletil amina (49 pL, 0,28 mmol) e HATU (80 mg, 0,21 mmol). A suspensão foi agitada durante aproximadamente 30 minutos e foi purificada primeiro por cromatografia flash (sílica gel), em seguida por HPLC preparativa (5 - 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(2,2-difluoroacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacético. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH32F3N803: 609,3; encontrada: 609,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (bs, 1H), 10,25 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 8,58 (bs, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,84 (td, J= 52,5, 23,1 Hz, 1H), 5,23 (m, 1,5H), 5,19 (m, 1H), 5,10 (m, 0,5H), 4,82 (m, 4H), 4,59 - 4,39 (m, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 - 3,24 (m, 2H) 3,13 (s, 4H), 2,24 - 1,82 (m, 2H). Exemplo 289: 2-(((3R4S)-1-acetil-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00671 ] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (74 mg, 0,14 mmol) foi apreendido como suspensão em diclorometano (3 mL) e tratado sucessivamente com A/,/V-diisopropiletil amina (51 μΙ_, 0,28 mmol) e cloreto de acetila (15 μΙ_, 0,21 mmol). A mistura tornou-se homogênea, e após aproximadamente 90 minutos, ela foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em piridina (5 mL) e tratado com solução de hidróxido de amônio concentrada (28 %, 2 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos a 60 O, em seguida concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-acetil-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH34FN803: 573,3; encontrada: 573,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 5,23 - 4,94 (m, 2H), 4,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,37 (m, 0,5H), 4,19 (m, 0,5H), 4,09 (m, 0,5H), 3,81 (m, 0,5H), 3,61 (dd, J = 30,6, 14,5 Hz, 0,5H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,18 (s, 4H), 3,09 (m, 0,5H), 2,46 (m, 4H), 2,11 (s, 1,5H), 2,08 (s, 1,5H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 1H).
Exemplo_________290:_______4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-metila [00672] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (74 mg, 0,14 mmol) foi apreendido como suspensão em diclorometano (2 mL) e tratado sucessivamente com /V,/V-diisopropiletil amina (49 μΙ_, 0,28 mmol) e cloroformiato de metila (16 μΙ_, 0,21 mmol). A mistura tornou-se homogênea, e após aproximadamente 5 minutos, ela foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-metila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH34FN804: 589,3; encontrada: 589,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 - 8,52 (m, 2Η), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 5,10 - 4,98 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,94 (m, 1H). 3,67 (s, 3H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,10 - 1,83 (m, 2H).
Exemplo 291: 2-(((1S.2f?)-2-aminocicloexil)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila Etapa_______li_______Preparação_________de_______((λ R2S)-2-(4-bromo-2- cianofenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila [00673] Uma mistura de 5-bromo-2-hidroxibenzonitriia (1,0 g, 5,1 mmol) e trifenilfosfina (1,3 g, 5,1 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (20 ml_) foi resfriada em um banho de água gelada ao mesmo tempo que agitando sob uma atmosfera de argônio. À mistura agitada foi adicionado gota a gota por meio de seringa N-[(1R,2R)-2-hidroxicicloexil]carbamato de ferc-butila (PharmaBiock, 1,0 g, 4,6 mmol, como uma solução em 5 ml_ de 2-MeTHF), seguido por azodi-carboxilato de dietila (40 % em tolueno, 2,7 mL, 5,1 mmol). A mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de Ar ao mesmo tempo que gradualmente recuperando a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer ((1R,2S)-2-(4-bromo-2- cianofenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila. LCMS-EST (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculada para Ci4H16BrN203: 339,0; encontrada: 338,9 Etapa 2: Preparação de ((1R2S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila [00674] Uma mistura de ((1f?,2S)-2-(4-bromo-2- cianofenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila (0,13 g, 0,32 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,16 g, 0,64 mmol), acetato de potássio (0,10 g, 0,96 mmol), e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (25 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida durante 90 minutos a 95 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O ((1/^,25)-2-(2-01800-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M- isobutileno+H]+ calculada para C20H28BN2O5: 387,2; encontrada: 387,0 Etapa 3: Preparação de ((1R25)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)fenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila [00675] Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,14 g, 0,42 mmol), ((1 R2S)-2-(2-ciano- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila bruto (0,32 mmol assumidos), e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,028 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,72 mL). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 120 Ό. Quantidades adicionais de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (75 mg) e catalisador de paládio (25 mg) foram adicionadas. A mistura foi novamente irradiada durante 75 minutos a 130 Ό. Mais porção de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (75 mg) foi adicionada, e a mistura foi novamente aquecida durante 75 minutos a 130 O. Após resfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados fo- ram concentrados até a secura sob pressão reduzida e purificados por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer ((1R,2S)-2-(2-ciano-4- (4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- il)fenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C34H43N804: 627,3; encontrada: 627,2 Etapa 4: Preparação de 2-(((1 S.2ffl-2-aminocicloexil)óxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00676] ((1 R,2S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)cicloexil)carbamato de ferc-butila (86 mg, 0,14 mmol) foi apreendido em diclorometano (6 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,42 mL, 5,5 mmol). Após descansar durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura acídica foi basificada com 1:1 de solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M /solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer 2-((( 1 S,2R)-2-am i nocicl oexil )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00677] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H35N8O2: 527,3; encontrada: 527,3 Exemplo 292: rac-2-(((1 S,2/:?)-2-fluorocicloexil)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila Etapa_______1j______Preparação________de_______rac-5-bromo-2-(((1 S,2R)-2- fl uorocicloexil )óxi )benzonitrila [00678] Uma mistura de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrila (0,60 g, 3,0 mmol) e trifenilfosfina (0,95 g, 3,6 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (15 mL) foi resfriada em um banho de água gelada ao mesmo tempo que agitando sob uma atmosfera de argônio. À mistura agitada foi adicionado gota a gota por meio de seringa trans-2-flúor-1-cicloexanol (0,43 g, 3,6 mmol), seguido por azodicarboxilato de dietila (40 % de solução em tolueno, 2,1 mL, 4,5 mmol). A mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de argônio, gradualmente recuperando a temperatura ambiente. A mistura foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer rac-5-bromo-2-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexil)óxi)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Etapa 2: Preparação de rac-2-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexil)óxi)-5- (4,4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila [00679] Uma mistura de rac-5-bromo-2-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexi!)óxi)benzonitri!a (0,31 g, 1,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,53 g, 2,1 mmol), acetato de potássio (0,30 g, 3,1 mmol), e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometa-no (76 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (6 mL) foi aquecida durante 4 horas a 95 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O rac-2-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexil)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+OH+H]+ calculada para C19H27BFN04: 363,2; encontrada: 363,1 Etapa 3:____________Preparação de 4-(4-((4-cloro-1,3.5-triazin-2- il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila [00680] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,60 g, 4,0 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (DMF, 8 mL) a 0 °C foram adicionados sequencialmente Λ/,/V-diisopropiletil amina (DIEA, 0,73 mL, 4,2 mmol) e 4-(4-aminofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (1,0 g, 3,6 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água e filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-cioro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-19H25CIN5O2: 390,2; encontrada: 389,8 Etapa 4: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1 S,2R)-2- fluorocicloexil)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de rac-terc-butila [00681] Uma mistura de 4-(4~((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (0,16 g, 0,40 mmol), rac-2-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexil)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (0,52 mmol assumidos), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,035 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,90 ml_). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 O. Após resfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida e purificados por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1 S,2f?)-2-fluorocicloexil)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de rac-terc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38FN6O3: 573,3; encontrada: 573,3 Etapa 5: Preparação de rac-2-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexil)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00682] 4-(4-((4-(3-Ciano-4-((( 1 S,2R)-2-fl uorocicloexil )óxi )feni I )- 1.3.5- triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de rac-terc-butila (0,15 g, 0,25 mmol) foi apreendido em diclorometano (6 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,78 mL, 10 mmol). Após conclusão da desproteção, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio aquosa a 0,5 Μ. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer rac-2-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexil)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00683] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H3oN603: 473,2; encontrada: 473,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (bs, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,68 - 8,55 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 5,13-4,84 (m, 2H), 3,38 (br, 4H), 3,07 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,88 - 1,62 (m, 4H), 1,62 - 1,41 (m, 4H).
Exemplo 293: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila Etapa 1: Preparação de 4-cloro-/V-(4-(tetra-hidro-2/-/-piran-4-il)fenil)- 1.3.5- triazin-2-amina [00684] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,93 g, 6,2 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (DMF, 10 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Λ/,/V-diisopropiletil amina (DIEA, 1,1 mL, 6,5 mmol) e uma solução de 4-(oxan-4-il)anilina (Combi-Blocks, 1,0 g, 5,6 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada a 0 Ό d urante 30 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída primeiro com tolueno e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa meio saturada, em seguida com acetato de etila e água. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-cloro-A/-(4-(tetra-hidro-2/-/-piran-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina.
[00685] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C14H16CIN40: 291,1; encontrada: 291,2 Etapa 2: Preparação de 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3/?.4S)-ferc-butila [00686] A solução 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (PharmaBlock, 0,60 g, 2,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,11 g, 2,8 mmol) em uma única porção em temperatura ambiente. Após a mistura ser agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (0,50 g, 2,5 mmol) foi adicionado em uma única porção em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite com aquecimento a 50 Ό. A mistura foi saciada com ácido acético glacial e purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila. LCMS-EST (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculada para Ci3H13BrFN203: 343,0; encontrada: 342,9 Etapa 3: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3RAS)- terc-butiia [00687] Uma mistura de 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxiiato de (3R,4S)-ferc-butila (0,27 g, 0,67 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,34 g, 1,3 mmol), acetato de potássio (0,20 g, 2,0 mmol), e complexo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (67 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida durante a noite a 90 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)~ terc-butiia bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H33BFN2O5: 447,2; encontrada: 446,8 Etapa 4: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3RAS)-terc-but\\a [00688] Uma mistura de 4-cloro-A/-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)- 1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butiia (0,66 mmol assumidos), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,044 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,1 mL). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 Ό. Após resfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00689] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH36FN604: 575,3; encontrada: 575,1 Etapa 5: Preparação de 2-(((3R4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00690] 4-(2-Ciano-4-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R4S)-terc-butila bruto (0,51 mmol assumidos) foi apreendido em diclorome-tano (6 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (1,6 mL, 20 mmol). Após a conclusão da desproteção, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-(((3R4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H28FN602: 475,2; encontrada: 475,2 Etapa 6: Preparação de 2-(((3R4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00691] 2-(((3R4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (73 mg, 0,15 mmol) e ácido L-(-)-lático (Sigma Aldrich, 21 mg, 0,23 mmol) foram apreendidos em A/,A/-dimetilformamida (1 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Λ/,/V-diisopropiletil amina (80 pL, 0,46 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazoio-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 88 mg, 0,23 mmol). A mistura menteve-se em temperatura ambiente durante uma hora e foi em seguida purificada por HPLC preparativa (5 - 85 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32FN604: 547,2; encon- trada: 547,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-gí6) δ 10,32 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 2H), 7,84 - 7,64 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 5,27 - 4,98 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,31 - 4,06 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 28,6, 14,2 Hz, 0,5H), 3,56 - 3,31 (m, 3H), 3,20 (m, 0,5H), 2,79 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 1,25 (m, 3H). Exemplo 294: 5-(4-((1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2-il)-2-(((3R4S)-3-flúor-1 -((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila Etapa 1: Preparação de /V-(1-(terc-butil)-1/-/-pirazol-4-il)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina [00692] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,2 g, 7,9 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (DMF, 10 ml_) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Λ/,/V-diisopropiletil amina (DIEA, 1,4 ml_, 8,3 mmol) e uma solução de 1-(ferc-butil)-1/-/-pirazol-4-amina (Matrix Sci-entific, 1,0 g, 7,2 mmol) em DMF (15 ml_). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa basificada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, em seguida foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (síiica-gel) para fornecer /V-(1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para Οι0Ηι4ΟΙΝ6: 253,1; encontrada: 252,9 Etapa 2: Preparação de 4-(4-(4-((1 -(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato_________de (3RAS)-terc- butila [00693] Uma mistura de /V-(1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)-4-cloro- 1.3.5- triazin-2-amina (0,11 g, 0,42 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrameti I-1,3,2-di oxa borol an-2-i I )fenóxi )-3-fl uoropi peri di na-1 -carboxilato de (3R,4S)-terc-but\\a bruto (0,52 mmol assumidos), e te-traois(trifenilfosfina)paládio(0) (0,036 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,94 mL). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 °C. Após resfriar, a mistura bi-fásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-(4-(( 1-(ferc-butil)-1H-pírazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-bui\\a bruto, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00694] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H34FN8O3: 537,3; encontrada: 537,1 Etapa 3: Preparação de 5-(4-((1 -(ferc-butil)-1/-/-pirazol-4-il)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00695] 4-(4-(4-(( 1-(ferc-Butil)-1/-/-pi razol-4-il)ami no)-1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (0,42 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (6 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (1,3 mL, 17 mmol). Após a passagem de duas horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 5-(4-((1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3f?,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C22H26FN80: 437,2; encontrada: 437,1 Etapa 4: Preparação de 5-(4-((1-(terc-butil)-1/-/-pirazol-4-il)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)-2-(((3R4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin- 4-il)óxi)benzonitrila [00696] 5-(4-((1 -(ferc-Butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )- 2-(((3f?,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (87 mg, 0,20 mmol) e ácido L-(-)-lático (Sigma Aldrich, 27 mg, 0,30 mmol) foram apreendidos em /\/,/\/-dimetilformamida (1 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com /V,/V-diisopropiletil amina (100 pL, 0,60 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 110 mg, 0,30 mmol). A mistura menteve-se em temperatura ambiente durante uma hora, em seguida foi refrigerada durante 2 dias. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (5 - 85 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila.
[00697] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H3oFN803: 509,2; encontrada: 509,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 0,6H), 10,30 (s, 0,4H), 8,86 (s, 0,4H), 8,76 (s, 0,6H), 8,70 - 8,55 (m, 2H), 8,15 (s, 0,6H), 8,05 (s, 0,4H), 7,72 (s, 0,6H), 7,68 (m, 1H), 7,65 (s, 0,4H), 5,28 - 4,99 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,45 (m, 0,5H), 4,22 (m, 0,5H), 4,12 (m, 0,5H), 4,00 (m, 0,5H), 3,69 (dd, J = 28,7, 14,4 Hz, 0,5H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 0,5H), 2,01 (m, 1,5H), 1,89 (m, 0,5H), 1,61 (s, 5H), 1,56 (s, 4H), 1,25 (dd, J= 6,4, 3,5 Hz, 3H).
Exemplo 295: rac-2-(((1 S.2R)-2-fluorocicloexil)óxi)-5-(4-((1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00698] Etapa 1: Preparação de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,62 g, 4,1 mmoi) em N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Λ/,/V-diisopropiletil amina (DIEA, 0,75 mL, 4,3 mmol) e 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (Combi-Blocks, 1,0 g, 3,8 mmol). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa basificada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, em seguida foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1/-/-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C16H23CIN7O2: 380,2; encontrada: 379,8 [00699] Etapa 2: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexil)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de rac-terc-butila: A mistura de 4-(4-((4-cloro- 1,3,5-triazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,15 g, 0,40 mmol), rac-2-(((1 S,27?)-2-fluorocicloexil)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (0,52 mmol assumidos), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,035 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,90 mL). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 "C. Após r esfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida e purificados por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2R)-2- fluorocicloexil)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de rac-terc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H36FN803: 563,3; encontrada: 563,2 [00700] Etapa 3: Preparação de rac-2-(((1S,2R)-2- fluorocicloexii)óxi )-5-(4-((1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1 S,2R)-2- fluorocicloexil)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de rac-terc-butila (0,13 g, 0,24 mmol) foi apreendido em diclorometano (6 mL) e tratado com ácido trifluoroacé-tico (0,72 mL, 9,4 mmol). Após descansar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer rac-2-(((1 S,2R)-2-fluorocicloexil)óxi)-5-(4-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C24H28FN80: 463,2; encontrada: 463,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,35 (s, 1H), 8,85 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 8,68 - 8,57 (m, 2H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,64 -7,56 (m, 1H), 5,15 - 4,86 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,28 - 2,00 (m, 5H), 2,00 - 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 3H).
Exemplo 296: 2-(((3R4S)-3-flúor-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3- flúor-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00701] Etapa 1: Preparação de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,95 g, 6,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente Λ/,/V-diisopropiletil amina (DIEA, 1,2 mL, 6,6 mmol) e uma solu- ção de 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,7 g, 5,8 mmol) em DMF (10 ml_). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída três vezes cada com acetato de etila e diclorome-tano. Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triaziη-2-iI)amino)-2-fluorofeniI)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci8H23CIFN602: 409,2; encontrada: 408,8 [00702] Etapa 2: Preparação de cloridrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)- 3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: Uma mistura de 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-but\\a (1,4 g, 3,4 mmol) em cloreto de hidrogênio a 4 N/dioxanos (20 ml_) foi agitada durante 30 minutos a 35 - 40 O. Na conclusão da reação, como determinado por análise de LC, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de 5-bromo-2-(((3F?,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci2H13BrFN20: 299,0; encontrada: 299,1 [00703] Etapa 3: Preparação de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-flúor-1- formilpiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: cloridrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (1,1 g, 3,2 mmol) foi apreendido como uma suspensão em /V,/V-dimetilformamida e foi tratado sequencialmente com os seguintes reagentes: Λ/,/V-diisopropiletil amina (2,2 ml_, 13 mmol), ácido fórmico (0,14 ml_, 3,8 mmol), e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetiieno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 1,5 g, 3,9 mmol) em uma reação exotérmica e efervescente. A suspensão resultante foi girada manualmente durante cerca de um minuto até ficar homogênea. A mistura foi refrigerada durante 2 dias. A mistura foi diluída com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados uma vez com água e uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio ani-droso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer 5-bromo-2-(((3F?,4S)-3-flúor-1-formilpiperidin-4- il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H13BrFN202: 327,0; encontrada: 327,1 [00704] Etapa 4: Preparação de 2-(((3ft,4S)-3-flúor-1- formilpiperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-flúor-1- formilpiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (0,38 g, 1,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,59 g, 2,3 mmol), acetato de potássio (0,34 g, 3,5 mmol), e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (84 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (6 ml_) foi aquecida durante a noite a 90 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O 2-(((3F?,4S)-3-flúor-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C19H25BFN204: 375,2; encontrada: 375,3 [00705] Etapa 5: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-formilpiperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: Uma mistura de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila (0,31 g, 0,75 mmol), 2-(((3F?,4S)-3-flúor-1-formilpiperidin- 4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (1,1 mmol assumidos), e tetracis(trifenilfosfina)palãdio(0) (0,065 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 7 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,5 mL). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 °C. Após resfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-formilpiperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00706] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para CaiH^FzNeO* 621,3; encontrada: 620,8 [00707] Etapa 6: Preparação de 2-(((3f?,4S)-3-flúor-1- formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3f?,4S)-3-flúor-1- formilpiperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato terc-butila de bruto (0,75 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (6 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (2,3 mL, 30 mmol). Após descansar durante duas horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia flash (sílica gel), em seguida por HPLC preparativa (5 - 75 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). As frações de HPLC combinadas foram basificadas com solução de hidróxido de sódio a 0,5 M e extraídas três vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H27F2N8O2: 521,2; encontrada: 521,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,40 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 8,71 - 8,55 (m, 2H), 8,17 (s, 0,5H), 8,06 (s, 0,5H), 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,47 (bs, 1H), 7,07 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,26 - 5,11 (m, 1,5H), 5,07 (m, 0,5H), 4,36 - 4,24 (m, 0,5H), 4,17 - 4,05 (m, 0,5H), 3,97 (m, 0,5H), 3,79 (m, 1H), 3,69 - 3,52 (m, 0,5H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (m, 0,5H), 3,02 - 2,83 (m, 8H), 2,18 - 1,90 (m, 1,5H), 1,90 - 1,75 (m, 0,5H).
Exemplo 297: 2-(((3R4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00708] Etapa 1: Preparação de (3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-ol: (F?)-3-fluorodiidro-2H-piran-4(3/-/)-ona foi preparado de acordo com Kwiatkowski, P. e outro, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (6), 1738-1741.
[00709] Uma solução agitada de (R)-3-fluorodiidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,0 g, 8,5 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml_) foi resfriada para -78 O sob uma atmosfera de argônio. A solução de L-Selectrida em tetra-hidrofurano (1,0 M, 8,9 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada durante 30 minutos. Metanol (32 pL) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (25 mL) foram em seguida adicionados, e a reação foi deixada aquecer para 0 O. À solução foram adicionados lentamente gota a gota 30 peso % de solução de peróxido de hidrogênio (4,3 mL), e a reação foi agitada durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi extraída quatro vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre anidroso sulfato de sódio, decantados, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer (3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-ol. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-ó) δ 4,74 - 4,49 (m, 1H), 4,04 (dddd, J = 12,7, 9,4, 5,0, 1,1 Hz, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 2H), 3,58 (ddd, J = 27,0, 12,6, 2,3 Hz, 1H), 3,46 (dddd, J= 11,9, 8,6, 3,4, 1,9 Hz, 1H), 2,00 - 1,79 (m, 2H).
[00710] Etapa 2: Preparação de 2-(((3f?,4S)-3-fluorotetraidro-2H-pi ran-4-i I )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i I )pi perazi n-1 -i I )fenil )ami no)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila terc-Butóxido de potássio (0,066 g, 0,58 mmol) foi adicionado a uma solução de (3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-ol (0,07 g, 0,59 mmol) em 2-metiitetra-hidrofurano (3 mL), resfriada em um banho de água gelada. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas antes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (0,085 g, 0,20 mmol). A mistura foi aquecida a 75 Ό durante a noite e foi em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oXetan-3-il)piperaZin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31FN7O3: 532,2; encontrada: 532,3 [00711] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,24 - 5,01 (m, 1,5H), 4,95 (m, 0,5H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,14 - 1,95 (m, 2H).
Exemplo 298: 5-(4-((3-flúor-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)-2-(((3R4S)-3-fluorotetraidro-2/-/-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00712] Etapa 1: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila: Uma mistura de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila (0,50 g, 1,2 mmol), 2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,33 g, 1,3 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,11 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 7 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,7 mL). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 Ό. Após resfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H26F2N7O2: 494,2; encontrada: 493,8 [00713] Etapa 2: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3- f I uorotetra i d ro-2 H-pi ra η-4-i I )óxi )fen i I)-1,3,5-tri azi η-2-i I )ami no)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila: terc-Butóxido de potássio (0,11 g, 0,97 mmol) foi adicionado a uma solução de (3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-ol (0,12 g, 0,97 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (5 mL), resfriada em um banho de água gelada. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas antes da adição de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila (0,24 g, 0,49 mmol). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4- il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00714] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34F2N7O4: 594,3; encontrada: 593,9 Etapa 3: Preparação de 5-(4-((3-flúor-4-(piperazin-1-ihfenil)amino)- 1.3.5-tri azi η-2-i I )-2-( ((3 R,4 S)-3-f I uoro tetra i d ro-2H-pi ra n-4-il)óxi)benzonitrila [00715] 4-(4-((4-(3-Ciano-4-(((3R4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila bruto (0,49 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (5 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (1,5 ml_, 19 mmol). Após descansar durante uma hora em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 5-(4-((3-flúor-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H26F2N7O2: 494,2; encontrada: 494,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,45 (bs, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,44 (bs, 2H), 7,79 (dd, J= 14,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,4 Hz, 1H), 5,24 - 5,09 (m, 1H), 5,01 (d, J = 49,5 Hz, 1H), 4,12 - 3,99 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,81 - 3,65 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,48 - 3,13 (m, 8H), 2,05 (m, 2H).
Exemplo 299: 5-(4-((3-flúor-4-(4-formilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00716] Ácido fórmico (14 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4-((3-flúor-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-(((3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (71 mg, 0,14 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml_). A mistura foi tratada sucessivamente com Λ/,/V-diisopropiletil amina (100 μΐ_, 0,58 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 110 mg, 0,29 mmol). A mistura foi purificada por HPLC preparativa (5 - 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((3-flúor-4-(4-formilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3f?,4S)- 3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C26H26F2N7O3: 522,2; encontrada: 522,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,58 (m, 5H), 3,01 (dt, J = 24,4, 5,0 Hz, 4H), 2,14 - 1,96 (m, 2H).
Exemplo 300: 2-(((3R,4S)-3-fluorotetraidro-2f7-piran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00717] Etapa 1: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)- 1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila: Uma mistura de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (0,41 g, 1,2 mmol), 2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,29 g, 1,2 mmol), e te-tracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,09 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 7 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,4 ml_). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 O. Após resfriar, a mistura bi- fásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H28FN602: 475,2; encontrada: 475,0 [00718] Etapa 2: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3F?,4S)-3-f I uoro tetra i d ro-2H-pi ra η-4-i I )óxi )fen i I)-1,3,5-tri azi n-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila: terc-Butóxido de potássio (0,14 g, 1,3 mmol) foi adicionado a uma solução de (3R,4S)- 3- fluorotetraidro-2/-/-piran-4-ol (0,15 g, 1,3 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (6 mL), resfriada em um banho de água gelada. A suspensão resultante foi agitada no banho durante 10 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 4-(4-((4_(3_cjano_4_flUQrofenj|)-l,3,5-triazin~2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (0,38 g, 0,80 mmol). A mistura foi aquecida a 75 Ό durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3f?,4S)-3-fluorotetraidro-2/-/-piran- 4- ϊ I )óxi )feni I)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36FN6O4: 575,3; encontrada: 575,2 [00719] Etapa 3: Preparação de 2-(((3f?,4S)-3-fluorotetraidro-2H- piran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3- f I uoro tetra i d ro-2H-pi ra η-4-i I )óxi )fen i I)-1,3,5-tri azi n-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila bruto (0,80 mmol assumidos) em diclorometano (8 mL) foi tratada com ácido trifluoroa-cético (2,5 mL, 32 mmol). Após três horas de descanso em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purifi- cada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-(((3f?,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C26H28FN602: 475,2; encontrada: 475,3 [00720] Etapa 4: Preparação de 2-(((3ft,4S)-3-fluorotetraidro-2/-/-piran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (67 mg, 0,14 mmol) em metanol foi tratada com 37% de solução de formalina (42 μΐ_, 0,57 mmol). Após cinco minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura foi tratada com tri(acetóxi)boroidreto de sódio (0,15 g, 0,71 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (~2 ml_). Após cinco minutos, a mistura foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e evaporadas. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia flash (sílica gel), em seguida por HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). As frações de HPLC combinadas foram basificadas com solução de hidróxido de sódio a 0,5 M e extraídas três vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados para fornecer 2-(((3f?,4S)-3-fluorotetraidro-2H-piran-4-il )óxi )-5-(4-((4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H3oFN602: 489,2; encontrada: 489,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,74 (bs, 2H), 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,72 (ddd, J= 31,5, 12,8, 1,6 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,36 (bs, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,57 (bs, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,97 - 1,75 (m, 4H). Exemplo 301: (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4- (piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00721] Etapa 1: Preparação de 4-(4-bromo-2-cianofenóxi )-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila: hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 88 mg, 2,2 mmol) foi adicionado lentamente em uma única porção a uma solução agitada de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (0,52 g, 2,2 mmol) em N,/V-dimetilformamida em temperatura ambiente. Após a passagem de 30 minutos, 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (0,42 g, 2,1 mmol) foi adicionado em uma única porção. A mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que aquecendo a 60 Ό. Água foi adicionada à mistura de reação. A suspensão aquosa resultante foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação.
[00722] LCMS-ESI+ (m/z): [M-Boc+H]+ calculada para Ci2H12BrF2N20: 317,0; encontrada: 317,1 [00723] Etapa 2: Preparação para fornecer (S)-5-bromo-2-((3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 4-(4-Bromo-2-cianofenóxi )-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila bruto (2,1 mmol assumidos) foi apreendido em diclorometano (8 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite e foi em seguida purificada por cromato-grafia flash (sílica-gel) para fornecer (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C12H12BrF2N20: 317,0; encontrada: 317,2 [00724] Etapa 3: Preparação de (S)-2-((1-acetil-3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-bromobenzonitrila: A uma solução de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (0,32 g, 1,0 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados sequencialmente N,N-diisopropiletil amina (0,53 mL, 3,0 mmol) e cloreto de acetila (0,11 mL, 1,5 mmol, gota a gota por meio de seringa). Após a passagem de 20 minutos, a mistura foi lavada com 10 % de solução de ácido hidroclóri-co aquosa, seguidos por solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-bromobenzonitrila bruto, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H14BrF2N202: 359,0; encontrada: 359,1 [00725] Etapa 3: Preparação de (S)-2-((1-acetil-3,3- difluoropiperidin-4-il )óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-bromobenzonitrila bruto (0,29 g, 0,82 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,41 g, 1,6 mmol), acetato de potássio (0,24 g, 2,4 mmol), e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (60 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (6 mL) foi aquecida durante a noite a 88 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C20H26BF2N2O4: 407,2; encontrada: 407,2 [00726] Etapa 4: Preparação de 4-(4-((4-(4-((1-acetil-3,3- difiuoropiperidin-4-il)óxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila: Uma mistura de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,26 g, 0,67 mmol), (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,81 mmol assumidos), e tetracis(trifenilfosfina)palãdio(0) (0,06 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,5 mL). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 Ό. Após resfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-(4-((1-acetil-3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38F2N7O4: 634,3; encontrada: 633,8 [00727] Etapa 5: Preparação de (S)-2-((1-acetil-3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(4-((4-(4-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4- il)óxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (0,12 g, 0,18 mmol) foi apreendido em diclorometano (3 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,78 mL, 10 mmol). A mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante uma hora e foi em seguida dividida entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio aquosa a 0,5 Μ. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H30F2N7O2: 534,2; encontrada: 534,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 9,6, 3,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,41 (ddd, J = 12,6, 8,5, 4,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,15 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Exemplo 302: (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00728] Uma solução de (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol) em metanol (4 ml_) foi tratada com 37% de solução de formalina (28 μΙ_, 0,38 mmol). Após cinco minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura foi tratada com tri(acetóxi)boroidreto de sódio (0,10 g, 0,47 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (~2 mL). Após cinco minutos, a mistura foi extraída três vezes com diclorometa-no. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e evaporadas para fornecer (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrada: 548,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-gí6) δ 10,34 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,13 (ddt, J = 23,9, 11,4, 6,5 Hz, 1H), 4,04 - 3,68 (m, 2H), 3,66 - 3,47 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H), 2,00 (m, 2H), 1,84 - 1,61 (m, 4H).
Exemplo 303: (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3- metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00729] Etapa 1: Preparação de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de íerc-butila: 2-bromo-5-nitrotolueno (5,0 g, 23 mmol), terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (Boron Molecular, 7,5 g, 24 mmol), tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (1,5 g, 1,3 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio (2 m, 32 ml_, 65 mmol), e 1,4-dioxano (75 mL) foram combinados em um tubo selado, e a mistura foi aquecida a 80 Ό durante 3 dias. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e água e filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M - tBu +H]+ calculada para C13H15N2O4: 263,1; encontra- da: 263,0 [00730] Etapa 2: Preparação de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina- 1- carboxilato de ferc-butila: 4-(2-Metil-4-nitrofenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butila (2,6 g, 8,2 mmol) foi apreendido em metanol (50 ml_) em uma garrafa de Parr. Após a desgaseificação da mistura, ela foi tratada com paládio sobre carvão vegetal a 10 % (260 mg). A suspensão foi agitada sob 3,86 kg/cm2 (55 psi) de hidrogênio durante a noite, em seguida filtrada através de um leito de terra diato-mácea de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-17H27N2O2: 291,2; encontrada: 290,6 [00731] Etapa 3: Preparação de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,2 g, 8,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF, 15 mL) a 0 Ό foram adicionados sequencialmente A/,A/-diisopropiletil amina (DIEA, 1,5 mL, 8,4 mmol), 4-(4-amino- 2- metilfenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (1,9 g, 6,5 mmol), seguidos por um enxaguado de DMF (15 mL). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após a passagem de dois dias, a mistura foi diluída com acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa meio saturada. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, em seguida foi diluída com mais água. A fase aquosa foi extraída três vezes cada com dietil éter. Os extratos combinados foram lavados com água, foram filtrados novamente por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-cloro- 1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C20H27CIN5O2: 404,2; encontrada: 404,0 [00732] Etapa 4: Preparação de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: Ácido fórmico (96 μΙ_, 2,5 mmol) foi adicionado à solução de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (0,54 g, 1,7 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (5 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,89 mL, 5,1 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 1,3 g, 3,4 mmol). A suspensão foi agitada vigorosamente durante 1 minuto até ficar homogênea, em seguida deixada agitar durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com 1:1 de solução de cloreto de sódio aquosa satura-da/solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia flash (sílica-gel) para fornecer (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H12BrF2N202: 345,0; encontrada: 345,0 [00733] Etapa 5: Preparação de (S)-2-((3,3-difluoro-1- formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoro-1- formilpiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (0,17 g, 0,50 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,26 g, 1,0 mmol), acetato de potássio (0,15 g, 1,5 mmol), e complexo de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (37 mg, 10 mol %) em 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida durante a noite a 85 Ό. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C19H24BF2N204: 393,2; encontrada: 393,2 [00734] Etapa 6: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila : Uma mistura de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,20 g, 0,51 mmol), (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (0,51 mmol assumidos), e tetracis(trifenilfosfina)paiádio(0) (0,04 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,72 ml_). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 °C. Após resfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída cinco vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato-grafia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3,3-difluoro-1 -form i I pi peri di η-4-i I )óxi )feni I)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H37F2N7O4: 634,3; encontrada: 633,8 [00735] Etapa 7: Preparação de (S)-2-((3,3-difluoro-1- formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(4-((4-(3-Ciano-4-((3,3-difluoro-1- formilpiperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (0,20 g, 0,31 mmol) foi apreendido em diclorometano (4 ml_) e tratado com ácido trifluoroa-cético (2,0 ml_, 26 mmol). A mistura foi deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacé-tico a 0,1 %). As frações de HPLC combinadas foram basificadas para pH 10 com solução de hidróxido de sódio a 1 M e extraídas cinco vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4- (piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H30F2N7O2: 534,2; encontrada: 534,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (br, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,21 (s, 0,5H), 8,14 (s, 0,5H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,43 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 4,16 - 4,00 (m, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,43 (m, 1H), 3,35 (bs, 1H), 3,07 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,08 - 1,82 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).
Exemplo 304: (S)-2-((3,3-difluoro-1-fornnilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3- metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00736] Uma solução de (S)-2-((3,3-difiuoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (43 mg, 0,08 mmol) em metanol (4 mL) foi tratada com 37 % de solução de formalina (24 pL, 0,32 mmol). Após cinco minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura foi tratada com tri(acetóxi)boroidreto de sódio (0,10 g, 0,47 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente. A mistu- ra foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (~2 mL). Após cinco minutos, a mistura foi extraída três vezes com diclorometa-no. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e evaporadas para fornecer (S)-2-((3,3-difiuoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00737] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrada: 548,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,31 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,21 (s, 0,5H), 8,14 (s, 0,5H), 7,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,47 (ddt, J = 12,8, 8,1, 4,0 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,99 -3,82 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,68 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,19 - 1,98 (m, 3H), 1,71 (m, 4H).
Exemplo 305: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00738] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,7 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,07 ml, 0,38 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (107,98 mg, 0,28 mmol), ácido glicólico (28,72 mg, 0,38 mmol) seguidos e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura am- biente. A mistura foi diluída com diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3-1H34FN7O4: 587,6; encontrada: 588,3 [00739] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 - 8,54 (d, J = 10,8, 2H), 7,65 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz, 3H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,14 - 4,90 (m, 2H), 4,68 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 29,2, 6,3 Hz, 4H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,24 - 3,37 (m, 3H), 4,35 - 3,35 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,93 - 1,56 (m, 8H).
Exemplo 306: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1~(2-hidroxiacetil)piperidin-4~il)óxi)~5-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00740] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,6 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,06 ml, 0,36 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetiieno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (102,36 mg, 0,27 mmol), ácido giicó-lico (27,23 mg, 0,36 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de ace-tonitriia em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN804: 616,7; encontrada: 617,2 [00741] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 7,68 - 7,53 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 5,20 - 4,93 (m, 2H), 4,67 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,04 (m, 3H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,72 - 3,35 (m, 1H), 3,19 - 3,04 (m, 6H), 2,67 -2,52 (m, 4H), 2,51 - 2,32 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,74 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,41 (qd, J= 12,2, 4,5 Hz, 2H).
Exemplo 307: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00742] 1-(2-Flúor-4-nitrofenil)piperazina (2000 mg, 8,88 mmol), dii-dro-2H-piran-4(3H)-ona (2667,15 mg, 26,64 mmol), cianoboroidreto de sódio (1674,15 mg, 26,64 mmol) em metanol (68 ml) seguidos por cloreto de zinco (1815,77 mg, 13,32 mmol) foram agitados a 48 °C durante 4 horas. A reação foi diluída com diclorometano para preparar uma solução de metanol/diclorometano a 25 % e a reação foi lavada com água. O material bruto foi secado, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 1-(2-flúor-4-nitrofenil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C15H2oFN303: 309,3; encontrada: 310,9 [00743] 1-(2-Flúor-4-nitrofenil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina (2740 mg, 8,86 mmol), paládio (10 %, 471,32 mg, 0,44 mmol) sobre carbono em etanol (12,6 ml) foram combinados em um frasco PARR e agitados sobre o hidrogenador durante 3 h a 3,16 kg/cm2 (45 psi). A reação foi filtrada sobre celita e lavada com metanol/diclorometano a 25 %, concentrada e forneceu 3-flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C15H22FN3O: 279,4; encontrada: 279,9 [00744] 3-Flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)anilina (500 mg, 1,79 mmol), 1-(4-piridinil)piperazina (1156,77 mg, 7,09 mmol), carbonato de potássio (742,1 mg, 5,37 mmol) em dimetilfor-mamida (10 mL) foram combinados, resfriados para 0 °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (268,42 mg, 1,79 mmol) em dimetilformamida (8 mL) e agitados a °C. A reação foi agitada durante 5 minutos, saciada com água, extraída com acetato de etila, lavada com água, e secada. A reação extraída com 30 % de metanol/diclorometano, lavada com água, secada e purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-cloro-N-(3-flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C18H22CIFN60: 392,9; encontrada: 393,4 [00745] Um frasco de micro-ondas de 2-5 mL foi carregado com 4- cloro-N-(3-flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,25 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (136,33 mg, 0,31 mmol), carbonato de sódio a 2 m (0,23 ml), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (17,48 mg, 0,02 mmol) em dimetoxietano (2,5 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, irradiada durante 20 minutos a 150 °C. A reação foi extraída com 30 % de metanol/diclorometano, lavada com água, secada, filtrada e concentrada. O material bruto foi em seguida purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((3-flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C35H42F2N804: 676,8; encontrada: 677,3 [00746] 4-(2-Ciano-4-(4-((3-flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (180 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,3 ml), ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,66 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi resfriada para 0°C, neutralizada com bicarbonato de sódio saturado, lavada com água, secada, filtrada e concentrada para fornecer 5-(4-((3~flúor-4-(4-(tetra~hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34F2N8O2: 576,6; encontrada: 577,1 [00747] 5-(4-((3-Flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (104,70 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,5 mL), Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,06 ml, 0,36 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (103,83 mg, 0,27 mmol), ácido glicó-lico (27,62 mg, 0,36 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 2 horas e 30 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36F2N804: 634,7; encontrada: 635,3 [00748] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,45 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,77 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 7,77-7,56 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,04 (t, J = 16,4 Hz, 1H), 5,22 - 4,93 (m, 2H), 4,67 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,05 (m, 3H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,71 - 3,44 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 2,91 (s, 4H), 2,72 (s, 4H), 2,45 (s, 1H), 2,07 - 1,80 (m, 2H), 1,80 -1,71 (m, 2H), 1,41 (qd, J= 12,2, 4,5 Hz, 2H).
