KR20160085817A

KR20160085817A - 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병의 치료 및 예방 방법

Info

Publication number: KR20160085817A
Application number: KR1020167015178A
Authority: KR
Inventors: 브루스 알 블레이자; 라이언 플린
Original assignee: 파마싸이클릭스 엘엘씨; 리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타
Priority date: 2013-12-02
Filing date: 2014-12-02
Publication date: 2016-07-18
Also published as: JP2017501140A; IL245715A0; MX2016006955A; PH12016501051A1; BR112016012158A2; EP3076975A1; AU2020204276A1; WO2015084857A1; US20150157634A1; IL292522A; US20210177854A1; MX2022000209A; CN105939717B; TWI743019B; AU2014360758A1; JP2020105181A; AU2014360758B2; CN105939717A; AU2022203810A1; EP3076975A4

Abstract

본원에는 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병(cGVHD)의 치료 및 예방 방법이 기재되어 있다. 상기 방법은 상기 치료 및 예방을 필요로 하는 개체에게 동종항체 유도 이식편대숙주병을 치료 및 예방하기 위하여 이브루티닙을 투여하는 것을 포함한다.

Description

동종항체 유도 만성 이식편대숙주병의 치료 및 예방 방법{METHODS OF TREATING AND PREVENTING ALLOANTIBODY DRIVEN CHRONIC GRAFT VERSUS HOST DISEASE}

교차 참조

본원은 2013년 12월 2일자로 출원된 미국 가출원 제61/910,944호 및 2014년 3월 31일자로 출원된 미국 가출원 61/973,178호를 우선권 주장으로 하며, 이들 출원은 본원에 참조로 포함된다.

만성 이식편대숙주병 (cGVHD)은 처음 100 일 이상 생존하는 환자의 30-70%에게 발병하는 동종이형 줄기 세포 이식 (SCT) 후 가장 흔한 장기간 합병증이다. cGVHD 및 그의 관련 면역 결핍은 동종이형 SCT 생존자에서 비재발 사망률 (NRM)의 주된 원인으로서 확인되었다. cGVHD에 걸린 SCT 생존자는 건강한 형제자매에 비하여 심각하거나 또는 생명을 위협하는 건강 상태가 발생될 확률이 4.7배이며, 활성 cGVHD를 앓고 있는 환자는 cGVHD의 이력이 없는 allo-SCT 생존자보다 유해한 일반 건강, 정신 건강, 기능 장애, 활동 제한 및 통증이 더 많을 것으로 보고된다. 임의의 기관계가 병에 걸릴 수 있으며, 추가의 이환율은 병태를 치료하는데 필요한 코르티코스테로이드 및 칼시뉴린 억제제에의 장기간 노출에 의하여 종종 야기된다. 특이성 CD4 T-세포 서브세트 이외에 동종반응성 B-세포는 cGVHD의 핵심 매개체이다. B-세포 및 병원성 동종항체 침착은 인간 cGVHD에서 비정상적으로 과활동성이다.

발명의 개요

본원에는 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 하기 구조를 갖는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하여 환자에서의 cGVHD를 치료하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법을 제공한다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

L₃은 임의적이며, 존재할 경우 결합, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 알케닐, 임의로 치환된 또는 비치환된 알키닐이며;

X는 임의적이며, 존재할 경우 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -NR₉-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NR₉C(O)-, -C(O)NR₉-, -S(=O)₂NH-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NR₉-, -NR₉S(=O)₂-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR₉-, -NR₉C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR₁₀C(O)NR₁₀-, 헤테로아릴-, 아릴-, -NR₁₀C(=NR₁₁)NR₁₀-, -NR₁₀C(=NR₁₁)-, -C(=NR₁₁)NR₁₀-, -OC(=NR₁₁)- 또는 -C(=NR₁₁)O-이며;

L₄는 임의적이며, 존재할 경우 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클이거나;

또는 L₃, X 및 L₄는 함께 취해져 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

G는

,

,

또는

이며, 여기서

R₆, R₇ 및 R₈은 H, 할로겐, CN, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R₉는 H, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 저급 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R₁₀은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 저급 시클로알킬이거나; 또는

2개의 R₁₀ 기는 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는

R₁₀ 및 R₁₁은 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는

각각의 R₁₁은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, L₃, X 및 L₄는 함께 취해져 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 질소 함유 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 기이다. 일부 실시양태에서, G는

또는

이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (이브루티닙):

이브루티닙

또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 환자는 cGVHD의 하나 이상의 증후군을 나타낸다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 치료 경험이 없는(treatment naive) cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 간 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 신장 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 식도 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 위 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 간 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 조직에서의 면역글로불린 (Ig) 침착이 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액학적 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 재발성 또는 난치성 혈액학적 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 B-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 T-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 백혈병, 림프종 또는 골수종을 갖는다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 만성 림프구 백혈병 (CLL)이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 B-세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 CLL이다. 일부 실시양태에서, 환자는 고 위험 CLL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 17p 염색체 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 생검에 의하여 측정시 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 CLL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 사전 항암제를 수용하였다. 일부 실시양태에서, 환자는 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 조혈 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, 화학식 A의 화합물)의 양은 환자의 혈액 중 암 세포의 개수를 감소 또는 제거하기에 효과적인 이식편대백혈병 (GVL) 반응을 유지하면서 cGVHD를 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 1일당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 1일당 약 100 ㎎/㎏의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여된 화학식 A의 화합물의 양은 약 40 ㎎/일, 약 140 ㎎/일, 약 420 ㎎/일, 약 560 ㎎/일 또는 약 840 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 후 1일차로부터 약 1,000일차까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종항체 유도 cGVHD 증상의 개시로부터 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 후 약 1,000일차까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 세포 이식을 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 하기 구조를 갖는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 세포 이식을 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 개시되어 있다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

R₁₀ 및 R₁₁은 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는 각각의 R₁₁은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, L₃, X 및 L₄는 함께 취해져 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 질소 함유 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 기이다. 일부 실시양태에서, G는

또는

이다.

일부 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 세포 이식을 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 이전에 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 세포 이식을 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 개시되어 있다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

또는

이다. 일부 실시양태에서, 본원에는 치료적 유효량의 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (이브루티닙)을 투여하는 것을 포함하는, 세포 이식을 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 개시되어 있다:

이브루티닙 . 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 간 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 신장 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 식도 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 위 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액학적 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 B-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 조혈 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식을 갖거나 또는 받을 것이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 이전에 투여된다.

본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포, 치료적 유효량의 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제)를 투여하는 것을 포함하며, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 개시되어 있다. 본원에서 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 및 치료적 유효량의 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 개시되어 있다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

각각의 R₁₁은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 및 치료적 유효량의 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (이브루티닙)을 투여하는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 개시되어 있다:

문헌 인용

본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 신규한 특징은 첨부하는 청구범위에서 구체적으로 명시된다. 본 발명의 특징 및 잇점의 보다 나은 이해는 본 발명의 원리를 이용하는 예시의 실시양태를 명시하는 하기 상세한 설명 및 첨부하는 도면을 참조하여 얻을 것이다.
도 1은 콜라겐 침착 및 폐 기능이 폐쇄 세기관지염을 가진 allo-HSCT 유도된 cGVHD의 쥐과 모델에서 치료적으로 향상되었다는 것을 예시한다. A-C) PFT는 마취된 동물에서 이식후 60일차에 실시한다. 동물을 인공 환기시키고, A) 내성, B) 탄성률 및 C) 순응도를 골수 (BM) 이외에 저-투여 비장세포 (S)를 수용한 동물에서 폐 기능에서의 고통의 변수로서 측정하였다. 오차 바아=s.e.m. D 및 E) 폐 조직에서의 콜라겐 침착은 마손(Masson) 트리크롬 염색 키트를 사용하여 측정하였으며; 청색은 콜라겐 침착을 나타낸다. D) 각각의 처치 코호트에서 관찰된 콜라겐 침착의 대표적인 화상. 청색 염색은 마손 트리크롬 염색된 콜라겐을 나타낸다. E) 조직의 총 면적에 대한 청색 면적의 비로서 콜라겐 침착의 정량화는 포토샵(Photoshop) CS3에서의 분석 도구로 실시하였다.
도 2는 C57BL/6→B10.BR 모델에서의 cGVHD 마우스의 생존을 예시한다. 골수 (BM) 비cGVHD 마우스, BM+비장세포 (S) 이식편화된 cGVHD 관련 없는 비히클 처치된 마우스 또는 이브루티닙 처치된 BM+S 이식편화된 마우스에 대한 전체 생존의 카플란 메이어(Kaplan Meier) 플롯.
도 3은 C57BL/6→B10.BR 모델에서 cGVHD 마우스의 체중을 예시한다. 골수 (BM) 비cGVHD 마우스, BM+비장세포 (S) 이식편화된 cGVHD 관련 없는 비히클 처치된 마우스 또는 이브루티닙 처치된 BM+S 이식편화된 마우스에 대한 체중 측정.
도 4는 종자 중심 반응 및 폐 면역글로불린 침착이 이브루티닙의 투여로 치료적으로 약화되었다는 것을 예시한다. A) 종자 중심은 로다민에 콘쥬게이트된 PNA로 6 ㎛ 비장 절편을 염색시켜 영상화하였다. B) 이식된 마우스로부터 60일차에 비장세포를 정제하고, 종자 중심 B 세포의 빈도를 정량화하였다. C) 60일차 이식된 마우스로부터 6 ㎛ 폐 절편을 FITC에 콘쥬게이트된 항마우스 Ig로 염색하였다. D) 어도비(Adobe) 포토샵 CS3으로 정량화하였다.
도 5는 공여체-유래 B 세포에서의 BTK의 발현이 BO의 형성에 대하여 필요하다는 것을 예시한다. A) 낮은 농도의 WT T-세포 및 WT 또는 XID (키나제 불활성 BTK) 골수로 이식된 마우스로부터의 60일차 폐 기능 테스트. B 및 C) 60일차 이식된 마우스의 폐, 간 및 비장의 병리학. 2개의 독립적 실험으로부터의 n=5 마우스/군.
도 6은 BO의 발생이 공여체 성숙한 T 세포에서의 ITK 발현에 의존한다는 것을 예시한다. A) WT 골수 및 적은 수의 WT T-세포 또는 ITK 결핍 T 세포로 이식된 마우스의 60일차 폐 기능 테스트. B 및 C) 60일차 이식된 마우스의 폐, 간 및 비장에서의 병리학 스코어. 2개의 독립적 실험으로부터의 n=5 마우스/군.

발명의 상세한 설명

본원에는 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 하기 구조를 갖는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하여 환자에서의 cGVHD를 치료하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 제공된다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

또는

이브루티닙

또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종항체 유도 cGVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 치료 경험이 없는 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 간 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 신장 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 식도 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 위 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 간 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 조직에서의 면역글로불린 (Ig) 침착이 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액학적 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 재발성 또는 난치성 혈액학적 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 B-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 T-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 백혈병, 림프종 또는 골수종을 갖는다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 만성 림프구 백혈병 (CLL)이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 B-세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 CLL이다. 일부 실시양태에서, 환자는 고 위험 CLL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 17p 염색체 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 생검에 의하여 측정시 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 CLL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 사전 항암제를 수용하였다. 일부 실시양태에서, 환자는 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 조혈 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, 화학식 A의 화합물)의 양은 환자의 혈액 중 암 세포의 개수를 감소 또는 제거하기에 효과적인 이식편대백혈병 (GVL) 반응을 유지하면서 cGVHD를 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 1일당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 1일당 약 100 ㎎/㎏의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여된 화학식 A의 화합물의 양은 약 40 ㎎/일, 약 140 ㎎/일, 약 420 ㎎/일, 약 560 ㎎/일 또는 약 840 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 후 1일차로부터 약 1,000일차까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종항체 유도 cGVHD 증상의 개시로부터 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 후 약 1,000일차까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

또는

이브루티닙 . 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 B-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 T-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 백혈병, 림프종 또는 골수종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 양은 환자의 혈액 중 암 세포의 수를 감소 또는 제거하기에 충분한 이식편대백혈병 (GVL) 반응을 유지하면서 동종항체 유도 cGVHD를 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 조혈 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식을 갖거나 또는 받을 것이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 이전에 투여된다.

본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 및 치료적 유효량의 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 개시되어 있다. 본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 및 치료적 유효량의 하기 구조를 갖는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 개시되어 있다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

또는

이다. 본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 및 치료적 유효량의 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (이브루티닙)을 투여하는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 개시되어 있다:

이브루티닙 . 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 B-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 T-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 백혈병, 림프종 또는 골수종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 환자의 혈액 중 암 세포의 개수를 감소 또는 제거하기에 효과적인 이식편대백혈병 (GVL) 반응을 유지하면서 동종항체 유도 cGVHD를 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 조혈 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식을 갖거나 또는 받을 것이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 이전에 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료를 위한, 하기 구조를 갖는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

각각의 R₁₁은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, L₃, X 및 L₄는 함께 취해져 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 질소 함유 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 기이다. 일부 실시양태에서, G는 또는 이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (이브루티닙)

이브루티닙

또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 환자는 cGVHD의 하나 이상의 증후군을 나타낸다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 치료 경험이 없는 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 간 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 조직에서의 면역글로불린 (Ig) 침착이 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액학적 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 재발성 또는 난치성 혈액학적 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 B-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 T-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 백혈병, 림프종 또는 골수종을 갖는다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 만성 림프구 백혈병 (CLL)이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 B-세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 비호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 재발성 또는 난치성 CLL이다. 일부 실시양태에서, 환자는 고 위험 CLL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 17p 염색체 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 생검에 의하여 측정시 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 CLL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 사전 항암제를 수용하였다. 일부 실시양태에서, 환자는 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 조혈 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, 화학식 A의 화합물)의 양은 환자의 혈액 중 암 세포의 개수를 감소 또는 제거하기에 효과적인 이식편대백혈병 (GVL) 반응을 유지하면서 cGVHD를 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 1일당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 1일당 약 100 ㎎/㎏의 투여량에 해당하는 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 약 40 ㎎/일, 약 140 ㎎/일, 약 420 ㎎/일, 약 560 ㎎/일 또는 약 840 ㎎/일의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 후 1일차로부터 약 1,000일차까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 동종항체 유도 cGVHD 증상의 개시로부터 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 후 약 1,000일차까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 경구 투여에 적절하다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.

특정 용어

상기 일반적인 기재 및 하기 상세한 설명은 단지 예시 및 설명을 위한 것이며, 임의의 청구된 보호받고자 하는 사항을 한정하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 본원에서, 단수형의 사용은 구체적으로 다른 의미로 명시하지 않는다면 복수형을 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이 단수 형태 하나의 ("a", "an") 및 상기("the")는 명백하게 다른 의미로 나타내지 않을 경우 복수형 지시대상을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 본원에서, "또는"의 사용은 다른 의미로 명시하지 않는다면 "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는"뿐 아니라, 기타 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한" 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, "향상"은 화합물 또는 조성물의 투여에 기인할 수 있거나 또는 이와 관련될 수 있는 임의의, 중증도의 경감, 개시의 지연, 진행의 서행화 또는 동종항체 유도 cGVHD의 기간의 단축, 영구적이거나 또는 일시적이건 간에, 지속적 또는 일과적인 것을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "ACK" 및 "접근 가능한 시스테인 키나제"는 동의어이다. 이들은 접근 가능한 시스테인 잔기를 갖는 키나제를 의미한다. ACK로는 BTK, ITK, Bmx/ETK, TEC, EFGR, HER4, HER4, LCK, BLK, C-src, FGR, Fyn, HCK, Lyn, YES, ABL, Brk, CSK, FER, JAK3, SYK를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, ACK는 TEC 과 키나제이다. 일부 실시양태에서, ACK는 HER4이다. 일부 실시양태에서, ACK는 BTK이다. 일부 실시양태에서, ACK는 ITK이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "브루톤 티로신 키나제"는 예를 들면 미국 특허 제6,326,469호에 개시된 바와 같은 호모 사피엔스로부터의 브루톤 티로신 키나제 (진뱅크(GenBank) 수탁 번호 NP_-000052)를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "브루톤 티로신 키나제 동족체"는 브루톤 티로신 키나제의 오르토로그(orthologs), 예를 들면 마우스 (진뱅크 수탁 번호 AAB47246), 개 (진뱅크 수탁 번호 XP_-549139), 래트 (진뱅크 수탁 번호 NP_-001007799), 닭 (진뱅크 수탁 번호 NP_-989564) 또는 지브라 피쉬 (진뱅크 수탁 번호 XP_-698117) 및, 브루톤 티로신 키나제의 하나 이상의 기질 (예, 아미노산 서열 "AVLESEEELYSSARQ" 서열 번호 1을 갖는 펩티드 기질)에 대한 키나제 활성을 나타내는 상기 중 임의의 것의 융합 단백질로부터의 오르토로그를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "상동성 시스테인"은 본원에서 정의된 바와 같은 브루톤 티로신 키나제의 시스테인 481의 것과 상동성인 서열 위치에서 발견되는 시스테인 잔기를 지칭한다. 예를 들면, 시스테인 482는 브루톤 티로신 키나제의 래트 오르토로그의 상동성 시스테인이며; 시스테인 479는 닭 오르토로그의 상동성 시스테인이며; 시스테인 481은 지브라 피쉬 오르토로그에서 상동성 시스테인이다. 또 다른 예에서, 브루톤 티로신과 관련된 Tec 키나제 과 구성원인 TXK의 상동성 시스테인은 Cys 350이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비가역적 BTK 억제제"는 BTK의 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 BTK의 억제제를 지칭한다. 한 실시양태에서, BTK의 비가역적 억제제는 BTK의 Cys 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있으며; 특정한 실시양태에서, 비가역적 억제제는 BTK의 Cys 481 잔기 (또는 그의 동족체) 또는 또 다른 티로신 키나제의 상동성 해당 위치에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있다.

용어 "개체", "환자" 및 "대상체"는 번갈아 사용된다. 이러한 용어는 치료 또는 관찰의 목적인 포유동물 (예, 인간)을 지칭한다. 그러한 용어는 개업 의사 (예, 내과 의사, 내과 의사의 보조자, 간호사, 잡역부 또는 호스피스 간병인)의 감독을 필요로 하는 것으로 간주하여서는 안된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 동종항체 유도 cGVHD의 중증도의 경감, cGVHD의 개시의 지연, cGVHD의 퇴행의 야기, cGVHD에 의하여 야기되는 병태의 완화 또는 cGVHD로부터 초래하는 증상의 중단을 포함한다. 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 처치를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, "동종항체 유도 만성 이식편대숙주병"은 동종이형 이식, 예컨대 조혈 줄기 세포 이식 후 동종항체 생성으로 인하여 부분적으로 발생하는 만성 GVHD를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다.

이식편대숙주병

본원에는 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)을 포함하는 조성물을 투여하여 동종항체 유도 cGVHD를 치료하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 치료 경험이 없는 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 간 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 신장 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 식도 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 위 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)은 세포 이식의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)은 세포 이식의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)은 세포 이식의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)은 동종항체 유도 cGVHD의 증상의 개시 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종항체 유도 cGVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다.

본원에는 일부 실시양태에서, 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소의 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 세포 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)은 세포 이식의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)은 세포 이식의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)은 세포 이식의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종항체 유도 cGVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다.

본원에는 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 포함하는 조성물을 투여하여 동종항체 유도 cGVHD를 치료하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 치료 경험이 없는 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 세포 이식의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 세포 이식의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 세포 이식의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종항체 유도 cGVHD의 증상의 개시 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종항체 유도 cGVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다.

본원에는 줄기 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소의 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 줄기 세포 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 줄기 세포 이식의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 줄기 세포 이식의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 줄기 세포 이식의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포의 투여 전, 후 또는 동시에 투여된다.

추가로, 본원에는 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포를 투여하며, 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포의 투여 전, 후 또는 동시에 투여되는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 기재되어 있다.

증식성 혈액 장애, 예컨대 백혈병, 림프종 및 골수종의 치료는 일반적으로 화학요법 및/또는 방사선 요법 중 하나 이상의 형태를 포함한다. 이러한 처치는 악성 세포를 파괴하지만, 또한 건강한 혈액 세포도 파괴한다. 동종이형 조혈 세포 이식은 예를 들면 B-세포 및 T-세포 악성종양을 비롯한 다수의 혈액암의 치료를 위한 효과적인 요법이다. 동종이형 조혈 세포 이식에서, 비관련 또는 관련된 (그러나, 일란성 쌍생아는 아닌) 공여자로부터의 골수 (또는 일부 경우에서 말초 혈액)는 암 환자에서 파괴된 건강한 혈액 세포를 대체하는데 사용된다. 골수 (또는 말초 혈액)는 혈액 중에서 존재하는 각종 세포 유형 (예, 적혈구, 식세포, 혈소판 및 림프구) 모두에 대하여 전구체인 줄기 세포를 함유한다. 동종이형 조혈 세포 이식은 복원 효과 및 치유 효과 둘다를 갖는 것으로 알려져 있다. 복원 효과는 줄기 세포가 혈액의 세포성 성분을 재증식시키는 능력으로부터 유래한다. 동종이형 조혈 세포 이식의 치유 효과는 대개는 이식편대백혈병 (GVL) 효과로부터 유래한다. 공여자로부터의 이식된 조혈 세포 (구체적으로 T 림프구)는 암 세포를 공격하여 치료의 기타 형태의 억제 효과를 향상시킨다. 본질적으로, GVL 효과는 이식으로부터 유래하는 혈액 세포에 의하여 암 세포에 대한 공격을 포함하여 이식후 악성종양이 되돌아올 가능성을 적게 한다. GVL 효과의 조절은 GVHD로의 GVL 효과의 확대를 방지한다. 종양 (이식편-대 종양)에 대한 유사한 효과도 또한 공지되어 있다.

동종이형 조혈 세포 이식은 종종 환자에게 독성이다. 이러한 독성은 동종이형 BMT의 흔한 치사 합병증인 이식편대숙주병 (GVHD)으로부터 GVL 또는 GVT 효과의 해리에서의 곤란성으로부터 유래한다.

GVHD는 동종이형 조혈 세포 이식 (HCT)의 주요 합병증이다. GVHD는 조직적합을 인지하는 공여자 이식편에서 T 세포에 의하여 개시된 염증성 질환이며, 숙주 및 GVHD의 기타 조직 항원은 각종 작동 세포 및 염증성 시토킨에 의하여 매개된다. GVHD는 급성 및 만성 형태 둘다로 존재한다. 가장 흔한 대증 기관은 피부, 간 및 위장관이다. GVHD는 기타 기관, 예컨대 폐를 포함할 수 있다. GVHD의 치료는 일반적으로 50-75%만이 성공적이며; 환자의 나머지는 일반적으로 생존하지 못한다. 이러한 면역 매개 병태의 위험 및 중증도는 숙주 및 조혈 세포 공여자 사이의 미스매치 정도와 직접 관련되어 있다. 예를 들면 GVHD는 인간 백혈구 항원 (HLA)-매치된 형제자매 골수의 수용자의 30% 이하, HLA-매치된 비관련 공여자 골수의 수용자의 60% 이하, HLA-미스매치된 골수의 수용자의 더 높은 비율로 발생된다. 온화한 장 GVHD를 갖는 환자는 식욕부진, 구역, 구토, 복통 및 설사로 나타나는 반면, 심각한 GVHD를 갖는 환자는 이들 증상에 의하여 장애를 초래하게 된다. 치료하지 않을 경우, 장 GVHD의 증상은 지속되며, 종종 진행되며; 자연스러운 진정은 드물게 된다. 그의 가장 심각한 형태에서, GVHD는 괴사, 흔하게는 치명적인 병태인 장 점막의 대부분의 상피 세포의 탈락을 초래한다. 급성 GVHD의 증상은 일반적으로 이식 100일 이내에 존재한다. 만성 GVHD의 증상은 일반적으로 동종이형 HCT후 3 년 이내로 다소 늦게 존재하며, 종종 급성 GVHD의 이력에 의하여 진행된다.

본원에는 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 이브루티닙을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 세포 이식을 필요로 한다. 추가로, 본원에는 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포를 투여하며, 치료적 유효량의 이브루티닙은 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 이전에 또는 이와 동시에 투여되는 것을 포함하는, 골수 매개 질환의 완화와 함께 결과적으로 발생된 이식편대숙주병 (GVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 혈액 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 B-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 T-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 백혈병, 림프종 또는 골수종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 환자의 혈액 중 암 세포의 개수를 감소 또는 제거하기에 효과적인 이식편대백혈병 (GVL) 반응을 유지하면서 cGVHD를 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식을 갖거나 또는 받을 것이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식과 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식 이후에 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자는 비호지킨 림프종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 호지킨 림프종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 B-세포 악성종양을 갖는다.

본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포를 치료적 유효량의 BTK 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 개시되어 있다.

본원에는 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 BTK 억제제를 포함하는 조성물을 투여하여 동종항체 유도 cGVHD를 치료하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 치료 경험이 없는 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 폐 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 간 섬유증이 감소된다. 일부 실시양태에서, 조직에서의 면역글로불린 (Ig) 침착이 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 세포 이식의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 세포 이식의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 세포 이식의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 동종항체 유도 cGVHD의 증상의 개시 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종항체 유도 cGVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 BTK 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 세포 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 세포 이식의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 세포 이식의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 세포 이식의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포의 투여 전, 후 또는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종항체 유도 cGVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다.

본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포를 치료적 유효량의 ITK 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 개시되어 있다.

본원에는 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ITK 억제제를 포함하는 조성물을 투여하여 동종항체 유도 cGVHD를 치료하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 치료 경험이 없는 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 세포 이식의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 세포 이식의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 세포 이식의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 동종항체 유도 cGVHD의 증상의 개시 후 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종항체 유도 cGVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 본원에는 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ITK 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 비피부경화 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 다기관 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐쇄 세기관지염 증후군이다. 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 cGVHD는 폐 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조혈 세포 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 골수 이식을 필요로 한다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 세포 이식의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 세포 이식의 투여 후 투여된다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 세포 이식의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포의 투여 전, 후 또는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종항체 유도 cGVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다.

조합 요법

본원에는 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제) 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 기재되어 있다.

추가로, 본원에는 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙) 및 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소의 방법이 기재되어 있다.

추가로, 본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포를 투여하며, 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙) 및 추가의 치료제가 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 이전에 또는 동시에 투여되는 것을 포함하는, 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 체외 광분반술 또는 중간엽 줄기 세포 또는 공여체 림프구의 주입을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 추가의 요법을 투여한다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항GVHD 치료제이다. 일부 실시양태에서, 항GVHD 치료제는 면역억제 약물이다. 일부 실시양태에서, 면역억제 약물은 시클로스포린, 타크롤리무스, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 코르티코스테로이드, 아자티오프린 또는 항흉선세포 글로불린 (ATG)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역억제 약물은 모노클로날 항체 (예를 들면 항CD3, 항CD5 및 항IL-2 항체)이다. 일부 실시양태에서, 면역억제 약물은 만성 GVHD의 치료에 사용하기 위한 미코페놀레이트 모페틸, 알렘투주맙, 항흉선세포 글로불린 (ATG), 시롤리무스, 타크롤리무스, 탈리도미드, 닥클리주맙, 인플릭시맙 또는 클로파지민이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 데니류킨 디프티톡스, 데피브로티드, 부데소니드, 벡클로메타손 디프로피오네이트 또는 펜토스타틴이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 IL-6 수용체 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 IL-6 수용체 항체이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 TLR5 효능제이다.

일부 실시양태에서, 환자는 추가적인 요법, 예컨대 중간엽 줄기 세포 또는 공여자 림프구의 체외 광분반술 또는 주입을 겪는다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 국소 활성 코르티코스테로이드 (TAC)이다. 일부 실시양태에서, TAC는 벡클로메타손 디프로피오네이트, 알시메타손 디프로피오네이트, 부세도니드, 22S 부세소니드, 22R 부데소니드, 벡클로메타손-17-모노프로피오네이트, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트, 덱사메타손, 디플로라손 디아세테이트, 플루니솔리드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 할시노시드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시날론 아세토니드 또는 그의 조합이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항진균제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 니스타틴, 클로트리마졸, 암포테리신, 플루코나졸, 이트라코나졸 또는 그의 조합이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 타액분비 촉진제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 세비멜린, 필로카르핀, 베타네콜 또는 그의 조합이다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 국소 마취제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 리도카인, 디클로닌, 데펜히드라민, 독세핀 또는 그의 조합이다.

본원에 기재된 방법에서, 당업계에 공지된 화학요법, 생물요법, 면역억제 및 방사선요법을 위한 임의의 적절한 기법을 사용할 수 있다. 예를 들면 화학요법제는 대상체의 암 세포 또는 신생물 세포에 대한 종양세포붕괴 효과를 나타내는 임의의 물질일 수 있다. 예를 들면 화학요법제는 안트라사이클린, 알킬화제, 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민, 메틸아민, 니트로겐 머스타드, 니트로소우레아, 항생제, 항대사물질, 엽산 유사체, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 효소, 포도필로톡신, 백금 함유제 또는 시토킨일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 화학요법제는 암 또는 신생물인 특정한 세포 유형에 대하여 효과적인 것으로 알려진 것이다. 일부 실시양태에서, 조혈 악성종양의 치료에 효과적인 화학요법제, 예컨대 티오테파, 시스플라틴계 화합물 및 시클로포스파미드가 있다. 시토킨은 인터페론, G-CSF, 에리트로포이에틴, GM-CSF, 인터류킨, 부갑상선 호르몬 등을 포함한다. 생물요법제는 알렘투주맙, 리툭시맙, 베바시주맙, 혈관 차단제, 레날리도미드 등을 포함한다. 방사선민감제는 니코티노미드 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제는 항체, B 세포 수용체 경로 억제제, T 세포 수용체 억제제, PI3K 억제제, IAP 억제제, mTOR 억제제, 방사성면역치료제, DNA 손상제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 헤지호그 억제제, Hsp90 억제제, 텔로머라제 억제제, Jak1/2 억제제, 프로테아제 억제제, IRAK 억제제, PKC 억제제, PARP 억제제, CYP3A4 억제제, AKT 억제제, Erk 억제제, 프로테오솜 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 식물 알칼로이드, 테르페노이드, 시토톡신, 토포이소머라제 억제제 또는 그의 조합으로부터 선택된 화학요법제 또는 생물학적 제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, B 세포 수용체 경로 억제제는 CD79A 억제제, CD79B 억제제, CD19 억제제, Lyn 억제제, Syk 억제제, PI3K 억제제, Blnk 억제제, PLCγ 억제제, PKCβ 억제제, CD22 억제제, Bc1-2 억제제, IRAK 1/4 억제제, JAK 억제제 (예, 룩솔리티닙, 바리시티닙, CYT387, 레스타우리티닙, 파크리티닙, TG101348, SAR302503, 토파시티닙 (셀잔즈(Xeljanz)), 에타네르셉트 (엔브렐(Enbrel)), GLPG0634, R256), 미세관 억제제, 토포 II 억제제, 항TWEAK 항체, 항IL17 이중특이성 항체, CK2 억제제, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 c-Met 억제제, 데메틸라제 효소 억제제, 예컨대 데메틸라제, HDM, LSDI 및 KDM, 지방산 신타제 억제제, 예컨대 스피로시클릭 피페리딘 유도체, 글루코코르티코스테로이드 수용체 효능제, 융합 항CD 19-세포독성 콘쥬게이트, 항대사물질, p70S6K 억제제, 면역조정제, AKT/PKB 억제제, 프로카스파제-3 활성화제 PAC-1, BRAF 억제제, 락테이트 데히드로게나제 A (LDH-A) 억제제, CCR2 억제제, CXCR4 억제제, 케모킨 수용체 길항제, DNA 이중 가닥 절단 수선 억제제, NOR202, GA-101, TLR2 억제제 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, T 세포 수용체 억제제는 무로모납-CD3이다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 리툭시맙 (리툭산), 카르필조밉, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니살론, 클로람부실, 이포스파미드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도미드, 레블리미드, 레날리도미드, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 포스타마티닙, 팍리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 덱사메타손, 벤다무스틴, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 리토나비르, 케토코나졸, 항VEGF 항체, 헤르셉틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 카르보플라틴, 도세탁셀, 에를로티닙, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)), 게피티닙, 에를로티닙, 프로카르바진, 프레드니손, 이리노테칸, 류코보린, 메클로레타민, 메토트렉세이트, 옥살리플라틴, 팍리탁셀, 소라페닙, 수니티닙, 토포테칸, 빈블라스틴, GA-1101, 다사티닙, 시풀류셀-T, 디술피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 살리노스포라미드 A, ONX0912, CEP-18770, MLN9708, R-406, 레날리노미드, 스피로시클릭 피페리딘 유도체, 퀴나졸린 카르복스아미드 아제티딘 화합물, 티오테파, DWA2114R, NK121, IS 3 295, 254-S, 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파 및 우레데파; 에틸렌이민, 메틸멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸멜라민; 클로르나파진; 에스트라무스틴; 이포스파미드; 메클로레타민; 옥시드 염산염; 노보비오신; 페네스테린; 프레드니무스틴; 트로포스파미드; 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카루비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사산물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 폴린산; 아세갈라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포스파미드; 데메콜신; 디아지쿠온; 에플로르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 다당류-K; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테뉴아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 마노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 시토신 아라비노시드; 탁소이드, 예를 들면 팍리탁셀 및 도세탁셀; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 세로다(Xeloda); 이반드로네이트; CPT1 1; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산; 에스페라마이신; 카페시타빈; 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 항호르몬제, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston))을 비롯한 항에스트로겐; 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; ACK 억제제, 예컨대 AVL-263 (아빌라 쎄라푸틱스(Avila Therapeutics)/셀진 코포레이션(Celgene Corporation)), AVL-292 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), AVL-291 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), BMS-488516 (브리스톨 마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), BMS-509744 (브리스톨 마이어스 스큅), CGI-1746 (씨지아이 파마((CGI Pharma)/길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences)), CTA-056, GDC-0834 (진테크(Genentech)), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼스 컴파니, 리미티드((Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)), ONO-WG37 (오노 파마슈티칼스 컴파니, 리미티드), PLS-123 (베이징 대학교(Peking University)), RN486 (호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)), HM71224 (한미 약품 주식회사(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)) 또는 그의 조합으로부터 선택된다.

추가적인 약물을 ACK 억제제와 함께 동시 투여할 경우, 추가의 약물 및 ACK 억제제는 동일한 약학적 조성물로 투여되지 않아야 하며, 임의로 상이한 물리적 및 화학적 특징으로 인하여 상이한 경로에 의하여 투여된다. 초기 투여는 예를 들면 기존의 프로토콜에 의하여 이루어지며, 그 후 관찰된 효과에 기초하여 투여의 투여량, 방식 및 투여 시간은 변경된다.

단지 예로서, ACK 억제제를 수용시 개체가 경험하는 부작용이 구역인 경우, 구토방지제를 ACK 억제제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.

또는, 단지 예로서 본원에 기재된 ACK 억제제의 치료적 효능은 아주반트의 투여에 의하여 향상된다 (즉, 아주반트 그 자체는 최소의 치료 이득을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합하여 환자에 대한 전체적인 치료 이득이 향상된다). 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 ACK 억제제를 또한 치료적 이득을 갖는 또 다른 치료제 (또한 치료적 섭생을 포함함)와 함께 투여하여 개체가 경험하는 이득이 증가된다. 임의의 경우에서, 치료되는 질환, 장애에도 불구하고, 환자가 경험하는 전체 이득은 일부 실시양태에서 단순히 2종의 치료제의 상가적 이득이거나 또는 기타 실시양태에서 환자는 상승적 이득을 경험한다.

사용된 화합물의 특정한 선택은 주치의의 진단 및 그의 환자 병태 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 의존할 것이다. 화합물은 임의로 장애의 성질, 환자 병태 및 사용된 화합물의 실제의 선택에 따라 동시에 (예, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여된다. 치료 프로토콜 중에 각각의 치료제의 투여의 순서 및 투여의 반복 횟수의 결정은 치료되는 질환 및 환자의 병태의 평가에 기초한다.

일부 실시양태에서, 치료적 유효 투여량은 약물이 치료 조합에 사용시 변경된다. 조합 치료 섭생에 사용하기 위한 약물 및 기타 약물의 치료적 유효 투여량을 실험에 의하여 측정하는 방법은 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면 독성 부작용을 최소로 하기 위하여 메트로놈 투여의 사용, 즉 보다 빈번하며, 더 낮은 투여량을 제공하는 것은 문헌에 널리 기재되어 있다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위하여 다양한 시간에서 출발 및 중단하는 주기적 치료를 더 포함한다.

본원에 기재된 조합 요법의 경우, 동시 투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용되는 동시-약물의 유형, 사용된 특정한 약물, 치료되는 장애 등에 따라 변경될 것이다. 게다가, 추가적인 치료제와 함께 동시 투여될 경우, 본원에 기재된 ACK 억제제는 추가의 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 순차적으로 투여될 경우, 주치의는 생물학적 활성제(들)와 조합하여 단백질 투여의 적절한 시퀀스를 결정할 것이다.

추가의 치료제 및 ACK 억제제를 동시 투여할 경우, 복수의 치료제는 단일의, 통일된 형태로 또는 복수의 형태로 (단지 예로서 단일 환제로서 또는 2개의 별개의 환제로서) 임의로 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료제 중 하나는 복수의 투여량으로 제시되거나 또는 둘다는 복수의 투여량으로서 제시된다. 동시가 아닌 경우, 복수의 투여 사이의 타이밍은 대략 0 초과의 주로부터 약 4 주 미만이다. 게다가, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단 2종의 약물의 사용으로 한정되지 않으며, 복수의 치료적 조합의 사용도 또한 고려된다.

완화가 요구되는 병태(들)의 치료, 예방 또는 향상을 위한 투여 섭생은 다양한 요인에 따라 변경될 수 있는 것으로 이해한다. 이러한 요인은 대상체가 앓고 있는 장애뿐 아니라, 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 병태를 포함한다. 그래서, 실제로 사용되는 투여 섭생은 광범위하게 변경될 수 있으므로, 본원에 명시된 투여 섭생으로부터 벗어날 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법을 구성하는 약학적 약물은 실질적으로 동시 투여를 위하여 조합된 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법을 구성하는 약학적 약물은 순차적으로 투여되며, 치료 화합물은 2-단계 투여를 필요로 하는 섭생에 의하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 2-단계 투여 섭생은 활성 약물의 순차적 투여 또는 별도의 활성 약물의 이격된 투여를 필요로 한다. 복수의 투여 단계 사이의 시간은 각각의 약학적 약물의 성질, 예컨대 약학적 약물의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 역학적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간 범위내이다. 일부 실시양태에서, 표적 분자 농도의 하루주기 변동은 최적의 투여 간격을 결정한다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 및 추가의 치료제는 통일된 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 및 추가의 치료제는 별도의 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 및 추가의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

투여

본원에는 일부 실시양태에서, 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 기재된다.

추가로, 본원에는 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD) 발생의 예방 또는 동종항체 유도 만성 cGVHD 발생의 감소 방법이 기재되어 있다.

추가로, 본원에는 일부 실시양태에서, 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위하여 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포를 투여하며, 여기서 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 이전에 또는 동시에 투여되는 것을 포함하는, 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 기재되어 있다.

ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 cGVHD의 발생 이전에, 도중에 또는 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 예방적으로 사용되며, cGVHD가 발생될 경향이 있는 대상체 (예, 동종이형 이식 수용자)에게 연속적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 동종항체 유도 cGVHD의 발생 도중에 또는 이후에 가능한한 빨리 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 투여는 증상 개시의 최초 48 시간 이내에, 증상 개시의 최초 6 시간 이내에, 증상 개시의 최초 3 시간 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 초기 투여는 임의의 실질적인 경로, 예컨대 5 분 내지 약 5 시간에 걸친 정맥내 주사, 볼루스 주사, 주입, 환제, 캡슐, 정제, 경피 패취, 협측 전달 등 또는 그의 조합에 의하여서이다. ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 장애의 개시가 검출되거나 또는 의심되는 후 실행 가능하게 빠르게 및 질환의 치료에 필요한 시간 동안, 예를 들면 약 1 개월 내지 약 3 개월 동안 투여되어야 한다. 치료 길이는 각각의 대상체에 대하여 변경될 수 있으며, 길이는 공지의 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 2 주 이상, 약 1 개월 내지 약 5 년 또는 약 1 개월 내지 약 3 년 동안 투여된다.

치료적 유효량은 장애의 중증도 및 과정, 사전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다. 예방적 유효량은 환자의 건강 상태, 체중, 중증도 및 질환의 과정, 사전 요법, 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 의존한다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 환자에게 규칙적으로, 예를 들면 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일로 1회 또는 사흘에 1회 투여된다. 기타 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 환자에게 간헐적으로, 예를 들면 1일 2회에 이어서 1일 1회에 이어서 1일 3회; 또는 매주 처음 2일간; 또는 1주의 제1일, 제2일 및 제3일로 투여된다. 일부 실시양태에서, 간헐적 투여는 규칙적 투여일수록 효과적이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 환자가 특정한 증상을 나타낼 때, 예를 들면 통증의 개시 또는 열의 개시 또는 염증의 개시 또는 피부 장애의 개시에만 투여된다. 각각의 화합물의 투여 스케쥴은 기타의 것에 의존할 수 있거나 또는 기타의 것과 무관할 수 있다.

환자의 병태가 호전되지 않는 경우, 의사의 재량하에 화합물은 환자의 장애의 증상을 향상시키거나 또는 그렇지 않다면 조절하거나 또는 한정하기 위하여 만성적으로, 즉 환자의 수명 전체 기간을 비롯한 연장된 시간 동안 투여될 수 있다.

환자의 상태가 호전되는 경우, 의사의 재량하에 화합물을 연속적으로 제공할 수 있으며; 대안으로, 투여되는 약물의 투여량은 특정한 기간 동안 일시적으로 감소 또는 일시적으로 중지될 수 있다 (즉, "휴약기"). 휴약기의 길이는 단지 예로서 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일 또는 365 일을 비롯한 2 일 내지 1 년 사이에서 변동될 수 있다. 휴약기 중의 투여량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 비롯한 10%-100%일 수 있다.

환자 병태의 호전이 발생하면, 필요할 경우 유지 섭생을 투여한다. 그 후, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙) 투여의 투여량 또는 빈도는 개체의 호전된 병태가 유지되는 레벨로 증상에 관하여 감소될 수 있다. 그러나, 개체는 증상의 임의의 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 특정한 화합물, 장애 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체 (예, 체중)와 같은 요인에 따라 변동될 것이며, 예를 들면 투여되는 특정한 약물, 투여 경로 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 비롯한 사례를 둘러싼 특정한 환경에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 통상적으로 1일당 0.02-5,000 ㎎ 또는 1일당 약 1-1,500 ㎎ 범위내일 것이다. 요구되는 투여량은 단일 투여로 또는 동시에 투여되는 분할된 투여로서 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 1일당 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위투여로 제시될 수 있다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 치료적 양은 100 ㎎/일로부터 2,000 ㎎/일까지 (2,000 ㎎/일 포함)이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 140 ㎎/일로부터 840 ㎎/일까지 (840 ㎎/일 포함)이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 420 ㎎/일로부터 840 ㎎/일까지 (840 ㎎/일 포함)이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 40 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 140 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 280 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 420 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 560 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 700 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 840 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 980 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 1,120 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 1,260 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양은 약 1,400 ㎎/일이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 1일당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 1일당 약 100 ㎎/㎏의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 투여량은 시간 경과에 따라 증가된다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 투여량은 증가되며, 예를 들면 미리 결정된 시간에 걸쳐 1.25 ㎎/㎏/일에서부터 또는 약 1.25 ㎎/㎏/일로부터 12.5 ㎎/㎏/일까지 또는 약 12.5 ㎎/㎏/일까지이다. 일부 실시양태에서, 미리 결정된 시간은 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 18 개월, 24 개월 또는 그 이상이다.

ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 정확한 투여량의 1회 투여에 적절한 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 한 화합물 또는 두 화합물을 함유하는 단위 투여로 분할된다. 단위 투여는 불연속 양의 제제를 함유하는 패키지의 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예는 포장된 정제 또는 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말이 있다. 수성 현탁 조성물은 1회-투여 재포장 불가한 용기 내에 포장될 수 있다. 대안으로, 복수-투여 재포장 가능한 용기를 사용할 수 있으며, 이 경우 조성물 중에 방부제를 포함하는 것이 통상적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제제는 앰풀을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 단일 투여 형태로 또는 첨가된 방부제를 갖는 복수-투여 용기 내에서 제시될 수 있다.

전문 의료진은 다양한 요인에 따라 투여 섭생을 결정할 것으로 이해한다. 이러한 요인으로는 대상체에서의 GVHD의 중증도뿐 아니라, 대상체의 연령 체중, 성별, 식이 및 의학적 병태를 들 수 있다.

화합물

본원에는 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료 방법이 기재되어 있다.

추가로, 본원에는 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 기재되어 있다.

추가로, 본원에는 일부 실시양태에서, 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포를 투여하며, 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)이 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 이전에 또는 동시에 투여되는 것을 포함하는, 동종항체 반응의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 기재되어 있다.

본원에 기재된 방법에 사용하기에 적절한 비가역적 BTK 화합물의 하기 기재에서, 언급된 표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참조 문헌 (다른 의미로 본원에서 정의되지 않는다면)에서 찾아볼 수 있다. 다른 의미로 나타내지 않는다면, 당업계의 통상의 기술에 포함되는 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학이 사용된다. 게다가, BTK (예, 인간 BTK)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 예를 들면 미국 특허 제6,326,469호에 개시된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 구체적인 정의가 제공되지 않는다면, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 제약 화학과 관련되며, 그의 실험실 절차 및 기법에 사용된 명명법은 당업계에 공지된 것이다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 약학적 제조, 제제화 및 전달 및 환자의 치료에 사용될 수 있다.

본원에 기재된 BTK 억제제 화합물은 BTK에서 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 대하여 상동성인 티로신 키나제의 아미노산 서열 위치에서 시스테인 잔기를 갖는 키나제 및 BTK에 대하여 선택성이다. 일반적으로, 본원에 기재된 방법에 사용된 BTK의 비가역적 억제제 화합물은 시험관내 검정, 예를 들면 비세포성 생화학 검정 또는 세포성 작용 검정에서 확인되거나 또는 특징화된다. 상기 검정은 비가역적 BTK 억제제 화합물에 대한 시험관내 IC₅₀을 측정하는데 유용하다.

예를 들면 비세포성 키나제 검정은 다양한 농도의 후보 비가역적 BTK 억제제 화합물의 부재 또는 존재하에서 키나제의 배양후 BTK 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 후보 화합물이 사실상 비가역적 BTK 억제제인 경우, BTK 키나제 활성은 무-억제제 배지를 사용한 반복 세정에 의하여서는 복구되지 않을 것이다. 예를 들면, 문헌[J. B. Smaill, et al., (1999), J. Med . Chem, 42(10):1803-1815]을 참조한다. 추가로, BTK 및 후보 비가역적 BTK 억제제 사이의 공유 복합체 형성은 당업계에 공지된 다수의 방법 (예, 질량 분광학)에 의하여 쉽게 측정될 수 있는 BTK의 비가역적 억제의 유용한 지표가 된다. 예를 들면 일부 비가역적 BTK-억제제 화합물은 (예, 마이클(Michael) 반응에 의하여) BTK의 Cys 481과 공유 결합을 형성할 수 있다.

BTK 억제를 위한 세포성 작용 검정은 다양한 범위의 농도의 후보 비가역적 BTK 억제제 화합물의 부재 또는 존재하에서 세포주에서 BTK-매개 경로의 자극 (예, 라모스(Ramos) 세포에서의 BCR 활성화)에 반응하여 1종 이상의 세포성 종점을 측정하는 것을 포함한다. BCR 활성화에 대한 반응을 측정하기 위한 유용한 종점은 BTK의 자기인산화, BTK 표적 단백질 (예, PLC-γ)의 인산화 및 세포질 칼슘 흐름을 포함한다.

다수의 비세포성 생화학적 검정 (예, 키나제 검정) 및 세포성 작용 검정 (예, 칼슘 흐름)에 대한 고-처리량 검정은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 게다가, 고 처리량 스크리닝 시스템은 상업적으로 이용 가능하다 (예를 들면 미국 매사추세츠주 홉킨톤에 소재하는 자이마크 코포레이션(Zymark Corp.); 미국 오하이오주 멘토에 소재하는 에어 테크니칼 인더스트리즈(Air Technical Industries); 미국 캘리포니아주 풀러턴에 소재하는 벡맨 인스트루먼츠, 인코포레이티드(Beckman Instruments, Inc.); 미국 매사츄세츠주 내틱에 소재하는 프리시젼 시스템즈(Precision Systems) 등 참조). 이들 시스템은 통상적으로 모든 샘플 및 시약 피펫팅, 액체 분배, 시한 배양 및, 검정에 적절한 검출기(들)에서의 미량평판의 최종 판독을 비롯한 전체 절차를 자동화한다. 그리하여 자동화된 시스템은 과도한 노력 없이 다수의 비가역적 BTK 화합물의 확인 및 특징화를 허용한다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제는 작은 유기 분자, 거대분자, 펩티드 또는 비펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 BTK 억제제는 가역적 또는 비가역적 억제제이다. 특정한 실시양태에서, BTK 억제제는 비가역적 억제제이다.

일부 실시양태에서, 비가역적 BTK 억제제는 브루톤 티로신 키나제, 브루톤 티로신 키나제 동족체 또는 BTK 티로신 키나제 시스테인 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성한다.

비가역적 BTK 억제제 화합물은 임의의 상기 병태 (예, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알러지 장애, B-세포 증식성 장애 또는 혈전색전성 장애)를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 비가역적 BTK 억제제 화합물은 10 μM 미만 (예, 1 μM 미만, 0.5 μM 미만, 0.4 μM 미만, 0.3 μM 미만, 0.1 μM 미만, 0.08 μM 미만, 0.06 μM 미만, 0.05 μM 미만, 0.04 μM 미만, 0.03 μM 미만, 0.02 μM 미만, 0.01 μM 미만, 0.008 μM 미만, 0.006 μM 미만, 0.005 μM 미만, 0.004 μM 미만, 0.003 μM 미만, 0.002 μM 미만, 0.001 μM 미만, 0.00099 μM 미만, 0.00098 μM 미만, 0.00097 μM 미만, 0.00096 μM 미만, 0.00095 μM 미만, 0.00094 μM 미만, 0.00093 μM 미만, 0.00092 μM 미만 또는 0.00090 μM 미만)의 시험관내 IC₅₀의 BTK 또는 BTK 동족체 키나제 활성을 억제한다.

일부 실시양태에서, 비가역적 BTK 억제제 화합물은 이브루티닙 (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101, AVL-291, AVL-292 또는 ONO-WG-37로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비가역적 BTK 억제제 화합물은 이브루티닙이다.

한 실시양태에서, 비가역적 BTK 억제제 화합물은 그의 표적 티로신 키나제의 활성화된 형태 (예, 티로신 키나제의 인산화된 형태)를 선택적 및 비가역적으로 억제한다. 예를 들면 활성화된 BTK는 티로신 551에서 인산전달된다. 그래서, 이들 실시양태에서, 비가역적 BTK 억제제는 표적 키나제가 신호전달 이벤트에 의하여 활성화될 때만 세포에서 표적 키나제를 억제한다.

기타 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 BTK 억제제는 임의의 화학식 A의 구조를 갖는다. 또한, 본원에는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적 활성 대사산물 및 약학적으로 허용되는 전구약물이 기재된다. 1종 이상의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적 활성 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

표준 화학적 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참조 문헌에서 찾아볼 수 있다. 다른 의미로 나타내지 않는다면, 당업계의 기술내에 포함되는 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상의 방법을 사용한다. 구체적인 정의가 제공되지 않는다면, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학적 및 약학적 화학과 관련된 및 그의 실험실 절차 및 기법에 사용된 명명법은 당업계에 공지된 것이다. 표준 기법은 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제제화 및 전달 및 환자의 치료에 임의로 사용된다. 표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성 및 조직 배양 및 전환 (예, 전기천공, 리포펙션)에 임의로 사용된다. 반응 및 정제 기법은 문서에 기록된 방법론을 사용하여 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다.

본원에 기재된 방법 및 조성물은, 본원에 기재되며, 상기와 같이 임의로 변동되는 특정한 방법, 프로토콜, 세포주, 작제물 및 시약으로 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정한 실시양태만을 기재하기 위한 것이며, 본원에 기재된 방법 및 조성물의 범주를 한정하지 않으며, 첨부된 청구범위에 의하여서만 한정되는 것으로 이해하여야 한다.

다른 의미로 명시하지 않는다면, 복합체 모이어티 (즉, 모이어티의 복수의 쇄)에 사용된 용어는 좌측으로부터 우측으로 또는 우측으로부터 좌측으로 동등하게 읽어야 한다. 예를 들면, 기 알킬렌시클로알킬렌은 알킬렌 기에 이어서 시클로알킬렌 기 또는 시클로알킬렌 기에 이어서 알킬렌 기로서 지칭된다.

기에 부착된 접미어 "엔(ene)"은 상기 기가 디라디칼이라는 것을 나타낸다. 단지 예로서, 메틸렌은 메틸 기의 디라디칼이며, 즉 -CH₂- 기이며; 에틸렌은 에틸 기의 디라디칼, 즉 -CH₂CH₂-이다.

"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티는 "포화 알킬" 기를 포함하며, 이는 임의의 알켄 또는 알킨 모이어티를 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 알킬 모이어티는 또한 "불포화 알킬" 모이어티를 포함하며, 이는 하나 이상의 알켄 또는 알킨 모이어티를 함유하는 것을 의미한다. "알켄" 모이어티는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 기를 지칭하며, "알킨" 모이어티는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 기를 지칭한다. 알킬 모이어티는 포화 또는 불포화이건간에 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 모이어티를 포함한다. 그의 구조에 따라, 알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉 알킬렌 기)을 포함하며, "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, C₁-C_x는 C₁-C₂, C₁-C₃ . . . C₁-C_x를 포함한다.

"알킬" 모이어티는 1 내지 10개의 탄소 원자를 임의로 갖는다 (본원에 제시될 때마다 수치 범위, 예컨대 "1 내지 10"은 제시된 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며, 예를 들면 "1 내지 10개의 탄소 원자"는, 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 이러한 정의가 포함하기는 하나, 알킬 기가 10개의 탄소 원자까지 및 10개의 탄소 원자를 포함한 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등을 갖는 모이어티로부터 선택된다는 것을 의미한다. 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C₁-C₄ 알킬" 또는 유사한 지정으로서 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C₁-C₄ 알킬"은 알킬 쇄에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 나타내며, 즉 알킬 쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 그래서, C₁-C₄ 알킬은 C₁-C₂ 알킬 및 C₁-C₃ 알킬을 포함한다. 알킬 기는 임의로 치환되거나 또는 비치환된다. 통상의 알킬 기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

용어 "알케닐"은 알킬 기의 처음 2개의 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 즉, 알케닐 기는 원자 -C(R)=C(R)-R로 시작되며, 여기서 R은 동일하거나 또는 상이한 알케닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 알케닐 모이어티는 임의로 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭이다 (이러한 경우, 또한 "시클로알케닐" 기로서 공지된다). 구조에 따라, 알케닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알케닐렌 기)을 포함한다. 알케닐 기는 임의로 치환된다. 알케닐 기의 비제한적인 예로는 -CH=CH₂, -C(CH₃)=CH₂, -CH=CHCH₃, -C(CH₃)=CHCH₃을 들 수 있다. 알케닐렌 기의 비제한적인 예로는 -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH=CHCH₂CH₂- 및 -C(CH₃)=CHCH₂-를 들 수 있다. 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 임의로 가지며, "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.

용어 "알키닐"은 알킬 기의 처음 2개의 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬 기의 한 유형을 지칭한다. 즉, 알키닐 기는 원자 -C≡C-R로 시작되며, 여기서 R은 동일하거나 또는 상이한 알키닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 알키닐 모이어티의 "R" 부분은 분지쇄, 직쇄쇄 또는 시클릭일 수 있다. 구조에 따라, 알키닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알키닐렌 기)을 포함한다. 알키닐 기는 임의로 치환된다. 알키닐 기의 비제한적 예로는 -C≡CH, -C≡CCH₃, -C≡CCH₂CH₃, -C≡C- 및 -C≡CCH₂-를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알키닐 기는 임의로 2 내지 10개의 탄소를 임의로 가지며, "저급 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.

"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.

"히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 히드록시알킬의 비제한적 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

"알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.

용어 "알킬아민"은 -N(알킬)_xH_y 기를 지칭하며, 여기서 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬 기는 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 임의로 시클릭 고리계를 형성한다.

"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬아민으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.

"히드록시알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬아민 및 알킬히드록시로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.

"알콕시알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬아민으로 치환되고, 알킬알콕시로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.

"아미드"는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R을 갖는 화학적 모이어티이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통하여 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통하여 결합됨)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아미드 모이어티는 아미노산 또는 펩티드 분자 및 본원에 기재된 화합물 사이에 결합을 형성하여 전구약물을 형성한다. 본원에 기재된 화합물에서 임의의 아민 또는 카르복실 측쇄는 아미드화될 수 있다. 상기 아미드를 생성하기 위한 절차 및 특정한 기는 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]와 같은 문헌에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

용어 "에스테르"는 화학식 -COOR을 갖는 화학적 모이어티를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통하여 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통하여 결합됨)으로부터 선택된다. 본원에 기재된 화합물에서의 임의의 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 상기 에스테르를 생성하기 위한 절차 및 특정한 기는 문헌, 예컨대 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 본 개시내용에 대한 참조로서 본원에 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고리"는 임의의 공유 폐쇄된 구조를 지칭한다. 고리는 예를 들면 카르보사이클 (예, 아릴 및 시클로알킬), 헤테로사이클 (예, 헤테로아릴 및 비방향족 헤테로사이클), 방향족 (예, 아릴 및 헤테로아릴) 및 비방향족 (예, 시클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클)을 포함한다. 고리는 임의로 치환될 수 있다. 고리는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고리계"는 1개 또는 1개 초과의 고리를 지칭한다.

용어 "원 고리"는 임의의 시클릭 구조를 포함할 수 있다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 개수를 나타내는 것을 의미한다. 그래서, 예를 들면 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6-원 고리이며, 시클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5-원 고리이다.

용어 "융합"은 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 지칭한다.

용어 "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 고리를 지칭한다. 카르보사이클은 아릴 및 시클로알킬을 포함한다. 그래서, 그러한 용어는 고리 주쇄가 탄소 이외의 1개 이상의 원자 (즉, 헤테로원자)를 함유하는 헤테로사이클 ("헤테로시클릭")과 카르보사이클을 구별한다. 헤테로사이클은 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 포함한다. 카르보사이클 및 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다.

용어 "방향족"은 4n+2π 전자를 함유하는 비편재된 π-전자계를 갖는 평면 고리를 지칭하며, 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개보다 많은 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 카르보시클릭 아릴 (예, 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기 (예, 피리딘) 둘다를 포함한다. 용어는 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 (즉, 이웃하는 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개보다 많은 탄소 원자에 의하여 형성될 수 있다. 아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐 및 인데닐을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구조에 따라, 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 아릴렌 기)일 수 있다.

"아릴옥시" 기는 (아릴)O- 기를 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카르보닐"은 1개 이상의 케톤 기 및/또는 1개 이상의 알데히드 기 및/또는 1개 이상의 에스테르 기 및/또는 1개 이상의 카르복실산 기 및/또는 1개 이상의 티오에스테르 기를 함유하는 기를 비롯한 (이에 한정되지 않음) -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂- 및 -C(S)-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 함유하는 기를 지칭한다. 상기 카르보닐 기는 케톤, 알데히드, 카르복실산, 에스테르 및 티오에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기는 선형, 분지형 또는 시클릭 분자의 일부이다.

용어 "시클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하며, 임의로 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예시의 예는 하기 모이어티를 포함한다:

등. 구조에 따라, 시클로알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (예, 시클로알킬렌 기)이며, "저급 시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.

"시클로알킬알킬"은 시클로알킬 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬알킬 기의 비제한적인 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등을 포함한다.

용어 "헤테로사이클"은 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 각각의 헤테로시클릭 기는 그의 고리계에서 4 내지 10개의 원자를 가지며, 단, 상기 기의 고리는 2개의 이웃하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않는 헤테로방향족 및 헤테로알리시클릭 기를 지칭한다. 여기서, 헤테로사이클에서의 탄소 원자의 개수를 나타낼 때 (예, C₁-C₆ 헤테로사이클), 1개 이상의 기타 원자 (헤테로원자)는 고리에 존재하여야 한다. 예컨대 "C₁-C₆ 헤테로사이클"과 같은 지정은 고리에서의 탄소 원자의 개수만을 지칭하며, 고리에서의 원자의 총수를 지칭하지 않는다. 헤테로시클릭 고리는 고리에서 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 것으로 이해한다. 예컨대 "4-6 원 헤테로사이클"과 같은 지정은 고리 (즉, 1개 이상의 원자가 탄소 원자이며, 1개 이상의 원자가 헤테로원자이며, 나머지 2 내지 4개의 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자인 4, 5 또는 6 원 고리)에 함유된 원자의 총수를 지칭한다. 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클에서, 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로의 결합은 헤테로원자에서 또는 탄소 원자를 경유하여 존재할 수 있다. 비방향족 헤테로시클릭 기는 그의 고리계에서 4개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭 기는 그의 고리계에서 5개 이상의 원자를 가져야만 한다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 4-원 헤테로시클릭 기의 예는 (아제티딘으로부터 유래한) 아제티디닐이다. 5-원 헤테로시클릭 기의 예는 티아졸릴이다. 6-원 헤테로시클릭 기의 예는 피리딜이며, 10-원 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 제시된 기로부터 유래하는 바와 같은 상기 기는 가능한한 경우 임의로 C-결합 또는 N-결합된다. 예를 들면, 피롤로부터 유래한 기는 피롤-1-일 (N-결합됨) 또는 피롤-3-일 (C-결합됨)을 포함한다. 추가로, 이미다졸로부터 유래한 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (둘다 N-결합됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-결합됨)을 포함한다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합된 고리계 및 1 또는 2개의 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 고리계, 예컨대 피롤리딘-2-온을 포함한다. 구조에 따라, 헤테로사이클 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 헤테로시클렌 기)일 수 있다.

용어 "헤테로아릴" 또는 대안으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자 중 1개 이상이 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예로는 하기 모이어티를 포함한다:

등. 구조에 따라, 헤테로아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 헤테로아릴렌 기)일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비방향족 헤테로사이클", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로알리시클릭"은 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비방향족 고리를 지칭한다. "비방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 함께 융합된다. 헤테로시클로알킬 고리는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 원자에 의하여 형성될 수 있다. 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 비방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 기, 예컨대 옥소- 및 티오-함유 기를 함유한다. 헤테로시클로알킬의 예로는 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 티오이미드, 시클릭 카르바메이트, 테트라히드로티오피란, 4H-피란, 테트라히드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디히드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사히드로-1,3,5-트리아진, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한 비방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 예시의 예로는 하기를 들 수 있다:

등. 용어 헤테로알리시클릭은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 구조에 따라, 헤테로시클로알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 헤테로시클로알킬렌 기)일 수 있다.

용어 "할로" 또는 대안으로 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬 구조를 지칭한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 특정한 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 기타 실시양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하지는 않다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 수소가 불소 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 플루오로알킬 기의 예로는 -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃ 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 원자가 헤테로원자, 예를 들면 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 그의 조합인 임의로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는 헤테로알킬 기가 분자의 나머지에 결합된 위치에 배치된다. 그의 예로는 -CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ 및 -CH=CH-N(CH₃)-CH₃을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 게다가, 일부 실시양태에서, 2개 이하의 헤테로원자는 연속이며, 예컨대 -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃이다.

용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소를 제외한 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 통상적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택되지만, 이들 원자로 한정되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 모두 서로 동일할 수 있거나 또는 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 전부는 각각 서로 상이할 수 있다.

용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의하여 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주될 때 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학적 결합을 지칭한다.

용어 "모이어티"는 분자의 특정한 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자내에 매립되거나 또는 분자에 부가된 화학적 실체로 인지된다.

"티오알콕시" 또는 "알킬티오" 기는 -S-알킬 기를 지칭한다.

"SH" 기는 또한 티올 기 또는 술프히드릴 기로서 지칭된다.

용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로, 아실, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 일- 및 이-치환된 아미노 기를 비롯한 아미노 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 임의적인 치환기는 L_sR_s일 수 있으며, 여기서 각각의 L_s는 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)₂NH-, -NHS(=O)₂, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(치환된 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬) 또는 -(치환된 또는 비치환된 C₂-C₆ 알케닐)로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R_s는 H, (치환된 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬), (치환된 또는 비치환된 C₃-C₆ 시클로알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 치환기 중 보호 유도체를 형성하는 보호기는 상기 [Greene and Wuts]와 같은 문헌의 것을 포함한다.

ACK 억제제 화합물

추가로, 본원에는 세포 이식을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD) 발생의 예방 또는 cGVHD 발생의 중증도의 감소 방법이 기재되어 있다.

추가로, 본원에는 골수 매개 질환의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위하여 환자에게 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포를 투여하며, 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙)은 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 이전에 또는 동시에 투여되는 것을 포함하는, 골수 매개 질환의 완화와 함께 결과적으로 발생된 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 완화를 위한 환자의 치료 방법이 기재되어 있다.

본원에 기재된 ACK 억제제 화합물은 억제제 화합물에서 마이클 수용체 모이어티어와 공유 결합을 형성할 수 있는 접근 가능한 시스테인을 갖는 키나제에 대하여 선택적이다. 일부 실시양태에서, 시스테인 잔기는 접근 가능하거나 또는, 비가역적 억제제의 반응 부위 모이어티가 키나제에 결합될 때 접근 가능하게 된다. 즉, 비가역적 억제제의 결합 부위 모이어티는 ACK의 활성 부위에 결합되며, 비가역적 억제제의 마이클 수용체 모이어티는 접근을 얻거나 (한 실시양태에서 결합 단계는 ACK에서의 형태 변화를 초래하여 시스테인을 노출시킴) 또는 그렇지 않다면 ACK의 시스테인 잔기에 노출되며; 그 결과 공유 결합이 비가역적 억제제의 마이클 수용체 및 시스테인 잔기의 "S" 사이에서 형성된다. 그 결과, 비가역적 억제제의 결합 부위 모이어티는 결합된 상태를 유지하거나 또는 그렇지 않다면 ACK의 활성 부위를 차단시킨다.

일부 실시양태에서, ACK는 BTK, BTK의 동족체 또는, BTK에서 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 대하여 상동성인 아미노산 서열 위치에서 시스테인 잔기를 갖는 티로신 키나제이다. 일부 실시양태에서, ACK는 ITK이다. 일부 실시양태에서, ACK는 HER4이다. 본원에 기재된 억제제 화합물은 마이클 수용체 모이어티, 결합 부위 모이어티 및, 결합 부위 모이어티와 마이클 수용체 모이어티를 연결하는 링커를 포함한다 (및 일부 실시양태에서 특정한 ACK의 경우 비가역적 억제제의 선택성을 향상시키도록, 링커의 구조는 형태를 제공하거나 또는 그렇지 않다면 마이클 수용체 모이어티를 지시한다). 일부 실시양태에서, ACK 억제제는 ITK 및 BTK를 억제한다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제는 하기 화학식 A의 화합물 및 그의 약학적 활성 대사산물, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 전구약물이다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N 또는 CR₅로부터 독립적으로 선택되며;

R₁은 H, L₂-(치환된 또는 비치환된 알킬), L₂-(치환된 또는 비치환된 시클로알킬), L₂-(치환된 또는 비치환된 알케닐), L₂-(치환된 또는 비치환된 시클로알케닐), L₂-(치환된 또는 비치환된 헤테로사이클), L₂-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴) 또는 L₂-(치환된 또는 비치환된 아릴)이며, 여기서 L₂는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)₂, C(=O), -(치환된 또는 비치환된 C₁-C₆ 알킬) 또는 -(치환된 또는 비치환된 C₂-C₆ 알케닐)이며;

R₂ 및 R₃은 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

X는 임의적이며, 존재할 경우 결합, O, -C(=O), S, -S(=O), -S(=O)₂, -NH, -NR₉, -NHC(O), -C(O)NH, -NR₉C(O), -C(O)NR₉, -S(=O)₂NH, -NHS(=O)₂, -S(=O)₂NR₉-, -NR₉S(=O)₂, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR₉-, -NR₉C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR₁₀C(O)NR₁₀-, 헤테로아릴, 아릴, -NR₁₀C(=NR₁₁)NR₁₀-, -NR₁₀C(=NR₁₁)-, -C(=NR₁₁)NR₁₀-, -OC(=NR₁₁)- 또는 -C(=NR₁₁)O-이며;

또는 L₃, X 및 L₄는 함께 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

G는

,

,

또는

이며, 여기서

R₆, R₇ 및 R₈은 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는치환된 저급 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 저급 시클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 저급 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;

R₅는 H, 할로겐, -L₆-(치환된 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬), -L₆-(치환된 또는 비치환된 C₂-C₄ 알케닐), -L₆-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴) 또는 -L₆-(치환된 또는 비치환된 아릴)이며, 여기서 L₆은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)₂, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O) 또는 -C(O)NH이며;

각각의 R₁₁은 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 BTK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 ITK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 ITK 및 BTK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 하기 화학식 A의 화합물은 하기 구조를 갖는다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₂ 및 R₃은 각각 H이고;

R₁은 페닐-0-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

R₆, R₇ 및 R₈은 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 치환된 저급 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 저급 시클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 저급 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제는 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (즉, PCI-32765/이브루티닙)이다:

이브루티닙.

일부 실시양태에서, ACK 억제제는 이브루티닙, PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), AVL-263/CC-263 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), AVL-292/CC-292 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), AVL-291/CC-291 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), BMS-488516 (브리스톨 마이어스 스큅), BMS-509744 (브리스톨 마이어스 스큅), CGI-1746 (씨지아이 파마/길리어드 사이언시즈), CGI-560 (씨지아이 파마/길리어드 사이언시즈), CTA-056, GDC-0834 (진테크), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼스 컴파니, 리미티드), ONO-WG37 (오노 파마슈티칼스 컴파니, 리미티드), PLS-123 (베이징 대학교), RN486 (호프만-라 로슈), HM71224 (한미 약품 주식회사), LFM-A13, BGB-3111 (베이진(Beigene)), KBP-7536 (케이비피 바이오사이언시즈(KBP BioSciences)), ACP-196 (애썰타 파마(Acerta Pharma)) 또는 JTE-051 (재팬 타바코 인코포레이티드(Japan Tobacco Inc))이다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제는 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피페라진-2-일)페닐)벤즈아미드 (CGI-1746); 7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온 (CTA-056); (R)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피페라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (GDC-0834); 6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (RN-486); N-[5-[5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐]술파닐-1,3-티아졸-2-일]-4-[(3,3-디메틸부탄-2-일아미노)메틸]벤즈아미드 (BMS-509744, HY-11092); 또는 N-(5-((5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)티오)티아졸-2-일)-4-(((3-메틸부탄-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드 (HY11066)이다.

일부 실시양태에서, ACK 억제제는

또는

이다.

BTK 억제제

일부 실시양태에서, ACK 억제제는 BTK 억제제이다. 본원에 기재된 TK 억제제 화합물은 BTK에서 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 상동성인 티로신 키나제의 아미노산 서열 위치에서의 시스테인 잔기를 갖는 키나제 및 BTK에 대하여 선택성을 갖는다. BTK 억제제 화합물은 (예를 들면 마이클(Michael) 반응에 의하여) BTK의 Cys 481과 공유 결합을 형성할 수 있다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제는 하기 구조를 갖는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

<화학식 A>

상기 화학식에서,

A는 N이고;

R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;

R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;

R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서

G는

,

,

또는

이며, 여기서

또는

이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온이다.

일부 실시양태에서, 화학식 A의 BTK 억제제 화합물은 하기 화학식 B의 구조 및 그의 약학적으로 허용되는 활성 대사산물, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 갖는다:

<화학식 B>

상기 화학식에서,

Y는 알킬 또는 치환된 알킬 또는 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬 고리이고, 각각의 R_a는 독립적으로 H, 할로겐, -CF₃, -CN, -NO₂, OH, NH₂, -L_a-(치환된 또는 비치환된 알킬), -L_a-(치환된 또는 비치환된 알케닐), -L_a-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴) 또는 -L_a-(치환된 또는 비치환된 아릴)이며, 여기서 L_a는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)₂, NH, C(O), CH₂, -NHC(O)O, -NHC(O) 또는 -C(O)NH이며;

G는

,

,

또는

이며, 여기서

R₆, R₇ 및 R₈은 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 치환된 저급 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 저급 시클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 저급 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;

R₁₂는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는

Y 및 R₁₂는 함께 취해져 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

일부 실시양태에서, G는

,

및

으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서,

는

,

및

로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 B의 BTK 억제제 화합물은 하기 화학식 C의 구조 및 그의 약학적으로 허용되는 활성 대사산물, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 전구약물을 갖는다:

<화학식 C>

상기 화학식에서,

Y는 알킬 또는 치환된 알킬 또는 4-, 5- 또는 6-원 시클로알킬 고리이고;

R₁₂는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는

Y 및 R₁₂는 함께 취해져 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;

G는

,

,

또는

이며, 여기서

일부 실시양태에서, 임의의 화학식 A, 화학식 B 또는 화학식 C의 "G" 기는 분자의 물리적 및 생물학적 성질을 조절하는데 사용되는 임의의 기이다. 상기 조절/조정은 분자의 마이클 수용체 화학적 반응성, 산도, 염기도, 친유성도, 용해도 및 기타 물리적 성질을 조정하는 기를 사용하여 달성된다. G에 대한 상기 변형에 의하여 조정되는 물리적 및 생물학적 성질의 예로는 마이클 수용체 기의 화학적 반응성, 용해도, 생체내 흡수 및 생체내 대사를 향상시키는 것을 포함한다. 게다가, 생체내 대사의 예로는 생체내 PK 성질, 오프(off)-표적 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 등을 포함한다. 추가로, G에 대한 변형은 예를 들면 혈장 단백질 및 지질로의 특이성 및 비특이성 단백질 결합 및 생체내 조직 분포의 조정을 통하여 화합물의 생체내 효능을 조절하도록 한다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제는 하기 화학식 D의 구조를 갖는다:

<화학식 D>

상기 화학식에서,

L_a는 CH₂, O, NH 또는 S이며;

Ar은 임의로 치환된 방향족 카르보사이클 또는 방향족 헤테로사이클이며;

Y는 임의로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 그의 조합이며;

Z는 C(O), OC(O), NHC(O), C(S), S(O)_x, OS(O)_x, NHS(O)_x이며, 여기서 x는 1 또는 2이며;

R₆, R₇ 및 R₈은 H, 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 그의 조합으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, L_a는 O이다.

일부 실시양태에서, Ar은 페닐이다.

일부 실시양태에서, Z는 C(O)이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R₁, R₂ 및 R₃은 H이다.

일부 실시양태에서, 본원에는 화학식 D의 화합물이 제공된다. 화학식 D 및 그의 약학적 활성 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 전구약물은 하기와 같다:

<화학식 D>

상기 화학식에서,

L_a는 CH₂, 0, NH 또는 S이며;

Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;

Y는 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이며;

Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)_x, OS(=O)_x, NHS(=O)_x이며, 여기서 x는 1 또는 2이며;

R₇ 및 R₈은 H, 비치환된 C₁-C₄알킬, 치환된 C₁-C₄알킬, 비치환된 C₁-C₄헤테로알킬, 치환된 C₁-C₄헤테로알킬, 비치환된 C₃-C₆시클로알킬, 치환된 C₃-C₆시클로알킬, 비치환된 C₂-C₆헤테로시클로알킬 및 치환된 C₂-C₆헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R₇ 및 R₈은 함께 취해져 결합을 형성하며;

R₆은 H, 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄알킬, 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄헤테로알킬, C₁-C₆알콕시알킬, C₁-C₈알킬아미노알킬, 치환된 또는 비치환된 C₃-C₆시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 C₂-C₈헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, C₁-C₄알킬(아릴), C₁-C₄알킬(헤테로아릴), C₁-C₄알킬(C₃-C₈시클로알킬) 또는 C₁-C₄알킬(C₂-C₈헤테로시클로알킬)이다.

임의의 및 모든 실시양태의 경우, 치환기는 제시된 대안의 하위세트로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, L_a는 CH₂, O 또는 NH이다. 기타 실시양태에서, L_a는 O 또는 NH이다. 기타 실시양태에서, L_a는 O이다.

일부 실시양태에서, Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 기타 실시양태에서, Ar은 6-원 아릴이다. 일부 기타 실시양태에서, Ar은 페닐이다.

일부 실시양태에서, x는 2이다. 기타 실시양태에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)_x, OS(=O)_x 또는 NHS(=O)_x이다. 일부 기타 실시양태에서, Z는 C(=O), NHC(=O) 또는 S(=O)₂이다.

일부 실시양태에서, R₇ 및 R₈은 H, 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환된 C₁-C₄알킬, 비치환된 C₁-C₄헤테로알킬 및 치환된 C₁-C₄헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R₇ 및 R₈은 함께 취해져 결합을 형성한다. 기타 실시양태에서, 각각의 R₇ 및 R₈은 H이거나; 또는 R₇ 및 R₈은 함께 취해져 결합을 형성한다.

일부 실시양태에서, R₆은 H, 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄알킬, 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄헤테로알킬, C₁-C₆알콕시알킬, C₁-C₂알킬-N(C₁-C₃알킬)₂, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, C₁-C₄알킬(아릴), C₁-C₄알킬(헤테로아릴), C₁-C₄알킬(C₃-C₈시클로알킬) 또는 C₁-C₄알킬(C₂-C₈헤테로시클로알킬)이다. 일부 기타 실시양태에서, R₆은 H, 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄알킬, 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄헤테로알킬, C₁-C₆알콕시알킬, C₁-C₂알킬-N(C₁-C₃알킬)₂, C₁-C₄알킬(아릴), C₁-C₄알킬(헤테로아릴), C₁-C₄알킬(C₃-C₈시클로알킬) 또는 C₁-C₄알킬(C₂-C₈헤테로시클로알킬)이다. 기타 실시양태에서, R₆은 H, 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄알킬, -CH₂-O-(C₁-C₃알킬), -CH₂-N(C₁-C₃알킬)₂, C₁-C₄알킬(페닐) 또는 C₁-C₄알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, R₆은 H, 치환된 또는 비치환된 C₁-C₄알킬, -CH₂-O-(C₁-C₃알킬), -CH₂-N(C₁-C₃알킬)₂, C₁-C₄알킬(페닐) 또는 C₁-C₄알킬(1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴) 또는 C₁-C₄알킬(1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)이다.

일부 실시양태에서, Y는 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 기타 실시양태에서, Y는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆헤테로알킬, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로알킬 및 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 기타 실시양태에서, Y는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆헤테로알킬, 5- 또는 6-원 시클로알킬 및, 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 기타 실시양태에서, Y는 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는, 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이다.

다양한 변수에 대하여 상기 기재된 기의 임의의 조합은 본원에 포함된다. 본원에 제공된 화합물에서의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며, 당업계에 공지되어 있는 기법뿐 아니라, 본원에 기재된 것에 의하여 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의하여 선택될 수 있는 것으로 이해된다.

일부 실시양태에서, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D의 BTK 억제제 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:

및

.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 화합물은 하기로부터 선택된다:

및

.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 화합물은 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 5); 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)술포닐에텐 (화합물 6); 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온 (화합물 8); 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 9); N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드 (화합물 10); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11); 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 12); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 13); 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 14); 및 (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 15)으로부터 선택된다.

본 명세서에 의하면 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의하여 선택될 수 있다.

화학식 A 또는 화학식 B 또는 화학식 C 또는 화학식 D의 화합물은 Btk를 비가역적으로 억제할 수 있으며, 암, 자가면역 및 기타 염증 질환을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 브루톤 티로신 키나제-의존성 또는 브루톤 티로신 키나제 매개 병태 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.

"이브루티닙" 또는 "1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온" 또는 "1-{(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온" 또는 "2-프로펜-1-온, 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-피페리디닐-" 또는 이브루티닙 또는 임의의 기타 적절한 명칭은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:

다양한 약학적으로 허용되는 염은 이브루티닙으로부터 형성되며, 하기를 포함한다:

- 이브루티닙을 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알카노산, 히드록실 알카노산, 알칸이산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산, 아미노산 등 및 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 비롯한 유기산과 반응시켜 형성된 산 부가 염;

- 이브루티닙을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불소화수소산, 아인산 등을 비롯한 무기산과 반응시켜 형성된 산 부가 염.

이브루티닙에 관하여 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 투여되어 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 실질적으로 제거하지 않는 포유동물에게 상당한 자극을 야기하지 않는 이브루티닙의 염을 지칭한다.

약학적으로 허용되는 염에 관한 언급은 용매 부가 형태 (용매화물)를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 디이소프로필 에테르 (DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알콜, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등을 사용한 생성물 형성 또는 분리의 과정 중에 형성된다. 한 구체예에서, 용매화물은 등급 3 용매(들) (이에 한정되지 않음)를 사용하여 형성된다. 용매의 카테고리는 예를 들면 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005))에서 정의된다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되며, 알콜화물은 용매가 알콜인 경우 형성된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 방법 중에 간편하게 생성 또는 형성된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용매화물은 무수 상태이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 비용매화된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 비용매화된 형태로 존재하며, 무수 상태이다.

기타 실시양태에서, 이브루티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 무정형 상, 결정질 형태, 제분된 형태 및 나노-미립자 형태를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 다양한 형태로 생성된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 무정형 및 무수 상태이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 결정질이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 결정질 및 무수 상태이다.

일부 실시양태에서, 이브루티닙은 미국 특허 제7,514,444호에 상술된 바와 같이 제조된다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제는 PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), AVL-263/CC-263 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), AVL-292/CC-292 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), AVL-291/CC-291 (아빌라 쎄라푸틱스/셀진 코포레이션), CNX 774 (아빌라 쎄라푸틱스), BMS-488516 (브리스톨 마이어스 스큅), BMS-509744 (브리스톨 마이어스 스큅), CGI-1746 (씨지아이 파마/길리어드 사이언시즈), CGI-560 (씨지아이 파마/길리어드 사이언시즈), CTA-056, GDC-0834 (진테크), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (오노 파마슈티칼스 컴파니, 리미티드), ONO-WG37 (오노 파마슈티칼스 컴파니, 리미티드), PLS-123 (베이징 대학교), RN486 (호프만-라 로슈), HM71224 (한미 약품 주식회사), LFM-A13, BGB-3111 (베이진), KBP-7536 (케이비피 바이오사이언시즈), ACP-196 (애썰타 파마) 및 JTE-051 (재팬 타바코 인코포레이티드)이다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제는 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드 (CGI-1746); 7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온 (CTA-056); (R)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 (GDC-0834); 6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (RN-486); N-[5-[5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐]술파닐-1,3-티아졸-2-일]-4-[(3,3-디메틸부탄-2-일아미노)메틸]벤즈아미드 (BMS-509744, HY-11092); 또는 N-(5-((5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)티오)티아졸-2-일)-4-(((3-메틸부탄-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드 (HY11066); 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제는

또는

또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

ITK 억제제

일부 실시양태에서, ACK 억제제는 ITK 억제제이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 ITK의 시스테인 442에 고유 결합된다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2002/0500071에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2005/070420에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2005/079791에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2007/076228에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2007/058832에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2004/016610에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2004/016611에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2004/016600에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2004/016615에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2005/026175에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2006/065946에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2007/027594에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2007/017455에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2008/025820에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2008/025821에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2008/025822에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2011/017219에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2011/090760에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2009/158571에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2009/051822에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 US20110281850에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2014/082085에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 WO2014/093383에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 제8,759,358호에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2014/105958에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 US2014/0256704에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 US20140315909에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 US20140303161에 기재된 ITK 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, ITK 억제제는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 WO2014/145403에 기재된 ITK 억제제 화합물이다.

일부 실시양태에서, ITK 억제제는 하기로부터 선택된 구조를 갖는다:

및

.

약학적 조성물/제제

본원에는 특정한 실시양태에서, 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)은 화학식 A의 화합물이다. 일부 실시양태에서, ACK 억제제 화합물은 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (즉, PCI-32765/이브루티닙)이다.

ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 돕는 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 생리학적 허용 가능한 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 개요는 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975]; [Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug De간y Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 찾아볼 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 약학적 조성물은 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)과 기타 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농조화제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다.

약학적 조성물은 통상의 방식으로, 예컨대 단지 예로서 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 빻기, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의하여 임의로 제조된다.

본원에 기재된 약학적 제제는 경구, 비경구 (예, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 임의의 적절한 투여 경로에 의하여 투여된다.

본원에 기재된 약학적 조성물은 치료되는 개체에 의한 경구 섭취, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 조절 방출 제제, 신속 용융 제제, 발포 제제, 동결건조 제제, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 맥동 방출 제제, 다입자 제제 및 혼합 즉시 방출 및 조절 방출 제제를 위한 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 임의의 적절한 투여 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 캡슐로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (예를 들면 IV 투여를 위한) 용액으로 제제화된다.

본원에 기재된 약학적 고체 투여 형태는 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤화제, 가소제, 안정화제, 피부투과 촉진제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 방부제 또는 그의 1종 이상의 조합을 임의로 포함한다.

일부 실시양태에서, 표준 코팅 절차, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것을 사용하면 필름 코팅을 조성물 주위에 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (예를 들면 캡슐에 의한 투여의 경우) 입자로 제제화되며, 입자의 일부 또는 전부는 코팅된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (예를 들면 캡슐에 의한 투여의 경우) 입자로 제제화되며, 입자의 일부 또는 전부는 마이크로캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (예를 들면 캡슐에 의한 투여의 경우) 입자로 제제화되며, 입자의 일부 또는 전부는 마이크로캡슐화되지 않으며, 코팅되지 않는다.

일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 각각의 단위 투여 형태에서 ACK 억제제 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)의 양이 단위당 약 140 ㎎이 되도록 제제화된다.

키트/제조 물품

본원에는 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD)의 치료를 위한 키트가 기재되어 있다.

추가로, 본원에는 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)을 포함하며, 치료적 유효량의 ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)이 동종이형 조혈 줄기 세포 및/또는 동종이형 T-세포 이전에 또는 동시에 투여되는, 세포 이식을 필요로 하는 환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병 (cGVHD) 발생의 예방 또는 동종항체 유도 cGVHD 발생 경중도의 감소를 위한 키트가 기재되어 있다.

본원에 기재된 치료적 적용예에 사용하기 위하여, 키트 및 제조 물품도 또한 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 구획되어 하나 이상의 용기, 예를 들면 바이알, 튜브 등을 수용하는 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되는 개별 엘리먼트 중 하나를 포함한다. 적절한 용기는 예를 들면 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 들 수 있다. 용기는 다수의 소재, 예를 들면 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다.

본원에 제공된 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약학적 포장 재료의 예로는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 보틀 및 선택된 제제 및 투여 및 치료의 의도된 방식에 적절한 임의의 포장 재료를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 제제의 광범위한 배열은 BTK의 억제에 의하여 이로울 수 있거나 또는 BTK가 증상 또는 원인에 대한 매개자 또는 기여자가 되는 임의의 장애에 대한 다양한 치료로서 고려된다.

용기(들)는 멸균성 접근 포트를 임의로 갖는다 (예를 들면 용기는 정맥내 용액 백 또는, 피하 주사 니들에 의하여 관통 가능한 스토퍼를 가진 바이알이다). 이러한 키트는 본원에 기재된 방법에서 그의 사용에 관한 확인 설명서 또는 라벨 또는 지침서를 화합물과 함께 임의로 포함한다.

키트는 통상적으로 각각이 본원에 기재된 화합물의 사용에 대한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다양한 재료(예, 임의로 농축된 형태의 시약 및/또는 장치) 중 하나 이상을 갖는 추가의 용기 하나 이상을 포함할 것이다. 그러한 재료의 비제한적인 예로는 완충제, 희석제, 여과제, 니들, 주사기, 캐리어, 포장, 용기, 바이알 및/또는, 내용물을 열거하는 튜브 라벨 및/또는 사용 지침서 및 사용 지침서를 갖는 포장 삽입물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 한 세트의 지침서가 또한 통상적으로 포함된다.

일부 실시양태에서, 라벨은 용기 위에 존재하거나 또는 용기와 결합된다. 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 부호가 용기 자체에 부착되거나, 성형되거나 또는 에칭될 때 용기 위에 존재할 수 있으며; 라벨은 예를 들면 패키지 삽입물로서 용기를 수용하는 그릇 또는 캐리어내에 존재할 때 용기와 결합될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정의 치료적 용도로 사용되어야 함을 나타내기 위하여 사용될 수 있다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낼 수 있다.

특정한 실시양태에서, ACK 억제제 화합물 (예, ITK 또는 BTK 억제제, 예를 들면 이브루티닙)을 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 단위 투여 제형을 수용할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제시될 수 있다. 블리스터 팩과 같은 팩은 예를 들면 금속 또는 플라스틱 호일을 함유할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투약 설명서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 행정 기관에 의하여 규정된 형태로 용기와 연관된 통지서가 첨부될 수 있으며, 이 통지서는 인간 또는 가축 투여를 위한 약물의 제형에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지서는 예를 들면 처방약에 대한 미국 식품의약청이 승인한 라벨이거나 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 또한, 상용성 약학적 담체 중에 제제화되는 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 제조하고, 적절한 용기에 배치하고, 표시된 병태의 치료를 위하여 라벨을 부착할 수 있다.

실시예

실시예 1

이브루티닙이 기존의 cGVHD를 역전시키는지의 여부를 결정하기 위하여, 폐쇄 세기관지염 (BO)을 비롯한 동종항체 유도 다기관계 cGVHD의 쥐과 모델 (MHC 비대응, C57BL/6→B10.BR)을 사용하였다.

재료 및 방법

마우스: C57BL/6 (H2b) 마우스는 미국 국립 암 연구(National Cancer Institute)로부터 또는 더 잭슨 래버러토리(The Jackson Laboratory)로부터 구입하였다. B10.BR (H2k) 마우스는 더 잭슨 래버러토리로부터 구입하였다. C57BL/6 XID 마우스 (BTK의 키나제 활성은 유전적으로 제거됨)는 더 잭슨 래버러토리로부터 입수하였으며, ITK-/- 마우스는 기증품이었다. 균주 모두는 정의된 C57BL/6 유전 배경에서 유지된다. 모든 마우스를 무-병원균 시설에 가두고, 각각의 실험 동물 운영 위원회의 승인하에 사용하였다.

치료적 allo - HSCT 모델: C57BL/6→B10.BR 모델은 종래 기술에 기재되어 있다. (Srinivasan, M. et al., Blood 119, 1570-1580 (2012)). 간략히, B10.BR 수용체는 -3일차 및 -2일차에 120 ㎎/㎏/일 I.P. 시클로포스파미드 (Cy)로 상태조절하고, -1일차에 8.3 Gy TBI (¹³⁷세슘 조사장치 사용)를 1×10⁶ 동종이형 비장세포와 함께 (또는 없이) 1×10⁷ Thy1.2 결핍된 C57BL/6 유래 골수 (BM) 세포로 이식편화하였다.

음용수에 의한 이브루티닙의 치료적 투여는 종래 기술에 기재된 바와 같이 실시하였다 (Dubovsky 2013). 마우스는 C57BL/6→B10.BR 모델의 경우 이식후 28일차에 시작하여 복강내 주사에 의하여 0.4% 메틸셀룰로스 중의 15 ㎎/㎏/일에 해당하는 투여량을 수용하였다. 시클로스포린 A를 0.2% CMC 중에서 10 ㎎/㎏/일로 2 주간 25일차에 시작한 후 주당 3회로 I.P. 투여하였다 (Blazar, B. R. et al., Blood 92, 3949-3959 (1998)).

폐 기능 테스트: 폐 기능 테스트 (PFT)는 마취된 마우스에서 플렉시벤트(Flexivent) 시스템 (SCIREQ)을 사용하는 전신 체적변동기록법을 사용하여 실시하였다.

GC 검출: GC 검출은 종래 기술에 기재된 바와 같이 로다민 땅콩 응집소를 사용하여 염색한 6 ㎛ 비장 동결절편을 사용하여 실시하였다 (Srinivasan, M. et al., Blood 119, 1570-1580 (2012)).

마손 트리크롬 염색: 6 ㎛ 동결절편을 아세톤 중에서 5 분 동안 고정시키고, 병리학을 측정하기 위한 헤마톡실린 및 에오신 및 콜라겐 침착의 검출을 위한 마손 트리크롬 염색 키트 (시그마(Sigma))를 사용하여 염색하였다. 조직병리학 스코어는 문헌에 기재된 바와 같이 할당하였다 (Blazar, B. R. et al., Blood 92, 3949-3959 (1998)). 콜라겐 침착은 어도비 포토샵 CS3 검색 도구를 사용하여 전체 염색의 면적에 대한 청색 염색의 면적비로서 트리크롬 염색된 절편에서 정량화하였다.

조직병리학 스코어링: H&E 염색된 절편의 코딩된 병리학적 분석은 편견이 없는 방식으로 숙련된 수의 병리학자가 실시하였다. 스코어는 2개의 상이한 4× 현미경 시야에서 기도 주위 또는 맥관구조를 침투한 림프형질세포성 및 조직구 세포 커프스의 최대수 및, 침윤된 응집체의 개수를 나타내는 0 내지 4의 범위이다. 0개의 커프스=0, 1 내지 5개의 커프스=1, 6 내지 10개의 커프스 및 <6 응집물=2, 11 내지 15개의 커프스 및 <15 응집물=3 및 >16 커프스=4. 0개의 커프스로 존재하는 폐포 조직구증의 제한된 부위는 부수적인 것으로 간주한다. 신장 H&E 염색된 절편의 경우 혈관주위 림프형질세포성 침윤 및 세관내 단백질은 코딩된 검체에서 숙련된 수의 병리학자에 의하여 정량화하였다. 스코어링은 하기 가이드라인에 따라 0 내지 4의 범위이다: 세관 강이 없는 염증성 침윤 및 유리질 호산구 물질 없음=0, 산란된 부위 림프구 및 신장 맥관구조 주위의 혈장 세포 또는, 유리질 호산구 물질을 함유하는 <6 세관 프로파일=1, 직경에서 염증 세포 <10개의 세포의 1 및 2 사이의 응집물 또는 유리질 호산구 물질을 함유하는 6 내지 10개의 세관=3, 직경에서 20개 이하의 세포인 염증 세포의 3 내지 4개의 부위 또는 유리질 호산구 물질을 함유하는 11 내지 15개의 세관=3, 직경에서 >20개의 세포인 5개 또는 그 초과이거나 또는 5개 미만의 염증 세포 부위 또는 유리질 호산구 물질을 함유하는 >15 세관=4.

통계 분석: 다른 의미로 나타내지 않는다면, 양측 스튜던트 T-테스트를 동일한 분산에서 정상 데이타에 대하여 사용하였다. 유의성은 p<0.05에 대하여 고려하였다.

결과

이브루티닙의 치료적 투여는 폐쇄 세기관지염의 발생 및 폐 섬유증을 향상시킨다

cGVHD는 임의의 단일 생체내 동물 모델에 의하여 불완전하게 설명된 각종 자가면역 현상을 특징으로 한다. 미국 국립보건원(National Institutes of Health)으로부터의 최근 발행된 공통 기준은 폐에서 cGVHD의 유일한 질병특유 징후인 BO를 고려한다. C57BL/6→B10.BR 모델은 HSCT후 28일차에 시작하여 BO를 포함한 다기관계 질환을 발생시키는 것으로 나타났다. 28일차에 시작하고, 무한으로 지속하는 이브루티닙의 치료적 투여는 폐 내성 (p=0.0090), 탄성률 (p=0.0019) 및 순응도 (p=0.0071)에 의하여 측정시 생체내 BO의 발생을 축소시켰다 (도 1A, B 및 C).

BO는 폐 콜라겐 침착 및 조직 섬유증과 인과 관계를 갖는다. 3개의 실험으로부터 유래한 4마리 마우스로부터의 침윤된 폐 조직의 마손 트리크롬 염색은 이브루티닙 처치 동물 중에서 세기관지주위 콜라겐 섬유증이 적은 것으로 밝혀졌다 (도 1D). 정량화된 트리크롬 염색 데이타는 이브루티닙 요법이 cGVHD에 의하여 야기된 폐 섬유증을 향상시킨다는 것을 확인하였다 (p<0.0001) (도 1E). cGVHD로 인한 사망은 이 모델에서는 드물었으며, 사실상 이브루티닙 코호트에서의 100% 생존이 관찰되었다 (도 2). 마우스 체중의 주간 평가는 군당 변동이 적은 것으로 밝혀졌다 (도 3). 이러한 기능적 데이타는 이브루티닙이 C57BL/6→B10.BR cGVHD 모델에서 BO의 근본적인 섬유증 발병기전과 치료적으로 싸운다는 것을 나타낸다.

이브루티닙은 폐 조직 내의 생체내 종자 중심 반응 및 Ig 침착을 제한하였다

BTK의 BCR-유발된 활성화를 차단시키는 이브루티닙의 능력은 잘 규정되어 있으나, GC의 문맥에서 allo-반응성 B-세포가 효과적으로 억제되는지의 여부는 분명하지 않다. 이를 연구하기 위하여, 강력한 GC 반응이 병원성 동종반응성 B-림프구를 지속시키며, 간 및 폐내에서의 Ig 침착 및 BO의 발생을 초래하는 C57BL/6→B10.BR 마우스 모델을 사용하였다. 땅콩 응집소 염색은 비장내에서 GC 반응 및 이브루티닙 요법이 활성 cGVHD를 갖는 비히클 처치된 마우스에 비하여 GC 반응의 전체 크기, 세포충실성 및 개수를 감소시킨 것으로 밝혀졌다 (도 4A). HSCT후 60일차에 군당 8 마리 마우스로부터 분리된 비장세포는 CD19+GL7+CD38lo 종자 중심 B-세포에 대한 흐름 세포측정법에 의하여 분석하였다. 데이타는 이브루티닙이 비장 내에서 cGVHD-유발된 형성 종자 중심 B-세포를 크게 억제시키는 것으로 밝혀졌다 (p=0.0222) (도 4B). 이러한 결과는 이브루티닙에 의하여 야기된 TEC-키나제 차단과 잠재적으로 관련된 동종반응성 GC 반응에서의 상당한 감소를 나타냈다.

allo-반응성 GC B-세포의 작용성 생성물은 건강한 조직 내에서 침착되는 가용성 Ig이다. C57BL/6→B10.BR cGVHD 모델에서, BO는 폐 조직 내에서의 가용성 Ig의 침착 및 이것이 개시되는 섬유증 캐스케이드와 불가분의 관계를 갖는다. B-세포 반응성을 차단함으로써 이브루티닙은 면역형광 현미경을 사용하여 HSCT후 60일차에 정량화하면 allo-Ig의 폐 침착을 제한하였다 (도 4C). 예상하는 바와 같이, 정량화된 면역형광 신호는 치료적 이브루티닙 처치후 폐 Ig 침착의 상당하며 완벽한 제거를 밝혀냈다 (p<0.001)(도 4D). 이러한 데이타는 cGVHD의 설정에서 이브루티닙 요법의 임상적 관련이 있는 하류 효과가 건강한 조직 내에서의 Ig 침착의 차단이라는 것을 확인하였다.

동종이형 공여체 세포 이식편화에서의 BTK 또는 ITK 활성의 유전적 제거는 cGVHD의 발생에 TEC-키나제가 모두 요구된다는 것을 확인하였다

BTK의 키나제 활성이 유전적으로 제거된 XID 마우스 및 ITK-/- 마우스는 C57BL/6 유전 배경에서 충분히 특징화되었다 (Numata et al., Int Immunol 9(1):139-46, 1997; and Liu et al., J Exp Med 187(10):1721-7, 1998). ITK 및 BTK를 모두 억제시키는 이브루티닙의 능력을 고려해 보면, cGVHD의 발생에 대한 ITK 및 BTK의 상대적 독립적 기여를 조사하였다. 이러한 문제에 답하기 위하여, HSCT후 60일차에서의 폐 기능을 조사하였으며, 이는 C57BL/6→B10.BR 모델에서의 cGVHD 유발된 폐 손상 및 섬유증의 1차 작용성 측정을 나타내기 때문이다.

이러한 모델에서 T-세포를 지속시키는 cGVHD는 공여체 세포 이식편화에 혼입된 성숙한 림프구로부터 유래한다. 이들 cGVHD 원인이 되는 T-림프구에서 ITK 억제의 효과를 설명하기 위하여 야생형 BM과 함께 ITK-/- 비장 T-세포를 동종이형 수용체로 이식편화하였다. 내성, 탄성률 및 순응도를 비롯한 60일차 폐 기능 테스트는 야생형 비장 T-세포를 수용한 마우스와 비교시 그의 이식편화의 일부로서 ITK-/- 비장 T-세포를 수용한 마우스에서 건강한 레벨로 균일하고, 상당하게 (p=0.0014; p=0.0028; p=0.0003) 회복되었다 (도 5). 이러한 데이타는 T-세포 ITK 활성이 cGVHD의 발생에 필수적인 것으로 밝혀졌다.

cGVHD 병원성 B-세포는 공여체 조혈 줄기 세포의 개체발생으로부터 발생하며; 그리하여 모든 동종이형-유도된 B-세포에서 BTK 억제를 설명하기 위하여 야생형 비장 T-세포와 함께 XID BM을 이식편화하였다. HSCT후 60일차에 실시한 폐 기능 테스트는 BTK 활성이 BO의 발생에 필수적인 것으로 밝혀졌다 (도 6). 내성, 탄성률 및 순응도의 폐 계량은 야생형 골수를 수용한 마우스에 비하여 XID BM을 수용한 마우스에서 상당하게 개선되었다 (p=0.0025; p=0.0025; p=0.0496).

요컨대, C57BL/6→B10.BR cGVHD 모델에서, 이브루티닙은 폐 기능을 복구하였으며, 종자 중심 반응 및 조직 면역글로불린 침착을 약화시키고, 폐 및 간 섬유증을 역전시켰다. 본원의 분석은 이브루티닙이 cGVHD의 진행과 관련된 allo-반응성 종자 중심 (GC) B-세포, 면역글로불린 (Ig) 침착 및 폐 섬유증을 치료적으로 차단하는 것으로 밝혀냈다.

본 발명의 바람직한 실시양태를 본원에 제시 및 기재하지만, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 다수의 수정예, 변경예 및 치환예는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 당업자에게 발생될 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다수의 대안예는 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하며, 이들 청구범위 및 그의 균등예에 포함되는 방법 및 구조는 이에 포함시키고자 한다.

Claims

환자에서 동종항체 유도 만성 이식편대숙주병(cGVHD)의 치료를 위한, 하기 구조를 갖는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
<화학식 A>

상기 화학식에서,
A는 N이고;
R₁은 페닐-O-페닐 또는 페닐-S-페닐이며;
R₂ 및 R₃은 독립적으로 H이며;
R₄는 L₃-X-L₄-G이며, 여기서
L₃은 임의적이며, 존재할 경우 결합, 임의로 치환된 또는 비치환된 알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 또는 비치환된 알케닐, 임의로 치환된 또는 비치환된 알키닐이며;
X는 임의적이며, 존재할 경우 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -NR₉-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NR₉C(O)-, -C(O)NR₉-, -S(=O)₂NH-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NR₉-, -NR₉S(=O)₂-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR₉-, -NR₉C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR₁₀C(O)NR₁₀-, 헤테로아릴-, 아릴-, -NR₁₀C(=NR₁₁)NR₁₀-, -NR₁₀C(=NR₁₁)-, -C(=NR₁₁)NR₁₀-, -OC(=NR₁₁)- 또는 -C(=NR₁₁)O-이며;
L₄는 임의적이며, 존재할 경우 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클이거나;
또는 L₃, X 및 L₄는 함께 취해져 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
G는
,
,
,
또는
이며, 여기서
R₆, R₇ 및 R₈은 H, 할로겐, CN, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R₉는 H, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 및 치환된 또는 비치환된 저급 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R₁₀은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 저급 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 저급 시클로알킬이거나; 또는
2개의 R₁₀ 기는 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R₁₀ 및 R₁₁은 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나; 또는
각각의 R₁₁은 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, L₃, X 및 L₄가 함께 취해져 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질소 함유 헤테로시클릭 고리가 피페리딘 기인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G가
또는
인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(이브루티닙) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 용도:

이브루티닙 .
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, cGVHD가 비피부경화 cGVHD인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, cGVHD가 다기관 cGVHD인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, cGVHD가 폐쇄 세기관지염 증후군인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, cGVHD가 폐 cGVHD인 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 감소되는 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 세포 이식을 받은 용도.
제11항에 있어서, 세포 이식이 조혈 세포 이식인 용도.
제11항에 있어서, 세포 이식이 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식인 용도.
제11항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 동종이형 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식과 동시에 투여되는 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 재발성 또는 난치성 CLL을 갖는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 1일당 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 1일당 약 100 ㎎/㎏의 투여량에 해당하는 양으로 존재하는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 약 40 ㎎/일, 약 140 ㎎/일, 약 420 ㎎/일, 약 560 ㎎/일 또는 약 840 ㎎/일의 양으로 존재하는 용도.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 경구 투여에 적절한 용도.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 용도.