KR20170035927A - 모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정 - Google Patents

모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제를 위한 벌크 물질로서 사용될 수 있는, 숙신산 및 말레산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기카복실산 및 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물로 이루어진 염, 및 이의 결정을 제공한다:
[화학식 I]

Description

모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정{SALT OF MONOCYCLIC PYRIDINE DERIVATIVE AND CRYSTAL THEREOF}
본 발명은 FGFR 억제 작용을 갖는 모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정에 관한 것이다.
FGF(섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor))는 세포 성장, 세포 이동, 세포 침윤, 세포 생존, 분화 유도, 상처 치유 및 혈관 형성과 같은 다양한 생리학적 기능을 제어하기 위한 성장 인자로서 알려져 있다.
FGF는 FGF 수용체(FGFR: FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4), 즉, 수용체 티로신 키나아제를 통해 다양한 생리학적 기능들을 제어한다. 각 FGFR은 세포외 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 티로신 키나아제 도메인의 3가지 타입의 도메인을 포함한다. FGF가 FGFR의 세포외 도메인에 결합할 때, 수용체의 다이머(dimer)가 형성된다. 이후에, 세포내 티로신 키나아제가 활성화되며, 이후에, 세포내 신호가 주로 MAPK(미토겐-활성화된 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase))/ERK(세포외 신호-조절된 키나아제(extracellular signal-regulated kinase)) 경로 또는 PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase))/Akt 경로를 통해 전송된다.
한편, 다양한 암, 예를 들어, 유방암, 방광암, EMS(8p11 골수증식 중후군(8p11 myeloproliferative syndrome)), 위암, 자궁내막암 및 전립선암이 FGF 제조 향상, FGFR 유전자 증폭, FGFR 과발현, FGFR 융합 단백질 제조, FGFR 돌연변이, 등을 동반하는 FGF/FGFR 신호 이상의 유발의 결과로서 야기된다는 것이 보고되었다(비특허문헌 1). 또한, 하기 기술된 것들은 FGF/FGFR 신호 이상에 의해 동반되는 암으로서 보고되었다: 비-소세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 난소암, 육종, 결장암, 흑색종, 교아종, 성상 세포종, 및 두경부암(비특허문헌 2 및 3), 갑상선 암(비특허문헌 4), 췌장암(비특허문헌 5 및 6), 간암(비특허문헌 7), 피부암(비특허문헌 8), 신장암(비특허문헌 9), 및 폐 편평상피 암종, 등(비특허문헌 10, 11, 및 12).
또한, FGF/FGFR 신호는 VEGF(혈관 내피 성장 인자)/KDR(키나아제-삽입 도메인-함유 수용체) 신호와 함께 내피 세포에서의 주요 혈관형성 신호들 중 하나이고, 암 간질 세포(섬유아세포)와 암세포 간의 상호작용에서 수반되는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 1).
이에 따라, FGF/FGFR 신호를 타겟화하는 FGFR 억제제는 신호 이상에 대한 이의 억제 작용 및 혈관형성 신호에 대한 이의 억제 작용을 기반으로 한, FGF/FGFR 신호 이상이 동반되는 암에 대한 항종양 약물로서 작용할 것으로 예상된다. 최근에, 본 발명의 화합물과 구조에 있어서 명확하게 상이한, FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3에 대한 선택적 FGFR 억제제와 같은, 다른 신호의 직면하는 효과의 영향을 잘 받지 않는 것으로 여겨지는 선택적 FGFR 억제제가 보고되었다. 그러나, 인간에 대한 항종양 약물로서의 개발에서, 선택적 FGFR 억제제는 FGF/FGFR 신호 및 VEGF/KDR 신호 둘 모두를 동시에 타겟화하는 항종양 약물에 비해 뒤처지고, 시장에서 아직 출시되지 않았다(비특허문헌 13 및 14; 특허문헌 1 및 2). 특허 문헌 3에는 피리미딘 유도체가 기재되어 있지만, FGF/FGFR 신호의 신호 이상에 대한 억제 작용이 기재되어 있지 않다. 특허 문헌 4에는 VEGF 및 FGF에 의해 유도된 혈관 형성을 억제하는 피리딘 유도체 또는 피리미딘 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌들 어디에도 본 발명의 화합물이 기재되어 있지 않다.
[특허 문헌]
[특허 문헌 1] 국제공개번호 WO 2008/075068
[특허 문헌 2] 국제공개번호 WO 2006/000420
[특허 문헌 3] 국제공개번호 WO 2002/032872
[특허 문헌 4] 국제공개번호 WO 2004/020434
[ 비특허문헌 ]
[비특허문헌 1] Nicholas et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer. 2010; 10: 116-129
[비특허문헌 2] Jorgen WESCHE et al., Fibroblast growth factors and their receptors in cancer, Biochem J. 2011: 437; 199-213
[비특허문헌 3] Gennaro Daniele et al., FGF Receptor Inhibitors: Role in Cancer Therapy, Curr Oncol Rep. 2012; 14:111-119
[비특허문헌 4] Rosanne St. Bernard et al., Fibroblast Growth Factor Receptors as Molecular Targets in Thyroid Carcinoma, Endocrinology. 2005; 146: 1145-1153
[비특허문헌 5] Toshiyuki Ishiwata et al., Enhanced Expression of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 IIIc Promotes Human Pancreatic Cancer Cell Proliferation, Am J Pathol. 2012; 180: 1928-1941
[비특허문헌 6] G Chen et al., Inhibition of endogenous SPARC enhances pancreatic cancer cell growth: modulation by FGFR1-III isoform expression, Br J Cancer. 2010; 102: 188-195
[비특허문헌 7] Dorothy M. French et al., Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models, PLoS One. 2012; 7: e36713
[비특허문헌 8] Armelle Logie et al., Activating mutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice and humans, Hum Mol Genet 2005; 14: 1153-1160
[비특허문헌 9] Tsimafeyeu I et al., Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma, Scand J Urol Nephrol 2011; 45: 190-195
[비특허문헌 10] Jonathan Weiss et al., Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer, Sci Transl Med. 2010; 2: issue 62 62-93
[비특허문헌 11] Hidefumi Sasaki et al., Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas, Mol Med Report. 2012; 5: 725-728
[비특허문헌 12] The Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers, Nature 2012; 489: 519-525
[비특허문헌 13] Paul R Gavine et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. 2012; 72: 2045-2056
[비특허문헌 14] Vito Guagnano et al., Discovery of 3-(2,6-Dichloro -3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-일}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, J Med Chem. 2011; 54: 7066-7083
하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(하기에서 화합물 (I)로서 지칭됨)는 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3 억제 작용을 갖는다. 일반적으로, 약제학적 제품으로서 사용되는 화합물, 이의 염, 및 이의 결정의 물리적 성질들은 약물의 생체이용률, 약제학적 활성 성분의 순도, 제조 처방, 등에 크게 영향을 미친다. 이에 따라, 본 발명의 목적은 약제를 위한 벌크 물질(bulk material)로서 사용될 수 있는, 화합물 (I)의 염 또는 이의 결정을 제공하는 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
본 발명자들은 상술된 상황을 고려하여 화합물 (I)을 본격적으로 연구하였고, 결과적으로, 화합물 (I)의 염 또는 이의 결정을 발견하였고, 이에 의해 본 발명을 완성하였다.
상세하게, 본 발명은 하기 [1] 내지 [17]을 제공한다.
[1] 하기 화학식 (I)로 표현되는 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 및 숙신산 또는 말레산으로 이루어진 염:
[화학식 I]
Figure pct00002
.
[2] 상기 [1]에 있어서, 숙시네이트 염인 염.
[3] 상기 [1]에 있어서, 말레에이트 염인 염.
[4] 상기 [2]에 있어서, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염인 염.
[5] 상기 [2]에 있어서, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 0.5 숙시네이트 염인 염.
[6] 상기 [1]에 있어서, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 말레에이트 염인 염.
[7] 하기 화학식 (I)로 표현되는 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 및 숙신산 또는 말레산으로 이루어진 염의 결정:
[화학식 I]
Figure pct00003
.
[8] 하기 화학식 (I)로 표현되는 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 및 숙신산으로 이루어진 염의 결정:
[화학식 I]
Figure pct00004
.
[9] 하기 화학식 (I)로 표현되는 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 및 말레산으로 이루어진 염의 결정:
[화학식 I]
Figure pct00005
.
[10] 분말 X-선 회절에서 22.4°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염의 결정.
[11] 상기 [10]에 있어서, 분말 X-선 회절에서 22.4°, 25.3° 및 23.3°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 결정.
[12] 분말 X-선 회절에서 19.8°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 0.5 숙시네이트 염의 결정 (α).
[13] 분말 X-선 회절에서 20.1°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 말레에이트 염의 결정.
[14] 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에서 108.5 ppm, 155.1 ppm 및 179.9 ppm의 화학적 이동(±0.5 ppm)에서 피크를 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 숙시네이트 염의 결정.
[15] 상기 [14]에 있어서, 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에서 27.1 ppm, 34.8 ppm, 108.5 ppm, 155.1 ppm 및 179.9 ppm의 화학적 이동(±0.5 ppm)에서 피크를 갖는 결정.
[16] 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염의 결정.
[17] 활성 성분으로서 상기 [1] 내지 상기 [16] 중 어느 하나에 따른 염 또는 결정을 포함하는 약제 조성물.
본 발명에 의해 제공된 화합물 (I)의 염 및 이의 결정은 실시예에 나타낸 바와 같은 성질들, 하기에 기술되는 시험예에서 나타낸 바와 같은 흡습성, 및 약제에서 약물 물질로서 사용될 가능성을 지닌다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 화합물 (I) 말레에이트 염의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 얻어진 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 1에서 얻어진 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정의 흡습성 패턴이다. 가로 좌표는 상대 습도를 나타내며, 세로 좌표는 중량 변화를 나타낸다.
도 6은 제조예 1 내지 제조예 15에서 얻어진 화합물 (I)의 자유 형태(자유 형태 A)의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 7은 참조예 1에서 얻어진 화합물 (I)의 자유 형태(자유 형태 B)의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 8은 참조예 2에서 얻어진 화합물 (I)의 자유 형태(자유 형태 수화물)의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 9는 참조예 3에서 얻어진 화합물 (I) 메실레이트 염의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 10은 참조예 4에서 얻어진 화합물 (I) 토실레이트 염의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 11은 참조예 5에서 얻어진 화합물 (I) 벤조에이트 염의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 12는 참조예 6에서 얻어진 화합물 (I) 푸마레이트 염의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 13은 실시예 4에서 얻어진 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 14는 실시예 5에서 얻어진 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(β)의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
도 15는 실시예 6에서 얻어진 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정의 분말 X-선 회절 패턴이다. 가로 좌표는 회절 각도(2θ)를 나타내며, 세로 좌표는 피크 세기를 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I)의 염, 이의 결정, 및 이의 제조 방법을 하기에서 상세히 기술한다.
본 설명에서, "염"은 기본 성분으로서 화합물 (I) 및 화합물 (I)에 대한 특정 당량수의 산으로 구성되는 화학적 독립체(chemical entity)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "염"의 예는 무기산을 갖는 염, 유기산을 갖는 염, 및 산성 아미노산을 갖는 염을 포함하며, 특히, 약제학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다.
무기산을 갖는 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등을 갖는 염을 포함하며, 유기산을 갖는 염의 바람직한 예는 유기 카복실산, 예를 들어, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 락트산, 스테아르산 및 벤조산을 갖는 염, 및 유기 설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산(메실산), 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산(토실산)을 갖는 염을 포함하며, 특히, 숙신산 및 말레산이 바람직하며, 숙신산이 특히 바람직하다.
산성 아미노산을 갖는 염의 바람직한 예는 아스파르트산 및 글루탐산, 등을 갖는 염을 포함한다.
본 발명에 따른 염은 무수, 수화물 또는 용매화물일 수 있다. 본원에서 사용되는 수화물 또는 용매화물은 화합물 (I) 또는 이의 염 및 물 분자 또는 용매 분자가 함께 형성하는 고형물을 지칭하는 것이며, 고형물은 결정질일 수 있다. 용매화물에서 용매의 예는 케톤 용매, 예를 들어, 아세톤, 2-부탄온, 및 시클로헥사논; 에스테르 용매, 예를 들어, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 에테르 용매, 예를 들어, 1,2-디메톡시에탄 및 t-부틸 메틸 에테르; 알코올 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 및 이소프로판올; 및 극성 용매, 예를 들어, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 및 디메틸설폭사이드를 포함한다. 화합물 (I) 또는 이의 염에 대한 물 분자 또는 용매 분자의 수는 특별히 제한되지 않으며, 이의 예는 하나의 분자 또는 두 개의 분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 "결정"은 화합물 (I) 또는 이의 염의 결정을 지칭한다. 이에 따라, 예를 들어, 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정은 화합물 (I) 1 분자에 대해 1.5 분자의 숙신산을 갖는, 화합물 (I)과 숙신산 간에 형성된 염의 결정을 의미한다.
본원에서 바람직한 결정의 예는 하기를 포함한다:
분말 X-선 회절에서 22.4°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 22.4° 및 25.3°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 22.4°, 25.3° 및 23.3°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 22.4°, 25.3°, 23.3°, 13.2° 및 22.0°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 22.4°, 25.3°, 23.3°, 13.2°, 22.0°, 19.3°, 15.7°, 22.7°, 20.6° 및 16.0°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 19.8°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정;
분말 X-선 회절에서 19.8° 및 15.7°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정;
분말 X-선 회절에서 19.8°, 15.7° 및 13.9°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정;
분말 X-선 회절에서 19.8°, 15.7°, 13.9°, 21.4° 및 25.0°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정;
분말 X-선 회절에서 19.8°, 15.7°, 13.9°, 21.4°, 25.0°, 20.6°, 18.2°, 26.8°, 18.8° 및 22.4°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정;
분말 X-선 회절에서 16.6°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(β)의 결정;
분말 X-선 회절에서 16.6° 및 19.7°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(β)의 결정;
분말 X-선 회절에서 16.6°, 19.7° 및 15.7°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(β)의 결정;
분말 X-선 회절에서 16.6°, 19.7°, 15.7°, 9.3° 및 14.3°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(β)의 결정;
분말 X-선 회절에서 16.6°, 19.7°, 15.7°, 9.3°, 14.3°, 21.8°, 20.6°, 18.7°, 18.1° 및 26.5°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(β)의 결정;
분말 X-선 회절에서 20.1°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 말레에이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 20.1° 및 17.0°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 말레에이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 20.1°, 17.0° 및 16.2°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 말레에이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 20.1°, 17.0°, 16.2°, 22.8° 및 21.9°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 말레에이트 염의 결정;
분말 X-선 회절에서 20.1°, 17.0°, 16.2°, 22.8°, 21.9°, 25.8°, 9.0°, 15.2°, 24.3° 및 19.6°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 화합물 (I) 말레에이트 염의 결정;
13C 고체-상태 NMR 스펙트럼에서 108.5 ppm, 155.1 ppm 및 179.9 ppm의 화학적 이동(±0.5 ppm)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정; 또는
13C 고체-상태 NMR 스펙트럼에서 27.1 ppm, 34.8 ppm, 108.5 ppm, 155.1 ppm 및 179.9 ppm의 화학적 이동(±0.5 ppm)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염의 결정.
상술된, 분말 X-선 회절에서의 피크는 개개 결정들의 특징, 및 화합물 (I) 1.5 숙시네이트 염, 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(α) 및 화합물 (I) 0.5 숙시네이트 염(β), 화합물 (I) 말레에이트 염의 결정들의 특징적인 회절 피크이다.
일반적으로, ±0.2° 범위 내의 회절 각도(2θ)에서의 오차가 분말 X-선 회절에서 발생될 수 있으며, 이에 따라, 상술된 회절 각도의 수치들은 대략 ±0.2°의 범위 내의 수치들을 포함하는 것으로 여겨져야 한다. 이에 따라, 본 발명에서는 분말 X-선 회절에서 정확하게 동일한 회절 각도에서 피크를 갖는 특정 염의 결정 뿐만 아니라, 회절 각도의 대략 ±0.2°의 오차 범위 내의 피크를 갖는 결정이 포함된다.
이에 따라, 본원에서 사용되는 "22.4°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는"다는 것은 예를 들어, "22.2° 내지 22.6°의 회절 각도(2θ)에서 회절 피크를 갖는"다는 것을 의미한다. 이는 또한 다른 회절 각도에도 적용된다.
일반적으로, 분말 X-선 회절에서 회절 각도(2θ)의 피크 세기 및 반치폭(half-value width)은 측정 조건 및 분말 결정의 각 입자의 크기 및 형상의 분산에서의 차이로 인하여 각 측정에 대하여 상이하고, 결정 형태가 동일할지라도 항상 안정한 것은 아니다. 이에 따라, 분말 X-선 회절 패턴과 비교하는 경우에, 회절 각도(2θ)가 동일하지만 피크 세기 및 반치폭이 상이할 때, 이러한 차이들은 결정 형태의 차이로부터 유도된다는 것을 시사하는 것은 아니다. 이에 따라, 본 발명에 따른 염의 특정 결정의 특징적인 회절 피크에 대한 상술된 차이를 갖는, 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 염의 결정은, 결정이 본 발명에 따른 염의 결정의 동일한 결정 형태를 갖는다는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "도 1에 따른 분말 X-선 회절 패턴을 갖는"다는 것은 도 1에 도시된 것과 정확하게 동일한 패턴을 갖는 경우 뿐만 아니라, 동일한 특징적인 회절 각도를 가지지만 피크 세기 및 반치폭이 상이한 경우를 포함하는 것을 의미한다. 이에 따라, 이러한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 모든 결정은, 결정이 본 발명에 따른 결정과 동일함을 의미한다.
본원에서 사용되는 "27.1 ppm, 34.8 ppm, 108.5 ppm, 155.1 ppm 및 179.9 ppm의 화학적 이동(±0.5 ppm)에서의 피크를 갖는"다는 것은, "13C 고체-상태 NMR 분광법이 통상적인 측정 조건 또는 본 명세서에서와 실질적으로 동일한 조건 하에서 수행될 때, 27.1 ppm, 34.8 ppm, 108.5 ppm, 155.1 ppm 및 179.9 ppm의 화학적 이동(± 0.05 ppm)에서의 피크와 각각 실질적으로 균등한 피크를 갖는"다는 것을 의미한다.
"~과 실질적으로 균등한 피크를 갖는"다는 것의 여부를 결정할 때, 상술된 화학적 이동의 수치들은, 일반적으로 ± 0.5 ppm 범위 내의 화학적 이동(ppm)의 오차가 13C 고체-상태 NMR 스펙트럼에서 발생할 수 있기 때문에, 대략 ± 0.5 ppm 범위의 내의 수치들을 포함하는 것으로 여겨져야 한다. 이에 따라, 본 발명에서는 13C 고체-상태 NMR 스펙트럼에서 정확하게 동일한 화학적 이동을 갖는 결정, 뿐만 아니라, 대략 ±0.5 ppm의 오차 범위 내의 화학적 이동을 갖는 결정이 포함된다. 이에 따라, 본원에서 사용되는 "27.1 ppm의 화학적 이동(± 0.5 ppm)에서의 피크를 갖는"다는 것은 예를 들어, "26.6 ppm 내지 27.6 ppm의 화학적 이동에서의 피크를 갖는"다는 것을 의미한다. 이는 또한 13C 고체-상태 NMR 스펙트럼에서 다른 화학적 이동에 적용된다.
본 발명에 따른 일 구현예인 화합물 (I)의 염 또는 이의 결정, 등을 제조하는 방법은 하기에 예시될 것이다.
화합물 (I)의 제조
화합물 (I)은 하기 제조예 1에서 상세하게 기술되는 바와 같이 합성될 수 있다.
화합물 (I)의 염을 제조하는 방법
본 발명에 따른 화합물 (I)의 염은 염을 제조하기 위한 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 상세하게, 이러한 것은 예를 들어, 필요한 경우에 가열하면서, 화합물 (I)을 용매 중에 현탁시키거나 용해시키고, 이후에 얻어진 현탁액 또는 용액에 산을 첨가하고, 얻어진 현탁액 또는 용액을 실온에서 또는 얼음-베쓰 냉각과 함께 수분 내지 수일 동안 교반하거나 방치시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (I)의 염은 제조 방법에 따라 결정 또는 비정질 물질로서 얻어질 수 있다. 비정질 물질은 필요한 경우에, 냉동 건조, 등의 작업에 제조 방법을 추가함으로써 제조될 수 있다. 이러한 방법에서 사용되는 용매의 예는 알코올 용매, 예를 들어, 에탄올, 1-프로판올 및 이소프로판올; 아세토니트릴; 케톤 용매, 예를 들어, 아세톤 및 2-부탄온; 에스테르 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트; 포화된 탄화수소 용매, 예를 들어, 헥산 및 헵탄; 에테르 용매, 예를 들어, t-부틸 메틸 에테르 또는 물을 포함한다. 이러한 용매들 각각은 단독으로 사용될 수 있거나, 두 개 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 염의 결정을 제조하는 방법
화합물 (I) 또는 이의 염의 결정은 화합물 (I) 또는 이의 염을 용매 중에 가열-용해시키고 이를 교반하면서 냉각을 통해 결정화함으로써 화합물 (I) 또는 이의 염을 제조하기 위한 상술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
결정화에서 사용될 화합물 (I) 또는 이의 염은 임의의 형태를 가질 수 있으며, 이는 용매화물, 수화물, 무수물, 비정질 물질, 결정질 물질(복수의 결정질 다형체들로 이루어진 것들을 포함함) 또는 이들의 조합일 수 있다.
결정화에서 사용되는 용매의 예는 알코올 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 1-프로판올; 아세토니트릴; 아미드 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드; 에스테르 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트; 포화된 탄화수소 용매, 예를 들어, 헥산 및 헵탄; 케톤 용매, 예를 들어, 아세톤 및 2-부탄온; 에테르 용매, 예를 들어, t-부틸 메틸 에테르 또는 물을 포함한다. 또한, 이러한 용매들 각각은 단독으로 사용될 수 있거나, 두 개 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
사용되는 용매의 양은 적합하게 선택될 수 있으며, 단, 하한치는 화합물 (I) 또는 이의 염이 가열에 의해 용해되거나 현탁액이 교반될 수 있는 양이며, 상한치는 결정의 수율이 현저하게 감소되지 않는 양이다.
시드 결정(예를 들어, 요망되는 화합물 (I) 또는 이의 염의 결정)은 결정화 동안 첨가될 수 있거나 첨가되지 않을 수 있다. 시드 결정이 첨가되는 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게 0 내지 80℃이다.
화합물 (I) 또는 이의 염이 가열에 의해 용해될 때 사용되는 온도로서, 화합물 (I) 또는 이의 염이 용해되는 온도는 용매에 따라 적합하게 선택될 수 있지만, 이는 바람직하게, 50℃ 내지 재결정화 용매가 환류하기 시작하는 온도의 범위, 및 더욱 바람직하게, 55℃ 내지 80℃의 범위 내이다.
결정화 동안 냉각은 빠른 냉각의 경우에 상이한 형태의 결정들(다형성)을 함유한 물질을 제공할 수 있다. 이에 따라, 적절한 경우에 결정의 품질, 입자 크기, 등에 대한 이의 영향을 고려하여 냉각 속도를 제어하면서 냉각을 수행하는 것이 요망된다. 예를 들어, 5 내지 40℃/시간의 냉각 속도의 냉각이 바람직하다. 예를 들어, 5 내지 25℃/시간의 냉각 속도의 냉각이 더욱 바람직하다.
또한, 최종 결정화 온도는 결정의 수율, 품질, 등을 위해 적합하게 선택될 수 있지만, 바람직하게, -25 내지 30℃이다.
타겟 결정은 통상적인 여과 절차를 통해 형성된 결정을 단리시키고 필요한 경우에 여과된 결정을 용매로 세척하고 이를 추가로 건조시킴으로써 얻어질 수 있다. 결정을 세척하기 위해 사용되는 용매로서, 결정화에서와 동일한 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게, 이는 예를 들어, 에탄올, 아세톤, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 헥산, 등이다. 이러한 용매들 각각은 단독으로 사용될 수 있거나, 둘 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
여과 절차를 통해 단리된 결정은 이를 공기 중에 또는 질소 흐름 하에 방치시킴으로써 또는 가열시킴으로써 적절하게 건조될 수 있다.
건조 시간으로서, 잔류 용매의 양이 사전규정된 양 미만이 될 때까지의 시간은 제조량, 건조 장치, 건조 온도, 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 또한, 건조는 공기흐름 하에 또는 감압 하에 수행될 수 있다. 감압 정도는 제조량, 건조 장치, 건조 온도, 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 얻어진 결정은 필요한 경우에, 건조 후에 공기 중에 방치시킬 수 있다.
화합물 (I)의 염 및 이의 결정은 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 투약 형태의 예는 경구 제형(예를 들어, 정제, 과립제, 분말, 캡슐 및 시럽), 주사제(정맥 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 및 복강내 투여용), 및 외용 제형(external formulation)(예를 들어, 경피 흡수 제형(예를 들어, 연고 및 패치), 안구용 제형, 비강용 제형 및 좌제)을 포함한다.
경구 고체 제형을 제조하기 위해, 화합물 (I)의 염 및 이의 결정에, 필요한 경우에, 비히클, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 등이 첨가될 수 있으며, 정제, 과립제, 분말제, 또는 캡슐은 통상적인 방법에 따라 형성될 수 있다. 또한, 이러한 정제, 과립제, 분말제, 캡슐 등은 필요한 경우에 코팅 처리될 수 있다.
비히클의 예는 락토오스, 결정질 셀룰로오스 등을 포함하며, 결합제의 예는 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함하며, 붕해제의 예는 칼슘 소듐 크로스카르멜로오스 등을 포함하며, 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트 등을 포함하며, 착색제의 예는 티탄 옥사이드 등을 포함하며, 코팅제의 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 등을 포함하지만, 이러한 성분들은 상술된 예로 제한되지 않는다.
고체 제형, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립제, 또는 분말은 대개, 약제로서 적용 가능한 정도로 효능을 나타내는 한, 임의 양의 화합물 (I)의 염 및 이의 결정을 함유할 수 있다.
주사제(정맥내 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용, 복강내 투여용 등)를 제조하기 위하여, 화합물 (I)의 염 및 이의 결정에, 필요한 경우에, pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 항산화제, 보존제(방부제), 등장제 등이 첨가되며, 주사제는 통상적인 방법에 의해 형성될 수 있다. 제제를 냉동 건조하여 즉석 용해-타입 냉동건조된 제제를 제조할 수 있다.
pH 조절제 및 완충제로서, 예를 들어 유기산 또는 무기산 및/또는 이의 염 등이 사용될 수 있다. 현탁제로서, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 가용화제로서, 예를 들어 폴리소르베이트 80 등이 사용될 수 있다. 항산화제로서, 예를 들어 α-토코페롤 등이 사용될 수 있다. 보존제로서, 예를 들어 메틸 파라히드록시벤조에이트, 에틸 파라히드록시벤조에이트 등이 사용될 수 있다. 등장제로서, 예를 들어 글루코오스 등이 사용될 수 있다.
주사제 제형은 대개, 약제로서 적용 가능한 정도로 효능을 나타내는 한, 임의의 양의 화합물 (I)의 염 및 이의 결정을 함유할 수 있다.
외용 제형을 제조하기 위해, 기본 원료 물질이 화합물 (I)의 염 및 이의 결정에 첨가되며, 필요한 경우, 예를 들어, 상술된 보존제, 안정화제, pH 조절제, 항산화제, 착색제 등이 첨가되며, 예를 들어, 경피흡수 제제(endermic preparation)(연고, 패치 등), 점안액, 점비액, 좌제 등이 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
사용되는 기본 원료 물질로서, 예를 들어, 약제, 준-약물 및 화장료에 통상적으로 사용되는 다양한 원료 물질이 사용될 수 있다. 이의 특정 예는, 동물 및 식물성 오일, 미네랄 오일, 에스테르 오일, 왁스, 에멀젼화제, 고차 알코올, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질, 알코올, 다가 알코올, 수용성 폴리머, 클레이 미네랄 및 정제수와 같은 원료 물질을 포함한다.
외용 제조물은 대개 약제로서 적용 가능한 정도로 효능을 나타내는 한, 임의의 양의 화합물 (I)의 염 및 이의 결정을 함유할 수 있다.
화합물 (I)의 염 및 이의 결정의 용량은 증상 중증도 수준, 환자의 연령, 성별 및 체중, 투여 형태 및 염의 종류, 질병의 특정 부류 등에 의존적이고, 허용 가능하지 않은 부작용을 야기시키지 않으면서 제공될 수 있는 약제의 최대 용량을 초과하지 않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 성인 환자에서, 이는 하루에 한번 또는 여러 차례 나누어서, 일반적으로 대략 30 ㎍ 내지 10 g, 상세하게 100 ㎍ 내지 5 g, 및 더욱 상세하게 100 ㎍ 내지 1 g의 경구 투여를 위한 용량으로, 또는 일반적으로 대략 30 ㎍ 내지 1 g, 상세하게 100 ㎍ 내지 500 mg, 및 더욱 상세하게 100 ㎍ 내지 300 mg의 주사제 투여를 위한 용량으로 투여된다.
실시예
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 하기 기술되는 제조예 및 실시예에 기술된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 이러한 방법들은 단지 예로서, 이에 따라, 본 발명에 따른 화합물이 어떠한 경우에도 하기 기술되는 특정 실시예에 의해 제조된 것으로 제한되지 않는다.
하기 실시예 및 참조예에서 제조된 결정의 분말 X-선 회절분석에서, 얻어진 결정을 분말 X-선 회절계의 샘플 스테이지 상에 배치시키고, 하기 조건 하에서 분석하였다. 도 1 내지 도 3, 및 도 6 내지 도 15는 결과를 도시한 것이다.
측정 조건
샘플 홀더: 알루미늄
타겟: 구리
검출기: 섬광 계수기
튜브 전압: 50 kV
튜브 전류: 300 mA
슬릿: DS 0.5 mm(높이 제한 슬릿 2 mm), SS 오픈(Open), RS 오픈(Open)
주사 속도(scanning rate): 10°/min
샘플링 간격: 0.02°
주사 범위: 5 내지 35°
결정의 13C 고체-상태 NMR 스펙트럼을 하기 조건 하에서 측정하였다. 도 4는 결과를 도시한 것이다.
측정 조건
사용된 장치:AVANCE400(Bruker Corporation)
측정 온도: 실온(22℃)
기준 물질: 글리신(외부 기준: 176.03 ppm)
측정된 핵: 13C (100.6248425 MHz)
펄스 반복 시간: 3초
펄스 모드: TOSS 측정
제조예에서, 달리 기술하지 않는 한, 실리카 겔 60(Kanto Chemicals) 또는 Presep 실리카 겔(WAKO)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피용으로 사용되는 정제 실리카 겔로서 사용하였다. 또한, NH 실리카 겔(Fuji Silysia Chemical LTD.) 또는 Hi-Flash Column Amino(YAMAZENE CORPORATION)를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피용으로 사용되는 정제 실리카 겔로서 사용하였다.
Varian Mercury 400, Varian Mercury Plus 400, Varian INOVA 500, 또는 Avance 600 MHz(Bruker)를 양성자 핵자기 공명 스펙트럼의 측정을 위해 사용하였으며, 달리 기술하지 않는 한, 양성자 핵자기 공명 스펙트럼을 400 MHz에서 측정하였다. 양성자 핵자기 공명 스펙트럼의 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대해 σ (ppm)의 단위로 기록하였으며, 커플링 상수를 헤르츠(Hz) 단위로 기록하였다. 분할 패턴을 위한 약어는 하기와 같다: s: 단일항(singlet); d: 이중항(doublet); t: 삼중항(triplet); m: 다중항(multiplet); 및 brs: 넓은 단일항(broad singlet).
제조예, 실시예, 및 참조예에서, 상업적으로 입수 가능한 제품들을 적절하게 상업적으로 입수 가능한 화합물로서 사용하였다.
[제조예 1-1] N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00006
상업적으로 입수 가능한 2-아미노-4-클로로피리딘(50 g, 389 mmol)을 아세트산 무수물(500 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(271 mL, 1.94 mol)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트=4:1 내지 1:1)로 정제한 후, 타겟 분획을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(66 g, 99%).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 2.21 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.4, 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.30 (2H, brs).
[제조예 1-2] 페닐 메틸카바메이트
Figure pct00007
상업적으로 입수 가능한 메틸아민 히드로클로라이드(50 g, 0.74 mol), 피리딘(124 mL, 1.53 mol), 및 N,N-디메틸포름아미드(500 mL)의 혼합물을 5℃에서 교반하고, 상업적으로 입수 가능한 페닐 클로로카보네이트(94 mL, 0.75 mol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(2 L)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(1.5 L)로 2회 추출하였다. 유기층을 물(1 L) 및 포화 식염수(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 농축된 잔부에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄 및 3차-부틸 메틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(74.2 g, 66%).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 2.90 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m)
[제조예 1-3] 1-(4-페닐피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00008
상업적으로 입수 가능한 4-페닐피페리딘(10 g, 62 mmol), 피리딘(5.7 mL, 70.5 mmol), 및 테트라히드로푸란(80 mL)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 아세틸 클로라이드(5 mL, 70.3 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 질소 대기 하, 25℃에서, 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 분리를 위해 반응 액체에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출한 후, 유기층들을 합하고, 얻어진 물질을 소듐 비카보네이트 포화수용액(100 mL), 물(100 mL), 및 이후에 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(12.3 g, 98%).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 1.52-1.78 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (1H, td, J = 12.9, 2.7 Hz), 2.74 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 3.17 (1H, td, J = 13.2, 2.6 Hz), 3.84-4.02 (1H, m), 4.69-4.89 (1H, m), 7.08-7.43 (5H, m).
[제조예 1-4] 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)벤조산
Figure pct00009
알루미늄 클로라이드(III)(26 g, 195 mmol)와 디클로로메탄(200 mL)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 옥살릴 클로라이드(20 mL, 228 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 제조예 1-3에 기술된 1-(4-페닐피페리딘-1-일)에타논(12.3 g, 60.5 mmol)과 디클로로메탄(50 mL)의 혼합물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 질소 대기 하, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트(1 L) 및 물(1 L)을 분리를 위해 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(1 L)로 2회 추출한 후, 유기층을 물(1 L)로 2회 세척하고, 이후에, 포화 식염수(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 농축된 잔부에 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(9.09 g, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 1.49-1.82 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.65 (1H, t, J = 11.7 Hz), 2.75-2.94 (1H, m), 3.08-3.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[제조예 1-5] 4-(피페리딘-4-일)벤조산 히드로클로라이드
Figure pct00010
제조예 1-4에 기술된 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)벤조산(4.50 g, 18.2 mmol)과 5 M 염산(50 mL, 250 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물(3.77 g, 86%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ (ppm): 1.60-2.15 (4H, m), 2.76-3.16 (3H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.65-9.04 (2H, m), 12.89 (1H, brs).
[제조예 1-6] 4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산
Figure pct00011
제조예 1-5에 기술된 4-(피페리딘-4-일)벤조산 히드로클로라이드(2.00 g, 8.27 mmol), 1M 소듐 히드록사이드 용액(25 mL, 25 mmol), 및 아세톤(50 mL)의 혼합물을 25℃에서 교반하고, 아세톤(25 mL) 중 디-3차-부틸 디카보네이트(1.9 g, 8.71 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 질소 대기 하, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 1M 염산(17 mL)을 0℃에서 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. n-헵탄 및 3차-부틸 메틸 에테르를 농축된 잔부에 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄으로 세척하여 표제 화합물(2.30 g, 91%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 1.49 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.62-2.97 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.98-8.10 (2H, m).
[제조예 1-7] 3-히드록시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드
Figure pct00012
상업적으로 입수 가능한 3,4-디히드록시벤즈알데하이드(39.3 g, 285 mmol) 및 소듐 카보네이트(45.2 g, 427 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(400 mL)에 용해시킨 후, 상업적으로 입수 가능한 2-브로모에틸 메틸 에테르(26.7 mL, 285 mmol)를 질소 대기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 2M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 첨가하여 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 분리한 후, 얻어진 여액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 17:3 내지 1:1)로 정제하였다. 타겟 분획을 진공 하에 농축하여 표제 화합물(12.9 g, 23%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 3.47 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.85 (1H, s).
[제조예 1-8] 3-(벤질옥시)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드
Figure pct00013
칼륨 카보네이트(11.8 g, 85.7 mmol) 및 벤질 클로라이드(10 mL, 86.9 mmol)를 질소 대기 하, 실온에서 에탄올(130 mL) 중 제조예 1-7에 기술된 3-히드록시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드(12.9 g, 65.9 mmol)의 액체 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 2M 염산, 에틸 아세테이트, 및 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 심역수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1)로 정제하였다. 타겟 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(17.6 g, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 3.46 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
[제조예 1-9] (E)-2-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에톡시)-4-(2-니트로비닐)벤젠
Figure pct00014
제조예 1-8에 기술된 3-(벤질옥시)-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데하이드(17.6 g, 61.5 mmol)를 아세트산(49.3 mL)에 용해시킨 후, 암모늄 아세테이트(5.69 g, 73.8 mmol) 및 니트로메탄(8.32 mL, 154 mmol)을 질소 대기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 3.46 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.48 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 13.5 Hz).
[제조예 1-10] 6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-올
Figure pct00015
69% 질산(15 mL, 233 mmol)을 25℃에서 제조예 1-9에 기술된 (E)-2-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에톡시)-4-(2-니트로비닐)벤젠(20.2 g, 61.5 mmol)과 아세트산(120 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집한 후에 물로 세척하여 미정제 생성물(23.0 g)을 수득하였다.
미정제 생성물(23.0 g)을 메탄올(500 mL)에 현탁시킨 후에, 10% 팔라듐-탄소(물 함량, 50%)(8 g)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에, 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트(celite)로 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1)로 정제하였다. 타겟 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(3.94 g, 31%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 3.48 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.41 (1H, ddd, J = 3.1, 2.1, 0.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 3.2, 2.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
[제조예 1-11] N-(4-((6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00016
제조예 1-10에 기술된 6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-올(3.94 g, 19.0 mmol) 및 제조예 1-1에 기술된 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(3.25 g, 19.0 mmol)를 디메틸설폭사이드(25 mL)에 용해시킨 후, 97% 칼륨 3차-부톡사이드(2.20 g, 19.0 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 13시간 동안 가열시키고 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 실온에서 반응 액체에 첨가하여 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축한 후, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:3 내지 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 내지 9:1)로 정제하였다. 타겟 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(3.45 g, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(500MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.13 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.46-6.50 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
[제조예 1-12] 4-((6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00017
제조예 1-11에 기술된 N-(4-((6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)아세트아미드(3.45 g, 10.1 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 2M 소듐 히드록사이드 용액(50 mL)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열시키고 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하여 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 3:7 내지 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 내지 24:1)로 정제하였다. 타겟 분획 및 혼합물 분획을 진공 하에 서로 별도로 농축하고, 혼합물 분획을 다시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 내지 9:1)로 정제한 후, 얻어진 물질을 상술된 타겟 분획과 합하여 표제 화합물(2.60 g, 86%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(500MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.31 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.28 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 6.44-6.52 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.22 (1H, brs).
[제조예 1-13] 5-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
Figure pct00018
제조예 1-12에 기술된 4-((6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-아민(2.60 g, 8.67 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시킨 후, 50 내지 72%의 오일성 소듐 하이드라이드(499 mg)를 질소 대기 하, 실온에서 첨가하였다. 제조예 1-2에 기술된 페닐 메틸카바메이트(1.97 g, 13.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 소듐 클로라이드를 수성층에 첨가하고, 얻어진 물질을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시키고, 이후에, 얻어진 물질을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:4 내지 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 내지 24:1)로 정제하였다. 타겟 분획을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세척하여 표제 화합물(2.23 g, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(500MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.06 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 5.52-5.59 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.99 (1H, s).
[제조예 1-14] 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드
Figure pct00019
벤조트리아졸(609 mg, 5.11 mmol)을 디클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(373 ㎕, 5.11 mmol)를 질소 대기 하, 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 실시예 1-6에 기술된 4-(1-(3차-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(1.3 g, 4.26 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 소듐 설페이트로 전체적으로 덮인 유리 필터를 통해 여과하고, 얻어진 물질을 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 0℃에서 5분에 걸쳐, N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 및 디클로로메탄(20 mL) 중 제조예 1-13에 기술된 5-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(0.95 g, 2.67 mmol), 트리에틸아민(1.86 mL, 13.3 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(16 mg, 0.133 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 세정하고, 이후에 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 40% 메틸아민 수용액(2.3 mL, 26.7 mmol)을 첨가하고, 이후에, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1 - 에틸 아세테이트:메탄올 = 49:1 내지 23:2)로 정제하여 미정제 생성물(1.11 g)을 수득하였다.
미정제 생성물(1.11 g)을 디클로로메탄(50 mL)에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 얻어진 물질을 진공 하에 농축시키고, 이후에, 잔부를 디클로로메탄 및 트리에틸아민에 용해시키고, 얻어진 물질을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 내지 22:3)로 정제하여 표제 화합물(829 mg, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(500MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.59-1.69 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 14.1 Hz), 2.68 (1H, tt, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.75 (2H, td, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.04 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
[제조예 1-15] 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐 }카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드
Figure pct00020
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(114 mg, 0.54 mmol) 및 상업적으로 입수 가능한 2-히드록시아세트알데하이드(34.4 mg, 0.57 mmol)를 실온에서 제조예 1-14에 기술된 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드(100 mg, 0.18 mmol) 및 테트라히드로푸란(4 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 비카보네이트 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하여 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 이후에 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔부를 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 - 97:3 - 9:1)로 정제하였다. 타겟 분획을 진공 하에 농축시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르와 n-헥산의 액체 혼합물로 세척하여 표제 화합물(90 mg, 83%)을 수득하였다. 수득된 화합물(자유 형태의 화합물 (I)(자유 형태 A))의 통상적인 분말 X-선 회절 각도는 하기에 나타낸 바와 같다. (2θ ± 0.2°): 10.4°, 10.9°, 11.4°, 13.5°, 16.1°, 19.7°, 20.4°, 21.5°, 23.3° 및 24.3°.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3) δ (ppm): 1.70-1.92 (4H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.53-2.65 (3H, m), 3.01-3.09 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 5.49-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.8, 2.3 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
[실시예 1]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염(다른 명칭: 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드=부탄디오에이트 (2:3))의 결정의 제조
Figure pct00021
2.93 g의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 복구 플라스크(recovery flask)에 계량하고, 60 mL의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 오일 베쓰에서 70℃에서 가열시키고 교반하여 용해하였다. 숙신산(1.23 g)을 첨가한 후, 오일 베쓰를 끄고, 점차적으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 5℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(3.70 g)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(600MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.96-2.10 (4H, m), 2.52 (6H, s), 2.93 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.01 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.22 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.61 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.14 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=5.8 Hz).
13C-NMR(100MHz, 고체 상태) δ (ppm): 27.1, 28.3, 29.7, 34.8, 38.0, 41.3, 54.0, 57.3, 59.7, 60.9, 72.1, 72.5, 103.3, 104.2, 108.5, 116.9, 126.9, 128.6, 134.5, 136.7, 140.7, 149.4, 151.3, 155.1, 169.5, 170.1, 175.6, 179.9, 183.7.
[실시예 2]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정의 제조
117 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 및 숙신산(11.8 mg)을 30 mL 복구 플라스크에 첨가하고, 2 mL의 이소프로판올/물(8/2, v/v)의 용액을 첨가하고, 초음파 조사를 수행하고, 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(77.5 mg)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(600MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.86-2.00 (4H, m), 2.51 (2H, s), 2.62 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.87 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.96 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.36 (2H, d, J=11.8 Hz), 3.56 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.79 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.7, 2.1 Hz), 7.37 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz).
[실시예 3]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 말레에이트 염의 결정의 제조
말레산 (24.1 mg) 및 2 mL의 아세톤을 101 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(113 mg)을 수득하였다.
[실시예 4]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 0.5 숙시네이트 염(α)의 결정의 제조
550 mg의 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드, 숙신산(55.3 mg) 및 물(5.5 ml)을 시험관에 첨가하고, 초음파 조사를 수행한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 밤새 여과하였다. 고형물을 마노 모르타르(agate mortar)에서 분쇄하고, 40℃/75%RH의 조건 하에서 대략 1.5시간 동안 저장한 후, 표제 화합물(620 mg)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ (ppm): 1.86-2.00 (4H, m), 2.51 (2H, s), 2.62 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.87 (2H, brt, J=5.5 Hz), 2.96 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.36 (2H, brd, J=11.8 Hz), 3.56 (2H, brt, J=4.6 Hz), 3.79 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.15 (2H, brt, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.7, 2.1 Hz), 7.37 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz)
[실시예 5]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 0.5 숙시네이트 염(β)의 결정의 제조
실시예 4에서 수득된 샘플을 감압 하에서 3일 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ (ppm): 1.87-2.00 (4H, m), 2.51 (2H, s), 2.65 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.89 (2H, brt, J=5.6 Hz), 2.95 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.38 (2H, brd, J=12.1 Hz), 3.56 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.14 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz)
[실시예 6]
비정질의 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염의 제조
251 mg의 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염을 25 mL의 50% 3차-부틸 알코올 수용액에 용해시켰다. 3 mL의 샘플 용액을 시험관에 첨가하고, 샘플 용액을 드라이 아이스로 냉각된 에탄올에서 냉동시켰다. 용매를 동결건조기 상에서 제거하여 표제 화합물(30.8 mg)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ (ppm): 1.96-2.11 (4H, m), 2.53 (6H, s), 2.93 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.15 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.22 (3H, s), 3.56 (2H, m), 3.60 (2H, brd, J=12.4 Hz), 3.87 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.15 (2H, brt, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.68 (1H, brd, J=3.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.73 (1H, brs), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, brd, J=5.0 Hz)
[참조예 1]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(자유 형태 B)의 결정의 제조
93.2 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드를 시험관에 계량한 후, 2.99 mL의 이소프로판올 및 264 ㎕의 물을 첨가하였다. 혼합물을 오일 베쓰에서 70 내지 100℃에서 가열하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 온도 조절기 제어 베쓰(thermostat control bath)에서 -5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물의 통상적인 분말 X-선 회절 각도는 하기에 나타내었다. (2θ ± 0.2°): 7.8°, 10.8°, 13.1°, 14.2°, 17.8°, 21.5°, 21.7°, 23.4°, 24.5° 및 29.0°.
[참조예 2]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(자유 형태 수화물)의 결정의 제조
2 mL의 이소프로판올 및 2 mL의 물을 208 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드에 첨가하였다. 초음파 조사를 얼음물에서 수행한 후에, 혼합물을 5℃에서 3일 동안 교반하였다. 현탁된 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(106 mg)을 수득하였다. 수득된 화합물의 통상적인 분말 X-선 회절 각도는 하기에 나타내었다. (2θ ± 0.2°): 8.8°, 9.6°, 15.2°, 16.3°, 20.0°, 20.8°, 21.4°, 22.0°, 23.8° 및 27.1°.
[참조예 3]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 메실레이트 염의 결정의 제조
2 mL의 아세톤을 30.1 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드에 첨가한 후, 메탄설폰산(4.0 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(20.4 mg)을 수득하였다. 수득된 화합물의 통상적인 분말 X-선 회절 각도는 하기에 나타내었다. (2θ ± 0.2°): 11.7°, 13.7°, 15.2°, 16.9°, 18.0°, 18.7°, 19.9°, 21.1°, 22.0° 및 24.1°.
[참조예 4]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 토실레이트 염의 결정의 제조
2 mL의 아세톤을 30.7 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드에 첨가한 후, p-톨루엔설폰산 일수화물(12.3 mg)을 첨가하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(15.1 mg)을 수득하였다. 수득된 화합물의 통상적인 분말 X-선 회절 각도는 하기에 나타내었다. (2θ ± 0.2°): 11.9°, 12.6°, 13.5°, 13.8°, 17.6°, 18.0°, 18.6°, 20.4°, 21.4° 및 23.3°.
[참조예 5]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 벤조에이트 염의 결정의 제조
0.2 mL의 에틸 아세테이트를 20.3 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드와 벤조산(8.91 mg)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 0.1 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물의 통상적인 분말 X-선 회절 각도는 하기에 나타내었다. (2θ ± 0.2°): 9.3°, 13.9°, 14.5°, 15.8°, 18.1°, 19.4°, 20.5°, 21.3°, 22.6° 및 26.2°.
[참조예 6]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 푸마레이트 염의 결정의 제조
2 mL의 아세톤을 30.6 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드와 푸마르산(7.24 mg)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물의 통상적인 분말 X-선 회절 각도는 하기에 나타내었다. (2θ ± 0.2°): 9.6°, 13.8°, 15.7°, 16.7°, 19.8°, 21.0°, 22.0°, 22.4°, 24.7° 및 25.7°.
[참조예 7]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 히드로클로라이드 염의 결정의 제조
2 mL의 아세톤 및 6N 염산(10.0 ㎕)을 29.5 mL의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 표제 화합물을 용매로부터 오일 형태로서 분리하였다.
[참조예 8]
5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 히드로브로마이드 염의 결정의 제조
2 mL의 아세톤 및 브롬화수소산(7.8 ㎕)을 32.7 mg의 제조예 1-15에 기술된 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 표제 화합물을 용매로부터 오일 형태로서 분리하였다.
[시험예]
하기 시험예들을 수행하였으며, 제조예 1-15에 기술된 화합물 (I) 또는 화합물 (I)의 염 및 이의 결정의 물리적 성질 또는 약리학적 효과를 평가하였다.
[시험예 1] 흡습성
동적 증기 수착 장치(dynamic vapour sorption apparatus)를 이용하여 실시예 1의 화합물 (I) 1.5 숙시네이트의 염의 흡습성을 평가하였다. 장치의 샘플 장착 부분의 온도를 25℃에서 유지시켰으며, 상대 습도(RH)를 5% 내지 95%의 범위 내에서 단계적으로 설정하였다. 건조 0% RH 및 촉촉한(moist) 100% RH 질소의 상대 유량을 조정함으로써 상대 습도를 조절하였다. 샘플의 중량을 미량 저울(micro balance)로 2분 마다 측정하였다. 5분 동안 중량 변화의 폭이 0.01% 미만일 때 습도는 성공적으로 변경된 것이다. 결과는 도 5에 도시되어 있다.
[시험예 2] 세포-부재 키나아제 억제 활성
평평한 바닥의 96 웰 백색 플레이트(Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MS-8496W)에, 검정 완충제(20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 및 5 mM MgCl2)로 1 ㎍/mL까지 희석된 10 ㎕의 FGFR1 단백질(Carna Biosciences, Inc., 08-133) 용액, 1000 nM의 최종 농도의 CSK-tide 기질(Ana Spec Inc., 63843) 및 58.3 μM의 최종 농도의 ATP(Promega Corporation, V9102)를 함유한 10 ㎕의 검정 완충 용액, 및 검정 완충제로 희석된 5 ㎕의 시험 물질을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 키나아제 활성을 측정하기 위하여, ADP-Glo(TM) 키나아제 검정(Promega Corporation, V9102)을 사용하였다. 반응 후에, 25 ㎕의 ADP-Glo 시약을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 반응을 실온에서 40분 동안 수행하여 키나아제 반응을 정지시키고 나머지 ATP를 고갈시켰다. 키나아제 검출 시약을 추가로 첨가하고, 반응을 실온에서 40분 동안 수행하여, ADP에서 ATP로의 전환, 루시페라아제/루시페린 커플링 반응 및 ATP에 의한 발광 반응(luminous reaction)을 야기시켰다. 효소 활성을 평가하기 위하여, 각 웰에서의 발광(luminescence)의 양을 Envision(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)에 의해 측정하였다. 시험 물질이 첨가되지 않고 키나아제 단백질을 함유한 웰의 발광 수치를 100%로서 규정하였으며, 시험 물질 및 키나아제 단백질이 첨가되지 않은 웰의 발광 수치를 0%로서 규정하였다. 이후에, 시험 물질의 존재 하에서의 발광 수치 비율을 계산하였다. 발광 수치 비율을 기초로 하여, 키나아제 활성을 50%까지 억제시키기 위해 필요한 시험 물질의 농도(즉, IC50 수치)를 계산하였다.
FGFR2 세포-부재 키나아제 억제 활성, FGFR3 세포-부재 키나아제 억제 활성, 및 FGFR4 세포-부재 키나아제 억제 활성을 상술된 FGFR1 세포-부재 키나아제 억제 활성의 경우와 동일한 방식으로 FGFR2 단백질(Carna Biosciences, Inc., 08-134), FGFR3 단백질(Carna Biosciences, Inc., 08-135), 또는 FGFR4 단백질(Carna Biosciences, Inc., 08-136)을 각각 사용함으로써 측정하였다. 그러나, ATP의 농도와 관련하여, 세포-부재 키나아제 억제 활성을 FGFR2에 대해 35μM의 최종 농도에서, FGFR3에 대해 16.7 μM의 최종 농도에서, 및 FGFR4에 대해 75 μM의 최종 농도에서 평가하였다. FGFR3 및 FGFR4에 대하여, 시험 물질과의 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 이의 결과는 표 1에 나타내었다.
<세포-부재 키나아제 억제 활성의 데이터>
Figure pct00022
[시험예 3] SNU-16 성장 억제 검정
인간 위암 세포주 SNU-16(ATCC 번호 CRL-5974)이 FGFR2 유전자 증폭을 제공한다는 것이 보고되었다[Cancer Res. 2008. 68: 2340-2348]. SNU-16 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 168-23191)을 함유한 RPMI-1640(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 187-02021) 배지 중에서 유지시켰다. 96 웰 플레이트(Becton, Dickinson and Company, 35-3075)의 각 웰에, 150 ㎕의 SNU-16 세포 현탁액을 10% FBS를 함유한 RPMI-1640 배지로 1 × 104개의 세포/mL의 농도로 조정하였고, 세포를 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날에, 10% FBS를 함유한 RPMI-1640 배지로 희석된 50 ㎕의 시험 물질을 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 10 ㎕의 세포 카운팅 키트-8(Cell Counting Kit-8)(Dojindo Laboratories, CK04)을 각 웰에 첨가하고, 얻어진 물질을 5% CO2 인큐베이터(37℃)에서 1 내지 2시간 동안 배양하여 발색시켰다. 흡광도 수치를 450 nm에서 ENVISION(TM)(PerkinElmer Co., Ltd.)으로 측정하였다. 시험 물질이 첨가되지 않은 웰의 흡광도 수치를 100%로서 규정하였으며, 세포가 함유되지 않은 웰의 흡광도 수치를 0%로서 규정하였다. 이후에, 시험 물질의 존재 하에서의 흡광도 비율을 계산하였다. 세포 성장을 50%까지 억제하기 위해 필요한 시험 물질의 농도(즉, IC50 수치)를 계산하였고, 표 2에 나타내었다.
<SNU-16 성장 억제 활성의 평가 데이터>
Figure pct00023
[시험예 4] 마우스에서 SNU-16 피하 이종이식 모델에서의 항종양 효과
10% FBS, 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유한 RPMI-1640 배지에서 배양된 인간 위암 세포주 SNU-16을 한크 평형 염 용액(Hanks' Balanced Salt Solution; GIBCO #24020)으로 1 × 108개 세포/mL의 농도로 조정하여 세포 현탁액을 제조하였으며, 현탁액을 1:1의 비로 MATRIGEL(BD Biosciences, Cat# 354234)과 혼합하여 5 × 107개 세포/ml의 농도의 세포 현탁액을 제조하였다. 세포 현탁액을 100 ㎕의 용량으로, 6주령 내지 7주령의 누드 마우스(BALB/cAJcl-nu/nu, 암컷, Clea Japan Inc.)의 우측 옆구리의 피하 부분에 접종하였다. 세포를 접종하고 7일 후에, 하기 계산식에 따라, 종양의 용적을 계산하기 위하여, 전자 디지털 캘리퍼(electronic digital caliper; Digimatic TM caliper, Mitutoyo Corporation)를 이용하여 각 마우스에서의 종양의 가장 짧은 직경 및 가장 긴 직경을 측정하였다:
종양 용적(mm3) = 가장 긴 직경(mm) × 가장 짧은 직경(mm) × 가장 짧은 직경(mm)/2
투여 첫째 날에 얻어진 종양의 용량을 기초로 하여, 종양 용적의 평균치가 그룹들 간에 실질적으로 동일하도록 누드 마우스를 그룹화하였다. 각 시험 물질을 DMSO에 용해시켰으며, 트윈 80을 여기에 첨가하여, 10배 농도의 용액을 제조하였으며, 이에 따라 제조된 용액을 사용 전에 냉동기에서 저장하였다. 투여 직전에, 모액을 5% 글루코오스 용액으로 희석시켜 최종 투여 용액을 수득하였다(DMSO, 트윈 80 및 5% 글루코오스 용액의 % 비는 3.5:6.5:90임). 각 평가 샘플을 시험 물질 투여 그룹에 11일 동안 연속적으로 하루에 한번씩 20mL/Kg의 용량으로 경구 투여하였으며, 대조군에서, 투여 용매를 동일한 조건 하에서 경구 투여하였다. 부수적으로, 실험을 5마리의 마우스로 이루어진 각 그룹에서 수행하였다.
대조군 및 시험 물질 투여 그룹 각각에 대하여, 첫째 날에 측정된 중량에 대한 최종 일자에 측정된 중량의 비율(상대적 체중: RBW)을 계산하였다. 시험 물질 투여 그룹의 RBW/대조군의 RBW의 비율이 0.9 이상인 경우에, 상응하는 시험 물질 투여 그룹은 내성이 좋은(well-tolerated) 것으로서 규정되었다. 이에 따라 내성이 좋은 것으로서 규정된 시험 물질 투여 그룹에서, 마지막 날에 얻어진 대조군의 종양 용적에 대한 시험 물질-투약 그룹의 종양 용적의 비율(T/C)(%)을 계산하였으며, 이는 표 3에 나타내었다.
<마우스에서 SNU-16 피하 이종이식 모델에서 항종양 효과의 평가 데이터>
Figure pct00024

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)로 표현되는 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 및 숙신산 또는 말레산으로 이루어진 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00025
    .
  2. 제1항에 있어서, 숙시네이트 염인 염.
  3. 제2항에 있어서, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염인 염.
  4. 제2항에 있어서, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 0.5 숙시네이트 염인 염.
  5. 제1항에 있어서, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 말레에이트 염인 염.
  6. 하기 화학식 (I)로 표현되는 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 및 숙신산으로 이루어진 염의 결정:
    [화학식 I]
    Figure pct00026
    .
  7. 하기 화학식 (I)로 표현되는 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 및 말레산으로 이루어진 염의 결정:
    [화학식 I]
    Figure pct00027
    .
  8. 분말 X-선 회절에서 22.4°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염의 결정.
  9. 제8항에 있어서, 분말 X-선 회절에서 22.4°, 25.3° 및 23.3°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 결정.
  10. 분말 X-선 회절에서 19.8°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 0.5 숙시네이트 염의 결정 (α).
  11. 분말 X-선 회절에서 20.1°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 말레에이트 염의 결정.
  12. 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에서 108.5 ppm, 155.1 ppm 및 179.9 ppm의 화학적 이동(±0.5 ppm)에서 피크를 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염의 결정.
  13. 제12항에 있어서, 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에서 27.1 ppm, 34.8 ppm, 108.5 ppm, 155.1 ppm 및 179.9 ppm의 화학적 이동(±0.5 ppm)에서 피크를 갖는 결정.
  14. 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 5-({2-[({4-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 1.5 숙시네이트 염의 결정.
  15. 활성 성분으로서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 결정을 포함하는 약제 조성물.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017104739A1 (ja) * 2015-12-17 2017-06-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 乳がん治療剤
EP3694513A4 (en) * 2017-10-12 2021-06-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH FGFR-SELECTIVE TYROSINKINAS INHIBITOR
EP3777860A4 (en) * 2018-03-28 2021-12-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. THERAPEUTIC FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA
BR112022020786A2 (pt) 2020-04-17 2022-11-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapêutico de câncer de mama
AU2021315234A1 (en) 2020-07-31 2023-01-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for breast cancer
WO2022092085A1 (ja) 2020-10-28 2022-05-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
EP4361143A1 (en) 2021-08-31 2024-05-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing monocyclic pyridine derivative
CA3227445A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Production method for synthetic intermediate of monocyclic pyridine derivative
WO2023174400A1 (zh) * 2022-03-18 2023-09-21 上海润石医药科技有限公司 一种取代的氨基六元氮杂环类化合物的盐及其晶型、制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032872A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds
WO2004020434A1 (ja) 2002-08-30 2004-03-11 Eisai Co., Ltd. 含窒素芳香環誘導体
WO2006000420A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Ag Pyrimidine urea derivatives as kinase inhibitors
WO2008075068A2 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors
WO2013010380A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
KR102050128B1 (ko) * 2013-02-20 2019-11-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모노시클릭 피리딘 유도체

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10006139A1 (de) 2000-02-11 2001-08-16 Merck Patent Gmbh Indol-3-yl-Derivate
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CN100497339C (zh) 2003-04-10 2009-06-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 嘧啶并化合物
US20050256154A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Kin-Chun Luk 4-Amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid amides
FR2883286B1 (fr) 2005-03-16 2008-10-03 Sanofi Aventis Sa NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
EP2266974A1 (en) 2005-05-23 2010-12-29 Novartis AG Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-Quinolin-2-one lactic acid salts
EA016438B1 (ru) 2005-12-21 2012-05-30 Новартис Аг Производные пиримидиниларилмочевины в качестве ингибиторов фактора роста фибробластов (fgf-фактора)
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1891955A1 (en) 2006-07-24 2008-02-27 Sanofi-Aventis Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of FGFs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
US8131527B1 (en) 2006-12-22 2012-03-06 Astex Therapeutics Ltd. FGFR pharmacophore compounds
CA2690355A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Qinetiq Limited Preconcentrator device incorporating a polymer of intrinsic microporosity
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
CL2008003675A1 (es) 2007-12-13 2009-03-20 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-alquil o alquenil 3-cianopiridinas, procedimiento de preparacion, composicion farmaceutica, util para reducir la actividad incrementada de una enzima en un mamifero, en donde dicha enzima es una proteina quinasa, destinado al tratamiento de la inflamacion, asma, colitis, esclerosis multiple, soriasis, artritis reumatoide.
CN102036963B (zh) 2008-05-23 2013-08-21 诺瓦提斯公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉类和喹喔啉类衍生物
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
KR20110020904A (ko) 2008-06-19 2011-03-03 아스트라제네카 아베 피라졸 화합물 436
CA2748174A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
CA2748491C (en) 2008-12-30 2019-08-06 Arqule, Inc. Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds
AU2009335016A1 (en) 2008-12-30 2011-08-18 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
US9002427B2 (en) 2009-03-30 2015-04-07 Lifewave Biomedical, Inc. Apparatus and method for continuous noninvasive measurement of respiratory function and events
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2270043A1 (en) 2009-07-03 2011-01-05 Sanofi-Aventis Extracellular allosteric inhibitor binding domain from a tyrosine kinase receptor
FR2947546B1 (fr) 2009-07-03 2011-07-01 Sanofi Aventis Derives de pyrazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2012001653A (es) 2009-08-07 2012-06-19 Hoffmann La Roche Derivado de aminopirazol.
EP2493864B1 (en) 2009-10-30 2014-10-01 Novartis AG N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PE20141681A1 (es) 2011-07-19 2014-11-14 Merck Sharp And Dohme B V Inhibidores de btk
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
FR2984325A1 (fr) 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SG2014009286A (en) 2012-01-19 2014-04-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
WO2013129369A1 (ja) 2012-02-28 2013-09-06 アステラス製薬株式会社 含窒素芳香族へテロ環化合物
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
JPWO2014007369A1 (ja) 2012-07-05 2016-06-02 国立研究開発法人国立がん研究センター Ｆｇｆｒ２融合遺伝子
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
JP6117222B2 (ja) 2012-09-27 2017-04-19 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒ３融合遺伝子およびそれを標的とする医薬
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032872A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds
WO2004020434A1 (ja) 2002-08-30 2004-03-11 Eisai Co., Ltd. 含窒素芳香環誘導体
WO2006000420A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Ag Pyrimidine urea derivatives as kinase inhibitors
WO2008075068A2 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors
WO2013010380A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
KR102050128B1 (ko) * 2013-02-20 2019-11-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모노시클릭 피리딘 유도체

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[비특허문헌 1] Nicholas et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer. 2010; 10: 116-129
[비특허문헌 10] Jonathan Weiss et al., Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer, Sci Transl Med. 2010; 2: issue 62 62-93
[비특허문헌 11] Hidefumi Sasaki et al., Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas, Mol Med Report. 2012; 5: 725-728
[비특허문헌 12] The Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers, Nature 2012; 489: 519-525
[비특허문헌 13] Paul R Gavine et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. 2012; 72: 2045-2056
[비특허문헌 14] Vito Guagnano et al., Discovery of 3-(2,6-Dichloro -3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-일}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, J Med Chem. 2011; 54: 7066-7083
[비특허문헌 2] Jorgen WESCHE et al., Fibroblast growth factors and their receptors in cancer, Biochem J. 2011: 437; 199-213
[비특허문헌 3] Gennaro Daniele et al., FGF Receptor Inhibitors: Role in Cancer Therapy, Curr Oncol Rep. 2012; 14:111-119
[비특허문헌 4] Rosanne St. Bernard et al., Fibroblast Growth Factor Receptors as Molecular Targets in Thyroid Carcinoma, Endocrinology. 2005; 146: 1145-1153
[비특허문헌 5] Toshiyuki Ishiwata et al., Enhanced Expression of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 IIIc Promotes Human Pancreatic Cancer Cell Proliferation, Am J Pathol. 2012; 180: 1928-1941
[비특허문헌 6] G Chen et al., Inhibition of endogenous SPARC enhances pancreatic cancer cell growth: modulation by FGFR1-III isoform expression, Br J Cancer. 2010; 102: 188-195
[비특허문헌 7] Dorothy M. French et al., Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models, PLoS One. 2012; 7: e36713
[비특허문헌 8] Armelle Logie et al., Activating mutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice and humans, Hum Mol Genet 2005; 14: 1153-1160
[비특허문헌 9] Tsimafeyeu I et al., Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma, Scand J Urol Nephrol 2011; 45: 190-195
[비특허문헌]
[특허 문헌]

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Publication number Publication date
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