Exemplo 308: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00749] Oxetano-3-carbaldeído (977,11 mg, 11,35 mmol) em diclo-rometano, 1-(4-nitrofenil)piperazina (1176,02 mg, 5,67 mmol) em diclo-rometano, triacetoxiboroidreto de sódio (24055,12 mg, 113,5 mmol) foram combinados e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada, diluída com diclorometano, e lavada com bicarbonato de sódio e agitada durante 20 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio saturado, secada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (síli-ca-gel) para fornecer 1-(4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-ilmetil)piperazina.
[00750] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H19N303: 277,3; encontrada: 278,1 [00751] 1-(4-Nitrofenil)-4-(oxetan-3-ilmetil)piperazina (820 mg, 2,96 mmol), ferro (1155,99 mg, 20,7 mmol), cloreto de amônio (1107,15 mg, 20,7 mmol) foram combinados em água (14,8 mL) e etanol (14,8 mL), aquecidos para 80 °C durante 1 hora. A reação foi extraída com diclo-rometano, lavada com água, secada, filtrada e concentrada para fornecer 4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)aniiina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H2iN30: 247,3; encontrada: 248,0 [00752] 4-(4-(Oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)anilina (360 mg, 1,46 mmol), carbonato de potássio (603,48 mg, 4,37 mmol) em diclorome-tano (7,5 mL) foram combinados, resfriados para °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (218,28 mg, 1,46 mmol) em diclorometano (7 mL) que foi resfriado para °C antes da adição e agitado a 0 °C. A reação monitorada em 5 minutos, em seguida foi submetida 2 vezes a 40 mg de mais triazina e agitada durante 10 minutos após cada adição. A reação foi saciada com água, extraída com 30 % de meta-nol/diclorometano e novamente extraída com água. 4-Cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C17H21CIN60: 525,2; encontrada: 525,8 [00753] Um frasco de micro-ondas de 2-5 mL foi carregado com 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,28 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (148,43 mg, 0,33 mmol), carbonato de sódio a 2 m (0,62 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (19,04 mg, 0,02 mmol) em 2,7 mL de dimetoxietano, purgado com gás de nitrogênio, irradiado durante 20 minutos a 150 °C. A reação foi extraída com diclorometano, secada, filtrada, concentrada, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H4-1FN8O4: 644,7; encontrada: 645,4 [00754] 4-(2-Ciano-4-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (210 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em dicloro-metano (1,5 ml), ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,19 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação resfriada para 0 °C, neutralizada com bicarbonato de sódio saturado, diluída com 30 % de metanol/diclorometano, lavada com água, secada, filtrada, e concentrada para fornecer 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33FN802: 544,6; encontrada: 545,1 [00755] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,6 ml_), N,N-diisopropiletil amina (0,06 ml, 0,37 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo~[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (105,19 mg, 0,28 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (33,14 mg, 0,37 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 -40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[00756] LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38FN7O4: 615,7; encontrada: 617,3 [00757] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,13 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 7,68 - 7,53 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,3 Ηζ, 2Η), 5,17 - 4,94 (m, 3Η), 4,66 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 2H), 4,55 -4,37 (m, 2H), 4,33 - 4,02 (m, 2H), 3,96 (d, J= 14,1 Hz, 2H), 3,74 - 3,53 (m, 1H), 3,48 - 3,33 (m, 1H), 3,31 - 3,02 (m, 6H), 2,77 - 2,62 (m, 2H), 1,99 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 1,84 (s, 1H), 1,30 - 1,16 (m, 4H).
Exemplo 309: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00758] 1-(4-Nitrofenil)piperazina (2000 mg, 9,65 mmol), diidro-2H- piran-4(3H)-ona (2898,7 mg, 28,95 mmol), cianoboroidreto de sódio (1819,49 mg, 28,95 mmol) em metanol (74 ml) seguidos por cloreto de zinco (1973,41 mg, 14,48 mmol) foram agitados a 48 °C durante 1 hora. A reação foi diluída com diclorometano para preparar uma solução de metanol/diclorometano a 25 % e a reação foi lavada com água. O material bruto foi secado, filtrado, concentrado e purificado por croma-tografia flash (sílica-gel) para fornecer 1-(4-nitrofenil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C15H21N3O: 291,4; encontrada: 292,1 [00759] 1-(4-Nitrofenil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina (2810 mg, 9,64 mmol), paládio (10 %, 513,21 mg, 0,48 mmol) sobre carbono em etanol (14 ml) foram combinados em um frasco PARR e agitados sobre o hidrogenador durante a noite a 3,16 kg/cm2 (45 psi). A reação foi filtrada sobre celita e lavada com metanol/diclorometano a 25 %, concentrada e forneceu 4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)anilina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C-15H23N3O: 261,4; encontrada: 262,1 [00760] 4-(4-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)anilina (1000 mg, 3,83 mmol), 1-(4-piridinil)piperazina (1156,77 mg, 7,09 mmol), carbonato de potássio (1586,36 mg, 11,48 mmol) em diclorometano (19 mL) foram combinados, resfriados para 0 °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (573,79 mg, 3,83 mmol) em DCM (19 mL) e agitados a 0 °C. A reação foi submetida ao 2,4-dicloro-1,3,5-triazina sólido adicional (114,76 mg, 0,77 mmol) e agitada durante 5 minutos. A reação foi saciado com água, extraída com 30 % de meta- nol/diclorometano, secada, filtrada e concentrada para fornecer 4-cloro-N-(4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-tríazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C18H23CIN60: 374,9; encontrada: 375,5 [00761] Um frasco de micro-ondas de 2-5 mL foi carregado com 4-cloro-N-(4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,27 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (142,87 mg, 0,32 mmol), carbonato de sódio a 2 m (0,6 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (18,32 mg, 0,02 mmol) em 2,63 mL de dimetoxietano, purgado com nitrogênio, irradiado durante 20 minutos a 150 °C. A reação foi extraída com 30 % de meta-nol/diclorometano, secada, filtrada, concentrada e purificada por cro-matografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C35H43FN8O4: 658,8; encontrada: 659,4 [00762] 4-(2-Ciano-4-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (210 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml), ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,19 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 mi- nutos. A reação resfriada para 0 °C, neutralizada com bicarbonato de sódio saturado, diluída com 30 % de metanol/diclorometano, lavada com água, secada, filtrada e concentrada para fornecer 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH35FN802: 558,7; encontrada: 559,3 [00763] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,6 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,06 ml, 0,36 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (102,36 mg, 0,27 mmol), ácido (S)- 2-hidroxipropanoico (32,25 mg, 0,36 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 -40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H39FN804: 630,7; encontrada: 631,3 [00764] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,50 (m, 2H), 7,72 - 7,44 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,20 - 4,90 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 2H), 3,90 (dt, J = 10,3, 6,7 Hz, 2H), 3,72-3,52 (m, 1H), 3,10 (s, 5H), 2,62 (s, 4H), 2,48-2,45 (m, 2H), 2,02 - 1,78 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,22 (dd, J= 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Exemplo 310: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00765] 4-(2-Flúor-4-nitrofenil)piperidina (300 mg, 1,155 mmol), oxetan-3-ona (248,8 mg, 3,45 mmol), cianoboroidreto de sódio (216,95 mg, 3,45 mmol) em metanol (8,9 ml) seguidos por cloreto de zinco (235,3 mg, 1,73 mmol) foram agitados a 48 °C durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano para preparar uma solução de me-tanol/diclorometano a 25 %, lavada com água, secada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(2-flúor-4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C14H17N203: 280,3; encontrada: 281,1 [00766] 4-(2-Flúor-4-nitrofenil)-1-(oxetan-3-il)piperidina (310 mg, 1,11 mmol), paládio (10 %, 58,85 mg, 0,06 mmol) sobre carbono em etanol (3 ml) foram combinados em um frasco PARR e agitados sobre o hidrogenador durante 2 horas a 3,16 kg/cm2 (45 psi). A reação foi filtrada sobre celita e lavada com metanol/diclorometano a 25 % e concentrada para fornecer 3-flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)aniiina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci4H19FN20: 250,3; encontrada: 251,1 [00767] 3-Flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)anilina (276 mg, 1,1 mmol), carbonato de potássio (457,17 mg, 3,31 mmol) em diclorometano (5,5 ml_) foram combinados, resfriados para 0 °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165,36 mg, 1,1 mmol) em diclorometano (5,5 mL) que foi resfriado para °C antes da adição e agitado a °C. A reação foi saciada com água, extraída com 30 % de metanol/diclorometano e novamente extraída com água. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas, concentradas e purificadas por cromatogra-fia flash (sílica-gel) para fornecer 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C17H19CIFN50: 363,8; encontrada: 364,3 [00768] Em um tubo de micro-ondas de 5 ml, 4-cloro-N-(3-flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina combinado (70 mg, 0,19 mmol), 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (96,57 mg, 0,23 mmol), dimetoxietano (2 ml_) e solução de carbonato de sódio a 2 m em água (0,43 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio (22,23 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, purgados com nitrogênio e o frascone-te foi selado. A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com 30 % de meta-nol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H35FN7O4: 619,7; encontrada: 620,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 - 4,93 (m, 3H), 4,48 (dt, J = 29,7, 6,3 Hz, 4H), 4,25-3,90 (m, 2H), 3,46 - 3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,98-1,60 (m, 8H), 1,19 (dd, J= 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Exemplo 311: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-iPóxi )-5-(4-((4-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- iDbenzonitrila [00769] Em um tubo de micro-ondas de 5 ml, 4-cloro-N-(4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina combinado (70 mg, 0,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (101,6 mg, 0,24 mmol), dimetoxietano (2 ml_) e solução de carbonato de sódio a 2 m em água (0,46 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio (23,39 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, purgados com nitrogênio e o frascone-te foi selado. A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com 30 % de meta-nol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil )piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(1-(oxeta n-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36FN7O4: 601,7; encontrada: 602,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 - 4,93 (m, 3H), 4,48 (dt, J = 29,7, 6,3 Hz, 4H), 4,25-3,90 (m, 2H), 3,46 - 3,26 (m, 2H), 3,26 -3,11 (m, 1H), 2,78 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,84 (t, J = 10,6 Hz, 4H), 1,76 - 1,58 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Exemplo 312: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00770] 1-Flúor-4-nitrobenzeno (0,9 ml, 8,5 mmol), 1-(3-metiloxetan- 3-il)piperazina (1328,64 mg, 8,5 mmol), carbonato de potássio (3526,15 mg, 25,51 mmol) em acetonitrila (13 ml) foram agitados a 150 °C durante 2 noites. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada, concentrada e purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 1-(3-metiloxetan-3-il)-4-(4- nitrofenil)piperazina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C14H-19N3O3: 277,3; encontrada: 278,0 [00771] 1-(3-Meti!oxetan-3-il)-4-(4-nitrofenii)piperazina (2030 mg, 7,32 mmol), paládio (10 %, 389,5 mg, 0,37 mmol) sobre carbono em etanol (11 ml) foram combinados em um frasco PARR e agitados sobre o hidrogenador durante a noite a 3,16 kg/cm2 (45 psi). A reação foi filtrada sobre celita e lavada com metanol/didorometano a 25 %, concentrada para fornecer 4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)aniiina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H21N3O: 247,3; encontrada: 248,1 [00772] 4-(4-(1-Metilciclobutil)piperazin-1-il)aniiina (800 mg, 3,06 mmol), carbonato de potássio (1269,09 mg, 9,18 mmol) em diclorome-tano (15,5 mL) foram combinados, resfriados para °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (459,03 mg, 3,06 mmol) em diclorometano (15,5 mL) que foi resfriado para °C antes da adição e agitado a 0 °C durante 5 minutos. A reação foi submetida a mais 225 mg de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina em diclorometano (5 mL) e agitada durante mais 5 minutos. A reação foi saciada com água, extraída com 30 % de me-tanol/diclorometano, secada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-cloro-N-(4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI + (m/z): [M+H]+calculada para C17H2iCIN60: 360,8; encontrada: 361,4 [00773] Em um tubo de micro-ondas de 5 ml, 4-cloro-N-(4-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina combinado (70 mg, 0,19 mmol),2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (97,37 mg, 0,23 mmol), dimetoxietano (2 mL) e solução de carbonato de sódio a 2 m em água (0,44 ml), tetra-cis(trifeniifosfina)paládio (22,42 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, purgados com nitrogênio e o frasconete foi selado. A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com 30 % de metanol/diciorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diciorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro-so, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(3-metiloxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN8O4: 616,7; encontrada: 617,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,14 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 21,7, 8,9 Hz, 3H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,16 - 4,93 (m, 3H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H),4,53 - 3,5 (m, 2H), 4,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,43 (d, J= 6,3 Hz, 4H), 1,96 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 1,32 - 1,14 (m, 7H), 0,91 - 0,76 (m, 1H).
Exemplo 313: 5-(4-((4-(7-oxa-2-azaespiro[3,51nonan-2-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin- 4-il)óxi)benzonitrila [00774] 1-Flúor-4-nitrobenzeno (0,75 ml, 7,09 mmol), sal de oxalato de 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano (1525,19 mg, 7,09 mmol), carbonato de potássio (2938,46 mg, 21,26 mmol) em acetonitrila (11 ml) foram agitados a 100 °C durante 2 noites. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada e concentrada. O material bruto foi lavado com acetato de etila, filtrado e secado para fornecer 2-(4-nitrofenil)-7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C13H16N203: 248,3; encontrada: 249,1 [00775] 2-(4-Nitrofenil)-7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano (1750 mg, 7,05 mmol), paládio (10 %, 375,05 mg, 0,35 mmol) sobre carbono em etanol (10 ml) foram combinados em um frasco PARR e agitados sobre o hidrogenador durante a noite a 3,16 kg/cm2 (45 psi). A reação foi filtrada sobre celita e lavada com metanol/diclorometano a 25 %, concentrada para fornecer 4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci3H18N20: 218,3; encontrada: 219,3 [00776] 4-(7-Oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)anilina (800 mg, 3,66 mmol), carbonato de potássio (1519,47 mg, 10,99 mmol) em dicloro-metano (18 ml_) foram combinados, resfriados para °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (549,59 mg, 3,66 mmol) em diclorometano (18 mL) que foi resfriado para 0 °C antes da adição e agitado a °C durante 5 minutos. A reação foi saciada com água, extraída com 30 % de metanol/diclorometano, secada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer N-(4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)fenil)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C16H18CIN50: 331,8; encontrada: 332,6.
[00777] Em um tubo de micro-ondas de 5 ml, N-(4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)fenii)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina combinado (65 mg, 0,2 mmol)), 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (98,33 mg, 0,24 mmol), dimetoxietano (2 mL) e solução de carbonato de sódio a 2 m em água (0,44 ml), tetra-cis(trifenilfosfína)paládio (22,64 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, purgados com nitrogênio e o frasconete foi selado. A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com 30 % de metanol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro-so, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 5-(4-((4-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34FN7O4: 587,6; encontrada: 588,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 17,9, 8,5 Hz, 2H), 6,45 (dd, J= 11,5, 8,4 Hz, 2H), 5,24 - 4,90 (m, 3H), 4,59 -4,30 (m, 2H), 4,28 - 3,86 (m, 1H), 3,71 - 3,45 (m, 8H), 2,13 - 1,64 (m, 6H), 1,36 - 1,10 (m, 3H).
Exemplo 314: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1.3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida [00778] 1-Flúor-4-nitrobenzeno (0,75 ml, 7,09 mmol), morfolina-2-carboxamida (1535,03 mg, 9,21 mmol), carbonato de potássio (4897,44 mg, 35,44 mmol) em /V-metil-2-pirrolidona (11 ml) foram agitados a 100 °C durante 3 noites. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada e concentrada. O bruto foi lavado com acetato de etila, filtrado e secado para fornecer 4-(4-nitrofenil)morfolina-2-carboxamida. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para CnH^NaCU: 251,2; encontrada: 252,1 [00779] 1-(4-Nitrofenil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina (2810 mg, 9,64 mmol), paládio (10 %, 513,21 mg, 0,48 mmol) sobre carbono em etanol (14 ml) foram combinados em um frasco PARR e agitados sobre o hidrogenador durante a noite a 3,16 kg/cm2 (45 psi). A reação foi filtrada sobre celita e lavada com metanol/diclorometano a 25 %, concentrada para fornecer 4-(4-aminofenil)tetra-hidro-2H-piran-2-carboxamida.
[00780] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C12H16N202: 220,3; encontrada: 221,1 [00781] 4-(4-Aminofenil)morfolina-2-carboxamida (500 mg, 2,26 mmol), carbonato de potássio (936,96 mg, 6,78 mmol) em diclorome-tano (11 ml_) foram combinados, resfriados para 0 °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (338,9 mg, 2,26 mmol) em diclorometano (11 ml_) que foi resfriado para °C antes da adição e agitado a °C durante 5 minutos. A reação foi saciada com água, extraída com 30 % de metanol/diclorometano, secada, filtrada, concentrada e purificada por cro-matografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H15CIN602: 334,8; encontrada: 335,4 [00782] Em um tubo de micro-ondas de 0,5-2 ml, 4-(4-((4-cloro- I, 3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida combinado (35 mg, 0,1 mmol), 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (52,48 mg, 0,13 mmol), dimetoxietano (1 mL) e solução de carbonato de sódio a 2 m em água (0,24 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio (12,08 mg, 0,01 mmol) foram adicionados, purgados com nitrogênio e o frascone-te foi selado. A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com 30 % de meta-nol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H3-1FN8O4: 590,6; encontrada: 591,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,18 (d, J= 18,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = II, 2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 22,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,27 - 4,84 (m, 3H), 4,60 - 4,30 (m, 1H), 4,24 - 3,88 (m, 4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 2,67 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04 - 1,72 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H). Exemplo 315: (R)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1.3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida [00783] 4-(4-((4-(3-Ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida foi submetido à cromatografia de HPLC quiral (CHIRALCEL OD-H, aCN: metanol (90:10)) para isolar (R) -4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,31 (d, J = 22,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,25 - 4,89 (m, 3H), 4,61 - 4,34 (m, 1H), 4,28 - 3,86 (m, 4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8Hz, 2H), 3,52 - 3,41 (m, 2H), 2,70 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04 - 1,72 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Exemplo 316: (S)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1.3.5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida [00784] 4-(4-((4-(3-Cíano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida foi submetido à cromatografia de HPLC quiral (CHIRALCEL OD-H, aCN: metanol (90:10)) para isolar (S) -4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolina-2-carboxamida.
[00785] 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,16 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1 Η), 8,57 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 9,6 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 22,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,24 - 4,93 (m, 3H), 4,59 - 4.33 (m, 1H), 4,23 - 3,89 (m, 4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8Hz, 2H), 3,51 - 3.33 (m, 2H), 2,70 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04 - 1,69 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 3H).
Exemplo 317: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro-1H-furo[3,4-clpinOl-5(3H)-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00786] 1-Flúor-4-nitrobenzeno (0,75 ml, 7,09 mmol), hexa-hidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol (1378,49 mg, 9,21 mmol), carbonato de potássio (4897,44 mg, 35,44 mmol) em /V-metil-2-pirrolidona (11 ml) foram agitados a 100 °C durante 3 noites. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada, concentrada e purificada por cromato-grafia flash (sílica-gel) para fornecer 5-(4-nitrofenil)hexa-hidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12HUN2O3: 234,3; encontrada: 235,1 [00787] 5-(4-Nitrofenil)hexa-hidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol (1530 mg, 6,53 mmol), paládio (10 %, 347,54 mg, 0,33 mmol) sobre carbono em etanol (10 ml) foram combinados em um frasco PARR e agitados sobre o hidrogenador durante 1 hora a 3,16 kg/cm2 (45 psi). A reação foi filtrada sobre celita e lavada com metanol/diclorometano a 25 %, e concentrada para fornecer 4-(tetra-hidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)anilina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C12Hi6N20: 204,3; encontrada: 205,1 [00788] 4-(Tetra-hidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)anilina (500 mg, 2,45 mmol), carbonato de potássio (1014,88 mg, 7,34 mmol) em diclo-rometano (12 ml_) foram combinados, resfriados para 0 °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (367,08 mg, 2,45 mmol) em diclorometa-no (12 mL) e agitados a 0 °C durante 5 minutos. O material bruto foi saciado com água, extraído com 30 % de metanol/diclorometano, lavado com água, secado, concentrado e purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-cloro-N-(4-(tetra-hidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C15H16CIN50: 317,8; encontrada: 318,5 [00789] Em um tubo de micro-ondas de 2-5 ml, 4-cioro-N-(4-(tetra-hidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina combinado (70 mg, 0,22 mmol), 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (110,56 mg, 0,26 mmol), dimetoxietano (2 mL) e solução de carbonato de sódio a 2 m em água (0,5 ml), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (25,46 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, purgados com nitrogênio e o frasconete foi selado. A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos. A mistura foi diluída com 30 % de metanol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro-so, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 60 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro- 1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H32FN7O4: 573,6; encontrada: 574,2 [00790] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 16,4, 8,5 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 2H), 5,26 -4,86 (m, 3H), 4,56 - 4,32 (m, 2H), 4,25 - 3,91 (m, 2H), 3,89 - 3,72 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,25 - 3,03 (m, 3H), 2,97 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 3H).
Exemplo 318: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1 H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [00791] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitriia (70 mg, 0,13 mmol)foi dissolvido em diclorometano (2 ml_), Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,05 ml, 0,26 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (75,58 mg, 0,2 mmol), ácido 1 H-pirazol-5-carboxílico (29,63 mg, 0,26 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 30 % de meta-nol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 60 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(tetra-hidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H34FN9O3: 623,7; encontrada: 624,2 [00792] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,32 (s, 1 Η), 8,79 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,92 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28 - 4,83 (m, 3H), 4,53 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,38 - 4,19 (m, 1H), 3,68 - 3,35 (m, 2H), 2,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,13 - 1,53 (m, 10H).
Exemplo_________319:_______2-(((3R,4S)-1 -(2-(1 H-1.2,3-triazol-5-i0acetil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ihpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00793] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,3 ml_), N,N-diisopropiletil amina (0,03 ml, 0,19 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (53,89 mg, 0,14 mmol), ácido 2-(1 H-1,2,3-triazol-5-il)acético (23,95 mg, 0,19 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. De acordo com LCMS, a reação foi concluída, porém deixada executar durante 3 horas e 30 minutos. A mistura foi diluída com 30 % de metanol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro-so, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(2-(1 H-1,2,3-triazol-5-il)acetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34FN-1-1O3: 639,7; encontrada: 640,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 7,74 - 7,47 (m, 4H), 6,97 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 58,3 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,94 (d, J = 19,8 Hz, 2H), 3,86 - 3,56 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 3,14 (m, 5H), 2,41 (dd, J = 6,0, 3,7 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 37,7 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
Exemplo 320: 2-(((3R.4S)-1-(2-(1H-pirazol-5-il)acetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00794] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,3 ml_), N,N-diisopropiletil amina (0,03 ml, 0,19 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (53,89 mg, 0,14 mmol), ácido 2-(1 H-pirazol-5-il)acético (23,77 mg, 0,19 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 30 % de meta-nol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com 30 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-pirazol-5-il)acetil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H35FN10O3: 638,7; encontrada: 639,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,76 - 7,52 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,26 (td, J = 2,1, 1,2 Hz, 1H), 5,33 - 4,89 (m, 4H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 27,5 Hz, 1H), 4,23 - 3,99 (m, 1H), 3,90-3,66 (m, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 4H), 2,41 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 4H), 1,95 (d, J = 49,2 Hz, 2H).
Exemplo___________321:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-metil-1H-pirazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00795] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,3 ml_), N,N-diisopropiletil amina (0,03 ml, 0,19 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (53,89 mg, 0,14 mmol), ácido 3-metii-1H-pirazol-5-carboxílico (23,77 mg, 0,19 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi em seguida submetida a 0,5 ml_-1 mL de DMF até todo precipitado ficar em solução. A reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada, em seguida purificada por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetoni-trila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H35FN10O3: 638,7; encontrada: 639,3 [00796] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 12,90 (s, 1H), 10,15 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 8,74 - 8,45 (m, 2H), 7,82 - 7,51 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,24 - 4,80 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 - 4,22 (m, 1H), 3,92 - 3,50 (m, 1H), 3,44 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,20 - 1,85 (m, 2H).
Exemplo________322:______2-(((3R,4S)-1-(4-cloro-1 H-pirazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00797] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,3 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,03 ml, 0,19 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-iimetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (53,89 mg, 0,14 mmol), ácido 3-metii-1H-pirazol-5-carboxílico (23,77 mg, 0,19 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi em seguida submetida a 0,5 ml_-1 mL de DMF até todo precipitado ficar em solução. A reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi em seguida submetida a 0,5 mL-1 mL de DMF até todo precipitado ficar em solução. A reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada em seguida purificada por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetoni-trila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(4-cloro-1H-pirazol-5-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)- 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1l3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H32CIFN-10O3: 659,1; encontrada: 659,3 [00798] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,71 - 7,48 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 5,33 - 4,81 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 4,00 - 3,50 (m, 1H), 3,44 (h, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 (m, 5H), 2,44 - 2,28 (m, 4H), 2,03 (d, J = 17,5 Hz, 2H).
Exemplo 323: 2-(((3R,4S)-1-(3-amino-4-cloro-1 H-pirazol-5-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00799] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,3 ml_), N,N-diisopropiletil amina (0,2 ml, 1,13 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (53,89 mg, 0,14 mmol), ácido 3-amino-4-cloro-1 H-pirazol-5-carboxílico (30,45 mg, 0,19 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi em seguida submetida a 0,5 ml_-1 ml_ de DMF até todo precipitado ficar em solução. A reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada em seguida purificada por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(3-amino-4-cloro-1 H-pirazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33CIFNHO3: 674,1; encontrada: 674,2 [00800] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 10,12 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,79 - 7,45 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,27 - 4,82 (m, 2H), 4,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,38 - 4,18 (m, 1H), 4,13 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,35 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,10 - 1,80 (m, 2H).
Exemplo________324:______2-(((3R,4S)-1-(3-cloro-1 H-pirazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00801] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,3 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,2 ml, 1,13 mmol), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazoio-[4,5-b]piridin-1-iimetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (53,89 mg, 0,14 mmol), ácido 3-cloro-1 H-pirazol-5-carboxílico (27,62 mg, 0,19 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi em seguida submetida a 0,5 ml_-1 mL de DMF até todo precipitado ficar em solução. A reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi concentrada em seguida purificada por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetoni-trila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(3-cloro-1H-pirazol-5-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)- 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1l3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33CIFNHO3: 674,1; encontrada: 674,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,79 (s, 1H), 10,12 (d, J= 17,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,73 - 7,43 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,4-4,25 (m, 1H), 3,42 (td, J = 11,8, 11,0, 5,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 2,15-1,80 (m, 2H), 1,22 (d, J= 3,4 Hz, 1H).
Exemplo 325: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00802] 1-Flúor-2-metóxi-4-nitrobenzeno (5000 mg, 29,22 mmol), 4-(piperidin-4-il)morfolina (4974 mg, 29,22 mmol), carbonato de potássio (80764 mg, 58,44 mmol) em acetonitrila (45 ml) foram agitados a 100 °C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada, concentrada e purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(1-(2-metóxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)morfolina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C16H23N3O4: 321,4; encontrada: 322,0 [00803] 4-(1-(2-Metóxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)morfolina (8470 mg, 26,36 mmol), paládio (10 %, 4207 mg, 3,953 mmol) sobre carbono em etanol (38 ml) foram combinados em um frasco PARR e agitados sobre o hidrogenador durante 1 hora a 3,16 kg/cm2 (45 psi). A reação foi filtrada sobre celita e lavada com metanol/diclorometano a 25 %, e concentrada para fornecer 3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)anilina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C-16H25N3O2: 291,4; encontrada: 292,0 [00804] 3-Metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)anilina (2000 mg, 6,86 mmol) e carbonato de potássio (2845,8 mg, 20,59 mmol) em dicloro-metano (34 mL) foram combinados, resfriados para 0 °C, seguidos por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1029,32 mg, 6,86 mmol) em diclorometano (34 mL) e a reação foi agitada a 0 °C durante 5 minutos. A reação foi filtrada, lavada com diclorometano. O filtrado foi saciado com água, lavado com água e secado para fornecer 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina.
[00805] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C19H25CIN602: 590,0; encontrada: 591,5 [00806] Um frasco de micro-ondas de 10-20 mL foi carregado com 4_(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3~ fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (496,04 mg, 1,11 mmol), 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (375 mg, 0,93 mmol), carbonato de sódio a 2 m (2,08 ml), paládio-tetracis(trifenilfosfina) (63,62 mg, 0,06 mmol) em 10 mL de dimetoxietano, purgado com nitrogênio, irradiado durante 20 minutos a 150 °C. A reação foi extraída com 30 % de metanol/diclorometano, secada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (síiica-gel) para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila.
[00807] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para CseHUsFNeOg: 688,8; encontrada: 689,4 [00808] 4-(2-Ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (450 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em dicloro- metano (3 ml), ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,53 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida mais 0,1 ml_ de TFA foi adicionado e a reação foi agitada durante mais 10 minutos. A reação resfriada para °C, neutralizada com bicar-bonato de sódio saturado, lavada com água, secada, filtrada e concentrada para fornecer 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ii)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H37FN803: 588,7; encontrada: 589,3 [00809] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (0,5 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,03 ml, 0,17 mmol), N-óxido de [00810] /\/-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1- ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafiuorofosfato (48,57 mg, 0,13 mmol), ácido 2-hidroxiacético (12,92 mg, 0,17 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi concentrada, em seguida purificada por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H39FN805: 646,7; encontrada: 647,3 [00811] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,22 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,50 (m, 2H), 7,74 - 7,54 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 - 4,90 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,42 - 4,03 (m, 4H), 4,00 -3,60 (m, 4H), 3,60 - 3,50 (m, 5H), 3,42 - 3,32 (m, 3H), 3,23 - 3,04 (m, 1H), 2,21 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 2H), 2,06 - 1,73 (m, 5H), 1,65 - 1,42 (m, 2H).
Exemplo 326: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00812] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4- morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,08 mmoi) foi dissolvido em dimetilformamida (0,5 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,03 ml, 0,17 mmol), N-óx ido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (48,57 mg, 0,13 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (15,3 mg, 0,17 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi concentrada em seguida, purificada por meio de HPLC preparativa (0 - 40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H41FN8O5: 660,7; encontrada: 661,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,51 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 - 4,90 (m, 3H), 4,58 - 4,38 (m, 2H), 4,22 -3,90 (m, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 4H), 3,6-3,55 (m, 5H), 3,45 - 3,33 (m, 3H), 3,25-3,05 (m, 1H), 2,20 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,06 - 1,72 (m, 5H), 1,52 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 1,19 (dd, J= 6,5, 2,7 Hz, 3H).
Exemplo 327: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00813] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,08 mmoi) foi dissolvido em dimetilformamida (0,5 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,03 ml, 0,17 mmol), N-óx ido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1 -ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (48,57 mg, 0,13 mmol), ácido 2-cianoacético (14,45 mg, 0,17 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi concentrada, em seguida purificada por meio de HPLC preparativa (0 -40 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C34H38FN9O4: 655,7; encontrada: 656,3 [00814] 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,54 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40-7,20 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 - 4,92 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 3,90 (m, 3H), 3,88-3,70 (m, 4H), 3,70 - 3,56 (m, 5H), 3,40-3,34 (m, 3H), 2,20 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 1,52 (q, J= 11,5 Hz, 3H).
Exemplo_______________328;_____________3-flúor-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00815] Etapa 1: Preparação de 4-(4-bromo-2-ciano-6-fluorofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: resina de PS-PPh3 (5,34 g, 20,4 mmol 4,4 equiv) foi adicionada a 500 mL de RBF seco que foram em seguida tamponados e inundados com nitrogênio. A resina foi suspensa em 75 mL de THF anidroso. Após um período de 2 min, 5-bromo-3-flúor-2-hidroxibenzonitrila (1 g, 4,63 mmol) dissolvido em 38 mL de THF anidroso foi adicionado em uma única porção. A suspensão resultante foi misturada brevemente, após o que uma solução de DEAD foi adicionada em uma única porção. Esta mistura foi em seguida agitada sobre um agitador orbital durante 30 min, após o que uma solução de 3-fiúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-ferc-butiia (1,27 g, 5,79 mmol) em THF (38 ml) foi adicionada em uma única porção. A mistura de reação foi em seguida agitada 3 h. Em seguida outra porção de DEAD foi adicionada. A agitação foi mantida durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada, e a resina foi lavada com THF. O filtrado foi evaporado em vácuo. Os sólidos foram dissolvidos em DCM e água foi adicionada. A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna de síli-ca-gel com EtOAc em hexanos para fornecer o produto.
[00816] Etapa 2: Preparação de 4-(2-ciano-6-flúor-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: 4-(4-bromo-2-ciano-6-fiuorofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (750 mg, 1,8 mmol), acetato de potássio ( 530 mg, 5,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (913 mg, 3,6 mmol), e Pd(dppf)CI2 (133 mg, 0,18 mmol) foram combinados em um tubo selado. 1,4-Dioxano (25 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 Ό durante a noite. Após resfriar, a mistura foi filtrada por meio de uma almofada de celita, eluindo com 1,4-dioxano. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel com o sistema ESCO com 0-5 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto.
[00817] Etapa 3: Preparação de 4-(2-ciano-6-flúor-4-(4-((4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: a uma mistura do 4-(2-ciano-6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (372 mg, 0,81 mmol), 4-cioro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (280 mg, 0,81 mmol), e Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,061 mmol) em 1,2-DME (4 mL) foi adicionada solução de carbonato de sódio a 2 m (1,82 mL). A mistura foi executada sob micro-ondas a 130 Ό durante 75 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com uma mistura de DCM e MeOH (1:1), filtrada por meio de uma almofada de celita. O filtrado bifásico foi concentrado sob pressão reduzida. Etanol foi adicionado e concentrado. O resíduo foi passado sobre uma coluna de sílica-gel com 5-15 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38 F2N804: 649,3; encontrada: 649,2 [00818] Etapa 4: Preparação de 3-flúor-2-(((3R,4S)-3- fl uoropi peridin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-il )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-6-flúor-4-(4-((4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (414 mg, 0,64 mmol) foi apreendido em DCM (8 mL) e tratado com TFA (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel eluindo 0-20 % de MeOH em diclorome-tano para fornecer o produto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H30 F2N802: 549,3; encontrada: 549,2 [00819] Etapa 5: Preparação de 3-flúor-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: a uma mistura de 3-flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (16 mg) e TEA (45 mg) em DMF (3 ml_) foi adicionado HATU (69 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 5-20 % de MeOH em CH2CI2 como eluente para fornecer o composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,53 - 8,24 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,02 (m, 2H), 4,90 (d, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 3H), 4,24 - 3,81 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,14 (d, 4H), 2,40 (d, 4H), 2,13 - 1,79 (m, 2H), 1,12 (d, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34 F2N804: 621,3; encontrada: 621,4 Exemplo 329: 3-flúor-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00820] A uma mistura de 3-flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol), ácido glicólico (14 mg, 0,18 mmol) e TEA (45 mg, 0,37 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HATU (69 mg, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com sistema ESCO usando 5-20 % de MeOH em CH2CI2 como eluente para fornecer o composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,53 - 8,26 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,12 - 6,86 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,24 - 3,99 (m, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 2,13 - 1,84 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H32 F2N804: 607,3; encontrada: 607,4 Exemplo 330: 2-(((3R.4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-3-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00821] 3-Flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mg, 0,064 mmol), HATU (48 mg, 0,128 mmol), TEA (32 mg, 0,26 mmol) e ácido 2-cianoacético (11 mg, 0,128 mmol) foram dissolvidos em DMF( 2 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2hr. A mistura foi diluída com DCM e extraída com água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações foram tomadas e extraídas com DCM e lavadas com solução de NaHC03 aquosa. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8.53 - 8,32 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,14 - 6,92 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 5,01 - 4,80 (m, 2H), 4,72 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,25 - 3,93 (m, 3H), 3,72 - 3,52 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,25 - 1,78 (m, 4H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H31 F2N903: 616,3; encon- trada: 616,4 Exemplo________________331__________________3-flúor-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00822] 3-Flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (25 mg, 0,046 mmol), HATU (35 mg, 0,09 mmol), TEA (22 mg, 0,18 mmol) e ácido 3-hidroxipropanoico (8 mg, 0,09 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com DCM e extraída com água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações foram tomadas e extraídas com DCM e lavadas com solução de NaHC03 aquosa. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8.54 - 8,27 (m, 2H), 7,60 (t, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,94 - 4,81 (m, 2H), 4,73 (m, 4H), 4,36 - 4,15 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,96 - 3,70 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,16 - 2,85 (m, 4H), 2,48 (m, 6H), 2,16 -1,76 (m, 2Η). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH34 F2N804: 620,3; encontrada: 621,4 Exemplo 332: 5-(4-((4-(2-(pirrolidin-1-i0etóxi)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila [00823] Uma suspensão de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)benzonitrila (222 mg, 0,70 mmol) em DMF (4 ml_) foi tratada com 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)anilina (145 mg, 0,70 mmol) e DIEA (0,18 g, 1,4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,65 - 8,40 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,94 - 3,77 (m, 3H), 3,71 - 3,40 (m, 7H), 3,12 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C27H30 N603: 487,2; encontrada: 487,3 Exemplo_________333:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-oxooxazolidine-4- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00824] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) e ácido (S)-2-oxooxazolidina-4-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com DCM e extraída com água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações foram tomadas e extraídas com DCM e lavadas com solução de NaHC03 aquosa. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,44 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,71 - 7,42 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,22 - 4,93 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,63 - 4,39 (m, 6H), 4,38 - 4,12 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,13 m, 5H), 2,40 (m, 4H), 1,99 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34 FN905: 644,3; encontrada: 644,3 Exemplo 334: 2-(((3R,4S)-1-(3-amino-1H-1.2.4-triazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00825] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (70 mg, 0,13 mmol), HATU (100 mg, 0,26 mmol), DIEA (52 mg, 0,4 mmol) e ácido 3-amino-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxílico (34 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 hr. A mistura foi diluída com DCM e extraída com água. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado coluna de sílica-gel com sistema ESCO com 5-20 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 10,12 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,81 - 8,66 (m, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,71 - 7,34 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,26 - 4,85 (m, 2H), 4,51 (m , 4H), 4,17 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,12 - 1,79 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH33 FN1203: 641,3; encontrada: 641,4 Exemplo 335: N-((S)-1 -((3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3- iPpiperazin-1-iPfeniPamino)-1.3.5-triazin-2-iPfenóxP-3-fluoropiperidin-1-iP-1-oxopropan-2-iPacetamida [00826] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (60 mg, 0,11 mmol), HATU (86 mg, 0,23 mmol), DIEA (44 mg, 0,34 mmol), e ácido (S)-2-acetamidopropanoico (30 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e extraída com água. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com 5-20 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38 FN904: 644,3; encontrada: 644,3 Exemplo 336: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(pirazine-2-carbonil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00827] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (40 mg, 0,075 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL), N,N-diisopropiletil amina (0,04 ml, 0,23 mmol), (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio) (57 mg, 0,15 mmol), ácido pirazina-2-carboxílico (19 mg, 0,15 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 20 % de meta-nol/diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 20 % de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase normal (0 - metanol/diclorometano a 25 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(pirazina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H33FN-10O3: 636,68; encontrada: 637,17 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 8,86 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,82 - 8,65 (m, 3H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,79 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,37 - 4,75 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,37 - 3,34 (m, 5H), 3,11 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,43 (t, J = 23,6 Hz, 4H), 2,27 - 1,78 (m, 2H). Exemplo 337: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(pirimidina-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- iDbenzonitrila [00828] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto substituindo com ácido 4-pirimidinacarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H33FN-10O3: 636,68; encontrada: 637,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-qí6) δ 10,14 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 9,26 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 5,1, 2,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 2H), 7,83 - 7,42 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,35 - 4,84 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 - 3,20 (m, 5H), 3,12 (bs, 4H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,24 -1,80 (m, 2H).
