JP4685775B2 - セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

関連出願の相互参照
本出願は米国法典第３５編１１９条に基づき、２００３年９月１８日出願、発明の名称「セリンプロテアーゼ、とりわけＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの阻害剤」の米国仮出願の利益を主張し、当該出願の全内容を出典明示により本明細書の一部とする。

本発明はセリンプロテアーゼ活性、とりわけＣ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。それら自体がＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルに干渉するように作用し、そしてまた、抗ウイルス剤として有用である。本発明はさらに、生体外での使用のためのまたはＨＣＶ感染を有する患者に投与するための、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、前記化合物を製造する方法および本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる、患者のＨＣＶ感染を処置する方法に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）による感染は、切実なヒト医療の問題である。ＨＣＶは非Ａ型、非Ｂ型肝炎の最も多いケースの原因となる要因であると認識されており、世界中で３％のヒト血清有病率であると見積もられている[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C, ” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。 ４００万人近くの個体が米国のみにおいて感染しているかもしれない[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States, ” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。

ＨＣＶへの最初の暴露では、約２０％の感染個体のみが急性臨床肝炎を発現し、一方でその他は自然に感染が緩解するようである。ほぼ７０％の症例において、しかしながら、該ウイルスは長期間持続する慢性感染を確立する[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis, ” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C, ” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。これは通常、再発性の、そして徐々に悪化する肝臓の炎症をもたらし、これはしばしばより重篤な疾患、たとえば肝硬変や肝細胞癌腫へと至る [M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。不運なことに、消耗性の慢性ＨＣＶの進行のための広く有効な処置は存在しない。

ＨＣＶゲノムは３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコード化する[Q.L. Choo, et. al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers, ” J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルスの複製の本質的な触媒機構を提供すると推測されている。ＮＳタンパク質はポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって得られる[R. Bartenschlager et. al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions, ” J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., “Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, ” J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, ” J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., “NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。

ＨＣＶ ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）はウイルス性酵素の大多数をプロセッシングするのを助けるセリンプロテアーゼ活性を含み、したがってウイルスの複製および感染に必須であると見なされている。黄熱ウイルスＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルスの感染性を減少させることは既知である[Chambers, T.J. et. al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルス性ポリタンパク質の１０２７−１２０７残基）は、ＨＣＶポリタンパク質の下流の４部位の全てをプロセッシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが見出された[C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。

ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連コファクターであるＮＳ４Ａは、全てのウイルス酵素のプロセッシングを助け、したがってウイルスの複製に必須であると見なされている。このプロセッシングは、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼによって引き起こされるものと類似するようであり、これもウイルスの酵素のプロセッシングに含まれる。ウイルスタンパク質のプロセッシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおいて強力な抗ウイルス剤であり、ウイルスのライフサイクルのこの段階を阻害することで治療的に活性な薬剤となることを示す。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼはまた、薬剤の発見に魅力的な標的である。

現在のところ、満足な抗ＨＣＶ薬剤または処置は全く存在しない。最近まで、ＨＣＶ感染への確立された治療はインターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンは重大な副作用を有し[M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress, ” DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, ” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Cronic Viral Hepatitis, ” J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha interferon, ” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)]、そして症例の一部（〜２５％）においてのみ長期の改善が生じる[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。インターフェロンのペグ化された形態（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標））およびリバビリンとペグ化インターフェロンの組合せ治療（Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（登録商標））の近年の導入は、緩解率においてわずかな改善のみを、そして副作用の部分的軽減のみをもたらした。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見込みは不明のままである。

したがって、より有効な抗ＨＣＶ治療に対する必要が存在する。前記阻害剤はプロテアーゼ阻害剤として、とりわけセリンプロテアーゼ阻害剤として、そしてさらにとりわけＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、治療の可能性を有するであろう。特に、前記化合物は抗ウイルス剤として、とりわけ抗ＨＣＶ薬剤として有用であり得る。

発明の要約
本発明はこれらの必要性を、式Ｉ

（式中、可変部は本明細書に定義のとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することによって解決する。

本発明はまた、式Ｉ−１：

（式中、可変部は本明細書に定義のとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明はまた、上記化合物を含む組成物とその使用に関する。当該組成物は患者に挿入するための侵入性デバイスを前処置するため、患者への投与の前に血液のような生物学的サンプルを処置するため、そして患者へ直接投与するために使用され得る。各々の場合において、前記組成物はＨＣＶ複製を阻害し、そしてＨＣＶ感染の危険性または重篤度を低下させるために使用されるであろう。

本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための方法に関する。

本発明は式Ｉ：

〔式中：
Ｒ_９およびＲ_９’は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ_９およびＲ_９’の各々において３個までの脂肪族炭素原子がＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２によって置換され得；
式中、Ｒ_９およびＲ_９’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｊはハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＳＯ_３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；

式中；
Ｒ’は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換され；
式中、同じ原子と結合している２個のＲ’基は所望により、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し、ここで任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
から独立して選択される］
であり；

Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であるか；または

Ｒ_１０は−ＯＲ’であり、そしてＲ_１０’はＨであるか；または
Ｒ_１０およびＲ_１０’はいずれも−ＯＲ’またはＳＲ’であるか；または
Ｒ_１０およびＲ_１０’はいずれもフッ素であるか；または
Ｒ_１０およびＲ_１０’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員飽和または部分不飽和環を形成し；
（式中、炭素原子と結合しているＲ_１０およびＲ_１０’原子は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
式中、前記環はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含み得；
式中、任意の原子は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で１個または複数個置換され；そして
式中、前記環は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択される第２の環と縮合し、ここで、当該第二の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有するか；または
Ｒ_９およびＲ_１０はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ_１０およびＲ_１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ_９およびＲ_１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、１０個までの原子を含む、架橋された二環式飽和もしくは部分不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；ここで、当該環系は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；ここで、ヘテロ環式環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２からなる群から選択される）；

Ｒ_１およびＲ_３は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
または（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ_１およびＲ_３の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１およびＲ_３の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり、
Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_７は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_７の各々において２個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_７の各々は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり、

Ｒ_５およびＲ_５’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
［式中、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されており；
式中、Ｒ_５の任意の末端炭素原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている］
であるか、または
Ｒ_５はＰｈまたは−ＣＨ_２Ｐｈであり、そしてＲ_５’はＨ
［式中、前記ＰｈまたはＣＨ_２Ｐｈ基は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であるか；または
Ｒ_５およびＲ_５’はそれらが結合している原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３〜６員飽和または部分不飽和環
［ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で置換されている］
を形成し；

Ｗは：

［式中、各Ｒ_６は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
（式中、Ｒ_６は所望により３個までの置換基Ｊで置換されているか；または
２個のＲ_６基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であり；

式中、各Ｒ_８は独立して−ＯＲ’であるか；または
前記Ｒ_８基はホウ素原子と一緒になって、所望によりホウ素に加えてＮ、ＮＲ’、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される３個までのさらなるヘテロ原子を有する（Ｃ３−Ｃ１０）−員ヘテロ環式環を形成する］
であり；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｎ（Ｒ_１３）−；
［式中、Ｒ_１３は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ_１３において２個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１３は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり；

Ｒ_１２およびＲ_１２’は独立して：
水素；
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ_１２またはＲ_１２’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１２またはＲ_１２’の各々は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ_１２およびＲ_１２’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環を形成し；
式中、当該（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、式Ｉ−１：

〔式中：
ｚは０または１であり；
Ｒ_９およびＲ_９’は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ_９およびＲ_９’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２によって置換され得；
式中、Ｒ_９およびＲ_９’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｊはハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｒ’、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ’）、＝Ｎ（ＯＲ’）、１,２−メチレンジオキシ、１,２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＳＯ_３Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ’）であり；

式中、
Ｒ’は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換され；
式中、同じ原子と結合しているＲ’基はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）；
から独立して選択され；

Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’の各々において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される）
であるか；または
Ｒ_１０は−ＯＲ’であり、そしてＲ_１０’はＨであるか；または
Ｒ_１０およびＲ_１０’はいずれも−ＯＲ’またはＳＲ’であるか；または
Ｒ_１０およびＲ_１０’はいずれもフッ素であるか；または
Ｒ_１０およびＲ_１０’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７員飽和または部分不飽和環を形成し；
式中、炭素原子と結合しているＲ_１０およびＲ_１０’原子は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
式中、前記環はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から独立して選択される４個までのヘテロ原子を含み得；
式中、任意の原子は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で１個または複数個置換され；そして
式中、前記環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルから選択される第２の環と縮合しており、ここで、当該第２の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であるか；または

Ｒ_９およびＲ_１０はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ_１０およびＲ_１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ_９およびＲ_１１はそれらが結合している環原子と一緒になって、１０個までの原子を含む、架橋された二環式飽和もしくは部分不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；ここで、当該環系は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；ここで、ヘテロ環式環系における各ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２からなる群から選択される；

Ｒ_１（存在するならば）およびＲ_３は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ_１（存在するならば）およびＲ_３の各々において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１（存在するならば）およびＲ_３の各々は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
であり；
Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_７（存在するならば）は各々独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、または
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
［式中、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_７の各々において２個までの脂肪族炭素原子は（存在するならば）、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_７の各々は（存在するならば）、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり；

Ｒ_５およびＲ_５’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族
［式中、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されており；
式中、Ｒ_５の任意の末端炭素原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている］
であるか；または
Ｒ_５はＰｈまたは−ＣＨ_２Ｐｈであり、そしてＲ_５’はＨであり、式中、前記ＰｈまたはＣＨ_２Ｐｈ基は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ_５およびＲ_５’はそれらが結合している原子と一緒になって、所望によりＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される２個までのヘテロ原子を有する３〜６員飽和または部分不飽和環を形成し；ここで、当該環は所望によりＪから独立して選択される２個までの置換基で置換され；

Ｗは：

［式中、
Ｙは−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｈの誘導体、または−ＣＯ_２Ｈの生物等量式であり；
各Ｒ_６は独立して：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−またはシクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（式中、Ｒ_６は所望により３個までの置換基Ｊで置換されているか；または
２個のＲ_６基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３〜１０員芳香族または非芳香環を形成し、ここで、当該環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており、ここで、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有する）
であり；

式中、各Ｒ_８は独立して−ＯＲ’であるか；または
前記Ｒ_８基はホウ素原子と一緒になって、所望によりホウ素に加えてＮ、ＮＲ’、Ｏ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される３個までのさらなるヘテロ原子を有する（Ｃ３−Ｃ１０）−員ヘテロ環式環を形成する］
であり；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｎ（Ｒ_１３）−
［式中、Ｒ_１３は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（式中、Ｒ_１３において２個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１３は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される）
である］
であり；

Ｒ_１２およびＲ_１２’は独立して：
水素；
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ_１２またはＲ_１２’の各々において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１２またはＲ_１２’の各々は、所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されているか；または
Ｒ_１２およびＲ_１２’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環を形成し；ここで、当該（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロ環式環は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
であり；そして

Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
［式中、Ｒ_１４およびＲ_１５において３個までの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１４およびＲ_１５の各々は、独立して、そして所望により各置換可能な位置でＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

定義
“アリール”との用語は、本明細書において使用するとき、単環式または二環式炭素環式芳香環系を意味する。フェニルは単環式芳香環系の例である。二環式芳香環系には両方の環が芳香族性である系、たとえばナフチルと、２つの環のうち１つのみが芳香族性である系、たとえばテトラリンが含まれる。本明細書において使用するとき、“（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−”との用語はＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０単環式または二環式炭素環式芳香環系のいずれか１つを含むと理解される。

“生物等量式”−ＣＯ_２Ｈとの用語は、本明細書において使用するとき、生物学的に活性な分子においてカルボン酸基と置換し得る化学基を意味する。かかる基の例はChristopher A. Lipinski, “Bioisosteres in Drug Design“ Annual Reports in Medicinal Chemistry, 21, pp. 286-88 (1986), and in C. W. Thornber, “Isosterism and Molecular Modification in Drug Design“ Chemical Society Reviews, pp. 563-580 (1979)において開示されている。当該基の例には、限定しないが、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ_２ＮＨＲ’、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＮ、ＯＳＯ_３Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ’）、ＯＰＯ（ＯＨ）_２、−ＯＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ’）、−ＯＰＯ（ＯＨ）（Ｒ’）、ＨＮＰＯ（ＯＨ）_２、ＮＨＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ’）、−ＮＨＰＯ（ＯＨ）（Ｒ’）

が含まれる。

“ヘテロシクリル”との用語は、本明細書において使用するとき、化学的に安定な配置においてＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する単環式または二環式非芳香環系を意味する。“ヘテロシクリル”の二環式非芳香環系態様において、１つまたは両方の環が前記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。本明細書において使用するとき、“（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−”との用語には、化学的に安定な配置においてＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する５、６、７、８、９、および１０原子単環式または二環式非芳香環系のいずれか１つが含まれると理解される。

ヘテロ環式環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが含まれる。

“ヘテロアリール”との用語は、本明細書において使用するとき、化学的に安定な配置においてＯ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する単環式または二環式芳香環系を意味する。“ヘテロアリール”の前記二環式芳香環系態様において：
−１つまたは両方の環が芳香族性であり得；そして
−１つまたは両方の環が前記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。本明細書において使用するとき、“（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−”との用語には化学的に安定な配置においてＯ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に有する５、６、７、８、９、および１０原子単環式または二環式芳香環系のいずれか１つが含まれることが理解される。

ヘテロアリール環の例には２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（たとえば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（たとえば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（たとえば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（たとえば、２−インドリル）、ピラゾリル（たとえば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（たとえば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（たとえば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。

“脂肪族”との用語は、本明細書において使用するとき、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。本明細書において使用するとき、“（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−”との用語には炭素原子のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２直鎖状または分枝アルキル鎖が含まれることが理解される。アルケニルまたはアルキニルの態様が少なくとも２個の炭素原子を脂肪鎖において必要とすることも理解される。“シクロアルキルまたはシクロアルケニル”との用語は、単環式または縮合もしくは架橋二環式炭素環式環系を意味し、これは芳香族性ではない。シクロアルケニル環は１以上の単位の不飽和を有する。本明細書において使用するとき、“（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−または−シクロアルケニル−”との用語にはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０単環式または縮合もしくは架橋二環式炭素環式環が含まれることが理解される。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリン−イルが含まれる。

本明細書において使用するとき、炭素原子記号は指示された整数および任意の間の整数を有し得る。たとえば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基における炭素原子の数は、１、２、３、または４である。これらの記号が適当な基における原子の全数を意味することが理解されるべきである。たとえば、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルにおいて炭素原子とヘテロ原子の総数は３（アジリジンのとき）、４、５、６（モルホリンのとき）、７、８、９、または１０である。

“化学的に安定な配置”との用語は、本明細書において使用するとき、化合物を製造および当該技術分野において既知の方法によって哺乳類に投与可能なほど十分安定にさせる化合物の構造を意味する。典型的には、かかる化合物は４０℃またはそれ未満の温度にて、湿度もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間安定である。

態様
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての１つの態様において、前記基

は、：

〔式中、Ｒ_１２、Ｒ_１２’およびＲ_１３は本明細書の態様のいずれかに定義のとおりである〕である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、：
Ｒ_１２’は水素であり；
Ｒ_１２は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ_１２において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；そして
Ｒ_１３は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである］
である〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
Ｒ_１２’は水素であり；
Ｒ_１２は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−；
［式中、Ｒ_１２において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されており；そして
Ｒ_１３は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである］
である〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基：

は、

〔式中：
Ｒ_１２’は水素であり；そして
Ｒ_１２は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−；
［式中、Ｒ_１２において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ_１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
である。

式Ｉおよび式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基：

は、

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基：

は、

である。

他の態様において、本発明は式ＩＡ：

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＡの化合物についての１つの態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＡの化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、Ｒ_１２およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中：
Ｒ_１２’は水素であり；そして
Ｒ_１２は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、または
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−；
［式中、Ｒ_１２において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；そして
式中、Ｒ_１２は所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である〕
である。

ｚが１であり、そして前記基

がＮ（Ｒ_７）と結合している式Ｉのある態様において、Ｒ_７は水素である。

ｚが１であり、そして前記基

がＮ（Ｒ_７）と結合している式Ｉ−１のある態様において、Ｒ_７は水素である。

ｚが０であり、そして前記基

がＮ（Ｒ_２）と結合している式Ｉ−１のある態様において、Ｒ_２は水素である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
ｎは０、１、または２であり；
ＺおよびＺ’は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
ＺおよびＺ’を含むスピロ環式環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
Ｒ_１１およびＲ_１１’はいずれもＨであり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ_９およびＲ_９’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
ＺおよびＺ’を含むスピロ環式環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
ｎは０または１である〕
である。

他の態様において、本発明は式ＩＢ

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、Ｚ、Ｚ’、ｎ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＢ−１：

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｘ〜Ｖ、ｎ、ｚ、Ｚ、Ｚ’、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＢまたは式ＩＢ−１の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＢまたは式ＩＢ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
ＺおよびＺ’は独立してＣ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

他の態様において、本発明は式ＩＣ

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、Ｚ、Ｚ’、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＣの化合物についての他の態様において、ｚは１であり、ＺおよびＺ’はＳであり、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_１２、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そして前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＣの化合物についての他の態様において、ｚは０であり、ＺおよびＺ’はＳであり、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_１２、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そして前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

他の態様において、本発明は式ＩＣ−１

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｘ〜Ｖ、ｚ、Ｚ、Ｚ’およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり；そして
前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＣ−１の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、ＺおよびＺ’はＳであり、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そして前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＣ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、ＺおよびＺ’はＳであり、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり、Ｈ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そして前記縮合ベンゾ環は所望により３個までの置換基Ｊで置換されており、ここでＪは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＣまたは式ＩＣ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＣまたは式ＩＣ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり；そして
Ｒ’は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される］
から選択される〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨである〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、前記基

は、

〔式中、
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨである〕
である。

他の態様において、本発明は式ＩＤ

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＤ−１

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｘ〜Ｖ、ｚ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＤまたは式ＩＤ−１の化合物についての他の態様において、ｚは１である。

式ＩＤまたは式ＩＤ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０である。

式ＩＤまたは式ＩＤ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＤまたは式ＩＤ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

において、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり；そして
Ｒ_９’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、または
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール；
［式中、Ｒ９’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２によって置換され得；
式中、Ｒ_９’は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

において、
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり；そして
Ｒ_１０’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
［式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ_１０’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１０’は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、Ｒ_１０’基は独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、前記基

において、
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、およびＲ_１１はＨであり；そして
Ｒ_１１’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
［式中、任意の環は所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合し；
式中、Ｒ_１１’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_１１’は、独立して、そして所望によりＪから独立して選択される３個までの置換基で置換される］
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

において、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり；そして
Ｒ_９’およびＲ_１０’は：
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル、
［式中、Ｒ_９’およびＲ_１０’において３個までの脂肪族炭素原子はＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子によって化学的に安定な配置において置換され得；
式中、Ｒ_９’およびＲ_１０’は、独立して、そして所望により、Ｊから独立して選択される３個までの置換基で置換されている］
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

において、
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり；そして
Ｒ’は：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
［式中、Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される］
から選択される。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

において、
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、およびＲ_１１’はＨであり；そして
Ｒ’は：
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、および
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；
〔式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される〕
から選択される。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
Ｒ’において５個までの原子は所望により、そして独立してＪで置換される〕
である。

他の態様において、本発明は式ＩＥ

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＥ−１

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＥまたは式ＩＥ−１の化合物についての１つの態様において、ｚは１である。

式ＩＥまたは式ＩＥ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０である。

式ＩＥまたは式ＩＥ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＥまたは式ＩＥ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
環ＡはＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員芳香族性または３〜６員非芳香環であり；
式中、前記環Ａは所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており；
式中、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、およびＲ_１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

他の態様において、本発明は式ＩＦ

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、Ｗ、および環Ａは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＦ−１

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、Ｗ、および環Ａは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＦ−２

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷ、は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＦ、式ＩＦ−１、または式ＩＦ−２の化合物の１つの態様において、ｚは１である。

式ＩＦ、式ＩＦ−１、または式ＩＦ−２の化合物の他の態様において、ｚは０である。

式ＩＦ、式ＩＦ−１、または式ＩＦ−２の化合物の１つの態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＦ、式ＩＦ−１、または式ＩＦ−２の化合物の他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択されそしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
環ＡはＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員芳香族性または３〜６員非芳香環であり；
式中、前記環Ａは所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており；
式中、任意の環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、およびＲ_１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、前記基

は、

である。

他の態様において、本発明は式ＩＧ

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、Ｗ、および環Ａは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＧ−１

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、ｚ、Ｗ、Ｘ〜Ｖ、および環Ａは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＧまたは式ＩＧ−１の化合物についての１つの態様において、ｚは１である。

式ＩＧまたは式ＩＧ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０である。

式ＩＧまたは式ＩＧ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＧまたは式ＩＧ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

〔式中、
環Ｂは３〜２０員炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し；
式中、各環Ｂは芳香族性または非芳香族性であり；
式中、ヘテロ環式環系における各ヘテロ原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
式中、環Ｂは所望により（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルと縮合しており；
式中、各環はＪから独立して選択される３個までの置換基を有し；そして
Ｒ_９’およびＲ_１１’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、前記基

は、

である。

さらに他の態様において、本発明は式ＩＨ

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９’、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、Ｗ、および環Ｂは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

さらに他の態様において、本発明は式ＩＨ−１

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_７、Ｒ_９’、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、Ｗ、および環Ｂは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＨおよび式ＩＨ−１の化合物についての１つの態様において、ｚは１である。

式ＩＨおよび式ＩＨ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０である。

式ＩＨまたは式ＩＨ−１の化合物についてのさらに他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＨまたは式ＩＨ−１の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物においてＷは：

〔式中、Ｗにおいて、前記ＮＲ_６Ｒ_６はＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）−アリール、またはＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ヘテロアリールから選択され、式中、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは所望により３個までのハロゲンで置換されている〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｗ基における前記ＮＲ_６Ｒ_６は

である。

式Ｉまたは式ＩＡ−１の化合物についての他の態様において、Ｗ基における前記ＮＲ_６Ｒ_６は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物の他の態様において、Ｗにおける前記ＮＲ_６Ｒ_６は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、Ｗにおける前記ＮＲ_６Ｒ_６は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｗ基における前記ＮＲ_６Ｒ_６は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｗ基における前記ＮＲ_６Ｒ_６は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、Ｗにおける前記ＮＲ_６Ｒ_６は

である。

他の態様において、本発明は式ＩＪ

〔式中、
ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、およびＲ_１２、は本明細書の態様のいずれかに定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＪ−１

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、ｚ、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＪおよび式ＩＪ−１の化合物についての１つの態様において、ｚは１である。

他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷは、

〔式中、
Ｒ_８は上記定義のとおりである〕
である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷについての他の態様において、各Ｒ_８はホウ素原子と共に、ホウ素および２個の酸素原子以外にさらなるヘテロ原子を有さない（Ｃ５−Ｃ１０）員ヘテロ環式環である。１つの態様において、当該ヘテロ環式環は

〔式中、
Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族である〕
である。他の態様において、Ｒ’はメチルである。

他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷが

〔式中、
Ｒ_８は上記定義のとおりである〕
であるとき、ｚは１である。

他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷは

〔式中、
Ｒ_６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷが

〔式中、
Ｒ_６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
であるとき、ｚは１である。

さらに他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷは

〔式中、
Ｒ_６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷが

〔式中、
Ｒ_６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
であるとき、ｚは１である。

他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷは

〔式中、
Ｒ_６が本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
である。

他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物におけるＷが

〔式中、
Ｒ_６は水素である〕
であるとき、ｚは１である。

他の態様において、本発明は式Ｉｊ

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、およびｚは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式Ｉｊの化合物についての１つの態様において、ｚは１である。

式Ｉｊの化合物についての他の態様において、Ｒ_５、およびＲ_５’は

である。

式Ｉｊの化合物についての他の態様において、Ｒ_５、およびＲ_５’は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_５’は水素であり、そしてＲ_５は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_５’は水素であり、そしてＲ_５は

である。

他の態様において、本発明は式ＩＫ

〔式中、
ｚ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、およびＲ_１２は、本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＫ−１

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、ｚ、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＫまたは式ＩＫ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、ｚは１であり、そしてＮＲ_６Ｒ_６は

である。

式ＩＫまたは式ＩＫ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そしてｚは１である。

他の態様において、本発明は式ＩＫ−２

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＫ−２の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＫ−２の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_５’およびＲ_５は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_７は存在するならば、そしてＲ_２、Ｒ_４、およびＲ_１２’は各々独立してＨ、メチル、エチル、またはプロピルである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_７は存在するならば、そしてＲ_２およびＲ_４は各々Ｈである。

他の態様において、本発明は式ＩＬ

〔式中、
ｚ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、およびＲ_１２は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＬ−１

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、ｚ、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＬまたは式ＩＬ−１の化合物についての１つの態様において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、ｚ、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そしてＮＲ_６Ｒ_６は

である。

式ＩＬまたは式ＩＬ−２の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そしてＮＲ_６Ｒ_６は

である。

他の態様において、本発明は式ＩＬ−２

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＬ−２の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＬ−２の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_３は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_３は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_３は

である。

他の態様において、本発明は式ＩＭ

〔式中、
ｚは１であり、そしてＲ_１、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’およびＲ_１２は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＭ−１

〔式中、
ｚは１であり、そしてＲ_１、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｘ、およびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＭ−２

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＭ−３

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、ｚ、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＭ−２または式ＩＭ−３の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＭ−２または式ＩＭ−３の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_１は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_１は

である。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についてのさらに他の態様において、Ｒ_１はシクロヘキシルである。

他の態様において、本発明は式ＩＮ

〔式中、
Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、およびＲ_１２は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＮ−１

〔式中、
Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、ＸおよびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＮおよび式ＩＮ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、ＸおよびＶは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりであり、そしてＮＲ_６Ｒ_６は

である。

他の態様において、本発明は式ＩＮ−２

〔式中、
Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は式ＩＮ−３

〔式中、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_５’、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１０’、Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１２、Ｘ〜Ｖ、およびＷは本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである〕
の化合物を提供する。

式ＩＮ−２または式ＩＮ−３の化合物についての他の態様において、ｚは１であり、Ｗは

から選択され、そしてＲ_６およびＲ_８は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式ＩＮ−２または式ＩＮ−３の化合物についての他の態様において、ｚは０であり、Ｗは

であり、そしてＲ_１４およびＲ_１５は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、任意の置換可能な窒素にある所望による置換基Ｊは、−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）_２、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２から選択される。

式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物についての他の態様において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、およびＲ_５’の炭素原子はＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳで置換されていない。式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物の他の態様において、これらのＲ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、およびＲ_５’基は置換基Ｊを有さない。

式Ｉの化合物についての他の態様において、当該化合物は

である。

本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、したがって、ラセミ体およびラセミ体混合物、単一の光学異性体、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーを生じ得る。これらの化合物の全てのかかる異性体は、明確に本発明に含まれる。各立体炭素はＲまたはＳ立体配置であり得る。

１つの態様において、本発明の化合物は化合物１〜１２において示す構造および立体化学を有する。

上記態様を含む本明細書に記載のいずれかの態様は、式Ｉまたは式Ｉ−１を個々に定義し得、または本発明の態様を成すために組み合わされ得る。

下記スキーム、製造および実施例において使用される略語：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＥｔＯＨ：エタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｂｚ−Ｃｌ：ベンジルクロロホルメート
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
ｔ−ＢＧ：ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
ｍＣＢＰＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル
ＰｙＢＯＰ：トリス（ピロリジノ）ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＭＥＭ：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ最小必須培地
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＯＮ：一晩
ＮＤ：測定せず
ＭＳ：質量分析
ＬＣ：液体クロマトグラフィー

一般的合成法
本発明の化合物は当業者に既知の方法によって一般的に製造され得る。下記スキーム１〜１６は本発明の化合物への合成経路を図示する。有機化学の当業者には容易に明らかであろう他の同等のスキームは、下記一般スキームおよびそれに続く製造例によって説明されるとおり、様々な割合の分子を合成するために代替的に使用され得る。
スキーム１：

上記スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＪ、ＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、およびＩＮの化合物（Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり、Ｎ（Ｒ_６）_２、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^７はＨであり、そしてＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^９、Ｒ_９’、Ｒ^１０、Ｒ_１０’、Ｒ^１１、Ｒ_１１’、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。当業者には認識されるとおり、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体１５、１７、１９、および２２を製造するために使用することができる。さらに、たとえばＣｂｚ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なＣｂｚ保護アミノ酸は、商業的に入手可能なｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸と代替的に置き換えることができると理解されるであろう。好適なＢｏｃ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体２２から式ＩＩの化合物への酸化は当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム２：

上記スキーム２は式２６の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。ここで、商業的に入手可能なアミン２３およびスルホニルクロリド２４は濃縮され、次いで塩基性条件下で加水分解されて、中間体の酸２６を提供する。あるいは、当業者は他の好適な試薬を中間体２６の製造のために使用することができると認識するであろう。
スキーム３：

上記スキーム３は式ＩＩおよび式Ｉの化合物を製造するための一般的な経路を提供する。ここで、アミド中間体２７を得るための酸２６とアミン２０のカップリングは、記載した条件または当業者に既知のカップリング試薬を使用して達成することができる。続くケトアルコール２７のＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（periodinane）での、または当業者に既知の酸化条件での酸化によって、式ＩＩＩまたは式Ｉ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）_１−２であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２、Ｒ^２、Ｒ^４であり、そしてＲ^７はＨであり、そしてＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^９、Ｒ_９’、Ｒ^１０、Ｒ_１０’、Ｒ^１１、Ｒ_１１’、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである）の化合物を得る。
スキーム４：

上記スキーム４は式ＶＩおよび式Ｉの化合物を製造するための一般的な経路を提供する。ここで、化合物２８はKessler et al., J. Med. Chem., pp. 1918-1930 (2003)に記載の方法にしたがって製造される。Ｆｍｏｃ−オキサジアゾロンの適当な溶媒への添加によって、セミ−カルバジド２９を得る。Ｎ−メチルピロリジノン中のピペリジンでのＦｍｏｃ基の脱保護、その後のＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでの酸化によって、式ＩＶの化合物を得る。他の既知の条件を化合物２９の酸化により式ＩおよびＩＶの化合物を得るために使用することができるということを、当業者は理解するであろう。
スキーム：５

上記スキーム５は式Ｖおよび式Ｉの化合物を製造するための一般的な経路を提供する。ここで、商業的に入手可能なアミノ酸エステル３０を対応するＮ−クロロスルホニルエステル３１へと、Kempf, D.J. et al., J. Med. Chem., pp. 320-330 (1993)に記載の方法にしたがって変換する。商業的に入手可能なヒドラジン３２と３１のカップリング、続く加水分解によって、酸３４を得る。アミド中間体３５を得るための酸３４とアミン１８のカップリングは、記載の条件または当業者に既知のカップリング試薬を使用して達成することができる。続く３５のＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、または当業者に既知の他の好適な条件での酸化によって、式Ｖおよび式Ｉの化合物を得る。
スキーム：６

上記スキーム６は式Ｉおよび式ＶＩ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^７はＨであり、そしてＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^９、Ｒ_９’、Ｒ^１０、Ｒ_１０’、Ｒ^１１、Ｒ_１１’、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。クロロエステル３７をJ. Org. Chem., pp. 2624-2629 (1979)に記載の方法にしたがって製造する。商業的に入手可能なアミノｔ−ブチルエステル３６とクロリド３７のカップリングによってスルホンアミド３８を得る。混合エステル３８の塩基性加水分解、続く商業的に入手可能なアミン３９とのカップリングによって、中間体エステル４０を得る。１当量のｍＣＢＰＡでの酸化によって、スルホキシド４１（式中、Ｘは−Ｓ（Ｏ）_１である）を得る。あるいは、２当量のｍＣＢＰＡでの酸化によって、スルホン４１（式中、Ｘは−Ｓ（Ｏ）_２である）を得る。ｔ−ブチルエステル４０の酸性加水分解によって、酸４１を得、これをアミン１８とカップリングして（スキーム１において記載）、ケトアルコール４２を得る。最後に、４２のＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、または当業者に既知の他の好適な条件での酸化によって、式ＶＩの化合物を得る。
スキーム７：

上記スキーム７は式ＩＢ−１、式ＩＢ、および式ＩＣ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^７はＨであり、そしてｎ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^９、Ｒ_９’、Ｒ^１０、Ｒ_１０’、Ｒ^１１、Ｒ_１１’、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。当業者には理解されるとおり、他の好適なそして商業的に入手可能カップリング試薬を使用して、中間体４７、４９、５１、および５３を製造することができる。あるいは、たとえばＢｏｃ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なＢｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣＢｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｃｂｚ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体５３の式ＩＢ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム８：

上記スキーム８は式ＩＤ−１および式ＩＤ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^７はＨであり、そしてＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^６、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。当業者には理解されるとおり、他の好適なそして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体５６、５８、６０、および６２を製造するために使用することができる。あるいは、たとえばＢｏｃ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なＢｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣＢｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｃｂｚ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体６２の式ＩＤ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム９：

上記スキーム９は式ＩＥ−１および式ＩＥ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^７はＨであり、そしてＲ’、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^６、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。スキーム９において使用される工程は、たとえば、異なる試薬を使用して、または異なる順序で反応をおこなって、改変することができる。当業者には理解されるとおり、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体６６、６７、６９、および７０を製造するために使用することができる。あるいは、たとえばＣｂｚ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣｂｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｂｏｃ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体７０の式ＩＥ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム１０：

上記スキーム１０は、本発明の式ＩＥ−１およびＩＥ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり、ＷはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ） Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^７はＨであり、そしてＲ’、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^６、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための別の方法を示す。この方法において、４−ヒドロキシプロリン誘導体７１をＲ’−Ｘによって表される商業的に入手可能なＲ’−ハライド（たとえばアリールクロリド）と、好適な塩基（たとえばカリウムｔ−ブトキシド）の存在下で反応させて、化合物７２を得る。当業者には理解されるとおり、化合物７２は既知の方法によって式ＩＥ−１の化合物へと処理することができる。あるいは、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を使用して、中間体７４、７５、７６、および７７を製造することができる。さらに、たとえばＢｏｃ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なＢｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣＢｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｃｂｚ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体７７の式ＩＥ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム１１：

上記スキーム１１は、式ＩＦ−１および式ＩＦ（式中、Ｘ〜Ｖは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６）_２であり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^７はＨであり、そして環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^６、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。スキーム１１において使用される工程は、たとえば、異なる試薬を使用して、または異なる順序で反応をおこなって、改変することができる。当業者には理解されるとおり、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体７９、８０、８１、および８２を製造するために使用することができる。あるいは、たとえばＣｂｚ−Ｐ３−ＯＨによって表される商業的に入手可能なｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なＣｂｚ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｂｏｃ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体８２の式ＩＦ−１の化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。
スキーム１２：

上記スキーム１２は化合物８４の製造のための合成経路を提供する。スキーム１２は化合物８４へと到達するために当業者に既知の技術を使用して改変することができる。あるいは、他の商業的に入手可能なオキサルアミドエステルを、対応する酸へと上記と同様の経路によって変換することができる。
スキーム１３：

スキーム１３は商業的に入手可能でないオキサルアミドエステルまたは目的のオキサルアミド酸を製造するための合成経路を提供する。スキーム１３は式８８で表される化合物へと到達するために当業者に既知の技術を使用して改変することができる。
スキーム１４：

上記スキーム１４は化合物８９（ＢＯＣ保護オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸）から１を製造するための合成経路を提供する。中間体８９は商業的に入手可能なオクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸（Ｂａｃｈｅｍ）から、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ０３／０８７０９２（その内容の全体を出典明示により本明細書の一部とする）および当該公報で言及された文献に記載の方法にしたがって製造することができる。スキーム１４は、化合物１へと到達するために当業者に既知の技術を使用して改変することができる。化合物１を製造するための例示的な方法は、さらに下記実施例２において例示されている。
スキーム１５：

上記スキーム１５はＣｂｚ保護アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸、化合物９９および対応するｔ−ブチルエステル、化合物１００を製造するための合成経路を提供する。遊離酸９９をさらに、上記スキーム１において定義の経路によって合成して、式Ｉおよび式ＩＨの化合物を製造することができる。あるいは、前記ｔ−ブチルエステル１００をさらに上記スキーム９または１０の改変によって合成して、式ＩおよびＩＨの化合物を得ることができる。
スキーム１６：

上記スキーム１６は式ＩＰおよび式Ｉ−１（式中、Ｒ^５はＨであり、Ｒ_５’はｎ−プロピルであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ_１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ_１５）−Ｙであり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^７はＨであり、そして環Ａ、Ｘ〜Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ_５’、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ_９’、Ｒ^１０、Ｒ_１０’、Ｒ^１１、Ｒ_１１’、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｙ、ｚ、Ｒ^１２、およびＲ_１２’は本明細書の態様のいずれかにおいて記載のとおりである）の化合物を製造するための一般的な経路を提供する。スキーム１６において使用される工程は、たとえば、異なる試薬を使用して、または異なる順序で反応をおこなって、改変することができる。当業者には理解されるとおり、他の好適な、そして商業的に入手可能なカップリング試薬を、中間体１０３、１０６、および１０８を製造するために使用することができる。あるいは、たとえばＣｂｚ−Ｒ_１４−ＣＯＯＨによって表される商業的に入手可能なＣｂｚ保護アミノ酸を、商業的に入手可能なｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸と代替的に置換することができることが理解されるであろう。前記Ｂｏｃ保護基を除去するための好適な脱保護条件は、当業者に既知である。同様に、中間体１０８の式ＩＰの化合物への酸化は、当業者に既知の他の好適な条件を使用して達成することができる。中間体酸１０５をHarbeson, S. et al., J. Med. Chem., Vol. 37, No. 18, pp. 2918-2929 (1994)に記載の方法にしたがって製造した。

式ＩおよびＩＧの化合物を上記スキーム１、９または１０を介して製造するための様々な他の所望により置換された多環式アザヘテロシクリル中間体の製造を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ０２／１８３６９（その内容の全体を出典明示により本明細書の一部とする）および当該公報で言及された文献に記載の方法にしたがって達成することができる。

様々な３、４、および５−置換プロリンアナログを商業的に購入するかまたは公知文献の方法にしたがって製造することができる。たとえば、Ｒ_９’が（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−である式Ｉの化合物について、最初の３−置換プロリンアナログを、Holladay, M.W. et al., J. Med. Chem., 34, pp. 457-461 (1991)の方法にしたがって製造することができる。Ｒ_９’、Ｒ_１０’、またはＲ_１１’がシクロヘキシルであり、そしてＲ_９、Ｒ_１０、またはＲ_１１が水素である式Ｉの化合物について、シクロヘキシルプロリン中間体を商業的に入手可能なフェニル置換プロリンアナログの白金オキシド還元によって製造することができる。当該還元条件は当業者に既知である。Ｒ_９’が（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−であり、そしてＲ_１０’が（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−である式Ｉの化合物について、最初の３，４−二置換プロリンアナログをKanamasa, S. et al., J. Org. Chem, 56, pp. 2875-2883 (1991)の方法にしたがって製造することができる。３，４，もしくは５−置換プロリンまたは３，４−二置換プロリンを含む各合成において、前記中間体をさらに上記スキーム１、９、または１０に定義の経路によって合成して、式Ｉの化合物を製造することができる。

したがって、本発明の１つの態様は、本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりの式Ｉの化合物を製造するための方法であって、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物の存在下で反応させて、式ＩＸ

〔式中、Ｒ_１７はアミン保護基、本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ３−残基、または本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ４−Ｐ３残基であり、そしてここで、前記Ｐ３およびＰ４−Ｐ３残基は所望によりアミノ末端キャッピング基で置換されており；
Ｒ_１６はカルボキシ保護基または本明細書に記載のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のＰ１残基であり、ここで、当該Ｐ１残基は所望によりカルボキシ末端保護基またはＷで置換されている〕
の化合物を得る工程を含む方法を提供する。Ｒ’は本明細書の態様のいずれかにおいて定義のとおりである。Ｘは適当な脱離基である。当業者には理解されるとおり、適当な脱離基はインサイチュで生産され得る。

別の態様において、式ＶＩＩの４−ヒドロキシ基は脱離基へと変換することができる。かかる態様において、ＸはＶＩＩと反応してＩＸをもたらす求核酸素である。

本明細書において使用するとき、Ｐ１、Ｐ３、Ｐ４は当該分野において定義の、そして当業者に既知のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の残基を意味する。

式ＩＸの化合物は、本明細書に記載の方法にしたがって式Ｉの化合物へと処理することができる。

ある態様が下記に描写および記載されているが、本発明の化合物が一般的に当業者に入手可能な好適な出発物質を使用して、一般的に上記のとおり製造することができると理解されるであろう。

本発明の他の態様は式Ｉもしくは式Ｉ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物は、サンプルにおいて、または患者において、ウイルス負荷（当該ウイルスはウイルスのライフサイクルに必要なセリンプロプロテアーゼをコード化する）を減少させるのに有効な量で、薬学的に許容される担体とともに存在する。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物において利用されるとき、これらの塩は好ましくは無機または有機酸および塩基に由来する。かかる酸性の塩には、下記のものが含まれる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、サイトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタン−プロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タータレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。塩基の塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。

また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステルのようなジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハライド等のような試薬で、四級化することができる。水または油に可溶性または不溶性の産物をこれによって得る。

本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、選択的な生物学的特性を高めるための適当な官能基を付加することによって改変することができる。当該改変は当業者に既知であり、そして所与の生物学的系（たとえば、血液、リンパ系、中枢神経系）へと生物学的浸透性を上昇させる、経口利用能を上昇させる、注射による投与を可能とするために可溶性を上昇させる、代謝を変化させる、そして排出速度を変化させるものが含まれる。

それらの組成物において使用され得る薬学的に許容される担体には、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアリン酸、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルビン酸、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえばアミンスルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロイド状シリカ、トリシリカマグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

他の態様において、本発明の化合物は哺乳類への医薬的投与のために製剤される。１つの態様において前記哺乳類は、ヒトである。

本発明の前記医薬組成物は経口的に、非経腸的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側的に、経膣的に、またはうめ込まれたリザーバーを介して、投与することができる。“非経腸”との用語は、本明細書において使用するとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。他の態様において、前記組成物を経口的にまたは静脈内に投与する。

本発明の化合物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当業者に既知の技術にしたがって、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、製剤することができる。前記滅菌注射製剤はまた、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、毒性のない非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌、固定油は通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を使用することができる。脂肪酸、たとえばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は注射液の製造において有用であり、たとえば天然の薬学的に許容される油、たとえばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化されたものである。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤において一般的に使用される同様の分散剤を含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、たとえばツイーン、スパン、および薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上物質はまた、製剤の目的のために使用され得る。

１つの態様において、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルの本明細書に記載のプロテアーゼ阻害化合物が、抗ウイルス性、とりわけ抗ＨＣＶ介在疾患の予防および処置のための単独治療において有用である。他の態様において、一日あたり約０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルの本明細書に記載のプロテアーゼ阻害化合物が、抗ウイルス性、とりわけ抗ＨＣＶ介在疾患の予防および処置のための単独治療において有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は一日あたり約１〜５回、あるいはその他で、連続輸液として投与されるであろう。当該投与は慢性または急性治療として使用することができる。単剤形態を生産するための担体物質と組み合わされ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化するであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の有効成分を含むであろう。１つの態様において、かかる製剤は約２０％〜約８０％の有効成分を含む。

本発明の組成物が式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物と１またはそれ以上のさらなる治療剤または予防剤を含むとき、前記化合物およびさらなる薬剤の両方が、単独治療レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０〜１００％の投与レベルであるべきである。他の態様において、前記さらなる薬剤は単独治療レジメンにおいて通常投与される投与量の約１０〜８０％の投与レベルであるべきである。

本発明の医薬組成物は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口的に許容され得る投与形態で投与され得る。経口的使用のための錠剤の場合において、一般的に使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムはまた、典型的には加えられる。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口的使用のために必要であるとき、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も加えることができる。

あるいは、本発明の医薬組成物を直腸投与のための座薬の形態で投与することができる。これらは室温では個体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する、好適な刺激のない賦形剤と前記薬剤を混合して製造することができる。このような物質にはカカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の医薬組成物はまた、典型的には、とりわけ処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤はこれらの領域または臓器の各々について、容易に製造される。

腸管下部への局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）または好適なかん腸製剤が有効であり得る。局所的な経皮パッチも使用することができる。

局所適用のために、前記医薬組成物を、１またはそれ以上の担体に懸濁または溶解させた有効成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、前記医薬組成物は１またはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた有効成分を含む好適なローションまたはクリームに製剤することができる。好適な担体には、限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

眼への使用のために、前記医薬組成物を、等張、ｐＨ調節滅菌食塩水中の微小懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンザルコニウムのような保存剤添加または無添加の、等張、ｐＨ調節滅菌食塩水中の水溶液として、製剤することができる。あるいは、眼への使用のために、前記医薬組成物をワセリンのような軟膏に製剤することができる。

本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。当該組成物は医薬製剤の分野において既知の技術にしたがって製造され、そしてベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティーを上昇させるための吸収促進剤、フルオロ炭素、および／または他の常套の溶解剤または分散剤を使用して、食塩水中の水溶液として製造することができる。

１つの態様において、前記医薬組成物を経口投与のために製剤する。

他の態様において、本発明の組成物はさらに、他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を含む。当該抗ウイルス剤には、限定されないが、免疫調節剤、たとえばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導されたインターフェロン−α化合物およびチモシン；他の抗ウイルス剤、たとえばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤ｓ）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広いスペクトルのウイルス阻害剤、たとえばＩＭＰＤＨ阻害剤（たとえば、米国特許５，８０７，８７６、６，４９８，１７８、６，３４４，４６５、６，０５４，４７２、ＷＯ ９７／４００２８、ＷＯ ９８／４０３８１、ＷＯ ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体、ならびに限定されないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含む）；または上記いずれかの組合せが含まれる。W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) and U.S. Patent 6, 541, 496も参照。

下記定義は本明細書において使用される（本願出願日において入手可能な製品については商標と共に言及する）。

“Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ”はＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ｂを意味し、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能である；

“イントロン”はＩｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンα−２ｂを意味し、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能である；

“リバビリン”はリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを意味し、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手可能である；Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、８３６５番、第１２版に記載されている；また、Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）としてSchering Corporation, Kenilworth, NJから、またはＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）としてHoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能である；

“Ｐａｇａｓｙｓ”はＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ａを意味し、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能である；

“Ｒｏｆｅｒｏｎ”はＲｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組み換えインターフェロンα−２ａを意味し、Hoffmann-La Roche, Nutley, NJから入手可能である；

“Ｂｅｒｅｆｏｒ”はＢｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、インターフェロンα２を意味し、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手可能である；

Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、スミフェロンのような天然αインターフェロンの精製混合物、日本の住友から入手可能である；

Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンα ｎ１、Glaxo_Wellcome LTd., Great Britainから入手可能である；

Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、Interferon Sciencesによって製造された天然αインターフェロンの混合物、そしてPurdue Frederick Co., CTから入手可能である；

“インターフェロン”との用語は、本明細書において使用するとき、ウイルスの複製および細胞増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、高い相同性を有する種特異的なタンパク質のファミリーのメンバーを意味し、たとえばインターフェロンα、インターフェロンβ、またはインターフェロンγである。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、５０１５番、１２版。

本発明の１つの態様において、前記インターフェロンはα−インターフェロンである。他の態様において、本発明の治療組合せは天然インターフェロン２ａを利用する。あるいは、本発明の治療組合せは天然インターフェロン２ｂを利用する。他の態様において、本発明の治療組合せは組み換えαインターフェロン２ａまたは２ｂを利用する。さらに他の態様において、前記インターフェロンはペグ化されたαインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に好適なインターフェロンには：
（ａ） Ｉｎｔｒｏｎ（インターフェロン−α２Ｂ、Schering Plough）、
（ｂ） Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ、
（ｃ） Ｐｅｇａｓｙｓ、
（ｄ） Ｒｏｆｅｒｏｎ、
（ｅ） Ｂｅｒｅｆｏｒ、
（ｆ） Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ、
（ｇ） Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、
（ｈ） コンセンサスαインターフェロン、 Amgen, Inc., Newbury Park, CAから入手可能、
（ｉ） Ａｌｆｅｒｏｎ；
（ｊ） Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ） Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）
が含まれる。

当業者には理解される通り、プロテアーゼ阻害剤は好ましくは経口的に投与される。インターフェロンは典型的には経口的に投与されない。それにもかかわらず、本発明の方法または組合せには、いかなる具体的な投与形態またはレジメンにも限定されない。したがって、本発明に記載の組合せの各構成要素は、別々に、一緒に、またはその任意の組合せで、投与することができる。

１つの態様において、前記プロテアーゼ阻害剤およびインターフェロンを別々の投与形態で投与する。１つの態様において、任意のさらなる薬剤を単剤形態の一部としてプロテアーゼ阻害剤と、または別々の投与形態として、投与する。本発明は化合物の組合せを含むので、各化合物の具体的な量は組合せにおける各他の化合物の具体的な量に依存し得る。当業者には理解される通り、インターフェロンの投与量は典型的にはＩＵで測定される（たとえば、約４００万ＩＵから約１２００万ＩＵ）。

したがって、本発明の化合物との組合せにおいて使用され得る薬剤（免疫調節剤として作用するものであれ他に作用するものであれ）には、限定されないが、インターフェロン−α２Ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ、Schering Plough）；Ｒｅｂａｔｒｏｎ（Schering Plough、インターフェロン−α２Ｂ＋リバビリン）；ペグ化インターフェロンα（Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a compared with Interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C” (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001)）；コンセンサスインターフェロン（Kao, J. H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatement of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000)、インターフェロン−α２Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ； Roche）、リンパ芽または“天然”インターフェロン；インターフェロンタウ（Clayette, P. et al., “IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity“ Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)；インターロイキン２（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.“ Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン６（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.“ Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン１２（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.“ Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；リバビリン；および１型ヘルパーＴ細胞応答の進行を上昇させる化合物（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.“ Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)）が含まれる。インターフェロンは直接抗ウイルス性効果を発揮することで、および／または感染に対する免疫応答を調節することで、ウイルス感染を改善することができる。インターフェロンの抗ウイルス性効果はしばしば、ウイルスの侵入または脱殻、ウイルス性ＲＮＡの合成、ウイルス性タンパク質の翻訳、および／またはウイルスの集合と放出の阻害を介する。

細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物（Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers“ J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73）には、限定されないが、２本鎖ＲＮＡの単独、またはトブラマイシンとの組合せ、およびイミキモド（Imiquimod）（3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. “Immunonodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod“ J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000)を含む。

本発明の化合物との組合せにおいて使用することができる他の非免疫調節または免疫調節化合物は、限定されないが、ＷＯ ０２／１８３６９（この出願の内容を出典明示により本明細書の一部とする（たとえば、２７３頁、９〜２２行目および２７４頁、４行目〜２７６頁、１１行目参照））において特定されるものを含む。

本発明はまた、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤の投与を含み得る。ＣＹＰ阻害剤はＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓濃度の上昇および／または血液レベルの上昇に有用である。

本発明の態様にＣＹＰ阻害剤が含まれるとき、関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を改善する任意のＣＹＰ阻害剤を、本発明の方法に使用することができる。これらのＣＹＰ阻害剤には、限定されないが、リトナビル（ＷＯ ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロムチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が含まれる。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロムチアゾールが含まれる。リトナビルの好ましい投与形態については、米国特許６，０３７，１５７：米国特許５，４８４，８０１、米国出願０８／４０２，６９０、および国際出願ＷＯ ９５／０７６９６およびＷＯ ９５／０９６１４参照（これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）。

シトクロームＰ５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定する方法は既知である（ＵＳ６，０３７，１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照）。

患者の状態の改善によって、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を、所望により、投与することができる。その後、投与の量もしくは頻度、またはその両方を、症状の関数、改善された状態が維持されるレベルへと減らすことができ、症状が望ましいレベルへと緩和されたとき、処置を中止すべきである。患者には、しかしながら、疾患の症状の何らかの再発によって、長期の断続的な処置が必要であり得る。

いずれかの特定の患者に対する具体的な投与量および投与レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬剤の組合せ、そして処置している医師の判断と処置される具体的な疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。有効成分の量はまた、組成物における特記された化合物およびさらなる抗ウイルス剤の存在または性質に依存するであろう。

他の態様において本発明は、本発明の薬学的に許容される医薬組成物を患者に投与することによる、ウイルスのライフサイクルに必須であるウイルスコード化セリンプロテアーゼを特徴とするウイルスに感染した患者を処置する方法を提供する。他の態様において本発明の方法は、ＨＣＶ感染を有する患者を処置するために使用される。当該処置は、完全にウイルス感染を根絶し、またはその重症度を減少させることができる。１つの態様において、前記患者はヒトである。

他の態様において、本発明の方法はさらに、前記患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む。当該抗ウイルス剤には、限定されないが、免疫調節剤、たとえばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、たとえばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広いスペクトルのウイルス阻害剤、たとえばＩＭＰＤＨ阻害剤（たとえば、米国特許５，８０７，８７６、６，４９８，１７８、６，３４４，４６５、６，０５４，４７２、ＷＯ ９７／４００２８、ＷＯ ９８／４０３８１、ＷＯ ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびその誘導体）；シトクロームＰ−４５０の阻害剤、たとえばリトナビル、または上記のいずれかの組合せが含まれる。

かかるさらなる薬剤を、本発明の化合物とさらなる抗ウイルス剤の両方を含む単剤形態の一部として、前記患者に投与することができる。あるいは前記さらなる薬剤を、複数の投与形態の一部として、本発明の化合物とは別に投与することができ、ここで、前記さらなる薬剤は本発明の化合物を含む組成物の前に、一緒に、または後に投与される。

さらに別の態様において本発明は、患者に投与するために生物学的物質を前処置する方法であって、当該生物学的物質を本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物と接触させることを含む方法を提供する。前記生物学的物質には、限定されないが、血液およびその内容物、たとえば血漿、血小板、血液細胞の亜集団等；組織、たとえば腎臓、肝臓、心臓、肺等；***および卵子；骨髄およびその内容物、ならびに患者に注入する他の液体、たとえば食塩水、デキストロース等が含まれる。

他の態様において本発明は、潜在的にウイルスのライフサイクルに必須であるウイルスコード化セリンプロテアーゼを特徴とするウイルスと接触してしまうことのある物質を処理するための方法を提供する。この方法は前記物質を本発明の化合物と接触させることを含む。前記物質には、限定されないが、手術用器具および衣類（たとえば服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、メガネ、履き物等）；実験室の器具および衣類（たとえば服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、メガネ、履き物等）；血液採取装置および材料；侵入性器具、たとえばシャント、ステント等が含まれる。

他の態様において本発明の化合物を、研究ツールとしてウイルスコード化セリンプロテアーゼの単離における補助のために使用することができる。この方法は、固体支持体と接触させた本発明の化合物を提供すること；当該固体支持体をウイルスのセリンプロテアーゼと、当該セリンプロテアーゼと前記固体支持体とが結合する条件で接触させること；そして、前記セリンプロテアーゼを前記固体支持体から溶出させることを含む。好ましくは、この方法によって単離されたウイルスのセリンプロテアーゼは、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。

本発明がより十分に理解されるために、下記製造例および試験例を記す。これらの実施例は説明を目的としており、いかなる方法においても本発明の技術的範囲を限定するものとして解釈すべきではない。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ５００装置を使用して記録した。マススペクトル試料をＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ ｏｒ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ質量スペクトロメーターで、シングルＭＳモードで操作して、エレクトロスプレーイオン化で分析した。試料をフローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを使用して質量スペクトロメーターへと導入した。全マススペクトル分析の移動層は、調節剤として０．２％ギ酸を含むアセトニトリル−水混合物からなる。

本明細書において使用するとき、“Ｒ_ｔ（分）”との用語は、その化合物についての分でのＨＰＬＣの保持時間を意味する。列記したＨＰＬＣ保持時間はマススペクトルデータまたは下記方法を使用して得た：
装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ−１０５０；
カラム：ＹＭＣ Ｃ_１８（カタログ番号３２６２８９Ｃ４６）；
グラジエント／グラジエント時間：１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで９分間、次いで１００％ＣＨ_３ＣＮで２分；
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；
検出波長：２１５ｎＭおよび２４５ｎＭ。

本明細書において選択された化合物の化学名は、CambridgeSoft Corporationsの ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（登録商標）、バージョン７．０．１から得た命名プログラムを使用して得た。

実施例１
Ｎ−フェニルオキサラン酸（８４）
１２ｍＬのＴＨＦ中のエチルオキサニレート８３（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｇ、１．０当量）を、１ＮのＮａＯＨ溶液（５．７０ｍＬ、１．１当量）で滴下して処理し、白色沈殿を得た。室温にて３時間撹拌後、０．５ＮのＨＣｌと酢酸エチルを加え、有機相を分離し、０．５ＮのＨＣｌと塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して７１２ｍｇ（６８％）のＮ−フェニルオキサラン酸８４を白色固体として、一致した分析データと共に得た。FIA M+H=166.0, M H=163.9; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.70 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 1H) ppm.

実施例２
Ｎ−（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−Ｎ’−フェニル−オキサルアミド（１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のオクタヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８９（Ｂａｃｈｅｍ、１．６ｇ、１．０当量）をＰｙＢＯＰ（３．４１ｇ、１．１当量）とＮＭＭ（１．９７ｍＬ、３．０当量）で処理した。これにＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロプロピルアミド９０（１．２２ｇ、１．１当量、U. Schoellkogf et al., Justus Liebigs Ann. Chem. GE, pp. 183-202 (1976)およびJ. Semple et al., Org. Letters, 2, pp. 2769-2772 (2000)に記載の方法にしたがって製造）とＮＭＭ（１．９７ｍＬ、３．０当量）を加え、そして当該混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、有機相を０．５ＮのＨＣｌ、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、２−［１−シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９１を得、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (CDCl₃) δ 6.92 (bs, 1H), 6.80 (bs, 1H), 3.80-4.20 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.5-1.75 (m, 7H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.40 (m, 5H), 0.90 (m, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.50 (m, 2H) ppm.

粗Ｂｏｃアミド９１を酢酸エチル（０．５Ｎ）中で撹拌し、ＥｔＯＡｃ中の無水２ＮのＨＣｌで処理し、そして当該混合物を２時間撹拌した。当該混合物を真空下で濃縮し、オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）ブチル］−アミド９２を得、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.10 (bs, 1H), 6.95 (bs, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.30-1.80 (m, 12H), 0.90 (m, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.60 (m, 2H) ppm.

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣＢｚ ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（１．７４ｇ、１．１当量）、および粗アミン９２（２．０１ｇ、１．０当量）をＰｙＢＯＰ（３．４１ｇ、１．１当量）とＮＭＭ（３．９３ｍＬ、６．０当量）で処理し、そして当該混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相を０．５ＮのＨＣｌ、塩水、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。グラジエント（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＭｅｒｃｋシリカゲルでの精製によって、２．２９５ｇ（６６％）の（１−｛２−［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル９３を油状物として、一致した分析データと共に得た。LCMS ret time=4.09min, M+H=585.28, M-H=583.25; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.32 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.12-2.30 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.59-1.81 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (m, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.55 (m, 2H) ppm.

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のアミド９３（１．１０ｇ、１．０当量）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、そして水素ガスを出発物質が消費されるまで（ＴＬＣで観察）黒色懸濁液へバブリングしながら入れた。触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して８５２ｍｇ（収率１００％）の１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチル］−アミド９４を白色固体として、一致したＮＭＲデータと共に得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (m, 3H), 0.75 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)ppm.

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣＢｚ−シクロヘキシルグリシン（Ｂａｃｈｅｍ、７４７ｍｇ、１．０５当量）をＰｙＢＯＰ（１．３３ｇ、１．０５当量）とＮＭＭ（０．８ｍｌ、３．０当量）で処理した。これにＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアミン９４（１．１ｇ、１．０当量）とＮＭＭ（０．８ｍＬ、３．０当量）の溶液を加え、そして当該混合物を室温にて３時間撹拌後した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機相を０．５ＮのＨＣｌ、塩水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＭｅｒｃｋシリカゲルでの精製によって、１．１８ｇ（６７％）の［シクロヘキシル−（１−｛２−［１−シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル９５を白色固体として、一致した分析データと共に得た。LCMS ret time=3.65, M+H=724.22, M-H=722.20;
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.35 (dd, 1), 5.10 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 1H), 3.95-4.25 (3H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 7H), 1.55 (m, 2H), 1.05-1.45 (m, 7H), 1.00 (s, 9H), 0.85-1.00 (m, 7H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H) ppm.

ＥｔＯＨ （１２ｍＬ）中のＣＢｚカルバメート９５（１．７６ｇ、１．０当量）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ）で処理し、水素ガスを出発物質が消費されるまで（ＴＬＣで観察）懸濁液へバブルリングしながら入れた。触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、１．４３ｇ（１００％）の中間体オキサルアミドを白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の酸８４（２０ｍｇ、１．４当量）をＰｙＢＯＰ（５３ｍｇ、１．２当量）とＮＭＭ（０．０２８ｍＬ、３．０当量）で処理し、そして５分撹拌した。これにＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のオキサルアミド（５０ｍｇ、１．０当量）とＮＭＭ（０．０２８ｍＬ、３．０当量）の溶液を加え、当該混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を０．５ＮのＨＣｌ、塩水、飽和ビカルボネート溶液、および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣでの精製によって、２４ｍｇ（３８％）のＮ−［シクロヘキシル−（１−｛２−［１−シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）メチル］−Ｎ’−フェニル−オキサルアミド９６を白色固体として、一致した分析データと共に得た。LCMS ret time=4.07, M+H=737.26, M-H=735.22.

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のオキサルアミド９６（２４ｍｇ、１．０当量）とｔ−ＢｕＯＨ（４１ｕＬ）をＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４１ｍｇ、３．０当量）で処理し、そして当該懸濁液を室温にて３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムを加え、そして当該混合物を１５分撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣでの精製によって５．５ｍｇ（２３％）のＮ−（シクロヘキシル−｛１−［２−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−Ｎ’−フェニル−オキサルアミド１を白色固体として、一致した分析データと共に得た。LCMS ret time=4.51, M+H=735.23, M-H=733.39.

実施例３
ＨＣＶレプリコン細胞アッセイプロトコル：
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）レプリコンを含む細胞を１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、１ｍｌあたり０．２５ｍｇのＧ４１８を含むＤＭＥＭ中で、適当な補助物質と共に維持した（培地Ａ）。

１日目に、レプリコン細胞の単一層を、トリプシン：ＥＤＴＡ混合物で処理し、除去し、次いで培地Ａを１ｍＬあたり１００，０００細胞の最終濃度へと希釈した。１００μｌ中の１０，０００細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルへと播種し、そして一晩組織培養インキュベーター中で３７℃にて培養した。

２日目に、化合物（１００％ＤＭＳＯ中の）を、２％ＦＢＳ、０．５％ＤＭＳＯを含むＤＭＥＭ中で、適当な補助物質と共に連続希釈した（培地Ｂ）。ＤＭＳＯの最終濃度を希釈系列を通して０．５％で維持した。

レプリコン細胞単一層の培地を除去し、次いで様々な濃度の化合物を含む培地Ｂを加えた。全く化合物を含まない培地Ｂを、化合物なしの対照として他のウェルに加えた。

細胞を培地Ｂ中の化合物または０．５％ＤＭＳＯと共に４８時間、組織培養インキュベーター中で３７℃にてインキュベーションした。４８時間のインキュベーションが終わると、培地を除去し、そしてレプリコン細胞単一層をＰＢＳで一度洗浄し、そしてＲＮＡ抽出まで−８０℃にて貯蔵した。

処理されたレプリコン細胞単一層を有する培養プレートを溶解させ、そして固定量の他のＲＮＡウイルス、たとえばウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を各ウェルの細胞に加えた。ＲＮＡ抽出試薬（たとえばＲＮｅａｓｙキットからの試薬）をＲＮＡの分解を避けるために即座に細胞へと加えた。全ＲＮＡを抽出効果と濃度（consistency）を改善するための改変を有する製造業者の指示書にしたがって抽出した。最終的に、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む全細胞性ＲＮＡを溶出し、そしてさらなる処理まで−８０℃にて貯蔵した。

Ｔａｑｍａｎ実時間ＲＴ−ＰＣＲ定量アッセイを２セットの特定のプライマーおよびプローブでおこなった。１つはＨＣＶのためであり、そして他方はＢＶＤＶのためである。処理されたＨＣＶレプリコン細胞に由来する全ＲＮＡ抽出物を、ＨＣＶとＢＶＤＶの両方のＲＮＡの定量のため、同じＰＣＲウェルにおいて、ＰＣＲ反応へ加えた。実験の失敗は各ウェルにおけるＢＶＤＶのＲＮＡレベルに基づいて判断し、そして排除した。各ウェルにおけるＨＣＶのＲＮＡレベルを、同じＰＣＲプレートにおいて標準曲線ランにしたがって計算した。化合物処理によるＨＣＶのＲＮＡレベルの阻害または減少のパーセンテージを、ＤＭＳＯまたは化合物なしの対照を０％阻害として使用して、計算した。ＩＣ５０（ＨＣＶのＲＮＡレベルの５０％阻害が観察される濃度）を、任意の所与の化合物の力価測定曲線から計算した。

実施例４
ＨＣＶ酵素アッセイプロトコル：
５ＡＢ基質と産物の分離のためのＨＰＬＣ Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ法
基質：
ＮＨ_２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−（α）Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ

２０ｍＭの５ＡＢ原液（または選択した濃度）をＤＭＳＯ ｗ／０．２Ｍ ＤＴＴ中で作成した。これを等分して−２０℃にて貯蔵した。

バッファー：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８；２０％グリセロール；１００ｍＭのＮａＣｌ

全アッセイ体積は１００μｌであった。

バッファー、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を組合せ；各々７８μＬに９６ウェルプレートのウェルへと分配した。これを３０℃にて５〜１０分インキュベーションした。

２．５μＬの適当な濃度の試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ（ＤＭＳＯのみを対照とする）、そして各ウェルに加えた。これを室温にて１５分、インキュベーションした。

２０μＬの２５０μＭの５ＡＢ基質の添加によって反応を開始させた（２５μＭの濃度は５ＡＢについてのＫｍと同じかわずかに低い）。
２０分、３０℃にてインキュベーションした。
２５μＬの１０％ＴＦＡの添加によって反応を終わらせた。
１２０μＬのアリコートをＨＰＬＣバイアルへと移した。

ＳＭＳＹ産物を基質とＫＫ４Ａから、下記の方法によって分離した：
Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ分離法：
器具類： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
脱気器 Ｇ１３２２Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ａ
自動サンプラー Ｇ１３１３Ａ
カラムサーモスタットチャンバー Ｇ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器 Ｇ１３１５Ａ
カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ；５ミクロンＣ１８；３００オングストローム；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラムサーモスタット：４０℃
注入体積：１００μＬ
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣグレード水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣグレードアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ

停止時間：１７分
実行後時間：１０分。

下記表１は本発明のある化合物についてのマススペクトル、ＨＰＬＣ、ＫｉおよびＩＣ_５０データを示す。
０．２５μＭから１μＭのＫｉの範囲を有する化合物は、Ａと表す。０．１μＭから０．２５μＭのＫｉの範囲を有する化合物は、Ｂと表す。０．１μＭより低いＫｉを有する化合物は、Ｃと表す。０．２５μＭから１μＭのＩＣ_５０を有する化合物はＡと表す。０．１μＭから０．２５μＭのＩＣ_５０を有する化合物はＢと表す。０．１μＭより低いＩＣ_５０を有する化合物はＣと表す。

下記表２は本発明のある化合物についてのプロトンＮＭＲデータを示す。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ５００装置を使用して記録した。

Claims (7)

1. 下記群から選択される化合物：
   

   

   
2. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量を；許容される担体、アジュバントまたはビークルと共に含む、インビトロで使用するための組成物。
3. セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼを請求項１に記載の化合物とインビトロで接触させる工程を含む、方法。
4. 前記プロテアーゼがＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである、請求項３に記載の方法。
5. 生物学的試料、または医薬もしくは研究設備のＨＣＶ汚染を解消または減少する方法であって、前記生物学的試料または医薬もしくは研究設備を請求項２に記載の組成物とインビトロで接触させることを含む、方法。
6. 前記試料または設備が、血液、他の体液、生物学的組織、手術用器具、手術用衣類、実験室の器具、実験室の衣類、血液または他の体液採取装置；血液または他の体液貯蔵材料から選択される、請求項５に記載の方法。
7. 前記体液が血液である、請求項６に記載の方法。