KR20160047522A - 2종의 항바이러스 화합물의 조합 제제 - Google Patents
2종의 항바이러스 화합물의 조합 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160047522A KR20160047522A KR1020167007662A KR20167007662A KR20160047522A KR 20160047522 A KR20160047522 A KR 20160047522A KR 1020167007662 A KR1020167007662 A KR 1020167007662A KR 20167007662 A KR20167007662 A KR 20167007662A KR 20160047522 A KR20160047522 A KR 20160047522A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- compound
- rti
- dosage form
- tablet
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)Nc1nc(-c2cc(O[C@](C[C@]3C(N[C@](C4)([C@@]4CCCCCCC[C@@]4NC(OC5CCCC5)=O)P5(*c6cccc(F)c6C5)=O)=O)CN3C4=O)c(ccc(OC)c3Cl)c3n2)c[s]1 Chemical compound CC(C)Nc1nc(-c2cc(O[C@](C[C@]3C(N[C@](C4)([C@@]4CCCCCCC[C@@]4NC(OC5CCCC5)=O)P5(*c6cccc(F)c6C5)=O)=O)CN3C4=O)c(ccc(OC)c3Cl)c3n2)c[s]1 0.000 description 1
- VVFPHNHPZPESDL-XBWLLJNYSA-N CC(C)OC([C@H](C)N[P@](OC1[C@H]2OC3[n]4c(nc(N)nc5N(C)C)c5nc4)(O[C@]12[C@@]3(C)F)=O)=O Chemical compound CC(C)OC([C@H](C)N[P@](OC1[C@H]2OC3[n]4c(nc(N)nc5N(C)C)c5nc4)(O[C@]12[C@@]3(C)F)=O)=O VVFPHNHPZPESDL-XBWLLJNYSA-N 0.000 description 1
- FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N CC(C)[C@@H](C(N([C@@H](C)CC1)[C@@H]1c1nc2ccc(cc(-c(c(CO3)c4)ccc4-c4cnc([C@H](C[C@H](COC)C5)N5C([C@@H](c5ccccc5)NC(OC)=O)=O)[nH]4)c3c3)c3c2[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N([C@@H](C)CC1)[C@@H]1c1nc2ccc(cc(-c(c(CO3)c4)ccc4-c4cnc([C@H](C[C@H](COC)C5)N5C([C@@H](c5ccccc5)NC(OC)=O)=O)[nH]4)c3c3)c3c2[nH]1)=O)NC(OC)=O FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N 0.000 description 1
- MZBLZLWXUBZHSL-FZNJKFJKSA-N CC[C@H]([C@H](C1)Oc2nc(cc(cc3)OC)c3nc2C(CCCC[C@H](C2)[C@@H]2OC(N[C@H]2C(C)(C)C)=O)(F)F)[C@@H](C(N[C@](C3)([C@@H]3C(F)F)C(NS(C3(C)CC3)(=O)=O)=O)=O)N1C2=O Chemical compound CC[C@H]([C@H](C1)Oc2nc(cc(cc3)OC)c3nc2C(CCCC[C@H](C2)[C@@H]2OC(N[C@H]2C(C)(C)C)=O)(F)F)[C@@H](C(N[C@](C3)([C@@H]3C(F)F)C(NS(C3(C)CC3)(=O)=O)=O)=O)N1C2=O MZBLZLWXUBZHSL-FZNJKFJKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
하기 화학식 I을 갖는 화합물 I 및 유효량의 실질적으로 결정질인 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 제약 조성물의 사용 방법이 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본원은 2013년 8월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 61/870,712, 2013년 11월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 61/898,690, 및 2013년 11월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 61/907,308에 대한 이익을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
C형 간염은 간 질환을 특징으로 하는 간의 만성 바이러스성 질환으로 인식된다. 간을 표적으로 하는 약물이 폭넓게 사용되고 있으며 유효성을 나타내 왔지만, 독성 및 다른 부작용이 그의 유용성을 제한해 왔다. C형 간염 바이러스 (HCV)의 억제제는 HCV에 의한 감염의 성립 및 진행을 제한하는데, 뿐만 아니라 HCV에 대한 진단 검정에서 유용하다.
본원에서 화합물 I로 지정된 화합물 메틸 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}-1,11-디히드로이소크로메노[4',3':6,7]나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카르바메이트, 및 본원에서 소포스부비르로 지정된 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트는, 예를 들어 미국 특허 번호 7,964,580 및 8,575,135에 기재된 바와 같이 효과적인 항-HCV 작용제인 것으로 공지되어 있다. 그러나, 화합물 I 및 결정질 소포스부비르의 투여의 치료 이익은 지금까지 공지되지 않았다.
화합물 I (예를 들어 WO 2013/075029 및 미국 특허 번호 8,575,135 참조)은 하기 화학 구조를 갖는다:
<화학식 I>
소포스부비르는 비-구조 단백질 5B (NS5B)의 선택적 억제제이다 (예를 들어 WO 2010/132601 및 미국 특허 번호 7,964,580 참조). 소포스부비르의 화학 명칭은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트이다:
본 개시내용의 측면은: a) 유효량의 실질적으로 무정형인 화합물 I; 및 b) 유효량의 실질적으로 결정질인 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가 측면은 제약 투여 형태 및 정제에 관한 것이다. 개시내용은 또한 C형 간염의 치료에서 조합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 고체 분산액은 화합물 I 및/또는 소포스부비르의 단독 투여와 비교 시 증가된 생체이용률, 음식물-영향의 제거 또는 감소, 산 억제 요법과의 감소된 음성 약물-약물 상호작용, 환자 집단에 걸쳐 감소된 변동성, 및/또는 보다 높은 용량에서의 개선된 용량 선형성 중 1종 이상을 입증할 것으로 고려된다.
1. 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 단어 및 어구는 일반적으로 그들이 사용되는 문맥이 달리 나타내는 경우를 제외하고는 하기에 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
정량적 측정과 관련하여 본원에 사용된 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%를 의미한다. 예를 들어, "약 2:8"은 1.8-2.2:7.2-8.8을 의미할 것이다.
용어 "무정형"은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되었고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 뚜렷한 X선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내는 반면에, 보다 형식적으로 액체로서 기재된다. 가열 시에는, 전형적으로 2차인 상태의 변화 (유리 전이)를 특징으로 하는 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 발생한다.
용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적 질서의 내부 구조를 갖고, 정의된 피크를 갖는 뚜렷한 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열 시 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체로부터 액체로의 변화는 전형적으로 1차인 상 변화 (융점)를 특징으로 한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 무정형"은 조성물 중에 존재하는 화합물의 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과가 무정형 형태인 것을 의미하도록 의도된다. "실질적으로 무정형"은 또한 약 20% 이하 결정화도, 또는 약 10% 이하 결정화도, 또는 약 5% 이하 결정화도, 또는 약 2% 이하 결정화도를 갖는 물질을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 결정질"은 조성물 중에 존재하는 화합물의 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과가 결정질 형태인 것을 의미하도록 의도된다. "실질적으로 결정질"은 또한 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하의 무정형 형태를 갖는 물질을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "중합체 매트릭스"는 활성제가 매트릭스 내에 분산되거나 또는 포함된 것인 1종 이상의 중합체를 포함하는 조성물을 의미하는 것으로 정의된다.
용어 "고체 분산액"은 분무 건조, 용융 (융합), 용매 또는 용융-용매 방법을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조된 고체 상태의 중합체 매트릭스 중 1종 이상의 활성제의 분산액을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "무정형 고체 분산액"은 무정형 활성제 및 중합체를 포함하는 안정한 고체 분산액을 지칭한다. "무정형 활성제"는, 무정형 고체 분산액이 실질적으로 무정형 고체 상태 형태인 활성제를 함유하는 것을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은 물질이, 치료될 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 합리적으로 분별있는 의료 진료의가 환자에 대한 물질의 투여를 회피하도록 하는 특성을 갖지 않음을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 물질이 예를 들어 주사용으로서 본질적으로 멸균되어야 한다는 것이 통상적으로 요구된다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 활택제, 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 담체의 예는 본원에, 및 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재된 바와 같다.
용어 "중합체"는 중합의 방법을 통해 생성된 반복 구조 단위로 이루어진 화학적 화합물 또는 화합물의 혼합물을 지칭한다. 본 발명에 유용한 적합한 중합체는 전반에 걸쳐 기재되어 있다.
용어 "제약상 허용되는 중합체"는 치료될 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 합리적으로 분별있는 의료 진료의가 환자에 대한 물질의 투여를 회피하도록 하는 특성을 갖지 않는 중합체를 지칭한다.
용어 "희석제"는 관심 화합물을 전달 전에 희석하기 위해 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키는 역할을 할 수 있다. 희석제의 비제한적 예는 전분, 사카라이드, 디사카라이드, 수크로스, 락토스, 폴리사카라이드, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필 셀룰로스, 당 알콜, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 삼염기성 인산칼슘을 포함한다.
본원에 사용되는 경우에 용어 "결합제"는 응집 및 이산 부분을 유지하기 위해 담체의 활성 및 불활성 성분을 함께 결합하는데 사용될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 필름에 관한 것이다. 결합제의 비제한적 예는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈 및 에틸 셀룰로스를 포함한다.
용어 "붕해제"는 고체 제제에 첨가 시에, 투여 후에 그의 파괴 및 붕해를 용이하게 하고, 활성 성분의 방출을 가능한 한 효율적으로 가능하게 하여 그의 신속한 용해를 허용하는 물질을 지칭한다. 붕해제의 비제한적 예는 옥수수 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 개질된 옥수수 전분, 소듐 카르복시메틸 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산을 포함한다.
용어 "윤활제"는 압축된 분말 물질이 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 장비에 점착되는 것을 방지하기 위해 분말 배합물에 첨가되는 부형제를 지칭한다. 이는 정제의 토출을 보조하여 다이를 형성하고, 분말 유동을 개선시킬 수 있다. 윤활제의 비제한적 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카, 지방, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 활석; 가용화제, 예컨대 지방산, 예컨대 라우르산, 올레산 및 C8/C10 지방산을 포함한다.
용어 "필름 코팅"은 기재 (예를 들어, 정제)의 표면 상의 얇은 균일한 필름을 지칭한다. 필름 코팅은 특히 활성 성분을 광분해성 분해로부터 보호하는데 유용하다. 필름 코팅의 비제한적 예는 폴리비닐알콜 기재, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 필름 코팅을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "활택제"는 정제 압축 동안 유동-특성을 개선시키고 케이킹방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제제 중에 사용되는 작용제를 의미하는 것으로 의도된다. 활택제의 비제한적 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 발연 실리카, 전분, 전분 유도체 및 벤토나이트를 포함한다.
용어 "유효량"은 하기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여되는 경우에 하기 정의된 바와 같은 치료를 실행하기에 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는, 치료될 환자, 환자의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다.
질환 또는 상태와 관련된 범위에서의 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 상태의 발생 예방, 질환 또는 상태 억제, 질환 또는 상태 제거, 및/또는 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상 완화를 포함한다.
용어 "지속 바이러스 반응"은 치료의 중단 후 구체적 기간 동안 환자 샘플 (즉, 혈액 샘플)에서의 바이러스 (즉, HCV)의 검출가능한 RNA의 부재 (또는 RNA가 검출 한계 미만인 경우)를 지칭한다. 예를 들어, 4주에서의 SVR은 HCV 요법을 중단한 후 4주에서 환자에서 RNA가 검출되지 않았거나, 또는 검출 한계 미만인 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "% w/w"는 성분을 포함하는 조성물의 총 중량을 기준으로 한 성분의 중량을 지칭한다. 예를 들어, 성분 A가 100 mg 조성물 중에 50% w/w의 양으로 존재하는 경우, 성분 A는 50 mg의 양으로 존재한다.
2. 제약 조성물
본 개시내용의 제약 조성물은 유효량의 화합물 I 및 유효량의 실질적으로 결정질인 소포스부비르의 조합물을 제공한다.
A. 화합물 I
화합물 I은 이전에 기재된 바 있고 (예를 들어 WO 2013/075029 참조), 그에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 중합체에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 고체 분산액으로서 제제화된 화합물 I을 포함한다. 고체 분산액의 출발 물질은 결정질 형태, 무정형 형태, 그의 염, 용매화물 및 유리 염기를 비롯한 화합물 I의 다양한 형태일 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 I은 실질적으로 무정형이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 유리 염기이다.
용융-압출, 분무-건조, 동결건조 및 용액-증발을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 고체 분산액을 제조하기 위한 다양한 기술이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
용융-압출은 화합물을 열가소성 담체 내에 포매시키는 과정이다. 혼합물은 화합물을 분자 수준에서 매트릭스 내에 분산시켜 고체 용액을 형성하는 승온 및 승압에서 가공된다. 압출된 물질은 다양한 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제 및 경점막 시스템으로 추가로 가공될 수 있다.
용액-증발 방법을 위해, 고체 분산액은 화합물을 적합한 액체 용매 중에 용해시킨 다음, 용액을 중합체의 용융물 내로 직접 혼입시킴으로써 제조될 수 있고, 이어서 이를 투명한, 용매 무함유 필름이 남을 때까지 증발시킨다. 필름을 일정 중량까지 추가로 건조시킨다.
동결건조 기술을 위해, 화합물 및 담체를 통상의 용매 중에 공동-용해시키고, 동결시키고, 승화시켜 동결건조 분자 분산액을 형성할 수 있다.
분무 건조 고체 분산액을 위해, 고체 분산액은 a) 화합물 및 중합체를 용매 중에서 혼합하여 공급 용액을 형성하는 것; 및 b) 공급 용액을 분무 건조시켜 고체 분산액을 제공하는 것에 의해 제조될 수 있다.