Exemplo 338: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(piridazina-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00829] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira de Exemplo 336 exceto substituindo com ácido 4-piridazinacarboxílico. LCMS- ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H33FN-10O3: 636,68; encontrada: 637,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 9,49 - 9,15 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,68 - 8,42 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 15,9, 5,3, 2,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,42 (m, 3H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,32 - 4,81 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 -3,18 (m, 5H), 3,18-2,95 (m, 4H), 2,39 (t, J= 6,1,4H), 2,04 (m, 2H).
Exemplo_________339:_______2-(((3R.4S)-1-(3-aminopirazina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ihpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00830] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto substituindo com ácido 3-amino-2-pirazinacarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H34FNHO3: 651,69; encontrada: 652,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,83 - 8,41 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,44 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,54 (m, 3H), 5,40 - 4,72 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 - 3,52 (m, 2H), 3,52 - 3,21 (m, 3H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,94 (m, 2H).
Exemplo_________340:_______2-(((3R,4S)-1-(6-aminopirazina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00831] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto substituindo com ácido 6-amino-2-pirazinacarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H34FNHO3: 651,69; encontrada: 652,32. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) δ 10,12 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J= 10,7 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,43 (m, 3H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,69 (s, 2H), 5,32 - 4,79 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,34 - 3,88 (m, 1H), 3,83 - 3,33 (m, 3H), 3,21 - 2,98 (m, 4H), 2,47 - 2,30 (m, 5H), 2,20 - 1,80 (m, 2H).
Exemplo_________341:_______2-(((3R,4S)-1-(5-aminopirazina-2-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iDfenil lamino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00832] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto substituindo com ácido 5-amino-2-pirazinacarboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H34FNHO3: 651,69; en- contrada: 652,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) δ 10,12 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,89 -7,71 (m, 1H), 7,71 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (bs, 4H), 5,14 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,29 - 3,48 (m, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 3H), 3,21 - 2,99 (m, 4H), 2,47 - 2,29 (m, 4H), 2,00 (s, 2H).
Exemplo 342: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00833] Etapa 1: 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3- metilazetidin-3-ol: 1-(4-aminofenil)-3-metilazetidin-3-ol (680 mg, 4mmol) e carbonato de potássio (1,581 g, 11 mmol) foram carregados para um frasco RB sob nitrogênio e dimetilformamida (15 mL) foi adicionado e a suspensão foi resfriada para 0 *C usando um banho de gelo. 2,4-Dicloro-1,3,5-triazina (572 mg, 4 mmol) foi colocado em um frasconete de 50 mL e dissolvido em dimetilformamida (5 mL) e resfriado para 0 Ό durante 10 min. O triazina foi em seg uida adicionado por meio de seringa a uma suspensão durante 2 min e deixado reagir a 0 Ό durante 5 min. Água (100 mL) e 20 % de metanol/d iclorometano (100 mL) foram em seguida adicionados e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL) em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prepara- tiva de fase normal (15-85 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilazetidin-3-ol.
[00834] Etapa 2: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidróxi-3-metila azetidin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila: 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3- metilazetidin-3-ol (89 mg, 0,31 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (150 mg, 0,36 mmol), carbonato de sódio (129 mg, 1,24 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (35 mg, 0,03 mmol) foram todos colocados em um vaso de reação de micro-ondas e àquele foram adicionados dimetoxietano (3 ml_) e água (2 ml_) em seguida colocados em um reator de micro-onda a 150 Ό durante 20 minutos. Água (100 ml_) e 20 % de metanol/diclorometano (100 ml_) foram em seguida adicionados e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 50 ml_) e solução salina (1 x 50 ml_) em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase normal (0-20 % de metanol/diclorometano) para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxiiato de (3R,4S)-terc-butila.
[00835] Etapa 3: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (118 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml_) e àquele foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e foi deixado reagir durante 1hr em temperatura ambiente. A reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionados bicarbonato de sódio saturado e 20 % de metanol/diclorometano e a camada orgânica extraída foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL) em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila que foi usado diretamente na reação seguinte.
[00836] Etapa 4: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (76 mg, 0,16 mmol), (hexa-fluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio) (91 mg, 0,24 mmol), ácido L-(+)-lático (29 mg, 0,32 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,056 mL, 0,32 mmol) foram todos adicionados a um frasco de 100 mL e dissolvidos em dimetilfor-mamida (5 mL) e deixados reagir em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (100 mL) e 20 % de metanol/diclorometano (100 mL) foram em seguida adicionados e a camada orgânica foi lavada com bicarbo-nato de sódio saturado (1 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL) em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase normal (0-20 % de metanol/diclorometano) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z)\ [M+H]+ calculada para C28H30FN7O4: 547,58; encontrada: 548,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ó6) δ 10,05 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 18,0, 8,3 Hz, 2H), 6,46 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,30 - 4,78 (m, 3H), 4,64 - 3,84 (m, 3H), 3,84 - 3,64 (m, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 2H), 3,47 -3,03 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,34 - 1,16 (m, 3H).
Exemplo 343: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-metil-1 H-indazol-6-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00837] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-metil-1 H-indazol-6-amina e substituindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C25H23FN803: 502,50; encontrada: 503,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,75 - 8,54 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 17,7, 8,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,25 - 4,56 (m, 3H), 4,49 - 3,78 (m, 6H), 3,77 - 3,15 (m, 2H), 2,16 - 1,56 (m, 2H).
Exemplo 344: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-iPóxi )-5-(4-((1 -metil-1 H-indazol-6-il)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00838] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-metil-1 H-indazol-6-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H25FN803: 516,53; encontrada: 517,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 - 8,50 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,31 - 4,82 (m, 3H), 4,59 - 4,27 (m, 1H), 4,27 - 3,80 (m, 4H), 3,77 - 3,03 (m, 2H), 2,13 - 1,65 (m, 2H), 1,34 -1,11 (m, 3H).
Exemplo 345: 2-(((3R,4S)-1-(2.4-dimetil-1 H-imidazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-i0benzonitrila [00839] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto substituindo com ácido 2,5-dimetilimidazol-4-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C34H37FN10O3: 652,72; encontrada: 653,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 10,14 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (d, J= 10,6 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 23,5, 10,8 Hz, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,30 - 4,80 (m, 3H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,58 - 3,36 (m, 1H), 3,29 -3,00 (m, 6H), 2,41 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (m, 3H).
Exemplo 346: 5-(4-((1,3-dimetil-1 H-indazol-6-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R.4$)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00840] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1,3-dimetil-1 H-indazol-6-amina e substi- tuindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H25FN8O3: 516,53; encontrada: 517,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ok) δ 10,59 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,76 - 8,47 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,32 -4,57 (m, 3H), 4,51 - 4,00 (m, 3H), 3,95 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 3,79 - 2,94 (m, 22H), 2,44 (s, 3H), 1,90 (m, 2H).
Exemplo 347: 5-(4-((1,3-dimetil-1 H-indazol-6-il)amino)-1,3.5-triazin-2- il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoiQpiperidin-4- il)óxi)benzonitrila [00841] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1,3-dimetil-1H-indazol-6-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H27FN803: 530,55; encontrada: 531,17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 10,59 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,74 - 8,51 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,29 - 4,79 (m, 3H), 4,46 (dt, J= 11,0, 6,7 Hz, 1H), 4,25 -3,83 (m, 4H), 3,83 - 2,99 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,35 -1,09 (m, 3H).
Exemplo 348: 2-(((3R.4S)-1-(2.3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil lamino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00842] Etapa 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolane-4- carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 336 exceto substituindo com ácido 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico.
[00843] Etapa 2: 2-(((3R,4S)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fl uoropi peridin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-il )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetil- 1,3-dioxolano-4-carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (150 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (18 ml_) e àquele foi adicionado HCI (1 m, 2,0 ml_) e a reação foi deixada proceder durante 18 horas. No dia seguinte a amostra foi concentrada e novamente dissolvida em 20 % de metanol/diclorometano e basificada usando bicar-bonato de sódio saturado (2 x 50 ml_), lavada com solução salina (1 x 50 mL) e secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase normal (0 - metanol/diclorometano a 25 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um racemato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH35FN805: 618,66; encontrada: 619,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, J= 17,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J= 10,6 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 23,5, 10,4 Hz, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,74 - 4,63 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 - 3,83 (m, 4H), 3,78 -3,34 (m, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (m, J = 5,0 Hz, 4H), 1,91 (m, 2H). Exemplo 349: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00844] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1 -isopropil-1 H-pirazol-4-amina e substituindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H25FN8O3: 480,49; encontrada: 481,18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 29,5 Hz, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 14,5, 0,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,48 (m, 2H), 5,28 - 4,84 (m, 2H), 4,50 (dp, J = 11,3, 6,6 Hz, 1H), 4,41 - 3,81 (m, 3H), 3,42 (m, 3H), 2,09 - 1,70 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 13,9, 6,6 Hz, 6H). Exemplo 350: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-iOóxi )-5-(4-((1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00845] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-isopropil-1 H-pirazol-4-amina. LCMS- ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H27FN803: 494,52; encontrada: 495.17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 29,5 Hz, 1H), 8,64 - 8,44 (m, 2H), 7,99 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,34 (m, 2H), 5,04 (d, J = 48,3 Hz, 2H), 4,67 - 4,25 (m, 2H), 4,25 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 2,89 (m, 3H), 2,18 - 1,65 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 14,0, 6,7 Hz, 6H), 1,32 - 1,08 (m, 3H).
Exemplo 351: 5-(4-((1-etil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tríazin-2-il)-2- (((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoi0piperidin-4-i0óxi)benzonitrila [00846] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1 -etil-1 H-pirazol-4-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C23H25FN8O3: 480,49; encontrada: 481.18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 - 7,38 (m, 2H), 7,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,23 - 4,79 (m, 3H), 4,64 - 4,26 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,75 - 2,98 (m, 2H), 2,12 - 1,66 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 - 1,12 (m, 3H). Exemplo 352: 5-(4-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-i0óxi)benzonitrila [00847] Esta molécula foi sintetizada da maneira similar como Exemplo 342 exceto iniciando com 1-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-amina e substituindo o boronato por 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila na reação Suzuki de micro-ondas. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C23H23F3N803: 516,48; encontrada: 517,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 30,7 Hz, 1H), 8,67 - 8,47 (m, 2H), 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,53 (m, 2H), 6,70 - 6,02 (m, 1H), 5,35 - 4,79 (m, 3H), 4,64 (qd, J= 15,0, 3,8 Hz, 2H), 4,52 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 2,94 (m, 2H), 1,90 (d, J = 42,5 Hz, 2H), 1,19 (dt, J = 6,6, 3,2 Hz, 3H).
Exemplo 353: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00848] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina e substituindo o boronato por 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil )piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila na reação Suzuki de micro-ondas. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H25FN8O4: 508,50; encontrada: 509,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 10,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 29,3 Hz, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 4,6, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,79 -5,43 (m, 1H), 5,26 - 4,96 (m, 3H), 4,89 (tt, J = 10,3, 6,7 Hz, 4H), 4,46 (dt, J= 11,7, 6,8 Hz, 1H), 4,26 - 3,78 (m, 1H), 3,77 - 3,27 (m, 2H), 1,90 (d, J = 45,1 Hz, 2H), 1,40 - 1,04 (m, 3H).
Exemplo 354: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00849] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina e substituindo o boronato por 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila na reação Suzuki de micro-ondas. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H29FN804: 536,56; encontrada: 537,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 27,9 Hz, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 8,03 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,50 (m, 2H), 5,33 - 4,84 (m, 3H), 4,44 (m, 2H), 4,26 -3,80 (m, 2H), 3,53 - 3,15 (m, 5H), 1,96 (m, 6H), 1,19 (dt, J = 6,3, 3,4 Hz, 3H).
Exemplo 355: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [00850] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-(4-aminofenil)-4-metilpiperidin-4-ol. LCMS-ESI+ (m/z)·. [M+H]+ calculada para C30H34FN7O4: 575,63; encontrada: 576,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,89 - 8,38 (m, 3H), 7,58 (dd, J = 24,8, 10,4 Hz, 3H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,32 - 4,71 (m, 3H), 4,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,80 - 3,43 (m, 1H), 3,45 - 3,22 (m, 5H), 3,11 (ddt, J = 11,9, 8,9, 3,9 Ηζ, 3Η), 2,10 - 1,67 (m, 2Η), 1,55 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 1,38 - 1,01 (m, 4H).
Exemplo 356: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(1H-pirazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00851] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto substituindo com ácido (1H)-pirazol-4carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33FN10O3: 624,67; encontrada: 625,17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 10,14 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,87 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,42 (m, 3H), 6,95 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,41 - 4,76 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 - 3,90 (m, 2H), 3,90 - 3,35 (m, 2H), 3,23 - 2,95 (m, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,01 (s, 2H).
Exemplo 357: 2-(((3R,4SV-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-hidroxipiperidin-1-il)feniDamino)-1.3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00852] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo Exemplo 342 exceto iniciando com (R)-1-(4-aminofenil)piperidin-3-ol. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32FN7O4: 561,25; en- contrada: 562,00. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) δ 10,14 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 8,88 - 8,37 (m, 2H), 7,77 - 7,35 (m, 3H), 6,93 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,33 - 4,89 (m, 3H), 4,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,62 - 3,78 (m, 3H), 3,75 - 3,03 (m, 3H), 2,81 - 2,52 (m, 1H), 2,14 - 1,38 (m, 5H), 1,24 (dtd, J= 15,3, 6,6, 6,1,2,9 Hz, 6H).
Exemplo 358: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((5-flúor-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iQpiridin-3-il)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00853] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exem- plo 342 exceto iniciando com 5-flúor-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H30F2N9O4: 621,64; encontrada: 622,82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 14,9, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31 - 4,80 (m, 3H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,29 - 3,00 (m, 8H), 2,45 -2,31 (m, 4H), 1,98 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,19 (dt, J = 7,6, 3,9 Hz, 3H). Exemplo 359: 2-((1-((S)-2-hidroxipropanoil)azepan-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i0piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00854] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto substituindo com 2-(azepan-4-ilóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38N804: 598,70; encontrada: 599,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 10,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,73 - 7,35 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,04 - 4,73 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,44 (dt, J = 13,0, 6,2 Hz, 3H), 3,85 -3,35 (m, 5H), 3,12 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,90 (s, 5H), 1,19 (dd, J= 6,5, 2,5 Hz, 3H).
Exemplo 360: 5-(4-((1-etil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tríazin-2-il)-2- (((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00855] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1 -etil-1 H-pirazol-4-amina e substituindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C22H23FN803: 466,47; encontrada: 467,23. 1H RMN (300 MHz, DMSO-b6) δ 10,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 28,8 Hz, 1H), 8,66 -8,45 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,45 (m, 2H), 5,04 (d, J = 49,5 Hz, 2H), 4,66 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 4,47 - 3,82 (m, 4H), 3,79-3,25 (m, 3H), 1,70-2,1 (m, 2H), 1,37 (dt, J= 13,3, 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 361: 5-(4-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4- iOóxObenzonitrila [00856] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-amina e substituindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C22H2iNF3N803: 502,45; encontrada: 503,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 10,37 (s, 1H), 8,77 (d, J = 30,5 Hz, 1H), 8,68 - 8,43 (m, 2H), 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,82 - 7,51 (m, 2H), 6,72 -6,05 (dtt, 1H), 5,04 (d, J = 48,7 Hz, 2H), 4,79 - 4,49 (m, 3H), 4,48 - 3,80 (m, 4H), 3,79 - 3,03 (m, 1H), 1,90 (m, 2H).
Exemplo 362: 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2,noctan-3-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin- 4-il)óxi)benzonitrila [00857] Etapa 1: Preparação de 3-(4-nitrofenil)-8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano: Ao 4-flúor nitrobenzeno (200 mg, 1,42 mmol) e 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (320 mg, 2,83 mmol) dissolvido em DMSO (6 ml_) foi adicionado carbonato de potássio (294 mg, 2,14 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 Ό durante 1 hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer 3-(4-nitrofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano.
[00858] Etapa 2: Preparação de 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)anilina: 3-(4-nitrofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (242 mg, 1,03 mmol) dissolvido em etanol (4 ml_) foi tratado com formiato de amônio (390 mg, 6,19 mmol) e 10 % de Pd/C (110 mg, 0,103 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 Ό durante 30 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, lavada com metanol. O filtrado foi concentrado para fornecer 4-(8-oxa-3-azabicicio[3,2,1]octan-3-il)anilina.
[00859] Etapa 3: Preparação de N-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina: 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)anilina (100 mg, 0,490 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) e resfriada para 0 Ό. Trietil amina (90 pL, 0,646 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (73 mg, 0,487 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer N-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il )fenil )-4-cl oro-1,3,5-triazi η-2-am i na.
[00860] Etapa 4: Preparação de 5-(4-((4-(8-oxa-3- azabicicio[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorobenzonitrila: N-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)-4- cloro-1,3,5-triazin-2-amina (47 mg, 0,148 mmol) foi dissolvido em dioxano (4 mL) e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio. 2- flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (37 mg, 0,150 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por diclorometano de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (12 mg, 0,015 mmol), e solução de carbonato de sódio a 2 M (240 pL, 0,480 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 Ό. Após 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorobenzonitrila.
[00861] Etapa 5: Preparação de 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3- azabicicio[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenóxi)- 3- fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila: 3-flúor-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (11 mg, 0,050 mmol) dissolvido em DMF (2 mL) foi resfriado para 0 O e tratado com 60 % de hidreto de sódio (2 mg, 0,050 mmol). Após agitar a 0 Ό durante 20 minutos, 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorobenzonitrila (16 mg, 0,040 mmol) dissolvido em DMF (500 pL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 45 Ό durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi saciada por adição de água em seguida extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna flash para fornecer 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-cianofenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila.
[00862] Etapa 6: Preparação de 5-(4-((4-(8-oxa-3- azabicicio[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2~cianofenóxi)~ 3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (12 mg, 0,020 mmol) dissolvido em DCM (1 ml_) foi tratado com ácido trifluoroacético (40 pl_, 0,523 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos em seguida concentrada para fornecer 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila.
[00863] Etapa 7: Preparação de 5-(4-((4-(8-oxa-3- azabicicio[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (15 mg, 0,030 mmol) dissolvido em DCM (1 mL) foi tratado com HATU (14 mg, 0,037 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (3,5 mg, 0,039 mmol), e N,N-diisopropiletil amina (80 pL, 0,459 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ela foi em seguida diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,08 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 5,19 -4,93 (m, 2H),4,97 (s, 1H), 4,43 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,16-3,92 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,77 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 4H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H32FN7O4: 574,3; encontrada: 574,3.
Exemplo 363: 5-(4-((4-(1.4-oxazepan-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)- 2-(((3R.4SK3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)benzonitrila [00864] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 1,4-oxazepano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 31,0, 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 48,0 Hz, 2H), 4,53 - 4,28 (m, 2H), 4,21 - 3,87 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,55 (s, 6H), 1,93 (d, J = 32,7 Hz, 5H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32FN704: 562,2; encontrada: 562,2.
Exemplo 364: 5-(4-((4-(2-oxa-6-azaespiro[3,31heptan-6-il)fenil) aminoV- 1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00865] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 5,19 - 4,93 (m, 2H), 4,43 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,77 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 4H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H30FN7O4: 560,2; encontrada: 560,1.
Exemplo 365: 5-(4-((4-(2-oxa-7-azaespiro[3,51nonan-7-il)fenil)annino)- 1.3.5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin- 4-il)óxi)benzonitrila [00866] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 12,5, 7,7 Hz, 3H), 7,15 (s, 2H), 5,18 - 4,87 (m, 3H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,16-4,01 (m, 4H), 3,17 (s, 4H), 1,96 (s, 4H), 1,84 (s, 1H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 3H). LCMS-ESF (m/z): [M+Hf calculada para C31H34FN704: 588,3; encontrada: 588,4.
Exemplo_________366:_______5-(4-((4-(3-oxa-6-azabiciclo[3,1,11heptan-6- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-i0óxi)benzonitrila [00867] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (d, J = 27,5 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,56 (q, J = 11,0, 10,2, 10,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,21 - 4,88 (m, 3H), 4,46 (dq, J = 13,4, 6,8, 6,6, 6,6 Hz, 2H), 4,36 - 4,07 (m, 5H), 3,40 - 3,07 (m, 3H), 2,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 54,0, 7,1 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,4, 4,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H30FN7O4: 560,2; encontrada: 560,2.
Exemplo 367: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00868] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina e 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno em vez de 4-flúor nitrobenzeno e 8-oxa-3-azabicicio[3,2,1]octano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (d, J = 51,4 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,82 - 7,59 (m, 3H), 7,52 - 7,37 (m, 2H), 7,22 - 6,93 (m, 3H), 5,21 - 4,96 (m, 3H), 4,75 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,55 - 4,29 (m, 3H), 4,24 - 3,82 (m, 4H), 1,91 (d, J = 57,5 Hz, 4H), 1,25 - 1,15 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH34F2N804: 621,3; encontrada: 621,4.
Exemplo 368: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00869] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina e 1-flúor-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,66 - 8,47 (m, 2H), 7,93 (s, 2H), 7,63 (t, J = 10,1, 10,1 Hz, 2H), 5,19 - 4,94 (m, 3H), 4,72 (s, 4H), 4,25 - 4,03 (m, 5H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (m, 2H ), 3,09 (s, 4H), 1,98 (s, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H32F4N804: 657,3; encontrada: 657,4.
Exemplo___________369:_________5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1.3,5-triazin-2-il)amino)-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)benzonitrila [00870] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina e 2-flúor-5-nitrobenzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,22 - 4,97 (m, 3H), 4,79 - 4,39 (m, 6H), 4,04-3,92 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,17 (s, 4H), 1,98 (s, 2H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34FN904: 628,3; encontrada: 628,4.
Exemplo 370: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00871] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina e 1-flúor-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,22 - 4,97 (m, 3H), 4,79 - 4,39 (m, 6H), 4,03 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,17 (s, 5H), 1,98 (s, 2H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34F4N804: 671,3; encontrada: 671,4.
Exemplo 371: 5-(4-((3-(difluorometil)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-i0-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-iDóxi)benzonitrila [00872] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina e 2-(difluorometil)-1-flúor-4-nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,70 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 27,7 Hz, 2H), 4,75 (s, 4H), 4,50 -4,22 (m, 4H), 4,22 - 3,83 (m, 4H), 3,16 - 2,95 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,28 - 1,14 (m, 3H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C32H35F3N804: 653,3; encontrada: 653,3.
Exemplo_________372:________2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-iDóxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-íDfenil lamino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00873] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina e 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 - 7,61 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,15 (t, J = 9,4, 9,4 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 48,9 Hz, 3H), 4,77 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 4,68 - 4,30 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 3,08 (s, 5H), 2,21 (s, 2H), 2,09 (t, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H), 2,00 (s, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H35F2N9O4: 660,3; encontrada: 660,4.
Exemplo____________373:__________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1 H-1,2.3-triazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00874] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina e 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,63 - 8,51 (m, 3H), 7,75 - 7,59 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 5,17 (d, J = 24,5 Hz, 5H), 4,72 (s, 6H), 4,54 (s, 4H), 3,06 (s, 4H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C31H3-1F2N11O3: 644,3; encontrada: 644,2.
Exemplo__________374:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00875] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,72 (d, J = 20,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,92 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,05 (d, J = 51,2 Hz, 2H), 4,79 - 4,66 (m, 4H), 4,59 (ddd, J = 13,2, 9,1, 3,9 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 18,7, 12,1 Hz, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,31 (q, J = 10,6, 10,6, 10,1 Hz, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,71 (m, 3H).). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H35F2N9O4: 660,3; encontrada: 660,3. Exemplo 375: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00876] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 - 6,92 (m, 2H), 5,73 (s, 3H), 5,21 - 4,94 (m, 3H), 4,72 (m, 4H), 4,58 - 4,30 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34F2N804: 621,3; encontrada: 621,3.
Exemplo 376: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(1-(2-hidroxietil)-1 H-1.2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00877] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (38 mg, 0,072 mmol) suspenso em DCM (1 mL) foi tratado com HATU (33 mg, 0,087 mmol), ácido 1-(2-hidroxietil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 0,089 mmol), e A/^/V-diisopropiletil amina (60 pL, 0,344 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ela foi em seguida diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,15 (s, 3H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 4,44 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 3H), 3,80 (t, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 5H), 2,05 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H36FN-1-1O4: 670,3; encontrada: 670,4. Exemplo 377: 2-(((3R.4S)-1-(2-(4H-1.2,4-triazol-4-il)acetil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00878] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 376 usando ácido 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)acético em vez de ácido 1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,15 (m, 6H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 4,44 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 3H), 3,80 (t, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34FN1103: 640,3; encontrada: 640,3.
Exemplo__________378:_________5-(4-((3-cloro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00879] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 iniciando de 1-(oxetan-3-il)piperazina e 2-cloro-1-flúor-4-nitrobenzeno, exceto a redução do grupo nitro na anilina foi realizada pelo seguinte procedimento. 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (155 mg, 0,521 mmol) suspenso em etanol (4 mL) foi tratado com uma solução de cloreto de amônio (143 mg, 2,673 mmol) em 1,5 mL de água seguido por pó de ferro (232 mg, 4,154 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 O durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em solução de bicarbo-nato de sódio saturada e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 3-cloro-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina .
[00880] 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,47 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,26 (s, 2H), 5,13 (d, J = 23,9 Hz, 3H), 4,73 (s, 5H), 4,46 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (s, 2H), 1,25 - 1,16 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34CIFN804: 637,3; encontrada: 637,4. Exemplo 379: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00881] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 iniciando de 6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-amina. 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,21 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,18 - 4,93 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,54 - 4,28 (m, 4H), 4,20 - 3,88 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,30 - 1,12 (m, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34FN9O4: 604,3; encontrada: 604,4.
Exemplo___________380___________3-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3.5-triazin-2-il)amino)benzoato de etila [00882] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 iniciando de etila 3-aminobenzoate 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,57 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 22,4, 8,6 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 5,21 - 4,97 (m, 3H), 4,47 (dt, J = 13,1, 6,4, 6,4 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 3H), 4,25 - 3,87 (m, 4H), 2,01 - 1,80 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1, 7,1 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H27FN605: 535,2; encontrada: 535,1.
Exemplo__________381:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00883] Etapa 1: 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (800 mg, 3,99 mmol) dissolvido em 1,2-dicloroetano (20 ml_) foi tratado com 3-oxetanona (200 pL, 3,43 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes de triacetoxiboroidreto de sódio (1,10 g, 5,19 mmol) ser adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ela foi em seguida diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxilato de(S)-terc-butila.
[00884] Etapa 2: 2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1000 mg, 3,90 mmol) dissolvido em diclorometano (15 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (7,0 mL, 91,5 mmol).A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer (S)-3-metil-1-(oxetan-3-il)piperazina.
[00885] O composto do título foi em seguida sintetizado da mesma maneira do Exemplo 362 iniciando de (S)-3-metil-1-(oxetan-3-il)piperazina. 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 3H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,97 (s, 4H), 4,98 (s, 3H), 4,72 (s, 4H), 4,61 - 4,37 (m, 3H), 4,35 - 4,05 (m, 3H), 3,89 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,19 - 2,02 (m, 2H), 1,91 (d, J = 18,4 Hz, 4H), 1,07 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H38FN9O4: 656,3; encontrada: 656,3.
Exemplo 382: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00886] Etapa 1: Preparação de 2-bromo-5-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisiIolidin-1 -il)piridina: 6-bromopiridin-3-amina (2,24 g, 12,95 mmol), bis(dimetilaminodimetilsilii)etano (5,12 mL, 18,14 mmol) e iodeto de zinco (0,11 g, 0,345 mmol) foram aplicados a um tubo selado de 100 mL e a mistura foi aquecida até 140°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi saciada com solução de cloreto de amino aquosa saturada (PH~7) e extraída com acetato de etila durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (síiica-gel) para fornecer o material desejado como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 3,0 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 0,84 (S, 4H), 0,22 (t, J = 3,6 Hz, 12H).
[00887] Etapa 2: Preparação de 2-(5-aminopiridin-2-il)propan-2-ol: 2-bromo-5-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidin-1-il)piridina (635 mg, 2 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12 mL) e resfriado para -78°C. Solução de nBuLi (1,6 m em hexano, 1,9 mL) foi adicionada gota a gota e a solução amarelo claro resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora. Em seguida acetona (0,5 mL, 6,8 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante mais 1 hora. Após cujo tempo, água (5,5 mL) foi adicionada e o banho de gelo seco foi removido. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, seguido por adição de solução de HCI a 1 M (4 mL), e agitar durante 15 minutos. A mistura de reação foi saciada com solução de bicarbo-nato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O re- síduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado como um óleo verde claro. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C8H13N20: 153,2; encontrada: 153,1.
[00888] Etapa 3: Preparação de 2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina em /^/V-dimetilformamida (1 mL) a 0 °C, 2-(5-aminopiridin-2-il)propan-2-ol (50 mg) em /S/,/S/-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Após este tempo, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio ani-droso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. Usar como bruto para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para CnH13CIN50: 266,7; encontrada: 266,1.
[00889] Etapa 4: Preparação de 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: 3-flúor-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (3,6 g, 16,4 mmol) foi dissolvido em A/,A/-dimetilacetamida (40 mL) e hidretos de sódio foram adicionados em uma única porção e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (3,0g, 15,1 mmol) em A/,/\/-dimetilacetamida (14mL) foi adicionada à mistura de reação acima gota a gota. N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado para preparar todo o material na solução. A reação mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8), extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi pu- rificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado como solido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
[00890] Etapa 5: Preparação de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitriia: 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (1,03 g, 2,58 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 mL), ácido trifluoroacético (4,8 mL, 62,4 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após este tempo, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8), extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturados, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12Hi3BrFN20: 300,1; encontrada: 300,2.
[00891] Etapa 6: Preparação de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)- 2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 5-bromo-2-(((3R,4S)- 3- fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (824 mg, 2,76 mmol) e ácido L-(+)-láctico (248 mg, 2,76 mmol) foram apreendidos como suspensão em /V,/V-dimetilformamida (20mL). A mistura foi tratada sucessivamente com A/,A/-diisopropiletil amina (1,44 mL, 8,26 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 1,57 g, 4,1 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C15Hi7BrFN203: 372,2; encontrada: 372,6.
[00892] Etapa 7: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametiM, 3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Ao 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila (0,596 g, 1,6 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,61 g, 2,4 mmol), acetato de potássio (0,47 g, 4,8 mmol), e Pd(dppf)CI2 (0,13 g, 0,16 mmol). A reação foi aquecida para 110 Ό durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra dia-tomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C21H29BFN2O5: 419,2; encontrada: 419,1.
[00893] Etapa 8: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma suspensão de 2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol (90 mg, 0,34 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (198 mg, 0,47 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 m (0,67 mL, 1,36 mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (39 mg, 0,034 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 130 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometa-no durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido não totalmente branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H29FN7O4: 522,5; encontrada: 522,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1 Η), 8,89 - 8,70 (br, 1 Η), 8,59 (m, 2Η), 8,13 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 5,18 (m, 4H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 3H).
Exemplo 383: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00894] Etapa 1: Preparação de (R)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-3- il)metanol: Uma mistura de 4-fluoronitrobenzeno (0,69 ml_, 6,5 mmol), cloridrato de (R)-morfolin-3-ilmetanol (1,99 g, 13 mmol), e carbonato de potássio (3,64 g, 26 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (15 mL) foi agitada a 100 Ό durante 15 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-nH-islspCU: 239,2; encontrada: 239,1.
[00895] Etapa 2: Preparação de (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol: em uma garrafa de Parr, Uma mistura de (R)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-3-il)metanol (0,77 g, 3 mmol) em etanol (40 mL) foi tratada com paládio sobre carvão vegetal a 10 % (150 mg). A garrafa foi colocada no agitador Parr sob uma atmosfera de gás de hidrogênio a 35-40PSI e agitada durante 30 minutos. O catalisador foi removido por filtragem por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para 0ιιΗ17Ν2Ο2: 209,2; encontrada: 209,1.
[00896] Etapa 3: Preparação de (R)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (252 mg, 1,68 mmol) em diclorometano (6 ml_) a 0°C, (R)-(4-{4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol (350 mg, 1,68 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado gota a gota, seguido por Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,44 mL, 2,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Após este tempo, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. Usar como bruto para a etapa seguinte. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para CuH^CINsOz: 322,7; encontrada: 322,1.
[00897] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3- (hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma suspensão de (R)-(4-(4-((4-cioro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanoi (65 mg, 0,20 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (101 mg, 0,24 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,40 mL, 0,81 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (23 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 130 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma-tografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33FN7O5: 578,6; encontrada: 578,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,12 (m, 3H), 4,68 (s, 1H), 4,50 (m, 5H), 3,70 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 3H).
Exemplo 384: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00898] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 5-bromo-2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (772 mg, 2,58 mmol) e ácido glicóli-co (392 mg, 5,16 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (20 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com /V,/V-diisopropiletil amina (1,35 mL, 7,75 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 1,96 g, 5,16 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C14H15BrFN203: 358,1; encontrada: 358,0.
[00899] Etapa 2: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzonitrila: Ao 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila (0,76 g, 2,1 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml_) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,81 g, 3,2 mmol), acetato de potássio (0,63 g, 6,4 mmol), e Pd(dppf)CI2 (0,17 g, 0,2 mmol). A reação foi aquecida para 110 'O durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C20H27BFN2O5: 405,2; encontrada: 405,1.
[00900] Etapa 3: Uma suspensão de (R)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin- 2- il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol (65 mg, 0,20 mmol) e 2-(((3R,4S)- 3- flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (91 mg, 0,23 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,40 mL, 0,81 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (23 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 130 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31FN7O5: 564,6; encontrada: 564,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,35 (m, 6H), 3,70 (m, 5H), 3,23 (m, 4H), 2,02 (m, 2H).
Exemplo 385: 5-(4-((3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)amino)-1,3.5-triazin-2- il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)benzonitrila [00901] Etapa 1: Preparação de 6-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-3,3-dimetilindolin-2-ona: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0°C, (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol (352 mg, 2 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota, seguido por /\/,/V-diisopropiletil amina (0,52 mL, 3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 20 minutos. Após este tempo, a reação foi saciada com solução de bicar-bonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. Usar como bruto para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-isH-isCINsO: 290,7; encontrada: 290,1.
[00902] Etapa 2: Preparação de 5-(4-((3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 6-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-3,3-dimetilindolin-2-ona (59 mg, 0,20 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (103 mg, 0,24 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,41 mL, 0,82 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (24 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 130 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometa-no durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H29FN7O4: 546,6; encontrada: 546,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (m, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,16 (m, 3H), 4,48 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,24 (m, 9H).
Exemplo 386: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00903] Etapa 1: Preparação de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (390 mg, 2,6 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (3 ml_) em temperatura ambiente, 2-(4-aminopiridin-2-il)propan-2-ol (304 mg, 2 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (3 ml_) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 30 minutos. Após este tempo, a reação foi resfriada e saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para CnH^CINgO: 266,7; encontrada: 266,1.
[00904] Etapa 2: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: [00905] Uma suspensão de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol (80 mg, 0,30 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (132 mg, 0,32 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,60 mL, 1,2 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (35 mg, 0,030 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 130 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido não totalmente branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H29FN7O4: 522,7; encontrada: 523,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (br, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,21 (m, 4H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,21 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 3H). Exemplo 387: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00906] Etapa 1: Preparação de (S)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-3- il)metanol: Este composto foi preparado pelo mesmo procedimento como o exemplo 383, Etapa 1, usando (S)-morfolin-3-ilmetanol (1,00 g, 8,56 mmol), fluoronitrobenzeno (0,45 ml, 4,26 mmol), e carbonato de potássio (1,76 g, 15,8 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (14 ml_). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C11H15N204: 239,2; encontrada: 239,1.
[00907] Etapa 2: Preparação de (S)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol: Este composto foi preparado pelo mesmo procedimento como o exemplo 383, Etapa 2, usando (S)-(4-(4-nitrofenil)morfolin-3-il)metanol (300 mg, 1,26 mmol), paládio sobre carvão vegetal a 10 % (50 mg) em etanol (30 ml_). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para CHH17N2O2: 209,2; encontrada: 209,1.
[00908] Etapa 3: Preparação de (S)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol: Este composto foi preparado pelo mesmo procedimento como o exemplo 383, Etapa 3, usando (S)-(4-(4-aminofenil)morfolin-3-il)metanol (230 mg, 1,1 mmol), 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165 mg, 1,1 mmol) e Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,29 ml_, 2,0 mmol) em diclorometano (10 ml_). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para CuH-i/CINsC}?: 322,7; encontrada: 322,1.
[00909] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3- (hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-benzonitriia: Este composto foi preparado pelo mesmo procedimento como o exemplo 383, Etapa 4, usando (S)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)morfolin-3-il)metanol (354 mg, 0,88 mmol), 2-(((3R,4S)-3- fluor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (368 mg, 0,88 mmol), solução de carbonato de sódio a 2 M (1,76 ml_, 3,52 mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (102 mg, 0,088 mmol) em 1,2-dimetoxietano (9 mL) . LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33FN7O5: 578,6; encontrada: 578,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,07 (m, 3H), 4,70 (m, 2H), 4,04 (m, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,22 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 3H).
Exemplo 388: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)amino)-1.3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00910] Uma suspensão de 2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol (100 mg, 0,38 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (167 mg, 0,41 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,75 mL, 1,50 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (43 mg, 0,038 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 30 minutos a 130 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto dese- jado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H27FN7O4: 508,5; encontrada: 508,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,19 (m, 4H), 4,42 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,52 (m, 6H).
Exemplo 389: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00911] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (150 mg, 1 mmol) em diclorometano (4 ml_) a 0°C, 3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (263 mg, 1 mmol) em diclorometano (6 ml_) foi adicionado gota a gota, seguido por N,N-diisopropiletil amina (0,26 ml_, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 10 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após este tempo, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraído com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. Usar como bruto para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C17H22CIN602: 377,7; encontrada: 377,1.
[00912] Etapa 2: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma suspensão de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (73 mg, 0,194 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (97 mg, 0,233 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,39 mL, 0,78 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (22 mg, 0,019 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 25 minutos a 135 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38FN805: 633,7; encontrada: 633,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,18 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 4,47 (m, 3H), 4,41 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,96 (br, 4H), 2,39 (br, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 3H).
