JP2016527296A - Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのチエノ［２，３−ｃ］ピラン - Google Patents

Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのチエノ［２，３−ｃ］ピラン Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉによる化合物を開示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されている通りである。本発明は、嚢胞性線維症の処置における化合物およびこれらの使用、これらの製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症を処置する方法に関する。

Description

本出願は、２０１３年８月８日出願の欧州特許出願番号ＥＰ１３１７９６７１．６および２０１３年１０月１０日出願の英国出願番号ＧＢ１３１７９３５．３への優先権を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、参照により組み込まれている。
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーターである化合物、および嚢胞性線維症の処置におけるこれらの使用に関する。本発明また、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の処置方法も提供する。
ＡＢＣトランスポーターは、これらが特異的に活性化するために必要な細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合してこれを使用する広範囲の薬理剤（例えば、薬物、生体外物質、陰イオンなど）の輸送を調節する相同性膜トランスポータータンパク質のファミリーである。これらのトランスポーターの一部は、化学治療剤から悪性がん細胞を防御して、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質または多剤耐性タンパク質であるＭＲＰ１）として作用することが見いだされた。これまでのところ、これらの配列同一性および機能に基づく、７つのファミリーにグループ分けされた４８種のＡＢＣトランスポーターが特定されている。
ＡＢＣトランスポーターは、体内の様々な重要な生理的役割を調節することにより、有害な環境化合物からの防御をもたらしており、したがって、トランスポーターの欠陥、細胞外薬物輸送、およびＡＢＣトランスポーター活性のモジュレートが利益となり得る他の疾患に伴う疾患を処置するための、重要な薬物標的となる可能性を示す。
ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャネルであるＣＦＴＲは、疾患に一般に関連するＡＢＣトランスポーターファミリーのメンバーの１つであり、このＣＦＴＲは、吸収上皮細胞（ｅｐｉｔｈｅｌｉａ ｃｅｌｌ）および分泌上皮細胞を含めた様々な細胞タイプにおいて発現し、上記の上皮細胞において、膜を通過する陰イオン流出、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞におけるＣＦＴＲの活性は、呼吸および消化組織を含む、身体全体の電解質輸送の維持に必須である。（Ｑｕｉｎｔｏｎ、１９９０年）
ＣＦＴＲをコードする遺伝子が特定され、配列決定された（Ｋｅｒｅｍら、１９８９年）。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復から構成されるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸を含んでおり、各膜貫通ドメインは、６つの膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する。対となる膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞内輸送を調節する多重リン酸化部位を有する、大きい、極性の調節（Ｒ）−ドメインにより連結されている。
嚢胞性線維症は、ＣＦＴＲにおける変異を誘発する、上記の遺伝子中の欠陥により引き起こされる。嚢胞性線維症は、ヒトにおいて最も一般的な致死性遺伝疾患であり、白人個体の約０．０４％が冒されており（Ｂｏｂａｄｉｌｌａら、２００２年）、例えば、米国において、幼児２，５００人につきおよそ１人が冒され、最大１千万人の人々が、明白な病的影響なしに欠陥遺伝子の単一コピーを有している。さらに、この遺伝子の単一コピーを有する対象は、コレラ、および下痢に起因する脱水に対する耐性の向上を示す。この作用は、集団内においてＣＦ遺伝子が比較的高い頻度で存在することを説明できる。
対照的に、ＣＦ関連遺伝子のコピーを２つ有する個体は、慢性肺感染症を含む、ＣＦの衰弱性および致死的作用を患う。
嚢胞性線維症患者において、内因性呼吸上皮ＣＦＴＲにおける変異は、塩化物イオンおよび炭酸水素イオンに、肺および他の組織における上皮細胞への透過性をもたらすことができず、こうして、頂端陰イオン分泌の低下、ならびにイオンおよび流体輸送の撹乱をもたらす。こうした陰イオン輸送の低下は、肺における粘液および病原剤の蓄積の増強を引き起こし、ＣＦ患者において死亡を最終的に引き起こす微生物感染の引き金となる。
ＣＦ患者は、呼吸器疾患に加えて、処置しないまま放置すると死をもたらす、消化管の問題および膵臓の機能不全も被る。さらに、嚢胞性線維症を患う女性対象は、生殖能力が低下する一方、嚢胞性線維症を患う男性は不妊である。
変異を引き起こす様々な疾患が、ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により特定された（Ｋｅｒｅｍら、１９８９年）。最も一般的なＣＦ変異であり、嚢胞性線維症の症例の約７０％に発生しているΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＣＦ患者の約９０％において、少なくとも１つのアレル中に存在している。）は、フェニルアラニン５０８の単一アミノ酸欠失を含む。この欠失は、産生中のタンパク質が正しくフォールディングするのを阻止し、ひいては、このタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出て形質膜に移ることができず、次に迅速に分解される。その結果、膜中に存在しているチャネル数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞中よりもかなり少ない。この変異は、輸送の障害に加えて、チャネルゲーティングの欠陥をもたらす。実際、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、ｃＡＭＰ活性化塩化物イオンチャネルとして機能することができる、低温（２７℃）レスキューにより細胞形質膜に到達した場合でさえも、この活性は、ＷＴ−ＣＦＴＲと比べてかなり低下する（ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ、１９９５年）。
チャネル調節またはチャネルコンダクタンスを改変する、出現率がより低い他の変異も特定された。チャネル調節変異体の場合、変異タンパク質は、形質膜に適切に移動して局在化するが、活性化され得ることもなくまたは塩化物イオンチャネルとして機能することもできず（例えば、ヌクレオチド結合ドメイン内部に位置するミスセンス変異）、これらの変異の例は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ１３４９Ｄである。塩化物イオンコンダクタンスに影響を及ぼす変異は、細胞膜に正しく輸送されるが、塩化物イオン流の低下を生じるＣＦＴＲタンパク質を有しており（例えば、膜スパンドメイン内に位置するミスセンス変異）、これらの変異の例は、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗである。
嚢胞性線維症の他に、ＣＦＴＲ活性モジュレートは、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群などのＣＦＴＲにおける変異により直接引き起こされることがない他の疾患にも有益となり得る。
ＣＯＰＤは、粘液分泌過多、細気管支炎および気腫による、進行性の非可逆的な気流制限を特徴とする。粘液分泌過多、およびＣＯＰＤに一般的な粘膜繊毛クリアランスの障害の潜在的な処置は、変異体または野生型ＣＦＴＲのアクチベーターの使用にあり得る。特に、ＣＦＴＲ全体にわたる陰イオン分泌の増加は、気道表面の液体への流体輸送を促進し、粘膜を湿らせて、繊毛流体の粘度を最適化することができる。得られた粘膜繊毛クリアランスの増強は、ＣＯＰＤに関連する症状を軽減する一助となる。
ドライアイ疾患は、涙液の生成の低下、ならびに涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルの異常を特徴とする。多くの要因がドライアイ疾患を引き起こすことがあり、これらの要因の一部には、年齢、関節炎、レーシック眼手術、化学的／熱的熱傷、薬物療法、アレルギー、ならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎｓ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）などの疾患が含まれる。ＣＦＴＲによる陰イオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼周辺の分泌腺からの流体輸送を増強し、最終的に、角膜の潤い（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を改善し、こうしてドライアイ疾患関連症状を緩和する一助となり得る。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣および消化管を含む体中の水分産生腺に危害を加える、自己免疫疾患である。後に続く症状には、眼、口腔および膣の乾燥、ならびに肺疾患が含まれる。シェーグレン症候群はまた、関節リウマチ、全身紅斑、全身性硬化症および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎にも関連している。これらの疾患の原因は、欠陥タンパク質の輸送にあると考えられており、これらの疾患に対する処置の選択肢は限られている。結果として、ＣＦＴＲ活性のモジュレートは、様々な臓器に潤いをもたらす一助となり、これらの関連症状を高める一助となり得る。
ＣＦに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにより誘発される欠陥タンパク質の輸送は、他の幅広い範囲の疾患、特に、小胞体（ＥＲ）の機能欠陥が、ＣＦＴＲタンパク質が細胞を出て行くことを阻止し得る、および／またはミスフォールディングされたタンパク質が分解されるかのいずれかとなる疾患、に関する根本的な基礎になることが示されている（Ｍｏｒｅｌｌｏら、２０００年；Ｓｈａｓｔｒｙ、２００３年；Ｚｈａｎｇら、２０１２年）。
グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α−１−抗トリプシン（ＰｉＺ変種））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩまたはＩＶ型プロコラーゲン）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲン）、ＡＣＴ欠損症（α−１−抗キモトリプシン）、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプベッシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモンＮ２受容体）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩ）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２）、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病（ＡＰＰおよびプレセニリン）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｌａｓｙ）、ピック病、などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィーなどのいくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥）、ファブリー病（リソソーム性ａ−ガラクトシダーゼＡ）、ストロイスラー−シャインカー症候群などの海綿状脳症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、ならびにシェーグレン症候群などのいくつかの遺伝疾患は、ＣＦのＣＦＴＲにおいて観察される欠陥に相当するＥＲプロセシングの欠陥を伴う。
ＣＦＴＲ活性の上方調節に加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによる陰イオン分泌の低下は、分泌性下痢の処置に有益となることがあり、この場合、上皮水分輸送は、分泌促進物質により活性化される塩化物イオン輸送の結果として劇的に増加する。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。
原因に関わらず、過度の塩化物イオン輸送がすべての下痢において認められ、脱水症、アシドーシス、成長障害および死に至る。急性および慢性下痢は、依然として世界的な主たる医学的問題であり続けており、栄養失調における重大因子であり、５歳未満の子供において死に至る（死者５，０００，０００人／年）。さらに、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および／または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者において、下痢は危険な状態である。
Ｑｕｉｎｔｏｎ、ＦＡＳＥＢＪ．４，２７０９−２７１７，１９９０年 Ｋｅｒｅｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４５（４９２２），１０７３−１０８０，１９８９年 Ｂｏｂａｄｉｌｌａら、Ｈｕｍ, Ｍｕｔａｔ，１９（６），５７５−６０６，２００２年 ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ、Ｊ．Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ，２７０（２１），１２３４７−１２３５０，１９９５年 Ｍｏｒｅｌｌｏら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，２１（１２），４６６−４６９，２０００年 Ｓｈａｓｔｒｙ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ，４３（１），１−７，２００３年 Ｚｈａｎｇら、Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， ４（３），３２９−３４５，２０１２年
したがって、ＣＦＴＲをモジュレートすることができる新規化合物が必要とされている。特に、本発明は、嚢胞性線維症を処置するためのＣＦＴＲモジュレーターとして作用することができる化合物を開示する。本発明また、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の処置方法も提供する。
試験化合物の様々な濃度（５０、１００および２００ｎＭ）における比較例化合物および本発明の化合物に関して、ＴＥＣＣアッセイにおいて測定された電流の増加を示すグラフである。
本発明は、嚢胞性線維症を処置するのに有用となり得る、新規化合物の特定およびＣＦＴＲモジュレーターとして作用するこれらの能力に基づいている。本発明また、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の処置方法も提供する。
したがって、本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：
Figure 2016527296
 ［式中、
Ｒ１は、
・１つ以上の独立して選択されるＲ２基により場合によって置換されているＣ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキル、
・Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式またはスピロ環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、または
・１つ以上の独立して選択されるＲ４基により場合によって置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ２はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ３はそれぞれ、
・ハロ、
・−ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ２−４アルケニル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７単環式シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択され、
Ｒ４はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・Ｃ３−７単環式シクロアルキル、
・−ＣＮ、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている。）
から選択され
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ６ａＲ６ｂ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
を有する本発明の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）：
Figure 2016527296
 ［式中、
Ｒ１は、
・１つ以上の独立して選択されるＲ２基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、または
・１つ以上の独立して選択されるＲ４基により場合によって置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ２はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ３はそれぞれ、
・ハロ、
・−ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択され、
Ｒ４はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ６ａＲ６ｂ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
を有する本発明の化合物が提供される。
特定の態様において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症の処置において使用するために提供される。特定の態様において、本発明の化合物は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の処置に使用するために提供される。
代替的な実施形態において、本発明の化合物は、増強活性（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する。
別の特定の態様において、本発明の化合物は、ＣＹＰ酵素に対して低い活性を示し、これにより、薬物−薬物相互作用の潜在性を低くすることができ、したがって、多重療法において、患者に対して利点があり得る。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、および医薬用担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、本医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した、さらなる治療活性成分をさらに含んでもよい。さらに特定の態様において、さらなる治療活性成分は、嚢胞性線維症の処置のための薬剤である。
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物および処置方法に有用な本発明の化合物は、調製して使用される通りに、医薬として許容される。
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書において列挙されているもののなかから選択される状態、特に嚢胞性線維症の哺乳動物、特にヒトを処置する方法であって、本明細書に記載されている有効量の医薬組成物または本発明の化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は、本発明の化合物、および医薬における使用に適した医薬用担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、本医薬組成物は、嚢胞性線維症の処置において使用するためのものである。
追加の態様において、本発明は、本明細書において後ほど開示される代表的な合成プロトコルおよび経路を含めた、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
他の目的および利点は、以下の詳細説明の検討から当業者に明らかになる。
本発明の化合物は代謝されて、生物活性な代謝産物を生じ得ることが理解される。
定義
以下の用語は、以下においてこれにより示されている意味を有することが意図されており、本発明の説明および所期の範囲を理解するのに有用である。
化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用する方法を含み得る、本発明を記載する場合、以下の用語は、存在する場合、特に示さない限り、以下の意味を有する。本明細書において記載される場合、以下に定義されている任意の部位は、様々な置換基により置換されていてもよいこと、およびそれぞれの定義は、以下に説明されている該定義の範囲内にある、こうした置換されている部位を含むことが意図されていることがやはり理解されるべきである。特に明記しない限り、用語「置換されている」は、以下に説明されている通り、定義されているものとする。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書において使用する場合、互換的に見なされ得ることがさらに理解されるべきである。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文法上の冠詞の目的語が１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）であることを指すために、本明細書において使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」とは、１つのアナログまたは２つ以上のアナログを意味する。
「アルキル」は、指定される炭素原子数を有する直鎖または分岐脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、１個から８個の炭素原子を有する。より特定すると、１個から６個の炭素原子を有する低級アルキルである。さらなる特定の基は、１個から４個の炭素原子を有する。例示的な直鎖基は、メチル、エチル ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む。分岐とは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどの１つ以上の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合していることを意味し、例示的な分枝鎖基は、イソプロピル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソアミルが含まれる。
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２６基を指し、Ｒ２６は指定される炭素原子数を有するアルキルである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、すなわち１個から６個の間の炭素原子を有する低級アルコキシである。さらなる特定のアルコキシ基は、１個から４個の間の炭素原子を有する。
「アルキレン」とは、指定される炭素原子数を有する二価のアルケンラジカル基を指し、特に１個から６個の炭素原子、より具体的に１個から４個の炭素原子を有する二価のアルケンラジカル基を指し、このアルキレンは直鎖とすることができ、または分岐とすることができる。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）または−ＣＨ（ＣＨ３）−などの基によって例示される。
「アルケニル」とは、指定される炭素原子数を有する、一価のオレフィン性（不飽和）炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、２個から８個の炭素原子を有し、より具体的に、２個から６個の炭素原子を有しており、このアルケニルは、直鎖または分岐とすることができ、少なくとも１つ、特に１つから２つのオレフィン性不飽和部位を有する。特定のアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などを含む。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「アリール」とは、親となる芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り去ることにより誘導される一価の芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールとは、指定される環原子数を有する、単環式または多環式の芳香族環構造を指す。具体的に、この用語には、６から１０環員を含む基が含まれる。アリール基は、単環式環系である場合、６個の炭素原子を優先的に含有する。特定のアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
「シクロアルキル」とは、指定される環原子数を有する、単環式または多環式の非芳香族性ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、３個から１０個の炭素原子を有することができ、特に３個から７個の炭素原子を有することができる。こうしたシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの単環構造を含む。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を指す。特定のハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ヘテロ」とは、化合物、または化合物に存在する基を記載するために使用される場合、該化合物または基中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子により置きかえられていることを意味する。ヘテロは、１個から４個、特に１個から３個のヘテロ原子、より典型的には１個または２個のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなどの上記ヒドロカルビル基のいずれかに適用され得る。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子、および指定される環原子数を含む、単環式または多環式の芳香族環構造を意味する。特に、この芳香族環構造は、５から１０環員を有することができる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環式環とすることができ、または縮合している５員環と６員環もしくは２つの縮合している６員環、もしくはさらなる例として、２つの縮合している５員環から形成される二環式構造とすることができる。環はそれぞれ、窒素、硫黄および酸素から通常選択される最大４個のヘテロ原子を含有することができる。通常、このヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子を含有し、より典型的には最大３個のヘテロ原子を含有し、より一般には最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中のこの窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性とすることができ、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性とすることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含めた、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。５員の単環式ヘテロアリール基の例は、以下に限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基を含む。６員の単環式ヘテロアリール基の例は、以下に限定されないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含む。別の５員環に縮合している５員環を含有している、二環式ヘテロアリール基の特定の例は、以下に限定されないがイミダゾチアゾールおよびイミダゾイミダゾールを含む。５員環に縮合している６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例は、以下に限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基を含む。２つの縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例は、以下に限定されないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基を含む。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
代表的なヘテロアリールの例は、以下
Figure 2016527296
 （式中、Ｙはそれぞれ、＞Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される。）
を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子、および指定される環原子数を含む、単環式または多環式の安定な非芳香族環構造を意味する。この非芳香族環構造は、４から１０環員を有することができ、特に４から７環員を有することができる。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含んでもよく、１つの複素環式環を含みさえすればよい。複素環式環の例は、以下に限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンを含む。さらなる例は、チオモルホリン、ならびにこのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）を含む。さらなる例は、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−メチルピペリジンなどのＮ−アルキルピペリジンを含む。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、以下の例示的な例
Figure 2016527296
 （式中、Ｗはそれぞれ、ＣＨ２、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｙはそれぞれ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２およびＳから選択される。）
において示されている。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環の１つの結合が還元されており、こうしてこの環が二重結合を含む、ヘテロシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルケニル基の特定の例は、以下の例示的な例
Figure 2016527296
 （式中、Ｗはそれぞれ、ＣＨ２、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｙはそれぞれ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２およびＳから選択される。）
において示されている。
「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「置換されている」とは、１個以上の水素原子が、同一であるまたは異なる置換基によりそれぞれ独立して置きかえられている、基を指す。
「スルホ」または「スルホン酸」とは、−ＳＯ３Ｈなどのラジカルを指す。
「チオール」とは、−ＳＨ基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「１つ以上のものにより置換されている」とは、１つから４つの置換基を指す。一実施形態において、この用語は、１つから３つの置換基を指す。さらなる実施形態において、この用語は、１つまたは２つの置換基を指す。さらにさらなる実施形態において、この用語は１つの置換基を指す。
「チオアルコキシ」とは、−ＳＲ２６基を指し、ここでＲ２６は指定される炭素原子数、特にＣ１−Ｃ８アルキルを有する。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、ｎ−チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、ｎ−チオブトキシ、ｔｅｒｔ−チオブトキシ、ｓｅｃ−チオブトキシ、ｎ−チオペントキシ、ｎ−チオヘキソキシおよび１，２−ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、すなわち、１個から６個の間の炭素原子を有する低級チオアルコキシである。さらなる特定のアルコキシ基は、１個から４個の間の炭素原子を有する。
有機合成の分野の当業者であれば、安定で化学的に現実可能な複素環式環中のヘテロ原子の最大数は、この環が芳香族性であろうがまたは非芳香族性であろうが、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の原子価によって決まることを認識する。一般に、複素環式環は、複素芳香族環が化学的に実現可能で安定である限り、１個から４個のヘテロ原子を有することができる。
「医薬として許容される」とは、動物において、より特定するとヒトにおいて使用するために、連邦政府もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の場合、対応する機関により承認を受けたもの、または承認を受け得るもの、または米国薬局方、もしくは他の一般に認識されている薬局方において列挙されているものを意味する。
「医薬として許容される塩」とは、医薬として許容される本発明の化合物の塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、塩を指す。特に、こうした塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩、および塩基付加塩とすることができる。具体的には、こうした塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ニスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩、または（２）酸性プロトンが親化合物中に存在する場合、または金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンにより置きかえられている場合に形成される塩を含む、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位している。単なる例として、塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどをさらに含み、本化合物が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性有機酸または無機酸の塩をさらに含む。用語「医薬として許容される陽イオン」とは、酸性官能基の許容される陽イオン性対イオンを指す。こうした陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム陽イオンなどにより例示される。
「医薬として許容されるビヒクル」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指し、これらと一緒に本発明の化合物が投与される。
「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の誘導体を含めた化合物であって、開裂可能な基を有しており、加溶媒分解または生理的条件下、医薬としてインビボで活性な本発明の化合物になる化合物を指す。こうした例は、以下に限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどを含む。
「溶媒和物」とは、通常、加溶媒分解反応により、溶媒と会合している化合物の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合を含む。慣用的な溶媒は、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和物化または水和物化されていることがある。適切な溶媒和物は、水和物などの医薬として許容される溶媒和物を含み、化学量論的な溶媒和物と非化学量論的な溶媒和物の両方をさらに含む。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体中の結晶格子に取り込まれている場合、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノール付加物およびメタノール付加物を含む。
「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」および「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
「有効量」は、疾患を処置するために対象に投与した場合、疾患に対するこうした処置をもたらすのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびこの重症度、ならびに処置される対象の年齢、重量などに応じて様々となり得る。
任意の疾患または障害を「処置する」またはこれらの「処置」とは、一実施形態において、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患を抑止する、またはこの少なくとも１つの臨床症状の徴候、程度もしくは重症度を低減する。）ことを指す。別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、対象によって認識することができない、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、物理的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはこれらの両方のいずれかで、疾患または障害をモジュレートすることを指す。さらなる実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾患の進行の減速させることに関する。
「本発明の化合物」および等価な表現は、本明細書において記載されている式の化合物を包含することが意図されており、この表現は、文脈がこのように許容する場合、医薬として許容される塩、および溶媒和物、例えば水和物、医薬として許容される塩の溶媒和物を含む。同様に、中間体の言及は、文脈がこのように許容する場合、中間体自体が特許請求されているまたはされていないに関わらず、この塩および溶媒和物を包含することが意図される。
本明細書で使用する場合、「クラスＩ変異」とは、タンパク質合成を妨害する変異を指す。この変異は、ｍＲＮＡにおいて、翻訳終了（終止コドン）という早すぎるシグナルの導入をもたらす。この切り取られたＣＦＴＲタンパク質は不安定であり、急速に分解し、こうして、正味の影響は、頂端膜においてタンパク質が存在しないということである。特に、クラスＩ変異とは、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）またはｃ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。より具体的には、クラスＩ変異とは、Ｇ５４２ＸまたはＷ１２８２Ｘ変異を指す。
本明細書で使用する場合、「クラスＩＩ変異」とは、タンパク質成熟に影響を及ぼす変異を指す。これらにより、正しくフォールディングされる、および／または頂端膜上のその機能部位に輸送されることができないＣＦＴＲタンパク質の産生がもたらされる。特に、クラスＩＩ変異とは、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌまたはｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。より具体的には、クラスＩＩ変異とは、Ｆ５０８ｄｅｌまたはＮ１３０３Ｋ変異を指す。
本明細書において使用する場合、「クラスＩＩＩ変異」とは、ＣＦＴＲチャネルの調節を改変する変異を指す。変異したＣＦＴＲタンパク質は、形質膜に適切に移動して局在化するが、活性化され得ない、または塩化物イオンチャネルとして機能することができない。特に、クラスＩＩＩ変異とは、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。より具体的には、クラスＩＩＩ変異とは、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８ＲまたはＳ５４９Ｎ変異を指す。
本明細書において使用する場合、「クラスＩＶ変異」とは、塩化物イオンコンダクタンスに影響を及ぼす変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に正しく輸送されるが、Ｃｌ−流の減少または「ゲーティング欠陥」（ほとんどは、膜スパンドメイン内に位置するミスセンス変異である。）を生じる。特に、クラスＩＶ変異とは、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐまたはｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。
本明細書において使用する場合、「クラスＶ変異」とは、頂端膜において正常に機能するＣＦＴＲのレベルを低下させる、または「コンダクタンス欠陥」（例えば、部分的に異常なスプライシング変異または非効率的な輸送ミスセンス変異）をもたらす変異を指す。特に、クラスＶ変異とは、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔアレル）、ｃ．３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。
本明細書において使用する場合、「クラスＶＩ変異」とは、存在するＣＦＴＲの安定性を低下させる変異、または他のチャネルの調節に影響を及ぼす変異を指し、ＣＦＴＲタンパク質の内在的な不安定化をもたらす。実際に、ＣＦＴＲタンパク質は機能はあるが、細胞表面において不安定であり、迅速に除去されて、細胞機構により分解される。特に、クラスＶＩ変異とは、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣまたは４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。より具体的には、クラスＶＩ変異は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。
範囲が本明細書において参照される場合（例えば非限定的であるが、Ｃ１−８アルキル）、範囲の引用は、前記範囲の各構成要素の代表と見なすべきである。
本発明の化合物の別の誘導体は、これらの酸と酸誘導形態の両方において活性を有しているが、酸に敏感な形態において、哺乳生物における溶解度、組織適合性という利点、または放出遅延をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５年）。プロドラッグは、例えば親酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親酸の化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物もしくは混合無水物などの、当分野の医師に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上の酸性側鎖基から誘導される、単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステル、アミド、および無水物は、特に有用なプロドラッグである。一部の場合、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの、二重エステル型プロドラッグを調製するのが望ましい。特定のこうしたプロドラッグは、本発明の化合物のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、場合によって置換されているＣ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−４アルキル）エステルである。
本明細書で使用する場合、用語「同位体変種」とは、こうした化合物を構成する１個以上の原子において、非天然比率の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などの、１個以上の非放射性同位体を含有することができる。こうした同位体置換がなされている化合物において、存在する場合、以下の原子が変わることができ、その結果、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄとすることができ、任意の炭素は１３Ｃとすることができ、または任意の窒素は１５Ｎとすることができ、こうした原子の存在および配置は、当業者内で決定され得ることが理解される。同様に、本発明は、例えば、得られた化合物が、薬物および／または基質の組織分布研究のために使用され得る場合において、放射性同位体を含む同位体変種の調製を含む。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、これらを取り込ませる容易さおよび検出手段が整っているという観点において、本目的のために特に有用である。さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体により置換されている化合物が調製されることができ、基質受容体占有率を検査するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究に有用である。
本明細書において提供される化合物の同位体変種はすべて、放射活性があるかないかに関わらず、本発明の範囲内に包含されていることが意図される。
同じ分子式を有するが、これらの原子の結合の性質もしくは配列、またはこれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間においてこれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重なり合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、この不斉中心が、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、この不斉中心の絶対立体配置により特徴づけることができ、カーンおよびプレログのＲおよびＳ配列規則により、または該分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体）として表される方法により記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体のどちらかとして、またはこれらの混合物として存在することができる。等しい比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ化合物」と呼ばれる。
本明細書において提供される化合物の互変異性体はすべて、本発明の範囲内に包含されていることが意図されている。「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換可能な形態である化合物であって、水素原子および電子の転置が様々な化合物を指す。したがって、２つの構造が、π電子および原子（通常、Ｈ）の移動により平衡にあるとすることができる。例えば、エノールおよびケトンは、これらが酸または塩基のどちらかによる処理によって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ体およびニトロ体であり、これらの形態は、同様に、酸または塩基による処理によって形成される。互変異性のさらに別の例は、以下に例示される：
Figure 2016527296
互変異性体は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物活性の実現に関連し得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがある。したがって、こうした化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはこれらの混合物として生成され得る。
特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々の鏡像異性体とそうでなければこれらのラセミ混合物の両方を含むことが意図される。立体異性体の立体化学の決定および分離の方法は、当分野において周知である。
本発明の化合物は代謝されて、生物活性な代謝産物を生じ得ることが理解される。
本発明
本発明は、嚢胞性線維症を処置するために有用となり得るという、新規化合物の特定に基づくものである。
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の処置方法も提供する。
したがって、本発明の一態様において、式（Ｉ）：
Figure 2016527296
 ［式中、
Ｒ１は、
・１つ以上の独立して選択されるＲ２基により場合によって置換されているＣ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキル、
・Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式またはスピロ環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または縮合二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、または
・１つ以上の独立して選択されるＲ４基により場合によって置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ２はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ３はそれぞれ、
・ハロ、
・−ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ２−４アルケニル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７単環式シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択され、
Ｒ４はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・Ｃ３−７単環式シクロアルキル、
・−ＣＮ、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ６ａＲ６ｂ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
を有する本発明の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）：
Figure 2016527296
 ［式中、
Ｒ１は、
・１つ以上の独立して選択されるＲ２基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、または
・１つ以上の独立して選択されるＲ４基により場合によって置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ２はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ３はそれぞれ、
・ハロ、
・−ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択され、
Ｒ４はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ６ａＲ６ｂ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
を有する本発明の化合物が提供される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１はＣ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、スピロ［３．３］ヘプタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、ここでＲ１はＣ３−７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されているＣ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ１は、スピロ［３．３］ヘプタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ２基により置換されているＣ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、スピロ［３．３］ヘプタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ２基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲ２基により置換されているＣ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、スピロ［３．３］ヘプタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つのＲ２基により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ２基により置換されているＣ３−７シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ２基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲ２基により置換されているＣ３−７シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つのＲ２基により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ａは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらなるより特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ａは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。別の特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。より特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式またはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ１は、オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つまたは２つの独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式またはスピロ環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ２基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つのＲ２基により置換されている、４から７員の単環式またはスピロ環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つのＲ２基により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つまたは２つの独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ２基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つのＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つのＲ２基により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらにより特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ａは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１はＣ６−１０単環式または二環式アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。より特定の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲ３基により置換されているフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。さらにより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。さらにさらなるより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらなるより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。さらにさらなるより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルであり、ここで、Ｒ５ｂは、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）である。別の最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＣＨ３＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−７シクロアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチルまたはシクロヘキシルである。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピリジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。より特定の実施形態において、Ｒ１は、ピラゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は、上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つまたは２つの独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲ３基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つのＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つのＲ３基により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。別さらにのより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらなるより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。さらにさらなるより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。最も特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらなるより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。さらにさらなるより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルであり、ここで、Ｒ５ｂは、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）である。別の最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＣＨ３＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−７シクロアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチル、またはシクロヘキシルである。最も特定の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピリジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３または−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、２つの隣接するＲ３基はこれらが結合している炭素と一緒になって、８から１０員の縮合二環を一緒に形成する。特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2016527296
 である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｈである。より特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ４基により置換されているＣ１−６アルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ１は、１つのＲ４基により置換されているＣ１−６アルキルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されている。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＣＮから選択される１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＣＮから選択される１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されている。最も特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されており、Ｒ４は、Ｃ３−７シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されている。最も特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されているＣ１−６アルキルであり、ここでＲ４は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されており、ここで、Ｒ４は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシである。より特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ４は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなるより特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより置換されており、Ｒ５ｃはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ４ａは、１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルにより場合によって置換されているＣ１−５アルキルである。）である。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−７単環式シクロアルキルにより場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルにより場合によって置換されているＣ１−５アルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルにより場合によって置換されている。最も特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。別の最も特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＮである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ１は、
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ４ｂは、Ｃ３−７単環式シクロアルキルである。）である。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。より特定の実施形態において、Ｒ４ｂはシクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ３は上で記載されている通りであり、下付き文字のｎは、０、１または２である。）
によるものである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩｂ
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ３は上で記載されている通りであり、下付き文字のｎは、０、１または２である。）
によるものである。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは０である。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは０である。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、ハロ、ＣＮおよびＯＨから独立して選択される。より特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、ハロ、ＣＮおよびＯＨから独立して選択される。より特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択され、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）である。別の最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＣＨ３＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルから独立して選択され、ここで、Ｒ５ｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルであり、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）である。別の最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＣＨ３＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される。より特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチルおよびシクロヘキシルから独立して選択される。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される。より特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチルおよびシクロヘキシルから独立して選択される。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩａによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニルから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、ジヒドロピラニルおよびテトラヒドロピリジニルから独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｂによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒ３はそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニルから独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ、ジヒドロピラニルおよびテトラヒドロピリジニルから独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ２は上記の通りである。）
によるものである。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂによるものであり、式中、Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ａは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらなるより特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ａは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。別の特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。より特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（２，４−ジフルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
メチル１−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−フルオロニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−６−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
４−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセテート、および
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
Ｃｉｓ−２−［［２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
Ｃｉｓ−２−［［２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［［２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
２−［［２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
２−（２−ヒドロキシブタノイルアミノ）−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド、
２−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−（３−ヒドロキシブタノイルアミノ）−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［１−（１−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセチル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド、
２−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−［（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−［（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタノイル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［１−［１−ヒドロキシエチル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［１−［１−ヒドロキシエチル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［２−（ヒドロキシメチル）ブタノイルアミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［［２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート、
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
から選択される。
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、
２−［［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
２−［［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
２−［［（２Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−イソプロポキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］−４−メチル−ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート、
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］−４−メチル−ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキサミド、
２−［［２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
２−［［２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−［１，４−ジオキサン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−［１，４−ジオキサン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
２−［［２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−［［３−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブタンカルボニル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−８−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−［（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−（テトラヒドロピラン−４−カルボニルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（２−エトキシアセチル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（２−メトキシアセチル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［２−（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
５，５，７，７−テトラメチル−２−（テトラヒドロフラン−３−カルボニルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［（２−メトキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
２−［［２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
５，５，７，７−テトラメチル−２−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパノイル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド、および
Ｎ−（３−カルバモイル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドである。
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドではない。
一実施形態において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
一態様において、本明細書において記載されている実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
一態様において、本明細書において記載されている実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物は、医薬として許容される塩である。
一態様において、本明細書において記載されている実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物は、本化合物の溶媒和物である。
一態様において、本明細書において記載されている実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容される塩の溶媒和物である。
各実施形態について指定されている基は一般に、上に個別に列挙されているが、本発明の化合物は、上の式中のいくつかの実施形態または各実施形態、および本明細書において示されている他の式が、それぞれの可変基について、それぞれ指し示されている特定の構成要素または基の１つ以上から選択されることを含む。したがって、本発明は、この範囲内に、こうした実施形態のすべての組合せを含むことが意図される。
各実施形態について指定されている基は一般に、上に個別に列挙されているが、本発明の化合物は、この化合物について、１つ以上の可変基（例えば、Ｒ基）が、上に列挙されている式のいずれかによる１つ以上の実施形態から選択されるものとすることができる。したがって、本発明は、この範囲内に、開示されている実施形態のいずれかからの可変基のすべての組合せを含むことが意図される。
あるいは、１つの基または１つの実施形態またはこれらの組合せから指定される１つ以上の可変基が除外されることも、本発明により企図される。
ある特定の態様において、本発明は、上の式による化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であって、代謝により開裂可能な基を有しており、加溶媒分解または生理的条件下、医薬としてインビボで活性な本発明の化合物になる誘導体を指す。こうした例は、以下に限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどを含む。
本発明の化合物の別の誘導体は、これらの酸と酸誘導体の形態の両方で活性を有しているが、酸に敏感な形態が、哺乳生物における溶解度、組織適合性という利点、または放出遅延をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５年）。プロドラッグは、例えば親酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親酸の化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物もしくは混合無水物などの、当分野の医師に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上の酸性側鎖基から誘導される、単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステル、アミド、および無水物は、好ましいプロドラッグである。一部の場合、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの、二重エステル型プロドラッグを調製するのが望ましい。特に有用なものは、本発明の化合物のＣ１からＣ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
条項
１）式Ｉによる化合物
Figure 2016527296
 ［式中、
Ｒ１は、
・１つ以上の独立して選択されるＲ２基により場合によって置換されているＣ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキル、
・Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式またはスピロ環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、または
・１つ以上の独立して選択されるＲ４基により場合によって置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ２はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ３はそれぞれ、
・ハロ、
・−ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルケニル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択され、
Ｒ４はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・−ＣＮ、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ６ａＲ６ｂ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
またはこの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の医薬として許容される塩。
２）式Ｉによる化合物：
Figure 2016527296
 ［式中、
Ｒ１は、
・１つ以上の独立して選択されるＲ２基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、または
・１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
・１つ以上の独立して選択されるＲ４基により場合によって置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ２はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ３はそれぞれ、
・ハロ、
・−ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
から選択され、
Ｒ４はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、および
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ６ａＲ６ｂ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
またはこの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の医薬として許容される塩。
３）Ｒ１が、Ｃ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキルである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４）Ｒ１が、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、Ｃ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキルである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５）Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項３または４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６）Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される、条項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７）Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている、条項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８）Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている、条項７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９）Ｒ５ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項７または８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０）Ｒ１が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式またはスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１）Ｒ１が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、条項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２）Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソまたはＯＨである、条項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３）Ｒ２が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、条項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４）Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている、条項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１５）Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている、条項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１６）Ｒ５ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項１４または１５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１７）Ｒ１がＣ６−１０単環式または二環式アリールである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１８）Ｒ１が、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリールである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１９）Ｒ１が、フェニルである、条項１７または１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２０）Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、条項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２１）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている、条項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２２）Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている、条項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２３）Ｒ５ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項２１または２２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２４）Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルである、条項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２５）Ｒ３が、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている、条項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２６）Ｒ５ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項２１または２２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２７）Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２８）Ｒ３が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、条項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２９）Ｒ３が、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３０）Ｒ３が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３１）Ｒ３が、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、条項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３２）Ｒ３が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニルである、条項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３３）Ｒ３が、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピリジニルである、条項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３４）Ｒ３が、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキルである、条項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３５）Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５−１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３６）Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３７）Ｒ１が、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項３５または３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３８）Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、条項３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３９）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている、条項３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４０）Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、Ｒ５ｂが条項１において記載されている通りである、条項３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４１）Ｒ５ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項３９または４０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４２）Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されているＣ２−４アルケニルである、条項３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４３）Ｒ３が、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている、条項３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４４）Ｒ５ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項４２または４３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４５）Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４６）Ｒ３が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項４５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４７）Ｒ３が、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、条項４６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４８）Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニルである、条項４５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４９）Ｒ３が、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピリジニルである、条項４８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５０）Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、条項３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５１）Ｒ３が、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項４６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５２）Ｒ１がＣ１−６アルキルである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５３）Ｒ１が、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されている、Ｃ１−６アルキルである、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５４）Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２である、条項５２または５３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５５）Ｒ４がＦ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、条項５３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５６）Ｒ４が、Ｃ３−７単環式シクロアルキルである、条項５３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５７）Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項５６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５８）Ｒ４が、Ｃ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている、条項５３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５９）Ｒ４が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている、条項５８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６０）Ｒ５ｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である、条項５８または５９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６１）Ｒ１が、
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ４ａは、１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−７単環式シクロアルキルにより場合によって置換されているＣ１−５アルキルである。）
である、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６２）Ｒ４ａが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルにより場合によって置換されている、条項６１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６３）Ｒ１が、
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ４ｂは、Ｃ３−７単環式シクロアルキルである。）である、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。より特定の実施形態において、Ｒ４ｂはシクロプロピルである。
６４）式ＩＩａまたはＩＩｂ：
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ３は条項１において記載されている通りであり、下付き文字のｎは、０、１または２である。）
による、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６５）下付き文字のｎが０である、条項６４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６６）下付き文字のｎが１または２であり、Ｒ３が、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される、条項６４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６７）下付き文字のｎが、１または２であり、Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、条項６４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６８）下付き文字のｎが、１または２であり、Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ５ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である、条項６４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６９）Ｒ３が、Ｃ２−４アルケニルであり、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換される、条項６４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７０）Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換される、条項６４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７１）Ｒ５ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項６９または７０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７２）Ｒ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＣＨ３＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＣＨ３−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３である、条項６９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７３）下付き文字のｎが、１または２であり、Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項６４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７４）式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
Figure 2016527296
 （式中、Ｒ２は条項１において記載されている通りである。）
による、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７５）Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される、条項７４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７６）Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、条項７４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７７）Ｒ２が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、条項７４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７８）医薬として許容される担体、および医薬として有効な量の条項１−７７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
７９）さらなる治療剤を含む、条項５４に記載の医薬組成物。
８０）医薬において使用するための、条項１−７７のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または条項７８もしくは７９に記載の医薬組成物。
８１）嚢胞性線維症の処置において使用するための、条項１−７７のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または条項７８もしくは７９に記載の医薬組成物。
８２）前記処置を行うのに十分な量の、条項１−７７のいずれか一項に記載の化合物、または条項７８もしくは７９に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、嚢胞性線維症の処置方法。
８３）嚢胞性線維症が、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる、条項８１に記載の使用または条項８０に記載の方法。
８４）クラスＩ変異が、Ｇ４５２Ｘおよび／またはＷ１２８２Ｘである、条項８３に記載の使用または方法。
８５）クラスＩＩ変異が、Ｆ５０８ｄｅｌおよび／またはＮ１３０３Ｋである、条項８３に記載の使用または方法。
８６）クラスＩＩＩ変異が、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒおよび／またはＳ５４９Ｎである、条項８３に記載の使用または方法。
８７）クラスＩＶ変異が、Ｒ１１７Ｈおよび／またはＲ３３４Ｗである、条項８３に記載の使用または方法。
８８）クラスＶＩ変異がレスキューされたＦ５０８ｄｅｌである、条項８３に記載の使用または方法。
８９）条項１−７５のいずれか一項に記載の化合物、または条項７８もしくは７９に記載の医薬組成物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項８２に記載の方法。
９０）さらなる治療剤が、嚢胞性線維症を処置するための薬剤である、条項７９に記載の医薬組成物、または請求項８９に記載の方法。
医薬組成物
本発明の化合物は、医薬品として使用される場合、医薬組成物の形態で、通常、投与される。こうした組成物は、医薬品分野において周知の方法で調製され、少なくとも１つの式Ｉによる本発明の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される本発明の実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連状況に照らし合わせて、医師により典型的に決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内および鼻内を含む、様々な経路により投与され得る。所期の送達経路に応じて、本発明の化合物は、注射可能な組成物か経口用組成物のいずれかとして、またはすべてが経皮投与向けの膏剤として、ローション剤としてもしくはパッチ剤として、好ましくは製剤化される。
経口投与向け組成物は、バルク液状溶液剤もしくは懸濁剤、またはバルク散剤の形態をとることができる。しかし、さらに一般に、本組成物は、正確な投与量を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物向けの一体投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬用賦形剤、ビヒクルまたは担体と一緒になって、所望の治療効果を生じるように算出された、所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、液状組成物からなる予め充填されたアンプルもしくはシリンジ、予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固形組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。こうした組成物において、式Ｉによる本発明の化合物は、通常、少量の構成成分（約０．１から約５０重量％、または好ましくは約１から約４０重量％）であり、残りは、所望の投与形態を形成する一助となる、様々なビヒクルまたは担体、および加工助剤である。
経口投与に適した液状形態は、緩衝剤、懸濁化剤および分散剤、着色剤、着香剤などを含む、適切な水性または非水性ビヒクルを含んでもよい。固形形態は、例えば、以下の任意の成分、または類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミントもしくはオレンジ香料などの着香剤である。
注射可能な組成物は、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当分野で公知の他の注射可能な担体に、一般に基づく。先の通り、こうした組成物中の式Ｉによる本発明の活性化合物は、通常、多くの場合、約０．０５から１０重量％となる少量の構成成分であり、残りは注射可能な担体などである。
経皮用組成物は、一般に約０．０１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約１０重量％、より好ましくは約０．５から約１５重量％の範囲の量で活性成分を含有する、局所用軟膏剤またはクリーム剤として、通常、製剤化される。活性成分は、軟膏剤として製剤化される場合、パラフィンまたは水相溶性軟膏基剤のいずれかと、通常、組み合わされる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型のクリーム基剤を含む、クリーム剤中に製剤化され得る。こうした経皮用製剤は当分野において周知であり、一般に、該活性成分または製剤の皮膚浸透の安定性を増強するための追加成分を含む。こうした公知の経皮用製剤および成分がすべて、本発明の範囲内に含まれている。
本発明の化合物は、経皮用装具によっても投与され得る。したがって、経皮投与は、レザバーまたは多孔質膜タイプか個体マトリックス変形品（ｖａｒｉｅｔｙ）のどちらかのパッチ剤を使用して行われ得る。
経口投与可能、注射可能または局所投与可能な組成物向けの上記の構成成分は、単なる代表に過ぎない。別の物質および加工技法などが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第８章に説明されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態において、または徐放性薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放性物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見いだされ得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、１９８５年）。
以下の製剤例は、本発明により調製され得る代表的な医薬組成物を例示している。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
製剤１−錠剤
式Ｉによる本発明の化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加され得る。この混合物は、打錠器において、２４０から２７０ｍｇの錠剤（式Ｉによる本発明の活性化合物は、錠剤あたり８０から９０ｍｇ）に形成され得る。
製剤２−カプセル剤
式Ｉによる本発明の化合物は、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合され得る。この混合物は、２５０ｍｇのカプセル剤（式Ｉによる本発明の活性化合物は、カプセル剤あたり１２５ｍｇ）へと充填され得る。
製剤３−液剤
式Ｉによる本発明の化合物（１２５ｍｇ）が、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合され得、得られた混合物がブレンドされて、１０番メッシュの米国ふるいに通して、次に、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水中溶液に混合され得る。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、着香剤および色素を水により希釈し、撹拌しながら添加され得る。次に、撹拌しながら、十分な水が添加され得る。次に、さらに十分な水が加えられて、全体積５ｍＬが生成され得る。
製剤４−錠剤
式Ｉによる本発明の化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加され得る。この混合物は、打錠器において、４５０から９００ｍｇの錠剤（式Ｉによる本発明の活性化合物は１５０から３００ｍｇ）に形成され得る。
製剤５−注射
式Ｉによる本発明の化合物が、滅菌された緩衝化生理食塩水の注射可能な水性媒体に溶解または懸濁されて、約５ｍｇ／ｍＬの濃度にされ得る。
製剤６−局所
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）が約７５℃において溶解されることができ、次に、水（約３７０ｇ）に溶解した、式Ｉによる本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）からなる混合物を加えることができ、得られた混合物は、凝固するまで撹拌され得る。
処置方法
一実施形態において、本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置において使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる。
別の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置において使用する医薬の製造に使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および他の治療剤を含む、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、他の治療剤は、嚢胞性線維症処置剤である。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる。
処置態様の追加的な方法において、本発明は、嚢胞性線維症に罹患している哺乳動物の処置方法であって、本明細書において記載されている、有効量の本発明の化合物または１種以上の医薬組成物の、これを必要とする患者への投与を含む、方法を提供する。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる。
本発明の化合物は、単独の活性剤として投与され得る、または同じもしくは類似の治療活性を実証する他の化合物であって、こうした組合せ投与に対して安全であることおよび有効であることが決定されている、他の化合物を含めた、他の治療剤と組み合わせて投与され得る。具体的な実施形態において、２種（またはこれ超）の共投与により、使用されるそれぞれのものの用量をかなり低下させることができ、これにより、観察される副作用が軽減する。
一実施形態において、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施形態において、前記医薬組成物は、さらなる活性成分を追加的に含む。
一実施形態において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症を処置するための他の治療剤と共投与され、特定の薬剤は、以下に限定されないが、抗生物質（例えば、アミノグリコシド、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシン アジスロマイシン）、去痰薬（例えば、高張生理食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファ、デヌホソール）、ＣＦＴＲ矯正剤（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３）、膵酵素補充物（例えば、パンクレアチン、パンクレリパーゼ）を含む。
当業者に明らかな通り、共投与として、同じ処置レジメの一部として、患者に２種以上の治療剤を送達する任意の手段が含まれる。２種以上の薬剤が、単一製剤中で同時に投与され得るが、これは必須ではない。これらの薬剤は、異なる製剤中および異なる時間において投与され得る。
化学的合成手順
一般
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用し、容易に入手可能な出発原料から調製され得る。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記されない限り、他の工程条件も使用され得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒により様々となり得るが、こうした条件は、型通りの最適化手順により、当業者によって決定され得る。
さらに、当業者に明らかな通り、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要になることがある。特定の官能基に適した保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適した条件は、当分野において周知である（ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ、２０１２年）。
本明細書の上で定義されている本発明の化合物の調製、およびこの比較例に関する詳細を含めた以下の方法が提示されている。本発明の化合物は、有機合成の当業者によって、公知または市販の出発原料および試薬から調製され得る。
試薬はすべて市販グレードであり、特に明記しない限り、さらに精製することなく入手したまま使用した。不活性雰囲気下で行われる反応に、市販の無水溶媒を使用した。特に指定しない限り、すべての他の場合において、試薬グレードの溶媒を使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（３５−７０μｍ）上で行った。薄層クロマトグラフィーは、事前コーティングされているシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００ＮＭＲ分光器（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ３００ＮＭＲ分光器（３００ＭＨｚ）で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに関するケミカルシフト（δ）は、内部参照として、テトラメチルシラン（δ０．００）または適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインティプル（ｑｕｉｎ）、マルチプレット（ｍ）およびブロード（ｂｒ）として示される。エレクトロスプレイＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓプラットフォームＬＣ／ＭＳ分光器で、またはＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ検出器３１００分光器に連結したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣを用いて得た。使用カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍ Ｌ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×３０ｍｍ Ｌ、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ５μｍ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。この方法は、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏグラジエント（Ｈ２Ｏは、０．１％ＴＦＡまたは０．１％ＮＨ３のどちらか一方を含有している。）またはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏグラジエント（Ｈ２Ｏは、０．０５％ＴＦＡを含有している。）のどちらかを使用している。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを使用して行った。
ラセミ混合物は、ＵＶ検出を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００システムで分離した。使用カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ（１０×２５０ｍｍ、５μｍ）。使用溶媒：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。あるいは、分離は、ＳＦＣ２システムを使用して行った。使用カラム：Ｌｕｘセルロース−４。使用溶媒：ＣＯ２およびＭｅＯＨ。鏡像異性体純度は、ＵＶ検出を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００システムで決定した。使用カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）。使用溶媒：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。
実験項目において使用した略語のリスト：
Figure 2016527296
Figure 2016527296
本発明の化合物の合成的調製
［実施例１］ 一般的合成方法
本発明および比較例の化合物は、以下のスキームに従って生成することができる。
Figure 2016527296
Figure 2016527296
Figure 2016527296
［実施例２］ 中間体の合成
中間体２： ２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
Figure 2016527296
ホロンすなわち２，６−ジメチル−２，５−ヘプタジエン−４−オン（１当量）を１Ｍ ＨＣｌ水溶液と混合し、得られたエマルションを４０℃で６日間、撹拌する。水相をＤＣＭにより抽出し、有機相を濃縮して、蒸留により精製すると、所望の生成物が得られる。
中間体２の代替合成
２０Ｌの反応器に水性６Ｍ ＨＣｌを投入し、３０℃まで温める。完結するまで４０℃で最大３時間、激しく撹拌しながら融解ホロンを加える。次に、得られた溶液を３０℃まで冷却し、ＤＣＭ（４×１Ｌ）により抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。次に、得られた粗製混合物を真空下で濃縮し、最後に蒸留によって精製する。
中間体３： ２−アミノ−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸アミド
Figure 2016527296
経路１：
２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｉｎｔ２、１当量）を含有するフラスコに、シアノアセトアミド（１当量）、硫黄（０．９当量）およびジエチルアミン（１．１当量）を加える。次に、ＥｔＯＨを加え、得られた混合物を４０℃で一晩、撹拌する。この反応物を水により希釈し、溶媒蒸発によりある程度濃縮すると、固体が沈殿し、この固体をろ過により分離する。次に、このケーキを水およびヘキサンにより洗浄すると、所望の生成物が得られる。
中間体３の代替合成１
２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｉｎｔ２、１当量）から始め、不活性雰囲気下、シアノアセトアミド（１．１当量）およびモルホリン（１．５当量）をＥｔＯＨ中、８０℃で加熱する。６時間の加熱後、この混合物を冷却し、硫黄（１．１当量）を加える。次に、この混合物を８０℃で一晩、加熱し、次に、真空で濃縮し、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＮａＨＣＯ３により抽出する。続いて、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮する。得られた残留物を最後に、カラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
中間体３の代替合成２
機械式撹拌器（４００ｒｐｍ）および還流コンデンサを備えた２０Ｌのガラス製反応器に、２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｉｎｔ２）（１．４６６ｋｇ、９．０１ｍｏｌ、１当量）および２−シアノアセトアミド（１．３６３ｋｇ、１．８当量）、次いで、無水ＥｔＯＨ（４．５Ｌ）およびモルホリン（０．７０６ｋｇ、０．９当量）を投入する。得られた懸濁液を７５℃（内部温度）で２３時間、加熱する。２３時間後、硫黄（０．２６ｋｇ、０．９当量）を７５℃において１回で加え、得られた懸濁液をさらに９０分間、撹拌し、この後、得られた溶液を２０℃に冷却する。次に、溶液全体を真空（５０ｍｂａｒ／４５℃）で濃縮すると、固体残留物が得られる。水（１３．５Ｌ）を７５℃において１回で加え、この混合物を２２℃に冷却する。撹拌（２２℃で７００ｒｐｍ）を２．５時間、継続する。この固体をろ過により分離し、吸引真空下、続いて真空オーブン中、４０℃で３日間かけて乾燥すると、所望の生成物が得られる。
中間体７： ５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2016527296
ブタ−３−イン−２−オン（Ｉｎｔ５、１当量）およびジアゾ−酢酸エチルエステル（Ｉｎｔ６、１．１当量）を、ＩｎＣｌ３（０．２当量）の水中溶液に加え、室温で３０分間、撹拌する。室温で一晩、撹拌した後、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。得られた有機相を乾燥して溶媒蒸発させると所望の生成物が得られる。
中間体９： ５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2016527296
４，４，４−トリクロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（Ｉｎｔ８、１当量）およびＨ２ＮＮＨ２．ＨＣｌ（１．１当量）をＥｔＯＨ中で混合する。得られた混合物を一晩、還流する。次に、この混合物を溶媒蒸発させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると、Ｉｎｔ９および５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉｎｔ１０）が得られる。
中間体１１： ジピラゾロ［１，５−ａ；１’，５’−ｄ］ピラジン−４，９−ジオン
Figure 2016527296
ピラゾールカルボン酸１０ｇ（８９ｍｍｏｌ）を室温でトルエン１００ｍＬに懸濁させる。次に、塩化チオニル２当量、次いで触媒量のＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加える。この混合物を７５℃で１時間、撹拌した。７０℃で１時間後、この反応物を室温まで冷却し、固体物質をろ過により集め、トルエンにより洗浄して、ＤＣＭ中に再懸濁させた。トリエチルアミン（２当量）を加え、この懸濁液を室温で２時間、撹拌した。生成物をろ過により集め、ＤＣＭにより洗浄し、真空下、４０℃で乾燥すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2016527296
Figure 2016527296
［実施例３］ 本発明の化合物を調製するための一般合成法
方法Ａ１：酸塩化物とのアミドカップリング
Figure 2016527296
アミノ−チオフェン（１当量）をＤＣＭおよびピリジン（１．５当量）と混合する。この混合物を氷浴中で冷却する。方法Ｂにより得られた、または市販源からの酸塩化物（１．１５当量）をＤＣＭに溶解し、上記の混合物に添加する。添加が終了すると、氷浴を取り去り、得られた混合物を室温で１から２時間、撹拌する。次に、この混合物を溶媒蒸発させて、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ａ２：Ｍｕｋａｉｙａｍａカップリング
Figure 2016527296
反応容器に、ＤＣＭ中のアミノ−チオフェン（１当量）、カルボン酸（２当量）、ＤＭＡＰ（０．５当量）、ＴＥＡ（４当量）およびヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（２当量）を投入する。５０℃で２時間、この混合物を撹拌した後、この混合物を冷却し、ＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水する。溶媒蒸発させると粗製残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ａ３：一級アミド形成
Figure 2016527296
酸（１当量）をＤＭＦに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（２当量）、ＴＥＡ（２当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）およびＥＤＣ（１．５当量）を加える。得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄する。有機相を溶媒蒸発させて、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ａ４：エステルとのアミドカップリング
Figure 2016527296
アミン（１当量）をエステル（１０当量）と混合し、得られた混合物をマイクロ波用オーブン中、高温（１８０℃以上）で加熱する。３０分後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄する。有機相を溶媒蒸発させると、残留物が得られ、これをこのまま次の工程に使用する。
例示的実施例：２−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）−酪酸メチルエステル
Figure 2016527296
アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−エチル−マロン酸ジメチルエステル（０．６ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物をマイクロ波用オーブン中、１８０℃に加熱する。３０分後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄する。有機相を溶媒蒸発させると、残留物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ａ５：アミド形成
Figure 2016527296
エステル（１当量）をＮＨ４Ｃｌ（スパチュラ）およびＮＨ４ＯＨの溶液と混合する。反応が終了するまで、得られた混合物を室温で撹拌する。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。次に、有機層を乾燥して、溶媒蒸発させる。所望の生成物が、クロマトグラフィー精製により得られる。
方法Ｂ：酸塩化物形成
Figure 2016527296
酸（１当量）をＤＣＭに溶解して、塩化オキサリル（１０当量）および数滴のＤＭＦにより処理する。封管中、この混合物を４５℃で１．５時間、撹拌する。次に、この混合物を溶媒蒸発させて、この粗生成物をこのまま使用する。
例示的実施例：酢酸１−クロロカルボニル−シクロプロピルエステル
Figure 2016527296
１−アセトキシ−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を塩化オキサリル（０．５９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦにより処理し、次に、封管中、４５℃で１時間、撹拌する。溶媒および過剰の塩化オキサリルを溶媒蒸発（ＤＣＭによる洗浄によって数回）させると、酸塩化物（７２．７ｍｇ）が得られ、これをこのまま次の工程に使用する。
方法Ｂ２：酸塩化物形成
Figure 2016527296
酸（１当量）をＤＣＭに溶解して、塩化オキサリル（１０当量）および数滴のＤＭＦにより処理する。封管中、この混合物を４５℃で１．５時間、撹拌する。次に、この混合物を溶媒蒸発させて、この粗生成物をこのまま使用する。
方法Ｃ１：ヒドロキシ−酸のアセチル保護
Figure 2016527296
アルコール（１当量）をピリジン（１．２当量）およびＤＣＭと混合し、得られた溶液を０℃に冷却する。ＡｃＣｌ（１当量）を滴下添加後、この混合物を室温で３時間、撹拌し、次にこの混合物を水性ＮＨ４Ｃｌにより洗浄して、水相をＤＣＭにより２回、抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：１−アセトキシ−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2016527296
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００μＬ）のＤＣＭ３ｍＬ中溶液を０℃に冷却する。次に、この氷冷混合物に、塩化アセチル（８０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ３ｍＬ中溶液を滴下して加える。添加後、得られた混合物を室温で３時間、撹拌する。次に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄する。水相をＤＣＭにより２回、抽出する。合わせた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｃ２：ヒドロキシル基のＴＢＳ保護
Figure 2016527296
アルコール（１当量）を０℃で脱水ＴＨＦに溶解する。イミダゾール（１．４当量）およびＴＢＳＣｌ（１．２当量）の添加後、この溶液を０℃で３０分間、撹拌した。次に、混合物を室温で一晩、撹拌する。溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃに溶解する。この有機相をＮＨ４Ｃｌにより抽出する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル）
Figure 2016527296
アルコール（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、イミダゾール（２３８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、この混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解する。この有機相をＮＨ４Ｃｌにより抽出する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−酪酸
Figure 2016527296
３−ヒドロキシ−酪酸（５００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（４８ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物に溶解する。得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、得られた懸濁液をろ過し、得られた残留物をＤＣＭにより洗浄し、次に、Ｅｔ２Ｏ中で撹拌し、ろ過する。得られたろ液を溶媒蒸発させると、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｃ３：ピラゾールのＳＥＭ保護
Figure 2016527296
ピラゾール（１当量）を０℃で脱水ＴＨＦに溶解する。ＮａＨ（１．５当量）を添加した後、Ｎ２雰囲気下、この混合物を０℃で３０分間、撹拌する。次に、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．５当量）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。続いて、この混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2016527296
ピラゾール（Ｉｎｔ４、２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を０℃で脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（６０ｗ％、５８４ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ２雰囲気下、この混合物を０℃で３０分間、撹拌する。次に、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．５８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。続いて、この混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｃ４：アルコールのＳＥＭ保護
Figure 2016527296
アルコール（１当量）を０℃で脱水ＴＨＦに溶解する。ＮａＨ（１．３当量）を添加した後、Ｎ２雰囲気下、この混合物を０℃で３０分間、撹拌する。次に、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．２当量）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。出発原料がいくらかでも残存する場合、追加のＮａＨおよびＳＥＭ−Ｃｌを加える。最後に、この混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：１−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2016527296
市販のアルコール（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から始め、０℃の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を調製する。ＮａＨ（６０重量％、４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ２雰囲気下、この混合物を０℃で３０分間、撹拌する。次に、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．２１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。別の量のＮａＨ（２２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（０．１ｍＬ、０．６当量）を加え、この反応物を今度は、８０℃で４時間、撹拌する。最後に、この混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｄ１：アセチル脱保護
Figure 2016527296
アセチルエステル（１当量）をＭｅＯＨに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量）により処理して、室温で一晩撹拌する。追加のＫ２ＣＯ３（２当量）を加え、得られた混合物を６０℃でさらに５時間、加熱する。溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する。
ＭｅＯＨ中でＫ２ＣＯ３を使用する代わりに、代替として、ＭｅＯＨ−水混合物中でＬｉＯＨ（３当量）を使用することができる。
方法Ｄ２：エステル加水分解
Figure 2016527296
エステル（１当量）をジオキサン：水混合物（２：１）中でＬｉＯＨ（３当量）と混合する。この混合物を４０℃で３時間、撹拌する。溶媒蒸発させると水相が得られ、これを酸性にしてｐＨ＝１にする。懸濁液が形成され、これをろ過すると、所望の生成物が固体として得られる。
所望の酸は、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭによる抽出により単離することもできる。次に、乾燥して有機溶媒を蒸発させると酸が得られ、これをこのまま使用することができる。ＬｉＯＨの代わりに、ＮａＯＨも使用することができる。ジオキサンは、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような水と混和する、他の有機溶媒により置きかえることができる。
例示的実施例：２−ｔｅｒｔ−ブチル−マロン酸モノエチルエステル
Figure 2016527296
市販の２−ｔｅｒｔ−ブチル−マロン酸ジエチルエステル（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解する。１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５．０６ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で一晩、撹拌する。次に、この混合物をＨＣｌにより酸性にし、ｐＨ＝１にする。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これをＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると所望の生成物が得られる。
方法Ｄ３：ピリドンへの加水分解
Figure 2016527296
２−フルオロピリジンを６Ｍ ＨＣｌａｑとジオキサンとの混合物に溶解する。混合物を７０℃で６時間、加熱する。溶媒蒸発させると水相が得られ、これを飽和Ｋ２ＣＯ３溶液によりクエンチする。得られた懸濁液をろ過すると固体が得られ、これを水により洗浄する。この固体をＭｅＯＨにより粉末にすると、所望の生成物が得られる。
方法Ｄ４：ＴＢＳ脱保護
Figure 2016527296
シリル−エーテル（１当量）を脱水ＴＨＦに溶解し、この溶液を０℃で冷却する。ＴＢＡＦ（１．１当量）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌する。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する。
例示的実施例：２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
シリル−エーテル（４７４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃で冷却する。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１．０９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌する。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｄ５：ピラゾールのＳＥＭ脱保護
Figure 2016527296
ＳＥＭ保護ピラゾール（１当量）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３当量）と一緒に、ＴＨＦに溶解する。不活性雰囲気下、密封したマイクロ波用管中、得られた溶液を７０℃で一晩、加熱する。次に、この反応混合物を溶媒蒸発させて、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃにより希釈する。有機相をブラインにより抽出し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する。
例示的実施例：Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
ＳＥＭ保護ピラゾール（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１３６μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）と一緒に、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解する。不活性雰囲気下、密封したマイクロ波用管中、得られた溶液を７０℃で一晩、加熱する。次に、この反応混合物を溶媒蒸発させて、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃにより希釈する。有機相をブラインにより抽出し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｄ６：アルコールのＳＥＭ脱保護
Figure 2016527296
ＳＥＭ保護アルコール（１当量）をジオキサンに溶解し、この混合物にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの溶液（１当量）を加える。５０℃で１時間、撹拌した後、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗生成物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する。
例示的実施例：Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
ＳＥＭ保護アルコール（５２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの溶液（０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。５０℃で１時間、撹拌した後、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｄ７：エステル加水分解
Figure 2016527296
エステル（１当量）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ中溶液に、ＬｉＯＨ（１当量）を加える。得られた混合物を４５℃で撹拌する。次に、この反応混合物を水により希釈し、ｐＨ＝１０になるまでＬｉＯＨ（１Ｍ溶液）を加える。水層をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、この後、水相を１Ｍ ＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ＝３になるまで酸性にする。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥して溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｄ８：リン酸エステルの加水分解
Figure 2016527296
リン酸エステル（１当量）をアセトンとＨ２Ｏとの混合物（１：１）に溶解し、４０℃で一晩、撹拌する。次に、この混合物をある程度、溶媒蒸発させて、得られた水相をＮＨ４ＯＨ水溶液により塩基性にする。この溶液をＤＣＭにより抽出する。次に、Ｈ２Ｏ中の１２Ｍ ＨＣｌを使用して、この水溶液を酸性にする。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥して溶媒蒸発させる。得られた粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。分取クロマトグラフィーを使用し、２種の位置異性体を分離することができる。
方法Ｄ９：エステルの加水分解
Figure 2016527296
２Ｍ ＨＣｌａｑ：ジオキサン（１：１）の混合物にエステルを加える。得られた混合物を７０℃で一晩、加熱する。所望の生成物は、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭのような有機溶媒を用いて抽出することにより得ることができる。代替として、所望の生成物は、この反応混合物を溶媒蒸発させて得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製することにより得ることができる。
方法Ｄ１０：ＨＣｌを使用するピラゾールのＳＥＭ脱保護
Figure 2016527296
ＳＥＭ保護ピラゾール（１当量）をＴＨＦに溶解し、この混合物にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの溶液（３当量）を加える。この混合物を５０℃で撹拌する。反応が終了すると、この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｅ１：ＬｉＢＨ４によるエステル還元
Figure 2016527296
エステル（１当量）をＬｉＢＨ４（３当量）と一緒にフラスコ内で秤量する。このフラスコを氷浴中に置き、次いで脱水ＴＨＦを添加する。溶媒を添加すると、この混合物を室温で撹拌する。４時間後、さらに３当量のＬｉＢＨ４を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。次に、この反応を２Ｍ ＨＣｌによりクエンチする。有機溶媒を溶媒蒸発させて、得られた混合物をＤＣＭにより抽出する。有機相を真空下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製する。
例示的実施例：２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
フラスコ中に、エステル（９００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＬｉＢＨ４（１５３ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）と一緒に秤量する。このフラスコを氷浴中に置き、脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）をゆっくりと加える。５分間撹拌した後、氷浴を取り去り、この混合物を室温で撹拌する。４時間後、この混合物にＬｉＢＨ４（１５３ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の別の分を室温で加える。次に、混合物を一晩、撹拌する。続いて、反応を２Ｍ ＨＣｌによりクエンチする。ＴＨＦの溶媒蒸発により水相が得られ、これをＤＣＭにより抽出する。有機相を真空下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｅ２：ＮａＢＨ４によるケトン還元
Figure 2016527296
ケトン（１当量）をＭｅＯＨに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却する。ＮａＢＨ４（２当量）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌する。この反応物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を溶媒蒸発させて、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。
同一の方法をアルデヒドの還元に適用することができる。
Figure 2016527296
例示的実施例：２−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
ケトン（３３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却する。ＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌する。この反応物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を溶媒蒸発させて、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。
鏡像異性体として純粋な化合物は、キラルカラム上での精製によって得られる。
方法Ｅ３：Ｈ２およびＰｄ／Ｃによるアルケンの還元
Figure 2016527296
アルケン（１当量）をＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．１当量）と一緒にＭｅＯＨに溶解し、Ｈ２の風船を適用する。反応が終了するまで、この混合物を室温で撹拌する。次に、この混合物をセライト上でろ過し、得られた液体を濃縮すると残留物が得られ、これをこのまま使用する、または分取クロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｅ４：ＤＩＢＡＬ−Ｈによるニトリルの還元
Figure 2016527296
ニトリル（１当量）をＤＣＭに溶解し、Ｎ２雰囲気下、得られた溶液を−７８℃に冷却する。この混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈのヘキサン中溶液（１Ｍ、４当量）を加える。この反応物を−７８℃で１５分間、撹拌し、この後、室温まで温める。一晩撹拌した後、出発物のニトリルの転化率に応じて、余分のＤＩＢＡＬ−Ｈを加える。次に、この混合物を水およびロッシェル塩によりクエンチする。ＤＣＭにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥してシリカ上でろ過する。溶媒蒸発後、残留物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド
Figure 2016527296
ニトリル（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下、得られた溶液を−７８℃に冷却する。この混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈのヘキサン中溶液（１Ｍ、２．６８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を−７８℃で１５分間、撹拌し、この後、室温まで温める。一晩撹拌した後、追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。この溶液を室温に到達させて、さらに１時間、撹拌する。次に、この混合物を水およびロッシェル塩によりクエンチする。ＤＣＭにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥してシリカ上でろ過する。溶媒蒸発後、残留物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｅ５：ＤＩＢＡＬ−Ｈによるエステルの還元
Figure 2016527296
エステル（１当量）を−７８℃で脱水ＴＨＦに溶解する。不活性雰囲気下、この混合物に、ヘキサン（２．２当量）中のＤＩＢＡＬ−Ｈの混合物を滴下して加える。この混合物を−７８℃で１０分間、撹拌し、この後、この混合物を室温に到達させる。反応が完了しない場合、余分の当量のＤＩＢＡＬ−Ｈを加えることができる。次に、この混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。合わせた有機留分を乾燥して溶媒蒸発させる。得られた粗生成物このまま使用する、またはクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｆ１：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
Figure 2016527296
ジオキサン：水混合物（２：１）中、臭化ヘテロアリール（１当量）をボロン酸エステル（１．２５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０７当量）およびＤＩＥＡ（２．５当量）と混合する。反応が終了するまで、この反応混合物を１１０℃に加熱する。ＤＣＭにより希釈すると有機相が得られ、これを水により洗浄する。次に、有機相を乾燥して溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する、または分取クロマトグラフィーにより精製する。
例示的実施例：４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2016527296
ジオキサン：水混合物（２：１、３ｍＬ）中、ピラゾール（Ｉｎｔ４、２００ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）をボロン酸エステル（２５６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２５μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）と混合する。この反応混合物をマイクロ波中、１１０℃で２時間、加熱する。ＤＣＭにより希釈すると有機相が得られ、これを水により洗浄する。次に、有機相を乾燥して溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをこのまま使用する、または分取クロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｆ２：Ｃｕ触媒によるアルコールのカップリング
Figure 2016527296
臭化ヘテロアリール（１当量）をＣｕＩ（０．０５当量）およびｔＢｕＯＬｉ（３．０当量）と混合する。アルコールを溶媒として使用する。反応が終了するまで、この反応混合物をマイクロ波中、１２０℃に加熱する。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層を乾燥して溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをこのまま使用する、またはこれをクロマトグラフィーにより精製する。
例示的実施例：４−（２−メトキシ−エトキシ）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2016527296
ピラゾール（１．１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（６ｍＬ）と混合する。ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＬｉ（７８９ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を反応が終了するまで、マイクロ波中、１２０℃で加熱する。反応中、このエステルが加水分解される。次に、この混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。水層をｐＨ＝７になるまで酸性にし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。この有機相を乾燥して、溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｆ３：カルボキシル化
Figure 2016527296
臭化ヘテロアリール（１当量）を−７８℃で脱水ＴＨＦに溶解する。この混合物に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（１．２当量）の混合物を滴下して加える。１０分間、撹拌した後、この混合物にＣＯ２ガスを通気する。この混合物を室温に到達させて、水によりクエンチする。水性混合物を約ｐＨ１０にして、ＥｔＯＡｃにより抽出する。次いで（ｔｈａｎ）、水層を約ｐＨ３になるまで酸性にし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。得られた有機留分を乾燥して、溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：４−メトキシメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2016527296
ピラゾール（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解する。この混合物に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２４０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加える。１０分間、撹拌した後、この混合物にＣＯ２ガスを通気する。この混合物を室温に到達させて、水によりクエンチする。水性混合物を約ｐＨ１０にして、ＥｔＯＡｃにより抽出する。次いで、水層を酸性にして約ｐＨ３にし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。得られた有機留分を乾燥して、溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｇ１：グリニャール
Figure 2016527296
Ｎ２雰囲気下、カルボニル（１当量）を脱水ＴＨＦに溶解する。この溶液を−７８℃に冷却し、この時点において、臭化有機マグネシウム溶液（４当量）を加える。添加後、この反応物を室温まで到達させる。次に、この混合物を水によりクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により希釈する。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥してろ過し、溶媒蒸発させる。
例示的実施例：Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
Ｎ２雰囲気下、カルボニル（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶解する。この溶液を−７８℃に冷却し、この時点において、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、０．３３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加える。添加後、この反応物を室温に到達させる。次に、この混合物を水によりクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により希釈する。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥してろ過し、溶媒蒸発させる。得られた粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｈ１：アルコールのアルキル化
Figure 2016527296
アルコール（１当量）、アルキル化剤（１当量）および塩基（１．２当量）からなる混合物をＤＭＡ中で混合する。得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、この混合物を水によりクエンチし、ブラインにより希釈する。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥してろ過し、溶媒蒸発させる。得られた粗生成物をこのまま使用する。
例示的実施例：５−（２−メトキシ−エトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2016527296
アルコール（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（４７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）からなる混合物をＤＭＡ（１ｍＬ）中で混合する。得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、この混合物を水によりクエンチし、ブラインにより希釈する。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥してろ過し、溶媒蒸発させる。得られた残留物をこのまま使用する。
方法Ｈ２：マロン酸エステルのアルキル化
Figure 2016527296
ＮａＯＥｔ（１．１当量）のＥｔＯＨ中溶液を０℃で撹拌する。所望のアルキル化剤（１．１当量）と一緒にしたこの混合物に、マロン酸ジエチル（１当量）を加える。氷浴を溶解して、この混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、この混合物を水によりクエンチし、エーテルにより抽出する。有機相を乾燥して溶媒蒸発させると、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：２−シクロプロピルメチル−マロン酸ジエチルエステル
Figure 2016527296
ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ中溶液（２．７Ｍ、２．６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、別の１．５ｍＬのＥｔＯＨと共にマロン酸ジエチル（０．９５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加える。ブロモメチルシクロプロパン（０．６７ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を続けて加える。得られた混合物を室温まで到達させて、一晩、撹拌する。次に、この混合物を水によりクエンチし、エーテルにより抽出する。有機相を乾燥して溶媒蒸発させると、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｈ３：ピラゾール環のアルキル化
Figure 2016527296
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル（１当量）をピラゾール（１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２５当量）と一緒にＤＭＡに溶解する。得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。水により希釈すると水相が得られ、これをＥｔＯＡｃにより抽出する。得られた有機相を乾燥して溶媒蒸発させると、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｈ４：アルコールのメチル化
Figure 2016527296
アルコール（１当量）の混合物を脱水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。ＮａＨ（１．２当量）を小分けにして加える。得られた混合物を０℃で１０分間、撹拌し、この後にＭｅＩ（１．２当量）を加える。最後に、氷浴を取り去り、この混合物を室温で撹拌する。水で希釈した後、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出する。合わせた有機留分を乾燥して溶媒蒸発させる。得られた粗生成物をこのまま使用する、またはクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｉ１：ＮＸＳを使用するハロゲン化
Figure 2016527296
ピラゾール（１当量）およびＮ−ハロスクシンイミド（ＮＸＳ）（１．２当量）の溶液を５５℃で一晩、撹拌する。一晩、撹拌した後、転化率に応じて、余分の当量のＮＸＳを加えることができる。この混合物を水相と有機相との間に分配することによって、後処理する。次に、有機相を乾燥して溶媒蒸発させると、残留物が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製する、またはこのまま使用するのどちらかとする。
例示的実施例：４−クロロ−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2016527296
市販のピラゾール（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１６０ｍｇ、１．２当量）の溶液を５５℃で一晩、撹拌する。追加のＮＣＳを３１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）加え、この混合物を５５℃でさらに４時間、維持する。次に、この混合物を１Ｍ ＬｉＯＨ溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより洗浄する。次に、水相を２Ｍ ＨＣｌ溶液により酸性にして、ｐＨ＝１とする。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これを乾燥して溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｊ１：アルケンのジオールへの酸化
Figure 2016527296
アルケン（１当量）のアセトン：水混合物（４：１）中溶液に、オキソン（２当量）およびＮａＨＣＯ３（４当量）を加える。得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。転化率に応じて、この混合物を一晩、撹拌した後、追加のオキソンおよびＮａＨＣＯ３を加えることができる。次に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈して、Ｎａ２ＳＯ３の溶液および水により洗浄する。有機相を乾燥して溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する、またはこのまま使用するのどちらかとする。
例示的実施例：Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
アルケン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン：水混合物（４：１、３ｍＬ）中溶液に、オキソン（３９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で一晩、撹拌した後、この混合物に追加のオキソンおよびＮａＨＣＯ３を加える。この混合物を室温でさらに４時間、撹拌する。次に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈して、Ｎａ２ＳＯ３の溶液および水により洗浄する。有機相を乾燥し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
［実施例４］ 本発明の化合物を調製するための例示的な実施例
化合物２：Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016527296
中間体３（１５ｇ、５９ｍｍｏｌ）および２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に懸濁させる。Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬（ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム）（１８．１ｇ、７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２４．７ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を４０℃で一晩、撹拌し、次に冷却する。この混合物を溶媒蒸発させて、得られた粗生成物を１Ｍ ＨＣｌ 溶液中に懸濁させる。１０分間、撹拌した後、この懸濁液をろ過して、得られた沈殿物を単離する。この沈殿物を０．１Ｍクエン酸溶液に再懸濁させる。再度、ろ過すると沈殿物が得られる。エーテルを溶媒として使用する３回目の粉末化を行うことにより、ろ過後に沈殿物が得られる。最後に、この沈殿物（１３．６ｇ）をＥｔＯＨ（８１６ｍＬ）に懸濁させて、加熱還流する。この懸濁液に、ＤＭＦ６５ｍＬを加えると、濁りのない溶液が得られる。この溶液を２７５ｍＬまで濃縮し、０℃に冷却する。懸濁液が得られ、固体をろ過により分離し、ケーキを乾燥すると所望の生成物が得られる。
代替経路
Figure 2016527296
中間体３の６００ｇ（２．３６ｍｏｌ）のＤＭＡｃ（６Ｌ）中の撹拌（４００ｒｐｍ）溶液に、周囲温度で１．３当量の中間体１１を加える。この得られた懸濁液に、室温で、５分間かけて、ＤＩＰＥＡ（６１８ｍＬ、１．５当量）を少量ずつ加える。得られた懸濁液を８０℃まで加熱し、この温度で１８時間、撹拌する。得られた混合物を１５℃に冷却し、３０分かけて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７．５Ｌ）を加え、こうして、内部温度を１５−２４℃の間に維持する。得られた固体生成物をろ過により集め、機械撹拌（６００ｒｐｍ）下、３０分間、水（７．５Ｌ）により粉末にする。得られた懸濁液をろ過して、得られた固体を４５分間の機械撹拌下、ＭＴＢＥ（８Ｌ）中で粉末にする。得られた固体をろ過により分離し、真空ストーブ中で乾燥する。
最後に、この固体をエタノール中で加温粉末化することにより精製する。したがって、この粗製固体を無水ＥｔＯＨ（１６Ｌ）中、７８℃で１．５時間、懸濁させる。この懸濁液を２０℃まで冷却し、続いて、さらに１時間、撹拌する。この固体生成物をろ過により集め、無水ＥｔＯＨ５００ｍＬ、および再度２００ｍｌで洗浄し、次に、乾燥して所望の生成物を得た。
化合物３：２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
工程ｉ）：２−（２−アセトキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2016527296
０℃に冷却したＩｎｔ２（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中溶液を、酸塩化物（１１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中溶液により滴下処理する。得られた混合物を室温で１時間、撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、水相をＤＣＭにより２回、抽出する。有機相を合わせて、乾燥して溶媒蒸発させると、粗生成物が得られ、これをこのまま使用する。
工程ｉｉ）２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2016527296
０℃に冷却した２−（２−アセトキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ジオキサン＝１：１（４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で９０分間、撹拌し、ろ別して、次に、ろ液を１Ｍ ＨＣｌにより酸性にする。沈殿物が形成し、これをろ過により分離すると所望の化合物が得られ、これをこのまま使用する。
化合物８：２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
中間体２（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−トリフルオロ−安息香酸（１１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させる。Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬（ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム）（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を５０℃で２時間、撹拌し、次に、冷却し、ＤＣＭにより希釈して飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相を合わせて乾燥し、溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
［実施例５］ 比較例化合物を調製するための例示的な実施例
化合物Ｄ：２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
方法Ａ１およびＤ１において、市販の中間体２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミドを使用する合成（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｄ）。
化合物Ｃ：２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2016527296
工程ｉ）
２−アミノ−３−カルバモイル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに方法Ａ１を施すと、所望の化合物が得られる。
工程ｉｉ）
上記の工程ｉの生成物に方法Ｄ１を施すと、所望の生成物が得られる。
工程ｉｉｉ）
上記の工程ｉｉの生成物（１当量）をＴＦＡとＤＣＭとの混合物に０℃で溶解する。氷浴を溶解して、得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、この混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により抽出する。ジ−イソプロピルエーテルにより粉末にすると、所望の化合物が得られる。
同様に、比較例化合物Ａは、市販の２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミドから始めて、比較例化合物Ｃに関して開示されているものと同一の方法に従って、調製することができる。
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生物的実施例
［実施例６］ インビトロアッセイ
６．１．ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異に関するＹＦＰによるハロゲン化物イオン流入アッセイ
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイは、嚢胞性線維症の気管支上皮細胞系ＣＦＢＥ４１ｏ−における、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能を測定する。このアッセイを使用して、膜において存在しているＣＦＴＲチャネルの開口確率を向上する化合物の能力を評価する。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変種であるＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−のようなハロゲン化物イオンにより実質的に消光される蛍光を有するという観察を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａら、２００１年；Ｎａｇａｉら、２００２年）。
この目的のために、ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞を９６ウェルプレート（６０００個のＣＦＢＥ細胞／ウェル）に播種する。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異体およびＹＦＰリポーターの発現に向かわせるアデノウイルスベクターを形質導入する。適切なフォールディングおよびＣＦＴＲチャネルの膜への移動が可能になるよう、細胞を２７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートする、または３７℃で２４時間、ＣＦＴＲモジュレーターにより処理する。
この翌日、１×Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏから、カタログ番号１４０９０−０４１）中のｃＡＭＰ誘発剤であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物による処理によって、１０分間、ＣＦＴＲチャネルを活性化した後、Ｉ−溶液（１３７ｍＭ ＮａＩ、２．７ｍＭ ＫＩ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を添加する。Ｉ−の注入直後に、Ｉ−が誘発する蛍光の消光を７秒間記録する。チャネル開口を向上させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接相関があり、（１−（７秒後の蛍光量（Ｆ）／注入前の蛍光量（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから誘導することができる。
Figure 2016527296
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６．２．ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異に関するＹＦＰによるハロゲン化物イオン流入アッセイ
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイは、嚢胞性線維症の気管支上皮細胞系ＣＦＢＥ４１ｏ−における、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能を測定する。このアッセイを使用して、膜において存在しているＣＦＴＲチャネルの開口確率を向上する化合物の能力を評価する。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変種であるＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−のようなハロゲン化物イオンにより実質的に消光される蛍光を有するという観察を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａら、２００１年；Ｎａｇａｉら、２００２年）。
この目的のために、ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞を３８４ウェルプレート（３０００個のＣＦＢＥ細胞／ウェル）に播種する。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異体およびＹＦＰリポーターの発現に向かわせるアデノウイルスベクターを形質導入する。適切なフォールディングおよびＣＦＴＲチャネルの膜への移動が可能になるよう、細胞を２７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートする、または３７℃で２４時間、ＣＦＴＲモジュレーターにより処理する。
この翌日、全量３０μＬにおける１×Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏから、カタログ番号１４０９０−０４１）中のｃＡＭＰ誘発剤であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物による処理によって、１０分間、ＣＦＴＲチャネルを活性化した後、３０μｌの以下のＩ−溶液（３７５ｍＭ ＮａＩ、７．５ｍＭ ＫＩ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１３．７５ｍＭグルコース）を添加する。ＦＤＳＳ／μＣｅｌｌ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）について、Ｉ−の注入直後に、Ｉ−が誘発する蛍光の消光を２分、記録する。チャネル開口を向上させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接相関があり、（１−（３６秒後の蛍光量（Ｆ）／注入前の蛍光量（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから誘導することができる。
Figure 2016527296
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６．３．ＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ変異に関するＹＦＰによるハロゲン化物イオン流入アッセイ
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能性を測定する。このアッセイを使用して、膜において存在している変異体ＣＦＴＲのチャネルのチャネル開口を向上する化合物の能力を評価する。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変種であるＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌ、Ｆ４７Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−のようなハロゲン化物イオンにより実質的に消光される蛍光を有するという観察を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａら、２００１年）。
この目的のために、ＨＥＫ２９３−細胞を９６ウェルプレートに播種する。播種の間、この細胞にＣＦＴＲ Ｇ５５１Ｄ変異体およびＹＦＰリポーターの発現に向かわせるプラスミドベクターをリバーストランスフェクトする。ＣＦＴＲタンパク質の十分な発現が可能になるよう、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートする。
この翌日、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中のｃＡＭＰ誘発剤であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物による処理によって、１０分間、ＣＦＴＲチャネルを活性化した後、Ｉ−溶液（１３７ｍＭ ＮａＩ、２．７ｍＭ ＫＩ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を添加する。Ｉ−の注入直後に、Ｉ−誘発性の蛍光の消光を７秒間記録する。チャネル開口を向上させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接相関があり、（１−（７秒後の蛍光量（Ｆ）／注入前の蛍光量（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから誘導することができる。
チャネル活性に及ぼす化合物の効果を決定するため、他のチャネルゲーティング欠損ＣＦＴＲ変異体またはチャネルコンダクタンス欠損ＣＦＴＲ変異体向けに、類似のＹＨＡアッセイを開発した。変異体の例は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗである。このアッセイは、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘを含む追加的なクラスＩ ＣＦＴＲ変異体、Ｎ１３０３Ｋを含むクラスＩＩ変異体、およびＳ１２５１Ｎ；または野生型ＣＦＴＲを含むクラスＩＩＩ変異体にも使用する。
Figure 2016527296
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６．４．ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異に関するＹＦＰによるハロゲン化物イオン流入アッセイ−グルコン酸緩衝液
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイは、嚢胞性線維症の気管支上皮細胞系ＣＦＢＥ４１ｏ−における、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能を測定する。このアッセイを使用して、膜において存在しているＣＦＴＲチャネルの開口確率を向上する化合物の能力を評価する。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変種であるＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−のようなハロゲン化物イオンにより実質的に消光される蛍光を有するという観察を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａら、２００１年；Ｎａｇａｉら、２００２年）。
この目的のために、ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞を９６ウェルプレート（６０００個のＣＦＢＥ細胞／ウェル）に播種する。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異体およびＹＦＰリポーターの発現に向かわせるアデノウイルスベクターを形質導入する。適切なフォールディングおよびＣＦＴＲチャネルの膜への移動が可能になるよう、細胞を２７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートする、または３７℃で２４時間、ＣＦＴＲモジュレーターにより処理する。
この翌日、グルコン酸緩衝液（１３７ｍＭグルコン酸二ナトリウム、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）中のｃＡＭＰ誘発剤であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物による処理によって、１０分間、ＣＦＴＲチャネルを活性化した後、Ｉ−溶液（１３７ｍＭ ＮａＩ、２．７ｍＭ ＫＩ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を添加する。Ｉ−の注入直後に、Ｉ−が誘発する蛍光の消光を７秒間記録する。チャネル開口を向上させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接相関があり、（１−（７秒後の蛍光量（Ｆ）／注入前の蛍光量（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから誘導することができる。
［実施例７］ 細胞アッセイ
初代ヒト気管支上皮細胞の培養物に関する電気生理学的測定は、臨床的有効性の有用な前臨床の代用となり（ＲｏｗｅおよびＶｅｒｋｍａｎ、２０１３年）、したがって、化合物は、電気生理学的測定アッセイであるウッシングチャンバーおよび／またはＴＥＣＣアッセイにおいて評価される。
７．１．ウッシングチャンバーアッセイ
７．１．１ プロトコル
ウッシングチャンバーアッセイは、肺上皮細胞の基底膜および頂端膜の間に発生する短絡電流（Ｉｓｃ）を測定することにより、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）の機能性を測定する。
Ｉｓｃを測定するため、帰還増幅器により調整される電流を注入することにより、上記の上皮を短絡し、経上皮電位（Ｖｔ）を０ｍＶに維持する。必要な電流の量は、帰還回路により調整され、連続して測定される。断続的に電位を０ｍＶから異なる値にクランプし、こうして、経上皮抵抗（Ｒｔ）の見積もりを可能にする。
この目的のために、ＣＦ患者から単離した、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ）に対して同型接合となる、またはＣＦＴＲ Ｇ５５１ＤおよびΔＦ５０８変異（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）に対して異型接合となる気管支上皮細胞を、ＩＶ型コラーゲンコーティングＳｎａｐｗｅｌｌ支持体（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ）にプレート培養する。ヒト気道上皮は、２１日間、空気−液体界面を供給することにより生成させ、インビボの多列線毛円柱上皮に類似する、十分に分化した極性培養物を形成させる（Ｆｕｌｃｈｅｒら、２００５年）。同型接合であるΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料の場合、電気生理学的記録の前に、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６ Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｏｐ Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログ番号Ｓ１５６５）により処理して、適切にフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が膜の上に十分に発現するようにする（４８時間の基底側処置および２４時間の頂端側処置）。異型接合であるＧ５５１Ｄ／ΔＦ５０８の場合、分化細胞は、記録のためにこのまま使用する。
電気生理学的記録の場合、短絡電流（Ｉｓｃ）を測定するために、ヒト気道上皮をウッシングチャンバーにマウントする。この上皮を、基底側のＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）および頂端側のグルタミン酸塩−リンガー溶液（１２０ｍＭグルタミン酸ナトリウム、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸し、Ｃｌ−勾配を発生させる。両方のチャンバーに、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２を給気し、２７℃に維持する。ホルコリン（ｆｏｒｋｏｌｉｎ）を頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激しながら、頂端のアミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻害させる。フォルスコリンによるトリガーの後、化合物を両側に加え、これらの化合物がＣＦＴＲゲーティングを向上させる可能性を試験する。Ｉｓｃの増加をＣＦＴＲ活性の向上に対する尺度として使用し、初代細胞について、短絡電流に及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより、ＥＣ５０値を生成することができ、この目的のため、化合物の量を増加して添加するために同じＳｎａｐｗｅｌｌを使用し、次に、各工程におけるＩｓｃシグナルの増加を用量応答曲線に変換する。ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
７．２．ＴＥＣＣアッセイ
７．２．１．初代気管支上皮細胞プロトコル
ＴＥＣＣ（経上皮（Ｔｒａｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）クランプ回路、ＥＰ−ｄｅｓｉｇｎ）アッセイは、肺上皮細胞の基底膜および頂端膜の間に発生する短絡電流（Ｉｓｃ）を測定することにより、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）の機能を測定する。ＴＥＣＣの場合、経上皮電位ＰＤおよび経上皮抵抗（Ｒｔ）は、開回路において測定され、オームの法則を使用してＩｓｃに変換する。２４ウェルを同時に測定することができ、これにより、ウッシングチャンバーとの比較の高速処理化が可能になる。
この目的のために、ＣＦ患者から単離した、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ）に対して同型接合となる気管支上皮細胞を、ＩＶ型コラーゲンコーティングＴｒａｎｓｗｅｌｌ支持体（Ｃｏｓｔａｒ）にプレート培養する。ヒト気道上皮は、２１日間、空気−液体界面を供給することにより発生させ、インビボの多列線毛円柱上皮に類似する、十分に分化した極性培養物を形成させる（Ｆｕｌｃｈｅｒら、２００５年）。同型接合であるΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料の場合、電気生理学的記録の前に、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｏｐ Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログ番号Ｓ１５６５）により処理して、適切にフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が膜の上に十分に発現するようにする（４８時間の基底側処置および２４時間の頂端側処置）。ヒト気道上皮は、２１日間、空気−液体界面を供給することにより発生させ、インビボの多列線毛円柱上皮に類似する、十分に分化した極性培養物を形成させる（Ｆｕｌｃｈｅｒら、２００５年）。同型接合であるΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料の場合、電気生理学的記録の前に、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｏｐ Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログｎ番号Ｓ１５６５）により処理して、適切にフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が膜の上に十分に発現するようにする（４８時間の基底側処置および２４時間の頂端側処置）。異型接合であるＧ５５１Ｄ／ΔＦ５０８の場合、分化細胞は、記録のためにこのまま使用する。
化合物に関する情報は、化合物が急性モードまたは慢性モードにおいて添加される場合、同型接合であるΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料に関して検索し、ＣＦＴＲ活性の向上を見ることができる。Ｇ５５１Ｄ／ΔＦ５０８ ＣＦＴＲ異型接合試料に関しては、化合物は急性モードにおいて分化細胞に添加される。
急性モードの場合、電気生理学的記録の場合、電気生理学的測定を行うために、ヒト気道上皮をＴＥＣＣ加熱プレートにマウントし、３７℃に維持する。この上皮を、基底側と頂端側の両方の、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸す。ホルコリンを頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激しながら、頂端のアミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻害させる。フォルスコリンによるトリガーの後、化合物を両側に加え、これらの化合物がＣＦＴＲゲーティングを向上させる可能性を試験する。２０分の時間枠の間に、２分ごとの記録測定を行う。Ｉｓｃの増加をＣＦＴＲ活性の向上に対する尺度として使用し、初代細胞について、Ｉｓｃに及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより、ＥＣ５０値を生成することができ、この目的の場合、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを様々な化合物濃度により処理する。ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
慢性モードの場合、電気生理学的記録の前に、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｏｐ Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログｎ番号Ｓ１５６５）および様々な濃度の増強化合物により処理する（４８時間の基底側処置および２４時間の頂端側処置）。電気生理学的記録の場合、電気生理学的測定を行うために、ヒト気道上皮をＴＥＣＣ加熱プレートにマウントし、３７℃に維持する。この上皮の基底側と頂端側の両方を、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸す。ホルコリンを頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激しながら、頂端のアミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻害させる。２０分の時間枠の間に、２分ごとの記録測定を行う。Ｉｓｃの増加をＣＦＴＲ活性の向上に対する尺度として使用し、初代細胞について、Ｉｓｃに及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより、ＥＣ５０値を生成することができ、この目的の場合、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを様々な化合物濃度により処理する。ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
チャネル活性に及ぼす化合物の効果を決定するため、他のチャネルゲーティング欠損ＣＦＴＲ変異体またはチャネルコンダクタンス欠損ＣＦＴＲ変異体向けの初代細胞を使用して、類似のＴＥＣＣ記録を行う。変異体の例には、Ｒ１１７Ｈ、Ｇ１７８Ｒが含まれる。同様に、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘを含めたクラスＩ ＣＦＴＲ変異体を含有する初代細胞、およびＮ１３０３Ｋを含めた追加のクラスＩＩ変異体を、電気生理学記録に使用することができる。
７．２．２．結果
このプロトコルを施した場合、以下の値が得られた。ＤＭＳＯ（ベースライン）として測定されるΔＩｓｃと、試験化合物を用いて測定されるΔＩｓｃとの間の差異。
７．２．２．１．短絡電流（Ｉｓｃ）測定
Figure 2016527296
Figure 2016527296
Figure 2016527296
上記の表ＸＩＶ、表ＸＶおよび表ＸＶＩ、および図１において示されている通り、本発明の化合物は、３μＭまたは５０ｎＭまたは５０／１００／２００ｎＭにおいて、ＣＦＴＲタンパク質に対して活性があることを実証している一方、ベースラインレベルを維持している構造的アナログ（比較例化合物Ａ、ＢおよびＥ）の場合、こうした活性が測定されない。
７．２．２．２．ＣＦＴＲΔＦ５０８ ＴＥＣＣアッセイによるＥＣ５０測定
Figure 2016527296
７．２．３．ＦＲＴ−ＣＦＴＲ Ｇ５５１Ｄプロトコル
Ｇ５５１Ｄの記録の場合、Ｇ５５１Ｄ ＣＦＴＲ（Ｒｏｓａｌｉｎｄ Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｍｅｄｅｃｉｎｅ ａｎｄ ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓからの低ＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ発現細胞系および高発現ＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ細胞系）を安定的にトランスフェクトしたフィシュラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ支持体（Ｃｏｓｔａｒ、直径６．５ｍｍ、細孔サイズ０．４μＭ）にプレート培養する。これらの細胞は、電気生理学記録の前に、液−液界面条件下で８−１０日間、成長させる。電気生理学的記録の場合、電気生理学的測定を行うために、ＦＲＴ−Ｇ５５１Ｄ細胞をＴＥＣＣ加熱プレートにマウントし、３７℃に維持する。この上皮の基底側と頂端側の両方を、ＦＢＳを含まないｈｅｐｅｓ緩衝培養培地に浸す。ホルコリンを頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激しながら、頂端のアミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻害させる。フォルスコリンによるトリガーの後、化合物を両側に加え、これらの化合物がＣＦＴＲゲーティングを向上させる可能性を試験する。１０分の時間枠の間に、２分ごとの記録測定を行う。Ｉｓｃの増加をＣＦＴＲ活性の向上に対する尺度として使用し、細胞について、Ｉｓｃに及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより、ＥＣ５０値を生成することができ、この目的の場合、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを様々な化合物濃度により処理する。ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
７．２．４．ＣＦＴＲ Ｇ５５１Ｄ ＴＥＣＣアッセイによるＥＣ５０測定
このプロトコルを施した場合、以下のＥＣ５０が測定される。
Figure 2016527296
７．３．パッチ−クランプアッセイ
パッチクランプは、細胞膜の単離パッチにおける個々のイオンチャネル活性を検討するために使用することができる、非常に多能で強力な技法である。パッチ−クランプ実験は、野生型ＣＦＴＲ、ΔＦ５０８ＣＦＴＲまたはＧ５５１ＤのＣＦＴＲチャネルを過剰発現する細胞から切除した内側外面型パッチにおいて、ＣＦＴＲチャネル活性に及ぼす化合物の作用を定量化するために行うことができる。具体的には、ΔＦ５０８、野生型またはＧ５５１ＤのＣＦＴＲの開口確率は、統計的解析を行うための様々なパッチから算出することができる。ＣＦＴＲチャネルの開口確率に及ぼす化合物の影響は、測定された化合物または文献に記載されている（ｄｅｘｒｉｂｅｄ）化合物の非存在下における開口確率と比較する。ＣＦＴＲのモジュレーターは、変異体ＣＦＴＲの開口確率を向上する。
化合物の効力を決定するための全細胞パッチクランプ実験。この場合、Ｇ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含有する細胞（ＦＲＴのバックグラウンド）は、−４０ｍＶに保持し、５秒ごとに１回、−１００から＋１０ｍＶまで増加させる。細胞安定性をモニタリングするため、ＣＦＴＲ電流を−１００ｍＶにおいて測定し、電流は−５０ｍＶ（Ｃｌ−の逆流に近い。）においてモニタリングする。各細胞について、ベースライン電流を記録し、１０μＭのＦＳＫを８−１０分間、次いで、様々な濃度の化合物（各４−５分間）、次に、正規化するため１００％活性化として働く１０μＭの化合物を適用した。最後に、阻害剤カクテル（１０μＭのＣＦＴＲｉｎｈ−１７２および２０μＭのＧｌｙＨ１０１）を加え、ＣＦＴＲに由来する電流を確認する。
［実施例８］ 薬物動態、ＤＭＰＫおよび毒性アッセイ
８．１．熱力学的溶解度
ガラス製バイアル中、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）または０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．０）中、試験化合物１ｍｇ／ｍＬの溶液を室温において調製する。
回転器駆動ＳＴＲ４（Ｓｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｉｂｂｙ）で、スピード３．０において、室温で２４時間、これらの試料を回転する。
２４時間後、８００μＬの試料をエッペンドルフチューブに移し、１４０００ｒｐｍで５分、遠心分離にかける。次に、試料の上澄み液２００μＬをＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＲ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＳＳＬＢＰＣ５０）に移し、真空マニフォールドを用いてこの上澄み液をろ過し（１０−１２”Ｈｇ）、透明なＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレン製Ｖ底９６ウェルプレート（カタログ番号６５１２０１）に入れる。標準曲線を含むプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号６５１２０１）においてインキュベートするために使用したものと同じ緩衝液９５μＬ（Ｆ２０）に、上記のろ液５μＬを希釈する。
化合物の標準曲線は、ＤＭＳＯ（５０００μＭ）中、ファクター２で希釈した１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液から始めて、ＤＭＳＯ中で新しく調製し、次に、最大１９．５μＭまでＤＭＳＯ中でさらに希釈する。次に、５０００μＭの段階希釈液３μＬを９７μＬのアセトニトリル−緩衝液混合物（５０／５０）に移す。最終濃度の範囲は、２．５から１５０μＭである。
上記のプレートをシーリング用マット（ＭＡ９６ＲＤ−０４Ｓ、ｗｗｗ．ｋｉｎｅｓｉｓ．ｃｏ．ｕｋ）を用いて密封し、Ｑｕａｎｏｐｔｉｍｉｚｅを使用して最適化した条件下、ＬＣＭＳ（ＺＱ１５２５、Ｗａｔｅｒｓ製）で室温において測定し、分子の適切な質量を決定する。
試料は、流速１ｍＬ／分のＬＣＭＳで分析する。溶媒Ａは１５ｍＭアンモニアであり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。試料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μＭ（２．１×３０ｍｍ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ製）で、ポジティブイオンスプレイ下で操作する。溶媒グラジエントは、全操作時間２分を有しており、Ｂ５％からＢ９５％の範囲である。
ピーク面積は、Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェアパッケージを使用して解析し、試料のピーク面積を標準曲線に対してプロットし、化合物の溶解度を得る。
溶解度の値は、μＭまたはμｇ／ｍＬで報告する。
８．２．水溶解度
ＤＭＳＯ中の保存溶液（ｓｔｏｃｋ）１０ｍＭから始め、本化合物の段階希釈液をＤＭＳＯ中で調製する。この段階希釈液を９６ＮＵＮＣ ＭａｘｉｓｏｒｂプレートＦ底（カタログ番号４４２４０４）に移し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）または０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．０）を室温で加える。
最終濃度は、５回の同一希釈工程で、３００μＭから１８．７５μＭの範囲である。最終ＤＭＳＯ濃度は３％を超えない。２００μＭのピレンを各９６ウェルプレートの隅の点に加え、これは、顕微鏡上でＺ軸の較正用参照点として働く。
このアッセイプレートを密封して、２３０ｒｐｍにおいて振盪しながら、３７℃で１時間、インキュベートする。次に、このプレートを白色光顕微鏡で走査すると、濃度あたりの沈殿物の個別の画像が得られる。沈殿物を分析し、ソフトウェアツールを用いて数に変換し、これをグラフにプロットすることができる。化合物は完全に溶解したように見える最初の濃度が、報告されている濃度である。しかし、真の濃度は、この濃度と希釈工程が１段回高い濃度との間のどこかにある。
このプロトコルに準拠して測定された溶解度の値をμｇ／ｍＬで報告する。
８．３．血漿タンパク質結合（平衡透析）
ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ保存溶液をＤＭＳＯ中、ファクター５で希釈する。この溶液を、最終濃度１０μＭおよび最終ＤＭＳＯ濃度０．５％（ＰＰ−Ｍａｓｔｅｒｂｌｏｃｋ９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８０２８５）における、血漿１０９４．５μＬ中の５．５μＬ）を有する、新しく解凍したヒト、ラット、マウスまたはイヌの血漿（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＩＮＣ）中でさらに希釈する。
インサート（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号８９８０９）を有するＰｉｅｒｃｅ Ｒｅｄ Ｄｅｖｉｃｅプレートを調製し、緩衝液チャンバーにおいて７５０μＬのＰＢＳを満たし、血漿チャンバーにおいて５００μＬのスパイク用血漿を満たす。このプレートを２３０ｒｐｍで振盪しながら、３７℃で４時間、インキュベートする。インキュベート後、両方のチャンバーの１２０μＬを、９６ウェル丸底、ＰＰディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号２７８７４３）のアセトニトリル３６０μＬに移し、アルミ箔の蓋で密封する。これらの試料を混合し、３０分氷上に置く。次に、このプレートを１２００ｒｃｆ、４℃で３０分、遠心分離し、ＬＣＭＳでの分析用に、上澄み液を９６ｖ底ＰＰプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、６５１２０１）に移す。
プレートをｗｗｗ．ｋｉｎｅｓｉｓ．ｃｏ．ｕｋのシーリング用マット（ＭＡ９６ＲＤ−０４Ｓ）を用いて密封し、Ｑｕａｎｏｐｔｉｍｉｚｅを使用して最適化した条件下、ＬＣＭＳ（ＺＱ１５２５、Ｗａｔｅｒｓ製）で室温において測定して、分子の適切な質量を決定する。
試料は、流速１ｍＬ／分のＬＣＭＳで分析する。溶媒Ａは１５ｍＭアンモニアであり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。試料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μＭ（２．１×３０ｍｍ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ製）で、ポジティブイオンスプレイ下で操作する。溶媒グラジエントは、全操作時間２分を有しており、Ｂ５％からＢ９５％の範囲である。
緩衝液チャンバーおよび血漿チャンバー中の化合物に由来するピーク面積は、化合物１００％であると見なす。血漿への結合率を、これらの結果から導き、血漿への結合率として報告する。
ＰＢＳ中の最終試験濃度の化合物の溶解度を顕微鏡により検査し、沈殿が観察されるか否かを示す。
８．４．Ｃａｃｏ２透過率
２方向Ｃａｃｏ−２アッセイを下記の通り行う。Ｃａｃｏ−２細胞を欧州細胞カルチャーコレクション（ＥＣＡＣＣ、カタログ８６０１０２０２）から入手し、２４ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌプレート（Ｆｉｓｈｅｒ、ＴＫＴ−５４５−０２０Ｂ）における２１日間の細胞培養後に使用する。
ＤＭＥＭ＋ＧｌｕｔａＭＡＸＩ＋１％ＮＥＡＡ＋１０％ＦＢＳ（ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ ＩＩ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシンからなるプレート培養用培地に２×１０５個細胞／ウェルを播種する。培地は２−３日ごとに交換する。
試験化合物および参照化合物（プロプラノロール、およびローダミン１２３またはビンブラスチン、すべてＳｉｇｍａから購入した。）を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するハンクス平衡塩溶液において調製し、０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する１０μＭの濃度で、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートアセンブリの頂端側チャンバー（１２５μＬ）または基底側チャンバー（６００μＬ）のいずれかに加える。
５０μＭのルシファーイエロー（Ｓｉｇｍａ）をすべてのウェルのドナー緩衝液に添加し、ルシファーイエローの透過をモニタリングすることによって細胞層の完全性を評価する。ルシファーイエロー（ＬＹ）は親油性バリアを自由に透過することができないので、高度なＬＹ輸送は該細胞層の完全性に乏しいことを示す。
オービタルシェーカーで１５０ｒｐｍで振盪しながら、３７℃で１時間インキュベートした後、頂端側チャンバー（Ａ）および基底側チャンバー（Ｂ）の両方から７０μＬの一定分量を採取し、９６ウェルプレートにおいて、分析用内部標準（０．５μＭカルバムアゼピン）を含有する、１００μＬｌの５０：５０アセトニトリル：水の溶液に加える。
基底側および頂端側からの液体１５０μＬを含有する清浄な９６ウェルプレートにおいて、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＸＳ（励起４２６ｎｍおよび発光５３８ｎｍ）を用いてルシファーイエローを測定する。
試料中の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定する。
見掛けの透過率（Ｐａｐｐ）の値は、以下の関係から算出する：
Ｐａｐｐ＝［化合物］アクセプター最終×Ｖアクセプター／（［化合物］ドナー初期×Ｖドナー）／Ｔｉｎｃ×Ｖドナー／表面積×６０×１０−６ｃｍ／秒
Ｖ＝チャンバー体積
Ｔｉｎｃ＝インキュベート時間
表面積＝０．３３ｃｍ２。
頂端側の細胞表面からの能動的な流出の指標としての流出率を、ＰａｐｐＢ＞Ａ／Ｐａｐｐ Ａ＞Ｂの比を用いてを算出する。
下記のアッセイ許容基準を使用する：
プロプラノロール：Ｐａｐｐ（Ａ＞Ｂ）値≧２０（×１０−６ｃｍ／秒）
ローダミン１２３またはビンブラスチン：Ｐａｐｐ（Ａ＞Ｂ）値＜５（×１０−６ｃｍ／秒）（流出率≧５を有する）
ルシファーイエロー透過率：≦１００ｎｍ／秒。
８．５．ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１透過率
ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１細胞は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）をコードするヒト多剤耐性（ＭＤＲ１）遺伝子を過剰発現する、メイディン−ダービーイヌ腎臓上皮細胞である。細胞は、オランダがん研究所（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）から入手し、２４ウェルＭｉｌｌｉｃｅｌｌ細胞培養インサートプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＰＳＲＰ０１０Ｒ５）における３−４日間の細胞培養後に使用する。２方向ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１透過率アッセイを下記の通り行う。
ＤＭＥＭ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ−１００＋１％抗生剤／抗真菌薬＋１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｗｅｓｔ、Ｓ１８１０）からなるプレート培養用培地に３×１０５個細胞／ｍＬ（１．２×１０５個細胞／ウェル）を播種する。細胞をＣＯ２インキュベータ内で３−４日間、放置する。この培地は、播種の２４時間後、および実験の当日に交換する。
試験化合物および参照化合物（アンプレナビルおよびプロプラノロール）をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４）において調製し、１％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する１０μＭの最終濃度（アンプレナビルの場合、０．５μＭ）で、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ細胞培養インサートプレートアセンブリの頂端側チャンバー（４００μＬ）または基底側チャンバー（８００μＬ）のいずれかに加える。
ルシファーイエローの透過をモニタリングすることによって細胞単層の完全性を評価するために、１００μＭのルシファーイエロー（Ｓｉｇｍａ）をすべてのドナー緩衝溶液に添加する。ルシファーイエローは、細胞間隙経路（ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙ）に関する蛍光マーカーであり、アッセイの間の密着結合の完全性を確認するために、各単層における内部対照として使用する。
オービタルシェーカーで１５０ｒｐｍで振盪しながら、３７℃で１時間、インキュベートした後、頂端側チャンバー（Ａ）および基底側チャンバー（Ｂ）の両方から７５μＬの一定分量を採取し、９６ウェルプレートにおいて、分析用内部標準（１０ｎｇ／ｍＬのワルファリン）を含有する、２２５μＬのアセトニトリル：水の溶液（２：１）に添加する。実験の最初に、ドナー溶液から一定分量の採取を行い、初期（Ｃｏ）濃度を得る。
試料中の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定する。
ルシファーイエローは、すべてのレシーバーウェル（基底側または頂端側）からの液体１５０μＬを含有する９６ウェルプレートにおいて、Ｆｌｕｏｒｏｓｃａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃを用いて測定する（励起４８５ｎｍおよび発光５３０ｎｍ）。
８．６．ミクロソーム安定性
ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ保存溶液を、９６ディープウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８０２８５）において、１０５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で６μＭに希釈し、３７℃で事前に温める。
グルコース−６−リン酸−デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、Ｒｏｃｈｅ、１０１２７６７１００１）作業用保存溶液７００Ｕ／ｍＬを１０５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、ファクター１：７００で希釈する。０．５２８Ｍ ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、Ｍ２６７０）、０．５２８Ｍグルコース−６−リン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７８７９）および０．２０８Ｍ ＮＡＤＰ＋（Ｓｉｇｍａ、Ｎ−０５０５）を含有する、コファクターミックスを１０５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、ファクター１：８で希釈する。
目的の種（ヒト、マウス、ラット、イヌなど）の肝臓ミクロソーム（提供社、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）１ｍｇ／ｍＬ、０．８Ｕ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨおよびコファクターミックス（６．６ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．６ｍＭグルコース−６−リン酸、２．６ｍＭ ＮＡＤＰ＋）を含有する作業溶液を作製する。このミックスを室温で、１５分、決して２０分を超えないように予備インキュベートする。
予備インキュベート後、化合物希釈液、およびミクロソームを含有するミックスを、等量で一緒に加え、３００ｒｐｍにおいて３０分インキュベートする。０分の時間点の場合、２体積のＭｅＯＨを化合物希釈液に加えた後、ミクロソームミックスを加える。インキュベート中の最終濃度は、３μＭの試験化合物または対照化合物、０．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム、０．４Ｕ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨ、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸および１．３ｍＭ ＮａＤＰ＋である。
３０分のインキュベート後、この反応を２体積のＭｅＯＨにより停止する。
両方の時間点のものの試料を混合して遠心分離にかけ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析するために、上澄み液を採取する。機器応答（すなわち、ピーク高さ）は、残存化合物の百分率を決定するために、ゼロ時間点の試料（１００％として）を基準とする。標準化合物であるプロパノロールおよびベラパミルを本アッセイ設計に含める。
ミクロソーム安定性に関するデータは、３０分後に残存している化合物の総量の百分率として表す。
８．７．げっ歯類における薬物動態検討
８．７．１．動物
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄、５−６週齢）をＪａｎｖｉｅｒ（フランス）から入手する。ラットは少なくとも５日間、順応させた後、１２時間の明／暗周期で維持する。温度を約２２℃に維持し、餌および水を自由摂取させる。試験化合物の投与２日前に、ラットに手術を施し、イソフルラン麻酔下で頸静脈にカテーテルを取り付ける。手術後、ラットは個別に収容する。ラットは、経口投与の少なくとも１６時間前、および６時間後、絶食させる。水は自由摂取させる。
８．７．２．血漿中の薬物動態検討
化合物を、静脈内経路用にＰＥＧ２００／生理食塩水（２５／７５）中、ならびに経口経路用に０．５％メチルセルロースおよびＥｔＯＨ／ＰＥＧ２００／メチルセルロース０．５％（１０／２５／６５、ｖ／ｖ／ｖ）に配合する。試験化合物を、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で、５ｍｇ／ｋｇの単回食道強制投与として経口投与し、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で、尾静脈を介したボーラスとして１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与する。各群は３匹のラットからなる。血液試料は、以下の時間点：０．０５（静脈内経路）、０．２５（経口経路）、０．５、１、３、５、８および２４時間において、抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用いて頸静脈を介して採集する。あるいは、血液試料は、以下の時間点、０．２５、１、３および６時間（経口経路）において、抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用いて、後眼窩洞において採集する。全血試料は、１５００ｇで１０分、遠心分離にかけ、得られた血漿試料は、分析まで−２０℃で保管する。
８．７．３．肺分布検討
化合物を経口経路による０．５％メチルセルロースおよびＥｔＯＨ／ＰＥＧ２００／メチルセルロース０．５％（１０／２５／６５、ｖ／ｖ／ｖ）に配合する。試験化合物は、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で、１０ｍｇ／ｋｇで単回食道強制投与として経口投与する。各群は１２匹のラットからなる。各時間点、通常、１、３、６および２４時間において、動物に麻酔をかけ、血液および肺試料を採集する。全血試料は、１５００ｇで１０分、遠心分離にかけ、得られた血漿試料は、肺試料と一緒に、分析まで−２０℃で保管する。
８．７．４．血漿および肺試料における化合物レベルの定量
肺試料をセラミック製ビーズ、および血漿中に存在しているタンパク質の存在下で、ミル粉砕し、肺試料を有機溶媒により沈殿させる。各試験化合物の濃度を、質量分光計をポジティブまたはネガティブエレクトロスプレイモードで操作する、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定する。
８．７．５．薬物動態パラメータの決定
薬物動態パラメータは、Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ（登録商標）またはＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標）、米国）を使用して算出する。
８．７．６．データ解析
各動物に関し、肺対血漿比を、肺中と血漿中との化合物濃度間の比として決定する。各サンプリング時間点において、３匹の動物からのデータを使用し、平均の標準誤差（ｓｅｍ）および変動係数（ＣＶ％）を算出する。
８．７．７．結果
このプロトコルを施した場合、以下の曝露値が得られた。
Figure 2016527296
８．７．８．ＰＸＲ細胞活性化アッセイ
このアッセイにより、ヒトプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）を使用して、化合物のＣＹＰ誘導活性の決定が可能になり、この受容体の主要な機能は、毒剤の存在下で、シトクロムＰ４５０の合成を上方調節することである。
この活性化アッセイは、Ｃｙｐｒｏｔｅｘに外部委託する（１５Ｂｅｅｃｈ Ｌａｎｅ、Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ．ＳＫ１０ ２ＤＲ 英国、Ｔｅｌ：＋４４（０）１６２５ ５０５１００）。
転写活性化は、発光によりモニタリングする。データは、ビヒクル対照に対する活性化の倍数として表す。試験化合物およびポジティブ対照の５用量以上を使用すると、対数用量応答曲線の非線形回帰解析から、ＥＣ５０およびＥｍａｘ値の誘導が可能になる。
試験化合物の値は、ポジティブ対照（１０μＭのリファンピシン）について得られたものと比較する。
ポジティブ対照を用いて得られた最大応答の３５％に設定した場合の有意な応答閾値。
８．７．９．ヒト肝臓ミクロソームにおける直接ＣＹＰ４５０阻害
このアッセイは、主要なＣＹＰ４５０アイソエンザイムの化合物の阻害効力を測定する。
試験化合物の５ｍＭ保存溶液をメタノール中で調製する。この保存溶液をメタノール中で１：３に、次いで５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で５０倍に段階的に希釈し、７種の濃度の試験化合物にする（０．１４−１００μＭ、２％メタノール）。
得られた化合物の希釈液を、２０ｍｇタンパク質／ｍＬのヒト肝ミクロソーム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号４５２１６１、または代替としてカタログ番号４５２１１７のどちらか）およびプローブ用基質に加える（以下の表を参照されたい。）。
この溶液を３７℃で５分、事前加温した後、補因子ミックス（７．６５ｍｇ／ｍＬのグルコース−６−リン酸、１．７ｍｇ／ｍＬ ＮＡＤＰ、６Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を添加することにより、反応を開始する。
３７℃でインキュベート後（以下の表）、内部標準（ワルファリン）を含むアセトニトリル：メタノール（２：１）溶液１５０μＬを添加することにより、反応（５０μＬ）を停止する。試料を遠心分離（５３５ｇ、２５分、＋４℃）にかけ、上澄み液の留分をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
対照の百分率は、以下の通り算出する：
Figure 2016527296
 ［Ｍｅｔ］ｔｅｓｔ＝試験化合物の対照ウェルにおけるプローブの代謝産物の濃度
［Ｍｅｔ］ｓｏｌｖｅｎｔ＝溶媒の対照ウェルにおけるプローブの代謝産物の濃度
対照活性の％対濃度プロットを作製し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して当てはめを行い、ＩＣ５０を生成する。
Figure 2016527296
８．７．１０．ＣＹＰ４５０反応のフェノタイピング
８．７．１０．１．プロトコル
本アッセイの目的は、主要なＣＹＰアイソエンザイムのどれが、試験化合物の代謝に関与し得るかを評価することである。
試験化合物の１ｍＭ保存溶液をＤＭＳＯ中で調製する。この保存溶液を５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で希釈し、１μＭ、０１％ＤＭＳＯの試験化合物の最終アッセイ濃度にする。ｃＤＮＡ発現されているヒトシトクロムＰ４５０アイソエンザイム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＣＹＰ１Ａ２：４５６２０３；ＣＹＰ２Ｃ１９：４５６２５９；ＣＹＰ２Ｃ９：４５６２５８；ＣＹＰ３Ａ４：４５６２０２；ＣＹＰ２Ｄ６：４５６２１７）に、この化合物の希釈液を加え、具体的な条件はアイソフォームの検討に依存する。下の表を参照されたい。
３７℃で１０分、事前加温した後、補因子ミックス（このアッセイにおける最終反応濃度は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ１Ａ２の場合、０．６Ｕ／ｍｌグルコース−６−リン酸−デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸、および１．３ｍＭ ＮＡＤＰ＋、ならびにＣＹＰ２Ｄ６の場合、０．６Ｕ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨ、０．４１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４１ｍＭグルコース−６−リン酸および８．２μＭ ＮＡＤＰ＋）を加えることにより反応を開始する。
並行して、試験化合物を変性（熱により）酵素および補因子ミックスとインキュベートすることにより、安定性制御を行い、インキュベート時間中のこの安定性を評価する。
各時間点に関し、３７℃でのインキュベート後（表ＸＸＩを参照されたい。）、内部標準（ワルファリン）を含む１００μＬのアセトニトリル溶液により、試料（５０μＬ）を終わらせる。試料を遠心分離にかけ（８０５ｇ、２０分間、＋４℃）、上澄み液の留分をろ過（Ｖａｒｉａｎ Ｃａｐｔｉｖａカタログ番号Ａ５９６０００２）し、水／アセトニトリル（８５／１５）に希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する（表３を参照されたい。）。機器応答（試験化合物と内部標準とのピーク面積の比）は、残存化合物の百分率を決定するために、ゼロ時間点の試料を基準（１００％）とする。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して試験化合物の代謝プロファイルを求めるため、残存試験化合物の％のプロットを使用する。
Figure 2016527296
８．７．１１．時間依存性阻害（ＴＤＩ）
８．７．１１．１．プロトコル
なんらかのＴＤＩの存在を評価するために、ＣＹＰ３Ａ４に関するメカニズムをベースとする阻害アッセイを実施する。
試験化合物の５ｍＭ保存溶液をメタノール中で調製する。この保存溶液をメタノール中で１：３に段階的に希釈し、次に、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）およびヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ）を含有する混合物に、二連で加える。最終的な反応条件は、以下の通りである：二連で調製した７種の試験化合物濃度（０．１４−１００μＭ）、および２％メタノール。
具体的な条件のまとめは、以下に示されている。
Figure 2016527296
３７℃で５分、事前加温した後、プローブ用基質を、最初の濃度範囲（一連目）のものに、および補因子ミックス（７．６５ｍｇ／ｍＬのグルコース−６−リン酸、１．７ｍｇ／ｍＬ ＮＡＤＰ、６Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を二連目に加えることにより、２０分間の予備インキュベートを開始する。
予備インキュベートの終了後、補因子ミックスを一連目に、およびプローブ用基質を二連目（予備インキュベートとは反対）に加えることにより、反応を最後に開始する。
３７℃でインキュベート後、内部標準（ワルファリン）を含むアセトニトリル：メタノール（２：１）溶液１５０μＬにより、反応（５０μＬの一定分量）を停止する。試料を遠心分離にかけ、上澄み液の留分をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
機器応答（試験化合物と内部標準とのピーク面積の比）は、プローブ代謝の低下百分率を決定するために、溶媒対照（１００％と見なす。）の場合の応答を基準とする。
対照活性の％対濃度プロットを作製し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して当てはめを行い、基質と補因子の予備インキュベートの両方のＩＣ５０、およびＩＣ５０の倍率シフトを決定する。
８．７．１１．２．結果
例えば、このプロトコルを施した場合、化合物２のＩＣ５０は、プローブ用基質としてミダゾラムまたはテストステロンを使用して予備インキュベートした場合としない場合の両方において、＞１００μＭとなり、このことは、ＣＹＰ３Ａ４の時間依存性阻害の証拠がないことを示している。
一般的結論
本出願において提示されているデータは、本発明の化合物が、インビトロにおいて有意な活性があることを実証していること、およびＣＦの処置においてインビボで有用となり得ること、および比較例化合物よりも改善されることを実証している。
特に、本発明の化合物は、ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８およびＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ変異のＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイにおいて、類似のアナログよりも、インビトロにおいて効力が有意に改善されていることを意外にも示している：例えば、化合物３（本発明の化合物）対比較例化合物Ｄ、または化合物２（本発明の化合物）対比較例化合物Ｅ。
さらに、ＴＥＣＣアッセイにより実証される通り、例えば、化合物２は、密接に関連しているアナログである比較例化合物Ａ、ＢまたはＥには観察されない活性を示す。
最後の意見
上の記載は、本来、例示的および説明的なものであり、本発明およびこの好ましい実施形態を例示することを意図するものであることが、当業者により理解される。当業者は、型通りの実験により、本発明の主旨から逸脱することなく行うことができる、明らかな修正および変更を認識する。添付の特許請求の範囲内に収まるこうした修正はすべて、これらの中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記によってではなく、以下の特許請求の範囲およびこれらの等価物によって規定されることが意図される。
以下に限定されないが、本明細書において引用された、特許および特許出願を含めたすべての刊行物は、個々の刊行物がそれぞれ、完全に説明されているかのように参照により本明細書に組み込まれるよう、具体的および個別に示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれている。
様々な化合物の示差的な細胞浸透能力などの因子が、インビトロ生化学アッセイにおける化合物の活性と細胞アッセイにおける化合物の活性との間の相違の一因となり得ることが理解されるべきである。
本出願において与えられており、記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学命名ソフトウェアプログラムの使用により自動化されたものに基づいて生成させて、独立に検証していない場合がある。この機能を行う代表的なプログラムは、Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．により販売されているＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツールおよびＭＤＬ，Ｉｎｃ．により販売されているＡｕｔｏｎｏｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを含む。示された化学名と図示された構造とが異なる場合、図示された構造が参照となる。
Figure 2016527296

Claims (16)

  1. 式Ｉによる化合物
    Figure 2016527296
     ［式中、
    Ｒ１は、
    ・１つ以上の独立して選択されるＲ２基により場合によって置換されているＣ３−７単環式またはスピロ環式シクロアルキル、
    ・Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、４から７員の単環式またはスピロ環式ヘテロシクロアルキル、
    ・１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、または
    ・１つ以上の独立して選択されるＲ４基により場合によって置換されているＣ１−６アルキル
    であり、
    Ｒ２はそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＯＨ、
    ・−ＣＮ、
    ・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
    ・−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、
    ・オキソ、
    ・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）、および
    ・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ａにより場合によって置換されている。）
    から選択され、
    Ｒ３はそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・−ＯＨ、
    ・−ＣＮ、
    ・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ２−４アルケニル（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ３−７シクロアルキル、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
    ・−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
    から選択され、
    Ｒ４はそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＯＨ、
    ・Ｃ３−７単環式シクロアルキル、
    ・−ＣＮ、および
    ・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ５ｃにより場合によって置換されている。）
    から選択され、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＯＨ、
    ・−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、
    ・−ＣＮ、
    ・−ＮＲ６ａＲ６ｂ、および
    ・Ｃ１−４アルコキシ
    から独立して選択され、
    Ｒ６ａまたはＲ６ｂはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
    またはこの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の医薬として許容される塩。
  2. Ｒ１が、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、単環式またはスピロ環式Ｃ３−７シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  3. Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ２基により置換されている、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  4. Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１、２または３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  5. Ｒ１が、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  6. Ｒ１が、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  7. Ｒ１が、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ３基により置換されている、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  8. Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、請求項１、５または７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  9. Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５ｂにより場合によって置換されている、請求項１、５または７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  10. Ｒ５ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＣＮ、または−ＯＣＨ３である、請求項９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  11. Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ４基により置換されている、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  12. Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、請求項１１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  13. ２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（２，４−ジフルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    メチル１−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−フルオロニコチンアミド、
    ２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−６−フルオロピコリンアミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ４−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセテート、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｃｉｓ−２−［［２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
    Ｃｉｓ−２−［［２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
    ２−［［２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
    ２−（２−ヒドロキシブタノイルアミノ）−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド、
    ５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド、
    ２−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−（３−ヒドロキシブタノイルアミノ）−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［１−（１−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−アセチル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド、
    ２−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−［（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−［（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブタノイル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［１−［１−ヒドロキシエチル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［１−［１−ヒドロキシエチル］シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［２−（ヒドロキシメチル）ブタノイルアミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート、
    ［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
    ２−［［２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
    ２−［［（２Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−イソプロポキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］−４−メチル−ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート、
    ［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］−４−メチル−ピラゾール−１−イル］メチル二水素ホスフェート、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−オキソ−１，３−ジヒドロイミダゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ２−［［２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
    ２−［［２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−［１，４−ジオキサン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−［１，４−ジオキサン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
    ２−［［２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ２−［［３−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブタンカルボニル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−チアゾール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−８−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−［（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−メチル−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−（テトラヒドロピラン−４−カルボニルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−エトキシアセチル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−メトキシアセチル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−（２−メトキシエトキシ）アセチル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−（テトラヒドロフラン−３−カルボニルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［（２−メトキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ２−［［２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
    ２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、鏡像異性体２、
    ５，５，７，７−テトラメチル−２−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパノイル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド、
    ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド、および
    ２−（１，４−ジオキサン−２−カルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  14. 医薬として許容される担体、および医薬として有効な量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  15. 医薬において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 嚢胞性線維症の処置において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または請求項１４に記載の医薬組成物。
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