KR20170043091A - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20170043091A
KR20170043091A KR1020160131245A KR20160131245A KR20170043091A KR 20170043091 A KR20170043091 A KR 20170043091A KR 1020160131245 A KR1020160131245 A KR 1020160131245A KR 20160131245 A KR20160131245 A KR 20160131245A KR 20170043091 A KR20170043091 A KR 20170043091A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amine
oxadiazol
pyrimidin
difluoromethyl
mmol
Prior art date
Application number
KR1020160131245A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101839137B1 (ko
Inventor
김윤태
이창식
오정택
송혜승
최진
이재영
Original Assignee
주식회사 종근당
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 종근당 filed Critical 주식회사 종근당
Publication of KR20170043091A publication Critical patent/KR20170043091A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101839137B1 publication Critical patent/KR101839137B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비, 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Oxadiazole Amine Derivative Compounds as Histone Deacetylase 6 Inhibitor, and the Pharmaceutical Composition Comprising the same}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 치료용 약제의 제조를 위한 이들의 용도; 이들을 이용한 치료 방법; 이들을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성 억제, 면역 조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure pat00001
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개): Kozi 국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비; 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 눈의 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 및 선천 기형 또는 변형, 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 용어 -(C1-C2알킬)-은 -CH2-, -CH2CH2-을 의미한다.
본 발명에서 용어 -(C1-C4알킬), -(C1-C6알킬)은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실과 같은 C1-C4 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 의미한다.
본 발명에서 용어 -(C2-C4알케닐)은 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐과 같은 1 이상의 이중결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화탄화수소를 의미한다.
본 발명에서 용어 헤테로시클로알킬은 N, O, S 중 1 내지 3개의 헤테로 원자를 고리원으로 포함하는 포화 고리화 화합물을 의미한다.
본 발명에서 용어 헤테로아릴은 N, O, S 중 1 내지 3개의 헤테로 원자를 고리원으로 포함하는 방향족성 고리화 화합물을 의미한다.
옥사다이아졸 아민 유도체 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I 로 표시되는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다 :
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 화학식 I에서,
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
L1 또는 L2는 각각 독립적으로 -(C1-C2알킬)- 또는 아무 것도 아니고 (null);
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없음}, RZ 는 -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -O(C1-C4알킬)이며;
R2 은 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
Y1 는 -CH2-, -NRc-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고, RC 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -S(=O)2-(C1-C4알킬), 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬) 이고 {여기서, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -S(=O)2-(C1-C4알킬), 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, (C2-C4알케닐)-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -C2-C6헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있음};
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음};
L3 은 -(C1-C2알킬)-, -SO2-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null);
Figure pat00003
는 -아릴, -헤테로아릴,
Figure pat00004
또는 헤테로시클로알킬이고, Z5 및 Z6 는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고; 및
R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 헤테로시클로알킬(여기서 헤테로시클로알킬은 치환되지 않거나 C1-C4알킬 또는 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있음),
Figure pat00005
, -O-아릴, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -NRARB, -C(=O)-NRARB 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)이고,
Y2 는 -CH2-, -NRc-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고,
Y3 내지 Y5는 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N- 이고,
c 내지 f는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고 {단, c 및 e 가 함께 0 이 될 수 없으며, d 및 f가 함께 0이 될 수 없음},
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)임 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있음}.
바람직하게 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
L1 및 L2는 아무 것도 아니고 (null);
Z1 및 Z3 은 N이고;
Z2 및 Z4 는 CRZ 이고, RZ 는 -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -O(C1-C4알킬)이고;
R2 은 -H, 또는 -(C1-C4알킬)이고;
Y1 는 -CH2- 또는 -NRc-이고, RC 는 -H 또는 -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴이고 {여기서, -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴의 하나 이상의 H 는 -X로 치환될 수 있음};
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음};
L3 은 -(C1-C2알킬)-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null);
Figure pat00006
는 페닐, 피리딘, 벤조[d][1,3]다이옥솔, 싸이오펜, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고; 및
R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 피페리딘, 몰포리노, 피페라진 또는 피롤리딘(여기서 피페리딘, 몰포리노, 피페라진 또는 피롤리딘은 치환되지 않거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있음), 또는
Figure pat00007
이고,
Y2 는 -O- 이고,
Y3 및 Y5는 -CH- 이고,
Y4 는 -N- 이고,
c 및 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이며 {단, c 및 e 가 함께 0 이 될 수 없음},
d 및 f는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수임, {단, d 및 f가 함께 0이 될 수 없음}이다.
보다 바람직하게 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물일 수 있다 :
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00008
상기 화학식 Ⅱ에서,
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 은 -H이고;
Y1 는 -CH2- 또는 -NRc- 이고, RC 는 -H 또는 -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음; 바람직하게 Y1 이 -CH2-일 때 Y1, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 3 내지 7원의 포화 시클로알킬이고, 바람직하게 Y1 이 -NRc- 일 때 Y1, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 하나의 N을 포함하는 3 내지 7원의 포화 헤테로시클로알킬임};
L3 은 -(C1-C2알킬)-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null);
Figure pat00009
는 페닐, 피리딘, 벤조[d][1,3]다이옥솔 또는 싸이오펜이고; 및
R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 몰포리노, 피페리딘 {여기서 피페리딘은 치환되지 않거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있음}, 또는
Figure pat00010
이다.
보다 더 바람직하게, 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물은,
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 은 -H이고;
Y1 는 -CH2- 또는 -NRc-, 이고, RC 는 -H 또는
Figure pat00011
이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없으며, Y1 이 -CH2-일 때 Y1, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 3 내지 7원의 포화 시클로알킬이고, Y1 이 -NRc- 일 때 Y1, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 하나의 N을 포함하는 3 내지 7원의 포화 헤테로시클로알킬임};
L3 은 -CH2-, -CH2-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null);
Figure pat00012
는 페닐, 피리딘, 벤조[d][1,3]다이옥솔 또는 싸이오펜이고; 및
R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 몰포리노,
Figure pat00013
또는
Figure pat00014
이며,
R7은 -H 또는 -(C1-C4알킬)이다.
본 발명의 일실시양태에 따르면 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은, 하기의 화학식 I-1로 표시되는 화합물일 수 있다 :
[화학식 I-1]
Figure pat00015
상기 화학식 I-1에서,
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 은 -H이고;
Y1 는 -CH2-, -NH-, 또는
Figure pat00016
이고,
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없으며, Y1 이 -CH2-일 때 Y1, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 3 내지 7원의 포화 시클로알킬이고, Y1 이 -NRc- 일 때 Y1, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 하나의 N을 포함하는 3 내지 7원의 포화 헤테로시클로알킬임};
L3 은 -(C1-C2알킬)-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null); 및
R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 몰포리노, 피페리딘, (여기서 피페리딘은 치환되지 않거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있음), 또는
Figure pat00017
이다.
바람직하게 상기 피페리딘은
Figure pat00018
이며,
R7은 -H 또는 -(C1-C4알킬)이다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은, 하기의 화학식 I-2로 표시되는 화합물일 수 있다 :
[화학식 I-2]
Figure pat00019
상기 화학식 I-2에서,
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 은 -H이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없으며, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 3 내지 7원의 포화 시클로알킬임};
L3 은 -(C1-C2알킬)-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null); 및
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C이며{여기서, X1 및 X2는 동시에 N 일 수 없음}.
본 발명의 또다른 실시양태에 따르면 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은, 하기의 화학식 I-3으로 표시되는 화합물일 수 있다 :
[화학식 I-3]
Figure pat00020
상기 화학식 I-3에서,
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 은 -H이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없으며, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 3 내지 7원의 포화 시클로알킬임};
L3 은 -(C1-C2알킬)-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null); 및
X3 및 X4는 각각 독립적으로 S 또는 C이며{여기서, X3 및 X4는 동시에 S이거나, 동시에 C일 수 없음}.
본 발명의 또다른 실시양태에 따르면 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은, 하기의 화학식 I-4로 표시되는 화합물일 수 있다 :
[화학식 I-4]
Figure pat00021
상기 화학식 I-4에서,
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 은 -H이고;
a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없으며, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 3 내지 7원의 포화 시클로알킬임}; 및
L3 은 -(C1-C2알킬)-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아님 (null).
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 다음 표 1과 같다:
[표 1]
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 화합물명은 하기 표 2와 같다 :
[표 2]
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 1524, 1559, 1579, 1603, 1605, 1607, 1609, 1611, 1614, 1615, 1616 및 1640으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 1559, 1607, 1609, 1614, 1615 및 1640으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산염, 인산염, 황산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 브롬산염, 말레산염 또는 타르타르산을 포함한다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
옥사다이아졸 아민 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I 로 표시되는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1 내지 반응식 6과 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다. (하기 반응식 1 내지 6에 있어서 R3은 상기 화학식 Ⅰ의
Figure pat00033
을 나타냄)
반응식 1은 화학식 I 로 표시되는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체의 제조방법을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure pat00034
상기 [반응식 1]은 1차 아민(amine) 구조를 가지는 화합물의 제조방법으로, 위의 scheme과 같이 각각의 출발 물질을 가지고 다음과 같은 3가지 방법으로 다양한 구조의 화학식 1-1-6을 제조한다.
1. 화학식 1-1-1의 화합물에 시안화 포타슘을 사용하여 화학식 1-1-2의 화합물을 제조한다. 화학식 1-1-2의 화합물과 화학식 1-1-3의 화합물의 치환반응으로 화학식 1-1-4의 화합물을 제조한다. 화학식 1-1-4의 화합물의 나이트릴(nitrile)을 가수분해하여 아마이드(amide) 구조를 가지는 화학식 1-1-5의 화합물을 제조한 후, 재배열 반응(Hoffmann rearrangment reaction)을 이용하여 아민 구조를 가지는 화학식 1-1-6의 화합물을 제조한다.
2. 화학식 1-1-7에 설핀아마이드(Ellman`s sulfinamide)를 첨가하여 화학식 1-1-8의 이민 화합물을 제조한다. 이 후 친핵체(nucleophile)인 화학식 1-1-9를 이용하여 화학식 1-1-10을 제조한 뒤, 염산을 사용하여 알킬설피닐(예를 들어, 뷰틸설피닐 기)를 제거하여 아민 구조를 가지는 암모늄 염의 화학식 1-1-6을 제조한다.
3. 화학식 1-1-11의 화합물을 이용하여 사이클로프로판(Cyclopropane)이 도입된 화학식 1-1-6의 화합물을 제조한다(Kulinkovich-Szymoniak Reaction, J. Org. Chem., 2002, 67, 3965.).
[반응식 2]
Figure pat00035
상기 [반응식 2]는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로 반응식 1에서 제조된 화학식 1-1-6의 화합물과 화학식 1-2-1의 화합물의 치환반응으로 화학식 1-2-2의 화합물을 제조하고, 화학식 1-2-2의 화합물의 에스터 부분을 하이드라진으로 치환한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-2-5의 화합물을 제조하거나, 화학식 1-2-4의 화합물과 같이 옥사다이아졸 고리가 형성되지 않은 경우 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 1,3,4-옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 1-2-5의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식으로 제조되는 화합물은 1524, 1526, 1559, 1579, 1580, 1581, 1582, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1640, 1641, 1642, 1670, 1671, 1672, 1673, 1674, 1675, 1676, 1711, 1712, 1713, 1714, 1722, 1723, 1738, 1740, 1741, 1742, 1761, 1779, 1780, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1826, 1827, 1828, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1913, 1959, 1960, 1961, 1962, 1963, 1964, 1965, 1966, 2026, 2027, 2028, 2030, 2033, 2034, 2038, 2040, 2042, 2043, 2044, 2045, 2047, 2048, 2049, 2050, 2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2056, 2057, 2058 및 2061 등이 있다.
[반응식 3]
Figure pat00036
상기 [반응식 3]은 헤테로사이클로알킬 구조를 가지는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 화합물의 합성방법으로, 화학식 1-3-1의 아민에 보호기를 첨가하여 화학식 1-3-2를 제조한다. 화학식 1-3-2의 화합물과 화학식 1-1-2의 화합물의 치환반응으로 화학식 1-3-3의 화합물을 제조하고, 화학식 1-3-3의 화합물의 나이트릴(nitrile)을 가수분해하여 아마이드(amide) 구조를 가지는 화학식 1-3-4의 화합물을 제조한 후, 재배열 반응(Hoffmann rearrangment reaction)을 이용하여 아민 구조를 가지는 화학식 1-3-5의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-3-5의 화합물과 화학식 1-2-1의 화합물의 치환반응으로 화학식 1-3-6의 화합물을 제조하고, 화학식 1-3-6의 화합물의 에스터 부분을 하이드라진으로 치환한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-3-8의 화합물을 제조한다. 이 후, 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 1,3,4-옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 1-3-9 (예를 들어, 1677)을 제조한다. 이 후, 보호기를 제거하여 화합물 화학식 1-3-10 (예를 들어, 1678)을 제조한다.
[반응식 4]
Figure pat00037
상기 [반응식 4]는 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로 화학식 1-4-1에 가수분해 반응을 통하여 화학식 1-4-2를 제조하고, 아마이드 커플링을 통하여 화학식 1-4-3을 제조한다. 이 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-4-4의 화합물을 제조하고, 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 1,3,4-옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 1-4-5를 제조한다. 화학식 1-4-5에 산화반응을 이용하여 화학식 1-4-6을 제조하고, 화학식 1-1-6과 치환반응을 통하여 화학식 1-4-7(예를 들어, 화합물 1683)을 제조한다.
[반응식 5]
Figure pat00038
상기 [반응식 5]는 헤테로사이클릭아민 유도체가 포함된 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로 화학식 1-1-6의 아민에 보호기를 첨가하여 화학식 1-5-1을 제조한다. 이 후 헤테로사이클릭아민 유도체인 화학식 1-5-2와 화학식 1-5-1의 C-N 커플링(Buchwald reaction)을 통해서 화학식 1-5-3을 제조한 후, 보호기를 제거하여 화학식 1-5-4를 제조한다. 여기서 상기 반응식 5의 X는 -CH2-, -NH-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이며, n 또는 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고 {단, n 및 m 이 함께 0 이 될 수 없다.
또한 화학식 1-5-4는 화학식 1-1-4와 화학식 1-5-2의 C-N커플링(Buchwald reaction)을 통해서 화학식 1-5-5을 제조한 후, 화학식 1-5-5의 화합물의 나이트릴(nitrile)을 가수분해하여 아마이드(amide) 구조를 가지는 화학식 1-5-6의 화합물을 제조한 후, 재배열 반응(Hoffmann rearrangment reaction)을 이용하여 아민 구조를 가지는 화학식 1-5-4의 화합물을 제조한다.
화학식 1-5-4의 화합물과 화학식 1-2-1의 화합물의 치환반응으로 화학식 1-5-7의 화합물을 제조하고, 화학식 1-5-7의 화합물의 에스터 부분을 하이드라진으로 치환한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-5-9의 화합물을 제조한 후, 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 헤테로사이클릭아민유도체가 포함된 1,3,4-옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 1-5-10의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식으로 제조되는 화합물은 2041, 2062과 2046 등이 있다.
[반응식 6]
Figure pat00039
상기 [반응식 6]는 헤테로사이클릭아민 유도체가 포함된 1,3,4-옥사다이아졸(oxadiazole) 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로 화학식 1-2-2와 아민에 보호기를 가지는 화학식 1-6-1의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-6-2를 제조한다. 이 후 화학식 1-6-2의 화합물의 수소 첨가 반응으로 화학식 1-6-3을 제조 하여 준 뒤, 환원적 아민화 및 치환반응을 통하여 화학식 1-6-4를 제조한다. 화학식 1-6-4의 화합물의 에스터 부분을 하이드라진으로 치환한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 1-6-6의 화합물을 제조한 후, 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 헤테로사이클릭아민 유도체가 포함된 1,3,4-옥사다이아졸 구조를 가지는 화학식 1-6-7의 화합물을 제조한다. 여기서 상기 반응식 6의 R은 화학식 Ⅰ의
Figure pat00040
로 정의된 치환기의
Figure pat00041
,또는 -(C1-C4알킬)이다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식으로 제조되는 화합물은 2023, 2035, 2036, 2037 및 2060 등이 있다.
옥사다이아졸 아민 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00042
상기 화학식 I 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양(예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애(예, 파킨슨병), 신경병증(예, 유전성 신경병증(샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증(ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증(MS)) 등과 같은 신경 질환; 포도막염과 같은 눈 및 눈의 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6 를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
옥사다이아졸 아민 유도체 화합물의 제조
화학식 I 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 1524의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 에틸 2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00043
1-페닐사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(1.000 g, 5.894 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(1.155 g, 6.189 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.265 mL, 12.968 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(50 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.900 g, 53.9 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00044
단계 1에서 제조된 에틸 2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.400 g, 1.412 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.372 mL, 28.236 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.367 g, 96.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00045
단계 2에서 제조된 2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.743 mmol)와 트라이에틸아민(0.155 mL, 1.114 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.083 mL, 0.668 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.144 g, 55.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 1524의 합성
Figure pat00046
단계 3에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.268 g, 0.772 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.276 g, 1.157 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 12.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 330.3 (M+ + 1).
실시예 2: 화합물 1526의 합성, N-(1-페닐사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00047
실시예 1의 단계 2에서 제조된 2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.743 mmol)와 트라이에틸아민(0.155 mL, 1.114 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.093 mL, 0.668 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 18.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1526의 합성
Figure pat00048
단계 1에서 제조된 2-((1-페닐사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.097 g, 0.266 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.095 g, 0.398 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.003 g, 3.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 1.47 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 348.1 (M+ + 1).
실시예 3: 화합물 1559의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 에틸 2-((1-페닐사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00049
1-페닐사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.353 g, 1.922 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.377 g, 2.018 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.343 mL, 7.687 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 섞은 현탁액을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.277 g, 48.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((1-페닐사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00050
단계 1에서 제조된 에틸 2-((1-페닐사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.277 g, 0.932 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.905 mL, 18.631 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.163 g, 61.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-페닐사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00051
단계 2에서 제조된 2-((1-페닐사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.163 g, 0.575 mmol)와 트라이에틸아민(0.120 mL, 0.863 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.056 mL, 0.518 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.128 g, 61.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 1559의 합성
Figure pat00052
단계 3에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-페닐사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.128 g, 0.354 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.127 g, 0.531 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 23.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.89 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 344.3 (M+ + 1).
실시예 4: 화합물 1579의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로펜틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-페닐사이클로펜테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00053
페닐아세토나이트릴(2.000 g, 17.085 mmol)과 1,4-다이브로모뷰테인(2.325 mL, 17.085 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 소듐 하이드라이드(60.00 %, 1.504 g, 37.588 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(3.830 g, 121.0 %, 갈색 오일).
