BR112015002384B1 - Combinações farmacêuticas compreendendo um inibidor de b-raf e um inibidor de egfr, e seus usos - Google Patents

Abstract

COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO UM INIBIDOR DE B-RAF, UM INIBIDOR DE EGFR E, OPCIONALMENTE, UM INIBIDOR DE PI3K-ALFA, E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de B-Raf, (b) um inibidor de EGFR e, opcionalmente, (c) um inibidor de PI3K; usos de tal combinação no tratamento de doenças proliferativas; e métodos de tratar um sujeito sofrendo de uma doença proliferativa compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de tal combinação.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a uma combinação de um ini bidor de B-Raf quinase e um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR também conhecido como ErbB-1 ou HER-1) e, opcionalmente, um inibidor da fosfatidilinositol 3-quinase (PI ou PI3K3-qui- nases) que é usada para tratamento de doenças proliferativas. Esta invenção também se refere aos usos de uma tal combinação no tratamento de doenças proliferativas; às composições farmacêuticas da combinação de agentes e métodos para tratar um indivíduo sofrendo de uma doença proliferativa compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma tal combinação ao indivíduo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] As proteínas quinases representam uma família grande de proteínas, que representam um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos celulares e manter o controle na função celular. Atividade aberrante da quinase foi observada em muitos estados de doença incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos como também doenças resultantes da ativação imprópria dos sistemas imune e nervoso.

[0003] A família Raf das serina/treonina quinases inclui três mem bros: C-Raf (ou Raf-1), B-Raf e A-Raf. Alelos ativadores da B-Raf foram identificados em ~70% de melanomas, 40% de carcinoma da tiroide pa- pilar, 30% de carcinoma ovariano de grau baixo, e 10% de cânceres colorretais. A maioria das mutações de B-Raf é encontrada dentro do domínio da quinase, com uma substituição simples (V600E) respondendo por 80%. As proteínas de B-Raf mutadas ativam a via de Raf- MEK-ERK ou por meio da atividade elevada de quinase para MEK ou por meio da ativação de C-Raf. O inibidor de B-Raf na terapia de combinação presente inibe os processos celulares envolvendo a B-Raf qui- nase bloqueando a cascata de sinal nestas células cancerosas e por fim induzindo estase e/ou morte das células. Inibidores de B-Raf úteis nas combinações presentes são em geral e especificamente descritos no pedido de patente PCT publicado WO2011/025927, que é por este meio incorporado por referência.

[0004] Há três classes de PI3-quinases (PI3K). As enzimas da classe I consistem em heterodímeros tendo um domínio regulador (p85) e uma subunidade catalítica (p110), da qual há quatro isoformas: p110α, p110β, p110δ e p110Y. As isoformas α e β são expressas de forma ubíqua; α está ligada a montante principalmente às tirosina quinases do receptor, enquanto β pode mediar os sinais dos receptores acoplados à proteína G e das tirosina quinases do receptor. As isoformas δ e Ysão expressas primariamente nos linfócitos e representam papéis importantes na regulação das respostas imunes.

[0005] Um ganho de função na sinalização de PI3K é comum em muitos tipos de câncer humano e inclui a inativação do gene supressor de tumor de PTEN, amplificação/supraexpressão ou ativação das mutações de algumas tirosinas quinases do receptor (por exemplo, erbB3, erbB2, EGFR), amplificação das regiões genômicas contendo AKT, amplificação de PIK3CA (o gene que codifica p110α) e mutações em p110α. Mais que 30% de vários tipos de tumores sólidos foram recentemente descobertos conter mutações de PIK3CA. Destas frequências de mutação, PIK3CA é um dos genes mais comumente mutados identificados em cânceres humanos. Inibidores de PI3K úteis no método presente, que têm atividade inibidora para a isoforma α das PI3-quinases, são descritos em WO2010/029082 que é por este meio incorporado por referência.

[0006] EGFRs são receptores de transmembrana presentes nas membranas celulares. Eles têm um componente de ligação extracelular, um componente de transmembrana e um componente de tirosina qui- nase intracelular. EGFRs representam um papel importante no controle do crescimento de células normais, apoptose e outras funções celulares.Desregulação da atividade de EGFR pode levar à ativação ininterrupta ou anormal dos receptores que causam divisão desregulada da célula.

[0007] Inibidores epidérmicos do fator de receptor de crescimento são conhecidos na técnica. Tipicamente, eles são inibidores da tirosina quinase de moléculas pequenas, tais como erlotinib e gefitinib, ou anticorpos monoclonais. Anticorpos monoclonais de anti-EGFR, tais como cetuximab e panitumumab, são inibidores de EGFR especialmente úteis para o uso na presente invenção. Cetuximab, sua preparação e uso para tratar doenças proliferativas, é revelado na patente U. S. 6.217.866, que é aqui incorporada por referência. Panitumumab, sua preparação e uso para tratar doenças proliferativas, é revelado na patente U. S. 6.235.883, que é aqui incorporada por referência.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] A presente invenção se refere a uma combinação terapêu tica compreendendo: (a) um inibidor de B-Raf, (b) um inibidor de EGFR e, opcionalmente, (c) um inibidor de PI3K, útil para administração separadasimultânea ou sequencial a um indivíduo em necessidade da mesma para tratar ou impedir uma doença proliferativa.

[0009] A presente invenção especialmente se refere a uma combi nação terapêutica compreendendo: (a) um inibidor de B-Raf da Fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (doravante referido como Composto A), (b) um inibidor de EGFR, e, opcionalmente, (c) um inibidor de PI3K.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0010] A presente invenção se refere a uma combinação terapêu tica compreendendo: (a) um inibidor de B-Raf, (b) um inibidor de EGFR e, opcionalmente, (c) um inibidor de PI3K, útil para administração separada simultânea ou sequencial a um indivíduo em necessidade da mesma para tratar ou impedir uma doença proliferativa.

[0011] A presente invenção especialmente se refere a uma combi nação terapêutica compreendendo: (a) um inibidor de B-Raf da Fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (doravante referido como “Composto A”), (b) um inibidor de EGFR, e, opcionalmente, (c) um inibidor de PI3K, especialmente um inibidor de PI3Kα seletivo.

[0012] A presente invenção especialmente se refere a uma combi nação terapêutica em que o inibidor de EGFR é um inibidor da tirosina quinase, tal como erlotinib ou gefitinib, especialmente erolitinib, e especialmente em que o inibidor de EGFR é um anticorpo monoclonal, por exemplo, cetuximab ou panitumumab, especialmente cetuximab.

[0013] Inibidores de PI3K são conhecidos na técnica. O inibidor de PI3K opcional é especialmente um inibidor de PI3K-α seletivo que é um derivado de 2-carboxamida de cicloamino ureia descrito em WO2010/029082, particularmente os compostos da Fórmula (I): na qual: A representa uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em: R1 representa um dos substituintes a seguir: (1) C1-C7-alquila insubstituída ou substituída, preferivelmente substituída, em que os ditos substituintes são independentemente selecionados de uma ou mais, preferivelmente uma a nove das metades a seguir: deutério, flúor, ou uma a dois das metades seguintes C3-C5-cicloalquila; (2) C3-C5-cicloal- quila opcionalmente substituída em que os ditos substituintes são independentemente selecionados de uma ou mais, preferivelmente uma a quatro das metades a seguir: deutério, C1-C4-alquila (preferivelmente metila), flúor, ciano, aminocarbonila; (3) fenila opcionalmente substituída em que os ditos substituintes são independentemente selecionados de uma ou mais, preferivelmente uma a duas das metades a seguir: deutério, halo, ciano, C1-C7-alquila, C1-C7-alquilamino, di(C1-C7- alquil)amino, C1-C7-alquilaminocarbonila, di(C1-C7-alquil)aminocarbo- nila, C1-C7-alcóxi; (4) amina opcionalmente mono ou dissubstituída; em que os ditos substituintes são independentemente selecionados das metades a seguir: deutério, C1-C7-alquila (que é insubstituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo de deutério, flúor, cloro, hidróxi), fenilsulfonila (que é insubstituída ou substituída por um ou mais, preferivelmente um, C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, di(C1-C7- alquil)amino-C1-C7-alcóxi); (5) sulfonila substituída; em que o dito subs- tituinte é selecionado das metades a seguir: C1-C7-alquila (que é insubs- tituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo de deutério, flúor), pirrolidino, (que é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo de deutério, hidróxi, oxo; particularmente um oxo); (6) flúor, cloro; R2 representa hidrogênio; R3 representa (1) hidrogênio, (2) flúor, cloro, (3) metila opcional mentesubstituída, em que os ditos substituintes são independentemente selecionados de uma ou mais, preferivelmente uma a três das metades a seguir: deutério, flúor, cloro, dimetilamino.

[0014] Os radicais e símbolos como usados na definição de um composto da Fórmula I têm os significados como descritos em WO2010/029082.

[0015] Um inibidor de PI3K preferido é um composto que é especi ficamente descrito em WO2010/029082. Um inibidor de PI3K-α seletivo muito preferido da presente invenção é 1-({4-metil-5- [2-(2,2,2-trifluoro- 1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amida) de 2-amida de ácido (S)- pirrolidino-1,2-dicarboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da Fórmula:

[0016] Doravante, as combinações duais do Composto A e um ini bidor de EGFR, combinações triplas do Composto A, um inibidor de EGFR e um inibidor de PI3K da Fórmula I e mais especificamente combinações duais do Composto A e cetuximab e a combinação tripla do Composto A, cetuximab e Composto B serão referidas como uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.

[0017] A presente invenção particularmente se refere a uma COM BINAÇÃO DA INVENÇÃO útil para a administração separada simultânea ou sequencial a um indivíduo em necessidade da mesma para tratar ou impedir uma doença proliferativa.

[0018] A presente invenção também se refere a uma COMBINA ÇÃO DA INVENÇÃO para uso na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0019] A presente invenção ainda se refere ao uso de uma COMBI NAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa.

[0020] A presente invenção se refere a um método para tratar um indivíduo apresentando uma doença proliferativa compreendendo administrar ao dito indivíduo uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é em conjunto terapeuticamente efetiva contra uma doença proliferativa.

[0021] A presente invenção ainda fornece uma embalagem comercial compreendendo como agentes terapêuticos uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, junto com instruções para administração simultânea, separada ou sequencial da mesma para uso no retardo da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa.

[0022] Os termos gerais aqui usados são definidos com os signifi cados seguintes, a menos que explicitamente do contrário declarados:

[0023] Os termos “compreendendo” e “incluindo” são aqui usados em seu sentido em aberto e não limitativo a menos que do contrário observado.

[0024] Os termos “um(a)” e “o/a” e referências similares no contexto de descrever a invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) são para ser interpretados para abranger tanto o singular como o plural, a menos que do contrário indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Onde a forma plural for usada para compostos, sais, e outros, esta é considerada significar também um composto, sal, ou outros sozinhos.

[0025] Os termos “combinação”, “combinação terapêutica” ou “com binação farmacêutica”, como aqui usados, ou definem uma combinação fixa em uma forma de unidade de dosagem ou um kit de partes para a administração combinada onde o Composto A e o Composto B podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que permitem que os pares de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinergístico.

[0026] O termo “composição farmacêutica” é definido aqui para re ferir-se a uma mistura ou solução contendo pelo menos um agente terapêutico a ser administrado a um indivíduo, por exemplo, um mamífero ou humano a fim de impedir ou tratar uma doença ou condição particular que afeta o mamífero.

[0027] O termo “farmaceuticamente aceitável” é definido aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são, dentro do escopo de julgamento médico legal, adequados para o contato com os tecidos de um indivíduo, por exemplo, um mamífero ou humano, sem toxicidade excessiva, resposta alérgica de irritação e outras complicações de problema comensurável com uma razão razoável de benefício/risco.

[0028] O termo “uma preparação combinada” é definido aqui espe cialmente para referir-se a um “kit de partes” no sentido que os pares de combinação (a) e (b) como definidos acima podem ser dosados independentemente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades distinguidas dos pares de combinação (a) e (b), isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem ser administradas depois, por exemplo, simultânea ou cronologicamente em estágios, isto é, em pontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. A razão das quantidades totais do par de combinação (a) para o par de combinação (b) a ser administrados na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, para contender com as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada ou com as necessidades do paciente isolado.

[0029] Os termos “coadministração” ou “administração combinada” como aqui usados são definidos para abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados para um paciente só, e é intencionado incluir regimes de tratamento em que os agentes não necessariamentesão administrados pela mesma rota de administração ou ao mesmo tempo.

[0030] Os termos “trato” ou “tratamento” como aqui usados compre endem um tratamento que abranda, reduz ou alivia pelo menos um sintoma em um indivíduo ou realiza um retardo da progressão de uma doença. Por exemplo, tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas de um distúrbio ou erradicação completa de um distúrbio, tal como câncer. Dentro do significado da presente invenção, o termo “tratar”também denota deter, tardar o princípio (isto é, o período antes da manifestação clínica de uma doença) e/ou reduzir o risco de desenvolver ou piorar uma doença. O termo “proteger” é aqui usado para significar impedir, retardar ou tratar, ou todos, conforme apropriado, o desenvolvimento ou a continuação ou a agravação de uma doença em um indivíduo.

[0031] Os termos “em conjunto terapeuticamente ativo” ou “efeito terapêutico de conjunto” significam que os agentes terapêuticos podem ser dados separadamente (de uma maneira cronologicamente em estágios, especialmente uma maneira sequência-específica) em tais intervalos de tempo que preferirem, no animal de sangue quente, especialmente humano, a ser tratado, ainda mostra uma interação (preferivelmentesinergística) (efeito terapêutico de conjunto). Se este for o caso pode, inter alia, ser determinado seguindo os níveis de sangue, mostrando que ambos os compostos estão presentes no sangue do humano a ser tratado pelo menos durante certos intervalos de tempo.

[0032] Os termos “quantidade farmaceuticamente efetiva” ou “quan tidade clinicamente efetiva” ou “quantidade terapeuticamente efetiva” de uma combinação de agentes terapêuticos é uma quantidade suficiente para fornecer uma melhoria clinicamente observável nos sinais e sintomasobserváveis de linha base do distúrbio tratado com a combinação.

[0033] Os termos “indivíduo” ou “paciente” como aqui usados in cluem animais que são capazes de sofrer ou de ser afligidos com um câncer ou qualquer distúrbio envolvendo, direta ou indiretamente, um câncer. Exemplos de indivíduos incluem mamíferos, por exemplo, humanos,cães, vacas, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, gatos, camundongos, coelhos, ratos e animais não humanos transgênicos. Na modalidade preferida, o indivíduo é um humano, por exemplo, um humano sofrendo, em risco de sofrer, ou potencialmente capaz de sofrer de cânceres.

[0034] Os termos “cerca de” ou “aproximadamente” terão o signifi cado de dentro de 10%, mais preferivelmente dentro de 5%, de um certo valor ou faixa.

[0035] Composto A e/ou Composto B podem ser administrados em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável.

[0036] Um “sal farmaceuticamente aceitável”, como aqui usado, a menos que do contrário indicado, inclui sais de grupos acídicos e básicos que podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostosbásicos da presente invenção são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmaceutica- mente aceitáveis, tais como os sais de acetato, benzoato, brometo, clo-reto, citrato, fumarato, bromidrato, cloridrato, iodeto, lactato, maleato, mandelato, nitrato, oxalato, salicilato, succinato, e de tartarato.

[0037] A menos que do contrário especificado, ou claramente indi cado pelo texto, ou não aplicável, referência a agentes terapêuticos úteis na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO inclui tanto a base livre dos compostos, como todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos.

[0038] A presente invenção particularmente se refere a uma COM BINAÇÃO DA INVENÇÃO útil para tratar ou impedir uma doença proli- ferativa em um indivíduo em necessidade do mesmo. Nesta modalidade da presente invenção, a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é usada para tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa compreendendo administrar ao indivíduo uma terapia de combinação, compreendendo uma quantidade efetiva de Composto A e uma quantidade efetiva de um inibidor de EGFR, tal como um inibidor de EGFR de anticorpo monoclonal, especialmente, cetuximab ou panitumumab, especialmente cetuximab. Preferivelmente, estes agentes são administrados em dosagens terapeuticamente efetivas que, quando combinados, fornecem um efeito benéfico. A administração pode ser separada, simultânea ou sequencial.

