KR20150013548A - 키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 n-피리디닐 아미드 - Google Patents

키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 n-피리디닐 아미드 Download PDF

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지셀리 니시구치
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로버트 로웰 시몬스
벤자민 테이프트
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 A의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체 또는 라세미체를 제공한다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 PIM 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
<화학식 A>

Description

키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 N-피리디닐 아미드 {NOVEL RING-SUBSTITUTED N-PYRIDINYL AMIDES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 화합물 및 그의 호변이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 또는 전구약물, 상기 신규 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물, 및 암 및 다른 세포 증식 장애의 예방 또는 치료에 있어서 단독의 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
몰로니(Moloney) 레트로바이러스로의 감염 및 숙주 세포 게놈에서의 게놈 통합은 마우스에서 림프종 발병을 유발한다. 몰로니의 프로바이러스 통합 키나제 (Provirus Integration of Moloney Kinase: PIM-키나제)는 이러한 레트로바이러스 통합 사건에 의해 전사적으로 활성화될 수 있는 빈번한 원종양유전자 중 하나로서 확인되었고 (문헌 [Cuypers HT et al., "Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region," Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., "Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas" EMBO J 4(7):1793-8 (1985)]), 이에 따라 이러한 키나제의 과다-발현 및 그의 종양원성 잠재성 사이의 상관관계가 확립되었다. 서열 상동성 분석으로 3종의 고도로 상동성인 Pim-키나제 (Pim1, 2 & 3)가 존재한다는 것이 입증되었으며, Pim1은 레트로바이러스 통합에 의해 최초로 확인된 원종양유전자이다. 추가로, Pim1 또는 Pim2를 과다-발현하는 트랜스제닉 마우스는 T-세포 림프종의 증가된 발생률을 나타내는 한편 (문헌 [Breuer M et al., "Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice" Nature 340(6228):61-3 (1989)]), c-myc와 연계된 과다-발현은 B-세포 림프종의 발생률과 연관된다 (문헌 [Verbeek S et al., "Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally" Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991)]). 따라서, 이들 동물 모델에서 조혈 악성종양에서의 Pim 과다-발현 및 종양발생 사이의 강한 상관관계가 확립된다.
이들 동물 모델 이외에도, Pim 과다-발현은 많은 인간 악성종양에서 보고된 바 있다. Pim1, 2 & 3 과다-발현은 조혈 악성종양에서 (문헌 [Amson R et al., "The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias," PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., "Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma," Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004); Huttmann A et al., "Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status," Leukemia 20:1774-1782 (2006)]) 및 전립선암에서 (문헌 [Dhanasekaran SM, et al., "Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer," Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., "Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma," J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006)]) 빈번히 관찰되는 한편, Pim3의 과다-발현은 간세포성 암종 (문헌 [Fujii C, et al., "Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines," Int J Cancer 114:209-218 (2005)]) 및 췌장암 (문헌 [Li YY et al., "Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines," Cancer Res 66(13):6741-7 (2006)])에서 빈번히 관찰된다.
Pim1, 2 & 3은 성장 인자 및 시토카인에 반응하여 조혈 세포의 생존 및 증식에 있어서 정상적으로 기능하는 세린/트레오닌 키나제이다. Jak/Stat 경로를 통한 시토카인 신호전달은 Pim 유전자 전사 및 단백질 합성을 활성화시킨다. 키나제 Pim 활성을 위해 추가의 전사후 변형은 요구되지 않는다. 따라서, 신호전달 하류는 전사/번역 및 단백질 전환 수준에서 주로 제어된다. Pim 키나제에 대한 기질은 Bcl-2 패밀리 구성원 BAD와 같은 아폽토시스 조절제 (문헌 [Aho T et al., "Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112 gatekeeper site,: FEBS Letters 571: 43-49 (2004)]), p21WFA1 / CIP1과 같은 세포 주기 조절제 (문헌 [Wang Z, et al., "Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase," Biochem Biophys Acta 1593:45-55 (2002)]), CDC25A (1999), C-TAK (문헌 [Bachmann M et al., "The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint," J Biol Chem 179:48319-48328 (2004)]) 및 NuMA (문헌 [Bhattacharya N, et al., "Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis," Chromosoma 111(2):80-95 (2002)]) 및 단백질 합성 조절제 4EBP1 (문헌 [Hammerman PS et al., "Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival," Blood 105(11):4477-83 (2005)])을 포함한다. 이들 조절제에서의 Pim의 효과는 아폽토시스로부터의 보호 및 세포 증식 및 성장의 촉진에 있어서의 역할과 일치한다. 따라서, 암에서의 Pim의 과다-발현은 암 세포의 생존 및 증식을 촉진하는 역할을 수행하는 것으로 여겨지고, 따라서 이들의 억제는 이들이 과다-발현되는 암을 치료하는 효과적인 방법일 것이다. 실제로, 몇몇 보고에서 siRNA를 사용한 Pim의 녹 다운 발현이 증식의 억제 및 세포 사멸을 야기하는 것으로 나타났다 (문헌 [Dai JM, et al., "Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells," Acta Pharmacol Sin 26(3):364-8 (2005); Fujii et al. 2005; Li et al. 2006]).
추가로, 조혈 악성종양에서의 널리 공지된 몇몇 종양전자의 돌연변이 활성화는 Pim을 통해 적어도 부분적으로 그의 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, Pim 발현의 표적화 하향 조절은 Flt3 및 BCR/ABL에 의해 형질감염된 조혈 세포의 생존을 손상시킨다 (문헌 [Adam et al. 2006]). 따라서, Pim1, 2 및 3에 대한 억제제는 이들 악성종양의 치료에 유용할 것이다.
암 치료 및 골수증식성 질환에서의 잠재적인 역할 이외에도, 상기 억제제는 다른 병리학적 상태, 예컨대 자가면역 질환, 알레르기 반응에서 및 기관 이식 거부 증후군에서 면역 세포의 확장을 제어하는데 유용할 수 있다. 이러한 관념은 IL-12 및 IFN-α에 의한 Th1 헬퍼 T-세포의 분화가 Pim1 및 Pim2 둘 다의 발현의 유도를 야기한다는 발견에 의해 지지된다 (문헌 [Aho T et al., "Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation," Immunology 116: 82-88 (2005)]). 또한, Pim 발현은 면역억제 TGF-β에 의해 두 세포 유형 모두에서 억제된다 (문헌 [Aho et al. 2005]). 이들 결과는 Pim 키나제가 헬퍼 T-세포의 초기 분화 과정에 관여하며, 이것이 자가면역 질환, 알레르기 반응 및 조직 이식 거부에서의 면역학적 반응을 조정한다는 것을 시사한다. 최근의 보고에서는 Pim 키나제 억제제가 염증 및 자가면역 질환의 동물 모델에서 활성을 나타낸다는 것이 입증되었다. 문헌 [JE Robinson "Targeting the Pim Kinase Pathway for Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases," for the Second Annual Conference on Anti-Inflammatories: Small Molecule Approaches," San Diego, CA (Conf. April 2011; 초록은 온라인 상에서 먼저 발표됨)을 참조한다.
모세혈관 증식을 억제하고/거나, 종양 성장을 억제하고/거나, 암을 치료하고/거나, 세포 주기 정지를 조절하고/거나, Pim1, Pim2 및 Pim3과 같은 분자를 억제하는 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 제제 및 의약에 대한 계속적인 필요성이 존재한다. 또한, 상기 화합물, 제약 제제 및 의약을 이를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여하는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
보다 앞선 특허 출원은 Pim을 억제하고 항암 치료제로서 (예를 들어, WO2012/004217, WO2010/026124, WO2008/106692 및 WO2011/124580 참조) 및 염증성 상태, 예컨대 크론병, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 및 만성 염증성 질환에 대한 치료로서 (예를 들어, WO 2008/022164 참조) 기능하는 화합물을 기재한 바 있다. 본 발명은, 1종 이상의 Pim, 바람직하게는 2종 이상의 Pim, 보다 바람직하게는 Pim1, Pim2 및 Pim3의 활성을 나노몰 수준에서 억제하고 (예를 들어, 100 nM 미만 또는 50 nM 미만의 IC-50) 개선된 치료 효과 및 약동학적 특성, 예컨대 시토크롬 옥시다제의 억제와 연관하여 이전에 개시된 화합물에 비해 감소된 약물-약물 상호작용을 제공할 수 있는 독특한 특성을 나타내는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 이들 독특한 특성을 제공하며 Pim-관련 상태, 예컨대 본원에 기재된 것들을 치료하는데 적합한 1개 이상의 고리 상의 신규 치환 조합을 함유한다.
본 발명은 하기 화학식 A의 N-피리디닐 아미드 모이어티에 부착되어 있는 시클로헥실 또는 피페리디닐 고리 상에 3개의 치환기를 갖는 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 A>
Figure pct00001
상기 식에서,
Q를 함유하는 고리 내부에 도시되어 있는 고리에 부착된 기는 모두 서로에 대해 syn이고, 상기 고리 외부에 도시되어 있는 고리에 부착된 모든 기는 서로에 대해 syn이고;
Q는 C 또는 N이고;
Rq는 Q가 C인 경우에 H이고, Rq는 Q가 N인 경우에 부재하고;
R1은 H, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고,
여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고,
각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 옥소, C1-4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R1b, R1c, 및 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로, OR', R', -(CH2)1-2OR', 및 CONR'2로부터 선택되고;
R2a 및 R2b 중 하나는 H이고,
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 CN, 할로, 아지도, 아미노, -OR, -O(CH2)1-3OR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NHSO2R, -SO2R, -OSO2R, -SR, -S(O)R, -OP(O)R2, 및 할로, C1 -4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C5 -6 헤테로아릴로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 1-피리도닐 또는 1-트리아졸릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C5 -6 헤테로아릴 또는 C1 -4 알킬이거나;
또는 R2a 및 R2b는 함께 디알킬 케탈 또는 5-6 원 시클릭 케탈, =O 또는 =N-OR"를 형성할 수 있고, 여기서 R"는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
고리 A는, 각각 화학식 I에 제시된 바와 같이 위치된 N을 갖는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
고리 A는 할로, CN, NH2, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1b는 H이고, R1은 H, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고,
여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고,
각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 옥소, C1-4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b 중 하나는 H이고,
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 CN, 할로, 아지도, 아미노, -OR, -O(CH2)1-3OR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NHSO2R, -SO2R, -OSO2R, -SR, -S(O)R, -OP(O)R2, 및 할로, C1 -4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 C5 -6 헤테로아릴로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 트리아졸릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이거나;
또는 R2a 및 R2b는 함께 디알킬 케탈 또는 5-6 원 시클릭 케탈, =O 또는 =N-OR"를 형성하고, 여기서 R"는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
고리 A는, 각각 화학식 I에 제시된 바와 같이 위치된 N을 갖는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
고리 A는 할로, CN, NH2, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
이들 화합물 및 제약 조성물의 추가 실시양태 및 이들 화합물 및 조성물에 대한 용도가 하기 기재된다.
이들 화합물은 본원에 추가로 논의된 바와 같은 Pim 키나제의 억제제이다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들 화합물 및 염을 함유하는 제약 조성물은 치료 방법, 예컨대 과도한 수준의 Pim 키나제 활성에 의해 유발되거나 악화되는 암 및 자가면역 장애의 치료에 유용하다.
"PIM 억제제"는 하기 본원에 기재된 PIM 고갈 검정으로 측정시에 Pim1, Pim2 및 Pim3 중 1종 이상에 대해 약 100 μM 이하, 보다 전형적으로 약 50 μM 이하의 PIM 키나제 활성에 관한 IC50을 나타내는 화합물을 지칭하도록 본원에서 사용된다. 바람직한 화합물은 1종 이상의 Pim에 대해 약 1 마이크로몰 미만의 IC50을 갖고, 일반적으로 각각의 Pim1, Pim2 및 Pim3에 대해 100 nM 미만의 IC50을 갖는다.
어구 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 탄화수소 기를 지칭하며, 즉 이들은 탄소 원자 및 수소 원자로 구성된다. 따라서, 상기 어구는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 상기 어구는 또한 예로서 제공되는 하기 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체를 포함한다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등. 따라서, 용어 '알킬'은 1급 알킬 기, 2급 알킬 기 및 3급 알킬 기를 포함한다. 전형적인 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 용어 '저급 알킬' 또는 "저급알킬" 및 유사한 용어는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 있는, 즉 2개의 인접한 탄소 원자가 이중 결합에 의해 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 2개의 인접한 탄소 원자가 삼중 결합에 의해 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다. 전형적인 알케닐 및 알키닐 기는 2-12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 함유한다. 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다. 알케닐 또는 알키닐 기는 1개 초과의 불포화 결합을 함유할 수 있고, 이중 및 삼중 결합을 둘 다 포함할 수 있지만, 물론 그의 결합은 널리 공지된 원자가 제한에 부합한다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬인 -OR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도 기를 지칭한다. 전형적인 할로 치환기는 F 및/또는 Cl이다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로 알킬, 디할로 알킬, 트리할로 알킬 등을 포함한다.
"아미노"는 본원에서 기 -NH2를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 본원에서 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된 것인 기 -NRR'를 지칭하며, 단 -NRR'는 -NH2가 아니다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 R이 아릴이고 R'가 수소, 저급 알킬 또는 아릴인 기 -NRR'를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 R이 저급 아르알킬이고 R'가 수소, 저급알킬, 아릴 또는 저급아르알킬인 기 -NRR'를 지칭한다. 용어 시아노는 기 -CN을 지칭한다. 용어 니트로는 기 -NO2를 지칭한다.
용어 "알콕시알킬"은 알크1이 알킬 또는 알케닐 연결기이고, 알크2가 알킬 또는 알케닐인 기 -알크1-O-알크2를 지칭한다. 용어 "저급알콕시알킬"은 알크1이 저급알킬 또는 저급알케닐이고, 알크2가 저급알킬 또는 저급알케닐인 알콕시알킬을 지칭한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -알킬-이 C1 -12 직쇄 또는 분지쇄 알킬 연결기, 바람직하게는 C1 -6인 기 -알킬-O-아릴을 지칭한다. 용어 "아르알콕시알킬"은 아르알킬이 바람직하게는 저급아르알킬인 기-알킬레닐-O-아르알킬을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NH2를 지칭한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 R이 저급 알킬이고 R'가 수소 또는 저급알킬인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다. 일부 실시양태에서, R 및 R'는 이들에 부착된 N 원자와 함께 "헤테로시클로알킬카르보닐" 기를 형성할 수 있다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 R이 아릴이고 R'가 수소, 저급알킬 또는 아릴인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 R이 저급 아르알킬이고 R'가 수소, 저급알킬, 아릴 또는 저급아르알킬인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다.
"아미노술포닐"은 본원에서 기 -S(O)2-NH2를 지칭한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 R이 저급알킬이고 R'가 수소 또는 저급알킬인 기 -S(O)2-NRR'를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 아르알킬이 저급 아르알킬인 기 -아릴-S(O)2-NH-아르알킬을 지칭한다.
"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 지칭한다. "카르복시"는 -C(=O)-OH를 지칭한다. "알콕시카르보닐"은 R이 임의로 치환된 저급 알킬인 에스테르 -C(=O)-OR을 지칭한다. "저급알콕시카르보닐"은 R이 임의로 치환된 저급 알킬인 에스테르 -C(=O)-OR을 지칭한다. "시클로알킬옥시카르보닐"은 R이 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬인 -C(=O)-OR을 지칭한다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 폴리시클릭, 카르보시클릭 알킬 치환기를 지칭한다. 카르보시클로알킬 기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬 기이다. 전형적인 시클로알킬 치환기는 3 내지 8개의 백본 (즉, 고리) 원자를 갖는다. 시클로알킬 치환기와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "폴리시클릭"은 본원에서 융합 및 비-융합 알킬 시클릭 구조를 지칭한다. 용어 "부분 불포화 시클로알킬", "부분 포화 시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 모두, 1개 이상의 불포화 지점이 있는, 즉 인접한 고리 원자가 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 연결되어 있는 시클로알킬 기를 지칭한다. 이러한 고리는 전형적으로 5-6원 고리의 경우 1-2개의 이중 결합을, 7-8원 고리의 경우 1-2개의 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합을 함유한다. 예시적인 예는 시클로헥세닐, 시클로옥티닐, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 고리원으로서 탄소 원자 대신에 1 내지 5개, 보다 전형적으로 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 또는 "헤테로시클릴" 기는 고리원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 전형적으로 3-5원 고리의 경우 단지 1개의 헤테로원자를, 6-8원 고리의 경우 1-2개의 헤테로원자를 함유한다. 본 발명의 헤테로시클릭 기에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 모이어티는 예를 들어 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥시란, 옥세탄, 옥세판, 티이란, 티에탄, 아제티딘, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로사이클", "헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의의 3- 또는 4-원 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리 (여기서 5-원 고리는 0-2개의 이중 결합을 갖고, 6-원 고리는 0-3개의 이중 결합을 가지며; 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음), 및 예를 들어 임의의 상기 헤테로시클릭 고리가 본원에 기재된 바와 같은 벤젠 고리 또는 또 다른 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 지칭한다. 바람직한 헤테로사이클은 예를 들어 디아자피닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 옥사졸리디닐, 이소아졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 옥시라닐을 포함한다. 헤테로시클릭기는 본원의 개시내용과 관련된 유기 및/또는 의약 화학 분야의 숙련자들에게 명백한 바와 같이 다양한 위치에서 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 '서로에 대해 syn'은 기재된 기가 모두 이들이 부착되어 있는 고리의 동일한 면 상에 있음을 의미하며, 예를 들어 상기 기는 모두 고리의 평면 위에 있거나, 또는 이들은 모두 고리의 평면 아래에 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 Q가 C인 경우에 하기 화학식 Ia 또는 Ib로서 도시될 수 있다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
<화학식 Ib>
Figure pct00003
헤테로시클릭 모이어티는 비치환될 수 있거나, 또는 이들은 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서, R은 저급알킬 또는 저급알콕시 기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 저급 알콕시알콕시, 저급알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 전형적으로, 치환된 헤테로시클릭 기는 4개 이하의 치환기를 가질 것이다. 본원에 사용된 용어 "시클릭 에테르"는 고리원으로서 1개의 산소 원자 (O)를 함유하는 3-7원 고리를 지칭한다. 시클릭 에테르가 "임의로 치환되는" 경우에, 이는 임의의 탄소 원자에서 헤테로시클릭 기에 대한 치환기로서 적합한 기, 전형적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 히드록시, -C(O)-저급 알킬 및 -C(O)-저급 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 할로, 히드록시 및 저급 알콕시는 시클릭 에테르 고리 내의 산소 원자에 직접적으로 결합되어 있는 고리의 탄소 원자에 부착되지 않는다. 구체적 예는 옥시란, 옥세탄 (예를 들어, 3-옥세탄), 테트라히드로푸란 (2-테트라히드로푸라닐 및 3-테트라히드로푸라닐 포함), 테트라히드로피란 (예를 들어, 4-테트라히드로피라닐) 및 옥세판을 포함한다.
"아릴"은 5 내지 14개의 백본 탄소 또는 헤테로 원자를 갖는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 기를 지칭하며, 카르보시클릭 아릴 기 및 헤테로시클릭 아릴 기 둘 다를 포함한다. 카르보시클릭 아릴 기는 방향족 고리 내의 모든 고리 원자가 탄소인 아릴 기, 예를 들어 전형적으로 페닐 및 나프틸이다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 예시적인 아릴 모이어티는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다. 아릴 치환기와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "폴리시클릭 아릴"은 본원에서 하나 이상의 시클릭 구조가 방향족인 융합된 및 비융합된 시클릭 구조, 예를 들어 벤조디옥소졸로 (페닐 기에 융합된 헤테로시클릭 구조를 가짐), 나프틸 등을 지칭한다. "아릴"이 사용되는 경우, 상기 기는 바람직하게는 카르보시클릭 기이고; 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 것이 바람직한 경우의 아릴 기에 대해 사용된다.
용어 "헤테로아릴"은 본원에서 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있는 5-14개 원자 방향족 고리계에서, 방향족 고리 내의 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 아릴 기를 지칭한다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 전형적으로 5-6개 원자 크기이다. 본 발명의 화합물에서 치환기로서 사용되는 예시적인 헤테로아릴 모이어티는 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜 및 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌 연결기를 통해 구조에 연결된 아릴 기, 예를 들어 -(CH2)1-4-Ar (여기서 Ar은 아릴 기를 나타냄)과 같은 구조를 지칭한다. "저급 아르알킬" 또는 유사한 용어는 알킬 연결기가 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
"임의로 치환된" 또는 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 본원에 기재된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 적합한 치환기는 예를 들어 히드록시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등을 포함하며, 단 옥소, 이미디노 또는 다른 2가 치환기는 이러한 고리의 널리 공지된 원자가 제한으로 인해 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 위치하지 않는다.
원자가가 허용되는 경우에, 즉 치환기가 대체될 수 있는 수소 원자를 갖는 적어도 1개의 CH, NH 또는 OH를 함유하는 경우에, 치환기는 그 자체가 치환될 수 있다. 치환기 상에 치환된 기는 카르복실, 할로 (오직 탄소 상에서만); 니트로, 아미노, 시아노, 히드록시, 저급알킬, 저급알콕시, C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)OR, -NRCOR, -CONR2, -NRCOOR, -C(S)NR2, -NRC(S)R, -OC(O)NR2, , -SR, -SO3H, -SO2R 또는 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클로알킬일 수 있고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 저급 할로알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급알킬로부터 선택되고, 동일한 원자 상의 또는 직접적으로 연결된 원자 상의 2개의 R은 함께 연결되어 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우에, 치환은 쇄 내에서 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 일어날 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열일 수 있다.
상기 정의가, 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸, 또는 또 다른 할로겐 원자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하도록 의도되지는 않는다는 것이 이해된다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 "syn"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 명시된 기가 sp3 혼성화된 (사면체) 탄소 중심에 부착되고 시클로헥실 또는 피페리디닐 고리의 한쪽 면으로부터 연장된다는 것을 나타내기 위해 화학식 I과 관련하여 사용되고, 즉 이들 기는 모두 고리의 '알파' 면을 향해 돌출되거나 또는 이들은 모두 고리의 '베타' 면을 향해 돌출된다. 따라서, 이는 특정한 키랄 배위로 화합물을 제한하지 않으면서 2개 이상의 기의 상대 배향을 규정하기 위한 편리한 방법으로서 사용된다. 이는 본 발명의 화합물이 이러한 기들을 특정한 배향으로 갖지만, 상기 특정한 상대 배향의 어느 한 거울상이성질체에 제한되지는 않는다는 사실을 반영한다. 따라서, 광학 활성으로서 기재되지 않는 한, 이러한 화합물은 라세미일 수 있으나, 명시된 상대 입체화학을 갖는 각각의 2종의 거울상이성질체를 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 광학 활성 형태이고, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화합물은 광학 활성 형태로 수득되고 사용된다. 바람직하게는, Pim1, Pim2 및 Pim3 중 2종 이상의 억제제로서 보다 큰 효력을 갖는 거울상이성질체가 선택된다.
또한, 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 대사물 및 전구약물은 호변이성질체화에 적용될 수 있고, 따라서 분자의 한 원자의 양성자가 또 다른 원자로 이동하고 결론적으로 분자의 원자 사이의 화학 결합이 재배열된 것인 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)]를 참조한다. 본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 양성자 이동에 의해 생성되는 화합물을 지칭하며, 모든 호변이성질체 형태는 이들이 존재할 수 있는 한 본 발명에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭 치환된 탄소 원자는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)- 형태와 같은 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에서 종종 단일 거울상이성질체로서 도시되며, 달리 명시되지 않는 한 도시된 특정한 배위 및 상기 특정한 배위의 거울상이성질체 (도시된 배위의 거울상 이성질체)를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 도시된 구조는 2개 이상의 키랄 중심이 있는 화합물의 상대 입체화학을 기재하지만, 달리 언급되지 않는 한 본 발명은 도시된 거울상이성질체의 절대 입체화학에 제한되지 않는다. 본 발명은 거울상이성질체를 둘 다 포함하며, 한 거울상이성질체가 다른 것보다 더 강력할지라도 이들 각각은 Pim 억제를 나타낼 것이다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물은 라세미 형태로 합성되고, 키랄 크로마토그래피 또는 유사한 통상의 방법에 의해 개별 이성질체로 분리되었으며, 두 거울상이성질체에 대한 분석 데이터는 절대 입체화학 배위에 대한 결정적 정보를 제공하지 않는다. 이러한 경우에, 가장 활성인 거울상이성질체의 절대 입체화학은 X선 결정학과 같은 결정적인 물리적 방법에 의해서 보다는, 공지된 절대 입체화학의 유사한 화합물과의 상관관계에 근거하여 확인하였다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 바람직한 거울상이성질체는, 어느 것이든 본원에 기재된 검정 방법을 사용하여 Pim 키나제 억제에 대해 보다 더 낮은 IC-50을 갖는, 도시된 특정한 이성질체 또는 그의 반대 거울상이성질체, 즉 Pim1, Pim2 및 Pim3 중 2종 이상에 대한 Pim 억제제로서 보다 강력한 거울상이성질체이다.
본원에 사용된 용어 "S" 및 "R" 배위는 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section　E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. 45:13-30 (1976)]에 정의된 바와 같다. 용어 α 및 β는 시클릭 화합물의 고리 위치에 대해 사용된다. 기준 평면의 α-측면은 바람직한 치환기가 더 낮은 넘버링 위치에 놓여 있는 측면이다. 기준 평면의 반대 측면에 놓여 있는 치환기에는 β 설명어가 할당된다. 이러한 사용은, "α"가 "평면 아래"를 의미하고 절대 배위를 나타내는 것인 시클릭 입체근원에 대한 것과 상이하다는 점을 주목하여야 한다. 본원에 사용된 용어 α 및 β 배위는 문헌 [Chemical Abstracts Index Guide-Appendix IV (1987) paragraph 203]에 의해 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I 또는 II의 화합물의 비독성 산 또는 염기 부가염을 지칭하며, 여기서 화합물은 양성자의 부가 또는 제거의 결과로서 양전하 또는 음전하를 획득하고; 이어서 염은 화합물 자체로부터 반대 전하의 반대이온을 포함하고, 반대이온은 바람직하게는 화합물이 사용되는 조건 하에서 제약 투여에 적합한 것이다. 이들 염은 화학식 I 또는 II의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별도로 염기 또는 산 관능기를 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 각각 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하기의 것: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물 내의 염기성 질소-함유 기는 저급알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득된다. 이들 4급화 암모늄 염은 제약상 허용되는 음이온과 쌍을 이룰 경우에 또한 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 염기성 부가염은 화학식 I의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별도로 카르복실산 모이어티를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염에 대한 반대이온은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기반의 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 이는 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 이탈시키는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칼산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유래된 것들을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 제약상 허용되는 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 락테이트, 히드록시아세테이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합당한 유익/유해 비에 상응하고 그의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우에 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 철저한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 상기 문헌은 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 전구약물 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물이, 인간 또는 동물 신체 또는 세포에서 대사를 통해 생체내에서 가공되어 대사물을 생성할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 사용된 용어 "대사물"은 모 화합물의 투여 후에 대상체에서 생성되는 임의의 유도체의 형태를 지칭한다. 상기 유도체는 대상체에서 다양한 생화학적 변환, 예컨대 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 또는 접합에 의해 모 화합물로부터 생성될 수 있으며, 예를 들어 옥시드 및 탈메틸화된 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 상용 기술을 사용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); 및 Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다. 화학식 I의 화합물의 대사물 또는 그의 호변이성질체, 전구약물 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물인 개별 화합물이 본 발명에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 A>
Figure pct00004
상기 식에서,
Q를 함유하는 고리 내부에 도시되어 있는 고리에 부착된 기는 모두 서로에 대해 syn이고, 상기 고리 외부에 도시되어 있는 고리에 부착된 모든 기는 서로에 대해 syn이고;
Q는 C 또는 N이고;
Rq는 Q가 C인 경우에 H이고, Rq는 Q가 N인 경우에 부재하고;
R1은 H, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고,
여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고,
각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 옥소, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R1b, R1c, 및 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로, OR', R', -(CH2)1-2OR', 및 CONR'2로부터 선택되고;
R2a 및 R2b 중 하나는 H이고,
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 CN, 할로, 아지도, 아미노, -OR, -O(CH2)1-3OR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NHSO2R, -SO2R, -OSO2R, -SR, -S(O)R, -OP(O)R2, 및 할로, C1-4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C5-6 헤테로아릴로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 1-피리도닐 또는 1-트리아졸릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C5 -6 헤테로아릴 또는 C1 -4 알킬이거나;
또는 R2a 및 R2b는 함께 디알킬 케탈 또는 5-6 원 시클릭 케탈, =O 또는 =N-OR"를 형성할 수 있고, 여기서 R"는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
고리 A는, 각각 화학식 I에 제시된 바와 같이 위치된 N을 갖는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
고리 A는 할로, CN, NH2, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 A의 화합물의 일부 실시양태에서, R1c 또는 R1d, 또는 R1c 및 R1d 둘 다는 할로, 바람직하게는 F를 나타낸다. 전형적으로, R1 및 R1b 중 둘 다가 아닌 하나는 H를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R1은 H이고, R1b는 할로 또는 CONR'2, 예컨대 -CONHR'이고, 여기서 R'는 C1 -4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R1b는 H이고, 상기 경우에 R1은 바람직하게는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고, 각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된다.
화학식 A의 화합물의 바람직한 실시양태에서, Q는 CH이다. 이들 화합물의 다수의 실시양태에서, 고리 A는 피리딘 또는 티아졸 고리이다. 전형적으로, 이들 화합물은 하기 화학식 A1 또는 하기 화학식 A2의 화합물이다.
<화학식 A1>
Figure pct00005
상기 식에서, Z3은 H 또는 NH2이다.
<화학식 A2>
Figure pct00006
상기 식에서, Z3은 H 또는 NH2이고,
R1, R1b, R1c, R1d, R2a및 R2b는 화학식 A의 화합물의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 대해 상기 정의된 바와 같다.
이들 화합물의 구체적 실시양태는 하기 화학식 A3 및 A4를 포함한다.
<화학식 A3>
Figure pct00007
<화학식 A4>
Figure pct00008
상기 식에서, 각각의 Z2는 H 또는 아미노이고, Y는 할로 또는 H이고, R1, R1b, R1c 및 R2a는 화학식 A의 화합물의 실시양태 중 어느 한 실시양태에 대해 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, R1c는 F이고, R1b는 H이다.
이들 실시양태의 일부에서, R2a는 바람직하게는 메톡시이다. R2b가 H인 다른 실시양태에서, R2a는 -OMe 또는 -O(CH2)2-X이고, 여기서 X는 -OMe, COOH, CN 또는 -SO2Me이거나, 또는 R2a는 할로, C1 -4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 1-트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴), 또는 -SO2Me이다.
화학식 A, A1, A2, A3 또는 A4의 이들 화합물의 일부 실시양태에서, R2a는 -OMe 또는 -O(CH2)2-X이고, 여기서 X는 -OMe, COOH, CN 또는 -SO2Me이고; 바람직하게는 R2a는 -OMe 또는 -OCH2CH2CN이다. 이들 화합물의 일부 실시양태에서 R1은 2-히드록시-2-프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-히드록시시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 4-F, 4-히드록시-4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐옥시, 및 4-테트라히드로피라닐로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I을 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 H, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고,
여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고,
각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 옥소, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b 중 하나는 H이고,
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 CN, 할로, 아지도, 아미노, -OR, -O(CH2)1-3OR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NHSO2R, -SO2R, -OSO2R, -SR, -S(O)R, -OP(O)R2, 및 할로, C1-4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C5 -6 헤테로아릴로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 트리아졸릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이거나;
또는 R2a 및 R2b는 함께 디알킬 케탈 또는 5-6 원 시클릭 케탈, =O 또는 =N-OR"를 형성하고, 여기서 R"는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
고리 A는, 각각 화학식 I에 제시된 바와 같이 위치된 N을 갖는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
고리 A는 할로, CN, NH2, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
하기 열거된 실시양태는 본 발명의 추가 측면 및 변형을 나타낸다.
1. 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 A>
Figure pct00010
상기 식에서,
Q를 함유하는 고리 내부에 도시되어 있는 고리에 부착된 기는 모두 서로에 대해 syn이고, 상기 고리 외부에 도시되어 있는 고리에 부착된 모든 기는 서로에 대해 syn이고;
Q는 C 또는 N이고;
Rq는 Q가 C인 경우에 H이고, Rq는 Q가 N인 경우에 부재하고;
R1은 H, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고,
여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고,
각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 옥소, C1-4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R1b, R1c, 및 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로, OR', R', -(CH2)1-2OR', 및 CONR'2로부터 선택되고;
R2a 및 R2b 중 하나는 H이고,
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 CN, 할로, 아지도, 아미노, -OR, -O(CH2)1-3OR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NHSO2R, -SO2R, -OSO2R, -SR, -S(O)R, -OP(O)R2, 및 할로, C1 -4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C5 -6 헤테로아릴로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 1-피리도닐 또는 1-트리아졸릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C5 -6 헤테로아릴 또는 C1 -4 알킬이거나;
또는 R2a 및 R2b는 함께 디알킬 케탈 또는 5-6 원 시클릭 케탈, =O 또는 =N-OR"를 형성할 수 있고, 여기서 R"는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
고리 A는, 각각 화학식 I에 제시된 바와 같이 위치된 N을 갖는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
고리 A는 할로, CN, NH2, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
2. 실시양태 1에 있어서, R1b 및 R1 중 둘 다가 아닌 하나가 H를 나타내는 것인 화학식 A의 화합물.
3. 실시양태 1에 있어서, R1d가 F인 화합물.
4. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R1c가 F인 화합물.
5. 실시양태 1-3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1b가 H인 화합물.
6. 실시양태 1-3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1b가 H 또는 CONR'2인 화합물.
7. 실시양태 1-6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2b가 H인 화합물.
8. 실시양태 1-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2a가 -OMe, -SO2Me, -NHCOOMe, 또는 -O(CH2)2-X이고, 여기서 X가 -OMe, COOH, CN 또는 -SO2Me이거나, 또는 R2a가 할로, C1 -4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 1-트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴) 또는 1-피리도닐, 또는 -SO2Me인 화합물.
9. 실시양태 1-8 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 2-히드록시-2-프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-히드록시시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 4-F, 4-히드록시-4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐옥시, 및 4-테트라히드로피라닐로부터 선택된 것인 화합물.
10. 실시양태 1-6 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2b가 OMe인 화합물.
11. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00011
상기 식에서,
Q를 함유하는 고리 내부에 도시되어 있는 고리에 부착된 기는 모두 서로에 대해 syn이고, 상기 고리 외부에 도시되어 있는 고리에 부착된 모든 기는 서로에 대해 syn이고;
Q는 C 또는 N이고;
Rq는 Q가 C인 경우에 H이고, Rq는 Q가 N인 경우에 부재하고;
R1은 H, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고,
여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고,
각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 옥소, C1-4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b 중 하나는 H이고,
R2a 및 R2b 중 다른 하나는 CN, 할로, 아지도, 아미노, -OR, -O(CH2)1-3OR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NHSO2R, -SO2R, -OSO2R, -SR, -S(O)R, -OP(O)R2, 및 할로, C1 -4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C5 -6 헤테로아릴로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 N-피리도닐 또는 1-트리아졸릴로부터 선택되고;
여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C5 -6 헤테로아릴 또는 C1 -4 알킬이거나;
또는 R2a 및 R2b는 함께 디알킬 케탈 또는 5-6 원 시클릭 케탈, =O 또는 =N-OR"를 형성할 수 있고, 여기서 R"는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
고리 A는, 각각 화학식 I에 제시된 바와 같이 위치된 N을 갖는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
고리 A는 할로, CN, NH2, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
12. 실시양태 11에 있어서, R2a가 H인 화합물.
13. 실시양태 11에 있어서, R2b가 H인 화합물.
14. 실시양태 11 또는 13에 있어서, R2a가 -NHCOOMe인 화합물.
15. 실시양태 11 또는 13에 있어서, R2a가 -O(CH2)2-CN인 화합물.
16. 실시양태 11 또는 13에 있어서, R2a가 -O(CH2)2-SO2Me인 화합물.
17. 실시양태 11 또는 13에 있어서, R2a가 -OMe인 화합물.
18. 실시양태 11 또는 13에 있어서, R2a가 -SO2Me인 화합물.
19. 실시양태 11 또는 12에 있어서, R2b가 -OMe인 화합물.
20. 실시양태 11에 있어서, R2a 및 R2b가 함께 =O 또는 =N-OR"를 형성하고, 여기서 R"가 H 또는 C1 -4 알킬인 화합물.
21. 실시양태 11-20 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시-2-프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-히드록시시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 4-플루오로-4-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피란, 및 4-테트라히드로티오피란-1,1-디옥시드로부터 선택된 것인 화합물.
22. 실시양태 21에 있어서, R1이 H, Me, 테트라히드로피란, 메톡시메틸, 및 에톡시메틸로부터 선택된 것인 화합물.
23. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 A가 피리딘이고, F 또는 아미노로 임의로 치환된 것인 화합물.
24. 실시양태 11-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 A가 아미노로 임의로 치환된 티아졸릴인 화합물.
25. 실시양태 11-24 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2a가 -OR, -OCH2CH2OR, -OCH2CH2CN, -OCH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, -NHC(O)OR, -NHC(O)R, N3, NH2, F, -NHSO2R, -SO2R, -SR, -S(O)R, 비치환된 트리아졸, 및 Me, 에틸, 시클로프로필, 히드록시메틸, C2 -4 알케닐 또는 티에닐로 치환된 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 R이 메틸, 에틸 또는 이소프로필인
화합물.
26. 실시양태 11-24 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2b가 -OR, -OCH2CH2OR, -OCH2CH2CN, -OCH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, -NHC(O)OR, -NHC(O)R, N3, NH2, F, -NHSO2R, -SO2R, -SR, -S(O)R, 비치환된 트리아졸, 및 Me, 에틸, 시클로프로필, 히드록시메틸, C2 -4 알케닐 또는 티에닐로 치환된 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 R이 메틸, 에틸 또는 이소프로필인
화합물.
27. 실시양태 11에 있어서, R2a가 -SO2Me, -OCH2CH2CN, 1,2,4-트리아졸-1-일, -OCH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, 또는 -NHC(O)OMe인 화합물.
28. 실시양태 12에 있어서, R2b가 -OMe, -CN, -OCH2CH2CN, 1,2,4-트리아졸-1-일, -OCH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, 또는 -NHC(O)OMe인 화합물.
29. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, Q가 C인 화합물.
30. 실시양태 1-28 중 어느 한 실시양태에 있어서, Q가 N인 화합물.
31. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 광학 활성이고, 1종 이상의 Pim 키나제에 대해 그의 반대 거울상이성질체보다 더 낮은 IC-50을 갖는 화합물.
32. 실시양태 31에 있어서, 1종 이상의 Pim 키나제가 Pim2 키나제인 화합물.
33. 실시양태 11-32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 광학 활성 화합물인 화합물.
<화학식 IIa>
Figure pct00012
<화학식 IIb>
Figure pct00013
상기 식에서, Y는 H 또는 F이고, Z는 H 또는 NH2이다.
34. 실시양태 11-32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 광학 활성 화합물인 화합물.
<화학식 IIIa>
Figure pct00014
<화학식 IIIb>
Figure pct00015
상기 식에서, Y는 H 또는 F이고, Z는 H 또는 NH2이다.
35. 실시양태 33에 있어서, 화학식 IIa의 화합물인 화합물.
36. 실시양태 33에 있어서, 화학식 IIb의 화합물인 화합물.
37. 실시양태 34에 있어서, 화학식 IIa의 화합물인 화합물.
38. 실시양태 34에 있어서, 화학식 IIb의 화합물인 화합물.
39. 표 1 및 표 2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
40. 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
41. 실시양태 40에 있어서, 암의 치료를 위한 추가의 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
42. 실시양태 41에 있어서, 추가의 치료제가 MEK 억제제, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 다우노루비신, PI3 키나제 억제제, mTOR 억제제, DNA 합성 억제제, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라시클린, 리툭시맙, 레날리도미드, 보르테조밉 및 트라스투주맙으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
43. 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 몰로니의 프로바이러스 통합 키나제 (Provirus Integration of Moloney Kinase: PIM 키나제) 활성의 억제제에 반응하는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
44. 실시양태 43에 있어서, 상태가 암인 화합물.
45. 실시양태 44에 있어서, 암이 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 적백혈병, 융모성 결장 선종 및 골육종으로부터 선택된 것인 화합물.
46. 실시양태 45에 있어서, 상태가 자가면역 장애인 화합물.
47. PIM 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-39 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, PIM 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
48. 실시양태 47에 있어서, 질환이 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 적백혈병, 융모성 결장 선종 및 골육종으로부터 선택되거나; 또는 질환이 자가면역 장애인 방법.
49. 실시양태 48에 있어서, 질환이 자가면역 장애인 방법.
50. 실시양태 49에 있어서, 자가면역 장애가 크론병, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 및 만성 염증성 질환으로부터 선택된 것인 방법.
일부 실시양태에서, Ar에 대한 1개 이상의 치환기는 F, Cl, NH2, Me, Et, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CN, CF3, SMe, SOMe, SO2Me, -COOMe, -C(O)Me, -C(Me)2-OH, MeOCH2-, HOCH2-, 히드록시에틸, 히드록시에톡시, 메톡시에틸, 메톡시에톡시, 옥세타닐 (예를 들어, 3-옥세타닐), 이소프로폭시, 테트라히드로피라닐옥시 (예를 들어, 4-테트라히드로피라닐옥시), 시클로프로필, 및 CN으로부터 선택된다. Ar에 대한 1개 이상의 치환기는 바람직하게는 Me, F, NH2, OMe, MeOCH2-, HOCH2-, 히드록시에틸, 히드록시에톡시, 메톡시에틸, 메톡시에톡시, 및 CN으로부터 선택된다.
이들 화합물은 라세미 형태로 사용될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성질체가 사용될 수 있거나, 또는 거울상이성질체의 혼합물이 사용될 수 있다. 각각의 거울상이성질체가 사용될 수 있고, 바람직하게는 사용되는 화합물은 Pim 억제제로서 보다 큰 활성을 갖는 거울상이성질체이다.
이들 화합물 내의 시클로헥실 또는 피페리딘 고리는, 화학식 I 내의 피리디닐 고리에 대한 그의 부착은 계수하지 않으면서 3개의 비-수소 치환기를 갖는다. 본 발명은 유리한 생물학적 활성을 제공하기 위해 시클로헥실 또는 피페리디닐 고리 상의 치환기의 신규 조합 및 그의 상대 입체화학 배향을 제공한다. 바람직한 화합물에 의해 제공되는 이점은 시간-의존성 Cyp 억제의 감소로 인해 감소된 약물-약물 상호작용 또는 개선된 클리어런스 및 대사 특성 기반의 약동학적 우수성을 포함한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIc 또는 IId의 화합물이다.
<화학식 IIc>
Figure pct00016
<화학식 IId>
Figure pct00017
상기 식에서, Y는 H 또는 F이고, Z2는 H 또는 NH2이다. 이들 화합물에서, R2a는 바람직하게는 -OR, -O(CH2)1-3OR, -SO2R, 또는 -NRC(O)OR이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고; R2b는 H이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2a는 바람직하게는 -OR, -O(CH2)1-3OR, 또는 -NRC(O)OR이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고; R2b는 H이다. 일부 바람직한 실시양태에서, R2a는 OMe이다. 이들 화합물에서, R1은 H, Me, 4-테트라히드로피라닐, 또는 2-히드록시-2-프로필일 수 있다. 특정한 실시양태에서, R2a는 -OMe, -OCH2CH2CN, -OCH2CH2OMe, 또는-OCH2CH2SO2Me 또는 -NHCOOMe, 또는 -N(Me)COOMe이다. 바람직하게는 R2b가 H인 경우에, R1은 H가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIe 또는 IIf의 화합물이다.
<화학식 IIe>
Figure pct00018
<화학식 IIf>
Figure pct00019
상기 식에서, Y는 H 또는 F이고, Z2는 H 또는 NH2이다. 이들 화합물에서, R2a는 바람직하게는 -OR, -O(CH2)1-3OR, -SO2R, 또는 -NRC(O)OR이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고; R2b는 H이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2a는 -OR, -O(CH2)1-3OR, 또는 -NRC(O)OR이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고; R2b는 H이다. 일부 바람직한 실시양태에서, R2a는 OMe이다. 이들 화합물에서, R1은 H, Me, 4-테트라히드로피라닐, 또는 2-히드록시-2-프로필일 수 있다. 특정한 실시양태에서, R2a는 -OMe, -OCH2CH2CN, -OCH2CH2OMe, 또는-OCH2CH2SO2Me 또는 -NHCOOMe, 또는 -N(Me)COOMe이다. 바람직하게는 R2b가 H인 경우에, R1은 H가 아니다.
표 1 및 2의 각각의 종은 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효 용량은 일반적으로 단일 또는 분할 용량으로 숙주에게 투여되는 총 1일 용량일 것이며, 예를 들어 1일에 0.001 내지 1000 mg/kg 체중, 전형적으로 1일에 0.01 내지 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 1일에 0.1 내지 30 mg/kg 체중일 수 있다. 일반적으로, 1 내지 4000 mg, 또는 5 내지 3000, 또는 10 내지 2000 mg, 또는 100 내지 2000 mg의 1일 투여량이 인간 대상체에 대해 예상된다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 그의 약수의 양을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 설하로, 에어로졸화 또는 흡입 분무에 의해, 직장으로, 또는 국소로, 목적하는 바에 따라 제약상 허용되는 통상적인 비독성 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-프로판디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는, 약물을 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는, 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단층 또는 다층 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 임의의 비-독성의 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포솜의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약 제제로서 투여될 수 있으며, 이들은 또한 암의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제 및 항암제와의 조합에 유용하고, 본 발명에 개시된 화합물과 다른 항암제 또는 화학치료요법제의 조합은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 당업자는 작용제의 조합이 약물 및 관련된 암의 특정한 특징에 기반하여 유용할 것인지를 인지할 수 있을 것이다. 이러한 항암제는 하기의 것: MEK 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 아폽토시스 유도제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법과 공-투여되는 경우에 유용하다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제를 비롯한 공지된 치료제 또는 항암제와 조합하여 사용된다.
본 발명의 특정한 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과의 조합에서 유용한 대표적인 치료제는 예를 들어 MEK 억제제, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 다우노루비신, PI3 키나제 억제제, mTOR 억제제, DNA 합성 억제제, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙 (글리벡), 안트라시클린, 리툭시맙, 트라스투주맙, 레블리미드, 벨케이드, 덱사메타손, 다우노루비신, 시타리빈, 클로파라빈, 밀로타르그, 레날리도미드, 보르테조밉, 뿐만 아니라 표적화 치료제를 비롯한 다른 암 화학요법제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 상기 화합물은 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)] (본원에 참조로 포함됨)에 나타낸 바와 같은 치료적 양으로 사용될 것이거나, 또는 이러한 치료상 유용한 양은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 추가의 치료제에 대한 약물 라벨과 같이 처방되는 물질에 제공된다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 권장되는 최대 임상 투여량 또는 그보다 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 활성 화합물의 투여량 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 목적하는 치료 반응을 얻도록 변경될 수 있다. 조합물은 개별 조성물로서 투여되거나 또는 두 작용제를 모두 함유하는 단일 투여 형태로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시점에 제공되는 개별 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물 대상체에서 Pim1, Pim2 또는 Pim3을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물의 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 것이고, 이는 예시의 방식으로 제공되며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 절차를 통해 수득될 수 있다. 반응식 1에 제시된 바와 같이, 5-알킬, 4-히드록시, 3-아미노피페리딘을 제조하고 변형시켜 하기와 같이 5-알킬, 4-치환된, 3-아미노피페리디닐 피리딘 아미드 VI을 수득할 수 있다. 가르너 알데히드를 (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온과 반응시키고, 이어서 생성된 알콜을 TBS 보호하여 화합물 I을 수득한다. 옥사졸리디논을 환원시키고, 이어서 아지드 기를 도입하여 중간체 II를 수득한다. 산성 조건 하에 탈보호하여 상응하는 아미노 알콜을 생성하고, 이를 Boc 기로 보호하고, 이어서 1급 알콜을 메실화하여 중간체 III을 수득한다. 아지드를 환원시켜 피페리딘을 형성하고, 후속으로 이를 4-클로로-3-니트로피리딘과 반응시키고, 이어서 피리딜을 니트로 환원시켜 아닐린 IV를 수득한다. 아닐린 IV를 헤테로시클릭 산과 커플링시킬 수 있고, 이후에 실릴 기 탈보호 (Va) 및 히드록실의 변형 (메실레이트로서 활성화, 대체 및 대체된 기의 잠재적 추가 변형) 및 Boc 탈보호로 표적 아미드 VI을 수득할 수 있다. 대안적으로, 아닐린 IV를 Boc 보호하고, 실릴 탈보호하고 (Vb), 히드록실 위치에서 변형시키고, 아닐린 Boc 탈보호 (Vc), 아미드 커플링 및 Boc 탈보호 후에, 5-알킬, 4-치환된, 3-아미노피페리디닐 피리딘 아미드 VI을 수득할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00020
반응식 2에, 사치환된 아미노시클로헥실피리딜 아미드 X를 제조하기 위한 합성 방법이 도시된다. 메틸 시클로헥산디온을 모노트리플레이트를 통해 상응하는 시클로헥세논보로네이트 에스테르로 전환시킬 수 있고, 이를 4-클로로, 3-니트로 피리딘을 사용하여 팔라듐 매개 탄소 결합 형성에 적용하여 니트로피리딘 치환된 시클로헥세논 VII을 수득할 수 있다. 케톤 환원에 이어서 탈수시켜 시클로헥사디엔을 수득하고, 에폭시화 (브로모히드린 형성 및 HBr 제거를 통함), 아지드 에폭시드 개환, 아지드 환원 및 아민 Boc 보호로 시클로헥세닐 Boc 아미노 알콜 니트로 피리딜 화합물 VIII을 수득한다. 니트로 피리딜 VIII을 알콜 보호 및 알켄 및 니트로 환원에 의해 트랜스 보호된 아미노 히드록시 아닐린 IXa로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 니트로피리딜 VIII의 알콜 모이어티를 메실화, 고리화, Boc 보호 및 수소화 순서를 통해 전화시켜, 모든 시스 치환된 시클로헥실 피리딜 아닐린 IXb (여기서, 시스 히드록시는 시클릭 카르바메이트 형태로 보호됨)를 수득할 수 있다. 본 발명의 치환된 피페리딘 화합물의 제조에 대해 반응식 1에 상기 기재된 바와 같이, 시클로헥실 피리딜 아닐린 IXa 또는 IXb를 헤테로시클릭 산에 아미드 커플링시키고, 후속으로 히드록실 및 아민 탈보호하여, 본 발명의 치환된 시클로헥실 화합물 Xa 및 Xb를 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00021
반응식 3에, 사치환된 아미노시클로헥실피리딜 아미드 X를 제조하기 위한 추가의 합성 방법이 도시되며, 여기서 아닐린을 헤테로시클릭 산에 커플링시키기 전에 시클로헥실 시스템을 변형시킨다. 예를 들어, 아닐린 IXa를 Boc 보호하고, 아세틸 탈보호하고, 히드록실 위치에서 변형시킬 수 있고, 순 아닐린 Boc 탈보호, 아미드 커플링 및 Boc 탈보호 후에, 치환된 아미노시클로헥실피리딜 아미드 Xa를 수득할 수 있다. 대안적 방식으로, 시클로헥세닐 Boc 아미노 알콜 니트로 피리딜 화합물 VIII을 히드록실 위치에서 변형시킬 수 있고, 알켄 및 니트로 환원, 아미드 커플링 및 Boc 탈보호 후에, 치환된 아미노시클로헥실피리딜 아미드 Xc를 수득할 수 있다. 추가로, VIII의 히드록실 기를 메실화, 분자내 고리화, Boc 보호 및 시클릭 카르바메이트 개환을 통해 전화시켜 알콜을 수득할 수 있고, 이를 상기 기재된 바와 같이 처리한 후, 치환된 아미노시클로헥실피리딜 아미드 Xd를 수득할 수 있다. 반응식 1-3에 도시된 순서에 있어서, 지방족 아민은 Boc 유도체로서 1급 보호된다. 당업자가 예상하는 바와 같이, 아민 및 히드록시 모이어티에 대해 대안적인 보호기 및 후속의 탈보호 조건이 이용될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00022
본 발명의 화합물 VI, Xa-Xd 내로 혼입될 수 있는 헤테로시클릭 산으로의 대표적인 경로가 반응식 4에 도시된다. 5-메톡시, 1,3 디플루오로벤젠의 리튬화 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과의 반응으로 보라네이트 에스테르를 수득하고, 브로모플루오로 피콜리네이트 에스테르와 스즈키 커플링시키고, 후속으로 에스테르 가수분해하여 플루오로 피콜린산 XI을 수득한다.
<반응식 4>
Figure pct00023
실시예
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간체를 2695 세퍼레이션 모듈(Separation Module) (매사추세츠주 밀포드)이 장착된 워터스 밀레니엄(Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특성화하였다. 분석 칼럼은 알테크(Alltech) (일리노이주 디어필드)의 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 -5 μ, 4.6 x 50 mm였다. 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 100% 아세토니트릴까지 10분의 기간에 걸쳐 진행하는 구배 용리를 사용하였다 (유량 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물을 220 또는 254 nm에서의 자외선 광 (UV)의 흡광도에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 버딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson) (미시간주 머스키건) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (펜실베니아주 피츠버그)으로부터의 것이었다.
일부 경우에서, 유리 또는 플라스틱 백킹된 실리카 겔 플레이트, 예를 들어 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카 겔 1B2-F 가요성 시트를 사용한 박층 크로마토그래피 (TLC)로 순도를 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에 가시적으로, 또는 널리-공지된 아이오딘 증기 및 다른 다양한 염색 기술을 이용하여 용이하게 검출하였다.
질량 분광측정 분석은 하기 3가지 LCMS 기기 중 하나에서 수행하였다: 워터스 시스템(Waters System) (알리안스(Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광계; 칼럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05% TFA를 함유하는 물 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴 (4분 기간에 걸쳐); 유량 0.8 mL/분; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 40℃), 또 다른 워터스 시스템 (액퀴티(ACQUITY) UPLC 시스템 및 ZQ 2000 시스템; 칼럼: 액퀴티 UPLC HSS-C18, 1.8um, 2.1 x 50mm; 구배: 0.05% TFA를 함유하는 물 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴 (1.3분 기간에 걸쳐); 유량 1.2 mL/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃) 또는 휴렛 팩커드 시스템(Hewlett Packard System) (시리즈 1100 HPLC; 칼럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 구배: 0.05% TFA를 함유하는 물 중 5-95% 아세토니트릴 (4분 기간에 걸쳐); 유량 0.8 mL/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 50 V; 칼럼 온도 30℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로 기록하였다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 일부 화합물에 대해 배리안(Varian)　400　MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토)을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 기지의 화학적 이동이었다.
정제용 분리는 플래쉬(Flash) 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (바이오타지(Biotage), 버지니아주 샤롯테스빌)를 사용하여, 또는 이스코(ISCO) 또는 아날로직스(Analogix) 정제 시스템 상에서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 패킹 물질을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 워터스 2767 샘플 매니저(Sample Manager), C-18 역상 칼럼, 30X50 mm, 유량 75 mL/분을 사용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 위해 플래쉬 40 바이오타지, 이스코 또는 아날로직스시스템에 사용된 통상의 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, n-헵탄, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 사용되는 전형적인 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)이다.
거울상이성질체 혼합물의 키랄 분리는 하기 분석 및 정제용 일반적 방법에 의해 수행하였다:
키랄 SFC-분석 방법: 키랄 화합물을 워터스 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 상에서 분리하였다. 분리는 등용매 방법을 사용하여 40C 온도에서 5 mL/분의 유량으로 키랄팩(Chiralpak) AD (AS, OD, OJ, IC 또는 IA) 4.6x100mm 칼럼을 사용하였다. 이동상은 15% MeOH (또는 EtOH 또는 IPA 또는 0.1% 디에틸 아민 함유): 85% CO2였다. 검출 파장은 220 nm (또는 250nm 또는 다이오드 어레이)였다.
키랄 SFC-정제 방법: 키랄 화합물을 워터스 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 상에서 분리하였다. 분리는 등용매 방법을 사용하여 40C 온도에서 100 mL/분의 유량으로 키랄팩 AD (AS, OD, OJ, IC 또는 IA) 21x250mm 칼럼을 사용하였다. 이동상은 15% MeOH (또는 EtOH 또는 IPA 또는 0.1% 디에틸 아민 함유): 85% CO2였다. 검출 파장은 220 nm (또는 250nm 또는 다이오드 어레이)였다.
키랄 HPLC-분석 방법: 키랄 화합물을 워터스 2695 HPLC 시스템 상에서 분리하였다. 분리는 등용매 방법을 사용하여 실온에서 1 mL/분의 유량으로 키랄팩 AD (AS, OD, OJ, IC 또는 IA) 4.6x100mm 칼럼을 사용하였다. 이동상은 15% EtOH (또는 IPA 또는 0.1% 디에틸 아민 함유): 85% 헵탄이었다. 검출 파장은 220 nm (또는 250nm 또는 다이오드 어레이)였다.
키랄 HPLC-정제 방법: 키랄 화합물을 워터스 2767 HPLC 시스템 상에서 분리하였다. 분리는 등용매 방법을 사용하여 실온에서 20 (또는 10-15) mL/분의 유량으로 키랄팩 AD (AS, OD, OJ, IC 또는 IA) 21x250mm 칼럼을 사용하였다. 이동상은 15% EtOH (또는 IPA 또는 0.1% 디에틸 아민 함유): 85% 헵탄이었다. 검출 파장은 220 nm (또는 250nm 또는 다이오드 어레이)였다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄한다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 제시된 실시양태로 제한되지 않으며, 그의 모든 이러한 형태를 상기 개시내용의 범주 내에 있도록 포괄하는 것으로 이해한다.
하기 실시예 뿐만 아니라 본원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예
6-브로모-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00026
H2O (30 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량)에 과망가니즈산칼륨 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하였고, 상기 시점에 추가의 과망가니즈산칼륨 (1.0 당량)을 첨가하였다. 추가로 48시간 동안 가열한 후, 이 물질을 셀라이트 (4cm x 2인치)를 통해 여과하고, H2O (150 mL)로 헹구었다. 합한 수성부를 1N HCl을 사용하여 pH=4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-브로모-5 플루오로피콜린산 (17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00028
메탄올 (0.2 M) 중 6-브로모-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량)의 용액에 H2SO4 (4.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 모니터링하여 반응이 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 천천히 켄칭하였다. 반응물을 분리 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체 (>99%)로서 수득하였다.
Figure pct00029
방법 1
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00030
THF 및 물 (10:1, 0.1 M) 중 메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐보론산 (2.5 당량) 및 플루오린화칼륨 (3.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기하고, 이어서 Pd2(dba)3 (0.25 당량) 및 트리-tert-부틸포스핀 (0.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 농축시키고 실리카 겔에 융합시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (0%에서 30%까지의 에틸 아세테이트)으로 용리시키면서 정제하여 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체로서 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct00031
방법 2
6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00032
THF/MeOH (2:1, 0.09 M) 중 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로피콜린산을 84% 수율로 수득하였다.
Figure pct00033
방법 3
2-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00034
-78℃에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 1,3-디플루오로-5-메틸벤젠 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.15당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 백색 고체로서 92%로 수득하였다.
Figure pct00035
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00036
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 2-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.75 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 고체로서 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct00037
6-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00038
THF (0.1M) 중 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0당량)의 용액에 LiOH (5.5당량, 2M)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류 수성부를 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 6-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-5-플루오로피콜린산을 담황색 고체로서 73.5%로 수득하였다.
Figure pct00039
(2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란의 합성
Figure pct00040
0℃에서 THF (0.2 M) 중 1-(3,5-디플루오로페닐)에타논 (1.0 당량)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 1.15 당량)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl(포화)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올을 수득하였다. 0℃에서 CH2Cl2 (0.1 M) 중 2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-올의 용액에 2,6 루티딘 (6 당량)에 이어서 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3.0 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안, 그리고 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 NaHCO3 (포화) 사이에 분배하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란을 수득하였다.
Figure pct00041
(2-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란의 합성
Figure pct00042
-78℃에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 (2-(3,5-디플루오로페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.15당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란을 99%로 수득하였다.
Figure pct00043
tert-부틸(3,5-디플루오로페녹시)디메틸실란의 합성
Figure pct00044
0℃에서 DMF (0.8 M) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.0 당량) 및 이미다졸 (2.2 당량)의 용액에 TBDMSCl (1.1 당량)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 3시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(3,5-디플루오로페녹시)디메틸실란을 73% 수율로 수득하였다.
Figure pct00045
tert-부틸(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란의 합성
Figure pct00046
-78에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 tert-부틸(3,5-디플루오로페녹시)디메틸실란 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란을 91% 수율로 수득하였다.
Figure pct00047
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00048
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 tert-부틸(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란 (1.75 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 65% 수율로 수득하였다. 반응물을 마이크로웨이브 하에 100℃에서 추가로 30분 동안 가열하여 TBDMS 기의 탈보호가 완결되도록 하였다.
Figure pct00049
메틸 6-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00050
DMF (0.4 M) 중 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 탄산칼륨 (4.0 당량)의 용액에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 불균질 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 74% 수율로 수득하였다.
Figure pct00051
6-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00052
메틸 6-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 94% 수율로 수득하였다.
Figure pct00053
1,3-디플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠의 합성
Figure pct00054
THF (0.1 M) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.0 당량), 2-메톡시에탄올 (3.0 당량) 및 트리페닐포스핀 (3.0 당량)의 용액에 DIAD (3.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,3-디플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠을 95% 수율로 수득하였다.
Figure pct00055
2-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00056
-78에서 N2의 분위기 하에 건조 THF (0.2M) 중 1,3-디플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠 (1.0당량)의 용액에 n-부틸리튬 (1당량, 헥산 중 1.6M)을 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다.
Figure pct00057
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트 의 합성
Figure pct00058
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 2-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.75 당량)을 사용하여 80℃에서 1시간 동안 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 95% 수율로 수득하였다.
Figure pct00059
6-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00060
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-5-플루오로피콜린산을 98% 수율로 수득하였다.
Figure pct00061
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00062
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 (2-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일옥시)트리이소프로필실란 (1.6 당량)을 사용하여 마이크로웨이브 하에 100℃에서 30분 동안 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 90% 수율로 수득하였다.
Figure pct00063
6-(2,6-디플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00064
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-5-플루오로피콜린산을 94% 수율로 수득하였다.
Figure pct00065
4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올의 합성
Figure pct00066
Ar 하에 THF (0.26 M) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (1.6 당량)의 용액에 Mg 터닝 (1.6 당량)을 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 용액을 90℃ 오일 조에 잠기게 하고, 2시간 동안 환류시켰다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.0 당량)을 시린지를 통해 THF 중에 첨가하였다. 용액을 Ar 하에 실온에서 5시간 동안 교반 하에 두었다. 반응 용액을 NH4Cl(포화)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 EtOAc로 추출하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/n-헵탄 구배)에 의해 정제하여 4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올을 71% 수율로 수득하였다.
Figure pct00067
4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피란의 합성
Figure pct00068
4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.0 당량)을 DCM (0.2 M) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TEA (2.8 당량)를 용액에 첨가하고, 이어서 MsCl (1.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DBU (3.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헵탄 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피란을 38% 수율로 수득하였다.
Figure pct00069
4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란의 합성
Figure pct00070
메탄올 (0.2 M) 중 4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피란 (1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 수소의 분위기 하에 두고, 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 셀라이트의 패드로 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란을 71% 수율로 수득하였다.
Figure pct00071
2-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00072
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.2 당량), 부틸리튬 (1.1 당량) 및 4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란 (1.0 당량)을 사용하여 방법 3에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00073
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00074
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 2-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.0 당량)을 사용하여 마이크로웨이브 하에 100℃에서 20분 동안 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 59% 수율로 수득하였다.
Figure pct00075
6-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00076
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린산을 71% 수율로 수득하였다.
Figure pct00077
4-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올의 합성
Figure pct00078
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량), 부틸리튬 (2.4 당량) 및 4-(3,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.0 당량)을 사용하여 방법 3에 따라 4-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올을 97% 수율로 수득하였다.
Figure pct00079
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00080
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 4-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.8 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 72% 수율로 수득하였다.
Figure pct00081
6-(2,6-디플루오로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00082
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린산을 69% 수율로 수득하였다.
Figure pct00083
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00084
-78℃에서 Ar 하에 CH2Cl2 (0.04 M) 중 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 메틸DAST (2.0 당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 용액을 -78℃에서 Ar 하에 10분 동안 교반한 다음, 조를 제거하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, NaHCO3(포화)을 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피 (0-100 EtOAc/n-헵탄)에 의해 정제하여 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00085
6-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00086
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-플루오로피콜린산을 95% 수율로 수득하였다.
Figure pct00087
1-(3,5-디플루오로페닐)시클로부탄올의 합성
Figure pct00088
Ar 하에 THF (0.26 M) 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (1.0 당량)의 용액에 Mg 터닝 (1.6 당량)을 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 용액을 90℃ 오일 조에 잠기게 하고, 2시간 동안 환류시켰다. 시클로부타논 (1.0 당량)을 시린지를 통해 THF 중에 첨가하였다. 용액을 Ar 하에 실온에서 5시간 동안 교반 하에 두었다. 반응 용액을 NH4Cl(포화)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 EtOAc로 추출하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/n-헵탄 구배)에 의해 정제하여 1-(3,5-디플루오로페닐)시클로부탄올을 54% 수율로 수득하였다.
Figure pct00089
1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로부탄올의 합성
Figure pct00090
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 당량), 부틸리튬 (2.4 당량) 및 1-(3,5-디플루오로페닐)시클로부탄올 (1.0 당량)을 사용하여 방법 3에 따라 1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로부탄올을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00091
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(1-히드록시시클로부틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00092
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 1-(3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로부탄올 (1.6 당량)을 사용하여 마이크로웨이브 하에 100℃에서 30분 동안 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(1-히드록시시클로부틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 71% 수율로 수득하였다.
Figure pct00093
6-(2,6-디플루오로-4-(1-히드록시시클로부틸)페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00094
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(1-히드록시시클로부틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-(1-히드록시시클로부틸)페닐)-5-플루오로피콜린산을 90% 수율로 수득하였다.
Figure pct00095
4-(3,5-디플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란의 합성
Figure pct00096
0℃에서 THF (0.33 M) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.0 당량), 테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.2 당량), 및 트리페닐포스핀 (2.0 당량)의 용액에 DIAD (2.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 4-(3,5-디플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란을 90% 수율로 수득하였다.
Figure pct00097
2-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00098
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 당량), 부틸리튬 (1.3 당량) 및 4-(3,5-디플루오로페녹시)테트라히드로-2H-피란 (1.0 당량)을 사용하여 방법 3에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 33% 수율로 수득하였다.
Figure pct00099
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00100
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 2-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 당량)을 사용하여 마이크로웨이브 하에 100℃에서 30분 동안 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 77% 수율로 수득하였다.
Figure pct00101
6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00102
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-5-플루오로피콜린산을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00103
메틸 6-(4-(에톡시메틸)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00104
0℃에서 DMF (0.20 M) (무색) 중 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2분 동안 교반하였다. 에틸 아이오다이드 (1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 추가의 1.0 당량의 NaH를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성부를 진한 HCl을 사용하여 pH3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기부를 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 그대로 사용하였다.
Figure pct00105
6-(4-(에톡시메틸)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00106
메틸 6-(4-(에톡시메틸)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(4-(에톡시메틸)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 수득하였다.
Figure pct00107
1,3-디플루오로-5-이소프로폭시벤젠의 합성
Figure pct00108
DMF (0.26 M) 중 3,5-디플루오로페놀 (1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (2.2 당량)에 이어서 2-아이오도프로판 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 분리 깔때기에 붓고, EtOAc:헵탄의 3:1 (v/v) 용액으로 희석하였다. 유기 상을 물에 이어서 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 나머지 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1,3-디플루오로-5-이소프로폭시벤젠을 88% 수율로 수득하였다.
Figure pct00109
2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00110
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.2 당량), 부틸리튬 (1.2 당량) 및 1,3-디플루오로-5-이소프로폭시벤젠 (1.0 당량)을 사용하여 방법 3에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 99% 수율로 수득하였다.
Figure pct00111
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00112
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (0.8 당량) 및 2-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량)을 사용하여 70℃에서 1시간 동안 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 수득하였다.
Figure pct00113
6-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00114
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)-5-플루오로피콜린산을 수득하였다.
Figure pct00115
3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄의 합성
Figure pct00116
3,5-디플루오로페닐보론산 (2.0 당량), (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 (0.06 당량), NaHMDS (2.0 당량), 및 아이오딘화니켈(II) (0.06 당량)을 2-프로판올 (0.35 M) 중에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2-프로판올 (0.70 M) 중 3-아이오도옥세탄 (1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 마이크로웨이브 하에 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOH로 용리시키면서 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄을 63% 수율로 수득하였다.
Figure pct00117
2-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure pct00118
2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.3 당량), 부틸리튬 (1.1 당량) 및 3-(3,5-디플루오로페닐)옥세탄 (1.0 당량)을 사용하여 방법 3에 따라 2-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다.
Figure pct00119
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00120
메틸 6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.2 당량) 및 2-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량)을 사용하여 마이크로웨이브 하에 80℃에서 15분 동안 방법 1에 따라 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 47% 수율로 수득하였다.
Figure pct00121
6-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00122
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-(옥세탄-3-일)페닐)-5-플루오로피콜린산을 71% 수율로 수득하였다.
Figure pct00123
메틸 2',6,6'-트리플루오로-4'-(트리플루오로메틸술포닐옥시)비페닐-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00124
0℃에서 DCM (0.35 M) 중 메틸 2',6,6'-트리플루오로-4'-히드록시비페닐-3-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 피리딘 (1.5 당량)을 첨가하고, 5분 동안 교반되도록 한 다음, 트리플산 무수물 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하면서 교반되도록 하였다. 반응물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, DCM 중에서 추출하고, 유기부를 물 및 염수로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 2',6,6'-트리플루오로-4'-(트리플루오로메틸술포닐옥시)비페닐-3-카르복실레이트를 81% 수율로 수득하였다.
메틸 6-(4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00125
DME/2M Na2CO3 (3/1, 0.10 M) 중 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일보론산 (1.5 당량)의 탈기된 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 오일 조에서 15분 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc를 사용하여 분배하고; 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 메틸 6-(4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 60% 수율로 수득하였다.
Figure pct00126
메틸 6-(4-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00127
실온에서 DCM (0.10 M) 중 메틸 6-(4-(3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 옥손 (6.0 당량)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 40℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 10.0 당량의 옥손을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 주말에 걸쳐 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 이어서 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 6-(4-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00128
6-(4-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00129
메틸 6-(4-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(4-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 74% 수율로 수득하였다.
Figure pct00130
6-(4-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00131
EtOH (0.10 M) 중 6-(4-(1,1-디옥시도-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켜 6-(4-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00132
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00133
DME/ 2M Na2CO3 (3/1, 0.09 M) 중 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 당량) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 오일 조에서 15분 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아날로직스, 0-100% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 수득하였다.
Figure pct00134
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-이소프로필페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00135
MeOH (0.09 M) 중 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 수소의 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 메틸 6-(2,6-디플루오로-4-이소프로필페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 수득하였다.
Figure pct00136
6-(2,6-디플루오로-4-이소프로필페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00137
메틸 6-(2,6-디플루오로-4-이소프로필페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 사용하여 방법 2에 따라 6-(2,6-디플루오로-4-이소프로필페닐)-5-플루오로피콜린산을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00138
에틸 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00139
에탄올 (1.0 M) 중 2,6-디플루오로벤조티오아미드 (1.0 당량) 및 에틸브로모피루베이트 (1.0 당량)의 용액을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 Na2CO3(포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (84%)를 수득하였다.
Figure pct00140
2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00141
2:1 THF/MeOH (0.17 M) 중 에틸 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 1.0 M LiOH (2.0 당량)를 첨가하였다. 16시간 동안 정치한 후, 1.0 M HCl (2.0 당량)을 첨가하고, THF/MeOH를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 헹구고, 건조시켜 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산 (88%)을 피각질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트의 합성
Figure pct00143
에탄올 (1.4 M) 중 에틸 2-시아노-2-(히드록시이미노)아세테이트(1당량)의 용액에 PtO2 (0.05 당량)를 첨가하고, 용액을 H2 분위기 (4 bar) 하에 강철 용기 내에 두고, 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 헹구면서 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트를 89% 수율로 수득하였다.
Figure pct00144
에틸 2-시아노-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)아세테이트의 합성
Figure pct00145
디클로로메탄 6 mL 중 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트 (1 당량)의 용액에 피리딘 (1.5 당량) 및 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc : 헥산= 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (84%)을 수득하였다.
Figure pct00146
에틸 5-아미노-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00147
피리딘 (0.1 M) 중 에틸 2-시아노-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)아세테이트 (1 당량)의 용액에 라웨슨의 시약 (1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc : 헥산= 1 : 1)에 의해 정제하여 에틸 5-아미노-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실레이트를 25% 수율로 수득하였다.
Figure pct00148
5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00149
CH2Cl2 (0.1 M) 중 에틸 5-아미노-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 Boc2O (1.2 당량) 및 DMAP (0.05 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, THF (0.1 M) 및 2.0 M LiOH (수성) (5 당량)를 첨가하고, 용액을 55℃에서 2일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 나머지 수용액을 2 M HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, H2O로 헹구고 펌핑하여 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산을 25% 수율로 수득하였다.
Figure pct00150
메틸 3-아미노-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00151
강철 용기 반응기에 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민 (1.0 당량), 트리에틸아민 (1.6 당량), Pd(BINAP)Cl2 (0.0015 당량) 및 무수 메탄올 (0.4 M 용액)을 첨가하였다. 질소 스트림에 의해 15분 동안 탈기한 후, 강철 용기 반응기를 밀폐시키고, CO 기체로 60 psi까지 충전하였다. 이어서, 반응기를 100℃로 가열하였다. 3시간 후, 추가의 Pd 촉매 (0.0015 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도로 재가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 갈색 침전물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하고, 이를 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 조 황색 생성물을 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (40%).
Figure pct00152
메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00153
아세토니트릴 (0.3 M 용액) 중 메틸 3-아미노-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 NBS (1.1 당량)를 2분 동안 첨가하였다. 물로 켄칭한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20%에서 50%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (41%)를 수득하였다.
Figure pct00154
메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트의 합성
Figure pct00155
메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 2,6-디플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 사용하여 방법 1에 따라 메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 94% 수율로 수득하였다.
Figure pct00156
3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00157
메틸 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (1.0 당량) 및 LiOH (1.0 당량)를 사용하여 방법 2에 따라 3-아미노-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 79% 수율로 수득하였다.
Figure pct00158
2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산의 합성
Figure pct00159
마이크로웨이브 바이알에서 DME 및 2M Na2CO3 (3:1, 0.25 M) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (1.0 당량)의 용액에 2,6-디플루오로페닐보론산 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 바이알을 마이크로웨이브 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N NaOH를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 1N NaOH로 추가로 3회 및 6N NaOH로 1회 추출하였다. 합한 수성 상을 여과하고, 진한 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산을 81%로 수득하였다.
Figure pct00160
5-아미노-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산의 합성
Figure pct00161
EtOH 용액 (3 당량) 중 2.68 M NaOEt를 EtOH (0.1 M) 중 2,6-디플루오로벤즈이미드아미드 히드로클로라이드 (2 당량)의 빙조 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, N2 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOH 중 뮤코브로민산 (1 당량)의 용액을 적가하고, 반응물을 50℃ 오일 조에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. H2O 및 1.0 N NaOH를 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 1.0 N HCl을 사용하여 pH = 4로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-브로모-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00162
CuSO4 (0.1 당량)를 마이크로웨이브 반응 용기 내의 5-브로모-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산 (1 당량) 및 28% 수성 수산화암모늄 용액의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 용기를 드라이 아이스에서 30분 동안 냉각시킨 다음, 개봉하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체에 1.0 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-아미노-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00163
2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘의 합성
Figure pct00164
THF 및 물 (10:1, 0.2 M) 중 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 2,6-디플루오로페닐보론산 (2.0 당량) 및 플루오린화칼륨 (3.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 탈기한 다음, Pd2(dba)3 (0.05 당량)을 첨가하고, 이어서 트리-t-부틸포스핀 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였고, 상기 시점에 LC/MS에 의해 모든 출발 물질이 소비된 것으로 나타났다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOH 중에 0.1 M로 희석하고, 0.5 당량의 NaBH4를 첨가하여 dba를 환원시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 생성물을 에테르 중에서 추출하고, 염수로 세척하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (이스코)에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트 (0%-10% 에틸 아세테이트)로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘을 담황색 오일로서 86% 수율로 수득하였다.
Figure pct00165
6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산의 합성
Figure pct00166
물 (0.05 M) 중 2-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 KMnO4 (2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 추가로 2.0 당량의 KMnO4를 첨가하고, 환류 하에 추가로 8시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 세척하였다. 여과물을 6N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, 백색 침전물을 여과하였다. 여과물을 추가로 pH = 1로 산성화시키고, 다시 여과하였다. 수성 층에 더 이상의 생성물이 없을 때까지 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N NaOH로 세척하고, 수성 층을 pH=1로 산성화시키고, 백색 결정을 여과하였다. 생성물을 합하여 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산을 백색 고체로서 32% 수율로 수득하였다.
Figure pct00167
메틸 3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카르바모일)페닐)-피콜리네이트의 합성
Figure pct00168
0.5 M 농도의 DME/2M Na2CO3 (3:1) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피콜리네이트 (1.0 당량), N-이소프로필 3-보로노-4-플루오로벤즈아미드 (1.1 당량), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.15 당량)의 용액을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기부를 H2O (25mL)를 사용하여 분배하고, NaCl(포화) (25mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 실리카 겔 플러그를 통해 통과시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 메틸 3-아미노-6-(2-플루오로-5 이소프로필카르바모일)페닐)피콜리네이트 (60%)를 수득하였다.
Figure pct00169
3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카르바모일)페닐)피콜린산의 합성
Figure pct00170
THF (0.5M) 중 메틸 3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카르바모일)페닐)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 1M LiOH (4.0 당량)를 첨가하였다. 60℃에서 4시간 동안 교반한 후, 1 N HCl (4.0 당량)을 첨가하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 여과하고, 차가운 H2O (3 x 20mL)로 헹구어 3-아미노-6-(2-플루오로-5-이소프로필카르바모일)페닐)피콜린산 (98%)을 수득하였다.
Figure pct00171
(R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00172
-40℃에서 DCM (0.13 M) 중 (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 (1.0 당량)의 용액에 TiCl4 (1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반한 다음 (황색 현탁액), DIPEA (2.5 당량)를 첨가하고 (암적색 용액), 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (0.5 M) 중 (R)-tert-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주요 생성물 (5:2)로서 58% 수율로 수득하였다.
Figure pct00173
(R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00174
DCM (0.1M) 중 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 루티딘 (1.8 당량)의 용액에 TBSOTf (1.4 당량)를 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주요 생성물 (5:2)로서 83% 수율로 수득하였다.
Figure pct00175
(R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00176
THF (0.09 M) 중 (R)-tert-부틸 4-((1R,2R)-3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 에탄올 (3.0 당량)의 용액에 LiBH4 (3.0 당량)를 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반였다. 이어서, 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 1N NaOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:4)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주요 생성물 (5:2 비)로서 71% 수율로 수득하였다.
Figure pct00177
(R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00178
THF (0.18 M) 중 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량), DIAD (2.0 당량), 및 PPh3 (2.0 당량)의 용액에 DPPA (2.0 당량, THF 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:6)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 주요 생성물 (5:2)로서 86% 수율로 수득하였다.
Figure pct00179
tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트의 합성
Figure pct00180
EtOH (0.1 M) 중 (R)-tert-부틸 4-((1R,2S)-3-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 PPTS (1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (0.1 M) 및 DIEA (1.5 당량) 중에 용해시키고, Boc2O (1.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 수성 NaHSO4, 수성 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:3)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트를 주요 이성질체 (5:2)로서 70% 수율로 수득하였다.
Figure pct00181
(2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00182
피리딘 (0.2 M) 중 tert-부틸 (2R,3R,4S)-5-아지도-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (1.3 당량)에 이어서 DMAP (촉매량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르 및 에틸 아세테이트 (4:1)로 희석하고, 수성 NaHSO4, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:3)으로 용리시키면서 정제하여 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트를 주요 이성질체 (5:2)로서 90% 수율로 수득하였다.
Figure pct00183
tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00184
MeOH (0.09 M) 중 (2R,3R,4S)-5-아지도-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸펜틸 메탄술포네이트의 용액을 질소로 20분 동안 탈기하였다. DIEA (2.5 당량)를 첨가하고, 이어서 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 주요 이성질체 (5:2)로서 >99% 수율로 수득하였다.
Figure pct00185
tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00186
i-PrOH (0.09 M) 중 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (2.5 당량) 및 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:2)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 76% 수율로 수득하였다.
Figure pct00187
tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00188
MeOH (0.05 M) 중 tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 질소로 20분 동안 탈기하였다. 10% Pd/C (0.2 당량)를 혼합물에 첨가하고, 용액을 수소 벌룬 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 목적 생성물로서 94% 수율로 수득하였다.
Figure pct00189
5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00190
DCM (0.5M) 중 5-메틸시클로헥산-1,3-디온 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (1.1 당량)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. DCM (5.0 M) 중 Tf2O (1.0 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (암적색 용액). 용액을 여과하고, 여과물을 격렬한 교반 하에 포화 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 pH=7까지 켄칭하였다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 15분 동안 건조시켜 5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트를 담황색 오일로서 78% 수율로 수득하였다. 트리플레이트는 보관 도중 분해되므로, 즉시 다음 반응에 사용되어야 한다.
Figure pct00191
5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure pct00192
탈기된 디옥산 (0.7 M) 중 5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.0 당량), KOAc (3.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.03 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 10시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 조대 프릿 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 케이크를 추가의 디옥산으로 헹구고, 여과물 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00193
5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논의 합성
Figure pct00194
탈기된 디옥산 (0.5 M) 및 2M Na2CO3 (2 당량) 중 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 응축기 하에 두고, 오일 조에서 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 회전 증발기 상에서 80℃에서 1시간 동안 추가로 펌핑하여 승화를 통해 보로네이트 부산물 (M+H = 101)을 제거하였다. 잔류물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하고, 유기부를 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중에서 실리카 겔 크로마토그래피 로딩을 통해 2-50% 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 시드 결정과 함께 고진공 (~500 mtorr) 하에 밤새 두어 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산 중에서 연화처리를 통해 추가로 정제하여 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일) 시클로헥스-2-에논 (48% 2 단계)을 수득하였다.
Figure pct00195
시스-(+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올의 합성
Figure pct00196
EtOH (0.3 M) 중 5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에논 (1.0 당량)의 용액에 CeCl3-7H2O (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaBH4 (1.2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하여 켄칭하고, 농축시켜 EtOH를 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 유기부를 추출하고, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 시스-(+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (94%)을 수득하였다.
Figure pct00197
(+/-)-4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘의 합성
Figure pct00198
디옥산 (0.1M) 중 (+/-)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (1.0 당량)의 용액에 p-TSA (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 용리시키면서 중성 알루미나의 패드를 통해 통과시켜 (+/-)-4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘을 황색 오일로서 68% 수율로 수득하였다.
Figure pct00199
(+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올의 합성
Figure pct00200
THF 및 물 (1:1, 0.13 M) 중 4-(5-메틸시클로헥사-1,3-디에닐)-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 NBS (1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응물에 첨가하고, 유기 상을 염수에 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올을 황색 오일로서 80% 수율로 수득하였다.
Figure pct00201
(+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔올의 합성
Figure pct00202
THF (0.1 M) 중 (+/-)-6-브로모-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔올 (1.0 당량)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물은 거의 즉시 오렌지색으로부터 흑색으로 변화하였다. TLC에 의하면, 생성물의 형성은 30분 이내에 완전해졌다. 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수에 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에탄올 및 물 (3:1, 0.1 M) 중에 용해시키고, 염화암모늄 (2.0 당량) 및 아지드화나트륨 (2.0 당량)을 첨가하였다. 어두운 오렌지색 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의해 나타난 바와 같이 생성물로의 전환은 완전하였다. 반응물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔올을 55% 수율로 수득하였다.
Figure pct00203
(+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure pct00204
피리딘 및 수산화암모늄 (8:1, 0.08 M) 중 (+/-)-2-아지도-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔올 (1.0 당량)의 용액에 트리메틸포스핀 (3.0 당량)을 첨가하고, 갈색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, EtOH를 첨가하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 추가의 에탄올을 첨가하고, 반응물을 다시 농축시켰다. 디옥산 및 포화 NaHCO3 (1:1, 0.08 M)에 이어서 Boc2O (1.0 당량)를 조 물질에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (59%)를 수득하였다.
Figure pct00205
(+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트의 합성
Figure pct00206
피리딘 (0.1 M) 중 (+/-)-tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Ac2O (2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하였다. 유기 상을 염수에 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트를 94% 수율로 수득하였다.
Figure pct00207
(1S,2S,4S,6R)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 및 (1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트의 합성
Figure pct00208
MeOH 및 EtOAc (1:1, 0.1 M) 중 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 아세테이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 수소 벌룬 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질은 바람직하지 않은 이성질체 약 10%를 함유하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (~20%) 및 헥산 중에 용해시키고 모두 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 실온에서 2일 동안 방치하였다. 이어서, 침전물을 수집하여 (+/-)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트를 순수한 생성물로서 59% 수율로 수득하였다.
Figure pct00209
라세미 물질을 AD-H 키랄 칼럼 (20% i-PrOH/80% n-헵탄, 20mL/분 유량)을 사용하여 (1S,2S,4S,6R)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (피크#1, AD-H 키랄 분석 칼럼 상에서 Rt = 3.76분, 20% i-PrOH/80% n-헵탄, 1 mL/분) 및 (1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (피크#2, AD-H 키랄 분석 칼럼 상에서 Rt = 6.79분, 20% i-PrOH/80% n-헵탄, 1 mL/분)로 분해하였다.
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00210
DCM (0.09 M) 중 tert-부틸 6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. MsCl (1.2 당량)을 반응물에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가로 1.0 당량의 MsCl을 반응물에 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 유기 상을 염수, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)으로 용리시키면서 정제하여 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트를 백색 발포체로서 65% 수율로 수득하였다.
Figure pct00211
(+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure pct00212
피리딘 (0.2 M) 중 (+/-)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액을 마이크로웨이브 하에 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 오렌지색 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시키고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM (0.2 M) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.8 당량)을 첨가하고, 이어서 Boc2O (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 백색 발포체로서 66% 수율로 수득하였다.
Figure pct00213
(+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure pct00214
MeOH 및 EtOAc (1:1, 0.1 M) 중 (+/-)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 완결된 후, 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물로서의 (+/-)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트를 황색 발포체로서 93% 수율로 수득하였다.
Figure pct00215
tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00216
DMF/에탄올 (1/5, 0.05 M) 중 (1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (1.0 당량)의 용액에 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.3 당량), 아자-HOBt (1.3 당량) 및 EDC (1.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O, 1N NaOH, NaCl (포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 보호된 아미드를 수득하였다. 물질을 EtOH (0.45 M) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (1.0 당량)을 첨가하고, 용액을 60℃ 오일 조에 잠기게 하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고; 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 펌핑하여 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 99% 수율로 수득하였다.
Figure pct00217
(1R,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00218
CH2Cl2 중 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TEA (4.0 당량) 및 MsCl (2.0 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 5분 동안 교반한 다음, 균질 용액을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP HPLC에 의해 정제하고, 생성물 분획을 직접 동결건조시켰다. Boc 보호된 생성물을 25% TFA/CH2Cl2로 20분 동안 처리하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 (1R,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트를 31% 수율로 수득하였다.
Figure pct00219
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00220
DMF (0.2 M) 중 (3aR,5R,7S,7aS)-tert-부틸 5-(3-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-2-옥소헥사히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.3 당량), 아자-HOBt (1.3 당량) 및 EDC (1.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O, 1N NaOH, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 보호된 아미드를 수득하였다. 물질을 EtOH (0.45 M) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (1.0 당량)을 첨가하고, 용액을 60℃ 오일 조에 잠기게 하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고; 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 펌핑하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00221
(1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00222
피리딘 (0.12 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (7.0 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 5분 동안 교반한 다음, 균질 용액을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, 10% CuSO4, H2O, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Boc 보호된 생성물을 25% TFA/CH2Cl2로 20분 동안 처리하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 (1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트를 45% 수율로 수득하였다.
Figure pct00223
(1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 디메틸포스피네이트의 합성
Figure pct00224
피리딘 (0.05 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 포스폰산 클로라이드 (5.0 당량)를 첨가하였다. 캡핑된 균질 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, 10% CuSO4, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 25% TFA/CH2Cl2로 30분 동안 처리하여 Boc 기를 제거하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 (1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 디메틸포스피네이트를 43% 수율로 수득하였다.
Figure pct00225
(1R,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 디메틸포스피네이트의 합성
Figure pct00226
피리딘 (0.05 M) 중 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 포스폰산 클로라이드 (5.0 당량)를 첨가하였다. 캡핑된 균질 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, 10% CuSO4, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 25% TFA/CH2Cl2로 30 동안 처리하여 Boc 기를 제거하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 (1R,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 디메틸포스피네이트를 43% 수율로 수득하였다.
Figure pct00227
S-(1S,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 에탄티오에이트의 합성
Figure pct00228
DMF (0.19 M) 중 (1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 KSAc (3.0 당량)를 첨가하였다. 캡핑된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 S-(1S,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 에탄티오에이트를 35% 수율로 수득하였다.
Figure pct00229
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00230
MeOH (0.07 M) 중 S-(1S,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 에탄티오에이트 (1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 불균질 용액을 캡핑하고, 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 메틸 아이오다이드 (1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도) 피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트를 78% 수율로 수득하였다.
Figure pct00231
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸티오)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00232
디옥산 중 HCl (30.0 당량)의 용액에 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 캡핑하고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸티오)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 94% 수율로 수득하였다.
Figure pct00233
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-((R)-메틸술피닐)시클로헥실카르바메이트 및 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00234
0℃ 조 내의 CH2Cl2 (0.10 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 mCPBA (1.2 당량)를 첨가하였다. 캡핑된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 시클로헥센 (10.0 당량)을 첨가하여 임의의 나머지 mCBPA를 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 용액을 이스코 SiO2 칼럼 상에 직접 로딩하고 정제하여, tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-((R)-메틸술피닐)시클로헥실카르바메이트 (31% 수율)
Figure pct00235
및 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실카르바메이트 (37% 수율)
Figure pct00236
를 수득하였다.
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-((R)-메틸술피닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00237
DCM (0.10 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-((R)-메틸술피닐)시클로헥실카르바메이트의 용액에 TFA (30.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 캡핑하고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고; 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-((R)-메틸술피닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 54% 수율로 수득하였다.
Figure pct00238
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술포닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00239
DCM (0.02 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실카르바메이트의 용액에 TFA (30.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 캡핑하고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고; 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술포닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 73% 수율로 수득하였다.
Figure pct00240
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(2-메톡시에틸티오)-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00241
MeOH (0.04 M) 중 S-(1S,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 에탄티오에이트 (1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 불균질 용액을 캡핑하고, 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (7.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 디이소프로필아민으로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(2-메톡시에틸티오)-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 63% 수율로 수득하였다.
Figure pct00242
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-((2-메톡시에틸)술포닐)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00243
0℃ 조 내의 THF (0.04 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-(2-메톡시에틸티오)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 H2O 중의 용액으로서의 옥손 (2.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 물질을 25% TFA/CH2Cl2로 30분 동안 처리하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-((2-메톡시에틸)술포닐)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 76% 수율로 수득하였다.
Figure pct00244
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸티오)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00245
MeOH (0.04 M) 중 S-(1S,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 에탄티오에이트 (1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (5.0 당량)을 첨가하였다. 불균질 용액을 캡핑하고, 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (7.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 디이소프로필아민으로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (0.05 M) 중에 용해시키고, 이미다졸 (20.0 당량) 및 TBDMSCl (7.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸티오)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 57% 수율로 수득하였다.
Figure pct00246
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-(2-히드록시에틸술포닐)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00247
0℃ 조 내의 THF (0.04 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸티오)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 H2O 중의 용액으로서의 옥손 (2.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 물질을 25% TFA/CH2Cl2로 30분 동안 처리하고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-(2-히드록시에틸술포닐)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 44% 수율로 수득하였다.
Figure pct00248
S-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 에탄티오에이트의 합성
Figure pct00249
DMF (0.25 M) 중 (1S,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 KSAc (6.0 당량)를 첨가하였다. 캡핑된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 S-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 에탄티오에이트를 50% 수율로 수득하였다.
Figure pct00250
tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00251
MeOH (0.07 M) 중 S-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 에탄티오에이트 (1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 불균질 용액을 캡핑하고, 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 메틸 아이오다이드 (1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트를 72% 수율로 수득하였다.
Figure pct00252
N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸티오)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00253
디옥산 중 HCl (30.0 당량)의 용액에 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 캡핑하고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸티오)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 43% 수율로 수득하였다.
Figure pct00254
N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-((S)-메틸술피닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 및 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-((R)-메틸술피닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00255
0℃ 조 내의 THF (0.05 M) 중 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 H2O 중의 용액으로서의 옥손 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 물질을 25% TFA/CH2Cl2로 30분 동안 처리하고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜
N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-((S)-메틸술피닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (33% 수율)
Figure pct00256
및 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-((R)-메틸술피닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (37% 수율)
Figure pct00257
를 수득하였다.
N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술포닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00258
0℃ 조 내의 THF (0.04 M) 중 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸티오)시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 H2O 중의 용액으로서의 옥손 (2.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 물질을 25% TFA/CH2Cl2로 30분 동안 처리하고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술포닐)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 68% 수율로 수득하였다.
Figure pct00259
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00260
디옥산 (0.34 M) 중 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실 아세테이트 (1.0 당량) 및 Boc2O (2.1 당량)의 용액을 120℃ 오일 조에 잠기게 하고, 응축기를 장착하고, Ar 하에 6시간 동안 교반 하에 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOH (0.34 M) 중에 용해시키고, K2CO3 (10.0 당량)을 첨가하고, 환류 헤드를 부착하고, 불균질 용액을 50℃ 오일 조에 잠기게 하고, 24시간 동안 교반 하에 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 /헵탄 중에 용해시키고, 정치하였다. 형성된 고체를 초음파 처리하고, 여과하고, CH2Cl2로 헹구고, 펌핑하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct00261
(+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00262
피리딘 (0.17 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (5.0 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 5분 동안 교반한 다음, 균질 용액을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, 10% CuSO4, H2O, Na2CO3(포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트를 59% 수율로 수득하였다.
Figure pct00263
(+/-)S-((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실) 에탄티오에이트의 합성
Figure pct00264
DMF (0.25 M) 중 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 티오아세트산칼륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 조에서 Ar 하에 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 및 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O (3x), Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)S-((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실) 에탄티오에이트를 87% 수율로 수득하였다.
Figure pct00265
(+/-)tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00266
MeOH (0.09 M) 중 (+/-)S-((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실) 에탄티오에이트 (1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 상기 시점에 메틸 아이오다이드 (1.1 당량)를 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 술피드 생성물을 99% 수율로 수득하였다.
Figure pct00267
실온에서 THF (0.05 M) 중 메틸 술피드 (1.0 당량)의 용액에 옥손의 수용액 (2.2 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 비스 Boc 보호된 메틸 술폰 생성물을 95% 수율로 수득하였다.
Figure pct00268
비스 boc 보호된 시클로헥실 술폰 (1.0 당량)을 디옥산 중 4M HCl로 3시간 동안 처리하여 Boc 기를 둘 다 제거하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1:1 디옥산/Na2CO3 (포화) 중에 현탁시키고, N-(tert-부톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 추가의 N-(tert-부톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트를 56% 수율로 수득하였다.
Figure pct00269
SFC (20% EtOH/80% n-헵탄, 20 mL/분, OJ 칼럼)를 통해 키랄 정제를 완결하여 순수한 거울상이성질체를 단리하였다. 제2 피크는 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)시클로헥실)카르바메이트와 상관되었다.
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥실카르바메이트 및 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00270
DMF (0.15 M) 중 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량), 1H-1,2,4-트리아졸 (3.0 당량) 및 Cs2CO3 (3.0 당량)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, RP HPLC에 의해 정제하고, 이어서 동등한 부피의 EtOAc 및 Na2CO3 사이에 분배하여 유리 염기화하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. SFC (20% MeOH, 100 mL/분, AD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥실카르바메이트 (19% 수율, 99% ee) 및 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥실카르바메이트 (19% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00271
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00272
실온에서 CH2Cl2 (0.50 M) 중 tert-부틸 (3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Boc2O (6.0 당량)에 이어서 DMAP (2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트를 57% 수율로 수득하였다.
Figure pct00273
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00274
실온에서 THF (0.20 M) 중 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TBAF (1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트를 87% 수율로 수득하였다.
Figure pct00275
(3R,4R,5S)-1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00276
DCM (0.20 M) 중 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4R,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TEA (1.7 당량)에 이어서 MsCl (1.3 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3R,4R,5S)-1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트를 99% 수율로 수득하였다.
Figure pct00277
tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00278
DMF (0.17 M) 중 (3R,4R,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (1.0 당량), 1H-1,2,4-트리아졸 (3.0 당량) 및 Cs2CO3 (3.0 당량)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF로 희석하고, 여과하고, RP HPLC에 의해 정제하고, 이어서 동등한 부피의 EtOAc 및 Na2CO3 사이에 분배함으로써 유리 염기화하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 8% 수율로 수득하였다.
Figure pct00279
tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)카르바메이트, tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)카르바메이트, tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00280
DMF (0.15 M) 중 (1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량) Cs2CO3 (3.0 당량)의 용액에 피리딘-2-올 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 염수를 사용하여 반응물을 후처리하였다. 유기 층을 농축시키고, 디옥산 중 4N HCl (30.0 당량)로 2시간 동안 처리하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (0.15 M) 중에 용해시키고, tert-부틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (1.5 당량)를 첨가하고, 이어서 DIEA (3.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2개의 주 피크를 수득하였다. 제1 생성물 피크의 분획을 합하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. SFC (20% (MeOH, 10% DEA), 100 mL/분, AD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)카르바메이트 (8% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)카르바메이트 (9% 수율, 99%ee)를 수득하였다.
Figure pct00281
제2 생성물 피크의 분획을 합하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. SFC (20% (MeOH, 10% DEA), 100 mL/분, AD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)시클로헥실)카르바메이트 (14% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)시클로헥실)카르바메이트 (15% 수율, 99%ee)를 수득하였다.
Figure pct00282
tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00283
DMF (0.13 M) 중 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 NaN3 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 80℃ 오일 조에 잠기게 하고, Ar 하에 16시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Ar 하에 밤새 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3(포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (15% IPA, 100 mL/분, IA 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (21% 수율, 99% ee) 및 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (22% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00284
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00285
디옥산 중 4 M HCl의 용액 (30.0 당량)을 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)에 첨가하였다. 용액은 몇 분 동안 균질해지기 시작하였으나, 이어서 침전물이 형성되었고, 용액은 매우 농후해졌다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 5분 동안 펌핑하였다. 잔류물에 CH2Cl2 (0.15 M), TEA (5.0 당량) 및 Boc2O (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 57% 수율로 수득하였다.
Figure pct00286
tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00287
디옥산 중 4 M HCl의 용액 (30.0 당량)을 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)에 첨가하였다. 용액은 몇 분 동안 균질해지기 시작하였으나, 이어서 침전물이 형성되었고, 용액은 매우 농후해졌다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 5분 동안 펌핑하였다. 잔류물에 CH2Cl2 (0.15 M), TEA (5.0 당량) 및 Boc2O (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 98% 수율로 수득하였다.
Figure pct00288
tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-2-아지도-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00289
EDC (2.0 당량) 및 HOAt (2.0 당량)를 DMF (0.08 M) 중 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실 카르바메이트 (1.0 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-2-아지도-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실 카르바메이트를 31% 수율로 수득하였다.
Figure pct00290
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아지도-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00291
EDC (2.0 당량) 및 HOAt (2.0 당량)를 DMF (0.08 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아지도-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 59% 수율로 수득하였다.
Figure pct00292
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00293
MeOH/EtOAc (3/1, 0.04 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아지도-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 탈기하였다. 이 용액에 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하고, Ar 및 H2로 퍼징하였다. 혼합물을 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00294
방법 4:
에틸 (1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00295
0℃에서 CH2Cl2 (0.03 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량)에 이어서 에틸 클로로포르메이트 (1.0 당량)를 첨가하였다. 균질 용액을 0℃에서 4시간 동안 정치하였다. 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 반응물을 중화시켰다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Boc 보호된 생성물을 25% TFA/CH2Cl2로 20분 동안 처리하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 에틸 (1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실카르바메이트를 14% 수율로 수득하였다.
Figure pct00296
이소프로필 (1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00297
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실 카르바메이트 및 이소프로필 카르보노클로리데이트를 사용하여 방법 4에 따라 이소프로필 (1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸 시클로헥실카르바메이트를 6% 수율로 수득하였다.
Figure pct00298
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-프로피온아미도시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00299
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실 카르바메이트, TEA 및 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 방법 4에 따라 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-프로피온아미도시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 8% 수율로 수득하였다.
Figure pct00300
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-이소부티르아미도-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00301
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실 카르바메이트, TEA 및 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 방법 4에 따라 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-이소부티르아미도-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 16% 수율로 수득하였다.
Figure pct00302
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-(2-메톡시아세트아미도)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00303
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실 카르바메이트, TEA 및 2-메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 방법 4에 따라 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-4-(2-메톡시아세트아미도)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 24% 수율로 수득하였다.
Figure pct00304
N-(4-((1R,3R,4R,5S)-4-아세트아미도-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00305
tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 아세트산 무수물을 사용하여 방법 4에 따라 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-4-아세트아미도-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 13% 수율로 수득하였다.
Figure pct00306
방법 5
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 및 N-(4-((1S,3S,4R,5R)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00307
0℃에서 CH2Cl2 (0.03 M) 중 (+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실 카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 균질 용액을 0℃에서 2시간 동안 정치하였다. 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 반응물을 중화시켰다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (MeOH, 100 mL/분, OD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술폰아미도)시클로헥실카르바메이트 (14% 수율, 99% ee) 및 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸술폰아미도)시클로헥실카르바메이트 (13% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00308
각각의 Boc 보호된 거울상이성질체를 각각 25% TFA/CH2Cl2로 20분 동안 처리하였고, 상기 시점에 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 94% 수율로; N-(4-((1S,3S,4R,5R)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 97% 수율로 수득하였다.
Figure pct00309
N-(4-((1R,3R,4S,5S)-4-아세트아미도-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 및 N-(4-((1S,3S,4R,5R)-4-아세트아미도-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00310
(+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실 카르바메이트 및 아세트산 무수물을 사용하여 방법 5에 따라 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-4-아세트아미도-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 20% 수율로; N-(4-((1S,3S,4R,5R)-4-아세트아미도-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 25% 수율로 수득하였다.
Figure pct00311
메틸 (1R,2S,4S,6R)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실카르바메이트 및 메틸 (1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00312
(+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실 카르바메이트 및 메틸 카르보노클로리데이트를 사용하여 방법 5에 따라 메틸 (1R,2S,4S,6R)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실카르바메이트를 9% 수율로; 메틸 (1S,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실카르바메이트를 10% 수율로 수득하였다.
Figure pct00313
(+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00314
피리딘 (0.20 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 MsCl (5.0 당량)을 첨가하였다. 캡핑된 용액을 5분 동안 교반한 다음, 균질 용액을 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% CuSO4, H2O, Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트를 46% 수율로 수득하였다.
Figure pct00315
(+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트의 합성
Figure pct00316
에탄올 (0.20 M) 중 (+/-)-(1S,2R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액을 탈기하였다. 이 용액에 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하고, Ar 및 H2로 퍼징하였다. 혼합물을 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트를 49% 수율로 수득하였다.
Figure pct00317
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00318
DMF (0.20 M) 중 (+/-)-(1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 NaN3 (7.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 70℃ 오일 조에 잠기게 하고, Ar 하에 4시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Ar 하에 밤새 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸 시클로헥실)카르바메이트를 87% 수율로 수득하였다.
Figure pct00319
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00320
EDC (2.0 당량) 및 HOAt (2.0 당량)를 DMF (0.20 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸 시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2-프로판올 (0.10 M) 중 아지드 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 35% 수율로 수득하였다.
Figure pct00321
N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 및 N-(4-((1S,3S,4S,5R)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00322
(+/-)-tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-2-아미노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 및 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 방법 5에 따라 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 13% 수율로; N-(4-((1S,3S,4S,5R)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 14% 수율로 수득하였다.
Figure pct00323
tert-부틸 (1R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00324
DCM (0.10 M) 중 tert-부틸 (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.2 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 캡핑하고, 균질 용액을 실온에서 3시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc와 1:1 10% Na2S2O3 /NaHCO3 (포화) 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실카르바메이트를 83% 수율로 수득하였다.
Figure pct00325
N-(4-((1R,3R,5S,E)-3-아미노-4-(메톡시이미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 및 N-(4-((1R,3R,5S,Z)-3-아미노-4-(메톡시이미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00326
EtOH/피리딘 (1/1, 0.01 M) 중 메톡실아민-HCl (1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 캡핑하고, 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 Na2CO3 (포화) 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 25% TFA/CH2Cl2를 사용하여 Boc 기를 제거하였다. 45분 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 5분 동안 펌핑하고, CH2Cl2 중에 용해시키고, TEA를 사용하여 중화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 펌핑한 후, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((1R,3R,5S,E)-3-아미노-4-(메톡시이미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (16% 수율)
Figure pct00327
및 N-(4-((1R,3R,5S,Z)-3-아미노-4-(메톡시이미노)-5-메틸시클로 헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (27% 수율)
Figure pct00328
를 수득하였다.
N-(4-((1R,3R,5S,Z)-3-아미노-4-(히드록시이미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00329
EtOH/피리딘 (1/1, 0.01 M) 중 히드록실아민-HCl (4.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 캡핑하고, 실온에서 16시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 Na2CO3 (포화) 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 25% TFA/CH2Cl2를 사용하여 Boc 기를 제거하였다. 45분 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 펌핑한 후, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((1R,3R,5S,Z)-3-아미노-4-(히드록시이미노)-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 14% 수율로 수득하였다.
Figure pct00330
N-(4-((1R,3R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-옥소시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00331
Tert-부틸 (1R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실카르바메이트를 25% TFA/CH2Cl2로 30분 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((1R,3R,5S)-3-아미노-5-메틸-4-옥소시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 98% 수율로 수득하였다.
Figure pct00332
(+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6R)-6-메톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00333
(+/-)-Tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)를 아이오도메탄 (100.0 당량) 중에 현탁시켰다. 산화은 (6.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 반응 용기를 호일로 감싸고 (어둡게 유지함), 45℃에서 10시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 THF로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 케이크를 추가로 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 조 물질을 DCM에 녹이고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 이스코에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6R)-6-메톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 35% 수율로 수득하였다.
Figure pct00334
방법 6
tert-부틸 ((1S,2S,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00335
탈기된 EtOH (0.10 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6R)-6-메톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (30% MeOH, 100 mL/분, AD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 ((1S,2S,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (15% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (12% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00336
(+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00337
THF (0.20 M) 중 (+/-)-(3aR,7S,7aS)-tert-부틸 7-메틸-5-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소-3a,6,7,7a-테트라히드로벤조[d]옥사졸-3(2H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 2M LiOH (3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 밤새 20시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3 (수성)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 금색 발포체를 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 83% 수율로 수득하였다.
Figure pct00338
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-(2-시아노에톡시)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure pct00339
t-BuOH (0.57 M) 중 (+/-)-Tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량), 아크릴로니트릴 (30.0 당량) 및 탄산세슘 (1.2 당량)의 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 NaHCO3 (수성) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-(2-시아노에톡시)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 94% 수율로 수득하였다.
Figure pct00340
tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00341
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-(2-시아노에톡시)-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트와 SFC (15%EtOH, 100 mL/분, OJ 칼럼)를 사용하여 방법 6에 따라 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (31% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(2-시아노에톡시)-3-메틸시클로헥실) 카르바메이트 (26% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00342
(+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-메톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00343
MeI (100.0 당량) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트(1.0 당량)의 용액에 Ag2O (5.5 당량)를 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 불균질 용액을 Ar 하에 50℃ 조에 잠기게 하고, 반응물을 6시간 동안 서서히 환류시켰다. 고체를 여과하고, CH2Cl2로 헹구었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 NaHCO3(포화) 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트를 59% 수율로 수득하였다.
Figure pct00344
tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00345
i-PrOH (0.07 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 용액을 탈기하고 H2로 퍼징하고, H2 벌룬 하에 실온에서 16시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 탈기하고, Ar로 퍼징하고, CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (20%MeOH, 100 mL/분, AD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (42% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (39% 수율, 99%ee)를 수득하였다.
Figure pct00346
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-에톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure pct00347
(+/-)-Tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)를 아이오도에탄 (100.0 당량) 중에 현탁시켰다. 산화은 (6.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 반응 용기를 호일로 감싸고 (어둡게 유지함), 55℃에서 10시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 THF로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 케이크를 추가로 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 조 물질을 DCM에 녹이고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 이스코에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-에톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 31% 수율로 수득하였다.
Figure pct00348
tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00349
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-에톡시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트와 키랄 HPLC (헵탄/EtOH=90/10, 20 mL/분, IC 칼럼)를 사용하여 방법 6에 따라 tert-부틸 ((1S,2R,3R,5S)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (33% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-에톡시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (28% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00350
(+/-)-메틸 3-((1R,2R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐옥시)프로파노에이트의 합성
Figure pct00351
t-BuOH (0.38 M) 중 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량), 메틸 아크릴레이트 (30.0 당량) 및 탄산세슘 (1.2 당량)의 혼합물 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 NaHCO3 (수성) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-메틸 3-((1R,2R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐옥시)프로파노에이트를 48% 수율로 수득하였다.
Figure pct00352
(+/-)-메틸 3-((1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실옥시)프로파노에이트의 합성
Figure pct00353
탈기된 EtOH (0.07 M) 중 (+/-)-메틸 3-((1R,2R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸-4-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-3-에닐옥시)프로파노에이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-메틸 3-((1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실옥시)프로파노에이트를 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00354
메틸 3-((1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실옥시)프로파노에이트 및 메틸 3-(((1S,2S,4S,6R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실)옥시) 프로파노에이트의 합성
Figure pct00355
EDC (2.0 당량) 및 HOAt (2.0 당량)를 DMF (0.08 M) 중 (+/-)-메틸 3-((1R,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메틸시클로헥실옥시) 프로파노에이트 (1.0 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (20%IPA, 20 mL/분, AD 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 메틸 3-((1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실옥시)프로파노에이트 (22% 수율, 99%ee) 및 메틸 3-(((1S,2S,4S,6R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실)옥시) 프로파노에이트 (21% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00356
3-((1R,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실옥시)프로판산의 합성
Figure pct00357
메틸 3-((1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실옥시) 프로파노에이트 (1.0 당량)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (40.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, MeOH (0.05 M) 중에 용해시켰다. LiOH (20.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, HCl을 사용하여 PH 7로 중화시키고, EtOAc/t-부탄올 (1/1)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 RP HPLC에 의해 정제하여 3-((1R,2R,4R,6S)-2-아미노-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실옥시) 프로판산을 34% 수율로 수득하였다.
Figure pct00358
(+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-5-메틸-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트의 합성
Figure pct00359
t-BuOH (0.22 M) 중 (+/-)-Tert-부틸 (1R,5S,6S)-6-히드록시-5-메틸-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량), 메틸술포닐에텐 (30.0 당량) 및 탄산세슘 (1.2 당량)의 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 NaHCO3 (수성) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-5-메틸-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트를 84% 수율로 수득하였다.
Figure pct00360
(+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00361
탈기된 EtOH (0.17 M) 중 (+/-)-tert-부틸 (1R,5S,6S)-5-메틸-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)-3-(3-니트로피리딘-4-일)시클로헥스-2-에닐카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실카르바메이트를 55% 수율로 수득하였다.
Figure pct00362
tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실카르바메이트 및 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00363
EDC (2.0 당량) 및 HOAt (2.0 당량)를 DMF (0.08 M) 중 (+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시) 시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (50%MeOH, 100 mL/분, IC 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에톡시) 시클로헥실카르바메이트 (48% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐) 에톡시)시클로헥실카르바메이트 (48% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00364
(+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-시아노-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00365
DMF (0.20 M) 중 (+/-)-(1R,2R,4R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 NaCN (5.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 85℃ 오일 조에 잠기게 하고, Ar 하에 16시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Ar 하에 밤새 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl (포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DCM (0.20 M) 중 비스-Boc 생성물 (10 당량)의 용액에 TFA (62.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하고, 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 디옥산 (0.15 M) 및 Boc2O (4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 수성 상을 10:1 DCM: MeOH로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-시아노-3-메틸시클로헥실카르바메이트를 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct00366
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-시아노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 및 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-2-시아노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00367
EDC (1.1 당량) 및 HOAt (1.1 당량)를 DMF (0.11 M) 중 (+/-)-tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-아미노피리딘-4-일)-2-시아노-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (15%IPA, 100 mL/분, IA 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-시아노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (25% 수율, 99%ee) 및 tert-부틸 (1S,2R,3R,5S)-2-시아노-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (27% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00368
tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실카르바메이트의 합성
Figure pct00369
비닐 아세테이트 (0.06 M) 중 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-2-아지도-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 마이크로웨이브 하에 160℃에서 1시간 동안 가열하여 현탁액을 수득하였다. 반응물을 농축시켜 tert-부틸 (1R,2S,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실카르바메이트를 50% 수율로 수득하였다.
Figure pct00370
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아미노-3-메틸시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00371
에탄올 (0.10 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아지도-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아미노-3-메틸시클로헥실)카르바메이트를 88% 수율로 수득하였다.
Figure pct00372
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00373
MeOH (0.10 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-2-아미노-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 벤즈알데히드 (1.3 당량)를 첨가하였다. 3시간 후, 소듐 시아노트리히드로보레이트 (2.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (0.10 M) 중에 용해시키고, 파라포름알데히드 (5.0 당량)를 첨가하였다. 16시간 후, 소듐 시아노트리히드로보레이트 (5.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반 하에 두었다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 MeOH (0.10 M) 중에 용해시키고, H2 하에 실온에서 5시간 동안 Pd(OH)2 (0.50 당량)로 처리하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 유기부를 농축시켜 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)시클로헥실)카르바메이트를 75% 수율로 수득하였다.
Figure pct00374
(+/-)-메틸 ((1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00375
0℃에서 DCM (0.05 M) 중 (+/-)-tert-부틸 ((1R,2S,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (1.5 당량)를 첨가하였다. 균질 용액을 0℃에서 4시간 동안 정치하였다. 반응물을 켄칭하고, NaHCO3 용액 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디옥산 중 4 M HCl (30.0 당량)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 5분 동안 펌핑하였다. 잔류물에 CH2Cl2 (0.15 M), DIEA (5.0 당량) 및 tert-부틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (1.6 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-메틸 ((1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트를 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct00376
메틸 ((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트 및 메틸 ((1R,2S,4S,6R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00377
EDC (1.1 당량) 및 HOAt (1.1 당량)를 DMF (0.05 M) 중 (+/-)-메틸 ((1S,2R,4R,6S)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (1.0 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (40%EtOH, 100 mL/분, IC 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 메틸 ((1S,2R,4R,6S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (15% 수율, 99%ee) 및 메틸 ((1R,2S,4S,6R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-6-메틸시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (15% 수율, 99% ee)를 수득하였다.
Figure pct00378
tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00379
비닐 아세테이트 (0.06 M) 중 tert-부틸 (3R,4S,5S)-4-아지도-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량)의 용액을 110℃에서 88시간 동안 가열하여 현탁액을 수득하였다. 반응물을 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 48% 수율로 수득하였다.
Figure pct00380
tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸-4-(4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00381
고압 바이알에 디옥산 (0.09 M) 중, tert-부틸 (3R,4S,5S)-4-아지도-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 목탄 중 구리 (0.4 당량), 3-에티닐 티오펜 (5.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.0 당량)을 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열하면서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸-4-(4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 48% 수율로 수득하였다.
Figure pct00382
tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00383
고압 바이알에 디옥산 (0.15 M) 중, tert-부틸 (3R,4S,5S)-4-아지도-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 목탄 중 구리 (0.2 당량), 프로프-1-인 (10.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 48시간 동안 60℃로 가열하면서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸-4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 95% 수율로 수득하였다.
Figure pct00384
tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00385
고압 바이알에 디옥산 (0.20 M) 중, tert-부틸 (3R,4S,5S)-4-아지도-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량), 목탄 중 구리 (0.2 당량), 3-메톡시프로프-1-인 (1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량)을 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하면서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-4-(4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 95% 수율로 수득하였다.
Figure pct00386
tert-부틸 ((3S,4S,5R)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-4-시아노-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00387
DMF (0.10 M) 중 (3R,4R,5S)-1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트(1.0 당량)의 용액에 NaCN (5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, EtOAc 및 H2O 사에에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S,5R)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-4-시아노-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 5% 수율로 수득하였다.
Figure pct00388
tert-부틸 (3S,4S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-시아노-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00389
Tert-부틸 ((3S,4S,5R)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-4-시아노-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량)를 디옥산 중 4 M HCl (30.0 당량)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 5분 동안 펌핑하였다. 잔류물에 CH2Cl2 (0.05 M), DIEA (5.0 당량) 및 Boc-OSu (1.6 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (3S,4S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-시아노-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00390
tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트의 합성
Figure pct00391
DMF (0.13 M) 중 (3R,4R,5S)-1-(3-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (1.0 당량)의 용액에 NaN3 (5.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 80℃ 오일 조에 잠기게 하고, Ar 하에 24시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Ar 하에 밤새 교반 하에 두었다. 용액을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3 (포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트를 60% 수율로 수득하였다.
Figure pct00392
tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-아지도-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00393
디옥산 중 4 M HCl의 용액 (30.0 당량)을 tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (1.0 당량)에 첨가하였다. 용액은 몇 분 동안 균질해지기 시작하였으나, 이어서 침전물이 형성되었고, 용액은 매우 농후해졌다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 5분 동안 펌핑하였다. 잔류물에 CH2Cl2 (0.11 M), TEA (5.0 당량) 및 Boc2O (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 하에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2CO3(포화), NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-아지도-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 33% 수율로 수득하였다.
Figure pct00394
tert-부틸 ((3R,4S,5S)-4-아미노-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00395
EDC (1.5 당량) 및 HOAt (1.5 당량)를 DMF (0.20 M) 중 tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-아지도-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.0 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (1.3 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2-프로판올 (0.10 M) 중 아지드 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸 ((3R,4S,5S)-4-아미노-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 58% 수율로 수득하였다.
Figure pct00396
N-(4-((3R,4S,5S)-4-아세트아미도-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00397
tert-부틸 ((3R,4S,5S)-4-아미노-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 및 아세트산 무수물을 사용하여 방법 4에 따라 N-(4-((3R,4S,5S)-4-아세트아미도-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 40% 수율로 수득하였다.
Figure pct00398
N-(4-((3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00399
tert-부틸 ((3R,4S,5S)-4-아미노-1-(3-(6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 및 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 방법 4에 따라 N-(4-((3R,4S,5S)-3-아미노-5-메틸-4-(메틸술폰아미도)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 28% 수율로 수득하였다.
Figure pct00400
디-tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)이미노디카르보네이트의 합성
Figure pct00401
실온에서 DCM (0.14 M) 중 디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트 (1.0 당량)의 용액에 PMe3 (2.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 파라포름알데히드 (5.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물에 MeOH (0.14 M)를 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (5.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하여 디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트를 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct00402
메틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00403
DCM (0.10 M) 중 디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메틸 클로로포르메이트 (1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 50분 동안 두었다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (43.0 당량)을 잔류물에 첨가하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 0℃에서 DCM (0.10 M) 중 잔류물의 용액에 DIEA (3.0 당량) 및 BocOSu (1.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트를 44% 수율로 수득하였다.
Figure pct00404
tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00405
DCM (0.10 M) 중 디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 아세트산 무수물 (1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 50분 동안 두었다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디옥산 중 4 M HCl (43.0 당량)을 잔류물에 첨가하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 0℃에서 DCM (0.10 M) 중 잔류물의 용액에 DIEA (3.0 당량) 및 BocOSu (1.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 이어서 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)피페리딘-3-일)카르바메이트를 60% 수율로 수득하였다.
Figure pct00406
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4S,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00407
둥근 바닥 플라스크에 t-BuOH/H2O (0.15 M) 중 tert-부틸 (4-((3R,4S,5S)-4-아지도-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)(tert-부톡시카르보닐) 카르바메이트 (1.0 당량), 목탄 중 구리 (0.02 당량) 및 프로파르길 알콜 (1.0 당량)을 첨가하여 청색 용액을 수득하였다. 그리고 아스코르브산나트륨 (0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고 0℃로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 침전물을 수집하여 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3R,4S,5S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바메이트를 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct00408
tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트의 합성
Figure pct00409
디-tert-부틸 4-((3R,4S,5S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일이미노디카르보네이트 (1.0 당량)에 디옥산 중 4 M HCl (30.0 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 0℃에서 DCM (0.10 M) 중 잔류물의 용액에 DIEA (30.0 당량) 및 BocOSu (1.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 이어서 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트를 57% 수율로 수득하였다.
Figure pct00410
N-(4-((3R,4S,5S)-3-아미노-4-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드의 합성
Figure pct00411
둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴/DMF (4/1, 0.05 M) 중 tert-부틸 (3R,4S,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (1.0 당량) 및 BSA (2.5 당량)를 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 모든 고체 가 용액 중에 용해되었다. 혼합물을 건조시켰다. DMF (0.10 M) 중 조 물질에 EDCI (2.4 당량), HOAT (2.4 당량) 및 6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린산 (2.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜 우레아 부산물을 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 유기부를 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. EtOH (0.01 M) 중 잔류물의 용액에 탄산칼륨 (10.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성)으로 켄칭하였다. 유기부를 분리하고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 알콜을 25% TFA/DCM 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 회전증발기로 제거하였다. 조 생성물을 DMSO에 녹이고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((3R,4S,5S)-3-아미노-4-(4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드를 69% 수율로 수득하였다.
Figure pct00412
(+/-)-tert-부틸 ((1R,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00413
(+/-)-tert-부틸 ((1R,2R,3S,5R)-5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 피리딘-4-일)-2-히드록시-3-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량) DCM의 용액 (0.10 M)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 10% 티오황산나트륨/ 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-tert-부틸 ((1R,3S,5R)-5-(3-아세트아미도피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실) 카르바메이트를 65% 수율로 수득하였다.
Figure pct00414
(+/-)-벤질 ((1R,3S,5R)-5-(3-((벤족시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실)카르바메이트의 합성
Figure pct00415
(+/-)-Tert-부틸 ((1R,3S,5R)-5-(3-아세트아미도피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로 헥실)카르바메이트 (1.0 당량)를 p-디옥산 중 4.0 M HCl (50.0 당량) 중에 용해시켰다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 DCM (0.20 M) 중에 용해시키고, CBZ-OSu (5.0 당량)를 첨가하고, 이어서 DIEA (8.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-벤질 ((1R,3S,5R)-5-(3-((벤족시카르보닐)아미노) 피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실)카르바메이트를 50% 수율로 수득하였다.
Figure pct00416
(+/-)-벤질 ((6R,8R,10S)-8-(3-((벤족시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-10-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00417
(+/-)-벤질 ((1R,3S,5R)-5-(3-((벤족시카르보닐)아미노) 피리딘-4-일)-3-메틸-2-옥소시클로헥실)카르바메이트 (1.0 당량)를 건조 THF (0.20 M) 중에 질소 하에 용해시키고, 에틸렌 글리콜 (8.0 당량)을 첨가하고, 이어서 BF3.OEt2 (1.4 당량)를 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-벤질 ((6R,8R,10S)-8-(3-((벤족시카르보닐) 아미노)피리딘-4-일)-10-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일)카르바메이트를 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00418
벤질 (6S,8S,10R)-8-(3-아미노피리딘-4-일)-10-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일카르바메이트 및 벤질 ((6R,8R,10S)-8-(3-아미노피리딘-4-일)-10-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00419
(+/-)-벤질 ((6R,8R,10S)-8-(3-((벤족시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)-10-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일)카르바메이트 (1.0 당량)를 MeOH (0.10 M) 중에 용해시키고, 아르곤을 사용하여 진공으로 탈기하였다. Pd/C (0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 H2 벌룬 하에 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질 및 CBZ-OSu (0.99 당량)를 DCM (0.20 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하였다. SFC (40%EtOH, 15 mL/분, OJ 칼럼)를 통해 정제를 완결하여 벤질 (6S,8S,10R)-8-(3-아미노피리딘-4-일)-10-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일카르바메이트 (28% 수율, 99%ee) 및 벤질 (6R,8R,10S)-8-(3-아미노피리딘-4-일)-10-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일카르바메이트 (13% 수율, 99%ee)를 수득하였다.
Figure pct00420
방법 7
N-Boc 보호된 아민의 용액을 과량의 4M HCl/ 디옥산으로 14시간 동안 또는 25% TFA/CH2Cl2로 2시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이 물질을 RP HPLC에 의해 정제하여, 동결건조시킨 후에 아미드 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, HPLC 분획을 EtOAc 및 고체 Na2CO3에 첨가하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척할 수 있었다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 유리 염기를 수득하였다. MeCN/H2O 중에 융해시키고, 1당량의 1 N HCl을 첨가하고, 동결건조시켜, 아미드 생성물의 HCl 염을 수득하였다.
OBn 또는 NCbz 기가 존재하는 경우, 수소의 분위기 하에 에틸 아세테이트 및 메탄올 (1:2) 중에서 10% Pd/C (0.2 당량)로 처리하여 이를 탈보호하였다. 완결된 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다.
CO2Me 기가 존재하는 경우, 이를 방법 2에 따라 상응하는 CO2H로 전환시킬 수 있었다.
방법 7의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
<표 1>
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
방법 8
0.5 M의 농도의 DMF 중 각각 1 당량의 아민, 카르복실산, HOAT 및 EDC의 균질 용액을 24시간 동안 정치하였고, 상기 시점에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 보호된 아미드 생성물을 수득하였다. 대안적으로, 조 반응 혼합물을 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 동결건조시켜, 보호된 아미드 생성물의 TFA 염을 수득하였다. 대안적으로, HPLC 분획을 EtOAc에 첨가하고, 고체 Na2CO3을 분리하고, NaCl(포화)로 세척할 수 있었다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여, 보호된 아미드 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 대안적으로, 조 반응 혼합물을 탈보호 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-Boc 보호된 아민이 존재하는 경우, 과량의 4M HCl/ 디옥산으로 14시간 동안 처리하거나 또는 25% TFA/CH2Cl2로 2시간 동안 처리하여 이를 제거하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 이 물질을 RP HPLC에 의해 정제하여 동결건조시킨 후에 아미드 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 대안적으로, HPLC 분획을 EtOAc 및 고체 Na2CO3에 첨가하고, 분리하고, NaCl(포화)로 세척할 수 있었다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 유리 염기를 수득하였다. MeCN/H2O 중에 용해시키고, 1 당량의 1 N HCl을 첨가하고, 동결건조시켜, 아미드 생성물의 HCl 염을 수득하였다.
N-Boc, OAc 기가 존재하는 경우, Boc 탈보호 전에 0.1 M 농도의 에탄올 중 K2CO3 (2.0 당량)으로 24시간 동안 처리하여 아세테이트 기를 절단할 수 있었다.
TBDMS 에테르가 존재하는 경우, Boc 제거 전에 6N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)로 실온에서 12시간 동안 처리하여 이를 탈보호하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 상기 기재된 바와 같이 Boc 아미노 기를 탈보호하였다. 대안적으로, 실온에서 24시간 동안 두거나 또는 60℃에서 3시간 동안 가열한 경우에 TBDMS 에테르 및 Boc 기를 둘 다 6N HCl, THF, 메탄올 (1:2:1)을 사용하여 탈보호할 수 있었다.
OBn 또는 Cbz 보호기가 존재하는 경우, 수소의 분위기 하에 에틸 아세테이트 및 메탄올 (1:2) 중에서 10% Pd/C (0.2 당량)로 처리하여 이를 탈보호하였다. 완결된 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다.
CO2Me 기가 존재하는 경우, 이를 방법 2에 따라 상응하는 CO2H로 전환시킬 수 있었다.
방법 8의 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
<표 2>
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
LC/MS 및 LC 특성화에 추가로, 대표적인 화합물을 1H-NMR에 의해 분석하였다. 하기 표 3의 데이터는 본 발명의 화합물의 전형적인 스펙트럼이다.
<표 3>
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Pim1, Pim2, Pim3 알파스크린 검정
고 ATP (11 - 125X ATP Km)를 사용하는 Pim 1, Pim 2 & Pim 3 알파스크린 검정을 사용하여 억제제의 생화학적 활성을 결정하였다. 키나제-촉매화 포스포릴이 펩티드 기질로 전달되어 생성되는 인산화 펩티드 기질의 양을 정량화하는 균질 비드 기반 시스템을 사용하여 Pim 1, Pim 2, & Pim 3의 활성을 측정하였다. 시험할 화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고, 백색 384-웰 플레이트에 웰당 0.25 μl 로 직접 분배하였다. 반응을 시작하기 위해, 검정 완충제 (50 mM Hepes, pH=7.5, 5 mM MgCl2, 0.05% BSA, 0.01% 트윈(Tween)-20, 1 mM DTT) 중 100 nM Bad 펩티드 (비오틴-AGAGRSRHSSYPAGT-OH (서열 1)) 및 ATP (하기 기재된 농도) 5 μl를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 검정 완충제 중 Pim 1, Pim 2 또는 Pim 3 키나제 (하기 기재된 농도) 5 μl/웰을 첨가하였다. 최종 검정 농도 (하기 기재됨)는 2.5% DMSO였다. 반응을 ~2시간 동안 수행하고, 이어서 정지/검출 완충제 (50 mM EDTA, 95 mM 트리스(Tris), pH=7.5, 0.01% 트윈-20) 중 0.75 μg/ml 항-포스포 Ser/Thr 항체 (셀 시그널링(Cell Signaling)), 10 μg/ml 단백질 A 알파스크린 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 및 10 μg/ml 스트렙타비딘 코팅된 알파스크린 비드 10 μl를 첨가하여 중지시켰다. 중지된 반응물을 암실에서 밤새 인큐베이션하였다. 인산화 펩티드를 산소 음이온 개시된 화학발광/형광 캐스케이드를 통해 엔비전(Envision) 플레이트 리더 (퍼킨 엘머)를 사용하여 검출하였다.
Figure pct00493
상기 실시예의 화합물을 Pim 1, Pim 2 & Pim 3 알파스크린 검정에 의해 시험하였고, 하기 표 4에 제시된 바와 같은 IC50 값을 나타내는 것으로 확인하였다. IC50 (반수 최대 억제 농도)은 시험관 내에서 시험 화합물의 표적의 50% 억제에 요구되는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
세포 증식 검정
KMS11 (인간 골수종 세포주)을 10% FBS, 피루브산나트륨 및 항생제로 보충된 IMDM 중에서 배양하였다. 검정 당일에, 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트 내로 바깥쪽 웰은 비워두고 동일한 배지에 웰당 2000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다.
DMSO 중에 공급된 시험 화합물을 목적 최종 농도의 500배로 DMSO에 희석한 후, 배양 배지에 최종 농도의 2배로 희석하였다. 동일 부피의 2x 화합물을 96 웰 플레이트 내의 세포에 첨가하고, 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다.
3일 후에 플레이트를 실온으로 평형화시키고, 동일 부피의 셀타이터-글로 시약(CellTiter-Glow Reagent) (프로메가(Promega))을 배양 웰에 첨가하였다. 플레이트를 잠시 동안 교반하고, 발광 신호를 발광분석기로 측정하였다. DMSO 단독으로 처리된 세포 대 대조군 화합물로 처리된 세포에서 나타난 신호의 억제 퍼센트를 계산하고, 이를 사용하여 표 4에 제시된 바와 같은 시험 화합물에 대한 EC50 값 (즉, 세포에서 최대 효과의 50%를 얻기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도)을 결정하였다.
Pim1, Pim2, Pim3 알파스크린 검정의 절차를 사용하여 표 4에 제시된 바와 같이 상기 실시예의 화합물의 IC50 농도를 결정하였다.
세포 증식 검정의 절차를 사용하여, 표 4에 제시된 바와 같이 KMS11 세포에서 실시예의 화합물의 EC50 농도를 결정하였다.
<표 4>
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
"키랄"로 표시된 표의 화합물 구조는 제시된 바와 같이 절대 입체화학을 갖는 광학 활성 형태로 제조하고 시험하였으며; 다른 화합물은 라세미 형태로 제조하고 시험하였고, 도시된 구조는 각각의 키랄 중심에서의 상대 입체화학을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> NOVEL RING-SUBSTITUTED N-PYRIDINYL AMIDES AS KINASE INHIBITORS <130> PAT055129-US-NP <140> US 13/897927 <141> 2013-05-20 <150> US 61/695,533 <151> 2012-08-31 <150> US 61/649,645 <151> 2012-05-21 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> Bad Peptide - biotinylated <400> 1 Ala Gly Ala Gly Arg Ser Arg His Ser Ser Tyr Pro Ala Gly Thr 1 5 10 15

Claims (50)

  1. 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 A>
    Figure pct00500

    상기 식에서,
    Q를 함유하는 고리 내부에 도시되어 있는 고리에 부착된 기는 모두 서로에 대해 syn이고, 상기 고리 외부에 도시되어 있는 고리에 부착된 모든 기는 서로에 대해 syn이고;
    Q는 C 또는 N이고;
    Rq는 Q가 C인 경우에 H이고, Rq는 Q가 N인 경우에 부재하고;
    R1은 H, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고,
    각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 옥소, C1-4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
    R1b, R1c, 및 R1d는 각각 독립적으로 H, 할로, OR', R', -(CH2)1-2OR', 및 CONR'2로부터 선택되고;
    R2a 및 R2b 중 하나는 H이고,
    R2a 및 R2b 중 다른 하나는 CN, 할로, 아지도, 아미노, -OR, -O(CH2)1-3OR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NHSO2R, -SO2R, -OSO2R, -SR, -S(O)R, -OP(O)R2, 및 할로, C1-4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C5-6 헤테로아릴로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 1-피리도닐 또는 1-트리아졸릴로부터 선택되고;
    여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C5 -6 헤테로아릴 또는 C1 -4 알킬이거나;
    또는 R2a 및 R2b는 함께 디알킬 케탈 또는 5-6 원 시클릭 케탈, =O 또는 =N-OR"를 형성할 수 있고, 여기서 R"는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
    고리 A는, 각각 화학식 I에 제시된 바와 같이 위치된 N을 갖는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
    고리 A는 할로, CN, NH2, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1b 및 R1 중 둘 다가 아닌 하나가 H를 나타내는 것인 화학식 A의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1d가 F인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1c가 F인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 H 또는 CONR'2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2b가 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -OMe, -SO2Me, -NHCOOMe, 또는 -O(CH2)2-X이고, 여기서 X가 -OMe, COOH, CN 또는 -SO2Me이거나, 또는 R2a가 할로, C1 -4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 1-트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴) 또는 1-피리도닐, 또는 -SO2Me인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-히드록시-2-프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-히드록시시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 4-F, 4-히드록시-4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐옥시, 및 4-테트라히드로피라닐로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2b가 OMe인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00501

    상기 식에서,
    Q를 함유하는 고리 내부에 도시되어 있는 고리에 부착된 기는 모두 서로에 대해 syn이고, 상기 고리 외부에 도시되어 있는 고리에 부착된 모든 기는 서로에 대해 syn이고;
    Q는 C 또는 N이고;
    Rq는 Q가 C인 경우에 H이고, Rq는 Q가 N인 경우에 부재하고;
    R1은 H, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클릴, -(CR'2)1-3-OR' 및 -OR'로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고,
    각각의 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로, CN, NH2, 히드록시, 옥소, C1-4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
    R2a 및 R2b 중 하나는 H이고,
    R2a 및 R2b 중 다른 하나는 CN, 할로, 아지도, 아미노, -OR, -O(CH2)1-3OR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NHSO2R, -SO2R, -OSO2R, -SR, -S(O)R, -OP(O)R2, 및 할로, C1-4 알킬, 히드록시-치환된 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C3 -6 시클로알킬, C1 -4 알콕시 및 C5-6 헤테로아릴로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 N-피리도닐 또는 1-트리아졸릴로부터 선택되고;
    여기서 각각의 R은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 카르복시, C1 -4 알킬술포닐, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C5 -6 헤테로아릴 또는 C1 -4 알킬이거나;
    또는 R2a 및 R2b는 함께 디알킬 케탈 또는 5-6 원 시클릭 케탈, =O 또는 =N-OR"를 형성할 수 있고, 여기서 R"는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
    고리 A는, 각각 화학식 I에 제시된 바와 같이 위치된 N을 갖는, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택되고;
    고리 A는 할로, CN, NH2, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, 및 C1 -4 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
  12. 제11항에 있어서, R2a가 H인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R2b가 H인 화합물.
  14. 제11항 또는 제13항에 있어서, R2a가 -NHCOOMe인 화합물.
  15. 제11항 또는 제13항에 있어서, R2a가 -O(CH2)2-CN인 화합물.
  16. 제11항 또는 제13항에 있어서, R2a가 -O(CH2)2-SO2Me인 화합물.
  17. 제11항 또는 제13항에 있어서, R2a가 -OMe인 화합물.
  18. 제11항 또는 제13항에 있어서, R2a가 -SO2Me인 화합물.
  19. 제11항 또는 제12항에 있어서, R2b가 -OMe인 화합물.
  20. 제11항에 있어서, R2a 및 R2b가 함께 =O 또는 =N-OR"를 형성하고, 여기서 R"가 H 또는 C1 -4 알킬인 화합물.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시-2-프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-히드록시시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 4-플루오로-4-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피란, 및 4-테트라히드로티오피란-1,1-디옥시드로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 H, Me, 테트라히드로피란, 메톡시메틸, 및 에톡시메틸로부터 선택된 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리딘이고, F 또는 아미노로 임의로 치환된 것인 화합물.
  24. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 아미노로 임의로 치환된 티아졸릴인 화합물.
  25. 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -OR, -OCH2CH2OR, -OCH2CH2CN, -OCH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, -NHC(O)OR, -NHC(O)R, N3, NH2, F, -NHSO2R, -SO2R, -SR, -S(O)R, 비치환된 트리아졸, 및 Me, 에틸, 시클로프로필, 히드록시메틸, C2 -4 알케닐 또는 티에닐로 치환된 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 각각의 R이 메틸, 에틸 또는 이소프로필인
    화합물.
  26. 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2b가 -OR, -OCH2CH2OR, -OCH2CH2CN, -OCH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, -NHC(O)OR, -NHC(O)R, N3, NH2, F, -NHSO2R, -SO2R, -SR, -S(O)R, 비치환된 트리아졸, 및 Me, 에틸, 시클로프로필, 히드록시메틸, C2 -4 알케닐 또는 티에닐로 치환된 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 각각의 R이 메틸, 에틸 또는 이소프로필인
    화합물.
  27. 제11항에 있어서, R2a가 -SO2Me, -OCH2CH2CN, 1,2,4-트리아졸-1-일, -OCH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, 또는 -NHC(O)OMe인 화합물.
  28. 제12항에 있어서, R2b가 -OMe, -CN, -OCH2CH2CN, 1,2,4-트리아졸-1-일, -OCH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, 또는 -NHC(O)OMe인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 C인 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 N인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 활성이고, 1종 이상의 Pim 키나제에 대해 그의 반대 거울상이성질체보다 낮은 IC-50을 갖는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 1종 이상의 Pim 키나제가 Pim2 키나제인 화합물.
  33. 제11항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 광학 활성 화합물인 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00502

    <화학식 IIb>
    Figure pct00503

    상기 식에서, Y는 H 또는 F이고, Z는 H 또는 NH2이다.
  34. 제11항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 광학 활성 화합물인 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00504

    <화학식 IIb>
    Figure pct00505

    상기 식에서, Y는 H 또는 F이고, Z는 H 또는 NH2이다.
  35. 제33항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, 화학식 IIb의 화합물인 화합물.
  37. 제34항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물인 화합물.
  38. 제34항에 있어서, 화학식 IIb의 화합물인 화합물.
  39. 표 1 및 표 2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  40. 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 암의 치료를 위한 추가의 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 추가의 치료제가 MEK 억제제, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 다우노루비신, PI3 키나제 억제제, mTOR 억제제, DNA 합성 억제제, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라시클린, 리툭시맙, 레날리도미드, 보르테조밉 및 트라스투주맙으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 몰로니의 프로바이러스 통합 키나제 (Provirus Integration of Moloney Kinase: PIM 키나제) 활성의 억제제에 반응하는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 상태가 암인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 암이 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 적백혈병, 융모성 결장 선종 및 골육종으로부터 선택된 것인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 상태가 자가면역 장애인 화합물.
  47. PIM 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, PIM 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 질환이 폐, 췌장, 갑상선, 난소, 방광, 유방, 전립선 또는 결장의 암종, 흑색종, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 적백혈병, 융모성 결장 선종 및 골육종으로부터 선택되거나; 또는 질환이 자가면역 장애인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 질환이 자가면역 장애인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 자가면역 장애가 크론병, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 및 만성 염증성 질환으로부터 선택된 것인 방법.
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