[단계 2] 1-페닐사이클로펜테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00054
단계 1에서 제조된 1-페닐사이클로펜테인-1-카보나이트릴(1.530 g, 8.935 mmol)과 폴리 포스포산(115.00 %, 5 mL)을 실온에서 섞은 혼합물을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 0 ℃에서 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(300 mL)에 혼합물을 천천히 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.340 g, 79.2%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-페닐사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00055
단계 2에서 제조된 1-페닐사이클로펜테인-1-카복스아마이드(1.350 g, 7.248 mmol)와 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 6.765 mL, 20.294 mmol)를 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 5.675 mL, 10.147 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4 M solution, 2.718 mL, 10.872 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.753 g, 53.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-페닐사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00056
단계 3에서 제조된 1-페닐사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.753 g, 3.809 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.746 g, 3.999 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.317 mL, 19.043 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 90 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.345 g, 29.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00057
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-페닐사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.345 g, 1.108 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.077 mL, 22.159 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.303 g, 92.0 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-페닐사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00058
단계 5에서 제조된 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.504 mmol)와 트라이에틸아민(0.105 mL, 0.757 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.049 mL, 0.454 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5% 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.183 g, 96.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1579의 합성
Figure pat00059
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-페닐사이클로펜틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.192 g, 0.511 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.183 g, 0.767 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 25.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 358.5 (M+ + 1).
실시예 5: 화합물 1580의 합성, N-(1-페닐사이클로펜틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-페닐사이클로펜틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00060
실시예 4의 단계 5에서 제조된 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.504 mmol)와 트라이에틸아민(0.105 mL, 0.757 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.064 mL, 0.454 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.145 g, 73.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1580의 합성
Figure pat00061
단계 1에서 제조된 2-((1-페닐사이클로펜틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.385 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.138 g, 0.578 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 6.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 2.21 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 376.5 (M+ + 1).
실시예 6: 화합물 1581의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로헥실)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-페닐사이클로헥세인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00062
페닐아세토나이트릴(2.000 g, 17.072 mmol)과 1.5-다이브로모펜탄(2.036 ml, 17.072 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30분간 동안 교반하고 소듐 하이드라이드(60.00 %, 1.502 g, 37.559 mmol)을 첨가하여 50 °C 에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.370 g, 115.3 %, 갈색 오일).
[단계 2] 1-페닐사이클로헥세인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00063
단계 1에서 제조된 1-페닐사이클로헥세인-1-카보나이트릴(1.660 g, 8.960 mmol)과 폴리 포스포산(115.00 %, 5 mL)을 실온에서 섞은 혼합물을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 0 ℃에서 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(300 mL)에 혼합물을 천천히 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.090 g, 59.8%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-페닐사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00064
단계 2에서 제조된 1-페닐사이클로헥세인-1-카복스아마이드(1.090 g, 5.362 mmol)와 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 5.004 mL, 15.013 mmol)를 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 하이포클로라이트(11.00 %, 5.080 g, 7.507 mmol)를 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4 M solution, 2.011 mL, 8.043 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.536 g, 47.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00065
단계 3에서 제조된 1-페닐사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(0.536 g, 2.532 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.496 g, 2.658 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.205 mL, 12.658 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 90 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.372 g, 45.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00066
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.372 g, 1.143 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.111 mL, 22.863 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.342 g, 96.1 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00067
단계 5에서 제조된 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.170 g, 0.546 mmol)와 트라이에틸아민(0.114 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.086 g, 0.491 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.205 g, 96.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1581의 합성
Figure pat00068
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.215 g, 0.552 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.197 g, 0.828 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 31.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 6.75 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.54 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 13.1, 3.7 Hz, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 5H), 1.42 - 1.29 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 372.3 (M+ + 1).
실시예 7: 화합물 1582의 합성, N-(1-페닐사이클로헥실)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00069
실시예 6의 단계 5에서 제조된 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.170 g, 0.546 mmol)와 트라이에틸아민(0.114 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.069 mL, 0.491 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 80.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1582의 합성
Figure pat00070
단계 1에서 제조된 2-((1-페닐사이클로헥실)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.180 g, 0.442 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.158 g, 0.663 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 11.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 13.1, 3.7 Hz, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 5H), 1.43 - 1.36 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ + 1).
실시예 8: 화합물 1603의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00071
2-(4-메톡시페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 33.972 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 2.989 g, 74.738 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 1,3-다이브로모프로페인(3.447 mL, 33.972 mmol)을 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.760 g, 27.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00072
단계 1에서 제조된 1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.760 g, 9.400 mmol), 소듐 하이드록사이드(25.00 %, 0.376 g, 2.350 mmol), 과산화수소(30.00 %, 3.197 g, 28.199 mmol) 그리고 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드(0.030 g, 0.094 mmol)를 실온에서 메탄올(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.810 g, 93.8 %, 백색 고체).
[단계 3] 1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00073
단계 2에서 제조된 1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.810 g, 8.818 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 6.904 mL, 12.345 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 8.230 mL, 24.691 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 3.307 mL, 13.227 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.546 g, 29.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00074
단계 3에서 제조된 1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.546 g, 2.555 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.501 g, 2.683 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.225 mL, 12.774 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.239 g, 28.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00075
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.478 g, 1.460 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.419 mL, 29.202 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.433 g, 94.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00076
단계 5에서 제조된 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.319 mmol)와 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.479 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.031 mL, 0.287 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 32.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1603의 합성
Figure pat00077
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.040 g, 0.102 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.037 g, 0.153 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 57.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 - 6.76 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 374.4 (M+ + 1).
실시예 9: 화합물 1604의 합성, N-(1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00078
실시예 8의 단계 5에서 제조된 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.204 g, 0.651 mmol)와 트라이에틸아민(0.136 mL, 0.977 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.083 mL, 0.586 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.057 g, 21.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1604의 합성
Figure pat00079
단계 1에서 제조된 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.057 g, 0.139 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.050 g, 0.209 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 14.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 392.4 (M+ + 1).
실시예 10: 화합물 1605의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00080
2-(3-메톡시페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 33.972 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 2.989 g, 74.738 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 1,3-다이브로모프로페인(3.447 mL, 33.972 mmol)을 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.810 g, 44.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00081
단계 1에서 제조된 1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.810 g, 15.007 mmol), 소듐 하이드록사이드(25.00 %, 0.600 g, 3.752 mmol), 과산화수소(30.00 %, 5.105 g, 45.022 mmol) 그리고 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드(0.048 g, 0.150 mmol)를 실온에서 메탄올(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.970 g, 64.0 %, 백색 고체).
[단계 3] 1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00082
단계 2에서 제조된 1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.970 g, 9.598 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 7.515 mL, 13.437 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 8.958 mL, 26.873 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 3.599 mL, 14.396 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.070 g, 52.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00083
단계 3에서 제조된 1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.070 g, 5.007 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.981 g, 5.257 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.360 mL, 25.034 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.140 g, 69.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00084
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.140 g, 3.482 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(3.385 mL, 69.644 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.636 g, 58.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00085
단계 5에서 제조된 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.336 g, 1.072 mmol)와 트라이에틸아민(0.224 mL, 1.608 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.105 mL, 0.965 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.103 g, 24.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1605의 합성
Figure pat00086
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.256 mmol)와 염산(0.010 g, 0.268 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 58.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 374.4 (M+ + 1).
실시예 11: 화합물 1606의 합성, N-(1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00087
실시예 10의 단계 5에서 제조된 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.300 g, 0.957 mmol)와 트라이에틸아민(0.200 mL, 1.436 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.122 mL, 0.862 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 20.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1606의 합성
Figure pat00088
단계 1에서 제조된 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.423 g, 1.033 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 37.00 %, 0.998 g, 1.550 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 12.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 392.1 (M+ + 1).
실시예 12: 화합물 1607의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00089
2-(3-플루오로페닐)아세토나이트릴(6.000 g, 44.398 mmol)과 소듐 하이드라이드(2.344 g, 97.676 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(200 mL)에 녹인 용액에 1,3-다이브로모프로페인(4.504 mL, 44.398 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 17 시간 동안 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 헥세인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.270 g, 54.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00090
단계 1에서 제조된 1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.400 g, 13.698 mmol), 소듐 하이드록사이드(25.00 %, 0.548 g, 3.424 mmol), 과산화수소(30.00 %, 4.659 g, 41.094 mmol) 그리고 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드(0.044 g, 0.137 mmol)를 실온에서 메탄올(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.200 g, 83.1 %, 백색 고체).
[단계 3] 1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00091
단계 2에서 제조된 1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(4.200 g, 21.737 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 17.019 mL, 30.432 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 20.288 mL, 60.863 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 8.151 mL, 32.605 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.390 g, 54.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00092
단계 3에서 제조된 1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.609 g, 3.020 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.592 g, 3.171 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.630 mL, 15.099 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.390 g, 146.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00093
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.390 g, 4.408 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(4.285 mL, 88.156 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.932 g, 70.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00094
단계 5에서 제조된 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.500 g, 1.659 mmol)와 트라이에틸아민(0.347 mL, 2.489 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.162 mL, 1.493 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.112 g, 17.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1607의 합성
Figure pat00095
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.112 g, 0.295 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.106 g, 0.443 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 11.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.02 - 6.76 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 362.4 (M+ + 1).
실시예 13: 화합물 1608의 합성, N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00096
실시예 12의 단계 5에서 제조된 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.432 g, 1.434 mmol)와 트라이에틸아민(0.300 mL, 2.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.182 mL, 1.290 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 12.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1608의 합성
Figure pat00097
단계 1에서 제조된 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.071 g, 0.179 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.064 g, 0.268 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 59.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ + 1).
실시예 14: 화합물 1609의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00098
2-(2-플루오로페닐)아세토나이트릴(3.000 g, 22.199 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 1.953 g, 48.838 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(150 mL)에 녹인 용액에 1,3-다이브로모프로페인(2.253 mL, 22.199 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 17 시간 동안 교반하여 온도를 실온으로 낮춘 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.000 g, 51.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00099
단계 1에서 제조된 1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.760 g, 10.045 mmol), 소듐 하이드록사이드(25.00 %, 0.402 g, 2.511 mmol), 과산화수소(30.00 %, 3.417 g, 30.135 mmol) 그리고 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드(0.032 g, 0.100 mmol)를 실온에서 메탄올(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.760 g, 90.7 %, 백색 고체).
[단계 3] 1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00100
단계 2에서 제조된 1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.760 g, 9.109 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 7.132 mL, 12.752 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 8.502 mL, 25.505 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 3.416 mL, 13.663 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.609 g, 33.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00101
단계 3에서 제조된 1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.609 g, 3.020 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.592 g, 3.171 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.630 mL, 15.099 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.565 g, 59.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00102
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.565 g, 1.792 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.742 mL, 35.833 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.350 g, 64.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00103
단계 5에서 제조된 2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.664 mmol)와 트라이에틸아민(0.139 mL, 0.996 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.065 mL, 0.597 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.062 g, 24.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1609의 합성
Figure pat00104
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.062 g, 0.163 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.058 g, 0.245 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 13.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 7.64 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 362.4 (M+ + 1).
실시예 15: 화합물 1610의 합성, N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00105
실시예 14의 단계 5에서 제조된 2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.498 mmol)와 트라이에틸아민(0.104 mL, 0.747 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.063 mL, 0.448 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.037 g, 18.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1610의 합성
Figure pat00106
단계 1에서 제조된 2-((1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.037 g, 0.093 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.033 g, 0.140 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 14.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 7.64 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380.4 (M+ + 1).
실시예 16: 화합물 1611의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00107
2-(4-플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 36.999 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 3.255 g, 81.397 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 1,3-다이브로모프로페인(3.773 mL, 36.999 mmol)을 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트(10 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.420 g, 52.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00108
단계 1에서 제조된 1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.420 g, 19.519 mmol), 소듐 하이드록사이드(25.00 %, 0.781 g, 4.880 mmol), 과산화수소(30.00 %, 6.640 g, 58.558 mmol) 그리고 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드(0.063 g, 0.195 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(3.190 g, 84.6 %, 백색 고체).
[단계 3] 1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00109
단계 2에서 제조된 1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(3.119 g, 16.142 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 12.639 mL, 22.599 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 15.066 mL, 45.198 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 6.053 mL, 24.213 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세에이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.380 g, 73.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00110
단계 3에서 제조된 1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.000 g, 4.959 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.972 g, 5.207 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.296 mL, 7.438 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.090 g, 69.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00111
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.090 g, 3.456 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(3.360 mL, 69.130 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.976 g, 93.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00112
단계 5에서 제조된 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.500 g, 1.659 mmol)와 트라이에틸아민(0.347 mL, 2.489 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(8 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.162 mL, 1.493 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.226 g, 35.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1611의 합성
Figure pat00113
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.226 g, 0.596 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.213 g, 0.894 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 37.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.04 - 6.76 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 362.2 (M+ + 1).
실시예 17: 화합물 1612의 합성, N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00114
실시예 16의 단계 5에서 제조된 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.476 g, 1.580 mmol)와 트라이에틸아민(0.330 mL, 2.369 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(8 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.201 mL, 1.422 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.312 g, 49.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1612의 합성
Figure pat00115
단계 1에서 제조된 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(8.000 g, 20.134 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 7.197 g, 30.202 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.062 g, 0.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 380.3 (M+ + 1).
실시예 18: 화합물 1614의 합성, N-(1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00116
2-(2-클로로페닐)아세토나이트릴(3.000 g, 19.790 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(0.950 g, 39.580 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(2.018 mL, 19.790 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(1.470 g, 38.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00117
단계 1에서 제조된 1-(2-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.470 g, 7.670 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.025 g, 0.077 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 7.670 mL, 23.009 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 % solution, 1.799 mL, 23.009 mmol)를 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.450 g, 90.2 %, 흰색 고체).
[단계 3] 1-(2-클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00118
단계 2에서 제조된 1-(2-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.450 g, 6.916 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 6.324 mL, 10.373 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 6.916 mL, 20.747 mmol)를 실온에서 tert-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이후 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 반응물에 염산(4.00 M solution in Dioxane, 3.458 mL, 13.831 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(0.800 g, 63.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00119
단계 3에서 제조된 1-(2-클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.400 g, 2.202 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.411 g, 2.202 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.767 mL, 4.404 mmol)을 80 ℃에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.500 g, 68.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00120
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.500 g, 1.507 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.465 mL, 30.139 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.250 g, 52.2 %, 흰색 고체).
[단계 6] 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00121
단계 5에서 제조된 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.127 g, 0.400 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.039 mL, 0.360 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.084 mL, 0.599 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.050 g, 31.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1614의 합성
Figure pat00122
단계 6에서 제조된 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.030 g, 0.076 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.027 g, 0.114 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.010 g, 34.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.24 (m, 2H), 7.20 ~ 7.15 (m, 1H), 7.01 ~ 6.75 (m, 2H), 2.90 ~ 2.83 (m, 2H), 2.78 ~ 2.71 (m, 2H), 2.30 ~ 2.19 (m, 1H), 1.96 ~ 1.82 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 378.39 (M+ + 1).
실시예 19: 화합물 1615의 합성, N-(1-(3-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00123
2-(3-클로로페닐)아세토나이트릴(3.000 g, 19.790 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 1.583 g, 39.580 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(3.995 g, 19.790 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(2.250 g, 59.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00124
단계 1에서 제조된 1-(3-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.250 g, 11.740 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.053 g, 0.164 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 11.740 mL, 35.219 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 % solution, 2.754 mL, 35.219 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.400 g, 97.5 %, 흰색 고체).
[단계 3] 1-(3-클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00125
단계 2에서 제조된 1-(3-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(2.400 g, 11.447 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 10.468 mL, 17.170 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 11.447 mL, 34.340 mmol)를 실온에서 tert-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 반응물에 염산((4.00 M solution in Dioxane, 5.723 mL, 22.893 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(1.200 g, 57.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00126
단계 3에서 제조된 1-(3-클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.400 g, 2.202 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.411 g, 2.202 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.767 mL, 4.404 mmol)을 80 ℃에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.420 g, 57.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00127
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.450 g, 1.356 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.318 mL, 27.125 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.110 g, 25.5 %, 흰색 고체).
[단계 6] 화합물 1615의 합성
Figure pat00128
단계 5에서 제조된 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.110 g, 0.346 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.034 mL, 0.312 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.072 mL, 0.519 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.030 g, 22.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.51 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.40 (m, 1H), 7.40 ~ 7.38 (m, 1H), 7.29 ~ 7.25 (m, 1H), 7.23 ~ 7.20 (m, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.89 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.50 (s, 1H), 2.77 ~ 2.70 (m, 2H), 2.62 ~ 2.55 (m, 2H), 2.25 ~ 2.17 (m, 1H), 2.08 ~ 1.99 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 378.1 (M+ + 1).
실시예 20: 화합물 1616의 합성, N-(1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00129
2-(4-클로로페닐)아세토나이트릴(3.000 g, 19.790 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(0.950 g, 39.580 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(2.018 mL, 19.790 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(1.840 g, 48.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00130
단계 1에서 제조된 1-(4-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.840 g, 9.600 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.031 g, 0.096 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 9.600 mL, 28.801 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 % solution, 2.252 mL, 28.801 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.970 g, 97.9 %, 흰색 고체).
[단계 3] 1-(4-클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00131
단계 2에서 제조된 1-(4-클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.970 g, 9.396 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 8.592 mL, 14.094 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 9.396 mL, 28.187 mmol)를 실온에서 tert-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 다이클로로 메탄 (20 mL)에 녹인 반응물에 염산(4.00 M solution in Dioxane, 4.698 mL, 18.791 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸 에터로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(0.900 g, 52.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00132
1-(4-클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.400 g, 2.202 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.411 g, 2.202 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.767 mL, 4.404 mmol)을 80 ℃에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.420 g, 57.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00133
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.420 g, 1.266 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.230 mL, 25.316 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.310 g, 77.1 %, 흰색 고체).
[단계 6] 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00134
단계 5에서 제조된 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.176 g, 0.554 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.054 mL, 0.498 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.116 mL, 0.831 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.098 g, 44.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1616의 합성
Figure pat00135
단계 6에서 제조된 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.098 g, 0.248 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.089 g, 0.371 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.015 g, 16.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.47 ~ 7.44 (m, 2H), 7.32 ~ 7.28 (m, 2H), 7.02 (s, 0.25H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.25H), 6.54 (s, 1H), 2.76 ~ 2.69 (m, 2H), 2.63 ~ 2.55 (m, 2H), 2.24 ~ 2.17 (m, 1H), 2.06 ~ 2.03 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 378.1 (M+ + 1).
실시예 21: 화합물 1617의 합성, N-(1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00136
실시예 18의 단계 5에서 제조된 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.106 g, 0.334 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.300 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.070 mL, 0.500 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 45.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1617의 합성
Figure pat00137
단계 1에서 제조된 2-((1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.063 g, 0.152 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.054 g, 0.228 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.015 g, 24.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 ~ 8.85 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.25 (m, 2H), 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.90 ~ 2.83 (m, 2H), 2.78 ~ 2.71 (m, 2H), 2.30 ~ 2.21 (m, 1H), 1.97 ~ 1.87 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396.37 (M+ + 1).
실시예 22: 화합물 1618의 합성, N-(1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00138
실시예 20의 단계 5에서 제조된 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.098 g, 0.308 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.039 mL, 0.278 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.064 mL, 0.463 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.062 g, 48.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1618의 합성
Figure pat00139
단계 1에서 제조된 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.062 g, 0.150 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.054 g, 0.225 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.015 g, 25.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 ~ 8.87 (m, 2H), 7.47 ~ 7.43 (m, 2H), 7.32 ~ 7.28 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.77 ~ 2.70 (m, 2H), 2.63 ~ 2.56 (m, 2H), 2.24 ~ 2.17 (m, 1H), 2.04 ~ 2.02 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396.43 (M+ + 1).
실시예 23: 화합물 1640의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(피리딘-2-일)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00140
2-(피리딘-2-일)아세토나이트릴(5.000 g, 42.323 mmol)과 소듐 하이드라이드(2.234 g, 93.110 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹이고 0 ℃에서 1,3-다이브로모프로페인(8.545 g, 42.323 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.891 g, 11.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(피리딘-2-일)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00141
단계 1에서 제조된 1-(피리딘-2-일)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(0.891 g, 5.632 mmol), 소듐 하이드록사이드(25.00 %, 0.225 g, 1.408 mmol), 과산화수소(30.00 %, 1.916 g, 16.896 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.018 g, 0.056 mmol)을 실온에서 메탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.384 g, 38.7 %, 백색 고체).
[단계 3] 1-(피리딘-2-일)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00142
단계 2에서 제조된 1-(피리딘-2-일)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(0.384 g, 2.179 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 1.706 mL, 3.051 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 2.034 mL, 6.101 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 그리고 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.817 mL, 3.269 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.240 g, 59.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00143
단계 3에서 제조된 1-(피리딘-2-일)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.240 g, 1.300 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.252 g, 1.365 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.679 mL, 3.899 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.243 g, 62.7 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00144
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.243 g, 0.814 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.792 mL, 16.290 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.154 g, 66.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00145
단계 5에서 제조된 2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.080 g, 0.281 mmol)와 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.422 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹이고 실온에서 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.253 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 50.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1640의 합성
Figure pat00146
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.051 g, 0.141 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.067 g, 0.282 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 94.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 - 8.62 (m, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 6.77 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 345.4 (M+ + 1).
실시예 24: 화합물 1641의 합성, N-(1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00147
실시예 28의 단계 5에서 제조된 2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.074 g, 0.260 mmol)와 트라이에틸아민(0.054 mL, 0.390 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹이고 실온에서 트라이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.234 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 41.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00148
단계 1에서 제조된 2-((1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.041 g, 0.108 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.039 g, 0.162 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 25.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 - 8.61 (m, 1H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 363.4 (M+ + 1).
실시예 25: 화합물 1642의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00149
2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세토나이트릴(3.000 g, 16.203 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 1.426 g, 35.647 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 1,3-다이브로모프로페인(1.731 mL, 16.203 mmol)을 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.945 g, 25.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00150
단계 1에서 제조된 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(0.945 g, 4.196 mmol), 소듐 하이드록사이드(25.00 %, 0.168 g, 1.049 mmol), 과산화수소(30.00 %, 1.427 g, 12.588 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.014 g, 0.042 mmol)을 실온에서 메탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.000 g, 98.0 %, 무색 오일).
[단계 3] 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00151
단계 2에서 제조된 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.000 g, 4.111 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 3.219 mL, 5.756 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 3.837 mL, 11.512 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 그리고 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.542 mL, 6.167 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.519 g, 50.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00152
단계 3에서 제조된 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.519 g, 2.062 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.404 g, 2.165 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.078 mL, 6.186 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.338 g, 44.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00153
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.338 g, 0.925 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.899 mL, 18.502 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.205 g, 63.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00154
단계 5에서 제조된 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.285 mmol)와 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.427 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹이고 실온에서 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.256 mmol)을 첨가하여 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 49.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1642의 합성
Figure pat00155
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.060 g, 0.140 mmol)과 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.050 g, 0.210 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 8.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.02 - 7.76 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 412.2 (M+ + 1).
실시예 26: 화합물 1670의 합성, 5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00156
2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세토나이트릴(3.000 g, 16.203 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 1.426 g, 35.647 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 1,3-다이브로모프로페인(1.731 mL, 16.203 mmol)을 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.945 g, 25.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00157
단계 1에서 제조된 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(0.945 g, 4.196 mmol), 수산화 소듐(25.00 %, 0.168 g, 1.049 mmol), 과산화수소(30.00 %, 1.427 g, 12.588 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.014 g, 0.042 mmol)를 실온에서 메탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.000 g, 98.0 %, 무색 오일).
[단계 3] 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00158
단계 2에서 제조된 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.000 g, 4.111 mmol), 하이포아염소산 소듐(11.00 % solution , 3.219 mL, 5.756 mmol) 그리고 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 3.837 mL, 11.512 mmol) 을 실온에서 1-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 그리고 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.542 mL, 6.167 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.519 g, 50.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00159
단계 3에서 제조된 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.519 g, 2.062 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.404 g, 2.165 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.078 mL, 6.186 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.338 g, 44.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00160
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.338 g, 0.925 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.899 mL, 18.502 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.205 g, 63.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00161
단계 5에서 제조된 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.105 g, 0.299 mmol)와 트라이에틸아민(0.062 mL, 0.448 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)에 녹이고 실온에서 트라이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.269 mmol)을 첨가하여 80 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.097 g, 72.6 %, 백색 고체).
[단계 7] 화합물 1670의 합성
Figure pat00162
단계 6에서 제조된 N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.097 g, 0.217 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.078 g, 0.325 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축한 후, 표제 화합물을 재차 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 9.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 430.4 (M+ + 1).
실시예 27: 화합물 1671의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(o-톨릴)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00163
2-(o-톨릴)아세토나이트릴(5.000 g, 38.116 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 3.354 g, 83.854 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(3.867 mL, 38.116 mmol)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산 수소소듐(10 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.460 g, 22.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(o-톨릴)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00164
단계 1에서 제조된 1-(o-톨릴)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.460 g, 8.526 mmol), 수산화 소듐(25.00 %, 0.341 g, 2.132 mmol), 과산화수소(30.00 %, 2.900 g, 25.578 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.027 g, 0.085 mmol)를 실온에서 메탄올(70 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.560 g, 96.7 %, 백색 고체).
[단계 3] 1-(o-톨릴)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00165
단계 2에서 제조된 1-(o-톨릴)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.560 g, 8.243 mmol), 하이포아염소산 소듐(8.50 % solution , 8.352 mL, 11.540 mmol) 그리고 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 7.693 mL, 23.079 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 3.091 mL, 12.364 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.200 g, 73.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00166
단계 3에서 제조된 1-(o-톨릴)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.600 g, 3.035 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.595 g, 3.186 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.586 mL, 9.104 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.355 g, 37.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00167
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.355 g, 1.140 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.108 mL, 22.801 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 120 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.200 g, 59.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00168
단계 5에서 제조된 2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.122 g, 0.410 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.040 mL, 0.369 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.086 mL, 0.615 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.155 g, 100.6 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 7] 화합물 1671의 합성
Figure pat00169
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.155 g, 0.413 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.148 g, 0.619 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.062 g, 42.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.76 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 358.5 (M+ + 1).
실시예 28: 화합물 1672의 합성, N-(1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00170
실시예 27의 단계 5에서 제조된 2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.078 g, 0.262 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.236 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.055 mL, 0.393 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.100 g, 96.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 1672의 합성
Figure pat00171
단계 1에서 제조된 2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.254 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.091 g, 0.381 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 7.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.88 - 2.21 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 376.3 (M+ + 1).
실시예 29: 화합물 1673의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(m-톨릴)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00172
2-(m-톨릴)아세토나이트릴(5.000 g, 38.116 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 수소화 소듐(2.012 g, 83.854 mmol)와 1,3-다이브로모프로페인(7.695 g, 38.116 mmol)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산 수소소듐(10 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.770 g, 42.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(m-톨릴)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00173
단계 1에서 제조된 1-(m-톨릴)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.770 g, 15.898 mmol), 수산화 소듐(25.00 %, 0.636 g, 3.974 mmol), 과산화수소(30.00 %, 5.408 g, 47.693 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.051 g, 0.159 mmol)을 실온에서 메탄올(70 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.020 g, 67.1 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 3] 1-(m-톨릴)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00174
단계 2에서 제조된 1-(m-톨릴)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.000 g, 5.284 mmol), 하이포아염소산 소듐(8.50 % solution , 5.354 mL, 7.397 mmol) 그리고 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 4.931 mL, 14.794 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.981 mL, 7.926 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.800 g, 76.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00175
단계 3에서 제조된 1-(m-톨릴)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.400 g, 2.023 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.396 g, 2.124 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.057 mL, 6.069 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.349 g, 55.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00176
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.349 g, 1.121 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.089 mL, 22.416 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 120 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.278 g, 83.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00177
단계 5에서 제조된 2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.148 g, 0.498 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.049 mL, 0.448 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.104 mL, 0.747 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.180 g, 96.3 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 7] 화합물 1673의 합성
Figure pat00178
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.180 g, 0.480 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.171 g, 0.719 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 27.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 358.4 (M+ + 1).
실시예 30: 화합물 1674의 합성, N-(1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00179
실시예 29의 단계 5에서 제조된 2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.130 g, 0.437 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.056 mL, 0.393 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.656 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.170 g, 98.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 1674의 합성
Figure pat00180
단계 1에서 제조된 2-((1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.170 g, 0.432 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.154 g, 0.648 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 25.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.32 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 376.3 (M+ + 1).
실시예 31: 화합물 1675의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(p-톨릴)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00181
2-(p-톨릴)아세토나이트릴(5.000 g, 38.116 mmol)과 수소화 소듐(2.012 g, 83.854 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(7.695 g, 38.116 mmol)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산 수소소듐(10 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.640 g, 40.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(p-톨릴)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00182
단계 1에서 제조된 1-(p-톨릴)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.640 g, 15.417 mmol), 수산화 소듐(25.00 %, 0.617 g, 3.854 mmol), 과산화수소(30.00 %, 5.244 g, 46.251 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.050 g, 0.154 mmol)를 실온에서 메탄올(70 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.950 g, 101.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(p-톨릴)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00183
단계 2에서 제조된 1-(p-톨릴)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(2.950 g, 15.587 mmol), 하이포아염소산 소듐(8.50 % solution , 15.794 mL, 21.822 mmol) 그리고 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 14.548 mL, 43.644 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 5.845 mL, 23.381 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.860 g, 60.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00184
단계 3에서 제조된 1-(p-톨릴)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.000 g, 5.058 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.991 g, 5.311 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.643 mL, 15.174 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(15 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.706 g, 45.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00185
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.706 g, 2.267 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(2.204 mL, 45.345 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 120 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.537 g, 79.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00186
단계 5에서 제조된 2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.287 g, 0.965 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.094 mL, 0.869 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.202 mL, 1.448 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 여액에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.360 g, 99.4 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 7] 화합물 1675의 합성
Figure pat00187
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.360 g, 0.959 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.343 g, 1.439 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 27.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 376.3 (M+ + 1).
실시예 32: 화합물 1676의 합성, N-(1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00188
실시예 31의 단계 5에서 제조된 2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.841 mmol)와 트라이에틸아민(0.176 mL, 1.261 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.107 mL, 0.757 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 여액에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.330 g, 99.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 1676의 합성
Figure pat00189
단계 1에서 제조된 2-((1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.330 g, 0.839 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.300 g, 1.258 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 11.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 376.3 (M+ + 1).
실시예 33: 화합물 1677의 합성, 벤질 4-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] 벤질 비스(2-클로로에틸)카바메이트의 합성
Figure pat00190
비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(16.000 g, 89.646 mmol)와 트라이에틸아민(31.237 mL, 224.115 mmol)를 다이클로로메테인(300 mL)에 녹이고 0 °C에서 벤질 클로로포메이트(13.437 mL, 94.128 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(12.700 g, 51.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 벤질 4-사이아노-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00191
2-페닐아세토나이트릴(5.000 g, 42.680 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 3.755 g, 93.897 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 단계 1에서 제조된 벤질 비스(2-클로로에틸)카바메이트(11.787 g, 42.680 mmol)를 첨가하여 60 °C에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.500 g, 54.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 벤질 4-카바모일-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00192
단계 2에서 제조된 벤질 4-사이아노-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트(1.500 g, 4.682 mmol), 탄산 포타슘(1.941 g, 14.045 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 %, 2.654 g, 23.409 mmol)를 다이메틸설폭사이드(15 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 2 시간 동안 교반하고 60 °C에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물(200 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.000 g, 63.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 벤질 4-아미노-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00193
단계 3에서 제조된 벤질 4-카바모일-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트(5.960 g, 17.612 mmol), 하이포아염소산 소듐(11.00 % solution , 13.789 mL, 24.656 mmol) 그리고 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 16.438 mL, 49.313 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 6.604 mL, 26.418 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(4.000 g, 65.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 에틸 2-((1-((벤질옥시)카보닐)-4-페닐피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00194
단계 4에서 제조된 벤질 4-아미노-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(3.000 g, 8.649 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(1.614 g, 8.649 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.465 mL, 19.893 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(30 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.900 g, 51.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 벤질 4-((5-(하이드라진카보닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00195
단계 5에서 제조된 에틸 2-((1-((벤질옥시)카보닐)-4-페닐피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.900 g, 1.954 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.900 mL, 39.085 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 120 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.480 g, 55.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 벤질 4-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00196
단계 6에서 제조된 벤질 4-((5-(하이드라진카보닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트(0.100 g, 0.224 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.022 mL, 0.202 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.047 mL, 0.336 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.113 g, 96.2 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 8] 화합물 1677의 합성
Figure pat00197
단계 7에서 제조된 벤질 4-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트(0.113 g, 0.215 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.077 g, 0.323 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 64.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (brs, 1H), 8.76 (brs, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 9H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15 - 4.14 (m, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 2.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 507.6 (M+ + 1).
실시예 34: 화합물 1678의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(4-페닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 화합물 1678의 합성
Figure pat00198
실시예 33의 단계 8에서 제조된 벤질 4-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트(0.060 g, 0.118 mmol)를 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(10 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 45.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 - 7.37 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 4H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 373.5 (M+ + 1).
실시예 35: 화합물 1683의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카복실산의 합성
Figure pat00199
에틸 2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카복실레이트(4.500 g, 22.700 mmol)와 수산화 소듐(4.539 g, 113.499 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 1N-염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.330 g, 86.2 %, 흰색 고체).
[단계 2] 2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00200
단계 1에서 제조된 2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카복실산(3.300 g, 19.390 mmol), 하이드라진 모노하이드레이트(4.712 mL, 96.950 mmol) 그리고 1,1'-카보닐다이이미다졸(3.459 g, 21.329 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.000 g, 28.0 %, 흰색 고체).
[단계 3] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00201
단계 2에서 제조된 2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카보하이드라자이드(1.000 g, 5.428 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.675 mL, 5.428 mmol) 그리고 트라이에틸아민(1.135 mL, 8.142 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(1.200 g, 84.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(메틸싸이오)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure pat00202
단계 3에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-(메틸싸이오)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.410 g, 1.564 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.559 g, 2.345 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.192 g, 50.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure pat00203
단계 4에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(메틸싸이오)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.192 g, 0.786 mmol)과 3-클로로퍼벤조산(0.407 g, 2.359 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 싸이오황산 소듐(Na2S2O3) 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 46.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물1683의 합성
Figure pat00204
1-(2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.034 g, 0.181 mmol), 단계 5에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.181 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.095 mL, 0.544 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.010 g, 15.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 - 8.89 (m, 2H), 7.69 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.78 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 1.50 - 1.30 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 348.38 (M+ + 1).
실시예 36: 화합물 1711의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00205
2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.522 mmol)와 트라이에틸아민(0.109 mL, 0.783 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.058 mL, 0.470 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.105 g, 55.1 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 1711의 합성
Figure pat00206
단계 1에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.105 g, 0.287 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.103 g, 0.431 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 19.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 348.1 (M+ + 1).
실시예 37: 화합물 1712의 합성, N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00207
2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.522 mmol)와 트라이에틸아민(0.109 mL, 0.783 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.066 mL, 0.470 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.132 g, 89.2 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 1712의 합성
Figure pat00208
단계 1에서 제조된 2-((1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.132 g, 0.344 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.123 g, 0.517 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 7.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 366.4 (M+ + 1).
실시예 38: 화합물 1713의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00209
2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.327 g, 1.138 mmol)와 트라이에틸아민(0.238 mL, 1.707 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.127 mL, 1.024 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.232 g, 55.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 1713의 합성
Figure pat00210
단계 1에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.232 g, 0.635 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.227 g, 0.953 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.066 g, 29.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 6.79 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 348.1 (M+ + 1).
실시예 39: 화합물 1714의 합성, N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00211
2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.300 g, 1.044 mmol)와 트라이에틸아민(0.218 mL, 1.566 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.117 mL, 0.940 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.084 g, 21.0 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 1714의 합성
Figure pat00212
단계 1에서 제조된 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.084 g, 0.219 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.078 g, 0.329 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 40.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 366.4 (M+ + 1).
실시예 40: 화합물 1722의 합성, N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 에틸 4-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)벤조에이트의 합성
Figure pat00213
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(2.000 g, 9.006 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(1.764 g, 9.456 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.706 mL, 27.017 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.530 g, 50.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00214
단계 1에서 제조된 에틸 4-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)벤조에이트(1.000 g, 2.996 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(2.912 mL, 59.918 mmol)를 실온에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액을 120 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.813 g, 84.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00215
단계 2에서 제조된 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.622 mmol)와 트라이에틸아민(0.130 mL, 0.932 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.070 mL, 0.559 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물(10 mL)과 다이클로로메테인(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.200 g, 80.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 1722의 합성
Figure pat00216
단계 3에서 제조된 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.500 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.179 g, 0.750 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.155 g, 81.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.09 - 6.79 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.42 - 1.40 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 382.3 (M+ + 1).
실시예 41: 화합물 1723의 합성, N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00217
실시예 40의 단계 2에서 제조된 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.622 mmol)와 트라이에틸아민(0.130 mL, 0.932 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.079 mL, 0.559 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.258 g, 99.4 %, 옅은 주황색 고체).
[단계 2] 화합물 1723의 합성
Figure pat00218
단계 1에서 제조된 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.479 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.171 g, 0.718 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 33.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 400.2 (M+ + 1).
실시예 42: 화합물 1738의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00219
4-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(2.000 g, 11.688 mmol)을 0 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 50 mL)에 녹인 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(3.00 M solution, 8.961 mL, 26.882 mmol)와 티타늄 아이소프록폭사이드(5.190 mL, 17.532 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트라이플루오로 에터레이트(3.318 g, 23.375 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 다이클로로메탄(30 mL)에 화합물을 녹이고 염화 수소(11.688 mL, 46.751 mmol)을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(1.400 g, 50.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00220
단계 1에서 제조된 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.104 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.510 g, 2.735 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.916 mL, 5.260 mmol)을 80 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.350 g, 47.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00221
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.350 g, 0.996 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.968 mL, 19.924 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.330 g, 98.2 %, 흰색 고체).
[단계 4] 화합물 1738의 합성
Figure pat00222
단계 3에서 제조된 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.157 g, 0.465 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.052 mL, 0.419 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.097 mL, 0.698 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.020 g, 10.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 1.55 - 1.26 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 398.2 (M+ + 1).
실시예 43: 화합물 1740의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 에틸 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00223
1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.104 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.510 g, 2.735 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.916 mL, 5.260 mmol)을 80 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.567 g, 76.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00224
단계 1에서 제조된 에틸 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.567 g, 1.614 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.569 mL, 32.277 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.500 g, 91.8 %, 흰색 고체).
[단계 3] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00225
단계 2에서 제조된 2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.045 g, 0.133 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.015 mL, 0.120 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.028 mL, 0.200 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.055 g, 99.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 1740의 합성
Figure pat00226
단계 3에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.055 g, 0.132 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.047 g, 0.199 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.040 g, 76.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.68 (s, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 398.38 (M+ + 1).
실시예 44: 화합물 1741의 합성, 5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00227
2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.270 g, 0.800 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.102 mL, 0.720 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.167 mL, 1.201 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.136 g, 39.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1741 의 합성
Figure pat00228
단계 1에서 제조된 N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.136 g, 0.314 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.112 g, 0.471 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.100 g, 76.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.00 - 8.99 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 416.17 (M+ + 1).
실시예 45: 화합물 1742의 합성, 5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00229
2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.130 g, 0.385 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.054 mL, 0.385 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.578 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.111 g, 66.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물1742의 합성
Figure pat00230
단계 1에서 제조된 N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.110 g, 0.254 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.091 g, 0.381 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.040 g, 37.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 1.55 ~ 1.43 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 416.23 (M+ + 1).
실시예 46: 화합물 1761의 합성, 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)사이클로뷰틸)페놀
Figure pat00231
5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민(0.056 g, 0.150 mmol)과 보론 트라이브로마이드(1.00 M solution in DCM, 0.375 mL, 0.375 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 -78 °C에서 2 시간 동안 교반하고 실온에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.032 g, 59.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.63 (s, 0.25H), 7.51 (s, 0.5H), 7.38 (s, 0.25H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.57 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 360.34 (M+ + 1).
실시예 47: 화합물 1779의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00232
3,4-다이플루오로벤조나이트릴(3.000 g, 21.567 mmol), 티타늄 아이소프록폭사이드(9.578 mL, 32.351 mmol) 그리고 에틸마그네슘브로마이드(3.00 M solution, 16.535 mL, 49.605 mmol)를 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 200 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(5.324 mL, 43.134 mmol)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 °C에서 반응 혼합물에 물(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(1.00 M solution in EA, 23.724 mL, 23.724 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.142 g, 3.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00233
단계 1에서 제조된 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.142 g, 0.691 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.142 g, 0.760 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.361 mL, 2.072 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.127 g, 57.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00234
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.127 g, 0.398 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.387 mL, 7.955 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.115 g, 94.7 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00235
단계 3에서 제조된 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.065 g, 0.213 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.319 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.024 mL, 0.192 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.080 g, 98.0 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 1779의 합성
Figure pat00236
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.080 g, 0.209 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.149 g, 0.626 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 39.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 1.42 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 366.1 (M+ + 1).
실시예 48: 화합물 1780의 합성, N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00237
실시예 47의 단계 3에서 제조된 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.050 g, 0.164 mmol)와 트라이에틸아민(0.034 mL, 0.246 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.021 mL, 0.147 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.065 g, 98.9 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 1780의 합성
Figure pat00238
단계 1에서 제조된 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.065 g, 0.162 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.116 g, 0.486 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 51.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 1.42 - 1.41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 384.0 (M+ + 1).
실시예 49: 화합물 1817의 합성, N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00239
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(4.360 g, 19.151 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 19.151 mL, 57.454 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.90 %, 23.921 g, 28.727 mmol) 그리고 염산(4.00 M solution in Dioxane, 9.576 mL, 38.303 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.000 g, 66.3 %, 흰색 고체).
[단계 2] 에틸 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00240
단계 1에서 제조된 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.000 g, 4.235 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.869 g, 4.659 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.844 mL, 10.588 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.020 g, 68.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00241
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.080 g, 3.088 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(3.001 mL, 61.751 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.980 g, 94.5 %, 흰색 고체).
[단계 4] 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00242
단계 3에서 제조된 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.188 g, 0.560 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.070 mL, 0.560 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.840 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.158 g, 68.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 1817의 합성
Figure pat00243
단계 4에서 제조된 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.363 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.173 g, 0.725 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 54.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.36 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.77 (s, 1H), 2.75 ~ 2.68 (m, 2H), 2.61 ~ 2.54 (m, 2H), 2.23 ~ 2.16 (m, 1H), 2.06 ~ 1.90 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396.3 (M+ + 1).
실시예 50: 화합물 1818의 합성, N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00244
2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.309 g, 0.920 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.130 mL, 0.920 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.192 mL, 1.380 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.276 g, 69.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1818의 합성
Figure pat00245
단계 1에서 제조된 2-((1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.276 g, 0.639 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.305 g, 1.278 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 75.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40 ~ 7.36 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.76 ~ 2.68 (m, 2H), 2.62 ~ 2.25 (m, 2H), 2.24 ~ 2.14 (m, 1H), 2.07 ~ 1.95 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 414.3 (M+ + 1).
실시예 51: 화합물 1819의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00246
2-(3,5-다이플루오로페닐)아세토나이트릴(4.620 g, 30.170 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 3.017 g, 75.426 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(6.091 g, 30.170 mmol)을 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.400 g, 58.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00247
단계 1에서 제조된 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.400 g, 17.598 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.057 g, 0.176 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 17.598 mL, 52.795 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 % solution, 4.128 mL, 52.795 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.400 g, 91.5 %, 무색 오일).
[단계 3] 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민의 합성
Figure pat00248
단계 2에서 제조된 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(3.400 g, 16.098 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in H2O, 6.916 mL, 20.747 mmol) 그리고 소듐 하이포클로라이트(8.90 % solution, 18.195 mL, 24.147 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (2.000 g, 67.8 %, 무색 오일)
[단계 4] 에틸 2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00249
단계 3에서 제조된 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민(0.500 g, 2.729 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.560 g, 3.002 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.188 mL, 6.823 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.240 g, 26.4 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00250
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.240 g, 0.720 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.350 mL, 7.200 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 100.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00251
단계 5에서 제조된 2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.270 g, 0.846 mmol), 트라이에틸아민(0.177 mL, 1.268 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.119 mL, 0.846 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 23.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1819의 합성
Figure pat00252
단계 6 에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.156 g, 0.393 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.140 g, 0.589 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 52.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 ~ 8.87 (m, 2H), 7.06 ~ 7.00 (m, 2H), 7.03 (s, 0.25H), 7.00 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.84 (s, 1H), 6.71 ~ 6.68 (m, 1H), 2.74 ~ 2.67 (m, 2H), 2.61 ~ 2.54 (m, 2H), 2.22 ~ 2.17 (m, 1H), 2.08 ~ 2.01 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380.3 (M+ + 1).
실시예 52: 화합물 1820의 합성, N-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1]1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00253
2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아세토나이트릴(5.120 g, 31.770 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 3.177 g, 79.424 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(6.414 g, 31.770 mmol)을 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.840 g, 44.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00254
단계1에서 제조된 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.840 g, 14.113 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.045 g, 0.141 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 14.113 mL, 42.340 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 % solution, 3.311 mL, 42.340 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.800 g, 90.5 %, 무색 오일).
[단계 3] 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00255
단계2에서 제조된 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(3.400 g, 15.508 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 15.508 mL, 46.524 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.90 % solution, 17.528 mL, 23.262 mmol) 그리고 염산(4.00 M solution in Dioxane, 7.754 mL, 31.016 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.500 g, 70.8 %, 흰색 고체).
[단계 4] 에틸 2-((1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00256
단계3에서 제조된 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.196 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.451 g, 2.416 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.956 mL, 5.490 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.490 g, 65.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00257
단계4에서 제조된 에틸 2-((1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.450 g, 1.318 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.281 mL, 26.364 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.430 g, 99.7 %, 흰색 고체).
[단계 6] 2-((1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00258
단계5에서 제조된 2-((1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.345 g, 1.054 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.131 mL, 1.054 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.220 mL, 1.581 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.178 g, 41.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1820의 합성
Figure pat00259
단계 6에서 제조된 2-((1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.337 g, 0.831 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.297 g, 1.247 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.178 g, 55.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 7.01 ~ 6.96 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.98 ~ 2.60 (m, 4H), 2.11 ~ 1.93 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 388.3 (M+ + 1).
실시예 53: 화합물 1821의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00260
2-(2,5-다이플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 32.652 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 3.265 g, 81.630 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(6.592 g, 32.652 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.160 g, 50.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00261
단계 1에서 제조된 1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.160 g, 16.356 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.527 g, 1.636 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 16.356 mL, 49.068 mmol) 그리고 과산화수소(1.669 g, 49.068 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.150 g, 91.2 %, 무색 오일).
[단계 3] 1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00262
단계 2에서 제조된 1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(3.150 g, 14.914 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 14.914 mL, 44.742 mmol) 그리고 하이포아염소산 소듐(8.90 % solution, 17.010 mL, 22.371 mmol) 을 실온에서 1-뷰탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in dioxane, 7.457 mL, 29.828 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 표제 화합물(1.500 g, 45.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00263
단계 3에서 제조된 1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.385 g, 1.753 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.360 g, 1.928 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.763 mL, 4.382 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 68.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00264
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.400 g, 1.200 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.166 mL, 24.000 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.350 g, 91.3 %, 흰색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00265
단계5에서 제조된 2-((1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.248 g, 0.777 mmol), 트라이에틸아민(0.162 mL, 1.165 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.777 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 원하는 표제 화합물(0.037g, 12.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1821의 합성
Figure pat00266
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.037 g, 0.093 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.044 g, 0.186 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 70.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 7.38 ~ 7.33 (m, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.98 ~ 6.87 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 2.83 ~ 2.75 (m, 2H), 2.66 ~ 2.59 (m, 2H), 2.26 ~ 2.19 (m, 1H), 2.00 ~ 1.93 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380.3 (M+ + 1).
실시예 54: 화합물 1822의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00267
2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 24.857 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 2.485 g, 62.143 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(5.018 g, 24.857 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.300 g, 55.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00268
단계 1에서 제조된 1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.300 g, 13.681 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.441 g, 1.368 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 13.681 mL, 41.043 mmol) 그리고 과산화수소(1.396 g, 41.043 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.300 g, 93.0 %, 무색 오일).
[단계 3] 1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00269
단계 2에서 제조된 1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(3.300 g, 12.730 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 12.730 mL, 38.190 mmol) 그리고 하이포아염소산 소듐(8.90 % solution, 14.519 mL, 19.095 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution in Dioxane, 6.365 mL, 25.460 mmol)를 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.200 g, 35.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00270
단계 3에서 제조된 1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.373 g, 1.393 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.286 g, 1.533 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.607 mL, 3.484 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.330 g, 62.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00271
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.330 g, 0.865 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.841 mL, 17.306 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 78.7 %, 흰색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00272
단계 5에서 제조된 2-((1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.681 mmol), 트라이에틸아민(0.142 mL, 1.021 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.085 mL, 0.681 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.219 g, 72.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1822의 합성
Figure pat00273
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.219 g, 0.492 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.234 g, 0.983 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 85.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 ~ 8.88 (m, 2H), 7.56 ~ 7.52 (m, 2H), 7.19 ~ 7.15 (m, 2H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.76 (s, 1H), 2.78 ~ 2.71 (m, 2H), 2.65 ~ 2.58 (m, 2H), 2.25 ~ 2.05 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 428.3 (M+ + 1).
실시예 55: 화합물 1826의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00274
2-(2,4,5-트라이플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 29.219 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 2.922 g, 73.048 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(5.899 g, 29.219 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.660 g, 43.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00275
단계 1에서 제조된 1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.660 g, 12.595 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.406 g, 1.260 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 12.595 mL, 37.786 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 % solution, 2.955 mL, 37.786 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.790 g, 62.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00276
단계 2에서 제조된 1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.790 g, 7.810 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 7.810 mL, 23.429 mmol) 그리고 하이포아염소산 소듐(8.90 % solution, 8.827 mL, 11.715 mmol) 을 실온에서 1-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 후 염산(1.00 M solution in ethylacetate, 11.715 mL, 11.715 mmol)첨가하고 2시간 동안 교반 하여 준다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.200 g, 64.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00277
단계 3에서 제조된 1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.400 g, 1.683 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.314 g, 1.683 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.733 mL, 4.208 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.447 g, 75.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00278
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.477 g, 1.358 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.320 mL, 27.154 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.394 g, 86.0 %, 흰색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00279
단계 5에서 제조된 2-((1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.394 g, 1.168 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.145 mL, 1.168 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.244 mL, 1.752 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.364 g, 75.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1826의 합성
Figure pat00280
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.364 g, 0.876 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.313 g, 1.315 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 71.8 %)을 흰색 폼형 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 2H), 7.53 ~ 7.46 (m, 1H), 7.13 (s, 1H)., 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.88 ~ 6.81 (m, 1H), 2.80 ~ 2.73 (m, 2H), 2.65 ~ 2.59 (m, 2H), 2.27 ~ 2.16 (m, 1H), 1.99 ~ 1.90 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ + 1).
실시예 56: 화합물 1827의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00281
2-(2,3-다이플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 32.652 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 3.265 g, 81.630 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(6.592 g, 32.652 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.510 g, 55.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00282
단계 1에서 제조된 1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.510 g, 18.168 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.586 g, 1.817 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 18.168 mL, 54.503 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 %, 6.180 g, 54.503 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.290 g, 59.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00283
단계 2에서 제조된 1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(2.290 g, 10.842 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 10.842 mL, 32.527 mmol), 하이포아염소산 소듐(8.90 % solution, 12.254 mL, 16.263 mmol) 그리고 염산(1.00 M solution in ethylacetate, 16.263 mL, 16.263 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 상온에서 염산(1.00 M solution in ethylacetate, 16.263 mL, 16.263 mmol)을 첨가하여 교반하여 주었다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.250 g, 52.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00284
단계 3에서 제조된 1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.400 g, 1.821 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.340 g, 1.821 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.793 mL, 4.552 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.506 g, 83.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00285
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.504 g, 1.512 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.470 mL, 30.239 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.412 g, 85.3 %, 흰색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00286
단계 5에서 제조된 2-((1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.412 g, 1.290 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.160 mL, 1.290 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.270 mL, 1.935 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 68.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1827의 합성
Figure pat00287
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.116 g, 0.292 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.104 g, 0.438 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 60.5 %)을 흰색 폼형 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.42 ~ 7.37 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 7.08 ~ 7.01 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 2.87 ~ 2.80 (m, 2H), 2.68 ~ 2.61 (m, 2H), 2.29 ~ 2.18 (m, 1H), 2.07 ~ 1.98 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380.2 (M+ + 1).
실시예 57: 화합물 1828의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00288
2-(2,6-다이플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 32.652 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 3.265 g, 81.630 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(6.592 g, 32.652 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.340 g, 37.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00289
단계 1에서 제조된 1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.340 g, 12.112 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.390 g, 1.211 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 12.112 mL, 36.335 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 %, 4.120 g, 36.335 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.208 g, 47.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00290
단계 2에서 제조된 1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.208 g, 5.719 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 5.719 mL, 17.158 mmol), 하이포아염소산 소듐(8.90 % solution, 6.464 mL, 8.579 mmol) 그리고 염산(1.00 M solution in ethylacetate, 8.579 mL, 8.579 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(1.00 M solution in ethylacetate, 8.579 mL, 8.579 mmol)을 첨가하여 교반하여 주었다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.800 g, 63.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00291
단계 3에서 제조된 1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.400 g, 1.821 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.340 g, 1.821 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.793 mL, 4.552 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.342 g, 56.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00292
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.342 g, 1.026 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.997 mL, 20.520 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.290 g, 88.5 %, 흰색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00293
단계 5에서 제조된 2-((1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.249 g, 0.780 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.780 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.163 mL, 1.170 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.127 g, 41.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1828의 합성
Figure pat00294
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.127 g, 0.320 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.114 g, 0.479 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 66.0 %)을 흰색 폼형 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 2H), 7.17 ~ 7.13 (m, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.25H), 6.84 ~ 6.79 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.90 ~ 2.85 (m, 2H), 2.69 ~ 2.64 (m, 2H), 2.36 ~ 2.19 (m, 1H), 2.03 ~ 2.00 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380.2 (M+ + 1).
실시예 58: 화합물 1832의 합성, N-(1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00295
2-(2,3-다이클로로페닐)아세토나이트릴(5.581 g, 29.999 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 3.000 g, 74.997 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(3.059 mL, 29.999 mmol)을 첨가하고 실온에서 21 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(3.696 g, 54.5 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00296
단계 1에서 제조된 1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.696 g, 16.347 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 1.362 mL, 4.087 mmol), 하이드로겐 퍼옥사이드(30.00 %, 5.560 g, 49.042 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.053 g, 0.163 mmol)를 실온에서 메탄올(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.525 g, 38.2 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드 합성
Figure pat00297
단계 2에서 제조된 1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.525 g, 6.247 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.51 %, 7.650 g, 8.746 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 5.830 mL, 17.491 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염화수소 (1.00M solution in ethylacetate, 9.370 mL, 9.370 mmol)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.884 g, 56.0 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00298
단계 3에서 제조된 1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.800 g, 3.168 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.650 g, 3.484 mmol) 그리고 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.383 mL, 7.919 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.990 g, 85.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00299
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.153 g, 3.148 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 3.952 mL, 62.964 mmol)을 120 °C에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.692 g, 62.4 %, 백색고체).
[단계 6] 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00300
단계 5에서 제조된 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.710 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.148 mL, 1.065 mmol)과 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.710 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 81.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1832 의 합성
Figure pat00301
단계 6에서 제조된 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.232 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.111 g, 0.465 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(10 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.062 g, 64.7 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 0.25H), 6.86 (s, 0.5H), 6.73 (s, 0.5H), 6.64 (s, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 1.89 (dtt, J = 11.2, 8.9, 4.4 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 412.0 (M+ + 1).
실시예 59: 화합물 1833의 합성, N-(1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00302
실시예 58 단계 5에서 제조된 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.710 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.148 mL, 1.065 mmol)와 트라이플루오로아세트산 무수물(0.100 mL, 0.710 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.302 g, 94.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1833 의 합성
Figure pat00303
단계 1에서 제조된 2-((1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.223 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.106 g, 0.446 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(10 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 58.7 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 1.90 (ddq, J = 15.7, 9.0, 4.4 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 430.0 (M+ + 1).
실시예 60: 화합물 1834의 합성, N-(1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00304
2-(3,4-다이클로로페닐)아세토나이트릴(5.581 g, 29.999 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 3.000 g, 74.997 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(3.059 mL, 29.999 mmol)을 첨가하고 실온에서 21 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.864 g, 57.0 %)을 무색액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00305
단계 1에서 제조된 1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.864 g, 17.091 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 1.424 mL, 4.273 mmol), 하이드로겐 퍼옥사이드(30.00 %, 5.814 g, 51.273 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.055 g, 0.171 mmol)를 실온에서 메탄올(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.332 g, 55.9 %)를 투명한 액체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00306
단계 2에서 제조된 1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(2.332 g, 9.551 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.51 %, 11.696 g, 13.371 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 8.914 mL, 26.742 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염화수소 (1.00 M in ethylacetate, 14.326 mL, 14.326 mmol)와 에틸 아세테이트(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.116 g, 46.3 %)를 연한 노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00307
단계 3에서 제조된 1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.000 g, 3.959 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.813 g, 4.355 mmol) 그리고 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.729 mL, 9.899 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.153 g, 79.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00308
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.153 g, 3.148 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 3.952 mL, 62.964 mmol)을 120 °C에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.108 g, 99.9 %, 연노랑 고체).
[단계 6] 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00309
단계 5에서 제조된 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.710 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.148 mL, 1.065 mmol)와 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.710 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.205 g, 67.1 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1834의 합성
Figure pat00310
단계 6에서 제조된 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.232 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.111 g, 0.465 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(10 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 81.4 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br, 2H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.30 (br, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 411.9 (M+ + 1).
실시예 61: 화합물 1835의 합성, N-(1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸) 아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00311
실시예 60 단계 5에서 제조된 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.710 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.148 mL, 1.065 mmol)와 트라이플루오로아세트산 무수물(0.100 mL, 0.710 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.315 g, 99.0 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1835의 합성
Figure pat00312
단계 1에서 제조된 2-((1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.223 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.106 g, 0.446 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(10 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 85.4 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 27.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 429.9 (M+ + 1).
실시예 62: 화합물 1836의 합성, N-(1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00313
2-(2,4-다이클로로페닐)아세토나이트릴(5.581 g, 29.999 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 3.000 g, 74.997 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(3.059 mL, 29.999 mmol)을 첨가하고 실온에서 21 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.918 g, 28.3 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00314
단계 1에서 제조된 1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.918 g, 8.482 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 0.707 mL, 2.121 mmol), 하이드로겐 퍼옥사이드(30.00 %, 2.885 g, 25.446 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.027 g, 0.085 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.764 g, 36.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00315
단계 2에서 제조된 1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(0.764 g, 3.130 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.51 %, 3.833 g, 4.381 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 2.921 mL, 8.763 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염화수소 (1.00 M in ethylacetate, 4.694 mL, 4.694 mmol)와 에틸 아세테이트(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 1표제 화합물(0.496 g, 62.8 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(에틸 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00316
단계 3에서 제조된 1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.496 g, 1.964 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.403 g, 2.160 mmol) 그리고 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.858 mL, 4.910 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.663 g, 92.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00317
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.660 g, 1.802 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 2.262 mL, 36.042 mmol)을 120 °C에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.437 g, 68.8 %, 백색고체).
[단계 6] 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00318
단계 5에서 제조된 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.236 g, 0.670 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.140 mL, 1.005 mmol)와 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.083 mL, 0.670 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.175 g, 60.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1836의 합성
Figure pat00319
단계 6에서 제조된 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.110 g, 0.256 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.122 g, 0.511 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(20 mL)과 물(10 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 91.1 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz,z 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.25H), 6.64 (br, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 4H), 2.34 - 2.15 (m, 1H), 1.92 (dtt, J = 11.3, 9.1, 4.6 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 412.0 (M+ + 1).
실시예 63: 화합물 1837의 합성, N-(1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노) -N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00320
실시예 62 단계 5에서 제조된 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.236 g, 0.670 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.140 mL, 1.005 mmol)와 트라이플루오로아세트산 무수물(0.095 mL, 0.670 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 49.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1837의 합성
Figure pat00321
단계 1에서 제조된 2-((1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.223 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.106 g, 0.446 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(20 mL)과 물(10 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.075 g, 78.1 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (br, 1H), 2.82 (ddd, J = 17.3, 9.8, 5.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.92 (dtt, J = 11.3, 9.1, 4.6 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 429.9 (M+ + 1).
실시예 64: 화합물 1838의 합성, N-(1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00322
2-(2,6-다이클로로페닐)아세토나이트릴(5.581 g, 29.999 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 3.000 g, 74.997 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(3.059 mL, 29.999 mmol)을 첨가하고 실온에서 21 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.174 g, 32.0 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00323
단계 1에서 제조된 1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.174 g, 9.614 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 0.801 mL, 2.404 mmol), 하이드로겐 퍼옥사이드(30.00 %, 3.270 g, 28.843 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.031 g, 0.096 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.603 g, 25.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00324
단계 2에서 제조된 1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(0.603 g, 2.470 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.51 %, 3.025 g, 3.458 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 2.305 mL, 6.916 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염화수소 (1.00 M in ethylacetate, 3.705 mL, 3.705 mmol)와 에틸 아세테이트(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.359 g, 57.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00325
1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.359 g, 1.421 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.292 g, 1.564 mmol) 그리고 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.621 mL, 3.554 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.506 g, 97.2 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00326
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.505 g, 1.379 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 1.731 mL, 27.578 mmol)을 120 °C에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.382 g, 78.7 %, 백색고체).
[단계 6] 2-((1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00327
단계 5에서 제조된 2-((1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.381 g, 1.082 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인 (8 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.226 mL, 1.623 mmol)와 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.134 mL, 1.082 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 8.2 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1838의 합성
Figure pat00328
단계 6에서 제조된 2-((1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.038 g, 0.088 mmol)와 Burgess 시약(0.042 g, 0.177 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(20 mL)과 물(10 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 76.9 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.89 (s, 0.5H), 6.78 (br, 1H), 6.76 (s, 0.25H), 3.01 (qt, J = 8.9, 3.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.26 (ddt, J = 18.7, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 17.8, 8.9, 5.3 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 411.9 (M+ + 1).
실시예 65: 화합물 1913의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(피리딘-3-일)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(피리딘-3-일)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00329
2-(피리딘-3-일)아세토나이트릴(8.000 g, 67.716 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 6.771 g, 169.291 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(13.671 g, 67.716 mmol)을 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.200 g, 57.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(피리딘-3-일)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00330
단계 1에서 제조된 1-(피리딘-3-일)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(6.800 g, 42.984 mmol), 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(1.386 g, 4.298 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 42.984 mL, 128.951 mmol) 그리고 과산화수소(30.00 % solution, 10.083 mL, 128.951 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (5.900 g, 77.9 %, 무색 오일).
[단계 3] 1-(피리딘-3-일)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00331
단계 2에서 제조된 1-(피리딘-3-일)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(5.900 g, 33.481 mmol), 수산화 소듐(4.017 g, 100.443 mmol)그리고 하이포아염소산 소듐(3.738 g, 50.221 mmol) 을 실온에서 tert-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 화합물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 녹인 용액에 염산(1.00 M solution in EA, 50.221 mL, 50.221 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.500 g, 56.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(피리딘-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00332
단계 3에서 제조된 1-(피리딘-3-일)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.180 g, 0.975 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.200 g, 1.072 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.424 mL, 2.437 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.260 g, 89.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(피리딘-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00333
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(피리딘-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.260 g, 0.871 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.424 mL, 8.715 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 100.9 %, 흰색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(피리딘-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00334
단계 5에서 제조된 2-((1-(피리딘-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.320 g, 1.125 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.140 mL, 1.125 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.235 mL, 1.688 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.265 g, 65.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 1913의 합성
Figure pat00335
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(피리딘-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.256 g, 0.707 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.337 g, 1.413 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 57.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.90 ~ 8.82 (m, 2H), 8.82 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 ~ 7.86 (m, 1H), 7.31 ~ 7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.95 (s, 1H), 2.82 ~ 2.75 (m, 2H), 2.66 ~ 2.58 (m, 2H), 2.27 ~ 2.19 (m, 1H), 2.07 ~ 2.01 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 345.3 (M+ + 1).
실시예 66: 화합물 1959의 합성, N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세토나이트릴의 합성
Figure pat00336
1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠(10.000 g, 44.749 mmol), 포타슘시아나이드(8.739 g, 134.246 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(1.443 g, 4.475 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(60 mL)/물(60 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.830 g, 90.0 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00337
단계 1에서 제조된 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 29.485 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 2.948 g, 73.712 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(3.006 mL, 29.485 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.629 g, 26.4 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00338
단계 2에서 제조된 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.629 g, 7.770 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 1.295 mL, 3.885 mmol), 하이드로겐 퍼옥사이드(30.00 %, 2.643 g, 23.310 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.050 g, 0.155 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.982 g, 55.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드 합성
Figure pat00339
단계 3에서 제조된 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(0.982 g, 4.313 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.51 %, 5.282 g, 6.039 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 4.026 mL, 12.078 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염산(1.0 M in 에틸아세테이트, 6.47 mL)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.620 g, 60.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 에틸 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00340
단계 4에서 제조된 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.600 g, 2.541 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.522 g, 2.795 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.107 mL, 6.353 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 25 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.832 g, 93.6 %)를 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00341
단계 5에서 제조된 에틸 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.600 g, 1.715 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 2.153 mL, 34.306 mmol)을 120 °C에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.504 g, 87.5 %, 흰색고체).
[단계 7] 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00342
단계 6에서 제조된 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.745 mmol), 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.102 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 84.0 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 화합물 1959의 합성
Figure pat00343
단계 7에서 제조된 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.363 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.173 g, 0.725 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 22.3 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 7.02(s, 0.25H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.25H), 6.64 (br, 1H), 2.82 (dt, J = 19.5, 8.7 Hz, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 396.0 (M+ + 1).
실시예 67: 화합물 1960의 합성, N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00344
실시예 66 단계 6에서 제조된 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.745 mmol), 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.208 g, 64.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1960의 합성
Figure pat00345
단계 1에서 제조된 2-((1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.347 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.166 g, 0.695 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 65.4 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.7, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 6.68 (br, 1H), 2.83 (ddd, J = 17.1, 9.7, 5.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 413.8 (M+ + 1).
실시예 68: 화합물 1961의 합성, N-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세토나이트릴의 합성
Figure pat00346
2-(브로모메틸)-1-클로로-4-플루오로벤젠(10.000 g, 44.749 mmol), 포타슘시아나이드(8.739 g, 134.246 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(1.443 g, 4.475 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(60 mL)/물(60 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여표제 화합물(7.120 g, 93.8 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00347
단계 1에서 제조된 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 29.485 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 2.948 g, 73.712 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(3.006 mL, 29.485 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.271 g, 36.7 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00348
단계 2에서 제조된 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.271 g, 10.832 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 1.805 mL, 5.416 mmol), 하이드로겐 퍼옥사이드(30.00 %, 3.685 g, 32.497 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.070 g, 0.217 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.444 g, 58.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00349
단계 3에서 제조된 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(1.444 g, 6.343 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.51 %, 7.768 g, 8.880 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 5.920 mL, 17.760 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염산(1.0 M solution in ethyl acetate, 9.514 mL)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.573 g, 38.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 에틸 2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00350
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.600 g, 2.541 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.522 g, 2.795 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.107 mL, 6.353 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 25 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.747 g, 84.0 %)를 형태로 얻었다.
[단계 6] 2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00351
에틸 2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.600 g, 1.715 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 2.153 mL, 34.306 mmol)을 120 °C에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.530 g, 92.0 %, 백색 고체).
[단계 7]2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00352
단계 6에서 제조된 2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.745 mmol), 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.102 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.195 g, 63.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 화합물 1961의 합성
Figure pat00353
단계 7에서 제조된 2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.363 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.173 g, 0.725 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 44.6 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.98 (ddd, J = 8.7, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.25H), 6.63 (br, 1H), 2.82 (ddd, J = 16.4, 9.3, 5.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.26 (dp, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396.0 (M+ + 1).
실시예 69: 화합물 1962의 합성, N-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00354
실시예 68 단계 6에서 제조된 2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.745 mmol), 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.258 g, 80.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1962의 합성
Figure pat00355
단계 1에서 제조된 2-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.579 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.276 g, 1.158 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.196 g, 81.8 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.7, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (br, 1H), 2.83 (ddd, J = 17.3, 9.8, 5.5 Hz, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.26 (dp, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 1.93 (dtt, J = 11.2, 9.0, 4.5 Hz, 1H).; LRMS (ES) m/z 413.8 (M+ + 1).
실시예 70: 화합물 1963의 합성, N-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)아세토나이트릴의 합성
Figure pat00356
2-(브로모메틸)-4-클로로-1-플루오로벤젠(5.000 g, 22.371 mmol), 포타슘시아나이드(4.369 g, 67.114 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.721 g, 2.237 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)/물(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.440 g, 90.7 %)을 무색액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00357
단계 1에서 제조된 2-(5-클로로-2-플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 29.485 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 2.948 g, 73.712 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(3.006 mL, 29.485 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.543 g, 57.3 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00358
단계 2에서 제조된 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.543 g, 16.900 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 2.817 mL, 8.450 mmol), 하이드로겐 퍼옥사이드(30.00 %, 5.748 g, 50.699 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.109 g, 0.338 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.480 g, 64.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00359
단계 3에서 제조된 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(2.480 g, 10.893 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.51 %, 13.340 g, 15.251 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 10.167 mL, 30.502 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염산(1.0 M solution in ethyl acetate, 16.34 mL)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.336 g, 51.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 에틸 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00360
단계 4에서 제조된 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.600 g, 2.541 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.522 g, 2.795 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.107 mL, 6.353 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 25 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.742 g, 83.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00361
단계 5에서 제조된 에틸 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.600 g, 1.715 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 2.153 mL, 34.306 mmol)을 120 °C에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.521 g, 90.5 %, 백색고체).
[단계 7] 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00362
단계 6에서 제조된 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.745 mmol), 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.102 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.225 g, 73.0 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 화합물 1963의 합성
Figure pat00363
단계 7에서 제조된 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.363 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.173 g, 0.725 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.093 g, 64.8 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.94 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.44 (br, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (tt, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 396.0 (M+ + 1).
실시예 71: 화합물 1964의 합성, N-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00364
실시예 70 단계 6에서 제조된 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.745 mmol), 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.265 g, 82.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1964의 합성
Figure pat00365
단계 1에서 제조된 2-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.347 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.166 g, 0.695 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 43.8 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 1H), 6.48 (br, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 413.8 (M+ + 1).
실시예 72: 화합물 1965의 합성, N-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)아세토나이트릴의 합성
Figure pat00366
1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠(5.000 g, 22.371 mmol), 포타슘시아나이드(4.369 g, 67.114 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.721 g, 2.237 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)/물(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.047 g, 80.3 %)을 연노랑 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00367
단계 1에서 제조된 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 29.485 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 2.948 g, 73.712 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(40 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(3.006 mL, 29.485 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.736 g, 60.4 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00368
단계 2에서 제조된 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.736 g, 17.820 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 2.970 mL, 8.910 mmol), 하이드로겐 퍼옥사이드(30.00 %, 6.062 g, 53.461 mmol) 그리고 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(0.115 g, 0.356 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.330 g, 57.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00369
단계 3에서 제조된 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(2.330 g, 10.235 mmol), 소듐 하이포클로라이트(8.51 %, 12.534 g, 14.328 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 9.552 mL, 28.657 mmol)를 실온에서 1-뷰탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염산(1.0 M solution in ethylacetate, 15.352 mL)을 넣고 실온에서 30분 동안 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.510 g, 62.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 에틸 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00370
단계 4에서 제조된 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.600 g, 2.541 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.522 g, 2.795 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.107 mL, 6.353 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 25 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.811 g, 91.2 %)를 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00371
단계 5에서 제조된 에틸 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.600 g, 1.715 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 2.153 mL, 34.306 mmol)을 120 °C에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.522 g, 90.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00372
단계 6에서 제조된 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.745 mmol), 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.102 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.268 g, 87.0 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 화합물 1965의 합성
Figure pat00373
단계 7에서 제조된 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.180 g, 0.435 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.207 g, 0.870 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.139 g, 80.7 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.82 (ddd, J = 12.1, 9.1, 7.9 Hz, 2H), 2.64 (tdd, J = 8.8, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.97 (dtt, J = 11.1, 9.0, 5.4 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 396.0 (M+ + 1).
실시예 73: 화합물 1966의 합성, N-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00374
실시예 72 단계 6에서 제조된 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.250 g, 0.745 mmol), 트라이에틸아민(0.208 mL, 1.489 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.819 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.281 g, 87.4 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1966의 합성
Figure pat00375
단계 1에서 제조된 2-((1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.347 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.166 g, 0.695 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 55.7 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.54 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.07 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (br, 1H), 2.82 (ddd, J = 12.1, 9.1, 7.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 413.8 (M+ + 1).
실시예 74: 화합물 2023의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴
Figure pat00376
2-(4-브로모페닐)아세토나이트릴(10.000 g, 51.007 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 4.488 g, 112.216 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(150 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(5.175 mL, 51.007 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 °C에서 반응 혼합물에 물(50 mL)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 헥세인으로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(7.220 g, 60.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드
Figure pat00377
단계 1에서 제조된 1-(4-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(7.500 g, 31.765 mmol), 소듐 하이드록사이드(25.00 %, 1.270 g, 7.941 mmol), 과산화수소(30.00 %, 10.805 g, 95.295 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.102 g, 0.318 mmol)을 실온에서 메탄올(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (8.120 g, 100.6 %, 백색 고체).
[단계 3] 1-(4-브로모페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드
Figure pat00378
단계 2에서 제조된 1-(4-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(8.120 g, 31.952 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 25.101 mL, 44.733 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 29.822 mL, 89.466 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 11.982 mL, 47.928 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.320 g, 39.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00379
단계 3에서 제조된 1-(4-브로모페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(3.300 g, 12.568 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(2.462 g, 13.196 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(6.567 mL, 37.703 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(100 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.320 g, 49.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 에틸 2-((1-(4-(1-((벤질옥시)카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00380
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.500 g, 3.987 mmol), 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.642 g, 4.784 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.130 g, 0.199 mmol) 그리고 탄산 세슘(3.897 g, 11.960 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.640 g, 80.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 에틸 2-((1-(4-(피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00381
단계 5에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(1-((벤질옥시)카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.640 g, 3.199 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)/테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(200 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.710 g, 58.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 에틸 2-((1-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트
Figure pat00382
단계 6에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.300 g, 0.788 mmol), 옥세탄-3-온(0.085 g, 1.183 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.334 g, 1.577 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에탄올(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.274 g, 79.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 2-((1-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드
Figure pat00383
단계 7에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.276 g, 0.632 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.615 mL, 12.644 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.200 g, 74.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 9] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드
Figure pat00384
단계 8에서 제조된 2-((1-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.473 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.710 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.132 mL, 0.947 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.100 g, 42.2 %, 백색 고체).
[단계 10] 화합물 2023의 합성
Figure pat00385
단계 9에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.200 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.143 g, 0.599 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 32.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (brs, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 4H), 3.64 (brs, 1H), 3.01 (brs, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 2.23 - 1.92 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 483.3 (M+ + 1).
실시예 75: 화합물 2026의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(토실메틸)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] N-사이클로뷰틸리덴-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드의 합성
Figure pat00386
사이클로뷰탄온(1.613 mL, 21.401 mmol), 2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(2.723 g, 22.471 mmol) 그리고 티타늄 에톡사이드(8.974 mL, 42.802 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 염화 암모늄(5.00 M solution in water, 17.121 mL, 85.604 mmol)을 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.648 g, 71.4 %)를 무색액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(토실메틸)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00387
1-메틸-4-(메틸설폰일)벤젠(0.400 g, 2.350 mmol)과 뷰틸리튬(1.60 M solution in hexane, 1.615 mL, 2.585 mmol)을 -78 °C에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 1에서 제조된 N-사이클로뷰틸리덴-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.407 g, 2.350 mmol)과 티타늄 에톡사이드(0.493 mL, 2.350 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 1M-염산 수용액(15 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.238 g, 36.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 에틸 2-((1-(토실메틸)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00388
단계 2에서 제조된 1-(토실메틸)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.238 g, 0.863 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.161 g, 0.863 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.376 mL, 2.157 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.167 g, 49.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 2-((1-(토실메틸)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00389
단계 3에서 제조된 에틸 2-((1-(토실메틸)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.167 g, 0.429 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.538 mL, 8.576 mmol)을 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.155 g, 96.3 %, 백색고체).
[단계 5] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(토실메틸)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00390
단계 4에서 제조된 2-((1-(토실메틸)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.155 g, 0.413 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.051 mL, 0.413 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.144 mL, 1.032 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.162 g, 86.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 2026의 합성
Figure pat00391
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(토실메틸)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.160 g, 0.353 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.168 g, 0.706 mmol)를 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 71.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 6.08 (br, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 11.0, 10.0, 5.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.97 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 436.1 (M+ + 1).
실시예 76: 화합물 2027의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00392
2-(2,4-다이플루오로페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 32.652 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 3.265 g, 81.630 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(6.592 g, 32.652 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.860 g, 45.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00393
단계 1에서 제조된 1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.860 g, 14.803 mmol), 수산화 소듐(1.776 g, 44.410 mmol), 과산화수소(1.511 g, 44.410 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.477 g, 1.480 mmol)을 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.240 g, 103.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00394
단계 2에서 제조된 1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(3.240 g, 15.340 mmol), 수산화 소듐(1.841 g, 46.021 mmol) 그리고 하이포아염소산 소듐(3.426 g, 46.021 mmol) 을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 에틸아세테이트 (20 mL) 에 녹인 후 염산(1.00 M solution in EA, 23.010 mL, 23.010 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.800 g, 23.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00395
단계 3에서 제조된 1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.350 g, 1.593 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.297 g, 1.593 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.694 mL, 3.983 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.460 g, 86.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00396
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.460 g, 1.380 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.341 mL, 27.599 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.400 g, 90.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00397
단계 5에서 제조된 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.626 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.078 mL, 0.626 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.131 mL, 0.939 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.125 g, 50.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 2027의 합성
Figure pat00398
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.162 g, 0.408 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.146 g, 0.612 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 71.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.65 ~ 7.59 (m, 1H), 7.02 (s, 0.25H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.5H), 6.86 ~ 6.82 (m, 1H), 6.79 ~ 6.74 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.83 ~ 2.76 (m, 2H), 2.66 ~ 2.59 (m, 2H), 2.27 ~ 2.20 (m, 1H), 1.99 ~ 1.93 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380.0 (M+ + 1).
실시예 77: 화합물 2028의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00399
2-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세토나이트릴(5.000 g, 24.857 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 2.485 g, 62.143 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(5.018 g, 24.857 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.170 g, 52.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00400
단계 1에서 제조된 1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(3.420 g, 14.179 mmol), 수산화 소듐(1.701 g, 42.536 mmol), 과산화수소(1.447 g, 42.536 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.457 g, 1.418 mmol)을 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.980 g, 108.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00401
단계 2에서 제조된 1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(3.930 g, 15.160 mmol), 수산화 소듐(1.819 g, 45.481 mmol) 그리고 하이포아염소산 소듐(3.386 g, 45.481 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 에 녹인 후 염산(1.00 M solution in EA, 22.740 mL, 22.740 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.900 g, 22.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00402
단계 3에서 제조된 1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.350 g, 1.308 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.244 g, 1.308 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.569 mL, 3.269 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.480 g, 96.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00403
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.200 g, 0.524 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.510 mL, 10.489 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.112 g, 58.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00404
단계 5에서 제조된 2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.544 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.068 mL, 0.544 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.114 mL, 0.817 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.112 g, 46.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 2028의 합성
Figure pat00405
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.137 g, 0.308 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.110 g, 0.461 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 45.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.29 ~ 7.19 (m, 3H), 7.01 (s, 0.25H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.25H), 6.42 (s, 1H), 2.84 ~ 2.76 (m, 2H), 2.69 ~ 2.63 (m, 2H), 2.33 ~ 2.25 (m, 1H), 1.98 ~ 1.94 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 428.1 (M+ + 1).
실시예 78: 화합물 2030의 합성, N-(1-벤질사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-벤질사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00406
실시예 75의 단계 1에서 제조된 N-사이클로뷰틸리덴-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.600 g, 3.463 mmol)와 보론 트라이플루오로 다이에틸 에터레이트(0.855 mL, 6.926 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹이고 실온에서 벤질마그네슘 클로라이드(2.00 M solution in THF, 3.463 mL, 6.926 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 25 °C에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 염산 (1.0 M solution in ethyl acetate, 3 mmol, 3 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.212 g, 31.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-벤질사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00407
단계 1에서 제조된 1-벤질사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.200 g, 1.012 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.189 g, 1.012 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.440 mL, 2.529 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.158 g, 50.2 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-벤질사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00408
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-벤질사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.150 g, 0.482 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.605 mL, 9.634 mmol)을 120 °C에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.140 g, 97.7 %, 백색고체).
[단계 4] 2-((1-벤질사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00409
단계 3에서 제조된 2-((1-벤질사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.504 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.063 mL, 0.504 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.141 mL, 1.009 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 60.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2030의 합성
Figure pat00410
단계 4에서 제조된 2-((1-벤질사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.110 g, 0.293 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.140 g, 0.586 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 51.6 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H), 7.05(s, 0.25H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.25H), 5.79 (br, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.99 (qdd, J = 16.9, 7.5, 3.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 358.0 (M+ + 1).
실시예 79: 화합물 2033의 합성, N-(1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00411
2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.112 g, 0.305 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.043 mL, 0.305 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.064 mL, 0.457 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 70.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 2033의 합성
Figure pat00412
단계 1에서 제조된 N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.216 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.077 g, 0.324 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 52.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.75 ~ 7.72 (m, 1H), 7.30 ~ 7.18 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 2.84 ~ 2.77 (m, 2H), 2.69 ~ 2.63 (m, 2H), 2.32 ~ 2.25 (m, 1H), 1.99 ~ 1.92 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 447.0 (M+ + 1).
실시예 80: 화합물 2034의 합성, N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00413
2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.125 g, 0.391 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.391 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.082 mL, 0.587 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 18.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 2034의 합성
Figure pat00414
단계 1에서 제조된 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.030 g, 0.072 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.026 g, 0.108 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 62.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 7.65 ~ 7.54 (m, 1H), 7.02 ~ 6.82 (m, 1H), 6.79 ~ 6.73 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.83 ~ 2.76 (m, 2H), 2.66 ~ 2.59 (m, 2H), 2.27 ~ 2.19 (m, 1H), 2.00 ~ 1.92 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 398.1 (M+ + 1).
실시예 81: 화합물 2035의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00415
실시예 74의 단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.700 g, 1.860 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.808 mL, 37.209 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.700 g, 103.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00416
단계 1에서 제조된 2-((1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.700 g, 1.932 mmol)와 트라이에틸아민(0.808 mL, 5.797 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.360 mL, 2.899 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(10 mL)과 다이클로로메테인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.736 g, 86.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pat00417
단계 2에서 제조된 2-((1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.736 g, 1.672 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 1.195 g, 5.015 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.523 g, 74.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pat00418
단계 3에서 제조된 N-(1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민(0.100 g, 0.237 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.063 g, 0.284 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.008 g, 0.012 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.231 g, 0.711 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.068 g, 65.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2035의 합성
Figure pat00419
단계 4에서 제조된 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민(0.068 g, 0.155 mmol)를 메탄올(4 mL)/테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹이고 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(10 mg)를 천천히 가하고 40 °C에서 수소 풍선을 부착하여 48 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 13.2 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (brs, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.30 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 6H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 441.2 (M+ + 1).
실시예 82: 화합물 2036의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 에틸 2-((1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00420
실시예 74의 단계 6에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.300 g, 0.788 mmol)와 아세트알데하이드(0.066 mL, 1.183 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.334 g, 1.577 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 59.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00421
단계 1에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.190 g, 0.465 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.452 mL, 9.301 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.110 g, 60.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00422
단계 2에서 제조된 2-((1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.110 g, 0.279 mmol)와 트라이에틸아민(0.078 mL, 0.558 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.035 mL, 0.279 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 98.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 2036의 합성
Figure pat00423
단계 3에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(10.000 g, 21.162 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 15.129 g, 63.487 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 0.1 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 5H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 455.5 (M+ + 1).
실시예 83: 화합물 2037의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 에틸 2-((1-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00424
실시예 74의 단계 6에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.300 g, 0.788 mmol), 2-아이오도프로페인(0.087 mL, 0.867 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.163 g, 1.183 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.185 g, 55.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-((1-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00425
단계 1에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.185 g, 0.438 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.426 mL, 8.756 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 53.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00426
단계 2에서 제조된 2-((1-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.096 g, 0.235 mmol)와 트라이에틸아민(0.066 mL, 0.470 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.029 mL, 0.235 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 96.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 2037의 합성
Figure pat00427
단계 3에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.500 g, 1.028 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.735 g, 3.083 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 3.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 4H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 469.5 (M+ + 1).
실시예 84: 화합물 2038의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-메틸-N-(1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)프로페인-2-설핀아마이드의 합성
Figure pat00428
3-브로모싸이오펜(0.460 mL, 4.907 mmol)과 뷰틸리튬(1.60 M solution in hexane, 3.067 mL, 4.907 mmol)을 -78 °C에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 75의 단계 1에서 제조된 N-사이클로뷰틸리덴-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(0.425 g, 2.454 mmol)과 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(0.303 mL, 2.454 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.256 g, 20.3 %)를 연갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00429
단계 1에서 제조된 2-메틸-N-(1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)프로페인-2-설핀아마이드(0.263 g, 1.022 mmol)와 염산(1.00 M solution in ethyl acetate, 2.043 mL, 2.043 mmol)을 실온에서 에틸 아세테이트(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트 (5 ml)와 헥세인 (5 ml)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.122 g, 62.9 %)을 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 에틸 2-((1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00430
단계 2에서 제조된 1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.653 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.122 g, 0.653 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.227 mL, 1.305 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 22.2 %)를 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 2-((1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00431
단계 3에서 제조된 에틸 2-((1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.050 g, 0.165 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.207 mL, 3.296 mmol)을 120 °C에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.042 g, 88.1 %, 연노랑 고체).
[단계 5] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00432
단계 4에서 제조된 2-((1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.042 g, 0.145 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.018 mL, 0.145 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.051 mL, 0.363 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 95.6 %)를 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 2038의 합성
Figure pat00433
단계 5에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.051 g, 0.139 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.066 g, 0.278 mmol)을 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(4 mL)과 물(4 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 66.0 %)을 연노랑 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.96 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.35 (br, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 4H), 2.20 - 2.02 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 350.3 (M+ + 1).
실시예 85: 화합물 2040의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로판-1-아민의 합성
Figure pat00434
싸이오펜-2-카보나이트릴(1.709 mL, 18.323 mmol), 티타늄 에톡사이드(4.994 mL, 23.820 mmol) 그리고 에틸마그네슘 브로마이드(1.00 M solution, 42.144 mL, 42.144 mmol)를 -10 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 100 mL)에 녹인 용액에 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트라이플루오로 다이에틸 에터레이트(4.523 mL, 36.647 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 염산(1.00 M solution in water, 54.970 mL, 54.970 mmol)을 가하고 5 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.240 g, 9.4 %)을 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00435
단계 1에서 제조된 1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로판-1-아민(0.100 g, 0.718 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.134 g, 0.718 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.250 mL, 1.437 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 19.8 %)을 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00436
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.050 g, 0.173 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.217 mL, 3.456 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.044 g, 91.6 %, 연노랑고체).
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00437
단계 3에서 제조된 2-((1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.044 g, 0.160 mmol), 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.320 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.020 mL, 0.160 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 97.4 %)를 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2040의 합성
Figure pat00438
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.055 g, 0.156 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.074 g, 0.311 mmol)을 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 51.7 %)을 연노랑 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (tt, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.91 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.47 (br, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 336.0 (M+ + 1).
실시예 86: 화합물 2041의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00439
1-(4-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(0.500 g, 2.118 mmol), 피페리딘(0.251 mL, 2.541 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.097 g, 0.106 mmol), 2-다이싸이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필바이페닐(XPhos, 0.101 g, 0.212 mmol) 그리고 소듐 터트-뷰톡사이드(0.407 g, 4.235 mmol)를 실온에서 톨루엔(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.445 g, 87.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00440
단계 1에서 제조된 1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(0.445 g, 1.851 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 0.617 mL, 1.851 mmol), 과산화수소(30.00 % solution, 0.567 mL, 5.554 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.006 g, 0.019 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.168 g, 35.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00441
단계 2에서 제조된 1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(0.168 g, 0.650 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 % solution, 0.511 mL, 0.910 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 0.607 mL, 1.821 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.163 mL, 0.650 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.102 g, 58.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00442
단계 3에서 제조된 1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.102 g, 0.382 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.086 g, 0.459 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.200 mL, 1.147 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 28.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00443
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.039 g, 0.102 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.100 mL, 2.050 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에탄올(1 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.039 g, 103.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00444
단계 5에서 제조된 2-((1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.039 g, 0.106 mmol)와 트라이에틸아민(0.044 mL, 0.319 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.019 g, 0.106 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.045 g, 95.1 %, 노란색 오일).
[단계 7] 화합물 2041의 합성
Figure pat00445
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.039 g, 0.088 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.063 g, 0.263 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.004 g, 9.6 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 3.18 (brs, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 427.4 (M+ + 1).
실시예 87: 화합물 2042의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00446
2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)아세토나이트릴(1.852 g, 10.000 mmol)과 수소화 소듐(60.00 %, 0.880 g, 22.000 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(2.019 g, 10.000 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00447
단계 1에서 제조된 1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(0.542 g, 2.407 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 0.802 mL, 2.407 mmol), 과산화수소(30.00 % solution in water, 0.738 mL, 7.221 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.008 g, 0.024 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.288 g, 49.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00448
단계 2에서 제조된 1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(0.288 g, 1.182 mmol), 하이포아염소산 소듐(10.00 % solution in water, 1.018 mL, 1.655 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 1.103 mL, 3.310 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.443 mL, 1.773 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.100 g, 33.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00449
단계 3에서 제조된 1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.397 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.082 g, 0.437 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.208 mL, 1.192 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.107 g, 73.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00450
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.107 g, 0.291 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.283 mL, 5.830 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.102 g, 99.6 %, 흰색 고체).
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00451
단계 5에서 제조된 2-((1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.102 g, 0.290 mmol), 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.581 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.290 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 23.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 2042의 합성
Figure pat00452
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.029 g, 0.068 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.024 g, 0.102 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 28.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.55 (td, 1H, J = 7.7, 0.7 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 6.51 (s, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 412.3 (M+ + 1).
실시예 88: 화합물 2043의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00453
2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세토나이트릴(3.000 g, 16.203 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 1.426 g, 35.647 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 5 분 동안 교반하고 1,3-다이브로모프로페인(1.645 mL, 16.203 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 °C에서 반응 혼합물에 물(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.430 g, 66.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00454
단계 1에서 제조된 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(2.430 g, 10.790 mmol), 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution, 3.597 mL, 10.790 mmol), 과산화수소(30.00 % solution, 3.306 mL, 32.370 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.035 g, 0.108 mmol)을 실온에서 메탄올(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.680 g, 102.1 %, 무색 오일).
[단계 3] 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00455
단계 2에서 제조된 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(2.680 g, 11.018 mmol), 소듐 하이포클로라이트(11.00 %, 10.439 g, 15.426 mmol) 그리고 소듐 하이드록사이드(3.00 M solution in water, 10.284 mL, 30.851 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 2.755 mL, 11.018 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.260 g, 45.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00456
단계 3에서 제조된 1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.700 g, 2.781 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.571 g, 3.059 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.453 mL, 8.344 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에탄올(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.557 g, 54.8 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00457
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.557 g, 1.525 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.482 mL, 30.490 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.456 g, 85.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00458
단계 5에서 제조된 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.569 mmol)와 트라이에틸아민(0.159 mL, 1.139 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.071 mL, 0.569 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.240 g, 98.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 2043의 합성
Figure pat00459
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.240 g, 0.559 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.400 g, 1.677 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 16.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 412.1 (M+ + 1).
실시예 89: 화합물 2044의 합성, 5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00460
실시예 88의 단계 5에서 제조된 2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.569 mmol)와 트라이에틸아민(0.159 mL, 1.139 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.080 mL, 0.569 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.097 g, 38.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 2044의 합성
Figure pat00461
단계 1에서 제조된 N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-2-((1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.097 g, 0.217 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.155 g, 0.651 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 같은 온도에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 9.7 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 430.3 (M+ + 1).
실시예 90: 화합물 2045의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00462
2-(3,4-다이플루오로페닐)아세토나이트릴(7.730 g, 50.480 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 5.047 g, 126.200 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(10.191 g, 50.480 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.100 g, 52.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00463
단계 1에서 제조된 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(5.100 g, 26.398 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 26.398 mL, 79.193 mmol), 과산화수소(30.00 % solution, 8.089 mL, 79.193 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.851 g, 2.640 mmol)을 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.200 g, 57.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00464
단계 2에서 제조된 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(3.200 g, 15.151 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in H2O, 15.151 mL, 45.452 mmol) 그리고 하이포아염소산 소듐(1.692 g, 22.726 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL)에 녹인 후 염산(1.00 M solution in EA, 15.151 mL, 15.151 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1 g, 30.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00465
단계 3에서 제조된 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(1.000 g, 4.552 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.849 g, 4.552 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.982 mL, 11.381 mmol)을 80 °C에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 79.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00466
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.200 g, 3.600 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(3.499 mL, 71.999 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.740 g, 64.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00467
단계 5에서 제조된 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.720 g, 2.255 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.280 mL, 2.255 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.471 mL, 3.382 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.660 g, 73.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 2045의 합성
Figure pat00468
단계 6에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.700 g, 1.762 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.630 g, 2.643 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.520 g, 77.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 7.75 ~ 7.31 (m, 1H), 7.25 ~ 7.21 (m, 1H), 7.15 ~ 7.08 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.35 (s, 1H), 2.74 ~ 2.67 (m, 2H), 2.61 ~ 2.54 (m, 2H), 2.22 ~ 2.17 (m, 1H), 2.05 ~ 2.00 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 380.1 (M+ + 1).
실시예 91: 화합물 2046의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)아세토나이트릴의 합성
Figure pat00469
2-브로모-4-(브로모메틸)-1-플루오로벤젠(20.000 g, 74.649 mmol), 시안화 포타슘(14.583 g, 223.947 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(2.406 g, 7.465 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(80 mL)/물(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(14.200 g, 88.9 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00470
단계 1에서 제조된 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)아세토나이트릴(10.000 g, 46.720 mmol)을 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 4.671 g, 116.801 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,3-다이브로모프로페인(4.764 mL, 46.720 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.958 g, 58.6 %)을 무색액체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00471
단계 2에서 제조된 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(6.200 g, 24.400 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 2.033 mL, 6.100 mmol), 과산화수소(30.00 %, 8.300 g, 73.200 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.393 g, 1.220 mmol)을 실온에서 메탄올(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.421 g, 96.7 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00472
단계 3에서 제조된 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(7.420 g, 27.267 mmol), 하이포아염소산 소듐(9.78 %, 29.055 g, 38.174 mmol) 그리고 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 25.450 mL, 76.349 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(60 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염산(7.531 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(5.284 g, 69.1 %)를 흰색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] tert-뷰틸 (1-(3-브로모-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)카바메이트의 합성
Figure pat00473
단계 4에서 제조된 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(2.500 g, 8.910 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.104 mL, 17.821 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(2.139 g, 9.801 mmol)를 가하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.355 g, 44.2 %)를 흰색교체 형태로 얻었다.
[단계 6] tert-뷰틸 (1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)카바메이트의 합성
Figure pat00474
단계 5에서 제조된 tert-뷰틸 (1-(3-브로모-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)카바메이트(0.300 g, 0.872 mmol), 몰포린(0.226 mL, 2.615 mmol), 탄산 세슘(0.852 g, 2.615 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.040 g, 0.044 mmol) 그리고 2-다이싸이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필바이페닐(XPhos, 0.042 g, 0.087 mmol)을 실온에서 톨루엔(5 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 72.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00475
단계 6에서 제조된 tert-뷰틸 (1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)카바메이트(0.220 g, 0.628 mmol)와 염산(1.00 M solution in ethyl acetate, 1.883 mL, 1.883 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(5 mL)와 헥세인(1 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.180 g, 100.0 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 에틸 2-((1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00476
단계 7에서 제조된 1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.190 g, 0.663 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.124 g, 0.663 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.288 mL, 1.656 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.123 g, 46.4 %)를 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 9] 2-((1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00477
단계 8에서 제조된 에틸 2-((1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.123 g, 0.307 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.386 mL, 6.143 mmol)을 120 °C에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.108 g, 91.0 %, 흰색고체).
[단계 10] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00478
단계 9에서 제조된 2-((1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.108 g, 0.279 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.035 mL, 0.279 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.097 mL, 0.699 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.107 g, 82.7 %)를 연노랑 액체 형태로 얻었다.
[단계 11] 화합물 2046의 합성
Figure pat00479
단계 10에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.215 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.054 g, 0.226 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3.5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.066 g, 68.7 %)을 흰색 거품형 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.43 (br, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (tdd, J = 8.0, 6.3, 4.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.98 (tdd, J = 10.0, 6.9, 3.8 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 445.3 (M+ + 1).
실시예 92: 화합물 2047의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00480
2-메톡시벤조나이트릴(5.000 g, 37.552 mmol), 에틸 마그네슘브로마이드(1.00 M solution, 93.879 mL, 93.879 mmol) 그리고 티타늄 에톡사이드(11.810 mL, 56.327 mmol)를 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 30 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(9.269 mL, 75.103 mmol)을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(1.00 M solution in EA, 37.552 mL, 37.552 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.000 g, 13.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00481
단계 1에서 제조된 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.504 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.467 g, 2.504 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.090 mL, 6.260 mmol)을 80 °C에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.650 g, 82.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00482
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.500 g, 1.596 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.551 mL, 31.912 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.255 g, 53.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00483
단계 3에서 제조된 2-((1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.255 g, 0.852 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.106 mL, 0.852 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.178 mL, 1.278 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.300 g, 93.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2047의 합성
Figure pat00484
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.300 g, 0.795 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.284 g, 1.193 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 70.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 ~ 8.87 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.27 ~ 7.23 (m, 1H), 7.03 (s, 0.25H), 6.90 (s, 0.5H), 6.77 (s, 0.25H), 6.98 (s, 1H), 6.93 ~ 6.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.28 ~ 1.23 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 360.3 (M+ + 1).
실시예 93: 화합물 2048의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00485
3-메톡시벤조나이트릴(5.000 g, 37.552 mmol), 에틸 마그네슘브로마이드(1.00 M solution, 93.879 mL, 93.879 mmol) 그리고 티타늄 에톡사이드(11.810 mL, 56.327 mmol)를 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 30 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(9.269 mL, 75.103 mmol)를 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 녹인 후 염화 수소(1.00 M solution in EA, 37.552 mL, 37.552 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.850 g, 11.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00486
단계 1에서 제조된 1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.750 g, 3.756 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.771 g, 4.132 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.636 mL, 9.390 mmol)을 80 °C에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.850 g, 72.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00487
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.500 g, 1.596 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.551 mL, 31.912 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.350 g, 73.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00488
단계 3에서 제조된 2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.124 g, 0.414 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.052 mL, 0.414 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.087 mL, 0.621 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.110 g, 70.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2048의 합성
Figure pat00489
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.110 g, 0.292 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.104 g, 0.437 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 57.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 ~ 8.96 (m, 2H), 7.24 ~ 7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.86 ~ 6.83 (m, 2H), 6.77 ~ 6.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.49 ~ 1.45 (m, 2H), 1.42 ~ 1.39 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 360.3(M+ + 1).
실시예 94: 화합물 2049의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00490
4-메톡시벤조나이트릴(5.000 g, 37.552 mmol), 에틸 마그네슘브로마이드(1.00 M solution, 93.879 mL, 93.879 mmol) 그리고 티타늄 에톡사이드(11.810 mL, 56.327 mmol)를 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 30 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(9.269 mL, 75.103 mmol)와 염화 수소(1.00 M solution in EA, 37.552 mL, 37.552 mmol)를 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.990 g, 13.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00491
단계 1에서 제조된 1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.504 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.514 g, 2.754 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.090 mL, 6.260 mmol)을 80 °C에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.660 g, 84.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00492
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.500 g, 1.596 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.551 mL, 31.912 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.360 g, 75.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00493
단계 3에서 제조된 2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.362 g, 1.209 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.150 mL, 1.209 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.253 mL, 1.814 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.300 g, 65.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2049의 합성
Figure pat00494
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.160 g, 0.424 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.152 g, 0.636 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 65.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 ~ 8.94 (m, 2H), 7.28 ~ 7.25 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.85 ~ 6.83 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.39 ~ 1.34 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 360.3 (M+ + 1).
실시예 95: 화합물 2050의 합성, N-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00495
3-클로로벤조나이트릴(1.400 g, 13.576 mmol), 티타늄 아이소프록폭사이드(6.029 mL, 20.365 mmol) 그리고 에틸 마그네슘브로마이드(1.00 M solution, 31.226 mL, 31.226 mmol)를 0 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 150 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 0 °C에서 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(3.854 g, 27.153 mmol)를 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(1.00 M solution in EtOAc, 14.934 mL, 14.934 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.010 g, 36.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00496
단계 1에서 제조된 1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.450 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.503 g, 2.695 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.280 mL, 7.350 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 에탄올(5 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.450 g, 57.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00497
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.450 g, 1.416 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.377 mL, 28.322 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에탄올(2 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.411 g, 95.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00498
단계 3에서 제조된 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.658 mmol)와 트라이에틸아민(0.184 mL, 1.317 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.082 mL, 0.658 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 79.6 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 2050의 합성
Figure pat00499
단계 4에서 제조된 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.524 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.375 g, 1.572 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 20.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 364.1 (M+ + 1).
실시예 96: 화합물 2051의 합성, N-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00500
실시예 95의 단계 3에서 제조된 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.658 mmol)와 트라이에틸아민(0.184 mL, 1.317 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.093 mL, 0.658 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 76.0 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 2051의 합성
Figure pat00501
단계 1에서 제조된 2-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.500 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.358 g, 1.501 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 22.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 1.49 - 1.14 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 382.3 (M+ + 1).
실시예 97: 화합물 2052의 합성, N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-클로로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00502
4-클로로벤조나이트릴(1.500 g, 10.904 mmol), 티타늄 아이소프록폭사이드(4.842 mL, 16.355 mmol) 그리고 에틸 마그네슘브로마이드(1.00 M solution, 25.078 mL, 25.078 mmol)를 0 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 150 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 0 °C에서 보론트라이플루오로 에터레이트(2.691 mL, 21.807 mmol)를 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염산(1.00 M solution in EtOAc, 11.994 mL, 11.994 mmol)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.120 g, 50.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00503
단계 1에서 제조된 1-(4-클로로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.450 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.503 g, 2.695 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.280 mL, 7.350 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(10 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 에탄올(5 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.520 g, 66.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00504
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.520 g, 1.636 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.591 mL, 32.728 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.489 g, 98.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00505
단계 3에서 제조된 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.494 mmol)와 트라이에틸아민(0.138 mL, 0.988 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.494 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 79.6 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 2052의 합성
Figure pat00506
단계 4에서 제조된 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.393 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.281 g, 1.179 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.003 g, 2.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.79 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 364.1 (M+ + 1).
실시예 98: 화합물 2053의 합성, N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00507
실시예 97의 단계 3에서 제조된 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.494 mmol)와 트라이에틸아민(0.138 mL, 0.988 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.070 mL, 0.494 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 76.0 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 2053의 합성
Figure pat00508
단계 1에서 제조된 2-((1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.375 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.268 g, 1.126 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 8.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 382.1 (M+ + 1).
실시예 99: 화합물 2054의 합성, N-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민의 합성
Figure pat00509
4-클로로-3-플루오로벤조나이트릴(2.500 g, 16.071 mmol), 티타늄 아이소프록폭사이드(6.185 mL, 20.892 mmol) 그리고 에틸마그네슘 브로마이드(1.00 M solution in THF, 36.963 mL, 36.963 mmol)를 -20 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 30 mL)에 녹인 용액에 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(3.967 mL, 32.142 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 16.071 mL, 48.213 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.554 g, 18.6 %)을 연노랑 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00510
단계 1에서 제조된 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 (0.210 g, 1.131 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.222 g, 1.188 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.493 mL, 2.828 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.346 g, 91.1 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00511
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.150 g, 0.447 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.561 mL, 8.935 mmol)을 120 °C에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.125 g, 87.0 %, 연노랑 고체).
[단계 4] 2-((1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00512
단계 3에서 제조된 2-((1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.311 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.039 mL, 0.311 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.087 mL, 0.622 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.102 g, 82.1 %)를 연노랑 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2054의 합성
Figure pat00513
단계 4에서 제조된 2-((1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.080 g, 0.200 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.095 g, 0.400 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/1%-헥세인 수용액 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 43.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 0.25H), 6.98 (ddd, J = 8.4, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.40 (br, 1H), 1.45 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 382.0 (M+ + 1).
실시예 100: 화합물 2055의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(o-톨릴)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(o-톨릴)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00514
2-메틸벤조나이트릴(5.000 g, 42.680 mmol), 티타늄 아이소프록폭사이드(18.954 mL, 64.020 mmol) 그리고 에틸마그네슘브로마이드(3.00 M solution, 35.567 mL, 106.701 mmol)를 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 50 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(7.901 mL, 64.020 mmol)을 첨가하여 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 이 후 혼합물을 에틸아세테이트에 녹인 후 염산(1.00 M solution in EA, 42.680 mL, 42.680 mmol)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.800 g, 23.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(o-톨릴)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00515
단계 1에서 제조된 1-(o-톨릴)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.500 g, 2.722 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.559 g, 2.994 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.185 mL, 6.805 mmol)을 80 °C에서 1,4-다이옥산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.670 g, 82.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(o-톨릴)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00516
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(o-톨릴)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.670 g, 2.253 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(2.190 mL, 45.063 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.500 g, 78.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(o-톨릴)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00517
단계 3에서 제조된 2-((1-(o-톨릴)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.600 g, 2.118 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.263 mL, 2.118 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.443 mL, 3.176 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.640 g, 83.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2055의 합성
Figure pat00518
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.640 g, 1.705 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.609 g, 2.557 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 65.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 ~ 8.86 (m, 2H), 7.80 ~ 7.78 (m, 1H), 7.19 ~ 7.14 (m, 3H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.67 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.33 ~ 1.29 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 344.3 (M+ + 1).
실시예 101: 화합물 2056의 합성, N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민의 합성
Figure pat00519
4-클로로-2-플루오로벤조나이트릴(2.500 g, 16.071 mmol), 티타늄 아이소프록폭사이드(6.185 mL, 20.892 mmol) 그리고 에틸마그네슘 브로마이드(1.00 M solution in THF, 36.963 mL, 36.963 mmol)를 -20 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 30 mL)에 녹인 용액에 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(3.967 mL, 32.142 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 16.071 mL, 48.213 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.753 g, 25.2 %)을 연노랑 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00520
단계 1에서 제조된 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.250 g, 1.126 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.221 g, 1.182 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.490 mL, 2.814 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.352 g, 93.1 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00521
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.150 g, 0.447 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.561 mL, 8.935 mmol)을 120 °C에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.138 g, 96.0 %, 연노랑 고체).
[단계 4] 2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00522
단계 3에서 제조된 2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.133 g, 0.413 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.051 mL, 0.413 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.115 mL, 0.827 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 72.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2056의 합성
Figure pat00523
단계 4에서 제조된 2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-N'-(2,2-다이플루오로아세틸)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.120 g, 0.300 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.143 g, 0.600 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.069 g, 60.2 %)을 연노랑 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 6.57 (br, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 382.2 (M+ + 1).
실시예 102: 화합물 2057의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민의 합성
Figure pat00524
3,5-다이플루오로벤조나이트릴(2.500 g, 17.973 mmol), 티타늄 아이소프록폭사이드(6.917 mL, 23.364 mmol) 그리고 에틸마그네슘 브로마이드(1.00 M solution in THF, 41.337 mL, 41.337 mmol)를 -20 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 30 mL)에 녹인 용액에 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(4.436 mL, 35.945 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 17.973 mL, 53.918 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.428 g, 14.1 %)을 연노랑 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00525
단계 1에서 제조된 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.250 g, 1.216 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.238 g, 1.277 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.529 mL, 3.039 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.359 g, 92.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00526
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.150 g, 0.470 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.590 mL, 9.395 mmol)을 120 °C에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.142 g, 99.0 %, 연노랑 고체).
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00527
단계 3에서 제조된 2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.150 g, 0.491 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.491 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.137 mL, 0.983 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.132 g, 70.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2057의 합성
Figure pat00528
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.261 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.124 g, 0.522 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 60.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.66 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (br, 1H), 1.47 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 366.1 (M+ + 1).
실시예 103: 화합물 2058의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민의 합성
Figure pat00529
3,4-다이플루오로벤조나이트릴(2.500 g, 17.973 mmol), 티타늄 아이소프록폭사이드(6.917 mL, 23.364 mmol) 그리고 에틸마그네슘 브로마이드(1.00 M solution in THF, 41.337 mL, 41.337 mmol)를 -20 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 30 mL)에 녹인 용액에 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(4.436 mL, 35.945 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 17.973 mL, 53.918 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.822 g, 27.0 %)을 연노랑 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00530
단계 1에서 제조된 1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.250 g, 1.216 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.238 g, 1.277 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.529 mL, 3.039 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.328 g, 84.5 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00531
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.150 g, 0.470 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.590 mL, 9.395 mmol)을 120 °C에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.140 g, 97.6 %, 연노랑 고체).
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00532
단계 3에서 제조된 2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.153 g, 0.501 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.062 mL, 0.501 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.140 mL, 1.002 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 70.3 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2058의 합성
Figure pat00533
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.261 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.124 g, 0.522 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.059 g, 61.9 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 6.62 (br, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 366.1 (M+ + 1).
실시예 104: 화합물 2060의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(3-브로모페닐)사이클로뷰탄-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00534
1-(3-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(21.000 g, 88.942 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution, 29.647 mL, 88.942 mmol), 과산화수소(30.00 % solution, 27.255 mL, 266.825 mmol) 그리고 브로민화 테트라-n-뷰틸암모늄(0.287 g, 0.889 mmol)을 실온에서 메탄올(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (26.300 g, 116.4 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 1-(3-브로모페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00535
단계 1에서 제조된 1-(3-브로모페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(26.000 g, 102.310 mmol), 하이포아염소산 소듐(10.00 % solution in water, 88.116 mL, 143.234 mmol), 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 95.489 mL, 286.468 mmol)을 실온에서 1-뷰탄올(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트에 녹인 후 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 38.366 mL, 153.465 mmol)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(11.243 g, 41.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 에틸 2-((1-(3-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00536
단계 2에서 제조된 1-(3-브로모페닐)사이클로뷰탄-1-아민 하이드로클로라이드(7.257 g, 27.637 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(5.673 g, 30.400 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(14.441 mL, 82.910 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(110 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.007 g, 48.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 에틸 2-((1-(3-(1-((벤질옥시)카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00537
단계 3에서 제조된 에틸 2-((1-(3-브로모페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(2.000 g, 5.316 mmol), 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2.189 g, 6.379 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.173 g, 0.266 mmol) 그리고 탄산 세슘(5.196 g, 15.947 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.215 g, 44.6 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 에틸 2-((1-(3-(피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00538
단계 4에서 제조된 에틸 2-((1-(3-(1-((벤질옥시)카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.215 g, 2.371 mmol)를 에탄올(24 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C(240 mg)를 천천히 가하고 60 °C에서 수소 풍선을 부착하여 20 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.851 g, 94.3 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 6] 에틸 2-((1-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00539
단계 5에서 제조된 에틸 2-((1-(3-(피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.213 g, 0.558 mmol), 사이클로뷰탄온(0.048 mL, 0.838 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.178 g, 0.838 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.134 g, 55.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 2-((1-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00540
단계 6에서 제조된 에틸 2-((1-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.134 g, 0.307 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.299 mL, 6.143 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 75 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 88.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00541
단계 7에서 제조된 2-((1-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.115 g, 0.271 mmol), 트라이에틸아민(0.038 mL, 0.271 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.034 mL, 0.271 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.135 g, 99.5 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 9] 화합물 2064의 합성
Figure pat00542
단계　8에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.135 g, 0.270 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.096 g, 0.405 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 21.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 6.53 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.75 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.87 (br, 1H), 3.21 (br, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 3H), 2.37 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 483.5 (M+ + 1).
실시예 105: 화합물 2061의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민
[단계 1] 1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00543
2,4-다이플루오로벤조나이트릴(5.000 g, 35.945 mmol)과 티타늄 아이소프록폭사이드(13.835 mL, 46.729 mmol)를 -20 °C에서 2-메톡시-2-메틸프로페인(MTBE, 60 mL)에 녹인 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(1.00 M solution in THF, 82.674 mL, 82.674 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(8.873 mL, 71.891 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 수산화 소듐(3.00 M solution in water, 35.945 mL, 107.836 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 염산(20 mL)과 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.559 g, 21.1 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00544
단계 1에서 제조된 1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.973 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.191 g, 1.021 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.424 mL, 2.432 mmol)을 90 °C에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.217 g, 69.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00545
단계 2에서 제조된 에틸 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.220 g, 0.689 mmol)와 하이드라진(50.00 % solution in water, 0.865 mL, 13.780 mmol)을 120 °C에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 95.1 %, 백색고체).
[단계 4] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00546
단계 3에서 제조된 2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.200 g, 0.655 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.090 mL, 0.721 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.183 mL, 1.310 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.132 g, 52.6 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 2061의 합성
Figure pat00547
단계 4에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.261 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.124 g, 0.522 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 물(5 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 29.4 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 7.01 (dddd, J = 8.6, 4.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.65 (br, 1H), 1.41 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 366.1 (M+ + 1).
실시예 106: 화합물 2062의 합성, 5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민
[단계 1] tert-뷰틸 (1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)카바메이트의 합성
Figure pat00548
tert-뷰틸 (1-(4-브로모페닐)사이클로뷰틸)카바메이트(0.500 g, 1.533 mmol), 몰포린(0.159 mL, 1.839 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.140 g, 0.153 mmol), 2-다이싸이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필바이페닐(XPhos, 0.073 g, 0.153 mmol) 그리고 소듐 tert-뷰톡사이드(0.295 g, 3.065 mmol)를 실온에서 톨루엔(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.347 g, 68.1 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰탄-1-아민의 합성
Figure pat00549
단계 1에서 제조된 tert-뷰틸 (1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)카바메이트(0.347 g, 1.044 mmol)와 염산(4.00 M solution, 1.305 mL, 5.219 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 수용액층을 감압 하에서 농축한 후 농축물에 테트라하이드로퓨란(30 mL)과 다이클로로메테인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축한 후 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.240 g, 99.0 %, 무색 오일).
[단계 3] 에틸 2-((1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00550
단계 2에서 제조된 1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰탄-1-아민(0.240 g, 1.033 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.212 g, 1.136 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.540 mL, 3.099 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 에탄올(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.280 g, 70.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 2-((1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00551
단계 3에서 제조된 에틸 2-((1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.280 g, 0.732 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.712 mL, 14.642 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 7 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.112 g, 41.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드의 합성
Figure pat00552
단계 4에서 제조된 2-((1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.112 g, 0.304 mmol)와 트라이에틸아민(0.127 mL, 0.912 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.334 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 70.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 2062의 합성
Figure pat00553
단계 5에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-2-((1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)아미노)피리미딘-5-카보하이드라자이드(0.100 g, 0.224 mmol)와 1-메톡시-N-(트라이에틸암모니오설폰일)-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.160 g, 0.672 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 49.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 - 6.76 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 4H), 3.19 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 429.3 (M+ + 1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1>　HDAC 효소 활성 억제 검색 ( in vitro )
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 HDAC6 에 대한 선택성을 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lys ⓡ-"SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시킨 후 Fluor de Lys ⓡ Developer II (BML-KI176)을 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader(Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값 (Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
[표 3] HDAC 효소 활성억제 검색결과
Figure pat00554
Figure pat00555
Figure pat00556
상기 [표 3] 에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6 에 대한 활성억제
시험 결과에서 본 발명의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들은 약 8 내지 약 454 배 이상의 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 I]
    Figure pat00557

    상기 화학식 I에서,
    R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
    L1 또는 L2는 각각 독립적으로 -(C1-C2알킬)- 또는 아무 것도 아니고 (null);
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없음}, RZ 는 -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -O(C1-C4알킬)이며;
    R2 은 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    Y1 는 -CH2-, -NRc-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고, RC 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -S(=O)2-(C1-C4알킬), 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬) 이고 {여기서, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴, -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRARB, -S(=O)2-(C1-C4알킬), 아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, (C2-C4알케닐)-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -C2-C6헤테로시클로알킬 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있음};
    a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음};
    L3 은 -(C1-C2알킬)-, -SO2-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null);
    Figure pat00558
    는 -아릴, -헤테로아릴,
    Figure pat00559
    또는 헤테로시클로알킬이고, Z5 및 Z6 는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고; 및
    R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 헤테로시클로알킬(여기서 헤테로시클로알킬은 치환되지 않거나 C1-C4알킬 또는 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있음),
    Figure pat00560
    , -O-아릴, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -NRARB, -C(=O)-NRARB, 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬)이고,
    Y2 는 -CH2-, -NRc-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고,
    Y3 내지 Y5는 각각 독립적으로 -CH- 또는 -N- 이고,
    c 내지 f는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고 {단, c 및 e 가 함께 0 이 될 수 없으며, d 및 f가 함께 0이 될 수 없음},
    RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4알킬)임 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있음}.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
    R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
    L1 및 L2는 아무 것도 아니고 (null);
    Z1 및 Z3 은 N이고;
    Z2 및 Z4 는 CRZ 이고, RZ 는 -H, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -O(C1-C4알킬)이고;
    R2 은 -H, 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    Y1 는 -CH2- 또는 -NRc-이고, RC 는 -H, -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴이며 {여기서, -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있음};
    a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음};
    L3 은 -(C1-C2알킬)-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null);
    Figure pat00561
    는 페닐, 피리딘, 벤조[d][1,3]다이옥솔, 싸이오펜, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고; 및
    R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 피페리딘, 몰포리노, 피페라진 또는 피롤리딘(여기서 피페리딘, 몰포리노, 피페라진 또는 피롤리딘은 치환되지 않거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있음), 또는
    Figure pat00562
    이고,
    Y2 는 -O- 이고,
    Y3 및 Y5는 -CH- 이고,
    Y4 는 -N- 이고,
    c 및 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이며 {단, c 및 e 가 함께 0 이 될 수 없음},
    d 및 f는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3의 정수인 {단, d 및 f가 함께 0이 될 수 없음},
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ⅱ으로 표시되는 화합물인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure pat00563

    상기 화학식 Ⅱ에서,
    R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
    R2 은 -H이고;
    Y1 는 -CH2- 또는 -NRc- 이고, RC 는 -H 또는 -C(=O)-0(C1-C4알킬)-아릴이고;
    a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없음};
    L3 은 -(C1-C2알킬)-, -(C1-C2알킬)-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null);
    Figure pat00564
    는 페닐, 피리딘, 벤조[d][1,3]다이옥솔 또는 싸이오펜이고; 및
    R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 몰포리노, 피페리딘 {여기서 피페리딘은 치환되지 않거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있음}, 또는
    Figure pat00565
    임.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ으로 표시되는 화합물은,
    R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
    R2 은 -H이고;
    Y1 는 -CH2- 또는 -NRc-, 이고, RC 는 -H, 또는
    Figure pat00566
    이고;
    a 및 b 는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없으며, Y1 이 -CH2-일 때 Y1, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 3 내지 7원의 포화 시클로알킬이고, Y1 이 -NRc- 일 때 Y1, a 및 b에 의해 형성되는 고리는 하나의 N을 포함하는 3 내지 7원의 포화 헤테로시클로알킬임};
    L3 은 -CH2-, -CH2-SO2-, 또는 아무 것도 아니고 (null);
    Figure pat00567
    는 페닐, 피리딘, 벤조[d][1,3]다이옥솔 또는 싸이오펜이고; 및
    R4 내지 R6 은 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -OCF3, 몰포리노,
    Figure pat00568
    또는
    Figure pat00569
    이며,
    R7은 -H 또는 -(C1-C4알킬)인,
    화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 기재된 화합물 중 선택되는 어느 하나인 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 :
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    N-(1-페닐사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로펜틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-페닐사이클로펜틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로헥실)피리미딘-2-아민;
    N-(1-페닐사이클로헥실)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(o-톨릴)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(m-톨릴)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(p-톨릴)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    벤질 4-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(4-페닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)아미노)사이클로뷰틸)페놀;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,4,5-트라이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,3-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,6-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2,3-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2,4-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2,6-다이클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(피리딘-3-일)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(토실메틸)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-벤질사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(싸이오펜-3-일)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-플루오로-3-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(o-톨릴)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)사이클로프로필)피리미딘-2-아민; 및
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-몰포리노페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 기재된 화합물 중 선택되는 어느 하나인 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 :
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로펜틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-메톡시페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(4-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민; 및
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 기재된 화합물 중 선택되는 어느 하나인 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 :
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-페닐사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(2-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(1-(3-클로로페닐)사이클로뷰틸)-5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-아민; 및
    5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-N-(1-(피리딘-2-일)사이클로뷰틸)피리미딘-2-아민.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성 관련 질환은 감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비; 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 눈의 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 및 선천 기형 또는 변형, 및 염색체 이상으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성 관련 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
KR1020160131245A 2015-10-12 2016-10-11 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR101839137B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150142014 2015-10-12
KR1020150142014 2015-10-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170043091A true KR20170043091A (ko) 2017-04-20
KR101839137B1 KR101839137B1 (ko) 2018-03-26

Family

ID=58517488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160131245A KR101839137B1 (ko) 2015-10-12 2016-10-11 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10494355B2 (ko)
EP (1) EP3362445B1 (ko)
JP (1) JP6697074B2 (ko)
KR (1) KR101839137B1 (ko)
CN (1) CN108699048B (ko)
AU (1) AU2016338118B2 (ko)
CA (1) CA3001666C (ko)
DK (1) DK3362445T3 (ko)
ES (1) ES2940413T3 (ko)
FI (1) FI3362445T3 (ko)
HR (1) HRP20230201T1 (ko)
HU (1) HUE061967T2 (ko)
MX (1) MX2018004447A (ko)
MY (1) MY196174A (ko)
NZ (1) NZ740809A (ko)
PH (1) PH12018500773A1 (ko)
PL (1) PL3362445T3 (ko)
PT (1) PT3362445T (ko)
RU (1) RU2695133C1 (ko)
TW (1) TWI694073B (ko)
WO (1) WO2017065473A1 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016126726A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
ES2903523T3 (es) 2015-02-02 2022-04-04 Valo Health Inc Acidos 3-aril-4-amido-biciclico [4.5.0]hidroxámicos como inhibidores de HDAC
US10538498B2 (en) 2015-07-27 2020-01-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
MY190301A (en) 2015-07-27 2022-04-13 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
US10464911B2 (en) 2015-07-27 2019-11-05 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
DK3331864T3 (da) 2015-08-04 2021-12-13 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-Oxadiazolderivat-forbindelser som histon-deacetylase-6-hæmmer, og den farmaceutiske sammensætning omfattende disse
KR101839137B1 (ko) 2015-10-12 2018-03-26 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
UY38525A (es) 2018-12-21 2020-07-31 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazoles y derivados de éstos como nuevos agentes fungicidas
WO2020158762A1 (ja) * 2019-01-30 2020-08-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
JP2022552444A (ja) 2019-09-27 2022-12-15 武田薬品工業株式会社 Ｈｄａｃ６阻害剤として有用な２－イソインドール－１，３，４－オキサジアゾール誘導体
CN114980887A (zh) 2019-12-20 2022-08-30 特纳亚治疗股份有限公司 氟代烷基-噁二唑及其用途
US11339150B2 (en) 2019-12-27 2022-05-24 Onkure, Inc. Benzimidazole compounds as HDAC6 inhibitors
UY39275A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazol pirimidinas como fungicidas, procesos e intermediarios para su preparación, métodos de uso y usos de los mismos
UY39276A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag Uso de compuestos de 1,3,4–oxadiazol–2–ilpirimidina para controlar microorganismos fitopatógenos, métodos de uso y composiciones.
UY39277A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag Combinación de compuestos activos, método y uso de las mismas para controlar microorganismos dañinos y semilla tratada
BR112022025710A2 (pt) 2020-06-19 2023-03-07 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazol pirimidinas e 1,3,4-oxadiazol piridinas como fungicidas
BR112022025692A2 (pt) 2020-06-19 2023-02-28 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazóis e seus derivados como fungicidas
AU2021322052A1 (en) 2020-08-07 2023-03-09 Italfarmaco S.P.A. 2-(4-((5-(benzo[b]thiophen-3-yl)-1H-tetrazol-1-yl)methyl)phenyl)-5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole derivatives and similar compounds as selective inhibitors of histone deacetylase 6 (HDAC6) for use in treating e.g. peripheral neuropathy
EP4308097A1 (en) * 2021-03-15 2024-01-24 The Regents Of The University Of Michigan Non-hydroxamate hdac6 inhibitors and related methods of use
CN117561059A (zh) 2021-04-23 2024-02-13 特纳亚治疗股份有限公司 用于治疗扩张型心肌病的hdac6抑制剂
IL308152A (en) * 2021-05-04 2024-01-01 Tenaya Therapeutics Inc 2-fluoroalkyl-4,3,1-oxadiazol-5-yl-thiazole, HDAC6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and HFPEF
CN117500785A (zh) 2021-06-16 2024-02-02 细胞基因公司 用于治疗神经退化性疾病的含羧酸氮杂环丁烷基化合物
CN115572244B (zh) * 2021-06-21 2024-04-30 复旦大学 2’-芳基查尔酮类化合物及其制备方法和在制药中的用途
WO2023196601A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Eikonizo Therapeutics, Inc. Oxadiazole hdac6 inhibitors and uses thereof
WO2024033293A1 (en) * 2022-08-08 2024-02-15 Italfarmaco S.P.A. Difluoro- and trifluoro-acetyl hydrazides as selective hdac6 inhibitors
CN115286615A (zh) * 2022-09-01 2022-11-04 深圳市真味生物科技有限公司 一种消旋尼古丁的制备方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0276432A3 (de) 1986-12-12 1988-10-26 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
KR100265385B1 (ko) 1998-02-27 2000-11-01 윤여표 순환기 질환의 예방 및 치료 효능을 갖는 홍경천 추출물
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
BR0213129A (pt) 2001-10-03 2004-08-10 Pharmacia Corp Pró-drogas de compostos policìclicos substituìdos, úteis para inibição seletiva da cascata da coagulação
ATE430727T1 (de) 2001-12-20 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(n-sulfonamid)acetamidderivate als beta- amyloidinhibitoren
AU2006270322A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
ES2431050T3 (es) 2005-08-04 2013-11-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzotiazoles y tiazolopiridinas como moduladores de la sirtuína
WO2007032445A1 (ja) * 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
EA015198B1 (ru) 2006-03-23 2011-06-30 Биота Юроп Лимитед Антибактериальные агенты
WO2007143822A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Methylgene Inc. Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP1878730A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing the same, methods of preparing the same, and uses of the same
CA2670707A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating a neoplasm
JP5478488B2 (ja) 2007-06-20 2014-04-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
WO2009010479A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use
KR100903743B1 (ko) 2007-08-28 2009-06-19 전병태 소화기계 질환개선 및 예방용 식품 조성물
CA2698511C (en) 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
CN101918389A (zh) 2007-11-02 2010-12-15 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
EP2207811B1 (en) 2007-11-02 2017-01-04 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Non-anticoagulant polysaccharide compositions
EP2321264B1 (en) 2008-07-23 2016-05-04 President and Fellows of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
US20120136003A1 (en) 2009-04-20 2012-05-31 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising 1,3,4-oxadiazole derivatives
WO2010126002A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
JP2011008205A (ja) 2009-05-27 2011-01-13 Fujifilm Corp 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物
US8981084B2 (en) 2010-01-13 2015-03-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Oxadiazole HDAC inhibitors
WO2011088181A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
CN103108867A (zh) 2010-02-25 2013-05-15 皮拉马尔企业有限公司 噁二唑化合物及其制备和用途
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2569313A1 (en) * 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
RU2601550C2 (ru) 2010-12-09 2016-11-10 Вокхардт Лимитед Кетолидные соединения
KR101262870B1 (ko) 2011-01-28 2013-05-09 환인제약 주식회사 호장근 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2013008162A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease
US9512083B2 (en) 2011-07-20 2016-12-06 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
WO2013066833A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods to inhibit histone deacetylase (hdac) enzymes
WO2013066835A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2013066839A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
EP2785713B1 (en) 2011-11-28 2016-09-07 Novartis AG Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease
EP2785720B1 (en) 2011-11-29 2017-08-09 Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. Heterocyclic amides compounds which are hdac6 inhibitors and used as anti-tumoral agents
EP3385257A1 (en) 2013-09-06 2018-10-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
US9650379B2 (en) 2013-12-12 2017-05-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Azaindole derivatives as selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
CN104744446B (zh) 2013-12-30 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
EP3224252B1 (en) 2014-11-24 2019-01-09 Medifron Dbt Inc. Substituted oxazole- and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands ii
CN106349451B (zh) 2015-07-14 2020-11-13 罗门哈斯公司 用于制备疏水改性环氧烷氨基甲酸酯聚合物的方法
US10464911B2 (en) 2015-07-27 2019-11-05 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
MY190301A (en) 2015-07-27 2022-04-13 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
US10538498B2 (en) * 2015-07-27 2020-01-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
DK3331864T3 (da) * 2015-08-04 2021-12-13 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-Oxadiazolderivat-forbindelser som histon-deacetylase-6-hæmmer, og den farmaceutiske sammensætning omfattende disse
KR101839137B1 (ko) 2015-10-12 2018-03-26 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN108699048A (zh) 2018-10-23
DK3362445T3 (da) 2023-02-27
EP3362445A4 (en) 2019-05-22
CN108699048B (zh) 2021-12-28
JP6697074B2 (ja) 2020-05-20
EP3362445A1 (en) 2018-08-22
FI3362445T3 (fi) 2023-03-21
PT3362445T (pt) 2023-03-20
MX2018004447A (es) 2018-08-01
KR101839137B1 (ko) 2018-03-26
AU2016338118A1 (en) 2018-04-12
AU2016338118B2 (en) 2019-03-14
US10494355B2 (en) 2019-12-03
ES2940413T3 (es) 2023-05-08
MY196174A (en) 2023-03-20
EP3362445B1 (en) 2023-01-25
US20180273495A1 (en) 2018-09-27
PH12018500773B1 (en) 2018-10-29
CA3001666C (en) 2021-03-30
TWI694073B (zh) 2020-05-21
JP2018530571A (ja) 2018-10-18
BR112018007289A2 (pt) 2018-10-23
PH12018500773A1 (en) 2018-10-29
TW201716397A (zh) 2017-05-16
RU2695133C1 (ru) 2019-07-22
NZ740809A (en) 2019-04-26
CA3001666A1 (en) 2017-04-20
HRP20230201T1 (hr) 2023-03-31
HUE061967T2 (hu) 2023-09-28
PL3362445T3 (pl) 2023-08-07
WO2017065473A1 (en) 2017-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101839137B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP6560436B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルホンアミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
AU2013354189B2 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases KDM1A
RU2660897C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции
EP3164395B1 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2017087858A1 (en) Pyrazole compounds and methods of making and using same
JP2018523663A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
TW200924779A (en) Organic compounds
AU2013354189A1 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases KDM1A
JP2022503942A (ja) イソインドリン化合物、その調製方法、医薬組成物および使用
KR20170013186A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
IL259199A (en) Inhibitors of ion channel, preparations containing them and their uses
TWI794294B (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
JP2023539362A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての新規な構造の化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
CA2985769A1 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
CA3217565A1 (en) Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
WO2011146300A1 (en) Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP3828174A1 (en) Pyridazinone derivative
KR20220118425A (ko) 핵 수용체 활성 화합물
KR102537616B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2023516102A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
WO2017018475A1 (ja) 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
TW202239756A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
BR112018007289B1 (pt) Compostos de derivado de oxadiazol amina como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right