Exemplo 390: 2-(((3R.4S)-1-(3-aminoisonicotinoil)-3-fluoropiperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00913] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,094 mmol) e ácido 3-aminoisonicotínico (26 mg, 0,19 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (1 ml_) e N,N-dimetilformamida (1 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Λ/,/V-diisopropiletil amina (0,05 mL, 0,28 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). A mistura foi agitada durante 25 minutos em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(3-aminoisonicotinoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C34H36fN10O3: 651,7; encontrada: 651,3.
Exemplo 391: 2-(((3R,4S)-1-(4-amino-1 H-pirazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00914] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,094 mmol) e ácido 4-amino-1 H-pirazol-5-carboxílico (24 mg, 0,19 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (1 mL) e N,N-dimetilformamida (1 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com /V,/V-diisopropiletil amina (0,05 mL, 0,28 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetiieno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). A mistu- ra foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 2-(((3R,4S)-1-(3-aminoisonicotinoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H35FN-1-1O3: 640,7; encontrada: 640,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,6 (s, 1H), 10,18 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,15 (m, 3H), 4,60 (m, 4H), 4,47 (m, 2H), 4,43-3,60 (br, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,92 (br, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,01 (m, 2H). Exemplo 392: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00915] Uma suspensão de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (73 mg, 0,194 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (86 mg, 0,213 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,39 ml_, 0,78 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (22 mg, 0,019 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 135 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para Cs-ihheFNgOs: 619,7; encontrada: 619,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,15 (br, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 4,41-4,00 (m, 2H), 4,00-3,50 (m, 4H), 3,47 (m, 1H), 3,28-3,10 (br, 1H), 2,96 (br, 4H), 2,85-2,50 (br, 1H), 2,39 (br, 1H), 1,99 (m, 2H). Exemplo 393: 5-(4-((3-(difluorometóxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00916] Etapa 1: Preparação de 1-(2-(difluorometóxi)-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-i!)piperazina: Uma mistura de 2-(difluorometóxi)-1-flúor-4-nitrobenzeno (1 g, 4,83 mmol), 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,43g, 10 mmol), e carbonato de potássio (2,66 g, 19 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml_) foi agitada a 100 Ό durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi saciada com água e sonicada. O sólido resultante foi filtrada e secada sob vácuo para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C14H-18F2N3O4: 330,3; encontrada: 330,5.
[00917] Etapa 2: Preparação de 3-(difluorometóxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina: em uma garrafa de Parr. Uma mistura de 1-(2-(difluorometóxi)-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,76 g, 4,8 mmol) em etanol (60 mL) e acetato de etila (25 mL) foi tratada com paládio sobre carvão vegetal a 10 % (170 mg). A garrafa foi colocada no agitador Parr sob uma atmosfera de gás de hidrogênio a 35-40PSI e agitada durante 40 minutos. O catalisador foi removido por filtragem por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-14H20F2N3O2: 300,3; encontrada: 300,1.
[00918] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-N-(3-(difluorometóxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C, 3-(difluorometóxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (623 mg, 2 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados gota a gota, seguido por /S/^/V-diisopropiletil amina (0,52 mL, 3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora. Após este tempo, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraído com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. Usar como bruto para a etapa seguinte. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C17H2oCIF2N602: 413,8; encontrada: 413,6.
[00919] Etapa 4: Preparação de 5-(4-((3-(difiuorometóxi)-4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: Uma suspensão de 4-cloro-N-(3-(difluorometóxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)- 1,3,5-triazin-2-amina (93 mg, 0,194 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (86 mg, 0,213 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,39 mL, 0,78 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (23 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 135 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram Ia- vados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34F3N805: 655,6; encontrada: 655,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,83-7,25 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,40-3,53 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,98 (m, 2H).
Exemplo 394: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00920] Etapa 1: Preparação de 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina: Uma mistura de 1-flúor-2-metil-4-nitrobenzeno (1,16 ml_, 10 mmol), 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,42g, 10 mmol), e carbonato de potássio (5,5 g, 40 mmol) em /V,/V-dimetilformarnida (60 ml_) foi agitada a 100 Ό durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci4H2oN303: 278,3; encontrada: 278,6.
[00921] Etapa 2: Preparação de 3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)anilina: em uma garrafa de Parr, uma mistura de 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (2 g, 7,2 mmol) em etanol (60 ml_) e acetato de etila (20 ml_) foi tratada com paládio sobre carvão vegetal a 10 % (260 mg). A garrafa foi colocada no agitador Parr sob uma atmosfera de gás de hidrogênio a 35-40PSI e agitada durante 40 minutos. O catalisador foi removido por filtragem por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C14H22N30: 248,3; encontrada: 248,1.
[00922] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C, 3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (515 mg, 2 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado gota a gota, seguido por N,N-diisopropiletil amina (0,52 mL, 3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Após este tempo, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (pH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. Usar como bruto para a etapa seguinte. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C17H22CIN60: 361,8; encontrada: 361,6.
[00923] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma suspensão de 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (77 mg, 0,194 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2- il)benzonitrila (86 mg, 0,213 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,39 mL, 0,78 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (23 mg, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 135 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36FN804: 603,6; encontrada: 603,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,40-3,81 (m, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,25 (s, 3H),1,96 (m, 2H), 1,21 (s, 1H). Exemplo 395: 5-(4-((3-(difluorometóxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00924] Uma suspensão de 4-cloro-N-(3-(difluorometóxi)-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (216 mg, 0,45 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (188 mg, 0,45 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4,5 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,90 mL, 1,8 mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (52 mg, 0,045 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 15 minutos a 135 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometa-no durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36F3N805: 669,7; encontrada: 669,4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,83-7,25 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (m, 3H), 4,57 (m, 2H), 4,47 (m, 3H), 4,40-3,80 (br, 1H), 3,75-3,50 (br, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).
Exemplo 396: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin~2-il)benzonitrila [00925] Uma suspensão de 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (88 mg, 0,22 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil )piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (93 mg, 0,22 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2,2 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,45 mL, 0,88 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (26 mg, 0,022 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 135 Ό. A mistura de reação re sfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extra- tos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38FN804: 617,7; encontrada: 617,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,02 (m, 3H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 4,40-3,80 (br, 1H), 3,75-3,50 (br, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 3H).
Exemplo 397: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-il)amino)-1.3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00926] Uma suspensão de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-2-ol (141 mg, 0,53 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (217 mg, 0,54 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (1,1 ml_, 2,1 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (61 mg, 0,053 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 130 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido não totalmente branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H27FN7O4: 508,5; encontrada: 508,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (br, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,19 (m, 3H), 4,68 (m, 1H), 4,39-3,81 (m, 4H), 3,80-3,40 (br, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,45 (m, 6H).
Exemplo__________398:________2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-flúor-1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00927] Uma solução de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-flúor-1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila cloridrato (102 mg, 0,196 mmol) em 1,5 ml_ de DMF foi tratada com ácido L-glicérico (25 mg, 0,23 mmol), DIEA (134 uL, 0,78 mmol) e HATU (89 mg, 0,23 mmol) e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida tratada com TFA (92 uL, 1,17 mmol) e diluída com 3 ml_ de MeCN e 4 ml_ de água. A purificação por RP-HPLC forneceu 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-flúor-1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (16 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 9,79 (bs, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 - 8,40 (m, 2H), 7,70 - 7,49 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 5,08 (d, J = 29,8 Hz, 3H), 4,92 (s, 1H), 4,80 - 4,44 (m, 2H), 4,39 - 4,20 (m, 2H), 4,15 - 3,82 (m, 2H), 3,61 - 3,44 (m, 5H), 3,17 - 3,01 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,23 - 1,72 (m, 4H). ES/MS 610,36 (M+H+).
Exemplo 399: (R)-2-(5-hidróxi-2-oxopiperidin-1-il)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00928] A uma solução de 5-hidroxipiperidin-2-ona (74,8 mg, 0,650 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados f-butóxido de potássio (109 mg, 0,975 mmol) a 0 Ό. A mistura de reação foi dei xada agitar durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada uma solução de 2-flúor-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em DMF (2 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi trazida para 80 Ό e aquecida durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e dissolvido em 0,1 % de TFA em 1:1 H20:MeCN e purificada por HPLC preparativa para fornecer o produto (R)-2-(5-hidróxi-2-oxopiperidin-1-il)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 - 8,50 (m, 1H), 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,22 (s, 2H), 0,83 (s, 1 H).
[00929] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32N8O4: 557,6; encontrada: 557,3 Exemplo 400: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-flúor-1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00930] Uma solução de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-flúor-1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila cloridrato (102 mg, 0,196 mmol) em 1,5 mL de DMF foi tratada com ácido L-láctico (156 mg, 1,73 mmoi), DIEA (134 uL, 0,78 mmol) e HATU (89 mg, 0,23 mmol) e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida tratada com TFA (92 uL, 1,17 mmol) e diluída com 3 mL de MeCN e 4 mL de água. A purificação por RP-HPLC forneceu 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-flúor-1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (32 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ □IO,24 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 - 8,47 (m, 2H), 7,73 - 7,57 (m, 4H), 7,06 (s, 3H), 5,20 - 4,95 (m, 3H), 4,67 (s, 6H), 4,54 - 4,11 (m, 1H), 4,10 - 3,87 (m, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 1H), 3,42 -3,08 (m, 2H), 2,15- 1,78 (m, 4H), 1,19 (t, J = 6,6 Hz, 3H). ES/MS 594,4 (M+H+).
Exemplo 401: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(((3R.4S)-3-flúor-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)fenii)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00931] Uma solução de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-flúor-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)óxi)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (260 mg, 0,46 mmol) em 4 ml_ de DMF foi tratada com ácido L-láctico (46 mg, 0,51 mmol), HATU (210 mg, 0,55 mmol), e DIEA (158 uL, 0,92 mmol) e agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida tratada com TFA (142 uL, 1,84 mmol) e diluída com 3 ml_ de MeCN e 4 ml_ de água. A purificação por RP-HPLC forneceu 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-flúor-1-metilpiperidin-4-il)óxi)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitriia como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,74 - 7,52 (m, 4H), 7,06 (s, 2H), 5,35 - 4,89 (m, 3H), 4,67 (s, 6H), 4,55 - 4,27 (m, 2H), 4,22 - 3,87 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 28,7, 14,6 Hz, 1H), 3,45 - 3,10 (m, 2H), 2,23 - 1,74 (m, 4H), 1,20 (dt, J = 6,4, 2,4 Hz, 4H). ES/MS 636,6 (M+H+).
Exemplo 402: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00932] A solução 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,18 mmol), ácido 2-metoxiacético (20 mg, 0,22 mmol) em 2 mL de DMF foi tratada com HATU (83 mg, 0,22 mmol) e TEA (76 uL, 0,55 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S,4R)-4-flúor-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 - 8,51 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,19 - 4,91 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,39 (m, 2H), 4,27 - 3,88 (m, 4H), 3,73 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,32 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,26 - 2,68 (m, 3H), 1,91 (m, 3H). ES/MS 621,4 (M+H+).
Exemplo 403: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S.4R)-4-hidróxi-5-oxopirrolidina-2-carbonil )pi peri di η-4-i I )óxi )-5-(4-((4-(4-( oxetan-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00933] A solução 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,19 mmol) e ácido (2S,4R)-4-hidróxi-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (33 mg, 0,23 mmol) em 2 mL de DMF foi tratada com HATU (107 mg, 0,28 mmol) e TEA (79 uL, 0,57 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S,4R)-4-hidróxi-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,90 (d, J = 23,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,20 - 4,95 (m, 3H), 4,76 (m, 5H), 4,65 - 4,52 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,02 (dt, J = 17,2, 8,3 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,69 - 2,57 (m, 7H), 2,36 - 1,71 (m, 4H). ES/MS 658,4 (M+H+).
Exemplo 404: 2-(((3R.4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00934] A solução 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,18 mmol) ácido 2-cianoacético (19 mg, 0,22 mmol) em 2 mL de DMF foi tratada com HATU (83 mg, 0,22 mmol) e TEA (76 uL, 0,55 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S,4R)-4-flúor-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 1H), 5,22 - 4,92 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,23 - 3,82 (m, 4H), 3,73 - 2,64 (m, 9H), 2,09 - 1,78 (m, 3H). ES/MS 616,4 (M+H+).
Exemplo 405: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S,4R)-4-flúor-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00935] A solução 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,19 mmol) e ácido (2S,4R)-4-flúor-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (67 mg, 0,23 mmol) em 2 ml_ de DMF foi tratada com HATU (107 mg, 0,28 mmol) e TEA (79 uL, 0,57 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S,4R)-4-flúor-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,39 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,21 - 4,93 (m, 2H), 4,84 - 4,65 (m, 6H), 4,41 (d, J = 25,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,97 - 2,64 (m, 10H), 2,44 - 2,23 (m, 2H), 2,09 - 1,72 (m, 3H). ES/MS 660,4 (M+H+).
Exemplo 406: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S,4S)-4-flúor-5-oxopin"olidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00936] A solução 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,19 mmol) e ácido (2S,4S)-4-flúor-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (33 mg, 0,23 mmol) em 2 ml_ de DMF foi tratada com HATU (86 mg, 0,23 mmol) e TEA (39 uL, 0,28 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer -(((3R)-3-flúor-1-((2S,4S)-4-flúor-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 8,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,04 (s, 3H), 5,21 - 4,94 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,48 (dd, J = 64,7, 22,1 Hz, 3H), 4,27 - 4,03 (m, 1H), 4,02 - 3,23 (m, 3H), 3,22 - 2,54 (m, 5H), 2,09 - 1,71 (m, 4H). ES/MS 660,33 (M+H+).
Exemplo 407: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00937] A solução 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,19 mmol) e ácido (S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (30 mg, 0,21 mmol) em 3 mL de DMF foi tratada com HATU (83 mg, 0,22 mmol) e TEA (51 uL, 0,37 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,47 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,22 - 4,98 (m, 3H), 4,85 - 4,72 (m, 5H), 4,67 (td, J = 9,4, 8,8, 4,8 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,29 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 2,70 (m, 6H), 2,61 (m, 3H), 2,35 - 2,12 (m,43H), 2,12 - 1,71 (m, 4H). ES/MS 656,5 (M+H+). Exemplo 408: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00938] A solução 5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (100 mg, 0,19 mmol) e ácido (S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (29 mg, 0,20 mmol) em 3 mL de DMF foi tratada com HATU (83 mg, 0,22 mmol) e TEA (51 uL, 0,37 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-1-metil-5-oxopirrolidina-2- carboni I )pi peri di η-4-i I )óxi )-5-(4-((3-fl úor-4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,22 - 4,95 (m, 3H), 4,82 - 4,61 (m, 6H), 4,51 - 3,68 (m, 5H), 3,68 - 2,65 (m, 5H), 2,61 (m, 3H), 2,34 -2,12 (m, 3H), 2,06 - 1,70 (m, 4H). ES/MS 677,4(M+H+).
Exemplo__________409:________2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00939] A solução 5-(4-((3-flúor-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (155 mg, 0,28 mmol) e ácido (S)-glicérico (40 mg, 0,31 mmol) em 4 mL de DMF foi tratada com HATU (118 mg, 0,31 mmol) e TEA 118 uL, 0,85 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R)-1-((S)-2,3-di-hi d roxi propanoi I )-3-fl uoropi peri di η-4-il )óxi )-5-(4-((3-fl úor-4-(4-(oxeta n-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 - 8,44 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 14,9, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,09 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,19 - 4,86 (m, 3H), 4,70 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,58 - 3,80 (m, 5H), 3,80 - 2,64 (m, 10H), 1,87 (d, J = 43,6 Hz, 3H). ES/MS 637,4 (M+H+).
Exemplo 410: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S.4S)-4-hidróxi-5-oxopirrolidina- 2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00940] A solução 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (150 mg, 0,28 mmol) e ácido (2S,4S)-4-hidróxi-5-oxopirroiidina-2-carboxílico (45 mg, 0,31 mmol) em 2 mL de DMF foi tratada com HATU (129 mg, 0,34 mmol) e TEA (157 uL, 0,11 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S,4S)-4-hidróxi-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (d, J = 24,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,62 - 8,40 (m, 2H), 7,84 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 3H), 5,02 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,40 (m, 1H), 4,24 - 3,87 (m, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,61 - 3,21 (m, 4H), 3,19 - 2,70 (m, 4H), 2,60 (ddd, J = 19,7, 15,6, 8,2 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81 - 1,45 (m, 1H). ES/MS 658,3 (M+H+).
Exemplo 411: 2-(((2S.4S.5R)-5-flúor-2-metil-1-((R)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00941] Uma solução de 2-(((2S,4S,5R)-5-flúor-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (55 mg, 0,10 mmol) e ácido (R)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (14 mg, 0,11 mmol) em 1 ml_ de DMF foi tratada com HATU (42 mg, 0,11 mmol) e DIEA (35 uL, 0,20 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((2S,5R)-5-flúor-2-metil-1-((R)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 5,31 - 5,15 (m, 1H), 5,15 - 4,90 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 4,74 - 4,64 (m, 2H), 4,62 - 4,27 (m, 2H), 4,27 - 2,63 (m, 7H), 2,39 - 1,79 (m, 5H), 1,38 - 1,20 (m, 3H). ES/MS 656,4 (M+H+).
Exemplo 412: 2-(((2S,4S,5R)-5-flúor-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2- metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00942] Uma solução de 2-(((2S,4S,5R)-5-flúor-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (85 mg, 0,16 mmol) e d-lático ácido (15 mg, 0,17 mmol) em 1 mL de DMF foi tratada com HATU (65 mg, 0,17 mmol) e DIEA (54 uL, 0,31 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((2S,5R)-5-flúor-1-((R)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 24,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 - 8,34 (m, 2H), 7,64 (s, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,30 - 4,90 (m, 4H), 4.84 - 4,65 (m, 5H), 4,60 - 4,23 (m, 4H), 4,18 - 2,69 (m, 5H), 2,22 - 1.85 (m, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29-1,11 (m, 5H). ES/MS 617,4(M+H+).
Exemplo 413: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1 -(6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- iDfenil lamino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00943] A solução 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (126 mg, 0,24 mmol) e ácido 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-2-carboxílico (36 mg, 0,26 mmol) em 2 mL de DMF foi tratada com HATU (108 mg, 0,29 mmol) e DIEA (60 uL, 0480 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-oxoimidazolidina-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 3H), 8,29 - 8,19 (m, 1H), 7,71 - 7,48 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 5,27 - 4,89 (m, 3H), 4,83 - 4,58 (m, 6H), 4,59 -4,11 (m, 2H), 4,04 - 3,19 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,02 (m, 2H). ES/MS 652,4 (M+H+).
Exemplo__________414:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-oxoimidazolidina-4- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00944] Uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (55 mg, 0,10 mmol) e ácido (±)-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (15 mg, 0,11 mmol) em 1 ml_ de DMF foi tratada com HATU (42 mg, 0,11 mmol) e DIEA (35 uL, 0,20 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-oxoimidazolidina-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 6,40 (bs, 1H), 6,23 (bs, 1H), 5,24 - 4,97 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,61 (ddd, J = 14,5, 9,7, 4,8 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,24 - 3,97 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,67 - 3,22 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 1,89 (m, 3H).. ES/MS 643,4 (M+H+).
Exemplo 415: 2-(((2S,4S.5R)-5-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2- metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00945] Uma solução de l-lático ácido (10 mg, 0,11 mmol) em 1 mL de DMF foi tratada com HATU (42 mg, 0,11 mmol), 2-(((2S,4S,5R)-5-fl úor-2-meti I pi peridin-4-ii )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (55 mg, 0,10 mmol) e DIEA (35 uL, 0,20 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após 2h uma solução premisturada de ácido 1-lático (19 mg, 0,22 mmol) e HATU (89 mg, 0,24 mmol) em 1 mL de DMF e adicionado e a mistura agitada durante mais uma hora. Uma solução de 252 uL de NaOH a 2N em 1 mL de MeOH foi em seguida adicionada e a mistura agitada durante 5 minutos. 40 mL de TFA foram adicionados e a reação diluída com água e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((2S,5R)-5-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 25,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 - 8,45 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 5,14 (m, 1H), 5,30 - 4,84 (m, 2H), 4,84 - 4,68 (m, 5H), 4,55 - 4,15 (m, 3H), 4,08 - 3,57 (m, 3H), 3,52 -2,65 (m, 6H), 2,21 - 1,83 (m, 2H), 1,40 - 1,15 (m, 5H). ES/MS 617,4(M+H+).
Exemplo 416: 2-(((2S.4S,5R)-5-flúor-2-metil-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00946] Uma solução de 2-(((2S,4S,5R)-5-flúor-2-metilpiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (55 mg, 0,10 mmol) e (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico ácido (14 mg, 0,11 mmol) em 1 mL de DMF foi tratada com HATU (42 mg, 0,11 mmol) e DIEA (35 uL, 0,20 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi em seguida diluída com água e MeCN e purificada por RP-HPLC para fornecer 2-(((2S,5R)-5-flúor-2-metil-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 5,31 - 5,15 (m, 1H), 5,15 - 4,90 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 4,74 - 4,64 (m, 2H), 4,62 - 4,27 (m, 2H), 4,27 - 2,63 (m, 8H), 2,39 - 1,79 (m, 5H), 1,38 - 1,20 (m, 3H). ES/MS 656,4 (M+H+). Exemplo 417: 2-(((3R,4S)-1-(3-cianopropanoil)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00947] Etapa -1: À solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,5 g, 16,67 mmol ) em DMF (100 mL) a 0 Ό sob atmosfera d e nitrogênio foi adicionada solução de 4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (3,5 g, 15,1 mmol) em DMF (120 mL) over 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a Ο Ό durante 1h e o solvente concentrado até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi adicionado a MeOH\DCM a 40% e sonicado durante 2 minutos para trazer partículas sólidas na solução. O produto bruto foi absorvido em sílica-gel e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 10 a 60% de B durante 15 min (A = DCM, B = MeOH/DCM a 20%)] para fornecer o produto. LCMS-ESI + (m/z): [M+H]+calculada para C16H19CIN60: 347,1 encontrada: 347,3.
[00948] Etapa -2. Uma mistura de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (1 g, 2,88 mmol), 2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,783g, 3,17 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,25g, 0,21 mmol) foi apreendido em 1,2-DME (24 ml_) em um frasco de base redonda de 100 ml_. À mistura bem agitada foi adicionado solução de carbonato de sódio (1,375 g 12,98 mmol) em água (12 ml_). A mistura aquecida a 95 O durante 4h (500 mg de escala foram feitos sob irradiação de micro-ondas a 120 Ό durante 30 min). A mistura de reação foi diluída com MeOH/DCM a 30 % (50 ml_) e filtrada através de almofada curta de sílica-gel e lavada com 30 % de MeOH/DCM (10 ml_ x 2). O filtrado foi absorvido em sílica-gel e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H22FN7O: 432,2; encontrada: 432,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,20 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 2H), 6,96 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,13 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 2,46 - 2,32 (m, 4H).
[00949] Etapa 3: 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila de (430 mg, 2,29 mmol) foi adicionado a Me-THF (20 mL) sob atmosfera de argônio e resfriado a 0 'C.À solução bem agitada foi adicionado terc-butóxido de potássio at uma porção e agitada durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (900 mg, 2,09 mmol) e aquecida para a temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi saciada com quantidade mínima de água e diluída com 10 % de MeOH/DCM para tornar a solução clara. O produto bruto foi absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 0 a 50 % B durante 15 min (A = DCM, B = 20 % de MeOH/DCM)] para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (SR^SKerc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H39FN804: 631,3; encontrada: 631,4 [00950] Etapa 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-buti!a (90 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 20 % de TFA/DCM (5 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. O resíduo seco foi usado para a etapa seguinte sem purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H3iFN802: 531,2; encontrada: 531,4 [00951] Etapa -5: À solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (65 mg, 0,12 mmol), 3-cianopropanoico ácido (20 mg, 0,24 mmol), HATU (58 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,26 mL) em um frasco de base redonda de 25 mL e inundado com gás de argônio. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5 a 95 % de acetonitri-la em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para isolar 2-(((3R,4S)-1-(3-cianopropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H36FN904: 612,3: encontrada: 612,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,14 -6,90 (m, 2H), 5,24 - 4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,55 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 3,81 (m, 4H), 3,74 - 3,49 (m, 1H), 3,31 (ddt, J = 24,2, 18,0, 12,8 Hz, 2H), 3,19 - 2,83 (m, 4H), 2,10 - 1,79 (m, 2H).
Exemplo 418: 5-(4-((1-(ferc-butiD-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2- il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(5-metil-4H-1,2.4-triazol-3-carbonil)piperidin-4- il)óxi)benzonitrila [00952] O composto do título foi preparado acoplando 5-(4-((1 -(terc-butil )-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila com ácido 5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C^H^FN-nO^ 546,2: encontrada: 546,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,9, 5,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 39,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 1H), 5,29 - 4,91 (m, 2H), 4,65 (d, J = 89,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,92 - 3,18 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15 - 1,82 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,3 Hz, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C26H28FNii02: 546,2: encontrada: 546,1 Exemplo 419: 5-(4-((1 -(terc-buti0-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2- il)-2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)benzonitrila [00953] O composto do título foi preparado acoplando 5-(4-((1 -(terc- butil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila com ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C25H29FN804: 525,2: encontrada: 525,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,64 - 8,49 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,53 (m, 2H), 5,03 (d, J = 55,4 Hz, 3H), 4,48 - 4,24 (m, 2H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,18 (m, 5H), 1,92 (d, J = 44,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J= 18,4 Hz, 9H).
Exemplo 420: 5-(4-((1-(ferc-butiD-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetiQpiperidin-4-il)óxi)benzonitrila [00954] O composto do título foi preparado acoplando 5-(4-((1 -(terc-butil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila com ácido 2-hidroxiacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H27FN803: 495,2: encontrada: 495,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,63 - 8,48 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 2H), 5,23 - 4,92 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,42 - 3,82 (m,3H), 3,75 - 3,04 (m, 3H), 2,06 - 1,75 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,2 Hz, 9H).
Exemplo 421: 2-((1-metil-2-oxoexaidropirimidin-5-il)óxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00955] A uma solução de 5-hidróxi-1-metiia tetraidropirimidin-2(1H)-ona (36 mg, 0,28 mmol) em DMF (4 ml_) foram adicionados po-tassium t-butóxido (47 mg, 0,42 mmol) a 0 Ό. A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 hora. À mistura de reação foram adicionados 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (60 mg, 0,14 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi trazida para 80 Ό e aquecidos durante a noite. O solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5 - 95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroa-cético a 0,1 %) para isolar o produto 2-((1-metil-2-oxoexaidropirimidin-5-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C28H31N903: 542,2: encontrada: 542,4 Exemplo 422: 2-((1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00956] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo pro- cedimento reportado no exemplo 421 acoplando 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com 5-hidróxi-1-metilpiperidin-2-ona em vez de 5-hidróxi-1-metiia tetraidro-pirimidin-2(1 H)-ona. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32N8O3: 541,2: encontrada: 541,4 Exemplo_________423:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((R)-3-fluoropirrolidina-1- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00957] Uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,1 mmol) em DMF (3 ml_) foi ativada com DIPE (66 uL) e o gás de HCI gerado foi purgado com balão de argônio. Λ solução agitada foi adicionado sal de cloridrato de (R)-3-fluoropirrolidina (71 mg, 0,56 mmol) seguido por fosgene (15 % em To-lueno 250 uL) de uma só vez e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5 - 95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para isolar 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((R)-3-fluoropirrolidina-1-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H37F2N9O3: 646,3: encontrada: 646,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,18 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,03 (s, 3H), 5,41 -4,84 (m, 3H), 4,82 - 4,57 (m, 5H), 4,42 (s, 1H), 3,93 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,26 (m, 6H), 3,20 - 2,86 (m, 7H), 2,12 - 1,85 (m, 5H).
Exemplo 424: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(pirrolidina-1-carbonil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [00958] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo pro- cedimento reportado no exemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fl uoropi peridin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-il )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com pirrolidina em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38FN9O3: 628,3: encontrada: 628,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J= 23,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 5,01 (m, 4H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 4,55 - 4,00 (m, 5H), 3,99 - 3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,36 (m, 2H), 3,34 -2,72 (m, 6H), 2,31 - 1,68 (m, 4H).
Exemplo________425:_______2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((R)-3-hidróxipirrolidina-1- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iDfenil lamino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00959] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fl uoropi peridin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-il )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com (R)-pirrolidin-3-ol em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H38FN9O4: 644,3: encontrada: 644,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 - 10,13 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 - 8,49 (m, 2H), 7,60 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,23 - 4,84 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,42 (s, 1 Η), 4,19 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 3,89 - 3,60 (m, 2H), 3,54 - 3,22 (m, 7H), 3,11 (td, J= 12,4, 11,6, 5,4 Hz, 4H), 2,07- 1,58 (m, 6H).
Exemplo_______426:________2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-3-hidróxipirrolidina-1- carbonil)piperídin-4-ihóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00960] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3- fl uoropi peridi η-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-il )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com (S)-pirrolidin-3-ol em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H38FN904: 644,3: encontrada: 644,4 Exemplo 427: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-flúor-N-(2-metoxietil)pipendina- 1-carboxamida.
[00961] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3- f I uoropi peridin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-il )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com 2-metoxiethanamina em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38FN904: 632,3: encontrada: 632,4 Exemplo 428: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0fenóxi)-3-flúor-N-(2-hidroxieti0-N-metilpiperidina-1 -carboxamida [00962] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-f I uoropi peridin-4-il )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-il )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com 2-(metila amino)etanol em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H38FN904: 632,3: encontrada: 632,4 Exemplo 429: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-i0fenóxi)-3-flúor-N-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxamida [00963] O composto do título foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com 2-aminoetanol em vez de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36FN904: 618,3: encontrada: 618,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cy6) δ 10,18 (d, J= 22,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 6,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18 - 4,84 (m, 3Η), 4,84 - 4,61 (m, 5H), 4,41 (s, 1H), 3,97 (dt, J = 13,3, 6,9 Hz, 1H), 3,80-3,26 (m, 9H), 3,13 (dq, J = 36,2, 6,5, 6,0 Hz, 4H), 1,88 (d, J= 5,7 Hz, 2H).
Exemplo 430: Cis-2-((3.3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)-5-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [00964] Etapa 1: Síntese de cis e trans mistura de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxí)-3,3-difluoro-5-metilpiperidina-1-carboxilato de íerc-butila : 3,3-difluoro- 4-hidróxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butila (262 mg, 1,04 mmol) foi adicionado Me-THF (12 mL) sob atmosfera de argônio e resfriado a 0 ‘C.À solução bem agitada foi adicionado terc-butóxido de potássio (117 mg, 1,04 mmol) em uma porção e agitada durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (300 mg, 0,7 mmol) e aquecida para a temperatura ambiente durante 5 minutos e aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi saciada com quantidade mínima de água e diluída com 10% de MeOH/DCM para tornar a solução clara. O produto bruto foi absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 0 a 50 % de B durante 15 min (A = DCM, B = 20 % de MeOH/DCM)] para fornecer mistura de 4 isômeros. Isto foi submetido à segunda purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 0-40 % B over 25 min (A = DCM, B = 20 % de MeOH/DCM)] para isolar os produtos que foram provisoriamente designados como mistura cis e trans de enantiômeros. isômeros Cis e trans: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ cal- culada para C34H4oF2N804: 663,3: encontrada: 663,2. Provisoriamente designada mistura de enantiômeros cis foi submetida à desproteção de Boc seguida por acoplamento com ácido 2-hidroxiacético para fornecer o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36FN9O4: 621,3: encontrada: 621,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,88 -7,45 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,74 (s, 5H), 4,50 (s, 1H), 4,17 (dt, J = 33,2, 15,9 Hz, 3H), 3,64 (d, J = 13,1 Hz, 6H), 3,19 - 2,72 (m, 5H), 2,23 (d, J = 53,3 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Exemplo 431: trans-2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)-5- metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00965] Provisoriamente designada mistura de trans isômeros de Etapa 1 de Exemplo 430 foi submetido à desproteção Boc seguido por acoplando com ácido (S)-2-hidroxipropanoico para fornecer o composto do título. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36 F2N804: 635,2: encontrada: 635,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,62 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,29 - 4,90 (m, 2H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,59 - 4,05 (m, 3H), 3,28 - 2,67 (m, 6H), 2,07 (d, J = 74,5 Hz, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 1H), 1,28 - 1,13 (m, 3H), 1,00 (d, J= 6,1 Hz, 3H). Exemplo 432: trans-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)-5-metilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [00966] Provisoriamente designada mistura de trans isômeros de Etapa 1 of Exemplo 430 foi submetido à desproteção de Boc seguida por acoplamento com 2-hidroxiacético ácido para fornecer o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C3iH36 FN904: 621,3: encontrada: 621,3 [00967] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (d, J = 25,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,75 - 8,46 (m, 2H), 7,62 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 5,35 - 5,05 (m, 1H), 4,75 (s,5H), 4,45 - 4,04 (m,3H), 3,82 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,54 (s, 7H), 3,28 - 2,63 (m, 4H), 2,08 (d, J = 79,9 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 433: 2-(((3R.4S)-1-((R)-2-aminopropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil lamino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [00968] O composto do título foi preparado acoplando 2-(((3R,4S)- 3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com ácido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoico seguido por desproteção de Boc. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C31H36FN903: 602,3: encontrada: 602,4 Exemplo 434: 2-(((3R.4S)-1-((R)-2-aminopropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [00969] O composto do título foi preparado acoplando 2-(((3R,4S)- 3-fl uoropi peri di η-4-i I )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com ácido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoico seguido por desproteção de Boc. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H36FN903: 602,3: encontrada: 602,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 26,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 2H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,64 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,28 - 5,00 (m, 3H), 4,84 - 4,66 (m, 5H), 4,56 - 4,30 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 31,7, 14,4 Hz, 1H), 3,95 - 3,48 (m, 1H), 3,44 - 3,22 (m, 2H), 3,15 (s, 5H), 2,13 - 1,73 (m, 2H), 1,33 (dd, J = 14,1,6,8 Hz, 3H).
Exemplo 435: (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-((1-(5-oxo-2,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)benzonitrila [00970] O composto do título foi preparado acoplando (R)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)benzonitrila com ácido 5-oxo-2,5-diidro-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H31N1-1O4: 610,3: encontrada: 610,4 Exemplo 436: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((5-oxo-2,5-diidro-1 H-1,2.4-triazol- 3-il)metil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00971 ] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (70 mg, 0,13 mmol) foram adicionados 5-(clorometil)-1H-1,2,4-triazol-3(18 mg, 0,13 mmol), IPA (4 mL), e DIPE (0,3 mL) sequencialmente. O gás de HCI gerado foi purgado com balão de argônio e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 30 minutos. A reação foi resfriado para a temperatura ambiente e o sólido amarelo foi filtrado e secado para fornecer o produto 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((5-oxo-2,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3-1H34FNHO3: 628,2: encontrada: 628,4 Exemplo 437: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(5-oxo-2,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00972] O composto do título foi preparado acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com ácido 5-oxo-2,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H32 FNh04: 642,3: encontrada: 642,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 10,21 (s, 1 H), 10,15 (s, 1H), 8,61 - 8,50 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,26 - 4,86 (m, 4H), 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,65 - 4,35 (m, 2H), 4,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 31,2, 14,9 Hz, 1H), 3,53 (td, J = 31,9, 13,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 1H), 3,13 - 2,91 (m, 3H), 2,07 (d, J = 13,1 Hz, 2H).
Exemplo 438: Trans-2-((1-(2-hidroxiacetil)-3-(trifluorometil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00973] Etapa 1: Síntese de cis e trans mistura de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato de ferc-butila : 4-hidróxi-3- (trifluorometil)piperidina-l-carboxilato de ferc-butila (262 mg, 0,97 mmol) foi adicionado Me-THF (12 ml_) sob atmosfera de argônio e resfriado a 0 ‘C.À solução bem agitada foi adicionado terc-butóxido de potássio (109 mg, 0,97 mmol) em uma porção e agitada durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (300 mg, 0,69 mmol) e aquecida para a temperatura ambiente durante 5 minutos e aquecidos a 80 C durante a noite. A reação foi saciada com quantidade mínima de água e diluída com 10 % de MeOH/DCM para tornar a solução clara. O produto bruto foi absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 0 a 50 % de B durante 15 min (A = DCM, B = 20 % de MeOH/DCM)] para fornecer mistura de isômeros. Isto foi submetido à segunda purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 0 a 40 % de B durante 25 min (A = DCM, B = 20 % de MeOH/DCM)] para isolar cis e trans isômeros (provisoriamente designada estruturas). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C34H39F3N8O4: 681,3: encontrada: 681,2 [00974] Etapa 2: A provisoriamente designada mistura de trans-isômero de Etapa 1 foi submetido à desproteção de Boc seguida por acoplamento com 2-hidroxiacético ácido para fornecer o composto do título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H33 F3N804: 639,3: encontrada: 639,2.
[00975] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,41 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,8 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,58 -4,30 (m, 2H), 4,29 - 4,07 (m, 3H), 4,02 - 3,48 (m, 5H), 3,26 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 69,7 Hz, 4H), 2,10 - 1,66 (m, 2H).
Exemplo 439: cis-2-((1-(2-hidroxiacetil)-3-(trifluorometil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [00976] A provisoriamente designada mistura cis-isômero de Etapa 1 de Exemplo 438 foi submetida à desproteção de Boc seguida por acoplamento com 2-hidroxiacético ácido e purificação forneceu o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H33 F3N804: 639,3: encontrada: 639,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,54 - 8,31 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,74 (s, 5H), 4,50 (s, 1H), 4,16 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 1,87 (d, J= 104,6 Hz, 2H).
Exemplo 440: 2-(((4S,5R)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [00977] Etapa 1: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila : 5-flúor-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (401 mg, 1,62 mmol) foi adicionado Me-THF (16 mL) sob atmosfera de argônio e resfriado a 0 Ό. À solução bem agitada foi adicionado terc-butóx ido de potássio (182 mg, 1,62 mmol) em uma porção e agitada durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (500 mg, 1,15 mmol) e aquecida para a temperatura ambiente durante 5 minutos. A reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi saciada com quantidade mínima de água e diluída com 10 % de MeOH/DCM para tornar a solução clara. O produto bruto foi absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 0 a 50 % de B durante 15 min (A = DCM, B = 20 % de MeOH/DCM)] para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila como mistura de cis enantiômeros.
[00978] Etapa 2: A mistura de cis enantiômeros foi separada por separação quiral usando cromatografia de coluna quiral para fornecer os dois picos que foram provisoriamente designados como 4-(2-ciano- 4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R )-terc- butila e 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4R,5S)-terc-butila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C35H43FN804: 659,3: encontrada: 659,2 [00979] Etapa 3: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-ferc-butila de Etapa 1 foi submetido à desprote-ção de Boc seguida por purificação que forneceu o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH35FN802: 559,3: encontrada: 559,2 Exemplo 441: 2-(((4S,5R)-5-flúor-3.3-dimetil-1-(1-metil-1H-1.2.3-triazol- 4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00980] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butila de Exampl4 440 Etapa 1 foi submetido à desprote-ção de Boc seguida por acoplamento com ácido 1-metil-1 H-1,2,3-triazoi-4-carboxílico para fornecer 2-(((4S,5R)-5-flúor-3,3-dimetil-1-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C34H38 FNn03: 668,3: encontrada: 668,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 3H), 7,64 (t, J = 12,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,30 -5,03 (m, 1H), 4,92 (d, J = 22,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 4,52 -4,13 (m, 2H), 4,08 (s, 4H), 3,99 - 3,64 (m, 3H), 3,15 (s, 6H), 1,04 (dd, J = 31,0, 17,8 Hz,6H).
Exemplo_________442:_______2-(((4S,5R)-5-flúor-3.3-dimetil-1-(1H-pirazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00981] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-ferc-butila foi submetido à desproteção de Boc seguida por acoplamento com ácido 1H-pirazoi-5-carboxílico para fornecer 2-(((4S,5R)-5-flúor-3,3-dimetil-1-(1H-pirazol-5-carbonil)piperidin-4-il)óxi)- 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H37FN10O3: 653,3: encontrada: 653,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-b6) δ 10,19 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54 (ddd, J = 19,7, 8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,86 -7,70 (m, 1H), 7,71 - 7,45 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 6,74 - 6,54 (m, 1H), 5,14 (d, J = 47,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,45 (s, 2H), 4,18 (t, J= 15,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,62 (m, 3H), 3,42 (d, J= 49,4 Hz, 1H), 3,15 (s, 6H), 1,23 - 0,81 (m, 6H).
Exemplo_________443:________2-(((4S,5R)-5-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)-3,3- dimetilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-i0benzonitrila [00982] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butila foi submetido à desproteção de Boc seguida por acoplamento com ácido 2-hidroxipropiônico para fornecer 2-(((4S,5R)- 5-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C33H39FN8O4: 631,3: encontrada: 631,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 - 8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz,2H), 5,08 (dd, J = 48,2, 22,9 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,13 - 3,70 (m, 5H), 3,72 - 3,46 (m, 3H), 3,30 -2,82 (m, 6H), 2,73 - 2,51 (m, 2H), 1,17 - 0,84 (m, 6H).
Exemplo 444: 2-(((4R.5S)-5-flúor-3.3-dimetil-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-iDóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- iDfenil lamino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00983] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4R,5S)-ferc-butila foi submetido à desproteção de Boc seguida por acoplamento com ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico para fornecer 2-(((4R,5S)-5-flúor-3,3-dimetil-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C35H40FN9O4: 670,3,3: encontrada: 670,4 Exemplo 445: 2-(((4S,5R)-5-flúor-3,3-dimetil-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)___________piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00984] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butila foi submetido à desproteção de Boc seguida por acoplamento com (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico ácido para fornecer 2-(((4S,5R)-5-flúor-3,3-dimetil-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carboni I )pi peri di η-4-i I )óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C35H40FN9O4: 670,3: encontrada: 670,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-b6) δ 10,31 - 10,07 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (q, J = 12,8, 11,8 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 48,3, 14,4 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 4,82 - 4,69 (m, 5H), 4,63 (ddd, J = 21,0, 8,8, 4,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 83,5 Hz, 2H), 4,00 - 3,34 (m, 4H), 3,15 (s, 5H), 2,34 (ddt, J= 16,1, 12,5, 6,6 Hz, 1H), 2,16 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,76 (m, 1H), 1,19 - 0,87 (m, 7H).
Exemplo 446: 2-((5,5-difluoro-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-i0feni0amino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00985] O composto do título foi preparado acoplando 2-flúor-5-(4- ((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com 3,3-difluoro-5-hidroxipiperidin-2-ona. LCMS-ESI + (m/z): [M+H]+calculada para C28H28F2N803: 563,2: encontrada: 563,3 Exemplo 447: 2-((5.5-difluoro-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-5-(4-((4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzamida [00986] O composto do título 2-((5,5-difluoro-6-oxopiperidin-3-il)óxi)- 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzamida foi isolado como sub-produto de exemplo 32. LCMS-ESI + (m/z): [M+H]+calculada para C28H3oF2N804: 581,2: encontrada: 581,2 Exemplo 448: 2-(((3R,4S)-3-fiúor-1-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [00987] O composto do título foi preparado acoplando 2-(((3R,4S)- 3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com ácido 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H37FN10O3: 669,3: encontrada: 669,4 Exemplo 449: 2-(((4R.5S)-1-(2-cianoacetil)-5-flúor-3.3-dimetilpiperidin- 4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [00988] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4R,5S)-ferc-butila de foi submetido à desproteção de Boc seguida por acoplamento com ácido 2-cianoacético para fornecer o composto do título Após purificação. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H36FN903: 626,3: encontrada: 626,4 Exemplo 450: 2-(((4S.5R)-1-(2-cianoaceti0-5-flúor-3.3-dimetilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [00989] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-5-flúor-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butila foi submetido à desproteção de Boc seguida por acoplamento com ácido 2-cianoacético, seguido por purificação de fase reversa forneceu o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C33H36FN903: 626,3: encontrada: 626,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,18 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,43 (m, 2H), 7,73 - 7,46 (m, 3H), 7,04 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,13 (dd, J = 47,1, 18,5 Hz, 1H), 4,99 - 4,81 (m, 1H), 4,81 - 4,64 (m, 5H), 4,30 - 3,95 (m, 3H), 3,86 - 3,60 (m, 3H), 3,42 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,22 - 2,88 (m, 5H), 1,15-0,89 (m, 6H).
Exemplo 451: 2-(((3R,4SV3-flúor-1-(3-metil-1H-1.2.4-triazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-i0benzonitrila [00990] O composto do título foi preparado acoplando 2-(((3R,4S)- 3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com ácido 3-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxíiico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34FNHO3: 640,3: encontrada: 640,6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64-8,46 (m, 2H), 7,61 (t, J = 10,3 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,26 - 5,02 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,60 - 4,20 (m, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,61 - 3,20 (m, 3H), 3,19 - 2,86 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 2,13 - 1,83 (m, 2H).
Exemplo 452: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(3-metil-1H-1.2,4-triazol-5- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila.
[00991] O composto do título foi preparado acoplando (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila com ácido 3-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33F2NHO3: 658,3: encontrada: 658,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 26,0, 11,8 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 -4,62 (m, 4H), 4,51 - 4,18 (m, 2H), 4,13 - 3,47 (m, 7H), 3,04 (s, 5H), 2,38 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,96 (d, J = 20,7 Hz, 1H).
Exemplo 453: 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-fluoropiperidin-4-i0óxi)benzonitrila [00992] Etapa -1: À solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,46 g, 9,77 mmol ) em DMF (9 mL) a 0 Ό sob atmosfera de n itrogênio foi adicionado DIPEA (2,6 mL), solução de 1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-amina (1 g, 7,5 mmol) em DMF (9 mL) de uma vez. A mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante 1h e em temperatura ambiente durante 2 horas. Solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em 10 % de MeOH\DCM. O produto bruto foi absorvido em sílica-gel e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 10 a 60 % B durante 15 minutos (A = DCM, B = 20 % de MeOH/DCM)] para fornecer o produto 4-cloro-N-(1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C7H5CIF2N6: 247,0 encontrada: 347,2.
[00993] Etapa -2: Uma mistura de 4-cloro-N-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (500 mg, 2,02 mmol), 2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (551 mg, 2,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (117 mg, 0,1 mmol) foi apreendido em 1,2-DME (10 mL) em um frasconetes de micro-ondas de 12 mL. A esta mistura foi adicionada solução de carbonato de sódio (644 mg 6,08 mmol) em água (5 mL). A mistura aquecida a 120 Ό durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com 30 % de MeOH/DCM (50 mL) e filtrada através de almofada curta de sílica-gel e lavada com 30 % de MeOH/DCM (20 mL x 2). O filtrado foi absorvido em sílica-gel e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorobenzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C14H8F3N7: 332,1; encontrada: 332,2 [00994] Etapa 3: 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (450 mg, 1,36 mmol) foi adicionado a Me-THF (20 mL) sob atmosfera de argônio e resfriado a 0 Ό. À solução bem agitada foi adicionado terc-butóxido de potássio (213 mg, 1,9 mmol) em uma porção e agitada durante 30 minutos. À solução bem agitada foi adicionado 5-(4-((1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorobenzonitrila (450 mg, 1,35 mmol) e aquecido para a temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi saciada com quantidade mínima de água e diluída com 10 % de MeOH/DCM para tornar a solução clara. O produto bruto foi absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel [Método, 0 a 50 % de B durante 15 minutos (A = DCM, B = 20 % de MeOH/DCM)] para fornecer 4-(2-ciano-4-(4-((1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxiiato de (3R,4S)-ferc-butila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C24H25F3N803: 531,2; encontrada: 631,4 [00995] Etapa 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-buti!a (60 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 20 % de TFA/DCM (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-(4-((1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)- 3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C-igH-i/FsNgO: 431,2: encontrada: 431,3 Exemplo 454: 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4- iOóxObenzonitrila [00996] À solução de 5-(4-((1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (Exemplo 42) (48 mg, 0,11 mmol), ácido 2-hidroxiacético (17 mg, 0,22 mmol), HATU (53 mg, 0,22 mmol) em DMF (4 ml_) foi adicionado Dl-PEA (0,24 mL) em um frasco de base redonda de 25 mL e inundado com gás de argônio. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solvente foi concentrado e o produto bruto purificado por meio de HPLC preparativa (5 a 95 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para isolar 5-(4-((1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C2iH19F3N803: 489,2: encontrada: 489,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6) δ 10,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 2H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 - 7,76 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 - 4,85 (m, 2H), 4,41 - 3,81 (m, 3H), 3,73 - 3,34 (m, 3H), 3,14 (t, J= 11,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,66 (m, 2H). Exemplo 455: 5-(4-((1 -(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-iOóxObenzonitrila [00997] O composto do título foi preparado acoplando 5-(4-((1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila com ácido 3-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C22H21F3N8O3: 503,2: encontrada: 503,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,66 - 8,51 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,56 (m, 3H), 5,26 - 4,84 (m, 2H), 4,40 - 3,74 (m, 2H), 3,62 (q, J = 9,0, 7,8 Hz, 4H), 3,08 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,56 (dt, J = 16,8, 7,4 Ηζ,2Η), 2,08 - 1,67 (m, 2Η).
Exemplo 456: 5-(4-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoi0-3-fluoropiperidin- 4-il)óxi)benzonitrila [00998] O composto do título foi preparado acoplando 5-(4-((1- (difluorometil)-l H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila com ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C22H2iF3N804: 519,2: encontrada: 519,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 41,5 Hz, 1H), 8,67 - 8,50 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,76 (m,1H), 7,73 - 7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,03 (m, 1H), 5,27 - 4,89 (m, 4H), 4,65 (d, J = 40,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J= 34,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,82 - 3,31 (m, 3H), 1,98 (s, 2H). Exemplo 457: 5-(4-((1 -(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-iOóxObenzonitrila [00999] O composto do título foi preparado acoplando 5-(4-((1-(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila com ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C22H21F3N8O3: 503,2: encontrada: 503,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,64 - 8,50 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,07 - 7,75 (m, 2H), 7,72 - 7,56 (m, 1H), 5,24 - 4,90 (m, 2H), 4,68 - 3,82 (m, 4H), 3,77 - 3,07 (m, 2H), 1,91 (d, J = 55,7 Hz, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,0 Hz, 3H).
Exemplo 458: 5-(4-((1 -(ferc-butiO-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2- il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4- iDóxObenzonitrila [001000] O composto do título foi preparado acoplando 5-(4-((1-(terc-butil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila com ácido 3-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H29FN803: 509,2: encontrada: 509,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35- 9,98 (m, 1H), 8,75 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 8,64 - 8,48 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,52 (m,1 H), 7,38 - 7,01 (m, 1H), 5,30 - 4,86 (m, 2H), 4,40 - 3,73 (m, 4H), 3,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,47 - 2,94 (m, 1H), 2,77 - 2,50 (m, 2H), 2,11 - 1,73 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,3 Hz, 9H).
Exemplo 459: 5-(4-((1 -(ferc-butiP-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetiD-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila [001001] O composto do título foi preparado acoplando 5-(4-((1 -(terc-butil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila com ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H26FN9O2: 504,2: encontrada: 504,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,27 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 8,62 - 8,51 (m, 2H), 8,04 (d, J = 38,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,55 (m, 2H), 5,26 - 4,91 (m, 2H), 4,44 - 3,79 (m, 3H), 3,74 - 3,14 (m, 3H), 2,09 - 1,77 (m, 2H), 1,53 (d, J= 18,1 Hz, 9H).
Exemplo 460: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [001002] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando (R)-(4-(4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tf6) δ 10,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 3H), 6,99-6,91 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,57 - 4,39 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,08 - 3,70 (m, 3H), 3,69 - 3,36 (m, 4H), 3,04 - 2,87 (m, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,23 - 1,68 (m, 3H), 1,20 (d, J= 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C29H3-1F2N7O5: 596,2; encontrada: 596,2. Exemplo 461: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidróxi-3-metilbutanoil) pipe-ridin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001003] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,09 mmol), ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutanoico (14 mg, 0,11 mmol), HATU (72 mg, 0,18 mmol) em 6 ml de DMF, TEA (38 mg, 0,38 mmol) foram adicionados. Esta mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 2 hrs. DCM e água foram adicionados e a camada orgânica foi extraída e evaporada até a secura. Os sólidos foram novamente dissolvidos em acetonitrila, em seguida purificados por meio de HPLC preparativa (5 a 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações contendo o produto desejado foram coletadas e DCM e uma solução aquosa saturada de NaHC03 foram adicionados. Orgânicos foram coletados, secados sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para produzir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidróxi-3-metilbutanoil) pipe-ridin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,13 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,39 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 26,8, 11,7 Hz, 3H), 6,99-6,88 (m, 2H), 5,23 - 5,01 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 4,06 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 3H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 3,18-3,09 (m, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,07 - 1,72 (m, 3H), 0,93 - 0,78 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H39FN804 Massa Exata: 631,3 encontrada: 631,2.
Exemplo 462: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)-2-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[001004] A uma mistura de 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 gr, 9,9 mmol), 1-iodo-4-nitrobenzeno (2,2 gr, 8,9 mmol), Cs2C03 (2,0 gr, 14,9 mmol), 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (346 mg, 0,59 mmol) e Pd(OAc)2 (89 mg, 0,4 mmol) em atmosfera de argônio foram adicionados 15 ml de 1,4-dioxano desgaseificado. A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento sob atmosfera de ar- gônio durante 2 horas a 104 Ό. Água foi adicionada e ela foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada sob pressão reduzida até a secura para produzir 4-(4-nitrofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butila.
[001005] As seguintes etapas para a síntese do composto do título foram tiradas do procedimento reportado no exemplo 241 usando o composto 4-(4-nitrofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila, mostrado acima, e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 - 8,48 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,24 -4,86 (m, 3H), 4,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,53 - 4,29 (m, 3H), 4,11 (dd, J = 35,8, 10,0 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 30,6, 5,8 Hz, 3H), 3,13 (d, J = 16,7 Hz, 4H), 2,71 (dd, J = 6,1,4,7 Hz, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH33FN805 Massa Exata: 617,3 encontrada: 617,2 Exemplo 463: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidróxi-2-(1-metil-1 H-pirazol-4- il)acetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- iDfenil lamino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001006] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 461 usando uma mistura racêmi-ca de ácido 2-hidróxi-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)acético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C34H37FN-10O4 Massa Exata: 669,3 encontrada: 669,2.
Exemplo 464: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((R)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)annino)-1,3,5-triazin-2- iDbenzonitrila [001007] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 461 usando ácido (R)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,12 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,47 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 27,5, 11,0 Hz, 3H), 6,99-6,91 (m, 2H), 5,22 - 4,86 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 6,7, 6,1 Hz, 3H), 3,92 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,20-3,11 (m, 5H), 2,40 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,91 (d, J = 59,0 Hz, 2H), 1,27 - 1,10 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C3iH35FN804 Massa Exata: 603,3 encontrada: 603,2 Exemplo 465: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((R)-2-hidróxi-3-metilbutanoi0 pipe-ridin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)aminoV1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001008] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 461 usando ácido (R)-2-hidróxi-3-metilbutanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H39FN8O4 Massa Exata: 631,3 encontrada: 631,2 Exemplo__________466:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-hexaidropirazino[2.1-c][1,41oxazin-8(1 H)-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001009] A uma solução agitada de 1-flúor-4-nitrobenzeno (1,1 g, 8,0 mmol) em DMSO sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados (R)-octaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (1,2 g, 9 mmol) seguido por TEA (3ml, 23 mmol). A mistura foi agitada at 140Ό durante 48 h, em seguida resfriado para a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas em vácuo, para obter (R)-8-(4-n i trofe η i I )octa i d rop i razi η o [2,1 -c] [ 1,4] oxa zi n a.
[001010] As seguintes etapas para a síntese do composto do título foram tiradas do procedimento reportado no exemplo 241 usando o composto (R)-8-(4-nitrofenil)octaidropirazino[2,1 -c][1,4]oxazina, mostrado acima, e ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,49 (m, 2H), 7,85 - 7,44 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,11 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 4,61 (ddd, J = 15,8, 8,9, 3,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,05 (m, 2H), 3,95 - 3,67 (m, 3H), 3,67 -3,41 (m, 4H), 3,20 - 2,99 (m, 2H), 2,96 - 2,60 (m, 4H), 2,41 - 1,70 (m, 8H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H36FN904 Massa Exata: 642,3 encontrada: 642,3 Exemplo 467: 2-(((3R.4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [001011] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 218 usando (R)-(4-{4-aminofenil)morfolin-2-il)metanol, 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido 2-cianoacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 7,69 - 7,49 (m, 3H), 6,99-6,82 (m, 2H), 5,24 - 4,67 (m, 3H), 4,46 -3,81 (m, 5H), 3,72 - 3,36 (m, 8H), 2,41 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 56,9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para CzgHzgFNeCU: 573,2; encontrada: 573,2 Exemplo 468: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetil)-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [001012] A uma solução agitada de 1-flúor-4-nitrobenzeno (1,1 g,8,0 mmol) em DMSO sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados 2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila (1,2 g, 9 mmol) seguido por DIPEA (3 ml, 23 mmol). A mistura foi agitada a 140 °C durante 24 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas em vácuo, para obter 2-(hidroximetil)-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila.
[001013] As seguintes etapas para a síntese do composto do título foram tiradas do procedimento reportado no exemplo 241, usando o composto 2-(hidroximetil)-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila, mostrado acima, e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 28,7, 13,7 Hz, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,23 - 4,87 (m, 3H), 4,63 - 4,27 (m, 3H), 4,24 - 3,81 (m, 2H), 3,76 - 3,39 (m, 4H), 3,18 (dd, J = 21,6, 11,1 Hz, 4H), 2,74 - 2,55 (m, 2H), 2,36 - 1,72 (m, 7H), 1,23 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN805 Massa Exata: 633,3 encontrada: 633,3 Exemplo 469: 2-(((S)-3.3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetil)-4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [001014] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 468, usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfg) δ 10,16 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 44,4, 14,6 Hz, 3H), 6,99-6,88 (m, 2H), 5,30 (d, J = 55,9 Hz, 2H), 4,70 - 4,38 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,89 - 3,40 (m, 7H), 3,22 - 3,04 (m, 3H), 2,68 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,42 - 1,75 (m, 7H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para Caa^eFzNeOg Massa Exata: 651,3 encontrada: 651,3 Exemplo 470: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-3-hidroxibutanoil) piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [001015] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 461 usando ácido (S)-3-hidroxibutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,11 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 - 8,40 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,00 (s, 2H), 5,16 - 4,82 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 4,49 - 4,18 (m, 2H), 3,95 (h, J = 6,2 Hz, 3H), 3,1-2,85 (m, 5H), 2,41 - 2,22 (m, 4H), 2,00 - 1,62 (m, 4H), 1,04 (t, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H37FN804 Massa Exata: 617,3 encontrada: 617,3 Exemplo 471: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((R)-3-hidroxibutanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [001016] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 461 usando ácido (R)-3-hidroxibutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,14 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,00 (s, 2H), 5,16 - 4,87 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,34 (d, J = 44,5 Hz, 2H), 4,13 - 3,90 (m, 4H), 3,36 - 2,78 (m, 7H), 2,67 - 2,47 (m, 2H), 2,37 - 2,15 (m, 1H), 2,05 - 1,59 (m, 2H), 1,08 (dd, J= 30,6, 6,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN8O4 Massa Exata: 617,3 encontrada: 617,3 Exemplo 472: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(3-hidroxioxetano-3-carbonil) pipe-ridin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2- iObenzonitrila [001017] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 461, usando ácido 3-hidroxioxetano-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,14 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,11-6,95 (m, 2H), 5,24 - 4,66 (m, 8H), 4,57 - 4,24 (m, 4H), 3,88-3,5 (m, 3H), 3,59-2,9 (m, 4H), 3,28-2,92 (s, 5H), 1,96 (d, J = 4,7 Hz, 2H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H35FN805 Massa Exata: 631,3 encontrada: 631,3 Exemplo 473: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(oxazol-5-carbonil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [001018] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 461, usando e ácido oxazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,7 Hz, 3H), 7,83 - 7,51 (m, 4H), 7,11-7,00 (m, 2H), 5,51-5,01 (m, 2H), 4,71-4,32 (m, 7H), 3,92-3,62 (m, 5H), 3,31-2,88 (m, 6H), 2,16 - 1,79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H32FN9O4 Massa Exata: 626,3 encontrada: 626,3 Exemplo 474: 2-(3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001019] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 218 usando 2-metoxipiridin-4-amina, 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxiiato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 10,72 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 2H), 5,34 - 4,80 (m, 3H), 4,52-4,40 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 29,4, 14,6 Hz, 1H), 2,12-1,85 (m, 3H), 1,29 - 1,12 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H24FN7O4 Massa Exata: 494,3 encontrada: 494,2 Exemplo 475: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-morfolina-3-carbonil) piperidin- 4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001020] O composto do título foi preparado seguindo um procedi- mento similar reportado no Exemplo 461, usando (S)-morfolina-3-carboxílico ácido. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38FN9O4 Massa Exata: 644,3 encontrada: 644,3.
Exemplo 476: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-il)fenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001021] A uma mistura de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (204 mg, 0,87 mmol), carbonato de potássio (241 mg, 1,7 mmol), 4,5-Pd(dppf)CI2CH2Cl2 (80 mg, 0,01 mmol) e 4-bromoanilina (150 mg, 0,87 mmol) em atmosfera de argônio foram adicionados 6 ml de mistura de solventes desgaseificada (1,4-dioxano e água 2:1). A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento sob atmosfera de argônio durante 1 hora a 104 Ό . Água foi adicionada e ela foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada sob pressão reduzida até a secura para produzir 4-(4-aminofenil)-1-metila piridin-2(1 H)-ona.
[001022] As seguintes etapas para a síntese do composto do título foram tiradas do procedimento reportado no exemplo 218, usando o composto 4-(4-aminofenil)-1-metila piridin-2(1 H)-ona, mostrado acima, 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila e ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ô6) δ 10,56 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 5,27 - 4,89 (m, 3H), 4,56 - 4,23 (m, 1H), 4,21 - 3,62 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40 - 3,09 (m, 1H), 2,09 - 1,63 (m, 3H), 1,30 - 1,11 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH28FN704 Massa Exata: 570,2 encontrada: 570,3 Exemplo 477: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(oxazol-4-carbonil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [001023] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 461, usando ácido oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68-8,49 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 34,1, 11,9 Hz, 3H), 7,05-6,82 (m, 2H), 5,33 - 4,79 (m, 3H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,46 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 5,4 Hz, 5H), 2,43 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,17 - 1,78 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H32FN9O4 Massa Exata: 626,3 encontrada: 626,3. Exemplo 478: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)fenóxi)-3-flúor-N-hidroxipiperidina-1-carboxamida [001024] A uma solução agitada de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (96 mg, 0,18 mmol) em THF foram adicionados TEA (0,25 ml, 2,0 mmol), 0-(ferc-butila dimetilsilil)hidroxilamina (29 mg, 0,19 mmol) seguido por trifosgene (48 mg, 0,16 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 1 hr, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida vertida em água, DCM e uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo, para obter (3R,4S)-N-((ferc-butildimetilsilil)óxi)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxamida.
[001025] (3R,4S)-N-((ferc-butildimetilsilil)óxi)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxamida foi dissolvido com uma mistura de DCM e TFA e agitado em temperatura ambiente durante 1hr. Mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e os sólidos foram purificados por meio de HPLC preparativa (5 a 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações contendo o produto desejado foram coletadas e DCM e uma solução aquosa saturada de NaHC03 foram adicionados. Orgânicos foram coletados, secados sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para produzir (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-flúor-N-hidroxipiperidina-1-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,3-10,2 (m, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,60 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 5,07 (d, J = 22,2 Hz, 3H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (dt, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H), 3,72-3,38 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 4H), 2,47 - 2,36 (m, 5H), 1,91 (d, J = 5,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C29H32FN9O4 Massa Exata: 590,3 encontrada: 590,2.
Exemplo___________479:__________2-(((S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3.3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [001026] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar ao reportado no Exemplo 218, usando 2-metoxipiridin-4- amina, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-íerc-butila e ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,7 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68 - 8,55 (m, 2H), 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 5,32 (d, J = 68,1 Hz, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,29 (d, J = 81,4 Hz, 2H), 3,92-3,79 (m, 4H), 3,70 - 3,41 (m, 3H), 2,08 (d, J = 72,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H23F2N7O5 Massa Exata: 528,2 encontrada: 528,1 Exemplo 480: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila.
[001027] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,094 mmol) em 4 ml de DMSO, foram adicionados 2-bromopiridina (15 mg, 0,094 mmol), Cul (2 mg, 0,009 mmol), 2-isobutirilcicloexanona (16 mg, 0,094 mmol) e K2C03 (26 mgs, 0,188 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 *C em um bloco de aquecimento durante 2 horas. A mistura de reação carregada em um sistema de HPLC preparativa (5 a 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %). Frações contendo o produto desejado foram coletadas e DCM e uma solução aquosa saturada de NaHC03 foram adicionados. Os orgânicos foram coletados, secados sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para produzir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H34FN9O2 Massa Exata: 608,3 encontrada: 608,3.
Exemplo 481: 2-(((S)-1-acetil-3.3-difluoropiperidin-4-ihóxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001028] Etapa 1: Preparação de 4-(/V-(ferc-butoxicarbonil)-S- metilsulfonimidoil)nitrobenzeno: Uma solução de (R,S)-S-(4-nitrofenil)- S-metilsulfoximide (Enamina, 0,50 g, 2,5 mmol) em fe/r-butanol (18 mL) foi tratada com dicarbonato de di-ferc-butila (1,1 g, 5,0 mmol) seguido por terc-butóxido de potássio (0,56 g, 5,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 2 dias em um vaso selado em bloco de aquecimento a 98 Ό. Após ser deixada resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. O pH foi ajustado para 3 pela adição de solução de ácido cítrico aquosa a 10%. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12H-17N2O5S 301,1; encontrada: 300,6 [001029] Etapa 2: Preparação de 4-(N-(terc-butox\carbor\\\)-S- metilsulfonimidoil)anilina: Uma suspensão de 4-(N-(terc- butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)nitrobenzeno (0,75 g, 2,5 mmol) em metanol foram adicionados a uma suspensão agitada de 20 % de paládio hidróxido sobre carbono em metanol (15 mL). Formiato de amônio (0,78 g, 12 mmol) foram adicionados em uma única porção. A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 3 horas. Após o esfriamento para a temperatura ambiente, porção adicional de formiato de amônio (1 g) foi adicionada. A mistura foi aquecida durante a noite a 90 Ό. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de magnésio ani-droso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12H19N203S 271,1; encontrada: 270,8 [001030] Etapa 3: Preparação de 4-c\oro-N-(4-(S-mei\\-N-(terc- butoxicarbonil)sulfonimidoil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,38 g, 2,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF, 5 ml_) a 0 Ό foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,46 ml_, 2,7 mmol), seguido por uma solução de 4-(A/-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)anilina (0,60 g, 2,2 mmol) em DMF (6 ml_). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 5 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa meio saturada. As camadas foram separadas e fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-cloro-/V-(4-(S-metil-/V-(ferc-butoxicarbonil) sulfonimi-doil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C15H-19CIN5O3S 384,1; encontrada: 383,7 [001031] Etapa 4: Preparação de 2-(((S)-1-acetil-3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(/V-(1-ferc-butoxilcarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma mis- tura de (S)-2-((1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila bruto (preparação descrita no Exemplo 301,0,84 mmol) foi apreendido em 1,2-dimetoxietano (4 mL) e foram adicionados a um frasco de micro-ondas contendo 4-cloro-/V-(4-(S-metil-/S/-(ferc-butoxicarbonil)sulfonimidoil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,27 g, 0,71 mmol) e tetracis(trifeniifosfina)paládio(0) (0,06 g, 7,5 mol %). solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,6 mL) foram adicionados. A mistura foi irradiada em um micro-ondas durante 75 minutos a 130 Ό. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados, e o resíduo foi purificado por croma-tografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M-C02-isobutila ene+H]+ calculada para C24H24F2N7O3S 528,2; encontrada: 528,3 [001032] Etapa 5: Preparação de 2-(((S)-1-acetil-3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma solução de 2-(((S)-1-acetil-3,3- d ifl uoropi peridi η-4-i I )óxi )-5-(4-((4-(/V-( 1-ferc-butoxi I carbonil )-S-metilsulfonimidoil)fenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (85 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com ácido trifluoroacé-tico (0,52 mL, 7 mmol). Após descansar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 a 50 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((S)-1-acetil-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitriia.
[001033] LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C24H24F2N7O3S 528,2; encontrada: 528,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 11,04 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,76 - 8,68 (m, 2H), 8,21 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,03 - 3,75 (m, 2Η), 3,73 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 2,29 - 2,09 (m, 1H), 2,15 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H), 2,09- 1,82 (m, 1H).
Exemplo 482: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001034] Etapa 1: Preparação de 2-(((S)-3,3-difluoro-1- formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(/\/-(1-íe/O-butoxilcarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila; Uma mistura de (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (preparação descrita no Exemplo 303, 0,56 mmol) foi apreendida em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e foi adicionada a um frasco de micro-ondas contendo 4-cloro-A/-(4-(S-metil-/V-(ferc-butoxicarbonil)sulfonimidoil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,26 g, 0,68 mmol) e tetracis(trífenilfosfina)paládio(0) (0,05 g, 7,5 mol %). solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,8 mL) foi adicionada. A mistura foi irradiada em um micro-ondas durante 75 minutos a 130 Ό. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M-C02-isobutila ene+H]+ calculada para C23H22F2N7O3S 514,1; encontrada: 514,3 [001035] Etapa 2: Preparação de 2-(((S)-3,3-difluoro-1- formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma solução de 2-(((S)-3,3-difluoro-1- formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(/V-(1-ferc-butoxilcarbonil)-S- metilsulfonimidoil)fenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (195 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada com ácido trifluoroacé-tico (2,1 mL, 27 mmol). Após descansar durante três horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 a 50 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer 2-(((S)-3,3-difluoro-1-formilpiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitriia. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C23H22F2N7O3S 514,1; encontrada: 514,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 11,01 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,79 - 8,63 (m, 2H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 - 8,08 (m, 4H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 5,49 (td, J = 8,5, 4,0 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,66 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,61 - 3,42 (m, 2H), 2,31 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,82 (m, 1H).
Exemplo 483: 2-(((3R4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iObenzonitrila [001036] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-/\/-(3-metóxi-4- (metilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro- 1,3,5-triazina (0,21 g, 1,4 mmol) em N,/V-dimetilformamida (DMF, 3 mL) a 0 Ό foram adicionados Λ/,/V-diisopropiletil amina (DIEA, 0,24 mL, 1,4 mmol), seguido por 4-metanosulfonil-3-metoxianilina (Combi-Blocks, 0,25 g, 1,2 mmol). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 5 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após três horas de agitação em temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa meio saturada. As camadas foram separadas e fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio ani-droso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com isopropanol para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para 0ιιΗ120ΙΝ4Ο38 315,0; encontrada: 315,9 [001037] Etapa 2: Preparação de (3R,4S)-ferc-butila 4-(2-ciano-4-(4- ((3-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de {3R,4S)~ terc-butila (preparação descrita no Exemplo 293, 0,70 mmol) foi apreendido em 1,2-dimetoxietano (3 ml_) e foram adicionados a um frasco de micro-ondas contendo 4-cloro-/V-(3-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)- 1.3.5- triazin-2-amina (0,20 g, 0,64 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,06 g, 7,5 mol %). solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,9 ml_) foram adicionados. A mistura foi irradiada em um micro-ondas durante 75 minutos a 130 Ό . A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram concentrados, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para 028H32FN6O6S 599,2; encontrada: 599,0 [001038] Etapa 3: Preparação de cloridrato de 2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (77 mg, 0,13 mmol) foi apreendido em 4N HCI/dioxanos (5 ml_). A suspensão resultante foi aquecida rapidamente até o refluxo em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A suspensão foi homogeneizada com diclorometano (3 mL). A mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculada para C23H24FN604S 499,2; encontrada: 499,3 [001039] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: cloridrato de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(metilsulfonil) fe-nil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (0,13 mmol) e ácido L-(+)-lático (Sigma Aldrich, 32 mg, 0,36 mmol) foram apreendidos em N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com /V,/V-diisopropiletilamina (90 pL, 0,52 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 98 mg, 0,26 mmol). A mistura permaneceu em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, o resíduo apreendido em piridina (1,5 mL), e tratado com solução de hidróxido de amônio concentrada (0,25 mL). A mistura foi aquecida a 50 Ό durante 3 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 a 85 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(metilsulfonii)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C26H28FN606S: 571,2; encontrada: 571,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (br, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (br, 1H), 5,33 - 4,97 (m, 2H), 4,60 - 4,35 (m, 2H), 4,27 - 3,95 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,69 - 3,32 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,10 - 1,83 (m, 2Η), 1,25 (dd, J = 6,5, 3,9 Hz, 3H).
Exemplo 484: 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. sal de ácido trifluoroacético [001040] Uma suspensão de 4-cloro-A/-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina bruto (aproximadamente 0,89 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico (Sigma Aldrich, 0,28 g, 1,4 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,08 g, 7,5 mol %) em etanol/tolueno (1:1, 10 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 Μ. A mistura foi irradiada em um reator de micro-onda durante 75 minutos a 130 Ό. A mistura foi diluída com acetato d e etila e água e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea de celita de frita descartável. A fase aquosa foi extraída quatro vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidro-so, filtrados, concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 a 80 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer o produto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H27N6O3S: 467,2; encontrada: 467,3 Exemplo 485: 2-(((3R4SV3-flúor-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001041] Etapa 1: Preparação de cloridrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)- 3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 4-(4-bromo-2-cianofenóxi)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (preparação dada no exemplo 382, 0,37 g, 0,93 mmol) foi apreendido em solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxanos, 9,3 ml_, 37 mmol). A mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite e foi em seguida concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12H13BrFN20: 299,0; encontrada: 299,1 [001042] Etapa 2: Preparação de 5-^01710-2-(((3/^,4S)-3-flúor-1-(1 - metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: ácido 1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (Aurum Pharmtech LLC, 71 mg, 0,56 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila em N,N-dimetilformamida (2,5 ml_). A mistura foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (0,41 ml_, 2,3 mmol) seguido por N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 0,36 g, 0,93 mmol). A mistura foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente, em seguida foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer um semi-sólido que foi apreendido como uma suspensão em dicloro-metano e filtrada através de um tampão de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C16H16BrFN502: 408,0; encontrada: 408,1 [001043] Etapa 3: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1 H- 1 ,2,3-triazoi-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila (0,19 g, 0,46 mmol), bis(pinacolato)dibóro (0,23 g, 0,92 mmol), acetato de potássio (0,14 g, 1,4 mmol), e [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,03 g, 10 mol %) em 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 150 Ό. A mistura foi filtrada por meio d e uma almofada de terra diatomácea de celita e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C16H16BrFN502: 408,0; encontrada: 408,1 [001044] Etapa 4: Preparação de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazo!-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfeni!)piperidina-1-carboxilato de ferc-butiia: Uma mistura de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxi!ato de ferc-butila (preparação descrita no exemplo 303, 0,19 g, 0,46 mmol), bruto 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (0,46 mmol assumidos), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,04 g, 7,5 mol %) em 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,65 mL). A mistura foi irradiada durante 75 minutos em um reator de micro-onda a 130 O. Após resfriar, a mistura bifásica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3F?,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metilfenil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para CseF^FN-ioO^ 697,3; encontrada: 696,9 [001045] Etapa 5: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1/-/- 1.2.3- triazoi-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma solução de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3F?,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de íerc-butila (53 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,26 mL, 3.4 mmol). Após duas horas em temperatura ambiente, a mistura foi adicionada à solução de hidróxido de amônio diluída. A mistura básica foi extraída cinco vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34FN-10O2: 597,3; encontrada: 597.4 [001046] Etapa 6: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1 H- 1.2.3- triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacético: Uma solução de 2-(((3f?,4S)-3-flúor-1-(1-metil-1 H- 1.2.3- triazol-4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (38 mg, 0,06 mmol) em metanol (3 mL) foi tratada com solução de formalina a 37% (19 uL, 0,26 mmol). Após cinco minutos, tri(acetóxi)boroidreto de sódio (67 mg, 0,32 mmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite antes de ser tratada com solução de hidróxido de sódio a 1 M (0,5 mL). A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (5 a 85 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer o produto desejado como um sal de ácido trifluoroacéti- co. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36FN10O2: 611,3; encontrada: 611,4 [001047] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,29 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 - 8,57 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,65 -4,30 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,53 (d, J= 11,9 Hz, 3H), 3,31 - 3,08 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,36 (bs, 4H), 2,18 - 2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,75 (m, 4H).
Exemplo 486: 2-(((3R4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [001048] Etapa 1: Preparação de 2-(3-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino) fenil)propan-2-ol: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,54 g, 3,6 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (DMF, 6 mL) a 0 Ό foram adicionados A/,/V-diisopropiletilamina (DIEA, 0,62 mL, 3,6 mmol), seguido por uma de solução 2-(3-aminofenil)propan-2-ol (Enamina, 0,45 g, 3,0 mmol) em DMF (4 mL, em seguida 2 mL rinsato). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 20 minutos, em seguida deixa da aquecer para a temperatura ambiente. Após quatro horas, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 2-(3-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)fenil)propan-2-ol. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C12H-14CIN4O 265,1; encontrada: 265,1 [001049] Etapa 2: Preparação de (3R,4S)-ferc-butila 4-(2-ciano-4-(4- ((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)~ terc-butiia (preparação descrita no Exemplo 293, 1,0 mmol) foi apreendido em 1,2-dimetoxietano (4 mL) e foram adicionados a um frasco de micro-ondas contendo 2-(3-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)propan-2-ol (0,27 g, 1,0 mmol) e tetra-cis(trifeniifosfina)paládio(0) (0,09 g, 7,5 mol %). Solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,0 mL) foi adicionada. A mistura foi irradiada em um micro-ondas durante 75 minutos a 130 Ό. A mi stura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H34FN604 549,3; encontrada: 549,1 [001050] Etapa 3: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma solução de bruto (3R,4S)-ferc-butila 4-(2-ciano-4-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de em diclorometano (10 mL) foi adicionada a ácido fosfórico aquoso a 85% vigorosamente agitado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada vigorosamente durante 10 minutos. A fase aquosa foi diluída com água e resfriada em um banho de água gelada. 50 % peso/peso de solução de hidróxido de sódio aquosa foram adicionados gota a gota para ~ pH 8. A mistura foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (síli-ca-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H26FN602 449,2; encontrada: 449,1 [001051] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (48 mg, 0,10 mmol) e ácido L-(+)-lático (Sigma Aldrich, 14 mg, 0,16 mmol) foram apreendidos em N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com /V,/V-diisopropiletilamina (93 pL, 0,54 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 61 mg, 0,16 mmol). A mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 a 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H3oFN604: 521,2; encontrada: 521,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-gí6) δ 10,36 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,13 (bs, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,30 - 4,96 (m, 4H), 4,63 - 4,34 (m, 1H), 4,25 - 3,56 (m, 1H), 3,43 - 3,23 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,35 - 1,18 (m, 3H).
Exemplo 487: 2-(((3R4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [001052] Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina: Uma solução de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (preparação descrita no exemplo 303, 4,8 g, 15 mmol) em tolueno (20 ml_) foi tratada gota a gota com cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxanos (20 mL, 80 mmol). Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, o precipitado resultante foi coletado por filtragem. O sólido foi lavada com dietil éter e secado sob vácuo interno para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C12H15N202: 219,1; encontrada: 219,0 [001053] Etapa 2: Preparação de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de 2-(trimetiIsiIiI)etiIa: Uma suspensão de cloridrato de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (3,6 g, 14 mmol) em diclorometano (60 mL), agitada em um banho de água gelada, foi tratada sucessivamente gota a gota com /V,/V-diisopropiletil amina (12 mL, 71 mmol) e uma solução de N-[2-(trimetilsilil)etoxicarboniloxi]succinimida (4,4 g, 17 mmol) em diclorometano (20 mL). O banho de resfriamento foi deixado expirar, deixando A mistura recuperar a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada quase até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e uma vez com dietil éter. Os extratos combinados foram lavados duas vezes com água e uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada em seguida foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M-2CH2+H]+ calculada para C16H23N2O4S1: 335,1; encontrada: 335,0 [001054] Etapa 3: Preparação de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de 2-(trimetiIsiIiI)etiIa: Uma solução de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-di-hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de 2-(trimetilsiiil)etila bruto (14 mmol assumidos) em metanol (75 ml_) foi desgaseificada antes da adição de 10 % de paládio sobre carbono (500 mg). A suspensão foi agitada durante quatro horas sob 3,86 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra dia-tomácea de celita, eluindo com metanol. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C18H31N202Si: 335,2; encontrada: 334,9 [001055] Etapa 4: Preparação de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etiia: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,6 g, 17 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF, 40 ml_) a 0 Ό foram adiciona dos N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 3,1 ml_, 18 mmol), seguido por uma solução de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina-1-carboxiiato de 2-(trimetilsilil)etila bruto (14 mmol assumidos) em DMF (10 mL em seguida 10 mL de enxaguado). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 20 m inutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C2iH31CIN502Si 448,2; encontrada: 447,9 [001056] Etapa 5: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metil-4-(1-((2-(trimetilsiiil)etóxi)carbonil)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de {3R,4S)-terc-butila: 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (preparação descrita no Exemplo 293, 1,7 mmol) foi apreendido em 1,2-dimetoxietano (8 mL) e foram adicionados a um frasco de micro-ondas contendo 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etila (0,75 g, 1,7 mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,15 g, 7,5 mol %). Solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (3,3 mL) foi adicionada. A mistura foi irradiada em um micro-ondas durante 75 minutos a 130 Ό. A mi stura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C38H50FN7O5SÍ 732,4; encontrada: 732,2 [001057] Etapa 5: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metii-4- (piperidin-4-il) fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila : Uma solução de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metil-4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)carbonil)piperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila bruto (1,7 mmol assumidos) em /V,/V-dimetilformamida (6 mL) foi tratada com fluoreto de césio (3,0 g, 20 mmol). A mistura foi aquecida a 100 O durante três horas em seguida foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H39FN7O3 588,3; encontrada: 588,2 [001058] Etapa 6: Preparação de (3R,4S)-ferc-butila 4-(2-ciano-4-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: Uma solução de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (0,28 g, 0,47 mmol) em metanol (3 mL) foi tratada com solução de formalina a 37% (140 uL, 1,9 mmol). Após cinco minutos, tri(acetóxi)boroidreto de sódio (0,50 g, 2,3 mmol) foram adicionados, e a mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 20 minutos antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução de hidróxido de sódio a 1 M (3 mL) e extraído quatro vezes com diclorome-tano. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado, que foi levado adiante sem outra purificação. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H4-1FN7O3 602,3; encontrada: 602,3 [001059] Etapa 7: Preparação de dicloridrato de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila : Uma solução de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (0,26 g, 0,44 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano (10 mL, 40 mmol). A suspensão resultante foi deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente antes de ser concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H33FN7O 502,3; encontrada: 502,5 [001060] Etapa 8: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacéti-co: Uma mistura de dicloridrato de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (55 mg, 0,11 mmol) e Λ/,/V-diisopropiletil amina (96 pL, 0,55 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2 mL) foi tratada sucessivamente com ácido L-(+)-lático (Sigma Aldrich, 15 mg, 0,17 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 63 mg, 0,17 mmol). A mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 a 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer 2-(((3/^,45)-34100^1-((5)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il) óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin- 4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H37FN703: 574,3; encontrada: 574,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (br, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 - 8,55 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 - 4,94 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,26 - 3,91 (m, 2H), 3,64 - 3,25 (m, 1H), 3,52 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,36 (bs, 4H), 2,09 - 1,69 (m, 6H), 1,21 (dd, J = 6,4, 4,1 Hz, 3H).
Exemplo 488: 2-(((3R,45)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [001061] O composto do título foi preparado e purificado da maneira do Exemplo 487 (2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacéti-co) substituindo cianoacético ácido por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34FN802: 569,3; encontrada: 569,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10,33 (br, 1H), 9,43 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,65 - 8,48 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 - 4,93 (m, 2H), 4,37 (dt, J = 14,4, 6,9 Hz, 1H), 4,29 - 3,84 (m, 3H), 3,75 - 3,58 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,48 - 3,20 (m, 1H), 3,13 (q, J= 11,4 Hz, 2H), 3,03 - 2,89 (m, 1H), 2.82 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,36 (s, 4H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 4H). Exemplo 489: 2-(((3R4S)-3-flúor-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il) óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [001062] O composto do título foi preparado e purificado da maneira do Exemplo 487: (2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacéti-co) substituindo metoxiacético ácido por ácido L-(+)-lático. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H37FN7O3: 574,3; encontrada: 574,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (br, 1H), 9,40 (bs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,68 - 8,51 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 - 4,93 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,75 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,52 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,13 (q, J = 11,1 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,36 (br, 4H), 2,10 - 1,69 (m, 6H).
Exemplo 490: 2-(((3R4S)-3-flúor-1 -(5-metil-4/-/-1,2,4-triazol-3- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001063] O composto do título foi preparado e purificado da maneira do Exemplo 487: (2-(((3f?,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacéti-co) substituindo ácido 5-metil-1/-/-1,2,4,-triazol-3-carboxílico (Aurum Pharmtech) por L-(-)-lático. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36FN10O2: 611,3; encontrada: 611,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 10,32 (br, 1H), 9,41 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 - 8,54 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 - 4,93 (m, 2H), 4,55 - 4,31 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,41 (m, 3H), 3,21 - 2,88 (m, 4H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,44 - 2,30 (m, 6H), 2,29 -2,12 (m, 1H), 2,12 - 1,61 (m, 4H).
Exemplo_________491:_______3-((2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)metil)oxetano-3-carbonitrila [001064] Terc-butóxido de potássio (100 mg, 0,88 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(hidroximetil)oxetano-3-carbonitrila (Enami-na, 100 mg, 0,88 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos an- tes da adição de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (Exemplo 87, 100 mg, 0,23 mmol). A mistura foi aquecida durante a noite a 60 O. A mistura foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H29N803: 525,2; encontrada: 525,3 Exemplo 492: 2-(((3R4S)-3-flúor-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il) óxi)-5-(4-((4-(1-formilpiperidin-4-il)-3-metilfeni0amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [001065] Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina: cloreto de acetila (10 mL, 150 mmol) foi adicionado a metanol, que foi resfriado em um banho de água gelada. 4-(4,4,5,5-tetrameti 1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5.6- di-hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (Advanced Chem-Blocks, Inc., 3,0 g, 9,7 mmol) foi adicionado à solução em uma única porção. A mistura foi removida do banho e deixada recuperar a temperatura ambiente. Diclorometano (aproximadamente 20 mL) foi adicionado para homogeneizar a mistura, que foi deixada durante a noite em temperatura ambiente. Concentração sob pressão reduzida forneceu o material desejado.
[001066] LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para 0πΗ2ιΒΝΟ2: 210,2; encontrada: 210,1 [001067] Etapa 2: Preparação de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carbaldeído: A uma suspensão de cloridrato de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1.2.3.6- tetra-hidropiridina (2,4 g, 9,7 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,5 g, 16 mmol), 4- dimetilaminopiridina (0,59 g, 4,9 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionada sucessivamente Λ/,/V-diisopropiletilamina (8,4 mL, 49 mmol) e ácido fórmico (0,92 mL, 24 mmol). A mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação bruta foi diluída com diclorometano e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Ci2H2iBN03: 238,2; encontrada: 238,1 [001068] Etapa 3: Preparação de 4-(2-metil-4-nitrofenil)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carbaldeído: Uma mistura de 2-bromo-5- nitrotolueno (, 19 g, 8,8 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2/-/)-carbaldeído bruto (2,3g, 9,7mmol), tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,61 g, 6 mol %), solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (13 mL), e 1,4-dioxano (30 mL) foi aquecida a 90 Ό durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H-15N2O3: 247,1; encontrada: 246,9 [001069] Etapa 4: Preparação de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina- 1-carbaldeído: Uma solução de 4-(2-metii-4-nitrofenil)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carbaldeído (2,6 g, 11 mmol) em metanol (25 mL) foi desgaseificada, em seguida tratada com 10 % de paládio sobre carbono (260 mg). A suspensão foi agitada sob 3,86 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio durante a noite em seguida filtrada através de um leito de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida, e o resíduo foi apreendido em metanol (25 mL), desgaseificada, e tratado com 10 % de paládio sobre carbono (260 mg). A suspensão foi agitada sob 3,86 kg/cm2 (50 psi) hidrogênio durante a noite em seguida filtrada através de um leito de terra diatomácea de celita. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o material desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C13H19N20: 219,1; encontrada: 219,1 [001070] Etapa 5: Preparação de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carbaldeído: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,3 g, 8,6 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (DMF, 25 mL) a 0 Ό foram adicionados /V,/V-diisopropiletilamina (DIEA, 1,5 mL, 8,6 mmol), seguido por uma solução de 4-(4-amino-2-metilfenil)piperidina-1-carbaldeído (1,7 g, 7,8 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 5 minutos, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após uma hora de agitação, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, em seguida secados sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer o material desejado. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C16H19CIN50 332,1; encontrada: 332,2 [001071] Etapa 6: Preparação de (3R,4S)-ferc-butila 4-(2-ciano-4-(4-((4-(1-formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: Uma solução de 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (37?,4S)-ferc-butila bruto (preparação descrita no Exem- pio 293, 1,5 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 mL) foi adicionada a uma mistura de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)piperidina-1-carbaldeído (0,65 g, 2,0 mmol), [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,11 g, 10 mol %), e carbonato de potássio (0,85 g, 6,1 mmol). Água (3 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida durante 75 minutos a 105 Ό. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e solução de cloreto de sódio aquosa saturada em seguida filtrada por meio de uma almofada de terra diatomácea de celita. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material desejado bruto, que foi levado adiante sem outra purificação.: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H39FN7O4 616,3; encontrada: 616,0 [001072] Etapa 7: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001073] Uma solução de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(1-formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3f?,4S)-ferc-butila bruto (1,5 mmol assumidos) em di-clorometano (25 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura foi deixada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cro-matografia flash (sílica-gel) para fornecer o material desejado.: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H31FN7O2 516,2; encontrada: 516,3 [001074] Etapa 8: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- metoxiacetil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(1 -formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-formilpiperidin-4-il)-3- metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,10 mmol) e ácido metoxiacético (11 uL, 0,15 mmol) foram apreendidos em N,N-dimetilformamida (2 ml_). A mistura foi tratada sucessivamente com A/,A/-diisopropiletilamina (80 pL, 0,49 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafiuorofosfato (HATU, 55 mg, 0,15 mmol). A mistura permaneceu em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (5 a 70 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %) para fornecer o produto desejado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para Cs-iHssFNrC^ 588,3; encontrada: 588,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ 10,25 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 - 8,49 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 - 4,94 (m, 2H), 4,60 (br, 6H), 4,33 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,15 - 3,91 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,65 - 3,34 (m, 1H), 3,30 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,99 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,71 (td, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09 - 1,91 (m, 1H), 1,75 (m, 2H).
Exemplo 493: 2-(((3R4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-iOóxi )-5-(4-((4-(1 -formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [001075] O composto do título foi preparado e purificado da maneira do Exemplo 492: 2-(((3f?,4S)-3-flúor-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4- il )óxi )-5-(4-((4-(1-formilpiperidin-4-il)-3-metilfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila substituindo ácido L-(+)-lático por metoxiacético ácido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3-IH35FN704: 588,3; encon- trada: 588,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,41 (br, 6H), 5,25 - 4,93 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 4,25 - 3,90 (m, 1H), 3,87 -3,75 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 29,1, 14,4 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 2,99 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,71 (td, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,21 (dd, J = 6,4, 4,5 Hz, 3H). Exemplo 494: 2-ciano-A/-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)fenil)acetamida [001076] Etapa 1: Preparação de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma mistura de 4-cloro-/\/-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (1,1 g, 3,1 mmol), 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (preparação descrita no exemplo 37, 0,75 g, 3,1 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,15 g, 7 mol %), e carbonato de potássio (1,7 g, 12 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml_) e água (6 ml_) foi aquecida durante 30 minutos a 100 °C. Após resfriar, a mistura foi purificada por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado. LCMS-EST (m/z)\ [M+H]+ calculada para C23H25N8O: 429,2; encontrada: 429,2 [001077] Etapa 2: Preparação de 2-ciano-/V-(2-ciano-4-(4-((4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)acetamida: Uma mistura de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (84 mg, 0,20 mmol) e ácido cianoacético (36 mg, 0,43 mmol) em piridina (1 mL) foi tratada com solução de anidrido 1-propanofosfônico (~ 50 % em N,N- dimetilformamida, 0,25 uL) e aquecida durante a noite a 80 Ό. Após concentração, a mistura foi primeiro purificada por cromatografia flash (sílica-gel) em seguida por HPLC preparativa (5 a 60 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer o material desejado como um sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H26N9O2: 496,2; encontrada: 496,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 10,28 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 - 8,53 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 7,16 - 7,00 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 4H), 4,46 (bs, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,00 - 2,76 (br, 8H).
Exemplo________495:_______A/-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)fenil)propionamida [001078] O composto do título foi preparado de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila da maneira do Exemplo 494 substituindo ácido propiônico por cianoacéti-co ácido. Ele foi primeiro purificado por cromatografia flash (sílica-gel) em seguida por HPLC preparativa (5 a 60 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer o material desejado como um sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H26N9O2: 496,2; encontrada: 496,3 Exemplo________496:_______/V-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)fenil)-3.3.3-trifluoropropanamida [001079] O composto do título foi preparado de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila da maneira do Exemplo 494 substituindo ácido 3,3,3-trifluoropropiônico por ácido cianoacético. Ele foi primeiro purificado por cromatografia flash (sílica-gel) em seguida por HPLC preparativa (5 a 60 % de ace-tonitriia em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para fornecer o material desejado como um sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H26F3N802: 539,2; encontrada: 496,3 [001080] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,81 (s, 1H), 10,28 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,76 - 8,53 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 4,78 (m, 4H), 4,46 (bs, 1H), 3,99 (br, 4H), 3,72 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 3,06 (br, 4H).
Exemplo 497: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001081] Etapa 1: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: 4-(4- aminofenil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila (1260 mg, 4,54 mmol) em 8 ml_ de DCM foi combinado com N,N-diisopropiletilamina (3,14 ml, 18,03 mmol) em seguida resfriado para 0Ό. 2,4-dicloro- 1,3,5-triazina (681,27 mg, 4,54 mmol) em 10 ml_ de DCM foi resfriado para 0 Ό em seguida adicionado à mistura resfriada. A reação em seguida agitada durante 5 minutos. A reação estava incompleta. A reação foi submetida à triazina em DCM e agitada durante mais 5 minutos. De acordo com LCMS, a reação estava incompleta. A reação foi lavada com saturada bicarbonato de sódio, extraído com 25 % de MeOH/DCM, secada, filtrada e concentrada para fornecer 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila.
[001082] Etapa 2: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila: em um tubo de microondas, 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1- carboxilato de ferc-butila (80 mg, 0,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (102,73 mg, 0,25 mmol), foram combinados em DME (2 mL) e solução de carbonato de sódio em água a 2M (0,46 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio (23,65 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, purgados com nitrogênio e o frasconete foi selado, e aquecido no micro-ondas a 135 C durante 20 minutos. A reação foi lavada com água, extraída com 20 % de metanol/diclorometano, secada, filtrada e concentrada. A reação foi levada para a etapa seguinte assumindo 100 % de produção de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila.
[001083] Etapa 3: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: em um RBF, 4-(4-((4-(3-ciano-4- (((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (65 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 ml), ácido trifluo-roacético (0,02 ml, 0,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, um adicional de 2 equivaiên-cias de TFA foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A reação resfriada para 0 O, neutralizada com bicarbonato de sódio saturado, lavada com água, secada, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (26,3 mg, 24%). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H3iFN803: 546,25; encontrada: 547,19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,53 - 6,85 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 5,20 - 4,90 (m, 3H), 4,50 - 3,87 (m, 3H), 3,70 - 3,50 (m, 1 H), 3,40 -3,30 (m, 1H), 3,0 (s, 4H), 2,80 (s, 4H), 2,0-1,65 (m, 2H), 1,2 (dd, J = 9,04, 2,78, 3H).
Exemplo 498: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazn-2-iDbenzonitrila [001084] 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (22,8 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml), Solução de formaldeído a 37%, Formalina (0,01 ml, 0,17 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 5 minutos, seguido pela adição de tria-cetoxiboroidreto de sódio (44,2 mg, 0,21 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada com NaOH a 1N, extraída com 25% de metanol/diclorometano, secada, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por fase reversa para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESP (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33FN803: 560,27; encontrada: 561,30. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,53 - 6,85 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 5,20 - 4,90 (m, 3H), 4,50 - 3,87 (m, 3H), 3,70 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,30 (m, 1H), 3,15 (s, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,0-1,65 (m, 2H), 1,2 (dd, J = 9,04, 2,78, 3H).
Exemplo 499: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)-3-metóxifenil) ami-no)-1.3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [001085] Etapa 1: 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de (S)-íerc-butila. 1-Flúor-2-metóxi-4-nitrobenzeno (2000 mg, 11,69 mmol), 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (2340,71 mg, 11,69 mmol), carbonato de potássio (4845,75 mg, 35,06 mmol) em NMP (18 ml) foram agitados a 100 Ό durante 3 durante a noites. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, secada e concentrada. O bruto foi lavado em EtOAc, filtrado e secado para fornecer 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila.
[001086] Etapa 2: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metóxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila: 4-(4- amino-2-metóxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (1000 mg, 3,11 mmol) em 6 mL de DCM foi combinado com N,N-Diisopropiletil amina (1,63 ml, 9,33 mmol) em seguida resfriado para 0 Ό. 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (466,58 mg, 3,11 mmol) em 10 mL de DCM foi resfriado para 0 Ό em seguida adicionado à mistura resfriada. A reação em seguida agitada durante 5 minutos. A reação foi submetida à um adicional de 150 mg de triazina em DCM e agitada durante mais 5 minutos. A reação foi lavada com bicarbonato de sódio satu- rado, extraído com 25 % de MeOH/DCM, secada, filtrada e concentrada para fornecer 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metóxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de(S)-terc-butila .
[001087] Etapa 3: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metóxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,2 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (102,73 mg, 0,25 mmol) foram combinados em DME (2 mL) e solução de carbonato de sódio em água a 2M (0,46 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio (23,65 mg, 0,02 mmol) foram adicionados, purgados com nitrogênio e o frasconete foi selado. A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 135°C durante 20 minutos. A reação foi extraído com 25 % de MeOH/DCM e água, secada, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metóxifenil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butUa .
[001088] Etapa 4: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)-3-metóxifenil) amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1- ((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-((S)-2-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (34,9 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml), Solução de formaldeído a 37%, Formalina (0,01 ml, 0,15 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 5 minutos, seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio 95 % (62,62 mg, 0,3 mmol) e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada com Na-OH a 1N, extraída com 25% de metanol/diclorometano, secada, filtra- da e concentrada. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em sílica-gel para fornecer 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)-3-metóxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H37FN804: 604,29; encontrada: 605,19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 7,64 - 6,90 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 5,21 - 4,90 (m, 3H), 4,50 - 3,92 (m, 3H), 3,75 - 3,50 (m, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,45 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,ΟΙ,70 (m, 2H), 1,2 (d, J = 6,27, 3H).
Exemplo 500: 5-(4-((4-((S)-2.4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetiQpiperidin-4- il)óxi)benzonitrila [001089] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 499 exceto iniciando com (S)-2,4-dimetil-1-(4-nitrofenil)piperazina e substituindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H3iFN803: 560,27; encontrada: 561,06. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 10,29 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,75 - 8,73 (m, 2H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 5,31-5,15 (m, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,54-4,07 (m, 4H), 3,88-3,53 (m, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 3H), 2,49-2,37 (m, 3H), 2,31-2,10 (m, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,28-1,56 (m, 3H).
Exemplo 501: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-iOóxObenzonitrila [001090] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 499 exceto iniciando com (S)-2,4-dimetii-1-(4-nitrofenil)piperazina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH35FN803: 574,28; encontrada: 575,09. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 10,30 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,77 - 8,74 (m, 2H), 7,83-7,75 (m, 3H), 7,09 (s, 2H), 5,31-5,15 (m, 3H), 4,69-4,00 (m, 2H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,95 -2,72 (m, 3H), 2,67-2,38 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31-2,17 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 4H), 1,18-1,16 (m, 1H).
Exemplo 502: 5-(4-((1-etil-1 H-1.2,3-triazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-iDóxi)benzonitrila [001091] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-amina e substituindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C2iH22FN903: 467,18; encontrada: 468,18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,84 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,41 (d, J = 37,59 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,47-4,33 (m, 3H), 4,21-3,92 (m, 3H), 3,70-3,34 (m, 2H), 2,72-2,49 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 3H).
Exemplo 503: 5-(4-((2-etil-2H-1.2.3-triazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-inóxi)benzonitrila [001092] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-amina e substituindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C21H22FN9O3: 467,18; encontrada: 468,20. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/e) δ 11,09 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63-8,59 (m, 2H), 8,15-8,01 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,74, 1H), 5,19-4,97 (m, 2H), 4,71-4,64 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 3H), 4,20-3,94 (m, 3H), 3,71-3,86 (m, 1H), 3,33-3,15 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,45 (t, J = m, 3H).
Exemplo 504: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((SHetra-hidrofuran-2-carbonil) pi-peridin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001093] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto iniciando com ácido (S)-tetra-hidrofuran-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H37FN8O4: 628,29; encontrada: 629,42. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,16-10,11 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59 - 8,56 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,57 (dt, J = 41,61, 6,45, 4H), 4,20-3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,14 (s, 5H), 2,41 (s, 4H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 2H).
Exemplo 505: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((RHetra-hidrofuran-2-carbonil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001094] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto iniciando com ácido (S)-tetra-hidrofuran-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H37FN804: 628,29; encontrada: 629,42. 1H RMN (300 MHz, DMSO-tf6) δ 10,16-10,11 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59 - 8,56 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,57 (dt, J = 41,61, 6,45, 4H), 4,20-3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 2H), 3,14 (s, 5H), 2,41 (s, 4H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 2H).
Exemplo 506: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001095] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-(2-((terc-butila dimetiIsiliI)óxi)etiI)-1H-pirazol-4-amina. Além disso, com a Etapa final sendo: 5-(4-((1-(2-((íerc-butildimetilsilil )óxi )etil )-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila (80 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em THF (13,4 mL), resfriado para 0 Ό, solução de fluoreto de amônio de tetrabutila a 1M, THF a 1,0 M (0,16 ml) foram adicionados gota a gota e a reação foi deixada agitar durante 45 minutos. A reação foi saciada com água gelada, extraída com DCM. A camada orgânica foi combinada, lavada, secada e filtrada. O solvente foi removido por vácuo para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C22H23FN804: 482,18; encontrada: 483,23. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 10,32 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 1H), 7,95 (d, J = 10,56, 1H), 7,69-7,59 (m, 2H), 5,31-4,68 (m, 4H), 4,36-3,77 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 2H), 1,23 (s, 1H).
Exemplo 507: 5-(4-((1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2- (((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [001096] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exem- plo 342 exceto iniciando com 1-(2-((ferc-butila dimetilsiiil)óxi)etil)-1 H-pirazol-4-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C2oH19FN803: 438,16; encontrada: 439,23. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (s, 1H), 8,81 (d, J = 11,21 Hz, 1H), 8,80-8,55 (m, 3H), 8,02-7,61 (m, 3H), 7,69-7,59 (m, 2H), 5,31-4,68 (m, 4H), 4,36-3,77 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 2H), 1,23 (s, 1H).
Exemplo_____________508:___________5-(4-((4-((S)-2.4-dimetilpiperazin-1-il)-3- metóxifenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [001097] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 499, exceto iniciando com 1-(2-((ferc-butila dimetilsilil)óxi)etil)-1 H- pirazol-4-amina e substituindo ácido glicólico por ácido L-(+)-lático. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H35FN8O4: 590,28; encontrada: 591,40. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ck) δ 10,28 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62-8,57 (m, 2H), 7,64 - 6,94 (m, 2 H), 6,94 (s, 2H), 5,19 - 4,97 (m, 2H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,45-3,45 (m, 8H), 3,60-3,35 (m, 3H), 3,20-3,0 (m, 2H), 3,09-2,72 (m, 2H), 2,40-3,76 (m, 1H), 2,20(s, 1H), 1,98-1,70 (m, 2H), 0,83 (d, J= 6,45 Hz, 3H).
Exemplo__________509:________2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-iDfenil )amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001098] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 318, exceto substituindo ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico por ácido 1 H-pirazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36FN7O5: 617,28; encontrada: 618,43. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,65 Hz, 3H), 7,26 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 5,19-4,98 (m, 2H), 4,83-4,62 (m, 1H), 4,57-4,32 (m, 4H), 4,32-3,85 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 5H), 3,85- 3,75 (d, J = 10,44 Hz, 2H), 2,16 - 1,60 (m, 8H), 1,22 (s, 1H).
Exemplo__________510:________2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1,3.5-tríazin-2-il)benzonitrila [001099] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exem- plo 336 exceto iniciando com 2-flúor-5-nitropiridina e substituindo ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico por ácido pirazina-2-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34FN9O5: 619,27; encontrada: 620,37. 1H RMN (300 MHz, DMSO-b6) δ 10,13 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,60-8,35 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,74 Hz, 2H), 5,19-5,16 (m, 2H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,76-4,13 (m, 5H), 3,80-3,30 (m, 9H), 2,45-2,25 (m, 5H), 2,18-1,80 (m,2H).
Exemplo_________511:________2-(((3R,4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((5-metóxi-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-i0amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001100] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto iniciando com 2-flúor-3-metóxi-5-nitropiridina e substituindo ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico por ácido pirazina-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36FN9O6: 649,28; encontrada: 650,38. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60-8,56 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 2H), 5,28-4,98 (m, 3H), 4,80-4,32 (m, 7H), 4,13-3,80 (m, 5H), 3,70-3,36 (m, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,18-1,80 (m,2H).
Exemplo_________512:________2-(((3R.4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-(2-hidróxi-2-metila propil)-1 H-pirazol-4-il)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001101] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 1-(4-amino-1 H-pirazol-1-il)-2-metila pro-pan-2-ol e substituindo ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H29FN805: 540,22; encontrada: 541,30. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,82-8,56 (m, 3H), 8,01 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 5,19-4,96 (m, 3H), 7,73-7,69 (m, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,20-3,85 (m, 3H), 3,75-3,35 (m, 2H), 2,15-1,70 (m, 2H), 1,08 (d, J = 12,89 Hz, 6H).
Exemplo__________513:________2-(((3R,4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((5-metil-6-(4-(oxetan-3-ihpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001102] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto iniciando com 2-flúor-3-metil-5-nitropiridina e substituindo ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico por ácido pirazina-2-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3-1H36FN9O5: 633,28; encontrada: 634,38. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,57 - 8,36 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,38 Hz, 1 H), 5,18-4,80 (m, 7H), 4,20-3,35 (m, 3H), 3,06 (s, 5H), 2,42 (s, 5H), 2,26 (s, 5H), 2,16 - 1,78 (m, 2H).
Exemplo 514: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((5-metóxi-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-iQpiridin-3-il)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001103] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 336 exceto iniciando com 2-flúor-3-metóxi-5-nitropiridina e substituindo ácido L-(+)-lático por ácido pirazina-2-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36FN905: 633,28; encontrada: 634,41. 1H RMN (300 MHz, DMSO-tf6) δ 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60-8,56 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 2H), 5,28-4,98 (m, 3H), 4,80-4,32 (m, 7H), 4,13-3,80 (m, 5H), 3,70-3,36 (m, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,18-1,80 (m, 2H).
Exemplo__________515:________2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-2.4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [001104] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 499 exceto iniciando com (S)-2,4-dimetil-1-(4-nitrofenil)piperazina e substituindo ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico por ácido L-(+)-lático. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH35FN804: 590,28; encontrada: 591,36. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 7,64 - 7,40 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 5,16 - 4,87 (m, 3H), 4,75 - 4,55 (m, 1H), 4,45-3,68 (m, 8H), 3,67-3,35 (m, 4H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,03-1,80 (m, 2H), 1,08-0,92 (m, 3H).
Exemplo 516: 5-(4-((3,4-diidro-2H-piridoí3,2-b][1,41oxazin-7-i0 amino)- 1.3.5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperi-din-4-il)óxi)benzonitrila [001105] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342, exceto iniciando com 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C26H26FN804: 520,20; encontrada: 521,33. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8,58-8,50 (m, 2H), 7,96-7,32 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,20 - 4.92 (m, 3H), 4,28- 4,55 (m, 1H), 4,22-4,05 (m, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,05-1,70 (m, 2H), 1,19 (m, 3H).
Exemplo 517: 5-(4-((3,4-diidro-2H-benzo[bin ,41oxazin-6-il)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [001106] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342 exceto iniciando com 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-amina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C26H26FN704: 519,20; encontrada: 520,33. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 6,00-5,85 (m, 1H), 5,22 - 4.92 (m, 3), 4,65-4,30 (m, 1H), 4,20- 3,90 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,08-1,75 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 3H).
Exemplo_________518:________2-(((3R.4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-1.4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001107] Esta molécula foi sintetizada da mesma maneira do Exemplo 342, exceto iniciando com (R)-3-(4-aminofenil)-1,4-dimetilpiperazin- 2-one. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH33FN804: 588,26; encontrada: 589,39. 510,33 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60-8,57 (m, 2H), 7,65 - 7,62 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,66, 2H), 5,12 - 4,95 (m, 3H), 4,02 -4,30 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,03-1,75 (m, 2H), 1,22-1,70 (m, 3H).
Exemplo_________519:_______2-(((S)-3.3-difluoro-1-((S)-2-oxooxazolidina-4- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [001108] (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-ii)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (30 mg, 0,055 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mmol), DIEA (22 mg, 0,16 mmol) e ácido (S)-2-oxooxazolidina-4-carboxílico (15 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em DMF( 1,5 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 0-15 % de MeOH em CH2CI2 como eluente para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (t, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,74 - 7,41 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,51 (m, 4H), 4,35 - 4,02 (m, 2H), 3,96 - 3,62 (m, 3H), 3,55 - 3,38 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,39 (d, 4H), 2,27 - 1,72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33 F2N905: 662,26; encontrada: 662,39 Exemplo__________520:________2-(((S)-3.3-difluoro-1-((R)-2-oxotiazolidina-4- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [001109] (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (30 mg, 0,065 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mmol), DIEA (22 mg, 0,16 mmol) e ácido (R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico (16 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 ml_) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 0 a 15% de MeOH em CH2CI2 como eluente para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,49 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,36 - 3,91 (m, 1H), 3,86 -3,65 (m, 3H), 3,63 - 3,39 (m, 2H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,28 - 1,75 (m, 2H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C32H33F2N904S: 678,3; encontrada: 678,3 Exemplo 521: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)óxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5- triazin-2-il)benzonitrila [001110] Etapa 1: Preparação de 4-(4-bromo-2-ciano-6-metila fenó-xi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: resina PS-PPh3 (8,16 g, 31,1 mmol, 4,4 equiv) foi adicionada a RBR de 500 mL secado RBF que foi em seguida tampado e inundado com nitrogênio. A resina foi suspensa em 110 mL de THF anidroso. Após um período de 2 min, 5-bromo-2-hidróxi-3-metilbenzonitrila (1,5 g, 7,07 mmol) dissolvido em 60 mL de THF anidroso foram adicionados em uma única porção. A suspensão resultante foi misturada rapidamente, após o que uma solução de DEAD (1,97 g, 11,3 mmol) foi adicionada em uma única porção. Esta mistura foi em seguida agitada durante 30min, após o que uma solução de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-ferc-butila (1,94 g, 8,84 mmol) em THF (60 mL) foram adicionados em uma única porção. A mistura de reação foi em seguida agitada 3 h. Em seguida outra porção de DEAD foi adicionada. A agitação foi mantida durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada, e a resina foi lavada com THF. O filtrado foi evaporado em vácuo. Os sólidos foram dissolvidos em DCM e água foi adicionada. A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel com EtOAc em hexanos para fornecer o produto.
[001111] Etapa 2: Preparação de (3R,4S)-ferc-butila 4-(2-ciano-6- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: 4-(4-bromo-2-ciano-6-metilfenóxi)-3- fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (1,91 g, 4,62 mmol), acetato de potássio (1,36 g, 13,86 mmol), bis(pinacolato)dibóro (2,347 g, 9,24 mmol), e Pd(dppf)CI2 (343 mg, 0,462 mmol) foram com- binados em um tubo selado. 1,4-Dioxano (50 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 O durante a noite. Após resfriar, a mistura foi filtrada por meio de uma almofada de Celite, eluindo com 1,4-dioxano. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica-gel com 0 a 30% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto.
[001112] Etapa 3: Preparação de 4-(2-ciano-6-metil-4-(4-((4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: A uma mistura do 4-(2-ciano-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)- 3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (1,25g, 2,7 mmol), 4-cioro-N-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (945 mg, 2,7 mmol), e Pd(PPh3)4 (236 mg, 0,204 mmol) em 1,2-DME (12 mL), foi adicionada solução de carbonato de sódio a 2 M (6,1 mL ). A mistura foi conduzida sob micro-ondas a 130 Ό durante 75 minutos. Em seguida a mistura de reação foi diluída com uma mistura de DCM e MeOH (1:1), filtrada por meio de uma almofada de Celite. O filtrado bifásico foi concentrado sob pressão reduzida. Etanol foi adicionado e concentrado. O resíduo foi passado sobre uma coluna de síli-ca-gel com 5-15 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H41 FN804: 645,3; encontrada: 645,5.
[001113] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-6-metil-4-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (670 mg, 1,04 mmol) foi apreendido em DCM (12 mL) e tratado com TFA (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi usado para a etapa seguinte. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33FN802: 545,3; encontrada: 545,2 [001114] Etapa 5: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (128 mg, 0,24 mmol), HATU (179 mg, 0,47 mmol) , DIEA (91 mg, 0,71 mmol), e ácido (S)-2-hidroxipropanoico (42 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 ml_) e agitados em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 5-20 % de MeOH em CH2CI2 como eluente para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 - 8,31 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,16 - 6,83 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,10 - 4,88 (m, 2H), 4,78 - 4,61 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 1H), 3,24 - 3,03 (m, 4H), 2,89 (d, 1H), 2,39 (d, 7H), 2,00 (m, 2H), 1,24-1,11 (m, 3H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN804: 617,3; encontrada: 617,4 Exemplo 522: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [001115] 2-(((3R,4S)-3-Fluoropiperidin-4-il)óxi)-3-metil-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (128 mg, 0,24 mmol), HATU (179 mg, 0,47 mmol) , DIEA (91 mg, 0,71 mmol), e ácido glicólico (36 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi tratada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi secada so- bre Na2S04, concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 5-20 % de MeOH em CH2CI2 como eluente para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 - 8,31 (m, 1H), 7,66 - 7,41 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,76 - 4,60 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,21 - 3,92 (m, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,14 (d, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,39 (m, 7H), 2,10 - 1,86 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH35FN804: 603,3; encontrada: 603,4 Exemplo 523: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((4S,5R)-5-metil-2-oxooxazolidina- 4-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001116] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (131 mg, 0,27 mmol), HATU (188 mg, 1,1 mmol), DIEA (96 mg, 0,74 mmol) e ácido (4S,5R)-5-meti!-2-oxooxazolidina-4-carboxílico (72 mg, 0,49 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com 5-20 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto como um sólido amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,48 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,69 - 7,47 (m, 4H), 6,96 (s, 2H), 5,23 - 4,95 (m, 3H), 4,70 - 4,34 (m, 4H), 4,31 - 4,03 (m, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,67 - 3,37 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,04-1,81 (m, 2H), 1,36 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H36FN9O5: 658,3; encontrada: 658,4 Exemplo 524: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((4S.5S)-5-metil-2-oxooxazolidina-4-carboni l )pi peri di η-4-i l )óxi )-5-(4-((4-(4-( oxetan-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [001117] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (129 mg, 0,24 mmol), HATU (185 mg, 0,49 mmol), DIEA (94 mg, 0,73 mmol) e ácido (4S,5S)-5-metil-2-oxooxazolidina-4-carboxílico (71 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em DMF( 4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2hr. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com 5-20 MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,44 (m, 2H), 7,68 - 7,48 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,23 -4,79 (m, 4H), 4,86 (m, m 1H), 4,63 - 4,39 (m, 4H), 4,38 - 4,12 (m, 2H), 3,44 (t, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 181-1,99 (m, , 2H), 1,22 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H36FN9O5: 658,3; encontrada: 658,4 Exemplo________525:_______2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-oxo-2,3-diidrooxazol-4- carbonil)piperidin-4-iDóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001118] 3-Flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (91 mg, 0,172 mmol), HATU (130 mg, 0,34 mmol), DIEA (67 mg, 0,52 mmol) e ácido 2-oxo-2,3-diidrooxazol-4-carboxílico (45 mg, 0,343 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 ml_) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com 5-20 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 10.12 (d, , 1H), 8,82 - 8,66 (m, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (t, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,03-5,15 (m, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2.12 - 1,78 (m, 2H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C32H32 FN905: 642,3; encontrada: 642,3 Exemplo 526: 2-(((3R.4S)-1-(3,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001119] 3-Flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (85 mg, 0,16 mmol), HATU (122 mg, 0,32 mmol), DIEA (62 mg, 0,48 mmol) e ácido 3,4-dimetil-1 H-pirazol-5-carboxílico (45 mg, 0,32 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 ml_) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com 5-20 % de MeOH em ΟΗ2ΟΙ2 para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 10,13 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 7,71 - 7,40 (m, 4H), 7,07 - 6,83 (m, 3H), 5,23 - 4,92 (m, 2H), 4,51 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H37 FN10O3: 653,3; encontrada: 653,5 Exemplo__________527:_________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(4-metil-1 H-imidazol-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001120] 3-Flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) e ácido 4-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com 5-20 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (m, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,83 - 8,34 (m, 2H), 7,83 - 7,33 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 5,91 - 5,55 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,08 (m, 3H), 4,51 (m, 4H), 4,30 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,43 (m,1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,65-1,98 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H35 FN10O3: 639,3; encontrada: 639,2 Exemplo 528: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(4-metil-1 H-pirazol-5-carbonil) pipe-ridin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001121] 3-Flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) e ácido 4-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) foram dis- solvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com 5-20 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,30 - 4,84 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,87 - 3,60 (m, 1H), 3,43 (t, 1H), 3,13 (d, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,15 - 1,82 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H35 FN10O3: 639,3; encontrada: 639,3 Exemplo__________529:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-4-oxoazetidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001122] 3-Flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) e ácido (S)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2hr. A mistura foi diluída com DCM e extraída com água. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com 5-20 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 8,25 (d, 1 H), 7,69 - 7,43 (m, 4H), 6,95 (t, 2H), 5,21 - 4,87 (m, 2H), 4,55 (t, , 2H), 4,47 (t, 2H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,74 - 3,38 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,92 - 2,68 (m, 1H), 2,40 (t, 4H), 2,12 - 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34 FN904: 628,3; encontrada: 628,3 Exemplo__________530:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((R)-2-oxotiazolidina-4- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [001123] 3-Flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) e ácido (R)-2-oxotiazoiidina-4-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2hr. A mistura foi diluída com DCM e extraída com água. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel com 5-20 % de MeOH em CH2CI2 para fornecer o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,71 - 7,44 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,22 - 4,96 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,77 - 3,52 (m, 2H), 3,39 - 3,30 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (t, 4H), 1,98 - 1,83 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34 FN9O4S: 660,2; encontrada: 660,3 Exemplo 531: (RV-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-iQpiperazin-1-il) fe-nil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)óxi)benzonitrila [001124] Etapa 1. À solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (370 mg, 2,47 mol) em DMF (20 mL) a 0 O foi adicionada a solução de 3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (500 mg, 1,90 mmol) em DMF (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante 30 min. Reação completada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para fornecer 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C17H2iCIN602: 377,1; encontrada: 377,3.
[001125] Etapa 2. A uma solução de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (525 mg, 1,39 mmol), 2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitriia, (379 mg, 1,53 mmol), e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (80 mg, 0,070 mmol) em DME (9 mL) foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (443 mg, 4,18 mmol) em água (5 mL). A mistura foi aquecida a 120 Ό durante 35 min por micro-ondas. A mistura fo i diluída com 30 % de MeOH em CH2CI2 e filtrada através de uma almofada curta de sílica-gel que foi lavada com 30 % de MeOH em CH2CI2. A mistura foi absorvida sobre sílica gel, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A suspensão foi carregada sobre sílica-gel e purificada por cromatografia de coluna flash para fornecer 2-flúor-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H24FN702: 462,2; encontrada: 462,3.
[001126] Etapa 3. A uma solução de 5-hidroxipiperidin-2-ona (74,8 mg, 0,650 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados t-butóxido de potássio (109 mg, 0,975 mmol) a 0 Ό. A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 hour. À mistura de reação foram adicionados uma solução de 2-flúor-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em DMF (2mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi trazida para 80 O e aquecidos durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e dissolvido em 0,1 %TFA em 1:1 H2Q:MeCN e purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto (R)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)óxi)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,17 -5,07 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,41 -2,17 (m, 5H), 2,10 (d, J = 6,9 Hz, 4H).
[001127] LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32N804: 557,6; encontrada: 557,7 Exemplo 532: (R)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil) amino)-1.3.5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)óxi)benzonitrila [001128] Etapa 1. A uma solução agitada de 1-flúor-2-metil-4- nitrobenzeno (1,50 g, 9,67 mmol) em DMF (50 ml_) em um tubo selado foram adicionados 1-(oxetan-3-il)piperazina (1,65 g, 11,6 mmol) e carbonato de potássio (5,35 g, 38,7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi trazida para 100 Ό e aquecida durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A reação foi saciada com água, e extraída com EtOAc (3x50 mL) seguido por CH2CI2 (2x50 ml_) e secados sobre Na2S04. A fase orgânica foi carregada sobre síli-ca-gel e purificada por cromatografia de coluna flash para fornecer 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C-|4H19N303: 278,1; encontrada: 278,3.
[001129] Etapa 2. A uma solução agitada de 1-(2-metil-4-nitrofenil)-4-(oxetan-3-il)piperazina (1,56 g, 5,34 mmol) em EtOH (50 mL) foram adicionados 10 % Pd/C sob uma atmosfera de hidrogênio em tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite e filtrada por meio de uma almofada de Celite e lavada com CH2CI2· O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 3-metil-4-(4-(oxetan- 3- il)piperazin-1-il)anilina LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C14H21N3O: 248,2; encontrada: 248,4.
[001130] Etapa 3. 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 531 acoplando 3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina a 2,4-dicloro-1,3,5-triazina em vez de 3-metóxi- 4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina para fornecer o produto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C17H2iCIN60: 361,2; encontrada: 361,3.
[001131] Etapa 4. 2-flúor-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 531 acoplando 2-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila com 4-cloro-N-(3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina em vez de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina para fornecer o produto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H24FN7O: 446,2; encontrada: 446,4.
[001132] Etapa 5. (R)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-((6-oxopiperidin-3-il)óxi)benzonitrila foi preparado seguindo o mesmo procedimento reportado no exemplo 531 acoplando 5-hidroxipiperidin-2-ona com 2-flúor-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila em vez de 2-flúor-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila para fornecer o produto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32N8O3: 541,3; encontrada: 541,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1 Η), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,83 - 4,72 (m, 4H), 4,55 -4,48 (m, 1H), 3,52 (d, J= 14,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,41 - 2,16 (m, 6H), 2,10 (s, 4H), 2,05 (s, 2H).
Exemplo 533: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001133] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (62 mg, 0,113 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados ácido 3-hidroxipropanoico (61 mg, 1,36 mmol), Ν,Ν-diisopropiietil ami-na (175 mg, 1,36 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazoio[4,5-b]piridínio, N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(Dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (79,8 mg, 0,339 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o bruto foi dissolvido em 0,1 %TFA em 1:3 H20:MeCN e purificado por HPLC preparativa para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN8O4: 617,3; encontrada: 617,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 32,9, 8,7 Hz, 3H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 - 4,88 (m, 2H), 4,89 - 4,67 (m, 5H), 4,65 - 4,38 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,81 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,30 (m, 4H), 3,11 (q, J = 41,8, 32,0 Hz, 5H), 2,52 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,85 (d, J = 93,9 Hz, 2H), 1,29 - 1,11 (m, 2H).
Exemplo 534: 2-((2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001134] Uma solução de 2-flúor-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (60,0 mg, 0,135 mmol), N,N-diisopropiletilamina (17,4 mg, 0,135 mmol), e (3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-ol (17,0 mg, 0,168 mmol) em /-PrOH (3 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas para 150 Ό durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o bruto foi dissolvido em 0,1 %TFA em 1:3 H20:MeCN e purificado por HPLC preparativa para fornecer 2-((2S,4R)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H34N802: 527,3; encontrada: 527,3.
[001135] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 4H), 4,50 (s, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,15 (s, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (dd, J= 12,9, 7,0 Hz, 2H), 1,79 (ddd, J= 12,6, 8,0, 4,5 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemplo__________535:_________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001136] Etapa 1: Preparação de 2-metil-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-íerc-butila: Ao 4-flúor nitrobenzeno (697 mg, 4,940 mmol) e 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-íerc-butila (1650 mg, 8,239 mmol) dissolvidos em DMSO (37 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1050 mg, 7,597 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 Ό durante 1 hora. Após resfriamento para a te mperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer 2-meti!-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila.
[001137] Etapa 2: Preparação de (S)-3-metil-1-(4- nitrofenil)piperazina: 2-metil-4-(4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,556 mmol) dissolvido em DCM (15 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (2200 pL, 28,75 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada para fornecer (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina.
[001138] Etapa 3: Preparação de (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1- (oxetan-3-il)piperazina: (S)-3-metil-1-(4-nitrofenil)piperazina (283 mg, 1,279 mmol) dissolvido em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi tratado com 3-oxetanona (70 pL, 1,092 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de triacetoxiboroidreto de sódio (353 mg, 1,666 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 55 Ό durante 2 horas. Ela foi em seguid a diluída com di-clorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1 -(oxetan-3-il )piperazina.
[001139] Etapa 4: Preparação de (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)anilina: (S)-2-metil-4-(4-nitrofenil)-1-(oxetan-3- il)piperazina (220 mg, 0,793 mmol) dissolvido em etanol (7 mL) foi tratado com formiato de amônio (300 mg, 4,78 mmol) e 10 % de Pd/C (85 mg, 0,080 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 O durante 1 hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, lavada com metanol. O filtrado foi concentrado para fornecer (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina.
[001140] Etapa 5: Preparação de (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina: (S)-4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)anilina (184 mg, 0,744 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL) e resfriado para 0 O. Trietilamina (100 pL, 0,717 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (110 mg, 0,733 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)- 1,3,5-triazin-2-amina.
[001141] Etapa 6: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: (S)-4-cloro-N-(4-(3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (214 mg, 0,593 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL) e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio. 4-(2-Ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (270 mg, 0,605 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por diclorometano de [1,1- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (45 mg, 0,055 mmol), e solução de carbonato de sódio a 2 M (930 pL, 1,860 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 Ό. Após 3 h, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer 4-(2-cíano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila.
[001142] Etapa 7: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il )óxi )-5-(4-((4-((S)-3-meti l-4-(oxetan-3-i I )piperazi n-1 -il )fenil )amino)- 1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ii)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-te/O-butila (290 mg, 0,450 mmol) dissolvido em DCM (4 ml_) foi tratado com ácido trifluoroacético (850 pl_, 11,11 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada para fornecer 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[001143] Etapa 8: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5- oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2- (((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((S)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (90 mg, 0,165 mmol) dissolvido em DCM (3 mL) foi tratado com HATU (75 mg. 0,197 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (26 mg, 0,201 mmol), e Ν,Ν-diisopropiletil amina (100 pL, 0,574 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Ela foi em seguida diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,48 (m, 2H), 7,73 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,19 - 5,06 (m, 2H), 5,01 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 - 4,73 (m, 3H), 4,73 - 4,54 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,14 - 2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,17 -2,04 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,74 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H38FN904: 656,3; encontrada: 656,2.
Exemplo__________536:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-i0piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001144] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando 1-(oxetan-3-il)piperazina e 1-flúor-2-metil-4-nitrobenzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 - 8,54 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,20 - 5,06 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,60 (ddd, J = 14,1, 8,7, 3,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,38, (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H38FN904: 656,3; encontrada: 656,3.
Exemplo 537: N-(5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5- oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4-il)óx0fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)acetamida [001145] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando N-(5-aminopiridin-2-il)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65 -8,52 (m, 3H), 8,10 (s, 2H), 7,76 - 7,62 (m, 2H), 5,10 (d, J = 23,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,19 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,31 (t, J = 15,2 Hz, 3H), 2,10 (s, 1H), 2,08 (d, J = 3,9 Hz, 5H), 1,99 (s, 3H).. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C27H26FN904: 560,2; encontrada: 560,2.
Exemplo 538: 5-(4-((6-etoxipiridin-3-il)amino)-1.3,5-triazin-2-il)-2- (((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonil)piperidin-4- il)óxi)benzonitrila [001146] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando 6-etoxipiridin-3-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,63 - 8,35 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,99 (m,1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H27FN804: 547,2; encontrada: 547,1.
Exemplo 539: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(morfolinometil)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-ihbenzonitrila [001147] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando 3-(morfolinometil)anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,64 - 8,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 - 4,93 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,37 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,16 (m, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,20 (m, 3H), 1,07 - 1,01 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H32FN704: 562,3; encontrada: 562,3. Exemplo 540: N-(5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-iDacetamida [001148] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 23,9 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H25FN804: 521,2; encontrada: 521,3.
Exemplo 541: 5-(4-((6-etoxipiridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2- (((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoinpiperidin-4-iDóxi)benzonitrila [001149] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,56 (d, J = 31,4 Hz, 3H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,17 - 4,94 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,15 (m,1H), 3,35 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,81 (s, 1H), 1,36 - 1,25 (m, 5H), 1,19 (t, J = 5,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H26FN704: 508,2; encontrada: 508,2.
Exemplo__________542:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-3-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001150] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando (R)-2-metil-1-(oxetan-3-il)piperazina e 4-fluoroanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 - 8,50 (m, 2H), 7,73 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,73 - 4,54 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,40 - 3,27 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H38FN904: 656,3; encontrada: 656,4.
Exemplo 543: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)amino)-1,3,5-triazin-2- iDbenzonitrila [001151] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando N-(2-metoxietil)-5-nitropiridin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63 - 8,49 (m, 2H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,20 - 4,94 (m, 3H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,56 - 3,45 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C26H29FN804: 537,2; encontrada: 537,3.
Exemplo__________544:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001152] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 iniciando com 1-flúor-2-metóxi-4-nitrobenzeno e 1-(oxetan-3-i!)piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 - 8,56 (m, 2H), 8,27 (s, 2H), 7,77 - 7,61 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,74 (m, 4H), 4,59 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,60 (m, 7H), 3,32 (m, 4H), 3,22 - 3,03 (m, 4H), 2,09 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H38FN905: 672,3; encontrada: 672,4.
Exemplo 545: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-(isoindolin-5-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001153] Etapa 1: Preparação de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)isoindolina-2-carboxilato de íerc-butila: 5-aminoisoindolina-2-carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,939 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL) e resfriado para 0 Ό. Trietilamina (1 60 pL, 1,148 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (138 mg, 0,920 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butila.
[001154] Etapa 2: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: 4-(2- ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ii)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (SR^SJ-fe/O-butila (307 mg, 0,688 mmol) dissolvido em DCM (7 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (1300 pL, 16,99 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada para fornecer 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila.
[001155] Etapa 3: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (190 mg, 0,549 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) foi tratado com HATU (244 mg, 0,642 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (64 mg, 0,710 mmol), e Ν,Ν-diisopropiletil amina (260 pL, 1,493 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Ela foi em seguida diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitriia.
[001156] Etapa 4: Preparação de 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1- ((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolina-2-carboxilato de ferc-butila: 5-((4-cloro-1,3,5- triazin-2-il)amino)isoindolina-2-carboxilato de ferc-butila (65 mg, 0,187 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e a mistura de reação foi des-gaseificada com argônio. 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (76 mg, 0,182 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por diclorometano de [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (14 mg, 0,017 mmol), e solução de carbonato de sódio a 2 M (290 pL, 0,580 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 Ό. Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenii)-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolina-2-carboxilato de ferc-butila.
[001157] Etapa 5: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-(isoindolin-5-ilamino)-1,3,5- triazin-2-il)benzonitrila: 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)isoindolina-2-carboxilato de ferc-butila (31 mg, 0,051 mmol) dissolvido em DCM (1 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (100 pL, 1,307 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,51 (d, J = 23,2 Hz, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,25 - 1,17 (m, 3H). LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C26H26FN703: 504,2; encontrada: 504,3.
Exemplo 546: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-metoxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [001158] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido 2-metoxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,49 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,18 - 5,05 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,75 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,14 - 3,95 (m, 5H), 3,73 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H35FN804: 603,3; encontrada: 603,4.
Exemplo 547: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-metoxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [001159] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido (S)-2-metoxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,11 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,34 - 4,13 (m, 4H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN804: 617,3; encontrada: 617,4.
Exemplo__________548:________2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-5-oxopirrolidina-3- carbonil)piperidin-4-i0óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [001160] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 -8,43 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 14,8, 7,9 Hz, 4H), 6,99 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,70 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+Hf calculada forC33H36FN904: 642,3; encontrada: 642,4.
Exemplo 549: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-(metilsulfonil)acetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2- iDbenzonitrila [001161] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido 2-(metilsulfonil)acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,49 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,13 (m, 3H), 4,98 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,56 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,10 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,89 (m, 1H). LCMS-ESr (m/z): [M+H]+ calculada para C31H35FN805S: 651,2; encontrada: 651,4.
Exemplo___________________550:__________________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3- hidroxiciclobutanocarbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)feni0amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001162] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido 3-hidroxiciclobutanocarboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 -8,46 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,03 (m, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,73 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1.77 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H37FN804: 629,3; encontrada: 629,4.
Exemplo___________551:_________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-oxopirrolidina-3- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [001163] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido 2-oxopirrolidina-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 -8,53 (m, 2H), 7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,75 (m, 5H), 4,39 (m, 3H), 4,09 - 3,89 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,32 - 3,14 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H36FN904: 642,3; encontrada: 642,7.
Exemplo__________552:________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((R)-5-oxopirrolidina-3- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001164] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido (R)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 -8,49 (m, 2H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,72 - 3,58 (m, 3H), 3,57 - 3,27 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H36FN904: 642,3; encontrada: 642,4.
Exemplo 553: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(3-hidróxi-3-metilbutanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin- 2-il)benzonitrila [001165] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido 3-hidróxi-3-metilbutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 22,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,16 (m, 3H), 4,99 (m, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,41 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,97 - 3,73 (m, 4H), 3,51 - 3,27 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,16 (s, 6H), 1,11 (m, 1H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H39FN804: 631,3; encontrada: 631,4.
Exemplo 554: 5-(4-((4-(1 H-imidazol-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)- 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)benzonitrila [001166] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 iniciando com 4-(1 H-imidazol-1-il)anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C27H25FN803: 529,2; encontrada: 529,3.
Exemplo__________555:________2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [001167] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,63 - 7,58 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,09 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,97 (m, 3H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C28H30FN7O5: 564,2; encontrada: 564,3.
Exemplo_________556:_______2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-flúor-4-morfolinofenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001168] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 iniciando com 4-(3-flúor-4-nitrofenil)morfolina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (d, J = 27,4 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,96 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C28H29F2N705: 582,2; encontrada: 582,3.
Exemplo 557: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidróxi-3-metoxipropanoil) pipe- ridin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001169] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 usando ácido 2-hidróxi-3-metoxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 -8,49 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,51 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,56 - 3,36 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN805: 633,3; encontrada: 633,4. Exemplo 558: 2-(((3R.4S)-1-(2-cianoacetil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [001170] Etapa 1: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: Uma suspensão de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (170 mg, 0,406 mmol) e 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (190 mg, 0,426 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (0,82 mL, 1,62 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (47 mg, 0,04 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 20 minutos a 135 Ό. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma-tografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H42FN805: 661,7; encontrada: 661,4.
[001171] Etapa 2: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (52,3 mg, 0,08 mmol) foi apreendido em diclorometano (1 ml_) e tratado com ácido trifluoroacético (0,12 ml_, 1,64 mmol). Após 30 minutos, a mistura foi saciada com bicarbo-nato de sódio saturado (PH ~ 8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H34FN8O3: 561,6; encontrada: 561,2.
[001172] Etapa 3: Preparação de 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (40 mg, 0,071 mmol) e ácido 2-cianoacético (13,8 mg, 0,16 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (1 ml_). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,03 mL, 0,17 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N- metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 47 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H35FN9O4: 628,7; encontrada: 628,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (br, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,17-3,95 (br, 3H), 3,84 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,01 (m, 2 H), 1,21 (s, 1H).
Exemplo 559: 2-(((3R,4S)-1-(2-amino-1 H-imidazol-5-carbonil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001173] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,094 mmol) e ácido 2-amino-1 H-imidazol-5-carboxílico (23,95 mg, 0,19 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (3 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com N,N-diisopropiletil amina (0,05 mL, 0,28 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). A mistura foi agitada durante 2 hr em temperatura ambiente. Outra porção de ácido 2-amino-1 H-imidazol-5-carboxílico (10,7 mg, 0,08 mmol), Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,05 mL, 0,28 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 68 mg, 0,18 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após esse período, a mistura de reação foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel), e por coluna reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo brilhante. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H35FNHO3: 640,7; encontrada: 640,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (S, 1H), 10,15 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 5,40 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,96 (br, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,21 (s, 2H), 0,82 (m, 1H).
Exemplo 560: (S)-2-((3.3-difluoro-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il) óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [001174] Etapa 1: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi )-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butUa: Uma suspensão de 4-cloro-N-(3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2-amina (336 mg, 0,802 mmol) e 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (373 mg, 0,802 mmol) em 1,2-dimetoxietano (8 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (1,61 mL, 3,2 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (93 mg, 0,08 mmol). A mistura foi aquecida em um reator de micro-onda durante 15 minutos a 145 Ό. A mistu- ra de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorome-tano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C34H41F2N8C>5: 679,7; encontrada: 679,8.
[001175] Etapa 2: Preparação de (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi )-3,3-difiuoropiperidina-1-carboxilato de (SHerc-butila (110 mg, 0,162 mmol) foi apreendido em diclorometano (2 ml_) e tratado com ácido trifluoroa-cético (0,248 mL, 3,24 mmol). Após 40 minutos, a mistura foi saciada com bicarbonato de sódio saturado (PH ~ 8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C29H33F2N8O3 579,6; encontrada: 579,3.
[001176] Etapa 3: Preparação de (S)-2-((3,3-difluoro-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: (S)-2-((3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (47mg, 0,08 mmol) e ácido glicólico (12,3 mg, 0,16 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (1 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com N,N-diisopropiletil amina (0,04 mL, 0,24 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetiieno]-N- metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 46 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H35F2N805: 637,7; encontrada: 637,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68-7,10 (br, 3H), 6,90 (m, 1H), 5,48-4,80 (br, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,20-3,90 (br, 3H), 3,84-3,55 (br, 5H), 3,45 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,01 (m, 2 H).
Exemplo 561: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001177] (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (47 mg, 0,08 mmol) e ácido L-lático (14,6 mg, 0,16 mmol) foram apreendidos como suspensão em diclorometano (1 ml_). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletii amina (0,04 ml_, 0,24 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafiuorofosfato (HATU, 46 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37F2N805: 651,7; encontrada: 651,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68-7,10 (br, 3H), 6,90 (m, 1H), 5,38 (br, 1H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η), 4,54 (m, 2Η), 4,54 (m, 3H), 4,20-3,45 (br, 7H), 3,47 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,14 (m, 2 H), 1,21 (m, 3H).
Exemplo 562: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(3-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001178] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4- (oxetan-3-ii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (40 mg, 0,071 mmol) e ácido 3-hidroxipropanoico (30 % em água, 42,85 mg, 0,14 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (1 ml_). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,04 ml_, 0,21 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 41 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada C32H38FN8O5: 633,7; encontrada: 633,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,49-7,17 (br, 1H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,57 (m, 3H), 4,44 (m, 2H), 4,20-4,10 (br, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 1,97 (m, 2 H), 1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 1H).
Exemplo 563: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-metiltiazol-5-il)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001179] Etapa 1: Preparação de N-(4-cloro-1,3,5-tri azi η-2-i I )-4-metiltiazoi-5-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165 mg, 1,1 mmol) em diclorometano (6 mL) a 0 °C, sal de HCI de 4-metiltiazol-5-amina (187,09 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL + 2 mL de lavagem) foi adicionado, seguido por Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,61 mL, 3,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Após este período, a reação foi saciada com solução de bi-carbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C7H7CIN5S: 228,7; encontrada: 228,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
[001180] Etapa 2: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-metiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma suspensão de N-(4-cloro-1,3,5-tri azi η-2-i I )-4-metiltiazol-5-amina (90 mg, 0,395 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (176 mg, 0,435 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (2 mL, 4,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (38 mg, 0,033 mmol). A mistura foi aquecida a 125 Ό durante 1 hora. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extra- tos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C2iH2iFN703S: 470,5; encontrada: 470,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (br, 1H), 8,86 (m, 2H), 8,64 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,41-3,85 (br, 3H), 3,78-3,20 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,22 (m, 1H).
Exemplo 564: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001181] Etapa 1: Preparação de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metila: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (667 mg, 4,45 mmol) em diclorometano (30 ml_) a 0 °C, 4-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metila (0,62 g, 4 mmol) em diclorometano (5 ml_ + 5 mL de lavagem) foi adicionado, seguido por Ν,Ν-diisopropiletil amina (1,05 mL, 6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 h. Após este período, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C9H10CIN6O2: 269,7; encontrada: 269,0.
[001182] Etapa 2: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((3- (metoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)- 3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: Uma suspensão de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metila (166 mg, 0,62 mmol) e 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butiia (279 mg, 0,63 mmol) em 1,2-dimetoxietano (6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (2,4 mL, 4,8 mmol) e te-tracis(trifenilfosfina)paládio (75 mg, 0,065 mmol). A mistura foi aquecida a 115 Ό durante 30 minutos. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H3oFN805: 553,6; encontrada: 553,2.
[001183] Etapa 3: Preparação de 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1 H-pirazol- 3-carboxilato de metila: 4-(2-ciano-4-(4-((3-(metoxicarbonil)-1-metil-1 H-pirazol-4-ii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (SR^SJ-ferc-butila (330 mg, 0,597 mmol) foi apreendido em diclorometano (12 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (1,2 mL, 15,68 mmol). Após 30 minutos, a mistura foi saciada com bicarbonato de sódio saturado (PH ~ 8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada pa- ra C2iH22FN803: 453,4; encontrada: 453,2.
[001184] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((3-(hidroximetil)-1-meti!-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)fenii)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metila (250 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em THF (7 ml_) e a mistura de reação foi resfriada para 0 °C. Hidreto de alumínio de lítio (solução a 1 M em THF, 1,57 m, 1,57 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e foi monitorada com LC_MS para conclusão. Em seguida, a mistura foi saciada com 0,2 mL de H20, 0,2 mL de NaOH a 1 N e 0,2 ml_ de água sequencialmente e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Pequena quantidade de sulfato de sódio e celita foi adicionada e filtrada. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C20H22FN8O2: 425,4; encontrada: 425,2.
[001185] Etapa 5: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirazol-4-i!)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (52 mg, 0,12 mmol) e ácido L-lático (22,1 mg, 0,24 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (1,5 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,07 mL, 0,40 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetiieno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 73 mg, 0,19 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H26FN804: 497,5; encontrada: 497,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 8,62 (m, 2H), 8,06 (d, J = 29,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,12 (m, 4H), 4,49 (m, 4H), 4,29-3,90 (br, 1H), 3,85 (d, J = 16,5 Hz, 3H), 3,75-3,32 (br, 1H), 3,25 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,22 (m, 3H). Exemplo 565: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin- 2- il)benzonitrila [001186] Etapa 1: Preparação de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (665 mg, 4,43 mmol) em diclorometano (30 ml_) a 0 °C, 4-amino-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (0,62 g, 4 mmol) em diclorometano (5 ml_ + 5 mL de lavagem) foi adicionado, seguido por Ν,Ν-diisopropiletii amina (1,05 mL, 6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Após este período, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C9H10CIN6O2: 269,7; encontrada: 269,1.
[001187] Etapa 2: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((5- (metoxicarbonil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)- 3- fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: Uma suspensão de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (135 mg, 0,50 mmol) e 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butiia (225 mg, 0,54 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (2 ml_, 4 mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (60 mg, 0,052 mmol). A mistura foi aquecida a 115 Ό durante 40 minutos. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H3oFN805: 553,6; encontrada: 553,3.
[001188] Etapa 3: Preparação de 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila: 4-(2-ciano-4-(4-((5-(metoxicarbonil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (100 mg, 0,181 mmol) foi apreendido em diclorometano (3 ml_) e tratado com ácido trifluoroacético (0,35 ml_, 4,58 mmol). Após 60 minutos, a mistura foi saciada com bicarbonato de sódio saturado (PH ~ 8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C21H22FN8O3 453,4; encontrada: 453,3.
[001189] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((5-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)fenii)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (81,9 mg, 0,181 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e a mistura de reação foi resfriada para 0 °C. Hidreto de alumínio de lítio (solução a 1 M em THF, 0,54 m, 0,54 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Em seguida, a mistura foi saciada com 0,2 mL de água, 0,2 mL de NaOH a 1 N e 0,2 mL de água sequencialmente e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Pequena quantidade de sulfato de sódio e celita foi adicionada e filtrada. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C20H22FN8O2: 425,4; encontrada: 425,2.
[001190] Etapa 5: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((5-(hidroximetil)-1-metil-1 H-pirazol-4-ii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol~4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (25,2 mg, 0,06 mmol) e ácido L-lático (15 mg, 0,167 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (0,5 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,03 mL, 0,18 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 34 mg, 0,09 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H26FN804: 497,5; encontrada: 497,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 5,12 (m, 4H), 4,56 (m, 4H), 4,17-3,93 (br, 1H), 3,84 (m, 3H), 3,70-3,45 (br, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,21 (m, 3H).
Exemplo 566: 5-(4-((1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)- 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)benzonitrila [001191] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-N-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (363 mg, 2,42 mmol) em diclorometano (10 ml_) a 0 °C, 1,5-dimetiM H-pirazol-4-amina, sal de diHCI (412,5 mg, 2,24 mmol) foram adicionados, seguido por Ν,Ν-diisopropiletil amina (1,34 mL, 7,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 60 minutos. Após este período, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C8HioCIN6: 225,7; encontrada: 225,1.
[001192] Etapa 2: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila: Uma suspensão de metil 4-cloro-N-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (112 mg, 0,50 mmol) e 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (234 mg, 0,525 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (1,99 mL, 3,98 mmol) e tetra-cis(trifeniifosfina)paládio (58 mg, 0,05 mmol). A mistura foi aquecida a 115 Ό durante 30 minutos. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extra- tos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H3oFN803: 509,6; encontrada: 509,4.
[001193] Etapa 3: Preparação de 5-(4-((1,5-dimetil-1 H-pirazol-4- il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila (100 mg, 0,197 mmol) foi apreendido em diclorometano (2mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,38 mL, 4,97 mmol). Após 60 minutos, a mistura foi saciada com bicarbonato de sódio saturado (PH ~ 8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C20H22FN8O 409,4; encontrada: 409,3.
[001194] Etapa 4: Preparação de 5-(4-((1,5-dimetiM H-pirazol-4- il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 5-(4-((1,5-dimetil-1 H- pirazol-4-ii)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (80,5 mg, 0,197 mmol) e ácido L-lático (35,5 mg, 0,394 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,11 mL, 0,632 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-l H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 112,4 mg, 0,296 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em se- guida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H26FN803: 481,5; encontrada: 481,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (d, J = 47,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 8,57 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,13 (m, 3H), 4,55-3,90 (br, 3H), 3,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,70-3,40 (br, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,21 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,23 (m, 3H).
Exemplo__________567:_______2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001195] 5-(4-((1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2- (((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ii)óxi)benzonitrila (70 mg, 0,171 mmol) e ácido (R)-2,3-diidroxipropanoico (36 mg, 0,34 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (2 ml_). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,10 mL, 0,574 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 97,8 mg, 0,257 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H26FN8O4: 497,5; encontrada: 497,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (d, J = 47,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 5,11-3,90 (br, 5H), 3,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,70-3,35 (br, 2H), 3,25-3,00 (br, 1H), 2,40-2,20 (br, 1H), 2,21 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,23 (s, 1H).
Exemplo 568: 5-(4-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2- il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)benzonitrila [001196] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-N-(1-etil-3-metil-1 H-pirazol- 4-il)-1,3,5-triazin-2-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (330 mg, 2,2 mmol) em diclorometano (15 ml_) a 0 °C, 1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-amina (250,34 mg, 2 mmol) foi adicionado, seguido por Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,523 mL, 3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 40 minutos. Após este período, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido vermelho. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para 09Ηι20ΙΝ6: 239,7; encontrada: 239,1.
[001197] Etapa 2: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-i!)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila: Uma suspensão de 4-cloro-N-(1-etil- 3-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (119 mg, 0,50 mmol) e 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroian-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (245,5 mg, 0,55 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (1,99 mL, 3,98 mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (58 mg, 0,05 mmol). A mistura foi aquecida a 115 Ό durante 30 minutos. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H32FN803: 523,6; encontrada: 523,4.
[001198] Etapa 3: Preparação de 5-(4-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (256,5 mg, 0,49 mmol) foi apreendido em diclorometano (5 ml_) e tratado com ácido trifluoroacético (0,8 ml_, 10,5 mmol). Após 20 minutos, a mistura foi saciada com bicarbonato de sódio saturado (PH ~ 8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C2iH24FN80 423,5; encontrada: 423,3.
[001199] Etapa 4: Preparação de 5-(4-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4- il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 5-(4-((1-etil-3-metil-1 H- pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (85 mg, 0,2 mmol) e ácido L-lático (36,3 mg, 0,42 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com N,N-diisopropiletil amina (0,104 mL, 0,597 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazo!o-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N- metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 114,8 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H28FN803: 495,5; encontrada: 495,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (d, J = 38,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,98 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,12-4,13 (br, 5H), 4,20-3,40 (br, 4H), 3,28 (m, 1H), 2,13 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1,41 (m, 3H), 1,21 (m, 3H).
Exemplo 569: 5-(4-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3.5-triazin-2-il)-2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila [001200] 5-(4-((1 -Etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-tri azi η-2-i I )- 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (85 mg, 0,2 mmol) e ácido glicólico (30,6 mg, 0,4 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (2 ml_). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,104 ml_, 0,597 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 114,8 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada durante 60 minutos em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H26FN8O3: 481,5; encontrada: 481,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (d, J = 38,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,98 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,13-4,25 (br, 3H), 4,15-3,40 (br, 6H), 3,20 (br, 1H), 2,13 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1.98 (br, 2H), 1,41 (m, 3H).
Exemplo 570: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4- il)óxi)-5-(4-((2-metiltiazol-5-il)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001201] Etapa 1: Preparação de N-(4-cloro-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-metiltiazol-5-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (333 mg, 2,2 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 °C, 2-metiltiazol-5-amina (230 mg, 2,01 mmol) foi adicionado, seguido por N,N-diisopropiletil amina (0,53 mL, 3,02 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. Após este período, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C7H7CIN5S: 228,7; encontrada: 228,5.
[001202] Etapa 2: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((2-metiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Uma suspensão de N-(4-cloro-1,3,5-tri azi η-2-i I )-2-metiltiazol-5-amina (228 mg, 1,0 mmol) e 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (460 mg, 1,1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (3,8 mL, 7,6 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (115,7 mg, 0,1 mmol). A mistura foi aquecida a 125 Ό durante 45 m inutos. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel), em seguida fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C22H23FN703S: 484,5; encontrada: 484,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (br, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,71 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (S, 1H), 5,13 (m, 3H), 4,48-3,90 (br, 3H), 3,80-3,45 (br, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 1,99 (br, 2H), 1,22 (m, 3H).
Exemplo 571: 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-2- (((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoi0piperidin-4-i0óxi)benzonitrila [001203] Etapa 1: Preparação de N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2,4-dimetiltiazol-5-amina: A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,825 mg, 5,5 mmol) em diclorometano (50 ml_) a 0 °C, 2,4-dimetiltiazol-5-amina (0,64 g, 5 mmol) foi adicionado, seguido por N,N-diisopropiletil amina (1,31 ml_, 17,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Após este período, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido vermelho. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C8H9CIN5S: 242,7; encontrada: 242,3.
[001204] Etapa 2: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((2,4-dimetiltiazol-5- il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila: Uma suspensão de N-(4-cloro-1,3,5-triaziη-2-iI)-2,4-dimeti!tiazol-5-amina (144 mg, 0,596 mmol) e 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (269,9 mg, 0,605 mmol) em 1,2-dimetoxietano (6 mL) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (1,2 mL, 2,4 mmol) e tetracis(trifeniifosfina)paládio (72 mg, 0,062 mmol). A mistura foi aquecida a 125 Ό durante 40 m inutos. A mistura de reação resfriada foi saciada com água e extraída com diclorometa-no durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C25H29FN7O3S: 526,6; encontrada: 526,3.
[001205] Etapa 3: Preparação de 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxiiato de (3R,4S)-ferc-butila (60 mg, 0,108 mmol) foi apreendido em diclorometano (1,5 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,175 mL, 2,29 mmol). Após 20 minutos, a mistura foi saciada com bicarbonato de sódio saturado (PH ~ 8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C20H21FN7OS 426,5; encontrada: 426,3.
[001206] Etapa 4: Preparação de 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)-2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin- 4- il)óxi)benzonitrila: 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-il)amino)-1,3,5-triaziη-2-iI)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)benzonitrila (40 mg, 0,094 mmol) e ácido L-lático (18 mg, 0,2 mmol) foram apreendidos como suspensão em N,N-dimetilformamida (1 ml_). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,052 ml_, 0,3 mmol) e N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 57 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada durante 60 minutos em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C23H25FN7O3S: 498,6; encontrada: 498,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (br, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 5,12 (m, 3H), 4,47-3,50 (br, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,57 (m, 3H), 2,27 (m, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,21 (m, 4H). Exemplo 572: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3.5-triazin-2-iPbenzonitrila [001207] Etapa 1: Preparação de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)tiazol-4-carboxilato de etila: A uma solução de 2,4-dicloro- 1,3,5-triazina (330,5 mg, 2,2 mmol) em diclorometano (15 ml_) a 0 °C, 5- aminotiazol-4-carboxilato de etila (345 mg, 2 mmol) foi adicionado, seguido por Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,523 mL, 3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Em seguida mais 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após este período, a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio saturada (PH~8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C9H9CIN502S: 286,7; encontrada: 286,1.
[001208] Etapa 2: Preparação de 5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(terc- butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)tiazol-4-carboxilato de etila: Uma suspensão de 5-((4-cloro- 1,3,5-triazin-2-il)amino)tiazol-4-carboxilato de etila (308,6 mg, 1,08 mmol) e 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (SR^Sj-ferc-butila (495 mg, 1,1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (11 ml_) foi tratada com solução de carbonato de sódio a 2 M (2,2 mL, 4,4 mmol) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (132 mg, 0,114 mmol). A mistura foi aquecida a 125 Ό durante 40 minutos. A mistura de reação re sfriada foi saciada com água e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C26H29FN705S: 570,6; encontrada: 570,3.
[001209] Etapa 3: Preparação de 4-(2-ciano-4-(4-((4- (hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-but\\a: 5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(ferc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-3-cianofenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)tiazol-4-carboxilato de etila (310 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em THF (8 mL) e a mistura de reação foi resfriada para 0 °C. Hidreto de alumínio de lítio (solução a 1 M em THF, 1,67 mL, 1,67 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Em seguida, a mistura foi saciada com 0,3 mL de água, 0,2 mL de NaOH a 1 N e 0,3 mL de água sequencialmente e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Pequena quantidade de sulfato de sódio e celita foi adicionada e filtrada. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia flash (sílica-gel) para fornecer o produto desejado como sólido branco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H26FN704S: 528,6; encontrada: 528,3.
[001210] Etapa 4: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (50 mg, 0,095 mmol) foi apreendido em diclorometano (1 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (0,145 mL, 1,90 mmol). Após 20 minutos, a mistura foi saciada com bicarbonato de sódio saturado (PH ~ 8) e extraída com diclorometano durante três vezes. Os extratos combinados foram lavados uma vez com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi usado para a etapa seguinte. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C19H19FN702S 428,5; encontrada: 428,2.
[001211] Etapa 5: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: Preparação de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(hidroximetil)tiazol-5-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (30 mg, 0,07 mmol) e ácido L-lático (17 mg, 0,189 mmol) foi apreendida como suspensão em N,N-dimetilformamida (1 mL). A mistura foi tratada sucessivamente com Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,05 mL, 0,28 mmol) e N-óxido de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminioexafluorofosfato (HATU, 54 mg, 0,142 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto desejado como sólido amarelo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C22H23FN7O4S: 500,5; encontrada: 500,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (br, 1H), 8,87 (m, 4H), 7,68 (m, 1H), 5,11 (m, 4H), 4,70 (m, 2H), 4,43-3,90 (br, 3H), 3,51 (br, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,21 (m, 3H).
Exemplo 573: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001212] Etapa 1: (S)-1-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol: 1-(4-nitrofenil)piperazina (1,0 g, 4,83 mmol) foi carregado em um vaso de pressão de 20 ml_ e foi suspenso em 5 mL de DMF e àquele foi adicionado (S)-2-metiloxirano (5 mL, 71,4 mmol, 14,8 equivs) e a reação foi selada e aquecida a 100 Ό durante seis horas. LCMS mostrou completa conversão e a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, seguida por concentração em um evaporador rotatório. O bruto foi dissolvido em 10 % de metanol/diclorometano e lavado 1x100 mL de bi-carbonato de sódio saturado, 1x100 mL de solução salina e secado sobre sulfato de sódio. O bruto foi filtrado, concentrado em um evaporador rotatório e purgado em um sistema de purificação ISCO, usando um gradiente de 0-20 % de metanol/diclorometano. (S)-1-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol foi isolado como um xarope incolor, (977 mg, 76 %).
[001213] Etapa 2: (S)-1-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol: (S)-1-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol (600 mg, 2,26 mmol) foi dissolvido em 100 mL de 1:1 de acetato de etila e etanol e àquele foram adicionados 100 mg de paládio sobre carbono úmido, em seguida colocados em um vaso Parr e hidrogenados com 4,21 kg/cm2 (60 psi) de pressão de hidrogênio durante seis horas. LCMS mostrou completa redução e o vaso foi removido e a solução de reação foi filtrada por meio de uma almofada de celita®, em seguida concentrada em um evaporador rotatório. A amostra solidificou-se sob vácuo para produzir (S)-1-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-ii)propan-2-ol como um sólido cristalino amarelo claro (505 mg, 95 %).
[001214] Etapa 3: (S)-1-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2- il)amino)fenil)piperazin-1-il)propan-2-ol: A um frasco de base redonda de 250 ml foram carregados (S)-1-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)propan-2-ol (300 mg, 1,27 mmol), 2,4~dicloro-1,3,5-triazina (191 mg, 1,27 mmol) e carbonato de potássio (3,0 equivs, 3,82 mmol, 528 mg) e àquele foram adicionados 5 mL de dimetilacetamida pré-resfriado para 0 Ό. Após 15 min, LCMS mostrou a reação ser completa e 100 mL de água foram adicionados à reação e o bruto foi extraído em 100 mL de 5 % de metanol/diclorometano. A amostra foi lavada 1 x 100 mL de bicarbonato de sódio saturado, 1 x 100 mL de solução salina e secada sobre sulfato de sódio. A solução bruta foi filtrada, concentrada em um evaporador rotatório e purgada em um sistema ISCO usando um gradiente de 0-20 % de metanol/diclorometano. O produto desejado (S)-1-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)propan-2-ol foi recuperado como um sólido amarelo claro (252 mg, 57 %).
[001215] Etapa 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-((S)-2- hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butila: (S)-1-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)propan-2-ol (355 mg, 1,02 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila (1,1 equiv, 500 mg, 1,21 mmol) e tetracís-trifenilfosfina-paládio[0] (0,1 %, 118 mg) foram adicionados a um frasco de base redonda e àquele foram adicionados 20 mL de dimetoxietano e 10 ml_ de carbonato de sódio a 2 N e a reação foi deixada proceder a 125 Ό durante 1 hr. LCMS mostrou reação completa e após resfriamento para a temperatura ambiente a solução bruta foi transferida para um funil separatório e àquele foram adicionados 100 mL de água e 100 mL de 10 % de meta-nol/diclorometano. A amostra bruta foi extraída em uma camada orgânica que foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em um evaporador rotatório e purgada em um ISCO usando um gradiente de 0-25 % de metanol/diclorometano. O produto desejado 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1~carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila foi obtido como uma espuma não totalmente branca (440 mg, 68 %).
[001216] Etapa 5: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4- ((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1- il )fenil )am ino)-1,3,5-triazi η-2-i I )fenóxi )-3-fl uoropi peri di na-1 -carboxi I ato de (3R,4S)-ferc-butila (82 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 9,0 mL de diclorometano e àquele foi adicionado 1,0 mL de ácido trifluoroacético e a amostra foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. LCMS mostrou completa desproteção do grupo Boc e todo o solvente foi removido. O bruto foi dissolvido em 100 mL de 10 % de metanol/diclorometano e baseado livre lavando 2x100 mL de bicarbonato de sódio saturado, 1 x 100 mL de solução salina e secado sobre sulfato de sódio. A amostra foi filtrada, concentrada em um evaporador rotatório e secada em vácuo elevado para produzir o produto desejado 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila como um sólido não totalmente branco (69 mg, 80 %).
[001217] Etapa 6: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4- ((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,094 mmol) foi dissolvido em 5 ml_ de dimetil-formamida e àquele foram adicionados ácido (S)-lático (188 uL de um solução a 1 M em dimetilformamida, 2 equivs), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 2 equivs, 0,188 mmol, 71 mg) e diisopropiletil amina (DIEA, 3 equivs, 0,28 mmol, 49 uL) e deixados reagir em temperatura ambiente durante duas horas. LCMS mostrou conclusão e 100 mL de água e 100 mL de 10 % de metanol/diclorometano foram adicionados e o bruto foi extraído em orgânico. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada em um evaporador rotatório e purgado on an ISCO 0-25 % de metanol/diclorometano produzindo o desejado 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila alvo como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-óe) δ 10,13 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,79 - 7,37 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,33 - 4,78 (m, 3H), 4,61 -3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,21 (m, 12H), 3,11 (bs, 4H), 2,53 (bs, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07 - 1,67 (m, 2H), 1,44 - 1,13 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH37FN804: 604,3; encontrada: 605,5.
Exemplo__________574:________2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001218] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (44 mg, 0,104 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e àquele foram adicionados diisopropiletil amina (DIEA, 3 equivs, 0,312 mmol, 54 uL), ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico (2 equivs, 22 mg, 0,208 mmol) e (he-xafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio) (HATU, 2 equivs, 0,208 mmol, 79 mg) e a reação foi deixada proceder durante duas horas. Após cujo tempo LCMS mostrou completa consumação da piperidina livre e a reação foi saciada pela adição de 100 mL de água. O bruto foi extraído em 100 mL de 10 % de metanol/diclorometano e foi em seguida secado sobre sulfato de sódio. A solução bruta foi em seguida filtrada, concentrada em um evaporador rotatório em seguida purgado em sílica-gel empregando um sistema de purificação ISCO usando um gradiente de 0-30 % de metanol/diclorometano. O desejado 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((1-isopropil-1 H-pirazol- 4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi recuperado como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 9,02 - 8,44 (m, 3H), 8,01 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,40 (m, 2H), 5,34.4,84 (m, 3H), 4,87 - 3,85 (m, 4H), 3,75-3,34 (m, 3H), 2,51 (bs, 2H), 2,00 (bs, 2H), 1,44 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C24H27FN8O4: 510,2; encontrada: 511,2.
Exemplo__________575:________2-(((3R.4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001219] Etapa 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolane-4- carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila: 2-(((3R,4S)-3-fl uoropi peridin-4-il )óxi )-5-(4-((3-meti l-4-(4-(oxeta η-3-i I )pi perazi n-1 -il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (100 mg, 0,184 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e àquele foram adicionados ácido 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxíiico racêmico (2 equivs, 54 mg, 0,367 mmol), diisopropiletil amina (DIEA, 3 equivs, 96 uL, 0,551 mmol) e (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio) (HATU, 2 equivs, 140 mg, 0,367 mmol) e a reação deixada proceder durante duas horas. LCMS mostrou reação completa e 100 mL de água foram em seguida adicionados para saciar a reação. O bruto foi extraído em 100 mL de 10 % de metanol/diclorometano, em seguida secado sobre sulfato de sódio. A solução bruta foi em seguida filtrada, concentrada em um evaporador rotatório, em seguida purgado em sílica-gel empregando um sistema de purificação ISCO usando um gradiente de 0-15 % de metanol/diclorometano produzindo 84 mg do cetal racêmico (68 %) como um sólido amarelo claro.
[001220] Etapa 2: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolane-4- carbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (84 mg, 0,125 mmol) foi dissolvido em 9,0 mL de diclorometano e àquele foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético e deixado reagir durante duas horas em temperatura ambiente. LCMS confirmou a completa desprote-ção do cetal e todo o solvente foi removido em um evaporador rotató- rio. O bruto foi em seguida dissolvido em 10 % de meta-nol/diclorometano e foi lavado com 100 mL de bicarbonato de sódio saturado, em seguida secado em sulfato de sódio. A amostra foi em seguida filtrada, concentrada e purificada em sílica-gel empregando um sistema de purificação ISCO usando um gradiente de 0-30 % de metanol/diclorometano. O desejado 2-(((3R,4S)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila diol racêmi-co (71 mg, 90 %) foi recuperado como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ó6) δ 10,21 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 - 7,34 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,36 - 4,65 (m, 4H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 4,05 (d, J = 59,3 Hz, 2H), 3,87 - 3,38 (m, 3H), 3,37 - 3,09 (m, 2H), 2,86 (bs, 4H), 2,50 - 2,34 (bs, 3H), 2,27 (bs, 4H), 1,99 (s, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN8O5: 632,3; encontrada: 633,4.
[001221] Etapa 3: O composto acima de Etapa 2, 2-(((3R,4S)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi dissolvido em (metanol) e purificado sobre coluna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para o composto do título como sólido amarelo claro (isômero eluindo depois) 1H RMN (300 MHz, DMSO-ó6) δ 10,20 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 -7,30 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 - 4,85 (m, 3H), 4,80 - 4,22 (m, 5H), 4,08 (q, J= 5,3 Hz, 1H), 3,96 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,21 (m, 4H), 2,85 (bs, 4H), 2,42 (bs, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN8O5: 632,3; encontrada: 633,0.
Exemplo__________576:________2-(((3R.4S)-1-((R)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001222] O composto de Exemplo 575, 2-(((3R,4S)-1-(2,3-di- hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi dissolvido em metanol e purificado sobre coluna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para produzir o composto do título (primeiro eluindo (R)-enantiômero) como sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ó6) δ 10,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84 - 7,31 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,30 - 4,66 (m, 3H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 - 3,86 (m, 4H), 3,48 (p, J = 6,2, 5,6 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 22,3, 8,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 2,49 - 2,32 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,13 - 1,71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN805: 632,3; encontrada: 633,0.
Exemplo___________577:__________2-(((S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3,3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001223] (S)-2-((3,3-difluoropiperidin-4-ii)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-i!)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (88 mg, 0,152 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em 5 ml_ de dimetilformamida e àquele foram adicionados diisopropiletil amina (DIEA, 3 equivs, 0,456 mmol, 79 uL), ácido (S)-2,3-diidroxipropanoico (2 equivs, 32 mg, 0,304 mmol) e (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio) (HATU, 2 equivs, 0,304 mmol, 116 mg) e a reação foi deixada proceder durante duas horas. Após cujo tempo LCMS mostrou completa consumação da piperidina livre e a reação foi saciada pela adição de 100 mL de água. O bruto foi extraído em 100 mL de 10 % de metanol/diclorometano e foi em seguida secado sobre sulfato de sódio. A solução bruta foi em seguida filtrada, concentrada em um evaporador rotatório em seguida purgado em sílica-gel empregando um sistema de purificação ISCO usando um gradiente de 0-30 % de metanol/diclorometano. O desejado 2-(((S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)óxi)- 5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi recuperado como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ó6) δ 10,24 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 56,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,57 - 5,06 (m, 2H), 4,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,67 - 3,98 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,72 - 3,41 (m, 5H), 2,99 (s, 4H), 2,72 - 2,29 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 1,41 - 1,09 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H36F2N806: 666,3; encontrada: 667,2.\ Exemplo__________578:_______2-(((3R.4S)-1-((S)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001224] Etapa 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi preparado seguindo procedimento muito similar ao Exemplo 575. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (d, J = 24,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 - 8,48 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,32 - 5,02 (m, 2H), 5,02 - 4,66 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 - 4,23 (m, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,97 (bs, 4H), 2,40 (bs, 4H), 1,95 (m, 2H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3oH35FN804: 648,3; encontrada: 649,7.
[001225] Etapa 2: A mistura racêmica foi em seguida separada por cromatografia de coluna quiral para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 10,22 (d, J = 24,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 54,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,36 - 4,86 (m, 3H), 4,81 - 4,22 (m, 7H), 4,22 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,35 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,97 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 1,94 (d, J = 25,2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN808: 648,3; encontrada: 649,5.
Exemplo________579:_______2-(((3R,4S)-1-((R)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((3-metóxi-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001226] O composto racêmico de Exemplo 578 (Etapa 1), foi dissolvido em (metanol) e purificado sobre coluna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para produzir o composto do título como sólido amarelo claro.
[001227] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 55,9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 - 4,64 (m, 4H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 - 3,63 (m, 7H), 3,63 - 3,37 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,98 (s, 4H), 2,44 (d, J= 23,1 Hz, 4H), 1,94 (d, J = 25,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN8Oe: 648,3; encontrada: 649,5.
Exemplo 580: 2-(((4S)-1-(2.3-di-hidroxipropanoil)-3,3-difluoropiperidin- 4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001228] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 575. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,78 - 7,39 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 5,22 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 - 4,31 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,36 (m, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,48 - 2,31 (bs, 4H), 2,13 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34F2N805: 636,3; encontrada: 637,0.
Exemplo___________581:__________2-(((S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3.3- difluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [001229] Exemplo 580 racêmico foi dissolvido em (MeOH) e purificado sobre coluna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para produzir o composto do título (em segundo lugar eluindo o isômero) como sólidos amarelos claros. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dQ) δ 10,16 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,44 (m, 2H), 7,82 - 7,43 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,32 (d, J = 35,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41 (bs, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,71 - 3,37 (m, 3H), 3,15 (s, 4H), 2,41 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,22 (d, J = 31,7 Hz, 2H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH34F2N805: 636,3; encontrada: 637,0.
Exemplo____________582:_________2-(((S)-1-((R)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3,3- difiuoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-iPpiperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001230] Exemplo 580 racêmico foi dissolvido em (MeOH) e purificado sobre coluna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para produzir o composto do título (primeiro eluindo isômero) como sólidos amarelos claros. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 10,16 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (d, J= 10,2 Hz, 2H), 7,79 - 7,39 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,32 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,38 (m, 4H), 3,26 - 3,00 (m, 4H), 2,41 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,02 (d, J = 84,1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H34F2N8O5: 636,3; encontrada: 637,0. Exemplo 583: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-iDfeniPamino)-1,3,5-triazin-2-iPbenzonitrila [001231] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi )-5-(4-((4-(4-(2-hidroxietii)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (50 mg, 0,096 mmol, 1 equiv) foi carregado para um frasco de base redonda de 100 ml_, em seguida dissolvido em 5 mL de dimetilformamida. Àquela solução foram adicionados diisopropiletil amina (DIEA, 3 equivs, 50 uL, 0,289 mmol), ácido (S)-lático (2 equivs, 193 uL de uma solução a 1 M em dimetilformamida) e (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio) (HATU, 2 equivs, 223 mg, 0,193 mmol) e deixados reagir durante duas horas. LCMS confirmou conclusão da reação e 100 ml_ de 10 % de meta-nol/diclorometano e 100 mL de água foram em seguida adicionados e a amostra bruta foi extraída na camada orgânica. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada em um evaporador rotatório e cromatografada flash em sílica-gel empregando um sistema ISCO e usando um gradiente de 0-25 % de meta-nol/diclorometano. O desejado 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi obtido (25 mg, 44 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 7,77-7,40 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,28 - 4,88 (m, 3H), 4,62 - 4,28 (m, 1H), 4,28 -3,83 (m, 2H), 3,53 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,09 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14 - 1,63 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H35FN8O4: 590,3; encontrada: 590,8.
Exemplo__________584:________2-(((3R.4S)-1-((S)-2,3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001232] 2-(((3R,4S)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila racêmico foi preparado de maneira similar ao Exemplo 575, em seguida foi purificado sobre uma coluna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para fornecer o composto título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 10,13 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,81 - 7,40 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,80 -5,29 (m, 1H), 5,29 - 4,66 (m, 3H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,51 - 3,86 (m, 5H), 3,87 - 3,35 (m, 3H), 3,14 (s, 4H), 2,50 - 2,30 (m, 4H), 1,99 (s, 2H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH35FN805: 618,3; encontrada: 619,3.
Exemplo__________585:________2-(((3R,4S)-1-((R)-2.3-di-hidroxipropanoil)-3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001233] 2-(((3R,4S)-1-(2,3-di-hidroxipropanoil)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila racêmico foi preparado de maneira similar ao Exemplo 575 em seguida foi purificado sobre uma coluna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE:MeOH, 90:10) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,78 - 7,37 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,33 - 4,64 (m, 4H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 - 3,83 (m, 4H), 3,82 -3,35 (m, 4H), 3,26 - 3,02 (m, 4H), 2,50 - 2,29 (m, 4H), 2,17 - 1,70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C3iH35FN805: 618,3; encontrada: 619,3.
Exemplo 586: 2-(((3R.4S)-1-(2-cianopropanoil)-3-fluoropiperidin-4- il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-iDbenzonitrila [001234] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (35 mgs, 0,07 mmol) em DMF (1,0 ml_) foram adicionados ácido 2-cianopropanoico (13 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mgs, 0,13 mmol) e DIPEA (0,02 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, evaporada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o composto título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H34FN903: 612,3; encontrada: 612,3.
Exemplo________587:_______2-(((3R,4S)-1 -(1 -cianociclopropanocarbonil)~3- fluoropiperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001235] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 586. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H34FN903: 624,2; encontrada: 624,3.
Exemplo 588: 2-(((3R,4)-3-flúor-1-((2S.4S)-4-hidróxipirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001236] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 586. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38FN904: 644,3; encontrada: 644,1.
Exemplo 589: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((2S,4R)-4-hidróxipirrolidina-2- carbonil)piperidin-4-iDóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-i0benzonitrila [001237] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 586. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C33H38FN904: 644,3; encontrada: 644,1.
Exemplo 590: 3-(((S)-1-((S)-2-hidroxipropanoil)pirrolidin-3-ih metóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilVfenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iDbenzonitrila [001238] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 134 usando 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila em vez de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de fe/O-butila. LCMS-ESF (m/z): [M+H]+ calculada para C31H36N804: 585,4; encontrada: 585,2.
Exemplo 591: (S)-3-((1-(2-hidroxiacetiQpirrolidin-3-il)metóxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001239] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 134 usando 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila em vez de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila e usando ácido glicólico em vez de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C30H34N8O4: 571,3; encontrada: 571,1.
Exemplos 592-610: [001240] Os seguintes exemplos foram preparados usando procedimento geral descrito abaixo: Uma solução de correspondente álcool (3 equiv) em THF (3 ml_) foi agitada em um banho de água gelada sob uma atmosfera de argônio. terc-Butóxido de potássio (1,0 M, 3 equiv) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila foi adicionado (1 equiv). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a mistura resfriar para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e mistura evaporada sob pressão reduzida. Os sólidos foram purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir o produto final.
Exemp ο 611: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-iDbenzonitrila.
[001241] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 480 usando 3-bromopiridina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C33H34FN9O2 Massa Exata: 608,3 encontrada: 608,3.
Exemplo 612:_____________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001242] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar reportado no Exemplo 461 usando ácido 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,10 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 2H), 5,32-5,15 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,31 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 4,13 - 3,69 (m, 1H), 3,65 -3,38 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 4H), 2,44 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,04 (ddd, J = 55,6, 30,8, 12,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C32H33FN-10O4 Massa Exata: 641,3 encontrada: 641,3 Exemplo 613: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil) piperidin-4-il)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin- 2-il)benzonitrila.
[001243] Uma solução de 2-flúor-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (500 mg, 1,16 mmol), Dl-PEA (0,26 gr, 2,3 mmol) em DMSO foi agitada em um bloco de aquecimento a 120 Ό durante24 h. Após a mistura resfriar para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e os sólidos formados foram filtrados, lavados com dietil-éter para produzir 4-((2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butila.
[001244] Material oleoso de Etapa anterior foi dissolvido com DCM e TFA. Mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e os sólidos foram suspensos em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraídos com DCM. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para produzir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila.
[001245] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)- 5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (30 mg, 0,05 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (5 mg, 0,05 mmol), HATU (43 mgs, 0,11 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado TEA (23 mg, 0,23 mmol) em um rbf de 100 ml. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada e produto desejado foi extraído com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada sob pressão reduzida até a secura. Os sólidos novamente dissolvidos em acetonitrila e purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H36FN9O3: 602,3; encontrada: 602,3 Exemplo___________614:_________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-hidroxiazetidina-3- carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001246] A uma solução de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)óxi)-5- (4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (190 mg, 0,36 mmol), ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico (86 mg, 0,39 mmol), HATU (204 mg, 0,54 mmol) em 4 ml de DMF, TEA (54 mg, 0,54 mmol) foi adicionado. Esta mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hrs. Água foi adicionada para induzir a precipitação. Os sólidos filtrados para obter 3-((3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenóxi)-3-fluoropiperidina-1-carbonil)- 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butila.
[001247] Os sólidos de etapa anterior foram dissolvidos com DCM e TFA. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Os sólidos novamente dissolvidos em acetonitrila e purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1 %) para produzir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-hidroxiazetidina-3-carbonil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. LCMS-EST (m/z): [M+H]+calculada para C32H36FN904: 630,3; encontrada: 630,3 Exemplo 615: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidin-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-iObenzonitrila [001248] A uma solução de N-Boc-pirrolidina (500 mg, 2,9 mmol ) e (-)-esparteína (684 mg, 2,9 mmol) em MTBE (12 ml) a -78 C foi adicionado s-BuLi (1,4 m em cicloexano, 1,2 ml, 2,9 mmol) gota a gota mantendo a temperatura abaixo de - 68 C. A solução resultante foi envelhecida durante 3 horas a -74 C. Uma solução de ZnCI2 (1,9 M em éter, 238 mg, 1,75 mmol) foi adicionada gota a gota à mistura de reação com rápida agitação mantendo a temperatura abaixo de -68°C. A suspensão clara resultante foi envelhecida a -74 ^ durante 30 min, em seguida aquecida para 20 °C. A solução homogênea resultante foi envelhecida durante 30 minutos a 20 °C, em seguida foi carregada com brometo de arila (416 mg, 2,4 mmol) seguido por Pf(OAc)2 (12 mg, 0,12 mmol) e tBu2P-HBF4 (29 mg, 0,14 mmol) em uma porção. A mistura foi envelhecida durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada sobre celita e lavada com MTBE. O filtrado foi lavado com solução de HCI a 1 M, em seguida duas vezes com água. A camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada sob pressão reduzida para produzir 2-(4-aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila.
[001249] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (228 mg, 1,5 mmol) em DMF a 0 Ό (inundada com argônio) foi adicionada uma solução de 2-(4-aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila (400 mg, 1,5 mmol) em DMF durante 15 minutos e agitada em um banho de gelo durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada até a secura para produzir 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila.
[001250] A 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butila (455 mg, 1,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (556mg, 1,3 mmol), Pd(dppf)CI2CH2CI2 (111mg, 0,15 mmol) e carbonato de potássio (334 mg, 2,4 mmol) misturados em atmosfera de argônio foi adicionada uma mistura de solventes desgaseificados (1,4-dioxano e água 2:1). A mistura foi aquecida sob atmosfera de argônio a 104 Ό durante 60 min em um bloco de aquecimento. Após resfriar em temperatura ambiente, água foi adicionada e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Mg2S04 e evaporada até a secura para produzir 2-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butiia.
[001251] 2-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila foi dissolvido com DCM e TFA. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e sólidos foram suspensos em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraído com DCM. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Os sólidos novamente dissolvidos em acetonitrila e purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1%) para produzir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidin-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,38-4,92 (m, 3H), 4,61 - 4,29 (m, 3H), 4,23 - 3,84 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H), 2,42-2,29 (m, 2H), 2,15-1,76 (m, 6H), 1,19 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (.m/z): [M+H]+calculada para C28H30FN7O3: 532,3; encontrada: 532,3 Exemplo 616: 2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)fenil)amino)-1,3.5-triazin-2-il)benzonitrila [001252] [001253] A uma mistura de 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidin-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (30 mg, 0,05 mmol), cloreto de zinco (10 mg, 0,07 mmol), oxetan-3-ona (40 mg, 0,05 mmol) em metanol foram adicionados NaBH3CN (9mg, 0,07 mmol). A mistura foi agitada at 75 Ό durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com HCI a 1 N em água e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. À mistura de reação uma solução aquosa saturada de NaHC03 e DCM foram adicionados. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Os sólidos novamente dissolvidos em acetonitrila e purificados por meio de HPLC preparativa (5 - 65 % de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluo-roacético a 0,1 %) para produzir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2- hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe) δ 10,51 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,59 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 4,99 (d, J = 50,4 Hz, 3H), 474.4,49 (m, 3H), 4,45-4,22 (m, 4H), 4,16 - 3,78 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 3H), 2,42-2,05 (m, 6H), 1,14 (dd, J= 6,6, 3,9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculada para C31H34FN704: 588,3; encontrada: 588,3.
Exemplo______________617j____________2-(((3R.4S)-3-flúor-1-((R)-2-hidróxi-3- metoxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001254] O composto do título foi separado do Exemplo 557 por meio de HPLC quiral. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN805: 633,3; encontrada: 633,4.
Exemplo____________618:___________2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidróxi-3- metoxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001255] O composto do título foi separado do Exemplo 557 por meio de HPLC quiral. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (d, J = 24,5 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,49 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 6,91 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 4,41 (m, 4H), 3,91 (m, 2H), 3,42 (m, 6H), 3,07 (m, 6H), 2,35 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C32H37FN805: 633,3; encontrada: 633,4.
Exemplo 619: 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)óxi)-5-(4-((4-((R)-hexaidropirazino[2.1-c][1,41oxazin-8(1 H)-il)fenil)amino)-1.3,5-triazin-2-il)benzonitrila [001256] O composto do título foi sintetizado da mesma maneira do Exemplo 535 iniciando com (R)-octaidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,03 (s, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,47 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,59 - 3,12 (m, 6H), 2,99 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculada para C31H35FN804: 603,3; encontrada: 603,4.
Ensaios Biológicos: TBK1 e ΙΚΚε: [001257] Atividade enzimática de ΙΚΚε e TBK1 foi medida usando um ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida com o tempo homogênea (TR-FRET) que monitora a fosfori-lação dependente da enzima de um substrato de peptídeo de seri-na/treonina biotinilada. Um aumento na quantidade de peptídeo fosfori-lado resulta em um aumento em sinal de TR-FRET. TBK1 e ΙΚΚε foram expressas e purificadas como proteínas recombinantes de tamanho natural. Os reagentes de detecção para o ensaio foram adquiridos de Cisbio. As enzimas TBK1 e ΙΚΚε foram ensaiadas sob condições da taxa inicial na presença de 2X Km ATP (40-80 μΜ) e peptídeo a 1μΜ, hepes (pH 7), ortovanadato a 0,1 mM, NaN3 a 0,02%, BSA a 0,01%, MgCI2 a 10 mM, Triton X a 0,01% (v/v), ditiotreitol a 1mM, DMSO a 0,5% (v/v) nas seguintes concentrações para cada enzima: TBK1 a 2,5 nM e ΙΚΚε a 0,3 nM. Após um tempo de reação do ensaio de 240 minutos a 25*0, as reações foram terminadas com EDTA.
[001258] A quantidade de peptídeo fosforilado foi determinada pela adição de estreptavidina XL665 a 125 nM e anticorpo monoclonal anti-fosfo rotulado por criptato de európio e o resultante sinal de TR-FRET foi registrada em uma leitora de placa Envision (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; retardo de 100ps e janela de leitura de 200ps). Os dados foram normalizados com base em um controle positivo (Estaurosporina a 1μΜ) e negativo (DMSO) e os valores IC50 calculados para o ajuste das curvas dose-resposta para uma equação de parâmetro quatro.
Todos os valores All IC50 representam os valores da média geométrica de um mínimo de quatro determinações. Estes ensaios geralmente produziram resultados dentro de 3 vezes a média reportada. hJAK2: [001259] A atividade enzimática de hJAK2 foi medida usando um ensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida com o tempo homogênea LANCE® (TR-FRET) que monitora a fosforilação dependente da enzima de um substrato de peptídeo de serina/treonina biotinilada (PTK). Um aumento na quantidade de peptídeo fosforilado resulta em um aumento em sinal TR-FRET. hJAK2 foi expressa e purificada como proteínas recombinantes de tamanho natural. Reagentes de detecção para o ensaio foram adquiridos de Per-kinElmer. A enzima hJAK2 foi ensaiada sob condições da taxa inicial na presença de 2X Km ATP (30 μΜ) e peptídeo a 1 μΜ, Tris-CI a 50 mM (pH 7,5), MgCI2 a 10 mM, ditiotreitol a 1 mM, BSA a 0,01%, DMSO a 0,05% (v/v) na seguinte concentração de enzima: hJAK2 a 0,3 nM. Após um tempo de reação de ensaio de 40 minutos a 25Ό, as reações foram terminadas com Tampão de Detecção EDTA e LANCE.
[001260] Quantidade de peptídeo fosforilado foi determinada pela adição de SA-APC a 20 nM e anticorpo PY66 monoclonal de PTK anti-fosfo rotulado por criptato de európio a 1 nM e o sinal de TR-FRET resultante foi registrado em uma leitora Envision (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; retardo de 100ps e janela de leitura de 200ps). Os dados foram normalizados com base em controles positivo (Estaruosporina a 1μΜ) e negativo (DMSO) e valores IC50 calculados do ajuste das curvas de dose-resposta para uma equação de parâmetro quatro. Todos os valores IC50 representam valores de média geométrica de um mínimo de quatro determinações. Estes ensaios geralmente produziram resultados dentro de 3 vezes a média reportada.
Resultados: [001261] A tabela 1 abaixo representa IKKs-IC50 (nM), TBK1-IC50 (nM) e os valores JAK2 (nM) para os compostos descritos aqui.
Tabela 1 [001262] Embora a descrição anterior descreva modalidades e aspectos específicos, aqueles versados na técnica apreciarão que várias modificações e alternativas possam ser desenvolvidas. Consequentemente, as modalidades e aspectos particulares descritos acima desti-nam-se a ser ilustrativos apenas, e não a limitar o escopo da invenção, que deve ser dada a amplitude total das reivindicações anexas, e qualquer e todos os seus equivalentes. Cada uma das referências anteriores é pelo presente incorporada por referência.
REIVINDICAÇÕES

Claims (36)

1. Composto de fórmula (I): caracterizado pelo fato de que, A é C6-io arila ou heteroarila de 5 a 10 membros; X1 é CR1 ou N; R1 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci_6 alquila, C-i-6 haloalquila, -NRaRb, halogênio, -CN, e -ORa; R2 é selecionado do grupo consistindo em H, hidroxila, C^e alquila, C^e heteroalquila, -NRaRb, halogênio, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -0C(0)NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)0Rb, -S(O)0-2Rc, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, C6.10 arila, C3.10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 3 a 12 membros e -O-R5, em que cada C-i-6 alquila, Ci_6 heteroalquila, C6-io arila, C3.i0 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com de um a cinco grupos R20; ou R1 e R2 são tomados juntos para formar um C6 arila fundido, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou C5-6 cicloalquila cada opcionalmente substituído com um a cinco grupos R20; R3 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci_6 alquila, C-i-6 heteroalquila, -NRaRb, halogênio, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, C(0)NRaRb, -0C(0)NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)0Rb, -S(O)0-2Rc, -S(0)(Rc)=NRb, -S(0)2F, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3, -CN, -N02, -ORa, C6-io arila, C3.10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 12 membros em que cada C-|.6 alquila, C-i_6 heteroal- quila, C6-io arila, C3.10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e he-terociclila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos R20; cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C-i-6 alquila, C^e heteroalquila, C-|.6 haloalquila, C-|.6 hi-droxialquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C6-io arila, C3.10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 12 membros, -NRaRb, halogênio, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -0C(0)NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)0Rb, -S(O)0-2Rc, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3, -CN, -N02 e -ORa, em que cada C-i_6 alquila, C-i_6 heteroalquila, C6-io arila, C3.10 cicloalquila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 12 membros é opcionalmente substituído com de um a cinco grupos R20; ou R3 e um R4 são tomados juntos para formar um C6 arila fundido, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou C5.6 cicloalquila cada opcionalmente substituído com um a cinco grupos R20; R5 é H; ou Ci-6 alquila, C^e haloalquila, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3_i0 cicloalquila, ou heterociclila de 3 a 12 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco grupos R20; n é 0-2; cada R20 é independentemente Ci_6 alquila, C3_i0 cicloalquila, C-i-6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halogênio, oxo, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -OC(0)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(0)(Rc)=NRb, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3, -CN, ou -N02, ou dois grupos R20 podem se unir para formar um C3.10 cilcloal-quila fundido, espiro ou em ponte ou heterociclila de 3 a 12 membros; em que cada C-|.6 alquila, C3-10 cicloalquila, Cr6 heteroalquila, hetero- ciclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com de um a cinco halogênio, C-i-e alquila, CVe heteroalquila, C^e haloalquila, oxo, imino, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -0C(0)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)0Rb, -S(O)0-2Ra, -S(0)2NRaRb, -NRaS(0)2Rb, -N3> -CN, ou -N02; cada R21 é independentemente C-|.6 alquila, C3-10 cicloalqui-la, Cre heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-C10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, hidroxila, C-i-6 alcóxi, amino, -CN, -C(0)H, -C(0)NH2, -0(Ο)ΝΗ(0^ alquil), -C(0)N(C^6 alquil)2, -COOH, -0(0)0^6 alquila, -0(0)00^6 alquila, ou halogênio; e cada Ra e cada Rb são independentemente H; ou C^e alquila, C2-6 alquenila, C3.10 cicloalquila, C-i_6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R21; ou Ra e Rb juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituído com um a cinco grupos R21; cada Rc é independentemente Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C3-10 cicloalquila, Ci_6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco R21; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula (Ia): em que X2 é N ou CR4. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula (Ib): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula (Ic): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que X1 é CR1.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que X1 é N.
7. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que X2 é CR4.
8. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que X2 é N.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um heteroarila de 5 a 6 membros.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é fenila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 compreende um grupo piperazinila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o grupo piperazinila é substituído com oxetanila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é: em que, m é 0-2; e R20 é H, CN, oxo, CONRaxRbx, C^e alquila, C-|.6 heteroalquila e C-i-6 hidroxialquila; em que Rax e Rbx são independentemente H; ou C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C3.10 cicloalquila, C^e heteroalquila, hetero-ciclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco grupos selecionados de Ci_6 alquila, C3-10 cicloalquila, Ct6 heteroalquila, hete-rociclila de 3 a 12 membros, C6-Ci0 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, hidroxila, Ci_6 alcóxi, amino, -CN, -C(0)H, -C(0)NH2, -C(0)NH(C-1.6 alquil), -C(0)N(Ci.6 alquil)2, -COOH, -C(0)Ci.6 alquila, -C(0)OCi_6 alquila, ou halogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que m é 0.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: na Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 não é H.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
18. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 18, caracterizado pelo fato de que R2 é -NRaRb.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Ra e Rb em R5 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um heterociclila de 3 a 12 membros que é opcionalmente substituído com um a três de halo, hidroxila, oxo, C^e alquila, Ci_6 alcóxi, Ci_6 haloalquila, Ci_6 haloalcóxi, CN, amino, ou C^e alquilamino.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3 e 5 a18, caracterizado pelo fato de que R2 é -O-R5
22. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 21, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo consistindo em tetra-hidropirantetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, oxetaniimetila, 1-(oxetan-3-il)pirrolidinila, oxo-propanilnitrila-pirrolinila e piperidinila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 21, caracterizado pelo fato de que R5 é tetra-hidropirantetra-hidropiranila não substituído.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R2 é N-pirrolidinilóxi ou N-piperidinilóxi substituído com C-i-6 alcoxicarbonila, hidroxil C1-6 alquilcarbonila, hidroxil hete-rociclila de 3 a 6 membros, halo heterociclila de 3 a 6 membros, C^e alcoxicarbonila, ciano alquilcabonila ou C3.6 cicloalquil-C^ealcóxi.
25. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 21 a 24, caracterizado pelo fato de que o grupo R5 é substituído com um ou dois grupos de flúor.
26. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 21, caracterizado pelo fato de que R5 é: Xa é uma ligação ou C(Rx)(Ry), em que Rx e Ry são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo ou meti-la; Xb e Xc são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halo ou metila; Xd é selecionado do grupo consistindo em H; ou C-i-6 alqui-la, C2-6 alquenila, C3.i0 cicloalquila, Ci-6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído com de um a cinco grupos selecionados de C-i-6 alquila, C3-i0 cicloalquila, Cr6 heteroalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, C6-Ci0 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, hi-droxila, Ci_6 alcóxi, amino, -CN, -C(0)H, -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-6 al-quil), -C(0)N(C-,.6 alquil)2, -COOH, -C(0)C^ alquila, -C(0)0C^ alquila, ou halogênio.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que Xd é Ci_6 alquila substituído com hidroxila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que Xa é CH2.
29. Composto de acordo com a reivindicação 26 a 28, ca- racterizado pelo fato de que Xb é flúor.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que R5 é substituído com um grupo R20 selecionado de C-i_6 alcoxicarbonila, hidroxil C-i_6 alquil-carbonila, C^e alcoxicarbonila, ciano C-|.6 alquilcabonila ou C3.6 cicloal-quil-Ci-ealcóxi.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 18, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em:
32. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 33, ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia; um método de tratar um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de TBK1, tal como câncer; um método de tratar um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de IKK; um método de tratar um indivíduo sofrendo de um câncer dependente/mutante de RAS, tais como, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, câncer pancreático, AML, e melanoma; um método de tratar um indivíduo sofrendo de câncer de mama ou ovário; um método de tratar um indivíduo sofrendo de câncer resistente às terapias alvejadas por HER2 e EGFR; ou um método de tratar um indivíduo sofrendo de uma doença selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide (RA), Doença inflamatória intestinal (IBD), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), Polimiosite, Esclero-se sistêmica, Diabetes tipo 2, Obesidade e Esteatose hepática.
36. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento, para tratar um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de TBK1, tal como câncer; tratar um indivíduo tendo uma doença ou condição responsiva à inibição de ΙΚΚε; tratar um indivíduo sofrendo de um câncer dependente/mutante de RAS, tais como, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, câncer pancreático, AML, e melanoma; tratar um indivíduo sofrendo de câncer de mama ou ovário; um método de tratar um indivíduo sofrendo de câncer resistente às terapias alvejadas por HER2 e EGFR; ou tratar um indivíduo sofrendo de uma doença selecionada do grupo consistin- do em artrite reumatoide (RA), Doença inflamatória intestinal (IBD), Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), Polimiosite, Esclerose sistêmica, Diabetes tipo 2, Obesidade e Esteatose hepática.
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