CN105939717B - 治疗和预防同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病的方法 - Google Patents

治疗和预防同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病的方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了用于治疗和预防同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法。该方法包括向需要其的个体施用依鲁替尼，以用于治疗和预防同种抗体驱动的移植物抗宿主病。

Description

治疗和预防同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病的方法
交叉引用
本申请要求2013年12月2日提交的美国临时申请第61/910,944号；和2014年3月31日提交的美国临时申请第61/973,178号的权益；这些申请各自通过引用以其整体并入本文。
背景
慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)是在异基因干细胞移植(stem cell transplant，SCT)之后的最常见的长期并发症，影响存活超过最初100天的患者中的30％-70％。cGVHD和其有关的免疫缺陷已经被确定为异基因SCT存活者中非复发死亡率(non-relapse mortality，NRM)的主要原因。与健康的同胞相比，具有cGVHD的SCT存活者有可能产生严重或威胁生命的健康状况是4.7倍，并且具有活性cGVHD的患者比没有cGVHD历史的异基因SCT存活者(allo-SCT survivor)更可能报告不利的综合健康(general health)、精神健康、功能损伤、活动限制、以及疼痛。任何器官***可被影响，并且进一步的发病频繁地由长期暴露于治疗该状况所需的皮质类固醇和钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂引起。除了特定的CD4T细胞亚群之外，同种反应性B细胞(alloreactive B-cell)是cGVHD的关键介导物(mediator)。B细胞和致病性同种抗体(alloantibody)沉积在人类cGVHD中是异常极度活跃的。
发明概述
在某些实施方案中，本文公开了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。在某些实施方案中，提供了治疗患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗患者中的cGVHD：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是在某些实施方案中，式(A)的化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼(ibrutinib))
或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，患者表现出cGVHD的一种或更多种症状。在某些实施方案中，cGVHD是未经治疗的cGVHD(treatment naive cGVHD)。在某些实施方案中，cGVHD是非硬皮病性cGVHD(non-sclerodermatous cGVHD)。在某些实施方案中，cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肝cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肾cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是食道cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是胃cGVHD。在某些实施方案中，纤维化被减少。在某些实施方案中，肺纤维化被减少。在某些实施方案中，肝纤维化被减少。在某些实施方案中，组织中的免疫球蛋白(Ig)沉积被减少。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有复发性或难治性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有T细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性CLL。在某些实施方案中，患者患有高危险CLL。在某些实施方案中，患者具有17p染色体缺失。在某些实施方案中，患者具有如通过骨髓活检(bone marrow biopsy)确定的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或更大的CLL。在某些实施方案中，患者已经接受一种或更多种现有抗癌剂。在某些实施方案中，患者已经接受细胞移植。在某些实施方案中，细胞移植是造血细胞移植。在某些实施方案中，细胞移植是异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，式(A)的化合物与异基因骨髓或造血干细胞移植同时地被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物继异基因骨髓或造血干细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，式(A)的化合物)的量预防或减轻cGVHD，同时保持有效减少或消除患者的血液中的癌细胞的数目的移植物-抗-白血病(GVL)反应。在某些实施方案中，式(A)的化合物以在每天约0.1mg/kg至每天约100mg/kg之间的剂量被施用。在某些实施方案中，所施用的式(A)的化合物的量是约40mg/天、约140mg/天、约420mg/天、约560mg/天、或约840mg/天。在某些实施方案中，式(A)的化合物从在异基因骨髓或造血干细胞移植之后的第1天至约第1000天被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物从同种抗体驱动的cGVHD症状的发作至异基因骨髓或造血干细胞移植之后的约第1000天被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物被口服施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物与一种或更多种另外的治疗剂组合被施用。
在某些实施方案中，本文公开了一种预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。在某些实施方案中，本文公开了一种预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有以下结构的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是
在某些实施方案中，本文公开了一种预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。在某些实施方案中，本文公开了一种预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基；所述式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前或与异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是在某些实施方案中，本文公开了一种预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效量的(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肝cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肾cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是食道cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是胃cGVHD。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，细胞移植是造血细胞移植。在某些实施方案中，患者具有或将接受异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，依鲁替尼与异基因骨髓或造血干细胞移植同时地被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼在异基因骨髓或造血干细胞移植之前被施用。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗患者以缓解同种抗体应答(alloantibody response)、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞和治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。在某些实施方案中，本文公开了一种治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞以及治疗有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，本文公开了一种治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞以及治疗有效量的(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肝cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肾cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是食道cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是胃cGVHD。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，细胞移植是造血细胞移植。在某些实施方案中，患者具有或将接受异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，依鲁替尼与异基因骨髓或造血干细胞移植同时地被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼在异基因骨髓或造血干细胞移植之前被施用。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在如同各个出版物、专利或专利申请被具体地且个别地指示以通过引用并入的相同的程度上通过引用并入本文。
附图简述
本发明的新颖的特征在所附权利要求中被特定地陈述。本发明的特征和优点的较好理解将通过参考陈述示例性实施方案和附图的以下详细描述而获得，在示例性实施方案中，本发明的原理被利用，并且在附图中：
图1示例了胶原沉积和肺功能在具有闭塞性细支气管炎的同种HSCT诱导的cGVHD的鼠模型中被治疗性地改进。A-C)PFT在移植后第60天对被麻醉的动物进行。动物被人工地换气并且A)电阻、B)倒电容和C)顺应性在接受除了骨髓(BM)之外的低剂量脾细胞(S)的动物中作为肺功能中的痛苦参数(parameter of distress)被测量。误差线＝s.e.m。D和E)在肺组织内的胶原沉积用Masson三色染色试剂盒(Masson trichrome staining kit)来确定；蓝色指示胶原沉积。D)在每个治疗群组(cohort)中观察到的胶原沉积的代表性图像。蓝色染色表示Masson三色染色的胶原。E)将胶原沉积定量为蓝色面积与组织的总面积的比用Photoshop CS3中的分析工具来进行。
图2示例了在C57BL/6→B10.BR模型中的cGVHD小鼠的存活。骨髓(BM)非cGVHD小鼠、BM+脾细胞(S)移植的cGVHD不相关媒介物处理的小鼠、或依鲁替尼处理的BM+S移植的小鼠的总存活的Kaplan Meier图。
图3示例了在C57BL/6→B10.BR模型中的cGVHD小鼠的体重。骨髓(BM)非cGVHD小鼠、BM+脾细胞(S)移植的cGVHD不相关媒介物处理的小鼠、或依鲁替尼处理的BM+S移植的小鼠的体重测量值。
图4示例了生发中心反应(germinal center reaction)和肺免疫球蛋白沉积通过施用依鲁替尼被治疗性地减少。A)生发中心通过用轭合至罗丹明的PNA将6μm脾切片染色来成像。B)脾细胞在第60天从被移植的小鼠纯化并且生发中心B细胞的频率被量化。C)来自被移植的小鼠第60天的6μm肺切片用轭合至FITC的抗小鼠Ig来染色。D)用Adobe PhotoshopCS3量化。
图5示例了BTK在源自供体的B细胞中的表达对于BO的形成是必要的。A)来自用低水平的WT T细胞和WT或XID(激酶灭活的BTK)骨髓移植的小鼠的第60天肺功能测试。B和C)移植的小鼠第60天的肺、肝和脾的病理学。n＝5个小鼠/组，来自2个独立的实验。
图6示例了BO的形成依赖于在供体成熟T细胞中的ITK表达。A)来自用WT骨髓和低数目的WT T细胞或ITK缺乏的T细胞移植的小鼠的第60天肺功能测试。B和C)被移植的小鼠第60天的肺、肝和脾的病理学得分。n＝5个小鼠/组，来自2个独立的实验。
发明详述
在某些实施方案中，本文公开了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。在某些实施方案中，提供了治疗患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗患者中的cGVHD：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是在某些实施方案中，式(A)的化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，患者表现出同种抗体驱动的cGVHD的一种或更多种症状。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是未经治疗的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肝cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肾cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是食道cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是胃cGVHD。在某些实施方案中，纤维化被减少。在某些实施方案中，肺纤维化被减少。在某些实施方案中，肝纤维化被减少。在某些实施方案中，在组织中的免疫球蛋白(Ig)沉积被减少。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有复发性或难治性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有T细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性CLL。在某些实施方案中，患者患有高危险CLL。在某些实施方案中，患者具有17p染色体缺失。在某些实施方案中，患者具有如通过骨髓活检确定的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或更多的CLL。在某些实施方案中，患者已经接受一种或更多种现有抗癌剂。在某些实施方案中，患者已经接受细胞移植。在某些实施方案中，细胞移植是造血细胞移植。在某些实施方案中，细胞移植是异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，式(A)的化合物与异基因骨髓或造血干细胞移植同时地被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物继异基因骨髓或造血干细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，式(A)的化合物)的量预防或减轻cGVHD，同时保持有效降低或消除在患者的血液中的癌细胞的数目的移植物抗白血病(GVL)反应。在某些实施方案中，式(A)的化合物以在每天约0.1mg/kg至每天约100mg/kg之间的剂量被施用。在某些实施方案中，被施用的式(A)的化合物的量是约40mg/天、约140mg/天、约420mg/天、约560mg/天、或约840mg/天。在某些实施方案中，式(A)的化合物从在异基因骨髓或造血干细胞移植之后第1天至约第1000天被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物从同种抗体驱动的cGVHD症状的发作至在异基因骨髓或造血干细胞移植之后的约第1000天被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物被口服施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物与一种或更多种另外的治疗剂组合被施用。