화합물 I의 분무 건조 고체 분산액은 다른 제제화 접근법, 예컨대 습식 및 건식 과립화 제제화에 비해 개선된 생체내 및 시험관내 성능 및 제조성/확장성을 제공한다. 한 실시양태에서, 화합물 I은 실질적으로 무정형이다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 유리 염기이다. 다른 실시양태에서, 화합물 I은 무정형 유리 염기이다.
고체 분산액을 위한 중합체의 선택은 용액 중에서의 화합물 I의 안정성 및 물리적 특징을 기준으로 한다. 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스(Soluplus)®) 및 코포비돈 고체 분산액은 적당한 안정성 및 물리적 특징을 둘 다 나타내었다. 한 실시양태에서, 고체 분산액에 사용된 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®) 또는 코포비돈이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 고체 분산액에 사용된 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®)이다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산액에 사용된 중합체는 코포비돈이다.
한 실시양태에서, 화합물 I의 고체 분산액에 사용된 중합체는 친수성이다. 친수성 중합체의 비제한적 예는 폴리사카라이드, 폴리펩티드, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 히프로멜로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 및 메타크릴산 공중합체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 중합체는 비-이온성이다. 비-이온성 중합체는 스크리닝 용해도 실험에서 이익을 나타내었다. 비-이온성 중합체의 비제한적 예는 히프로멜로스, 코포비돈, 포비돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피록실린, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 중합체는 이온성이다. 이온성 중합체의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 메타크릴산 공중합체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 중합체는 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 솔루플러스®, 코포비돈 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적 실시양태에서, 중합체는 코포비돈이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 (솔루플러스®)이다.
특정 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 추가 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:4, 또는 약 5:1 내지 약 1:3, 또는 약 5:1 내지 약 1:2, 또는 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 구체적 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 중량비는 약 1:1이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 중량비는 약 1:2이다. 추가 실시양태에서, 화합물 I 대 중합체의 중량비는 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:5, 1:4, 1:3 또는 1:2이다.
화합물 I의 고체 분산액은 치료 유효량으로 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1% 내지 약 40% w/w의 화합물 I의 고체 분산액을 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 약 1% 내지 약 35% w/w, 또는 약 1% 내지 약 30% w/w, 또는 약 1% 내지 약 25% w/w, 또는 약 1% 내지 약 20% w/w의 화합물 I의 고체 분산액을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 8.3% w/w의 화합물 I의 고체 분산액을 포함한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20%의 화합물 I의 고체 분산액을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1% w/w, 약 5% w/w, 약 8% w/w, 약 10% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w 또는 약 45% w/w의 화합물 I의 고체 분산액을 포함한다.
화합물 I은 치료 유효량으로 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% w/w의 화합물 I을 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 40% w/w, 또는 약 0.1% 내지 약 35% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 25% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 20% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 15% w/w, 또는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 화합물 I을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1% w/w, 0.5% w/w, 1% w/w, 2% w/w, 4% w/w, 5% w/w, 약 7% w/w, 약 10% w/w, 약 12% w/w, 약 15% w/w, 약 17% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w 또는 약 45% w/w의 화합물 I을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 4.2% w/w의 화합물 I을 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10% w/w의 화합물 I을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 화합물 I을 중합체와 혼합한 후, 혼합물을 이어서 용매 중에 용해시킬 수 있다. 약물 및/또는 중합체 특성, 예컨대 용해도, 유리 전이 온도, 점도 및 분자량을 기준으로 하여 적절한 용매를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내에 있다. 허용가능한 용매는 물, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 염소화 용매, 에탄올, 디클로로메탄 및 메탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 용매는 에탄올, 디클로로메탄 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 용매는 에탄올 또는 메탄올이다. 구체적 실시양태에서, 용매는 에탄올이다.
용매와의 화합물 및 중합체 혼합물의 가용화 시에, 혼합물은 이어서 분무 건조될 수 있다. 분무 건조는 액체 공급원료가 용매 제거를 보조하기 위한 가열된 공정 기체 스트림과 함께 건조 챔버 내로 액적으로 분산되어 분말 생성물을 생성하는 널리 공지된 공정이다. 적합한 분무 건조 파라미터는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 분무 건조를 위한 적절한 파라미터를 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식 내에 있다. 표적 공급 농도는 약 20%의 표적 및 약 1 내지 약 300 cP, 또는 약 1 내지 약 80 cP, 또는 약 4 내지 60 cP의 점도로 일반적으로 약 10 내지 약 50%이다. 분무 건조 장치의 유입구 온도는 전형적으로 약 50-190℃인 한편, 유출구 온도는 약 30-90℃이다. 2개의 유체 노즐 및 유압 노즐을 사용하여 화합물 I을 분무 건조시킬 수 있다. 2개의 유체 노즐 기체 유동은 약 1-100 kg/hr일 수 있고, 유압 노즐 유동은 약 15-300 kg/hr일 수 있고, 챔버 기체 유동은 약 25-2500 kg/hr일 수 있다. 분무-건조된 물질은 전형적으로 약 200 μm 미만, 또는 약 120 μm 미만, 또는 약 70 내지 약 80 μm, 또는 일부 경우에, 약 25 μm 미만의 입자 크기 (D90)를 갖는다. 일부 경우에, 입자 크기를 추가로 감소시키기 원하는 경우에 밀링 단계가 사용될 수 있다. 무정형 분산액을 형성하기 위한 분무 건조 방법 및 다른 기술의 추가의 설명은 미국 특허 번호 6,763,607 및 미국 특허 공개 번호 2006-0189633에서 제공되며, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
에탄올로부터의 분무 건조는 분무 건조 챔버 상에 어떠한 물질도 축적되지 않고 광범위한 분무-건조 유출구 온도에 걸쳐 높은 수율을 생성하였다. 게다가, 화합물 I은 에탄올성 공급 용액에서 우수한 화학적 안정성을 입증하였다.
B. 소포스부비르
소포스부비르는 이전에 미국 특허 번호 7,964,580 및 미국 특허 공개 번호 2010/0016251, 2010/0298257, 2011/0251152 및 2012/0107278에서 기재된 바 있다. 소포스부비르는 본원에 기재된 제약 조성물 중에 실질적으로 결정질로 제공된다. 소포스부비르의 결정질 형태를 제조하는 실시예는 미국 특허 공개 번호 2010/0298257 및 2011/0251152에 개시되어 있고, 둘 다 참조로 포함된다. 소포스부비르의 결정질 형태인 형태 1-6은 미국 특허 공개 번호 2010/0298257 및 2011/0251152에 기재되어 있고, 둘 다 참조로 포함된다. 소포스부비르의 형태 1-6은 그에 개시된 XRPD 방법에 따라 측정된 하기 특징적 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 2θ-값을 갖는다:
(1) 약: 7.5, 9.6 및 18.3 °2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 1);
(2) 약: 5.0, 7.3 및 18.1°2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 1);
(3) 약: 6.9, 24.7 및 25.1 °2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 2);
(4) 약: 19.7, 20.6 및 24.6 °2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 3);
(5) 약: 5.0, 6.8 및 24.9 °2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 4);
(6) 약: 5.2, 6.6 및 19.1 °2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 5); 및
(7) 약: 6.1, 20.1 및 20.8 °2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 6).
상기 특허 공개에 기재된 바와 같은 형태 6은, 예컨대 예를 들어 미국 식품 의약품국에 의한 형태 2를 지칭할 수 있다. 형태 1 및 6은 대안적으로 미국 특허 공개 번호 2010/0298257 및 2011/0251152에 개시된 방법에 따라 측정된 바와 같은 하기 특징적 XRPD 패턴 2θ-값에 의해 특징화된다:
(1) 약: 5.0 및 7.3 °2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 1); 및
(2) 약: 6.1 및 12.7 °2θ ± 0.2에서의 2θ-반사 (형태 6).
한 실시양태에서, 결정질 소포스부비르는 약:
(1) 7.5, 9.6 및 18.3 °2θ ± 0.2 (형태 1A);
(2) 5.0, 7.3 및 18.1 °2θ ± 0.2 (형태 1B);
(3) 6.9, 24.7 및 25.1 °2θ ± 0.2 (형태 2);
(4) 19.7, 20.6 및 24.6 °2θ ± 0.2 (형태 3);
(5) 5.0, 6.8 및 24.9 °2θ ± 0.2 (형태 4);
(6) 5.2, 6.6 및 19.1 °2θ ± 0.2 (형태 5); 또는
(7) 6.1, 20.1 및 20.8 °2θ ± 0.2 (형태 6)
에서 XRPD 2θ-반사 (°2θ ± 0.2)를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 소포스부비르는 약:
(1) 5.2, 7.5, 9.6, 16.7, 18.3 및 22.2 °2θ ± 0.2 (형태 1);
(2) 5.0, 7.3, 9.4 및 18.1°2θ ± 0.2 (형태 1);
(3) 4.9, 6.9, 9.8, 19.8, 20.6, 24.7, 25.1 및 26.1 °2θ ± 0.2 (형태 2);
(4) 6.9, 9.8, 19.7, 20.6 및 24.6 °2θ ± 0.2 (형태 3);
(5) 5.0, 6.8, 19.9, 20.6, 20.9 및 24.9 °2θ ± 0.2 (형태 4);
(6) 5.2, 6.6, 7.1, 15.7, 19.1 및 25.0 °2θ ± 0.2 (형태 5); 또는
(7) 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8 및 23.3 °2θ ± 0.2 (형태 6)
에서 XRPD 2θ-반사를 갖는다.
추가 실시양태에서, 결정질 소포스부비르는 약: 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8 및 23.3°2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는다. 추가 실시양태에서, 결정질 소포스부비르는 약: 6.1 및 12.7 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는다.
소포스부비르는 치료 유효량으로 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10% 내지 약 70% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 약 15% 내지 약 65% w/w, 또는 약 20% 내지 약 60% w/w, 또는 약 25% 내지 약 55% w/w, 또는 약 30% 내지 약 50% w/w, 또는 약 35% 내지 약 45% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40%, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 약 60% w/w, 약 65% w/w 또는 약 70% w/w 또는 약 75% w/w를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 40% w/w의 소포스부비르를 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 약 67% w/w의 소포스부비르를 포함한다.
C. 부형제
본 개시내용에 따라 제공되는 제약 조성물은 통상적으로 경구로 투여된다. 따라서 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 비제한적으로 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 활택제, 아주반트, 및 그의 조합을 포함하는 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조).
제약 조성물은 경구 투여에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 투여는 캡슐, 정제 등을 통할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 I은 정제 형태이다. 추가 실시양태에서, 정제는 압축 정제이다. 본원에 기재된 고체를 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 정제, 사쉐, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다.
제약 조성물은 즉시 방출 또는 지속 방출을 위해 제제화될 수 있다. "지속 방출 제제"는 연장된 기간에 걸쳐 신체에서 치료제를 천천히 방출하도록 설계된 제제인 한편, "즉시 방출 제제"는 단축된 기간에 걸쳐 치료제를 신속하게 방출하도록 설계된 제제이다. 일부 경우에 즉시 방출 제제는 코팅되어 치료제가 신체 내의 목적하는 표적 (예를 들어, 위)에 도달하였을 때에만 방출되도록 할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 방출을 위해 제제화된다.
제약 조성물은 추가로 제약 부형제, 예컨대 희석제, 결합제, 충전제, 활택제, 붕해제, 윤활제, 가용화제 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 부형제의 일부 예가 본원에 기재되어 있다. 제약 조성물이 정제로 제제화되는 경우에, 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 보다 긴 기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공하기 위한 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 락토스, 락토스 1수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 삼염기성 인산칼슘 및 그의 조합으로부터 선택된 희석제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0 내지 약 60% w/w, 또는 약 0 내지 약 45% w/w, 또는 약 5 내지 약 40% w/w, 또는 약 5 내지 약 35% w/w, 또는 약 5 내지 약 25% w/w, 또는 약 10 내지 약 20% w/w의 양으로 락토스 1수화물을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 락토스 1수화물은 약 0% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 약 45% w/w, 또는 약 50% w/w로 존재한다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 내지 약 40% w/w 또는 약 1 내지 약 35% w/w 또는 약 5% 내지 약 35% w/w 또는 약 15 내지 약 35% w/w 또는 약 20 내지 약 35% w/w의 양으로 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 약 5% 또는 약 10% 또는 약 15% 또는 약 20% 또는 약 25% 또는 약 30% 또는 약 35% 또는 약 40% w/w의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 개질된 옥수수 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 붕해제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 내지 약 20% w/w, 또는 약 1 내지 약 15% w/w, 또는 약 1 내지 약 10% w/w, 또는 약 1 내지 약 8% w/w, 또는 약 2 내지 약 8% w/w의 양으로 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 크로스카르멜로스 소듐은 약 1%, 또는 약 3%, 또는 약 6%, 또는 약 8%, 또는 약 10%, 또는 약 13%, 또는 약 15% w/w의 양으로 존재한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 크로스카르멜로스 소듐은 약 5% w/w의 양으로 존재한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 크로스카르멜로스 소듐은 약 3% w/w의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 활택제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0 내지 약 5% w/w, 또는 약 0 내지 약 4.5% w/w, 또는 약 0 내지 약 4% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 5.0% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 2% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 1.5% w/w의 양으로 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 콜로이드성 이산화규소는 약 0% w/w, 0.1% w/w, 0.5% w/w, 0.75% w/w, 1.25% w/w, 1.5% w/w 또는 2% w/w의 양으로 존재한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 콜로이드성 이산화규소는 약 1% w/w의 양으로 존재한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 콜로이드성 이산화규소는 약 0% w/w의 양으로 존재한다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 윤활제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.1 내지 약 2.5% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 2.5% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 2% w/w, 또는 약 1 내지 약 3% w/w, 또는 약 1 내지 약 2% w/w의 양으로 스테아르산마그네슘을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 스테아르산마그네슘은 약 0.1%, 또는 약 0.5, 또는 약 1%, 또는 약 1.5%, 또는 약 2%, 또는 약 2.5%, 또는 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 스테아르산마그네슘은 약 1.5% w/w의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 30 내지 약 50% w/w의 소포스부비르 및 b) 약 1 내지 약 45% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함한다. 관련 실시양태에서, 조성물은 a) 약 40% w/w의 소포스부비르 및 b) 약 20% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함한다. 추가의 관련 실시양태에서, 조성물은 a) 약 5 내지 약 40% w/w 미세결정질 셀룰로스, b) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐, 및 c) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 a) 약 67% w/w의 소포스부비르 및 b) 약 8% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 a) 약 5 내지 약 25% w/w 미세결정질 셀룰로스, b) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐, 및 c) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다.