[0039] A presente invenção ainda se refere a uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO útil para tratar ou impedir uma doença proliferativa em um indivíduo em necessidade do mesmo. Nesta modalidade da presente invenção, a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é usada para tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa compreendendo administrar ao indivíduo uma terapia de combinação tripla, compreendendo uma quantidade efetiva do Composto A, uma quantidade efetiva um inibidor de EGFR, tal como um inibidor de EGFR de anticorpo monoclonal, especialmente, cetuximab ou panitumumab, especialmente cetuximab, e uma quantidade efetiva de um inibidor de PI3K-α seletivo, especialmente um composto da Fórmula I, preferivelmente o Composto B. Preferivelmente, estes agentes são administrados em dosagens te- rapeuticamente efetivas que, quando combinadas, fornecem um efeito benéfico. A administração pode ser separada, simultânea e/ou sequencial.

[0040] Desse modo, a presente invenção mais particularmente se refere a uma combinação de: (a) um inibidor de B-Raf da Fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de EGFR que é cetuximab.

[0041] Ainda, a presente invenção particularmente se refere a uma combinação tripla de: (a) um inibidor de B-Raf da Fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) um inibidor de EGFR que é cetuximab, e (c) um inibidor de PI3K da Fórmula I, especialmente um inibidor de PI3K da Fórmula:

[0042] Em uma modalidade, a doença proliferativa é câncer. O termo “câncer” é aqui usado para significar um espectro vasto de tumores, incluindo todos os tumores sólidos e malignidades hematológicas. Exemplos de tais tumores incluem, mas não são limitados a tumores benignos ou malignos do cérebro, pulmão (em particular câncer pulmonar de células pequenas e câncer pulmonar de células não pequenas), célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça e pescoço, renal, rim, ureter, ovariano, próstata, colorretal, esofagiano, testicular, ginecológico (por exemplo, sarcomas uterinas, carcinoma das trompas de falópio, endometrial, cerviz, vagina ou vulva), tiróide, pan- creático, osso, pele, melanoma, uterino, ovariano, retal, anal, cólon, testicular, doença de Hodgkin, esofagiano, intestino delgado, sistema en- dócrino (por exemplo, tiroide, paratiroide, ou glândula suprarrenais), sarcomas de tecidos macios, uretra, pênis, leucemia, linfomas, neoplasmas do sistema nervoso central, sarcomas, mieloma, biliar, fígado, neurofi- bromatose, leucemia mieloide aguda (AML), síndromes mielodisplásti- cas (MDS), e sarcoma de Kaposi.

[0043] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a do ença proliferativa é melanoma, câncer pulmonar (incluindo câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC), câncer colorretal (CRC), câncer de mama, câncer renal tal como, por exemplo, carcinoma de célula renal (RCC), câncer de fígado, câncer endometrial, leucemia mieloide aguda (AML), síndromes mielodisplásticas (MDS), câncer da tiróide, particularmente câncer da tiróide papilar, câncer pancreático, neurofi- bromatose ou carcinoma hepatocelular.

[0044] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a do ença proliferativa é um tumor sólido. O termo “tumor sólido” significa especialmente melanoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer colorretal, e em geral trato gastrintestinal, câncer da cerviz, câncer pulmonar (incluindo câncer pulmonar de células pequenas e câncer pulmonar de células não pequenas), câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer de próstata ou sarcoma de Kaposi. A combinação presente inibe o crescimento de tumores sólidos e também tumores líquidos. Ainda, dependendo do tipo de tumor e combinação particular usada, uma diminuição do volume do tumor pode ser obtida. A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO revelada aqui é também adaptada para impedir a expansão metastática de tumores e o crescimento ou desenvolvimento de micrometastases. A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO revelada aqui é adequada para tratamento de pacientes com prognósticos ruins, especialmente tais pacientes com prognóstico ruins tendo melanoma metastático, câncer colorretal ou pancreático.

[0045] Em uma modalidade adicional, a doença proliferativa é me lanoma ou câncer colorretal, particularmente câncer colorretal.

[0046] A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é particularmente útil para tratamento de cânceres tendo uma alteração genética na via de trans- dução de sinal de RAS / RAF / MEK tal como, por exemplo, uma mutação de B-Raf ou amplificação gênica.

[0047] Em uma modalidade importante, o câncer a ser tratado é ca racterizado por uma mutação de B-Raf, por exemplo, câncer colorretal de B-Raf mutado. Em particular, a mutação de B-Raf é uma mutação de V600, por exemplo, uma mutação V600E, V600K ou V600G.

[0048] Desse modo, a presente invenção particularmente se refere a um método para tratar câncer colorretal caracterizado por uma mutação de B-Raf compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente efetiva de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO a um paciente em necessidade do mesmo.

[0049] Mais particularmente, a presente invenção se refere a um método para tratar câncer colorretal caracterizado por uma mutação de B-Raf compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma combinação de: (a) um inibidor de B-Raf da Fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de EGFR que é cetuximab.

[0050] Ainda, a presente invenção particularmente se refere a um método para tratar câncer colorretal caracterizado por uma mutação de B-Raf compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma combinação tripla de: (a) um inibidor de B-Raf da Fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) um inibidor de EGFR que é cetuximab, e (c) um inibidor de PI3K da Fórmula I, especialmente um inibidor de PI3K da Fórmula:

[0051] Em uma modalidade importante de cada um destes méto dos, a mutação de B-Raf é uma mutação V600, por exemplo, uma mutação V600E, V600K ou V600G.

[0052] A natureza das doenças proliferativas é multifatorial. Sob certas circunstâncias, os fármacos podem ser combinados com mecanismos diferentes de ação. Porém, apenas considerando qualquer combinação de agentes terapêuticos tendo modo diferente de ação não necessariamente leva a combinações com efeitos vantajosos.

[0053] A administração de uma combinação farmacêutica da inven ção não só pode resultar em um efeito benéfico, por exemplo, um efeito terapêutico sinergístico, por exemplo com respeito ao alívio, retardo da progressão ou inibição dos sintomas, mas também em outros efeitos benéficos surpreendentes, por exemplo menos efeitos colaterais, resposta mais durável, uma qualidade de vida melhorada ou uma morbidez diminuída, comparados com uma monoterapia que aplica apenas um dos agentes farmaceuticamente terapêuticos usados na combinação da invenção.

[0054] Um benefício adicional é que doses inferiores dos agentes terapêuticos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser usadas, por exemplo, que as dosagens não só necessitam ser frequentemente menores, mas são também aplicadas menos frequentemente, ou podem ser usadas para diminuir a incidência de efeitos colaterais observados com um dos pares de combinação sozinho. Isto está de acordo com os desejos e requerimentos dos pacientes a ser tratados.

[0055] Pode ser mostrado por modelos de teste estabelecidos que uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta nos efeitos benéficos descritos aqui antes. A pessoa versada na técnica está complemente permitida a selecionar um modelo de teste relevante para provar tais efeitos benéficos. A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser, por exemplo, demonstrada em um estudo clínico ou em um modelo animal como essencialmente descrito doravante.

[0056] Determinando uma interação sinergística entre um ou mais componentes, a faixa ótima para o efeito e as faixas de dose absoluta de cada componente para o efeito podem ser medidas definitivamente por administração dos componentes em diferentes faixas de razão p/p e doses para pacientes em necessidade de tratamento. Para os humanos, a complexidade e o custo de realizar os estudos clínicos nos pacientes pode se dar não prático o uso desta forma de testagem como um modelo primário para sinergia. Porém, a observação da sinergia em uma espécie pode ser preditiva do efeito em outras espécies e modelos de animais existentes, como descritos aqui, para medir um efeito siner- gístico e os resultados de tais estudos podem ser também usados para prognosticar as faixas de razão de dose efetiva e as doses absolutas e as concentrações plasmáticas requeridas em outras espécies pela aplicação de métodos farmacocinético/farmacodinâmico. Correlações estabelecidas entre modelos de tumor e efeitos vistos no homem sugerem que a sinergia em animais pode ser demonstrada, por exemplo, através de modelos de xenoenxertos ou em linhagens celulares apropriadas.

[0057] Composto A é em geral administrado oralmente a uma dose na faixa de 10 mg a 1000 mg por dia, por exemplo 50 mg a 450 mg por dia, ou 100 mg a 400 mg por dia. A dose diária pode ser administrada em um esquema qd ou bid.

[0058] A informação de prescrição para a marca de ERBUTUX® de cetuximab orienta que ele é inicialmente administrado a uma dose de 400 mg/m2 como uma infusão intravenosa de 120 min seguida por doses semanais a 250 mg/m2 infundidas por 60 minutos. Cetuximab é administrado de acordo com a informação de prescrição quando usado nas combinações presentes. Porém, a redução da dose é também uma possibilidade. Portanto, de acordo com a presente invenção, cetuximab é inicialmente administrado a uma dose de 200 a 400 mg/m2 seguida por doses semanais de 125 a 250 mg/m2.

[0059] O composto B é em geral administrado oralmente em uma dose na faixa de 30 mg a 450 mg por dia, por exemplo 100 a 400 mg por dia. A dose diária pode ser administrada em um esquema qd ou bid.

[0060] É um objetivo desta invenção fornecer uma composição far macêutica, compreendendo a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO que é em conjunto terapeuticamente efetiva contra uma doença proliferativa. Nesta composição, os pares de combinação Composto A e/ou Composto B podem ser administrados em uma formulação única ou forma de dosagem de unidade, podem ser administrados simultaneamente, mas separadamente, ou podem ser administrados sequencialmente por qualquer rota adequada. Preferivelmente, a forma de dosagem oral do Composto A e Composto B é administrada simultaneamente, mas de forma separada.

[0061] O inibidor de EGFR de anticorpo monoclonal é tipicamente administrado de forma separada como infusão intravenosa, preferivelmente em um esquema de uma vez por semana quando o inibidor de EGFR é cetuximab.

[0062] Em uma modalidade, a presente invenção também se refere a uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0063] Os pares de combinação individuais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separadamente em tempos diferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de combinação divididas ou únicas. A invenção para ser entendida, portanto, como abrangendo todos tais regimes de tratamento simultâneo ou revezado e o termo “administrar” é para ser interpretado consequentemente.

[0064] A dosagem efetiva de cada um dos pares de combinação empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar, dependendo do composto ou composição farmacêutica particular empregada, do modo de administração, da condição sendo tratada, e da severidade da condição sendo tratada. Desse modo, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo a rota de administração e a função renal e hepática do paciente. O clínico ou médico de habilidade usual pode facilmente determinar e prescrever a quantidade efetiva dos agentes terapêuticos simples requeridos para aliviar, neutralizar ou deter o progresso da condição.

[0065] As razões ótimas, dosagens individuais e combinadas, e concentrações dos pares de combinação (a) e (b) da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO que rende eficácia sem toxicidade são com base na cinéticada disponibilidade dos agentes terapêuticos para os sítios alvo, e são determinadas usando métodos conhecidos àqueles de habilidade na técnica.

[0066] A dosagem efetiva de cada um dos pares de combinação pode requerer administração mais frequente de um do(s) composto(s) quando comparado ao(s) outro(s) composto(s) na combinação. Portanto, para permitir doseamento apropriado, os produtos farmacêuticos embalados podem conter uma ou mais formas de dosagem contendo a combinação de compostos, e uma ou mais formas de dosagem contendo uma dentre a combinação de compostos, mas não o(s) ou- tro(s) composto(s) da combinação.

[0067] Quando os pares de combinação que são empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO forem aplicados na forma assim comercializada quanto aos fármacos simples, sua dosagem e modo de administração podem ser de acordo com a informação fornecida na bula do respectivo fármaco comercializado, se aqui do contrário não mencionado.

[0068] A dosagem ótima de cada par de combinações para trata mento de uma doença proliferativa pode ser determinada empiricamente para cada individual usando métodos conhecidos e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, entretanto não limitados a, o grau de avanço da doença; a idade, peso do corpo, saúde geral, gênero e dieta do indivíduo; o tempo e rota de administração; e outras medicações que o indivíduo esteja tomando. Ótimas dosagens podem ser estabelecidas usando testagem e procedimentos rotineiros que são bem conhecidos na técnica.

[0069] A quantidade de cada par de combinações que pode ser combinado com os materiais de veículo para produzir uma forma de dosagem simples variará, dependendo do indivíduo tratado e do modo particular de administração. Em algumas modalidades, a forma de dosagem de unidade contendo a combinação de agentes como descritos aqui conterá as quantidades de cada agente da combinação sendo tipicamente administrado quando os agentes são administrados sozinhos.

[0070] A frequência de dosagem pode variar, dependendo do com posto usado e da condição particular a ser tratada ou prevenida. Pacientes podem ser em geral monitorados para efetividade terapêutica usando ensaios adequados para a condição sendo tratada ou prevenida que será familiar àqueles de habilidade usual na técnica.

[0071] A presente invenção se refere a um método para tratar um indivíduo apresentando uma doença proliferativa compreendendo administrar ao dito indivíduo uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é em conjunto terapeuticamente efetivo contra uma doença proliferativa. Em particular, a doença proliferativa a ser tratada com uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é câncer colorretal, particularmente um câncer colorretal de B-Raf mutado, por exemplo, um câncer colorretal de B-Raf mutado de V600. Além disso, o tratamento pode compreender cirurgia ou radioterapia.

[0072] A presente invenção ainda se refere à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de uma doença proliferativa, particularmentecâncer, em particular câncer colorretal de B-Raf mutado, tal como um câncer colorretal de B-Raf mutado de V600.

[0073] A presente invenção ainda fornece um pacote comercial compreendendo como agentes terapêuticos uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, junto com instruções para administração simultânea, separada ou sequencial do mesmo para uso no retardo de progressão ou tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0074] Os Exemplos seguintes ilustram a invenção descrita acima; porém, eles não são intencionados a limitar o escopo da invenção de forma alguma. Os efeitos benéficos da combinação farmacêutica da presente invenção podem ser também determinados por outros modelos de teste conhecidos como tais à pessoa versada na técnica pertinente.

EXEMPLO 1

[0075] Esta é uma escalação de dose de fase Ib, de marcação aberta, multicentral e estudo de fase II randomizado que associará aproximadamente 124 pacientes com câncer colorretal metastático de B-Raf mutante (mCRC).

[0076] A meta de fase Ib (n~24) é para determinar a dose tolerada máxima (MTD) e/ou a dose de fase dois recomendada (RP2D) do Composto A em combinação com cetuximab (combinação dual) e a MTD e/ou RP2D do Composto A em combinação com o Composto B e cetuximab (combinação tripla). No primeiro estágio de escalação de dose, as coortes de pacientes serão tratadas com a combinação dual até a MTD/RP2D da combinação dual ser identificado. Depois, as coortes de pacientes serão tratadas com a combinação tripla durante o segundo estágio de escalação de dose até a MTD/RP2D da combinação tripla ser identificada.

[0077] Fase II (n~100) avaliará a eficácia clínica da combinação dual e a combinação tripla e irá ainda caracterizar a segurança das combinações de fármacos. Tratamento será administrado em ciclos de 28 dias até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, abstinência de consentimento informado, ou morte.

[0078] Resposta do tumor será avaliada localmente pelo investiga dor de acordo com uma diretriz com base em RECIST versão 1.1. Cada paciente será avaliado para todos os sítios potenciais de lesões tumo- rais em Varredura/Linha base e a cada 6 semanas após iniciar o tratamento do estudo até a progressão da doença. Avaliações de imagea- mento de Varredura/Linha base podem ser executadas dentro de 21 dias a partir do começo do tratamento. Avaliações do tumor em estudo têm uma janela de ± 7 dias, com exceção da primeira avaliação do tumor pós-linha base. A primeira avaliação do tumor pós-linha base deveria ser executada 6 semanas (janela de +7 dias permitida) após iniciar o tratamento. Haverá uma avaliação do tumor ao término do Tratamento (± 3 dias) se o paciente descontinuar por qualquer razão diferente de progressão da doença e a última avaliação do tumor foi executada > 21 dias antes deste dia. Pacientes inclusos na parte de fase II do estudo que descontinua o tratamento do estudo devido a uma razão diferente de progressão da doença deveriam ser acompanhados mensalmente por meio de um telefonema e deveriam passar por avaliações do tumor a cada 6 semanas (± 7 dias) até a progressão da doença ou iniciação da terapia antineoplástica subsequente, ou morte, o que ocorrer primeiro.

Pré-triagem molecular

[0079] Para entrar na fase de triagem do estudo, os pacientes de vem ter documentação escrita do estado do tipo selvagem de KRAS e mutação de V600 de BRAF que deveria ser obtida localmente em uma biópsia recente do tumor (preferido) ou a amostra de tumor mais recente arquiva disponível. O consentimento informado da pré-triagem molecular deve ser assinado antes de qualquer procedimento de pré-triagem molecular relacionada ao estudo (não aplicável se o estado mutacional já tiver sido avaliado fora do estudo).

Período de tratamento

[0080] O período de tratamento começará no Ciclo 1 Dia 1. Durante a fase II, o tratamento do estudo deveria ser iniciado <1 semana seguindo a randomização. Os tratamentos de estudo serão administrados durante ciclos de 28 dias e continuarão até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, abstinência de consentimento informado, ou morte.

Término do tratamento (EOT)

[0081] A visita de EOT ocorre dentro de 14 dias após a última ad ministração do tratamento do estudo (Seção 7.1.5). Todos os pacientes participantes têm que completar esta visita até mesmo se eles tiveram que descontinuar prematuramente.

Período de seguimento

[0082] O período de seguimento inicia-se após o Término da visita de Tratamento e continua até a conclusão de todas as avaliações de acompanhamento, incluindo acompanhamento de sobrevivência.

POPULAÇÃO a) POPULAÇÃO DE PACIENTES

[0083] Ambas as fases do estudo, fase Ib e fase II, serão conduzi das em pacientes adultos com câncer colorretal metastático (mCRC) abrigando KRAS do tipo selvagem e uma mutação de V600 de BRAF cuja doença progrediu apesar da terapia antineoplástica anterior ou para quem nenhuma terapia padrão efetiva ainda está disponível.

[0084] Os pacientes inscritos neste estudo não são permitidos par ticipar em estudos de fármaco ou de dispositivo investigacionais paralelos. Adicionalmente, pacientes que completaram o estudo não devem ser reassociados a um segundo curso de tratamento.

b) CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

[0085] Pacientes elegíveis para inclusão neste estudo têm que sa tisfazer TODOS os critérios a seguir: 1. Idade > 18 anos ao começo do doseamento (fase Ib) ou na hora da randomização (fase II) 2. Prova histológica ou citológica de câncer colorretal me- tastático (mCRC) 3. Progressão após pelo menos um padrão anterior de regime de cuidado ou ser intolerante a regimes com base em irinotecan 4. Documentação escrita de mutação de KRAS do tipo selvagem e de BRAF de V600E, ou qualquer outra mutação de V600 de BRAF 5. Fase II apenas: biópsia do tumor recente na linha base 6. Evidência da doença mensurável, como determinado por RECIST v1.1. Nota: Lesões em áreas de radioterapia anterior ou outras terapias locorregionais (por exemplo, separação percutânea) não deveriam ser consideradas mensuráveis, a menos que a progressão da lesão fosse documentada desde a terapia. 7. Expectativa de vida > 3 meses 8. Estado de desempenho ECOG < 2 9. Teste de gravidez soronegativo dentro de 72 horas an tes da primeira dose do tratamento do estudo em todas as mulheres com potencial de gravidez 10. Capaz de entender e voluntariamente assinar o formulário de consentimento informado, e a habilidade para obedecer ao horário de visita do estudo e outros requerimentos de protocolo. Consentimento informado escrito deve ser obtido antes dos procedimentos de triagem.

c) CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

[0086] Pacientes elegíveis para este estudo não devem satisfazer NENHUM dos critérios a seguir: 1. Fase II apenas: tratamento anterior com cetuximab, pa- nitumumab, e/ou outros inibidores de EGFR 2. Fase II apenas: tratamento anterior com inibidores de RAF, inibidores de PI3K e/ou inibidores de MEK 3. Doença leptomeningeana sintomática ou sem tratar 4. Metástase cerebral sintomática. Pacientes previamente tratados ou sem tratar para estas condições que são assintomáticas na ausência de terapia de corticosteroide são permitidos se inscreverem. Metástase cerebral deve ser estável com verificação através de image- amento (por exemplo, MRI ou CT do cérebro completada na triagem para demonstrar nenhuma evidência atual de metástase cerebral progressiva). Pacientes não são permitidos receber fármacos antiepilépti- cos indutores de enzima. 5. Pacientes com diabetes melito que requer tratamento de insulina e/ou com sinais clínicos ou glicose em jejum > 140 mg/dL / 7,8 mmol/L, história de diabetes melito clinicamente gestacional significativa ou diabetes melito induzida por esteroide documentada. 6. Pancreatite aguda ou crônica conhecida 7. Doença cardíaca clinicamente significativa incluindo qualquer uma das seguintes: • Parada cardíaca congestiva que requer tratamento (tipo NYHA > 2), LVEF < 45% como determinado por varredura de MUGA ou ECOE, ou hipertensão descontrolada (referir-se às diretrizes de SHO- ISH) • História ou presença de arritmias ventriculares clinicamente significativas ou fibrilação atrial • Bradicardia de repouso clinicamente significativa • Angina pectoris instável < 3 meses antes de iniciar o fármaco do estudo • Infartação aguda do miocárdio (AMI) < 3 meses antes de iniciar o fármaco do estudo • QTcF > 480 msec 8. Pacientes com quaisquer dos valores laboratoriais a seguir em Varredura/Linha base: • Contagem de neutrófilos absoluta (ANC) < 1.500/mm3 [1,5 x 109/L] • Plaquetas < 100.000/mm3 [100 x 109/L] • Hemoglobina < 9,0 g/dL • Creatinina sérica > 1,5 x ULN ou calculada ou CrCl diretamente medida < 50% LLN (limite inferior do normal) • Bilirrubina sérica total > 1,5 x ULN • AST/SGOT e/ou ALT/SGPT > 2,5 x ULN, ou > 5 x ULN se metástase de fígado estiver presente. 9. Prejuízo da função gastrintestinal (GI) ou doença de GI que podem alterar significativamente a absorção do Composto A/Com- posto B oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção, resseção do intestino delgado). 10. Malignidade anterior ou concorrente. Exceções: câncer de pele de células basais ou células escamosas adequadamente tratadas;in situ carcinoma da cerviz, curativamente tratado e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo; ou outro tumor sólido curativamente tratado, e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo. 11. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes) onde a gravidez foi definida como o estado de uma fêmea após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste de laboratório de hCG positivo (> 5 mIU/mL). Mulheres com potencial de gravidez, definido como todas as mulheres fisiologicamente capazes de ficar grávidas, não são permitidas participar deste estudo A MENOS QUE elas estejam usando métodos altamente efetivos de contracepção ao longo do estudo e durante 3 meses após a descontinuação do fármaco do estudo. Métodos de contracepção altamente efetivos incluem: • Abstinência total • Esterilização masculina ou feminina • Combinação de qualquer um dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c) a. Uso de métodos de contracepção hormonais orais, injetados, ou implantados b. Colocação de um dispositivo intrauterino (IUD) ou sistema intrauterino (IUS) c. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou tampa oclusiva (diafragma ou tampas cervicais/de válvula) com espuma espermicida/gel/filme/creme/ supositório vaginal Mulheres em pós-menopausa foram permitidas a participar neste estudo. Mulheres são consideradas em pós-menopausa e não de potencial para engravidar se elas tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de ame- norreia espontânea com níveis séricos do Hormônio Estimulante de Fo- lículos (FSH) > 40 mIU/mL ou tiverem o-oforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou ligação tubária por menos seis semanas antes da triagem. No caso de o-oforectomia sozinho, apenas quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado por avaliação do nível hormonal de seguimento que ela é considerada não em potencial de gravidez. 12. Machos sexualmente ativos têm que usar preservativo du rante o relacionamento enquanto tomando o remédio e durante 3 meses após parar o tratamento e não deveria gerar uma criança neste período. Requer-se também o uso de preservativo por homens vasectomizados para impedir liberação do fármaco por meio do fluido seminal. 13. História tromboembólica ou eventos cerebrovasculares den tro dos últimos 6 meses, incluindo ataque isquêmico transitório, acidente cerebrovascular, trombose de veia profunda, ou embolia pulmonar. 14. Pacientes que receberam terapia de radiação (que inclui > 30% da reserva da medula óssea), quimioterapia, terapia biológica (por exemplo, anticorpos) dentro < 4 semanas (6 semanas para nitrosoureia, mitomicina-C), ou foram tratados com terapêuticas de moléculas pequenas contínuas ou intermitentes ou agentes investigacionais dentro de 5 meia-vidas do agente (ou < 4 semanas quando a meia-vida for desconhecida) antes de iniciar o fármaco do estudo ou que não recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia (exceto alopecia). 15. Pacientes que sofreram qualquer cirurgia principal dentro das últimas 2 semanas antes de iniciar o fármaco do estudo ou que não teriam recuperados completamente da cirurgia anterior. 16. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana conhecida (HIV). 17. Outra condição médica ou psiquiátrica severa, aguda, ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado com participação no estudo ou administração do fármaco do estudo ou que possa interferir com a interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente impróprio para o estudo. 2) TRATAMENTO a) TRATAMENTO DO ESTUDO

[0087] Os fármacos investigacionais a ser usados neste estudo são o Composto A e o Composto B. O outro fármaco a ser usado neste estudoé cetuximab.

[0088] Os tratamentos do estudo são: - Combinação dual: Composto A e cetuximab - Combinação tripla: Composto A, Composto B, e cetuximab

1) REGIMES DE DOSEAMENTO

[0089] Os pacientes serão atribuídos (fase Ib) ou randomizados (fase II) a um dos regimes a seguir. - Combinação dual: Composto A (QD ou BID) e cetuximab (QW) - Combinação tripla: Composto A (QD ou BID), Composto B (QD ou BID), e cetuximab (QW) ESQUEMA DE DOSE E TRATAMENTO

INSTRUÇÕES PARA ADMINISTRAÇÃO DO COMPOSTO A OU COMPOSTO A + COMPOSTO B

[0090] Composto A e Composto B serão administrados oralmente em um esquema diário (QD) como uma dose fixa, e não pelo peso do corpo ou área de superfície do corpo. Deve nova evidência dos estudos contínuos indicar que regime(s) de duas vezes ao dia (BID) pode(m) ser preferido(s), um regime de BID ou do Composto A e/ou Composto B em combinação com cetuximab pode ser explorado abrindo coortes novas na porção da fase Ib do estudo. Uma RP2D simples e esquema para a porção da fase II serão exploradas para cada fármaco. • DOSEAMENTO QD: Os pacientes deveriam ser instruídos em tomar as capsulas do Composto A (e tabletes do Composto B, se aplicável) diariamente com um copo de água grande (~250 mL) pela manhã aproximadamente 1 h após a conclusão de um café da manhã de luz (por exemplo, suco à base de não toronja, torrada, e geleia, em aproximadamente na mesma hora de cada dia. Pacientes deveriam continuar em jejum por 1 h após a administração. Se o paciente esquecer de tomar a dose pela manhã, então ele deveria tomar a dose dentro de 6 h após a dose perdida. Se mais que 6 horas passassem, então a dose deveria ser mantida naquele dia e o paciente deveria continuar o tratamento com a próxima dose marcada. Se, por qualquer razão, não foi ingerido um café da manhã, então o paciente ainda deveria tomar a dose matutina marcada com um copo de água. Se isto ocorresse nos dias de amostragem de PK total, deveria ser documentado no eCRF. • DOSEAMENTO BID: As doses do Composto A (e Composto B, se aplicável) deveriam ser tomadas 12 ± 2 horas separadamente. Os pacientes serão instruídos em tomar doses diárias com um copo de água grande (~250 mL) pela manhã aproximadamente 1 h após o término de um café da manhã leve e pela noite aproximadamente 1 h após uma refeição leve ou lanche, aproximadamente na mesma hora de cada dia. Os pacientes deveriam continuar em jejum por 1 h após a administração. Se, por qualquer razão, não foi consumida uma refeição de noite, então o paciente ainda deveria tomar a dose noturna marcada com um copo de água. Se apenas um dos dois fármacos orais (Composto A, Composto B) é administrado por BID, ambos os fármacos deveriam ser considerados juntos pela manhã e apenas o remédio administrado via BID deveria ser tomado pela noite. • As doses deveriam ser tomadas aproximadamente na mesma hora de cada dia, exceto nos dias quando a coleta de sangue é marcada na clínica, em cuja ocasião os pacientes deveriam tomar suas doses matutinas na clínica. • Composto A e Composto B serão ao mesmo tempo dosados para pacientes que são atribuídos/randomizados à combinação tripla. • Nos dias quando a coleta de sangue for marcada na clínica, os pacientes tomarão o remédio do estudo oral na clínica sob a supervisão do investigador ou a pessoa designada. Em todos os outros dias, os pacientes tomarão os fármacos do estudo orais em casa. • MONITORAMENTO DA GLICOSE PLASMÁTICA EM JEJUM: Nos dias do monitoramento da glicose plasmática em jejum, os pacientes têm que estar em jejum durante a noite por pelo menos 8 horas antes da coleta de sangue. glicose plasmática em jejum deve ser colhida antes de administrar qualquer esteroide, se dado no mesmo dia para pré-medicação de cetuximab. Um café da manhã leve pode ser consumido após a retirada da glicose plasmática em jejum. Composto A (e Composto B, se aplicável) pode ser administrado 1 hora após o café da manhã. Pacientes deveriam continuar em jejum por 1 hora após a administração do Composto A (e Composto B, se aplicável). • AMOSTRAGEM DE PK: Nos dias da amostragem de PK, os pacientes têm que estar em jejum durante a noite por pelo menos 8 horas antes da refeição leve para alcançar condições de alimentação leve. Amostras de PK de pré-dose só deveriam ser colhidas antes do aporte do Composto A (e Composto B, se aplicável). • A cada visita, o pessoal responsável local assegurará que a dose apropriada de cada fármaco do estudo seja administrada e fornecerá ao paciente a quantidade correta de fármaco(s) do estudo) para doseamento subsequente. Os pacientes serão instruídos para retornar os fármacos do estudo não usados para o local em cada visita. • Os pacientes deveriam ser ensinados engolir as cápsu- las/tabletes inteiros e não mastigar ou esmagar. • Qualquer dose que fosse perdida, deveria ser saltada e não deveria ser substituída ou completada durante o próximo doseamento marcado ou em um dia subsequente, onde quer que se aplica. • Os pacientes têm que evitar o consumo de toronja, romãs, carambolas, laranjas Sevilha ou produtos contendo o suco de cada durante o estudo inteiro e preferivelmente 7 dias antes da primeira dose de medicações do estudo, devido à interação de CYP3A4 potencial com as medicações do estudo. Suco de laranja é permitido. • Se vômito ocorrer durante o curso de tratamento, nenhum redoseamento do paciente é permitido antes da próxima dose marcada. A ocorrência e frequência de qualquer vômito e/ou diarreia (ou frequência aumentada de fezes) deve ser observada na seção de AEs do eCRF. Além disso, nos dias de amostragem de PK total, o tempo de princípio de qualquer episódio de vômito dentro das primeiras 4 horas pós-doseamento naquele dia deve ser observado no Registro de Administração de Dose correspondente eCRF de PK. • O investigador ou pessoal local responsável deveria instruir que o paciente tomasse o remédio do estudo como por protocolo (promover complacência). Todas as dosagens prescritas e dispensadas ao paciente e toda as alterações de dose e todos as doses perdidas durante o estudo devem ser registradas no Registro de Administração de Dosagem eCRF. Responsabilidade do fármaco deve ser executada em uma base regular. Os pacientes serão instruídos para devolver os fármacos do estudo não usados ao local ao término de cada ciclo. O pessoal local assegurará que a dose apropriada de cada fármaco do estudo seja administrada em cada visita e fornecerá ao paciente a quantidade correta de fármacos para o doseamento subsequente.

ADMINISTRAÇÃO DE CETUXIMAB

[0091] Cetuximab será administrado intravenosamente por semana nos Dias 1, 8, 15 e 22 (± 3 dias) de cada ciclo no sítio de estudo de acordo com os padrões institucionais. Pré-medicação deveria ser administrada como descrita seguindo os padrões institucionais 30 minutos antes da infusão de cetuximab. A dose administrada inicial de cetuximab (Ciclo 1 Dia 1) é 400 mg/m2 como uma infusão intravenosa de 120 min seguida por 250 mg/m2 de dose semanal infundida por 60 minutos. A taxa de infusão não deveria exceder a 10 mg/min. Monitoramento próximoé requerido durante a infusão e por pelo menos 1 h após o término da infusão.

[0092] Se uma reação de infusão ocorrer enquanto cetuximab está sendo administrado, a infusão deveria ser parada imediatamente e os pacientes deveriam ser monitorados estritamente e tratados em linha com padrões institucionais.

SEQUÊNCIA DA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO

[0093] Pré-medicação tendo o potencial para alterar o pH do trato gastrointestinal superior (GI) pode alterar a solubilidade do Composto A e/ou Composto B e consequentemente sua biodisponibilidade. Estes agentes incluem, mas não são limitados a inibidores de bomba de prótons (por exemplo, omeprazol), antagonistas de H2 (por exemplo, raniti- dina) e antiácidos. Portanto, o doseamento oral do Composto A (e Composto B, se aplicável) será administrado antes de cetuximab e sua pré- medicação deve ser preferivelmente com base em uma combinação de um antagonista de H1 (por exemplo, difenidramina) e dexametasona (10 mg IV). Um mínimo de 1 hora tem que passar do tempo da administração de Composto A (e Composto B, se aplicável) para a administração de pré-medicação de cetuximab. Infusão de Cetuximab é recomendada ocorrer 0,5 h pós-pré-medicação (isto é, 1,5 h pós-aporte do Composto A/Composto B).

DURAÇÃO DO TRATAMENTO

[0094] Pacientes podem continuar o tratamento com o fármaco do estudo até sofrer toxicidade inaceitável, progressão da doença e/ou o tratamento é descontinuado à discrição do investigador ou retirada de consentimento.

DIRETRIZES DA ESCALAÇÃO DE DOSE RAZÃO DE DOSE INICIAL (1) COMBINAÇÃO DUAL

[0095] A dose inicial para os fármacos do estudo de combinação dual é 100 mg QD para o Composto A, e 400 mg/m2 de dose inicial (Ciclo 1 Dia 1) e 250 mg/m2 de doses semanais subsequentes como uma infusão intravenosa para cetuximab. Estas doses iniciais são com base nos dados disponíveis do primeiro contínuo no estudo humano de Composto A e a dose de cetuximab recomendada para câncer colorretal metastático, de acordo com o rótulo de cetuximab. Correntemente levando em conta toda a informação disponível acerca das relações dose- DLT do Composto A e cetuximab como agentes simples e a incerteza acerca da toxicidade da combinação, a distribuição anterior de taxas de DLT indica que a combinação de dose inicial proposta satisfaz a esca- lação com critérios de controle de superdosagem (EWOC).

(2) COMBINAÇÃO TRIPLA

[0096] As doses iniciais de Composto A, Composto B, e cetuximab durante a combinação tripla, são com base em todos os dados disponíveis para todos os três fármacos. Composto A e cetuximab serão administrados a 50% e 100% da MTD/RP2D determinada da combinação dual, respectivamente. Espera-se que a dose inicial do Composto B seja 100 mg QD que é 25% da MTD de agente simples identificado durante um estudo clínico de fase I do Composto B administrado aos pacientes com tumores sólidos.

[0097] Nenhum DDI no nível de PK é esperado entre o Composto B e cetuximab. Uma vez que o Composto A é um inibidor de BCRP e o Composto B é um substrato de BCRP, há um potencial para exposição do Composto B aumentada quando coadministrado com o Composto A. Dada a biodisponibilidade favorável observada pré-clinicamente (58% em ADME de rato) e clinicamente, é esperado que o aumento máximo possível na exposição do Composto B seja menor que 60%. Portanto, a dose inicial do Composto B é fixada em 100 mg QD para fornecer margem de segurança suficiente. Além disso, o Composto B é um inibidor de CYP3A4 tempo-dependente. Composto A é principalmente metabo- lizado por CYP3A4. De acordo com o modelo estático recomendado pela mecanística da Food and Drug Administration (FDA), uma dose de QD de 100 mg do Composto B quando administrada concomitantemente com o Composto A pode aumentar a AUC plasmática do Composto A em até 3 vezes. Para mitigar o aumento potencial na exposição do Composto A quando o Composto B for adicionado, a dose inicial do Composto A na combinação tripla (Composto A, Composto B, cetuximab) será diminuída para 50% de suas MTD/RP2D identificadas durante a combinação dual, como declarado acima. Além disso, avaliação rápida de PK por meio da análise de PK em vida será implementada na fase de escalação de dose de combinação tripla para monitorar PK no Dia 1 e Dia 8 do Composto A e Composto B para informar as decisões de escalação de dose. No caso de um efeito de DDI ser observado e sugere sobre-exposição do Composto A, uma redução da dose de Composto A pode ser implementada.

[0098] Antes de o primeiro paciente ser dosado com a combinação tripla, o modelo Bayesiano será atualizado com os mais recentes dados da escalação de dose de combinação de fase dual para confirmar que as doses iniciais propostas para o Composto A e o Composto B ainda são apropriadas (isto é, satisfazem os critérios de EWOC) quando administradas com a dose identificada de cetuximab da combinação dual. Se a dose inicial proposta não satisfizer os critérios, uma combinação de dose inferior será usada que satisfaz os critérios de EWOC.

NÍVEIS DE DOSE PROVISÓRIA

[0099] As tabelas abaixo descrevem as doses iniciais e os níveis de dose provisória dos tratamentos de estudo para as combinações duais (Composto A, cetuximab) e triplas (Composto A, Composto B, cetuximab) que podem ser avaliadas durante esta experimentação. A dose de cetuximab não será escalada, mas pode ser reduzida. Níveis de dose adicionais não correntemente especificados podem ser associados e pacientes adicionais podem ser inscritos em um nível de dose já testado se tais alterações forem julgadas necessárias para fornecer ótima segurança e tolerabilidade, dados farmacocinéticos, e farmacodinâ- mica.

[0100] Se em qualquer momento durante a porção de fase Ib do estudo, os dados emergentes de outras experimentações clínicas com Composto A e/ou Composto B indicarem que um regime de doseamento de BID de Composto A e/ou regime de Composto B deveria ser preferido, as coortes que avaliam o(s) regime(s) de doseamento de BID podem ser exploradas na porção de fase Ib do estudo. Se a decisão for tomada para mudar para BID, então a dose diária total inicial (a ser administrada como duas doses divididas para BID) será uma dose que foi observada ser bem previamente tolerada como uma dose diária simples, estará abaixo da MTD, e permitirá pelo BLRM.

[0101] Níveis de dose além das MTDs/RP2Ds determinadas du rante os estudos de agente simples anteriores do Composto A e Composto B não serão avaliados neste estudo.

EXEMPLO 2

[0102] O efeito de combinar o Composto A com o inibidor PI3Kα- específico - Composto B, ou o inibidor de EGFR - erlotinib, na proliferação de linhagens celulares derivadas de CRC mutantes de BRAF é examinado. Ambas as combinações sinergisticamente inibiram a proliferação na maior parte das células testadas com os pareamentos do Composto A/Composto B e Composto A/erlotinib ativo em 7/8 e 6/9 linhagens celulares, respectivamente. Combinações foram ativas nas células que abrigam alelos dos tipos mutante e selvagem do gene de PI3Kα. Em todas as linhagens celulares testadas, apenas o Composto A exibiu atividade significativa do agente simples, embora as linhagens celulares com qualquer uma das mutações ativadoras em PI3Kα ou perda de PTEN foram grandemente refratárias a todos os três compostos. Finalmente, a sinergia entre o Composto A e o Composto B foi mantida, mas a resistência geral do efeito antiproliferativo foi aumentada, quando o anticorpo inibidor de EGFR - cetuximab - foi adicionado como um terceiro agente. Coletivamente estes dados suportam a combinação do Composto A com qualquer um dos inibidores de EGFR ou PI3Kα. Além disso, estes resultados sugerem que benefício adicional pode ser ganho pela adição simultânea de todos os três tipos de inibidor.

[0103] Agente simples e efeitos combinatórios na proliferação de inibidores de RAF (Composto A), PI3Kα (Composto B) e EGFR (erlotinib, cetuximab) em nove linhagens celulares derivadas de CRC mutan- tes de BRAF. Todas as linhagens celulares expressam a proteína de BRAFV600E, exceto MDST8 que expressa a variante de BRAFV600K. Células que abrigam mutações ativadoras conhecidas ou putativas no gene de PI3Kα estão marcadas com um (*) e as células com perda de PTEN marcadas com um (#). Proliferação celular foi medida em ensaios de glo™ de titulação celular de 72h e todos os resultados mostrados são o resultado de medições de pelo menos em triplicata. Mostrados são os valores de IC50 de agente simples para cada composto e as medições de contagem de sinergia para cada combinação (descritos em Lehar J, Krueger AS, Avery W, et al (2009). Combinações sinergísticas de fármaco tendem a melhorar a seletividade terapeuticamente relevante. Nat Biotechnol 27, 659-666.). As interações foram julgadas siner- gísticas quando as classificações > 2,0 onde observado. Para as medições de sinergia de combinação tripla, a sinergia entre Composto A e Composto B foi medido em um formato de matriz de dose padrão na presença de uma concentração fixa de cetuximab (50 nM).

EXEMPLO 3

[0104] Avaliação das interações terapêuticas entre um inibidor de B-RAF (Composto A), inibidor de PI3K-α (Composto B), e cetuximab é avaliada no modelo de xenoenxerto de adenocarcinoma colorretal humano de HT-29 subcutâneo. As células foram relatadas ser heterozigo- tos para B-RAF mutante de V600E (1799T>A em BRAF), PI3K-α mutante de P449T (1345C>A em PIK3CA), e uma mutação de ponto e inserção em APC; e ser homozigotos para mutações de ponto em SMAD4 e TP53. Nenhuma mutação provavelmente oncogênica adicional foi observada nos 59 outros genes cujas alterações são frequentemente associadas com neoplasia.

[0105] Composto A foi armazenado em temperatura ambiente e suspenso a 2,0 mg/mL em 0,5% de carboximetil celulose (CMC) e 0,5% de Tween® 80 em água deionizada (Veículo 1). Uma suspensão fresca foi preparada a cada duas semanas e armazenada em temperatura ambiente.

[0106] O Composto B foi armazenado a 4° C e suspenso a 2,5 mg/mL em 0,5% metilcelulose em água deionizada (Veículo 2). Uma suspensão fresca foi preparada semanalmente e armazenada a 4° C.

[0107] Cetuximab (ERBITUX®, ImClone/Bristol Myers Squibb, 2 mg/mL, Lote #10COO39SA) foi aliquotado no começo do estudo e armazenado a 4° C; uma alíquota fresca foi usada em cada dia de doseamento.

[0108] Soluções de doseamento de paclitaxel a 3 mg/mL foram pre paradas frescas em cada dia de tratamento diluindo as alíquotas de uma matéria-prima de paclitaxel preparada em casa (30 mg/mL de paclitaxel em 50% de etanol: 50% de Cremophor® EL) dez vezes com 5% de dextrose em água. Soluções de doseamento foram recentemente preparadas para um grupo de uma vez.

[0109] Cada agente foi administrado a um nível de dose simples, individualmente e em combinações duais e triplas que foram iniciadas no Dia 1 (D1) em camundongos atímicos fêmeas com tumores subcutâneosestabelecidos. Peso do corpo (BW) e saúde foram monitorados, e o volume de tumor foi medido duas vezes por semana ao longo do estudo. Os animais foram submetidos à eutanásia no D29 a 4 e 24 h após o doseamento final com o Composto A e os tumores foram colhidos de três animais por grupo em cada ponto de tempo. Eficácia foi determinada a partir das alterações de volume de tumor médio entre D1 e D29. Prisma resume os resultados de teste como não significativos (ns) a P > 0,05, significativo (simbolizado por “*”) a 0,01 < P < 0,05, muito significativo (“**”) a 0,001 < P < 0,01, e extremamente significativo (“***”) a P < 0,001. Os resultados estão relatados na tabela abaixo.

[0110]

[0111] Eficácia do tratamento foi determinada no D29, o dia em que o Composto de doseamento A foi completado. Para o propósito de aná-lisesestatísticas, ΔTV, a diferença em volume de tumor entre D1 (o co-meço do doseamento) e o dia final, foi determinada para cada animal. Para cada grupo de tratamento, a resposta no dia final foi calculada por uma das relações a seguir: ΔT = (volume de tumor médio do grupo tratado no dia final) - (volume de tumor médio do grupo tratado no D1), ΔC = (volume de tumor médio do grupo de controle no dia final) - (volume de tumor médio do grupo de controle no D1), e T0 = volume de tumor médio do grupo tratado no D1. Os valores de T/T0 que são negativos representam redução de tumor líquido para um grupo. Um valor de T/C de 40% ou menos sugere ativi-dadeterapêutica potencial.

RESPOSTA ÀS TERAPIAS DE COMBINAÇÃO (GRUPOS 5-8)

[0112] No Grupo 5, o Composto A em combinação dual com o Com posto B resultou em um ΔT de 366 mm3, correspondendo a 39% de T/C, e a inibição mediana do crescimento do tumor não significativa. A com-binação melhorou não significativamente sob monoterapia de Composto A no Grupo 2 e monoterapia de Composto B no Grupo 3.

[0113] No Grupo 6, o Composto A em combinação dual com cetu ximab resultou em um ΔT de 114 mm3, correspondendo a 12% de T/C, e inibição significativa (P < 0,01). A combinação melhorou significativa-mente em monoterapia de Composto A no Grupo 2 e monoterapia de cetuximab no Grupo 4 (P < 0,01).

[0114] No Grupo 7, o Composto B na combinação dual com cetuxi mab resultou em um ΔT de 459 mm3, correspondendo a 49% de T/C, e inibição não significativa. A combinação melhorou não-significativa- mente em monoterapia de Composto B no Grupo 3 e monoterapia de cetuximab no Grupo 4.

[0115] Grupo 8, a combinação tripla de Composto A, Composto B, e cetuximab resultou em um ΔT de -3 mm3, correspondendo a -2% de T/T0, e atividade significativa (P < 0,001). Este tratamento melhorou sig-nificativamente em monoterapia de Composto A no Grupo 2 (P < 0,001), monoterapia de Composto B no Grupo 3 (P < 0,01), e monoterapia de cetuximab no Grupo 4 (P < 0,001). Além disso, melhorou significativa-mente em combinações duais com Composto A / Composto B no Grupo 5 e Composto B / cetuximab no Grupo 7 (P < 0,01), e não significativa-mente na combinação dual de Composto A / cetuximab no Grupo 6.

Claims (10)

1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um inibidor de B-Raf da Fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de EGFR, que é cetuximab, para administração simultânea.

2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença prolife- rativa em um indivíduo em necessidade do mesmo.

3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento para tratamento de uma doença proliferativa.

4. Combinação, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zada pelo fato de que a doença proliferativa compreende uma mutação de B-Raf.

5. Combinação, de acordo com a reivindicação 4, caracteri-zada pelo fato de que a mutação de B-Raf é uma mutação de V600.

6. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a doença proliferativa é câncer color- retal.

7. Uso da combinação, como definida na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença proliferativa.

8. Uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva de: (a) um inibidor de B-Raf da Fórmula: ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de EGFR, que é cetuximab, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma combinação farmacêutica para tratamento de uma doença proliferativa em um paciente humano, sendo que a doença proliferativa compreende uma mutação de B-Raf, e sendo que a dita combinação é administrada simultanea-mente ao dito paciente.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a mutação de B-Raf é uma mutação de V600.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença proliferativa é câncer colorretal.