在某些实施方案中，本文公开了一种预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。在某些实施方案中，本文公开了一种预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有以下结构的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是在某些实施方案中，本文公开了一种预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括施用治疗有效量的(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有T细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。在某些实施方案中，依鲁替尼的量预防或减轻同种抗体驱动的cGVHD，同时保持有效降低或消除在患者的血液中的癌细胞的数目的移植物-抗-白血病(GVL)反应。在某些实施方案中，细胞移植是造血细胞移植。在某些实施方案中，患者具有或将接受异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，依鲁替尼与异基因骨髓或造血干细胞移植被同时地施用。在某些实施方案中，依鲁替尼在异基因骨髓或造血干细胞移植之前被施用。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞以及治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。在某些实施方案中，本文公开了一种治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞以及治疗有效量的具有以下结构的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是在某些实施方案中，本文公开了一种治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞，以及治疗有效量的(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有T细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。在某些实施方案中，依鲁替尼预防或降低同种抗体驱动的cGVHD，同时保持有效降低或消除在患者的血液中的癌细胞的数目的移植物-抗-白血病(GVL)反应。在某些实施方案中，细胞移植是造血细胞移植。在某些实施方案中，患者具有或将接受异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，依鲁替尼与异基因骨髓或造血干细胞移植被同时地施用。在某些实施方案中，依鲁替尼在异基因骨髓或造血干细胞移植之前被施用。
在某些实施方案中，提供了式(A)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的用途，其中式(A)具有以下结构：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是在某些实施方案中，式(A)的化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)
或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，患者表现出cGVHD的一种或更多种症状。在某些实施方案中，cGVHD是未经治疗的cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，纤维化被减少。在某些实施方案中，肺纤维化被减少。在某些实施方案中，肝纤维化被减少。在某些实施方案中，在组织中的免疫球蛋白(Ig)沉积被减少。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有复发性或难治性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有T细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性CLL。在某些实施方案中，患者患有高危险CLL。在某些实施方案中，患者具有17p染色体缺失。在某些实施方案中，患者具有如通过骨髓活检确定的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或更多的CLL。在某些实施方案中，患者已经接受一种或更多种现有抗癌剂。在某些实施方案中，患者已经接受细胞移植。在某些实施方案中，细胞移植是造血细胞移植。在某些实施方案中，细胞移植是异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，式(A)的化合物与异基因骨髓或造血干细胞移植被同时地施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物继异基因骨髓或造血干细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，式(A)的化合物)的量预防或减轻cGVHD，同时保持有效降低或消除在患者的血液中的癌细胞的数目的移植物-抗-白血病(GVL)反应。在某些实施方案中，式(A)的化合物是以对应于在每天约0.1mg/kg至每天约100mg/kg之间的剂量的量。在某些实施方案中，式(A)的化合物是以约40mg/天、约140mg/天、约420mg/天、约560mg/天、或约840mg/天的量。在某些实施方案中，式(A)的化合物从在异基因骨髓或造血干细胞移植之后的第1天至约第1000天被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物从同种抗体驱动的cGVHD症状的发作至在异基因骨髓或造血干细胞移植之后的约第1000天被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物适合于口服施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物与一种或更多种另外的治疗剂组合施用。
一些术语
应理解，前面的一般性描述和以下详细描述仅是示例性的和解释性的，并且不限制要求保护的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另外特定地陈述。必须注意，如在本说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。在本申请中，“或”的使用意指“和/或”，除非另外陈述。此外，术语“包括(including)”以及其他形式例如“包括(include)”、“包括(includes)”、和“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本文所使用，“改善”指的是同种抗体驱动的cGVHD的严重程度的任何减轻、发作的延迟、进展的减慢、或持续时间的缩短，无论是可以归因于化合物或组合物的施用或与化合物或组合物的施用有关的永久的或暂时的、持久的或短暂的。
如本文所使用，“ACK”和“可触及半胱氨酸激酶(Accessible Cysteine Kinase)”是同义词。它们意指具有可触及半胱氨酸残基的激酶。ACK包括但不限于BTK、ITK、Bmx/ETK、TEC、EFGR、HER4、HER4、LCK、BLK、C-src、FGR、Fyn、HCK、Lyn、YES、ABL、Brk、CSK、FER、JAK3、SYK。在某些实施方案中，ACK是TEC家族激酶。在某些实施方案中，ACK是HER4。在某些实施方案中，ACK是BTK。在某些实施方案中，ACK是ITK。
如本文所使用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)”指的是如在例如美国专利第6,326,469号(GenBank登录号NP_000052)中公开的来自智人(Homosapiens)的布鲁顿氏酪氨酸激酶。
如本文所使用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶同源物”指的是布鲁顿氏酪氨酸激酶的直系同源物，例如来自小鼠的直系同源物(GenBank登录号AAB47246)、来自狗的直系同源物(GenBank登录号XP_549139)、来自大鼠的直系同源物(GenBank登录号NP_001007799)、来自鸡的直系同源物(GenBank登录号NP_989564)、或来自斑马鱼的直系同源物(GenBank登录号XP_698117)，以及对布鲁顿氏酪氨酸激酶的一个或更多个底物(例如，具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”SEQ ID NO:1的肽底物)表现出激酶活性的任何前述直系同源物的融合蛋白。
如本文所使用的术语“同源半胱氨酸”指的是在与如本文定义的布鲁顿氏酪氨酸激酶的半胱氨酸481的序列位置同源的序列位置内发现的半胱氨酸残基。例如，半胱氨酸482是布鲁顿氏酪氨酸激酶的大鼠直系同源物的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是鸡直系同源物的同源半胱氨酸；并且半胱氨酸481是在斑马鱼直系同源物中的同源半胱氨酸。在另一个实例中，与布鲁顿氏酪氨酸有关的Tec激酶家族成员TXK的同源半胱氨酸是Cys 350。
如本文所使用的术语“不可逆BTK抑制剂”指的是可以与BTK的氨基酸残基形成共价键的BTK的抑制剂。在一个实施方案中，BTK的不可逆抑制剂可以与BTK的Cys残基形成共价键；在特定的实施方案中，不可逆抑制剂可以与BTK的Cys 481残基(或其同源物)或在另一个酪氨酸激酶的同源性对应位置中的半胱氨酸残基形成共价键。
术语“个体”、“患者”和“受试者”被可互换地使用。它们指的是哺乳动物(例如，人类)，所述哺乳动物是治疗或观察的目标。该术语不被理解为需要执业医师(例如，医师、医师的助手、护士、护理员、临终关怀工作者)的监督。
如本文所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括同种抗体驱动的cGVHD的严重程度的减轻、cGVHD的发作的延迟、引起cGVHD的消退、缓解由cGVHD引起的状况、或使由cGVHD造成的症状停止。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。
如本文所使用，“同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病”指的是部分地由于在异基因移植例如造血干细胞移植之后同种抗体产生而形成的慢性GVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。
移植物抗宿主病
在某些实施方案中，本文描述了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)的组合物，从而治疗同种抗体驱动的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是未经治疗的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肝cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肾cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是食道cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是胃cGVHD。在某些实施方案中，患者已经接受造血细胞移植。在某些实施方案中，患者已经接受外周血干细胞移植。在某些实施方案中，患者已经接受骨髓移植。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)在实施细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)继实施细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)与实施细胞移植同时被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)在同种抗体驱动的cGVHD的症状的发作之后被施用。在某些实施方案中，患者表现出同种抗体驱动的cGVHD的一种或更多种症状。
在某些实施方案中，本文还描述了预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)的组合物。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者需要造血细胞移植。在某些实施方案中，患者需要外周血干细胞移植。在某些实施方案中，患者需要骨髓移植。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)在实施细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)继实施细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如依鲁替尼)与实施细胞移植同时被施用。在某些实施方案中，患者表现出同种抗体驱动的cGVHD的一种或更多种症状。
在某些实施方案中，本文描述了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的依鲁替尼的组合物，从而治疗同种抗体驱动的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是未经治疗的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者已经接受造血细胞移植。在某些实施方案中，患者已经接受外周血干细胞移植。在某些实施方案中，患者已经接受骨髓移植。在某些实施方案中，依鲁替尼在实施细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼继实施细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼与实施细胞移植同时被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼在同种抗体驱动的cGVHD的症状的发作之后被施用。在某些实施方案中，患者表现出同种抗体驱动的cGVHD的一种或更多种症状。
本文描述了预防需要干细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要干细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的依鲁替尼的组合物。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者需要造血干细胞移植。在某些实施方案中，患者需要外周血干细胞移植。在某些实施方案中，患者需要骨髓移植。在某些实施方案中，依鲁替尼在实施干细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼继实施干细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼与实施干细胞移植同时被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼在施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前、之后、或与施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。
本文还描述治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞，其中治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)在施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前、之后，或与施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。
增殖性血液紊乱，例如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的治疗通常包括化学疗法和/或放射疗法的一种或更多种形式。这些治疗破坏恶性肿瘤细胞，同时还破坏健康的血细胞。异基因造血细胞移植对于治疗许多血液恶性肿瘤(包括例如B细胞恶性肿瘤和T细胞恶性肿瘤)是有效的疗法。在异基因造血细胞移植中，来自不相关的或相关的(但不是同卵双生)供体的骨髓(或在某些情况下，外周血)被用于替换癌症患者中被破坏的健康的血细胞。骨髓(或外周血)包含干细胞，干细胞是在血液中发现的所有不同的细胞类型(例如，红细胞、吞噬细胞、血小板和淋巴细胞)的前体。已知，异基因造血细胞移植具有恢复性效应和治愈性效应两者。恢复性效应起因于干细胞使血液的细胞组分再填充(repopulate)的能力。异基因造血细胞移植的治愈性性质主要地衍生自移植物-抗-白血病(GVL)效应。来自供体的被移植的造血细胞(具体地，T淋巴细胞)攻击癌细胞，增强治疗的其他形式的抑制性效应。本质上，GVL效应包括通过从移植衍生的血细胞攻击癌细胞，使得恶性肿瘤将在移植之后恢复不太可能。控制GVL效应防止GVL效应逐步升级成为GVHD。抵抗肿瘤(移植物抗肿瘤)的类似效应也是已知的。
异基因造血细胞移植对患者常常是有毒的。此毒性起因于使GVL或GVT效应与移植物-抗-宿主病(GVHD)(异基因BMT的常见致死并发症)分离的困难。
GVHD是异基因造血细胞移植(HCT)的主要并发症。GVHD是由在供体移植物中识别宿主的组织相容性和其他组织抗原的T细胞引发的炎性疾病，并且GVHD通过多种效应细胞和炎性细胞因子来介导。GVHD以急性形式和慢性形式两者呈现。最常见的有症状的器官是皮肤、肝、以及胃肠道。GVHD可以涉及其他器官，例如肺。GVHD的治疗通常是仅50％-75％成功的；剩余的患者通常不会存活。此免疫介导的状况的危险和严重程度与宿主和造血细胞的供体之间的错配度(degree of mismatch)直接有关。例如，GVHD在人类白细胞抗原(HLA)匹配的同胞骨髓的多达30％的接受者(recipient)中产生，在HLA匹配的不相关的供体骨髓的多达60％的接受者中产生，并且在HLA错配的骨髓的更高百分比的接受者中产生。具有温和的肠GVHD的患者表现出有厌食症、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，而具有严重的GVHD的患者由这些症状而伤残。如果不治疗，肠GVHD的症状持续并且常常增进；自发性缓解是不常见的。以其最严重的形式，GVHD导致坏死以及肠粘膜的大部分上皮细胞的剥落(经常地致死状况)。急性GVHD的症状通常在移植的100天内表现出。慢性GVHD的症状通常稍晚些(多达在异基因HCT之后的三年)表现出，并且常常通过急性GVHD的病史而进行。
本文描述了预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的依鲁替尼的组合物。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者需要造血细胞移植。本文还描述治疗患者以缓解骨髓介导的疾病、并缓解因此产生的移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞，其中治疗有效量的依鲁替尼在异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前，或与异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有T细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。在某些实施方案中，本文公开的化合物预防或减轻cGVHD，同时保持有效减少或消除在患者的血液中的癌细胞的数目的移植物-抗-白血病(GVL)反应。在某些实施方案中，患者具有或将接受异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，依鲁替尼与异基因骨髓或造血干细胞移植同时地被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼在异基因骨髓或造血干细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，依鲁替尼继异基因骨髓或造血干细胞移植之后被施用。
在某些实施方案中，患者患有非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，患者患有霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。
在某些实施方案中，本文公开治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞以及治疗有效量的BTK抑制剂。
在某些实施方案中，本文公开了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的BTK抑制剂的组合物，从而治疗同种抗体驱动的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是未经治疗的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，纤维化被减少。在某些实施方案中，肺纤维化被减少。在某些实施方案中，肝纤维化被减少。在某些实施方案中，在组织中的免疫球蛋白(Ig)沉积被减少。在某些实施方案中，患者已经接受造血细胞移植。在某些实施方案中，患者已经接受外周血干细胞移植。在某些实施方案中，患者已经接受骨髓移植。在某些实施方案中，BTK抑制剂在实施细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，BTK抑制剂继实施细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，BTK抑制剂与实施细胞移植同时被施用。在某些实施方案中，BTK抑制剂在同种抗体驱动的cGVHD的症状的发作之后被施用。在某些实施方案中，患者表现出同种抗体驱动的cGVHD的一种或更多种症状。
在某些实施方案中，本文描述了预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的BTK抑制剂的组合物。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者需要造血细胞移植。在某些实施方案中，患者需要外周血干细胞移植。在某些实施方案中，患者需要骨髓移植。在某些实施方案中，BTK抑制剂在实施细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，BTK抑制剂继实施细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，BTK抑制剂与实施细胞移植同时被施用。在某些实施方案中，BTK抑制剂在施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前、之后、或与施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。在某些实施方案中，患者表现出同种抗体驱动的cGVHD的一种或更多种症状。
在某些实施方案中，本文公开一种治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞以及治疗有效量的ITK抑制剂。
在某些实施方案中，本文公开了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的ITK抑制剂的组合物，从而治疗同种抗体驱动的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是未经治疗的cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者已经接受造血细胞移植。在某些实施方案中，患者已经接受外周血干细胞移植。在某些实施方案中，患者已经接受骨髓移植。在某些实施方案中，ITK抑制剂在实施细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，ITK抑制剂继实施细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，ITK抑制剂与实施细胞移植同时被施用。在某些实施方案中，ITK抑制剂在同种抗体驱动的cGVHD的症状的发作之后被施用。在某些实施方案中，患者表现出同种抗体驱动的cGVHD的一种或更多种症状。
在某些实施方案中，本文描述了预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的ITK抑制剂的组合物。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是非硬皮病性cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，同种抗体驱动的cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，患者需要造血细胞移植。在某些实施方案中，患者需要外周血干细胞移植。在某些实施方案中，患者需要骨髓移植。在某些实施方案中，ITK抑制剂在实施细胞移植之前被施用。在某些实施方案中，ITK抑制剂继实施细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，ITK抑制剂与实施细胞移植同时被施用。在某些实施方案中，ITK抑制剂在施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前、之后、或与施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。在某些实施方案中，患者表现出同种抗体驱动的cGVHD的一种或更多种症状。
组合疗法
在某些实施方案中，本文描述了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)以及另外的治疗剂。
本文还描述了预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)和另外的治疗剂的组合物。
在某些实施方案中，本文还描述治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞，其中治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)和另外的治疗剂在异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前，或与异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。在某些实施方案中，个体被施用另外的疗法，例如但不限于体外光分离置换法(extracorporeal photopheresis)或间充质干细胞或供体淋巴细胞的融合。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是抗GVHD治疗剂。在某些实施方案中，抗GVHD治疗剂是免疫抑制药。在某些实施方案中，免疫抑制药包括环孢菌素、他克莫司、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酸酯、皮质类固醇、咪唑硫嘌呤或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。在某些实施方案中，免疫抑制药是单克隆抗体(例如，抗CD3抗体、抗CD5抗体、以及抗IL-2抗体)。在某些实施方案中，免疫抑制药是吗替麦考酚酸酯、阿伦单抗、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、西罗莫司、他克莫司、沙利度胺、达利珠单抗、英夫利昔单抗、或氯法齐明，其用于治疗慢性GVHD。在某些实施方案中，另外的治疗剂是地尼白介素(denileukin diftitox)、去纤维蛋白多核苷酸、布***、二丙酸倍氯米松、或喷司他丁。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是IL-6受体抑制剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂是IL-6受体抗体。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是TLR5激动剂。
在某些实施方案中，患者经历另外的疗法，例如体外光分离置换法或间充质干细胞或供体淋巴细胞的融合。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是局部活性皮质类固醇(TAC)。在某些实施方案中，TAC是二丙酸倍氯米松、二丙酸阿氯米松、布***、22S布***、22R布***、倍氯米松-17-单丙酸盐、倍他米松、丙酸氯氟美松、***、醋酸双氟拉松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、丙酮缩氟氢羟龙、丙酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯、哈西缩松、糠酸莫米他松、丙炎松或其组合。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是抗真菌剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂是制霉菌素、克霉唑、两性霉素、氟康唑、伊曲康唑或其组合。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是崔涎剂(sialogogue)。在某些实施方案中，另外的治疗剂是西维美林、匹鲁卡品、乌拉胆碱或其组合。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是局部麻醉剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂是利多卡因、达克罗宁、苯海拉明、多虑平或其组合。
在本文描述的方法中，可以使用用于本领域已知的化学疗法、生物疗法、免疫抑制以及放射疗法的任何合适的技术。例如，化学治疗剂可以是表现出抵抗受试者的癌细胞或赘生性细胞的溶瘤效应(oncolytic effect)的任何剂。例如，化学治疗剂可以是而不限于蒽环类抗生素、烷化剂、磺酸烷酯、吖丙啶、乙烯亚胺、methyhnelamine、氮芥、亚硝基脲、抗生素、抗代谢物、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物、酶、鬼臼霉素、含铂剂或细胞因子。优选地，化学治疗剂是已知抵抗特定细胞类型有效的剂，所述特定细胞类型是癌的或赘生的。在某些实施方案中，化学治疗剂在治疗造血性恶性肿瘤中是有效的，例如塞替派、基于顺铂的化合物、以及环磷酰胺。细胞因子包括干扰素、G-CSF、红细胞生成素、GM-CSF、白介素、甲状旁腺素等。生物疗法包括阿伦单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗、血管破坏剂、来那度胺等。放射致敏剂包括烟酰胺等。
在某些实施方案中，ACK抑制剂与选自以下的化学治疗剂或生物剂组合被施用：抗体、B细胞受体通路抑制剂、T细胞受体抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射免疫治疗剂、DNA损伤剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、刺猬抑制剂(hedgehoginhibitor)、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、IRAK抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂、CYP3A4抑制剂、AKT抑制剂、Erk抑制剂、蛋白酶体抑制剂、烷化剂、抗代谢物、植物生物碱、萜类、细胞毒素、拓扑异构酶抑制剂、或其组合。在某些实施方案中，B细胞受体通路抑制剂是CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCγ抑制剂、PKCβ抑制剂、CD22抑制剂、Bcl-2抑制剂、IRAK 1/4抑制剂、JAK抑制剂(例如，鲁索替尼(ruxolitinib)、baricitinib、CYT387、lestauritinib、pacritinib、TG101348、SAR302503、托法替尼(Xeljanz)、依那西普(Enbrel)、GLPG0634、R256)、微管抑制剂、Topo II抑制剂、抗TWEAK抗体、抗IL 17双特异性抗体、CK2抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-Met抑制剂、脱甲基酶抑制剂(例如脱甲基酶、HDM、LSDI以及KDM)、脂肪酸合成酶抑制剂(例如螺环哌啶衍生物)、糖皮质类固醇受体激动剂、融合抗CD19细胞毒素剂轭合物、抗代谢物、p70S6K抑制剂、免疫调节剂、AKT/PKB抑制剂、半胱天冬酶-3激活剂PAC-1、BRAF抑制剂、乳酸脱氢酶A(LDH-A)抑制剂、CCR2抑制剂、CXCR4抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、DNA双链断裂修复抑制剂、NOR202、GA-101、TLR2抑制剂、或其组合。在某些实施方案中，T细胞受体抑制剂是莫罗单抗-CD3。在某些实施方案中，化学治疗剂选自：利息妥单抗(rituxan)、卡非佐米(carfilzomib)、氟达拉滨、环磷酰胺、长春新碱、***、苯丁酸氮芥、ifosphamide、阿霉素、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺(revlimid)、雷利度胺、西罗莫司、依维莫司、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗(ofatumumab)、***、苯达莫司汀、***、CAL-101、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑制素、利托那韦、酮康唑、抗VEGF抗体、赫塞汀、西妥昔单抗、顺铂、卡铂、多西他赛、厄洛替尼、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、ifosphamide、甲磺酸伊马替尼(格列卫)、吉非替尼、厄洛替尼、丙卡巴肼、***、伊立替康、亚叶酸、双氯乙基甲胺、甲氨喋呤、奥沙利铂、紫杉醇、索拉非尼、舒尼替尼、托泊替康、长春碱、GA-1101、达沙替尼、Sipuleucel-T、双硫仑、表没食子儿茶精-3-没食子酸酯、salinosporamide A、ONX0912、CEP-18770、MLN9708、R-406、lenalinomide、螺环哌啶衍生物、喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷化合物、塞替派、DWA2114R、NK121、IS 3 295、254-S、磺酸烷酯类例如白消安、英丙舒凡以及哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，例如苯佐替派、卡波醌、美乌替派以及乌瑞替派；乙烯亚胺、甲基密胺类例如六甲密胺、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺以及三甲基密胺；萘氮芥；雌莫司汀；异环磷酰胺；双氯乙基甲胺；氧化物盐酸盐(oxide hydrochloride)；新生霉素；苯芥胆甾醇；松龙苯芥；曲磷胺；尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素例如阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、加里刹霉素、卡柔比星(carubicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、菌酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊菲霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类似物例如卡鲁睾酮、丙酸曲他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内脂；抗肾上腺例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充物例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基果糖酸；安吖啶；百垂布西；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；地美环素；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖K；雷佐生；西佐喃；螺锗；细交链孢菌酮酸；三环乙亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷；紫衫烷类例如紫杉醇和多西他赛；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺威本(Navelbine)；诺安托(Novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨蝶呤；希罗达(Xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT1 1；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨(capecitabine)；以及其药学上可接受的盐、酸或衍生物；抗激素剂例如抗***，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳化酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(法乐通(Fareston))；抗雄激素例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林以及戈舍瑞林；ACK抑制剂例如AVL-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(还有，CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi PharmaceuticalCompany Limited)或其组合。
当另外的剂与ACK抑制剂共同施用时，另外的剂和ACK抑制剂不必在相同的药物组合物中施用，并且因为不同的物理特性和化学特性，任选地通过不同的途径施用。例如，根据确定的方案进行初始施用，并且然后基于观察到的效果，修改施用的剂量、模式和施用的时间。
仅通过示例的方式，如果在接受ACK抑制剂之后由个体经历的副作用是恶心，那么与ACK抑制剂组合施用抗吐剂是合适的。
或，仅通过示例的方式，本文描述的ACK抑制剂的治疗效力通过施用佐剂被增强(即，佐剂自身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合，对患者的总治疗益处被增强)。或，仅通过示例的方式，由个体经历的益处通过施用本文描述的ACK抑制剂与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其还包括治疗方案)被增大。在任何情况下，不论被治疗的疾病、紊乱，在某些实施方案中，由患者经历的总益处是两种治疗剂的简单的相加，或在其他实施方案中，患者经历协同益处。
所使用的化合物的特别的选择将取决于主治医师的诊断以及其对患者的状况和合适的治疗方案的判断。化合物任选地同时地(例如，同时地、基本上同时地或在相同的治疗方案内)或相继地被施用，取决于紊乱的性质、患者的状况、以及所使用的化合物的实际的选择。在治疗方案期间，施用的顺序以及每种治疗剂的施用的重复次数的确定基于被治疗的疾病的评价和患者的状况。
在某些实施方案中，当药物在治疗组合中被使用时，治疗有效剂量变化。用于经验地确定用于组合治疗方案的药物和其他剂的治疗有效剂量的方法在参考文献中被描述。例如，为了最小化毒副作用使用节律性给药(metronomic dosing)，即提供更频繁的、较低的剂量已经在参考文献中被广泛地描述，组合治疗还包括在各个时间开始和停止以帮助患者的临床管理的周期性治疗。
对于本文描述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量当然将取决于采用的共同药物(co-drug)的类型、采用的特定的药物、被治疗的紊乱等等而变化。此外，当与另外的治疗剂共同施用时，本文描述的ACK抑制剂同时地与另外的治疗剂、或相继地被施用。如果相继地被施用，则主治医师将决定与生物活性剂组合施用蛋白质的合适的顺序。
如果另外的治疗剂和ACK抑制剂同时地被施用，则多种治疗剂任选地以单一的形式、统一的形式或以多种形式(仅通过示例的方式，作为单一丸剂或作为两种单独的丸剂)被提供。在某些实施方案中，治疗剂中的一种以多个剂量被给出，或两种治疗剂作为多个剂量被给出。如果不是同时的，则多个剂量之间的间隔是从约多于零周至小于约四周。此外，组合方法、组合物以及制剂不限于仅使用两种剂；还设想使用多种治疗组合。
应理解，为了寻找缓解，治疗、预防、或改善状况的剂量方案可以根据多种因素来修改。这些因素包括受试者所遭受的紊乱以及受试者的年龄、体重、性别、饮食、以及医学状况。因此，实际上采用的剂量方案可以广泛地变化并且因此可以偏离本文陈述的剂量方案。
在某些实施方案中，组成本文公开的组合疗法的药物剂以组合的剂型、或以意图用于大体上同时施用的单独的剂型被施用。在某些实施方案中，组成组合疗法的药物剂相继地被施用，其中治疗化合物通过要求两步施用的方案被施用。在某些实施方案中，两步施用方案要求相继施用活性剂或隔开施用单独的活性剂。在多个施用步骤之间的时间段在从几分钟至若干小时的范围内，取决于每种药物剂的性质，例如药物剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期以及动力学曲线。在某些实施方案中，靶分子浓度的生理节奏变化决定最优的剂量间隔。
在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物和另外的治疗剂以统一的剂型被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物和另外的治疗剂以单独的剂型被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物和另外的治疗剂同时地或相继地被施用。
施用
在某些实施方案中，本文描述了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。
本文还描述了预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的组合物。
在某些实施方案中，本文还描述治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞，其中治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)在异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前，或与异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。
ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)在cGVHD的产生之前、期间或之后被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)被用作预防剂并且连续地被施用于具有产生cGVHD的倾向的受试者(例如，异基因移植接受者)。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)在同种抗体驱动的cGVHD的产生期间或之后尽可能快地被施用于个体。在某些实施方案中，施用ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)在症状的发作的最初48小时内、在症状的发作的最初6小时内、或在症状的发作的3小时内启动。在某些实施方案中，初始施用ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)是经由任何途径实践，例如比如静脉注射、丸式注射(bolus injection)、经过5分钟至约5小时输注、丸剂、胶囊、片剂、经皮贴剂、口腔递送以及类似方式或其组合。ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)应当在检测到或怀疑紊乱的发作之后尽快可行地被施用，并且持续用于治疗疾病必需的时间长度，例如比如从约1个月至约3个月。治疗的长度对于每个受试者可以变化，并且长度可以使用已知的标准来确定。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)被施用持续至少2周、在约1个月至约5年之间或从约1个月至约3年。
治疗有效量将取决于紊乱的严重程度和过程、先前的疗法、患者的健康状态、重量和对药物的响应、以及治疗医师的判断。预防有效量取决于患者的健康状态、重量、疾病的严重程度和过程、先前的疗法、对药物的响应、以及治疗医师的判断。
在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)定期地被施用于患者，例如，一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天或每3天一次。在其他实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)间歇地被施用于患者，例如一天两次、随后是一天一次、随后是一天三次；或每周的前两天；或一周的第一天、第二天和第三天。在某些实施方案中，间歇性给药如规律性给药一样有效。在另外的或可选择的实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)仅当患者表现出特别的症状时被施用，例如疼痛的发作、或发烧的发作、或炎症的发作、或皮肤紊乱的发作。每种化合物的给药日程表可以取决于其他化合物或可以独立于其他化合物。
在其中患者的状况没有改进的情况下，在医生的审慎之后，化合物可以长期地被施用，即持续延长的时间段，包括在患者的生命的整个持续时间中，以便改善或以其他方式控制或限制患者的紊乱的症状。
在其中患者的状态改进的情况下，在医生的审慎之后，化合物可以连续地被给出；可选择地，被施用的药物的剂量可以临时地被减少或临时地被暂停持续一定时间长度(即，“药物假期(drug holiday)”)。药物假期的长度可以在2天和1年之间变化，仅通过示例的方式，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。在药物假期期间的剂量减少可以是从10％-100％，仅通过示例的方式，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％。
在患者的状况的改进已经发生之后，维持方案在必要时被施用。随后，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的施用的剂量或频率或两者可以根据症状被降低至个体的改进的状况被保持的水平。然而，个体可以在症状的任何复发之后需要长期地间歇的治疗。
ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量将取决于以下因素变化：诸如特定的化合物、紊乱和其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，重量)，并且根据围绕该情况的特定的情形来确定，包括例如被施用的特定的剂、施用途径、以及被治疗的受试者或宿主。然而，一般而言，用于成人治疗所采用的剂量典型地将是在每天0.02-5000mg的范围内，或从每天约1-1500mg。期望的剂量可以以单剂量或作为同时施用的分剂量(或在短的时间段内)或以适当的间隔(例如，作为每天两个、三个、四个或更多个亚剂量)提供。
在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的治疗量是从100mg/天多达(并且包括)2000mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是从140mg/天多达(并且包括)840mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是从420mg/天多达(并且包括)840mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约40mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约140mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约280mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约420mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约560mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约700mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约840mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约980mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约1120mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约1260mg/天。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是约1400mg/天。在某些实施方案中，式(A)的化合物以在每天约0.1mg/kg至每天约100mg/kg之间的剂量被施用。
在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的剂量随时间逐步增长。在某些实施方案中，ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的剂量在预定的时间段内逐步增长，例如从1.25mg/kg/天或约1.25mg/kg/天至12.5mg/kg/天或约12.5mg/kg/天。在某些实施方案中，预定的时间段是经过1个月、经过2个月、经过3个月、经过4个月、经过5个月、经过6个月、经过7个月、经过8个月、经过9个月、经过10个月、经过11个月、经过12个月、经过18个月、经过24个月或更长。
ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)可以被配制成适合于精确剂量的单次施用的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成包含合适的量的一种或两种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈包含离散的量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊、以及在小瓶或安瓿中的粉剂。含水悬浮液组合物可以被包装在单剂量不可重新盖紧的容器内。可选择地，在组合物中包含防腐剂是典型的情况下，可以使用多剂量可重新盖紧的容器。仅通过示例的方式，用于肠胃外注射的制剂可以以包括但不限于安瓿的单位剂型或以具有添加的防腐剂的多剂量容器提供。
应理解，医学专业人员将根据多种因素来确定剂量方案。这些因素包括受试者中的GVHD的严重程度以及受试者的年龄、重量、性别、饮食、以及医学状况。
化合物
在某些实施方案中，本文描述了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。
本文还描述了预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的组合物。
在某些实施方案中，本文还描述治疗患者以缓解同种抗体应答、并缓解因此产生的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞，其中治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)在异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前，或与异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。
在适合用于本文描述的方法的不可逆BTK化合物的以下描述中，称为标准化学术语的定义可以在参考工具书中被找到(如果本文没有另外定义)，包括Carey和Sundberg“Advanced Organic Chemistry第4版”卷A(2000)和卷B(2001),Plenum Press,New York。除非另外指示，否则采用在本领域普通技术内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。此外，用于BTK(例如，人类BTK)的核酸序列和氨基酸序列在本领域中是已知的，如在例如美国专利第6,326,469号中所公开。除非特定的定义被提供，否则结合采用的名称以及本文描述的分析化学、合成有机化学和药物与制药化学的实验室程序和技术是本领域已知的那些。标准技术可以被用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂、和递送以及患者的治疗。
本文描述的BTK抑制剂化合物对于BTK和在与BTK中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的激酶是选择性的。通常，在本文描述的方法中使用的BTK的不可逆抑制剂化合物在体外测定(例如，非细胞生物化学测定或细胞功能性测定)中被识别或被表征。这样的测定法可用于确定用于不可逆BTK抑制剂化合物的体外IC50。
例如，非细胞激酶测定可以被用于在一系列浓度的候选的不可逆BTK抑制剂化合物的不存在或存在下温育激酶之后，确定BTK活性。如果候选化合物事实上是不可逆BTK抑制剂，则BTK激酶活性将无法通过用无抑制剂的介质重复洗涤而被恢复。参见，例如J.B.Smaill等人(1999),J.Med.Chem.42(10):1803-1815。另外，在BTK和候选的不可逆BTK抑制剂之间的共价复合物形成是BTK的不可逆抑制的有用的指示符，所述共价复合物形成可以通过大量本领域已知的方法(例如质谱法)容易地被确定。例如，一些不可逆BTK抑制剂化合物可以与BTK的Cys 481形成共价键(例如，经由迈克尔反应(Michael reaction))。
用于BTK抑制的细胞功能性测定包括在一系列浓度的候选的不可逆BTK抑制剂化合物的不存在或存在下，测量响应于刺激细胞系中的BTK介导的通路(例如，在Ramos细胞中的BCR激活)的一个或更多个细胞终点。用于确定对BCR激活的响应的有用的终点包括，例如BTK的自磷酸化、BTK靶蛋白(例如，PLC-γ)的磷酸化、以及细胞质钙流量。
用于许多非细胞生物化学测定(例如，激酶测定)和细胞功能性测定(例如，钙流量)的高通量测定是本领域普通技术人员所熟知的。另外，高通量扫描***是可商购的(参见，例如Zymark Corp.,Hopkinton,MA；Air Technical Industries,Mentor,OH；BeckmanInstruments,Inc.Fullerton,CA；Precision Systems,Inc.,Natick,MA,等等)。这些***通常使全部程序自动化，所述全部程序包括用所有样品和试剂的移液、液体分散、计时的温育、以及在适于测定的检测器中的微板的最终读取。自动化的***从而允许大量不可逆BTK抑制剂化合物的鉴定和表征，而不过于费力。
在某些实施方案中，BTK抑制剂选自由小的有机分子、大分子、肽或非肽组成的组。
在某些实施方案中，本文提供的BTK抑制剂是可逆抑制剂或不可逆抑制剂。在某些实施方案中，BTK抑制剂是不可逆抑制剂。
在某些实施方案中，不可逆BTK抑制剂与布鲁顿氏酪氨酸激酶、布鲁顿氏酪氨酸激酶同源物、或BTK酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的半胱氨酸侧链形成共价键。
不可逆BTK抑制剂化合物可以被用于制造用于治疗任何前述状况(例如，自身免疫疾病、炎性疾病、***反应紊乱、B细胞增殖性紊乱、或血栓栓塞性紊乱)的药剂。
在某些实施方案中，被用于本文描述的方法的不可逆BTK抑制剂化合物以小于10μM(例如，小于1μM、小于0.5μM、小于0.4μM、小于0.3μM、小于0.1、小于0.08μM、小于0.06μM、小于0.05μM、小于0.04μM、小于0.03μM、小于0.02μM、小于0.01μM、小于0.008μM、小于0.006μM、小于0.005μM、小于0.004μM、小于0.003μM、小于0.002μM、小于0.001μM、小于0.00099μM、小于0.00098μM、小于0.00097μM、小于0.00096μM、小于0.00095μM、小于0.00094μM、小于0.00093μM、小于0.00092、或小于0.00090μM)的体外IC50抑制BTK或BTK同源物激酶活性。
在某些实施方案中，不可逆BTK抑制剂化合物选自依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101、AVL-291、AVL-292、或ONO-WG-37。在某些实施方案中，不可逆BTK抑制剂化合物是依鲁替尼。
在一个实施方案中，不可逆BTK抑制剂化合物选择性地且不可逆地抑制其目标酪氨酸激酶的活化的形式(例如，酪氨酸激酶的磷酸化形式)。例如，活化的BTK在酪氨酸551处被反式磷酸化。因此，在这些实施方案中，不可逆BTK抑制剂仅在目标激酶被信号事件激活之后抑制在细胞中的目标激酶。
在其他实施方案中，在本文描述的方法中使用的BTK抑制剂具有任一式(A)的结构。本文还描述这类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上活性代谢物、以及药学上可接受的前体药物。提供包含至少一种此类化合物或此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上活性代谢物或药学上可接受的前体药物的药物组合物。
标准化学术语的定义在参考工具书中被找到，包括Carey和Sundberg“ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY第4版”卷A(2000)和卷B(2001),Plenum Press,New York。除非另外指示，否则采用在本领域技术中的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规的方法。除非提供特定的定义，否则结合采用的名称以及本文描述的分析化学、合成有机化学、和药物与制药化学的实验室程序和技术是本领域已知的那些。标准技术任选地被用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂、和递送、以及患者的治疗。标准技术任选地被用于重组DNA、寡核苷酸合成、以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。反应和纯化技术使用有文件证明的方法学或如本文描述被进行。
应理解，本文描述的方法和组合物不限于本文描述的特定的方法学、方案、细胞系、构造、以及试剂并且同样任选地变化。还应理解，本文所使用的术语仅是为了描述特定实施方案的目的，并且不意图限制本文描述的方法和组合物的范围，该范围将仅由所附的权利要求书限制。
除非另外陈述，否则用于复合物部分(即，部分的多个链)的术语将从左至右或从右至左相当地阅读。例如，基团亚烷基亚环烷基指的是亚烷基、随后是亚环烷基或称为亚环烷基、随后是亚烷基两者。
附加于基团的后缀“亚(ene)”指示这样的基团是双游离基。仅通过示例的方式，亚甲基是甲基的双游离基，即其是–CH2-基团；并且亚乙基是乙基的双游离基，即–CH2CH2-。
“烷基”指的是脂肪族烃基团。烷基部分包括“饱和的烷基”，这意指其不包含任何烯部分或炔部分。烷基部分还包括“不饱和的烷基”部分，这意指其包含至少一个烯部分或炔部分。“烯”部分指的是具有至少一个碳碳双键的基团，并且“炔”部分指的是具有至少一个碳碳三键的基团。烷基部分(无论饱和的或不饱和的)包括支链的、直链的链或环状部分。取决于结构，烷基包含单游离基或双游离基(即，亚烷基)，并且如果“低级烷基”具有1个至6个碳原子。
如本文所使用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。
“烷基”部分任选地具有1个至10个碳原子(不论何时其在本文中出现，数值范围例如“1至10”指的是在给定的范围内的每个整数；例如，“1个至10个碳原子”意指烷基选自具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等、多达并且包括10个碳原子的部分，尽管本定义还覆盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文描述的化合物的烷基可以被指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅通过示例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一个至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基。因此，C1-C4烷基包括C1-C2烷基和C1-C3烷基。烷基任选地被取代或未被取代。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烯基”指的是其中烷基的前两个原子形成双键的烷基的类型，双键不是芳香族基团的部分。即，烯基以原子–C(R)＝C(R)-R开始，其中R指的是烯基的剩余部分，R是相同的或不同的。烯基部分任选地是支链的、直链的链或环状的(在该情况下，其还被称为“环烯基”)。取决于结构，烯基包括单游离基或双游离基(即，亚烯基)。烯基任选地被取代。烯基的非限制性实例包括–CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、–C(CH3)＝CHCH3。亚烯基包括但不限于–CH＝CH–、–C(CH3)＝CH–、–CH＝CHCH2–、–CH＝CHCH2CH2–以及–C(CH3)＝CHCH2–。烯基任选地具有2个至10个碳，并且如果“低级烯基”具有2个至6个碳原子。
术语“炔基”指的是其中烷基的前两个原子形成三键的烷基的类型。即，炔基以原子–C≡C-R开始，其中R指的是炔基的剩余部分，R是相同的或不同的。炔基部分的“R”部分可以是支链的、直链的链或环状的。取决于结构，炔基包括单游离基或双游离基(即，亚炔基)。炔基任选地被取代。炔基的非限制性实例包括但不限于–C≡CH、-C≡CCH3、–C≡CCH2CH3、–C≡C–、以及–C≡CCH2–。炔基任选地具有2个至10个碳，并且如果“低级炔基”具有2个至6个碳原子。
“烷氧基”指的是(烷基)O-基团，其中烷基是如本文定义。
“羟基烷基”指的是如本文定义的被至少一个羟基取代的烷基。羟基烷基的非限制性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基以及2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“烷氧基烷基”指的是如本文定义的被如本文定义的烷氧基取代的烷基。
术语“烷基胺”指的是–N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1,y＝1以及x＝2,y＝0。当x＝2时，烷基与其被附接至的N原子在一起任选地形成环状环体系。
“烷基氨基烷基”指的是如本文定义的被如本文定义的烷基胺取代的烷基。
“羟基烷基氨基烷基”指的是如本文定义的被如本文定义的烷基胺以及烷基羟基取代的烷基。
“烷氧基烷基氨基烷基”指的是如本文定义的被如本文定义的烷基胺取代的以及烷基烷氧基取代的烷基。
“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)和杂脂肪环(通过环碳结合)。在某些实施方案中，酰胺部分在氨基酸或肽分子和本文描述的化合物之间形成连接，从而形成前体药物。在本文描述的化合物上的任何氨、或羧基侧链可以被酰胺化。制造这样的酰胺的程序和特定的基团在以下资源中找到：例如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons,New York,NY,1999(为了本公开内容，其通过引用并入本文)。
术语“酯”指的是具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)和杂脂肪环(通过环碳结合)。在本文描述的化合物上的任何羟基、或羧基侧链可以被酯化。制造这样的酯的程序和特定的基团在以下资源中找到：例如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999(为了本公开内容，其通过引用并入本文)。
如本文所使用的，术语“环”指的是任何共价地闭合的结构。环包括，例如碳环(例如，芳基和环烷基)、杂环(例如，杂芳基和非芳香族杂环)、芳香族化合物(例如，芳基和杂芳基)、以及非芳香族化合物(例如，环烷基和非芳香族杂环)。环可以任选地被取代。环可以是单环的或多环的。
如本文所使用的，术语“环体系”指的是一个环、或多于一个环。
术语“元环”可以包括任何环状结构。术语“元”意指表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃以及噻喃是6元环并且环戊基、吡咯、呋喃、以及噻吩是5元环。
术语“稠合的”指的是其中两个或更多个环共享一个或更多个键的结构。
术语“碳环的”或“碳环”指的是其中形成环的每个原子是碳原子的环。碳环包括芳基和环烷基。因此，该术语区分碳环与杂环(“杂环的”)，在杂环中，环骨架包含至少一个不同于碳的原子(即，杂原子)。杂环包括杂芳基和杂环烷基。碳环和杂环可以任选地被取代。
术语“芳香族化合物”指的是具有包含4n+2π电子的离域化的π电子体系的平面环，其中n是整数。芳香族环可以由五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个原子形成。芳香族化合物可以任选地被取代。术语“芳香族化合物”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族化合物”)两者(例如吡啶)。该术语包括单环基团或稠环多环基团(即，共享相邻的碳原子对的环)。
如本文所使用，术语“芳基”指的是其中形成环的每个原子是碳原子的芳香族环。芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基、以及茚基。取决于结构，芳基可以是单游离基或双游离基(即，亚芳基)。
“芳氧基”指的是(芳基)O-基团，其中芳基是如本文定义。
如本文所使用的术语“羰基”指的是包含选自由以下组成的组的部分的基团：-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、以及–C(S)-，包括但不限于包含至少一个酮基、和/或至少一个醛基、和/或至少一个酯基、和/或至少一个羧酸基、和/或至少一个硫代酯基的基团。这样的羰基包括酮、醛、羧酸、酯和硫代酯。在某些实施方案中，这样的基团是直链的、支链的、或环状的分子的一部分。
术语“环烷基”指的是仅包含碳和氢的单环的或多环的基团，并且任选地是饱和的、部分地不饱和的、或完全不饱和的。环烷基包括具有从3个至10个环原子的基团。环烷基的示例性实例包括以下部分：
等。取决于结构，环烷基是单游离基或双游离基(例如，亚环烷基)，并且如果“低级环烷基”具有3个至8个碳原子。
“环烷基烷基”意指如本文定义的被环烷基取代的烷基。非限制性的环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
术语“杂环”指的是包含各自选自O、S以及N的一个至四个杂原子的杂芳香族基团和杂脂肪环基团，其中每个杂环基在其环体系中具有从4个至10个原子，并且条件是所述基团的环不包含两个相邻的O原子或S原子。在本文中，无论何时指示杂环中碳原子的数目(例如，C1-C6杂环)，至少一个其他的原子(杂原子)必须存在于环中。诸如“C1-C6杂环”的指定仅指的是环中的碳原子的数目并且不指的是环中的原子的总数。应理解，杂环可以在环中具有另外的杂原子。诸如“4-6元杂环”的指定指的是被包含在环中的原子的总数(即，四元、五元、或六元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子并且剩余的两个至四个原子是碳原子或杂原子)。在具有两个或更多个杂原子的杂环中，那些两个或更多个杂原子可以是彼此相同的或不同的。杂环可以任选地被取代。结合至杂环可以在杂原子处或经由碳原子。非芳香族杂环基包括在其环体系中仅具有4个原子的基团，但芳香族杂环基在其环体系中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠环体系。4元杂环基的实例是氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例是噻唑基。6元杂环基的实例是吡啶基，并且10元杂环基的实例是喹啉基。非芳香族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基(piperidino)、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫化环丙基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚基、硫哌基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基以及喹嗪基。芳香族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、以及呋并吡啶基(furopyridinyl)。如衍生自上文列出的基团的前述基团任选地被C附接或N附接，在这种情况下是可能的。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N附接)或吡咯-3-基(C附接)。另外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者均是N附接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部是C附接)。杂环基包括苯并稠环体系和被一个或两个氧代(＝O)部分例如吡咯烷-2-酮取代的环体系。取决于结构，杂环基可以是单游离基或双游离基(即，亚杂环基)。
术语“杂芳基”或可选择地“杂芳香族”指的是包含选自氮、氧和硫的一个或更多个环杂原子的芳香族基团。含N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分指的是其中环的骨架原子中的至少一个是氮原子的芳香族基团。杂芳基的示例性实例包括以下部分：
等。取决于结构，杂芳基可以是单游离基或双游离基(即，亚杂芳基)。
如本文所使用的，术语“非芳香族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂肪环”指的是其中形成环的一个或更多个原子是杂原子的非芳香族环。“非芳香族杂环”或“杂环烷基”指的是包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的环烷基。在某些实施方案中，基团与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个原子形成。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，非芳香族杂环包含一个或更多个羰基或硫代羰基，例如比如含氧代基团和含硫代基团。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二氧六环、1,4-二噁英、1,4-二氧六环、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吡咯烷酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑啉啶、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊环、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、以及1,3-氧硫杂环戊烷。也被称为非芳香族杂环的杂环烷基的示例性实例包括：
等。术语杂脂肪族环还包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。取决于结构，杂环烷基可以是单游离基或双游离基(即，杂环亚烷基)。
术语“卤代(halo)”或可选择地“卤素(halogeno)”或“卤化物(halide)”意指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”指的是其中至少一个氢被卤素原子取代的烷基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子取代的某些实施方案中，卤素原子是全部彼此相同的。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子取代的其他实施方案中，卤素原子不是全部彼此相同的。
如本文所使用的，术语“氟烷基”指的是其中至少一个氢被氟原子取代的烷基。氟烷基的实例包括但不限于-CF3、–CH2CF3、–CF2CF3、–CH2CH2CF3等。
如本文所使用的，术语“杂烷基”指的是其中一个或更多个骨架链原子是杂原子例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合的任选地被取代的烷基。杂原子被放置在杂烷基的任何内角处或在杂烷基被附接至分子的剩余部分处的位置处。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、以及–CH＝CH-N(CH3)-CH3。此外，在某些实施方案中，多达两个杂原子是连续的，例如通过示例的方式，-CH2-NH-OCH3以及–CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂原子”指的是非碳或氢的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多个杂原子的实施方案中，两个或更多个杂原子可以是全部彼此相同的，或两个或更多个杂原子中的某些或全部可以彼此不同。
术语“键”或“单键”指的是两个原子或当通过键连接的原子被认为是较大的子结构的部分时的两个部分之间的化学键。
术语“部分”指的是分子的特定的片段或官能团。化学部分常常被认为是嵌入在分子中或附加至分子的化学实体。
“硫代烷氧基”或“烷基硫代”基团指的是-S-烷基。
“SH”基团还被称为硫醇基或硫氢基。
术语“任选地被取代的”或“被取代的”意指引用的基团可以被单独地且独立地选自以下的一个或更多个另外的基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂肪族环(heteroalicyclic)、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基硫代、芳基硫代、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、酰基、硝基、卤代烷基、氟烷基、氨基(包括单取代的和双取代的氨基)以及其被保护的衍生物。通过示例的方式，任选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(被取代的或未被取代的C1-C6烷基)或-(被取代的或未被取代的C2-C6烯基)；并且每个Rs独立地选自H、(被取代的或未被取代的C1-C4烷基)、(被取代的或未被取代的C3-C6环烷基)、杂芳基、或杂烷基。形成上文取代基的保护性衍生物的保护基包括在例如上文Greene和Wuts的资源中找到的那些。
ACK抑制剂化合物
在某些实施方案中，本文描述了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。
本文还描述了预防需要细胞移植的患者中的移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的cGVHD发生的严重程度的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的组合物。
本文还描述了治疗患者以缓解骨髓介导的疾病、并缓解因此产生的移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向患者施用异基因造血干细胞和/或异基因T细胞，其中治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)在异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前，或与异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。
本文描述的ACK抑制剂化合物对于具有可触及半胱氨酸的激酶是选择性的，所述可触及半胱氨酸能够与抑制剂化合物上的迈克尔受体部分形成共价键。在某些实施方案中，当不可逆抑制剂的结合位点部分与激酶结合时，半胱氨酸残基是可触及的或变成可触及的。即，不可逆抑制剂的结合位点部分与ACK的活性位点结合并且不可逆抑制剂的迈克尔受体部分获得接近机会(在一个实施方案中，结合的步骤导致ACK中的构象变化，因此暴露半胱氨酸)或以其他方式被暴露于ACK的半胱氨酸残基；结果，在半胱氨酸残基的“S”和不可逆抑制剂的迈克尔受体之间形成共价键。因此，不可逆抑制剂的结合位点部分保持结合或以其他方式封闭ACK的活性位点。
在某些实施方案中，ACK是BTK、BTK的同源物、或在与BTK中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的酪氨酸激酶。在某些实施方案中，ACK是ITK。在某些实施方案中，ACK是HER4。本文描述的抑制剂化合物包含迈克尔受体部分、结合位点部分以及将结合位点部分和迈克尔受体部分连接的接头(并且在某些实施方案中，接头的结构提供构象，或以其他方式指导迈克尔受体部分，以便改进不可逆抑制剂对特定ACK的选择性)。在某些实施方案中，ACK抑制剂抑制ITK和BTK。
在某些实施方案中，ACK抑制剂是式(A)的化合物：
其中
A独立地选自N或CR5；
R1是H、L2-(被取代的或未被取代的烷基)、L2-(被取代的或未被取代的环烷基)、L2-(被取代的或未被取代的烯基)、L2-(被取代的或未被取代的环烯基)、L2-(被取代的或未被取代的杂环)、L2-(被取代的或未被取代的杂芳基)、或L2-(被取代的或未被取代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(＝O)、-(被取代的或未被取代的C1-C6烷基)、或-(被取代的或未被取代的C2-C6烯基)；
R2和R3独立地选自H、低级烷基以及被取代的低级烷基；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、O、-C(＝O)-、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NH、-NHS(＝O)2、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基、芳基、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低级烷基或被取代的低级烷基、低级杂烷基或被取代的低级杂烷基、被取代的或未被取代的低级环烷基、以及被取代的或未被取代的低级杂环烷基；
R5是H、卤素、-L6-(被取代的或未被取代的C1-C3烷基)、-L6-(被取代的或未被取代的C2-C4烯基)、-L6-(被取代的或未被取代的杂芳基)、或–L6-(被取代的或未被取代的芳基)，其中L6是键、O、S、-S(＝O)、S(＝O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、或-C(O)NH；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
每个R11独立地选自H或烷基；以及其药学上活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在某些实施方案中，式(A)的化合物是BTK抑制剂。在某些实施方案中，式(A)的化合物是ITK抑制剂。在某些实施方案中，式(A)的化合物抑制ITK和BTK。在某些实施方案中，式(A)的化合物具有以下结构：
其中：
A是N；
R2和R3各自是H；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；并且
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、O、-C(＝O)-、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NH、-NHS(＝O)2、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基、芳基、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低级烷基或被取代的低级烷基、低级杂烷基或被取代的低级杂烷基、被取代的或未被取代的低级环烷基、以及被取代的或未被取代的低级杂环烷基。
在某些实施方案中，ACK抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(即，PCI-32765/依鲁替尼)
在某些实施方案中，ACK抑制剂是依鲁替尼、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGIPharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(还有，CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)或JTE-051(JapanTobacco Inc)。
在某些实施方案中，ACK抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]磺酰基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁烷-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744,HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)。
在某些实施方案中，ACK抑制剂是：
BTK抑制剂
在某些实施方案中，ACK抑制剂是BTK抑制剂。本文描述的BTK抑制剂化合物对于BTK和在与BTK中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置是同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的激酶是选择性的。BTK抑制剂化合物可以与BTK的Cys 481形成共价键(例如，经由迈克尔反应)。
在某些实施方案中，BTK抑制剂是具有以下结构的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是N；
R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；
R2和R3独立地是H；
R4是L3-X-L4-G，其中，
L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；
X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；
L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；
或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；
每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；
每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或
两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或
R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是在某些实施方案中，式(A)的化合物是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
在某些实施方案中，式(A)的BTK抑制剂化合物具有以下式(B)的结构：
其中：
Y是烷基或被取代的烷基、或4元、5元、或6元环烷基环；
每个Ra独立地是H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(被取代的或未被取代的烷基)、-La-(被取代的或未被取代的烯基)、–La-(被取代的或未被取代的杂芳基)、或–La-(被取代的或未被取代的芳基)，其中La是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)、或-C(O)NH；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低级烷基或被取代的低级烷基、低级杂烷基或被取代的低级杂烷基、被取代的或未被取代的低级环烷基、以及被取代的或未被取代的低级杂环烷基；
R12是H或低级烷基；或
Y和R12在一起形成4元、5元、或6元杂环；以及
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在某些实施方案中，G选自 以及在某些实施方案中，选自
以及
在某些实施方案中，式(B)的BTK抑制剂化合物具有以下式(C)的结构：
Y是烷基或被取代的烷基、或4元、5元、或6元环烷基环；
R12是H或低级烷基；或
Y和R12在一起形成4元、5元、或6元杂环；
G是其中，
R6、R7和R8独立地选自H、低级烷基或被取代的低级烷基、低级杂烷基或被取代的低级杂烷基、被取代的或未被取代的低级环烷基、以及被取代的或未被取代的低级杂环烷基；以及
其药学上可接受的活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
在某些实施方案中，式(A)、式(B)、或式(C)中任一种的“G”基团是被用于定制分子的物理性质和生物性质的任何基团。这样的定制/修饰使用调节分子的迈克尔受体化学反应性、酸性、碱性、亲脂性、溶解度以及其他物理性质的基团来实现。仅通过示例的方式，通过这样修饰G调节的物理性质和生物性质包括增强迈克尔受体基团的化学反应性、溶解度、体外吸收、以及体内代谢。此外，仅通过示例的方式，体内代谢可以包括控制体内PK性质、脱靶活性(off-target activity)、与cyp450相互作用有关的潜在的毒性、药物-药物相互作用以及类似性质。此外，修饰G允许通过调节例如结合至血浆蛋白和脂质的特异性蛋白和非特异性蛋白以及体内组织分布定制化合物的体内效力。
在某些实施方案中，BTK抑制剂具有式(D)的结构：
其中
La是CH2、O、NH或S；
Ar是任选地被取代的芳香族碳环或芳香族杂环；
Y是任选地被取代的烷基、杂烷基、碳环、杂环、或其组合；
Z是C(O)、OC(O)、NHC(O)、C(S)、S(O)x、OS(O)x、NHS(O)x，其中x是1或2；并且
R6、R7、和R8独立地选自H、烷基、杂烷基、碳环、杂环、或其组合。
在某些实施方案中，La是O。
在某些实施方案中，Ar是苯基。
在某些实施方案中，Z是C(O)。
在某些实施方案中，R1、R2、和R3中的每个是H。
在某些实施方案中，本文提供式(D)的化合物。式(D)如下：
其中：
La是CH2、O、NH或S；
Ar是被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基；
Y是选自以下的任选地被取代的基团：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、以及杂芳基；
Z是C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)x、OS(＝O)x、NHS(＝O)x，其中x是1或2；
R7和R8独立地选自H、未被取代的C1-C4烷基、被取代的C1-C4烷基、未被取代的C1-C4杂烷基、被取代的C1-C4杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、被取代的C3-C6环烷基、未被取代的C2-C6杂环烷基、以及被取代的C2-C6杂环烷基；或
R7和R8在一起形成键；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C4烷基、被取代的或未被取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的C2-C8杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；以及
其药学上活性代谢物、或药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、或药学上可接受的前体药物。
对于实施方案中的任何一个以及全部，取代基可以选自列出的可选择物的子集。例如，在某些实施方案中，La是CH2、O、或NH。在其他实施方案中，La是O或NH。在又其他实施方案中，La是O。
在某些实施方案中，Ar是被取代的或未被取代的芳基。在又其他实施方案中，Ar是6元芳基。在某些其他实施方案中，Ar是苯基。
在某些实施方案中，x是2。在又其他实施方案中，Z是C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、S(＝O)x、OS(＝O)x、或NHS(＝O)x。在某些其他实施方案中，Z是C(＝O)、NHC(＝O)、或S(＝O)2。
在某些实施方案中，R7和R8独立地选自H、未被取代的C1-C4烷基、被取代的C1-C4烷基、未被取代的C1-C4杂烷基、以及被取代的C1-C4杂烷基；或R7和R8在一起形成键。在又其他实施方案中，R7和R8中的每个是H；或R7和R8在一起形成键。
在某些实施方案中，R6是H、被取代的或未被取代的C1-C4烷基、被取代的或未被取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在某些其他实施方案中，R6是H、被取代的或未被取代的C1-C4烷基、被取代的或未被取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在又其他实施方案中，R6是H、被取代的或未被取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在某些实施方案中，R6是H、被取代的或未被取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(包含1个或2个N原子的5元或6元杂芳基)、或C1-C4烷基(包含1个或2个N原子的5元或6元杂环烷基)。
在某些实施方案中，Y是选自以下的任选地被取代的基团：烷基、杂烷基、环烷基、以及杂环烷基。在其他实施方案中，Y是选自以下的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、4元、5元、6元或7元环烷基、以及4元、5元、6元或7元杂环烷基。在又其他实施方案中，Y是选自以下的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、5元、或6元环烷基、以及包含1个或2个N原子的5元、或6元杂环烷基。在某些其他实施方案中，Y是5元、或6元环烷基、或包含1个或2个N原子的5元、或6元杂环烷基。
本文设想了上文关于各个变量描述的组的任何组合。应理解，本文提供的化合物上的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员选择，以提供化学上稳定的并且可以通过本领域已知的技术合成的化合物以及本文陈述的那些化合物。
在某些实施方案中，式(A)、式(B)、式(C)、式(D)的BTK抑制剂化合物包括但不限于选自由以下组成的组的化合物：
以及
在某些实施方案中，BTK抑制剂化合物选自：
以及
在某些实施方案中，BTK抑制剂化合物选自：
1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)；(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物5)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙烯砜(sulfonylethene)(化合物6)；1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(化合物8)；1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)；N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺(化合物10)；1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)；1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)；1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)；1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)；以及(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)。
在整个说明书中，基团和其取代基可以由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
式(A)、或式(B)、或式(C)、或式(D)中任一种的化合物可以不可逆地抑制Btk并且可以被用于治疗患有布鲁顿氏酪氨酸激酶依赖性或布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的状况或疾病(包括但不限于癌症、自身免疫疾病以及其他炎症疾病)的患者。
“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“2-丙烯-1-酮，1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-”或依鲁替尼或任何其他合适的名称指的是具有以下结构的化合物：
多种多样的药学上可接受的盐由依鲁替尼形成并且包括：
–通过使依鲁替尼与有机酸反应形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂肪族一元羧酸或二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪族磺酸以及芳香族磺酸、氨基酸等等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
–通过使依鲁替尼与无机酸反应形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
关于依鲁替尼的术语“药学上可接受的盐”指的是依鲁替尼的盐，依鲁替尼的盐不引起其被施用到的哺乳动物的明显刺激并且大体上不废除化合物的生物活性和生物性质。
应理解，对药学上可接受的盐的引用包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且与药学上可接受的溶剂在产物形成或分离的工艺期间被形成，所述药学上可接受的溶剂为例如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二氧六环、庚烷、甲苯、茴香醚、乙腈等。在一方面，溶剂化物使用但不限于3类溶剂形成。溶剂的种类在例如人用药物注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(2005年11月)中被定义。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。在某些实施方案中，依鲁替尼的溶剂化物或其药学上可接受的盐在本文描述的工艺期间被方便地制备或形成。在某些实施方案中，依鲁替尼的溶剂化物是无水的。在某些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化的形式存在。在某些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化的形式存在并且是无水的。
在又其他实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以各种形式制备，包括但不限于无定形相、结晶形式、碾磨形式以及非颗粒形式。在某些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的。在某些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的且无水的。在某些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的。在某些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的且无水的。
在某些实施方案中，依鲁替尼如在美国专利第7,514,444号中概述的被制备。
在某些实施方案中，Btk抑制剂是PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(AvilaTherapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(还有，CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(Peking University)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、KBP-7536(KBP BioSciences)、ACP-196(Acerta Pharma)以及JTE-051(JapanTobacco Inc)。
在某些实施方案中，BTK抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]磺酰基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁烷-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744,HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)；或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，BTK抑制剂是：
或其药学上可接受的盐。
ITK抑制剂
在某些实施方案中，ACK抑制剂是ITK抑制剂。在某些实施方案中，ITK抑制剂共价地结合至ITK的半胱氨酸442。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2002/0500071(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2005/070420(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2005/079791(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2007/076228(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2007/058832(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2004/016610(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2004/016611(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2004/016600(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2004/016615(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2005/026175(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2006/065946(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2007/027594(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2007/017455(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2008/025820(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2008/025821(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2008/025822(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2011/017219(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2011/090760(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2009/158571(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，ITK抑制剂是在WO2009/051822(其通过引用以其整体并入)中描述的ITK抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在US20110281850(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在WO2014/082085(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在WO2014/093383(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在US8759358(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在WO2014/105958(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在US2014/0256704(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在US20140315909(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在US20140303161(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。在某些实施方案中，Itk抑制剂是在WO2014/145403(其通过引用以其整体并入)中描述的Itk抑制剂化合物。
在某些实施方案中，ITK抑制剂具有选自以下的结构：
以及
药物组合物/制剂
在某些实施方案中，本文公开包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物以及药学上可接受的赋形剂的组合物。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)是式(A)的化合物。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(即，PCI-32765/依鲁替尼)。
ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的药物组合物以常规的方式使用一种或更多种生理学上可接受的载体来配制，该生理学上可接受的载体包含有助于将活性化合物加工成药学上可以被使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文描述的药物组合物的概述例如在Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编辑,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)中找到。
如本文所使用，药物组合物指的是ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，诸如例如依鲁替尼)与其他化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
药物组合物以常规的方式任选地被制造，例如仅通过示例的方式，借助于常规的混合工艺、溶解工艺、成粒工艺、制糖衣工艺、研细工艺、乳化工艺、封装工艺、包埋工艺或压缩工艺。
本文描述的药物制剂通过任何合适的施用途径来施用，包括但不限于口服施用途径、肠胃外(例如，静脉的、皮下的、肌肉内的)施用途径、鼻内施用途径、口腔施用途径、局部施用途径、直肠施用途径、或经皮施用途径。
本文描述的药物组合物被配制成任何合适的剂型，包括但不限于用于由被治疗的个体口服摄取的含水口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆体、悬浮液等、固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、以及混合的立即释放和控制释放制剂。在某些实施方案中，组合物被配制成胶囊。在某些实施方案中，组合物被配制成溶液(例如，用于IV施用)。
本文描述的药物固体剂型任选地包含本文描述的化合物和一种或更多种药学上可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、防泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或更多种组合。
在某些实施方案中，使用标准包衣程序，例如在Remington's PharmaceuticalSciences,第20版(2000)中描述的那些包衣程序，围绕组合物提供膜包衣。在某些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如，用于通过胶囊施用)并且颗粒中的某些或全部被包衣。在某些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如，用于通过胶囊施用)并且颗粒中的某些或全部被微封装。在某些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如，用于通过胶囊施用)并且颗粒中的某些或全部不被微封装且不被包衣。
在某些实施方案中，药物组合物被配制，使得在每个单位剂型中的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的量是每单位约140mg。
试剂盒/制品
本文描述了用于治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的试剂盒，所述试剂盒包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)。
本文还描述了用于预防需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生或降低需要细胞移植的患者中的同种抗体驱动的cGVHD发生的严重程度的试剂盒，所述试剂盒包含治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)，其中治疗有效量的ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)在异基因造血干细胞和/或异基因T细胞之前或与异基因造血干细胞和/或异基因T细胞同时地被施用。
为了在本文描述的治疗应用中使用，本文还描述了试剂盒和制品。在某些实施方案中，这样的试剂盒包括载体、包装、或被分隔以接收一个或更多个容器例如小瓶、管等的容器，容器中的每个包括在本文描述的方法中使用的单独的元件中的一个。合适的容器包括，例如瓶、小瓶、注射器、以及测试管。容器可以由多种材料例如玻璃或塑料形成。
本文提供的制品包含包装材料。药物包装材料的实例包括但不限于罩板包装(blister pack)、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶、以及适合于施用和治疗的所选择的制剂和预期的模式的任何包装材料。预期本文提供的化合物和组合物的大量的制剂，如同预期用于通过抑制BTK受益、或其中BTK是症状或病因的介导物或贡献物的任何紊乱的多种治疗。
容器任选地具有无菌进入端口(例如，容器是静脉溶液袋或具有通过皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶)。这样的试剂盒任选地包含化合物与涉及其在本文描述的方法中的用途的识别说明书或标签或用法说明。
试剂盒通常将包含一个或更多个另外的容器，每个具有用于使用本文描述的化合物的从商业立场和用户立场上合意的各种材料中的一种或更多种(例如，任选地以浓缩的形式的试剂、和/或装置)。这样的材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器，载体、包装、容器、列出内容物和/或用于使用的用法说明的小瓶标签和/或管标签、以及具有用于使用的用法说明的包装插页。通常还将包括一套用法说明。
在某些实施方案中，标签是在容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或其他字符被附接、被模制或被蚀刻到容器自身中时，标签可以是在容器上；当标签存在于还容纳容器的受器(receptacle)或载体(例如，作为包装插页)中时，标签可以与容器相关联。标签可以被用于指示内容物将被用于特定的治疗应用。标签还可以指示用于例如在本文描述的方法中的内容物的使用的指导。
在某些实施方案中，包含ACK抑制剂化合物(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂，例如比如依鲁替尼)的药物组合物存在于可以包含一个或更多个单位剂型的包装或分散器装置中。包装可以例如包含金属箔或塑料箔(plastic foil)，例如罩板包装。包装或分配器装置可以伴随有用于施用的用法说明。包装或分配器还可以伴随有与容器相关联的告示，该容器以由管理药物的制造、使用、或销售的政府机构规定的形式，所述告示反映由该机构批准的用于人类施用或兽医施用的药物的形式。例如，这样的告示可以是用于处方药的由美国食品药品管理局批准的标签、或批准的产品插页。在相容的药物载体中配制的包含本文提供的化合物的组合物还可以被制备、被放置在合适的容器中，并且被标记以用于治疗指示的状况。
实施例
实施例1
为了确定依鲁替尼是否可以使确立的cGVHD逆转，使用包括闭塞性细支气管炎(BO)(MHC不相干的，C57BL/6→B10.BR)的同种抗体驱动的多器官***cGVHD的鼠模型。
材料和方法
小鼠：C57BL/6(H2b)小鼠购自美国国家癌症研究所(National CancerInstitute)或购自Jackson Laboratory。B10.BR(H2k)小鼠购自Jackson Laboratory。C57BL/6XID小鼠(BTK的激酶活性通常被废除)从Jackson Laboratory商购获得并且ITK-/-被赠予。两种品系均保持在定义的C57BL/6遗传背景上。将所有小鼠收容在无病原菌的设施中并且获得各自的机构动物护理委员会(institutional animal care committee)的批准被使用。
治疗性异基因HSCT模型：C57BL/6→B10.BR模型先前已经被描述(Srinivasan,M.等人Blood 119,1570-1580(2012))。简言之，使在第3天和第2天用120mg/kg/天I.P.环磷酰胺(Cy)且在第1天用8.3Gy TBI(使用137铯辐照器)调理的B10.BR接受者移植有具有(或不具有)1×106个异基因脾细胞的1X107个Thy1.2耗尽的C57BL/6来源的骨髓(BM)细胞。
如先前描述的(Dubovsky 2013)经由饮水进行依鲁替尼的治疗性施用。对于C57BL/6→B10.BR模型，小鼠通过移植后第28天开始的腹膜内注射接受等于0.4％甲基纤维素中的15mg/Kg/天的剂量。在第25天开始以10mg/kg/天持续2周，随后是每周3X I.P.施用在0.2％CMC中的环孢菌素A(Blazar,B.R.等人Blood 92,3949-3959(1998))。
肺功能测试：利用具有Flexivent***(SCIREQ)的全身体积描计术(whole-bodyplehysmography)在被麻醉的小鼠上进行肺功能测试(PFT)。
GC检测：如先前描述的(Srinivasan,M.等人Blood 119,1570-1580(2012))，使用用罗丹明花生凝集素染色的6μm脾冷冻切片(cryosection)进行GC检测。
Masson三色染色：将6μm冷冻切片在丙酮中固定5分钟，并用苏木精和曙红染色以确定病理学并用Masson三色染色试剂盒(Sigma)染色用于检测胶原沉积。如描述的(Blazar,B.R.等人Blood 92,3949-3959(1998))指定组织病理学得分。使用AdobePhotoshop CS3分析工具，在三色染色的切片上将胶原沉积定量为蓝色染色的面积与总染色的面积的比率。
组织病理学评分：H&E染色的切片的编码的病理学分析由经训练的兽医病理学家以无偏倚的方式进行。在从0至4的范围的得分指示在2个不同的4X显微镜场中浸润周围的气道或血管的淋巴浆细胞性细胞套(cellular cuff)和组织细胞性细胞套的最大数目以及浸润聚集物的数目。0套＝0，1个至5个套＝1，6个至10个套和<6个聚集物＝2，11个至15个套和<15个聚集物＝3，以及>16个套＝4。与0个套一起存在的肺泡组织细胞增多症的有限的病灶被认为是偶然的。对于肾H&E染色的切片，血管周围淋巴浆细胞性浸润和小管内蛋白两者均由经训练的兽医病理学家在编码的样本上定量。根据以下指南在从0至4的范围评分：无炎性浸润物且管腔不存在透明的嗜酸性物质＝0，在肾血管周围分散的病灶淋巴细胞和血浆细胞或<6个包含透明嗜酸性物质的管状轮廓＝1，1个和2个之间的直径<10个细胞的炎性细胞聚集物或6个至10个包含透明嗜酸性物质的管＝3，3个和4个之间的直径多达20个细胞的炎性细胞病灶或11个和15个之间的包含透明嗜酸性物质的管＝3，5个或多于5个或少于5个直径>20个细胞的炎性细胞病灶或>15个包含透明嗜酸性物质的管＝4。
统计学分析：除非另外注明，双尾学生T检验被以等方差用于标准数据。p<0.05被认为显著。
结果
依鲁替尼的治疗性施用改善肺纤维化和闭塞性细支气管炎的发展。
cGVHD特征在于无法由任何单一体内动物模型完全地概括的很多种自身免疫现象。来自美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的最近公布的一致标准认为BO是肺内的cGVHD的唯一的诊断病征性表现。已经显示C57BL/6→B10.BR模型在HSCT后第28天开始发展多器官***性疾病，包括BO。如通过肺电阻(p＝0.0090)、倒电容(p＝0.0019)以及顺应性(p＝0.0071)(图1A、B和C)测量的，在第28天开始并无限期地继续的依鲁替尼的治疗性施用缩减BO的体内发展。
BO在因果上与肺胶原沉积和组织纤维化有关。在依鲁替尼治疗动物中，来自来源于3个实验的4个小鼠的充气的肺组织的Masson三色染色显示出较少的细支气管周围胶原纤维化(图1D)。被量化的三色染色数据证实依鲁替尼疗法改善由cGVHD引起的肺纤维化(p<0.0001)(图1E)。在此模型中由cGVHD造成的死亡是稀少的并且事实上在依鲁替尼群组中观察到100％存活(图2)。小鼠体重的每周评价在组之间显示出很少的变化(图3)。这些功能数据指示依鲁替尼治疗性地防治C57BL/6→B10.BR cGVHD模型中的BO的潜在的纤维化发病机理。
依鲁替尼限制体内生发中心反应和肺组织内的Ig沉积。
依鲁替尼阻断BTK的BCR诱导的活化的能力被良好地定义，但如果在GC的环境中的异基因反应性B细胞被有效地抑制，这仍是不清楚的。为了研究这一点，利用C57BL/6→B10.BR小鼠模型，在该模型中强健的GC反应支持病原性异基因反应性B淋巴细胞并导致肝和肺内的Ig沉积以及BO的发展。花生凝集素染色显示出脾内的GC反应，并且依鲁替尼疗法与媒介物治疗的具有活动性cGVHD的小鼠相比减少了GC反应的总体大小、细胞性和数目(图4A)。在HSCT后第60天，通过对CD19+GL7+CD38lo生发中心B细胞进行流式细胞术来分析从每组8个小鼠分离的脾细胞。数据显示依鲁替尼显著地抑制cGVHD诱导的脾内生发中心B细胞的形成(p＝0.0222)(图4B)。这些结果指示异基因反应性GC反应的显著下降，所述下降与由依鲁替尼引起的TEC激酶阻断潜在地相关。
异基因反应性GC B细胞的功能性产物是可溶性Ig，所述可溶性Ig在健康组织内沉积。在C57BL/6→B10.BR cGVHD模型中，BO与可溶性Ig在肺组织内的沉积和这引发的纤维化级联密不可分地相关联。通过阻断B细胞反应性，依鲁替尼限制异基因Ig的肺沉积，如在HSCT后第60天利用免疫荧光显微镜量化的(图4C)。如预期的，被量化的免疫荧光信号显示出在治疗性依鲁替尼治疗之后肺Ig沉积的明显且完全的消融(p<0.001)(图4D)。这些数据证实，在cGVHD的环境中，依鲁替尼疗法的临床上相关的下游作用是阻断Ig在健康组织内沉积。
在异基因供体细胞移殖物中BTK活性或ITK活性的遗传性消融证实cGVHD的发展需要两种TEC激酶。
其中BTK的激酶活性在遗传上被废除的XID小鼠以及ITK-/-小鼠已经在C57BL/6遗传背景上被充分地被表征(Numata等人,Int Immunol9(1):139-46,1997；以及Liu等人,JExp Med 187(10):1721-7,1998)。考虑到依鲁替尼抑制ITK和BTK两者的能力，检查了ITK和BTK对cGVHD的发展的相对独立的贡献。为了解答此问题，在HSCT后第60天检查肺功能，因为这代表了在C57BL/6→B10.BR模型中cGVHD诱导的肺损伤和纤维化的主要功能性测量。
在此模型中cGVHD支持的T细胞起源于被并入到供体细胞移植物中的成熟淋巴细胞。为了概括这些引起cGVHD的T淋巴细胞中的ITK抑制的作用，将ITK-/-脾T细胞连同野生型BM一起移植到异基因接受者中。当与接受野生型脾T细胞的小鼠相比时，在接受作为小鼠的移植物的一部分的ITK-/-脾T细胞的该小鼠中，在第60天包括电阻、倒电容、以及顺应性在内的肺功能测试均一且显著地(p＝0.0014；p＝0.0028；p＝0.0003)被恢复至健康水平(图5)。这些数据显示T细胞ITK活性对cGVHD的发展是必需的。
cGVHD病原性B细胞由供体造血干细胞的个体发生引起；因此XID BM连同野生型脾T细胞一起被移植以概括在所有异基因来源的B细胞中的BTK抑制。在HSCT后第60天进行的肺功能测试显示BTK活性对BO的发展是重要的(图6)。与接受野生型骨髓的小鼠相比，在接受XID BM的小鼠中，电阻、倒电容、以及顺应性的肺度量被显著地改进(p＝0.0025；p＝0.0025；＝0.0496)。
总之，在C57BL/6→B10.BR cGVHD模型中，依鲁替尼恢复肺功能，减少生发中心反应和组织免疫球蛋白沉积，并使肺纤维化和肝纤维化逆转。我们的分析揭示了依鲁替尼治疗性地阻断与cGVHD的进展有关的异基因反应性生发中心(GC)B细胞、免疫球蛋白(Ig)沉积、以及肺纤维化。
尽管本发明的优选的实施方案已经在本文中被示出和描述，将对本领域技术人员明显的是，这样的实施方案仅通过示例的方式被提供。大量变型、改变、以及取代现在将被本领域技术人员想到，而不偏离本发明。应理解，本文描述的本发明的实施方案的各种替换物可以在实践本发明中被采用。意图以下权利要求书定义本发明的范围，并且从而覆盖在这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。

Claims (3)

1.(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮即依鲁替尼在制备用于治疗患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途；其中所述慢性移植物抗宿主病是闭塞性细支气管炎综合征，
2.如权利要求1所述的用途，当所述药物被使用时，依鲁替尼以约40mg/天、约140mg/天、约420mg/天、约560mg/天、或约840mg/天的量被施用。
3.如权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述药物适合于口服施用。
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