3. 제약 투여 형태
본 개시내용은 본원에 기재된 제약 조성물 또는 투여 형태를 포함하는 정제, 환제 등을 제공한다. 본 개시내용의 정제 또는 환제는 코팅되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있거나, 또는 위의 산 조건으로부터 보호할 수 있다. 정제는 또한 상기 기재된 바와 같은 즉시 방출을 위해 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 필름 코팅을 포함한다. 필름 코팅은 광분해성 분해를 제한하는데 유용하다. 적합한 필름 코팅은 상업적으로 입수가능한 제제의 상용 스크리닝에 의해 선택된다. 한 실시양태에서, 필름 코팅은 폴리비닐알콜-기재 코팅이다.
정제는 단층 또는 이중층 정제로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 단층 정제는 단일 균일 층 중에 공동-혼합된 활성 성분 (즉, 화합물 I 및 소포스부비르)을 포함한다. 단층 정제를 제조하기 위해, 예시적인 방법은 공동 배합 (또는 이중-과립화) 및 공동 건식 과립화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 공동 배합 과립화는 각각의 활성 성분을 부형제와 개별 건식 과립화한 다음, 2종의 과립을 함께 배합하는 것으로 이루어진 다단계 공정이다. 공동 건식 과립화는 활성 성분 및 부형제 둘 다를 함께 건식 과립화하는 것을 포함한다.
이중층 정제는 개별 층에 활성 성분 (즉, 화합물 I 및 소포스부비르)을 포함하고, 부형제 및 1종의 활성 성분 (즉, 화합물 I)을 포함하는 배합물을 제조하고 제2 활성 성분 (즉, 소포스부비르) 및 부형제를 포함하는 개별 배합물을 제조함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 1종의 배합물을 예비압축할 수 있고, 이어서 제2 배합물을 제1 예비압축된 배합물의 상단에 첨가할 수 있다. 생성된 정제는 2개의 개별 층을 포함하며, 각각의 층은 상이한 활성 성분을 포함한다.
한 실시양태에서, 정제는 a) 약 30 내지 약 70% w/w의 소포스부비르 및 b) 약 1 내지 약 45% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함한다. 관련 실시양태에서, 정제는 a) 약 40% w/w의 소포스부비르 및 b) 약 20% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함한다. 관련 실시양태에서, 정제는 a) 약 67% w/w의 소포스부비르 및 b) 약 8% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함한다. 추가 실시양태에서, 정제는 a) 약 300 내지 약 500 mg의 소포스부비르 및 b) 약 5 내지 약 150 mg의 화합물 I을 포함한다. 추가 실시양태에서, 정제는 a) 약 400 mg의 소포스부비르 및 b) 약 100 mg의 화합물 I을 포함한다. 추가 실시양태에서, 정제는 a) 약 400 mg의 소포스부비르 및 b) 약 25 mg의 화합물 I을 포함한다. 관련 실시양태에서, 정제는 추가로 a) 약 5 내지 약 40% w/w 미세결정질 셀룰로스, b) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐, 및 c) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘을 포함한다. 또 다른 관련 실시양태에서, 정제는 a) 약 15 내지 약 40% w/w 미세결정질 셀룰로스, b) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐, 및 c) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 단위 투여량 또는 제약 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태" 또는 "제약 투여 형태"는 인간 환자 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다 (예를 들면, 정제 또는 캡슐). 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 g의 화합물 I을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 1 내지 약 450 mg, 또는 약 5 내지 약 300 mg, 또는 약 5 내지 약 150 mg, 또는 약 5 내지 약 100 mg, 또는 약 5 내지 약 50 mg, 또는 약 5 내지 약 25 mg, 또는 약 50 내지 약 150 mg, 또는 약 5 내지 약 10 mg, 또는 약 70 내지 약 120 mg, 또는 약 90 내지 약 110 mg을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 5, 또는 약 10, 또는 약 15, 또는 약 25, 또는 약 50, 또는 약 100, 또는 약 150, 또는 약 200, 또는 약 250, 또는 약 300, 또는 약 450, 또는 약 600 mg의 화합물 I을 포함한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 25 mg의 화합물 I을 포함한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 100 mg의 화합물 I을 포함한다.
다른 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 3g의 소포스부비르를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 1 내지 약 800 mg, 또는 약 100 내지 약 700 mg, 또는 약 200 내지 약 600 mg, 또는 약 300 내지 약 500 mg, 또는 약 350 내지 약 450 mg의 소포스부비르를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 50, 또는 약 100, 또는 약 150, 또는 약 200, 또는 약 250, 또는 약 300, 또는 약 350, 또는 약 450, 또는 약 500, 또는 약 550, 또는 약 600, 또는 약 650, 또는 약 700, 또는 약 750, 또는 약 800 mg의 소포스부비르를 포함한다. 추가의 구체적 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 소포스부비르를 포함한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물 I 및/또는 소포스부비르의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련된 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등에 비추어 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
구체적 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 소포스부비르 및 약 100 mg의 화합물 I을 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 소포스부비르 및 약 25 mg의 화합물 I을 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 대안적으로, 제약 투여 형태 또는 정제는 1:1의 중합체:화합물 I 비, 약 400 mg의 결정질 소포스부비르, 약 5 내지 약 40% w/w의 양의 미세결정질 셀룰로스, 약 1 내지 약 10% w/w의 양의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 0.1 내지 약 3% w/w의 양의 스테아르산마그네슘을 포함하는 고체 분산액 중에 제제화된 약 100 mg의 화합물 I을 포함한다. 한 실시양태에서, 중합체는 코포비돈이다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물 또는 대안적으로, 제약 투여 형태 또는 정제는 1:1의 중합체:화합물 I 비, 약 400 mg의 결정질 소포스부비르, 약 5 내지 약 25% w/w의 양의 미세결정질 셀룰로스, 약 1 내지 약 10% w/w의 양의 크로스카르멜로스 소듐, 및 약 0.1 내지 약 3% w/w의 양의 스테아르산마그네슘을 포함하는 고체 분산액 중에 제제화된 약 25 mg의 화합물 I을 포함한다. 한 실시양태에서, 중합체는 코포비돈이다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제는 음성 약물-약물 상호작용이 없다.
4. 사용 방법
본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 C형 간염 바이러스 (HCV)를 앓는 환자에게 경구 투여에 의해 1일 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 유전자형 1 HCV 감염된 환자, 유전자형 2 HCV 감염된 환자, 유전자형 3 HCV 감염된 환자, 유전자형 4 HCV 감염된 환자, 유전자형 5 HCV 감염된 환자 및/또는 유전자형 6 HCV 감염된 환자 중 1종 이상을 치료하는데 효과적이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 유전자형 1a 및/또는 유전자형 1b를 비롯한, 유전자형 1 HCV 감염된 환자를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 유전자형 2a, 유전자형 2b, 유전자형 2c 및/또는 유전자형 2d를 비롯한, 유전자형 2 HCV 감염된 환자를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 유전자형 3a, 유전자형 3b, 유전자형 3c, 유전자형 3d, 유전자형 3e 및/또는 유전자형 3f를 비롯한, 유전자형 3 HCV 감염된 환자를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 유전자형 4a, 유전자형 4b, 유전자형 4c, 유전자형 4d, 유전자형 4e, 유전자형 4f, 유전자형 4g, 유전자형 4h, 유전자형 4i 및/또는 유전자형 4j를 비롯한, 유전자형 4 HCV 감염된 환자를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 유전자형 5a를 비롯한, 유전자형 5 HCV 감염된 환자를 치료하는데 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 유전자형 6a를 비롯한, 유전자형 6 HCV 감염된 환자를 치료하는데 효과적이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 범유전자형이며, 이들이 모든 유전자형 및 약물 내성 돌연변이체에 걸쳐 유용하다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I 및 소포스부비르의 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제는 단독으로, 또는 HCV를 치료하기 위한 1종 이상의 치료제(들) (예컨대 HCV NS3 프로테아제 억제제 또는 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제)와 조합하여 약 24주 이하 동안, 약 16주 이하 동안, 또는 약 12주 이하 동안 투여된다. 추가 실시양태에서, 화합물 I 및 소포스부비르의 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제는 단독으로 또는 HCV를 치료하기 위한 1종 이상의 치료제(들) (예컨대 HCV NS3 프로테아제 억제제 또는 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제)와 조합하여 약 24주 이하, 약 22주 이하, 약 20주 이하, 약 18주 이하, 약 16주 이하, 약 12주 이하, 약 10주 이하, 약 8주 이하, 약 6주 이하, 또는 약 4주 이하 동안 투여된다. 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제는 1일 1회, 1일 2회, 격일 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 또는 1주 5회 투여될 수 있다.
추가 실시양태에서, 지속 바이러스 반응은 약 24주, 약 20주, 약 16주, 약 12주, 약 10주, 약 8주, 약 6주, 또는 약 4주, 또는 약 4개월, 또는 약 5개월, 또는 약 6개월, 또는 약 1년, 또는 약 2년에 달성된다.
한 실시양태에서, 1일 용량은 정제 형태로 투여되는 25 mg의 화합물 I 및 400 mg의 소포스부비르이다. 추가 실시양태에서, 1일 용량은 a) 약 50 내지 약 70% w/w의 소포스부비르, b) 약 1 내지 약 45% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액, c) 약 5 내지 약 25% w/w 미세결정질 셀룰로스, d) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐, 및 e) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제이다.
한 실시양태에서, 1일 용량은 정제 형태로 투여되는 100 mg의 화합물 I 및 400 mg의 소포스부비르이다. 추가 실시양태에서, 1일 용량은 a) 약 30 내지 약 50% w/w의 소포스부비르, b) 약 1 내지 약 45% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액, c) 약 5 내지 약 40% w/w 미세결정질 셀룰로스, d) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐, 및 e) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제이다.
추가 실시양태에서, 환자는 또한 간경변증을 앓고 있다. 추가 실시양태에서, 환자는 간경변증을 앓고 있지 않다.
5. 조합 요법
본원에 기재된 방법에서, 방법은 HCV 및 다른 상태, 예컨대 HIV 감염을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 적합한 추가의 치료제의 비제한적 예는 1종 이상의 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물 또는 치료제를 포함한다.
보다 구체적으로, 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1) 인터페론, 예를 들어, PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론(Intron)), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스(Pegasys)), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론(Roferon)-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론(Alfaferone), 알파나티브(Alfanative), 멀티페론(Multiferon), 수발린(subalin)), 인터페론 알파콘-1 (인퍼젠(Infergen)), 인터페론 알파-n1 (웰페론(Wellferon)), 인터페론 알파-n3 (알페론(Alferon)), 인터페론-베타 (아보넥스(Avonex), DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 듀로스(DUROS), 바이오메드(Biomed) 510), 알빈테르페론 알파-2b (알부페론(Albuferon)), IFN 알파-2b XL, BLX-883 (록테론(Locteron)), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인퍼젠, PEG화 인터페론 람다-1 (PEG화 IL-29), 및 벨레로폰;
2) 리바비린 및 그의 유사체, 예를 들어, 리바비린 (레베톨(Rebetol), 코페구스(Copegus)), 및 타리바비린 (비라미딘(Viramidine));
3) HCV NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어, 보세프레비르 (SCH-503034, SCH-7), 텔라프레비르 (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ABT-450, ACH-1625, ITMN-191, MK5172, MK6325, 및 MK2748;
4) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어, 셀고시비르 (MX-3253), 미글리톨(Miglitol), 및 UT-231B;
5) 간보호제, 예를 들어, 에메리카산 (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린, 및 미토큐(MitoQ);
6) HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 예를 들어, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, 발로피시타빈 (NM-283), MK-0608, 및 INX-189 (현재 BMS986094);
7) HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비르), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, ABT-072, ABT-333, GS-9669, PSI-7792, 및 GS-9190;
8) HCV NS5A 억제제, 예를 들어, GS-5885, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK4882, MK8742, PSI-461, IDX719, ABT-267 및 A-689;
9) TLR-7 효능제, 예를 들어, 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), 및 SM-360320;
10) 시클로필린 억제제, 예를 들어, 데비오(DEBIO)-025, SCY-635, 및 NIM811;
11) HCV IRES 억제제, 예를 들어, MCI-067;
12) 약동학적 인핸서, 예를 들어, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신; 및
13) HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들어, 티모신 알파 1 (자닥신(Zadaxin)), 니타족사니드 (알리니아(Alinea), NTZ), BIVN-401 (비로스타트(virostat), PYN-17 (알티렉스(altirex)), KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비툭시맙, MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파니드, 및 VX-497 (메리메포딥).
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 조합하여 사용된 추가의 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 조합하여 사용되는 경우에 치료 효과를 갖는 임의의 작용제일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 조합하여 사용되는 치료제는 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5B 폴리머라제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물일 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제 (ABT-072 및 ABT-333), HCV NS5A 억제제 (ABT-267, ACH-3102 및 ACH-2928) 및 HCV NS3 프로테아제 억제제 (ABT-450 및 ACH-1625)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 조합되어 사용되는 추가의 치료제는 HCV NS3 프로테아제 억제제이다. 비제한적 예는
로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 조합하여 사용되는 추가의 치료제는 시클로필린 억제제, 예컨대 예를 들어 WO 2013/185093에 개시된 시클로필린 억제제이다. 비제한적 예는
로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 조합하여 사용되는 추가의 치료제는 HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제이다. 비제한적 예는 GS-9669를 포함한다.
본원에 제공된 조성물과 조합될 수 있는 추가의 항-HCV 작용제의 예는, 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
A. 인터페론, 예를 들어, PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파나티브, 멀티페론, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인퍼젠), 인터페론 알파-n1 (웰페론), 인터페론 알파-n3 (알페론), 인터페론-베타 (아보넥스, DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 듀로스, 바이오메드 510), 알빈테르페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파 XL, BLX-883 (록테론), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인퍼젠, PEG화 인터페론 람다 (PEG화 IL-29), 또는 벨레로폰, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼젠, 레비프, PEG화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 및 인퍼젠 + 액티뮨리바비린 및 리바비린 유사체, 예를 들어, 레베톨, 코페구스, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린);
B. NS5A 억제제, 예를 들어, 화합물 X-1 (하기 기재됨), 화합물 X-2 (하기 기재됨), ABT-267, 화합물 X-3 (하기 기재됨), JNJ-47910382, 다클라타스비르 (BMS-790052), ABT-267, MK-8742, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), 및 BMS-790052;
C. NS5B 폴리머라제 억제제, 예를 들어, 화합물 X-4 (하기 기재됨), 화합물 X-5 (하기 기재됨), ABT-333, 화합물 X-6 (하기 기재됨), ABT-072, 화합물 X-7 (하기 기재됨), 테고부비르 (GS-9190), GS-9669, TMC647055, 세트로부비르 (ANA-598), 필리부비르 (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, 발로피시타빈 (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, 네스부비르 (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, 및 BILB-1941;
D. NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어, 화합물 X-8, 화합물 X-9, 화합물 X-10, ABT-450, 화합물 X-11 (하기 기재됨), 시메프레비르 (TMC-435), 보세프레비르 (SCH-503034), 나를라프레비르 (SCH-900518), 바니프레비르 (MK-7009), MK-5172, 다노프레비르 (ITMN-191), 소바프레비르 (ACH-1625), 네세프레비르 (ACH-2684), 텔라프레비르 (VX-950), VX-813, VX-500, 팔다프레비르 (BI-201335), 아수나프레비르 (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065, 및 BILN-2061;
E. 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어, 셀고시비르 (MX-3253), 미글리톨, 및 UT-231B;
F. 간보호제, 예를 들어, IDN-6556, ME 3738, 미토큐, 및 LB-84451;
G. HCV의 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체; 및
H. 다른 항-HCV 작용제, 예를 들어, 자닥신, 니타족사니드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), 데비오-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811.
화합물 X-1은 HCV NS5A 단백질의 억제제이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0310512 A1 참조.).
화합물 X-2는 NS5A 억제제이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
화합물 X-3은 NS5A 억제제이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
미국 공개 번호 2013/0102525 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
화합물 X-4는 NS5B 섬(Thumb) II 폴리머라제 억제제이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
화합물 X-5는 HCV NS5B 폴리머라제에 의한 바이러스 RNA의 복제를 억제하기 위해 설계된 뉴클레오티드 억제제 전구약물이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
화합물 X-6은 HCV 폴리머라제 억제제이고, 하기 구조에 의해 나타내어진다:
미국 공개 번호 2013/0102525 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
화합물 X-7은 HCV 폴리머라제 억제제이고, 하기 구조에 의해 나타내어진다:
미국 공개 번호 2013/0102525 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
화합물 X-8은 HCV 프로테아제 억제제이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
미국 공개 번호 2014/0017198 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
화합물 X-9는 HCV 프로테아제 억제제이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
미국 특허 번호 8,178,491 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
화합물 X-10은 HCV 프로테아제 억제제이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
화합물 X-11은 HCV 프로테아제 억제제이고, 하기 화학 구조에 의해 나타내어진다:
미국 공개 번호 2013/0102525 및 그 안의 참고문헌을 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 치료 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물, 및 PEG화 rIFN-알파 2b, PEG화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼젠, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인퍼젠, PEG화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼젠 + 액티뮨, 듀로스를 갖는 IFN-오메가, 알부페론, 레베톨, 코페구스, 레보비린, VX-497, 비라미딘 (타리바비린), A-831, A-689, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065, MX-3253 (셀고시비르), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, 미토큐, 및 LB-84451, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 자닥신, 니타족사니드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), 데비오-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 C형 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 하기를 포함하는 조합 제약 작용제를 제공한다:
a) 유효량의 화합물 I; 및 유효량의 본원에 기재된 바와 같이 실질적으로 결정질인 소포스부비르를 포함하는 제1 제약 조성물, 및
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는 제2 제약 조성물.
추가의 치료제는 다른 상태, 예컨대 HIV 감염을 치료하는 것일 수 있다. 따라서, 추가의 치료제는 HIV를 치료하는데 유용한 화합물, 예를 들어 HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV의 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물일 수 있다.
보다 구체적으로, 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1) HIV 프로테아제 억제제, 예를 들어, 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100,
2) 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806,
3) 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 예를 들어, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), 암독소비르, KP-1461, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘,
4) 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 예를 들어, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 및 아데포비르,
5) HIV 인테그라제 억제제, 예를 들어, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C,
6) gp41 억제제, 예를 들어, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, 트리-1144, SPC3, DES6, 로커스(Locus) gp41, CovX, 및 REP 9,
7) CXCR4 억제제, 예를 들어, AMD-070,
8) 진입 억제제, 예를 들어, SP01A, TNX-355,
9) gp120 억제제, 예를 들어, BMS-488043 및 블록에이드(BlockAide)/CR,
10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예를 들어, 이뮤니틴,
11) CCR5 억제제, 예를 들어, 아플라비록, 비크리비록, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, 및 마라비록,
12) 인터페론, 예를 들어, PEG화 rIFN-알파 2b, PEG화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼젠, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인퍼젠, PEG화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼젠 + 액티뮨, 듀로스를 갖는 IFN-오메가, 및 알부페론,
13) 리바비린 유사체, 예를 들어, 레베톨, 코페구스, 레보비린, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린),
14) NS5a 억제제, 예를 들어, A-831, A-689, 및 BMS-790052,
15) NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들어, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 및 XTL-2125,
16) NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065,
17) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어, MX-3253 (셀고시비르) 및 UT-231B,
18) 간보호제, 예를 들어, IDN-6556, ME 3738, 미토큐, 및 LB-84451,
19) HCV의 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체,
20) C형 간염을 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들어, 자닥신, 니타족사니드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), 데비오-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811,
21) 약동학적 인핸서, 예를 들어, BAS-100 및 SPI452, 20) RNAse H 억제제, 예를 들어, ODN-93 및 ODN-112, 및
22) 다른 항-HIV제, 예를 들어, VGV-1, PA-457 (베비리마트), 앰플리겐, HRG214, 시톨린, 폴리문, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (이플리무맙), PBS119, ALG889, 및 PA-1050040.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 리바비린이다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 치료 유효량의 리바비린 및 치료 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 C형 간염을 치료하는 방법을 포함한다. 추가 실시양태에서, 리바비린, 및 소포스부비르 및 화합물 I을 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제는 약 12주 이하 동안 투여된다. 추가 실시양태에서, 리바비린, 및 소포스부비르 및 화합물 I을 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제는 약 8주 이하, 또는 약 6주 이하, 또는 약 4주 이하 동안 투여된다.
추가의 치료제는 관련 기술분야에 공지된 방법으로 투여될 것이고, 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 것이다. 예를 들어, 추가의 작용제는 1일에 약 0.01 밀리그램 내지 약 2 그램의 용량으로 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 및 본 개시내용 전반에 걸쳐, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
실시예 1: 정제 제조 및 제제
A. 정제의 용량 선택
i. 소포스부비르
정제 제제를 위해 선택된 소포스부비르 용량은 400 mg 1일 1회이다. 400 mg 소포스부비르 용량에 대한 지지는 조기 바이러스 및 인간 노출 데이터를 이용하여 Emax PK/PD 모델링으로부터 유도될 수 있으며, 이는 또한 시험된 다른 것들에 비해 400 mg 소포스부비르 용량의 선택을 지지한다.
400 mg 소포스부비르 용량에 대한 평균 소포스부비르 주요 대사물 AUCtau는 이 모델에 의해 결정된 바와 같이 달성가능한 기준선으로부터 최대 HCV RNA 변화의 대략 77%와 연관되며, 상기 값은 노출-반응 S자형 곡선의 플래토의 커스프 상에 있다. S자형 Emax 모델에서, 20 내지 80% 최대 효과 범위에서 비교적 선형 노출-반응 관계가 존재한다. 따라서, 200 mg 정제로의 소포스부비르 노출이 1200 mg까지의 단일 용량으로 용량-비례인 것으로 나타난 것을 고려하면, 400 mg 미만의 용량은 기준선으로부터 HCV RNA 변화의 규모에서 상당한 감소를 생성할 것으로 기대된다. 유사하게, 노출-반응 곡선의 플래토에서 77%의 효능 예측에 대해 개선시키기 위해, 항바이러스 효과에서의 인지가능한 증가를 위해 노출 (및 따라서 용량)에서의 실질적인 증가가 필요할 것이다.
유전자형 1 HCV 감염된 환자에서 400 mg 1일 1회 소포스부비르 용량은 24주 동안 추가의 HCV 치료제와 함께 제공되는 경우에 200 mg 1일 1회 용량과 비교하여 보다 높은 SVR 비율과 연관된다. 안전성 및 내약성은 둘 다의 용량 수준에 걸쳐 유사한 것으로 나타났다. 추가적으로, 소포스부비르 400 mg 1일 1회 플러스 다른 HCV 치료제가 유전자형 2 또는 3 HCV 감염된 환자에게 제공되는 경우에, 100% SVR24가 관찰되었다.
ii. 화합물 I
화합물 I의 하기 단일 및 다중 경구 용량에서, 최대 혈장 농도는 1.50 내지 3.25시간에 나타났다 (중앙 Tmax). 화합물 I은 5 내지 450 mg의 용량 범위에 걸쳐 비선형 PK를 발생하였다. AUC 및 Cmax에 의해 평가 시 노출에서의 증가는 5 내지 50 mg에서 용량-비례 초과였고, 50 내지 450 mg에서 용량-비례 미만이었다. 화합물 I의 반감기와 일치하여, 적당한 축적이 시간에 따라 관찰되었다. 5 mg 초과의 화합물 I의 다중 1일-1회 용량 후에, 투여후 24시간에서 화합물 I의 평균 혈장 농도는 유전자형 1 내지 6 HCV 레플리콘에 대해 바이러스 복제를 50%만큼 억제하는 화합물의 단백질-조절된 농도 (EC50) 초과였다 (표 1).
<표 1>
주: 중앙값 (Q1, Q3)으로 보고된 Tmax, Tlast 및 t1/2를 제외한 모든 PK 파라미터는 평균 (%CV)으로 보고됨.
a 코호트에 의한 화합물 I 투약: 코호트 1 = 50 mg, 코호트 2 = 150 mg, 코호트 3 = 5 mg, 코호트 4 = 450 mg, 코호트 5 및 6 (공복 상태에서 풀링함) = 100 mg.
b 화합물 I 150 mg 군 (1명의 환자 제외)에 대한 평균 (%CV) CL/F는 31,403.8 (40.5) mL/h이었음.
B. 화합물 I을 포함하는 고체 분산액
본원에 기재된 소포스부비르 및 화합물 I의 조합물을 포함하는 정제를 제조하기 위해, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 결정질 소포스부비르와 함께 공동-제제화하였다. 고체 분산액의 출발 물질은 결정질 형태, 무정형 형태, 그의 염, 용매화물 및/또는 유리 염기를 비롯한 화합물 I의 다양한 형태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 무정형 유리 염기이다.
화합물 I 및 중합체를 공급 용매 중에 가용화시킴으로써 분무 건조 공급 용액을 제조하였다. 특정 경우에, 적극적인 혼합 또는 균질화를 사용하여 조성물의 응집을 피할 수 있다.
공급 용액을 처음에 용해도, 안정성 및 점도에 관하여 적절한 용매에 대해 평가하였다. 에탄올, 메탄올, 아세톤 및 디클로로메탄 모두 탁월한 용해도를 증명하였다. 에탄올 및 메탄올-기재 공급 스톡을 제조 용이성에 대해 평가하고, 유입구 및 유출구 온도의 범위에서 분무 건조시켜 분무 건조 공정의 강건성을 평가하였다. 둘 다의 용매는 화합물 I 및 코포비돈의 신속한 용해를 제공하였다.
에탄올로부터의 분무 건조는 분무 건조 챔버 상에 어떠한 물질도 축적되지 않으면서 광범위한 분무-건조 유출구 온도에 걸쳐 높은 수율을 생성하였다. 전반적으로, 1:1의 화합물 I 대 코포비돈 비에서의 화합물 I 고체 분산액은 에탄올성 공급 용액에서 우수한 화학적 안정성을 증명하였다.
10% 화합물 I 및 10% 코포비돈의 에탄올성 용액은 균질화를 사용하여 제조하였다. 화합물 I:코포비돈의 에탄올성 용액의 점도는 낮았다.
분무 건조는 상업적으로 입수가능한 분무 건조기 (예를 들면, 안히드로(Anhydro), 부치(Buchi), 또는 니로(Niro) 분무 건조기)를 사용하여 수행하였다.
유기 휘발성 불순물, 예컨대 분무 건조 용매 에탄올은 실내 공기로 퍼징하면서 또는 이중 콘 건조기를 통해 트레이 오븐 60℃에서 2차 건조 동안 신속하게 제거될 수 있다. 건조 감량은 물에 기인한 것일 수 있으며, 이는 칼 피셔 적정에 의해 확인될 수 있다. 잔류 에탄올은 6시간 건조에 의해 0.5% w/w의 ICH 가이드라인 미만으로 감소되었다.
