相關申請案之交互參照
本申請案主張申請於2014年6月11日之美國臨時申請案號62/010,813的權益,該申請案特此以其全文以引用之方式併入。
實施例
本揭露之化合物可使用本文中所揭示的方法及其本文中所給予之揭示顯而易見的例行修改和該技術領域中眾所周知的方法製備。除了本文中的敎示之外,可使用習知和眾所周知的合成方法。本文中所述化合物的合成可如以下實施例中所描述者完成。如果可用,試劑可商業上購自例如Sigma Aldrich公司或其他化學品供應商。除非另有說明,否則用於下列反應的起始材料可從商業來源獲得。
實施例1:化合物(H)的合成
格任亞加成:化合物(1-1)轉化至化合物(U-a)
將反應容器進料THF(30 mL)接著在THF中之3 M MeMgBr (19.4 mL,58.4 mmol,1.5 equiv)。將溶液冷卻至約-12℃及然後經30分鐘將N-Boc-焦麩胺酸乙酯(10.0 g,38.9 mmol,1 equiv)(化合物(1-1))在THF(20 mL)中的溶液加至反應內容物,保持約低於-5℃之內溫。一旦反應完成,添加20% aq NH
4
Cl(50 mL)並將混合物進行相分離。用EtOAc(50 mL)萃取水相及然後用1:1(v/v) 20% aq NH
4
Cl/10% aq NaCl(50 mL)洗滌合併之有機相。將有機相通過矽藻土墊最終過濾且然後藉由旋轉蒸發濃縮及進一步乾燥以提供化合物(U-a):
1
H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.24-4.94(br s, 1H), 4.37-3.95(m, 3H), 2.70-2.36(m, 2H), 2.30-1.97(m, 4H), 1.96-1.76(m, 1H), 1.61-1.38(m, 9H), 1.36-1.05(m, 3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替N-Boc-焦麩胺酸乙酯,替代性起始材料可為N-Boc-焦麩胺酸苄酯、N-Boc-焦麩胺酸甲酯、N-Boc-焦麩胺酸異丙酯、N-Boc-焦麩胺酸三級丁酯。另外,格任亞試劑可為氯化甲鎂代替溴化甲鎂。
反應中可使用替代性溶劑,諸如四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、三級丁基甲基醚及環戊基甲基醚。反應也可在範圍從約-78℃至約10℃或約-10℃至約0℃之溫度進行。
還原環化:化合物(U-a)轉化至化合物(V-a)
將反應燒瓶進料三乙醯氧基硼氫化鈉(9.7 g,46 mmol,1.3 equiv)及 EtOAc(48 mL)。將混合物冷卻至約-10℃並添加化合物(U-a)(9.5 g,35 mmol,1 equiv)在EtOAc(48 mL)中的溶液接著三氟乙酸(11.5 mL,150 mmol,4.3 equiv),同時將內容物溫度保持低於0℃。一旦反應完成,添加20% aq K
2
HPO
4
(25 mL)並將混合物進行相分離。將有機相用20% aq K
2
HPO
4
(3x25 mL)接著H
2
O(25 mL)洗滌及然後濃縮及進一步乾燥以提供化合物(V-a)。
1
H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 4.46-3.77(m, 4H), 2.34-1.79(m, 9H), 1.73-0.98(m, 10H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用參三氟乙醯氧基硼氫化鈉或三丙醯氧基硼氫化鈉代替三乙醯氧基硼氫化鈉。另外,代替三氟乙酸,可使用乙酸或丙酸。替代性溶劑可包括乙酸異丙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯,且可採用範圍從約-10至約0℃或約-10至約20℃之溫度。
去保護和鹽形成:化合物(V-a)轉化至化合物(R-a)
將反應燒瓶進料對甲苯磺酸單水合物(6.6 g,35 mmol,1 equiv)及然後將化合物(V-a)(11.0 g,假定35 mmol,1 equiv)在EtOAc(40 mL)中的溶液通過矽藻土墊最終過濾至燒瓶中,接著用EtOAc(10 mL)沖洗。將混合物加溫至約50℃並保持約90 min。一旦反應完成,將漿液冷卻至約20℃且然後過濾,用EtOAc(2x10 mL)沖洗。將固體在真空下於約40℃乾燥以提供化合物(R-a)。
1
H NMR(400 MHz,CD
3
OD) δ 7.70(d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.23(d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.54-4.40(m, 1H), 4.40-4.18(m, 2H), 3.88-3.64(m, 1H), 2.53-2.33(m, 5H), 2.32-2.08(m, 2H), 1.80-1.56(m, 1H), 1.43(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替對甲苯磺酸,替代性試劑可為三氟乙酸、無水 HCl、鹽酸、甲烷磺酸、苯磺酸、萘磺酸。也可使用各種溶劑,諸如二氯甲烷、甲苯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇及異丙醇。反應可在約15℃至約110℃之溫度下進行。可將所得鹽可分離成三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及萘磺酸鹽。
化合物(R-a)之肽偶合以形成化合物(T-a)
將反應容器進料化合物(R-a)(30.0 g,91.0 mmol,1 equiv)、2-(S)-甲氧羰胺基-3-甲基-丁酸(17.5 g,100 mmol,1.10 equiv)及HATU(38.0 g,100 mmol,1.10 equiv)接著二氯甲烷(450 mL)及二異丙基乙胺(49.6 mL,300 mmol,3.30 equiv)。約1 h之後,將混合物藉由旋轉蒸發濃縮並用乙酸乙酯(200 mL)稀酸。用10% HCl(4 x 50 mL)接著5% Na
2
CO
3
(4 x 50 mL)及20% NaCl(50 mL)洗滌溶液。將有機相通過矽藻土過濾,濃縮,及然後從二氯甲烷蒸發以產生粗製化合物(T-a),其在沒有進一步純化下使用。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性試劑可為T3P、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鎓、CDI、EDCI-HOBt、EDCI-HATU、氯甲酸異丁酯/NMM。反應可在各種溶劑(包括DMAc、NMP、DCM、THF、2-Me-THF)中及在約0℃至約25°C之溫度中進行。
化合物(T-a)之酯水解以形成化合物(H)
將粗製化合物(T-a)添加THF(200 mL)及 MeOH(50 mL)以產生溶液。將LiOH(10.9 g,0.455 mol)在水(100 mL)中的溶液加至此溶液。約13 h之後,將反應藉由旋轉蒸發濃縮並用MTBE(3 x 50 mL)洗滌所得溶液。將水相通過矽藻土最終過濾和用6N HCl(100 mL)酸化至pH 2。將混合物用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取及將合併之有機相經Na
2
SO
4
乾燥,過濾及濃縮以產生化合物(H)。
1
H NMR(400 MHz,d
6
-丙酮) δ 6.50-6.19(m, 1H), 4.80-4.53(m, 1H), 4.48-4.29(m, 1H), 4.27-3.94(m, 1H), 3.75-3.38(m, 3H), 2.44-1.52(m, 9H), 1.32(d, 3H), 0.96(m, 6H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用各種鹼類,諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀。可使用各種溶劑,諸如乙醇、異丙醇、DMF、DMAc及NMP,且溫度範圍可從約15℃至約25℃。
實施例2:化合物(J-a)的合成
水解和Boc-保護:化合物(AA-a)轉化至化合物(BB-a)
將乙醯氯(9.88 kg,126 mol)慢慢地加至冷甲醇(6.73 kg)。將所得氯化氫甲醇溶液經約1小時加至化合物(AA-a)(4.26 kg,16.8 mol)在甲醇(10.1 kg)中的溶液,同時將反應溫度保持低於25℃。將反應混合物在約20℃下攪拌約1小時,及然後在回流下加熱直到反應完全。將反應混合物在真空下濃縮,冷卻至約15℃,及用碳酸氫鈉(8wt.%水溶液,34.9 L)鹼化。添加乙酸乙酯(19.2 kg)及二碳酸二-三級丁酯(3.66 kg,16.8 mol)在乙酸乙酯(7.7 kg)中的溶液,將混合物攪拌約1小時,及分離該等層。用乙酸乙酯(12.8 kg)萃取水層及將合併之有機層在真空下濃縮以提供化合物(BB-a)。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ:4.25(dt, 1H), 3.84-3.52(comp m, 8H), 3.01(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.38(m, 9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,各種酸類可使用於水解,諸如硫酸、甲烷磺酸、氫溴酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、和乙酸,及替代性溶劑可包括二噁烷、氯仿、苯及硝基苯。或者,水解可在甲醇中用鈀進行。反應可在約20℃至約60℃之溫度下進行。
可使用其它boc-保護試劑,包括但不限於碳酸苯酯三級丁酯、碳酸三級丁酯N-琥珀醯亞胺酯、碳酸三級丁酯4-甲醯基苯酯、和碳酸三級丁酯疊氮化物。在boc-保護步驟期間所使用之替代性鹼類可包括磷酸鹽鹼類(諸如磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉)、碳酸鹽鹼類(諸如碳酸鉀和碳酸銫)、氫氧化物鹼類(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰)、氫化物(諸如氫化鈉)及有機鹼類(諸如胺類,包括三乙胺、二異丙胺及二異丙基乙胺)。可使用各種溶劑,諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、二乙基醚、異丙基醚、二氯甲烷、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。溫度範圍也可從約0℃至約100℃。
選擇性酯水解以製備化合物(CC-a)
將氫氧化鈉(1N水溶液,20.2 kg,20.2 mol)經約2小時加至化合物(BB-a)(4.32 kg,15.04 mol)在四氫呋喃(22 kg)中的溶液,同時將反應溫度保持低於-1℃。一旦完全轉化,添加冰醋酸(0.5 kg)並將混合物加溫至約20℃。添加甲基三級丁基醚(13.6 kg),將混合物攪拌、並分離該等層。將有機層用碳酸氫鈉(5 % 水溶液,2 x 8.5 kg)萃取二次。合併三個水層,添加甲基三級丁基醚(14.5 kg),並將混合物用鹽酸(10% 水溶液,14.7 kg)酸化至pH 1,同時將內溫保持在低於15℃。分離該等層並用甲基三級丁基醚(13.7 kg)萃取水層。將合併之有機層用25%鹽水(2 x 8.2 kg)洗滌二次,及在真空下濃縮至最小可攪拌體積。將2-甲基四氫呋喃(28 kg)進料至殘餘物並將混合物在真空下濃縮至最小可攪拌體積。將2-甲基四氫呋喃(19.6 kg)進料至殘餘物以提供化合物(CC-a),呈溶液。
1
H-NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ:4.27(t, 1H), 3.83-3.52(comp m, 5H), 3.19(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.39(m, 9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性鹼類可包括氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鋇及酵素。可使用各種溶劑,諸如甲醇或Me-THF,且溫度範圍可從-20℃至20℃。
化合物(CC-a)之還原以形成化合物(DD-a)
將硼烷-二甲硫醚複合物(在四氫呋喃中之2 M溶液,9.2 kg,1.5 equiv.)經90分鐘加至化合物(CC-a)(3.8 kg)在2‑甲基四氫呋喃(16.5 kg)中的溶液,同時將反應溫度保持低於25℃。一旦完全轉化,添加10%乙酸銨水溶液(19.6 kg),將混合物攪拌約1小時,並分離該等層。將有機層用甲基三級丁基醚(7.2 kg)稀釋及用10%乙酸銨水溶液(11.4 kg)洗滌。用甲基三級丁基醚(6.8 kg)回萃取合併之水溶液層。將合併之有機層用20%鹽水溶液(12.7 kg)洗滌並在真空下濃縮以提供化合物(DD-a)。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ:4.28(dt, 1H), 3.73(s, 3H), 3.65(m, 3H), 3.25(dd, 1H), 2.42(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.63(s, 1H), 1.44(m, 9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用其它還原試劑。非限制例包括硼氫化鈉-三氟化硼醚合物混合物、二硼烷、硼烷四氫呋喃複合物及各種硼烷-胺複合物(諸如硼烷-三乙胺、硼烷-二乙基苯胺等等)。或者,也可使用活化試劑,及該等活化試劑之非限制例包括亞硫醯氯、草醯氯、1,1’-羰基二咪唑、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤、三聚氯化氰、N,N’‑二環己基碳二亞胺、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、N-羥基琥珀醯亞胺及2,2,2-三氟乙醇;還原試劑則可包括硼氫化鈉和硼氫化鋰。可使用各種溶劑,諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃及水,且溫度範圍可從約-20℃至40℃。
從化合物(DD-a)合成化合物(3-2)
在約10℃下將氫氧化鈉(30% w/w,103 g)的水溶液加至化合物(DD-a)(80.3 g)在甲基三級丁基醚(320 mL)中的溶液。將混合物加溫至約20℃並攪拌約2小時。添加水(80 mL),將混合物攪拌,及然後分離該等層。將氯化鈉(20.8 g)進料至水層並攪拌直到溶解。將溶液冷卻至約5℃且然後經約2小時添加15% w/w鹽酸(195 g)的水溶液。將該浴用化合物(3-2)(0.08 g)種晶並將內容物攪拌約1小時。將所得漿液過濾並將分離之固體用10% w/w氯化鈉(240 mL)的水溶液接著水(40 mL)洗滌。將濕固體乾燥以提供化合物(3-2)。
從化合物(3-2)合成化合物(J-a)
將碘甲烷(18.3 mL)加至化合物(3-2)(48.0 g)在四氫呋喃(240 mL)中的溶液並將混合物冷卻至約10℃。經約10分鐘添加三級丁醇鈉(45.0 g)及然後將反應混合物加溫至約20℃並攪拌約另3小時。然後添加甲基三級丁基醚(125 mL)和水(125 mL)。攪拌二相混合物,分離該等層,及用水(125 mL)萃取有機層。合併水層及添加氯化鈉(48.0 g)。添加甲基三級丁基醚(192 mL)並將該溫度調整至約10℃。經約15分鐘添加15% w/w 鹽酸的溶液(60 g)。攪拌混合物及分離該等層。將有機層依次用20% w/w偏二亞硫酸鈉/10% w/w 氯化鈉(48 mL)的溶液,接著10% w/w 氯化鈉(48 mL)洗滌,然後經過硫酸鎂乾燥和過濾。濃縮三分之一的總有機濾液以移除溶劑和然後添加異丙醇(38 mL)。濃縮溶液以移除溶劑和然後添加異丙醇(7.5 mL)。將溶液調整至約20℃並加水(12 mL)。將溶液用化合物(J-a)(0.04 g)種晶並攪拌約30分鐘。加水(3 mL)並將混合物攪拌約1小時。經約2小時加水(33 mL)且然後將混合物加熱至約35℃經約1.5小時。將混合物在35℃下攪拌約約2小時及然後冷卻至約0℃經約3.5小時。過濾所得漿液,用5:1 v/v 水:異丙醇(7.5 mL)的混合物洗滌,及乾燥以提供化合物(J-a)。
1
H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ:4.20(dd, 1H), 3.61(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.10(m, 1H), 2.45(m, 2H), 1.73(m, 1H), 1.39(m, 9H)。
從化合物(DD-a)替代性合成化合物(J-a)
將碘甲烷(11.8 kg)加至化合物(DD-a)(3.0 kg,11.5 mol)在四氫呋喃(20 kg)中的溶液。經約1小時添加氫氧化鈉(20 wt.%水溶液,9.3 kg),同時將反應溫度保持低於約15℃,及用甲基三級丁基醚(8.8 kg)和水(3 kg)稀釋混合物。攪拌混合物,分離該等層,及用水(6.2 kg)萃取有機層。用鹽酸(10 wt.% 水溶液,34.0 kg) 將合併之水層酸化至pH 1及用甲基三級丁基醚(2 x 9.7 kg)萃取二次。將合併之有機層用亞硫酸氫鈉(10 wt.%水溶液,6 kg)和10%鹽水(6 kg)洗滌,及在真空下濃縮。添加甲苯(18.6 kg),及在真空下濃縮溶液。將殘餘物溶解在甲苯(5.4 kg)中,添加庚烷(3.0 kg),並將該浴用化合物(J-a)(0.034 kg)種晶。經30分鐘添加庚烷(12.8 kg),並將所得漿液在約20℃下攪拌約2小時。將沈澱的產物過濾,用庚烷(4.2 kg)洗滌,及在真空下於約20℃乾燥以提供化合物(J-a)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,其它試劑和添加劑可包括硫酸二甲酯、對甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、和碳酸甲酯。可也添加三氟甲磺酸銀。也可使用各種鹼類,諸如氫氧化鉀、2,6-二甲吡啶、2,6-二-三級丁基-甲基吡啶及三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、氫氧化鋰。替代性溶劑包括但不限於二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、水、甲醇、二甲亞碸及甲苯。反應也可在範圍從約0℃至約60℃或約15℃之溫度下進行。化合物(J-a)也可分離成各種形式,諸如在甲苯、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚及2-甲基四氫呋喃中之二環己基胺鹽;在甲苯、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚及2-甲基四氫呋喃中之二環己基胺鹽;鈉鹽;鉀鹽;或鋰鹽。
實施例3:化合物(J-a)的替代性合成
![Figure 02_image251](https://patentimages.storage.***apis.com/7e/dd/26/0731d208771c0d/02_image251.png)
化合物(3-1)之酯化以形成化合物(W-a)
將反應器進料化合物(3-1)(100 g,0.440 mol,1.0 equiv)、4,4-二甲胺基-吡啶(10.7 g,0.088 mol,0.2 equiv) 和甲基三級丁基醚(600 mL)。將二碳酸二-三級丁酯(105 g,0.484 mol,1.1 equiv)經2小時加至此溶液。將所得混合物在約20℃至約30℃下攪拌另約2至約3小時直到反應完全和然後用稀鹽酸(200 mL)、稀氫氧化鈉水溶液(200 mL)及鹽水(100 mL)依次洗滌。將層分離後獲得之有機相經過無水硫酸鈉乾燥並藉由真空蒸餾濃縮以獲得化合物(W-a),將其直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用其它boc-保護試劑,包括但不限於碳酸苯酯三級丁酯、碳酸三級丁酯N-琥珀醯亞胺酯、碳酸三級丁酯4-甲醯基苯酯、和碳酸三級丁酯疊氮化物。可使用各種溶劑,諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、二乙基醚、異丙基醚、二氯甲烷、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。溫度範圍也可從約0℃至約100℃。
從化合物(W-a)合成化合物(X-a)
將(-)-蒎烯(28.0 g,205.6 mmol,3 equiv)慢慢地加至100 mL的在四氫呋喃中之1.0 M硼烷-二甲硫醚(100 mmol,1.5 equiv)溶液,同時將反應溫度保持低於約-20℃。將所得混合物慢慢地加溫至約25℃經約2.5小時並攪拌另外2小時。然後將混合物冷卻至約-30℃及慢慢地加入18.8 g的粗製化合物(W-a)(66.4 mmol)在18.8 mL的四氫呋喃中之溶液,同時將反應溫度保持低於約-20℃。然後將反應混合物加溫至約0℃經1小時並在此溫度下攪拌約15小時。慢慢地加水直到氣體釋放消退,及然後將反應混合物用40 mL的Na
2
PO
4
/NaOH溶液(溶解在40 mL水中之10 g 磷酸氫二鈉和1 g 氫氧化鈉)稀酸。添加35 mL的30%過氧化氫溶液,同時將反應溫度保持低於約5℃。然後將反應混合物加溫至約25℃並在此溫度下攪拌另外的1小時。將分離該等層且用甲基三級丁基醚(90 mL)萃取水層。將合併之有機相用20%亞硫酸鈉水溶液(100 mL)和鹽水(90 mL)依次洗滌,經過無水硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮濾液以獲得粗製化合物(X-a),將其直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用另外的氫硼化試劑,包括但不限於硼烷-THF複合物、硼烷-胺複合物、二異戊基硼烷、單異松莰烯基硼烷(monopinocamphenylborane)、二乙基硼烷、二均三甲苯基硼烷和9-BBN。可使用各種溶劑,諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、二乙基醚、異丙基醚、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。溫度範圍也可從約0℃至約100℃。
化合物(X-a)之去保護以形成化合物(3-2)
將化合物(X-a)(48 g)與20% HCl甲醇溶液(90 mL)混合及在約25℃下攪拌約15小時。然後將混合物藉由真空蒸餾濃縮,與甲醇(50 mL)混合,並再次濃縮。將殘餘物與水(100 mL)和甲基三級丁基醚(50 mL)混合。分離該等層,及用水(50 mL)萃取有機相。用15%氫氧化鈉水溶液處理合併之水相以調整pH至約7-8。將二碳酸二-三級丁酯(21.7 g,99.4 mmol,1.5 equiv)接著15%氫氧化鈉水溶液(35.0 g)進料至此混合物。將混合物在約25℃下攪拌3小時,及然後進料甲基三級丁基醚(30 mL)。分離該等層並將氯化鈉(30 g)進料至水層。用10%水溶液鹽酸處理水層以調整至pH 2-3和然後用萃取乙酸乙酯(100 mL和50 mL)二次。將有機層合併,並藉由真空蒸餾濃縮至乾。將殘餘物再溶解於甲基-三級丁基醚(30 mL)及然後再次濃縮。將此操作重複二次以完成將溶劑從乙酸乙酯置換至甲基三級丁基醚。將最終溶液在約30 mL的甲基三級丁基醚中於周圍溫度下攪拌約1小時以獲得漿液。將固體藉由過濾分離和乾燥以提供粗製化合物(3-2)。
將粗製化合物(3-2)(11 g)在約45℃下溶解於甲基三級丁基醚(30 mL) 和甲醇(10 mL) 的混合物中。將溶液濃縮並將溶劑交換成甲基三級丁基醚以引起產物的沈澱。將沈澱的產物藉由過濾分離並乾燥以獲得經純化之化合物(3-2)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,各種酸類可使用於水解,諸如硫酸、甲烷磺酸、氫溴酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、和乙酸,及替代性溶劑可包括二噁烷、氯仿、苯及硝基苯。或者,水解可在甲醇中用鈀進行。反應可在約20℃至約60℃之溫度下進行。
也可使用其它boc-保護試劑,包括但不限於碳酸苯酯三級丁酯、碳酸三級丁酯N-琥珀醯亞胺酯、碳酸三級丁酯4-甲醯基苯酯、和碳酸三級丁酯疊氮化物。在boc-保護步驟期間所使用之替代性鹼類可包括磷酸鹽鹼類(諸如磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉)、碳酸鹽鹼類(諸如碳酸鉀和碳酸銫)、氫氧化物鹼類(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰)、氫化物(諸如氫化鈉)及有機鹼類(諸如胺類,包括三乙胺、二異丙胺及二異丙基乙胺)。
可使用各種溶劑,諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、二乙基醚、異丙基醚、二氯甲烷、甲苯及N,N-二甲基甲醯胺。溫度範圍也可從約0℃至約100℃。
化合物(3-2)之甲基化以形成化合物(Y-a)
將化合物(3-2)(7.0 g,28.5 mmol)溶解在四氫呋喃(35 mL)中。將所得溶液與50%氫氧化鈉水溶液(13.7 g,171.3 mmol,6.0 equiv)混合及然後與碘甲烷(12.2 g,86.0 mmol,3.0 equiv)混合。將混合物在約25℃下攪拌約15小時及然後藉由真空蒸餾濃縮以除去大部分的有機溶劑。將濃縮物用甲基三級丁基醚(50 mL)和水(50 mL)稀釋及用10%鹽酸水溶液處理以調整pH至2-3。分離該等層,用甲基三級丁基醚(25 mL)萃取水層。將有機層合併和然後用鹽水(25 mL)洗滌,及經過無水硫酸鈉乾燥。藉由真空蒸餾濃縮經過濾之溶液以獲得粗製化合物(Y-a)。
將二環己基胺(9.0 g,46.9 mmol,0.85 equiv)加至15.2 g粗製化合物(Y-a)(58.6 mmol,1.0 equiv)在甲基三級丁基醚(120 mL)中的溶液。將混合物加溫至約60℃並攪拌約3小時。將所得漿液慢慢地冷卻至約20℃經2小時,及然後攪拌另2小時。過濾漿液並用甲基三級丁基醚(30 mL)沖洗濾餅以提供呈二環己基胺鹽之化合物(Y-a),其為白色固體。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,其它試劑和添加劑可包括硫酸二甲酯、對甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、和碳酸甲酯。也可添加三氟甲磺酸銀。也可使用各種鹼類,諸如氫氧化鉀、2,6-二甲吡啶、2,6-二-三級丁基-甲基吡啶及三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、氫氧化鋰。替代性溶劑包括但不限於二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、水、甲醇、二甲亞碸及甲苯。反應也可在範圍從約0℃至約60℃或約15℃之溫度下進行。化合物(Y-a)也可分離成各種形成,諸如鈉鹽、鉀鹽或乙酸鋰鹽。
從化合物(Y-a)合成化合物(J-a)
將化合物(Y-a)之二環己基胺鹽(14.6 g)與甲基三級丁基醚(75 mL)和水(75 mL)混合及用15%氫氧化鈉水溶液將pH調整至10-11。分離該等層,及丟棄該有機相。將甲基三級丁基醚(75 mL)加至水相及然後藉由添加10%鹽酸將pH調整至2-3,同時將溫度保持在低於25℃。分離該等層,及用甲基三級丁基醚(37.5 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(37.5 mL)洗滌及然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物及藉由真空蒸餾將濾液濃縮至乾。將殘餘物與己烷(30 mL)混合及藉由真空蒸餾將所得混合物濃縮至乾。將殘餘物與己烷(75 mL)及二氯甲烷(3.75 mL)混合。將混合物加熱至約60℃並攪拌約1小時。然後將混合物慢慢地冷卻至約20℃經約2小時並攪拌另1小時。藉由過濾分離沈澱之固體,用己烷(30 mL)沖洗及乾燥以獲得化合物(J-a)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,鹽中斷期間使用之替代性鹼類可包括其它氫氧化物鹼類(諸如氫氧化鉀和氫氧化鋰)、磷酸鹽鹼類(諸如磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉及磷酸三鈉)、和碳酸鹽鹼類(諸如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫)。可使用各種溶劑、諸如甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、二乙基醚、異丙基醚、二氯甲烷及甲苯。
實施例4:化合物(J-a)的替代性合成
![Figure 02_image253](https://patentimages.storage.***apis.com/01/b8/ce/659496e0b2370b/02_image253.png)
化合物(4-1)之環化以形成化合物(4-2)
將四氫呋喃(152 kg,171 L)及甲酸鈉(29.8 kg,425 mol,3.8 equiv)的混合物冷卻至約0℃至約5℃並攪拌約1小時。將乙醯氯(26.7 kg,340 mol,3.0 equiv)慢慢地進料至此混合物,同時將內溫保持在約0℃下至約5℃。將混合物攪拌約30分鐘,然後加溫至約 25℃並攪拌另14至16小時直到反應完全。
將第二反應器進料四氫呋喃(323 kg,363 L)及胺化鋰(12.5 kg,544 mol,4.8 equiv)。將混合物加熱至約50℃至約60℃並經3至4小時添加六甲基二矽氮烷(96.9 kg,600 mol,5.3 equiv)。將混合物攪拌另1至2小時,調整至約65℃至約75℃,及攪拌10至15小時。將所得六甲基二矽氮化鋰(disilazide)之溶液冷卻至約-75℃至-70℃。經1至2小時添加化合物(4-1)(36 kg,113 mol)在四氫呋喃(93 L)中的溶液,同時將內溫保持在約-75℃至-70℃。然後將甲乙酐的溶液加至冷反應混合物。將所得反應混合物慢慢地加溫至約-65℃至約-60℃經1至2小時,及然後進料乙酸(55 kg,52 L,916 mol,8.1 equiv)在四氫呋喃(55 kg,62 L)中之溶液,同時將內溫保持在低於約-35℃。將反應混合物之溫度調整至約 -20℃至約-10℃,及進料水(183 L),同時將內溫保持在低於約10℃。分離該等層並用甲基三級丁基醚(183 kg,247 L)萃取水層。將有機層合併並用鹽水(209 kg,175 L),接著水(190 L)洗滌。分離該等層並將有機層用無水硫酸鈉(30 kg)乾燥1小時。過濾漿液並用二氯甲烷(60 kg,45 L)沖洗過濾器。藉由在40-50℃下真空蒸餾濃縮濾液。將反應器進料二氯甲烷(100 kg,75 L)並藉由在40-50℃下真空蒸餾濃縮混合物。進料第二部分的二氯甲烷(100 kg,75 L)並藉由在40-50℃下真空蒸餾濃縮混合物。將殘餘物溶解在二氯甲烷(256 kg,192 L)中,冷卻至約0℃至約5℃及將三氟乙酸(12.9 kg,8.7 L,113 mol,1 equiv)加至混合物,同時將內溫保持在低於5℃。將混合物攪拌約30分鐘,然後加溫至約20℃至約25℃並攪拌另6至10小時。將內溫調整至10℃至約20℃及慢慢地進料10%碳酸鈉水溶液(150 kg,142 mol,1.3 equiv)以將調整到pH 6至7。將混合物調整至約30℃至約40℃並在真空下蒸餾以移除大約160 kg二氯甲烷(120 L)。然後將混合物調整至約20℃至約35℃並用甲基三級丁基醚(180 kg,243 L)萃取。分離該等層並用第二部分的甲基三級丁基醚(180 kg,243 L)萃取水層。將有機層合併並用10%氯化鈉水溶液(120 kg,112 L)洗滌。分離該等層並用無水硫酸鈉(50 kg)乾燥有機層。將漿液通過矽膠(15 kg),用甲基三級丁基醚(60 kg,81 L)溶析。將溶析液在約 35℃至約45℃下藉由真空蒸餾濃縮至油並將殘餘物溶解在甲醇(40 kg,51 L)且直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性鹼類可包括但不限於二異丙胺化鋰、雙(三甲矽基)胺化鈉、雙(三甲矽基)胺化鉀、等等。代替甲乙酐之替代性甲醯基化劑可為甲酸苯酯、甲酸2,2,2-三氟乙酯、等等。可使用各種溶劑,包括但不限於甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、等等。
化合物(4-2)之氫化以形成化合物(BB-b)
將化合物(4-2)在甲醇中之溶液進料至氫化反應器中並與10%在碳上之鈀(4.5 kg,4.2 mol,0.04 equiv)、甲醇(120 kg,152 L)、和乙酸(0.9 kg,15.0 mol,0.1 equiv)混合。將反應器用氫氣加壓並將混合物在約20℃至約30℃下攪拌直到反應藉由TLC分析認為完全(例如約12至16小時)。然後將混合物過濾以移除固體並將濾液藉由真空蒸餾在30℃至約40℃下濃縮以獲得粗製化合物(BB-b)。將殘餘物溶解在四氫呋喃(30 kg,34 L)中並直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用其它觸媒,諸如二氧化鉑、乙酸鈀和炭混合物,二氯化雙(三苯基膦)釕(II)、等等。替代性還原劑可為甲酸銨、甲酸、三乙基矽烷、等等。替代性溶劑包括但不限於乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基四氫呋喃、四氫呋喃及水。反應也可在範圍從約0℃至約60℃之溫度下進行。
化合物(BB-b)之還原以形成化合物(X-a)
將粗製化合物(BB-b)與四氫呋喃(90 kg,101 L)和水(30 L)混合。將混合物之溫度調整至約20℃至約25℃,及添加硼氫化鈉(14.4 kg,381 mol,4.0 equiv)。將所得混合物在約20至約25℃下攪拌直到反應藉由TLC分析認為完全(例如約2至4小時)。然後將混合物冷卻至約0℃至約10℃,及進料12%鹽酸水溶液(30 kg,28 L)以將pH調整至6-7。將混合物通過矽藻土(10 kg) 過濾及用甲基三級丁基醚(30 kg,41 L)沖洗過濾器。將濾液靜置,以使層分離。分離該等層並用甲基三級丁基醚(150 kg,203 L)萃取水層二次。將有機層合併並用鹽水(50 kg,42 L)洗滌及藉由真空蒸餾在約35℃至約45℃下濃縮至油。將殘餘物與甲醇(60 kg,76 L)混合,及將所得溶液藉由真空蒸餾在約35-45℃下濃縮以獲得粗製化合物(X-a),將其直接用於下一步驟。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用其它還原試劑。非限制例包括硼氫化鋰、氫化鋰鋁、二硼烷、9-BBN、硼烷四氫呋喃複合物、等等。可使用各種溶劑,諸如甲醇、乙醇、甲基四氫呋喃、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、等等。反應也可在範圍從約-20℃至約40℃之溫度下進行。
化合物(I-a)之合成
從化合物(X-a)合成化合物(I-a)可如實施例3中所述進行。
實施例5:化合物(I-a)的合成
![Figure 02_image255](https://patentimages.storage.***apis.com/f5/9e/5a/9c79b16834c2cc/02_image255.png)
化合物(5-1)與化合物(N)至化合物(5-2)之烷基化
於周圍溫度下將碳酸鉀(1.28 g)加至7-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(化合物(N))(1.0 g)和1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(1.75 g)(化合物(5-1))的混合物及N,N‑二甲基乙醯胺(5 mL)。完全轉化之後,將混合物用水(10 mL)稀酸並過濾混合物。用水洗滌濾餅並將分離之固體在減壓下於50℃乾燥以提供7-(2-溴-5-氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(化合物(5-2))。C
17
H
15
BrClO
2
之HRMS (ESI
+
MS/MS)計算值m/z(M+H):364.9944及366.9923。發現值:364.9947及366.9948。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.11(m, 3H), 5.10(s, 2H), 2.98 - 2.86(m, 2H), 2.70 - 2.60(m, 2H), 2.21 - 2.06(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性親電子劑包括1-溴-4-氯-2-(氯甲基)苯、1-溴-4-氯-2-(氟甲基)苯、1-溴-4-氯-2-(碘甲基)苯、4-甲基苯磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯、苯磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯、(2-溴-5-氯苯基)甲醇、甲烷磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯、三氟甲烷磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯及4-硝基苯磺酸2-溴-5-氯苯甲基酯。
另外,可使用各種的鹼類,包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、和磷酸二氫銫。
可使用各種溶劑。非限制例可為N,N‑二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約35℃或約0℃至約40℃之溫度下及在約1小時至約48小時或約24小時之時間長度下進行。
化合物(5-2)至化合物(5-3)之環化
將7-(2-溴-5-氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.00 g)(化合物(5-2))、碳酸鉀(1.19 g)、三苯基膦(38.3 mg)、乙酸鈀(II)(32.4 mg)、三甲基乙酸(86.4 mg)和N,N-二甲基乙醯胺(5 mL)的混合物加熱至約60℃。起始材料完全消耗之後,加水(20 mL)。過濾混合物,及用水(2 x 20 mL)及然後用己烷(2 x 5 mL)洗滌濾餅。將濾餅在減壓下於周圍溫度乾燥以提供3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(5-3))。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 77.65(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.02 - 2.86(m, 2H), 2.73 - 2.53(m, 2H), 2.26 - 2.00(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替7-(2-溴-5-氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮之替代性環化起始材料可包括7-(2,5-二氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、7-(5-氯-2-碘苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、4-氯-2-((8-側氧-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)苯基三氟甲烷磺酸酯、7-(5-溴-2-氯苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、7-(2,5-二溴苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮、7-(5-溴-2-碘苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及三氟甲烷磺酸4-溴-2-((8-側氧-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)苯基酯。其他起始材料可包括化合物(5-6):
其中X可為-Cl、-Br、-I、-OH、R
b
CO
2
-、R
b
SO
2
-及HSO
2
-。Y可為-Cl、-Br、-I、-OH、R
b
CO
2
-、R
b
SO
2
-及HSO
2
-。R
b
可為DO-、MeO-、EtO-、PrO-、iPrO-BuO-、PhO-、甲苯甲醯基-O-、4-NO
2
PhO-、CF
3
CH
2
O-、CF
3
O-、CF
2
HO-、CFHO-、烷氧基及芳基-O-。
觸媒之金屬成分可改變。非限制例包括三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物、[1,1′-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、(SPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(RuPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(t-BuXPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、和(BrettPhos)苯乙胺氯化鈀(II)。
觸媒之配位基成分可為該項技術中已知的任何配位基。例如,配位基成分可為三-三級丁基膦、三-三級丁膦氫四氟硼酸鹽、甲基-二-三級丁基膦、甲基-二-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三(對甲苯基)膦、三-(2-呋喃基)膦、4-(二甲胺基)苯基二苯基膦、三(4-氟苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(環己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二環己膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二三級丁膦基)二茂鐵、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、2-(二環己膦基)聯苯、2-二環己膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二環己膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯、2-二環己膦基-2′-甲基聯苯、2-二環己膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯、2-(二環己膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、2′-二環己膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-聯苯基-3-磺酸鈉水合物、2-二苯膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二-三級丁膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、2-二-三級丁膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、2-二-三級丁膦基-2′-甲基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、2-二-三級丁膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、等等。
可使用替代性酸類和鹼類。酸類的實例可為丙酸、丁酸、戊酸、異丁酸、三級丁基甲酸、金剛烷基甲酸、和三氟乙酸。鹼類的實例可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銫、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、和三氟乙酸銫。
例示性溶劑可包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N‑甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二甲亞碸、和二異丙基醚。
可使用替代性鈀清除劑,諸如N-乙醯基半胱胺酸、活性炭、木炭、乙二胺四乙酸、1,2-乙二胺、1,2-二胺基丙烷、二伸乙三胺、三伸乙四胺及參(2-胺乙基)胺。
反應可在範圍從約60℃至約70℃或約20℃至約100℃之溫度下,及在約1小時至約48小時或約5小時至6小時之時間長度下進行。
化合物(5-3)至化合物(O)的鈴木(Suzuki)反應
將3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(5.00 g)(化合物(5-3))與乙酸鈀(II)(0.20 g)、2-二環己膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.72 g) 2-甲基四氫呋喃(50 mL)合併。添加氫氧化鉀(3.94 g)和水(29 mL)的溶液,接著乙烯基三氟硼酸鉀(3.53 g)。將混合物加熱至約70℃。完全轉化之後,將溫度調整至約50℃並添加N-乙醯基半胱胺酸(0.72 g)接著矽藻土(2.5 g)。3h之後,將混合物過濾並將有機相用5%氫氧化鉀水溶液(15 mL)及1M水溶液鹽酸(1 x 75 mL和1 x 50 mL)洗滌。在減壓下濃縮有機相並將溫度調整至約50℃。添加庚烷(10 mL),將溫度調整至約23℃並過濾混合物。將濾餅用庚烷(5 mL)洗滌並在減壓下在約40℃乾燥以提供3-乙烯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(O))。C
19
H
17
O
2
H之RMS (ESI
+
MS/MS)計算值m/z(M+H):277.1229;發現值:277.1238;
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 7.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.72(dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.81(d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.32(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 3.03 - 2.89(m, 2H), 2.70 - 2.58(m, 2H), 2.21 - 2.06(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性起始材料可包括3-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-碘-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、三氟甲烷磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、4-甲基苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、4-氟苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、4-(三氟甲基)苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸鋰、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸鈉、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸鉀、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸銫、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸甲酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸乙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸丙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸異丙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸丁酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸異丁酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸2,2,2-三氟乙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸對甲苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸4-硝基苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸4-氟苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸4-(三氟甲基)苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸4-甲氧基苯酯、三8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸氟甲酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸二氟甲酯、和8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸氟甲酯。另外的替代性起始材料可包括化合物(5-7)、化合物(5-8)、化合物(5-8)、和化合物(5-10):
![Figure 02_image259](https://patentimages.storage.***apis.com/71/d7/4e/e00da01cd42b87/02_image259.png)
![Figure 02_image261](https://patentimages.storage.***apis.com/30/dc/7a/1b9b4f45574753/02_image261.png)
其中R
c
可為烷氧基、芳氧基、雜芳氧基,和X可為鹵基、-OSO
2
R
h
,及其中R
h
可為烷基、鹵烷基、芳基或經取代之芳基。在一些實施態樣中,該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
也可使用替代性乙烯基成分。該等成分的非限制例可包括下列結構之化合物:
其中R
e
包括烷基或伸乙基,R
f
包括烷基或芳基,且金屬可為鋅(例如當與化合物(5-7)或化合物(5-10)組合使用時)、鎂、鋰或乙酸鋁。
乙烯基成分之其他實例可為乙烯基硼酸、乙烯基硼酸二甲酯、乙烯基硼酸二乙酯、乙烯基硼酸二丙酯、乙烯基硼酸二異丙酯、乙烯基硼酸二丁酯、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)、4,4,6-三甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼雜環己烷(dioxaborinane)、6-甲基-2-乙烯基-1,3,6,2-二氧雜氮雜硼雜環辛烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮、乙烯基硼酐吡啶複合物、(+)-乙烯基硼酸蒎烷二醇(pinanediol)酯、6-[(1R,2R,3S,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基]-2-乙烯基-1,3,6,2-二氧雜氮雜硼雜環辛烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮、乙烯基三甲基矽烷、乙烯基三乙基矽烷、二甲基二乙烯基矽烷、四乙烯基矽烷、氯(二甲基)乙烯基矽烷、三氯乙烯基矽烷、乙烯基三甲氧基矽烷、三異丙氧基(乙烯基)矽烷、三乙氧基乙烯基矽烷、參(三甲矽氧基)(乙烯基)矽烷、三乙醯氧基(乙烯基)矽烷、參(烯丙氧基)(乙烯基)矽烷、乙烯基三異丙烯氧基矽烷、參(2-甲氧基乙氧基)(乙烯基)矽烷、1,3,5,7,9,11,13,15-八乙烯基五環[9.5.1.1~3,9~.1~5,15~.1~7,13~]八矽氧烷、三苯氧基(乙烯基)矽烷、1,3,5,7,9,11,13-七異丁基-15-乙烯基五環[9.5.1.1~3,9~.1~5,15~.1~7,13~]八矽氧烷、1-乙烯基-2,8,9-三氧雜-5-氮雜-1-矽雜雙環[3.3.3]十一烷、氯化乙烯鋅、溴化乙烯鋅、乙烯基鋰、氯化乙烯鎂、溴化乙烯鎂及乙烯基鋁。
也可使用該項技術中已知的觸媒之任何金屬成分和配位基成分。金屬成分可包括三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物、[1,1′-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、(SPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(RuPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(t-BuXPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、和(BrettPhos)苯乙胺氯化鈀(II)。
配位基成分的非限制例可為三-(2-呋喃基)膦、三-三級丁基膦、三-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、甲基-二-三級丁基膦、甲基-二-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、4,5-雙(二環己膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三(環己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二環己膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二三級丁膦基)二茂鐵、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、2-(二環己膦基)聯苯、2-二環己膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二環己膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2′-甲基聯苯、2-二環己膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯、2-(二環己膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、2′-二環己膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-聯苯基-3-磺酸鈉水合物、2-二苯膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二-三級丁膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、2-二-三級丁膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、2-二-三級丁膦基-2′-甲基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、2-二-三級丁膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、等等。
也可使用各種鹼類。非限制例可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銫、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、三氟乙酸銫、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基甲胺、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、丙醇鋰、丁醇鋰、酚鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、酚鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、丙醇鉀、丁醇鉀、酚鉀、甲醇銫、乙醇銫、異丙醇銫、丙醇銫、丁醇銫、和酚銫。
替代性溶劑可為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N‑甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
可使用各種添加劑,諸如丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、抗壞血鈉。替代性鈀清除劑可為N-乙醯基半胱胺酸、活性炭、木炭、伸乙二胺四乙酸、1,2-乙二胺、1,2-二胺基丙烷、二伸乙三胺、三伸乙四胺及參(2-胺乙基)胺。
反應可在從約70℃或約20℃至約100℃之溫度下範圍進行,及反應可進行約2小時至約6小時或約1小時至約48小時。
化合物(O)至化合物(5-4)的反應
將3-乙烯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(30 g)(化合物(O))與二氯甲烷(60 mL)、二甲亞碸(150 mL)和水(11 mL)合併並冷卻至約15℃。分批添加N-溴琥珀醯亞胺(21.3 g)。完全轉化之後,添加二氯甲烷(135 mL)。將混合物用13%硫代硫酸鈉水溶液(135 mL)洗滌接著添加二氯甲烷(225 mL)。將有機相用水(120 mL)洗滌及然後在減壓下濃縮。添加甲基環己烷。將混合物冷卻至約5℃並過濾。將濾餅用甲基環己烷(100 mL)洗滌及然後在減壓下於約40℃乾燥以提供3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(5-4))。C
19
H
18
BrO
3
之HRMS (ESI
+
MS/MS)計算值m/z (M+H):373.0439及375.0419;發現值:373.0450及375.0432;
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 5.11(s, 2H), 5.03 - 4.85(m, 1H), 3.74 - 3.62(m, 1H), 3.60 - 3.46(m, 1H), 3.05 - 2.86(m, 2H), 2.75(s, 1H), 2.68 - 2.56(m, 2H), 2.23 - 2.06(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用各種溴化劑,諸如溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、三溴化吡啶鎓、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N‑溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
可使用替代性氧化劑。非限制例可包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鈰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、甲酸、甲酸鋰、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸銫、甲酸鈹、甲酸鎂、甲酸鈣、三級丁基甲酸、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸、丁酸鋰、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸銫、丁酸鈹、丁酸鎂、丁酸鈣、丁酸鋇、異丁酸、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、三氟乙酸銫、苯甲酸、苯甲酸鋰、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸銫、苯甲酸鈹、苯甲酸鎂、苯甲酸鈣、4-硝基苯甲酸、4-硝基苯甲酸鋰、4-硝基苯甲酸鈉、4-硝基苯甲酸鉀、4-硝基苯甲酸銫、4-硝基苯甲酸鈹、4-硝基苯甲酸鎂、4-硝基苯甲酸鈣、4-氟苯甲酸、4-氟苯甲酸鋰、4-氟苯甲酸鈉、4-氟苯甲酸鉀、4-氟苯甲酸銫、4-氟苯甲酸鈹、4-氟苯甲酸鎂、和4-氟苯甲酸鈣。
替代性溶劑可為二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N‑二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
溫度範圍可從約0℃至約5℃或約-10℃至約100℃,及反應時間範圍可在從約30分鐘至約24小時或約30分鐘至約4小時。
化合物(5-4)至化合物(5-5)的反應
在約2℃下將三溴化吡啶鎓(7.7 g)在MeOH(8.1 mL)中的溶液加至在二氯甲烷(181 mL)中之3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(5-4))(8.0 g)。完全轉化之後,將反應混合物用水(23 mL)及鹽酸水溶液(3.4 %wt.,2 x 25 mL)萃取以產生含有產物9-溴-3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(5-5))之溶液。C
19
H
17
Br2O
3
m/z(M+H)之HRMS (ESI
+
MS/MS)計算值:450.9544和452.9524;發現值:450.9524及452.9534;
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 7.75(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.42(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.99-4.96(m, 1H), 4.73(dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 3.69-3.66(m, 1H), 3.58-3.53(m, 1H), 3.35-3.27(m, 1H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.58-2.44(m, 2H),沒有觀察到C-OH。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用各種溴化劑,諸如溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'‑二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
替代性溶劑可包括2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至約5℃或約-10℃至約100℃之溫度下且在約30分鐘至約4小時或約30分鐘至約24小時之時間長度下進行。
化合物(5-5)至化合物(I-a)的反應
將9-溴-3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(大約3.2 g)(化合物(5-5))在二氯甲烷(60 mL)中的溶液在約20℃下與碳酸氫鈉(0.8 g)、溴化鈉(0.8 g)、TEMPO(56 mg)及水(18 mL)合併。將混合物與次氯酸鈉的水溶液(10.3% wt.,9.4 mL)合併。在反應完成之後,添加異丙醇(9.1 mL),接著鹽酸的水溶液(10% wt.,4.3 mL)。將混合物過濾及用水(29 mL)及異丙醇和二氯甲烷的1:5混合物在約5℃下洗滌濾餅。收集固體並在真空下乾燥以獲得9-溴-3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(I-a))。化學式:C
19
H
15
Br
2
O
3
之HRMS (ESI
+
MS/MS)計算值m/z(M+H):448.9388和450.9367;發現值:448.9396及450.9380。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.03-8.01(m, 1H), 7.85(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.74(dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 3.37-3.29(m, 1H), 2.99-2.92(m,1H), 2.59-2.46(m, 2H);
13
C NMR(100 MHz,CDCl
3
) δ 190.4, 189.6, 154.2, 136.6, 134.1, 133.9, 132.9, 131.8, 129.3, 127.2, 125.6, 124.2, 123.3, 117.0, 68.1, 49.9, 31.8, 30.4, 25.5。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替TEMPO之替代觸媒可包括四丙基過釕酸銨、2-氮雜金剛烷-N-氧基、1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、1,3-二甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、和4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-側氧基銨(oxoammonium)四氟硼酸鹽。
可使用各種氧化劑。氧化劑的實例可包括二乙醯氧基碘苯、二(三氟氧基(trifluoxo)乙醯氧基)碘苯、二氯碘苯、過硫酸鉀、過硼酸鈉、溴酸鈉、碘酸鈉、過碘酸鈉、過氧化脲(urea hydrogen peroxide)、三級丁基氫過氧化物、N-甲基嗎啉-N-氧化物、三甲基銨-N-氧化物、鈉二氯異三聚氰酸、碘異苯、N-溴琥珀醯亞胺、N-溴乙醯胺、N-溴酞醯亞胺、亞溴酸鈉、次溴酸鈉、間-氯過苯甲酸、2-碘醯基苯甲酸、三氯化釕、氯化參-(三苯基膦)銠(I)、乙酸鈀(II)、四異丙醇鈦、溴化鐵、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、四丙基過釕酸銨、N-氯琥珀醯亞胺、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮、三甲基鋁、三異丙醇鋁、二甲亞碸、過氧一硫酸鉀、硝酸鈰銨、氧、三氯異三聚氰酸、可羅明(cromine)、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、三溴化吡啶鎓、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、和3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷。
替代性添加劑可包括氫溴酸、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化四丁基銨、溴化四乙基銨、溴化四甲基、溴化吡啶、溴化鋁、溴化鈦、溴化銦、溴化鐵、溴化亞鐵、溴化銅(I)、溴化銅(II)、氫碘酸、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銫、碘化鈹、碘化鎂、碘化鈣、碘化四丁基銨、碘化四乙基銨、碘化四甲基、碘化吡啶、碘化鋁、碘化鈦、碘化銦、碘化鐵、碘化亞鐵、碘化銅(I)、和碘化銅(II)。
可使用各種鹼類,諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、和磷酸二氫銫。
替代性溶劑可包括2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約20℃至約25℃或約0℃至約40℃之溫度下及在約30分鐘至約2小時或約0.2小時至約24小時之時間長度下進行。
實施例6:化合物(I-a)的替代性合成
![Figure 02_image265](https://patentimages.storage.***apis.com/5c/79/2b/58fc074866ffe6/02_image265.png)
化合物(5-4)至化合物(6)的反應
將1L反應器中進料3-(2-溴-1-羥乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(25 g)、(化合物(5-4))、二氯甲烷(370 mL)及TEMPO(0.2 g)。將混合物冷卻至約2℃。進料碳酸氫鈉(7.4 g)、溴化鈉(7.4 g)和水(130 mL)的溶液並攪拌混合物。將混合物與次氯酸鈉(11.9 %wt.,80 mL) 的水溶液合併。在反應完成之後,進料2-丙醇(40 mL)並將混合物加熱至約25℃。在減壓下移除約三分之二的二氯甲烷之體積,將混合物冷卻至約5℃且接著通過燒結漏斗過濾。將濾餅用水(75 mL)和二氯甲烷(30 mL)洗滌二次及接著在減壓下在約40℃乾燥以提供3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(6))。
1
H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.65(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.08 - 2.91(m, 2H), 2.75 - 2.59(m, 2H), 2.26 - 2.07(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性觸媒可包括四丙基過釕酸銨、2-氮雜金剛烷-N-氧基、1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、1,3-二甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基、和4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-側氧基銨(oxoammonium)四氟硼酸鹽。
可使用各種氧化劑。非限制例包括二乙醯氧基碘苯、二(三氟側氧(trifluoxo)乙醯氧基)碘苯、二氯碘苯、過硫酸鉀、過硼酸鈉、溴酸鈉、碘酸鈉、過碘酸鈉、過氧化脲、三級丁基氫過氧化物、N-甲基嗎啉-N-氧化物、三甲基銨-N-氧化物、鈉二氯異三聚氰酸、碘異苯、N-溴琥珀醯亞胺、N-溴乙醯胺、N-溴酞醯亞胺、亞溴酸鈉、次溴酸鈉、間-氯過苯甲酸、2-碘醯基苯甲酸、三氯化釕、氯化參-(三苯基膦)銠(I)、乙酸鈀(II)、四異丙醇鈦、溴化鐵、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、四丙基過釕酸銨、N-氯琥珀醯亞胺、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮、三甲基鋁、三異丙醇鋁、二甲亞碸、過氧一硫酸鉀、硝酸鈰銨、氧、三氯異三聚氰酸、可羅明(cromine)、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、三溴化吡啶鎓、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、和3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮及二溴(三苯基)磷烷。
可使用替代性添加劑,諸如氫溴酸、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化四丁銨、溴化四乙銨、溴化四甲基、溴化吡啶、溴化鋁、溴化鈦、溴化銦、溴化鐵、溴化亞鐵、溴化銅(I)、溴化銅(II)、氫碘酸、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銫、碘化鈹、碘化鎂、碘化鈣、碘化四丁基銨、碘化四乙基銨、碘化四甲基、碘化吡啶、碘化鋁、碘化鈦、碘化銦、碘化鐵、碘化亞鐵、碘化銅(I)、和碘化銅(II)。
可使用各種鹼類,諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、和磷酸二氫銫。
可使用替代性溶劑。非限制例可包括2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約20℃至約25℃或約0℃至約40℃之溫度下及在約30分鐘至約2小時或約0.2小時至約6小時之時間長度下進行。
化合物(6)至化合物(I-a)的反應
將3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(2.58 g)(化合物(6))、三溴化吡啶鎓(2.56 g)、二氯甲烷(22 mL)和甲醇(2.5 mL)的混合物於周圍溫度下攪拌3小時。過濾混合物,將濾餅用二氯甲烷(10mL)洗滌及然後在減壓下於40℃乾燥以產生9-溴-3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(I-a))。化學式:C
19
H
15
Br
2
O
3
之HRMS (ESI
+
MS/MS)計算值m/z(M+H):448.9388和450.9367;發現值:448.9396及450.9380。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.03-8.01(m, 1H), 7.85(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.74(dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 3.37-3.29(m, 1H), 2.99-2.92(m,1H), 2.59-2.46(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替化合物(6)之另外的起始材料可為3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮和3-乙醯基-9-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮。
可使用各種溴化劑。非限制例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'‑二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
替代性溶劑可為2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至約5℃或約-10℃至約100℃之溫度下及於度約30分鐘至約4小時或約30分鐘至約24小時之時間長度下進行。
實施例7:化合物(I-a)的替代性合成
![Figure 02_image267](https://patentimages.storage.***apis.com/c4/90/50/1cb17889505423/02_image267.png)
化合物(5-3)至化合物(7)的反應
將反應燒瓶於周圍溫度下進料3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(10.0g)(化合物(5-3)),粉末無水磷酸三鉀(22.4 g)、2-二環己膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(“XPhos”)(1.34 g)、和PdCl
2
(MeCN)
2
(364 mg)。添加乙腈(140 mL)接著三甲矽基乙炔(18 mL)。將混合物加熱至約65℃。約6 h之後,判定反應完全,並將混合物冷卻至約20℃。將混合物倒出和通過燒結漏斗過濾,並用MeCN洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮至約150 mL並用庚烷(50 mL,接著3×100 mL)萃取。將N-乙醯基半胱胺酸(15 g)加至MeCN相,並將混合物在約45℃下攪拌約5 h。將混合物冷卻至約23℃,通過燒結漏斗過濾,及用MeCN洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮至約120 mL。添加水(120 mL)並將混合物在約45℃下攪拌約40分鐘且接著冷卻至周圍溫度。約30分鐘之後,將混合物通過燒結漏斗過濾以提供3-((三甲矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(7))。化學式:C
22
H
23
O
2
Si之MS (ESI
+
MS/MS)計算值m/z(M+H):347.1467;發現值:347.1486。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 7.65(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 5.06(s, 2H), 2.95(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.59(m, 2H), 2.18 - 2.08(m, 2H), 0.26(s, 9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮之替代性起始材料可為下列結構之化合物:
其中R
g
可為烷氧基、芳氧基或乙酸雜環氧基。其它替代性起始材料可包括3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-碘-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、三氟甲烷磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、4-甲基苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、4-氟苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、4-(三氟甲基)苯磺酸8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-基酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸鋰、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸鈉、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸鉀、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸銫、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸甲酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸乙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸丙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸異丙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸丁酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸異丁酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸2,2,2-三氟乙酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸對甲苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸4-硝基苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸4-氟苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸4-(三氟甲基)苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸4-甲氧基苯酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸三氟甲酯、8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸二氟甲酯、和8-側氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-3-甲酸氟甲酯。
可使用觸媒之替代性金屬成分和配位基成分。金屬成分的非限制例可包括三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物、[1,1′-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、(SPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(RuPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(t-BuXPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、和(BrettPhos)苯乙胺氯化鈀(II)。
配位基成分可為具有至少一個烷基取代基之膦類。配位基成分的非限制例可為三-(2-呋喃基)膦、三-三級丁基膦、三-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、甲基-二-三級丁基膦、甲基-二-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、4,5-雙(二環己膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三(環己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二環己膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二三級丁膦基)二茂鐵、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、2-(二環己膦基)聯苯、2-二環己膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二環己膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2′-甲基聯苯、2-二環己膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯、2-(二環己膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、2′-二環己膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-聯苯基-3-磺酸鈉水合物、2-二苯膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二-三級丁膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、2-二-三級丁膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、2-二-三級丁膦基-2′-甲基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、2-二-三級丁膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、雙(二苯膦基)甲烷、1,2-雙(二苯膦基)乙烷、1,3-雙(二苯膦基)丙烷、1,4-雙(二苯膦基)丁烷、1,5-雙(二苯膦基)戊烷、1,6-雙(二苯膦基)己烷、雙(二環己膦基)甲烷、1,2-雙(二環己膦基)乙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二環己膦基)戊烷、1,6-雙(二環己膦基)己烷、雙(二異丙膦基)甲烷、1,2-雙(二異丙膦基)乙烷、1,3-雙(二異丙膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二異丙膦基)戊烷、1,6-雙(二異丙膦基)己烷、雙(二-三級丁膦基)甲烷、1,2-雙(二-三級丁膦基)乙烷、1,3-雙(二-三級丁膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二-三級丁膦基)戊烷、1,6-雙(二-三級丁膦基)己烷、雙(二環戊膦基)甲烷、1,2-雙(二環戊膦基)乙烷、1,3-雙(二環戊膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二環戊膦基)戊烷、1,6-雙(二環戊膦基)己烷、等等。
也可使用各種鹼類,諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銫、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、三氟乙酸銫、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基甲胺、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、丙醇鋰、丁醇鋰、酚鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、酚鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、丙醇鉀、丁醇鉀、酚鉀、甲醇銫、乙醇銫、異丙醇銫、丙醇銫、丁醇銫、和酚銫。
替代性溶劑可包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N‑甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約5℃至約100℃之溫度下及在約1小時至約48小時之時間長度下進行。
化合物(7)至化合物(K)的反應
將3-((三甲矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(850 mg)與甲酸(9.8 mL)在約23℃下合併。將混合物加熱至約65℃。約3 h之後,判定反應完全。在減壓下濃縮混合物;藉由層析法在矽膠管柱上用從5%至85%之EtOAc/己烷溶劑梯度溶析將所得殘餘物純化。合併含該等部分之產物並濃縮以提供3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(K)):
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.00 - 7.94(m, 1H), 7.81(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.64(s, 2H), 5.16(s, 2H), 2.98(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.64(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.21 - 2.09(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替化合物(K)之替代性起始材料可為3-((三異丙矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-((三乙矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-((三級丁基二苯矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-((甲基二苯矽基)乙炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-乙炔基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(1-甲氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(1-乙氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(1-(2-羥基乙氧基)乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(1-異丙氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(1-丙氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(1-丁氧基乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(1-溴乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(1-氯乙烯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二噁烷-2-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮、3-(2-甲基-1,3-二氧 (dioxepan)-2-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮及3-(2-甲基-1,3-二氧咁(dioxocan)-2-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮。
替代性酸類可包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、氯乙酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、4-氟苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-溴(fromo)苯甲酸、4-碘苯甲酸、4-甲基苯甲酸、4-三氟甲基苯甲酸、酚、4-硝基酚、4-氟酚、4-氯酚、4-溴酚、4-碘酚、4-三氟甲基酚、4-甲基酚、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-硝基苯磺酸、4-氟苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-碘苯磺酸、4-三氟甲基苯磺酸、四氟硼酸、氟銻酸、氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸及硫酸。
可使用各種溶劑。非限制例包括N,N‑二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至約100℃之溫度下及在約12分鐘至約48小之時間長度下進行。
化合物(K)至化合物(I-a)的反應
將反應容器於周圍溫度下進料3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(100 mg)(化合物(K))、9:1 CH
2
Cl
2
/MeOH(3.4 mL)及三溴化吡啶鎓(246 mg)。將溶液加熱至約35℃。約30分鐘之後,判定反應完全。將混合物冷卻至約23℃,用EtOAc(50 mL)稀釋及用Na
2
S
2
O
3
飽和水溶液(20 mL)、2% NaHCO
3
水溶液(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(10 mL)依次洗滌。將有機相經過MgSO
4
乾燥,過濾及在減壓下濃縮,導致9-溴-3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(I-a)):
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.03 - 8.01(m, 1H), 7.85(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.74(dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 3.37-3.29(m, 1H), 2.99 - 2.92(m,1H), 2.59 - 2.46(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替化合物(K),替代性起始材料可為3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(6))或3-乙醯基-9-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮。
可使用各種溴化劑。非限制例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
可使用替代性溶劑,諸如二甲亞碸、N,N‑二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至約60℃之溫度下及在約2小時至約5小時或約12分鐘至約24小時之時間長度下進行。
實施例8:化合物(I-a)的替代性合成
![Figure 02_image271](https://patentimages.storage.***apis.com/24/06/13/0804a8708eb694/02_image271.png)
從化合物(8-1)製備化合物(M-a)
將氯化異丙基鎂在THF中的2 M溶液(17.6 mL,35.2 mmol)加至2-溴-5-碘苯甲醇(5.0 g,16.0 mmol)(化合物(8-1))在乾燥THF(40mL)中的攪拌溶液,同時將內溫保持低於約-10℃。5min之後形成白色懸浮液。將混合物在或低於約-10℃下攪拌約1h,接著經約3min期間滴加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.73 mL,35.2 mmol)。使反應混合物加溫至約20℃經1h。將反應混合物冷卻至約0℃,用3N HCl(25 mL)停止反應,及用三級丁基甲基醚(50 mL)稀釋。攪拌所得二相混合物及該等層分離。將有機層用1M HCl(50 mL),接著水(50 mL)洗滌及在減壓下濃縮以提供呈粗製產物混合物之化合物(M-a),其使用於下一步驟而沒有進一步純化。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.07(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 2.59(s, 3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替氯化異丙基鎂之替代性金屬化試劑可為鎂金屬、烷基鋰或乙酸鋰金屬,及代替N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之替代性醯基化試劑可為乙腈、乙醯氯或乙酸酐。可使用各種添加劑,諸如六甲基磷醯胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺及氯三甲基矽烷。可使用各種溶劑,諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、或甲苯和四氫呋喃的混合物,及反應可在約-15℃至約20℃之溫度下進行。
經由三級丁基二甲矽基醚保護之化合物(M-a)的替代性製備
步驟A:在室溫下將咪唑接著TBDMS-Cl加至2-溴-5-碘苯甲醇(10 g,32 mmol)(化合物(8-1))在二氯甲烷(200 mL)中的攪拌溶液。將混合物在室溫下攪拌約2 h及分溶在二氯甲烷(另外的100 mL)及水(200 mL)之間。將合併之有機層經過無水硫酸鈉乾燥,過濾及在減壓下濃縮以產生(2-溴-5-碘苯甲氧基)(三級丁基)二甲基矽烷,化合物(8-2),其使用於下一步驟而沒有進一步純化。
步驟B:將氯化異丙基鎂在THF中的2M溶液(16.1 mL,32.2 mmol)加至化合物(8-2)(12.5 g,29.3 mmol)在乾燥THF(37.5 mL)中的攪拌溶液,同時將內溫保持低於-20℃。將混合物在或低於-20℃下攪拌約45 min並接著經約3 min期間滴加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.73mL,35.2mmol)。使所得混合物加溫至約20℃經約1 h。將反應混合物冷卻至約0℃,用飽和 NH
4
Cl(10 mL)停止反應,用三級丁基甲基醚(100 mL)稀釋,及用水(2x50 mL)洗滌。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生1-(4-溴-3-((三級丁基二甲矽氧基)甲基)苯基)乙酮,化合物(8-3)。將粗製產物使用於下一步驟而沒有進一步純化。
步驟C:將HCl在水中之2 M溶液(33.3 mL)在室溫下加至化合物(8-3)(11.42 g,33.3 mmol)在THF(55 L)中的攪拌溶液並將混合物攪拌約3 h。將反應混合物分溶在乙酸乙酯及依次,飽和碳酸氫鈉和水之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥,過濾及在減壓下濃縮以產生化合物(M-a)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,在步驟B中,代替氯化異丙基鎂之替代性金屬化試劑可為鎂金屬、烷基鋰或乙酸鋰金屬,及代替N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之替代性醯基化試劑可為乙腈、乙醯氯或乙酸酐。可使用各種添加劑,諸如六甲基磷醯胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺及氯三甲基矽烷。可使用各種溶劑,諸如四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃,及反應可在約-15℃至約20℃之溫度下進行。反應可在約1小時至約5小時之時間長度進行。
在步驟A中,可使用替代性保護基,諸如三甲矽基、三乙矽基、三級丁基二苯矽基、四氫哌喃基、等等。取決於步驟A中所使用之保護基,步驟C中應採用適當去保護條件。用於保護/去保護之策略為該項技術眾所周知的。參見例如,Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 紐約,1991。步驟A和C中的反應可在約20℃下及在約2小時至約3小時之時間長度下進行。
化合物(M-b),1-(4-溴-3-(氯甲基)苯基)乙酮的製備
![Figure 02_image275](https://patentimages.storage.***apis.com/5e/2a/16/7f6e7e37e98c03/02_image275.png)
將乾燥三乙胺(2.82 mL,20.25 mmol)加至1-(4-溴-3-(羥甲基)苯基)乙酮(3.1 g,13.5 mmol)在THF(30 mL)中的攪拌溶液並將混合物冷卻至約0℃。經約3 min期間將甲烷磺醯氯(1.15 mL,14.9 mmol)滴加至冷混合物。將所得混合物在約0℃下攪拌約30 min和然後添加氯化鋰(2.9 g,67.5 mmol)。使混合物加溫至室溫並攪拌約另2 h。將反應混合物分溶在三級丁基甲基醚(30 mL)和水(2x15 mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥,過濾及在減壓下濃縮至最小體積。將庚烷(15 mL)加至殘餘物並將混合物溫並攪拌約2 h以產生懸浮液。藉由過濾收集固體,用庚烷(5 mL)洗滌及在真空下乾燥以產生化合物(M-b)。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.05(s, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 2.60(s, 3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替甲烷磺醯氯之替代性試劑可為甲烷磺酸酐。用於氯化之替代性試劑可為甲苯磺醯氯/氯化鋰、亞硫醯氯及三苯基膦/N-氯琥珀醯亞胺。甲磺醯基化反應期間所產生之剩餘三乙胺鹽酸鹽也可用作氯化劑而不使用氯化鋰。可使用各種溶劑,諸如四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃。反應可在範圍從約0℃至約20℃之溫度下及在約5小時至約7小時之時間長度下進行。
化合物(M-c),1-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)乙酮的製備
將三乙胺(0.417 mL,3 mmol)加至1-(4-溴-3-(羥甲基)苯基)乙酮(458 mg,2 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的攪拌溶液並將混合物冷卻至約0℃。將甲烷磺醯氯(0.107 mL,2.2 mmol)滴加至混合物並在約0℃下攪拌約1 h。將反應混合物分溶在MTBE(25 mL)及水(2x10 mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥,過濾及在減壓下濃縮以產生甲磺酸鹽。將THF(5 mL)及溴化鋰(695 mg,8 mmol)加至甲磺酸鹽並將混合物在室溫下攪拌約2 h。將反應混合物分溶在MTBE(25 mL)和水(2x10 mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥,過濾及在減壓下濃縮以產生化合物(M-c)。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.02(d, J=2.0Hz, 1H), 7.74-7.68(m, 2H), 4.63(s, 2H), 2.60(s, 3H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替甲烷磺醯氯之替代性試劑可為甲烷磺酸酐。用於溴化之替代性試劑可包括甲苯磺醯氯/溴化鋰、亞硫醯溴、三苯基膦/N-溴琥珀醯亞胺、三溴化磷、三苯基膦/四溴化碳、和氫溴酸。可使用各種溶劑,諸如四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃。反應可在範圍從約0℃至約20℃之溫度下及在約30分鐘至約3小時或約30分鐘至約1小時之時間長度下進行。
化合物(L-a),7-(5-乙醯基-2-溴苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮的製備
將1-(4-溴-3-(氯甲基)苯基)乙酮(600 mg,2.42 mmol)、7-羥基四氫萘酮(393 mg,2.42 mmol)、碳酸鉀(668 mg,4.84 mmol)及溴化四丁基銨(78 mg,0.242 mmol)在DMAc(3 mL)中的混合物在室溫下攪拌約20 h。將反應混合物分溶在乙酸乙酯(18 mL)和水(2x6 mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥和濃縮至大約5 mL之體積。將產物沈澱物過濾,用乙酸乙酯(2 mL)洗滌及在真空下乾燥以產生化合物(L-a)。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.14(d, J=2.4Hz, 1H), 7.7(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H), 7.64(d, J=2.4Hz, 1H), 7.23-7.16(m, 2H), 5.17(s, 2H), 2.92(t, J=6.4Hz, 2H), 2.65(dd, J=13.2, 6.0Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.16-2.10(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性試劑可為碘化鈉。可使用各種溶劑,諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺及乙腈。反應可在約20℃之溫度下或在範圍從約20℃至約65℃之溫度下進行及可在約6小時至約20小時之時間長度下進行。
化合物(L-a)的替代性製備
將1-(4-溴-3-(溴甲基)苯基)乙酮(500 mg,1.71 mmol)、7-羥基四氫萘酮(291 mg,1.79 mmol)、碳酸鉀(472 mg,3.42 mmol)和乙腈(5 mL)的混合物在約70℃下加熱約2 h。將混合物分溶在MTBE(20 mL)和水(2x10 mL)之間。將有機層經過無水硫酸鈉乾燥,過濾及在減壓下濃縮以產生粗製產物。粗製混合物在矽凝膠上使用15-50%乙酸乙酯己烷梯度之管柱層析法接著從甲醇(3.5 mL)再結晶產生化合物(L-a)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性試劑可為碘化鈉。可使用各種溶劑,諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及乙腈。反應可在範圍從約20℃至約70℃之溫度下進行。
化合物(K),3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮的製備
將反應容器進料7-(5-乙醯基-2-溴苯甲氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.5 g,6.7 mmol)(化合物(L-a))、乙酸鈀(II)(150 mg,0.67 mmol)、三苯基膦(175.5 mg,0.67 mmol)、三甲基乙酸(205 mg,2.01 mmol)、碳酸鉀(1.02 g,7.37 mmol)及 DMAc(50 mL)。將該反應容器抽空和回填氮。接著將反應混合物在氮氛圍下在約80℃加熱約5 h。反應完成之後,將混合物冷卻至室溫和進料乙酸乙酯(50 mL)接著水(75 mL)。將二相混合物在室溫下攪拌約20 min和通過矽藻土之墊過濾並分溶。將有機層用水(25 mL)洗滌,經過硫酸鈉乾燥,過濾及在減壓下濃縮至10 mL之大約最終體積。藉由過濾收集沈澱之產物,用冰冷乙酸乙酯(5 mL)洗滌及在真空下乾燥以產生化合物(K)。
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.05(d, J=8.0Hz, 1H), 7.98(d, J=8.0Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.36(s, 1H), 5.21(s, 2H), 2.95(t, J=5.6Hz, 1H), 2.61-2.56(m, 3H), 2.59(s, 3H), 2.05-2.02(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性試劑可包括溴化四丁基銨、Pd(dba)
2
、P(4-FPh)
3
、KHCO
3
及DMF。可使用各種溶劑,諸如DMF和乙腈。此外,反應可在三苯基膦之存在下進行。反應也可在範圍從約20℃至約80℃之溫度下及在約5小時至約7小時之時間長度下進行。
化合物(I-a)的製備
將三溴化吡啶鎓(250 mg,90%工業級,0.718 mmol)在室溫下加至化合物(K)(100 mg,0.342 mmol)在9:1 二氯甲烷/甲醇混合物(2 mL)中的攪拌溶液並將混合物攪拌約5 h。將沈澱之產物過濾,用甲醇(1 mL)洗滌及在真空下乾燥以產生化合物(I-a)。
1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.17-8.01(m, 3H), 8.01-7.92(m, 1H), 7.43(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.05(dd, J=8.0和4.0Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 3.15-3.00(m, 2H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.41-2.35(m, 1H)。
也可使用如實施例7中所述之替代性試劑和反應條件。催化性HBr可用於溴化反應的早期開始。
實施例9:至化合物(I-b)之合成
將反應容器進料化合物(I-a)(10 g)及四氫呋喃和水(10 體積:1體積;500 mL)的溶液。攪拌反應器內容物並添加氯化鈉(26 g)。將內溫調整至約40℃。完全轉化之後,將反應混合物在減壓下濃縮和過濾殘餘物。將濾餅在約30℃下用水(200 mL)洗滌及懸浮在二氯甲烷(120 mL)中。約12 h之後,將混合物冷卻至約2℃及過濾。將濾餅用水(300 mL)洗滌及在減壓下於約40℃乾燥至化合物(I-b)。
1 H NMR(400 MHz , CDCl3
) δ 8.00(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.74(m, 1H), 4.70(s, 2H), 3.40 - 3.27(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.60 - 2.44(m, 2H) 。
也可使用上述所揭示者之
替代性
試劑和反應條件。例如,代替氯化鈉之替代性試劑可為氯化鋰、氯化鉀、氯化銫、氯化鈹、氯化鎂、氯化鈣及氯化鋇。可使用各種溶劑。非限制例可包括二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。反應可在範圍從約0℃至約60℃之溫度下進行並經約16小時或約30分鐘至約48小時之時間長度。
實施例 10 :至 化合物 (I-a) 之替代性合成
從化合物(O)製備化合物(K)
化合物(O)
轉化至
化合物(K)可在鈀(諸如二氯[2-(4,5-二氫-2-噁唑基)喹啉]鈀(II))與三級丁基氫過氧化物作為氧化劑、四氟硼酸銀作為添加劑,及DMF和水的混合物作為溶劑存在下進行。反應可在約20℃下至約70℃進行並經約30分鐘至約24小時之時間長度。
或者,
化合物(O)
轉化至
化合物(K)可在鈀觸媒(諸如雙(乙腈)二氯鈀(II)或氯化鈀(II))與氧作為氧化劑,及DMAc和水的混合物作為溶劑存在下進行。反應可在約20℃至約80℃進行下並經約30分鐘至約24小時之時間長度。
亦可涵蓋上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。替代性鈀觸媒可為三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物'、[1,1′-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、碘化銅(I)、碘化銅(II)、三氟甲磺酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、氧化銅(I)、氧化銅(II)、四氟硼酸銅(I)、四氟硼酸銅(II)、六氟銻酸銅(I)及六氟銻酸銅(II)。
可使用各種配位基,包括但不限於(S)-2-(4,5-二氫-4-異丙基-2-噁唑基)喹啉、2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-2-噁唑基)喹啉、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、氯化1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑鎓、金雀花鹼、乙二胺、四甲基乙二胺及Tröger氏鹼。
替代性氧化劑可包括氧、氫過氧化物、過氧化脲、鈀(II)試劑、碘化銅(I)、碘化銅(II)、三氟甲磺酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、氧化銅(I)、氧化銅(II)、四氟硼酸銅(I)、四氟硼酸銅(II)、六氟銻酸銅(I)、六氟銻酸銅(II)、二乙醯氧基碘苯、二(三氟氧基(trifluoxo)乙醯氧基)碘苯、二氯碘苯、過硫酸鉀、過硼酸鈉、溴酸鈉、碘酸鈉、過碘酸鈉、過氧化脲、三級丁基氫過氧化物、N-甲基嗎啉-N-氧化物、三甲基銨-N-氧化物、鈉二氯異三聚氰酸、碘異苯、N-溴琥珀醯亞胺、N-溴乙醯胺、N-溴酞醯亞胺、亞溴酸鈉、次溴酸鈉、間-氯過苯甲酸、2-碘醯基苯甲酸、三氯化釕、氯化參-(三苯基膦)銠(I)、乙酸鈀(II)、四異丙醇鈦、溴化鐵、氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、四丙基過釕酸銨、N-氯琥珀醯亞胺、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮、三甲基鋁、三異丙氧化鋁、二甲亞碸、過氧一硫酸鉀、硝酸鈰銨、氧、三氯異三聚氰酸、可羅明(cromine)、碘、氯、溴、一氯化溴、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、三溴化吡啶鎓、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N-溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N‑二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N‑溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮及二溴(三苯基)磷烷。
可使用替代性添加劑。非限制例可為硝酸銀、六氟銻酸銀、三氟甲磺酸銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、氧化銅(I)、氧化銅(II)、四氟硼酸銅(I)、四氟(fluioro)硼酸銅(II)、六氟銻酸銅(I)及六氟銻酸銅(II)。
反應可在各種溶劑(諸如二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、硝基甲烷及水)中進行。
反應可在範圍從約0℃至100℃之溫度下及在約30分鐘至約48小時之時間長度下進行。
從化合物 (K) 製備 化合物 (I-a)
將反應容器在周圍溫度下進料3-乙醯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(100 mg)、9:1 CH
2
Cl
2
/MeOH(3.4 mL)及三溴化吡啶鎓(246 mg)。將溶液加熱至約35℃。約30分鐘之後,判定反應完全。將混合物冷卻至約23℃,用EtOAc(50 mL)稀釋並依次用Na
2
S
2
O
3
飽和水溶液(20 mL)、2% NaHCO
3
水溶液 (20 mL)、水(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機相經過MgSO
4
乾燥,過濾及在減壓下濃縮以提供9-溴-3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮(化合物(I-a))。
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 8.03 - 8.01(m, 1H), 7.85(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.74(dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 3.37-3.29(m, 1H), 2.99 - 2.92(m,1H), 2.59 - 2.46(m, 2H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性起始材料可為3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮或3-乙醯基-9-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮。
可使用各種溴化劑。非限制例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、正溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N'-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-N-丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N-二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、正溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
可使用各種溶劑,諸如二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應可在範圍從約0℃至60℃之溫度下及在約12分鐘至約24小時之時間長度下進行。
實施例11:化合物(I-a)之替代性合成
![Figure 02_image291](https://patentimages.storage.***apis.com/96/5d/21/6aa58421f25e54/02_image291.png)
從化合物(5-3)製備化合物(P-a)
為了 從化合物 (5-3) 合成化合物 (P-a) , 化合物 (5-3) 可 在 觸媒 ( 諸如 Pd(OAc)2
) 、 配位基 ( 諸如
1,3-二異丙膦基丙烷)及鹼(諸如三乙胺)
存在下 反應
。用於反應之溶劑可為N,N-二甲基乙醯胺。反應溫度可為從約20℃至約80℃,及反應時間範圍可從約20分鐘至約2小時。反應可為在穩定劑諸如3,5-二-三級丁基-4-羥基甲苯存在下進行。
也可涵蓋
上述所揭示者之替代性試劑和反應條件
。例如,替代性觸媒可包括三氟乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、乙酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀、雙(二亞苄丙酮)鈀、雙(乙腈)二氯鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷之[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)複合物、[1,1′-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼酸鈀(II)、(SPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(RuPhos)苯乙胺氯化鈀(II)、(t-BuXPhos))苯乙胺氯化鈀(II)、和(BrettPhos)苯乙胺氯化鈀(II)。
代替1,3-二異丙膦基丙烷之替代性配位基可為該項技術中已知的任何配位基。非限制例可為三苯基膦、三-(2-呋喃基)膦、三-三級丁基膦、三-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、甲基-二-三級丁基膦、甲基-二-三級丁基膦氫四氟硼酸鹽、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三(對甲苯基)膦、4-(甲氧基)苯基二苯基膦、4-(二甲胺基)苯基二苯基膦、三(4-氟苯基)膦、三(4-三氟甲基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三(3-甲基苯基)膦、三(2-甲基苯基)膦、三(環己基)膦、三(2-呋喃基)膦、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二環己膦基)二茂鐵、1,1'-雙(二三級丁膦基)二茂鐵、氯化1,3-雙-(2,6-二異丙基苯基)咪唑啉鎓、氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓、1,3-二異丙基咪唑鎓四氟硼酸鹽、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑鎓四氟硼酸鹽、2-(二環己膦基)聯苯、2-二環己膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二環己膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2′-甲基聯苯、2-二環己膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯、2-(二環己膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、2′-二環己膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-聯苯基-3-磺酸鈉水合物、2-二苯膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-二-三級丁膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、2-二-三級丁膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、2-二-三級丁膦基-2′-甲基聯苯、2-(二-三級丁膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯、2-二-三級丁膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯、雙(二苯膦基)甲烷、1,2-雙(二苯膦基)乙烷、1,3-雙(二苯膦基)丙烷、1,4-雙(二苯膦基)丁烷、1,5-雙(二苯膦基)戊烷、1,6-雙(二苯膦基)己烷、雙(二環己膦基)甲烷、1,2-雙(二環己膦基)乙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二環己膦基)戊烷、1,6-雙(二環己膦基)己烷、雙(二異丙膦基)甲烷、1,2-雙(二異丙膦基)乙烷、1,3-雙(二異丙膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二異丙膦基)戊烷、1,6-雙(二異丙膦基)己烷、雙(二-三級丁膦基)甲烷、1,2-雙(二-三級丁膦基)乙烷、1,3-雙(二-三級丁膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二-三級丁膦基)戊烷、1,6-雙(二-三級丁膦基)己烷、雙(二環戊膦基)甲烷、1,2-雙(二環戊膦基)乙烷、1,3-雙(二環戊膦基)丙烷、1,3-雙(二環己膦基)丙烷、1,5-雙(二環戊膦基)戊烷、1,6-雙(二環戊膦基)己烷、等等。
替代性烷類可為1-(乙烯氧基)甲烷、1-(乙烯氧基)乙烷、1-(乙烯氧基)丙烷、1-(乙烯氧基)-2-丙烷、三級丁基乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、異丁基乙烯基醚、乙酸乙烯酯、三(乙二醇)二乙烯基醚、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、二(乙二醇)二乙烯基醚、異辛基乙烯基醚、2-乙基己基乙烯基醚、N,N-二甲基-2-(乙烯氧基)乙胺、丙酸乙烯酯、三甲基乙酸乙烯酯、環己基乙烯基醚、2,2,2-三氟乙基乙烯基醚、丁酸乙烯酯、和三氟乙酸乙烯酯。
可使用各種鹼類。非限制例可包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈹、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈹、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鈹、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鍶、碳酸氫鋇、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三級丁醇銫、三級丁醇鈹、三級丁醇鎂、三級丁醇鈣、三級丁醇鍶、三級丁醇鋇、三級丁醇鋁、三級丁醇鈦、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,6-二三級丁基吡啶、4-甲基-2,6-二三級丁基吡啶、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三銫、磷酸鈹、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鍶、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銫、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銫、三級丁基甲酸鋰、三級丁基甲酸鈉、三級丁基甲酸鉀、三級丁基甲酸銫、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、丙酸鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、異丁酸鋰、異丁酸鈉、異丁酸鉀、異丁酸銫、金剛烷基甲酸鋰、金剛烷基甲酸鈉、金剛烷基甲酸鉀、金剛烷基甲酸銫、三氟乙酸鋰、三氟乙酸鈉、三氟乙酸鉀、三氟乙酸銫、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基甲胺、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、丙醇鋰、丁醇鋰、酚鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、酚鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、丙醇鉀、丁醇鉀、酚鉀、甲醇銫、乙醇銫、異丙醇銫、丙醇銫、丁醇銫、和酚銫。
可使用各種溶劑,諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應溫度範圍可在從約20℃至約100℃,及反應時間範圍在從約30分鐘至約48小時。
從化合物(P-a)製備化合物(K)
為了
從
化合物 (P-a) 合成 化合物 (K) , 可使化合物 (P-a) 與三氟乙酸 在 二氯甲烷 和 水的混合物 之 溶劑 中 反應 。 反應可 在約
5℃至約40℃下
進行
,及反應時間範圍可在從約30分鐘至約12小時。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件
。例如,可使用替代性酸類。非限制例可包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、戊酸、苯甲酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、檸檬酸(cirtric)、硝酸、草酸、等等。可使用各種溶劑,包括但不限於N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、硝基甲烷及水。
反應溫度範圍可在從約0℃至約100℃,及反應時間範圍可在從約30分鐘至約48小時。
從化合物(K)製備化合物(I-a)
化合物(I-a)可如實施例7和8中所述從化合物(K)合成。
實施例12:至化合物(I-a)之替代性合成
從化合物(P-a)製備化合物(I-a)
化合物 (I-a) 可在溴化劑 ( 諸如三溴化吡啶鎓 ) 及在溶劑 ( 諸如 二氯甲烷 和甲醇的混合物 ) 存在下從化合物 (P-a) 合成。
反應可從約0℃至約40℃進行,且反應時間可為從約20分鐘至約2小時。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件
。例如,替代性起始材料可為化合物(6)或3-乙醯基-9-溴-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]𠳭唏-8(9H)-酮。
可使用各種溴化劑。非限制例可包括溴、一氯化溴、N-溴琥珀醯亞胺、5,5-二甲基-1,3-二溴尿囊素、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、二溴異三聚氰酸、三溴異三聚氰酸、N‑溴異三聚氰酸單鈉鹽、N-溴酞醯亞胺、N-溴乙醯胺、N,N-二溴-4-甲基苯磺醯胺、溴酸鈉、溴酸鋰、溴酸鉀、三溴化四-正丁基銨、三溴化三甲基苯基銨、三溴化三甲基銨、三溴化三乙基銨、在聚合物載體上的溴、三溴化4-(二甲胺基)吡啶、三溴化吡啶鎓聚合物結合、溴三氯甲烷、次溴酸鈉、次溴酸鋰、次溴酸鉀、次溴酸鈹、次溴酸鎂、次溴酸鈣、N,N‑二溴苯磺醯胺、亞溴酸鈉、亞溴酸鋰、亞溴酸鉀、N-溴戊二醯亞胺、1,3-二溴-2,4-咪唑啶二酮、3-溴-1-氯-5,5-二甲基尿囊素、1-溴-5-乙基-3,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(imidaolidinedione)、1,3-二溴-5-乙基-5-甲基尿囊素、1,3,-二溴-5-異丙基-5-甲基尿囊素、3-溴-5-甲基-5-苯基-咪唑啶(imidaolidine)-2,4-二酮、二溴(三苯基)磷烷、四溴化碳、溴仿、二溴甲烷、六溴丙酮、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銫、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋁、溴化銦、溴化鈦、溴化亞鐵、溴化鐵、溴化錫、和氫溴酸。
替代性溶劑可為二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N‑甲基吡咯啶、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、苯、和硝基甲烷。
反應溫度範圍可在從約0℃至約60℃,及反應時間範圍可在從約12分鐘至約24小時。
實施例13:化合物(A)的合成
第1烷基化:化合物(I-a)轉化至化合物(G-a)
將化合物(I-a)(45g,1.0 equiv.)、化合物(J-a)(26.7g,1.03 equiv.)和碳酸鉀(20.7g,1.5 equiv.)在二氯甲烷(450 mL)中在約20℃下攪拌大約3-4小時。反應完成之後,將水(450 mL)進料至反應器中並攪拌混合物。分離該等層,並用二氯甲烷(200 mL)萃取水層。用2 wt% NaH
2
PO4/10wt% NaCl溶液(450 mL)洗滌合併之有機層。然後將有機層濃縮並將該溶劑從二氯甲烷換成四氫呋喃。化合物(G-a)的純化樣品具有下列光譜:
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 7.90-7.94(m, 1H), 7.81-7.85(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.66(s, 1H), 5.19-5.56(2dd, 2H), 5.17(s, 2H), 4.73(t, 1H), 4.39-4.48(m, 1H), 3.70-3.77(m, 1H), 3.37-3.45(m, 2H), 3.33-3.35(d, 3H), 3.28-3.32(m, 1H), 3.20-3.25(dd, 1H), 2.92-2.96(dt, 1H), 2.44-2.59(m, 4H), 1.97-2.09(m, 1H), 1.44(d, 9H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性起始材料可為化合物(I),其中X可為-Cl、-Br、-OTs、-OSO
2
Ph、-OSO
2
Me、-OSO
2
CF
3
、-OSO
2
R及 -OP(O)(OR)
2
及Y可為-Cl、-Br、-OTs、-OSO
2
Ph、-OSO
2
Me、-OSO
2
CF
3
、-OSO
2
R及-OP(O)(OR)
2
。R可為烷基、鹵烷基或乙酸隨意經取代之芳基。
也可使用各種鹼類,諸如磷酸鹽類(包括但不限於KH
2
PO
4
、K
3
PO
4
、Na
2
HPO
4
、和Na
3
PO
4
)及碳酸鹽類(包括但不限於Na
2
CO
3
、Cs
2
CO
3
、和NaHCO
3
)。其中也可使用起始材料化合物(J)、KHCO
3
或預製的化合物(J)之鉀、鈉及銫鹽類。
替代性溶劑可包括2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、三級丁基甲基醚、環戊基甲基醚、二甲基甲醯胺、丙酮、MEK及MIBK。
反應溫度範圍可在從約10℃至約60℃。
第2烷基化:化合物(G-a)轉化至化合物(B-a):
化合物(G-a)(如前所述從45 g的化合物(I-a)開始製備)的溶液與化合物(H)(42.9g,1.5 equiv.)和碳酸銫(26.1g,0.8 equiv.)混合。將反應混合物在約40-45℃下攪拌直到反應完成並接著冷卻至約20℃。添加水(450 mL)和乙酸乙酯(225 mL)並攪拌混合物。分離該等層,及用乙酸乙酯(150 mL)萃取水層。濃縮合併之有機相並將溶劑換成甲苯。化合物(B-a)的純化樣品具有下列光譜:
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ7.90-7.93(m, 1H), 7.81-7.83(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.63-7.64(d, 1H), 7.59-7.60(d, 1H), 5.52-5.63(m, 1H), 5.30-5.43(q, 1H), 5.13-5.23(s+m, 3H), 4.56-4.64(m, 2H), 4.39-4.48(m, 1H), 4.20-4.27(m, 1H), 3.62-3.79(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.36-3.45(m, 2H), 3.34-3.35(d, 3H), 3.07-3.25(m, 3H), 2.59-2.37(m, 5H), 1.97-2.16(m, 3H), 1.60(s, 3H), 1.38-1.45(m, 12H), 0.91-1.03(m, 6H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性起始材料可包括化合物(G),其中Y可為-Cl、-Br、-OTs、-OSO
2
Ph、-OSO
2
Me、-OSO
2
CF
3
、-OSO
2
R或乙酸-OP(O)(OR)
2
,其中R為烷基、芳基或經取代之芳基。在一些實施態樣中,該經取代之芳基可為具有一或多個取代基(諸如烷基、烷氧基、羥基、硝基、鹵素及其他如上述所討論者)之芳基。
可使用各種鹼類。非限制例可包括磷酸鹽類(包括但不限於KH
2
PO
4
、K
3
PO
4
、Na
2
HPO
4
、和Na
3
PO
4
)和碳酸鹽類(包括但不限於K
2
CO
3
或Na
2
CO
3
)。若化合物(H)係用作起始材料,則可使用Li
2
CO
3
或預製的化合物(H)之鉀、鈉及銫鹽。
替代性溶劑可包括2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、THF/甲苯的混合物、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N‑二甲基乙醯胺、丙酮、MEK、和MIBK。替代性添加劑可為碘化鉀,及反應溫度範圍可在從約40℃至約60℃或約40℃至約50℃。
環化:化合物(B-a)轉化至化合物(C-a)
將化合物(B-a)之甲苯溶液(來自45 g化合物(I-a)之604 g溶液)進料至含有乙酸銨(185.2 g)及異丙醇(91.0 g)之反應容器。將反應器之內容物在約90℃下攪拌直到反應完成(約16至24小時)。將反應混合物冷卻至約45℃,及然後靜置以分離層。將水(226 g)加至有機相,及將所得混合物在約30℃下分離。甲醇(274 g)、矽藻土(26.9 g)及氫氧化鈉(67.5 g,50%)和氯化鈉(54.0 g)在水(608 g)中的水溶液加至有機相,並將所得混合物攪拌最少30分鐘。然後將混合物通過矽藻土過濾並用甲苯(250 g)及異丙醇(11 g)的混合物沖洗。將二相濾液分離並將水(223 g)加至有機相,及將所得混合物在約30℃下攪拌至少15分鐘。將混合物通過矽藻土過濾並用甲苯(91 g)沖洗。藉由真空蒸餾將有機層濃縮至355 g並經30分鐘加至另一含有正庚烷(578 g)之反應器。將所得漿液過濾,且將濕濾餅用正庚烷(450 mL)洗滌及在真空烘箱中乾燥以提供化合物(C-a)。化合物(C-a)的純化樣品具有下列光譜:
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 12.27-11.60(m, 1 H), 11.18-10.69(m, 1 H), 7.83 - 7.44(m, 4 H), 7.36(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 - 7.05(m, 1 H), 5.65 - 5.25(m, 1H), 5.25 - 4.83(m, 4 H), 4.34 - 4.03(m, 2 H), 3.93 - 3.63(m, 4 H), 3.52(s, 1 H), 3.35(d, J = 2.4 Hz, 4 H), 3.19 - 2.94(m, 4 H), 2.88(dd, J = 12.0, 7.9 Hz, 3 H), 2.66 - 1.85(m, 5 H), 1.79(s, 5 H), 1.37 - 1.12(m, 6H), 1.04-0.98(m, 6 H), 0.82(t, J = 7.7 Hz, 2 H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,代替乙酸銨之替代性試劑可包括六甲基二矽氮烷、氨、甲酸銨、丙酸銨、己酸銨及辛酸銨。可使用各種溶劑,諸如甲苯、二甲苯、醇(包括但不限於異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基乙醇及二醇類,諸如乙二醇和丙二醇)。替代性觸媒/添加劑可包括硬脂酸鎂、乙酸、丙酸、和乙酸酐。反應溫度範圍可在從約60℃至約110℃或約85℃至約95℃。
脫氫:化合物(C-a)轉化至化合物(D-a):
![Figure 02_image303](https://patentimages.storage.***apis.com/fd/e0/c3/6a5d29714babc1/02_image303.png)
使用DDQ作為氧化劑之化合物(D-a)的製備:
將化合物(C-a)(255.84 g)在2-甲基四氫呋喃(1535 mL)中的溶液冷卻至約0℃並添加乙酸(0.92 mL)。將DDQ(76.98 g)在2-甲基四氫呋喃(385 mL)中的溶液經約30分鐘加至此混合物。一旦反應完成,經約30分鐘添加10 wt%氫氧化鉀水溶液(1275 mL)並將混合物加熱至約20℃。添加矽藻土(101.5 g)並將漿液通過矽藻土(50.0 g)過濾及用2-甲基四氫呋喃(765 mL)沖洗濾餅。將濾液之相分離。用氫氧化鉀水溶液(1020 mL,10 wt%)、亞硫酸氫鈉水溶液(1020 mL,10 wt%)、碳酸氫鈉水溶液(1020 mL,5 wt%)及氯化鈉水溶液(1020 mL,5 wt%)相繼洗滌有機相。然後將有機相濃縮至約650 mL之體積。添加環戊基甲基醚(1530 mL)並將所得溶液濃縮至約710 mL之體積。將溫度調整至約40℃並添加化合物(D-a)晶種(1.0 g)。將混合物攪拌直到漿液形成,接著經約3小時添加甲基三級丁基醚(2300 mL)。經約2小時將漿液冷卻至約20℃及過濾。將濾餅用甲基三級丁基醚(1275 mL)沖洗及在真空烘箱中於約40℃下乾燥以提供化合物(D-a)。化合物(D-a)的純化樣品具有下列光譜:
1
H NMR(400 MHz,CDCl
3
) δ 13.05-10.50(comp m, 2H), 8.65-6.95(comp m, 8H), 5.50-5.35(m, 2H), 5.25-4.60(comp m, 3H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.00-3.65(comp m, 4H), 3.60-3.45(m, 1H), 3.45-3.25(comp m, 4H), 3.25-3.00(comp m, 2H), 2.95-1.65(comp m, 6H), 1.47(br s, 9H), 1.40-1.25(comp m, 2H), 1.20-0.70(comp m, 9H)。
使用MnO
2
作為氧化劑之化合物(D-a)的替代性製備:
將化合物(C-a)(50.0 g)、氧化錳(IV)(152.8 g)及二氯甲烷(500 mL)的混合物在約20℃下攪拌。一旦反應完成,添加矽藻土(15 g)。將所得漿液過經過矽藻土過濾(20 g)及用二氯甲烷(500 mL)沖洗濾餅。將濾液濃縮且將溶劑換成環戊基甲基醚(250 mL)。將所得溶液加溫至約60℃並用氫氧化鉀水溶液(250 mL,10wt%)處理。將二相混合物在45℃下攪拌約12小時。然後將該等相分離並將有機相濃縮至約150 mL之體積。將濃縮物過濾,種入化合物(D-a)晶種並在約40℃下攪拌以獲得漿液。將甲基三級丁基醚(450 mL)經30分鐘加至漿液並將所得混合物冷卻至約20℃。將沈澱的固體過濾,用甲基三級丁基醚(250 mL)沖洗及在真空烘箱中於約40℃下乾燥以獲得化合物(D-a)。
經由催化脫氫之化合物(D-a)的替代性製備:
將化合物(C-a)(2.5 g,2.7 mmol,1 equiv)、5% Pd/Al
2
O
3
(2.5 g)及1-丙醇(25 mL,脫氣)的混合物在惰性環境下於回流攪拌約5.5小時。然後將反應混合物冷卻至周圍溫度並通過矽藻土過濾,及用1-丙醇(2 x 5 mL)沖洗殘餘物以獲得化合物(D-a)的溶液。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,在採用化學計量氧化劑之反應流程中,替代性氧化劑可包括氧化錳(IV)、乙酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、溴(Br
2
)、碘(I
2
)、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、1,4-苯醌、四氯-1,4-苯醌(氯醌)、硝酸鈰銨、過氧化氫、氫過氧化三級丁基、過氧化二-三級丁基、過氧化苯甲醯基、氧(O
2
)、次氯酸鈉、次溴酸鈉、次氯酸三級丁酯、Oxone、二乙醯氧基碘苯、和雙(三氟乙醯氧基)碘苯。可使用各種添加劑,及非限制例可為碳酸鹽鹼類(例如,碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、等等)、胺類(例如,三乙胺、二異丙基乙胺等等)及酸類(例如,三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸)、乙酸鈉、乙酸鉀、等等)。反應溫度範圍可在從約-10℃至80℃。反應可在溶劑(諸如鹵化溶劑(例如,二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、等等)、芳族溶劑(例如,甲苯、二甲苯、等等)、醚溶劑(四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、等等)、醇溶劑(例如,甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、三級-戊醇、乙二醇、丙二醇、等等)、酯溶劑(例如,乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸三級丁酯、等等)、酮溶劑(例如,丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、等等)、極性非質子溶劑(例如,乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、二甲亞碸、等等)、胺溶劑(例如,三乙胺、嗎啉、等等)、乙酸及水)中進行。
在使用催化氧化劑之反應流程中,替代性觸媒可包括鈀觸媒(例如,乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、碘化鈀(II)、苯甲酸鈀(II)、硫酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)、雙(三-三級丁基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、氯化雙(乙腈)鈀(II)、氯化雙(苯甲腈)鈀(II)、在碳上之鈀、在氧化鋁上之鈀、在羥磷石灰上之鈀、在碳酸鈣上之鈀、在硫酸鋇上之鈀、在碳上之氫氧化鈀(II))、鉑觸媒(例如,在碳上之鉑、氧化鉑(IV)、氯鉑酸、氯鉑酸鉀)、銠觸媒(例如,在碳上之銠、在氧化鋁上之銠、雙(苯乙烯)雙(三苯基膦)銠(0))、釕觸媒(例如,柳醛乙二亞胺釕(II)、二氯(對-異丙基甲苯)釕(II)二聚物)、銥觸媒(例如,氯化銥(III)、二氯化(1,5-環辛二烯)二銥(I)、雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銥(I)、雙(三苯基膦)(1,5-環辛二烯)銥(I)羰基氯、雙(三苯基膦)(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銥(I))、銅觸媒(例如,氯化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(I)、溴化銅(II)、碘化銅(I)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、三氟甲烷磺酸銅(I)、三氟甲烷磺酸銅(II)、硫酸銅(II))、鐵觸媒(例如,硫酸鐵(II)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III))、釩觸媒(例如,二氯(乙氧基)側氧釩、二氯(異丙氧基)側氧釩)、錳觸媒(例如,氧化錳(IV)、氯化(柳醛乙二亞胺)錳(III))、鈷觸媒(例如,乙酸鈷(II)、氯化鈷(II)、柳醛乙二亞胺鈷(II))、氯化銦(III)、氧化銀(I)、鎢酸鈉、醌觸媒(例如,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、1,4-苯醌及四氯-1,4-苯醌(氯醌))。
替代性共-氧化劑可包括但不限於亞硝酸鈉、乙酸銅(II)、過硫酸鈉、過硫酸鉀、過硫酸銨、過硼酸鈉、硝基苯磺酸鹽、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)、吡啶-N-氧化物、過氧化氫、氫過氧化三級丁基、過氧化二-三級丁基、過氧化苯甲醯基、氧(O
2
)、次氯酸鈉、次溴酸鈉、次氯酸三級丁酯、oxone、二乙醯氧基碘苯、和雙(三氟乙醯氧基)碘苯。
可使用各種氫受體。非限制例可包括不飽和烴類(例如,三級丁基乙烯、三級丁基乙炔、2-己炔、環己烯、等等)、丙烯酸酯類(例如,丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸三級丁酯、等等)、順丁烯二酸酯類(例如,順丁烯二酸二甲酯、順丁烯二酸二乙酯、順丁烯二酸二異丙酯、順丁烯二酸二丁酯、等等)、反丁烯二酸酯類(例如,反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸二乙酯、反丁烯二酸二異丙酯、反丁烯二酸二丁酯、等等)及醌類(例如氯醌、1,4-苯醌、等等)。
可使用替代性添加劑,諸如碳酸鹽鹼類(例如,碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、等等)、胺鹼類(例如,三乙胺、二異丙基乙胺、等等)、膦類(例如,三苯基膦、三(鄰-甲苯基)膦、三環己基膦、三-正丁基膦、三-三級丁基膦、等等)、酸類(例如,三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、等等)、乙酸鈉、N-羥基酞醯亞胺、柳醛乙二亞胺、2,2’-聯吡啶、9,10-啡啉、和奎寧。
反應可在範圍從約10℃至約120℃之溫度下進行。可採用各種溶劑,包括但不限於鹵化溶劑(例如,二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、等等)、芳族溶劑(例如,甲苯、二甲苯類、等等)、醚溶劑(四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、等等),醇溶劑(例如,甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、三級-戊醇、乙二醇、丙二醇、等等)、酯溶劑(例如,乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸三級丁酯、等等)、酮溶劑(例如,丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、等等)、極性非質子溶劑(例如,乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、二甲亞碸、等等)、胺溶劑(例如,三乙胺、嗎啉、等等)、乙酸及水。
去保護:化合物(D-a)轉化至化合物(E-a):
![Figure 02_image305](https://patentimages.storage.***apis.com/99/66/1d/cfdf6ebbb2393c/02_image305.png)
在保持反應溫度低於30℃之外部冷卻下將乙醯氯(135 mL,5 equiv.)慢慢加至甲醇(750 mL)。將所得氯化氫甲醇溶液冷卻至約20℃,及經約1小時慢慢地加至固定在約60℃之化合物(D-a)(300 g,1 equiv.)在甲醇(750 mL)中的溶液,及用甲醇(300 mL)沖洗。將反應混合物在約60℃下攪拌直到反應完全(約1小時),及然後冷卻至約5℃。藉由經約20分鐘添加甲醇鈉(在甲醇中之25 wt.%溶液,370 mL) 將反應混合物調整至pH 7-8,同時將反應溫度保持低於約20℃。將磷酸(85 wt.%,26 mL,1 equiv.)及矽藻土(120 g)加至反應混合物,然後將其調整至約20℃,過濾,及用甲醇(1050 mL)沖洗濾餅。將合併之濾液最終過濾及用磷酸(85 wt.%,104 mL,4 equiv.)處理。將混合物調整至約60℃,用化合物(E-a)晶種(1.5 g)種晶,在約60℃下老化4小時並經約7.5小時慢慢冷卻至約20℃。過濾沈澱的產物,用甲醇(2 x 600 mL)洗滌,及在真空烘箱中於約45℃下乾燥以提供化合物(E-a)。
1
H NMR(400 MHz,D
2
O) δ 7.53-6.77(comp m, 8H), 5.24-4.80(comp m, 3H), 4.59-4.38(comp m, 2H), 4.15-3.90(m, 1H), 3.65-3.38(comp m, 5H), 3.36-3.14(comp m, 4H), 2.75(s, 1H), 2.87-2.66(m, 1H), 2.29-1.60(comp m, 6H), 1.27(d, 3H), 0.76(m, 6H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。各種去保護劑為熟習該項技術者眾所周知的且包括彼等T.W. Greene & P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis
(第4版) J. Wiley & Sons, 2007中所揭示者,特此以其全文引用方式併入。例如,可使用廣泛的酸類,包括但不限於磷酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、亞硫醯氯、和氯化三甲矽基。可使用廣泛的溶劑,包括但不限於水、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1,4-二噁烷及甲苯。去保護可在範圍從約20℃至約110℃或從約55℃至約65℃之溫度下進行。
廣泛的鹼類可用作中和試劑。非限制例可包括磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、和4-甲基嗎啉。各種溶劑可使用於中和,諸如水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、乙腈、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、和二氯乙烷。中和可在範圍從約-20℃至約60℃或約5℃至約15℃之溫度下進行。
可使用各種結晶試劑。非限制例可為鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸、草酸、和葡萄糖醛酸。用於結晶之溶劑包括但不限於水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及乙腈。結晶可在範圍從約-20℃至約100℃之溫度下進行。
化合物(E-a)之游離-鹼化以製備化合物(E)
將化合物(E-a)(10.0 g,10.1 mmol)溶解在水(100 g)中及然後依次添加二氯甲烷(132 g)和28%氫氧化銨(7.2 g)。將二相混合物攪拌45分鐘。添加矽藻土(2.2 g),將混合物通過另外的矽藻土床(5.1 g)過濾,及然後將該等相分離。將下有機相用水(50 g)洗滌,過濾,及然後藉由旋轉蒸發濃縮以產生化合物(E)。
1
H NMR(400 MHz,CD
3
OD) δ 8.35-7.17(m, 8H), 5.6-4.68(m, 3H), 4.41-3.96(m, 2H), 3.96-3.72(br s, 1H), 3.74-3.48(m, 2H), 3.42(d, 2H), 3.33(s, 3H), 3.28(s, 1H), 3.19-3.01(m, 1H), 3.00-2.79(m, 1H), 2.69-1.82(m, 6H), 1.80-1.45(m, 3H), 1.21-0.73(m, 8H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用化合物(E)之參-鹽酸鹽類。可使用各種鹼類,諸如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀。可使用各種溶劑,諸如2-甲基四氫呋喃和乙酸乙酯。溫度範圍可在從約15℃至約25℃。
化合物(E-b)之替代性游離-鹼化以製備化合物(E)
將化合物(E-b)(15.2 g)溶解在水(100 g)中及然後依次添加二氯甲烷(132 g)和28%氫氧化銨(7.4 g)。將二相混合物攪拌約45分鐘。添加矽藻土(2.1 g),將混合物通過另外的矽藻土床(5.2 g)過濾,及然後將該等相分離。將下有機相用水(50 g)洗滌,過濾,及然後藉由旋轉蒸發濃縮以產生化合物(E)。
1
H NMR(400 MHz,CD
3
OD) δ 7.92-6.73(m, 8H), 5.51-4.90(m, 2H), 4.63-4.30(m, 3H), 4.21-3.78(m, 1H), 3.73-3.46(m, 5H), 3.40-3.19(m, 4H), 3.07-2.49(m, 3H), 2.41-1.61(m, 6H), 1.44-1.14(m, 2H), 1.04-0.55(m, 7H)。
化合物(E-a)至化合物(E-b)之鹽轉化
化合物(E-a) (10.0 g,10.1 mmol)、37% HCl(10 g)在水(20 g)中的溶液及乙腈(30 g)的溶液將加溫至約50℃並攪拌約1h。將溶液冷卻至約20℃並將乙腈(58 g)進料至反應器,期間漿液形成。將漿液攪拌約21 h和然後添加另外的乙腈(39 g)。將漿液冷卻至約0℃,保持約60 min且然後藉由過濾將固體分離,用先前冷卻至約5℃的在乙腈(22 g)中之7%(w/w)水沖洗。將濕餅部分脫液以提供化合物(E-b)。
1
H NMR(400 MHz,D
2
O) δ 7.92-6.73(m, 8H), 5.51-4.90(m, 2H), 4.63-4.30(m, 3H), 4.21-3.78(m, 1H), 3.73-3.46(m, 5H), 3.40-3.19(m, 4H), 3.07-2.49(m, 3H), 2.41-1.61(m, 6H), 1.44-1.14(m, 2H), 1.04-0.55(m, 7H)。
化合物(E)和化合物(F)的偶合反應以製備化合物(A)
將燒瓶依次進料2-氯-4,6-雙[3-(全氟己基)丙氧基]-1,3,5-三𠯤(“CDMT”)(2.2 giv)和甲醇(8.9 g)並將漿液冷卻至約0℃。將NMM(1.3 g)經約5分鐘加至混合物,保持低於20℃之內溫。將溶液攪拌約20分鐘以產生氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鎓在甲醇中的溶液。
將化合物(F)(2.8 g)加至化合物(E)(7.1 g)在二氯甲烷(170 g)中的溶液。經2分鐘添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鎓在甲醇中的溶液,接著甲醇(1.1 g)之沖洗。約2.5 h之後,已完成之反應溶液依次用10% 碳酸氫鉀水溶液(40 mL)、3%鹽酸(40 mL)及10%碳酸氫鉀水溶液(40 mL)洗滌。將下有機相用水(40 mL)洗滌,過濾,及然後藉由旋轉蒸發濃縮以產生化合物(A)。
1
H NMR(400 MHz,CD
3
OD) δ 8.56-6.67(m, 13H), 5.76-4.94(m, 4H), 4.86-4.67(m, 1H), 4.47-3.98(m, 1H), 3.98-2.72(m, 15H), 2.74-1.77(m, 7H), 1.77-1.40(m, 2H), 1.39-0.53(m, 8H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,可使用化合物(G)之參-磷酸鹽類或參-鹽酸鹽類作替代性起始材料。反應可在從約10℃至約20℃之範圍溫度下進行。替代性偶合劑包括但不限於EDC/HOBt、HATU、HBTU、TBTU、BOP、PyClOP、PyBOP、DCC/HOBt、COMU、EDCI/Oxyma、T3P、和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽。可使用之替代性鹼類可為二異丙基乙胺。反應可在DMF中和在範圍從約-20℃至約30℃之溫度下進行。
化合物(A)的鹽形成和結晶
化合物(A-a)的結晶
將燒瓶進料化合物(A)(10 g)和乙醇(125 mL)及然後加溫至約45℃。添加濃鹽酸(2.3 mL)接著化合物(A-a)晶種(5 mg)。將混合物經約5 h冷卻至約20℃和保持約另11 h。藉由過濾將固體分離,用乙醇(2 x 20 mL)洗滌,及脫液以產生化合物(A-a)。
1
H NMR(400 MHz,CD
3
OD) δ 8.94-7.22(m, 14H), 5.78-5.11(m, 5H), 4.53-4.04(m, 1H), 3.99-3.57(m, 10H), 3.57-3.41(m, 2H), 2.99-2.24(m, 5H), 2.24-1.85(m, 3H), 1.80-1.50(m, 2H), 1.39-0.73(m, 8H)。
化合物(A-b)的替代性結晶
將反應容器進料化合物(A)(25.0 g)接著乙醇(125 mL)及10% H
3
PO
4
(250 mL)。將溶液用化合物(A-b)(100 mg)種晶並攪拌約17.5 h。將固體藉由過濾分離,用乙醇(2 x 5 mL)洗滌,脫液,及在真空烘箱中乾燥以產生化合物(A-b)。
1
H NMR(400 MHz,D
2
O) δ 7.76-6.48(m, 13H), 5.53-4.90(m, 3H), 4.60-4.32(m, 2H), 4.29-3.76(m, 1H), 3.70-2.75(m, 14H), 2.66-1.51(m, 8H), 1.51-1.09(m, 3H), 1.05-0.45(m, 7H)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性酸類可為鹽酸、氫溴酸、L-酒石酸。可使用各種溶劑,諸如甲醇、乙醇、水、和異丙醇。反應可在範圍從約5℃至約60℃之溫度下進行。
化合物(A)之游離-鹼化
化合物(A-a)之游離-鹼化以製備化合物(A)
將反應容器進料化合物(A-a)(18.2 g)接著乙酸乙酯(188 g)和10% 碳酸氫鉀(188 g)並將混合物攪拌約25分鐘。分離該等相並用水(188 mL)洗滌上有機相。濃縮所得有機溶液,添加乙醇(188 g),並將溶液蒸發以製造濃縮物(75 g)。將所得濃縮物加進水(376 g)中以製造漿液。將固體藉由過濾分離,用水(38 g)洗滌,脫液及在真空烘箱中於約50℃乾燥以製造化合物(A)。
化合物(A-b)之替代性游離-鹼化以製備化合物(A)
將反應容器進料化合物(A-b)(3.0 g)接著EtOAc(15 mL)和10% KHCO
3
(15 mL)及開始攪拌。約5 h之後,將該等相分離並將有機相用水(15 mL)洗滌及然後藉由在真空下旋轉蒸發濃縮。將殘餘物溶解在EtOH(4.5 mL)中及然後加至水(30 mL)以製造漿液。約15 min之後,藉由過濾將固體分離及用水(3 x 3 mL)沖洗。將固體在真空烘箱中於約50至60℃下乾燥約15 h以製造化合物(A)。
也可使用上述所揭示者之替代性試劑和反應條件。例如,替代性鹼可為氫氧化銨或磷酸氫二鉀。可使用各種溶劑,諸如乙醇和水。反應可在範圍從約15℃至約25℃之溫度下進行。
本揭露不限制於實施例中所揭示之具體實施態樣的範圍,該等實施例意欲為說明本揭露的幾個實施態樣,本揭露也不受限於本揭露範圍內功能上相等的任何實施態樣。事實上,除本文所示和所述者之外,本揭露的各種改良對於熟知該項技術者而言將變成顯而易見且都意欲落入所附申請專利範圍內。為此,應該指出的是:一或多個氫原子或甲基可從符合該等有機化合物之所接受的簡寫符號之繪製結構省略且熟知有機化學領域者將容易地理解彼等的存在。