TWI694073B - 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之二唑胺衍生物及含彼之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽、其用於製備治療藥劑之用途、含有彼之醫藥組合物、使用該組合物治療疾病之方法及製備該等新穎化合物之方法。
本發明之該等新穎化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽具有組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制活性且可有效用於預防或治療HDAC6介導之疾病，包括傳染病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼部及附件疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化性疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼系統及結締組織疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之二唑胺衍生物及含彼之醫藥組合物
本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之
Figure 105132939-A0305-02-0003-498
二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽；其用於製備治療藥劑之用途；使用其治療疾病之方法；包含其之醫藥組合物；及其製備方法。
諸如乙醯化等轉譯後修飾係細胞中生物過程之核心之極為關鍵之調節模組且由多種酶緊密調節。組蛋白係染色質中之主要蛋白質組份且用作線軸，DNA纏繞於其周圍。同樣，組蛋白乙醯化與去乙醯之平衡在基因表現調節中具有關鍵作用。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)係自染色質之組蛋白蛋白質上之離胺酸殘基移除乙醯基之酶，且已知與基因沉默相關並誘導細胞週期停止、血管生成抑制、免疫調節、細胞死亡等。(Hassig等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。另外，據報導對HDAC酶功能之抑制在活體內藉由降低癌細胞存活相關因子之活性及活化癌細胞細胞凋亡相關因子來誘導癌細胞之細胞凋亡(Warrell等人，J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人類中，已鑑別18種HDAC並基於其與酵母HDAC之同源性將其細 分為4個類別。其中，11種HDAC使用鋅作為輔因子且可分為三個群組：類別I(HDAC1、2、3及8)、類別II(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、類別IV(HDAC 11)。另外，類別III(SIRT 1-7)之7種HDAC需要NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
多種HDAC抑制劑處於臨床前或臨床研發中，但迄今為止，僅將非選擇性HDAC抑制劑鑑別為抗癌劑，且僅核準伏立諾他(vorinostat，SAHA)及羅米地辛(romidepsin，FK228)用於治療皮膚T細胞淋巴瘤。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑通常在高劑量下引起副作用，例如疲勞及噁心(Piekarz等人，Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。已報導該等副作用係由於抑制類別I HDAC所致。由於該等副作用，非選擇性HDAC抑制劑在除了抗癌藥物以外之藥物的研發中之使用受到限制(Witt等人，Cancer Letters,2009,277,8-21)。
同時，據報導，選擇性抑制類別II HDAC不會顯示在類別I HDAC抑制中顯示之毒性。同樣，在研發選擇性HDAC抑制劑時，可克服由非選擇性HDAC抑制引起之諸如毒性等副作用。因此，選擇性HDAC抑制劑具有作為有效治療多種疾病之治療劑研發之潛力(Matthias等人，Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
已知類別IIb HDAC之成員HDAC6主要存於細胞質中且參與包括微管蛋白之多種非組蛋白受質(HSP90、皮層肌動蛋白等)之去乙醯(Yao等人，Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，且C-末端之鋅指結構域可結合至泛蛋白化蛋白質。已知HDAC6具有多種非組蛋白蛋白質受質，且因此在多種疾病中具有重要作用，包括癌症、發炎性疾病、自 體免疫疾病、神經疾病及神經退化病症(Santo等人，Blood 2012 119：2579-258；Vishwakarma等人，International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人，J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各種HDAC抑制劑之常見結構特徵係由帽基、連接體及鋅結合基團(ZBG)組成之結構，如下文伏立諾他結構中所示。許多研究者已藉由結構修飾帽基及連接體來實施關於酶抑制活性及選擇性之研究。在該等基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中之作用更重要(Wiest等人，J.Org.Chem.2013 78：5051-5065；Methot等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
Figure 105132939-A0305-02-0005-3
鋅結合基團通常係羥肟酸或苯甲醯胺衍生物。在本文中，羥肟酸衍生物展現潛在HDAC抑制效應，但具有生物利用度低且脫靶活性嚴重之問題。另外，苯甲醯胺衍生物之問題在於，由於其含有苯胺，其可在活體內產生毒性代謝物(Woster等人，Med.Chem.Commun.2015，線上出版)。
因此，業內需要研發用於治療諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、神經疾病及神經退化病症等疾病之選擇性HDAC 6抑制劑，其鋅結合基團具有經改良生物利用度且同時不引起副作用(與引起副作用之非選擇性抑制劑不同)。
本發明之目標係提供具有選擇性HDAC6抑制活性之
Figure 105132939-A0305-02-0005-499
二唑胺衍生物 化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一目標係提供醫藥組合物，其包含具有選擇性HDAC6抑制活性之
Figure 105132939-A0305-02-0006-500
二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一目標係提供製備該等新穎化合物之方法。
本發明之另一目標係提供用於預防或治療以下疾病之含有上述化合物之醫藥組合物：HDAC6活性相關疾病，包括傳染病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼部及附件疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化性疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼系統及結締組織疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。
本發明之另一目標係提供該等化合物用於製備抵抗HDAC6活性相關疾病之治療藥劑之用途。
本發明之另一目標係提供治療HDAC6活性相關疾病之方法，其包含投與治療有效量之含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明者已發現具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之
Figure 105132939-A0305-02-0006-501
二唑胺衍生物化合物，且已發現該等化合物可用於抑制或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病，由此完成本發明。
如本文所用術語「-(C1-C2烷基)-」係指-CH2-或-CH2CH2-。
如本文所用術語「-(C1-C4烷基)或-(C1-C6烷基)」係指直鏈或具支鏈C1-C4或C1-C6飽和烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或己基。
如本文所用術語「-(C2-C4烯基)」係指具有至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈不飽和烴，例如乙烯基、丙烯基或丁烯基。
如本文所用術語「雜環烷基」係指含有1至3個選自N、O及S之雜原子 作為環成員之飽和環狀化合物。
如本文所用術語「雜芳基」係指含有1至3個選自N、O及S之雜原子作為環成員之芳香族環狀化合物。
Figure 105132939-A0305-02-0007-502
二唑胺衍生物化合物
為達成上述目標，本發明提供由下式I表示之
Figure 105132939-A0305-02-0007-503
二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 105132939-A0305-02-0007-4
其中R1係-CF2H或-CF3；L1及L2各自獨立地係-(C1-C2烷基)-或不存在；Z1至Z4各自獨立地係N或CRZ{其中Z1至Z4中之三者或更多者不可同時為N}，其中RZ係-H、-F、-Cl、-Br、-I或-O(C1-C4烷基)；R2係-H或-(C1-C4烷基)；Y1係-CH2-、-NRC-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-，其中RC係-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，{其中-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、 -(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、(C2-C4烯基)-芳基、雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C2-C6雜環烷基或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)之至少一個H可經-X(即，-F、Cl、Br或I)取代}；a及b各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{其中該等a及b不可皆為0}；L3係-(C1-C2烷基)-、-SO2-、-(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；
Figure 105132939-A0305-02-0008-5
係-芳基、-雜芳基、
Figure 105132939-A0305-02-0008-8
或雜環烷基，其中Z5及Z6各自獨立地係-CH2-或-O-；且R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、雜環烷基{其中該雜環烷基可未經取代或經 C1-C4烷基或雜環烷基取代}、
Figure 105132939-A0305-02-0008-683
、-O-芳基、-CF2H、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-NRARB、-C(=O)-NRARB或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中Y2係-CH2-、-NRC-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-，Y3至Y5各自獨立地係-CH-或-N-，且c至f各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{其中c及e不可皆為0，且d及f不可皆為0}，其中RA及RB各自獨立地係-H或-(C1-C4烷基){其中-(C1-C4烷基)之至少一個H可經-X(即，-F、Cl、Br或I)或-OH取代}。
根據本發明之較佳實施例，其中R1係-CF2H或-CF3； L1及L2不存在；Z1及Z3係N；Z2及Z4係CRZ，其中RZ係-H、-F、-Cl、-Br、-I或-O(C1-C4烷基)；R2係-H或-(C1-C4烷基)；Y1係-CH2-或-NRC-，其中RC係-H或-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基{其中該-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基之至少一個H可經-X取代}；a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中該等a及b不可皆為0}；L3係-(C1-C2烷基)-、(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；
Figure 105132939-A0305-02-0009-13
係苯基、吡啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、噻吩、嘧啶、吡嗪或嗒嗪；且R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、六氫吡啶、嗎啉基、六氫吡嗪或吡咯啶{其中該六氫吡啶、嗎啉基、六氫吡嗪或吡咯啶可未經取代或經C1-C4烷基取代} 或
Figure 105132939-A0305-02-0009-14
，其中Y2係-O-，Y3及Y5係-CH-，Y4係-N-，c及e各自獨立地係0、1或2之整數{其中c及e不可皆為0}，且d及f各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中d及f不可皆為0}。
較佳地，由上式I表示之
Figure 105132939-A0305-02-0009-504
二唑胺衍生物化合物可為由下式II表示之化合物：[式II]
Figure 105132939-A0305-02-0010-15
其中R1係-CF2H或-CF3；R2係-H；Y1係-CH2-或-NRC-，其中RC係-H或-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基；a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中a及b不可皆為0，較佳地，在Y1為-CH2-時由Y1、a及b形成之環係3-至7員飽和環烷基，或在Y1係-NRC-時由Y1、a及b形成之環係含有1個N之3-至7員飽和雜環烷基}；L3係-(C1-C2烷基)-、(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；
Figure 105132939-A0305-02-0010-16
係苯基、吡啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯及噻吩；且R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、六氫吡啶、嗎啉基{其中該六氫吡啶可未經 取代或經C1-C4烷基取代}或
Figure 105132939-A0305-02-0010-17
根據本發明之更佳實施例，其中R1係-CF2H或-CF3；R2係-H；Y1係-CH2-或-NRC-，其中RC係-H或
Figure 105132939-A0305-02-0010-172
a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中該等a及b不可皆為0，且在Y1為-CH2-時由Y1、a及b形成之環係3-至7員飽和環烷基，或在Y1係-NRC- 時由Y1、a及b形成之環係含有1個N之3-至7員飽和雜環烷基}；L3係-CH2-、-CH2-SO2-或不存在；
Figure 105132939-A0305-02-0011-20
係苯基、吡啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯及噻吩；且R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、嗎啉基、
Figure 105132939-A0305-02-0011-22
或
Figure 105132939-A0305-02-0011-25
，其中R7係-H或-(C1-C4烷基)。
根據一實施例，由式I表示之化合物可為由式I-1表示之化合物：
Figure 105132939-A0305-02-0011-26
其中R1係-CF2H或-CF3；R2係-H； Y1係-CH2-、-NH-或
Figure 105132939-A0305-02-0011-29
a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中該等a及b不可皆為0，且在Y1為-CH2-時由Y1、a及b形成之環係3-至7員飽和環烷基，或在Y1係-NRC-時由Y1、a及b形成之環係含有1個N之3-至7員飽和雜環烷基}；L3係-(C1-C2烷基)-、-(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；且 R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、嗎啉基、六氫吡啶{其中該六氫吡啶可未經取代或經C1-C4烷基取代}或
Figure 105132939-A0305-02-0012-33
較佳地，六氫吡啶下
Figure 105132939-A0305-02-0012-34
或
Figure 105132939-A0305-02-0012-35
，且R7係-H或-(C1-C4烷基)。
根據本發明之另一實施例，由式I表示之化合物可為由下式I-2表示之化合物：
Figure 105132939-A0305-02-0012-36
其中R1係-CF2H或-CF3；R2係-H；a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中該等a及b不可皆為0，且由a及b形成之環係3-至7員飽和環烷基}；L3係-(C1-C2烷基)-、-(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；且X1及X2各自獨立地係N或C{其中X1及X2二者不可同時為N}。
根據本發明之另一實施例，由式I表示之化合物可為由下式I-3表示之化合物：[式I-3]
Figure 105132939-A0305-02-0013-37
其中R1係-CF2H或-CF3；R2係-H；a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中該等a及b不可皆為0，且由a及b形成之環係3-至7員飽和環烷基}；L3係-(C1-C2烷基)-、-(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；且X3及X4各自獨立地係S或C{其中X3及X4不可同時為S或C}。
根據本發明之另一實施例，由式I表示之化合物可為由下式I-4表示之化合物：
Figure 105132939-A0305-02-0013-38
其中R1係-CF2H或-CF3；R2係-H；a及b各白獨立地係0、1、2或3之整數{其中該等a及b不可皆為0，且由a及b形成之環係3-至7員飽和環烷基}；且L3係-(C1-C2烷基)-、-(C1-C2烷基)-SO2-或不存在。
由式I表示之具體化合物顯示於下表1中：
Figure 105132939-A0305-02-0014-39
Figure 105132939-A0305-02-0015-40
Figure 105132939-A0305-02-0016-41
Figure 105132939-A0305-02-0017-42
Figure 105132939-A0305-02-0018-43
Figure 105132939-A0305-02-0019-44
Figure 105132939-A0305-02-0020-45
由式I表示之具體化合物名稱顯示於下表2中：
Figure 105132939-A0305-02-0021-46
Figure 105132939-A0305-02-0022-47
Figure 105132939-A0305-02-0023-48
Figure 105132939-A0305-02-0024-49
Figure 105132939-A0305-02-0025-51
Figure 105132939-A0305-02-0026-52
Figure 105132939-A0305-02-0027-53
Figure 105132939-A0305-02-0028-54
較佳地，由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽可選自由以下組成之群：化合物1524、1559、1579、1603、1605、1607、1609、1611、1614、1615、1616及1640。更佳地，由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽可選自由以下組成之群：化合物1559、1607、1609、1614、1615及1640。
如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」意指通常用於醫藥領域中之任何鹽。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)與無機離子(例如鈣、鉀、鈉或鎂離子)之鹽、與無機酸(例如鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯 酸或硫酸)之鹽、與有機酸(例如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸或諸如此類)之鹽、與磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸)之鹽、與胺基酸(例如甘胺酸、精胺酸或離胺酸)之鹽、及與胺(例如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲吡啶)之鹽。
在本發明中，較佳鹽包括與鹽酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、馬來酸、酒石酸或諸如此類之鹽。
由式I表示之化合物可含有一或多個不對稱碳原子，且因此可以以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別非鏡像異構物。可藉由業內已知方法、例如管柱層析或HPLC將式I化合物分離為該等異構物。或者，式I化合物之立體異構物可藉由立體特異性合成使用光學純的起始材料及/或具有已知構形之試劑來合成。
製備
Figure 105132939-A0305-02-0029-505
二唑胺衍生物化合物之方法
本發明提供製備由式I呈現之
Figure 105132939-A0305-02-0029-506
二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之方法。
製備由式I呈現之
Figure 105132939-A0305-02-0029-507
二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之較佳方法係如下文反應方案1至6中所示，且亦包括對於熟習此項技術者顯而易見之修改。
在下文反應方案1至6中，R3表示
Figure 105132939-A0305-02-0029-173
下文反應方案1顯示製備用於製備由式I表示之該
Figure 105132939-A0305-02-0029-508
二唑胺衍生物化合物、其光學異構物或其醫藥上可接受之鹽之中間體之方法。
Figure 105132939-A0305-02-0030-57
上文反應方案1顯示製備具有一級胺結構之化合物之方法。如反應方案1中所示，具有多種結構之式1-1-6化合物係藉由以下三種方法自各別起始材料製備。
1.使式1-1-1化合物與氰化鉀反應產生式1-1-2化合物。使式1-1-2化合物與式1-1-3化合物進行取代反應，以產生式1-1-4化合物。使式1-1-4化合物之腈水解以產生具有醯胺結構之式1-1-5化合物，其隨後進行何夫曼重排(Hofmann rearrangement)反應，由此製備具有胺結構之式1-1-6化合物。
2.將Ellman亞磺醯胺添加至式1-1-7化合物以產生式1-1-8之胺化合物，隨後使其與親核劑式1-1-9化合物反應，由此製備式1-1-10化合物。用鹽酸處理式1-1-10化合物以移除烷基亞磺醯基(例如，丁基亞磺醯基)，由此製備具有胺結構之式1-1-6之銨鹽化合物。
3.使用式1-1-11化合物製備其中引入環丙烷之式1-1-6化合物(Kulinkovich-Szymoniak Reaction,J.Org.Chem.,2002,67,3965.)。
Figure 105132939-A0305-02-0031-58
上文反應方案2顯示合成具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0031-509
二唑結構之化合物之方法。如其中所示，使根據上文反應方案1製備之式1-1-6化合物與式1-2-1化合物進行取代反應，以產生式1-2-2化合物。使式1-2-2化合物之酯部分經肼取代，然後使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以由此製備式1-2-5化合物。或者，在其中未形成
Figure 105132939-A0305-02-0031-510
二唑環之式1-2-4化合物之情形中，使其與1-甲氧基-N-(三乙基銨基磺醯基)-甲烷亞胺酸酯(伯吉斯試劑(Burgess reagent))反應以由此製備具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0031-511
二唑結構之式1-2-5化合物。
在本發明中，根據上文反應方案製備之化合物包括化合物1524、1526、1559、1579、1580、1581、1582、1603、1604、1605、1606、1607、1608、1609、1610、1611、1612、1614、1615、1616、1617、1618、1640、1641、1642、1670、1671、1672、1673、1674、1675、1676、1711、1712、1713、1714、1722、1723、1738、1740、1741、1742、1761、1779、1780、 1817、1818、1819、1820、1821、1822、1826、1827、1828、1832、1833、1834、1835、1836、1837、1838、1913、1959、1960、1961、1962、1963、1964、1965、1966、2026、2027、2028、2030、2033、2034、2038、2040、2042、2043、2044、2045、2047、2048、2049、2050、2051、2052、2053、2054、2055、2056、2057、2058及2061。
Figure 105132939-A0305-02-0032-59
上文反應方案3顯示合成具有雜環烷基結構之1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0032-512
二唑化合物之方法。如其中所示，將保護基團添加至式1-3-1之胺以產生式1-3-2化合物。用式1-1-2化合物使式1-3-2化合物進行取代反應以產生式1-3-3化合物，且使式1-3-3化合物之腈水解以產生具有醯胺結構之式1-3-4化合物，隨後使其進行何夫曼重排反應，由此製備具有胺結構之式1-3-5化合物。然後，用式1-2-1化合物使式1-3-5化合物進行取代反應以產生式1-3-6化合物，且使式1-3-6之酯部分經肼取代，然後使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以產 生式1-3-8化合物。之後，使式1-3-8化合物與N-(三乙基銨基磺醯基)-甲烷亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑)反應以產生具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0033-513
二唑結構之式1-3-9化合物(例如，化合物1677)。然後，移除保護基團，由此製備式1-3-10化合物(例如，化合物1678)。
Figure 105132939-A0305-02-0033-60
上文反應方案4顯示合成具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0033-514
二唑結構之化合物之方法。如其中所示，使式1-4-1化合物水解以產生式1-4-2化合物，隨後使其進行醯胺偶合反應以產生式1-4-3化合物。然後，使式1-4-3化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以產生式1-4-4化合物，隨後使其與N-(三乙基銨基磺醯基)-甲烷亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑)反應，由此製備具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0033-515
二唑結構之式1-4-5化合物。使式1-4-5化合物進行氧化反應以產生式1-4-6化合物，隨後用式1-1-6化合物使其進行取代反應，由此製備式1-4-7化合物(例如，化合物1683)。
Figure 105132939-A0305-02-0034-61
上文反應方案5顯示合成包括雜環胺衍生物且具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0034-516
二唑結構之化合物之方法。如其中所示，將保護基團添加至式1-1-6之胺以產生式1-5-1化合物。然後，用雜環胺衍生物式1-5-2化合物使式1-5-1化合物進行C-N偶合反應(Buchwald反應)，由此製備式1-5-3化合物。然後，移除保護基團以產生式1-5-4化合物。在上文反應方案5中，X係-CH2-、-NH-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-，且n及m各自獨立地係0、1、2或3之整數，條件係n及m不可皆為0。
此外，用式1-5-2化合物使式1-5-4化合物進行C-N偶合反應(Buchwald反應)以產生式1-5-5化合物。然後，使式1-5-5化合物之腈水解以產生具有醯胺結構之式1-5-6化合物，隨後使其進行何夫曼重排反應，由此製備式1-5-4化合物。
用式1-2-1化合物使式1-5-4化合物進行取代反應以產生式1-5-7化合物。使式1-5-7化合物之酯部分經肼取代，然後使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以產生式1-5-9化合物，隨後使其與N-(三乙基銨基磺醯基)-甲烷亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑)反應，由此製備包括雜環胺衍生物且具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0035-517
二唑結構之式1-5-10化合物。
在本發明中，根據上文反應方案製備之化合物包括化合物2041、2062及2046。
Figure 105132939-A0305-02-0035-62
上文反應方案6顯示合成包括雜環胺衍生物且具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0035-518
二唑結構之化合物之方法。如其中所示，用經保護式1-6-1化合物使式1-2-2之胺進行C-C偶合反應(Suzuki反應)以產生式1-6-2化合物。之後，使式1-6-2化合物氫化以產生式1-6-3化合物，隨後使其進行還原胺化及取代反應以由此製備式1-6-4化合物。使式1-6-4化合物之酯部分經肼取代，然後使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以產生式1-6-6化合物，隨後使其與N-(三乙基銨基磺醯基)-甲烷亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑)反應以由此製備包括雜 環胺衍生物且具有1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0036-519
二唑結構之式1-6-7化合物。在上文反應方案6中，R係式I中定義為
Figure 105132939-A0305-02-0036-64
之取代基之任一
Figure 105132939-A0305-02-0036-67
或-(C1-C4烷基)。
在本發明中，根據上文反應方案製備之化合物包括化合物2023、2035、2036、2037及2060。
包含
Figure 105132939-A0305-02-0036-520
二唑胺衍生物化合物之組合物、其用途及治療疾病之方法
本發明提供用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之醫藥組合物，其含有由下式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份：
Figure 105132939-A0305-02-0036-68
其中式I係如上文所定義。
本發明醫藥組合物藉由選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)展現對預防或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之顯著效應。
組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病包括傳染病，例如普裡昂疾病(prion disease)；贅瘤，例如良性腫瘤(例如骨髓發育不良症候群)或惡性腫瘤(例如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直腸癌、結腸癌、***癌、尿路上皮癌、乳癌、黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、口腔癌，或神經膠質瘤)；內分泌、營養及代謝疾病， 例如威爾森氏症(Wilson's disease)、類澱粉變性或糖尿病；精神及行為障礙，例如抑鬱症或蕾特氏症候群(Rett's syndrome)及諸如此類；神經疾病，例如中樞神經系統萎縮(例如杭丁頓氏症(Huntington's disease)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓小腦性失調症(SCA))、神經退化疾病(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、運動障礙(例如帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經病變(例如遺傳性神經病變(恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease))、散發型神經病變、發炎性神經病變、藥物誘導之神經病變)、運動神經元疾病(肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS))或中樞神經系統之脫髓鞘病(例如多發性硬化(MS))及諸如此類；眼部及附件疾病，例如眼色素層炎；心血管疾病，例如心房震顫或中風及諸如此類；呼吸疾病，例如氣喘；消化性疾病，例如酒精性肝病、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病及諸如此類；皮膚及皮下組織疾病，例如牛皮癬；肌肉骨骼系統及結締組織疾病，例如類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑狼瘡(SLE)及諸如此類；或先天性畸形、變形及染色體異常，例如體染色體顯性多囊性腎病，以及與組蛋白去乙醯酶功能異常相關之病症或疾病。
醫藥上可接受之鹽係如上文針對本發明之由式I表示之化合物之醫藥上可接受之鹽所述。
對於投與，本發明醫藥組合物除了式I化合物、其異構物或其醫藥上可接受之鹽之外可進一步含有至少一種醫藥上可接受之載劑。用於本發明中之醫藥上可接受之載劑可為以下中之至少一者：生理鹽水、無菌水、林格氏溶液(Ringer solution)、緩衝鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及其二者或更多者之混合物。若需要，組合物可含有其他習用添加劑， 例如抗氧化劑、緩衝劑或抑菌劑。另外，組合物可使用稀釋劑、分散劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑調配為可注射調配物(例如溶液、懸浮液、混濁流體等)、丸劑、膠囊、顆粒劑或錠劑。因此，本發明組合物可呈貼劑、液體、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等形式。該等調配物可藉由業內習用調配方法或藉由揭示於Remington's Pharmaceutical Science(最新版),Mack Publishing Company,Easton PA中之方法來製備。
本發明醫藥組合物可端視計畫用途經口或非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部)投與。醫藥組合物之劑量端視患者之體重、年齡、性別、健康狀況及飲食、投與時間、投與模式、***速率、疾病嚴重度及諸如此類而變。本發明式I化合物之日劑量可為約1至1000mg/kg、較佳5至100mg/kg，且可一天投與一次至若干次。
本發明醫藥組合物可除了由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽以外進一步含有一或多種展現與其相同或類似之醫學效能之活性成份。
本發明亦提供預防或治療組蛋白去乙醯酶介導疾病之方法，其包含投與治療有效量之由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所用術語「治療有效量」係指由式I表示之化合物之有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之量。
本發明亦提供選擇性抑制HDAC6之方法，其包含將式I化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽投與包括人類在內之哺乳動物。
本發明之預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法包括藉由投與由式I表示之化合物，在症狀發作之前抑制或阻止疾病以及消除疾病本 身。在疾病管控中，特定活性成份之預防性或治療性劑量將隨疾病或病況之性質及嚴重度而變，且亦可根據投與活性成份之途徑而變。劑量及劑量頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變。熟習此項技術者在適當考慮該等因素後可容易地選擇適宜的投藥方案。另外，本發明之預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可進一步包含投與治療有效量之與由式I表示之化合物一起有助於治療該疾病之另一活性藥劑，其中該另一活性藥劑可展現與式I化合物之協同效應或輔助效應。
本發明亦欲提供由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之藥劑。對於藥劑之製備，可將由式I表示之化合物與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑、載劑或諸如此類混合，且與其他活性藥劑組合，使得活性成份可具有協同效應。
除非彼此矛盾，否則在本發明之用途、組合物及治療方法中所提及之細節可適當地組合。
由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，且由此展現對預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之優良效應。
在下文中，將呈現較佳實例以幫助理解本發明。然而，提供該等實例僅用於更好地理解本發明而不欲限制本發明之範圍。
Figure 105132939-A0305-02-0039-521
二唑胺衍生物化合物之製備
製備式I化合物之具體方法如下。
實例1：化合物1524，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0040-522
二唑-2-基)-N-(1-苯基環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0040-175
將在室溫下製備之1-苯基環丙-1-胺鹽酸鹽(1.000g,5.894mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.155g,6.189mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.265mL,12.968mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0040-523
烷(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌且將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。使用乙酸乙酯(5mL)及己烷(50mL)使粗產物在室溫下結晶。過濾所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈淺橙色固體之2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.900g,53.9%)。
[步驟2]2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0040-176
2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g,1.412mmol)及一水合肼(1.372mL,28.236mmol)在乙醇(10mL)中在室溫下混合，在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.367g,96.5%)。
[步驟3]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0040-177
將2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.743mmol)與三乙胺(0.155mL,1.114mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.083mL,0.668mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用二氯甲烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.144g,55.8%)。
[步驟4]化合物1524
Figure 105132939-A0305-02-0041-178
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.268g,0.772mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.276g,1.157mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0041-524
二唑-2-基)-N-(1-苯基環丙基)嘧啶-2-胺(0.031g,12.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.96(s,1H),7.33-7.27(m,4H),7.24-7.20(m,1H),6.91(t, J =51.7Hz,1H),6.71(s,1H),1.50-1.40(m,4H)；LRMS(ES)m/z 330.3(M++1).
實例2：化合物1526，N-(1-苯基環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0041-525
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-苯基環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0042-179
將2-((1-苯基環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.743mmol)及三乙胺(0.155mL,1.114mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.093mL,0.668mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1hr，在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-苯基環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.051g,18.8%)。
[步驟2]化合物1526
Figure 105132939-A0305-02-0042-180
2-((1-苯基環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.097g,0.266mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.095g,0.398mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-苯基環丙基)-5-(5-(三氟甲 基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0043-526
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.003g,3.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),8.97(s,1H),7.33-7.20(m,5H),6.48(s,1H),1.47-1.46(m,2H),1.43-1.42(m,2H)；LRMS(ES)m/z 348.1(M++1)。
實例3：化合物1559，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0043-527
二唑-2-基)-N-(1-苯基環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0043-183
1-苯基環丁-1-胺鹽酸鹽(0.353g,1.922mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.377g,2.018mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.343mL,7.687mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0043-528
烷(10mL)中混合，然後將懸浮液在100℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.277g,48.5%)。
[步驟2]2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0043-184
2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.277g,0.932mmol)及一水合肼(0.905mL,18.631mmol)在室溫下在乙醇(5mL)中混合，在120℃ 下攪拌17hr，然後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.163g,61.8%)。
[步驟3]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0044-185
2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.163g,0.575mmol)及三乙胺(0.120mL,0.863mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.056mL,0.518mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.128g,61.6%)。
[步驟4]化合物1559
Figure 105132939-A0305-02-0044-188
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.128g,0.354mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.127g,0.531mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至 20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0045-529
二唑-2-基)-N-(1-苯基環丁基)嘧啶-2-胺(0.029g,23.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2H),7.53(d, J =8.9Hz,2H),7.35(t, J =7.6Hz,2H),7.25-7.23(m,1H),6.89(t, J =51.7Hz,1H),6.46(s,1H),2.80-2.73(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.24-2.17(m,1H),2.07-2.00(m,1H)；LRMS(ES)m/z 344.3(M++1)。
實例4：化合物1579，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0045-530
二唑-2-基)-N-(1-苯基環戊基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-苯基環戊烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0045-190
苯基乙腈(2.000g,17.085mmol)及1,4-二溴丁烷(2.325mL,17.085mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌30min，並與氫化鈉(60.00%，1.504g,37,588mmol)混合。將反應混合物在50℃下再攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-苯基環戊烷-1-甲腈不經進一步純化即使用(3.830g,121.0%，褐色油)。
[步驟2]1-苯基環戊烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0045-191
將1-苯基環戊烷-1-甲腈(1.530g,8.935mmol)及多磷酸(115.00%,5mL)在室溫下混合，在110℃下再攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。 然後，將混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯(10mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-苯基環戊烷-1-甲醯胺(1.340g,79.2%)。
[步驟3]1-苯基環戊-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0046-192
1-苯基環戊烷-1-甲醯胺(1.350g,7.248mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，6.765mL,20.294mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與次氯酸鈉(11.00%溶液，5.675mL,10.147mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17hr。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M溶液，2.718mL,10.872mmol)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集1-苯基環戊-1-胺鹽酸鹽並乾燥以得到呈白色固體之1-苯基環戊-1-胺鹽酸鹽(0.753g,53.4%)。
[步驟4]2-((1-苯基環戊基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0046-193
1-苯基環戊-1-胺鹽酸鹽(0.753g,3.809mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.746g,3.999mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.317mL,19.043mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0046-531
烷(10mL)中混合，在90℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將經飽和水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和 氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至15%)純化並濃縮以得到呈黃色油之2-((1-苯基環戊基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.345g,29.1%)。
[步驟5]2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0047-194
2-((1-苯基環戊基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.345g,1.108mmol)及-水合肼(1.077mL,22.159mmol)在乙醇(3mL)中在室溫下混合，在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.303g,92.0%，淺黃色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環戊基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0047-196
將2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.504mmol)及三乙胺(0.105mL,0.757mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.049mL,0.454mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有 機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱：乙酸乙酯/己烷=5%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-之氟乙醯基)-2-((1-苯基環戊基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.183g,96.6%)。
[步驟7]化合物1579
Figure 105132939-A0305-02-0048-197
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環戊基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.192g,0.511mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.183g,0.767mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0048-532
二唑-2-基)-N-(1-苯基環戊基)嘧啶-2-胺(0.047g,25.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,1H),8.80(s,1H),7.45(d, J =9.0Hz,2H),7.31(t, J =7.7Hz,2H),7.22(t, J =7.3Hz,1H),6.88(t, J =51.7Hz,1H),6.17(s,1H),2.48-2.44(m,2H),2.26-2.23(m,2H),1.94-1.90(m,4H)；LRMS(ES)m/z 358.5(M++1)。
實例5：化合物1580，N-(1-苯基環戊基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0048-533
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-苯基環戊基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0049-198
將2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.504mmol)及三乙胺(0.105mL,0.757mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.064mL,0.454mmol)混合。將在室溫下製備之反應混合物在相同溫度下攪拌。然後將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濾液，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑胺釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-苯基環戊基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.145g,73.1%)。
[步驟2]化合物1580
Figure 105132939-A0305-02-0049-199
2-((1-苯基環戊基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.385mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.138g,0.578mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-苯基環戊基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0049-534
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.010g,6.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),8.79(s,1H),7.46-7.43(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.25-2.21(m,1H),6.23(s,1H),2.48-2.43(m,2H),2.27-2.23(m,2H),1.92-1.90(m,4H)；LRMS(ES)m/z 376.5(M++1)。
實例6：化合物1581，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0050-535
二唑-2-基)-N-(1-苯基環己基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-苯基環己烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0050-201
將苯基乙腈(2.000g,17.072mmol)及1,5-二溴戊烷(2.036mL,17.072mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌30min，並與氫化鈉(60.00%,1.502g,37.559mmol)混合。將反應混合物在50℃下再攪拌17hr，冷卻至室溫，並在乙酸乙酯與水之間分配。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-苯基環己烷-1-甲腈不經進一步純化即使用(3.370g,115.3%，褐色油)。
[步驟2]1-苯基環己烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0050-203
將1-苯基環己烷-1-甲腈(1.660g,8.960mmol)及多磷酸(5mL)之淨混合物在室溫下攪拌，然後在110℃下再攪拌17hr，冷卻至室溫以終止反應。然後，在0℃下將混合物緩慢傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)中，然後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯(10mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪 拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-苯基環己烷-1-甲醯胺(1.090g,59.8%)。
[步驟3]1-苯基環己-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0051-204
將1-苯基環己烷-1-甲醯胺(1.090g,5.362mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，5.004mL,15.013mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與次氯酸鈉(11.00%,5.080g,7.507mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M溶液，2.011mL,8.043mmol)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-苯基環己-1-胺鹽酸鹽(0.536g,47.2%)。
[步驟4]2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0051-205
1-苯基環己-1-胺鹽酸鹽(0.536g,2.532mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.496g,2.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.205mL,12.658mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0051-536
烷(10mL)中混合，然後在90℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至15%)純化並濃縮以得到呈黃色油之2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯 (0.372g,45.2%)。
[步驟5]2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0052-206
2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.372g,1.143mmol)及一水合肼(1.111mL,22.863mmol)在乙醇(3mL)中在室溫下混合，在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.342g,96.1%，淺黃色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0052-208
將2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.170g,0.546mmol)及三乙胺(0.114mL,0.819mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.086g,0.491mmol)混合。將反應混合物於相同溫度下攪拌1hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.205g,96.4%)。
[步驟7]化合物1581
Figure 105132939-A0305-02-0053-209
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.215g,0.552mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.197g,0.828mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0053-537
二唑-2-基)-N-(1-苯基環己基)嘧啶-2-胺(0.065g,31.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.73(s,1H),7.46-7.43(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.01-6.75(m,1H),6.11(s,1H),2.54(d, J =13.5Hz,2H),1.94(td, J =13.1,3.7Hz,2H),1.81-1.60(m,5H),1,42-1.29(m,1H)；LRMS(ES)m/z 372.3(M++1)。
實例7：化合物1582，N-(1-苯基環己基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0053-538
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-苯基環己基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0053-210
將2-((1-苯基環己基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.170g,0.546mmol)及三乙 胺(0.114mL,0.819mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.069mL,0.491mmol)混合。將反應混合物於相同溫度下攪拌1hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷苯取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-苯基環己基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.180g,80.9%)。
[步驟2]化合物1582
Figure 105132939-A0305-02-0054-211
2-((1-苯基環己基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.180g,0.442mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.158g,0.663mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之N-(1-苯基環己基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0054-539
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.020g,11.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),8.73(s,1H),7.44(d, J =9.4Hz,2H),7.32(t, J =7.7Hz,2H),7.25-7.21(m,1H),6.15(s,1H),2.54(d, J =13.7Hz,2H),1.94(td, J =13.1,3.7Hz,2H),1.81-1.60(m,5H),1.43-1.36(m,1H)；LRMS(ES)m/z 390.3(M++1)。
實例8：化合物1603，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0055-540
二唑-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0055-214
將2-(4-甲氧基苯基)乙腈(5.000g,33.972mmol)及氫化鈉(60.00%,2.989g,74.738mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下與1,3-二溴丙烷(3.447mL,33.972mmol)混合，在室溫下攪拌17hr，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲腈(1.760g,27.7%)。
[步驟2]1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0055-212
將在室溫下製備之1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲腈(1.760g,9.400mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.376g,2.350mmol)、過氧化氫(30.00%,3.197g,28.199mmol)及四正丁基溴化銨(0.030g,0.094mmol)於甲醇(150mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化 即使用(1.810g,93.8%，白色固體)。
[步驟3]1-(4-甲氧基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0056-215
將在室溫下製備之1-(4-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.810g,8.818mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，6.904mL,12.345mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，8.230mL,24.691mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0056-541
烷中之溶液，3.307mL,13.227mmol)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(4-甲氧基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.546g,29.0%)。
[步驟4]2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0056-217
1-(4-甲氧基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.546g,2.555mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.501g,2.683mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.225mL,12.774mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0056-542
烷(10mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，然後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/已烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.239g,28.6%)。
[步驟5]2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0057-218
2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.478g,1.460mmol)及一水合肼(1.419mL,29.202mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.433g,94.6%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0057-219
將2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.319mmol)及三乙胺(0.067mL,0.479mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.031mL,0.287mmol)混合，在相同溫度下攪拌48hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.040g,32.0%)。
[步驟7]化合物1603
Figure 105132939-A0305-02-0058-220
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.040g,0.102mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.037g,0.153mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0058-543
二唑-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.022g,57.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2H),7.45(d, J =8.8Hz,2H),7.20-6.76(m,3H),6.40(s,1H),3.81(s,3H),2.76-2.70(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.20-2.13(m,1H),2.07-1.96(m,1H)；LRMS(ES)m/z 374.4(M++1)。
實例9：化合物1604，N-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0058-544
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0058-221
將2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.204g,0.651 mmol)及三乙胺(0.136mL,0.977mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.083mL,0.586mmol)混合，並在相同溫度下攪拌48hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.057g,21.4%)。
[步驟2]化合物1604
Figure 105132939-A0305-02-0059-222
2-((1-(4-甲氧基苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.057g,0.139mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.050g,0.209mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0059-545
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.008g,14.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.44(d, J =8.8Hz,2H),6.88(d, J =8.8Hz,2H),6.41(s,1H),3.81(s,3H),2.77-2.70(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.21-2.13(m,1H),2.01-1.94(m,1H)；LRMS(ES)m/z 392.4(M++1)。
實例10：化合物1605，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0060-546
二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0060-224
將2-(3-甲氧基苯基)乙腈(5.000g,33.972mmol)及氫化鈉(60.00%,2.989g,74.738mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃與1,3-二溴丙烷(3.447mL,33.972mmol)混合，在室溫下攪拌17hr，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(3-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲腈(2.810g,44.2%)。
[步驟2]1-(3-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0060-226
將在室溫下製備之1-(3-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲腈(2.810g,15.007mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.600g,3.752mmol)、過氧化氫(30.00%,5.105g,45.022mmol)及四正丁基溴化銨(0.048g,0.150mmol)於甲醇(150mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(3-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化 即使用(1.970g,64.0%，白色固體)。
[步驟3]1-(3-甲氧基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0061-227
將在室溫下製備之1-(3-甲氧基苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.970g,9.598mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，7.515mL,13.437mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，8.958mL,26.873mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0061-547
烷中之溶液，3.599mL,14.396mmol)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-甲氧基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.070g,52.2%)。
[步驟4]2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0061-228
1-(3-甲氧基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.070g,5.007mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.981g,5.257mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.360mL,25.034mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0061-548
烷(10mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，然後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.140g,69.5%)。
[步驟5]2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0062-229
2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.140g,3.482mmol)及一水合肼(3.385mL,69.644mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.636g,58.3%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0062-230
將2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.336g,1.072mmol)及三乙胺(0.224mL,1.608mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.105mL,0.965mmol)混合，並在相同溫度下攪拌48hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.103g,24.5%)。
[步驟7]化合物1605
Figure 105132939-A0305-02-0063-231
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.256mmol)及鹽酸(0.010g,0.268mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0063-549
二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.056g,58.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.20-7.25(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.02-6.76(m,2H),6.61(s,1H),3.82(s,3H),2.79-2.72(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.22-2.15(m,1H),2.07-1.98(m,1H)；LRMS(ES)m/z 374.4(M++1)。
實例11：化合物1606，N-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0063-550
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0063-232
將2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.300g,0.957mmol)及三乙胺(0.200mL,1.436mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室 溫下與三氟乙酸酐(0.122mL,0.862mmol)混合，在相同溫度下攪拌48hr。將飽和碳酸氫鈉水洛液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.080g,20.4%)。
[步驟2]化合物1606
Figure 105132939-A0305-02-0064-233
2-((1-(3-甲氧基苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.423g,1.033mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，37.00%,0.998g,1.550mmol)於四氫呋喃(3 mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0064-551
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.049g,12.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.81-6.78(m,1H),6.48(s,1H),3.82(s,3H),2.79-2.72(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.20-2.00(m,1H)；LRMS(ES)m/z 392.1(M++1)。
實例12：化合物1607，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0064-552
二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯 基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0065-684
將2-(3-氟苯基)乙腈(6.000g,44.398mmol)及氫化鈉(2.344g,97.676mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液在0℃與1,3-二溴丙烷(4.504mL,44.398mmol)混合，在50℃下攪拌17hr，冷卻至室溫，且在0℃下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用己烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(3-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(4.270g,54.9%)。
[步驟2]1-(3-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0065-236
將在室溫下製備之1-(3-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.400g,13.698mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.548g,3.424mmol)、過氧化氫(30.00%,4.659g,41.094mmol)及四正丁基溴化銨(0.044g,0.137mmol)於甲醇(150mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(3-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(2.200g,83.1%，白色固體)。
[步驟3]1-(3-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0066-237
將在室溫下製備之1-(3-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(4.200g,21.737mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，17.019mL,30.432mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，20.288mL,60.863mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0066-553
烷中之溶液，8.151mL,32.605mmol)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(2.390g,54.5%)。
[步驟4]2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0066-240
1-(3-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.609g,3.020mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.592g,3.171mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.630mL,15.099mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0066-554
烷(10mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.390g,146.0%)。
[步驟5]2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0067-241
2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.390g,4.408mmol)及一水合肼(4.285mL,88.156mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.932g,70.2%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0067-245
將2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.500g,1.659mmol)及三乙胺(0.347mL,2.489mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.162mL,1.493mmol)混合，並在相同溫度下攪拌48hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.112g,17.8%)。
[步驟7]化合物1607
Figure 105132939-A0305-02-0067-246
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼 (0.112g,0.295mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.106g,0.443mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0068-555
二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.012g,11.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.02-6.76(m,2H),6.49(s,1H),2.77-2.70(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.07-2.00(m,1H)；LRMS(ES)m/z 362.4(M++1)。
實例13：化合物1608，N-(1-(3-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0068-556
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0068-248
將2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.432g,1.434mmol)及三乙胺(0.300mL,2.150mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.182mL,1.290mmol)混合，在相同溫度下攪拌48hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化 並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.071g,12.5%)。
[步驟2]化合物1608
Figure 105132939-A0305-02-0069-249
2-((1-(3-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.071g,0.179mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.064g,0.268mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0069-557
二唑-2-基)嘧啶-2-膠(0.040g,59.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.87(s,1H),7.32-7.27(m,2H),7.24-7.21(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.42(s,1H),2.78-2.71(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.07-2.00(m,1H)；LRMS(ES)m/z 380.4(M++1)。
實例14：化合物1609，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0069-558
二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0069-250
將2-(2-氟苯基)乙腈(3.000g,22.199mmol)及氫化鈉(60.00%,1.953g,48.838mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之溶液在0℃與1,3-二溴丙烷(2.253mL,22.199mmol)混合，在50℃下攪拌17hr，冷卻至室溫，且在0℃下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.000g,51.4%)。
[步驟2]1-(2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0070-251
將在室溫下製備之1-(2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(1.760g,10.045mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.402g,2.511mmol)、過氧化氫(30.00%,3.417g,30.135mmol)及四正丁基溴化銨(0.032g.0.100mmol)於甲醇(150mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.760g,90.7%，白色固體)。
[步驟3]1-(2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0070-252
將在室溫下製備之1-(2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.760g,9.109 mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，7.132mL,12.752mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，8.502mL,25.505mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0071-559
烷中之溶液，3.416mL,13.663mmol)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.609g,33.2%)。
[步驟4]2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0071-254
1-(2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.609g,3.020mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.592g,3.171mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.630mL,15.099mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0071-560
烷(10mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，然後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.565g,59.3%)。
[步驟5]2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0071-255
2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.565g,1.792mmol) 及一水合肼(1.742mL,35.833mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，然後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.350g,64.8%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0072-256
將2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.664mmol)及三乙胺(0.139mL,0.996mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.065mL,0.597mmol)混合，並在相同溫度下攪拌48hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.062g,24.6%)。
[步驟7]化合物1609
Figure 105132939-A0305-02-0072-257
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.062g,0.163mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.058g,0.245mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃 取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0073-561
二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.008g,13.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,2H),7.64(td, J =7.9,1.8Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.12(td, J =7.5,1.3Hz,1H),7.03-6.76(m,2H),6.52(s,1H),2.87-2.80(m,2H),2.68-2.61(m,2H),2.20-2.19(m,1H),2.00-1.93(m,1H)；LRMS(ES)m/z 362.4(M++1)。
實例15：化合物1610，N-(1-(2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0073-562
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0073-259
將2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.498mmol)及三乙胺(0.104mL,0.747mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.063mL,0.448mmol)混合，在相同溫度下攪拌48hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.037g,18.7%)。
[步驟2]化合物1610
Figure 105132939-A0305-02-0074-260
2-((1-(2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.037g,0.093mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.033g,0.140mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0074-563
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.005g,14.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(s,2H),7.64(td, J =8.0,1.5Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.12(t, J =7.5Hz,1H),7.03-6.98(m,1H),2.87-2.80(m,2H),2.68-2.61(m,2H),2.28-2.17(m,1H),2.07-1.93(m,1H)；LRMS(ES)m/z 380.4(M++1)。
實例16：化合物1611，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0074-564
二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0074-261
將2-(4-氟苯基)乙腈(5.000g,36.999mmol)及氫化鈉(60.00%,3.255g,81.397mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃與1,3-二溴丙烷(3.773mL,36.999mmol)混合，在室溫下攪拌17hr，且在室溫下藉由 添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.420g,52.8%)。
[步驟2]1-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0075-262
將在室溫下製備之1-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.420g,19.519mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.781g,4.880mmol)、過氧化氫(30.00%,6.640g,58.558mmol)及四正丁基溴化銨(0.063g,0.195mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(3.190g,84.6%,白色固體)。
[步驟3]1-(4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0075-263
將在室溫下製備之1-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.119g,16.142mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，12.639mL,22.599mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，15.066mL,45.198mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用 飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0076-565
烷中之溶液，6.053mL,24.213mmol)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(2.380g,73.1%)。
[步驟4]2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0076-264
1-(4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.000g,4.959mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.972g,5.207mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.296mL,7.438mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0076-566
烷(10mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至20%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.090g,69.7%)。
[步驟5]2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0076-265
2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.090g,3.456mmol)及一水合肼(3.360mL,69.130mmol)在乙醇(10mL)中在室溫下混合，在120℃下在微波下加熱1hr，並冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減 壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.976g,93.7%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0077-268
將2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.500g,1.659mmol)及三乙胺(0.347mL,2.489mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.162mL,1.493mmol)混合，在相同溫度下攪拌17hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.226g,35.9%)。
[步驟7]化合物1611
Figure 105132939-A0305-02-0077-269
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.226g,0.596mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.213g,0.894mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃 縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0078-567
二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.081g,37.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2H),7.51-7.46(m,2H),7.04-6.76(m,3H),6.39(s,1H),2.77-2.70(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.23-2.16(m,1H),2.03-1.97(m,1H)；LRMS(ES)m/z 362.2(M++1)。
實例17：化合物1612，N-(1-(4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0078-568
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0078-270
將2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.476g,1.580mmol)及三乙胺(0.330mL,2.369mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.201mL,1.422mmol)混合，並在相同溫度下攪拌17hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.312g,49.7%)。
[步驟2]化合物1612
Figure 105132939-A0305-02-0078-273
2-((1-(4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(8.000g,20.134mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，7.197g,30.202mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0079-569
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.062g,0.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.50-7.47(m,2H),7.02(t, J =8.6Hz,2H),6.41(s,1H),7.77-7.70(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.23-2.16(m,1H),2.03-1.97(m,lH)；LRMS(ES)m/z 380.3(M++1)。
實例18：化合物1614，N-(1-(2-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0079-570
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2-氯苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0079-274
在0℃下向2-(2-氯苯基)乙腈(3.000g,19.790mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(0.950g,39.580mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(2.018mL,19.790mmol)處理，再攪拌12hr。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙 酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(2-氯苯基)環丁烷-1-甲腈(1.470g,38.8%)。
[步驟2]1-(2-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0080-275
將在室溫下製備之1-(2-氯苯基)環丁烷-1-甲腈(1.470g,7.670mmol)、四正丁基溴化銨(0.025g,0.077mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，7.670mL,23.009mmol)及過氧化氫(30.00%溶液，1.799mL,23.009mmol)於甲醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(2-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺，1.450g,90.2%，白色固體)。
[步驟3]1-(2-氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0080-276
將在室溫下製備之1-(2-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.450g,6.916mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，6.324mL,10.373mmol)及氫氧化鈉(3.00M溶液，6.916mL,20.747mmol)於第三丁醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用二氯甲烷稀釋濃縮物，然後添加鹽酸(4.00M於二
Figure 105132939-A0305-02-0080-571
烷中之溶液，3.458mL,13.831mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用二***洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(2-氯苯基)環丁-1-胺(0.800g, 63.7%)。
[步驟4]2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0081-279
將1-(2-氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.400g,2.202mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.411g,2.202mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.767mL,4.404mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0081-572
烷(10mL)中之溶液在80℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.500g,68.4%)。
[步驟5]2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0081-281
將2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.500g,1.507mmol)及一水合肼(1.465mL,30.139mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.250g,52.2%，白色固體)。
[步驟6]2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0082-282
將在室溫下製備之2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.127g,0.400mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.039mL,0.360mmol)及三乙胺(0.084mL,0.599mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至100%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.050g,31.6%)。
[步驟7]化合物1614
Figure 105132939-A0305-02-0082-284
將2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.030g,0.076mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.027g,0.114mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之N-(1-(2-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0082-573
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.010g,34.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,2H),7.75(dd, J =7.8,1.7Hz, 1H),7.31~7.24(m,2H),7.20~7.15(m,1H),7.01~6.75(m,2H),2.90~2.83(m,2H),2.78~2.71(m,2H),2.30~2.19(m,1H),1.96~1.82(m,1H)。LRMS(ES)m/z 378.39(M++1)。
實例19：化合物1615，N-(1-(3-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0083-574
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-氯苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0083-285
在0℃下向2-(3-氯苯基)乙腈(3.000g,19.790mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,1.583g,39.580mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(3.995g,19.790mmol)處理，再攪拌12hr。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(3-氯苯基)環丁烷-1-甲腈(2.250g,59.3%)。
[步驟2]1-(3-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0083-288
將在室溫下製備之1-(3-氯苯基)環丁烷-1-甲腈(2.250g,11.740mmol)、四正丁基溴化銨(0.053g,0.164mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，11.740mL,35.219mmol)及過氧化氫(30.00%，溶液，2.754mL,35.219 mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(3-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺，2.400g,97.5%，白色固體)。
[步驟3]1-(3-氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0084-289
將在室溫下製備之1-(3-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.400g,11.447mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，10.468mL,17.170mmol)及氫氧化鈉(3.00M溶液，11.447mL,34.340mmol)於第三丁醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用二氯甲烷(20mL)稀釋濃縮物，然後添加鹽酸(4.00M於二
Figure 105132939-A0305-02-0084-575
烷中之溶液，5.723mL,22.893mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用二***洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.200g,57.7%)。
[步驟4]2-((1-(3-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0084-292
將1-(3-氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.400g,2.202mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.411g,2.202mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.767mL,4.404mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0084-576
烷(10mL)中之溶液在80℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以 終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(3-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.420g,57.5%)。
[步驟5]2-((1-(3-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0085-297
將2-((1-(3-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.450g,1.356mmol)及一水合肼(1.318mL,27.125mmol)於乙醇(10mL)中之溶液在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(3-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.110g,25.5%，白色固體)。
[步驟6]化合物1615
Figure 105132939-A0305-02-0085-296
將在室溫下製備之2-((1-(3-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,0.346mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.034mL,0.312mmol)及三乙胺(0.072mL,0.519mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由 管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈黃色油之N-(1-(3-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0086-577
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.030g,22.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2H),7.51(t, J =1.9Hz,1H),7.41~7.40(m,1H),7.40~7.38(m,1H),7.29~7.25(m,1H),7.23~7.20(m,1H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.50(s,1H),2.77~2.70(m,2H),2.62~2.55(m,2H),2.25~2.17(m,1H),2.08~1.99(m,1H)；LRMS(ES)m/z 378.1(M++1)。
實例20：化合物1616，N-(1-(4-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0086-578
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-氯苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0086-298
在0℃下向2-(4-氯苯基)乙腈(3.000g,19.790mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(0.950g,39.580mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(2.018mL,19.790mmol)處理，且再攪拌12hr。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(4-氯苯基)環丁烷-1-甲腈(1.840g,48.5%)。
[步驟2]1-(4-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0087-299
將在室溫下製備之1-(4-氯苯基)環丁烷-1-甲腈(1.840g,9.600mmol)、四正丁基溴化銨(0.031g,0.096mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，9.600mL,28.801mmol)及過氧化氫(30.00%溶液，2.252mL28.801mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(4-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺,1.970g,97.9%，白色固體)。
[步驟3]1-(4-氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0087-685
將在室溫下製備之1-(4-氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.970g,9.396mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，8.592mL,14.094mmol)及氫氧化鈉(3.00M溶液，9.396mL,28.187mmol)於第三丁醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用二氯甲烷(20mL)稀釋濃縮物，然後添加鹽酸(4.00M於二
Figure 105132939-A0305-02-0087-579
烷中之溶液，4.698mL,18.791mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用二***洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(4-氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.900g,52.7%)。
[步驟4]2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0088-301
將1-(4-氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.400g,2.202mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.411g,2.202mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.767mL,4.404mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0088-580
烷(10mL)中之溶液在80℃下攪拌12hr，然後冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.420g,57.5%)。
[步驟5]2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0088-303
將2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.420g,1.266mmol)及一水合肼(1.230mL,25.316mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.310g,77.1%，白色固體)。
[步驟6]2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0089-304
將在室溫下製備之2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.176g,0.554mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.054mL,0.498mmol)及三乙胺(0.116mL,0.831mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/之氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.098g,44.7%)。
[步驟7]化合物1616
Figure 105132939-A0305-02-0089-306
將2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.098g,0.248mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.089g,0.371mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之N-(1-(4-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0089-581
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.015g,16.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),7.47~7.44(m,2H),7.32 ~7.28(m,2H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),6.54(s,1H),2.76~2.69(m,2H),2.63~2.55(m,2H),2.24~2.17(m,1H),2.06~2.03(m,1H)；LRMS(ES)m/z 378.1(M++1)。
實例21：化合物1617，N-(1-(2-氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0090-582
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0090-308
將在室溫下製備之2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.106g,0.334mmol)、三氟乙酸酐(0.042mL,0.300mmol)及三乙胺(0.070mL,0.500mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至100%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.063g,45.6%)。
[步驟2]化合物1617
Figure 105132939-A0305-02-0090-309
將2-((1-(2-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.063g,0.152mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.054g,0.228mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在 微波下加熱30min，冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之N-(1-(2-氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0091-583
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.015g,24.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86~8.85(m,2H),7.75(dd, J =7.7,1.6Hz,1H),7.31~7.25(m,2H),7.20~7.16(m,1H),6.79(s,1H),2.90~2.83(m,2H),2.78~2.71(m,2H),2.30~2.21(m,1H),1.97~1.87(m,1H)；LRMS(ES)m/z 396.37(M++1)。
實例22：化合物1618，N-(1-(4-氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0091-584
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0091-310
將在室溫下製備之2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.098g,0.308mmol)、三氟乙酸酐(0.039mL,0.278 mmol)及三乙胺(0.064mL,0.463mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.062g,48.6%)。
[步驟2]化合物1618
Figure 105132939-A0305-02-0092-311
將2-((1-(4-氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.062g,0.150mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.054g,0.225mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之N-(1-(4-氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0092-585
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.015g,25.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88~8.87(m,2H),7.47~7.43(m,2H),7.32~7.28(m,2H),6.57(s,1H),2.77~2.70(m,2H),2.63~2.56(m,2H),2.24~2.17(m,1H),2.04~2.02(m,1H)；LRMS(ES)m/z 396.43(M++1)。
實例23：化合物1640，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0092-586
二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-2-基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(吡啶-2-基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0092-312
將2-(吡啶-2-基)乙腈(5.000g,42.323mmol)及氫化鈉(2.234g,93.110mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃與1,3-二溴丙烷(8.545g,42.323mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在室溫下再攪拌17hr，且在0℃下藉由添加水(10mL,10min攪拌)來淬滅。 然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至40%)純化並濃縮以得到呈淺黃色油之1-(吡啶-2-基)環丁烷-1-甲腈(0.891g,11.4%)。
[步驟2]1-(吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0093-313
將在室溫下製備之1-(吡啶-2-基)環丁烷-1-甲腈(0.891g,5.632mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.225g,1.408mmol)、過氧化氫(30.00%,1.916g,16.896mmol)及四正丁基溴化銨(0.018g,0.056mmol)於甲醇(15mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.384g,38.7%，白色固體)。
[步驟3]1-(吡啶-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0093-314
將在室溫下製備之1-(吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺(0.384g,2.179mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，1.706mL,3.051mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，2.034mL,6.101mmol)於1-丁醇(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0093-587
烷中之溶液，0.817mL,3.269mmol)稀釋濃 縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥以得到呈白色固體之1-(吡啶-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.240g,59.6%)。
[步驟4]2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0094-318
1-(吡啶-2-基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.240g,1.300mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.252g,1.365mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.679mL,3.899mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0094-588
烷(4mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至20%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.243g,62.7%)。
[步驟5]2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0094-320
2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.243g,0.814mmol)及一水合肼(0.792mL,16.290mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.154g,66.5%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0095-321
將2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.080g,0.281mmol)及三乙胺(0.059mL,0.422mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL,0.253mmol)混合，在80℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至70%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.051g,50.0%)。
[步驟7]化合物1640
Figure 105132939-A0305-02-0095-322
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.051g,0.141mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.067g,0.282mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0095-589
二唑 -2-基)-N-(1-(吡啶-2-基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.046g,94.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.85(s,1H),8.64-8.62(m,1H),7.69(td, J =7.7,1.8Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.02-6.77(m,2H),2.92-2.85(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.26-2.24(m,1H),2.15-2.12(m,1H)；LRMS(ES)m/z 345.4(M++1)。
實例24：化合物1641，N-(1-(吡啶-2-基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0096-590
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0096-324
將2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.074g,0.260mmol)及三乙胺(0.054mL,0.390mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.033mL,0.234mmol)混合，在80℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至70%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.041g,41.4%)。
[步驟2]化合物1641
Figure 105132939-A0305-02-0097-325
2-((1-(吡啶-2-基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.041g,0.108mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.039g,0.162mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/已烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(吡啶-2-基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0097-591
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.010g,25.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.85(s,1H),8.63-8.61(m,1H),7.68(td, J =7.7,1.8Hz,1H),7.55-7.53(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.12(s,1H),2.91-2.84(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.26-2.22(m,1H),2.11-2.06(m,1H)；LRMS(ES)m/z 363.4(M++1)。
實例25：化合物1642，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0097-592
二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0097-327
將2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(3.000g,16.203mmol)及氫化鈉(60.00%,1.426g,35.647mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃與1,3-二溴丙烷(1.731mL,16.203mmol)混合，在室溫下攪拌17hr， 且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈(0.945g,25.9%)。
[步驟2]1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0098-328
將在室溫下製備之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈(0.945g,4.196mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.168g,1.049mmol)、過氧化氫(30.00%,1.427g,12.588mmol)及四正丁基溴化銨(0.014g,0.042mmol)於甲醇(15mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.000g,98.0%，無色油)。
[步驟3]1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0098-329
將在室溫下製備之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.000g,4.111mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，3.219mL,5.756mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，3.837mL,11.512mmol)於1-丁醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。 用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0099-593
烷中之溶液，1.542mL,6.167mmol)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.519g,50.2%)。
[步驟4]2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0099-330
1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.519g,2.062mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.404g,2.165mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.078mL,6.186mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0099-594
烷(10mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，然後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/已烷=5%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.338g,44.9%)。
[步驟5]2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0099-331
2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.338g,0.925mmol)及一水合肼(0.899mL,18.502mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，然後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼 (0.205g,63.1%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(二氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0100-332
將2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.285mmol)及三乙胺(0.060mL,0.427mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL,0.256mmol)混合，在80℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至70%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.060g,49.1%)。
[步驟7]化合物1642
Figure 105132939-A0305-02-0100-333
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.060g,0.140mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.050g,0.210mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真 空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0101-595
二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.005g,8.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1H),8.87(s,1H),7.78(s,1H),7.70(d, J =7.7Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.02-7.76(m,1H),6.50(s,1H),2.81-2.74(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.07-2.01(m,1H)；LRMS(ES)m/z 412.2(M++1)。
實例26：化合物1670，5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0101-596
二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0101-335
將2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(3.000g,16.203mmol)及氫化鈉(60.00%,1.426g,35.647mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃與1,3-二溴丙烷(1.731mL,16.203mmol)混合，在室溫下攪拌17hr,且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈(0.945g,25.9%)。
[步驟2]1-(3-(三氟甲基)苯基)環下烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0102-336
將在室溫下製備之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈(0.945g,4.196mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.168g,1.049mmol)、過氧化氫(30.00%,1.427g,12.588mmol)及四正丁基溴化銨(0.014g,0.042mmol)於甲醇(15mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙醇萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.000g,98.0%，無色油)。
[步驟3]1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0102-338
將在室溫下製備之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.000g,4.111mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，3.219mL,5.756mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，3.837mL,11.512mmol)於1-丁醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0102-597
烷中之溶液，1.542mL,6.167mmol)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.519g,50.2%)。
[步驟4]2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0103-339
1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.519g,2.062mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.404g,2.165mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.078mL,6.186mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0103-598
烷(10mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，然後冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.338g,44.9%)。
[步驟5]2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0103-340
2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙醇(0.338g,0.925mmol)及一水合肼(0.899mL,18.502mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，並冷卻以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.205g,63.1%)。
[步驟6]N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0103-341
將2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.105g,0.299 mmol)及三乙胺(0.062mL,0.448mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之洛液在室溫下與三氟乙酸酐(0.038mL,0.269mmol)混合，在80℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.097g,72.6%，白色固體)。
[步驟7]化合物1670
Figure 105132939-A0305-02-0104-343
N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.097g,0.217mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.078g,0.325mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至15%)純化並濃縮以得到粗產物，其經再次層析(SiO2板，20×20×1mm；乙酸乙酯/己烷=30%)以得到呈白色固體之5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0104-599
二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.009g,9.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(s,1H),8.84(s,1H),7.78(s,1H),7.70(d, J =7.4Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),6.46(s,1H),2.81-2.74(m, 2H),2.65-2.58(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.07-2.02(m,1H)；LRMS(ES)m/z 430.4(M++1)。
實例27：化合物1671，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0105-600
二唑-2-基)-N-(1-(鄰甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(鄰甲苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0105-345
將2-(鄰甲苯基)乙腈(5.000g,38.116mmol)及氫化鈉(60.00%,3.354g,83.854mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與1,3-二溴丙烷(3.867mL,38.116mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌3hr並在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈淺黃色油之1-(鄰甲苯基)環丁烷-1-甲腈(1.460g,22.4%)。
[步驟2]1-(鄰甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0105-347
將在室溫下製備之1-(鄰甲苯基)環丁烷-1-甲腈(1.460g,8.526mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.341g,2.132mmol)、過氧化氫(30.00%,2.900g,25.578mmol)及四正丁基溴化銨(0.027g,0.085mmol)於甲醇(70mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾， 並在真空中濃縮。1-(鄰甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.560g,96.7%,白色固體)。
[步驟3]1-(鄰甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0106-349
將1-(鄰甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.560g,8.243mmol)、次氯酸鈉(8.50%溶液，8.352mL,11.540mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，7.693mL,23.079mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在室溫下攪拌。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0106-601
烷中之溶液，3.091mL,12.364mmol)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(鄰甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.200g,73.6%)。
[步驟4]2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0106-351
1-(鄰甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.600g,3.035mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.595g,3.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.586mL,9.104mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0106-602
烷(4mL)中混合，然後在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.355g,37.6%)。
[步驟5]2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0107-353
2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.355g,1.140mmol)及一水合肼(1.108mL,22.801mmol)在室溫下在乙醇(5mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,59.0%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0107-354
將在室溫下製備之2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.122g,0.410mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.040mL,0.369mmol)及三乙胺(0.086mL,0.615mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.155g,100.6%，淺黃色固體)。
[步驟7]化合物1671
Figure 105132939-A0305-02-0107-355
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼 (0.155g,0.413mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.148g,0.619mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0108-603
二唑-2-基)-N-(1-(鄰甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.062g,42.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,2H),7.66(dd, J =7.7,1.3Hz,1H),7.21(td, J =7.5,1.4Hz,1H),7.16(td, J =7.3,1.5Hz,1H),7.10(d, J =7.2Hz,1H),7.01-6.76(m,1H),6.53(s,1H),2.88-2.81(m,2H),2.75-2.68(m,2H),2.38(s,3H),2.30-2.23(m,1H),1.96-1.91(m,1H)；LRMS(ES)m/z 358.5(M++1)。
實例28：化合物1672，N-(1-(鄰甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0108-604
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0108-356
將在室溫下製備之2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.078g,0.262mmol)、三氟乙酸酐(0.033mL,0.236mmol)及三乙胺(0.055mL,0.393mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。 2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.100g,96.9%，淺黃色固體)。
[步驟2]化合物1672
Figure 105132939-A0305-02-0109-357
2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.254mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.091g,0.381mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(鄰甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0109-605
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.007g,7.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(s,2H),7.66(d, J =7.4Hz,1H),7.21(t, J =6.9Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.10(d, J =7.1Hz,1H),6.63(s,1H),2.88-2.21(m,2H),2.76-2.69(m,2H),2.30-2.23(m,1H),1.97-1.89(m,1H)；LRMS(ES)m/z 376.3(M++1)。
實例29：化合物1673，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0109-606
二唑-2-基)-N-(1-(間甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(間甲苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0109-358
將2-(間甲苯基)乙腈(5.000g,38.116mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與氫化鈉(2.012g,83.854mmol)及1,3-二溴丙烷(7.695g,38.116mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌3hr，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈淺黃色油之1-(間甲苯基)環丁烷-1-甲腈(2.770g,42.4%)。
[步驟2]1-(間甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0110-359
將在室溫下製備之1-(間甲苯基)環丁烷-1-甲腈(2.770g,15.898mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.636g,3.974mmol)、過氧化氫(30.00%,5.408g,47.693mmol)及四正丁基溴化銨(0.051g,0.159mmol)於甲醇(70mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(間甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(2.020g,67.1%，淺黃色油)。
[步驟3]1-(間甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0110-360
將在室溫下製備之1-(間甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.000g,5.284 mmol)、次氯酸鈉(8.50%溶液，5.354mL,7.397mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，4.931mL,14.794mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0111-607
烷中之溶液，1.981mL,7.926mmol)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥以得到呈白色固體之1-(間甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.800g,76.6%)。
[步驟4]2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0111-362
1-(間甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.400g,2.023mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.396g,2.124mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.057mL,6.069mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0111-608
烷(4mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.349g,55.4%)。
[步驟5]2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0111-365
2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.349g,1.121mmol)及一水合肼(1.089mL,22.416mmol)在室溫下在乙醇(5mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈 白色固體之2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.278g,83.4%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0112-367
將在室溫下製備之2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.148g,0.498mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.049mL,0.448mmol)及三乙胺(0.104mL,0.747mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.180g,96.3%，淺黃色固體)。
[步驟7]化合物1673
Figure 105132939-A0305-02-0112-368
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.180g,0.480mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.171g,0.719mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0112-609
二唑-2-基)-N-(1-(間甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.047g,27.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2H),7.33-7.28(m,2H),7.24(t, J =7.9Hz,1H),7.07(d, J =7.7Hz,1H),7.02-6.76(m,1H),6.55(s,1H),2.79-2.72(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.37(s,3H),2.23-2.15(m,1H),2.07-2.01(m,1H)；LRMS(ES)m/z 358.4(M++1)。
實例30：化合物1674，N-(1-(間甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0113-610
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0113-369
將在室溫下製備之2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.130g,0.437mmol)、三氟乙酸酐(0.056mL,0.393mmol)及三乙胺(0.091mL,0.656mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.170g,98.9%，淺黃色固體)。
[步驟2]化合物1674
Figure 105132939-A0305-02-0113-370
2-((1-(間甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.170g,0.432mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.154g,0.648mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，在150 ℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(間甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0114-611
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.041g,25.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2H),7.32-7.31(m,2H),7.24(t, J =7.9Hz,1H),7.07(d, J =7.6Hz,1H),6.55(s,1H),2.79-2.72(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.37(s,3H),2.21-2.18(m,1H),2.05-1.99(m,1H)；LRMS(ES)m/z 376.3(M++1)。
實例31：化合物1675，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0114-612
二唑-2-基)-N-(1-(對甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(對甲苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0114-371
將2-(對甲苯基)乙腈(5.000g,38.116mmol)及氫化鈉(2.012g,83.854mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與1,3-二溴丙烷(7.695g,38.116mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌3hr，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL,10min攪拌)淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至濃縮物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈淺黃色油之1-(對甲苯基)環丁烷-1- 甲腈(2.640g,40.4%)。
[步驟2]1-(對甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0115-372
將在室溫下製備之1-(對甲苯基)環丁烷-1-甲腈(2.640g,15.417mmol)、氫氧化鈉(25.00%,0.617g,3.854mmol)、過氧化氫(30.00%,5.244g,46.251mmol)及四正丁基溴化銨(0.050g,0.154mmol)於甲醇(70mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17hr。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(對甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.950g,101.1%)。
[步驟3]1-(對甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0115-373
將在室溫下製備之1-(對甲苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.950g,15.587mmol)及次氯酸鈉(8.50%溶液，15.794mL,21.822mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，14.548mL,43.644mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋濃縮物並添加鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0115-613
烷中之溶液，5.845mL,23.381mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥以得到呈白色固體之1-(對甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.860g,60.4%)。
[步驟4]2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0115-375
1-(對甲苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.000g,5.058mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.991g,5.311mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.643mL,15.174mmol)在室溫下於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0116-614
烷(15mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.706g,45.1%)。
[步驟5]2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0116-376
2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.706g,2.267mmol)及一水合肼(2.204mL,45.345mmol)在室溫下在乙醇(5mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.537g,79.7%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0116-377
將在室溫下製備之2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.287g,0.965mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.094mL,0.869mmol)及三乙胺(0.202mL,1.448mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌。過濾混合物，然後向濾液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集 的有機層。N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.360g,99.4%，淺黃色固體)。
[步驟7]化合物1675
Figure 105132939-A0305-02-0117-378
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.360g,0.959mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.343g,1.439mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0117-615
二唑-2-基)-N-(1-(對甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.094g,27.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.41(d, J =8.2Hz,2H),7.16(d, J =7.9Hz,2H),7.02-6.76(m,1H),6.49(s,1H),2.78-2.71(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.34(s,3H),2.19-2.17(m,1H),2.03-1.98(m,1H)；LRMS(ES)m/z 376.3(M++1)。
實例32：化合物1676，N-(1-(對甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0117-616
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0118-379
將2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.841mmol)及三乙胺(0.176mL,1.261mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.107mL,0.757mmol)混合。將在室溫下製備之反應混合物在相同溫度下攪拌17hr。過濾混合物，然後將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濾液，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.330g,99.8%，淺黃色固體)。
[步驟2]化合物1676
Figure 105132939-A0305-02-0118-380
2-((1-(對甲苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.330g,0.839mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.300g,1.258mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(對甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0118-617
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.035g,11.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.42(d, J =8.2Hz,2H),7.16(d, J =7.9Hz,2H),6.65(s,1H),2.78-2.71(m,2H),2.66-2.60(m,2H),2.34(s,3H),2.19-2.16(m,1H),2.04-1.99(m,1H)；LRMS(ES)m/z 376.3(M++1)。
實例33：化合物1677，4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0119-618
二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯 [步驟1]雙(2-氯乙基)胺基甲酸苄基酯
Figure 105132939-A0305-02-0119-381
將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(16.000g,89.646mmol)及三乙胺(31.237mL,224.115mmol)於二氯甲烷(300mL)中之溶液在0℃與氯甲酸苄基酯(13.437mL,94.128mmol)混合，並在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在室溫下再攪拌17hr。將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)純化並濃縮以得到呈白色固體之雙(2-氯乙基)胺基甲酸苄基酯(12.700g,51.3%)。
[步驟2]4-氰基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
Figure 105132939-A0305-02-0119-382
將2-苯基乙腈(5.000g,42.680mmol)及氫化鈉(60.00%,3.755g,93.897mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌30min，並與雙(2-氯乙基)胺基甲酸苄基酯(11.787g,42.680mmol)混合。將 反應混合物在60℃下再攪拌3hr，且冷卻至室溫。將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)純化並濃縮以得到呈白色固體之4-氰基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(7.500g,54.8%)。
[步驟3]4-胺甲醯基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
Figure 105132939-A0305-02-0120-383
將4-氰基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1.500g,4.682mmol)、碳酸鉀(1.941g,14.045mmol)及過氧化氫(30.00%,2.654g,23.409mmol)於二甲亞碸(15mL)中之溶液在0℃下攪拌2hr，然後在60℃下再攪拌17hr。將其冷卻至室溫以終止反應。將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用水(200mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之4-胺甲醯基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1.000g,63.1%)。
[步驟4]4-胺基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0120-384
將在室溫下製備之4-胺甲醯基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(5.960g,17.612mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，13.789mL,24.656mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，16.438mL,49.313mmol)於1-丁醇(100mL)中之 溶液在相同溫度下攪拌18hr。將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯(20mL)稀釋濃縮物並添加鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0121-619
烷中之溶液，6.604mL,26.418mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥以得到呈白色固體之4-胺基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯鹽酸鹽(4.000g,65.5%)。
[步驟5]2-((1-((苄基氧基)羰基)-4-苯基六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0121-386
4-胺基-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯鹽酸鹽(3.000g,8.649mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.614g,8.649mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.465mL,19.893mmol)在室溫下於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0121-620
烷(30mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至40%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之2-((1-((苄基氧基)羰基)-4-苯基六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.900g,51.5%)。
[步驟6]4-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
Figure 105132939-A0305-02-0121-387
2-((1-((苄基氧基)羰基)-4-苯基六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.900g,1.954mmol)及一水合肼(1.900mL,39.085mmol)在室溫下於乙 醇(10mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。用乙酸乙酯(5mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈淺黃色固體之4-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(0.480g,55.0%)。
[步驟7]4-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
Figure 105132939-A0305-02-0122-389
將在室溫下製備之4-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(0.100g,0.224mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.022mL,0.202mmol)及三乙胺(0.047mL,0.336mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。4-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯不經進一步純化即使用(0.113g,96.2%，淺黃色固體)。
[步驟8]化合物1677
Figure 105132939-A0305-02-0122-390
4-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(0.113g,0.215mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸 1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.077g,0.323mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0123-621
二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(0.070g,64.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(brs,1H),8.76(brs,1H),7.43-7.31(m,9H),7.27-7.25(m,1H),6.19(s,1H),4.15-4.14(m,2H),3.51-3.49(m,2H),2.61(d, J =12.8Hz,2H),2.21-2.15(m,2H)；LRMS(ES)m/z 507.6(M++1)。
實例34：化合物1678，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0123-622
二唑-2-基)-N-(4-苯基六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 105132939-A0305-02-0123-391
將4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0123-623
二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(0.060g,0.118mmol)於甲醇(5mL)中之溶液在室溫下用10%-Pd/C(10mg)處理，並在相同溫度下在氫氣氛(H2氣球)下攪拌17hr。經由矽藻土墊過濾反應混合物以移除固體，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0123-624
二唑-2-基)-N-(4-苯基六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.020g,45.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ 8.87(s,1H),8.62(s,1H),8.42(s,1H),7.63-7.37(m,3H),7.28(t, J =7.6Hz,2H),7.16(t, J =7.2Hz,1H),2.88-2.81(m,4H),2.52-2.51(m,2H),1.89-1.84(m,2H)；LRMS(ES)m/z 373.5(M++1)。
實例35：化合物1683，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0124-625
二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸
Figure 105132939-A0305-02-0124-393
將在室溫下製備之2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.500g,22.700mmol)及氫氧化鈉(4.539g,113.499mmol)於甲醇(20mL)/水(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。經由矽藻土墊過濾反應混合物以移除固體。將1N鹽酸水溶液添加至濾液，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸，3.330g,86.2%白色固體)
[步驟2]2-(甲硫基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0124-394
將在室溫下製備之2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(3.300g,19.390mmol)、1,1'-羰基二咪唑(3.459g,21.329mmol)及一水合肼(4.712mL,96.950mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌4hr。將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用 (2-(甲硫基)嘧啶-5-卡肼，1.000g,28.0%，白色固體)。
[步驟3]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0125-398
將在室溫下製備之2-(甲硫基)嘧啶-5-卡肼(1.000g,5.428mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.675mL,5.428mmol)及三乙胺(1.135mL,8.142mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌2hr。將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-卡肼(1.200g,84.3%)。
[步驟4]2-(二氟甲基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0125-626
二唑
Figure 105132939-A0305-02-0125-399
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-卡肼(0.410g,1.564mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.559g,2.345mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min並冷卻至室溫。將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-(二氟甲基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0125-627
二唑(0.192g,50.3%)。
[步驟5]2-(二氟甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0125-628
二唑
Figure 105132939-A0305-02-0126-400
將在室溫下製備之2-(二氟甲基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0126-629
二唑(0.192g,0.786mmol)及3-氯過氧苯甲酸(0.407g,2.359mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。將飽和硫代硫酸鈉(Na2S2O3)水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-(二氟甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0126-630
二唑(0.100g,46.0%)
[步驟6]化合物1683
Figure 105132939-A0305-02-0126-401
將在室溫下製備之1-(2-氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.034g,0.181mmol)、2-(二氟甲基)-5-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0126-631
二唑(0.050g,0.181mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.095mL,0.544mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0126-632
二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.010g,15.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05-8.89(m,2H),7.69(td, J =7.6,1.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.11-7.01(m,2H),7.00-6.78(m,1H), 6.74(s,1H),1.50-1.30(m,4H)；LRMS(ES)m/z 348.38(M++1)。
實例36：化合物1711，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0127-633
二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0127-402
將2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.522mmol)及三乙胺(0.109mL,0.783mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.058mL,0.470mmol)混合，並在相同溫度下攪拌17hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((l-(4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.105g,55.1%，白色固體)。
[步驟2]化合物1711
Figure 105132939-A0305-02-0127-403
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.105g,0.287mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.103g,0.431mmol)在室溫下於四氫呋喃(4mL)中混合，在100℃下攪拌17hr並冷卻至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉 由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0128-634
二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.019g,19.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),8.90(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.05-6.79(m,4H),6.54(s,1H),1.48-1.44(m,4H)；LRMS(ES)m/z 348.1(M++1)。
實例37：化合物1712，N-(1-(4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0128-635
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0128-404
將2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.522mmol)及三乙胺(0.109mL,0.783mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.066mL,0.470mmol)混合，並在相同溫度下攪拌17hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.132g,89.2%，白色固體)。
[步驟2]化合物1712
Figure 105132939-A0305-02-0128-405
2-((1-(4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼 (0.132g,0.344mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.123g,0.517mmol)在室溫下於四氫呋喃(4mL)中混合，在100℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將水添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0129-636
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.010g,7.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),8.98(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.03-6.89(m,3H),6.55(s,1H),1.50-1.42(m,4H)；LRMS(ES)m/z 366.4(M++1)。
實例38：化合物1713，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0129-637
二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0129-406
將2-((1-(3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.327g,1.138mmol)及三乙胺(0.238mL,1.707mmol)於二氯甲烷(1 0mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.127mL,1.024mmol)混合，並在相同溫度下攪拌17hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.232g,55.g%，白色固體)。
[步驟2]化合物1713
Figure 105132939-A0305-02-0130-407
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.232g,0.635mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.227g,0.953mmol)在室溫下於四氫呋喃(4mL)中混合，在100℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將水添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0130-638
二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.066g,29.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.04-6.79(m,3H),6.55(s,1H),1.42-1.39(m,4H)；LRMS(ES)m/z 348.1(M++1)。
實例39：化合物1714，N-(1-(3-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0130-639
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0130-408
將2-((1-(3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.300g,1.044mmol)及三乙胺(0.218mL,1.566mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與 三氟乙酸酐(0.117mL,0.940mmol)混合，並在相同溫度下攪拌17hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，並在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(3-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.084g,21.0%，淺黃色固體)。
[步驟2]化合物1714
Figure 105132939-A0305-02-0131-410
2-((1-(3-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.084g,0.219mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.078g,0.329mmol)在室溫下於四氫呋喃(4mL)中混合，在100℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將水添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0131-640
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.032g,40.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.96(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.01-6.97(m,2H),6.59(s,1H),1.42-1.39(m,4H)；LRMS(ES)m/z 366.4(M++1)。
實例40：化合物1722，N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0131-641
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]4-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)苯甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0132-413
1-(3-氯-4-氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(2.000g,9.006mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.764g,9.456mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.706mL,27.017mmol)在室溫下於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0132-642
烷(20mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之4-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)苯甲酸乙酯(1.530g,50.9%)。
[步驟2]2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0132-414
4-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)苯甲酸乙酯(1.000g,2.996mmol)及一水合肼(2.912mL,59.918mmol)在室溫下於乙醇(15mL)中混合，在120℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.813g,84.3%)。
[步驟3]2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0132-415
將2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.622mmol)及三乙胺(0.130mL,0.932mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室 溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.070mL,0.559mmol)混合，在相同溫度下攪拌17hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至濃縮物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。用水(10mL)及二氯甲烷(5mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用二氯甲烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,80.5%)。
[步驟4]化合物1722
Figure 105132939-A0305-02-0133-416
2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.500mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.179g,0.750mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0133-643
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.155g,81.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(s,1H),8.98(s,1H),7.37(dd, J 6.9,2.4Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.09-6.79(m，2H),6.49(s,1H),1.42-1.40(m,4H)；LRMS(ES)m/z 382.3(M++1)。
實例41：化合物1723，N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲 基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0134-644
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0134-418
將2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.622mmol)及三乙胺(0.130mL,0.932mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.079mL,0.559mmol)混合，在相同溫度下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.258g,99.4%，淺橙色固體)。
[步驟2]化合物1723
Figure 105132939-A0305-02-0134-419
2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.479mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.171g,0.718mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷= 0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0135-645
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.064g,33.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.97(s,1H),7.37(dd, J =6.9,2.4Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.07(t, J =8.7Hz,1H),6.51(s,1H),1.45-1.40(m,4H)；LRMS(ES)m/z 400.2(M++1)。
實例42：化合物1738，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0135-646
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0135-420
在0℃下將乙基溴化鎂(3.00M溶液，8.961mL,26.882mmol)及異丙氧基鈦(5.190mL,17.532mmol)添加至4-(三氟甲基)苯甲腈(2.000g,11.688mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,50mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在相同溫度下(0℃)攪拌1hr，在室溫下經三氟化硼合***(Boron trifluoro etherate，3.318g,23.375mmol)處理並再攪拌12hr。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。然後，用二氯甲烷(30ml)稀釋殘餘物，添加鹽酸(11.688mL,46.751mmol)並在環境溫度下攪拌1hr。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥以得到呈白色固體之期望產物(1.400g,50.4%)。
[步驟2]2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0135-421
將1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.500g,2.104mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.510g,2.735mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.916mL,5.260mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0136-647
烷(10mL)中之溶液在80℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.350g,47.4%)。
[步驟3]2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0136-423
將2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.350g,0.996mmol)及一水合肼(0.968mL,19.924mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.330g,98.2%，白色固體)。
[步驟4]化合物1738
Figure 105132939-A0305-02-0136-425
將在室溫下製備之2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡 肼(0.157g,0.465mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.052mL,0.419mmol)及三乙胺(0.097mL,0.698mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之期望產物(0.020g,10.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(s,2H),7.55(d, J =8.0Hz,2H),7.35(d, J =7.8Hz,2H),7.05(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.79(s,0.25H),1.55-1.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 398.2(M++1)。
實例43：化合物1740，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0137-648
***-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0137-427
將1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.500g,2.104mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.510g,2.735mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.916mL,5.260mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0137-649
烷(10mL)中之溶液在80℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.567g,76.7%)。
[步驟2]2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0138-428
將2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.567g,1.614mmol)及一水合肼(1.569mL,32.277mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.500g,91.8%，白色固體)。
[步驟3]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0138-429
將在室溫下製備之2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.045g,0.133mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.015mL,0.120mmol)及三乙胺(0.028mL,0.200mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.055g,99.3%)。
[步驟4]化合物1740
Figure 105132939-A0305-02-0139-430
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.055g,0.132mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.047g,0.199mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0139-650
二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.040g,76.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(s,2H),7.52-7.40(m,4H),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),6.68(s,1H),1.53-1.45(m,4H)；LRMS(ES)m/.z 398.38(M++1)。
實例44：化合物1741，5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0139-651
二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0139-431
將在室溫下製備之2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡 肼(0.270g,0.800mmol)、三氟乙酸酐(0.102mL,0.720mmol)及三乙胺(0.167mL,1.201mmol)於二氯甲烷(5mL)中之洛液在相同溫度下攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.136g,39.2%)。
[步驟2]化合物1741
Figure 105132939-A0305-02-0140-434
將N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.136g,0.314mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.112g,0.471mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)以得到呈白色固體之5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0140-652
二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.100g,76.7%)。
1 H NMR(400MHz，CDCl 3 )δ 9.00-8.99(m,2H),7.53-7.40(m,4H),6.71(s,1H),1.54-1.43(m,4H)；LRMS(ES)m/z 416.17(M++1)。
實例45：化合物1742，5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0140-653
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧 啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0141-435
將在室溫下製備之2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.130g,0.385mmol)、三氟乙酸酐(0.054mL,0.385mmol)及三乙胺(0.081mL,0.578mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.111g,66.5%)。
[步驟2]化合物1742
Figure 105132939-A0305-02-0141-439
將N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,0.254mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.091g,0.381mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0141-654
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 (0.040g,37.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(s,2H),7.56(d, J =8.3Hz,2H),7.36(d, J =8.2Hz,2H),6.68(s,1H),1.55~1.43(m,4H)；LRMS(ES)m/z 416.23(M++1)。
實例46：化合物1761，3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0142-655
二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丁基)苯酚
Figure 105132939-A0305-02-0142-440
將5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0142-656
二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.056g,0.150mmol)及三溴化硼(1.00M於DCM中之溶液，0.375mL,0.375mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在-78℃下攪拌2hr，然後在室溫下再攪拌8hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈褐色固體之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0142-657
二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丁基)苯酚(0.032g,59.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.02(s,1H),8.85(s,1H),8.71(s,1H),7.63(s,0.25H),7.51(s,0.5H),7.38(s,0.25H),7.09(t, J =7.9Hz,1H),6.92-6.90(m,1H),6.86(t, J =2.0Hz,1H),6.58-6.57(m,1H),2.56-2.50(m,4H),2.05-1.91(m,1H),1.89-1.86(m,1H)；LRMS(ES)m/z 360.34(M++1)。
實例47：化合物1779，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0142-658
二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3,4-二氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0143-441
將3,4-二氟苯甲腈(3.000g,21.567mmol)、異丙氧基鈦(9.578mL,32.351mmol)及EtMgBr(3.00M溶液，16.535mL,49.605mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,200mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與三氟化硼合二***(5.324mL,43.134mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2hr，且在0℃下藉由添加水(10mL,10min攪拌)來淬滅。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋濃縮物，添加鹽酸(1.00M於EA中之溶液，23.724mL,23.724mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(3,4-二氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.142g,3.2%)。
[步驟2]2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0143-442
1-(3,4-二氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.142g,0.691mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.142g,0.760mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.361mL,2.072mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0143-659
烷(4mL)中混合，在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.127g,57.6%)。
[步驟3]2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0144-443
2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.127g,0.398mmol)及一水合肼(0.387mL,7.955mmol)於乙醇(4mL)在室溫下混合，在110℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.115g,94.7%，淺黃色油)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0144-444
將2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.065g,0.213mmol)及三乙胺(0.045mL,0.319mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.024mL,0.192mmol)混合，並在相同溫度下攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.080g,98.0%，黃色油)。
[步驟5]化合物1779
Figure 105132939-A0305-02-0145-445
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.080g,0.209mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.149g,0.626mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0145-660
二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.030g,39.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.98(s,1H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.05-6.79(m,2H),6.58(s,1H),1.42(s,4H)；LRMS(ES)m/z 366.1(M++1)。
實例48：化合物1780，N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0145-661
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0145-447
將2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.050g,0.164mmol)及三乙胺(0.034mL,0.246mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室 溫下與三氟乙酸酐(0.021mL,0.147mmol)混合，並在相同溫度下攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.065g,98.9%，黃色油)。
[步驟2]化合物1780
Figure 105132939-A0305-02-0146-448
2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.065g,0.162mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.116g,0.486mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0146-662
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.032g,51.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.97(s,1H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.52(s,1H),1.42-1.41(m,4H)；LRMS(ES)m/z 384.0(M++1)。
實例49：化合物1817，N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0146-663
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-氯-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0147-449
將1-(3-氯-4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(4.360g,19.151mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，19.151mL,57.454mmol)、次氯酸鈉(8.90%,23.921g,28.727mmol)及鹽酸(4.00M於二
Figure 105132939-A0305-02-0147-664
烷中之溶液，9.576mL,38.303mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在室溫下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。所得化合物不經進一步純化即使用(1-(3-氯-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽，3.000g,66.3%，白色固體)。
[步驟2]2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0147-451
將1-(3-氯-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.000g,4.235mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.869g,4.659mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.844mL,10.588mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0147-665
烷(10mL)中之溶液在90℃下攪拌10hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.020g,68.9%)。
[步驟3]2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0148-452
將2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.080g,3.088mmol)及一水合肼(3.001mL,61.751mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.980g,94.5%，白色固體)。
[步驟4]2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0148-453
將在室溫下製備之2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.188g,0.560mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.070mL,0.560mmol)及三乙胺(0.117mL,0.840mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.158g,68.2%)。
[步驟5]化合物1817
Figure 105132939-A0305-02-0148-456
將2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.363mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.173g,0.725mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0149-666
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.078g,54.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(d, J =15.8Hz,2H),7.55(dd, J =7.0,2.4Hz,1H),7.40~7.36(m,1H),7.09(t, J =8.7Hz,1H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),6.77(s,1H),2.75~2.68(m,2H),2.61~2.54(m,2H),2.23~2.16(m,1H),2.06~1.90(m,1H)；LRMS(ES)m/z 396.3(M++1)。
實例50：化合物1818，N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0149-667
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0149-457
將在室溫下製備之2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.309g,0.920mmol)、三氟乙酸酐(0.130mL,0.920mmol)及三乙胺(0.192mL,1.380mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.276g,69.5%)。
[步驟2]化合物1818
Figure 105132939-A0305-02-0150-458
將2-((1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.276g,0.639mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.305g,1.278mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0150-668
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.200g,75.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(d, J =15.8Hz,2H),7.55(dd, J =7.0,2.4Hz,1H),7.40~7.36(m,1H),7.09(t, J =8.7Hz,1H),6.76(s,1H),2.76~2.68(m,2H),2.62~2.25(m,2H),2.24~2.14(m,1H),2.07~1.95(m,1H)；LRMS(ES)m/z 414.3(M++1)。
實例51：化合物1819，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0150-669
二唑-2-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0151-459
在0℃下向2-(3,5-二氟苯基)乙腈(4.620g,30.170mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,3.017g,75.426mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(6.091g,30.170mmol)處理，再攪拌6hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(3,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.400g,58.3%)。
[步驟2]1-(3,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0151-460
將在室溫下製備之1-(3,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.400g,17.598mmol)、四正丁基溴化銨(0.057g,0.176mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，17.598mL,52.795mmol)及過氧化氫(30.00%溶液，4.128mL,52.795mmol)於甲醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(3,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺，3.400g,91.5%，無色油)。
[步驟3]1-(3,5-二氟苯基)環丁-1-胺
Figure 105132939-A0305-02-0152-461
將在室溫下製備之1-(3,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.400g,16.098mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，16.098mL,48.293mmol)及次氯酸鈉(8.90%溶液，18.195mL,24.147mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(3,5-二氟苯基)環丁-1-胺，2.000g,67.8%，無色油)。
[步驟4]2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0152-465
將1-(3,5-二氟苯基)環丁-1-胺(0.500g,2.729mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.560g,3.002mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.188mL,6.823mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0152-670
烷(10mL)中之溶液在90℃下攪拌10hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈褐色油之2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.240g,26.4%)。
[步驟5]2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0153-466
將2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.240g,0.720mmol)及一水合肼(0.350mL,7.200mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.230g,100.0%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0153-467
將在室溫下製備之2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.270g,0.846mmol)、三乙胺(0.177mL,1.268mmol)及三氟乙酸酐(0.119mL,0.846mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用之氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.078g,23.2%)。
[步驟7]化合物1819
Figure 105132939-A0305-02-0154-469
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.156g,0.393mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.140g,0.589mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0154-671
二唑-2-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.078g,52.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91~8.87(m,2H),7.06~7.00(m,2H),7.03(s,0.25H),7.00(s,0.5H),6.78(s,0.25H),6.84(s,1H),6.71~6.68(m,1H),2.74~2.67(m,2H),2.61~2.54(m,2H),2.22~2.17(m,1H),2.08~2.01(m,1H).；LRMS(ES)m/z 380.3(M++1)。
實例52：化合物1820，N-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0154-672
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0154-470
在0℃下向2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙腈(5.120g,31.770mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉 (60.00%,3.177g,79.424mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(6.414g,31.770mmol)處理，再攪拌6hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁烷-1-甲腈(2.840g,44.4%)。
[步驟2]1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0155-471
將在室溫下製備之1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁烷-1-甲腈(2.840g,14.113mmol)、四正丁基溴化銨(0.045g,0.141mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，14.113mL,42.340mmol)及過氧化氫(30.00%溶液，3.311mL,42.340mmol)於甲醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁烷-1-甲醯胺，2.800g,90.5%，無色油)。
[步驟3]1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0155-472
將在室溫下製備之1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁烷-1-甲醯胺(3.400g,15.508mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液,15.508mL, 46.524mmol)、次氯酸鈉(8.90%溶液，17.528mL,23.262mmol)及鹽酸(4.00M於二
Figure 105132939-A0305-02-0156-673
烷中之溶液，7.754mL,31.016mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用1-(苯并[d][13]二氧雜環戊烯-5-基)環丁-1-胺鹽酸鹽，2.500g,70.8%，白色固體)。
[步驟4]2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0156-474
將1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.500g,2.196mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.451g,2.416mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.956mL,5.490mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0156-674
烷(20mL)中之溶液在90℃下攪拌10hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.490g,65.4%)。
[步驟5]2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0156-475
將2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.450g,1.318mmol)及一水合肼(1.281mL,26.364mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.430g,99.7%，白色固體)。
[步驟6]2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0157-478
將在室溫下製備之2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.345g,1.054mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.131mL,1.054mmol)及三乙胺(0.220mL,1.581mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.178g,41.7%)。
[步驟7]化合物1820
Figure 105132939-A0305-02-0157-479
將2-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.337g,0.831mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.297g,1.247mmol)於四氫呋喃(10mL)中之 混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0158-675
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.178g,55.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(s,2H),7.30(s,1H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),7.01~6.96(m,2H),6.73(d, J =8.1Hz,1H),5.90(s,2H),2.98~2.60(m,4H),2.11~1.93(m,2H).；LRMS(ES)m/z 388.3(M++1)。
實例53：化合物1821，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0158-676
二唑-2-基)-N-(1-(2,5-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0158-480
在0℃下向2-(2,5-二氟苯基)乙腈(5.000g,32.652mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,3.265g,81.630mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(6.592g,32.652mmol)處理，再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(2,5-二氟苯基)環 丁烷-1-甲腈(3.160g,50.1%)。
[步驟2]1-(2,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0159-481
將在室溫下製備之1-(2,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.160g,16.356mmol)、四正丁基溴化銨(0.527g,1.636mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，16.356mL,49.068mmol)及過氧化氫(1.669g,49.068mmol)於甲醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(2,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺，3.150g,91.2%，無色油)。
[步驟3]1-(2,5-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0159-482
將在室溫下製備之1-(2,5-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.150g,14.914mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，14.914mL,44.742mmol)及次氯酸鈉(8.90%溶液，17.010mL,22.371mmol)於1-丁醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用二氯甲烷(20mL)稀釋殘餘物，然後添加鹽酸(4.00M於二
Figure 105132939-A0305-02-0159-677
烷中之溶液，7.457mL,29.828mmol)，並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,5-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.500g,45.8%)。
[步驟4]2-((1-(2,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0160-486
將1-(2,5-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.385g,1.753mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.360g,1.928mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.763mL,4.382mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0160-678
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(2,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g,68.5%)。
[步驟5]2-((1-(2，5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0160-487
將2-((1-(2,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g,1.200mmol)及一水合肼(1.166mL,24.000mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.350g,91.3%，白色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0161-488
將在室溫下製備之2-((1-(2,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.248g,0.777mmol)、三乙胺(0.162mL,1.165mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.097mL,0.777mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.037g,12.0%)。
[步驟7]化合物1821
Figure 105132939-A0305-02-0161-490
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,5-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.037g,0.093mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.044g,0.186mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0161-679
二唑-2-基)-N-(1-(2,5-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.025g,70.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,2H),7.38~7.33(m,1H),7.02(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.98~6.87(m,2H),6.69(s,1H),2.83~2.75(m,2H),2.66~2.59(m,2H),2.26~2.19(m,1H),2.00~ 1.93(m,1H).；LRMS(ES)m/z 380.3(M++1)。
實例54：化合物1822，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0162-680
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0162-491
在0℃下向2-(4-三氟甲氧基)苯基)乙腈(5.000g,24.857mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,2.485g,62.143 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(5.018g,24.857mmol)處理，再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲腈(3.300g,55.0%)。
[步驟2]1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0162-492
將在室溫下製備之1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲腈(3.300g,13.681mmol)、四正丁基溴化銨(0.441g,1.368mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，13.681mL,41.043mmol)及過氧化氫(1.396g,41.043mmol)於甲醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使 用(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺，3.300g,93.0%，無色油)。
[步驟3]1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0163-493
將在室溫下製備之1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.300g,12.730mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，12.730mL,38.190mmol)及次氯酸鈉(8.90%溶液，14.519mL,19.095mmol)於1-丁醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用二氯甲烷(20mL)DCM稀釋殘餘物，然後添加鹽酸(4.00M於二
Figure 105132939-A0305-02-0163-681
烷中之溶液，6.365mL,25.460mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.200g,35.2%)。
[步驟4]2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0163-494
將1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.373g,1.393mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.286g,1.533mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.607mL,3.484mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0163-682
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺 基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.330g,62.1%)。
[步驟5]2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0164-495
將2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.330g,0.865mmol)及一水合肼(0.841mL,17.306mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.250g,78.7%，白色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0164-496
將在室溫下製備之2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.681mmol)、三乙胺(0.142mL,1.021mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.085mL,0.681mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.219g,72.3%)。
[步驟7]化合物1822
Figure 105132939-A0305-02-0165-958
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.219g,0.492mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.234g,0.983mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0165-799
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.180g,85.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90~8.88(m,2H),7.56~7.52(m,2H),7.19~7.15(m,2H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.76(s,1H),2.78~2.71(m,2H),2.65~2.58(m,2H),2.25~2.05(m,2H).；LRMS(ES)m/z 428.3(M++1)。
實例55：化合物1826，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0165-800
二唑-2-基)-N-(1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,4,5-三氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0165-959
在0℃下向2-(2,4,5-三氟苯基)乙腈(5.000g,29.219mmol)於N,N-二 甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,2.922g,73.048mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(5.899g,29.219mmol)處理，再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(2,4,5-三氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.660g,43.1%)。
[步驟2]1-(2,4,5-三氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0166-960
將在室溫下製備之1-(2,4,5-三氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.660g,12.595mmol)、四正丁基溴化銨(0.406g,1.260mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，12.595mL,37.786mmol)及過氧化氫(30.00%溶液，2.955mL,37.786mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2,4,5-三氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.790g,62.0%)。
[步驟3]1-(2,4,5-三氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0166-961
將在室溫下製備之1-(2,4,5-三氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.790g, 7.810mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，7.810mL,23.429mmol)及次氯酸鈉(8.90%溶液，8.827mL,11.715mmol)於1-丁醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用二氯甲烷(20mL)稀釋殘餘物，然後添加鹽酸(1.00M於乙酸乙酯中之溶液，11.715mL,11.715mmol)並在環境溫度下攪拌2hr。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,4,5-三氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.200g,64.7%)。
[步驟4]2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0167-962
將1-(2,4,5-三氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.400g,1.683mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.314g,1.683mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.733mL,4.208mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0167-801
烷(10mL)中之溶液在90℃下攪拌8hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.447g,75.6%)。
[步驟5]2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0167-963
將2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.477g,1.358mmol)及一水合肼(1.320mL,27.154mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.394g,86.0%，白色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0168-964
將在室溫下製備之2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.394g,1.168mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.145mL,1.168mmol)及三乙胺(0.244mL,1.752mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.364g,75.0%)。
[步驟7]化合物1826
Figure 105132939-A0305-02-0169-965
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.364g,0.876mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.313g,1.315mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色型態固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0169-802
二唑-2-基)-N-(1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.250g,71.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,2H),7.53~7.46(m,1H),7.13(s,1H)。,7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),6.88~6.81(m,1H),2.80~2.73(m,2H),2.65~2.59(m,2H),2.27~2.16(m,1H),1.99~1.90(m,1H).；LRMS(ES)m/z 398.3(M++1)。
實例56：化合物1827，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0169-803
二唑-2-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,3-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0169-966
在0℃下向2-(2,3-二氟苯基)乙腈(5.000g,32.652mmol)於N,N-二甲 基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,3.265g,81.630mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(6.592g,32.652mmol)處理，且再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)以得到呈無色油之1-(2,3-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.510g,55.6%)。
[步驟2]1-(2,3-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0170-967
將在室溫下製備之1-(2,3-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.510g,18.168mmol)、四正丁基溴化銨(0.586g,1.817mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，3.633g,54.503mmol)及過氧化氫(30.00%,6.180g,54.503mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)以得到呈白色固體之1-(2,3-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.290g,59.7%)。
[步驟3]1-(2,3-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0170-968
將在室溫下製備之1-(2,3-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.290g,10.842 mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，10.842mL,32.527mmol)、次氯酸鈉(8.90%溶液，13.602g,16.263mmol)及鹽酸(1.00M於乙酸乙酯中之溶液，16.263mL,16.263mmol)於1-丁醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，然後添加氯化氫(1.00M於乙酸乙酯中之溶液，16.263mL,16.263mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,3-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.250g,52.5%)
[步驟4]2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0171-969
1-(2,3-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.400g,1.821mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.340g,1.821mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.793mL,4.552mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0171-804
烷(10mL)中在90℃下攪拌8hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.506g,83.4%)。
[步驟5]2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0172-970
將2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.504g,1.512mmol)及一水合肼(1.470mL,30.239mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.412g,85.3%，白色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0172-971
將在室溫下製備之2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.412g,1.290mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.160mL,1.290mmol)及三乙胺(0.270mL,1.935mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.350g,68.3%)。
[步驟7]化合物1827
Figure 105132939-A0305-02-0173-972
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,3-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.116g,0.292mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.104g,0.438mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色型態固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0173-805
二唑-2-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.067g,60.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.42~7.37(m,1H),7.08(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),7.08~7.01(m,2H),6.79(s,1H),2.87~2.80(m,2H),2.68~2.61(m,2H),2.29~2.18(m,1H),2.07~1.98(m,1H).；LRMS(ES)m/z 380.2(M++1)。
實例57：化合物1828，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0173-806
二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,6-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0173-973
在0℃下向2-(2,6-二氟苯基)乙腈(5.000g,32.652mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,3.265g,81.630 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(6.592g,32.652mmol)處理，且再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層(無水MgSO4)，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)以得到呈無色油之1-(2,6-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.340g,37.1%)。
[步驟2]1-(2,6-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0174-974
將在室溫下製備之1-(2,6-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.340g,12.112mmol)、四正丁基溴化銨(0.390g,1.211mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，12.112mL,36.335mmol)及過氧化氫(30.00%,4.120g,36.335mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2,6-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.208g,47.2%)。
[步驟3]1-(2,6-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0174-975
將在室溫下製備之1-(2,6-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.208g,5.719mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，5.719mL,17.158mmol)、次氯酸鈉(8.90%,6.464mL,8.579mmol)及鹽酸(1.00M於乙酸乙酯中之溶液， 8.579mL,8.579mmol)於1-丁醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，然後添加氯化氫(1.00M於乙酸乙酯中之溶液，8.579mL,8.579mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,6-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.800g,63.7%)。
[步驟4]2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0175-976
將1-(2,6-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.400g,1.821mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.340g,1.821mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.793mL,4.552mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0175-807
烷(10mL)中之溶液在90℃下攪拌8hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.342g,56.3%)。
[步驟5]2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0175-977
將2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.342g,1.026mmol)及一水合肼(0.997mL,20.520mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在 120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.290g,88.5%，白色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0176-978
將在室溫下製備之2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.249g,0.780mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.097mL,0.780mmol)及三乙胺(0.163mL,1.170mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.127g,41.0%)。
[步驟7]化合物1828
Figure 105132939-A0305-02-0176-979
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,6-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.127g,0.320mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.114g,0.479mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下 在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色型態固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0177-808
二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.080g,66.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,2H),7.17~7.13(m,1H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),6.84~6.79(m,2H),6.61(s,1H),2.90~2.85(m,2H),2.69~2.64(m,2H),2.36~2.19(m,1H),2.03~2.00(m,1H).；LRMS(ES)m/z 380.2(M++1)。
實例58. 化合物1832：N-(1-(2,3-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0177-809
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,3-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0177-980
在0℃下向2-(2,3-二氯苯基)乙腈(5.581g,29.999mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,3.000g,74.997mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(3.059mL,29.999mmol)處理，且再攪拌21hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之期望產物(3.696g,54.5%)。
[步驟2]1-(2,3-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0178-981
將在室溫下製備之1-(2,3-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈(3.696g,16.347mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，1.362mL,4.087mmol)、過氧化氫(30.00%,5.560g,49.042mmol)及四丁基溴化銨(0.053g,0.163mmol)於甲醇(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌20hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2,3-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.525g,38.2%)。
[步驟3]1-(2,3-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0178-982
將在室溫下製備之1-(2,3-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.525g,6.247mmol)、次氯酸鈉(8.51%,7.650g,8.746mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，5.830mL,17.491mmol)於1-丁醇(25mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。向濃縮物添加氯化氫(1.00M於乙酸乙酯中之溶液，9.370mL,9.370mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,3-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.884g,56.0%)。
[步驟4]2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0179-983
將1-(2,3-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.800g,3.168mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.650g,3.484mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.383mL,7.919mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0179-810
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.990g,85.3%)。
[步驟5]2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0179-984
將2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.153g,3.148mmol)及肼(50.00%水溶液，3.952mL,62.964mmol)於乙醇(20mL)中之溶液在120℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.692g,62.4%，白色固體)。
[步驟6]2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0180-985
將2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.710mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與三乙胺(0.148mL,1.065mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.088mL,0.710mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,81.9%)。
[步驟7]化合物1832
Figure 105132939-A0305-02-0180-986
將2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.232mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.111g,0.465mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(10mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後對其進行層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)以得到呈白色固體之N-(1-(2,3-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0180-811
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.062g,64.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d, J =13.8Hz,2H),7.65(dd, J = 7.8,1.6Hz,1H),7.33(dd, J =8.0,1.6Hz,1H),7.18(t, J =7.9Hz,1H),6.99(s,0.25H),6.86(s,0.5H),6.73(s,0.5H),6.64(s,1H),2.90-2.62(m,4H),2.32-2.16(m,1H),1.89(dtt, J =11.2,8.9,4.4Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 412.0(M++1)。
實例59. 化合物1833：N-(1-(2,3-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0181-812
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0181-987
將2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.710mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與三乙胺(0.148mL,1.065mmol)及三氟乙酸酐(0.100mL,0.710mmol)混合。將反應混合物於相同溫度下攪拌2hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.302g,94.9%)。
[步驟2]化合物1833
Figure 105132939-A0305-02-0181-988
將2-((1-(2,3-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.223mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯 (伯吉斯試劑，0.106g,0.446mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(10mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2,3-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0182-813
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.054g,58.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d, J =15.1Hz,2H),7.64(dd, J =7.8,1.6Hz,1H),7.33(dt, J =8.6,4.3Hz,1H),7.19(t, J =7.9Hz,1H),6.68(s,1H),2.89-2.68(m,4H),2.33-2.16(m,1H),1.90(ddq, J =15.7,9.0,4.4Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 430.0(M++1)。
實例60. 化合物1834：N-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0182-814
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0182-989
在0℃下向2-(3,4-二氯苯基)乙腈(5.581g,29.999mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,3.000g,74.997mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(3.059mL,29.999mmol)處理，且再攪拌21hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈無色液體之1-(3,4-二 氯苯基)環丁烷-1-甲腈(3.864g,57.0%)。
[步驟2]1-(3,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0183-990
將在室溫下製備之1-(3,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈(3.864g,17.091mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，1.424mL,4.273mmol)、過氧化氫(30.00%,5.814g,51.273mmol)及四丁基溴化銨(0.055g,0.171mmol)於甲醇(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌20hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(3,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.332g,55.9%)。
[步驟3]1-(3,4-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0183-991
將在室溫下製備之1-(3,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.332g,9.551mmol)、次氯酸鈉(8.51%,11.696g,13.371mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，8.914mL,26.742mmol)於1-丁醇(25mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。向濃縮物添加氯化氫(1.00M於乙酸乙酯中，14.326mL,14.326mmol)並用乙酸乙酯(20mL)稀釋並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙 酯洗滌，並乾燥以得到呈淺黃色固體之1-(3,4-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.116g,46.3%)。
[步驟4]2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0184-992
將1-(3,4-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.000g,3.959mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.813g,4.355mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.729mL,9.899mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0184-815
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.153g,79.5%)。
[步驟5]2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0184-993
將2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.153g,3.148mmol)及肼(50.00%水溶液，3.952mL,62.964mmol)於乙醇(20mL)中之溶液在120℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，1.108g,99.9%，淺黃色 固體)。
[步驟6]2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0185-994
將2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.710mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與三乙胺(0.148mL,1.065mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.088mL,0.710mmol)混合。將反應混合物於相同溫度下攪拌2hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.205g,67.1%)。
[步驟7]化合物1834
Figure 105132939-A0305-02-0185-995
將2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.232mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.111g,0.465mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(10mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%) 將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0186-816
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.078g,81.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(br,2H),7.60(d, J =2.1Hz,1H),7.40(d, J =8.4Hz,1H),7.34(dd, J =8.4,2.2Hz,1H),7.02(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.30(br,1H),2.77-2.66(m,2H),2.61-2.49(m,2H),2.27-2.18(m,1H),2.06-1.95(m,1H)；LRMS(ES)m/z 411.9(M++1)。
實例61. 化合物1835：N-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0186-817
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0186-996
將2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.710mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與三乙胺(0.148mL,1.065mmol)及三氟乙酸酐(0.100mL,0.710mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.315g,99.0%)。
[步驟2]化合物1835
Figure 105132939-A0305-02-0187-997
將2-((1-(3,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.223mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.106g,0.446mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(10mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0187-818
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.082g,85.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(d, J =27.7Hz,2H),7.60(d, J =2.1Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.34(dd, J =8.4,2.2Hz,1H),6.40(br,1H),2.78-2.66(m,2H),2.63-2.50(m,2H),2.30-2.14(m,1H),2.08-1.95(m,1H)；LRMS(ES)m/z 429.9(M++1)。
實例62. 化合物1836：N-(1-(2,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0187-819
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0187-998
在0℃下向2-(2,4-二氯苯基)乙腈(5.581g,29.999mmol)於N,N-二甲 基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,3.000g,74.997mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(3.059mL,29.999mmol)處理，且再攪拌21hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈(1.918g,28.3%)。
[步驟2]1-(2,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0188-999
將在室溫下製備之1-(2,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈(1.918g,8.482mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，0.707mL,2.121mmol)、過氧化氫(30.00%,2.885g,25.446mmol)及四丁基溴化銨(0.027g,0.085mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌20hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.764g,36.9%)。
[步驟3]1-(2,4-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0188-1000
將在室溫下製備之1-(2,4-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.764g,3.130 mmol)、次氯酸鈉(8.51%,3.833g,4.381mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，2.921mL,8.763mmol)於1-丁醇(25mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。向濃縮物添加氯化氫(1.00M於乙酸乙酯中，4.694mL,4.694mmol)並用乙酸乙酯(20mL)稀釋並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,4-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.496g,62.8%)。
[步驟4]2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0189-1001
將1-(2,4-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.496g,1.964mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.403g,2.160mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.858mL,4.910mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0189-820
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.663g,92.2%)。
[步驟5]2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0190-1002
將2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.660g,1.802mmol)及肼(50.00%水溶液，2.262mL,36.042mmol)於乙醇(15mL)中之溶液在120℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.437g,68.8%，白色固體)。
[步驟6]2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0190-1003
將2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.236g,0.670mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與三乙胺(0.140mL,1.005mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.083mL,0.670mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.175g,60.7%)。
[步驟7]化合物1836
Figure 105132939-A0305-02-0191-1004
將2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,0.256mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.122g,0.511mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(20mL)及水(10mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0191-821
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.096g,91.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d, J =14.6Hz,2H),7.31(d, J =2.1Hz,z 1H),7.24(dd, J =8.4,2.2Hz,1H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),6.64(br,1H),2.90-2.64(m,4H),2.34-2.15(m,1H),1.92(dtt, J =11.3,9.1,4.6Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 412.0(M++1)。
實例63. 化合物1837：N-(1-(2,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0191-822
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0191-1005
將2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.236g,0.670 mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與三乙胺(0.140mL,1.005mmol)及三氟乙酸酐(0.095mL,0.670mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,49.9%)。
[步驟2]化合物1837
將2-((1-(2,4-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.223mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.106g,0.446mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(20mL)及水(10mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0192-823
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.075g,78.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d, J =16.4Hz,2H),7.31(d, J =2.1Hz,1H),7.24(dd, J =8.4,2.2Hz,1H),6.70(br,1H),2.82(ddd, J =17.3,9.8,5.4Hz,2H),2.77-2.60(m,2H),2.31-2.22(m,1H),1.92(dtt, J =11.3,9.1,4.6Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 429.9(M++1)。
實例64. 化合物1838：N-(1-(2,6-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0192-824
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,6-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0193-1006
在0℃下向2-(2,6-二氯苯基)乙腈(5.581g,29.999mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,3.000g,74.997mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(3.059mL,29.999mmol)處理，且再攪拌21hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2,6-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈(2.174g,32.0%)。
[步驟2]1-(2,6-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0193-1007
將在室溫下製備之1-(2,6-二氯苯基)環丁烷-1-甲腈(2.174g,9.614mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，0.801mL,2.404mmol)、過氧化氫(30.00%,3.270g,28.843mmol)及四丁基溴化銨(0.031g,0.096mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌20hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2,6-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.603g,25.7%)。
[步驟3]1-(2,6-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0194-1008
將在室溫下製備之1-(2,6-二氯苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.603g,2.470mmol)、次氯酸鈉(8.51%,3.025g,3.458mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，2.305mL,6.916mmol)於1-丁醇(25mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。向濃縮物添加氯化氫(1.00M於乙酸乙酯中，3.705mL,3.705mmol)並用乙酸乙酯(20mL)稀釋並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,6-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.359g,57.5%)。
[步驟4]2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0194-1009
將1-(2,6-二氯苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.359g,1.421mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.292g,1.564mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.621mL,3.554mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0194-825
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.506g,97.2%)。
[步驟5]2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0195-1010
將2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.505g,1.379mmol)及肼(50.00%水溶液，1.731mL,27.578mmol)於乙醇(15mL)中之溶液在120℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.382g,78.7%，白色固體)。
[步驟6]2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0195-1011
將2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.381g,1.082mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下與三乙胺(0.226mL,1.623mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.134mL,1.082mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.038g,8.2%)。
[步驟7]化合物1838
Figure 105132939-A0305-02-0196-1012
將2-((1-(2,6-二氯苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.038g,0.088mmol)及伯吉斯試劑(0.042g,0.177mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所得化合物添加至二氯甲烷(20mL)及水(10mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2,6-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0196-826
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.028g,76.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,2H),7.29-7.24(m,1H),7.05(dd, J =8.3,7.7Hz,1H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.78(br,1H),6.76(s,0.25H),3.01(qt, J =8.9,3.2Hz,2H),2.93-2.82(m,2H),2.26(ddt, J =18.7,8.0,5.4Hz,1H),1.88(ddd, J =17.8,8.9,5.3Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 411.9(M++1)。
實例65：化合物1913，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0196-827
二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-3-基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(吡啶-3-基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0196-1013
在0℃下向2-(吡啶-3-基)乙腈(8.000g,67.716mmol)於N,N-二甲基甲 醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,6.771g,169.291mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1hr，在室溫下用1,3-二溴丙烷(13.671g,67.716mmol)處理，且再攪拌6hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(吡啶-3-基)環丁烷-1-甲腈(6.200g,57.9%)。
[步驟2]1-(吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0197-1014
將1-(吡啶-3-基)環丁烷-1-甲腈(6.800g,42.984mmol)、四正丁基溴化銨(1.386g,4.298mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，42.984mL,128.951mmol)及過氧化氫(30.00%溶液，10.083mL,128.951mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在室溫下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺，5.900g,77.9%，無色油)。
[步驟3]1-(吡啶-3-基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0197-1015
將1-(吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺(5.900g,33.481mmol)、氫氧化鈉(4.017g,100.443mmol)及次氯酸鈉(3.738g,50.221mmol)於第三丁醇(30 mL)中之溶液在室溫下攪拌6hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯(20mL)稀釋濃縮物，然後添加鹽酸(1.00M於EA中之溶液，50.221mL,50.221mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈黃色固體之1-(吡啶-3-基)環丁-1-胺鹽酸鹽(3.500g,56.6%)。
[步驟4]2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0198-1016
將1-(吡啶-3-基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.180g,0.975mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.200g,1.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.424mL,2.437mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0198-828
烷(20mL)中之溶液在90℃下攪拌8hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.260g,89.4%)。
[步驟5]2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0198-1017
將2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.260g,0.871mmol)及一水合肼(0.424mL,8.715mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至 反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.250g,100.9%，白色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0199-1018
將在室溫下製備之2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.320g,1.125mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.140mL,1.125mmol)及三乙胺(0.235mL,1.688mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.265g,65.0%)。
[步驟7]化合物1913
Figure 105132939-A0305-02-0199-1019
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(吡啶-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.256g,0.707mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.337g,1.413mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水 MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色油之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0200-829
二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-3-基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.140g,57.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)8.90~8.82(m,2H),8.82(dd, J =2.4,0.8Hz,1H),8.49(dd, J =4.8,1.6Hz,1H),7.89~7.86(m,1H),7.31~7.28(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.95(s,1H),2.82~2.75(m,2H),2.66~2.58(m,2H),2.27~2.19(m,1H),2.07~2.01(m,1H).；LRMS(ES)m/z 345.3(M++1)。
實例66. 化合物1959：N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0200-830
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-(2-氯-4-氟苯基)乙腈
Figure 105132939-A0305-02-0200-1020
將在室溫下製備之1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(10.000g,44.749mmol)、氰化鉀(8.739g,134.246mmol)及四丁基溴化銨(1.443g,4.475mmol)於二氯甲烷(60mL)/水(60mL)中之溶液在相同溫度下攪拌4hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,120g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-(2-氯-4-氟苯基)乙腈(6.830g,90.0%)。
[步驟2]1-(2-氯-4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0201-1021
將2-(2-氯-4-氟苯基)乙腈(5.000g,29.485mmol)及氫化鈉(60.00%,2.948g,73.712mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之溶液在0℃下攪拌30min，並與1,3-二溴丙烷(3.006mL,29.485mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2-氯-4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(1.629g,26.4%)。
[步驟3]1-(2-氯-4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0201-1022
將1-(2-氯-4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(1.629g,7.770mmol)、氫氧化鈉(3.00M水溶液，1.295mL,3.885mmol)、過氧化氫(30.00%,2.643g,23.310mmol)及四丁基溴化銨(0.050g,0.155mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在室溫下攪拌20hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2-氯-4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.982g,55.5%)。
[步驟4]1-(2-氯-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0202-1023
將1-(2-氯-4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.982g,4.313mmol)、次氯酸鈉(8.51%,5.282g,6.039mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，4.026mL,12.078mmol)於1-丁醇(15mL)中之溶液在室溫下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用鹽酸(1.0M於乙酸乙酯中之溶液，6.47mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌30min。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(2-氯-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.620g,60.9%)。
[步驟5]2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0202-1024
將在室溫下製備之1-(2-氯-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.600g,2.541mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.522g,2.795mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.107mL,6.353mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0202-831
烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,25g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.832g,93.6%)。
[步驟6]2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0203-1025
將2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.600g,1.715mmol)及肼(50.00%水溶液，2.153mL,34.306mmol)於乙醇(5mL)中之溶液在120℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.504g,87.5%，白色固體)。
[步驟7]2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0203-1026
將2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.745mmol)、三乙胺(0.208mL,1.489mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.102mL,0.819mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(5mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.210g,84.0%)。
[步驟8]化合物1959
Figure 105132939-A0305-02-0204-1027
將2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.363mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.173g,0.725mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(5mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0204-832
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.032g,22.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d, J =6.1Hz,2H),7.47(dd, J =9.8,3.0Hz,1H),7.24(dd, J =8.7,5.2Hz,1H),7.02(s,0.25H),6.93-6.86(m,1H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),6.64(br,1H),2.82(dt, J =19.5,8.7Hz,3H),2.76-2.68(m,3H),2.34-2.17(m,2H),1.99-1.86(m,2H).；LRMS(ES)m/z 396.0(M++1)。
實例67. 化合物1960：N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0204-833
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0205-1028
將2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.745mmol)、三乙胺(0.208mL,1.489mmol)及三氟乙酸酐(0.116mL,0.819mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(5mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至15%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.208g,64.7%)。
[步驟2]化合物1960
Figure 105132939-A0305-02-0205-1029
將2-((1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.347mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.166g,0.695mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配殘餘物，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丁 基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0206-834
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.094g,65.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d, J =10.2Hz,2H),7.46(dt, J =10.4,5.2Hz,1H),7.24(dd, J =8.7,5.2Hz,1H),6.90(ddd, J =8.7,7.6,3.1Hz,1H),6.68(br,1H),2.83(ddd, J =17.1,9.7,5.3Hz,2H),2.76-2.67(m,2H),2.31-2.17(m,1H),1.99-1.87(m,1H).；LRMS(ES)m/z 413.8(M++1)。
實例68. 化合物1961：N-(1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0206-835
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-(2-氯-5-氟苯基)乙腈
Figure 105132939-A0305-02-0206-1030
將在室溫下製備之2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯(10.000g,44.749mmol)、氰化鉀(8.739g,134.246mmol)及四丁基溴化銨(1.443g,4.475mmol)於二氯甲烷(60mL)/水(60mL)中之溶液在相同溫度下攪拌4hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,120g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-(2-氯-5-氟苯基)乙腈(7.120g,93.8%)。
[步驟2]1-(2-氯-5-氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0206-1031
將2-(2-氯-5-氟苯基)乙腈(5.000g,29.485mmol)及氫化鈉(60.00%,2.948g,73.712mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之溶液在0℃下攪拌30min，並與1,3-二溴丙烷(3.006mL,29.485mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2-氯-5-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.271g,36.7%)。
[步驟3]1-(2-氯-5-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0207-1032
將1-(2-氯-5-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.271g,10.832mmol)、氫氧化鈉(3.00M水溶液，1.805mL,5.416mmol)、過氧化氫(30.00%,3.685g,32.497mmol)及四丁基溴化銨(0.070g,0.217mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在室溫下攪拌20hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2-氯-5-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.444g,58.6%)。
[步驟4]1-(2-氯-5-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0207-1033
將在室溫下製備之1-(2-氯-5-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(1.444g,6.343mmol)、次氯酸鈉(8.51%,7.768g,8.880mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，5.920mL,17.760mmol)於1-丁醇(15mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用鹽酸(1.0M於乙酸乙酯中之溶液，9.514mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(2-氯-5-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.573g,38.3%)。
[步驟5]2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0208-1034
將在室溫下製備之1-(2-氯-5-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.600g,2.541mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.522g,2.795mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.107mL,6.353mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0208-836
烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,25g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.747g,84.0%)。
[步驟6]2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0209-1035
將2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.600g,1.715mmol)及肼(50.00%水溶液，2.153mL,34.306mmol)於乙醇(5mL)中之溶液在120℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.530g,92.0%，白色固體)。
[步驟7]2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0209-1036
將在室溫下製備之2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.745mmol)、三乙胺(0.208mL,1.489mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.102mL,0.819mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(5mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.195g,63.3%)。
[步驟8]化合物1961
Figure 105132939-A0305-02-0210-1037
將2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.363mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.173g,0.725mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(5mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0210-837
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.064g,44.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d, J =14.4Hz,2H),7.72(dd, J =8.7,6.2Hz,1H),7.04(dd, J =8.4,2.6Hz,1H),7.02(s,0.25H),6.98(ddd, J =8.7,7.9,2.7Hz,1H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),6.63(br,1H),2.82(ddd, J =16.4,9.3,5.1Hz,2H),2.77-2.66(m,2H),2.26(dp, J =11.1,8.5Hz,1H),1.97-1.87(m,1H)；LRMS(ES)m/z 396.0(M++1)。
實例69. 化合物1962：N-(1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0210-838
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0211-1038
將在室溫下製備之2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.745mmol)、三乙胺(0.208mL,1.489mmol)及三氟乙酸酐(0.116mL,0.819mmol)於之氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(5mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.258g,80.3%)。
[步驟2]化合物1962
Figure 105132939-A0305-02-0211-1039
將2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.579mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.276g,1.158mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將所獲得化合物添加至二氯甲烷(5mL)及水(5mL)，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基) 胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.196g,78.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d, J =14.9Hz,2H),7.72(dd, J =8.7,6.1Hz,1H),7.05(dd, J =8.4,2.6Hz,1H),6.98(ddd, J =8.7,7.9,2.7Hz,1H),6.66(br,1H),2.83(ddd, J =17.3,9.8,5.5Hz,2H),2.76-2.67(m,2H),2.26(dp, J =11.6,8.7Hz,1H),1.93(dtt, J =11.2,9.0,4.5Hz,1H).；LRMS(ES)m/z 413.8(M++1)。
實例70. 化合物1963：N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0212-839
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-(5-氯-2-氟苯基)乙腈
Figure 105132939-A0305-02-0212-1040
將在室溫下製備之2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯(5.000g,22.371mmol)、氰化鉀(4.369g,67.114mmol)及四丁基溴化銨(0.721g,2.237mmol)於二氯甲烷(30mL)/水(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌4hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈無色液體之2-(5-氯-2-氟苯基)乙腈(3.440g,90.7%)。
[步驟2]1-(5-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0212-1041
將2-(5-氯-2-氟苯基)乙腈(5.000g,29.485mmol)及氫化鈉(60.00%, 2.948g,73.712mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之溶液在0℃下攪拌30min，並與1,3-二溴丙烷(3.006mL,29.485mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(5-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.543g,57.3%)。
[步驟3]1-(5-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0213-1042
將在室溫下製備之1-(5-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.543g,16.900mmol)、氫氧化鈉(3.00M水溶液，2.817mL,8.450mmol)、過氧化氫(30.00%,5.748g,50.699mmol)及四丁基溴化銨(0.109g,0.338mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌20hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(5-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.480g,64.5%)。
[步驟4]1-(5-氯-2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0213-1043
將在室溫下製備之1-(5-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.480g, 10.893mmol)、次氯酸鈉(8.51%,13.340g,15.251mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，10.167mL,30.502mmol)於1-丁醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用鹽酸(1.0M於乙酸乙酯中之溶液，16.34mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌30min。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(5-氯-2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.336g,51.9%)。
[步驟5]2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0214-1044
將在室溫下製備之1-(5-氯-2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.600g,2.541mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.522g,2.795mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.107mL,6.353mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0214-840
烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,25g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.742g,83.5%)。
[步驟6]2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0214-1045
將2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.600g,1.715mmol)及肼(50.00%水溶液，2.153mL,34.306mmol)於乙醇(5mL)中之溶液在120℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.521g,90.5%，白色固體)。
[步驟7]2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0215-1046
將在室溫下製備之2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.745mmol)、三乙胺(0.208mL,1.489mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.102mL,0.819mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配所得化合物，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.225g,73.0%)。
[步驟8]化合物1963
Figure 105132939-A0305-02-0215-1047
將2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.363mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.173g,0.725mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配殘餘物，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0216-841
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.093g,64.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,2H),7.62(dd, J =6.9,2.7Hz,1H),7.18(ddd, J =8.7,4.3,2.7Hz,1H),7.03(s,0.25H),6.94(dd, J =10.6,8.7Hz,1H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.44(br,1H),2.86-2.70(m,2H),2.71-2.53(m,2H),2.22(tt, J =8.8,6.2Hz,1H),2.07-1.80(m,1H)；LRMS(ES)m/z 396.0(M++1)。
實例71. 化合物1964：N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0216-842
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0216-1048
將2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.745mmol)、三乙胺(0.208mL,1.489mmol)及三氟乙酸酐(0.116mL,0.819 mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1hr，並在減壓下濃縮。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配濃縮物，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至20%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.265g,82.4%)。
[步驟2]化合物1964
Figure 105132939-A0305-02-0217-1049
將2-((1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.347mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.166g,0.695mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配濃縮物，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0217-843
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.063g,43.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,2H),7.61(dd, J =6.9,2.7Hz,1H),7.19(ddd, J =8.7,4.3,2.7Hz,1H),6.94(dd, J =10.6,8.7Hz,1H),6.48(br,1H),2.85-2.72(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.30-2.14(m,1H),2.04-1.91(m,1H)；LRMS(ES)m/z 413.8(M++1)。
實例72. 化合物1965：N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0218-844
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-(3-氯-2-氟苯基)乙腈
Figure 105132939-A0305-02-0218-1050
將在室溫下製備之1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(5.000g,22.371mmol)、氰化鉀(4.369g,67.114mmol)及四丁基溴化銨(0.721g,2.237mmol)於二氯甲烷(30mL)/水(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌4hr，並在二氯甲烷與水之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈淺黃色液體之2-(3-氯-2-氟苯基)乙腈(3.047g,80.3%)。
[步驟2]1-(3-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0218-1051
將2-(3-氯-2-氟苯基)乙腈(5.000g,29.485mmol)及氫化鈉(60.00%,2.948g,73.712mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之溶液在0℃下攪拌30min，並與1,3-二溴丙烷(3.006mL,29.485mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色液體之1-(3-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.736g,60.4%)。
[步驟3]1-(3-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0219-1052
將在室溫下製備之1-(3-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(3.736g,17.820mmol)、氫氧化鈉(3.00M水溶液，2.970mL,8.910mmol)、過氧化氫(30.00%,6.062g,53.461mmol)及四丁基溴化銨(0.115g,0.356mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌20hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(3-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.330g,57.4%)。
[步驟4]1-(3-氯-2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0219-1053
將在室溫下製備之1-(3-氯-2-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.330g,10.235mmol)、次氯酸鈉(8.51%,12.534g,14.328mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，9.552mL,28.657mmol)於1-丁醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用鹽酸(1.0M於乙酸乙酯中之溶液，15.352mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌30min。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-氯-2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.510g,62.5%)。
[步驟5]2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0220-1054
將1-(3-氯-2-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.600g,2.541mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.522g,2.795mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.107mL,6.353mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0220-845
烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,25g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.811g,91.2%)。
[步驟6]2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0220-1055
將2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.600g,1.715mmol)及肼(50.00%水溶液，2.153mL,34.306mmol)於乙醇(5mL)中之溶液在120℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.522g,90.6%)。
[步驟7]2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0221-1056
將2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.745mmol)、三乙胺(0.208mL,1.489mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.102mL,0.819mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配濃縮物，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至15%)將其濃縮物純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.268g,87.0%)。
[步驟8]化合物1965
Figure 105132939-A0305-02-0221-1057
將2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.180g,0.435mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.207g,0.870mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配濃縮物，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0221-846
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.139g,80.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d, J =7.5Hz,2H),7.55(td, J =7.7,1.6Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.06(td, J =7.9,1.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(s,1H),6.76(s,1H),6.58(s,1H),2.82(ddd, J =12.1,9.1,7.9Hz,2H),2.64(tdd, J =8.8,6.5,3.5Hz,2H),2.29-2.18(m,1H),1.97(dtt, J =11.1,9.0,5.4Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 396.0(M++1)。
實例73. 化合物1966：N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0222-847
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0222-1058
將2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.250g,0.745mmol)、三乙胺(0.208mL,1.489mmol)及三氟乙酸酐(0.116mL,0.819mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配殘餘物，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,12g柱；二氯甲烷/甲醇=0%至15%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.281g,87.4%)。
[步驟2]化合物1966
Figure 105132939-A0305-02-0223-1059
將2-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.347mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.166g,0.695mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。在二氯甲烷(5mL)與水(5mL)之間分配濃縮物，且經由塑膠釉料過濾以移除固體殘餘物及水層。在真空中濃縮所得有機層以得到粗產物，隨後藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)將其純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0223-848
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.080g,55.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d, J =9.1Hz,2H),7.54(td, J =7.8,1.6Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.07(td, J =7.9,1.1Hz,1H),6.51(br,1H),2.82(ddd, J =12.1,9.1,7.8Hz,2H),2.68-2.59(m,2H),2.32-2.17(m,1H),2.04-1.90(m,1H)；LRMS(ES)m/z 413.8(M++1)。
實例74：化合物2023，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0223-849
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0223-1060
將2-(4-溴苯基)乙腈(10.000g,51.007mmol)及氫化鈉(60.00%,4.488g,112.216mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之溶液在0℃下攪拌30 min，並與1,3-二溴丙烷(5.175mL,51.007mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1hr，在0℃下藉由添加水(50mL,30min攪拌)淬滅，且在己烷與水之間分配。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲腈(7.220g,60.0%)。
[步驟2]1-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0224-1061
將1-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲腈(7.500g,31.765mmol)、氫氧化鈉(25.00%,1.270g,7.941mmol)、過氧化氫(30.00%,10.805g,95.295mmol)及四正丁基溴化銨(0.102g,0.318mmol)於甲醇(150mL)中之溶液在室溫下攪拌17hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。1-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(8.120g,100.6%，白色固體)。
[步驟3]1-(4-溴苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0224-1062
將1-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲醯胺(8.120g,31.952mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，25.101mL,44.733mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，29.822mL,89.466mmol)於1-丁醇(50mL)中之溶液在室溫下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌 有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯(20mL)稀釋濃縮物，然後用鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0225-850
烷中之溶液，11.982mL,47.928mmol)處理並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(4-溴苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(3.320g,39.6%)。
[步驟4]2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0225-1063
1-(4-溴苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(3.300g,12.568mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.462g,13.196mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.567mL,37.703mmol)在室溫下於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0225-851
烷(100mL)中混合，然後在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.320g,49.1%)。
[步驟5]2-((1-(4-(1-((苄基氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0225-1064
2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.500g,3.987 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(1.642g,4.784mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2,0.130g,0.199mmol)及碳酸銫(3.897g,11.960mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0226-852
烷(6mL)/水(2mL)中在室溫下混合，然後在100℃下在微波下加熱20min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至40%)純化並濃縮以得到呈褐色固體之2-((1-(4-(1-((苄基氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.640g,80.2%)。
[步驟6]2-((1-(4-(六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0226-1065
在室溫下將2-((1-(4-(1-((苄基氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.640g,3.199mmol)溶解於甲醇(20mL)/四氫呋喃(10mL)中。將10%-Pd/C(200mg)緩慢添加至溶液，在相同溫度下在氫氣氛(H2氣球)下攪拌17hr，並在減壓下濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至40%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-(六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.710g,58.3%)。
[步驟7]2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0227-1066
將2-((1-(4-(六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.300g,0.788mmol)、氧雜環丁-3-酮(0.085g,1.183mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.334g,1.577mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌10min，然後在相同溫度下再攪拌17hr。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。用乙醇(5mL)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.274g,79.6%)。
[步驟8]2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0227-1067
2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.276g,0.632mmol)及一水合肼(0.615mL,12.644mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，然後在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5- 卡肼(0.200g,74.9%)。
[步驟9]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0228-1068
2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.473mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.088mL,0.710mmol)及三乙胺(0.132mL,0.947mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(10mL)中，然後在相同溫度下攪拌17hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.100g,42.2%，白色固體)。
[步驟10]化合物2023
Figure 105132939-A0305-02-0228-1069
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.200mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.143g,0.599mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫 以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=60%至100%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0229-853
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.031g,32.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(brs,2H),7.45(d, J =8.3Hz,2H),7.21(d, J =8.3Hz,2H),7.02-6.76(m,1H),6.34(s,1H),4.81-4.70(m,4H),3.64(brs,1H),3.01(brs,2H),2.78-2.73(m,2H),2.65-2.58(m,3H),2.23-1.92(m,8H)；LRMS(ES)m/z 483.3(M++1)。
實例75. 化合物2026：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0229-854
二唑-2-基)-N-(1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]N-亞環丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0229-1070
將在室溫下製備之環丁酮(1.613mL,21.401mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.723g,22.471mmol)及乙醇鈦(8.974mL,42.802mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3hr。在室溫下藉由添加氯化銨(5.00M水溶液，17.121mL,85.604mmol,5min攪拌)淬滅反應混合物，經由矽藻土墊過濾以移除固體。然後，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色液體之N-亞環丁 基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.648g,71.4%)。
[步驟2]1-(甲苯磺醯基甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0230-1071
在-78℃下，向1-甲基-4-(甲基磺醯基)苯(0.400g,2.350mmol)之經攪拌溶液中添加於四氫呋喃(5mL)中之丁基鋰(1.60M於己烷中之溶液，1.615mL,2.585mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在相同溫度下用N-亞環丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.407g,2.350mmol)及乙醇鈦(0.493mL,2.350mmol)處理，再攪拌1hr。然後，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=50%至90%)純化並濃縮以得到粗產物，將其溶解於乙酸乙酯(10mL)及1M鹽酸水溶液(15mL)中並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(甲苯磺醯基甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.238g,36.7%)。
[步驟3]2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0230-1072
將在室溫下製備之1-(甲苯磺醯基甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.238g,0.863mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.161g,0.863mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.376mL,2.157mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0230-855
烷(5mL)中之溶液在相同溫度下 攪拌18hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.167g,49.7%)。
[步驟4]2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0231-1073
將在室溫下製備之2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.167g,0.429mmol)及肼(50.00%水溶液，0.538mL,8.576mmol)於乙醇(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.155g,96.3%，白色固體)。
[步驟5]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0231-1074
將在室溫下製備之2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.155g,0.413mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.051mL,0.413mmol)及三乙胺(0.144mL,1.032mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮 物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=5%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.162g,86.5%)。
[步驟6]化合物2026
Figure 105132939-A0305-02-0232-1075
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.160g,0.353mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.168g,0.706mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0232-856
二唑-2-基)-N-(1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.110g,71.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(s,2H),7.69-7.62(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.06(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.25H),6.08(br,1H),4.05(s,2H),2.63-2.54(m,2H),2.35(ddd, J =11.0,10.0,5.3Hz,2H),2.30(s,3H),2.13-1.97(m,2H)；LRMS(ES)m/z 436.1(M++1)。
實例76：化合物2027，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0232-857
二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0233-1076
2-(2,4-二氟苯基)乙腈(5.000g,32.652mmol)在0℃下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中。氫化鈉(60.00%,3.265g,81.630mmol)添加至反應混合物，並在相同溫度下攪拌30min。1,3-二溴丙烷(6.592g,32.652mmol)添加至反應混合物，並再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,120g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(2,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.860g,45.3%)。
[步驟2]1-(2,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0233-1077
將在室溫下製備之1-(2,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(2.860g,14.803mmol)、氫氧化鈉(1.776g,44.410mmol)、過氧化氫(1.511g,44.410mmol)及四正丁基溴化銨(0.477g,1.480mmol)於甲醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.240g,103.6%)。
[步驟3]1-(2,4-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0234-1078
1-(2,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.240g,15.340mmol)、氫氧化鈉(1.841g,46.021mmol)及次氯酸鈉(3.426g,46.021mmol)在0℃下溶解於1-丁醇(30mL)中，並在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，然後添加鹽酸(1.00M於EA中之溶液，23.010mL,23.010mmol)。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,4-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.800g,23.7%)。
[步驟4]2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0234-1079
將1-(2,4-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.350g,1.593mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.297g,1.593mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.694mL,3.983mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0234-858
烷(10mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.460g,86.6%)。
[步驟5]2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0235-1080
將2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.460g,1.380mmol)及一水合肼(1.341mL,27.599mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.400g,90.8%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0235-1081
將在室溫下製備之2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.626mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.078mL,0.626mmol)及三乙胺(0.131mL,0.939mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.125g,50.2%)。
[步驟7]化合物2027
Figure 105132939-A0305-02-0236-1082
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.162g,0.408mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.146g,0.612mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0236-859
二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.110g,71.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.65~7.59(m,1H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.5H),6.86~6.82(m,1H),6.79~6.74(m,1H),6.46(s,1H),2.83~2.76(m,2H),2.66~2.59(m,2H),2.27~2.20(m,1H),1.99~1.93(m,1H).；LRMS(ES)m/z 380.0(M++1)。
實例77：化合物2028，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0236-860
二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0236-1083
2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(5.000g,24.857mmol)在0℃下溶解於 N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中。氫化鈉(60.00%,2.485g,62.143mmol)添加至反應混合物，並在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(5.018g,24.857mmol)處理，且再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,120g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲腈(3.170g,52.9%)。
[步驟2]1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0237-1084
將在室溫下製備之1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲腈(3.420g,14.179mmol)、氫氧化鈉(1.701g,42.536mmol)、過氧化氫(1.447g,42.536mmol)及四正丁基溴化銨(0.457g,1.418mmol)於甲醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.980g,108.3%)。
[步驟3]1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0237-1085
將在室溫下製備之1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.930g, 15.160mmol)、氫氧化鈉(1.819g,45.481mmol)及次氯酸鈉(3.386g,45.481mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯(20mL)稀釋殘餘物，然後添加鹽酸(1.00M於EA中之溶液，22.740mL,22.740mmol)。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.900g,22.2%)。
[步驟4]2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0238-1086
將1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.350g,1.308mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.244g,1.308mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.569mL,3.269mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0238-861
烷(10mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.480g,96.3%)。
[步驟5]2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0238-1087
將2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.200 g,0.524mmol)及一水合肼(0.510mL,10.489mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.112g,58.1%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0239-1088
將在室溫下製備之2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.544mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.068mL,0.544mmol)及三乙胺(0.114mL,0.817mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.112g,46.2%)。
[步驟7]化合物2028
Figure 105132939-A0305-02-0239-1089
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧 啶-5-卡肼(0.137g,0.308mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.110g,0.461mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0240-862
二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.060g,45.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d,J=3.9Hz,2H),7.74(dd,J=7.3,2.1Hz,1H),7.29~7.19(m,3H),7.01(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),6.42(s,1H),2.84~2.76(m,2H),2.69~2.63(m,2H),2.33~2.25(m,1H),1.98~1.94(m,1H).；LRMS(ES)m/z 428.1(M++1)。
實例78. 化合物2030：N-(1-苄基環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0240-863
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-苄基環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0240-1090
將N-亞環丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.600g,3.463mmol)及三氟化硼合二***(0.855mL,6.926mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液在室溫下與苄基氯化鎂(2.00M於THF中之溶液，3.463mL,6.926mmol)混合，並在相同溫度下攪拌30min。將反應混合物在25℃下再攪拌2hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有 機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)純化並濃縮以得到粗產物，將其溶解於鹽酸(1.0M於乙酸乙酯中之溶液，3mmol,3mL)中並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-苄基環丁-1-胺鹽酸鹽(0.212g,31.0%)。
[步驟2]2-((1-苄基環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0241-1091
將1-苄基環丁-1-胺鹽酸鹽(0.200g,1.012mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.189g,1.012mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.440mL,2.529mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0241-864
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-苄基環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.158g,50.2%)。
[步驟3]2-((1-苄基環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0241-1092
將2-((1-苄基環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.150g,0.482mmol)及肼(50.00%水溶液，0.605mL,9.634mmol)於乙醇(4mL)中之溶液在120℃下攪拌5hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-苄基環丁基)胺基)嘧啶-5- 卡肼，0.140g,97.7%，白色固體)。
[步驟4]2-((1-苄基環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0242-1093
將在室溫下製備之2-((1-苄基環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.504mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.063mL,0.504mmol)及三乙胺(0.141mL,1.009mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌30min，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=5%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-苄基環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.115g,60.7%)。
[步驟5]化合物2030
Figure 105132939-A0305-02-0242-1094
將2-((1-苄基環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,0.293mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.140g,0.586mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min並冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-苄基 環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0243-865
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.054g,51.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.28-7.19(m,3H),7.07(dd, J =6.2,1.8Hz,2H),7.05(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.25H),5.79(br,1H),3.31(s,2H),2.45-2.30(m,2H),2.28-2.18(m,2H),1.99(qdd, J =16.9,7.5,3.9Hz,2H)；LRMS(ES)m/z 358.0(M++1)。
實例79：化合物2033，N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0243-866
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0243-1095
將在室溫下製備之2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.112g,0.305mmol)、三氟乙酸酐(0.043mL,0.305mmol)及三乙胺(0.064mL,0.457mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,70.8%)。
[步驟2]化合物2033
Figure 105132939-A0305-02-0244-1096
將N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.216mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.077g,0.324mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0244-867
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.050g,52.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d, J =6.8Hz,2H),7.75~7.72(m,1H),7.30~7.18(m,3H),6.54(s,1H),2.84~2.77(m,2H),2.69~2.63(m,2H),2.32~2.25(m,1H),1.99~1.92(m,1H).；LRMS(ES)m/z 447.0(M++1)。
實例80：化合物2034，N-(1-(2,4-二氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0244-868
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0244-1097
將在室溫下製備之2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼 (0.125g,0.391mmol)、三氟乙酸酐(0.055mL,0.391mmol)及三乙胺(0.082mL,0.587mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.030g,18.5%)。
[步驟2]化合物2034
Figure 105132939-A0305-02-0245-1098
將2-((1-(2,4-二氟苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.030g,0.072mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.026g,0.108mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(2,4-二氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0245-869
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.018g,62.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(s,2H),7.65~7.54(m,1H),7.02~6.82(m,1H),6.79~6.73(m,1H),6.57(s,1H),2.83~2.76(m,2H),2.66~2.59(m,2H),2.27~2.19(m,1H),2.00~1.92(m,1H).；LRMS(ES)m/z 398.1(M++1)。
實例81：化合物2035，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0246-870
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0246-1099
2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.700g,1.860mmol)及一水合肼(1.808mL,37.209mmol)在室溫下於乙醇(10mL)中混合，然後在110℃下攪拌17hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.700g,103.9%)。
[步驟2]2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0246-1100
將2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.700g,1.932mmol)及三乙胺(0.808mL,5.797mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.360mL,2.899mmol)混合，在相同溫度下攪拌17hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。用水(10mL)及二氯甲烷(10mL)稀釋反應混合物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用二氯甲烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.736g,86.5%)。
[步驟3]N-(1-(4-溴苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0246-871
二唑-2-基)嘧啶-2-胺
Figure 105132939-A0305-02-0247-1101
2-((1-(4-溴苯基)環丁基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.736g,1.672mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，1.195g,5.015mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(4-溴苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0247-872
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.523g,74.1%)。
[步驟4]5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0247-874
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺
Figure 105132939-A0305-02-0247-1102
N-(1-(4-溴苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0247-875
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.100g,0.237mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(0.063g,0.284mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2,0.008g,0.012mmol)及碳酸銫(0.231g,0.711mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0247-876
烷(3mL)/水(1mL)中在室溫下混合，然後在100℃下在微波下加熱20min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將飽和碳酸 氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈褐色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0248-877
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.068g,65.5%)。
[步驟5]化合物2035
Figure 105132939-A0305-02-0248-1103
5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0248-878
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.068g,0.155mmol)溶解於甲醇(4mL)/四氫呋喃(1mL)中，並在室溫下攪拌17hr。在相同溫度下將10%-Pd/C(10mg)緩慢添加至溶液，在40℃下在氫氣氛(H2氣球)下再攪拌48hr，且冷卻至室溫以終止反應。經由矽藻土墊過濾反應混合物以移除固體，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈淺橙色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0248-879
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.009g,13.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(brs,2H),7.45(d, J =8.3Hz,2H),7.21(d, J =8.2Hz,2H),7.02-6.76(m,1H),6.39(s,1H),3.30(d, J =11.4Hz,2H),2.77-2.72(m,2H),2.64-2.59(m,6H),2.50-2.41(m,2H),2.23-2.14(m,3H),2.04-1.92(m,3H)；LRMS(ES)m/z 441.2(M++1)。
實例82：化合物2036，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0248-880
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-乙 基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0249-1104
將2-((1-(4-(六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.300g,0.788mmol)及乙醛(0.066mL,1.183mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌10min，並與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.334g,1.577mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17hr。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.190g,59.0%)。
[步驟2]2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0249-1105
2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.190g,0.465mmol)及一水合肼(0.452mL,9.301mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，然後在100℃下攪拌17hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,60.0%)。
[步驟3]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0250-1106
將2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,0.279mmol)及三乙胺(0.078mL,0.558mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.035mL,0.279mmol)混合，在相同溫度下攪拌17hr。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.130g,98.7%)。
[步驟4]化合物2036
Figure 105132939-A0305-02-0250-1107
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(10.000g,21.162mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，15.129g,63.487mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2, 4g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈淺橙色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0251-881
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.007g,0.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2H),7.47(d, J =8.3Hz,2H),7.24(d, J =8.3Hz,2H),7.02-6.76(m,1H),6.61(brs,1H),3.74(d, J =11.3Hz,2H),3.19-3.16(m,2H),2.80-2.72(m,5H),2.64-2.57(m,2H),2.46-2.43(m,2H),2.21-2.18(m,1H),2.08-2.00(m,3H),1.50(t, J =7.3Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 455.5(M++1)。
實例83：化合物2037，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0251-882
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0251-1108
將2-((1-(4-(六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.300g,0.788mmol)、2-碘丙烷(0.087mL,0.867mmol)及碳酸鉀(0.163g,1.183mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在回流下加熱17hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.185g,55.5%)。
[步驟2]2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0252-1109
2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.185g,0.438mmol)及一水合肼(0.426mL,8.756mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，然後在100℃下攪拌17hr，冷卻至室溫以終止反應。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.096g,53.7%)。
[步驟3]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0252-1110
將2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.096g,0.235mmol)及三乙胺(0.066mL,0.470mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.029mL,0.235mmol)混合，在相同溫度下攪拌17hr然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯 基)-2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,96.2%)。
[步驟4]化合物2037
Figure 105132939-A0305-02-0253-1111
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.500g,1.028mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.735g,3.083mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0253-883
二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.016g,3.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),7.47(d, J =8.3Hz,2H),7.26(d, J =8.3Hz,2H),7.02-6.76(m,1H),6.61(s,1H),3.59-3.55(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.75-2.72(m,3H),2.63-2.53(m,4H),2.20-2.19(m,1H),2.08-2.04(m,3H),1.46(d, J =6.7Hz,6H)；LRMS(ES)m/z 469.5(M++1)。
實例84. 化合物2038：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0253-884
二唑-2-基)-N-(1-(噻吩-3-基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-甲基-N-(1-(噻吩-3-基)環丁基)丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0254-1112
在-78℃下將3-溴噻吩(0.460mL,4.907mmol)及丁基鋰(1.60M於己烷中之溶液，3.067mL,4.907mmol)添加至四氫呋喃(5mL)，並在相同溫度下攪拌30min。N-亞環丁基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.425g,2.454mmol)及三氟化硼合二***(0.303mL,2.454mmol)添加至反應混合物，並再攪拌1hr。然後，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)純化並濃縮以得到呈淺褐色液體之2-甲基-N-(1-(噻吩-3-基)環丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.256g,20.3%)。
[步驟2]1-(噻吩-3-基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0254-1113
將在室溫下製備之2-甲基-N-(1-(噻吩-3-基)環丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.263g,1.022mmol)及鹽酸(1.00M於乙酸乙酯中之溶液，2.043mL,2.043mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。用乙酸乙酯(5mL)及己烷(5mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥以得到呈黃色固體之1-(噻吩-3-基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.122g,62.9%)。
[步驟3]2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0255-1114
將1-(噻吩-3-基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.100g,0.653mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.122g,0.653mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.227mL,1.305mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0255-885
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)純化並濃縮以得到呈淺褐色固體之2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.044g,22.2%)。
[步驟4]2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0255-1115
將2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.050g,0.165mmol)及肼(50.00%水溶液，0.207mL,3.296mmol)於乙醇(3mL)中之溶液在120℃下攪拌4hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.042g,88.1%，淺黃色固體)。
[步驟5]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0255-1116
將在室溫下製備之2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.042 g,0.145mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.018mL,0.145mmol)及三乙胺(0.051mL,0.363mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.051g,95.6%)。
[步驟6]化合物2038
Figure 105132939-A0305-02-0256-1117
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(噻吩-3-基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.051g,0.139mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.066g,0.278mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，水(4mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(4mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0256-886
二唑-2-基)-N-(1-(噻吩-3-基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.032g,66.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(d, J =4.7Hz,2H),7.20-7.17(m,1H),7.10(dd, J =3.6,1.2Hz,1H),7.03(s,0.25H),6.96(dd, J =5.1,3.6Hz,1H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.35(br,1H),2.81-2.64(m,4H),2.20-2.02(m,2H)；LRMS(ES)m/z 350.3(M++1)。
實例85. 化合物2040：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0256-887
二唑-2-基)-N-(1-(噻吩-2- 基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(噻吩-2-基)環丙-1-胺
Figure 105132939-A0305-02-0257-1118
在-10℃下，向噻吩-2-甲腈(1.709mL,18.323mmol)之經攪拌溶液中添加於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,100mL)中之乙醇鈦(4.994mL,23.820mmol)及乙基溴化鎂(1.00M溶液，42.144mL,42.144mmol)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1hr。三氟化硼合二***(4.523mL,36.647mmol)添加至反應混合物，並在室溫下再攪拌2hr。在室溫下藉由添加鹽酸(1.00M水溶液，54.970mL,54.970mmol)藉由攪拌5分鐘淬滅反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之1-(噻吩-2-基)環丙-1-胺(0.240g,9.4%)。
[步驟2]2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0257-1119
將1-(噻吩-2-基)環丙-1-胺(0.100g,0.718mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.134g,0.718mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.250mL,1.437mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0257-888
烷(3mL)中之溶液在90℃下攪拌5hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之 2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.052g,19.8%)。
[步驟3]2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0258-1120
將在室溫下製備之2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.050g,0.173mmol)及肼(50.00%水溶液，0.217mL,3.456mmol)於乙醇(3mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.044g,91.6%，淺黃色固體)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0258-1121
將在室溫下製備之2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.044g,0.160mmol)、三乙胺(0.045mL,0.320mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.020mL,0.160mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；甲醇/二氯甲烷=5%至20%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.055g,97.4%)。
[步驟5]化合物2040
Figure 105132939-A0305-02-0259-1122
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(噻吩-2-基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.055g,0.156mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.074g,0.311mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至40%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0259-889
二唑-2-基)-N-(1-(噻吩-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.027g,51.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08(s,1H),8.97(s,1H),7.12(dd, J =5.0,1.4Hz,1H),7.05(s,0.25H),6.92(tt, J =8.5,2.5Hz,2H),6.91(s,0.5H),6.79(s,0.25H),6.47(br,1H),1.51-1.41(m,4H)；LRMS(ES)m/z 336.0(M++1)。
實例86：化合物2041，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0259-890
二唑-2-基)-N-(1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0259-1123
1-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲腈(0.500g,2.118mmol)、六氫吡啶(0.251 mL,2.541mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3,0.097g,0.106mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos,0.101g,0.212mmol)及第三丁醇鈉(0.407g,4.235mmol)在室溫下混合於甲苯(4mL)中，在100℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈褐色油之1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁烷-1-甲腈(0.445g,87.4%)。
[步驟2]1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0260-1124
將在室溫下製備之1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁烷-1-甲腈(0.445g,1.851mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，0.617mL,1.851mmol)、過氧化氫(30.00%溶液，0.567mL,5.554mmol)及四正丁基溴化銨(0.006g,0.019mmol)於甲醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈淺黃色油之1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.168g,35.1%)。
[步驟3]1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0260-1125
將在室溫下製備之1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.168g,0.650mmol)、次氯酸鈉(11.00%溶液，0.511mL,0.910mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，0.607mL,1.821mmol)於1-丁醇(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋濃縮物並添加鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0261-891
烷中之溶液，0.163mL,0.650mmol)，並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈黃色固體之1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽呈黃色固體之(0.102g,58.8%)。
[步驟4]2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0261-1126
1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.102g,0.382mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.086g,0.459mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.200mL,1.147mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0261-892
烷(4mL)中混合，然後在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.041g,28.2%)。
[步驟5]2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0262-1127
2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.039g,0.102mmol)及一水合肼(0.100mL,2.050mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，然後在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。用乙醇(1mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈淺黃色固體之2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.039g,103.8%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0262-1128
將2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.039g,0.106mmol)及三乙胺(0.044mL,0.319mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.019g,0.106mmol)混合，在相同溫度下攪拌17hr，在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.045g, 95.1%，黃色油)。
[步驟7]化合物2041
Figure 105132939-A0305-02-0263-1129
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.039g,0.088mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.063g,0.263mmol)於四氫呋喃(2mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)純化並濃縮以得到呈淺褐色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0263-893
二唑-2-基)-N-(1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.004g,9.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.42(d, J =7.4Hz,2H),7.02-6.76(m,3H),6.34(s,1H),3.18(brs,4H),2.75-2.68(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.17-2.14(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.74-1.60(m,6H)；LRMS(ES)m/z 427.4(M++1)。
實例87：化合物2042,5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0263-894
二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0263-1130
將2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈(1.852g,10.000mmol)及氫化鈉 (60.00%,0.880g,22.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌10min，並與1,3-二溴丙烷(2.019g,10.000mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈(0.542g,24.1%)。
[步驟2]1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0264-1131
將在室溫下製備之1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈(0.542g,2.407mmol)、氫氧化鈉(3.00M水溶液，0.802mL,2.407mmol)、過氧化氫(30.00%水溶液，0.738mL,7.221mmol)及四正丁基溴化銨(0.008g,0.024mmol)於甲醇(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr，在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.288g,49.1%)。
[步驟3]1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0264-1132
將在室溫下製備之1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.288g,1.182mmol)、次氯酸鈉(10.00%水溶液，1.018mL,1.655mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，1.103mL,3.310mmol)於1-丁醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0265-895
烷中之溶液，0.443mL,1.773mmol)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥以得到呈白色固體之1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.100g,33.6%)。
[步驟4]2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0265-1133
1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0100g,0.397mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.082g,0.437mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.208mL,1.192mmol)在室溫下於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0265-896
烷(3mL)中混合，然後在100℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，用乙酸乙酯洗滌並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.107g,73.4%)。
[步驟5]2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0266-1134
2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.107g,0.291mmol)及一水合肼(0.283mL,5.830mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，然後在80℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.102g,99.6%，白色固體)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0266-1135
將在室溫下製備之2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.102g,0.290mmol)、三乙胺(0.081mL,0.581mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.036mL,0.290mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.029g,23.4%)。
[步驟7]化合物2042
Figure 105132939-A0305-02-0267-1136
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.029g,0.068mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.024g,0.102mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(1mL)中，然後在80℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0267-897
二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.008g,28.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(d,2H, J =12.0Hz),7.94(d,1H, J =7.9Hz),7.64(d,1H, J =8.1Hz),7.55(td,1H, J =7.7,0.7Hz),7.36(t,1H, J =7.6Hz),6.88(t,1H, J =51.7Hz),6.51(s,1H),2.89-2.82(m,2H),2.78-2.73(m,2H),2.33-2.21(m,1H),1.98-1.89(m,1H)；LRMS(ES)m/z 412.3(M++1)。
實例88：化合物2043，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0267-898
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0267-1137
將2-(4-(三氟甲基)苯基)乙腈(3.000g,16.203mmol)及氫化鈉(60.00%,1.426g,35.647mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液在0℃下攪拌5min，並與1,3-二溴丙烷(1.645mL,16.203mmol)混合。將反應 混合物在相同溫度下再攪拌1hr，在0℃下藉由添加水(10mL,10min攪拌)淬滅，在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈(2.430g,66.6%)。
[步驟2]1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0268-1138
將在室溫下製備之1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲腈(2.430g,10.790mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，3.597mL,10.790mmol)、過氧化氫(30.00%溶液，3.306mL,32.370mmol)及四正丁基溴化銨(0.035g,0.108mmol)於甲醇(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(2.680g,102.1%，無色油)。
[步驟3]1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0268-1139
將在室溫下製備之1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(2.680g,11.018mmol)、次氯酸鈉(11.00%,10.439g,15.426mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，10.284mL,30.851mmol)於1-丁醇(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。 用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，並添加鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0269-899
烷中之溶液，2.755mL,11.018mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.260g,45.4%)。
[步驟4]2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0269-1140
1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.700g,2.781mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.571g,3.059mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.453mL,8.344mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0269-900
烷(10mL)中混合，然後在110℃下攪拌17hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。用乙醇(5mL)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈淺橙色固體之2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.557g,54.8%)。
[步驟5]2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0269-1141
2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.557g,1.525mmol)及一水合肼(1.482mL,30.490mmol)在室溫下混合於乙醇(8mL)中，然後在110℃下攪拌17hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-(三氟甲基)苯基) 環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.456g,85.1%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0270-1142
將2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.569mmol)及三乙胺(0.159mL,1.139mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.071mL,0.569mmol)混合，在相同溫度下攪拌18hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。用二氯甲烷(5mL)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用二氯甲烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.240g,98.2%)。
[步驟7]化合物2043
Figure 105132939-A0305-02-0270-1143
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.240g,0.559mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.400g,1.677mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真 空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0271-901
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.038g,16.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.85(s,1H),7.64(d, J =8.5Hz,2H),7.60(d, J =8.5Hz,2H),7.02-6.76(m,1H),6.54(s,1H),2.80-2.73(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.08-2.04(m,1H)；LRMS(ES)m/z 412.1(M++1)。
實例89：化合物2044，5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0271-902
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0271-1144
將2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.569mmol)及三乙胺(0.159mL,1.139mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.080mL,0.569mmol)混合，在相同溫度下攪拌18hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。用二氯甲烷(5mL)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用二氯甲烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.097g,38.1%)。
[步驟2]化合物2044
Figure 105132939-A0305-02-0272-1145
N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.097g,0.217mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.155g,0.651mmol)在四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且在相同溫度下在微波下加熱30min，在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈淺橙色固體之5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0272-903
二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.009g,9.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.40(s,1H),7.62-7.58(m,4H),6.47(s,1H),2.77-2.70(m,2H),2.60-2.53(m,2H),2.23-2.20(m,1H),2.05-2.02(m,1H)；LRMS(ES)m/z 430.3(M++1)。
實例90：化合物2045，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0272-904
二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0272-1146
在0℃下向2-(3,4-二氟苯基)乙腈(7.730g,50.480mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,5.047g,126.200 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(10.191g,50.480mmol)處理，再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈無色油之1-(3,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(5.100g,52.3%)。
[步驟2]1-(3,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0273-1147
將在室溫下製備之1-(3,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲腈(5.100g,26.398mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，26.398mL,79.193mmol)、過氧化氫(30.00%溶液，8.089mL,79.193mmol)及四正丁基溴化銨(0.851g,2.640mmol)於甲醇(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(3,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.200g,57.4%)。
[步驟3]1-(3,4-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0273-1148
將在室溫下製備之1-(3,4-二氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(3.200g,15.151mmol)、氫氧化鈉(3.00M於H2O中之溶液，15.151mL,45.452mmol)、次氯酸鈉(1.692g,22.726mmol)於1-丁醇(20mL)中之溶液在相同溫度下攪 拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，然後添加鹽酸(1.00M於EA中之溶液，15.151mL,15.151mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(3,4-二氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(1.000g,30.0%)。
[步驟4]2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0274-1149
1-(3,4-二氟苯基)環丁烷-1-胺鹽酸鹽(1.000g,4.552mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.849g,4.552mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.982mL,11.381mmol)在80℃下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0274-905
烷(10mL)中混合，然後在相同溫度下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.200g,79.1%)。
[步驟5]2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0274-1150
將2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.200g,3.600mmol)及一水合肼(3.499mL,71.999mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在 120℃下在微波下加熱1hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.740g,64.4%)。
[步驟6]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0275-1151
將在室溫下製備之2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.720g,2.255mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.280mL,2.255mmol)及三乙胺(0.471mL,3.382mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.660g,73.7%)。
[步驟7]化合物2045
Figure 105132939-A0305-02-0275-1152
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.700g,1.762mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.630g,2.643mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水 MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0276-906
二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.520g,77.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(s,2H),7.75~7.31(m,1H),7.25~7.21(m,1H),7.15~7.08(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.35(s,1H),2.74~2.67(m,2H),2.61~2.54(m,2H),2.22~2.17(m,1H),2.05~2.00(m,1H).；LRMS(ES)m/z 380.1(M++1)。
實例91. 化合物2046：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0276-907
二唑-2-基)-N-(1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈
Figure 105132939-A0305-02-0276-1153
將在室溫下製備之2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯(20.000g,74.649mmol)、氰化鉀(14.583g,223.947mmol)及四正丁基溴化銨(2.406g,7.465mmol)於二氯甲烷(80mL)/水(80mL)中之溶液在相同溫度下攪拌4hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,120g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到呈無色液體之2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈(14.200g,88.9%)。
[步驟2]1-(3-溴-4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈
Figure 105132939-A0305-02-0276-1154
在0℃下向2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈(10.000g,46.720mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%,4.671g,116.801mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用1,3-二溴丙烷(4.764mL,46.720mmol)處理，再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈無色液體之1-(3-溴-4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(6.958g,58.6%)。
[步驟3]1-(3-溴-4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0277-1155
將在室溫下製備之1-(3-溴-4-氟苯基)環丁烷-1-甲腈(6.200g,24.400mmol)、氫氧化鈉(3.00M水溶液，2.033mL,6.100mmol)、過氧化氫(30.00%,8.300g,73.200mmol)及四正丁基溴化銨(0.393g,1.220mmol)於甲醇(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)純化並濃縮以得到呈白色固體之1-(3-溴-4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(6.421g,96.7%)。
[步驟4]1-(3-溴-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0277-1156
將在室溫下製備之1-(3-溴-4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺(7.420g,27.267mmol)、次氯酸鈉(9.78%,29.055g,38.174mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，25.450mL,76.349mmol)於1-丁醇(60mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用鹽酸(7.531mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-溴-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(5.284g,69.1%)。
[步驟5](1-(3-溴-4-氟苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 105132939-A0305-02-0278-1157
將1-(3-溴-4-氟苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(2.500g,8.910mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.104mL,17.821mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液在室溫下與二碳酸二第三丁基酯(2.139g,9.801mmol)混合。將反應混合物於相同溫度下攪拌24hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之(1-(3-溴-4-氟苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(1.355g,44.2%)。
[步驟6](1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 105132939-A0305-02-0278-1158
將(1-(3-溴-4-氟苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.300g,0.872mmol)、嗎啉(0.226mL,2.615mmol)、碳酸銫(0.852g,2.615mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3,0.040g,0.044mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos,0.042g,0.087mmol)於甲苯(5mL)中之混合物在回流下加熱12hr，並冷卻至環境溫度以終止反應，經由矽藻土墊過濾以移除固體。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈褐色固體之(1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.220g,72.0%)。
[步驟7]1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0279-1159
將在室溫下製備之(1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.220g,0.628mmol)及鹽酸(1.00M於乙酸乙酯中之溶液，1.883mL,1.883mmol)於甲醇(3mL)中之溶液在相同溫度下攪拌2hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。用乙酸乙酯(5mL)及己烷(1mL)稀釋殘餘物，並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈褐色固體之1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.180g,100.0%)。
[步驟8]2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0279-1160
將1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(0.190g,0.663mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.124g,0.663mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.288mL,1.656mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0280-908
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.123g,46.4%)。
[步驟9]2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0280-1161
將2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.123g,0.307mmol)及肼(50.00%水溶液，0.386mL,6.143mmol)於乙醇(4mL)中之溶液在120℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.108g,91.0%，白色固體)。
[步驟10]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0280-1162
將在室溫下製備之2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.108g,0.279mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.035mL,0.279mmol)及三乙胺(0.097mL,0.699mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。 然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈黃色液體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.107g,82.7%)。
[步驟11]化合物2046
Figure 105132939-A0305-02-0281-1163
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.215mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.054g,0.226mmol)於四氫呋喃(3.5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)純化並濃縮以得到呈白色形式之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0281-909
二唑-2-基)-N-(1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.066g,68.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2H),7.11-7.06(m,2H),7.05-6.95(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.43(br,1H),3.91-3.85(m,2H),3.12-3.07(m,2H),2.71(tdd, J =8.0,6.3,4.2Hz,2H),2.66-2.57(m,2H),2.24-2.13(m,1H),1.98(tdd, J =10.0,6.9,3.8Hz,1H)；LRMS(ES)m/z 445.3(M++1)。
實例92：化合物2047，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0281-910
二唑-2-基)-N-(1-(2-甲氧 基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0282-1164
將2-甲氧基苯甲腈(5.000g,37.552mmol)、乙基溴化鎂(1.00M溶液，93.879mL,93.879mmol)及乙醇鈦(11.810mL,56.327mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,30mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與三氟化硼合二***(9.269mL,75.103mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，然後添加鹽酸(1.00M於EA中之溶液，37.552mL,37.552mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(2-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(1.000g,13.3%)。
[步驟2]2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0282-1165
將1-(2-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.500g,2.504mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.467g,2.504mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.090mL,6.260mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0282-911
烷(20mL)中之溶液在80℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%) 純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.650g,82.8%)。
[步驟3]2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0283-1166
將2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.500g,1.596mmol)及一水合肼(1.551mL,31.912mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.255g,53.4%)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0283-1167
將在室溫下製備之2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.255g,0.852mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.106mL,0.852mmol)及三乙胺(0.178mL,1.278mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.300g,93.3%)。
[步驟5]化合物2047
Figure 105132939-A0305-02-0284-1168
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.300g,0.795mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.284g,1.193mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0284-912
二唑-2-基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.200g,70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01~8.87(m,2H),7.61(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.27~7.23(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),6.98(s,1H),6.93~6.85(m,2H),3.89(s,3H),1.28~1.23(m,4H).；LRMS(ES)m/z 360.3(M++1)。
實例93：化合物2048，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0284-913
二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0284-1169
將3-甲氧基苯甲腈(5.000g,37.552mmol)、乙基溴化鎂(1.00M溶液，93.879mL,93.879mmol)及乙醇鈦(11.810mL,56.327mmol)於2-甲氧基 -2-甲基丙烷(MTBE,30mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與三氟化硼合二***(9.269mL,75.103mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯(20mL)稀釋殘餘物，然後添加氯化氫(1.00M於EA中之溶液，37.552mL,37.552mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.850g,11.3%)。
[步驟2]2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0285-1170
將1-(3-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.750g,3.756mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.771g,4.132mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.636mL,9.390mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0285-914
烷(20mL)中之溶液在80℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.850g,72.2%)。
[步驟3]2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0285-1171
將2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.500g,1.596mmol)及一水合肼(1.551mL,31.912mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.350g,73.3%)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0286-1172
將在室溫下製備之2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.124g,0.414mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.052mL,0.414mmol)及三乙胺(0.087mL,0.621mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,70.4%)。
[步驟5]化合物2048
Figure 105132939-A0305-02-0286-1173
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.110g,0.292mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.104g,0.437mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應 混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0287-915
二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.060g,57.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00~8.96(m,2H),7.24~7.20(m,1H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),6.86~6.83(m,2H),6.77~6.75(m,2H),3.78(s,3H),1.49~1.45(m,2H),1.42~1.39(m,2H).；LRMS(ES)m/z 360.3(M++1)。
實例94：化合物2049，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0287-916
二唑-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0287-1174
將4-甲氧基苯甲腈(5.000g,37.552mmol)、乙基溴化鎂(1.00M溶液，93.879mL,93.879mmol)及乙醇鈦(11.810mL,56.327mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,30mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與三氟化硼合二***(9.269mL,75.103mmol)及氯化氫(1.00M於EA中之溶液，37.552mL,37.552mmmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，然後添加氯化氫(1.00M於EA中之溶液，37.552mL,37.552mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固 體之1-(4-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.990g,13.2%)。
[步驟2]2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0288-1175
將1-(4-甲氧基苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.500g,2.504mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.514g,2.754mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.090mL,6.260mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0288-917
烷(20mL)中之溶液在80℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.660g,84.1%)。
[步驟3]2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0288-1176
將2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.500g,1.596mmol)及一水合肼(1.551mL,31.912mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.360g,75.4%)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0289-1177
將在室溫下製備之2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.362g,1.209mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.150mL,1.209mmol)及三乙胺(0.253mL,1.814mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.300g,65.7%)。
[步驟5]化合物2049
Figure 105132939-A0305-02-0289-1178
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.160g,0.424mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.152g,0.636mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0289-918
二唑-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.100g,65.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01~8.94(m,2H),7.28~7.25(m,2H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),6.85~6.83(m,2H), 6.74(s,1H),3.79(s,3H),1.39~1.34(m,4H).；LRMS(ES)m/z 360.3(M++1)。
實例95：化合物2050，N-(1-(3-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0290-919
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-氯苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0290-1179
將3-氯苯甲腈(1.400g,13.576mmol)、異丙氧基鈦(6.029mL,20.365mmol)及EtMgBr(1.00M溶液，31.226mL,31.226mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,150mL)中之溶液在0℃下混合，且在室溫下攪拌1hr。在0℃下用三氟化硼合二***(3.854g,27.153mmol)處理反應混合物，在室溫下再攪拌17hr，在室溫下藉由添加水(10mL,10min攪拌)淬滅。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋濃縮物並添加鹽酸(1.00M於EtOAc中之溶液，14.934mL,14.934mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(3-氯苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(1.010g,36.5%)。
[步驟2]2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0290-1180
1-(3-氯苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.500g,2.450mmol)、2-氯嘧啶-5-甲 酸乙酯(0.503g,2.695mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.280mL,7.350mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0291-920
烷(10mL)中混合，然後在110℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。使用乙醇(5mL)使粗產物在室溫下結晶。過濾所得沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.450g,57.8%)。
[步驟3]2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0291-1181
2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.450g,1.416mmol)及一水合肼(1.377mL,28.322mmol)在室溫下在乙醇(5mL)中混合，然後在110℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。用乙醇(2mL)稀釋濃縮物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.411g,95.5%)。
[步驟4]2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0291-1182
將2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.658mmol)及三乙胺(0.184mL,1.317mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.082mL,0.658mmol)混合，在相同溫度下攪拌18hr。 然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.200g,79.6%，黃色油)。
[步驟5]化合物2050
Figure 105132939-A0305-02-0292-1183
2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.524mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.375g,1.572mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之N-(1-(3-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0292-921
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.039g,20.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.98(s,1H),7.26-7.24(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.05-6.79(m,1H),7.05-6.79(m,1H),1.49-1.41(m,4H)；LRMS(ES)m/z 364.1(M++1)。
實例96：化合物2051，N-(1-(3-氯苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0292-922
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0293-1184
將2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.658mmol)及三乙胺(0.184mL,1.317mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.093mL,0.658mmol)混合，在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.200g,76.0%，黃色油)。
[步驟2]化合物2051
Figure 105132939-A0305-02-0293-1185
2-((1-(3-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.500mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.358g,1.501mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之N-(1-(3-氯苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0293-923
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.043g,22.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),8.98(s,1H),7.26-7.22(m,2H),7.21-7.14(m,2H),6.52(s,1H),1.49-1.14(m,4H)；LRMS(ES)m/z 382.3(M++1)。
實例97：化合物2052，N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0294-924
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-氯苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0294-1186
將4-氯苯甲腈(1.500g,10.904mmol)、異丙氧基鈦(4.842mL,16.355mmol)及EtMgBr(1.00M溶液，25.078mL,25.078mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,150mL)中之溶液在0℃下混合，且在室溫下攪拌1hr。在0℃下用BF3合***(2.691mL,21.807mmol)處理反應混合物，在室溫下再攪拌17hr，在室溫下藉由添加水(10mL,10min攪拌)淬滅。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋濃縮物並添加鹽酸(1.00M於EtOAc中之溶液，11.994mL,11.994mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(4-氯苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(1.120g,50.3%)。
[步驟2]2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0294-1187
1-(4-氯苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.500g,2.450mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.503g,2.695mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.280mL,7.350mmol)在室溫下在1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0295-925
烷(10mL)中混合，然後在110℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。使用乙醇(5mL)使粗產物在室溫下結晶。過濾所得沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.520g,66.8%)。
[步驟3]2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0295-1188
2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.520g,1.636mmol)及一水合肼(1.591mL,32.728mmol)在室溫下在乙醇(5mL)中混合，然後在110℃下攪拌18hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.489g,98.4%)。
[步驟4]2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0295-1189
將2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.494mmol)及三乙胺(0.138mL,0.988mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.061mL,0.494mmol)混合，在相同溫度下攪拌18hr。 然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.150g,79.6%，黃色油)。
[步驟5]化合物2052
Figure 105132939-A0305-02-0296-1190
2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.393mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.281g,1.179mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0296-926
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.003g,2.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),8.97(s,1H),7.27(d, J =8.9Hz,2H),7.22(d, J =8.8Hz,2H),7.04-6.79(m,1H),6.46(s,1H),1.45-1.41(m,4H)；LRMS(ES)m/z 364.1(M++1)。
實例98：化合物2053，N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0296-927
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0297-1191
將2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.494mmol)及三乙胺(0.138mL,0.988mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.070mL,0.494mmol)混合，在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼不經進一步純化即使用(0.150g,76.0%，黃色油)。
[步驟2]化合物2053
Figure 105132939-A0305-02-0297-1192
2-((1-(4-氯苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.375mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.268g,1.126mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，然後在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0297-928
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.012g,8.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),8.97(s,1H),7.27(d, J = 8.9Hz,2H),7.22(d, J =8.8Hz,2H),6.54(s,1H),1.46-1.41(m,4H)；LRMS(ES)m/z 382.1(M++1)。
實例99. 化合物2054：N-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0298-929
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-氯-3-氟苯基)環丙-1-胺
Figure 105132939-A0305-02-0298-1193
在-20℃下，向4-氯-3-氟苯甲腈(2.500g,16.071mmol)之經攪拌溶液中添加於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,30mL)中之異丙氧基鈦(6.185mL,20.892mmol)及乙基溴化鎂(1.00M於THF中之溶液，36.963mL,36.963mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用三氟化硼合二***(3.967mL,32.142mmol)處理，再攪拌3hr，在室溫下藉由添加氫氧化鈉(3.00M水溶液，16.071mL,48.213mmol,30min攪拌)淬滅，經由矽藻土墊過濾以移除固體。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；甲醇/二氯甲烷=5%至30%)純化並濃縮以得到呈淺黃色液體之1-(4-氯-3-氟苯基)環丙-1-胺(0.554g,18.6%)。
[步驟2]2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0298-1194
將1-(4-氯-3-氟苯基)環丙-1-胺(0.210g,1.131mmol)、2-氯嘧啶-5- 甲酸乙酯(0.222g,1.188mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.493mL,2.828mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0299-930
烷(3mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.346g,91.1%)。
[步驟3]2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0299-1195
將2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.150g,0.447mmol)及肼(50.00%水溶液，0.561mL,8.935mmol)於乙醇(4mL)中之溶液在120℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.125g,87.0%，淺黃色固體)。
[步驟4]2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0299-1196
將在室溫下製備之2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.311mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.039mL,0.311mmol)及三乙胺(0.087mL,0.622mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1 hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=10%至30%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.102g,82.1%)。
[步驟5]化合物2054
Figure 105132939-A0305-02-0300-1197
將2-((1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.080g,0.200mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.095g,0.400mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min並冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/1%己烷水溶液=5%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0300-931
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.033g,43.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,2H),7.31(dd, J =8.3,7.7Hz,1H),7.07(dd, J =10.5,2.2Hz,1H),7.05(s,0.25H),6.98(ddd, J =8.4,2.2,0.8Hz,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),6.40(br,1H),1.45(s,4H)；LRMS(ES)m/z 382.0(M++1)。
實例100：化合物2055，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0300-932
二唑-2-基)-N-(1-(鄰甲苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(鄰甲苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0301-1198
將2-甲基苯甲腈(5.000g,42.680mmol)、異丙氧基鈦(18.954mL,64.020mmol)及乙基溴化鎂(3.00M溶液，35.567mL,106.701mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,50mL)中之溶液在0℃下攪拌1hr，並與三氟化硼合二***(7.901mL,64.020mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌12hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋濃縮物，然後添加鹽酸(1.00M於EA中之溶液，42.680mL,42.680mmol)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌並乾燥以得到呈白色固體之1-(鄰甲苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(1.800g,23.0%)。
[步驟2]2-((1-(鄰甲苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0301-1199
將1-(鄰甲苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.500g,2.722mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.559g,2.994mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.185mL,6.805mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0301-933
烷(20mL)中之溶液在80℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(鄰甲苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.670g,82.8%)。
[步驟3]2-((1-(鄰甲苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0302-1200
將2-((1-(鄰甲苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.670g,2.253mmol)及一水合肼(2.190mL,45.063mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(鄰甲苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.500g,78.3%)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(鄰甲苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0302-1201
將在室溫下製備之2-((1-(鄰甲苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.600g,2.118mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.263mL,2.118mmol)及三乙胺(0.443mL,3.176mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr。藉由過濾收集沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(鄰甲苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.640g,83.6%)。
[步驟5]化合物2055
Figure 105132939-A0305-02-0302-1202
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(鄰甲苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.640g,1.705mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉 斯試劑，0.609g,2.557mmol)於四氫呋喃(15mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0303-934
二唑-2-基)-N-(1-(鄰甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.400g,65.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03~8.86(m,2H),7.80~7.78(m,1H),7.19~7.14(m,3H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),6.67(s,1H),2.56(s,3H),1.33~1.29(m,4H).；LRMS(ES)m/z 344.3(M++1)。
實例101. 化合物2056：N-(1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0303-935
二唑-2-基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(4-氯-2-氟苯基)環丙-1-胺
Figure 105132939-A0305-02-0303-1203
在-20℃下，向4-氯-2-氟苯甲腈(2.500g,16.071mmol)之經攪拌溶液中添加於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,30mL)中之異丙氧基鈦(6.185mL,20.892mmol)及乙基溴化鎂(1.00M於THF中之溶液，36.963mL,36.963mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用三氟化硼合二***(3.967mL,32.142mmol)處理，再攪拌3hr，在室溫下藉由添加氫氧化鈉(3.00M水溶液，16.071mL,48.213mmol,30min攪拌)淬滅，經由矽藻土墊過濾以移除固體。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙 酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；甲醇/二氯甲烷=5%至30%)純化並濃縮以得到呈淺黃色液體之1-(4-氯-2-氟苯基)環丙-1-胺(0.753g,25.2%)。
[步驟2]2-((1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0304-1204
將1-(4-氯-2-氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.250g,1.126mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.221g,1.182mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.490mL,2.814mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0304-936
烷(3mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.352g,93.1%)。
[步驟3]2-((1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0304-1205
將2-((1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.150g,0.447mmol)及肼(50.00%水溶液，0.561mL,8.935mmol)於乙醇(4mL)中之溶液在120℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(4-氯-2- 氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.138g,96.0%，淺黃色固體)。
[步驟4]2-((1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0305-1206
將在室溫下製備之2-((1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.133g,0.413mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.051mL,0.413mmol)及三乙胺(0.115mL,0.827mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=10%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.120g,72.6%)。
[步驟5]化合物2056
Figure 105132939-A0305-02-0305-1207
將2-((1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)胺基)-N'-(2,2-二氟乙醯基)嘧啶-5-卡肼(0.120g,0.300mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.143g,0.600mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物 藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之N-(1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0306-937
二唑-2-基)嘧啶-2-胺(0.069g,60.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),8.91(s,1H),7.68-7.60(m,1H),7.11-7.05(m,2H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),6.57(br,1H),1.41-1.25(m,4H)；LRMS(ES)m/z 382.2(M++1)。
實例102. 化合物2057：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0306-938
二唑-2-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3,5-二氟苯基)環丙-1-胺
Figure 105132939-A0305-02-0306-1208
在-20℃下，向3,5-二氟苯甲腈(2.500g,17.973mmol)之經攪拌溶液中添加於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,30mL)中之異丙氧基鈦(6.917mL,23.364mmol)及乙基溴化鎂(1.00M於THF中之溶液，41.337mL,41.337mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用三氟化硼合二***(4.436mL,35.945mmol)處理，再攪拌3hr，在室溫下藉由添加氫氧化鈉(3.00M水溶液，17.973mL,53.918mmol,30min攪拌)淬滅，經由矽藻土墊過濾以移除固體。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；甲醇/二氯甲烷=5%至30%)純化並濃縮以得到呈淺黃色液體之1-(3,5-二氟苯基)環丙-1-胺(0.428g,14.1%)。
[步驟2]2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0307-1209
將1-(3,5-二氟苯基)環丙-1-胺(0.210g,1.241mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.243g,1.303mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.529mL,3.039mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0307-939
烷(3mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.359g,92.5%)。
[步驟3]2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0307-1210
將2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.150g,0.470mmol)及肼(50.00%水溶液，0.590mL,9.395mmol)於乙醇(4mL)中之溶液在120℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.142g,99.0%，淺黃色固體)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0307-1211
將在室溫下製備之2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.150g,0.491mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.061mL,0.491mmol)及三乙胺(0.137mL,0.983mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=10%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.132g,70.1%)。
[步驟5]化合物2057
Figure 105132939-A0305-02-0308-1212
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,5-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.261mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.124g,0.522mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0308-940
二唑-2-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.058g,60.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,2H),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),6.79-6.72(m,2H),6.66(tt, J =8.8,2.3Hz,1H),6.38(br,1H),1.47(s,4H)；LRMS(ES)m/z 366.1(M++1)。
實例103. 化合物2058：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0308-941
二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二 氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3,4-二氟苯基)環丙-1-胺
Figure 105132939-A0305-02-0309-1213
在-20℃下，向3,4-二氟苯甲腈(2.500g,17.973mmol)之經攪拌溶液中添加於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,30mL)中之異丙氧基鈦(6.917mL,23.364mmol)及乙基溴化鎂(1.00M於THF中之溶液，41.337mL,41.337mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30min，在室溫下用三氟化硼合二***(4.436mL,35.945mmol)處理，再攪拌3hr，在室溫下藉由添加氫氧化鈉(3.00M水溶液，17.973mL,53.918mmol,30min攪拌)淬滅，經由矽藻土墊過濾以移除固體。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；甲醇/二氯甲烷=5%至30%)純化並濃縮以得到呈淺黃色液體之1-(3,4-二氟苯基)環丙-1-胺(0.822g,27.0%)。
[步驟2]2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0309-1214
將1-(3,4-二氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.250g,1.241mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.238g,1.277mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.529mL,3.039mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0309-942
烷(3mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由 管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.328g,84.5%)。
[步驟3]2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0310-1215
將2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.150g,0.470mmol)及肼(50.00%水溶液，0.590mL,9.395mmol)於乙醇(4mL)中之溶液在120℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.140g,97.6%，淺黃色液體)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0310-1216
將在室溫下製備之2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.153g,0.501mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.062mL,0.501mmol)及三乙胺(0.140mL,1.002mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=10%至30%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.135g,70.3%)。
[步驟5]化合物2058
Figure 105132939-A0305-02-0311-1217
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.261mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.124g,0.522mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0311-943
二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.059g,61.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.91(s,1H),7.77-7.60(m,1H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.81(s,0.25H),6.85-6.75(m,2H),6.62(br,1H),1.37-1.21(m,4H)；LRMS(ES)m/z 366.1(M++1)。
實例104：化合物2060,5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0311-944
二唑-2-基)-N-(1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(3-溴苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105132939-A0305-02-0311-1218
將在室溫下製備之1-(3-溴苯基)環丁烷-1-甲腈(21.000g,88.942mmol)、氫氧化鈉(3.00M溶液，29.647mL,88.942mmol)、過氧化氫(30.00%溶液，27.255mL,266.825mmol)及四正丁基溴化銨(0.287g, 0.889mmol)於甲醇(150mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(1-(3-溴苯基)環丁烷-1-甲醯胺，26.300g,116.4%，淺黃色油)。
[步驟2]1-(3-溴苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0312-1219
將在室溫下製備之1-(3-溴苯基)環丁烷-1-甲醯胺(26.000g,102.310mmol)、次氯酸鈉(10.00%水溶液，88.116mL,143.234mmol)及氫氧化鈉(3.00M水溶液，95.489mL,286.468mmol)於1-丁醇(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及鹽酸(4.00M於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0312-945
烷中之溶液，38.366mL,153.465mmol)稀釋殘餘物並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以得到呈褐色固體之1-(3-溴苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(11.243g,41.9%)。
[步驟3]2-((1-(3-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0312-1220
將在室溫下製備之1-(3-溴苯基)環丁-1-胺鹽酸鹽(7.257g,27.637mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.673g,30.400mmol)及N,N-二異丙基乙胺(14.441mL,82.910mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0312-946
烷(110mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和 氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,80g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)純化並濃縮以得到呈黃色固體之2-((1-(3-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5.007g,48.1%)。
[步驟4]2-((1-(3-(1-((苄基氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0313-1221
將2-((1-(3-溴苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.000g,5.316mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(2.189g,6.379mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2,0.173g,0.266mmol)及碳酸銫(5.196g,15.947mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0313-947
烷(6mL)/水(2mL)中之混合物在100℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,40g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)純化並濃縮以得到呈褐色油之2-((1-(3-(1-((苄基氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.215g,44.6%)。
[步驟5]2-((1-(3-(六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0313-1222
在室溫下將2-((1-(3-(1-((苄基氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯 基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.215g,2.371mmol)溶解於乙醇(24mL)中。在相同溫度下將10%-Pd/C(240mg)緩慢添加至溶液，將反應混合物在60℃下在氫氣氛(H2氣球)下再攪拌20hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(3-(六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯，0.851g,94.3%，淺黃色油)。
[步驟6]2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0314-1223
將在室溫下製備之2-((1-(3-(六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.213g,0.558mmol)、環丁酮(0.048mL,0838mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.178g,0.838mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將水添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。使雙相混合物經過塑膠釉料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集的有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈無色油之2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.134g,55.0%)。
[步驟7]2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0314-1224
2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶 -5-甲酸乙酯(0.134g,0.307mmol)及一水合肼(0.299mL,6.143mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，然後在75℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.115g,88.2%)。
[步驟8]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0315-1225
將在室溫下製備之2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.115g,0.271mmol)、三乙胺(0.038mL,0.271mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.034mL,0.271mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.135g,99.5%，淺黃色油)。
[步驟9]化合物2060
Figure 105132939-A0305-02-0315-1226
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.135g,0.270mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.096g,0.405mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(1mL)中，然後在70℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。 將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)純化並濃縮以得到呈淺黃色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0316-948
二唑-2-基)-N-(1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.028g,21.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.40-7.38(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.14(d,1H, J =7.6Hz),6.89(t,1H, J =51.7Hz),6.53(s,1H),5.00(s,2H),4.75(t,1H, J =7.1Hz),3.87(brs,1H),3.21(brs,2H),2.78-2.70(m,2H),2.68-2.59(m,3H),2.37-2.36(m,2H),2.25-2.14(m,3H),2.03-1.96(m,3H)；LRMS(ES)m/z 483.5(M++1)。
實例105. 化合物2061：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0316-949
二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺 [步驟1]1-(2,4-二氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 105132939-A0305-02-0316-1227
在-20℃下向2,4-二氟苯甲腈(5.000g,35.945mmol)及異丙氧基鈦(13.835mL,46.729mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE,60mL)中之經攪拌溶液中添加乙基溴化鎂(1.00M於THF中之溶液，82.674mL,82.674mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1hr，在室溫下用三氟化硼合二***(8.873mL,71.891mmol)處理，再攪拌12hr，在室溫下藉由添加氫氧化鈉(3.00M水溶液，35.945mL,107.836mmol,30min攪拌)淬滅，經由矽藻土墊過濾以移除固體。然後，飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。用鹽酸(20mL)及己烷(10mL)稀釋殘餘物並在環 境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之1-(2,4-二氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(1.559g,21.1%)。
[步驟2]2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0317-1228
將1-(2,4-二氟苯基)環丙-1-胺鹽酸鹽(0.200g,0.973mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.191g,1.021mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.424mL,2.432mmol)於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0317-950
烷(5mL)中之溶液在90℃下攪拌12hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.217g,69.9%)。
[步驟3]2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0317-1229
將2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.220g,0.689mmol)及肼(50.00%水溶液，0.865mL,13.780mmol)於乙醇(3mL)中之溶液在120℃下攪拌8hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用(2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼，0.200g,95.1%，白色固體)。
[步驟4]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0318-1230
將在室溫下製備之2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.200g,0.655mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.090mL,0.721mmol)及三乙胺(0.183mL,1.310mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌1hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；甲醇/二氯甲烷=5%至20%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.132g,52.6%)。
[步驟5]化合物2061
Figure 105132939-A0305-02-0318-1231
將N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(2,4-二氟苯基)環丙基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.261mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.124g,0.522mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30min，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水(5mL)添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取(5mL)，且經由塑膠釉料過濾。在真空中濃縮所得有機層。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0318-951
二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺(0.028g,29.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.99(d, J =13.6Hz,2H),7.17-7.11 (m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.04(s,0.25H),7.01(dddd, J =8.6,4.2,2.3,1.1Hz,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),6.65(br,1H),1.41(s,4H)；LRMS(ES)m/z 366.1(M++1)。
實例106：化合物2062，5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0319-952
二唑-2-基)-N-(1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺 [步驟1](1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 105132939-A0305-02-0319-1232
(1-(4-溴苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.500g,1.533mmol)、嗎啉(0.159mL,1.839mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3,0.140g,0.153mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos,0.073g,0.153mmol)及第三丁醇鈉(0.295g,3.065mmol)於甲苯(10mL)中在室溫下混合，然後在100℃下在微波下加熱30min，冷卻至室溫以終止反應。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,24g柱；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)純化並濃縮以得到粗產物，將其溶解於己烷(10mL)中並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥以得到呈淺褐色固體之(1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.347g,68.1%)。
[步驟2]1-(4-嗎啉基苯基)環丁-1-胺
Figure 105132939-A0305-02-0319-1233
將在室溫下製備之(1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.347g,1.044mmol)及鹽酸(4.00M溶液，1.305mL,5.219mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18hr。然後，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，之後用二氯甲烷萃取。在真空中濃縮水層並用四氫呋喃(30mL)/二氯甲烷(10mL)稀釋並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集沈澱，1-(4-嗎啉基苯基)環丁-1-胺不經進一步純化即使用(0.240g,99.0%，無色油)。
[步驟3]2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 105132939-A0305-02-0320-1234
1-(4-嗎啉基苯基)環丁-1-胺(0.240g,1.033mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(0.212g,1.136mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.540mL,3.099mmol)在室溫下於1,4-二
Figure 105132939-A0305-02-0320-953
烷(5mL)中混合，然後在110℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。然後，將水添加至反應混合物，之後用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,12g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至40%)純化並濃縮以得到粗產物，其溶解於乙醇(5mL)並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.280g,70.9%)。
[步驟4]2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0321-1235
2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.280g,0.732mmol)及一水合肼(0.712mL,14.642mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，然後在100℃下攪拌7hr，冷卻至室溫以終止反應。藉由過濾收集沈澱，用乙醇洗滌，並乾燥以得到呈白色固體之2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.112g,41.5%)。
[步驟5]N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼
Figure 105132939-A0305-02-0321-1236
將2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.112g,0.304mmol)及三乙胺(0.127mL,0.912mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.042mL,0.334mmol)混合，在相同溫度下攪拌18hr，並在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=40%至90%)純化並濃縮以得到呈白色固體之N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.096g,70.7%)。
[步驟6]化合物2062
Figure 105132939-A0305-02-0321-1237
N'-(2,2-二氟乙醯基)-2-((1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)胺基)嘧啶-5-卡肼(0.100g,0.224mmol)及N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸1-甲氧基酯(伯吉斯試劑，0.160g,0.672mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，然後在100℃下攪拌18hr，且冷卻至室溫以終止反應。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物藉由管柱層析(SiO2,4g柱；乙酸乙酯/己烷=10%至40%)純化並濃縮以得到呈白色固體之5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105132939-A0305-02-0322-954
二唑-2-基)-N-(1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺(0.047g,49.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,2H),7.45(d, J =8.8Hz,2H),7.02-6.76(m,3H),6.36(s,1H),3.90-3.86(m,4H),3.19(t, J =4.6Hz,4H),2.76-2.69(m,2H),2.65-2.58(m,2H),2.18-2.15(m,1H),1.99-1.96(m,1H)；LRMS(ES)m/z 429.3(M++1)。
實驗性實例：HDAC酶活性抑制分析(活體外)
為藉由HDAC1及HDAC6酶活性抑制分析檢查本發明式I化合物之HDAC6選擇性，使用習用物質作為對照來實施實驗。
HDAC酶活性係使用HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511,516,Enzo Life Science)來量測。對於HDAC1酶活性測試，使用人類重組體HDAC1(BML-SE456)作為酶源，且使用 Fluor de
Figure 105132939-A0305-02-0322-955
-SIRT1(BNL-KI177)作為受質。將化合物之5倍稀釋物接種至96孔板中，然後將0.3μg酶及10μM受質添加至板之每一孔中，並使其在30℃下反應60分鐘。然後，向其添加 Fluor de
Figure 105132939-A0305-02-0322-956
-Developer II(BML-KI176)並使其反應30分鐘，之後使用多板讀取器(Flexstation 3,Molecular Device)量測螢光值(Ex 360,Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法相同之方案使用人類重組體HDAC6(382180)(Calbiochem)測試HDAC6酶。基於所得值， 使用GraphPad Prism4.0程式計算每一IC50值。
Figure 105132939-A0305-02-0323-1238
Figure 105132939-A0305-02-0324-1239
Figure 105132939-A0305-02-0325-1240
Figure 105132939-A0305-02-0326-1241
如上表3中可見，本發明之
Figure 105132939-A0305-02-0327-957
二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽在HDAC1及HDAC6活性抑制分析中顯示約8至454倍高之選擇性HDAC6抑制活性。
Figure 105132939-A0305-02-0002-1

Claims (10)

  1. 一種由下式I表示之
    Figure 105132939-A0305-02-0328-25
    二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 105132939-A0305-02-0328-1242
     其中R1係-CF2H或-CF3；L1及L2各自獨立地係-(C1-C2烷基)-或不存在；Z1至Z4各自獨立地係N或CRZ{其中Z1至Z4中之三者或更多者不可同時為N}，其中RZ係-H、-F、-Cl、-Br、-I或-O(C1-C4烷基)；R2係-H或-(C1-C4烷基)；Y1係-CH2-、-NRC-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-，其中RC係-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，{其中該-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、 -(C1-C4烷基)-NRARB、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、(C2-C4烯基)-芳基、雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-C2-C6雜環烷基或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)之至少一個H可經-X取代}；a及b各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{其中該等a及b不可皆為0}；L3係-(C1-C2烷基)-、-SO2-、-(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；
    Figure 105132939-A0305-02-0329-1243
    係-芳基、-雜芳基、
    Figure 105132939-A0305-02-0329-1244
    或雜環烷基，其中Z5及Z6各自獨立地係-CH2-或-O-；且R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、雜環烷基{其中該雜環烷基可未經取代或經C1-C4烷基或雜環烷基取代}、
    Figure 105132939-A0305-02-0329-1245
    、-O-芳基、-CF2H、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-NRARB、-C(=O)-NRARB或-S(=O)2-(C1-C4烷基)，其中Y2係-CH2-、-NRC-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-，Y3至Y5各自獨立地係-CH-或-N-，且c至f各自獨立地係0、1、2、3或4之整數{其中c及e不可皆為0，且d及f不可皆為0}，其中RA及RB各自獨立地係-H或-(C1-C4烷基){其中該-(C1-C4烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代}；且其中X係F、Cl、Br或I。
  2. 如申請專利範圍第1項之由式I表示之
    Figure 105132939-A0305-02-0330-26
    二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係-CF2H或-CF3；L1及L2不存在；Z1及Z3係N；Z2及Z4係CRZ，其中RZ係-H、-F、-Cl、-Br、-I或-O(C1-C4烷基)；R2係-H或-(C1-C4烷基)；Y1係-CH2-或-NRC-，其中RC係-H或-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基{其中該-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基之至少一個H可經-X取代}；a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中該等a及b不可皆為0}；L3係-(C1-C2烷基)-、(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；
    Figure 105132939-A0305-02-0330-1247
    係苯基、吡啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、噻吩、嘧啶、吡嗪或嗒嗪；且R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、六氫吡啶、嗎啉基、六氫吡嗪或吡咯啶{其中該六氫吡啶、嗎啉基、六氫吡嗪或吡咯啶可未經取代或經C1-C4烷基取代}或
    Figure 105132939-A0305-02-0330-1246
    ，其中Y2係-O-，Y3及Y5係-CH-，Y4係-N-， c及e各自獨立地係0、1或2之整數{其中c及e不可皆為0}，且d及f各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中d及f不可皆為0}；且其中X係F、Cl、Br或I。
  3. 如申請專利範圍第1項之由式I表示之
    Figure 105132939-A0305-02-0331-27
    二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其中該由上式I表示之化合物係由下式II表示之化合物：
    Figure 105132939-A0305-02-0331-1250
     其中R1係-CF2H或-CF3；R2係-H；Y1係-CH2-或-NRC-，其中RC係-H或-C(=O)-O(C1-C4烷基)-芳基；a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中a及b不可皆為0}；L3係-(C1-C2烷基)-、(C1-C2烷基)-SO2-或不存在；
    Figure 105132939-A0305-02-0331-1248
    係苯基、吡啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯及噻吩；且R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、六氫吡啶、嗎啉基{其中該六氫吡啶可未經取代或經C1-C4烷基取代}或
    Figure 105132939-A0305-02-0331-1249
  4. 如申請專利範圍第3項之由式I表示之
    Figure 105132939-A0305-02-0332-28
    二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其中在該由式II表示之化合物中，R1係-CF2H或-CF3；R2係-H；Y1係-CH2-或-NRC-，其中RC係-H或
    Figure 105132939-A0305-02-0332-1251
    a及b各自獨立地係0、1、2或3之整數{其中該等a及b不可皆為0，在Y1為-CH2-時由Y1、a及b形成之環係3-至7員飽和環烷基，或在Y1係-NRC-時由Y1、a及b形成之環係含有1個N之3-至7員飽和雜環烷基}；L3係-CH2-、-CH2-SO2-或不存在；
    Figure 105132939-A0305-02-0332-1253
    係苯基、吡啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯及噻吩；且R4至R6各自獨立地係-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-OCF3、嗎啉基、
    Figure 105132939-A0305-02-0332-1252
    Figure 105132939-A0305-02-0332-1254
     或
    Figure 105132939-A0305-02-0333-1255
    ，其中R7係-H或-(C1-C4烷基)。
  5. 如申請專利範圍第1項之由式I表示之
    Figure 105132939-A0305-02-0333-29
    二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其中該等式I化合物選自由以下化合物組成之群：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-30
    二唑-2-基)-N-(1-苯基環丙基)嘧啶-2-胺；N-(1-苯基環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-31
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-32
    二唑-2-基)-N-(1-苯基環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-33
    二唑-2-基)-N-(1-苯基環戊基)嘧啶-2-胺；N-(1-苯基環戊基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-34
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-35
    二唑-2-基)-N-(1-苯基環己基)嘧啶-2-胺；N-(1-苯基環己基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-36
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-37
    二唑-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3，4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-38
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-39
    二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-40
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0333-41
    二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯基)環丁基)嘧啶-2- 胺；N-(1-(3-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-42
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-43
    二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-44
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-45
    二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-46
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-47
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-48
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-49
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-50
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-51
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0334-52
    二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-2-基)環丁基)嘧啶-2-胺； N-(1-(吡啶-2-基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-53
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-54
    二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-55
    二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-56
    二唑-2-基)-N-(1-(鄰甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(鄰甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-57
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-58
    二唑-2-基)-N-(1-(間甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(間甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-59
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-60
    二唑-2-基)-N-(1-(對甲苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(對甲苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-61
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；4-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-62
    二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-苯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-63
    二唑-2-基)-N-(4-苯基六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0335-64
    二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丙基)嘧啶-2- 胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-65
    二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-66
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-67
    二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-68
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-69
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-70
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-71
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-72
    二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-73
    二唑-2-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-74
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0336-75
    二唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環丁基)苯酚； 5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-76
    二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-77
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-78
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-79
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-80
    二唑-2-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-81
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-82
    二唑-2-基)-N-(1-(2,5-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-83
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-84
    二唑-2-基)-N-(1-(2,4,5-三氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-85
    二唑-2-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-86
    二唑-2-基)-N-(1-(2,6-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺N-(1-(2,3-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0337-87
    二唑-2-基)嘧 啶-2-胺；N-(1-(2,3-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-88
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-89
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-90
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-91
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2,4-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-92
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2,6-二氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-93
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-94
    二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-3-基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-95
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氯-4-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-96
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-97
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氯-5-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0338-98
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺； N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-99
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(5-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-100
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-101
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-102
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-103
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-104
    二唑-2-基)-N-(1-(甲苯磺醯基甲基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-105
    二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-106
    二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-苄基環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-107
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-108
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2,4-二氟苯基)環丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-109
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0339-110
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺； 5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-111
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-112
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-113
    二唑-2-基)-N-(1-(噻吩-3-基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-114
    二唑-2-基)-N-(1-(噻吩-2-基)環丙基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-115
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-116
    二唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-117
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-118
    二唑-2-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-119
    二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-120
    二唑-2-基)-N-(1-(4-氟-3-嗎啉基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-121
    二唑-2-基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0340-122
    二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)嘧 啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-123
    二唑-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-124
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-125
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-126
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氯苯基)環丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-127
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氯-3-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-128
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-129
    二唑-2-基)-N-(1-(鄰甲苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氯-2-氟苯基)環丙基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-130
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-131
    二唑-2-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-132
    二唑-2-基)-N-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0341-133
    二唑-2-基)-N-(1-(3-(1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)苯基)環丁基)嘧啶-2-胺； 5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-134
    二唑-2-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)環丙基)嘧啶-2-胺；及5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-135
    二唑-2-基)-N-(1-(4-嗎啉基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺。
  6. 如申請專利範圍第5項之由式I表示之
    Figure 105132939-A0305-02-0342-136
    二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其中該等式I化合物選自由以下化合物組成之群：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-137
    二唑-2-基)-N-(1-苯基環丙基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-138
    二唑-2-基)-N-(1-苯基環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-139
    二唑-2-基)-N-(1-苯基環戊基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-140
    二唑-2-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-141
    二唑-2-基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-142
    二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-143
    二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-144
    二唑-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0342-145
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺； N-(1-(3-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-146
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(4-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-147
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；及5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-148
    二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-2-基)環丁基)嘧啶-2-胺。
  7. 如申請專利範圍第6項之由式I表示之
    Figure 105132939-A0305-02-0343-149
    二唑胺衍生物化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其中該等式I化合物選自由以下化合物組成之群：5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-150
    二唑-2-基)-N-(1-苯基環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-151
    二唑-2-基)-N-(1-(3-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-152
    二唑-2-基)-N-(1-(2-氟苯基)環丁基)嘧啶-2-胺；N-(1-(2-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-153
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(1-(3-氯苯基)環丁基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-154
    二唑-2-基)嘧啶-2-胺；及5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
    Figure 105132939-A0305-02-0343-155
    二唑-2-基)-N-(1-(吡啶-2-基)環丁基)嘧啶-2-胺。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至7項中任一項之由式I 表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病之藥劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該組蛋白去乙醯酶介導之疾病選自傳染病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼部及附件疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化性疾病；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨骼系統及結締組織疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。
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