C. 정제 제조
i. 단층 정제
화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 소포스부비르 및 부형제와 배합하고, 밀링하여 혼합 및 배합 균일성을 용이하게 하였다. 공동 배합 또는 공동 건식 과립화 공정이 사용될 수 있다. 공동 배합 과립화는 각각의 활성 성분을 부형제와 개별 건식 과립화한 다음, 2종의 과립을 함께 배합하는 것으로 이루어진 다단계 공정이다. 공동 건식 과립화는 활성 성분 및 부형제 둘 다를 건식 과립화하는 것으로 이루어진다.
공정중 밀링 단계를 사용하여 약물 물질 중에 존재하는 비교적 작지만 경질의 응집체를 탈응집시킬 수 있다. 약물 물질의 임의의 손실을 제한하기 위해, 원추형 스크린 밀, 예를 들어 125R 스크린을 통해 및 6 m/s의 팁 속도로 밀링하기 전에 화합물 I을 모든 과립내 부형제와 배합할 수 있다. 밀링 단계를 시험하였지만, 불필요한 것으로 밝혀졌다. 스테아르산마그네슘을 이용한 윤활에 이어서 롤러 압착 및 인-라인 진동 밀을 통한 밀링 전에 2차 배합이 수행될 수 있다. 이 공정은 만족스러운 유동 특성 및 압축 특성을 갖는 분말 배합물을 생성한다.
이어서, 과립을 정제 압축 전에 윤활제와 혼합하였다. 총 생성된 코어 정제 중량은 100 mg 화합물 I/ 400 mg 소포스부비르 정제에 대해 약 1000 mg이었다. 총 생성된 코어 정제 중량은 25 mg 화합물 I/ 400 mg 소포스부비르 정제에 대해 약 600 mg이었다.
정제의 필름-코팅을 제공하여 광분해성 분해를 감소시킨다. 정제를 표적 3% 중량 증가로 코팅하였다. 필름-코팅 물질은 폴리비닐알콜-기재 코팅이었다. 예시적인 정제 제제는 표 2 및 3에 제공되어 있다.
<표 2>
<표 3>
ii. 이중층 정제
화합물 I 및 결정질 소포스부비르를 포함하는 고체 분산액의 공동-제제를 포함하는 정제를 또한 각각의 활성 성분이 개별 층에 존재하는 이중층 정제로 제조할 수 있다. 이중층 정제를 제조하기 위해, 화합물 I:코포비돈 고체 분산액을 화합물 I 및 코포비돈을 에탄올 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 분무 건조함으로써 제조한다. 분무 건조된 화합물 I:코포비돈 (1:1) 고체 분산액을 2차 건조기에서 추가로 건조시킨다. 다음에, 분무 건조된 화합물 I:코포비돈 고체 분산액을 이어서 부형제와 배합한다. 혼합물을 밀링한 다음, 건식 과립화 전에 윤활제와 배합한다. 화합물 I 과립을 과립외 윤활제와 배합한다. 개별적으로, 소포스부비르 약물 물질을 부형제와 배합한 다음, 혼합물을 밀링하고, 이어서 건식 과립화 전에 윤활제와 배합한다. 이어서, 소포스부비르 과립을 과립외 윤활제와 배합한다. 최종적으로, 소포스부비르 분말 배합물 및 화합물 I 분말 배합물을 이중층 정제 코어로 압축한다. 이어서, 이중층 정제 코어를 포장 전에 필름-코팅한다. 화합물 I 및 소포스부비르의 고체 분산액을 포함하는 이중층 정제 코어의 대표적인 실시예 조성물은 표 4 및 5에 제시되어 있다.
<표 4>
<표 5>
실시예 2: SOF 및 화합물 I 사이의 약물-약물 상호작용
SOF 및 화합물 I 사이의 PK 약물-약물 상호작용을 평가하였다. 화합물 I 혈장 노출 (AUCtau, Cmax 및 Ctau)은 SOF의 공투여에 영향을 받지 않았고, 따라서 화합물 I에 대해 용량 조절이 요구되지 않는다. 화합물 I과 공투여되는 경우에 소포스부비르 혈장 노출은 대략 1.8배 (Cmax) 및 2.4배 (AUC) 증가되었다. SOF 대사물 I Cmax 및 AUC는 각각 SOF가 화합물 I (고체 분산액, 화합물 I:코포비돈 1:1)과 공투여되는 경우에 대략 1.6배 및 1.8배, 화합물 I과 공투여되는 경우에 대략 1.8배 (Cmax) 및 2.4배 (AUC) 증가되었다. SOF 대사물 II (SOF의 우세한 순환 뉴클레오시드 대사물) Cmax는 대략 36% 감소되었으나, AUC는 SOF 및 화합물 I의 공투여에 의해 영향을 받지 않았다. 표 6을 참조한다.
<표 6>
주: 데이터는 GLSM으로 보고됨. 코호트 7 = SOF 400 mg 단일 용량 (제1일); 화합물 I 150 mg 다중 용량 (제5일-제13일); 화합물 I 150 mg + SOF 400 mg 단일 용량 (제14일).
SOF (및 SOF 대사물 I) 노출에 대한 화합물 I의 효과는 장 유출 약물 수송체 p-당단백질 (Pgp) 및 가능하게는 유방암 내성 단백질 (BCRP)의 화합물 I 억제에 기인한 것일 수 있으며, 이는 SOF가 이들 수송체의 기재인 것으로 공지되어 있기 때문이다. 화합물 I에 의한 SOF (및 SOF 대사물 I)의 전신 노출의 증가는 Pgp 및/또는 BCRP 억제제로 이전에 관찰된 것과 유사하였고, 어떠한 SOF 용량 변형도 보장하지 않는다.
실시예 3: 음식물 영향
단일 작용제로서 고-지방/고-칼로리 식사 (HFM)와 함께 투여된 화합물 I 고체 분산액 (화합물 I:코포비돈 1:1)의 노출은 공복 투여와 비교하여 적당히 감소되었다 (AUC에서의 14% 감소 및 Cmax에서의 25% 감소) (표 7). 소포스부비르/화합물 I (고체 분산액) FDC의 일부로서 HFM와 함께 투여되는 경우에 화합물 I (고체 분산액)의 노출은 비교적 개선되었고, 공복 투여와 비교하여 노출에서 적당한 증가를 생성하였다 (AUC에서의 ~20% 증가 및 Cmax에서의 ~5% 증가, 표 8). 노출에서의 이 증가는 소포스부비르/화합물 I FDC의 일부로서 투여된 화합물 I의 생체이용률이 단일 작용제 정제로서의 화합물 I과 비교하여 개선되었다는 것을 시사한다. 하기 표 8은 상이한 공복 상태 하에 고정 용량 조합물로부터의 화합물 I의 노출 및 GMR을 제시한다.
<표 7>
<표 8>
실시예 4: 유전자형 1-6 HCV 감염을 앓는 치료 나이브 환자에서 12주 동안 인터페론-무함유, 리바비린-무함유, 화합물 I 및 소포스부비르의 조합물로의 치료의 안전성 및 치료 효능
화합물 I은 3-일 단독요법 연구에서 유전자형 1-6 HCV에 대해 강력한 활성을 증명한 바 있는 HCV NS5A 억제제이다. 본 실시예는 유전자형 1-6 HCV 감염을 앓는 환자에서 소포스부비르 (SOF) 및 화합물 I 고체 분산액 (화합물 I:코포비돈 1:1)의 조합물의 연구의 결과를 제시한다.
방법: 간경변증을 앓고 있지 않은 치료 나이브 유전자형 1-6 HCV-감염된 환자를 1:1 무작위화하여 12주 동안 SOF 400 mg 및 화합물 I 25 mg을 1일 1회, 또는 SOF 400 mg 및 화합물 I 100 mg을 1일 1회 제공하였다.
결과: 154명의 환자 (36% GT1, 14% GT2, 35% GT3, 9% GT4, < 1% GT5 및 6% GT6)를 무작위화하고, 치료하였다; 64%는 남성이고, 85%는 백인이고, 48%는 IL28B CC 유전자형을 갖고 있었다. SOF 400 mg 및 화합물 I 25 mg으로 치료한 1명의 유전자형 3 HCV-감염된 환자 (이 환자는 비-반응으로 제8주에서 치료를 중지함)를 제외한 모든 환자는 제4주 치료에 의해 HCV RNA < LLOQ를 가졌다. 치료후 제4주까지의 결과 (SVR4)를 하기 제시하였다. 둘 다 SOF 400 mg 및 화합물 I 25 mg을 제공받은 유전자형 1 HCV 감염을 앓는 1명 및 유전자형 3 HCV 감염을 앓는 1명인 2명의 환자가 재발하였다. 가장 빈번하게 보고된 유해 사례 (> 10%)는 피로, 두통 및 오심이었다. 유해 사례로 인한 중단은 없었다. 4명의 환자가 5종의 SAE를 보고하였으며; 아무도 연구 약물과 관련된 것으로 고려되지 않았다. 혈액, 화학, 또는 요분석 파라미터의 약물 관련 변화의 어떠한 증거도 존재하지 않았다.
SOF 및 화합물 I의 12주 동안의 치료는 내약성이 우수하였고, 유전자형 1-6 HCV 감염을 앓는 환자에서 높은 SVR4 비율을 유발하였다 (표 9).
<표 9> 12주 동안 SOF + 화합물 I로 치료한 환자에서의 SVR4
a. 군당 1명의 환자는 처리후 제4주 전의 추적에서 상실되었음.
본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의의 특색에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 그 안에서 구현된 본 발명의 변형, 개선 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 수 있으며, 이러한 변형, 개선 및 변경도 본 발명의 범주 내인 것으로 간주됨이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 물질, 방법 및 실시예는 바람직한 실시양태를 대표하고, 예시적인 것이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로 의도되지 않는다.
본 발명은 본원에서 광범위하고 포괄적으로 기재되어 있다. 포괄적인 개시내용에 속하는 각각의 보다 좁은 종 및 아속 분류가 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 제외되는 물질이 본원에 구체적으로 언급되어 있는지 여부에 관계없이, 임의의 대상을 속으로부터 배제한다는 단서 또는 부정적인 제한 하의 본 발명의 기재내용을 포함한다.
또한, 본 발명의 특색 또는 측면이 마쿠쉬 군에 기초하여 기재되는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 또한 그에 의해 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군에 기초하여 기재되었음을 인식할 것이다.
본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은, 각 문헌이 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 정도로 이들의 전문이 참조로 명백하게 포함된다. 상충되는 경우에는, 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선할 것이다.
Claims (59)
- 제1항에 있어서, 화합물 I이 제약상 허용되는 중합체에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산된 화합물 I을 포함하는 고체 분산액으로서 제제화된 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 중합체가 친수성인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 중합체가 비-이온성 중합체인 제약 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 중합체가 히프로멜로스, 코포비돈, 포비돈 또는 솔루플러스(Soluplus)®인 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 중합체가 코포비돈인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 중합체가 이온성 중합체인 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 이온성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트-숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트인 제약 조성물.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산액 중 화합물 I 대 중합체의 중량비가 약 5:1 내지 약 1:5인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 고체 분산액 중 화합물 I 대 중합체의 중량비가 약 2:1 내지 약 1:2인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 고체 분산액 중 화합물 I 대 중합체의 중량비가 약 1:1인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 고체 분산액 중 화합물 I 대 중합체의 중량비가 약 1:2인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30% 내지 약 70% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 약 35% 내지 약 45% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
- 제14항에 있어서, 약 40% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 약 60% 내지 약 70% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
- 제14항에 있어서, 약 67% w/w의 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1% 내지 약 45% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물.
- 제18항에 있어서, 약 1% 내지 약 25% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 약 1% w/w, 약 8% w/w 또는 약 20% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 소포스부비르가 약:
(1) 7.5, 9.6, 및 18.3 °2θ ± 0.2;
(2) 5.0, 7.3, 및 18.1 °2θ ± 0.2;
(3) 6.9, 24.7, 및 25.1 °2θ ± 0.2;
(4) 19.7, 20.6, 및 24.6 °2θ ± 0.2;
(5) 5.0, 6.8, 및 24.9 °2θ ± 0.2;
(6) 5.2, 6.6, 및 19.1 °2θ ± 0.2; 또는
(7) 6.1, 20.1, 및 20.8 °2θ ± 0.2
에서 XRPD 2θ-반사를 갖는 제약 조성물. - 제21항에 있어서, 결정질 소포스부비르가 약: 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8 및 23.3 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, 결정질 소포스부비르가 약: 6.1 및 12.7 °2θ ± 0.2에서 XRPD 2θ-반사를 갖는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 그의 임의의 조합을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제24항에 있어서, 희석제가 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 락토스, 락토스 1수화물, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 삼염기성 인산칼슘 및 그의 조합으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 희석제가 미세결정질 셀룰로스이고, 약 5 내지 약 40% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제24항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 개질된 옥수수 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐이고, 약 1 내지 약 10% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제24항에 있어서, 윤활제가 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘이고, 약 0.5 내지 약 3% w/w의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 약 30 내지 약 70% w/w의 소포스부비르; 및
b) 약 1 내지 약 45% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액
을 포함하는 제약 조성물. - 제31항에 있어서,
a) 약 40% w/w의 소포스부비르; 및
b) 약 20% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액
을 포함하는 제약 조성물. - 제32항에 있어서,
b) 약 5 내지 약 40% w/w 미세결정질 셀룰로스,
c) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐,
e) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘
을 추가로 포함하는 제약 조성물. - 제31항에 있어서,
a) 약 67% w/w의 소포스부비르 및
b) 약 8% w/w의, 화합물 I을 포함하는 고체 분산액
을 포함하는 제약 조성물. - 제34항에 있어서,
b) 약 5 내지 약 25% w/w 미세결정질 셀룰로스,
c) 약 1 내지 약 10% w/w 크로스카르멜로스 소듐,
e) 약 0.1 내지 약 3% w/w 스테아르산마그네슘
을 추가로 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출을 위해 제제화된 제약 조성물.
- 약 5 내지 약 450 mg의 화합물 I을 포함하는, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 제약 투여 형태.
- 제37항에 있어서, 약 5 내지 약 150 mg의 화합물 I을 포함하는 제약 투여 형태.
- 제38항에 있어서, 약 100 mg의 화합물 I을 포함하는 제약 투여 형태.
- 제38항에 있어서, 약 25 mg의 화합물 I을 포함하는 제약 투여 형태.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 내지 약 600 mg의 소포스부비르를 포함하는 제약 투여 형태.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약 300 내지 약 500 mg의 소포스부비르를 포함하는 제약 투여 형태.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약 400 mg의 소포스부비르를 포함하는 제약 투여 형태.
- 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항의 제약 투여 형태를 포함하는 정제.
- 제44항에 있어서, 필름 코팅을 추가로 포함하는 정제.
- 제45항에 있어서, 필름 코팅이 폴리비닐알콜-기재 코팅인 정제.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물, 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항의 제약 투여 형태 또는 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항의 정제를 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 C형 간염을 치료하는 방법.
- 제47항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제가 약 12주 이하 동안 투여되는 것인 방법.
- 제47항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제가 약 8주 이하 동안 투여되는 것인 방법.
- 제47항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제가 약 4주 이하 동안 투여되는 것인 방법.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 바이러스 반응이 약 4주에 달성되는 것인 방법.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 바이러스 반응이 약 12주에 달성되는 것인 방법.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 바이러스 반응이 약 6개월에 달성되는 것인 방법.
- 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제54항에 있어서, 추가의 치료제가 리바비린인 방법.
- 치료 유효량의 리바비린 및 치료 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 제약 조성물, 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항의 제약 투여 형태 또는 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항의 정제를 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 리바비린 및 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제는 약 12주 이하 동안 투여되는 것인, 상기 환자에서 C형 간염을 치료하는 방법.
- 제56항에 있어서, 리바비린 및 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제가 약 8주 이하 동안 투여되는 것인 방법.
- 제56항에 있어서, 리바비린 및 제약 조성물, 제약 투여 형태 또는 정제가 약 4주 이하 동안 투여되는 것인 방법.
- 제47항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제가 음식물에 관계 없이 투여가능한 것인 방법.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361870712P | 2013-08-27 | 2013-08-27 | |
US61/870,712 | 2013-08-27 | ||
US201361898690P | 2013-11-01 | 2013-11-01 | |
US61/898,690 | 2013-11-01 | ||
US201361907308P | 2013-11-21 | 2013-11-21 | |
US61/907,308 | 2013-11-21 | ||
PCT/US2014/013930 WO2015030853A1 (en) | 2013-08-27 | 2014-01-30 | Combination formulation of two antiviral compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20160047522A true KR20160047522A (ko) | 2016-05-02 |
KR102239196B1 KR102239196B1 (ko) | 2021-04-12 |
Family
ID=50102268
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020167007662A KR102239196B1 (ko) | 2013-08-27 | 2014-01-30 | 2종의 항바이러스 화합물의 조합 제제 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20150064253A1 (ko) |
EP (3) | EP3650014B1 (ko) |
JP (2) | JP2016529293A (ko) |
KR (1) | KR102239196B1 (ko) |
CN (1) | CN105517540B (ko) |
AU (3) | AU2014311827B2 (ko) |
CA (1) | CA2921160C (ko) |
EA (1) | EA201690473A1 (ko) |
ES (2) | ES2900570T3 (ko) |
HK (2) | HK1220392A1 (ko) |
IL (1) | IL243988A0 (ko) |
MX (1) | MX2016002185A (ko) |
NZ (1) | NZ716840A (ko) |
PL (2) | PL3038601T3 (ko) |
PT (2) | PT3650014T (ko) |
SG (1) | SG11201600919UA (ko) |
SI (2) | SI3038601T1 (ko) |
TW (1) | TWI626048B (ko) |
UY (1) | UY35300A (ko) |
WO (1) | WO2015030853A1 (ko) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100503628C (zh) | 2003-05-30 | 2009-06-24 | 法莫赛特股份有限公司 | 修饰的氟化核苷类似物 |
KR20190140486A (ko) | 2010-11-17 | 2019-12-19 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | 항바이러스 화합물 |
PL2635588T3 (pl) | 2011-11-16 | 2015-10-30 | Gilead Pharmasset Llc | Skondensowane imidazoliloimidazole jako związki antywirusowe |
MX2016002185A (es) | 2013-08-27 | 2016-06-06 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales. |
EP3113762A1 (en) * | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Galenicum Health S.L. | Stable pharmaceutical compositions of sofosbuvir |
CA2943574A1 (en) * | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Sandoz Ag | Solid composition comprising amorphous sofosbuvir |
TW202014413A (zh) | 2014-06-11 | 2020-04-16 | 美商基利法瑪席特有限責任公司 | 製備抗病毒化合物之方法 |
TWI721947B (zh) | 2014-06-11 | 2021-03-21 | 美商基利法瑪席特有限責任公司 | 抗病毒化合物的固態形式 |
US20170296570A1 (en) * | 2014-10-08 | 2017-10-19 | Sandoz Ag | High Drug Load Tablets Comprising Sofosbuvir |
US20180228827A1 (en) * | 2015-08-04 | 2018-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fixed-dose combinations of antiviral compounds |
US20180228828A1 (en) * | 2015-08-04 | 2018-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fixed-dose combinations of antiviral compounds |
US20180228826A1 (en) * | 2015-08-04 | 2018-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fixed-dose combinations of antiviral compounds |
CN109069426B (zh) | 2015-12-14 | 2021-10-29 | X4 制药有限公司 | 治疗癌症的方法 |
WO2017106332A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
US10610527B2 (en) * | 2015-12-22 | 2020-04-07 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating immunodeficiency disease |
JP2019510785A (ja) | 2016-04-08 | 2019-04-18 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 癌を処置する方法 |
BR102017011025A2 (pt) * | 2016-06-02 | 2017-12-19 | Gilead Pharmasset Llc | Formulation of combination of three antiviral compounds |
CA3027495A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
CA3027500A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
JP7054529B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-04-14 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cxcr4阻害剤およびその使用 |
CN106220639A (zh) * | 2016-07-22 | 2016-12-14 | 上海众强药业有限公司 | 一种维帕他韦中间体新晶型 |
CN106432253B (zh) * | 2016-09-21 | 2019-06-14 | 上海众强药业有限公司 | 一种维帕他韦新晶型及其制备方法 |
RU2619840C1 (ru) * | 2016-09-21 | 2017-05-18 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции |
CN106667936B (zh) * | 2016-12-31 | 2021-02-05 | 江苏科本药业有限公司 | 一种索非布韦片剂及其制备方法 |
CN109846899A (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-07 | 常州寅盛药业有限公司 | 苯并呋喃衍生物与gs-7977联合用药物 |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
WO2020122244A1 (ja) * | 2018-12-14 | 2020-06-18 | 富士フイルム株式会社 | 錠剤及びその製造方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20110042356A (ko) * | 2008-08-13 | 2011-04-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 제약 조성물 및 그의 투여 |
WO2012068234A2 (en) * | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
Family Cites Families (422)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
US3852267A (en) | 1972-08-04 | 1974-12-03 | Icn Pharmaceuticals | Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
WO1989002733A1 (en) | 1987-09-22 | 1989-04-06 | The Regents Of The University Of California | Liposomal nucleoside analogues for treating aids |
IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
US6132763A (en) | 1988-10-20 | 2000-10-17 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Liposomes |
US5705363A (en) | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
AU660925B2 (en) | 1990-04-06 | 1995-07-13 | Genelabs Technologies, Inc. | Hepatitis C virus epitopes |
WO1991016920A1 (en) | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
EP0531452A4 (en) | 1990-05-29 | 1993-06-09 | Vical, Inc. | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
ES2083580T3 (es) | 1990-06-13 | 1996-04-16 | Arnold Glazier | Profarmacos de fosforo. |
US6060080A (en) | 1990-07-16 | 2000-05-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposomal products |
JP2599492B2 (ja) | 1990-08-21 | 1997-04-09 | 第一製薬株式会社 | リポソーム製剤の製造法 |
US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
CA2112803A1 (en) | 1991-07-12 | 1993-01-21 | Karl Y. Hostetler | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b |
US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
TW224053B (ko) | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
US5676942A (en) | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
US5405598A (en) | 1992-02-24 | 1995-04-11 | Schinazi; Raymond F. | Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy |
JP3102945B2 (ja) | 1992-02-27 | 2000-10-23 | 財団法人野田産業科学研究所 | 肝炎治療剤 |
US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
DE69311000T2 (de) | 1992-06-22 | 1997-11-27 | Lilly Co Eli | Verfahren zur Herstellung von mit Alpha-Anomeren angereicherten 1-Halogen-2-Deoxy-2,2-Difluor-D-Ribofuranosyl-Derivaten |
US5256798A (en) | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
US5426183A (en) | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
TW356472B (en) | 1992-09-01 | 1999-04-21 | Lilly Co Eli | A process for anomerizing nucleosides |
GB9226729D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Therapeutic combination |
DE69419244T2 (de) | 1993-02-24 | 1999-10-14 | Jui H Wang | Zusammensetzungen und methoden zur anwendung von reaktiven antiviralen polymeren |
US6180134B1 (en) | 1993-03-23 | 2001-01-30 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced ciruclation effector composition and method |
CA2162574A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Karl Y. Hostetler | Acyclovir derivatives for topical use |
AU688344B2 (en) | 1993-07-19 | 1998-03-12 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus proliferation inhibitor |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
US7375198B2 (en) | 1993-10-26 | 2008-05-20 | Affymetrix, Inc. | Modified nucleic acid probes |
ES2174915T3 (es) | 1993-11-10 | 2002-11-16 | Enzon Inc | Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero. |
US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
AU6550394A (en) | 1994-03-11 | 1995-09-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrimidine nucleosides |
DE4415539C2 (de) | 1994-05-03 | 1996-08-01 | Osama Dr Dr Med Omer | Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung |
CA2192950A1 (en) | 1994-06-22 | 1995-12-28 | Danny P.C. Mcgee | Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement |
DE4432623A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen |
US5738846A (en) | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
KR100330602B1 (ko) | 1995-02-01 | 2002-08-22 | 레스프로텍트 게엠베하 | 세포증식억제처치에있어서내성형성에대한5'-치환뉴클레오시드의이용및이들뉴클레오시드류를함유하는약제 |
GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
DE19514523A1 (de) | 1995-04-12 | 1996-10-17 | Schering Ag | Neue Cytosin- und Cytidinderivate |
AU719122B2 (en) | 1995-09-27 | 2000-05-04 | Emory University | Recombinant hepatitis C virus RNA replicase |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5767097A (en) | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
GB9602028D0 (en) | 1996-02-01 | 1996-04-03 | Amersham Int Plc | Nucleoside analogues |
US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
WO1997032018A2 (en) | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Immusol, Inc. | Hepatitis c virus ribozymes |
US5830905A (en) | 1996-03-29 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
GB9609932D0 (en) | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Hoffmann La Roche | Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases |
US5891874A (en) | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
US5837257A (en) | 1996-07-09 | 1998-11-17 | Sage R&D | Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections |
US5858389A (en) * | 1996-08-28 | 1999-01-12 | Shaker H. Elsherbini | Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers |
US5922757A (en) | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
SK48199A3 (en) | 1996-10-16 | 2000-01-18 | Icn Pharmaceuticals | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof |
IL129126A0 (en) | 1996-10-16 | 2000-02-17 | Icn Pharmaceuticals | Monocyclic l-nucleosides analogs and uses thereof |
US6509320B1 (en) | 1996-10-16 | 2003-01-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
US6455690B1 (en) | 1996-10-16 | 2002-09-24 | Robert Tam | L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine |
PL194025B1 (pl) | 1996-10-18 | 2007-04-30 | Vertex Pharma | Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
IL119833A (en) | 1996-12-15 | 2001-01-11 | Lavie David | Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis |
US6004933A (en) | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
CZ293248B6 (cs) | 1997-06-30 | 2004-03-17 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | 1-Aminocyklohexanový derivát a farmaceutická kompozice na jeho bázi |
DE69827956T2 (de) | 1997-08-11 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
ES2287971T3 (es) | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
DE69810822T2 (de) | 1997-09-21 | 2003-11-20 | Schering Corp | Kombinationstherapie zur Entfernung von nachweisbarer HCV-RNS in Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infection |
US6703374B1 (en) | 1997-10-30 | 2004-03-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Nucleosides for imaging and treatment applications |
US5981709A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-09 | Enzon, Inc. | α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same |
US7462605B2 (en) | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
ATE212661T1 (de) | 1998-01-23 | 2002-02-15 | Newbiotics Inc | Durch enzymkatalyse erhaltene therapeutische substanzen. |
KR100954390B1 (ko) | 1998-02-25 | 2010-04-26 | 에모리 유니버시티 | 2'-플루오로뉴클레오사이드 |
US6787305B1 (en) | 1998-03-13 | 2004-09-07 | Invitrogen Corporation | Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules |
CA2326535A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
KR100694345B1 (ko) | 1998-05-15 | 2007-03-12 | 쉐링 코포레이션 | 리바비린 및 인터페론 알파를 포함하는, 만성 c형 간염에 걸린 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자의 치료용 약제학적 조성물 |
EP1087778B1 (en) | 1998-06-08 | 2005-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c |
DE69925918T2 (de) | 1998-07-27 | 2006-05-11 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
ES2255295T3 (es) | 1998-08-10 | 2006-06-16 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b. |
AR021876A1 (es) | 1998-12-18 | 2002-08-07 | Schering Corp | Terapia de combinacion para vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa pegilado |
ES2307482T3 (es) | 1999-02-10 | 2008-12-01 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas. |
AU775601B2 (en) | 1999-07-22 | 2004-08-05 | Celmed Oncology (Usa) Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
CA2389745C (en) | 1999-11-04 | 2010-03-23 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
CN1919858A (zh) | 1999-11-12 | 2007-02-28 | 法玛赛特有限公司 | 2'-脱氧-l-核苷的合成 |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
SK11922002A3 (sk) | 2000-02-18 | 2003-06-03 | Shire Biochem Inc. | Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom |
ES2319732T3 (es) | 2000-04-13 | 2009-05-12 | Pharmasset, Inc. | Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales. |
EP1282632A1 (en) | 2000-04-20 | 2003-02-12 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EP1736478B1 (en) | 2000-05-26 | 2015-07-22 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
EA005890B1 (ru) | 2000-05-26 | 2005-06-30 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
FR2810322B1 (fr) | 2000-06-14 | 2006-11-10 | Pasteur Institut | PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP) |
MY141594A (en) | 2000-06-15 | 2010-05-14 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES |
US6815542B2 (en) | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
UA72612C2 (en) | 2000-07-06 | 2005-03-15 | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells | |
MXPA03000626A (es) | 2000-07-21 | 2004-07-30 | Schering Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de la hepatitis c. |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
EP1301527A2 (en) | 2000-07-21 | 2003-04-16 | Corvas International, Inc. | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
ES2536972T5 (es) | 2000-07-21 | 2022-04-06 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
AR039558A1 (es) | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
DE10046541A1 (de) | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Knoll Ag | Mechanisch stabile darreichungsformen, enthaltend Ubichinone |
WO2002032414A2 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa hcv combination therapy |
PT1411954E (pt) | 2000-10-18 | 2011-03-16 | Pharmasset Inc | Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal |
US6555677B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Merck & Co., Inc. | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole |
BR0115447A (pt) | 2000-11-20 | 2005-10-18 | Bristol Myers Squibb Co | Inibidores de tripeptìdeo de hepatite c |
KR20030091946A (ko) | 2000-12-12 | 2003-12-03 | 쉐링 코포레이션 | C형 간염 바이러스의 ns3-세린 프로테아제억제제로서의 디아릴 펩티드 |
WO2002048157A2 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
WO2002048116A2 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AU2002232660A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Pharmasset Ltd. | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
EP1539188B1 (en) | 2001-01-22 | 2015-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
WO2003000713A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Glaxo Group Limited | Nucleoside compounds in hcv |
JP4455056B2 (ja) | 2001-07-11 | 2010-04-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 架橋二環式セリンプロテアーゼ阻害剤 |
WO2003007945A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
US6962991B2 (en) | 2001-09-12 | 2005-11-08 | Epoch Biosciences, Inc. | Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines |
WO2003022861A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof |
WO2003024461A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Schering Corporation | Hcv combination therapy |
JP2005504087A (ja) | 2001-09-28 | 2005-02-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 4’が修飾されたヌクレオシドを使用するc型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
WO2003037895A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Glaxo Group Limited | 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors |
GB0129945D0 (en) | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Mrc Technology Ltd | Chemical compounds |
CA2470255C (en) | 2001-12-14 | 2012-01-17 | Kyoichi A. Watanabe | N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections |
AU2002353165A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Deazapurine nucleoside libraries and compounds |
JP2005514401A (ja) | 2001-12-21 | 2005-05-19 | マイクロロジックス バイオテック,インコーポレイテッド | 抗ウイルス性7−デアザl−ヌクレオシド |
WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
KR100758045B1 (ko) | 2002-02-01 | 2007-09-11 | 화이자 프로덕츠 인크. | 압력 노즐을 이용하여 균질한 분무 건조된 비결정질 고체약물 분산제를 제조하는 방법 |
US6642204B2 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2370396A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
CA2472028C (en) | 2002-02-01 | 2010-03-30 | Pfizer Products Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus |
EP1476169B1 (en) | 2002-02-13 | 2013-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
US7285658B2 (en) | 2002-02-28 | 2007-10-23 | Biota, Inc. | Nucleotide mimics and their prodrugs |
CA2477795A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | Kandasamy Sakthivel | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs |
US20040014108A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Eldrup Anne B. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
ES2304511T3 (es) | 2002-06-04 | 2008-10-16 | Schering Corporation | Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales. |
EP1511757B1 (en) | 2002-06-07 | 2015-11-04 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | New compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by camp (epacs) |
AU2003248708A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation |
EP1515971A2 (en) | 2002-06-17 | 2005-03-23 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
EP1551421A2 (en) | 2002-06-21 | 2005-07-13 | Merck & Co. Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US20060234962A1 (en) | 2002-06-27 | 2006-10-19 | Olsen David B | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
MXPA04012802A (es) | 2002-06-28 | 2005-04-19 | Idenix Cayman Ltd | Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae. |
AU2003247084B9 (en) | 2002-06-28 | 2018-07-26 | Centre National De La Recherche Scientifique | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
CN101172992A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的修饰的2′和3′-核苷前药 |
AU2003263412A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | 1'-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections |
US7041690B2 (en) | 2002-07-01 | 2006-05-09 | Pharmacia & Upjohn Company, Llc | Inhibitors of HCV NS5B polymerase |
MXPA05000256A (es) | 2002-07-01 | 2005-07-15 | Upjohn Co | Inhibidores de polimerasa ns5b del vhc. |
JP2005533108A (ja) | 2002-07-16 | 2005-11-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体 |
EP1572709A3 (en) | 2002-07-24 | 2005-11-23 | PTC Therapeutics, Inc. | Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases |
WO2004009020A2 (en) | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals |
JP2005538096A (ja) | 2002-07-25 | 2005-12-15 | マイジェニックス インコーポレイテッド | 抗ウイルス7−デアザd−ヌクレオシドおよびその使用方法 |
WO2004014852A2 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication |
BR0314259A (pt) | 2002-09-13 | 2005-07-26 | Idenix Cayman Ltd | ß-l-2'-desoxinucleosìdeos para o tratamento de cepas de hbv resistentes e terapias combinadas |
US20050215614A1 (en) | 2002-10-15 | 2005-09-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
US20040229840A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-11-18 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
WO2004041201A2 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Viropharma Incorporated | Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases |
MXPA05005192A (es) | 2002-11-15 | 2005-09-08 | Idenix Cayman Ltd | Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae. |
TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
CA2509687C (en) | 2002-12-12 | 2012-08-14 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
US7259186B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
AU2003225705A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-30 | Ribapharm Inc. | Cytidine analogs and methods of use |
KR20060008297A (ko) | 2003-03-20 | 2006-01-26 | 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 | 2'-데옥시-β-L-뉴클레오시드의 제조방법 |
US7173004B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus |
EA200501676A1 (ru) | 2003-04-25 | 2006-04-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты) |
SG182849A1 (en) | 2003-04-25 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
US20050261237A1 (en) | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
EP1617848A2 (en) | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate conjugates |
US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
US20040259934A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
WO2004096210A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-11 | Glaxo Group Limited | Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors |
EP1625154B1 (en) | 2003-05-09 | 2014-01-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Hepatitis c virus ns5b polymerase inhibitor binding pocket |
US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
EP1656093A2 (en) | 2003-05-14 | 2006-05-17 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
CN100503628C (zh) | 2003-05-30 | 2009-06-24 | 法莫赛特股份有限公司 | 修饰的氟化核苷类似物 |
US7507859B2 (en) | 2003-06-16 | 2009-03-24 | Fifth Base Llc | Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery |
RU2243972C1 (ru) | 2003-06-26 | 2005-01-10 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Фосфорамидаты нуклеозидных аналогов - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека |
RU2361875C2 (ru) | 2003-06-30 | 2009-07-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед | СИНТЕЗ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
AU2004258750A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Centre National De La Recherche Scientifique -Cnrs | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis C |
JP2007504152A (ja) | 2003-08-27 | 2007-03-01 | ビオタ, インコーポレイテッド | 治療剤としての新規三環ヌクレオシドまたはヌクレオチド |
JP4685775B2 (ja) | 2003-09-18 | 2011-05-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、とりわけhcvns3−ns4aプロテアーゼの阻害剤 |
US20050148534A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-07-07 | Castellino Angelo J. | Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof |
US7348389B2 (en) | 2003-09-22 | 2008-03-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for achieving recoat adhesion over a fluorinated topcoat |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
AP2287A (en) | 2003-10-14 | 2011-10-31 | Intermune Inc | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication. |
US7026339B2 (en) | 2003-11-07 | 2006-04-11 | Fan Yang | Inhibitors of HCV NS5B polymerase |
TW200528459A (en) | 2004-01-06 | 2005-09-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication |
CN1913778A (zh) | 2004-01-28 | 2007-02-14 | 默克公司 | 趋化因子受体活性的氨基环戊基吡啶并吡嗪酮调节剂 |
EP1718150A1 (en) | 2004-02-25 | 2006-11-08 | The Government of the United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Methylation inhibitor compounds |
US7157492B2 (en) | 2004-02-26 | 2007-01-02 | Wyeth | Dibenzo chromene derivatives and their use as ERβ selective ligands |
WO2005087788A2 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters |
AU2005228894B9 (en) | 2004-03-30 | 2011-10-13 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
GB0408995D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
KR20120039763A (ko) | 2004-06-08 | 2012-04-25 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 약학 조성물 |
JP5055564B2 (ja) | 2004-06-15 | 2012-10-24 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Rna依存性rnaウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのc−プリンヌクレオシド類似体 |
WO2006000922A2 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
US20070265222A1 (en) | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
US7217523B2 (en) | 2004-07-02 | 2007-05-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases |
ES2386005T3 (es) | 2004-07-21 | 2012-08-07 | Gilead Pharmasset Llc | Preparación de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosil pirimidinas y purinas sustituidas con alquilo y sus derivados |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP2258376B1 (en) | 2004-07-27 | 2019-02-27 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
US7348425B2 (en) | 2004-08-09 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
US7153848B2 (en) | 2004-08-09 | 2006-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
BRPI0514591A (pt) | 2004-08-23 | 2008-06-17 | Hoffmann La Roche | compostos antivirais heterocìclicos |
EP1794172B1 (en) | 2004-08-23 | 2009-07-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral 4'-azido-nucleosides |
WO2006029081A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Neopharm, Inc. | Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof |
KR101177590B1 (ko) | 2004-09-14 | 2012-08-27 | 파마셋 인코포레이티드 | 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조 |
FR2875409B1 (fr) | 2004-09-17 | 2010-05-07 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose |
CA2581523A1 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus |
AU2005288858B2 (en) | 2004-09-30 | 2011-04-21 | Janssen R&D Ireland | HCV inhibiting bi-cyclic pyrimidines |
JP2008517912A (ja) | 2004-10-21 | 2008-05-29 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | RNA依存性RNAウイルス感染治療用フッ素化ピロロ[2,3−d]ピリミジンヌクレオシド |
NZ555441A (en) | 2004-10-29 | 2010-12-24 | Biocryst Pharm Inc | Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines |
CA2589935A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
WO2006063717A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Febit Biotech Gmbh | Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides |
WO2006065590A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Xtl Biopharmaceuticals Inc. | Pyridine and pyrimidine antiviral compositions |
EP1674104A1 (en) | 2004-12-24 | 2006-06-28 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Uridine derivatives as antiviral drugs against a flaviviridae, especially HCV |
CN100528875C (zh) | 2005-02-18 | 2009-08-19 | 美德(江西)生物科技有限公司 | 无结晶型态的印地普隆及其制备方法 |
WO2006093801A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Abbott Laboratories | Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents |
BRPI0607769A2 (pt) | 2005-02-28 | 2009-10-06 | Genelabs Tech Inc | pró-fármacos nucleosìdeo-tricìclicos para tratamento de infecções virais |
JP2008534479A (ja) | 2005-03-25 | 2008-08-28 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | Hcvの複素二環式阻害剤 |
AR056327A1 (es) | 2005-04-25 | 2007-10-03 | Genelabs Tech Inc | Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales |
WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
AR056347A1 (es) | 2005-05-12 | 2007-10-03 | Tibotec Pharm Ltd | Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas |
TW200716631A (en) | 2005-05-12 | 2007-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof |
WO2007027248A2 (en) | 2005-05-16 | 2007-03-08 | Valeant Research & Development | 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv |
US8143288B2 (en) | 2005-06-06 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
US20060293752A1 (en) | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Missoum Moumene | Intervertebral disc prosthesis and associated methods |
EP2305695A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-07-27 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
JP5426164B2 (ja) | 2005-07-29 | 2014-02-26 | ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド | C型肝炎ウイルスの大環式インヒビター |
ES2373685T3 (es) | 2005-07-29 | 2012-02-07 | Tibotec Pharmaceuticals | Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c. |
AU2006274861B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-11-08 | Medivir Ab | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
MY139988A (en) | 2005-07-29 | 2009-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
JP2009504704A (ja) | 2005-08-15 | 2009-02-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス4′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート |
GB0519488D0 (en) | 2005-09-23 | 2005-11-02 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0519478D0 (en) | 2005-09-23 | 2005-11-02 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
RU2422454C2 (ru) | 2005-12-09 | 2011-06-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антивирусные нуклеозиды |
BRPI0619733A2 (pt) | 2005-12-12 | 2011-10-11 | Genelabs Tech Inc | compostos antivirais de n-(anel aromático de 6 membros)-amido |
ATE541844T1 (de) | 2005-12-21 | 2012-02-15 | Abbott Lab | Antivirale verbindungen |
GB0602046D0 (en) | 2006-02-01 | 2006-03-15 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
WO2007092000A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hcv replication |
EP1832281A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Process for producing a solid dispersion of an active ingredient |
CA2637879A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
WO2007093901A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators |
EP2001498A4 (en) | 2006-03-20 | 2013-01-23 | Vertex Pharma | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
CN101490054B (zh) | 2006-05-25 | 2012-05-16 | 百时美施贵宝公司 | 环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*hcv ns5b抑制剂 |
US8891379B2 (en) | 2006-06-02 | 2014-11-18 | Riverbed Technology, Inc. | Traffic flow inference based on link loads and gravity measures |
ES2546378T3 (es) | 2006-07-07 | 2015-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos |
EP1881001A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | HCV NS-3 serine protease inhibitors |
US7659270B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7759495B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8329159B2 (en) | 2006-08-11 | 2012-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8303944B2 (en) | 2006-08-11 | 2012-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
BRPI0719174A2 (pt) | 2006-10-10 | 2017-06-13 | Hoffmann La Roche | preparação de pirimidinas ribofuranosil nucleosídeos |
PL216525B1 (pl) | 2006-10-17 | 2014-04-30 | Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk | 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
EP2100606A4 (en) * | 2006-12-07 | 2009-12-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | COATED PREPARATION OF A FILM HAVING IMPROVED STABILITY |
US8148349B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-04-03 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
CA2673649A1 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
WO2008104408A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | K. U. Leuven Research & Development | Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US7741347B2 (en) | 2007-05-17 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
GB0709791D0 (en) | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
CA2692248A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridazinone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient |
CA2691442C (en) | 2007-06-29 | 2014-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
CN101108870A (zh) | 2007-08-03 | 2008-01-23 | 冷一欣 | 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用 |
US8629171B2 (en) | 2007-08-08 | 2014-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt |
US7728027B2 (en) | 2007-08-08 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C |
JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
AU2008313620A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound |
US20090176732A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma Inc. | Protected nucleotide analogs |
EP2250163B1 (en) | 2008-02-12 | 2012-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
CA2715839C (en) | 2008-02-13 | 2014-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors |
US8147818B2 (en) | 2008-02-13 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7704992B2 (en) | 2008-02-13 | 2010-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
WO2009142822A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2-f modified rna interference agents |
US8415321B2 (en) | 2008-04-15 | 2013-04-09 | Raymond F. Schinazi | Nucleoside derivatives for treatment of Caliciviridae infections, including Norovirus infections |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
WO2010004343A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Prosidion Limited | Piperidinyl gpcr agonists |
WO2010009121A2 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Colon stem cells associated with colitis and colorectal cancer and methods of use |
AR072991A1 (es) | 2008-08-07 | 2010-10-06 | Schering Corp | Formulaciones farmaceuticas de un inhibidor de la enzima proteasa de hcv en una dispersion molecular solida |
US7906655B2 (en) | 2008-08-07 | 2011-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20100256184A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
US8383094B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2346329B1 (en) | 2008-10-09 | 2013-08-21 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds |
WO2010062821A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Glaxosmithkline Llc | Anti-viral compounds, compositions, and methods of use |
CA2745119A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
CN104163816A (zh) | 2008-12-03 | 2014-11-26 | 普雷西迪奥制药公司 | Hcv ns5a的抑制剂 |
AU2009329867B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
TW201031675A (en) | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
CA2748792A1 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Samuel Earl Hopkins | Combination of a cyclosporine derivative and nucleosides for treating hcv |
EP2393359A4 (en) | 2009-02-09 | 2012-10-03 | Enanta Pharm Inc | COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES |
TWI438200B (zh) | 2009-02-17 | 2014-05-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | C型肝炎病毒抑制劑 |
WO2010096462A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Linked diimidazole derivatives |
US20120040977A1 (en) | 2009-02-23 | 2012-02-16 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
UY32462A (es) | 2009-02-23 | 2010-09-30 | Arrow Therapeutics Ltd | Derivados de bifenilo novedosos para el tratamiento de infección por virus de hepatitis c 644 |
LT2401272T (lt) | 2009-02-27 | 2017-03-27 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Hcv makrociklinio slopiklio amorfinė druska |
MX2011008982A (es) | 2009-02-27 | 2011-09-15 | Enata Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del virus de la hepatitis c. |
JP2012521359A (ja) | 2009-03-20 | 2012-09-13 | アリオス バイオファーマ インク. | 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ |
KR20110131312A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-06 | 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 융합된 고리 c형 간염 억제제 |
SG10201402969QA (en) | 2009-03-27 | 2014-09-26 | Merck Sharp & Dohme | Inhibitors of hepatitis c virus replication |
EP2410841A4 (en) | 2009-03-27 | 2012-10-24 | Presidio Pharmaceuticals Inc | SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS |
US8796466B2 (en) | 2009-03-30 | 2014-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
TWI476190B (zh) | 2009-03-30 | 2015-03-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | C型肝炎病毒抑制劑 |
TW201038559A (en) | 2009-04-09 | 2010-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis C virus inhibitors |
US8143414B2 (en) | 2009-04-13 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
MX2011010905A (es) | 2009-04-15 | 2011-11-01 | Abbott Lab | Compuestos antivirales. |
CN102414199B (zh) | 2009-04-24 | 2014-03-05 | 泰博特克药品公司 | 二芳基醚 |
US9139569B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases |
EP2857394A1 (en) | 2009-05-13 | 2015-04-08 | Gilead Pharmasset LLC | Antiviral compounds |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8138215B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AU2010253790A1 (en) | 2009-05-29 | 2011-12-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C |
US8211928B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2010138791A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Schering Corporation | Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c |
EP2337781B1 (en) | 2009-06-11 | 2014-07-23 | AbbVie Bahamas Ltd. | Anti-viral compounds to treat hcv infection |
US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
US8221737B2 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2010148006A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2011004276A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Pfizer Limited | Hepatitis c virus inhibitors |
AU2010274001A1 (en) | 2009-07-16 | 2012-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
AU2010280711A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-02-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis C virus inhibitors |
CA2768638A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Tibotec Pharmaceuticals | Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors |
FR2949465B1 (fr) | 2009-09-01 | 2011-08-12 | Pf Medicament | Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
US20120172368A1 (en) | 2009-09-03 | 2012-07-05 | Koen Vandyck | Bis-Benzimidazole Derivatives |
SG178952A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-04-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
WO2011031934A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
US9156818B2 (en) | 2009-09-11 | 2015-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8415374B2 (en) | 2009-10-12 | 2013-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of hepatitis C virus inhibitors |
WO2011050146A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
UA108211C2 (uk) | 2009-11-04 | 2015-04-10 | Янссен Рід Айрленд | Бензімідазолімідазольні похідні |
US20110269956A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US20110274648A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US20110281910A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
WO2011066241A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Schering Corporation | Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases |
US20110137633A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds and methods of identifying the same |
US8476225B2 (en) | 2009-12-04 | 2013-07-02 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
EP2512480A4 (en) | 2009-12-14 | 2013-05-15 | Enanta Pharm Inc | HEPATITIS C-VIRUS HEMMER |
US8377980B2 (en) | 2009-12-16 | 2013-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
NZ600608A (en) | 2009-12-18 | 2015-01-30 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
US20110152246A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
US20130156731A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-06-20 | Kevin X. Chen | Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas |
MX2012007420A (es) | 2009-12-24 | 2012-07-23 | Vertex Pharma | Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus. |
US8362020B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2011091446A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
ES2558554T3 (es) | 2010-03-09 | 2016-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compuestos de sililo tricíclicos condensados y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades víricas |
HUE026235T2 (en) * | 2010-03-31 | 2016-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Crystalline (S) -isopropyl 2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -IL) - 4-Fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-IL) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate |
US9125904B1 (en) | 2010-05-11 | 2015-09-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections |
US20110312996A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-12-22 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
CA2797872A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Gilead Sciences, Inc. | Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors |
NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
WO2011156757A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv |
EP2616461A4 (en) | 2010-08-26 | 2014-03-26 | Rfs Pharma Llc | POWERFUL AND SELECTIVE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS |
WO2012041014A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection |
WO2012048421A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
US20120107278A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Pharmasset, Inc. | Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype |
US20130273005A1 (en) | 2010-12-20 | 2013-10-17 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hcv |
WO2012087976A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
EP2562223A1 (de) | 2011-08-26 | 2013-02-27 | Sika Technology AG | Zweikomponentige Zusammensetzung auf Basis von silanfunktionellen Polymeren |
PL2709613T5 (pl) | 2011-09-16 | 2020-12-14 | Gilead Pharmasset Llc | Metody leczenia hcv |
UY34402A (es) | 2011-10-21 | 2013-05-31 | Abbvie Inc | Métodos para el tratamiento de hcv |
CN104023726A (zh) | 2011-10-21 | 2014-09-03 | 艾伯维公司 | 用于治疗hcv的一种或多种daa的联合治疗(例如,与abt-072或abt-333) |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US20130109647A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
PL2635588T3 (pl) | 2011-11-16 | 2015-10-30 | Gilead Pharmasset Llc | Skondensowane imidazoliloimidazole jako związki antywirusowe |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CA2857339C (en) * | 2011-12-29 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
US20130309196A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
US9079887B2 (en) | 2012-05-16 | 2015-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
US8969588B2 (en) | 2012-06-05 | 2015-03-03 | Gilead Pharmasset Llc | Solid forms of an antiviral compound |
US9056860B2 (en) | 2012-06-05 | 2015-06-16 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of antiviral compound |
AR091279A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae |
UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
US8841340B2 (en) | 2012-08-17 | 2014-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an antiviral compound |
US9233974B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
SG10201706949VA (en) | 2013-01-31 | 2017-09-28 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
TW201434949A (zh) | 2013-01-31 | 2014-09-16 | Nitto Denko Corp | 環氧組合物及環氧樹脂成形體 |
WO2014185995A1 (en) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Gilead Pharmasset Llc | Hepatitis c treatments with sofosbuvir |
MX2016002185A (es) | 2013-08-27 | 2016-06-06 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales. |
WO2015030854A1 (en) | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Gilead Pharmasset Llc | Solid dispersion formulation of an antiviral compound |
US20150150897A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-04 | Gilead Pharmasset Llc | Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis |
TWI721947B (zh) | 2014-06-11 | 2021-03-21 | 美商基利法瑪席特有限責任公司 | 抗病毒化合物的固態形式 |
TW202014413A (zh) | 2014-06-11 | 2020-04-16 | 美商基利法瑪席特有限責任公司 | 製備抗病毒化合物之方法 |
JP2016051146A (ja) | 2014-09-02 | 2016-04-11 | ウシオ電機株式会社 | 光検出装置 |
-
2014
- 2014-01-30 MX MX2016002185A patent/MX2016002185A/es unknown
- 2014-01-30 KR KR1020167007662A patent/KR102239196B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-30 AU AU2014311827A patent/AU2014311827B2/en active Active
- 2014-01-30 EP EP19211345.4A patent/EP3650014B1/en active Active
- 2014-01-30 PT PT192113454T patent/PT3650014T/pt unknown
- 2014-01-30 WO PCT/US2014/013930 patent/WO2015030853A1/en active Application Filing
- 2014-01-30 JP JP2016538907A patent/JP2016529293A/ja not_active Ceased
- 2014-01-30 SI SI201431584T patent/SI3038601T1/sl unknown
- 2014-01-30 ES ES19211345T patent/ES2900570T3/es active Active
- 2014-01-30 US US14/168,340 patent/US20150064253A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-30 SG SG11201600919UA patent/SG11201600919UA/en unknown
- 2014-01-30 SI SI201431900T patent/SI3650014T1/sl unknown
- 2014-01-30 EP EP14704501.7A patent/EP3038601B1/en active Active
- 2014-01-30 CN CN201480047195.3A patent/CN105517540B/zh active Active
- 2014-01-30 ES ES14704501T patent/ES2792503T3/es active Active
- 2014-01-30 PL PL14704501T patent/PL3038601T3/pl unknown
- 2014-01-30 NZ NZ716840A patent/NZ716840A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-01-30 EA EA201690473A patent/EA201690473A1/ru unknown
- 2014-01-30 PT PT147045017T patent/PT3038601T/pt unknown
- 2014-01-30 PL PL19211345T patent/PL3650014T3/pl unknown
- 2014-01-30 EP EP21200891.6A patent/EP4005560A1/en active Pending
- 2014-01-30 CA CA2921160A patent/CA2921160C/en active Active
- 2014-01-31 UY UY35300A patent/UY35300A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-02-05 TW TW103103761A patent/TWI626048B/zh active
-
2016
- 2016-02-07 IL IL243988A patent/IL243988A0/en unknown
- 2016-07-19 HK HK16108541.9A patent/HK1220392A1/zh unknown
- 2016-09-30 US US15/282,128 patent/US9757406B2/en active Active
- 2016-12-07 HK HK16113941A patent/HK1225626A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-07 US US15/670,283 patent/US10086011B2/en active Active
- 2017-09-27 JP JP2017186384A patent/JP6360607B2/ja active Active
- 2017-12-13 AU AU2017276223A patent/AU2017276223B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-06 US US16/124,111 patent/US20190240246A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-14 AU AU2019264624A patent/AU2019264624B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-16 US US16/903,178 patent/US11116783B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-11 US US17/400,024 patent/US11707479B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20110042356A (ko) * | 2008-08-13 | 2011-04-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 제약 조성물 및 그의 투여 |
WO2012068234A2 (en) * | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Hepatology, 2012, Vol.56(4), pages 1072A-1073A * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11707479B2 (en) | Combination formulation of two antiviral compounds | |
AU2018203696B2 (en) | Combination formulation of two antiviral compounds | |
US11338007B2 (en) | Combination formulation of three antiviral compounds | |
OA17450A (en) | Combination formulation of two antiviral compounds. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |