CN111848423B - 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111848423B
CN111848423B CN201910360376.6A CN201910360376A CN111848423B CN 111848423 B CN111848423 B CN 111848423B CN 201910360376 A CN201910360376 A CN 201910360376A CN 111848423 B CN111848423 B CN 111848423B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acid
preparation
unsubstituted
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910360376.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111848423A (zh
Inventor
竺伟
袁利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SYNCOZYMES (SHANGHAI) CO Ltd
Original Assignee
SYNCOZYMES (SHANGHAI) CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SYNCOZYMES (SHANGHAI) CO Ltd filed Critical SYNCOZYMES (SHANGHAI) CO Ltd
Priority to CN201910360376.6A priority Critical patent/CN111848423B/zh
Publication of CN111848423A publication Critical patent/CN111848423A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111848423B publication Critical patent/CN111848423B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种3‑氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(I)的制备方法，所述方法包括如下步骤：化合物IV经保护生成化合物III，再经霍夫曼降解反应得到化合物II，最后脱保护得到化合物I。与现有技术相比，本发明技术路线成本低廉，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，绿色环保，具有良好的应用价值。

Description

3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
氨基环丁烷作为重要的分子骨架，被广泛应用于新药物分子设计中，如治疗丙型肝炎病毒感染的药物(WO2013064538)；含有氨基环丁烷骨架的LSD1抑制剂(WO2013057322)；含有氨基环丁烷的JAK和SYK抑制剂(WO2013030138)；含有氨基环丁烷的1,3-环丁二胺(CN104829492)；含有氨基环丁烷的艾伏尼布中间体(WO2015010297、WO2013107291和WO2013107405)。而具有氨基环丁烷结构的3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(CAS号：154748-49-9)是合成此类化合物的重要中间体。目前已有一些文献公开报道3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
专利WO2015010297、WO2013107291和WO2013107405中均公开以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme 1。
Figure BDA0002046673060000011
此路线以3-氧代环丁烷羧酸为原料，经过氯化、取代、重排三步反应得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯。反应过程中多次用到柱层析纯化，且用到NaN3等剧毒试剂，不适合工业化生产。
专利WO2017019589公开以3-氧代环丁烷羧酸为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme 2所示。
Figure BDA0002046673060000021
此路线以3-氧代环丁烷羧酸为原料，虽然一步反应即得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯，但是收率仅为47％，不能满足工业化生产的需要。
专利WO2011044503、WO2010147836、WO2010132777等公开以3-亚甲基环丁基甲腈为原料制备3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的方法，路线如Scheme 3所示。
Figure BDA0002046673060000022
此路线以3-亚甲基环丁基甲腈为原料，三步反应得到3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯，收率极低，仅为25％，且用到NaN3等剧毒试剂，不适合工业化生产。
发明内容：
为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明公开了3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
具体工艺路线如下所示：
Figure BDA0002046673060000023
其中，R为卤素取代或未取代的C1-C6烷基，未取代的C3-C6环烷基，未取代的苄基，被卤素取代的苄基。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
步骤a)：化合物IV经保护生成化合物III，
步骤b)：化合物III经霍夫曼降解反应得到化合物II，
步骤c)：化合物II脱保护生成化合物I。
进一步，工艺路线中所述的R为甲基或乙基，优选乙基。
进一步，步骤a)中化合物IV与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物III，优选原甲酸三乙酯。
进一步，步骤a)所述反应在催化剂作用下进行，所述催化剂选自硫酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，乙酸，优选对甲苯磺酸。
进一步，步骤b)所述霍夫曼降解反应中用到氧化剂，所述氧化剂为选自NaClO、NaBrO、Br2/NaOH，优选NaClO。
进一步，步骤b)所述霍夫曼降解反应在有机溶剂下进行，所述有机溶剂为选自四氢呋喃，二氯甲烷，1,4-二氧六环，优选四氢呋喃。
进一步，步骤c)脱保护反应在酸催化剂条件下进行，所述酸催化剂为选自盐酸，硫酸。
进一步，步骤c)脱保护反应中所述酸浓度为选自0.1-1mol/L，优选0.5-1mol/L。
与现有技术相比，本发明使用的技术路线成本低廉，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，绿色环保，收率较高，适合工业化生产。
附图说明
图1化合物III的1HNMR图
图2化合物II的1HNMR图
图3化合物I的1HNMR图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1化合物III的制备
将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入3.8g对甲苯磺酸，冷却至0-5℃，滴加79g原甲酸三乙酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体75g，收率91％，纯度98％。1H NMR数据见图1。
实施例2化合物III的制备
将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入2.2g浓硫酸，冷却至0-5℃，滴加79g原甲酸三乙酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体71g，收率86％，纯度98％。
实施例3化合物III的制备
将50g化合物IV加入到200mL甲醇中，然后加入3.8g对甲苯磺酸，冷却至0-5℃，慢慢滴加57g原甲酸三甲酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体62g，收率88％，纯度98％。
实施例4化合物III的制备
将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入2.2g浓硫酸，冷却至0-5℃，滴加100g原甲酸三丙酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体57g。
实施例5化合物III的制备
将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入2.2g浓硫酸，冷却至0-5℃，滴加123g原甲酸三丁酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体62g。
实施例6化合物II的制备
将实施例1中得到的50g化合物III加入到200mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后将21g氢氧化钠溶于240g次氯酸钠(10％)溶液中，并滴加到反应体系中。0-5℃反应，TLC跟踪至反应完成，然后加入58g二碳酸二叔丁酯，TLC跟踪至反应完成，用二氯甲烷提并取浓缩至干，得到化合物II粗品66g，直接用于下一步。1H NMR数据见图2。
实施例7化合物II的制备
将实施例3中得到的50g化合物III加入到200mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后将21g氢氧化钠溶于384g次溴酸钠(10％)溶液中，并滴加到反应体系中。0-5℃反应，TLC跟踪至反应完成，加入58g二碳酸二叔丁酯，TLC跟踪至反应完成，用二氯甲烷提取浓缩至干，得到化合物II粗品63g，直接用于下一步。
实施例8化合物I的制备
将实施例6中制得的66g化合物II加入到120mL四氢呋喃中，然后加入120mL0.5mol/L的稀硫酸，室温搅拌20h，浓缩除去四氢呋喃，冷却，过滤，洗涤，烘干得白色固体43g，收率87％(两步合计)，纯度99％。1H NMR数据见图3。
实施例9化合物I的制备
将实施例7中制得的63g化合物II加入到120mL四氢呋喃中，然后加入120mL 1mol/L的稀盐酸，室温搅拌20h，浓缩除去四氢呋喃，冷却，过滤，洗涤，烘干得白色固体47g，收率81％(两步合计)，纯度99％。

Claims (8)

1.一种化合物3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤a)：化合物IV经保护生成化合物III，
步骤b)：化合物III经霍夫曼降解反应得到化合物II，
步骤c)：化合物II脱保护生成化合物I；
具体路线如下所示：
Figure FDA0003818866020000011
其中，R为卤素取代或未取代的C1-C6烷基，未取代的C3-C6环烷基，未取代的苄基，被卤素取代的苄基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中化合物IV与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物III。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)在催化剂作用下进行，所述催化剂选自硫酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，乙酸。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)霍夫曼降解反应中用到氧化剂，所述氧化剂为选自NaClO、NaBrO、Br2/NaOH。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)霍夫曼降解反应在有机溶剂下进行，所述有机溶剂为选自四氢呋喃，二氯甲烷，1,4-二氧六环。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)脱保护反应在酸催化剂条件下进行，所述酸催化剂为选自盐酸，硫酸。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤c)脱保护反应中所述酸浓度为选自0.1-1mol/L。
8.一种如式III所示的化合物，其特征在于，所述化合物用于3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备中，
Figure FDA0003818866020000021
其中，R为卤素取代或未取代的C1-C6烷基，未取代的C3-C6环烷基，未取代的苄基，被卤素取代的苄基，且R不选自甲基。
CN201910360376.6A 2019-04-30 2019-04-30 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Active CN111848423B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910360376.6A CN111848423B (zh) 2019-04-30 2019-04-30 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910360376.6A CN111848423B (zh) 2019-04-30 2019-04-30 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111848423A CN111848423A (zh) 2020-10-30
CN111848423B true CN111848423B (zh) 2022-10-14

Family

ID=72966507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910360376.6A Active CN111848423B (zh) 2019-04-30 2019-04-30 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111848423B (zh)

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
EP1170281A1 (fr) * 2000-06-27 2002-01-09 Les Laboratoires Servier Nouveaux composés cyclopropaniques 1,1 et 1,2-disubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004056725A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Ge Healthcare Limited Solid-phase preparation of 18f-labelled amino acids
CN101070322A (zh) * 2007-03-26 2007-11-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 7－(4－肟基－3－氨基－1－哌啶基)新喹啉羧酸衍生物及其制备方法和医药用途
CN104244932A (zh) * 2011-10-19 2014-12-24 马尔斯公司 精氨酸酶抑制剂和其治疗应用
CN105130879A (zh) * 2015-07-24 2015-12-09 沧州那瑞化学科技有限公司 （R）-3-Boc-氨基哌啶的制备方法
WO2016008582A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Grünenthal GmbH Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
CN105315161A (zh) * 2015-06-05 2016-02-10 厦门医学高等专科学校 一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法
WO2017019487A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
WO2017065473A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN107253940A (zh) * 2017-07-21 2017-10-17 苏州信恩医药科技有限公司 不对称o‑共轭加成反应在奥格列汀中间体合成中的应用
CN109053496A (zh) * 2018-08-09 2018-12-21 吉尔生化（上海）有限公司 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法
CN112236415A (zh) * 2017-12-26 2021-01-15 赛特凯恩蒂克公司 氨基嘧啶的制备方法和其中间体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120011093A (ko) * 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
EP1170281A1 (fr) * 2000-06-27 2002-01-09 Les Laboratoires Servier Nouveaux composés cyclopropaniques 1,1 et 1,2-disubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004056725A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Ge Healthcare Limited Solid-phase preparation of 18f-labelled amino acids
CN101070322A (zh) * 2007-03-26 2007-11-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 7－(4－肟基－3－氨基－1－哌啶基)新喹啉羧酸衍生物及其制备方法和医药用途
CN104244932A (zh) * 2011-10-19 2014-12-24 马尔斯公司 精氨酸酶抑制剂和其治疗应用
WO2016008582A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Grünenthal GmbH Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
CN105315161A (zh) * 2015-06-05 2016-02-10 厦门医学高等专科学校 一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法
CN105130879A (zh) * 2015-07-24 2015-12-09 沧州那瑞化学科技有限公司 （R）-3-Boc-氨基哌啶的制备方法
WO2017019487A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
WO2017065473A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN107253940A (zh) * 2017-07-21 2017-10-17 苏州信恩医药科技有限公司 不对称o‑共轭加成反应在奥格列汀中间体合成中的应用
CN112236415A (zh) * 2017-12-26 2021-01-15 赛特凯恩蒂克公司 氨基嘧啶的制备方法和其中间体
CN109053496A (zh) * 2018-08-09 2018-12-21 吉尔生化（上海）有限公司 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Small-ring compounds.XXI. 3-Methylenecyclobutanone and related compounds;Frederick F. Caserio等;《3-Methylenecyclobutanone》;19581105;第80卷;第5837-5840页 *
Synthesis and antiviral activity of anantiomeric forms of cyclobutyl nucleoside analogues;Gregory S. Bisacchi等;《J. Med. Chem.》;19911231;第34卷(第4期);第1415-1421页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111848423A (zh) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101115412B1 (ko) 하이드록시클로로퀸의 신규 제조방법
JP4889737B2 (ja) Ｎ置換イソチアゾリノン誘導体の製造
CN109516998B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
CN113072436A (zh) 一种苄基芳基醚的制备方法
CN113416150A (zh) 一种洛铂中间体的新合成方法
CN111848423B (zh) 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN107868033B (zh) 一种苯丙氨酸类化合物的制备方法
CN116082234A (zh) 一种[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰基)氨基]乙酸的制备方法
EA036663B1 (ru) Способ получения азоксистробина
CN101671299A (zh) 索拉非尼的合成方法
CN111302966A (zh) 一种米拉贝隆中间体的制备方法
CN105085595A (zh) 一种脱酰基保护合成2，6-位卤代嘌呤核苷的方法
KR100881890B1 (ko) 사포그렐레이트 염산염의 제조방법
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
CN111196777A (zh) 一种布瓦西坦的合成制备
CN112341406B (zh) 反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金刚烷-1-醇合成方法
CN114105961B (zh) 一种ido1抑制剂(ly-3381916)制备方法
CN108276305B (zh) 一种温和的制备苏丹红i结构类似物的方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
CN111004141B (zh) 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法
EA011763B1 (ru) Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида
CN110418797B (zh) 一种制备酮内酯化合物的方法
CN112010810A (zh) 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
CN114195784A (zh) 帕博西尼有关物质及其制备方法和应用
CN113735693A (zh) 一种白藜芦醇三甲醚的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant