KR20150040905A - B-raf 억제제, egfr 억제제 및 임의로 pi3k-알파 억제제를 포함하는 제약 조합물 - Google Patents

B-raf 억제제, egfr 억제제 및 임의로 pi3k-알파 억제제를 포함하는 제약 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150040905A
KR20150040905A KR20157002982A KR20157002982A KR20150040905A KR 20150040905 A KR20150040905 A KR 20150040905A KR 20157002982 A KR20157002982 A KR 20157002982A KR 20157002982 A KR20157002982 A KR 20157002982A KR 20150040905 A KR20150040905 A KR 20150040905A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
combination
inhibitor
group
raf
Prior art date
Application number
KR20157002982A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102112885B1 (ko
Inventor
지오다노 카포니그로
다린 스튜어트
로르 무투-드 파세발
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48980368&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150040905(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20150040905A publication Critical patent/KR20150040905A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102112885B1 publication Critical patent/KR102112885B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

(a) B-Raf 억제제, (b) EGFR 억제제, 및 임의로 (c) PI3K 억제제를 포함하는 제약 조합물; 증식성 질환의 치료에 있어 이러한 조합물의 용도; 및 이러한 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

B-RAF 억제제, EGFR 억제제 및 임의로 PI3K-알파 억제제를 포함하는 제약 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING A B-RAF INHIBITOR, AN EGFR INHIBITOR AND OPTIONALLY A PI3K-ALPHA INHIBITOR}
증식성 질환의 치료에 사용되는 B-Raf 키나제 억제제 및 표피 성장 인자 수용체 (EGFR, 또한 ErbB-1 또는 HER-1로 알려져 있음) 억제제, 및 임의로 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제 또는 PI3K) 억제제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료에 있어 이러한 조합물의 용도; 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 작용제의 조합물의 제약 조성물 및 증식성 질환을 앓고 있는 대상체에게 이러한 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 제어 유지에 있어 중추적 역할을 하는 거대 패밀리의 단백질을 나타낸다. 이상 키나제 활성은 양성 및 악성 증식성 장애 뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화로부터 발생하는 질환을 비롯한 많은 질환 상태에서 관찰되어 왔다.
세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리는 3종의 구성원: C-Raf (또는 Raf-1), B-Raf 및 A-Raf를 포함한다. B-Raf 대립유전자의 활성화는 흑색종의 ~70%, 유두상 갑상선 암종의 40%, 난소 저등급 암종의 30%, 및 결장직장암의 10%에서 확인되었다. 대부분의 B-Raf 돌연변이는 키나제 도메인 내에서 발견되며, 단일 치환 (V600E)이 80%를 차지한다. 돌연변이된 B-Raf 단백질은 MEK를 향한 상승된 키나제 활성을 통해 또는 C-Raf의 활성화를 통해 Raf-MEK-ERK 경로를 활성화시킨다. 본 발명의 조합 요법에서의 B-Raf 억제제는 이들 암 세포에서 신호 캐스케이드를 차단함으로써 B-Raf 키나제를 수반하는 세포 과정을 억제하여, 궁극적으로 세포의 정지 및/또는 사멸을 유도한다. 본 발명의 조합물에 유용한 B-Raf 억제제는 본원에 참조로 포함되는 PCT 특허 출원 공개 WO2011/025927에 일반적이고 구체적으로 기재되어 있다.
3종의 부류의 PI3-키나제 (PI3K)가 존재한다. 부류 I 효소는 조절 (p85) 도메인 및 촉매 (p110) 서브유닛을 갖는 이종이량체로 이루어지고, 이는 4종의 이소형이 존재한다: p110α, p110β, p110δ 및 p110γ. α 및 β 이소형은 편재적으로 발현되고; α는 주로 수용체 티로신 키나제에 상류에서 연결되고, 반면에 β는 G-단백질-커플링 수용체 및 수용체 티로신 키나제 둘 다로부터의 신호를 매개할 수 있다. δ 및 γ 이소형은 주로 림프구에서 발현되고 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 한다.
PI3K 신호전달에서의 기능 획득은 많은 유형의 인간 암에서 통상적이며, PTEN 종양 억제 유전자의 불활성화, 일부 수용체 티로신 키나제 (예를 들어, erbB3, erbB2, EGFR)의 증폭/과다발현 또는 활성화 돌연변이, AKT를 함유하는 게놈 영역의 증폭, PIK3CA (p110α를 코딩하는 유전자)의 증폭 및 p110α에서의 돌연변이를 포함한다. 다양한 고형 종양 유형 중 30% 초과가 PIK3CA의 돌연변이를 함유하는 것으로 최근에 밝혀졌다. 이들 돌연변이 빈도로부터, PIK3CA는 인간 암에서 확인되는 가장 통상적으로 돌연변이되는 유전자 중 하나이다. PI3-키나제의 α-이소형에 대한 억제 활성을 갖는 본 발명의 방법에 유용한 PI3K 억제제는 본원에 참조로 포함된 WO2010/029082에 기재되어 있다.
EGFR은 세포 막 상에 존재하는 막횡단 수용체이다. 이들은 세포외 결합 성분, 막횡단 성분 및 세포내 티로신 키나제 성분을 갖는다. EGFR은 정상 세포 성장, 아폽토시스 및 다른 세포 기능을 제어하는데 중요한 역할을 한다. EGFR 활성의 탈조절은 수용체의 반복적 또는 비정상적 활성화로 이어져 비조절된 세포 분열을 유발할 수 있다.
표피 성장 인자 수용체 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 전형적으로, 이들은 소분자 티로신 키나제 억제제, 예컨대 에를로티닙 및 게피티닙, 또는 모노클로날 항체이다. 항-EGFR 모노클로날 항체, 예컨대 세툭시맙 및 파니투무맙은 특히 본 발명에 사용하기에 유용한 EGFR 억제제이다. 세툭시맙, 그의 제조 및 증식성 질환의 치료를 위한 용도가 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 6,217,866에 개시되어 있다. 파니투무맙, 그의 제조 및 증식성 질환의 치료를 위한 용도가 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 6,235,883에 개시되어 있다.
본 발명은 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여하는데 유용한, (a) B-Raf 억제제, (b) EGFR 억제제, 및 임의로 (c) PI3K 억제제를 포함하는 치료 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
(a) 하기 화학식의 B-Raf 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (이하에서 화합물 A로 지칭됨),
Figure pct00001
(b) EGFR 억제제, 및 임의로
(c) PI3K 억제제
를 포함하는 치료 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여하는데 유용한, (a) B-Raf 억제제, (b) EGFR 억제제, 및 임의로 (c) PI3K 억제제를 포함하는 치료 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
(a) 하기 화학식의 B-Raf 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 (이하에서 "화합물 A"로 지칭됨),
Figure pct00002
(b) EGFR 억제제, 및 임의로
(c) PI3K 억제제, 특히 선택적 PI3Kα 억제제
를 포함하는 치료 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 EGFR 억제제가 티로신 키나제 억제제, 예컨대 에를로티닙 또는 게피티닙, 특히 에를리티닙이고, 특히 EGFR 억제제가 모노클로날 항체, 예를 들어 세툭시맙 또는 파니투무맙, 특히 세툭시맙인 치료 조합물에 관한 것이다.
PI3K 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 PI3K 억제제는 특히 WO2010/029082에 기재된 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체인 선택적 PI3K-α 억제제, 특히 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내고;
Figure pct00004
R1은 하기 치환기: (1) 비치환된 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 플루오로 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개, 또는 하기 모이어티 C3-C5-시클로알킬 중 1 내지 2개로부터 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개로부터 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일치환된 또는 이치환된 아민 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (이는 비치환되거나 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨)로부터 독립적으로 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기; 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)로부터 선택됨); (6) 플루오로, 클로로 중 하나를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로부터 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 정의에서 사용된 라디칼 및 기호는 WO2010/029082에 개시된 의미를 갖는다.
바람직한 PI3K 억제제는 특히 WO2010/029082에 기재된 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 선택적 PI3K-α 억제제는 하기 화학식의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, "화합물 B"로 지칭됨)이다.
Figure pct00005
이하에서, 화합물 A 및 EGFR 억제제의 이중 조합물, 화합물 A, EGFR 억제제 및 화학식 I의 PI3K 억제제의 삼중 조합물 및 보다 구체적으로 화합물 A 및 세툭시맙의 이중 조합물 및 화합물 A, 세툭시맙 및 화합물 B의 삼중 조합물이 본 발명의 조합물로서 지칭될 것이다.
본 발명은 특히 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여하는데 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 제약 조성물 또는 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물 또는 의약을 제조하기 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 대상체에게 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대한 연합 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료제로서의 본 발명의 조합물을, 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여에 대한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
본원에 사용된 일반적 용어는 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 하기 의미로 정의된다:
용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 달리 나타내지 않는 한 개방형 및 비제한적 의미로 본원에 사용된다.
본 발명을 기재하는 문맥 (특히, 하기 특허청구범위의 문맥)에서의 단수 용어 및 유사한 언급은, 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 복수형이 화합물, 염 등에 사용된 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 용어 "조합물", "치료 조합물" 또는 "제약 조합물"은 하나의 투여 단위 형태 내의 고정 조합물 또는 화합물 A 및 화합물 B가 조합 파트너가 협동적, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내도록 허용하는 시간 간격 내에서 독립적으로 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 정의한다.
용어 "제약 조성물"은 포유동물에 영향을 미치는 특정한 질환 또는 상태를 예방하거나 또는 치료하기 위해 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간에게 투여될 하나 이상의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 알레르기 반응, 및 합리적 이익 / 위험 비에 상응하는 다른 문제되는 합병증 없이 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "조합 제제"는 특히 상기 정의된 조합 파트너 (a) 및 (b)가 독립적으로 투여되거나, 또는 조합 파트너 (a) 및 (b)의 구별되는 양을 갖는 상이한 고정 조합물을 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "부분들의 키트"를 지칭하도록 본원에 정의된다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들은 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에 부분들의 키트의 임의의 부분에 대해 동일하거나 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제제로 투여되는 조합 파트너 (b)에 대한 조합 파트너 (a)의 총량의 비는, 예를 들어 치료될 환자 하위-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구에 대처하기 위해 달라질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공투여" 또는 "조합 투여"는 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하는 것으로 정의되며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 감소시키거나 또는 완화하거나, 또는 질환의 진행 지연을 일으키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러 증상의 경감 또는 장애, 예컨대 암의 완전 박멸일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병 (즉, 질환의 임상 징후 전의 기간)을 저지, 지연시키고/거나 질환의 발생 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다. 용어 "보호하다"는 대상체에서의 질환의 발생 또는 지속 또는 악화를 예방하거나, 지연시키거나 또는 치료하는 것, 또는 적절한 경우에 이들 모두를 의미하는 것으로 본원에 사용된다.
용어 "연합 치료 활성" 또는 "연합 치료 효과"는 치료제가 바람직하게는 치료할 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게는 상승작용적) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내도록 하는 시간 간격으로 개별적으로 (순서대로 시차를 두는 방식, 특히 순서-특이적 방식으로) 주어질 수 있다는 것을 의미한다. 이것이 사실인지 여부는 특히 화합물이 둘 다 적어도 특정의 시간 간격 동안 치료할 인간의 혈액 중에 존재한다는 것을 보여주는 혈액 수준을 추적함으로써 결정될 수 있다.
용어 치료제의 조합물의 "제약 유효량" 또는 "임상적 유효량" 또는 "치료 유효량"은 조합물로 치료되는 장애의 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상의 기준선에 비해 관찰가능한 개선을 제공하기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 암, 또는 암과 직접 또는 간접적으로 관련된 임의의 장애를 앓고 있을 가능성이 있거나 앓고 있는 동물을 포함한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암을 앓고 있거나, 앓을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 앓을 가능성이 있는 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 10% 이내, 보다 바람직하게 5% 이내의 의미를 가질 것이다.
화합물 A 및/또는 화합물 B는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 및 염기성 기의 염을 포함한다. 자연에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 본 발명의 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 아세테이트, 벤조에이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 및 타르트레이트 염을 형성하는 것이다.
달리 명시되지 않거나 또는 문맥에 의해 명백하게 나타내지 않거나, 또는 적용가능하지 않는 한, 본 발명의 조합물에 유용한 치료제에 대한 언급은 화합물의 유리 염기 및 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
본 발명은 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하기에 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 대상체에게 유효량의 화합물 A 및 유효량의 EGFR 억제제, 예컨대 모노클로날 항체 EGFR 억제제, 특히 세툭시맙 또는 파니투무맙, 특히 세툭시맙을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 바람직하게는, 이들 작용제는 조합되는 경우에 유익한 효과를 제공하는 치료 유효 투여량으로 투여된다. 투여는 개별, 동시 또는 순차적일 수 있다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 대상체에게 유효량의 화합물 A, 유효량의 EGFR 억제제, 예컨대 모노클로날 항체 EGFR 억제제, 특히 세툭시맙 또는 파니투무맙, 특히 세툭시맙, 및 유효량의 선택적 PI3K-α 억제제, 특히 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화합물 B를 포함하는 삼중 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 바람직하게는, 이들 작용제는 조합되는 경우에 유익한 효과를 제공하는 치료 유효 투여량으로 투여된다. 투여는 개별, 동시 및/또는 순차적일 수 있다.
따라서, 본 발명은 가장 특히
(a) 하기 화학식의 B-Raf 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
Figure pct00006
(b) 세툭시맙인 EGFR 억제제
의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히
(a) 하기 화학식의 B-Raf 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
Figure pct00007
(b) 세툭시맙인 EGFR 억제제, 및
(c) 화학식 I의 PI3K 억제제, 특히 하기 화학식의 PI3K 억제제
Figure pct00008
의 삼중 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 용어 "암"은 모든 고형 종양 및 혈액 악성종양을 비롯한, 광범위한 종양을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 이러한 종양의 예는 뇌, 폐 (특히, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암), 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두경부, 신, 신장, 요관, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과 (예를 들어, 자궁 육종, 난관, 자궁내막, 자궁경부, 질 또는 외음부의 암종), 갑상선, 췌장, 골, 피부, 흑색종, 자궁, 난소, 직장, 항문, 결장, 고환, 호지킨병, 식도, 소장, 내분비계 (예를 들어, 갑상선, 부갑상선 또는 부신), 연부 조직 육종, 요도, 음경, 백혈병, 림프종, 중추 신경계의 신생물, 육종, 골수종, 담도, 간, 신경섬유종증, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS) 및 카포시 육종의 양성 또는 악성 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 증식성 질환은 흑색종, 폐암 (비소세포 폐암 (NSCLC) 포함), 결장직장암 (CRC), 유방암, 신장암, 예컨대 예를 들어 신세포 암종 (RCC), 간암, 자궁내막암, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 갑상선암, 특히 유두상 갑상선암, 췌장암, 신경섬유종증 또는 간세포성 암종이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. 용어 "고형 종양"은 특히 흑색종, 유방암, 난소암, 결장직장암, 및 일반적으로 위장관암, 자궁경부암, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 두경부암, 방광암, 전립선암 또는 카포시 육종을 의미한다. 본 발명의 조합물은 고형 종양 및 또한 혈액 종양의 성장을 억제한다. 또한, 종양 유형 및 사용된 특정한 조합물에 따라, 종양 부피의 감소를 수득할 수 있다. 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 종양의 전이성 확산 및 미세전이의 성장 또는 발생을 방지하는데 또한 적합하다. 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 불량한 예후의 환자, 특히 전이성 흑색종, 결장직장암 또는 췌장암을 갖는 이러한 불량한 예후의 환자의 치료에 적합하다.
추가 실시양태에서, 증식성 질환은 흑색종 또는 결장직장암, 특히 결장직장암이다.
본 발명의 조합물은 RAS/ RAF/ MEK 신호 전달 경로에서의 유전자 변경, 예컨대 예를 들어 B-Raf 돌연변이 또는 유전자 증폭을 갖는 암의 치료에 특히 유용하다.
중요한 실시양태에서, 치료할 암은 B-Raf 돌연변이를 특징으로 하며, 예를 들어 B-Raf 돌연변이된 결장직장암이다. 특히, B-Raf 돌연변이는 V600 돌연변이, 예를 들어 V600E, V600K 또는 V600G 돌연변이이다.
따라서, 본 발명은 특히 B-Raf 돌연변이를 특징으로 하는 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, B-Raf 돌연변이를 특징으로 하는 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은
(a) 하기 화학식의 B-Raf 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
Figure pct00009
(b) 세툭시맙인 EGFR 억제제
의 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, B-Raf 돌연변이를 특징으로 하는 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히
(a) 하기 화학식의 B-Raf 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
Figure pct00010
(b) 세툭시맙인 EGFR 억제제, 및
(c) 화학식 I의 PI3K 억제제, 특히 하기 화학식의 PI3K 억제제
Figure pct00011
의 삼중 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, B-Raf 돌연변이를 특징으로 하는 결장직장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
각각 이러한 방법의 중요한 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 V600 돌연변이, 예를 들어 V600E, V600K 또는 V600G 돌연변이이다.
증식성 질환의 특성은 다인성이다. 특정 상황 하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 조합될 수 있다. 그러나, 단지 상이한 작용 방식을 갖는 치료제의 임의의 조합물을 고려하는 것이, 반드시 유리한 효과를 갖는 조합물로 이어지는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 제약 치료제 중 오직 하나를 적용하는 단일요법과 비교하여, 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 치료 효과, 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제와 관련된 효과 뿐만 아니라 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용, 보다 연장된 반응, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환율을 발생시킬 수 있다.
추가의 이익은 본 발명의 조합물의 치료제가 보다 낮은 용량으로 사용될 수 있다는 점, 예를 들어 투여량이 종종 보다 소량으로 필요할 뿐만 아니라 덜 빈번하게 적용되거나 또는 조합 파트너 중 하나만을 단독으로 사용하였을 때 관찰되는 부작용의 발생률을 감소시키도록 사용될 수 있다는 점이다. 이는 치료할 환자의 필요 및 요건에 따른다.
본 발명의 조합물이 상기 본원에 기재된 유익한 효과를 발생시킨다는 것은 확립된 시험 모델에 의해 제시될 수 있다. 통상의 기술자는 이러한 유익한 효과를 입증하는데 적절한 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은 예를 들어 본질적으로 하기 기재된 바와 같은 임상 연구 또는 동물 모델에서 입증될 수 있다.
하나 이상의 성분 사이의 상승작용적 상호작용, 그 효과를 위한 최적의 범위 및 그 효과를 위한 각 성분의 절대 용량 범위를 결정하는 것은, 치료를 필요로 하는 환자에게 상이한 w/w 비의 범위 및 용량에 걸친 성분을 투여함으로써 명확하게 측정될 수 있다. 인간의 경우에, 환자에 대한 임상 연구를 수행하는데 있어서의 복잡성 및 비용은 상승작용을 위한 일차 모델로서 이러한 형태의 시험을 이용하는 것을 비실용적으로 만들 수 있다. 그러나, 하나의 종에서 상승작용이 관찰된다면 상승작용적 효과를 측정하기 위한 본원에 기재된 다른 종 및 동물 모델에서 그러한 효과를 예측할 수 있고, 이러한 연구의 결과는 또한 약동학/약력학 방법의 적용에 의해 다른 종에서 요구되는 유효 용량 비의 범위 및 절대 용량 및 혈장 농도를 예측하는데 사용될 수 있다. 인간에서 나타나는 종양 모델 및 효과 사이의 확립된 상관관계는 동물에서의 상승작용이 예를 들어 이종이식편 모델에 의해 또는 적절한 세포주에서 입증될 수 있다는 것을 제안한다.
화합물 A는 일반적으로 하루에 10 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 하루에 50 mg 내지 450 mg, 또는 하루에 100 mg 내지 400 mg 범위의 용량으로 경구로 투여된다. 1일 용량은 qd 또는 bid 스케줄로 투여될 수 있다.
세툭시맙의 에르비툭스® 브랜드에 대한 처방 정보는 이것이 초기에 400 mg/m2의 용량 (120분 정맥내 주입)으로 투여된 후에 매주 250 mg/m2의 용량 (60분에 걸쳐 주입됨)으로 투여되도록 지시한다. 세툭시맙은 본 발명의 조합물에 사용되는 경우에 처방 정보에 따라 투여된다. 그러나, 용량 감소가 또한 가능하다. 따라서, 본 발명에 따르면, 세툭시맙은 초기에 200 내지 400 mg/m2의 용량에 이어 매주 125 내지 250 mg/m2의 용량으로 투여된다.
화합물 B는 일반적으로 하루에 30 mg 내지 450 mg 범위, 예를 들어 하루에 100 내지 400 mg 범위의 용량으로 경구로 투여된다. 1일 용량은 qd 또는 bid 스케줄로 투여될 수 있다.
증식성 질환에 대해 연합적으로 치료상 유효한 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 하나의 목적이다. 이러한 조성물에서, 조합 파트너 화합물 A 및/또는 화합물 B는 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 투여되거나, 공동으로 그러나 개별적으로 투여되거나, 또는 임의의 적합한 경로에 의해 순차적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 A 및 화합물 B의 경구 투여 형태가 공동으로 그러나 개별적으로 투여된다.
모노클로날 항체 EGFR 억제제는 전형적으로 EGFR 억제제가 세툭시맙인 경우에 바람직하게는 매주 1회 스케줄로 정맥내 주입으로서 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 제약 조성물 또는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 조합물 중 개별 조합 파트너는 요법의 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여되거나, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 공동으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 동시 또는 교차 치료의 요법을 모두 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각각의 조합 파트너의 유효 투여량은 사용된 특정한 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료할 상태 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 임상의 또는 의사는 상태를 완화시키거나, 대응하거나 또는 진행을 정지시키는데 요구되는 단일 치료제의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
독성 없이 효능을 산출하는 본 발명의 조합물 중 조합 파트너 (a) 및 (b)의 최적의 비율, 개별 및 조합 투여량, 및 농도는 표적 부위에 대한 치료제의 유용성의 동역학에 기초하여, 통상의 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 결정된다.
각 조합 파트너의 유효 투여량은 조합물 중 다른 화합물(들)과 비교시에 하나의 화합물(들)의 보다 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다. 따라서, 적절한 투여를 허용하기 위해, 포장된 제약 제품은 화합물의 조합물을 함유하는 하나 이상의 투여 형태, 및 화합물의 조합물 중 하나를 함유하지만 조합물 중 다른 화합물(들)을 함유하지 않는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합 파트너가 단일 약물로서 시판되는 것과 같은 형태로 적용되는 경우에, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 그의 투여 용량 및 방식은 각 시판 약물의 포장 삽입물에 제공된 정보에 따를 수 있다.
증식성 질환의 치료를 위한 각각의 조합 파트너의 최적 투여량은 공지된 방법을 이용하여 각각의 개체에 대해 경험적으로 결정될 수 있으며, 다양한 인자, 예컨대 비제한적으로 질환의 진행 정도; 개체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 섭식; 투여 시간 및 경로; 및 개체가 제공받고 있는 다른 의약에 따라 달라질 것이다. 최적 투여량은 관련 기술분야에 널리 공지된 상용 시험 및 절차를 이용하여 확립될 수 있다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 각각의 조합 파트너의 양은 치료할 개체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 조합물을 함유하는 단위 투여 형태는 작용제가 단독으로 투여되는 경우에 전형적으로 투여되는 조합물 중 각각의 작용제의 양을 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료 또는 예방할 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다. 환자는 일반적으로 치료 또는 예방할 상태에 적합한 검정을 이용하여 치료 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 이는 통상의 기술자에게 익숙할 것이다.
본 발명은 증식성 질환을 갖는 대상체에게 본 발명의 조합물을 증식성 질환에 대한 연합 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 조합물을 사용하여 치료할 증식성 질환은 결장직장암, 특히 B-Raf 돌연변이된 결장직장암, 예를 들어 V600 B-Raf 돌연변이된 결장직장암이다. 또한, 치료는 수술 또는 방사선요법을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 특히 암, B-Raf 돌연변이된 결장직장암, 예컨대 V600 B-Raf 돌연변이된 결장직장암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료제로서의 본 발명의 조합물을, 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 사용하기 위한 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하지만, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조합물의 유익한 효과는 또한 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 다른 시험 모델에 의해 결정될 수 있다.
실시예 1
이는 다중심, 개방-표지, Ib상 용량 증량 및 무작위화된 II상 연구이며, B-Raf 돌연변이체 전이성 결장직장암 (mCRC)을 갖는 대략 124명의 환자가 등록할 것이다.
Ib상 (n~24)의 목적은 세툭시맙과 조합된 화합물 A (이중 조합물)의 최대 허용 용량 (MTD) 및/또는 권장 2상 용량 (RP2D) 및 화합물 B 및 세툭시맙과 조합된 화합물 A (삼중 조합물)의 MTD 및/또는 RP2D를 결정하는 것이다. 용량 증량의 제1 단계에서, 환자의 코호트는 이중 조합물의 MTD/RP2D가 확인될 때까지 이중 조합물을 사용하여 치료될 것이다. 이어서, 환자의 코호트는 삼중 조합물의 MTD/RP2D가 확인될 때까지 용량 증량의 제2 단계 동안 삼중 조합물을 사용하여 치료될 것이다.
II상 (n~100)은 이중 조합물 및 삼중 조합물의 임상 효능을 평가할 것이며, 연구 조합의 안전성을 추가로 특성화할 것이다. 치료는 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 사전 동의 철회, 또는 사망까지 28일 주기로 투여될 것이다.
종양 반응은 RECIST 버전 1.1을 기준으로 한 지침에 따라 연구자에 의해 위치에 따라 평가될 것이다. 각각의 환자는 스크리닝/기준선에서 및 연구 치료 시작 후에 질환 진행까지 6주마다 종양 병변의 모든 가능한 부위에 대해 평가될 것이다. 스크리닝/기준선 영상화 평가는 치료 시작 21일 내에 수행될 수 있다. 연구 중의 종양 평가는 ± 7일 윈도우를 갖지만, 기준선 이후 최초의 종양 평가는 예외이다. 기준선 이후 최초의 종양 평가는 치료 시작 6주 후에 수행되어야 한다 (+7일 윈도우가 허용됨). 환자가 질환 진행을 제외한 임의의 이유로 연구를 중단하고 최종 종양 평가가 이러한 날의 > 21일 전에 수행된 경우, 치료 종점 (± 3일)에 종양 평가가 있을 것이다. 연구의 II상 부분에 포함되었으며, 질환 진행을 제외한 이유로 인해 연구 치료를 중단한 환자는 질환 진행 또는 후속 항신생물 요법의 개시, 또는 사망 중 어느 한 사건이 먼저 일어날 때까지 전화를 통해 매달 추적되고 6주마다 (± 7일) 종양 평가를 받아야 한다.
분자 사전스크리닝
연구의 스크리닝 상에 들어가기 위해, 환자는 KRAS 야생형 상태 및 BRAF V600 돌연변이의 기록을 작성해야 하며, 이는 새로운 생검 조직 (바람직함) 또는 이용가능한 가장 최근의 기록 종양 샘플 상에서 위치에 따라 수득되어야 한다. 분자 사전스크리닝 사전 동의는 임의의 연구-관련 분자 사전스크리닝 절차 전에 서명을 받아야 한다 (돌연변이 상태가 이미 연구 밖에서 평가된 경우에는 적용가능하지 않음).
치료 기간
치료 기간은 주기 1 제1일에 시작할 것이다. II상 동안, 연구 치료는 무작위화후 ≤ 1주에 개시되어야 한다. 연구 치료는 28일 주기 동안 투여될 것이며, 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 사전 동의 철회, 또는 사망까지 계속될 것이다.
치료 종점 (EOT)
EOT 방문은 연구 치료의 최종 투여후 14일 내에 일어난다 (섹션 7.1.5). 모든 참여 환자는 이들이 연구를 조기에 중단하였을지라도 이 방문을 완수해야 한다.
추적 기간
추적 기간은 치료 종점 방문 후에 시작하며, 생존 추적을 포함하여 모든 추적 평가의 완료까지 계속한다.
집단
a) 환자 집단
연구의 상, Ib상 및 II상은 둘 다 야생형 KRAS 및 BRAF V600 돌연변이를 보유하는 전이성 결장직장암 (mCRC)을 갖는 성인 환자에서 수행될 것이며, 그의 질환은 이전의 항신생물 요법에도 불구하고 진행되거나 또는 그를 위한 추가의 효과적인 표준 요법이 이용가능하지 않다.
이 연구에 등록한 환자는 병행되는 연구 임상시험용 약물 또는 장치 연구에 참여하는 것이 허용되지 않는다. 추가로, 연구를 완료한 환자는 두번째 치료 과정에 재등록하지 않아야 한다.
b) 포함 기준
이 연구에 포함되기에 적격인 환자는 하기 기준을 모두 충족시켜야 한다:
1. 투여 시작 (Ib상) 또는 무작위화 (II상) 시점에서의 연령 ≥ 18세
2. 전이성 결장직장암 (mCRC)의 조직학적 또는 세포학적 증거
3. 적어도 하나의 이전 표준 관리 요법 후의 진행 또는 이리노테칸-기재 요법에 불내성임
4. KRAS 야생형 및 BRAF V600E 돌연변이, 또는 임의의 다른 BRAF V600 돌연변이의 서면 기록
5. II상 단독: 기준선에서의 새로운 종양 생검
6. RECIST v1.1.에 의해 결정시에, 측정가능한 질환의 증거
주: 이전 방사선요법 또는 다른 국소 요법 (예를 들어, 경피 절제)의 영역에서의 병변은 병변 진행이 요법 이후에 기록되지 않는 한 측정가능한 것으로 간주되지 않아야 한다.
7. 기대 수명 ≥ 3개월
8. ECOG 수행 상태 ≤ 2
9. 모든 가임 여성에서 연구 치료의 첫번째 투여전 72시간 내의 혈청 임신 테스트에 음성임
10. 사전 동의서를 이해하고 자발적 서명이 가능하며, 연구 방문 스케줄 및 다른 프로토콜 요구사항에 따르는 능력을 가짐. 서면 사전 동의는 스크린 절차 전에 받아야 한다.
c) 배제 기준
이 연구에 적격인 환자는 하기 기준 중 어떠한 것도 충족시키지 않아야 한다:
1. II상 단독: 세툭시맙, 파니투무맙, 및/또는 다른 EGFR 억제제를 사용한 이전의 치료
2. II상 단독: RAF-억제제, PI3K-억제제, 및/또는 MEK-억제제를 사용한 이전의 치료
3. 증후성 또는 치료되지 않은 연수막 질환
4. 증후성 뇌 전이. 코르티코스테로이드 요법의 부재 하에 무증상인 이러한 상태에 대해 이전에 치료받거나 또는 치료받지 않은 환자는 등록이 허용된다. 뇌 전이는 영상화에 의한 검증에서 안정해야 한다 (예를 들어, 진행성 뇌 전이의 어떠한 최근의 증거도 입증하지 않은, 스크리닝시에 완료된 뇌 MRI 또는 CT). 환자는 효소 유래 항간질 약물을 제공받도록 허용되지 않는다.
5. 인슐린 치료를 필요로 하는 당뇨병 및/또는 임상 징후 또는 공복 혈당 ≥ 140 mg/dL / 7.8 mmol/L, 임상적으로 유의한 임신성 당뇨병의 병력 또는 기록된 스테로이드-유도된 당뇨병을 갖는 환자
6. 기지의 급성 또는 만성 췌장염
7. 하기 중 어느 것을 포함하는 임상적으로 유의한 심장 질환:
ㆍ 치료를 필요로 하는 울혈성 심부전 (NYHA 등급 ≥ 2), MUGA 스캔 또는 ECHO에 의해 결정시에 LVEF < 45%, 또는 제어되지 않는 고혈압 (WHO-ISH 지침 참조)
ㆍ 임상적으로 유의한 심실성 부정맥 또는 심방 세동의 병력 또는 존재
ㆍ 임상적으로 유의한 휴식기 서맥
ㆍ 연구 약물 시작 ≤ 3개월 전의 불안정성 협심증
ㆍ 연구 약물 시작 ≤ 3개월 전의 급성 심근경색 (AMI)
ㆍ QTcF > 480 msec
8. 스크리닝/기준선에서 임의의 하기 실험실 값을 갖는 환자:
ㆍ 절대 호중구수 (ANC) <1,500개/mm3 [1.5 x 109개/L]
ㆍ 혈소판 < 100,000개/mm3 [100 x 109개/L]
ㆍ 헤모글로빈 < 9.0 g/dL
ㆍ 혈청 크레아티닌 >1.5 x ULN 또는 계산된 또는 직접 측정된 CrCl < 50% LLN (정상의 하한치)
ㆍ 혈청 총 빌리루빈 >1.5 x ULN
ㆍ AST/SGOT 및/또는 ALT/SGPT > 2.5 x ULN, 또는 간 전이가 존재하는 경우에 > 5 x ULN
9. 경구 화합물 A/화합물 B의 흡수를 상당히 변경시킬 수 있는 위장 (GI) 기능 장애 또는 GI 질환 (예를 들어, 궤양성 질환, 제어되지 않는 오심, 구토, 설사, 흡수장애 증후군, 소장 절제).
10. 이전의 또는 동반되는 악성종양. 예외: 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편형 세포 피부암; 치유적으로 치료되고 연구 가입 이전 적어도 3년 동안 재발의 증거가 없는 자궁경부의 상피내 암종; 또는 치유적으로 치료되고 연구 가입 이전 적어도 3년 동안 재발의 증거가 없는 다른 고형 종양.
11. 임신 또는 수유 여성 (여기서, 임신은 수정 후 및 임신 종결까지의 여성의 상태로 규정되며, 양성 hCG 실험실 테스트 (> 5 mIU/mL)에 의해 확인됨).
생리학상 임신할 수 있는 모든 여성으로 규정된 가임 여성은 이들이 연구 전반에 걸쳐 및 연구 약물 중단 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 이용하고 있지 않는 한 본 연구에 참여하도록 허용되지 않는다. 매우 효과적인 피임 방법은 다음을 포함한다:
ㆍ 금욕
ㆍ 남성 또는 여성 불임
ㆍ 하기 중 어느 둘의 조합 (a+b 또는 a+c 또는 b+c)
a. 경구, 주사, 또는 이식 호르몬 피임 방법의 이용
b. 자궁내 장치 (IUD) 또는 자궁내 시스템 (IUS)의 설치
c. 차단 피임 방법: 살정자성 발포체/겔/필름/크림/질좌제가 포함된 콘돔 또는 밀폐형 캡 (칸막이 또는 경추형/아치형 캡)
폐경후 여성은 이 연구에 참여하도록 허용된다. 적절한 임상 프로파일 (예를 들어, 적절한 연령, 혈관운동 증상의 병력)을 갖는 12개월의 자연적 (자발적) 무월경 또는 혈청 여포-자극 호르몬 (FSH) 수준 > 40 mIU/mL을 갖는 6개월의 자발적 무월경을 갖거나 또는 적어도 스크리닝 6주 전에 수술적 양측 난소절제술 (자궁절제술이 동반되거나 또는 동반되지 않음)을 받았거나 또는 난관 결찰을 갖는 경우에 여성은 폐경후 및 불임으로 간주된다. 난소절제술 단독의 경우에, 여성의 생식 상태가 추적 호르몬 수준 평가에 의해 확인된 경우에만 여성은 불임으로 간주된다.
12. 성적 활동이 활발한 남성은 약물 복용 동안 및 치료 중지 후 3개월 동안 성관계시에 콘돔을 사용하여야 하며, 이 기간에는 아이를 갖지 않아야 한다. 콘돔은 또한 정액을 통한 약물의 전달을 방지하게 위해 정관수술한 남성에서도 사용이 요구된다.
13. 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 심부 정맥 혈전증 또는 폐 색전증을 포함하여, 마지막 6개월 내의 혈전색전성 또는 뇌혈관 사건의 병력.
14. 연구 약물 시작 전 ≤ 4주 (니트로소우레아, 미토마이신-C의 경우에 6주) 내에 방사선 요법 (> 30%의 골수 예비량 포함), 화학요법, 생물학적 요법 (예를 들어, 항체)을 받았거나, 또는 지속적 또는 간헐적 소분자 요법 또는 임상시험용 작용제의 5 반감기 (또는 반감기가 알려져 있지 않은 경우에 ≤ 4주) 내에 상기 작용제를 사용하여 치료받았거나, 또는 이러한 요법의 부작용 (탈모증 제외)으로부터 회복되지 않은 환자.
15. 연구 약물의 시작 전 마지막 2주 내에 임의의 대수술을 받았거나 또는 이전 수술에서 완전히 회복되지 않은 환자
16. 기지의 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염
17. 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 연관된 위험을 증가시킬 수 있거나 또는 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고, 연구자의 판단으로 환자가 연구에 부적절한 것으로 간주될 다른 중증의, 급성, 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 실험실 이상.
2) 치료
a) 연구 치료
본 연구에 사용되는 임상시험용 약물은 화합물 A 및 화합물 B이다. 본 연구에 사용되는 다른 약물은 세툭시맙이다.
연구 치료는 다음과 같다:
ㆍ 이중 조합: 화합물 A 및 세툭시맙
ㆍ 삼중 조합: 화합물 A, 화합물 B, 및 세툭시맙
i) 투여 요법
환자는 하기 요법 중 하나로 할당되거나 (Ib상) 또는 무작위화될 것이다 (II상).
ㆍ 이중 조합: 화합물 A (QD 또는 BID) 및 세툭시맙 (QW)
ㆍ 삼중 조합: 화합물 A (QD 또는 BID), 화합물 B (QD 또는 BID), 및 세툭시맙 (QW)
Figure pct00012
화합물 A 또는 화합물 A + 화합물 B의 투여에 대한 지침
화합물 A 및 화합물 B는 균일-고정 용량으로서, 및 체중 또는 체표면적에 의하지 않고, 일일 스케줄 (QD)로 경구로 투여될 것이다. 진행 중인 연구로부터의 새로운 증거가 1일 2회 (BID) 요법(들)이 바람직할 수 있음을 나타낸다면, 세툭시맙과 조합된 화합물 A 및/또는 화합물 B의 BID 요법을 연구의 Ib상 일부에서 새로운 코호트를 개방하여 조사할 수 있다. 단일 RP2D 및 스케줄은 각각의 약물에 대한 II상 일부를 위해 선택될 것이다.
ㆍ QD 투여: 환자는 가벼운 조식 (예를 들어, 비-그레이프프루트 계열 주스, 토스트, 및 잼)을 마치고 대략 1시간 후의 오전에 매일 대략 동일한 시간에 크게 물 한 잔 (~250 ml)과 함께 매일 화합물 A 캡슐 (및 적용가능한 경우에 화합물 B 정제)를 복용하도록 지시받을 것이다. 환자는 투여 후 1시간 동안 단식을 계속하여야 한다. 환자가 오전에 복용하는 것을 잊은 경우에, 그/그녀는 복용을 놓친 후에 6시간 내에 복용해야 한다. 6시간이 넘게 경과한 경우에는, 그 날의 복용은 보류되어야 하며, 환자는 다음 예정된 복용으로 치료를 계속하여야 한다. 어떠한 이유로 조식이 소비되지 않았다면, 환자는 물 한 잔과 예정된 오전 복용을 지속해야 한다. 이것이 전체 PK 샘플링 당일에 일어난 경우, 이는 eCRF에 기록되어야 한다.
ㆍ BID 투여: 화합물 A (및 적용가능한 경우에 화합물 B)의 투여는 12 ± 2시간 간격으로 이루어져야 한다. 환자는 가벼운 조식을 마치고 대략 1시간 후의 오전에 및 가벼운 식사 또는 스낵을 마치고 대략 1시간 후의 저녁에 매일 대략 동일한 시간에 크게 물 한 잔 (~250 ml)과 함께 매일 복용하도록 지시받을 것이다. 환자는 투여 후 1시간 동안 단식을 계속하여야 한다. 어떠한 이유로 석식이 소비되지 않았다면, 환자는 물 한 잔과 예정된 저녁 복용을 지속해야 한다. 2가지 경구 약물 (화합물 A, 화합물 B) 중 오직 하나만이 BID에 의해 투여되는 경우, 약물은 둘 다 오전에 함께 복용해야 하고, 오직 BID 투여된 약물만을 저녁에 복용해야 한다.
ㆍ 용량은 매일 대략 동일한 시간에 제공되어야 하며, 단 혈액 수집이 클리닉에서 예정되어 있는 날은 예외로, 이 때 환자는 그의 오전 용량을 클리닉에서 복용해야 한다.
ㆍ 화합물 A 및 화합물 B는 삼중 조합으로 할당/무작위화된 환자에게 동시에 투여될 것이다.
ㆍ 혈액 수집이 클리닉에서 예정되어 있는 날에, 환자는 연구자 또는 지명된 사람의 감독 하에 클리닉에서 경구 연구 약물을 복용할 것이다. 다른 모든 날에는 환자가 경구 연구 약물을 집에서 복용할 것이다.
ㆍ 공복 혈장 글루코스 모니터링 : 공복 혈장 글루코스 모니터링 당일에, 환자는 혈액 수집 전에 최소 8시간 동안 밤새 금식하여야 한다. 공복 혈장 글루코스는 세툭시맙 사전투약이 동일한 날에 주어진다면 임의의 스테로이드 투여 전에 수집되어야 한다. 가벼운 조식은 공복 혈장 글루코스 드로우 후에 소비될 것이다. 화합물 A (및 적용가능한 경우 화합물 B)는 조식 1시간 후에 투여될 수 있다. 환자는 화합물 A (및 적용가능한 경우 화합물 B)의 투여 후 1시간 동안 계속 금식하여야 한다.
ㆍ PK 샘플링: PK 샘플링 당일에, 환자는 가벼운 식사 전에 최소 8시간 동안 밤새 금식하여 가벼운 식사 상태를 달성해야 한다. 투여전 PK 샘플은 화합물 A (및 적용가능한 경우 화합물 B)의 복용 바로 전에 수집되어야 한다.
ㆍ 각 방문시에, 담당자는 각 연구 약물의 적절한 용량이 투여되는 것을 확인할 것이며, 후속 투여를 위한 연구 약물(들)의 정확한 양을 환자에게 제공할 것이다. 환자는 각 방문시에 미사용 연구 약물을 부서에 되돌려 주도록 지시받을 것이다.
ㆍ 환자는 캡슐/정제를 통째로 삼키고 이를 씹거나 부수지 않도록 지시받아야 한다.
ㆍ 놓친 임의의 투여는 건너뛰어야 하고, 다음 예정된 투여 동안 또는 다음날에 어느 것이 적용되던지 대체되거나 또는 지어내지 않아야 한다.
ㆍ 환자는 연구 의약과의 잠재적 CYP3A4 상호작용 때문에 그레이프프루트, 석류, 스타 프루트, 세빌 오렌지 또는 각각의 주스를 함유하는 제품의 소비를 전체 연구 동안 및 바람직하게는 연구 의약의 첫번째 투여 전 7일 동안 피해야 한다. 오렌지 주스는 허용된다.
ㆍ 치료 과정 동안 구토가 발생한다면, 환자의 재투여는 다음 예정된 투여 전에 허용되지 않는다. 임의의 구토 및/또는 설사 (또는 증가된 배변 횟수)의 발생 및 빈도는 eCRF의 AE 섹션에서 언급되어야 한다. 또한, 전체 PK 샘플링 당일에, 그 날의 투여 후 처음 4시간 이내의 임의의 구토 에피소드의 개시 시간은 해당 용량 투여 기록 PK eCRF에서 언급되어야 한다.
ㆍ 연구자 또는 담당자는 환자가 프로토콜에 따라 연구 약물을 복용하도록 지시하여햐 한다 (허용성 촉진). 연구 동안 환자에게 처방 및 조제된 모든 투여량 및 모든 용량 변화 및 모든 놓친 용량은 투여량 투여 기록 eCRF 상이 기록되어야 한다. 약물 계량관리는 정기적으로 수행되어야 한다. 환자는 각 주기의 종점에 미사용 연구 약물을 부서에 되돌려 주도록 지시받을 것이다. 담당자는 각 연구 약물의 적절한 용량이 각 방문시에 투여되는지 확인할 것이며, 후속 투여를 위한 약물의 정확한 양을 환자에게 제공할 것이다.
세툭시맙 투여
세툭시맙은 기관 규정에 따라 연구 부서에서 각 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일 (± 3일)에 매주 정맥내로 투여될 것이다. 사전투약은 세툭시맙 주입 30분 전에 기관 규정에 따라 기재된 바와 같이 투여되어야 한다. 세툭시맙 초기 투여 용량 (주기 1 제1일)은 400 mg/m2 (120분 정맥내 주입)에 이어 250 mg/m2 (매주 60분에 걸쳐 주입되는 용량)이다. 주입 속도는 10 mg/분을 넘지 않아야 한다. 주입 동안 및 주입 종료 후 최소 1시간 동안 자세한 모니터링이 요구된다.
주입 반응이 세툭시맙이 투여되는 동안 일어난다면, 주입을 즉시 중지해야 하고, 환자를 면밀하게 모니터링하고 기관 규정에 맞게 치료해야 한다.
약물 투여의 순서
상부 위장 (GI) 관의 pH를 변경시킬 잠재력이 있는 사전투약은 화합물 A 및/또는 화합물 B의 용해도를 변경시킬 수 있으며, 이에 따라 거의 생체이용률을 변경시킨다. 이러한 작용제는 양성자-펌프 억제제 (예를 들어, 오메프라졸), H2-길항제 (예를 들어, 라니티딘) 및 제산제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 화합물 A (및 적용가능한 경우 화합물 B)의 경구 용량은 세툭시맙 및 그의 사전투약 전에 투여될 것이며, 이는 바람직하게는 H1-길항제 (예를 들어, 디펜히드라민) 및 덱사메타손 (10 mg IV)의 조합에 기초하여야 한다. 화합물 A (및 적용가능한 경우 화합물 B) 투여 시간으로부터 세툭시맙 사전투여까지 최대 1시간이 경과하여야 한다. 세툭시맙 주입은 사전투약 0.5시간 후 (즉, 화합물 A/화합물 B 복용 1.5 시간 후)에 일어나도록 권장된다.
치료 지속기간
환자는 허용되지 않는 독성, 질환 진행을 경험할 때까지 연구 약물을 사용하여 계속 치료할 수 있고/거나 치료는 연구자의 재량으로 또는 동의 철회시에 중단된다.
용량 증량 지침
시작 용량의 이론적 근거
(1) 이중 조합
이중 조합 연구 약물에 대한 시작 용량은 화합물 A의 경우에 100 mg QD, 및 세툭시맙의 경우에 400 mg/m2 초기 용량 (주기 1 제1일) 및 250 mg/m2 후속 매주 용량 (정맥내 주입)이다. 이러한 시작 용량은 세툭시맙 라벨에 따라 전이성 결장직장암을 위한 화합물 A 및 권장 세툭시맙 용량의 인간 연구에서 최초로 진행된 것으로부터 이용가능한 데이터에 기초한다. 단일 작용제로서의 화합물 A 및 세툭시맙의 용량-DLT 관계에 대해 현재 이용가능한 모든 정보 및 조합물의 독성에 대한 불확실성을 고려하면, DLT 비율의 사전 분배는 제안된 시작 용량 조합물이 과다복용을 제어하는 상승 (EWOC) 기준에 부합한다는 것을 나타낸다.
(2) 삼중 조합
삼중 조합 동안 화합물 A, 화합물 B, 및 세툭시맙의 시작 용량은 모든 3가지 약물에 대한 모든 이용가능한 데이터에 기초한다. 화합물 A 및 세툭시맙은 각각 이중 조합물의 결정된 MTD/RP2D의 50% 및 100%로 투여될 것이다. 화합물 B의 시작 용량은 100 mg QD일 것으로 예상되며, 이는 고형 종양을 갖는 환자에게 투여된 화합물 B의 I상 임상 연구 동안 확인된 단일 작용제 MTD의 25%이다.
PK 수준에 대한 DDI는 화합물 B 및 세툭시맙 사이에서 예상되지 않는다. 화합물 A가 BCRP의 억제제이고, 화합물 B가 BCRP의 기질이므로, 화합물 A와 공투여되는 경우에 증가된 화합물 B 노출의 가능성이 존재한다. 임상 전에 (래트 ADME에서 58%) 및 임상적으로 관찰된 유리한 생체이용률을 고려하면, 화합물 B 노출의 최대 가능한 증가는 60% 미만일 것으로 예상된다. 따라서, 화합물 B의 시작 용량은 충분한 안전역을 제공하기 위해 100 mg QD로 설정된다. 또한, 화합물 B는 CYP3A4의 시간 의존성 억제제이다. 화합물 A는 주로 CYP3A4에 의해 대사된다. 미국 식품 의약품국 (FDA)에서 제안한 역학적 정적 모델에 따르면, 화합물 A와 병용하여 투여되는 경우에 화합물 B의 100 mg QD 용량은 화합물 A 혈장 AUC를 최대 3배까지 증가시킬 것이다. 화합물 B가 첨가되는 경우에 화합물 A 노출의 잠재적 증가를 완화시키기 위해, 삼중 조합물 (화합물 A, 화합물 B, 세툭시맙)에서의 화합물 A의 초기 용량은 상기 언급된 바와 같이 이중 조합 동안 확인된 그의 MTD/RP2D의 50%로 낮아질 것이다. 또한, 생전 PK 분석을 통한 PK의 빠른 평가가 삼중 조합 용량 증량 상에서 시행되어 화합물 A 및 화합물 B의 제1일 및 제8일 PK를 모니터링함으로써 용량 증량 결정을 공지할 것이다. DDI 효과가 관찰되고 화합물 A의 과다노출을 시사하는 경우에, 화합물 A의 용량 감소가 시행될 수 있다.
첫번째 환자에게 삼중 조합물을 투여하기 전에, 베이지안(Bayesian) 모델은 화합물 A 및 화합물 B에 대해 제안된 시작 용량이 이중 조합물로부터의 세툭시맙의 확인된 용량과 투여되는 경우에 여전히 적절한지 (즉, EWOC 기준에 부합하는지) 확인하기 위해 이중 조합 용량 증량 상으로부터의 가장 최근의 데이터로 업데이트될 것이다. 제안된 시작 용량이 기준에 맞지 않는다면, EWOC 기준을 만족시키는 보다 낮은 용량의 조합이 사용될 것이다.
잠정 용량 수준
하기 표는 이 시험 동안 평가될 수 있는 이중 (화합물 A, 세툭시맙) 및 삼중 (화합물 A, 화합물 B, 세툭시맙) 조합물에 대한 연구 치료의 시작 용량 및 잠정 용량 수준을 기재한다. 세툭시맙의 용량은 상승되는 것이 아니라, 감소될 수 있다. 현재 명시되지 않은 추가의 용량 수준이 등록될 수 있고 추가의 환자가 이미 시험된 용량 수준에서 등록될 수 있으며, 이는 이러한 변화가 최적의 안전성 및 내약성, 약동학 및 약역학 데이터를 제공하기 위해 필요한 것으로 간주되는 경우이다.
연구의 Ib상 일부 동안 임의의 시점에서, 화합물 A 및/또는 화합물 B를 사용한 다른 임상 시험으로부터 대두된 데이터가 화합물 A 및/또는 화합물 B 요법의 BID 투여 요법이 바람직하다는 것을 나타내는 경우에, BID 투여 요법(들)을 평가한 코호트가 연구의 Ib상 일부에서 조사될 것이다. BID로 전환하기로 결정이 내려진 경우에, 초기 전체 1일 용량 (BID의 경우에 2개의 분할 용량으로 투여됨)은 단일 1일 용량으로서 내약성이 우수한 것으로 이전에 밝혀졌으며, MTD 미만이고, BLRM에 의해 허용되는 용량일 것이다.
화합물 A 및 화합물 B의 이전 단일 작용제 연구 동안 결정된 MTD/RP2D를 넘어서는 용량 수준은 이 연구에서 평가되지 않을 것이다.
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 2
BRAF-돌연변이체 CRC-유래 세포주의 증식에 대한 화합물 A의 PI3Kα-특이적 억제제 화합물 B와의 또는 EGFR 억제제 에를로티닙과의 조합 효과를 조사한다. 조합물은 둘 다 각각 7/8 및 6/9 세포주에서 활성인 화합물 A/화합물 B 및 화합물 A/에를로티닙 쌍을 사용하여 시험된 대부분의 세포에서 증식을 상승작용적으로 억제하였다. 조합물은 PI3Kα 유전자의 돌연변이체 및 야생형 대립유전자를 둘 다 보유하는 세포에서 활성이었다. PI3Kα에서의 활성화 돌연변이 또는 PTEN의 손실이 모든 3종의 화합물에 대해 대체로 불응성이긴 하였으나, 시험된 모든 세포주에서 오직 화합물 A가 유의한 단일 작용제 활성을 나타내었다. 마지막으로, 화합물 A 및 화합물 B 사이의 상승작용은 유지되었으나, 항증식성 효과의 전체 강도는 EGFR-억제제 항체 세툭시맙이 세번째 작용제로서 첨가된 경우에 증가하였다. 총괄적으로, 이러한 데이터는 화합물 A의 EGFR 또는 PI3Kα의 억제제와의 조합을 제안한다. 또한, 이러한 결과는 추가의 이익이 모든 3종의 억제제 유형의 동시 첨가를 통해 얻어질 수 있다고 제안한다.
Figure pct00015
9가지 BRAF 돌연변이체 CRC-유래된 세포주에서의 RAF (화합물 A), PI3Kα (화합물 B) 및 EGFR (에를로티닙, 세툭시맙)의 억제제의 증식에 대한 단일 작용제 및 조합 효과. BRAFV600K 변이체를 발현하는 MDST8을 제외한 모든 세포주는 BRAFV600E 단백질을 발현한다. PI3Kα 유전자에 기지의 또는 추정되는 활성화 돌연변이를 보유하는 세포를 (*)로 표시하고, PTEN 손실을 갖는 세포를 (#)로 표시하였다. 세포 증식을 72시간 셀 타이터 글로(cell titer glo)™ 검정에서 측정하며, 제시된 모든 결과는 적어도 삼중 측정의 결과이다. 각 화합물에 대한 단일 작용제 IC50 값 및 각 조합물에 대한 상승작용 스코어 측정값이 제시된다 (문헌 [Lehar J, Krueger AS, Avery W, et al. (2009). Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat Biotechnol 27, 659-666]에 기재됨). 상호작용은 스코어 ≥2.0가 관찰되는 경우에 상승작용적인 것으로 간주된다. 삼중 조합 상승작용을 측정을 위해, 화합물 A 및 화합물 B 사이의 상승작용을 고정된 농도의 세툭시맙 (50nM)의 존재 하에 표준 용량 매트릭스 포맷으로 측정하였다.
실시예 3
B-RAF 억제제 (화합물 A), PI3K-α 억제제 (화합물 B), 및 세툭시맙 사이의 치료 상호작용의 평가는 피하 HT-29 인간 결장직장 선암종 이종이식편 모델에서 평가한다. 세포는 V600E 돌연변이체 B-RAF (BRAF에서 1799T>A), P449T 돌연변이체 PI3K-α (PIK3CA에서 1345C>A), 및 APC에서의 점 돌연변이 및 삽입에 대해 이형접합성이며; SMAD4 및 TP53에서의 점 돌연변이에 대해 동형접합성인 것으로 보고되었다. 그의 변경이 신생물과 빈번하게 연관되는 59개의 다른 유전자에서 추가의 가능한 종양원성 돌연변이는 발견되지 않았다.
화합물 A를 실온에서 저장하고, 탈이온수 중 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 0.5% 트윈(Tween)® 80 (비히클 1)에 2.0 mg/mL로 현탁시켰다. 새로운 현탁액을 2주마다 제조하여 실온에 저장하였다.
화합물 B를 4℃에 저장하고, 탈이온수 중 0.5% 메틸셀룰로스 (비히클 2)에 2.5 mg/mL로 현탁시켰다. 새로운 현탁액을 매주 제조하여 4℃에 저장하였다.
세툭시맙 (에르비툭스®, 임클론(ImClone)/브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb), 2 mg/mL, Lot # 10COO39SA)을 연구 시작시에 분취하여 4℃에 저장하고; 새로운 분취액을 각 투여일에 사용하였다.
3 mg/mL의 파클리탁셀 투여 용액은 내부 제조된 파클리탁셀 원액 (50% 에탄올 : 50% 크레모포르(Cremophor)® EL 중 30 mg/mL 파클리탁셀)의 분취액을 물 중에서 5% 덱스트로스로 10배 희석하여 각 처리일에 새로 제조하였다. 투여 용액을 하나의 군에 대해 동시에 새로 제조하였다.
각각의 작용제는 확립된 피하 종양을 갖는 암컷 누드 마우스에서 제1일 (D1)에 개시하여, 단일 용량 수준에서 개별적으로 및 이중 및 삼중 조합물로 투여하였다. 체중 (BW) 및 건강을 모니터링하고, 종양 부피를 연구 지속기간 동안 매주 2회 측정하였다. 동물을 D29에 화합물 A의 최종 투여 후 4 및 24시간에 안락사시키고, 종양을 각각의 시점에서 군당 3마리 동물로부터 수거하였다. 효능을 D1 및 D29 사이의 평균 종양 부피 변화로부터 결정하였다. 프리즘은 시험 결과를 P > 0.05에서 유의하지 않은 것으로 (ns), 0.01 < P ≤ 0.05에서 유의한 것으로 ("*"로 기호화됨), 0.001 < P ≤ 0.01에서 매우 유의한 것으로 ("**"), P ≤0.001에서 극히 유의한 것으로 ("***") 요약한다. 결과는 하기 표에 기록된다.
Figure pct00016
치료 효능은 화합물 A의 투여가 완료된 날인 D29에 결정하였다. 통계적 분석의 목적으로, ΔTV (D1 (투여 시작일) 및 종점일 사이의 종양 부피의 차이)를 모든 동물에 대해 결정하였다. 각 치료군에서, 종점일에서의 반응을 하기 식 중 하나에 의해 계산하였다:
T/C (%) = 100 x ΔT/ΔC (ΔT > 0인 경우)
T/T0 (%) = 100 x ΔT/T0 (ΔT < 0인 경우),
여기서
ΔT = (종점일에서의 치료군의 평균 종양 부피) - (D1에서의 치료군의 평균 종양 부피),
ΔC = (종점일에서의 대조군의 평균 종양 부피) - (D1에서의 대조군의 평균 종양 부피), 및
T0 = D1에서의 치료군의 평균 종양 부피.
음의 T/T0 값은 군에서 순수 종양 감소를 나타낸다. 40% 이하의 T/C 값은 잠재적 치료 활성을 제안한다.
조합 요법 (군 5-8)에 대한 반응
군 5에서, 화합물 B와 이중 조합된 화합물 A는 366 mm3의 ΔT (39% T/C에 해당함), 및 유의하지 않은 중간 종양 성장 억제를 발생시켰다. 조합은 군 2에서 화합물 A 단독요법 및 군 3에서 화합물 B 단독요법시에 유의하지 않게 개선시켰다.
군 6에서, 세툭시맙과 이중 조합된 화합물 A는 114 mm3의 ΔT (12% T/C에 해당함), 및 유의한 억제 (P < 0.01)를 발생시켰다. 조합은 군 2에서 화합물 A 단독요법 및 군 4에서 세툭시맙 단독요법시에 유의하게 개선시켰다 (P < 0.01).
군 7에서, 세툭시맙과 이중 조합된 화합물 B는 459 mm3의 ΔT (49% T/C에 해당함), 및 유의하지 않은 억제를 발생시켰다. 조합은 군 3에서 화합물 B 단독요법 및 군 4에서 세툭시맙 단독요법시에 유의하지 않게 개선시켰다.
군 8, 화합물 A, 화합물 B, 및 세툭시맙의 삼중 조합물은 -3 mm3의 ΔT (-2% T/T0에 해당함), 및 유의한 활성 (P < 0.001)을 발생시켰다. 이러한 치료는 군 2에서 화합물 A 단독요법 (P <0.001), 군 3에서 화합물 B 단독요법 (P < 0.01), 및 군 4에서 세툭시맙 단독요법 (P < 0.001)시에 유의하게 개선시켰다. 또한, 이는 군 5에서 화합물 A/ 화합물 B 및 군 7에서 화합물 B/ 세툭시맙 이중 조합시에 유의하게 개선시키고 (P <0.01), 군 6에서 화합물 A/ 세툭시맙 이중 조합시에 유의하지 않게 개선시켰다.

Claims (16)

  1. (a) 하기 화학식의 B-Raf 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00017

    (b) EGFR 억제제, 및 임의로
    (c) PI3K-α 억제제
    를 포함하는, 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한 제약 조합물.
  2. 제1항에 있어서, EGFR 억제제가 에를로티닙 또는 모노클로날 항체인 조합물.
  3. 제2항에 있어서, EGFR 억제제가 세툭시맙 및 파니투무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노클로날 항체인 조합물.
  4. 제3항에 있어서, EGFR 억제제가 세툭시맙인 조합물.
  5. 제1항에 있어서, PI3K 억제제가 하기 화학식 I의 화합물인 조합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내고;
    Figure pct00019

    R1은 하기 치환기: (1) 비치환된 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 플루오로 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개, 또는 하기 모이어티 C3-C5-시클로알킬 중 1 내지 2개로부터 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개로부터 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일치환된 또는 이치환된 아민 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (이는 비치환되거나 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨)로부터 독립적으로 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기; 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)로부터 선택됨); (6) 플루오로, 클로로 중 하나를 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로부터 독립적으로 선택됨)을 나타내며;
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(tert-부틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)는 제외된다.
  6. 제5항에 있어서, PI3K 억제제가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
    Figure pct00020
  7. 제6항에 있어서, EGFR 억제제가 세툭시맙인 조합물.
  8. 제1항에 있어서, 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
  9. 제1항에 있어서, 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제약 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 증식성 질환이 B-Raf 돌연변이를 특징으로 하는 것인 제약 조합물.
  11. 제10항에 있어서, B-Raf 돌연변이가 V600 돌연변이인 제약 조합물.
  12. 제11항에 있어서, 증식성 질환이 결장직장암인 제약 조합물.
  13. 증식성 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항에 따른 조합물의 용도.
  14. (a) 하기 화학식의 B-Raf 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00021

    (b) EGFR 억제제, 및 임의로
    (c) PI3K-α 억제제
    의 치료 유효량의 동시, 개별 또는 순차적 투여를 포함하는, 인간 환자에서 B-Raf 돌연변이를 특징으로 하는 증식성 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, B-Raf 돌연변이가 V600 돌연변이인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 증식성 질환이 결장직장암인 방법.
KR1020157002982A 2012-08-07 2013-08-05 B-raf 억제제, egfr 억제제 및 임의로 pi3k-알파 억제제를 포함하는 제약 조합물 KR102112885B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261680473P 2012-08-07 2012-08-07
US61/680,473 2012-08-07
PCT/US2013/053619 WO2014025688A1 (en) 2012-08-07 2013-08-05 Pharmaceutical combinations comprising a b-raf inhibitor, an egfr inhibitor and optionally a pi3k-alpha inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150040905A true KR20150040905A (ko) 2015-04-15
KR102112885B1 KR102112885B1 (ko) 2020-05-19

Family

ID=48980368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157002982A KR102112885B1 (ko) 2012-08-07 2013-08-05 B-raf 억제제, egfr 억제제 및 임의로 pi3k-알파 억제제를 포함하는 제약 조합물

Country Status (39)

Country Link
US (1) US9474754B2 (ko)
EP (2) EP2882440B1 (ko)
JP (3) JP6342396B2 (ko)
KR (1) KR102112885B1 (ko)
CN (1) CN104519887B (ko)
AR (1) AR092045A1 (ko)
AU (1) AU2013299841B8 (ko)
CA (1) CA2879548C (ko)
CL (1) CL2015000294A1 (ko)
CO (1) CO7200273A2 (ko)
CY (1) CY1122143T1 (ko)
DK (1) DK2882440T3 (ko)
EA (1) EA028420B1 (ko)
EC (1) ECSP15008695A (ko)
ES (1) ES2717911T3 (ko)
GT (1) GT201500025A (ko)
HK (2) HK1204976A1 (ko)
HR (1) HRP20190537T1 (ko)
HU (1) HUE042877T2 (ko)
IL (1) IL236934B (ko)
IN (1) IN2015DN00450A (ko)
JO (1) JOP20130236B1 (ko)
LT (1) LT2882440T (ko)
MA (1) MA37829A1 (ko)
MX (1) MX359403B (ko)
MY (1) MY176031A (ko)
NZ (1) NZ703940A (ko)
PE (2) PE20150673A1 (ko)
PH (1) PH12015500246A1 (ko)
PL (1) PL2882440T3 (ko)
PT (1) PT2882440T (ko)
RS (1) RS58734B1 (ko)
SG (1) SG11201500321YA (ko)
SI (1) SI2882440T1 (ko)
TN (1) TN2015000027A1 (ko)
TR (1) TR201904980T4 (ko)
TW (1) TWI607754B (ko)
UA (1) UA115786C2 (ko)
WO (1) WO2014025688A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR092045A1 (es) * 2012-08-07 2015-03-18 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
HUE055072T2 (hu) 2013-03-21 2021-10-28 Array Biopharma Inc B-Raf gátlót és második gátlószert tartalmazó kombinációs terápia
WO2015145388A2 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
EP3155126B1 (en) * 2014-06-16 2018-06-06 Worldwide Innovative Network Method for selecting personalized tri-therapy for cancer treatment
WO2016193955A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Giorgio Stassi Combinations of kinase inhibitors for treating colorectal cancer
EP3355886A1 (en) * 2015-08-28 2018-08-08 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising the pi3k inhibitor alpelisib and the b-raf inhibitor dabrafenib; the use of such combination in the treatment or prevention of cancer
JP2018526375A (ja) * 2015-08-28 2018-09-13 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
WO2017066664A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy including a raf inhibitor for the treatment of colorectal cancer
HUE060653T2 (hu) * 2016-06-03 2023-04-28 Array Biopharma Inc Gyógyászati kombinációk
CN109715163B (zh) * 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
EP3661516A1 (en) * 2017-08-03 2020-06-10 Novartis AG Therapeutic combination of a third-generation egfr tyrosine kinase inhibitor and a raf inhibitor
AU2019353144B2 (en) 2018-10-05 2023-11-16 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
WO2020164997A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
WO2023145530A1 (ja) * 2022-01-27 2023-08-03 国立大学法人東北大学 癌治療剤
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2024073364A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Beigene, Ltd. Combinations of a b-raf inhibitor, and an anti-egfr antibody for the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010029082A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2011028540A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-10 Genentech, Inc. Determining sensitivity of cells to b-raf inhibitor treatment by detecting kras mutation and rtk expression levels
WO2011046894A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Glaxosmithkline Llc Combination

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
MY150697A (en) 2007-04-10 2014-02-28 Exelixis Inc Methods of treating cancer using pyridopyrimdinone inhibitors of p13k alpha
US20120045433A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Kapil Dhingra Combination therapy
EP2637661B1 (en) * 2010-11-08 2017-12-20 Novartis AG Use of (S)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-({4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)- pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl}-amide) in the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
WO2013070998A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center TREATMENT OF OVARIAN CANCER WITH 2-AMINO-4H-NAPHTHO[1,2-b]PYRAN-3-CARBONITRILES
JP6150813B2 (ja) * 2011-11-11 2017-06-21 ノバルティス アーゲー 増殖性疾患の治療方法
AR092045A1 (es) * 2012-08-07 2015-03-18 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010029082A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2011028540A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-10 Genentech, Inc. Determining sensitivity of cells to b-raf inhibitor treatment by detecting kras mutation and rtk expression levels
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2011046894A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Glaxosmithkline Llc Combination

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015002384A8 (pt) 2019-07-30
LT2882440T (lt) 2019-04-25
CN104519887A (zh) 2015-04-15
BR112015002384A2 (pt) 2017-07-04
JP6974669B2 (ja) 2021-12-01
AU2013299841B2 (en) 2016-11-24
RS58734B1 (sr) 2019-06-28
SG11201500321YA (en) 2015-04-29
TW201410247A (zh) 2014-03-16
CA2879548A1 (en) 2014-02-13
EP3574904A1 (en) 2019-12-04
CN104519887B (zh) 2017-06-27
JP6595024B2 (ja) 2019-10-23
JP2018109022A (ja) 2018-07-12
JP2020019780A (ja) 2020-02-06
HK1211831A1 (en) 2016-06-03
PL2882440T3 (pl) 2019-07-31
TWI607754B (zh) 2017-12-11
MX359403B (es) 2018-09-26
TR201904980T4 (tr) 2019-05-21
PH12015500246B1 (en) 2015-03-30
EA201590332A1 (ru) 2015-06-30
CL2015000294A1 (es) 2015-05-08
HUE042877T2 (hu) 2019-07-29
DK2882440T3 (da) 2019-05-06
EA028420B1 (ru) 2017-11-30
MX2015001732A (es) 2015-06-03
HRP20190537T1 (hr) 2019-06-28
MA37829A1 (fr) 2017-01-31
KR102112885B1 (ko) 2020-05-19
PT2882440T (pt) 2019-04-23
CY1122143T1 (el) 2020-11-25
US9474754B2 (en) 2016-10-25
JP6342396B2 (ja) 2018-06-13
EP2882440B1 (en) 2019-02-27
ECSP15008695A (es) 2019-03-29
JOP20130236B1 (ar) 2021-08-17
IN2015DN00450A (ko) 2015-06-26
HK1204976A1 (en) 2015-12-11
TN2015000027A1 (en) 2016-06-29
CA2879548C (en) 2020-07-21
AU2013299841B8 (en) 2017-01-05
WO2014025688A1 (en) 2014-02-13
EP2882440A1 (en) 2015-06-17
AU2013299841A8 (en) 2017-01-05
CO7200273A2 (es) 2015-02-27
PE20150673A1 (es) 2015-05-20
PE20191655A1 (es) 2019-11-07
MY176031A (en) 2020-07-22
GT201500025A (es) 2017-09-28
PH12015500246A1 (en) 2015-03-30
ES2717911T3 (es) 2019-06-26
NZ703940A (en) 2018-04-27
AR092045A1 (es) 2015-03-18
SI2882440T1 (sl) 2019-05-31
JP2015524472A (ja) 2015-08-24
UA115786C2 (uk) 2017-12-26
IL236934B (en) 2018-11-29
US20150265616A1 (en) 2015-09-24
AU2013299841A1 (en) 2015-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6595024B2 (ja) Ｂ−Ｒａｆ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬及び場合によってはＰＩ３Ｋ−α阻害薬を含む組合せ医薬
US10548894B2 (en) Combination therapy
RU2665949C2 (ru) Селективность в отношении мутантных форм и комбинации соединения, представляющего собой ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, и химиотерапевтических агентов для лечения рака
CA2914310A1 (en) Pharmaceutical combinations
JP2021502415A (ja) 癌の処置のためのアパチニブを用いる併用療法
BR112015002384B1 (pt) Combinações farmacêuticas compreendendo um inibidor de b-raf e um inibidor de egfr, e seus usos
NZ751830B2 (en) Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
EA040191B1 (ru) Комбинированная терапия

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant