EA026432B1 - Новые замещенные в цикле n-пиридиниламиды в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Новые замещенные в цикле n-пиридиниламиды в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA026432B1
EA026432B1 EA201492170A EA201492170A EA026432B1 EA 026432 B1 EA026432 B1 EA 026432B1 EA 201492170 A EA201492170 A EA 201492170A EA 201492170 A EA201492170 A EA 201492170A EA 026432 B1 EA026432 B1 EA 026432B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
methyl
solution
equiv
butyl
Prior art date
Application number
EA201492170A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492170A1 (ru
Inventor
Мэттью Бургер
Джозеф Драмм III
Джизель Нишигучи
Элис Рико
Роберт Лоуэлл Симмонс
Бенджамин Тафт
Хью Таннер
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48699902&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026432(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201492170A1 publication Critical patent/EA201492170A1/ru
Publication of EA026432B1 publication Critical patent/EA026432B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

В изобретении предложено соединение и его фармацевтически приемлемые соли. Также предложены фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и применение соединения для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредуемого PIM-киназой, с использованием соединения по изобретению.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым соединениям и их таутомерам, и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, метаболитам или пролекарствам, композициям данных новых соединений в соединении с фармацевтически приемлемыми носителями, и применению указанных новых соединений, либо по отдельности, либо в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, для профилактики или лечения рака и других нарушений, связанных с клеточной пролиферацией.
Предшествующая область техники
Инфицирование ретровирусом Молони и интеграция генома в геном клетки-хозяина приводит к развитию лимфом у мышей. Интеграция провирусной киназы Молони (ΡΙΜ-киназа) определена как интеграция что встречающихся онкогенов, способных к транскрипционной активации за счет указанного события интеграции ретровируса (Сиурег8 НТ е! а1., Мигше 1сикспиа уци8-шбисеб Т-се11 1утркотадеие818: пйедгаЬоп οί рго уиикек ίη а б18!тс! скгото8ота1 гедюи, Се11 37(1): 141-50 (1984); §е11еи О, е! а1., Ргоуйа1 асйуайои оГ !Ье риШЙуе оисодеие Ρίιη-1 ίη МиЬУ шбисеб Т-се11 1утр1юта8 ЕМВО 1 4(7): 1793-8 (1985)), устанавливая, таким образом, взаимосвязь между сверхэкспрессией данной киназы и ее онкогенным потенциалом. Анализ гомологии последовательностей показал наличие трех высокогомологичных Рин-киназ (Р1т 1, 2 и 3), при этом Рш является прото-онкогеном, определенным изначально путем интеграции ретровируса. Кроме того, сверхэкспрессия Рш 1 или Ριιιι 2 у трансгенных мышей показала повышенный уровень заболеваемости Т-клеточными лимфомами (Вгеиег М. е! а1., Уегу ЫдЬ Ггесщепсу оГ 1утр1юта шбисйои Ьу а сЬетюа1 сагсшодеп ίη ρίιπ-1 1гап8детс тюе №йиге 340(6228):61-3 (1989)), тогда как сверхэкспрессия в сочетании с с-тус связана с заболеваемостью В-клеточными лимфомами (УегЬеек δ е! а1., Мюе Ьеагшд Ше Е ти-тус апб Е ти-р1т-1 !гап8депе8 беуе1ор рге-В-се11 1еикет1а ргепа!а11у Мо1 Се11 Вю1 11(2):1176-9 (1991)). Таким образом, на данных животных моделях установлена определенная взаимосвязь между сверхэкспрессией Рш и онкогенезом гемопоэтических злокачественных новообразований.
Помимо указанных животных моделей, сообщалось о сверхэкспрессии Рни в случае множества злокачественных новообразований у человека. Сверхэкспрессия Рш 1, 2 и 3 что наблюдается при гемопоэтических злокачественных новообразованиях (Ат8ои К е! а1., ТЬе Ьитап рго!оопсодепе ргобис! р33рш 18 ехрге88еб бшгпд Ге!а1 Ьета!оро1е818 апб Ш бШете 1еикет1а8, РЫА8 υδΑ 86 (22):8857-61 (1989); СоЬеп АМ е! а1., 1псгеа8еб ехрге88юп оГ Ше ЬРш-2 депе Ш Ьитап сЬготс 1утрЬосуЬс 1еикет1а апб поп-НобдкШ 1утрЬота, Ьеик ЬутрЬ 45(5):951-5 (2004), Нийтапп А. е! а1., Оепе ехрге88юп 81дпа!нге8 8ерага!е В-се11 сЬготс 1утр1юсуОс 1еикаеина ргодпо8Йс 8иЬдгоир8 бейпеб Ьу 2АР-70 апб СЭ38 ехрге88юп 8!а!и8, Ьеикеина 20:1774-1782 (2006)) апб ш рго8!а!е сапсег (0Ьапа8екагап δΜ, е! а1., ОеНпеаОоп оГ ргодио8Йс Ьютагкег8 т рго8!а!е сапсег, ЫаШге 412 (6849):822-6 (2001); СШи11 ТЬ, е! а1., Оуегехрге88юп оГ Р1т-1 бшгпд ргодге88юп оГ рго8!аОс абеиосагстота 1 С1Ш РаШо1 59(3):285-8 (2006)), тогда как сверхэкспрессия Р1т3 что встречается в случае гепатоклеточной карциномы (РиЩ С, е! а1., АЬеггап! ехрге88юп оГ 8егше/Шгеотие кШа8е Рпи-3 щ Ьера!осе11и1аг сагсШоша беуе1ортеп! апб Й8 го1е ш Ше ргоЬГегаОоп оГ Ьитап ЬераШта се11 1Ше8, 1п! 1 Сапсег 114:209-218 (2005)) и рака поджелудочной железы (Ь1 ΥΥ е! а1., Рш-3, а рго!оопсодепе МШ 8егШе/ШгеопШе кШа8е асйуйу, 18 аЬеггапбу ехрге88еб Ш Ьитап раисгеайс сапсег апб рЬо8рЬогу1а!е8 Ьаб !о Ь1оск Ьаб-теб1а!еб арор!о818 Ш Ьитап раисгеайс сапсег се11 1Ше8, Сапсег Ке8 66 (13):6741-7 (2006)).
Р1ш 1, 2 и 3 представляют собой серин/треонин киназы, которые обычно действуют в процессах выживания и пролиферации гематопоэтических клеток в ответ на факторы роста и цитокины. Передача цитокинового сигнала по 1акА!а! сигнальному пути приводит к активации транскрипции генов Рш и синтезу данных белков. Для функционирования киназы Рш не требуется дополнительных посттрансляционных модификаций. Так, контроль за передачей сигнала, в основном, происходит на уровне транскрипции/трансляции и белкового обмена. Субстраты для Рни киназ включают в себя регуляторы апоптоза, такие как ВАЭ - член семейства Вс1-2 (АЬо Т е! а1., Рш-1 Шпа8е ргото!е8 Шасйуайоп оГ Ше ргоарорШйс Ваб рго!ет Ьу рЬо8рЬогу1а!тд ίί оп Ше δе^112 да!екеерег 8Не.: ΡЕВδ Ьейег8 571:43-49 (2004)), регуляторы клеточного цикла, такие как р21^РА1'С|Р1 (\Уапд Ζ., е! а1., РЬо8рЬогу1а!юп оГ Ше се11 сус1е шЫЬйог р21С|р1/УАЫ Ьу Рш-1 кШа8е, ВюсЬет ВюрЬу8 Ас1а 1593:45-55 (2002)), СОС25А (1999), С-ТАК (ВасЬтапп М е! а1., ТЬе Опсодетс δе^^πе/ТЬ^еοπ^πе Кша8е Рт-1 РЬо8рЬогу1а!е8 апб ШЫЬШ Ше Асйуйу оГ Сбс25С-а88ос1а!еб Кта8е 1 (С-ТАК1). А иоуе1 го1е Гог Рпи-1 а! Ше О2/М се11 сус1е сЬескрот!, 1 Вю1 СЬет 179:48319-48328 (2004)) апб ИиМА (ВЬайасЬагуа Ν, е! а1., Рш-1 а88оаа!е8 МШ рго!ет сотр1ехе8 песе88агу Гог ш1!о818, СЬгоик^ота 111(2):80-95 (2002)) и регуляторы синтеза белков 4ЕВР1 (Нашше^шаη Ρδ е! а1., Рш апб Ак! опсодепе8 аге тберепбеп! геди1а!ог8 оГ Ьеша!οрο^е!^с се11 дгоМЬ апб 8ШУ1уа1, В1ооб 105(11):4477-83(2005)). Влияние Рш в данных регуляторах согласуется с действием защиты от апоптоза и активации клеточной пролиферации и роста. Так, предполагается, что свехэкспрессия Рш при раке играет роль в содействии выживанию и пролиферации раковых клеток и, следовательно, их ингибирование должно представлять собой эффективный способ лечения тех видов рака, при которых имеет место их сверхэкспрессия. Фактически, в нескольких сообщениях указывается на то, что снижение экспрессии Р1ш при помощи миРНК приводит в ингибированию пролиферации и гибели клеток (Όηι 1М, е! а1., Ап- 1 026432
Нзепзе оНдодеохупис1еоНдез (агдеПпд (Не зеппе/Шгеопше кшазе Р1т-2 шЫЪНез ргоН£егайоп о£ ϋϋ-145 се11з, Ас(:а РНагтасо1 δίπ 26(3):364-8 (2005); Ρμμΐ е( а1. 2005; Ы е( а1. 2006).
Кроме того, предполагается, что мутационная активация нескольких известных онкогенов в гематопоэтических злокачественных новообразованиях оказывает свое влияние, по меньшей мере чтично, при помощи Р1т. Например, направленная понижающая регуляция экспрессии Рнп ухудшает выживание гематопоэтических клеток, трансформированных ΡΗ3 и ВСК'АВЬ (Адат е( а1. 2006). Таким образом, ингибиторы Рнп 1, 2 и 3 могли бы оказаться полезными для лечения данных злокачественных новообразований.
Помимо потенциальной роли при лечении рака и миелопролиферативных заболеваний подобный ингибитор мог бы оказаться полезным для регулирования размножения иммунных клеток при другом патологическом состоянии, таком как аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и при синдромах отторжения трансплантатов органов. Подтверждением этой точки зрения служит открытие того, что дифференциация Т-хелперов ТН1 при помощи 1Ь-12 и ΙΡΝ-α приводит к вызыванию экспрессии как Р1т1, так и Рпп2 (АНо Т е( а1., Ехргеззюп о£ Нитап Рнп £атйу депез 1з зе1есйуе1у ир-геди1а1ед Ъу суШкшез рготоОпд Т Не1рег (уре 1, Ъи(: по! Не1рег (:уре 2, се11 д£ егепйайоп, 1ттипо1оду 116: 82-88 (2005)). Кроме того, экспрессия Рнп ингибируется в клетках обоих типов за счет иммуносупрессорного ТОР-β (АНо Т е(: а1. 2005). Эти результаты позволяют предположить, что Р1т-киназы принимают учтие в процессе ранней дифференциации Т-хелперов, координирующем иммунологические ответы при аутоиммунных заболеваниях, аллергической реакции и отторжении тканевых трансплантатов. В недавних сообщениях показано, что ингибиторы Р1т-киназ проявляют активность на животных моделях воспаления и аутоиммунных заболеваний. См. РЕ КоЪшзоп ТагдеНпд (:Не Рнп Кшазе РаШ-мау £ог ТгеайпеЩ о£ Ащоттшпе апд 1п£1аттаШгу И1зеазез, £ог (Не δесопд Аппиа1 Соп£егепсе оп АпН-1п£1атта1;опез: δта11 Мо1еси1е АрргоасНез, δап Э1едо, СА (Конф. Апрель 2011 г; реферат опубликован ранее оп-1ше).
Имеется постоянная потребность в соединениях, которые ингибируют пролиферацию капилляров, ингибируют рост опухолей, служат для лечения рака, модулируют блокировку клеточного цикла, и/или ингибируют такие молекулы, как Р1т1, Рнп2 и Рнп3, и фармацевтических препаратах и лекарственных средствах, содержащих данные соединения. Кроме того, существует потребность в способах введения таких соединений, фармацевтических препаратов и лекарственных средств нуждающимся в этом пациентам или субъектам. В настоящем изобретении решаются вопросы, связанные с данными потребностями.
В предшествующих патентных заявках описаны соединения, ингибирующие Рнп и действующие в качестве противораковых терапевтических средств, см., например, ΆΟ 2012/004217, ΆΟ 2010/026124, ΆΌ 2008/106692 и ΆΟ 2011/124580, и в качестве лечения воспалительных состояний, таких как болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и хронические воспалительные заболевания, см., например, ΆΌ 2008/022164. В настоящем изобретении предоставлены соединения, которые ингибируют активность одного или более Р1т, предпочтительно, двух или более Рнп, более предпочтительно, Р1т1, Рнп2 и Р1т3, на наномолекулярном уровне (например, 1С-50 при количествах менее 100 нМ или менее 50 нМ) и проявляют отличительные характеристики, которые могут привести к улучшенным терапевтическим эффектам и фармакокинетическим свойствам, таким как пониженные межлекарственные взаимодействия, связанные с ингибированием цитохромоксидаз, по отношению к ранее описанным соединениям. Соединения данного изобретения включают новые комбинации замещения в одном или более циклах, придающие данные характерные свойства, и подходят для лечения Р1тсвязанных состояний, таких как описанные здесь состояния.
Краткое описание изобретения
В данном изобретении предоставлены соединения формулы А, содержащие три заместителя в циклогексильном или пиперидинильном цикле, связанном с Ν-пиперидинильной группой формулы (А):
в которой все группы, связанные с циклом, содержащим р, которые изображены внутри цикла, расположены син друг относительно друга, и все группы, связанные с этим циклом, которые изображены вне цикла, расположены син друг относительно друга,
Р является С или Ν,
К4 представляет собой Н, когда Р является С, и К4 отсутствует, когда Р является Ν,
К1 выбирают из Н, Сх-4алкила, С3-6циклоалкила, С4-6 гетероциклила, -(СК'2)х-3-ОК' и -ОК', где каждый К' независимо представляет собой Н или Сх-4 алкил, а каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно содержит до двух заместителей, вы- 2 026432 бранных из галогена, ΟΝ, ΝΗ2, гидрокси, оксо, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1.4 галогеналкокси, каждый из К1Ь, К1с и К10 независимо выбирают из Н, галогена, -ОК', К', -(СН2)1.2ОК| и ί'ΌΝΒΤ один из К2а и К2Ь представляет собой Н, а другой из К2а и К2Ь выбирают из ΟΝ, галогена, азидо, амино, -ОК, -О(СН2)1-3ОК, -ΝΚί’(Ο)Κ,
-ΝΚί’(Ο)ΟΚ, -НН§О2К, -§О2К, -О8О2К, -§К, -§(О)К, -ОР(О)К2, и 1-пиридонила или 1-триазолила, необязательно содержащих до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С2-4 алкенила, С3-6циклоалкила, С1-4алкокси и С5-6гетероарила, где каждый К независимо представляет собой С5-6гетероарил или С1-4алкил, необязательно содержащие до трех заместителей, выбранных из циано, галогена, гидрокси, карбокси, С1-4 алкилсульфонила и С1-4алкокси, или К2а и К2Ь, взятые вместе, могут образовывать диалкилкеталь или 5-6-членный циклический кеталь, =О, или =Н-ОК'', где К'' представляет собой Н или С1-4алкил, цикл А выбирают из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила, в каждом из которых N расположен так, как показано в формуле (I), и цикл А необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными из галогена, СН, ΝΗ2, гидрокси,
С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси, или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы А К1Ь представляет собой Н, а К1 выбирают из Н, С1-4алкила, С3-6 циклоалкила, С4-6гетероциклила, -(СК'2)1-3-ОК' и -ОК', где каждый К' независимо представляет собой Н или С1-4 алкил, а каждый алкил, циклоалкил и гетерциклил необязательно содержит до двух заместителей, выбранных из галогена, СН, ΝΗ2, гидрокси, оксо, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4 галогеналкокси, один из К2а и К2Ь представляет собой Н, а другой из К2а и К2Ь выбирают из СН, галогена, азидо, амино, -ОК, -О(СН2)1-3-ОК, -НКС(О)К,
-НКС(О)ОК, -НН§О2К, -§О2К, -О8О2К, -§К, -§(О)К, -ОР(О)К2, и триазолила, необязательно содержащего до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-4 алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С1-4алкокси и С5-6 гетероарила, где каждый К независимо представляет собой С1-4алкил, необязательно содержащий до трех заместителей, выбранных из циано, галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкилсуль фонила и С1-4 алкокси, или К2а и К2Ь, взятые вместе, могут образовывать диалкилкеталь или 5-6-членный циклический кеталь, =О, или =Н-ОК'', где К'' представляет собой Н или С1-4алкил, цикл А выбирают из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила, в каждом из которых Ν расположен так, как показано в формуле (I), и цикл А необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными из галогена, СН, ΝΗ2, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси, или их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные варианты осуществления данных соединений и фармацевтических композиций и применений данных соединений и композиций описаны далее.
Данные соединения являются ингибиторами Рш-киназ, как далее рассматривается в настоящем описании. Данные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения и соли, применимы для терапевтических методов лечения, таких как лечение рака и аутоиммунных заболеваний, вызванных или осложненных повышенными уровнями активности Рш-киназы.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Выражение ингибитор Р1М использовано в настоящем описании для ссылки на соединение, 1С5о которого по отношению к активности Р1М-киназы не превышает примерно 100 мкМ, а обычно, не более примерно 50 мкМ, при определении анализом на истощение Р1М, описанным далее, по меньшей мере на один из Р1т1, Р1т2 и Р1т3. 1С50 предпочтительных соединений составляет ниже примерно 1 микромоля в отношении, по меньшей мере, одного Р1т, а обычно 1С50 составляет менее 100 нМ в отношении каждого из Р1т1, Р1т2 и Р1т3.
Выражение алкил относится к углеводородным группам, не содержащим гетероатомов, то есть, они состоят из атомов углерода и водорода. Это выражение включает в себя линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и так далее. Данное выражение также включает в себя разветвленные изомеры линейных алкильных групп, включая, но не ограничиваясь ими, следующие группы, приведенные в качестве примера:
-ОДЬ -СЩСШ) (СШСН), -СЩСШСШЬ -€№>3, -ЦСНСШЬ, -СШСЩСШЬ
-^2^(^3)(^2^3), -СНС^СНСШЬ, -СШС^ШЪ, -СНС^НСШЬ, -^¾¾)^¾¾)¾¾¾) -(ЯдаВД^ -СШСШСЩСШ) (СШСН), -ΟΗϋΗϋΗϋΗίΗ^ -СИСНЦСНЬ,
-^2^2^^2^3)3, -ΟΙΜΗϋΗϋΗΕ -^(0¾)^¾¾)^¾¾^ -^(^2^3)^(0¾) СΗ(СН3)(СΗ2СΗ3) и другие. Таким образом, термин алкил включает в себя первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Типичные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, пред- 3 026432 почтительно, 1-6 атомов углерода. Термин низший алкил и похожие термины относятся к алкильным группам, содержащим до 6 атомов углерода.
Термин алкенил относится к алкильным группам, определенным выше, в которых есть по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь, то есть, в которых два соседних атома углерода связаны между собой двойной связью. Термин алкинил относится к алкильным группам, в которых два соседних атома углерода связаны между собой тройной связью. Типичные алкенильные и алкинильные группы содержат 2-12 атомов углерода, предпочтительно, 2-6 атомов углерода. Низшие алкенильные и низшие алкинильные группы могут содержать более одной ненасыщенной связи, и могут включать как двойную, так и тройную связи, но, конечно, их связывание подчиняется известным ограничениям по валентности.
Термин алкокси относится к -ОК, где К представляет собой алкил.
Использованный в настоящем описании термин галоген или галоид относится к хлор-, бром-, фтор- и йод-группам. Обычными галогеновыми заместителями являются Р и/или С1. Галогеналкил относится к алкильному радикалу, замещенному одним или более атомами галогена. Таким образом, термин галогеналкил включает в себя моногалогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, пергалогеналкил и так далее.
Амино в настоящем описании относится к группе -ΝΗ2. Термин алкиламино в настоящем описании относится к группе -ΝΚΚ', в которой каждый из К и К' независимо выбирают из водорода или низшего алкила, при условии, что -ΝΚΚ' не является -ΝΗ2. Термин ариламино в настоящем описании относится к группе -ΝΚΚ', в которой К представляет собой арил, а К' представляет собой водород, низший алкил или арил. Термин аралкиламино в настоящем описании относится к группе -ΝΚΚ', в которой К представляет собой низший аралкил, а К' представляет собой водород, низший алкил, арил или низший аралкил. Термин циано относится к группе -С№ Термин нитро относится к группе -ΝΟ2.
Термин алкоксиалкил относится к группе -а1к1-О-а1к2, в которой а1к1 представляет собой алкильную или алкенильную линкерную группу, а а1к2 представляет собой алкил или алкенил. Термин низший алкоксиалкил относится к алкоксиалкилу, в котором а1к1 представляет собой низший алкил или низший алкенил, и а1к2 представляет собой низший алкил или низший алкенил. Термин арилоксиалкил относится к группе -алкил-О-арил, в которой -алкил- представляет собой С1-12 линейную или разветвленную алкильную линкерную группу, предпочтительно С1-6. Термин аралкоксиалкил относится к группе алкиленил-О-аралкил, в которой аралкил представляет собой низший аралкил.
Термин аминокарбонил в настоящем описании относится к группе -С(О)-ИН2. Замещенный аминокарбонил в настоящем описании относится к группе -С(О)-ИКК', в которой К представляет собой низший алкил, а К' представляет собой водород или низший алкил. В некоторых вариантах осуществления К и К' вместе с атомом Ν, связанным с ними, могут совместно образовывать гетероциклоалкилкарбонильную группу. Термин ариламинокарбонил относится в настоящем описании к группе -С(О)ΝΚΚ', в которой К представляет собой арил, а К' представляет собой водород, низший алкил или арил. Аралкиламинокарбонил относится в настоящем описании к группе -С(О)-ИКК', в которой К представляет собой низший аралкил, а К' представляет собой водород, низший алкил, арил или низший аралкил.
Аминосульфонил относится в настоящем описании к группе -8(О)2-ИН2. Замещенный аминосульфонил относится в настоящем описании к группе -8(О)2-ИКК', в которой К представляет собой низший алкил, а К' представляет собой водород или низший алкил. Термин аралкиламиносульфониларил относится в настоящем описании к группе -арил-8(О)2-ИН-аралкил, в которой аралкил представляет собой низший аралкил.
Карбонил относится к двухвалентной группе -С(О)-. Карбокси относится к -С(=О)-ОН. Алкоксикарбонил относится к сложному эфиру -С(=О)-ОК, в котором К представляет собой необязательно замещенный низший алкил. Низший алкоксикарбонил относится к сложному эфиру -С(=О)-ОК, в котором К представляет собой необязательно замещенный низший алкил.
Циклоалкилоксикарбонил относится к -С(=О)-ОК, в котором К представляет собой необязательно замещенный С3-С8циклоалкил.
Циклоалкил относится к моно- или полициклическому, карбоциклическому алкильному заместителю. Карбоциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, в которых все атомы цикла являются углеродом. Типичные циклоалкильные заместители содержат от 3 до 8 каркасных (то есть, циклических) атомов. При использовании в связи с циклоалкильными заместителями, термин полициклический относится в настоящем описании к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам. Все термины чтично ненасыщенный циклоалкил, чтично насыщенный циклоалкил и циклоалкенил относятся к циклоалкильной группе, в которой имеется хотя бы одно место ненасыщенности, то есть, в которой соседние атомы цикла связаны двойной связью или тройной связью. Такие циклы обычно содержат 1-2 двойные связи в случае 5-6-членных циклов, и 1-2 двойные связи или одну тройную связь в случае 7-8-членных циклов. Иллюстративные примеры включают циклогексенил, циклооктинил, циклопропенил, циклобутенил, циклогексадиенил и так далее.
Термин гетероциклоалкил относится в настоящем описании к циклоалкильным заместителям, содержащим от 1 до 5, более характерно, от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов цикла вместо атомов
- 4 026432 углерода. Предпочтительно, гетероциклоалкильные или гетероциклильные группы включают один или два гетероатома в качестве членов цикла, обычно только один гетероатом в случае 3-5-членных циклов и 1-2 гетероатома в случае 6-8-членных циклов. Подходящие гетероатомы, используемые в гетероциклических группах настоящего изобретения, включают азот, кислород и серу. Представительные гетероциклоалкильные группы включают, например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксиран, оксетан, оксепан, тииран, тиетан, азетидин, морфолино, пиперазинил, пиперидинил и так далее.
Термин замещенный гетероцикл, гетероциклическая группа или гетероцикл, использованный в настоящем описании, относится к любому 3- или 4-членному циклу, содержащему гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или 5- или 6-членному циклу, содержащему от одного до трех гетероатомов, предпочтительно, 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, где 5-членный цикл содержит 0-2 двойные связи, а 6-членный цикл содержит 0-3 двойные связи, где атом азота и серы может быть необязательно окисленным, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно кватернизованными, и включая любую бициклическую группу, в которой любой из упомянутых выше гетероциклических циклов конденсирован с бензольным кольцом или другим 5- или 6членным гетероциклическим циклом, описанным в настоящем описании. Предпочтительные гетероциклы включают, например, диазапинил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, Ν-метилпиперазинил, азетидинил, Ν-метилазетидинил, оксазолидинил, изоазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и оксиранил. Гетероциклические группы могут быть присоединены через различные положения, как будет ясно специалистам в области органической и медицинской химии в связи с раскрытием настоящего изобретения.
Термин син друг относительно друга, использованный в настоящем описании, означает, что все описанные группы обращены к одной и тоже стороне цикла, с которым они связаны, например, либо все группы расположены над плоскостью цикла, или все они расположены под плоскостью цикла. Таким образом, соединения формулы I можно изобразить в виде (1а) или (1Ь), когда О является С:
Гетероциклические группы могут быть не замещены, или они могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо (С=О), алкилимино (ΚΝ=, где К представляет собой низшую алкильную или низшую алкоксигруппу), амино, алкиламино, диалкиламино, ациламиноалкил, алкокси, тиоалкокси, низший алкоксиалкокси, низший алкил, циклоалкил или галогеналкил. Обычно замещенные гетероциклические группы содержат до четырех заместителей. Использованный в настоящем описании термин циклический простой эфир относится к 3-7-членному циклу, содержащему один атом кислорода (О) в качестве члена цикла. В случае, когда циклический простой эфир необязательно замещен, он может быть замещен по любому атому углерода группой, подходящей в качестве заместителя для гетероциклической группы, обычно в количестве до трех заместителей, выбранных из низшего алкила, низшего алкокси, галогена, гидрокси, -С(О)-низшего алкила и -С(О)низшего алкокси. В предпочтительных вариантах осуществления галоген, гидрокси и низший алкокси не связаны с атомами углерода цикла, которые непосредственно связаны с атомами кислорода в циклическом простом эфире. Конкретные примеры включают оксиран, оксетан (например, 3-оксетан), тетрагидрофуран (включая 2-тетрагидрофуранил и 3-тетрагидрофуранил), тетрагидропиран (например, 4тетрагидропиранил) и оксепан.
Арил относится к моноциклическим и полициклическим ароматическим группам, содержащим от 5 до 14 атомов углерода или гетероатомов, и включает как карбоциклические арильные группы, так и гетероароматические арильные группы.
Карбоциклические арильные группы представляют собой арильные группы, в которых все атомы цикла в ароматическом цикле являются атомами углерода, обычно включают фенил или нафтил. Примеры арильных групп, используемых в качестве заместителей в соединениях настоящего изобретения, включают фенил, пиридил, пиримидинил, тиазолил, индолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиразинил, триазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, пуринил, нафтил, бензотиазолил, бензопиридил и бензимидазолил и так далее. При использовании в связи с арильными заместителями, термин полициклический арил в настоящем описании относится к конденсированным и неконденсированным циклическим структурам, в которых по меньшей мере одна циклическая структура является ароматической, например, такой как бензодиоксозоло (имеющая гетероциклическую структуру, конденсированную с фенильной группой, нафтильной и так далее). В случае использования арила, данная группа предпочтительно представляет собой карбоциклическую группу; термин гетероарил используется для арильных групп, когда предпочтительными являются группы, содержащие один или более гетероатомов.
- 5 026432
Термин гетероарил в настоящем описании относится к арильным группам, содержащим от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов цикла, где оставшиеся атомы цикла являются атомами углерода, в 5-14атомной циклической системе, которая может быть моноциклической или полициклической. Моноциклические гетероарильные циклы обычно состоят из 5-6 атомов. Примеры гетероарильных групп, используемых в качестве заместителей в соединениях настоящего изобретения, включают пиридил, пиримидинил, тиазолил, индолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиразинил, триазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, пуринил, бензотиазолил, бензопиридил и бензимидазолил, и так далее.
Аралкил или арилалкил относится к арильной группе, связанной со структурой через алкиленовую линкерную группу, например, такой структурой, как -(СН2)1-4-Аг, где Аг представляет собой арильную группу. Низший аралкил или похожие термины означают, что алкильная линкерная группа содержит до 6 атомов углерода.
Необязательно замещенный или замещенный относится к замещению одного или более атомов водорода одновалентным или двухвалентным радикалом. Описанные здесь алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная и гетероарильная группы могут быть замещенными или незамещенными. Подходящие замещающие группы включают, например, гидрокси, нитро, амино, имино, циано, галоген, тио, сульфонил, тиоамидо, амидино, имидино, оксо, оксамидино, метоксамидино, имидино, гаунидино, сульфонамидо, карбоксил, формил, низший алкил, галоген низший алкил, низший алкиламино, галоген низший алкиламино, низший алкокси, галоген низший алкокси, низший алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтио, аминоалкил, цианоалкил, арил и так далее, при условии, что оксо, имидино или другие двухвалентные замещающие группы не находятся в арильных или гетероарильных циклах по причине известных валентных ограничений таких циклов.
Замещающая группа сама может быть замещена в случае, когда это допускает валентность, то есть, когда замещающая группа содержит по меньшей мере один СН, ΝΗ или ОН, содержащие способный к замещению атом водорода. Группа, являющаяся заместителем в замещающей группе, может представлять собой карбоксил, галоген (только при углероде), нитро, амино, циано, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, С(О)К, -ОС(О)К, ОС(О)ОК, -ΝΚΟΟΚ, <ΟΝΚ2, -ΝΚΟΟΟΚ, -^δ)ΝΚ2, -ΝΚΟ(δ)Κ, -Οί''(Ο)ΝΡ2. -δΚ, -δΟ3Η, -δΟ2Κ или 3-8-членный гетероциклоалкил, где каждый К независимо выбирают из водорода, низшего галогеналкила, низшего алкоксиалкила, и низшего алкила, и где два К у одного и того же атома или у непосредственно связанных атомов могут образовывать связь между собой с образованием 5-6-членного гетероцикла.
В случае, когда заместитель в замещающей группе содержит линейную группу, замещение может происходить либо в пределах цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и так далее), либо в конце цепи (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и так далее). Заместитель в замещающей группе может представлять собой ковалентно связанные атомы углерода или гетероатомы линейной, разветвленной или циклической структуры.
Понятно, что приведенные выше определения не подразумевают включения недопустимых способов замещения (например, метил, замещенный пятью атомами фтора, или атом галогена, замещенный другим атомом галогена). Подобные недопустимые способы замещения хорошо известны специалисту в данной области.
Используемый в настоящем описании термин син имеет свое обычное значение, и используется в связи с формулой I для указания на то, что определенные группы связаны с зр3 гидридизованными (тетраэдрическими) углеродными центрами и расположены по направлению от одной плоскости циклогексильного или пиперидинильного цикла, то есть, все эти группы расположены по направлению к альфа плоскости цикла, или же все они расположены по направлению к бета плоскости цикла. Таким образом, это используют как удобный способ определения взаимной ориентации двух или более групп, не ограничивая соединения определенной хиральной конфигурацией. Это отражает тот факт, что в соединениях данного изобретения подобные группы находятся в определенной взаимной ориентации, но не ограничены каким-либо энантиомером указанной определенной взаимной ориентации. Соответственно, если они не описаны как оптически активные, подобные соединения могут быть рацемическими, но также включать каждый из двух энантиомеров, имеющих определенную относительную стереохимическую структуру. В некоторых вариантах осуществления соединения данного изобретения имеют оптически активную форму, описанную здесь далее, а в предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения соединения получают и используют в оптически активной форме. Предпочтительно, выбирают энантиомер, обладающий большей эффективностью в качестве ингибитора по меньшей мере двух из Р1ш1, Р1ш2 и Р1ш3.
Специалистам в данной области также будет понятно, что соединения данного изобретения, а также фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, метаболиты и пролекарства на основе любого из них, могут подвергаться таутомеризации и, следовательно, существовать в виде различных таутомерных форм, в которых происходит перенос протона от одного атома молекулы к другому атому, и соответственно, изменяются химические связи между атомами молекулы. См., например, МагсЬ, Абсапсеб Огдашс СЬеш1з!гу: Кеасбопз, МесЬашзшз апб 8!гис!игез, ΡοιιΚ,Ιι ЕбЬюп, 1оЬи \УПеу & 8опз, радез 69-74 (1992).
- 6 026432
Использованный в настоящем описании термин таутомер относится к соединениям, полученным в результате переноса протона, и нужно понимать, что все таутомерные формы, в той степени, в которой они способны существовать, включены в данное изобретение.
Соединения данного изобретения содержат один или более асимметрически замещенных атомов углерода. Подобные асимметрически замещенные атомы углерода могут приводить к существованию соединений данного изобретения в виде энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно определить в рамках абсолютной стереохимии, таких как (К)- или (8)-формы. Соединения данного изобретения иногда изображают в настоящем описании в виде индивидуальных энантиомеров, и подразумевается, что они включают конкретную изображенную конфигурацию и энантиомер этой конкретной конфигурации (зеркальный изомер изображенной конфигурации), если не указано иначе. При помощи изображенных структур в настоящем описании описана относительная стереохимическая структура соединений с двумя или более хиральными центрами, но изобретение не ограничено абсолютной стереохимией представленного энантиомера, если не установлено иначе. Изобретение включает оба энантиомера, каждый из которых будет проявлять ингибирование йш, даже несмотря на то, что один из энантиомеров будет более эффективен, чем второй. В некоторых случаях соединения данного изобретения синтезировали в виде рацемата и разделяли на индивидуальные энантиомеры методом хиральной хроматографии или аналогичными стандартными методами, и аналитические данные относительно двух данных энантиомеров не дают точной информации относительно абсолютной стереохимичекой конфигурации. В таких случаях абсолютную стереохимию наиболее активного энантиомеры определяли, исходя из корреляции с похожими соединениями с известной абсолютной стереохимией, а не определенным физическим методом, таким как рентгеноструктурный анализ. Поэтому в некоторых вариантах осуществления предпочтительный энантиомер описанного здесь соединения представляет собой определенный представленный изомер, или его противоположный энантиомер, с более низкой 1С-50 в отношении ингибирования Рш-киназы с использованием описанных здесь методом анализа, то есть, энантиомер, который более эффективен в качестве ингибитора Р1т по отношению по меньшей мере к двум из Р1т1, Р1т2 и Р1т3.
Использованные в настоящем описании термины 8 и К конфигурация определяются рекомендациями ИЮПАК от 1974 для раздела Е фундаментальной стереохимии, Риге Арр1. Сйет. 45:1330(1976). Термины α и β используются для положений в цикле в случае циклических соединений. αСторона рассматриваемой плоскости представляет собой сторону, на которой находится предпочтительный заместитель в положении с меньшим порядковым номером. Заместителям, расположенным на противоположной стороне рассматриваемой плоскости, приписывают характеристику β. Следует отметить, что данное описание отличается от описания исходных циклических стереоизомеров, в которых α означает под плоскостью и обозначает абсолютную конфигурацию. Использованные в настоящем изобретении термины α и β конфигурации определены в Сйет1еа1 ЛЪЧгас® 1ийех Ошйе-АрреиЛх IV (1987), параграф 203.
Использованный в настоящем описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям присоединения нетоксичной кислоты или основания к соединениям формулы I или II, в которых соединение приобретает положительный или отрицательный заряд в результате присоединения или удаления протона, затем соль включает противоион с противоположным зарядом от самого соединения, и данный противоион предпочтительно представляет собой противоион, подходящий для фармацевтического введения в условиях, в которых использовалось бы данное соединение. Такие соли можно получить ίη 511и в процессе конечного выделения и очистки соединений формулы I или II, или в результате отдельной реакции основной или кислотной групп с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием, соответственно. Репрезентативные соли включают, но не ограничиваются следующими соединениями: ацетатом, адипатом, альгинатом, цитратом, аспартатом, бензоатом, бензолсульфонатом, гидросульфатом, бутиратом, камфоратом, камфорсульфонатом, диглюконатом, циклопентанпропионатом, додецилсульфатом, этансульфонатом, глюкогептаноатом, глицерофосфатом, гемисульфатом, гептаноатом, гексаноатом, фумаратом, гидрохлоридом, гидробромидом, гидройодидом, 2-гидроксиэтансульфонатом, лактатом, малеатом, метансульфонатом, никотинатом, 2нафталинсульфонатом, оксалатом, памоатом, пектинатом, персульфатом, 3-фенилпропионатом, пикратом, пивалатом, пропионатом, сукцианатом, сульфатом, тартратом, тиоцианатом, птолуоКррлкфанатомновнуеканоатюмержащую группу в соединениях данного изобретения можно кватернизовать такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромидами и йодидами, диалкилсульфатами, такими как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфатами, длинноцепочечными галогенидами, такими как децил, лаурил, миристил и стеарилхлоридами, бромидами и йодидами, аралкилгалогенидами, такими как бензил и фенетилбромидами, и другими. В результате получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. В сочетании с фармацевтически приемлемым анионом, данные кватернизованные соли аммония также могут служить фармацевтически приемлемыми солями.
Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых ки- 7 026432 слотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и таких органических кислот, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Основно-аддитивные соли можно получить ίπ зйи в процессе конечного выделения и очистки соединений формулы (I), или отдельно, в результате реакции групп карбоновой кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Противоионы для фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, катионы на основе щелочных или щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и так далее, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включающие, но не ограниченные ими, аммоний, триметиламин, триэтиламин, этиламин и так далее. Прочие представители органические амины, подходящие для получения основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и так далее.
Использованный в настоящем описании термин фармацевтически приемлемый сложный эфир относится к сложным эфирам, которые гидролизуются ίπ νίνο и включают сложные эфиры, легко распадающиеся в организме человека, оставляя исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в чтности, алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиовых кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группа предпочтительно включает не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных фармацевтически приемлемых сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, малеаты, лактаты, гидроксиацетаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Использованный в настоящем описании термин фармацевтически приемлемые пролекарства относится к таким пролекарствам на основе соединений настоящего изобретения, которые, в рамках тщательного медицинского обследования, подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответствуют разумному соотношению пользы/риска, и эффективны при назначенном применении, а также к цвиттерионным формам, где это возможно, соединений данного изобретения. Термин пролекарство относится к соединениям, которые ίπ νίνο быстро превращаются в исходное соединение приведенной выше формулы, например, в результате гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено у Т. ИдисЫ апй V. 81е11а, Рго-йгидз аз Νονοί Эе1гуегу 8уз1етз, Уо1. 14 о£ !Ье А.С.8. Зутрозшт Зепез, и у Ей\\агй В. КосЬе, ей., Вюгеуегзййе Сагпегз ίπ Эгид Оезщп, Ашепсап РЬагтасеиЬса1 Аззоыайоп апй Регдатоп Ргезз, 1987, при этом оба источника включены в настоящее описание ссылкой.
Специалистам в данной области понятно, что соединения данного изобретения, или их таутомеры, пролекарства и стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства на основе любых из них, можно подвергнуть метаболизму ίπ νίνΌ в организме человека или животного, или в клетке, получая продукты метаболизма. Использованный в настоящем описании термин метаболит относится к формуле любого производного, образовавшегося в субъекте после введения исходного соединения. Данные производные можно получить из исходного соединения в результате различных биохимических превращений в субъекте, например, таких как окисление, восстановление, гидролиз, или сочетание, и включают, например, оксиды и деметилированные производные. Метаболиты соединений данного изобретения можно идентифицировать известными методами, которые известны в данной области. См., например, ВеКщЬш, О. е! а1., I Мей. СЬет. 40:2011-2016 (1997); 8Ьап, I). е! а1., I РЬагт. 8ст 86(7):765-767; ВадзЬа^е К., Эгид Оеу. Кез. 54:220-230(1995); Войог, Ν., Айνапсез ίπ Эгид Кез. 13:224331(1984); Випйдаагй, Н., Эез1дп о£ Ргойгидз (Е1зе\зег Ргезз 1985); апй Багзеп, I. К., Эез1дп апй АррЬсаЬоп о£ Ргойгидз, Эгид 1)ез1дп апй 1)еуе1ортеп1 (Кгодздаагй-Багзеп е! а1., ейз., Наг^оой Асайетю РиЪЬзЬегз, 1991). Следует понимать, что индивидуальные химические соединения, являющиеся метаболитами соединений формулы (I), или их таутомерами, пролекарствми и стереоизомерами, а также фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами и пролекарствами любого из них, входят в рамки данного изобретения.
В одном из аспектов настоящего изобретения предоставлены соединения формулы А:
в которой все группы, связанные с циклом, содержащим О, которые изображены внутри цикла, расположены син друг относительно друга, и все группы, связанные с циклом, содержащим О, которые изображены вне цикла, расположены син друг относительно друга,
О представляет собой С или Ν,
- 8 026432
К4 представляет собой Н, когда 0 является С, и К4 отсутствует, когда 0 является Ν,
К1 выбирают из Н, С1_4алкила, С3.6циклоалкила, С4-6 гетероциклила, -(СК'2)1-3-ОК' и -ОК', где каждый К' независимо представляет собой Н или С1-4 алкил, а каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно содержит до двух заместителей, выбранных из галогена, СЦ, ΝΗ2, гидрокси, оксо, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4 галогеналкокси, каждый из К1Ь, К1с и К1а независимо выбирают из Н, галогена, ОК', К', -(СН2)1-2ОК' и СО\К'2, один из К2а и К2Ь представляет собой Н, а другой из К2а и К2Ь выбирают из СЦ галогена, азидо, амино, -ОК, -О(СН2)1-3ОК, -№К.С(О)К, -ЦКС(О)ОК, -ЦН8О2К, -8О2К,
-О8О2К, -8К, -8(О)К, -ОР(О)К2, и 1-пиридонила или 1-триазолила, необязательно содержащих до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С2-4 алкенила, С3-6циклоалкила, С1-4алкокси и С5-6гетероарила, где каждый К независимо представляет собой С5-6гетероарил или С1-4алкил, необязательно содержащий до трех групп, выбранных из циано, галогена, гидрокси, карбокси, С1-4 алкилсульфонила и С1-4 лкокси, или К2а и К2Ь, взятые вместе, могут образовывать диалкилкеталь или 5-6-членный циклический кеталь, =О или =Ц-ОК'', где К'' представляет собой Н или С1-4алкил, цикл А выбирают из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила, при этом в каждом из них N расположен, как показано в формуле (I), и цикл А необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными из галогена, ΟΝ, ΝΗ2, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси, или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (А), К1с или К1а, или и К1с, и К1а представляют собой галоген, предпочтительно Р. Обычно один из К1 и К1Ь, но не оба, представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой Н, а К1Ь представляет собой галоген или СОЦК'2, например, -СОЦНК', где К' представляет собой С1-4алкил. В других вариантах осуществления К1Ь представляет собой Н, в случае чего К1 предпочтительно выбирают из С1-4алкила, С3-6 циклоалкила, С4-6гетероциклила, -О(СК'2)1-3ОК' и -ОК', где каждый К' независимо представляет собой Н или С1-4алкил, и каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно содержит до двух заместителей, выбранных из галогена, СЦ, ΝΗ2, гидрокси и С1-4алкокси.
В предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы (А)0 является СН. Во многих вариантах осуществления данных соединений цикл А представляет собой пиридиновый или тиазольный цикл. Обычно данные соединения имеют следующую формулу:
а К1, К1Ь, К1с, К2а и К2Ь аналогичны определенным выше для любого из вариантов осуществления соединений формулы (А).
Конкретные варианты осуществления данных соединений включают формулы А2 и А3:
К2а аналогичны определенным выше для любого из вариантов осуществления соединений формулы (А). В некоторых вариантах осуществления, например, К1с представляет собой Р, а К1Ь представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К2а предпочтительно представляет собой метокси. В других вариантах осуществления, в которых К представляет собой Н, К2а представляет собой -ОМе или
- 9 026432
-О(СН2)2-Х, где X представляет собой -ОМе, СООН, ΟΝ или 8О2Ме, или К2а представляет собой 1триазолил (например, 1,2,3-триазолил), который необязательно содержит до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С2-4алкенила и С1-4алкокси или -8О2Ме.
В некоторых вариантах осуществления данных соединений формулы (А), А1, А2, А3 или А4, К2а представляет собой -ОМе или -О(СН2)2-Х, где X представляет собой -ОМе, СООН, СN или -8О2Ме, предпочтительно, К2а представляет собой -ОМе или -ОСН2СН2СК В некоторых вариантах осуществления данных соединений К1 можно выбрать из 2-гидрокси-2-пропила, метоксиметила, этоксиметила, метокси, этокси, изопропокси, циклопропила, циклобутила, 1-гидроксициклобутила, циклопентила, тетрагидропиранила, 4-£,4-гидрокси-4-тетрагидропиранила, 4-тетрагидропиранилокси и 4-тетрагидро-
К1 выбирают из Н, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, С4-6 гетероциклила, -(СК'2)1-3-ОК' и -ОК', где каждый К' независимо представляет собой Н или С1-4 алкил, а каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно содержит до двух заместителей, выбранных из галогена, СН ΝΗ2, гидрокси, оксо, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси, один из К2а ' и К2Ь представляет собой Н, а другой из К2а и К2Ь выбирают из ΟΝ, галогена, азидо, амино, -ОК, -О(СН2)1-3ОК, -ΝΚΟ^Κ, -№КС(О)ОК, -NΗ8О2К, -8О2К, -О8О2К, -8К, -8(О)К, -ОР(О)К2 и триазолила, необязательно содержащего до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-4 алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С3-6циклоалкила, С1-4алкокси и С5-6гетероарила, где каждый К независимо представляет собой С1-4алкил, необязательно содержащий до трех заместителей, выбранных из циано, галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкилсульфонила и С1-4 алкокси, или К2а и К2Ь, взятые вместе, могут образовывать диалкилкеталь или 5-6-членный циклический кеталь, =О или =^ОК'', где К'' представляет собой Н или С1-4алкил, цикл А выбирают из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила, при этом в каждом из них N расположен, как показано в формуле (I), и цикл А необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными из галогена, ΟΝ, ΝΗ2, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4галогеналкила и С1-4галогеналкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
Следующие пронумерованные варианты осуществления представляют дополнительные аспекты и варианты данного изобретения.
1. Соединение формулы (А):
в которой все группы, связанные с циклом, содержащим О, которые изображены внутри цикла, расположены син друг относительно друга, и все группы, связанные с данным циклом, которые изображены вне цикла, расположены син друг относительно друга,
Р представляет собой С или Ν,
К4 представляет собой Н, когда р является С, и К4 отсутствует, когда Р является Ν,
К1 выбирают из Н, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, С4-6 гетероциклила, -(СК'2)1-3-ОК' и -ОК', где каждый К' независимо представляет собой Н или С1-4 алкил, а каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно содержит до двух заместителей, выбранных из галогена, ΡΝ, ΝΗ2, гидрокси, оксо, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4 галогеналкокси, каждый из К1Ь, К1с и Кы независимо выбирают из Н, галогена, ОК', К', -(СН2)1-2ОК' и СОNК'2, один из К2а ' и К2Ь представляет собой Н, а другой из К2а и К2Ь выбирают из ΡΝ, галогена, азидо, амино, -ОК, -О(СН2)1-3ОК, -Ν^^Ε, -№КС(О)ОК, -NΗ8О2К, -8О2К, -О8О2К, -8К, -8(О)К, -ОР(О)К2, и 1-пиридонила или 1-триазолила, необязательно содержащих до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С2-4 алкенила, С3-6циклоалкила, С1-4алкокси и С5-6гетероарила,
- 10 026432 где каждый К независимо представляет собой С5_бгетероарил или С1-4алкил, необязательно содержащий до трех заместителей, выбранных из циано, галогена, гидрокси, карбокси, С1-4 алкилсульфонила и С1-4алкокси, или К2а и К2Ь, взятые вместе, могут образовывать диалкилкеталь или 5-6-членный циклический кеталь, =0 или =Ν-ΟΚ, где К'' представляет собой Н или С1-4алкил, цикл А выбирают из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила, при этом в каждом из них N расположен, как показано в формуле (I), и цикл А необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными из галогена, СN, ΝΗ2, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (А) согласно варианту осуществления 1, в котором один, но не оба из К1Ь и К1 представляют собой Н.
3. Соединение по варианту осуществления 1, в котором К1а представляет собой Р.
4. Соединение по варианту осуществления 1 или 2, в котором К1с представляет собой Р.
5. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, в котором К1Ь представляет собой Н.
6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, в котором К1Ь представляет собой Н или ^ΝΚ'2.
7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6, в котором К2Ь представляет собой Н.
8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-7, в котором К2а представляет собой -ОМе, -502Ме, -ΝΗίΌΟΜο или О(СН2)2Х, где X представляет собой -ОМе, СООН, СN или -502Ме, или К2а представляет собой 1-триазолил (например, 1,2,3-триазолил) или 1-пиридонил, необязательно содержащий до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С2-4 алкенила, С3-6циклоалкила, С1-4алкокси или -502Ме.
9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8, в котором К1 выбирают из 2-гидрокси2-пропила, метоксиметила, этоксиметила, метокси, этокси, изопропокси, циклопропила, циклобутила, 1гидроксициклобутила, циклопентила, тетрагидропиранила, 4-Р,4-гидрокси-4-тетрагидропиранила, 4тетрагидропиранилокси и 4-тетрагидропиранила.
10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6, в котором К2Ь представляет собой
ОМе.
11. Соединение по варианту осуществления 1, представляющее собой соединение формулы (I):
в которой все группы, связанные с циклом, содержащим 0, которые изображены внутри цикла, расположены син друг относительно друга, и все группы, связанные с данным циклом, которые изображены вне цикла, расположены син друг относительно друга, представляет собой С или Ν,
К4 представляет собой Н, когда 0 является С, и К4 отсутствует, когда 0 является Ν,
К1 выбирают из Н, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, С4-6 гетероциклила, -(СК'2)1-3-0К' и -0К', где каждый К' независимо представляет собой Н или С1-4 алкил, а каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно содержит до двух заместителей, выбранных из галогена, ΟΝ, ΝΗ2, гидрокси, оксо, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси, один из К2а и К2Ь представляет собой Н, а другой из К2а и К2Ь выбирают из ϋΝ, галогена, азидо, амино, -0К, -0(СН2)1-30К, ^КС(0)К, ^КС(0)0К, ^Н502К, -502К, 0502К, -5К, -5(0)К, -0Р(0)К2, и Ν-пиридонила или 1-триазолила, необязательно содержащих до двух заместителей, выбранных из галогена, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С2-4алкенила, С3-6циклоалкила, С1-4алкокси и С5-6гетероарила, где каждый К независимо представляет собой С5-6гетероарил или С1-4алкил, необязательно содержащий до трех заместителей, выбранных из циано, галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкилсульфонила и С1-4алкокси, или К2а и К2Ь, взятые вместе, могут образовывать диалкилкеталь или 5-6-членный циклический кеталь, =0 или =№0К, где К'' представляет собой Н или С1-4алкил, цикл А выбирают из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и тиазолила, при этом в каждом из них Ν расположен, как показано в формуле (I), и цикл А необязательно замещен 1 или 2 группами, выбранными из галогена, €Ν, ΝΗ2, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 11 026432
12. Соединение по варианту осуществления 11, в котором К2а представляет собой Н.
13. Соединение по варианту осуществления 11, в котором К2Ь представляет собой Н.
14. Соединение по варианту осуществления 11 или 13, в котором К2а представляет собой -ИНСООМе.
15. Соединение по варианту осуществления 11 или 13, в котором К2а представляет собой -О(СН2)2СИ.
16. Соединение по варианту осуществления 11 или 13, в котором К2а представляет собой -О(СН2)28О2Ме.
17. Соединение по варианту осуществления 11 или 13, в котором К2а представляет собой -ОМе.
18. Соединение по варианту осуществления 11 или 13, в котором К2а представляет собой -§О2Ме.
19. Соединение по варианту осуществления 11 или 12, в котором К2Ь представляет собой -ОМе.
20. Соединение по варианту осуществления 11, в котором К2а и К2Ь вместе образуют =О или =ИОК'', где К представляет собой Н или С1-4алкил.
21. Соединение по любому из вариантов осуществления 11-20, в котором К1 выбирают из Н, метила, этила, изопропила, 2-гидрокси-2-пропила, метоксиметила, этоксиметила, метокси, этокси, изопропокси, циклопропила, циклобутила, 1-гидроксициклобутила, циклопентила, тетрагидрофуранила, 4-фтор-4тетрагидрофуранила, тетрагидротиопирана и 4-тетрагидротиопиран-1,1-диоксида.
22. Соединение по варианту осуществления 21, в котором К1 выбирают из Н, Ме, тетрагидропирана, метоксиметила и этоксиметила.
23. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором цикл А представляет собой пиридин и необязательно замещен Р или амино.
24. Соединение по любому из вариантов осуществления 11-21, в котором цикл А представляет собой тиазолил, необязательно замещенный амино.
25. Соединение по любому из вариантов осуществления 11-24, в котором К2а выбирают из группы, включающей -ОК, -ОСН2СН2ОК, ОСН2СН2СИ, -ОСН2СН2СООН, -ОСН2СН2ЗО2К, -СИ, -ИНС(О)ОК, -ИНС(О)К, И3, ΝΗ2, Р, -ИНЗО2К, -ЗО2К, -ЗК, -8(О)К, незамещенный триазол и триазол, замещенный Ме, этилом, циклопропилом, гидроксиметилом, С2-4алкенилом, или тиенил, в котором каждый К представляет собой метил, этил или изопропил.
26. Соединение по любому из вариантов осуществления 11-24, в котором К выбирают из группы, включающей -ОК, -ОСН2СН2ОК, -ОСН2СН2СИ, -ОСН2СН2СООН, -ОСН2СН28О2К, -СИ, -ИНС(О)ОК, -ИНС(О)К, И3, ИН2, Р, -ИН8О2К, -8О2К, -8К, -8(О)К, незамещенный триазол и триазол, замещенный Ме, этилом, циклопропилом, гидроксиметилом, С2-4алкенилом, или тиенил, в котором каждый К представляет собой метил, этил или изопропил.
27. Соединение по варианту осуществления 11, в котором К2а представляет собой -8О2Ме, -ОСН2СН2СИ, 1,2,4-триазол-1-ил, -ОСН2СН2СООН, -ОСН2СН28О2К, -СИ или ИНС(О)ОМе.
28. Соединение по варианту осуществления 12, в котором К2Ь представляет собой -ОМе, -СИ, -ОСН2СН2СИ, 1,2,4-триазол-1-ил, -ОСН2СН2СООН, -ОСН2СН28О2К, или ИНС(О)ОМе.
29. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором О является С.
30. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором О является И.
31. Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления, которое является оптически активным и имеет более низкую 1С-50 по сравнению с его противоположным энантиомером в отношении по меньшей мере одной Иш-киназы.
32. Соединение по варианту осуществления 31, в котором по меньшей мере одна Иш-киназа представляет собой Р1ш2 киназу.
33. Соединение по любому из вариантов осуществления 11-32, представляющее собой оптически активное соединение формулы 11а или 11Ь:
в которых Υ представляет собой Н или Р, а Ζ представляет собой Н или ИН2.
34. Соединение по любому из вариантов осуществления 11-32, представляющее собой оптически активное соединение формулы 111а или 111Ь:
- 12 026432
в которых Υ представляет собой Н или Р, а Ζ представляет собой Н или ΝΗ2.
35. Соединение по варианту осуществления 33, представляющее собой соединение формулы 11а.
36. Соединение по варианту осуществления 33, представляющее собой соединение формулы 11Ь.
37. Соединение по варианту осуществления 34, представляющее собой соединение формулы 11а.
38. Соединение по варианту осуществления 34, представляющее собой соединение формулы 11Ь.
39. Соединение, выбранное из группы, включающей соединения из табл. 1 и 2, и их фармацевтически приемлемые соли.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-39 в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
41. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 40, которая содержит также дополнительное средство для лечения рака.
42. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 41, в которой дополнительный терапевтический агент выбирают из ингибиторов МЕК, иринотекана, топотекана, гемцитабина, 5-фторурацила, цитарабина, даунорубицина, ингибиторов Р13-киназы, ингибиторов тТОК, ингибиторов синтеза ДНК, лейковорина, карбоплатина, цисплатина, таксанов, тезацитабина, циклофосфамида, алкалоидов барвинка, иматиниба, антрациклинов, ритуксимаба, леналидомида, бортезомиба и трастузумаба.
43. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-39 для применения при лечении состояния, соответствующего ингибиторам активности интеграции провируса Молони киназы (Р1М киназы).
44. Соединение по варианту осуществления 43, в котором указанное состояние представляет собой рак.
45. Соединение по варианту осуществления 44, в котором рак выбирают из карциномы легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, яичников, желудка, молочной железы, предстательной железы или толстой кишки, меланомы, миелоидной лейкемии, множественной миеломы, эритролейкемии, ворсинчатого полипа толстой кишки и остеосаркомы.
46. Соединение по варианту осуществления 45, в котором данное состояние представляет собой аутоиммунное нарушение.
47. Способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΡΙΜ-киназой, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-39 или его фармацевтически приемлемой соли.
48. Способ по варианту осуществления 47, в котором заболевание выбирают из карциномы легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, яичников, желудка, молочной железы, предстательной железы или толстой кишки, меланомы, миелоидной лейкемии, множественной миеломы, эритролейкемии, ворсинчатого полипа толстой кишки и остеосаркомы, или данное заболевание представляет собой аутоиммунное нарушение.
49. Способ по варианту осуществления 48, в котором указанное заболевание представляет собой аутоиммунное нарушение.
50. Способ по варианту осуществления 49, в котором аутоиммунное нарушение выбирают из болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита и хронических воспалительных заболеваний.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один заместитель для Аг выбирают из Р, С1, ΝΗ2, Ме, Е1, ОМе, ΟΕί, ОСР3, ОСНР2, ОСН2СР3, ΟΝ, СР3, ЗМе, ЗОМе, ЗО2Ме, -СООМе, -С(О)Ме, -С(Ме)2-ОН, МеОСН2-, НОСН2-, гидроксиэтила, гидроксиэтокси, метоксиэтила, метоксиэтокси, оксетанила (например, 3-оксетанила), изопропокси, тетргидропиранилокси (например, 4-тетрагидропиранилокси), циклопропила и СК По меньшей мере один заместитель для Аг предпочтительно выбирают из Ме, Р, ΝΚ, ОМе, МеОСН2-, НОСН2-, гидроксиэтила, гидроксиэтокси, метоксиэтила, метоксиэтокси и СК.
Данные соединения можно использовать в форме рацемата, или можно использовать индивидуальные энантиомеры. Можно использовать каждый энантиомер, а предпочтительно, предназначенное для использования соединение представляет собой энантиомер, обладающий большей активностью в качестве ингибитора Рт.
Циклогексильный или пиперидиновый цикл в данных соединениях содержит три неводородных заместителя, не считая места соединения с пиридиновым циклом в формуле Ι. В изобретении предоставлены новые комбинации заместителей и их взаимная стереохимическая ориентация относительно циклогексильного или пиперидинильного цикла, для получения предпочтительной биологической активности.
- 13 026432
Преимущества, получаемые за счет предпочтительных соединений, включают в себя меньшее межлекарственное взаимодействие за счет снижения зависимого от времени ингибирования Сур или фармакокинетического превосходства на основе большей скорости выведения из организма и метаболических свойств.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления заявленного изобретения данное соединение имеет формулу 11с или 11й
в которых Υ представляет собой Н или Р, а Ζ2 представляет собой Н или ΝΗ2. В данных соединениях К2а предпочтительно представляет собой -ОК, -О(СН2)1-3ОК, -§О2К или -ΝΒί'.’(Ό)ΘΒ. где каждый К независимо представляет собой С1-2алкил, необязательно замещенный циано, галогеном, гидрокси, карбокси, С1.4 алкилсульфонилом или С1-.4алкокси, а К2Ь представляет собой Н. В некоторых из таких вариантов осуществления К2а предпочтительно представляет собой -ОК, -О(СН2)1-3ОК или ΝΚί'.’(Ο)ΘΚ где каждый К независимо представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный циано, галогеном, гидрокси, карбокси, С1-4алкилсульфонилом или С1-4алкокси, а К2Ь представляет собой Н. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления К2а предпочтительно представляет собой ОМе. В данных соединениях К1 может представлять собой Н, Ме, 4-тетрагидропиранил или 2-гидрокси-2-пропил. В конкретных вариантах осуществления К2а представляет собой -ОМе, -ОСН2СН2С^ -ОСН2СН2ОМе, или ОСН2СН2§О2Ме, или -NΗСΟΟМе, или -ЖМе)СООМе. Предпочтительно, если К2Ь представляет собой Н, К1 не является Н.
В другом варианте осуществления данное соединение имеет формулу 11е или ΙΙΓ
в которых Υ представляет собой Н или Р, а Ζ2 представляет собой Н или ИН2. В данных соединениях К2а предпочтительно представляет собой -ОК, -О(СН2)1-3ОК, -§О2К или ^КС(О)ОК, где каждый К независимо представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный циано, галогеном, гидрокси, карбокси, С1-4 алкилсульфонилом или С1-4алкокси, а К2Ь представляет собой Н. В некоторых из таких вариантов осуществления К2а представляет собой -ОК, -О(СН2)1-3ОК или -МКС(О)ОК, где каждый К независимо представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный циано, галогеном, гидрокси, карбокси, С1-4алкилсульфонилом или С1-4 алкокси, а К2Ь представляет собой Н. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления К2а предпочтительно представляет собой ОМе. В данных соединениях К1 может представлять собой Н, Ме, 4-тетрагидропиранил или 2-гидрокси-2-пропил. В конкретных вариантах осуществления К2а представляет собой -ОМе, -ОСН2СН2СК -ОСН2СН2ОМе, или -ОСН2СН2§О2Ме, или -NΗСΟΟМе или -ЖМе)СООМе. Предпочтительно, если К2Ь представляет собой Н, то К1 не является Н.
Каждое из соединений в табл. 1 и 2 представляет собой предпочтительные варианты осуществления данного изобретения.
В целях настоящего изобретения, терапевтически эффективная доза обычно представляет собой общую суточную дозу, вводимую реципиенту в виде однократной или разделенных доз, которая может составлять, например, от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела в сутки, обычно от 0,01 до 10 мг/кг в сутки, а более предпочтительно, от 0,1 до 30 мг/кг массы тела в сутки. Как правило, для субъектов-людей предполагаются суточные дозы в количестве от 1 до 4 000 мг, или от 5 до 3000, или от 10 до 2000 мг, или от 100 до 2000 мг. Композиции разовых доз могут содержать подобные количества их долей, для получения суточной дозы.
Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, сублингвально, при помощи аэрозоля или ингаляционного спрея, ректально, или местно, в виде составов разовой дозы, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители, при желании. Местное введение может также включать в себя применение чрескожного введения, такое как при помощи чрескожных пластырей или устройств для ионофореза. Использованный в настоящем изобретении термин парентеральный включает в себя подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузионные методы.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций,
- 14 026432 можно изготовить известными в данной области методами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-пропандиоле. В число подходящих доя использования приемлемых наполнителей входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворяющей или суспензирующей среды обычно используют стерильные жирные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при изготовлении препаратов для инъекций применяются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Суппозитории для ректального введения данного лекарственного средства можно получить, смешивая лекарственное средство с подходящим нераздражающим эксципиентом, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычной температуре, но жидкими при ректальной температуре, и, следовательно, будут плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство.
Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких лекарственных формах активный компонент можно смешать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Подобные лекарственные формы могут также включать в себя, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличающиеся от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также включать в себя буферные агенты. Кроме того, таблетки и пилюли можно получить с кишечнорастворимыми покрытиями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Такие композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, вкусовые и ароматизирующие вещества.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить в форме липосом. В данной области техники известно, что липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидные веществ. Липосомы образуются из моно- или полиламеллярных гидратированных жидких кристаллов, диспергированных в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид. Настоящие композиции в форме липосом могут включать в себя, помимо соединения настоящего изобретения, стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и так далее. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы получения липосом известны в данной области. См., например, Ртексой, Ей., МеШойк ίη Се11 Вю1оду, Уо1ите XIV, Асайепис Ргекк, №те Уогк, КЭД., р. 33 е1 кес.] (1976).
Хотя соединения данного изобретения можно вводить в виде отдельного активного фармацевтического препарата, их можно также использовать в комбинации с одним или более другими агентами, применяемыми в терапии рака. Соединения настоящего изобретения также применимы в комбинации с известными терапевтическими средствами и противораковыми препаратами, и комбинации раскрытых в настоящем описании изобретений с другими противораковыми или химиотерапевтическими агентами входят в рамки данного изобретения. Примеры подобных агентов можно найти в Сапсег Ргтар1ек апй Ртасйсе оГ Опсо1оду, V. Т. Оеуйа апй 8. Не11шап (еййотк), 6* еййюп (РеЬ. 15, 2001), Мрршсой ЭДППашк & ЭДйкшк РиЬИкйегк. Специалист стандартной квалификации смог бы определить, какие комбинации агентов могли бы оказаться подходящими, исходя из конкретных свойств лекарственных препаратов и данного вида рака. Подобные противораковые агенты включают в себя, но не ограничены, следующим: ингибиторами МЕК, модуляторами эстрогеновых рецепторов, модуляторами андрогеновых рецепторов, модуляторами ретиноидных рецепторов, цитотоксическими/цитостатическими агентами, антипролиферативными агентами, ингибиторами фенил-протеинтрансферазы, ингибиторами НМО-СоА редуктазы и другими ингибиторами ангиогенеза, ингибиторами клеточной пролиферации и сигналинга выживаемости, агентами, вызывающими апоптоз, и агентами, препятствующими контрольным точкам клеточного цикла. Соединения настоящего изобретения также применимы при совместном применении с радиационной терапией.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления данного изобретения соединения изобретения также применимы в комбинации с известными терапевтическими или противораковыми препаратами, включающими в себя, например, модуляторы эстрогеновых рецепторов, модуляторы андрогеновых рецепторов, модуляторы ретиноидных рецепторов, цитотоксические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы фенил-протеинтрансферазы, ингибиторы НМО-СоА редуктазы, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибиторы ревертазы, и другие ингибиторы ангиогенеза.
В некоторых предпочтительных в настоящее время вариантах осуществления данного изобретения репрезентативные терапевтические агенты, применимые в комбинации с соединениями данного изобретения для лечения рака, включают в себя, например, ингибиторы МЕК, иринотекан, топотекан, гемцитабин, 5-фторурацил, цитарабин, даунорубицин, ингибиторы Р13-киназы, ингибиторы тТОК, ингибиторы
- 15 026432 синтеза ДНК, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, таксаны, тезацитабин, циклофосфамид, алкалоиды барвинка, иматиниб (О1ееуес), антрациклины, ритуксимаб, трастузумаб, ревлимид, велкад, дексаметазон, даунорубицин, цитарибин, клофарабин, милотарг, леналидомид, бортезомид, а также другие химиотерапевтические агенты для лечения рака, включая средства таргетной терапии.
Упомянутые выше соединения, предназначенные для применения в комбинации с соединениями данного изобретения, будут использоваться в терапевтических количествах, как указано в РЕуз1с1апз' Безк КеГегепсе (РБК) 47ш Εάΐΐΐοη (1993), которое включено в настоящее описание ссылкой, или в таких терапевтически применимых количествах, которые были бы известны специалисту в данной области, или предоставлены в прилагаемых инструкциях, таких как инструкция по применению лекарственного препарата, для дополнительного терапевтического агента.
Соединения данного изобретения и другие противораковые агенты можно вводить в рекомендованной максимальной клинической дозе или в более низких дозах. Уровень дозировки активных соединений в композициях изобретения можно изменять для получения необходимого терапевтического ответа в зависимости от способа введения, тяжести заболевания и реакции пациента. Комбинацию можно вводить в виде отдельных композиций или в виде единой лекарственной формы, содержащей оба агента. При введении в виде комбинации, из терапевтических агентов можно составить отдельные композиции, которые дают одновременно или в разное время, или данные терапевтические агенты можно давать в виде одной композиции.
В одном из вариантов осуществления, в изобретении предоставлен способ ингибирования Р1ш1, Р1ш2 или Р1ш3 у субъекта - человека или животного. Данный способ включает в себя введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вариантов осуществления соединений формулы I или II, нуждающемуся в этом субъекту.
Настоящее изобретение будет более понятно при обращении к следующим примерам, которые приведены в качестве иллюстрации и не подразумевают ограничения настоящего изобретения.
Способы синтеза
Соединения данного изобретения можно получить методами, которые известны специалистам в данной области. Как показано на схеме 1, 5-алкил, 4-гидрокси-, 3-аминопиперидины можно получить и модифицировать, получая 5-алкил, 4-замещенные, 3-аминопиперидинилпиридинамиды VI следующим образом. В результате реакции альдегида Гарнера с (К)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-оном с последующей ТВ8 защитой полученного спирта получают соединение I. Восстановление оксазолидинона с последующим введением азидогруппы приводит к промежуточному соединению II. При снятии защиты в кислых условиях выделяют соответствующий аминоспирт, который, в результате защиты Вос-группой с последующим мезилированием первичного спирта, приводит к промежуточному соединению III. В результате восстановления азида образуется пиперидин, который затем вводят во взаимодействие с 4-хлор3-нитропиридином, и после восстановления нитрогруппы получают пиридиланилин IV. Анилин IV можно подвергнуть сочетанию с гетероциклическими кислотами, в результате чего после снятия силильной защиты ^а) и модификации гидроксильной группы (активация в виде мезилата, замещение и возможная дальнейшая модификация замещенной группы) и снятия Вос-защиты, можно получить целевые амиды VI. Альтернативным образом, можно защитить анилин IV Вос-группой, удалить силильную защиту (νΡ), модифицировать по положению гидроксила и после снятия Вос-защиты с анилина ^с), амидного сочетания и снятия Вос-защиты, можно получить 5-алкил, 4-замещенные, 3-аминопиперидинилпиридинамиды VI.
Схема 1
- 16 026432
На схеме 2 представлены синтетические способы получения тетразамещенных аминоциклогексилпиридиламидов X.
Метилциклогександион можно превратить через монотрифлат в соответствующий циклогексенонборатный эфир, который может претерпевать катализируемое палладием образование углеродной связи с 4-хлор-3-нитропиридином, приводя к получению нитропиридинзамещенного циклогексенона VII. При восстановлении кетона с последующей дегидратацией получают циклогексадиен, который в результате эпоксидирования (через образование бромгидрина и отщепление НВг), открытие эпоксида под действием азида, восстановление азида и Вос-защиты амина, дает циклогексенил Вос-аминогидроксильное нитропиридильное соединение VIII. Нитропиридил VIII можно перевести в транс-замещенный аминогидроксианилин 1Ха путем защиты спирта и восстановления алкена и нитрогруппы. Альтернативным образом, конфигурацию спиртовой функции нитропиридила VIII можно обратить, проводя последовательное мезилирование, циклизацию, Вос-защиту и гидрирование, получая полностью цис-замещенный циклогексилпиридиланилин КЬ, в котором цис-гидроксил защищен в виде циклического карбамата. Как описано выше на схеме 1 для получения замещенных пиперидиновых соединений данного изобретения, при сочетании амидов циклогексилпиридиланилинов IX;·! или КЬ с гетероциклическими кислотами и последующим снятием защиты с гидроксила и амина, можно получить замещенные циклогексильные соединения изобретения Ха и ХЬ.
На схеме 3 представлены дополнительные способы получения тетразамещенных аминоциклогексилпиридиламидов X, в которых циклогексильные системы модифицируют до сочетания с анилином с получением гетероциклических кислот. Например, анилин !Ха можно защитить Вос-группой, удалить ацетильную защиту, модифицировать по гидроксильной группе и, после снятия защиты с чистого анилина, сочетания амида и снятия Вос-защиты, можно получить замещенные аминоциклогексилпиридиламиды Ха. В альтернативном способе, циклогексенил Вос-аминогидроксильное нитропиридильное соединение VIII можно модифицировать по положению гидроксила и, после восстановления алкена и нитрогруппы, сочетания амида и снятия Вос-защиты, можно получить замещенные аминоциклогексилпиридиламиды Хс. Кроме того, конфигурацию гидроксильной группы в VIII можно обратить путем мезилирования, внутримолекулярной циклизации, Вос-защиты и размыкания циклического карбамата, получая спирт, который, после проведения описанной выше обработки, может привести к замещенным аминоциклогексилпиридиламидам Ха. В случае последовательностей, приведенных на схемах 1-3, алифатический амин сначала защищают в виде Вос-производного. Специалист в данной области мог бы предположить, что можно использовать другие защитные группы и последующие условия снятия защиты для амино и гидроксильной групп.
- 17 026432
Репрезентативный подход к гетероциклической кислоте, который можно включить в соединения VI, Ха-Χά данного изобретения, представлен на схеме 4. Литиирование 5-метокси-1,3-дифторбензола и взаимодействие с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом приводит к боронатному эфиру, который, в результате сочетания по Сузуки с бромфторпиколинатным эфиром и последующего гидролиза сложного эфира, приводит к фторпиколиновой кислоте XI.
Примеры
Что касается последующих примеров, соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезировали описанными здесь способами, или другими способами, которые известны в данной области.
Соединения и/или промежуточные соединения охарактеризовывали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы №акегк МШешит с разделительным модулем 2695 (МЛГогД, МА). Использовали аналитические колонки РНепотепех Ьипа С18 5 мкм, 4,6x50 мм с обращенной фазой, от АШесН (ЭеегйеИ, [Ь). Использовали градиентное элюирование (поток 2,5 мл/мин), обычно начиная от 5% ацетонитрила/95% воды и продвигаясь к 100% ацетонитрилу в течение 10 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА). Соединения детектировали по поглощению ультрафиолетового света (УФ) либо при 220, либо при 254 нм. Растворители для ВЭЖХ получали от ВигФск и 1асккоп (Миккедап, МЦ или от р1кНег 8с1епПЛс (РШкЪигд, РА).
В некоторых случаях, чистота достигалась тонкослойной хроматографией (ТСХ) с использованием стеклянных пластин или пластин с пластмассовой основой с силикагелем, например, гибких листов Вакег-Р1ех 8Шса Ре1 1В2-Р. Результаты ТСХ легко детектировали визуально при помощи ультрафиолетового света или при использовании хорошо известной йодной камеры и других различных методов окрашивания.
Масс-спектрометрический анализ проводили на одном из трех приборов для ЖХМС: спектрометре №акег5 8ук1ет (АШапсе НТ НРЬС и Мкготакк Ζρ, колонка: ЕсНрке ХЭВ-С18. 2,1x50 мм, градиент: 595% (или 35-95%, или 65-95%, или 95-95%) ацетонитрила в воде с 0,05 ТРА в течение 4 мин, скорость потока 0,8 мл/мин, интервал молекулярной массы 200-1500, конусное напряжение 20 В, температура колонки 40°С), другой №акегк 8ук1ет (система АРШТУ ИРЬС и система Ζρ 2000, колонка: АРШТУ ИРЬС Н88-С18, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, градиент: 5-95% (или 35-95%, или 65-95%, или 95-95%) ацетонитрила в воде с 0,05 ТРА в течение 1,3 мин, скорость потока 1,2 мл/мин, интервал молекулярной массы 150-850, конусное напряжение 20 В, температура колонки 50°С), или системе Не\\'1е11 РаскагД (8ег1ек 1100 НРЬС, колонка: ЕсПрке ХВЭ-С18, 2,1x50 мм, градиент: 5-95% ацетонитрила в воде с 0,05 ТРА в течение 4 мин, скорость потока 0,8 мл/мин, интервал молекулярной массы 150-850, конусное напряжение 50В, температура колонки 30°С). Все массы приводили в виде массы протонированных ионов исходного соединения.
Анализ методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) осуществляли для некоторых соединений на спектрометре Vа^^аη 400 МГц (Ра1о АНо, СА). В качестве спектрального стандарта использовали или
- 18 026432
ТМС, или известный химический сдвиг растворителя.
Препаративное разделение осуществляли с использованием хроматографической системы Р1азН 40 и КР-δΠ, 60А (В|о1аде. СНаНоПезуШе. УА), или колоночной хроматографией на сорбенте силикагеле (230-400 меш) при помощи систем очистки Ιδί'Ο или Апа1од1х, или методом ВЭЖХ с использованием \Уа1егз 2767 δатр1е Мападег, колонки С18 с обращенной фазой, 30x50 мм, потока 75 мл/мин. Обычные растворители, используемые для Р1азН 40 Вю1аде, Ιδί’Ο или Апа1од|\зуз1ет для колоночной хроматографии на силикагеле, представляют собой дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, н-гептан, ацетон, водный раствор аммиака (или гидроксид аммония) и триэтиламин. Обычные растворители, используемые для ВЭЖХ с обращенной фазой, представляют собой ацетонитрил и воду в переменной концентрации в присутствии 0,1% трифторуксусной кислоты.
Хиральное разделение энантиомерных смесей осуществляли следующими аналитическими и препаративными общими способами.
Аналитический способ с использованием хиральной δΡί': хиральные соединения разделяли суперкритической жидкостной хроматографией при помощи системы \Уа1егз ^РС). При разделении использовали СН1та1рак АО (Άδ, ΟΌ, ΟΙ, 1С или 1А) колонку 4,6x100 мм при температуре 40°С, при скорости потока 5 мл/мин с использованием изократического режима. В качестве подвижной фазы использовали 15% МеОН (или ЕЮН или 1РА или в присутствии 0,1% диэтиламина) : 85% СΟ2. Длина волны детектирования составляла 220 нм (или 250 нм или диодно-матричное детектирование).
Способ очистки с использованием хиральной δΡΟ хиральные соединения разделяли суперкритической жидкостной хроматографией при помощи системы \Уа1егз ^РС). При разделении использовали СН|га1рак АО (А8, ΟΌ, ΟΙ, 1С или 1А) колонку 21x250 мм при температуре 40°С при скорости потока 100 мл/мин с использованием изократического режима. В качестве подвижной фазы использовали 15% МеОН (или ЕЮН, или 1РА, или в присутствии 0,1% диэтиламина): 85% СΟ2. Длина волны детектирования составляла 220 нм (или 250 нм или диодно-матричное детектирование).
Аналитический способ с использованием хиральной ВЭЖХ: хиральные соединения разделяли при помощи ВЭЖХ системы 2695. При разделении использовали С1йга1рак АО (А8, ΟΌ, ΟΙ, 1С или 1А) колонку 4,6x100 мм при комнатной температуре при скорости потока 1 мл/мин с использованием изократического режима. В качестве подвижной фазы использовали 15% МеОН (или 1РА, или в присутствии 0,1% диэтиламина): 85% гептан. Длина волны детектирования составляла 220 нм (или 250 нм, или диодно-матричное детектирование).
Способ очистки с использованием хиральной ВЭЖХ: хиральные соединения разделяли при помощи ВЭЖХ системы 2767. При разделении использовали СН|га1рак АО (А8, ΟΌ, ΟΙ, 1С или 1А) колонку 21x250 мм при комнатной температуре при скорости потока 20 (или 10-15) мл/мин с использованием изократического режима. В качестве подвижной фазы использовали 15% ЕЮН (или 1РА, или в присутствии 0,1% диэтиламина): 85% гептан. Длина волны детектирования составляла 220 нм (или 250 нм или диодно-матричное детектирование).
Следует понять, что в органических соединениях предпочтительных вариантов осуществления может иметь место таутомерия. Поскольку химические структуры в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, нужно понимать, что предпочтительные варианты осуществления включают в себя любую таутомерную форму изображенной структуры.
Понятно, что данное изобретение не ограничено вариантами осуществления, приведенными в настоящем описании для иллюстрации, но включает в себя все подобные формы, попадающие в рамки приведенного выше раскрытия.
Приведенные далее примеры, а также примеры в данной заявке, следующие сокращения имеют следующие значения. Если не определено, термины имеют свое общепринятое значение.
- 19 026432
Сокращения
ΒΙΝΑΡ 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин
Вос20 Ди-трет-бутилбикарбонат
Вос-ОЗи Ν- (трет-бутоксикарбонилокси)сукцинимид
СЬд-ОЗи Ν-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид
ВАЗТ (Диэтиламино)серы трифторид
ϋΒυ 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
всм Дихлорметан
ШАГ Диизопропилазодикарбоксилат
ΒΙΕΑ Диизопропилэтиламин
ВМА Диметилацетамид
ВМАР 4-Диметиламинопиридин
ϋΜΕ 1,2-Диметоксиэтан
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ВРРК 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
ЕБС Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида
ЕбОАс Этилацетат
ЕДОН Этанол
НОАТ Гидроксиазабензотриазол
К2СО3 Карбонат калия
КЗАс Тиоацетат калия
Реагент Лоусона 2,4-Бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4- дитиафосфетан-2,4-дитион
ыон Гидроксид лития
МСРВА Мета-хлорпербензойная кислота
МеСИ Ацетонитрил
метилПАЗТ (Диметиламино)серы трифторид
МдЗО4 Сульфат магния
МеОН Метанол
МзС1 Метансульфонилхлорид
Иа2СО3 Карбонат натрия
ИаС1 Хлорид натрия
ИаНСОз Гидрокарбонат натрия
НаНМШЗ Бис(триметилсилил)амид натрия
ΝΒ5 Ν-бромсукцинимид
ΝΜΡ Ы-метил-2-пирролидон
Оксон Пероксимоносульфат калия
р-ТЗА Пара-толуосульфокислота
Ρά2 (0Ьа)з Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
РсНРРАзЬ Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Ρά (άρρΕ) С12-ДСМ Аддукт дихлор-(1,2- бис(дифенилфосфино)этан)-палладий(II)- дихлорметан
КТ или кт Комнатная температура
ТВАЕ Фторид тетрабутиламмония
ТВБМ5С1 Трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТЕА Триэтиламин
ТГФ Тетрагидрофуран
- 20 026432
Примеры
Синтез 6-бром-5-фторпиколиновой кислоты
Вг
К 2-бром-3-фтор-6-метилпиридину (1,0 экв.) в Н2О (30 мл) добавляли перманганат калия (1,0 экв.). Раствор нагревали при 100°С в течение 5 ч, после чего добавляли дополнительное количество перманганата калия (1,0 экв.). После нагревания еще в течение 48 ч раствор фильтровали через целит (4 см х 2 дюйма) и промывали Н2О (150 мл). Объединенный водный раствор подкисляли 1н. НС1 до рН 4, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали №С1 (насыщ.), сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали, получая 6-бром-5-фторпиколиновую кислоту (17%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (т/ζ): 221,9 (МН+); ЖХ К=2,05 мин.
Синтез метил 6-бром-5-фторпиколината
К раствору 6-бром-5-фторпиколиновой кислоты (1,0 экв.) в метаноле (0,2 М) добавляли Н2§О4 (4,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении реакции, мониторинг которой проводили методом ЖХ/МС, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и медленно гасили насыщенным водным NаНСΟ3. Реакционную смесь выливали в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая метил 6-бром-5-фторпиколинат в виде твердого вещества белого цвета (>99%). ЖХ/МС=233,9/235,9 (М+Н), К=0,69 мин.
Способ 1. Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-5-фторпиколината
К раствору метил 6-бром-5-фторпиколината (1,0 экв.) в смеси ТГФ и воды (10:1, 0,1 М) добавляли
2,6-дифтор-4-метоксифенилбороновую кислоту (2,5 экв.) и фторид калия (3,3 экв.). Реакционную смесь дегазировали азотом, затем добавляли Рб2(бЬа)3 (0,25 экв.) и три-трет-бутилфосфин (0,5 экв.) и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 1 ч. По данным ЖХ/МС, исходное вещество полностью превратилось в продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали в вакууме и вносили на силикагель. Сырой продукт очищали 1§СО флэш-хроматографией при элюировании этилацетатом и гексаном (от 0% до 30% этилацетата), получая метил 6-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-5-фторпиколинат в виде твердого вещества белого цвета с выходом 85%. ЖХ/МС=298,0 (М+Н), К=0,89 мин.
Способ 2. Синтез 6-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-5-фторпиколиновой кислоты
К раствору метил 6-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) в ТГФ/МеОН (2:1, 0,09 М) добавляли ЫОН (1,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор гасили 1н НС1, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 6-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 84%. ЖХ/МС=284,1 (М+Н), К,=0,76 мин.
Способ 3. Синтез 2-(2,6-дифтор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
К раствору 1,3-дифтор-5-метилбензола (1,0 экв.) в сухом ТГФ (0,2 М) в атмосфере Ν2 при -78°С
- 21 026432 медленно добавляли н-бутиллитий (1 экв, 1,6М в гексане), поддерживая внутреннюю температуру ниже 65°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, после чего добавляли 2-изопропокси4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,15 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. По завершении реакции реакционную смесь гасили NаΗСО3 (насыщенным) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая 2-(2,6-дифтор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в виде твердого вещества белого цвета с выходом 92%. 'Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 6,67 (дд, 1=9,39, 0,78 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,38 (с, 12Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-метилфенил)-5-фторпиколината
Следовали способу 1, используя метил 6-бром-5-фторпиколинат (1,0 экв.) и 2-(2,6-дифтор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,75 экв.), получая метил 6-(2,6-дифтор-4-метилфенил)5-фторпиколинат в виде твердого вещества с выходом 85%. ЖХ/МС=282,0 (М+Н), Р,=0.87 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-метилфенил)-5-фторпиколиновой кислоты
К раствору метил 6-(2,6-дифтор-4-метилфенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) в ТГФ (0,1М) добавляли ЬЮН (5,5 экв, 2М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие компоненты отгоняли в вакууме, водный остаток подкисляли 2М НС1 до рН 4. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 6-(2,6-дифтор-4-метилфенил)-5-фторпиколиновую кислоту в виде твердого вещества светложелтого цвета с выходом 73,5%. ЖХ/МС=268,0 (МН+), К£=0,76 мин.
Синтез (2-(3,5-дифторфенил)пропан-2-илокси)триизопропилсилана
К раствору 1-(3,5-дифторфенил)этанона (1,0 экв.) в ТГФ (0,2 М) при 0°С добавляли метилмагнийбромид (1,0 М в ТГФ, 1,15 экв.). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь гасили добавлением NΗ4С1(нас.), разбавляли ЕЮАс, промывали №С1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией на 8Ю2, получая 2-(3,5-дифторфенил)пропан-2-ол. К раствору 2-(3,5-дифторфенил)пропан-2-ола в СН2С12 (0,1 М) при 0°С добавляли 2,6-лутидин (6 экв.), а затем триизопропилсилилтрифторметансульфонат (3,0 экв.). После перемешивания в течение 3 ч при 0°С и 6 ч при кт, раствор распределяли между ЕЮАс и NΗСО3(нас.), разделяли, промывали ШСКнасТ сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией на 8Ю2, получая (2-(3,5дифторфенил)пропан-2-илокси)триизопропилсилан. 1Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 1,05-1,08 (м, 21Н) 1,57 (с, 6Н) 6,63 (с, 1Н) 7,00 (дд, 1=9,39, 2,35 Гц, 2Н).
Синтез (2-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2илокси)триизопропилсилан
К раствору (2-(3,5-дифторфенил)пропан-2-илокси)триизопропилсилана (1,0 экв.) в сухом ТГФ (0,2 М) в атмосфере Ν2 при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (1 экв, 1,6 М в гексане), поддерживая внутреннюю температуру ниже 65°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, после чего добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,15 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. По завершении реакции реакционную смесь гасили NаΗСО3(нас.) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, су- 22 026432 шили над №-ьЗО4. фильтровали и концентрировали, получая (2-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-илокси)триизопропилсилан с выходом 99%. 1Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 1,03-1,08 (м, 21Н) 1,24 (с, 12Н) 1,38 (с, 3Н) 1,57 (с, 3Н) 6,92-7,03 (м, 2Н).
Синтез трет-бутил(3,5-дифторфенокси)диметилсилана
К раствору 3,5-дифторфенола (1,0 экв.) и имидазола (2,2 экв.) в ДМФА (0,8 М) при 0°С добавляли ТВОМЗС1 (1,1 экв.). Баню со льдом убирали и, после перемешивания в течение 3 ч, раствор разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на ЗЮ2, получая трет-бутил(3,5-дифторфенокси)диметилсилан с выходом 73%. ’Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 0,23 (с, 6Н) 0,99 (с, 9Н) 6,33-6,40 (м, 2Н) 6,44 (тт, 1Н).
Синтез трет-бутил(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)диметилсилана
К раствору трет-бутил(3,5-дифторфенокси)диметилсилана (1,0 экв.) в сухом ТГФ (0,2 М) в атмосфере Ν2 при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (1 экв, 1,6 М в гексане), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, после чего добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,1 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. По завершении реакции, реакционную смесь гасили №-1НСО3,Н|,|с1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №-ьЗО.-|. фильтровали и концентрировали, получая трет-бутил(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси)диметилсилан с выходом 91%. ’Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 0,21 (с, 6Н) 0,97 (с, 9Н) 1,37 (с, 12Н) 6,33 (д, 1=9,39 Гц, 2Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-5-фторпиколината
о
Следовали способу 1 с использованием метил 6-бром-5-фторпиколината (1,0 экв.) и трет-бутил(3,5дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)диметилсилана (1,75 экв.), получая метил 6-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-5-фторпиколинат с выходом 65%. Реакционную смесь дополнительно нагревали в течение 30 мин при 100°С в микроволновой печи, завершая снятие ТВЭМЗ защитной группы. ЖХ/МС=283,9 (М+Н), К. 0.69 мин.
Синтез метил 6-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината
К раствору 6-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) и карбоната калия (4,0 экв.) в ДМФА (0,4 М) добавляли (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (2 экв.). После перемешивания в течение 72 ч при кт, гетерогенный раствор разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс. сушили над МдЗО4. фильтровали, концентрировали и очищали 1ЗСО хроматографией на ЗЮ2, получая метил 6-(4-(2(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинат с выходом 74%. ЖХ/МС = 442,1 (М+Н), К=’,22 мин.
Синтез 6-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, используя метил 6-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси) этокси)-2,6дифторфенил)-5-фторпиколинат, получая 6-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 94%. ЖХ/МС=428,1 (М+Н), К,= 1,13 мин.
Синтез 1,3-дифтор-5 -(2-метоксиэтокси)бензола
р р
К раствору 3,5-дифторфенола (1,0 экв.), 2-метоксиэтанола (3,0 экв.) и трифенилфосфина (3,0 экв.) в ТГФ (0,1 М) добавляли ΌΙΆΌ (3,0 экв.). После перемешивания при кт в течение 18 ч, летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток очищали хроматографией на 8Ю2, получая 1,3-дифтор-5-(2-метоксиэтокси)бензол с выходом 95%. 1Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 6,41-6,47 (м, 3Η), 4,08 (т, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 3,45 (с, 3Η).
Синтез 2-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
К раствору 1,3-дифтор-5-(2-метоксиэтокси)бензола (1,0 экв.) в сухом ТГФ (0,2 М) в атмосфере Ν2 при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (1 экв, 1,6 М в гексане), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, после чего добавляли 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,1 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. По завершении реакции реакционную смесь гасили Ν;·ιΗί'Ό;,ΗΙ,ιο ι и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая 2-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан. 1Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 6,42 (д, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Η), 1,37 (с, 12Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколината
Следовали способу 1, используя метил 6-бром-5-фторпиколинат (1,0 экв.) и 2-(2,6-дифтор-4-(2метоксиэтокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,75 экв.) при 80°С в течение 1 ч, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколинат с выходом 95%. ЖХ/МС=341,9 (М+Н), К=0-89 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, используя 6-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил-5-фторпиколинат, получая 6-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 98%. ЖХ/МС=327,9 (М+Н), К=0,71 мин.
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколината
Следовали способу 1, используя метил 6-бром-5-фторпиколинат (1,0 экв.) и (2-(3,5-дифтор-4- 24 026432 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-илокси)триизопропилсилан (1,6 экв.) при 100°С в течение 30 мин в микроволновой печи, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-5-фторпиколинат с выходом 90%. ЖХ/МС=325,9 (МН'). К!=0,81 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 1,59 (с, 6Н), 4,00 (с, 3Н), 7,15 (д, 1=9,00 Гц, 2Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 8,23-8,29 (м, 1Н).
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, используя метил 6-(2,6-дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколинат, получая 6-(2,6-дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 94%. ЖХ/МС=312,0 (МН+), К!=0,69 мин.
Синтез 4-(3,5-дифторфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола
К раствору 1-бром-3,5-дифторбензола (1,6 экв.) в ТГФ (0,26 М) в атмосфере Аг добавляли Мд стружки (1,6 экв.). Подсоединяли обратный холодильник, погружали реакционную смесь в масляную баню при температуре 90°С, и кипятили в течение двух ч. Добавляли дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (1,0 экв.) в ТГФ при помощи шприца. Раствор оставляли перемешиваться при кт в атмосфере Аг в течение 5 ч. Реакционный раствор гасили добавлением ΝΗ^^.) и раствор экстрагировали ЕЮАс, промывали №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали 1§СО хроматографией на δίθ2 (градиент 0-100% ЕЮАс/н-гептан), получая 4-(3,5-дифторфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол с выходом 71%. !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 1,59-1,68 (м, 3Н), 2,07-2,19 (м, 2Н), 3,87-3,93 (м, 4Н), 6,72 (тт, 1=8,75, 2,20 Гц, 1Н), 6,97-7,06 (м, 2Н).
Синтез 4-(3,5-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пирана
4-(3,5-Дифторфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (1,0 экв.) растворяли в ИСМ (0,2 М) и охлаждали до 0°С. К раствору добавляли ТЕА (2,8 экв.), затем МзС1 (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли ИВИ (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Раствор концентрировали, а остаток очищали хроматографией на §Ю2 (0100% ЕЮАс в гептане), получая 4-(3,5-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиран с выходом 38%. 1Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 2,42-2,49 (м, 2Н), 3,93 (т, 1=5,48 Гц, 2Н), 4,32 (кв, 1=2,74 Гц, 2Н), 6,16-6,22 (м, 1Н), 6,70 (тт, 1=8,80, 2,35 Гц, 1Н), 6,85-6,94 (м, 2Н).
Синтез 4-(3,5-дифторфенил)тетрагидро-2Н-пирана
р 'Р
К раствору 4-(3,5-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пирана (1,0 экв.) в метаноле (0,2 М) добавляли 10% Рй/С (0,05 экв.). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 18 ч. По завершении реакции раствор фильтровали через слой целита, слой промывали ИСМ, фильтрат концентрировали в вакууме, получая 4-(3,5-дифторфенил)тетрагидро-2Н-пиран с выходом 71%. 1Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 1,76 (уш.с, 4Н), 2,75 (уш.с, 1Н), 3,50 (уш.с, 2Н), 4,08 (д, 1=9,78 Гц, 2Н), 6,566,94 (м, 3Н).
Синтез 2-(2,6-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
- 25 026432
Следовали способу 3 с использованием 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,2 экв.), бутиллития (1,1 экв.) и 4-(3,5-дифторфенил)тетрагидро-2Н-пирана (1,0 экв.), получая 2-(2,6дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан с выходом 100%. Ίί ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 1,16-1,19 (м, 12Н), 1,65-1,74 (м, 4Н), 2,60-2,75 (м, 1Н), 3,37-3,51 (м, 2Н), 4,01 (дт, 1=11,54, 3,42 Гц, 2Н), 6,67 (д, 1=8,22 Гц, 2Н).
Синтез метил-6-(2,6-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколината
Следовали способу 1, с использованием метил 6-бром-5-фторпиколината (1,0 экв.) и 2-(2,6-дифтор4- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3,0 экв.) при 100°С в течение 20 мин в микроволновой печи, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)5- фторпиколинат с выходом 59%. ЖХ/МС=352,2 (МН'). К1=0,92 мин. Синтез 6-(2,6-дифтор-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5 -фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(2,6-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)5-фторпиколината, получая 6-(2,6-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 71%. ЖХ/МС=338,1 (мН+), К1=0, 80 мин.
Синтез 4-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил))фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола
Следовали способу 3, с использованием 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,5 экв.), бутиллития (2,4 экв.) и 4-(3,5-дифторфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1,0 экв.), получая 4(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил))фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол с выходом 97%. Ή ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 1,32-1,42 (м, 12Н), 1,56-1,65 (м, 2Н), 2,11 (д, 1=3,13 Гц, 2Н), 3,86-3,92 (м, 4Н), 6,99 (д, 1=9,00 Гц, 2Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколината
Следовали способу 1, с использованием метил 6-бром-5-фторпиколината (1,0 экв.) и 4-(3,5-дифтор4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил))фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1,8 экв.), получая метил 6-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколинат с выходом 72%. ЖХ/МС=368,0 (МН+), Р,=0,75 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколиновой кислоты
- 26 026432
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)-5-фторпиколината, получая 6-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5фторпиколиновую кислоту с выходом 69%. ЖХ/МС=354,0 (МН+), К,=0,64 мин.
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколината
К раствору метил 6-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) в СН2С12 (0,04 М) при -78°С в атмосфере Аг добавляли метил ΌΑδΤ (2,0 экв.). По окончании прибавления раствор перемешивали в атмосфере Аг при -78°С в течение 10 мин, а затем отставляли баню. Реакционной смеси давали нагреться до кт и гасили добавлением NаΗСΟ3(нас.). Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали NаΗСΟ3(нас.), №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали, очищали 18СО хроматографией на 8Ю2 (0-100% ЕЮАс/н-гептан), получая метил 6-(2,6-дифтор-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколинат с выходом 100%. ЖХ/МС=370,0 (МН+), К,=0,94 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(2,6-дифтор-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)-5-фторпиколината, получая 6-(2,6-дифтор-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5фторпиколиновую кислоту с выходом 95%. ЖХ/МС=355,9 (МН+), К,=0,81 мин.
Синтез 1 -(3,5-дифторфенил)циклобутанола
К раствору 1-бром-3,5-дифторбензола (1,0 экв.) в ТГФ (0,26 М в атмосфере Аг добавляли Мд стружки (1,6 экв.). Подсоединяли обратный холодильник, помещали реакционную смесь на масляную баню при температуре 90°С и кипятили в течение двух ч. Добавляли циклобутанон (1,0 экв.) в ТГФ при помощи шприца. Раствор перемешивали при кт в атмосфере Аг в течение 5 ч. Реакционный раствор гасили добавлением N^01^.) и раствор экстрагировали ЕЮАс, промывали №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали 1§СО хроматографией на 8Ю2 (градиент 0-100% ЕЮАс/нгептан), получая 1-(3,5-дифторфенил)циклобутанол с выходом 54%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 1,69-1,83 (м, 1Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,31-2,43 (м, 2Н), 2,45-2,56 (м, 2Н), 6,71 (тт, 1=8,80, 2,35 Гц, 1Н), 6,98-7,07 (м, 2Н).
Синтез 1-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклобутанол
- 27 026432
Следовали способу 3, с использованием 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,5 экв.), бутиллития (2,4 экв.) и 1-(3,5-дифторфенил)циклобутанола (1,0 экв.), получая 1-(3,5-дифтор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклобутанол с выходом 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, <сас13>) δ м.д. 1,23-1,25 (м, 12Н), 1,69-1,82 (м, 1Н), 2,05-2,12 (м, 1Н), 2,37 (уш.с, 2Н), 2,47 (уш.с, 2Н), 7,00 (д, 1=8,80 Гц, 2Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-фторпиколината
Следовали способу 1 с использованием метил 6-бром-5-фторпиколината (1,0 экв.) и 1-(3,5-дифтор4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклобутанола (1,6 экв.) при 100°С в течение 30 мин в микроволновой печи, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-фторпиколинат с выходом 71%. ЖХ/МС=338,0 (МН'). Р,=0.85 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5фторпиколината, получая 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 90%. ЖХ/МС=323,9 (МН+), К=0,74 мин.
Синтез 4-(3,5-дифторфенокси)тетрагидро-2Н-пирана
К раствору 3,5-дифторфенола (1,0 экв.), тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1,2 экв.) и трифенилфосфина (2,0 экв.) в ТГФ (0,33 М) при 0°С добавляли по каплям ΩΜΩ (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент гептан:этилацетат), получая 4-(3,5-дифторфенокси)тетрагидро-2Н-пиран с выходом 90%. 1Н ЯМР (400 МГц, <сас13>) δ м.д. 1,72-1,84 (м, 2Н), 1,96-2,09 (м, 2Н), 3,59 (ддд, 1=1,64, 8,31, 3,52 Гц, 2Н), 3,904,04 (м, 2Н), 4,44 (тт, 1=7,78, 3,77 Гц, 1Н), 6,32-6, 53 (м, 3Н).
Синтез 2-(2,6-дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
Следовали способу 3, с использованием 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,5 экв.), бутиллития (1,3 экв.) и 4-(3,5-дифторфенокси)тетрагидро-2Н-пирана (1,0 экв.), получая 2-(2,6дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан с выходом 33%. Ή ЯМР (400 МГц, <сас13>) δ м.д. 1,21-1,34 (м, 12Н), 1,78 (дтд, 1=12,72, 8,31, 8,31, 3,91 Гц, 2Н), 1,93-2,09 (м, 2Н), 3,59 (ддд, 1=11,64, 8,31, 3,13 Гц, 2Н), 3,89-4,01 (м, 2Н), 4,48 (тт, 1=7,78, 3,77 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=9,39 Гц, 2Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-5-фторпиколината
- 28 026432
Следовали способу 1, с использованием метил 6-бром-5-фторпиколината (1,0 экв.) и 2-(2,6-дифтор4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,5 экв.) при 100°С в течение 30 мин в микроволновой печи, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)фенил)-5-фторпиколинат с выходом 77%. ЖХ/МС=368,0 (МН+), 6,=0,95 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(2,6-дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси) фенил)-5-фторпиколината, получая 6-(2,6-дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 100%. ЖХ/МС=353,9 (МН+), 6,=0,82 мин.
Синтез метил 6-(4-(этоксиметил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината
К раствору 6-(2,6-дифтор-4-(гидроксиметил)фенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) в ДМФА (0,20 М) (бесцветном) при 0°С добавляли гидрид натрия (1,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 2 мин. Добавляли этилиодид (1,2 экв.) и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Спустя 1 ч добавляли еще 1,0 экв. NаН и перемешивали еще в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Водный слой подкисляли концентрированной СН1 до рН3 и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Сырую смесь использовали как таковую. ЖХ/МС=326,0 (МН+), 6=0,94 мин.
Синтез 6-(4-(этоксиметил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(4-(этоксиметил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината, получая 6-(4-(этоксиметил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту.
ЖХ/МС=311,9 (МН+), 6=0,82 мин.
Синтез 1,3-дифтор-5-изопропоксибензола
К раствору 3,5-дифторфенола (1,0 экв.) в ДМФА (0,26 М) добавляли карбонат калия (2,2 экв.), затем 2-йодпропан (1,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в делительную воронку и разбавляли раствором Е!ОАС:гептан 3:1 (об./об.). Органическую фазу промывали водой, затем насыщенным NаНСΟз. Оставшуюся органическую фазу сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,3-дифтор-5-изопропоксибензол с выходом 88%. Ή ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 1,33 (д, 1=6,26 Гц, 6Н), 4,48 (дт, 1=11,93, 6,16 Гц, 1Н), 6,31-6,47 (м, 3Н).
Синтез 2-(2,6-дифтор-4-изопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
- 29 026432
Следовали способу 3, с использованием 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,2 экв.), бутиллития (1,2 экв.) и 1,3-дифтор-5-изопропоксибензола (1,0 экв.), получая 2-(2,6-дифтор-4изопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1, 3,2-диоксаборолан с выходом 99%. ’Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 1,24 (с, 12Н), 1,31-1,33 (м, 6Н), 4,43-4,56 (м, 1Н), 6,31-6, 44 (м, 2Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-изопропоксифенил)-5-фторпиколината
Следовали способу 1, с использованием метил 6-бром-5-фторпиколината (0,8 экв.) и 2-(2,6-дифтор4-изопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,0 экв.) при 70°С в течение 1 ч, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-изопропоксифенил)-5-фторпиколинат. ЖХ/МС=325,9 (МН+), К1=1,04 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-изопропоксифенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(2,6-дифтор-4-изопропоксифенил)-5-фторпиколината, получая 6-(2,6-дифтор-4-изопропоксифенил)-5-фторпиколиновую кислоту. ЖХ/МС=311,9 (МН+), К=0,92 мин.
Синтез 3 -(3,5-дифторфенил)оксетана
3,5-Дифторфенилбороновую кислоту (2,0 экв.), (1К,2К)-2-аминоциклогексанол (0,06 экв.), ИаНМОЗ (2,0 экв.) и йодид никеля (II) (0,06 экв.) растворяли в 2-пропаноле (0,35 М). Смесь дегазировали И2, перемешивали при кт в течение 10 мин, а затем добавляли раствор 3-йодоксетана (1,0 экв.) в 2-пропаноле (0,70 М). Смесь закрывали и нагревали при 80°С в микроволновой печи в течение 20 мин. Смесь фильтровали через целит, при элюировании Е1ОН, и концентрировали. Сырой остаток очищали 1ЗСО хроматографией на ЗЮ2 при элюировании 0-100% ЕЮАс в гептане, получая 3-(3,5-дифторфенил)оксетан с выходом 63%. ’Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ 6,88-6,96 (м, 2Н), 6,72 (тт, 1=2,20, 8,95 Гц, 1Н), 5,08 (дд, 1=6,26, 8,22 Гц, 2Н), 4,71 (т, 1=6,26 Гц, 2Н), 4,14-4,24 (м, 1Н).
Синтез 2-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
Следовали способу 3, с использованием 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,3 экв.), бутиллития (1,1 экв.) и 3-(3,5-дифторфенил)оксетана (1,0 экв.), получая 2-(2,6-дифтор-4(оксетан-3-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан. ’Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 6,90 (д, 1=8,22 Гц, 2Н), 5,07 (дд, 1=6,06, 8,41 Гц, 2Н), 4,70 (т, 1=6,26 Гц, 2Н), 4,13-4,23 (м, ’Н), 1,39 (с, 12Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3 -ил)фенил)-5-фторпиколината
- 30 026432
Следовали способу 1, с использованием метил 6-бром-5-фторпиколината (1,2 экв.) и 2-(2,6-дифтор4-(оксетан-3-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,0 экв.) при 80°С в течение 15 мин в микроволновой печи, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколинат с выходом 47%. ЖХ/МС=324,0 (МН+), К=0,75 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3 -ил)фенил)-5 -фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколината, получая 6-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 71%. ЖХ/МС=309,9 (МН+), 1+0,69 мин.
Синтез метил 2',6,6'-трифтор-4'-(трифторметилсульфонилокси)дифенил)-3 -карбоксилата отт
о
К раствору метил 2',6,6'-трифтор-4'-гидроксидифенил-3-карбоксилата (1,0 экв.) в ЭСМ (0,35 М) при 0°С добавляли пиридин (1,5 экв.) и перемешивали 5 мин, после чего добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании до кт. Реакционную смесь гасили NаΗСΟз(нас.), экстрагировали ЭСМ и промывали органический слой водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая метил 2',6,6'-трифтор-4'-(трифторметилсульфонилокси)дифенил)-3-карбоксилат с выходом 81%.
Синтез метил 6-(4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината
К дегазированному раствору метил 6-(2,6-дифтор-4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)-5фторпиколината (1,0 экв.) и 3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-илбороновой кислоты (1,5 экв.) в ΌΜΕ/2Μ №-ьСО3 (3/1, 0,10 М) добавляли аддукт РбС12(бррГ)-СН2С12 (0,10 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°С на масляной бане в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс. органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ШСО хроматографией на 8Ю2. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая метил 6-(4-(3,6-дигидро-2Нтиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинат с выходом 60%. ЖХ/МС=366,1 (М+Н), К4=1,00 мин.
Синтез метил 6-(4-(1,1-диоксидо-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината
К раствору метил 6-(4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) в ЭСМ (0,10 М) при кт добавляли оксон (6,0 экв.) одной порцией. Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи, а затем кипятили с обратным холодильником при 40°С в течение 4 ч. Добавляли 10,0 экв. оксона и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 40°С на выходные дни. Затем реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали водой. После этого водный слой отделяли и экстрагировали ЭСМ. Потом объединенные органические слои сушили над М§804 и концентрировали в вакууме, получая метил 6-(4-(1,1-диоксидо-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинат с выходом 100%. ЖХ/МС=398,0 (М+Н), К. 0,76 мин.
- 32 026432
Синтез 6-(4-(1,1-диоксидо-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой
Следовали способу 2, с использованием метил 6-(4-(1,1-диоксидо-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината, получая 6-(4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 74%. ЖХ/МС=384,0 (М+Н), К,=0,64 мин.
Синтез 6-(4-(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты
К дегазированному раствору 6-(4-(1,1-диоксидо-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)5-фторпиколиновой кислоты (1,0 экв.) в ЕЮН (0,10 М) добавляли Ρά/С (0,1 экв.). Смесь перемешивали при кт в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Добавляли Ρά/С (0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая 6-(4-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 100%. ЖХ/МС=386,0 (М+Н), К 0,64 мин.
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-5-фторпиколината
К дегазированному раствору метил 6-(2,6-дифтор-4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) в ЭМЕ/2М №ьСО3, (3/1, 0,09 М) добавляли 4, 4, 5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)1,3,2-диоксаборолан (1,5 экв.) и аддукт ΡάС12(άρρί)·СΗ2С12 (0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°С на масляной бане в течение 15 мин. Смесь охлаждали до кт и распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Апа1од1х, элюирование 0-100% этилацетата). Чистые фракции концентрировали, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-5-фторпиколинат. ЖХ/МС=308,2 (М+Н), К. 0,99 мин. Ή ЯМР (400 МГц, ^ά^3>) δ м.д. 2,15 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 5,23 (с, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=9,39 Гц, 2Н), 7,65 (т, 1=8,41 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=8,61, 3,91 Гц, 1Н).
Синтез метил 6-(2,6-дифтор-4-изопропилфенил)-5-фторпиколината
К дегазированному раствору метил 6-(2,6-дифтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) в МеОН (0,09 М) добавляли Ρά/С (0,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь при кт в атмосфере водорода. После перемешивания в течение ночи, фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме, получая метил 6-(2,6-дифтор-4-изопропилфенил)-5фторпиколинат. ЖХ/МС=310,0 (М+Н), К,= 1,00 мин.
Синтез 6-(2,6-дифтор-4-изопропилфенил)-5 -фторпиколиновой кислоты
- 33 026432
Следовали способу 2 с использованием метил 6-(2,6-дифтор-4-изопропилфенил)-5-фторпиколината, получая 6-(2,6-дифтор-4-изопропилфенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 100%. ЖХ/МС=296,2 (М+Н), К=0,89 мин.
Синтез этил 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксилата
Раствор 2, 6-дифторбензотиоамида (1,0 экв.) и этилбромпирувата (1,0 экв.) в этаноле (1,0 М) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме, добавляли этилацетат и промывали раствор NаΗСΟз(нас.), №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая этил 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксилат (84%). ЖХМС (т/ζ) : 270,1 (МН+); ЖХ К1=3,79 мин.
Синтез 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты
К раствору этил 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксилата (1,0 экв.) в смеси ТГФ/МеОН 2:1 (0,17 М) добавляли 1,0 М ЫОИ (2,0 экв.). После выдерживания в течение 16 ч добавляли 1,0 М ΗΟ (2,0 экв.) и удаляли ТГФ/МеОН в вакууме. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали Н2О и сушили, получая 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (88%) в виде коркоподобного твердого вещества. ЖХМС (т/ζ) : 251,1 (МН+), ЖХ К=2,68 мин.
Синтез этил 2-амино-2-цианоацетата νη2 “А о
К раствору этил 2-циано-2-(гидроксиимино)ацетата (1 экв.) (1,4 М) добавляли РЮ2 (0,05 экв.) и помещали раствор в атмосферу Н2 (4 бар) в стальной автоклав и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали 0Η2Ο2 и, после удаления летучих компонентов в вакууме, получали этил 2-амино-2-цианоацетат с выходом 89%. ЖХМС (т/ζ): 129,0 (МН+), К,=0,25 мин.
Синтез этил 2-циано-2-(2,6-дифторбензамидо)ацетата
А
ЕЮ ΗΝ-^ Р м °
О ΟΝ
К раствору этил 2-амино-2-цианоацетата (1 экв.) в б мл дихлорметана добавляли пиридин (1,5 экв.) и 2,6-дифторбензоилхлорид (1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали флэшхроматографией (ЕЮАс:гексан=1:1), получая указанный в заголовке продукт (84%). ЖХМС (т/ζ): 269,1 (МН+), К=0,69 мин.
Синтез этил 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксилата
К раствору этил 2-циано-2-(2,6-дифторбензамидо)ацетата (1 экв.) в пиридине (0,1 М) добавляли реагент Лоусона (1,5 экв.). Смесь перемешивали при кипячении в атмосфере Аг в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс:гексан = 1:1), получая этил 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксилат с выходом 25%. ЖХМС (т/ζ) : 284,9 (МН+), К1=0,76 мин.
Синтез 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты
- 34 026432
К раствору этил 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксилата (1 экв.) в СН2С12 (0,1 М) добавляли Вос20 (1,2 экв.) и ΌΜΛΡ (0,05 экв.). После перемешивания в течение 1 ч летучие вещества удаляли в вакууме, добавляли ТГФ (0,1 М) и 2,0 М ЬЮН (5 экв.) и перемешивали раствор при 55°С в течение 2 дней. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а рН оставшегося водного раствор доводили до 5 добавлением 2М НС1. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали Н2О и откачивали, получая 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту с выходом 25%. ЖХМС (т/ζ) : 357,1 (МН+), Щ=0,97 мин.
Синтез метил 3-амино-5-фторпиколината
В автоклав помещали 2-бром-5-фторпиридин-3-амин (1,0 экв.), триэтиламин (1,6 экв.), Рй(ВШАР)С12 (0,0015 экв.) и безводный метанол (0,4 М раствор). После дегазации потоком азота в течение 15 мин, автоклав закрывали и заполняли газообразным С02 до давления 60 фунтов/кв.дюйм. Затем реактор нагревали до 100°С. Через 3 ч добавляли еще Рй катализатор (0,0015 экв.) и повторно нагревали реакционную смесь при той же температуре в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры коричневый осадок отфильтровывали, а фильтрат экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. После удаления летучих компонентов получали сырой продукт желтого цвета и использовали его на следующей стадии без дополнительной очистки (40%). ЖХМС (т/ζ) : 271,2 (МН'); ЖХ К,=3,56 мин.
Синтез метил 3-амино-6-бром-5-фторпиколината
К раствору метил 3-амино-5-фторпиколината (1,0 экв.) в ацетонитриле (0,3 М раствор) добавляли ΝΒδ (1,1 экв.) в течение 2 мин при комнатной температуре. После гашения водой реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 20% до 50% ЕЮАс в гексане), получая метил 3-амино-6-бром-5-фторпиколинат (41%). ЖХМС (т/ζ): 249,1 (МН+); ЖХ К=2,80 мин.
Синтез метил 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината
Следовали способу 1, с использованием метил 3-амино-6-бром-5-фторпиколината (1,0 экв.) и 2,6дифторфенилбороновой кислоты (1,3 экв.) и Рй(йррГ)С12-0СМ (0,05 экв.), получая метил 3-амино-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинат с выходом 94%. ЖХМС (т/ζ) : 283,0 (МН'), К,=0,76 мин. Синтез 3амино-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты
Следовали способу 2, с использованием метил 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколината (1,0 экв.) и ЬЮН (1,0 экв.), получая 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 79%. ЖХМС (т/ζ) : 269,0 (МН'), К1=0,79 мин. Синтез 2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты
К раствору 2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты (1,0 экв.) в ОМЕ и 2М №-ьС03, (3:1, 0,2 5 М) добавляли 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (1,3 экв.) и Рй(йррГ)С12-ЭСМ (0,05 экв.) в сосуде для микроволновой печи. Сосуд нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и добавляли 1н. №ЮН. Органическую фазу отделяли и экстрагировали еще три раза
- 35 026432
1н №ЮН и один раз бн №ЮН. Объединенные водные фазы фильтровали и подкисляли до рН 1, добавляя концентрированную НС1, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновую кислоту с выходом 81%. ЖХМС (ш/ζ): 237,0 (МН+), К4=0,54 мин.
Синтез 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты
ηουΥ о νη2
К охлажденной на бане со льдом смеси гидрохлорида 2,6-дифторбензимидамида (2 экв.) в ЕЮН (0,1 М) добавляли 2,68 М раствор №ЮЕ1 в ЕЮН (3 экв.). Полученной смеси давали нагреться до кт и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор мукобромной кислоты (1 экв.) в ЕЮН, и нагревали реакционную смесь на масляной бане с температурой 50°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли Н2О и 1,0н. №ЮН и промывали водную смесь ЕЮАс. Водную фазу подкисляли до рН 4 1,0н. НС1, затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты один раз промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным Иа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 5-бром2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновую кислоту. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (ш/ζ) : 316,9 (МН+). ЖХ К=2,426 мин.
К смеси 5-бром-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (1 экв.) и 28%-ного раствора гидроксида аммония в сосуде для микроволновой печи добавляли Си8О4 (0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 25 мин. Реакционный сосуд охлаждали сухим льдом в течение 30 мин, затем открывали и концентрировали в вакууме. К полученному твердому веществу добавляли 1,0н. НС1 и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты один раз промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновую кислоту. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ш/ζ) : 252,0 (МН+), К,=2,0 мин.
Синтез 2-(2,6-дифторфенил)-3 -фтор-6-метилпиридина
К раствору 2-бром-3-фтор-6-метилпиридина (1,0 экв.) в смеси ТГФ и воды (10:1, 0,2 М) добавляли
2,6-дифторфенилбороновую кислоту (2,0 экв.) и фторид калия (3,3 экв.). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли Рй2(йЬа)3 (0,05 экв.), затем три-трет-бутилфосфин (0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч и по данным ЖХ/МС к этому времени было израсходовано все исходное вещество. Реакционной смесь давали охладиться до комнатной температуры, распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество разбавляли ЕЮН до 0,1 М и добавляли 0,5 экв. ИаВН4 для восстановления йЬа. Реакционную смесь перемешивали в течение одного ча при комнатной температуре, затем гасили водой и концентрировали в вакууме для удаления этанола. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным раствором соли, органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество вносили на силикагель и очищали колоночной хроматографией (18СО), элюируя гексаном и этилацетатом (0%-10% этилацетата). Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 2-(2,6-дифторфенил)-3-фтор-6-метилпиридин в виде масла светложелтого цвета с выходом 86%. ЖХ/МС=224,0 (М+Н), К,=0,84 мин.
Синтез 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты он о=( р.
Р Р
К раствору 2-(2,6-дифторфенил)-3-фтор-6-метилпиридина (1,0 экв.) в воде (0,05 М) добавляли КМпО4 (2,0 экв.) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли еще 2,0 экв. КМпО4 и перемешивали при кипячении с обратным холодильником еще в течение 8 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали водой. Фильтрат подкисляли 6н. НС1 до рН 3, белый осадок фильтровали. Фильтрат дополнительно подкисляли до рН 1 и снова фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом до тех пор, пока в водном слое больше не оставалось продукта. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над суль- 36 026432 фатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н №ЮН, водный слой подкисляли до рН 1 и отфильтровывали кристаллы белого цвета. В качестве объединенных продуктов получали 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту с выходом 32% в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ/МС=254,0 (М+Н), К=0,71 мин.
Синтез метил 3-амино-6-(2-фтор-5-изопропилкарбамоил)фенил)пиколината
Раствор метил 3-амино-6-бромпиколината (1,0 экв.), ^изопропил-3-бороно-4-фторбензамида (1,1 экв.) и Рй(йррГ)С12-ЭСМ (0,15 экв.) в ЭМЕ/2М №-ьСО3, (3:1) при концентрации 0,5 М перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ЕЮАс. Органическую фазу распределяли между Н2О (25 мл), промывали №С1(нас.) (25 мл), сушили над Мд§О4 и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и пропускали через слой силикагеля и удаляли летучие вещества в вакууме, получая метил 3-амино-6-(2-фтор-5-изопропилкарбамоил)фенил)пиколинат (60%). ЖХМС (т/ζ): 332,2 (МН+); ЖХ К=2, 9 мин.
Синтез 3-амино-6-(2-фтор-5-изопропилкарбамоил)фенил)пиколиновой кислоты
К раствору метил 3-амино-6-(2-фтор-5-изопропилкарбамоил)фенил)пиколината (1,0 экв.) в ТГФ (0,5 М) добавляли 1М ЫОН (4,0 экв.). После перемешивания в течение 4 ч при 60°С, добавляли 1н. НС1 (4,0 экв.) и удаляли ТГФ в вакууме. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали холодной Н2О (3x20 мл), получая 3-амино-6-(2-фтор-5-изопропилкарбамоил)фенил)пиколиновую кислоту (98%). ЖХМС (т/ζ): 318,1 (МН+), ЖХ К=2,4 мин.
Синтез (К)-трет-бутил 4-((1К,2К)-3 -((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3 -ил)-1 -гидрокси-2-метил-3 оксопропил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата
К раствору (К)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-она (1,0 экв.) в ЭСМ (0,13 М) добавляли ТЮ4 (1,0 экв.) при -40°С. Смесь перемешивали при -40°С в течение 10 мин (суспензия желтого цвета), затем добавляли Э1РЕА (2,5 экв.) (раствор темно-красного цвета) и перемешивали при 0°С в течение 20 мин. После этого по каплям добавляли (К)-трет-бутил 4-формил-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат (1,0 экв.) в ЭСМ (0,5 М) и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией при элюировании этилацетатом и гексаном (1:4), получая (К)-трет-бутил 4-((1К,2К)-3-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-гидрокси-2-метил-3-оксопропил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат в качестве основного продукта (5:2) с выходом 58%. ЖХ/МС=363,3 (М+Н-Вос), К=1,09 мин.
Синтез (К)-трет-бутил 4-((1К,2К)-3-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-3-оксопропил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата
К раствору (К)-трет-бутил 4-((1К,2К)-3-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-гидрокси-2-метил3-оксопропил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (1,0 экв.) и лутидина (1,8 экв.) в ЭСМ (0,1М) добавляли ТВ8ОТГ (1,4 экв.) при -40°С. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 2 ч. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным NаΗСΟз, насыщенным №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на
- 37 026432 силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:4), получая (К)-трет-бутил 4-((1К,2К)-3-((К)-4бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-3-оксопропил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат в качестве основного продукта (5:2) с выходом 83%. ЖХ/МС=577,3 (М+Н), К4=1,33 мин (фракционный метод 65%-95%).
Синтез (К)-трет-бутил 4-((1К^)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-гидрокси-2-метилпропил)-2,2диметилоксазолидин-3 -карбоксилата
К раствору (К)-трет-бутил 4-((1К,2К)-3-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-3-оксопропил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (1,0 экв.) и этанола (3,0 экв.) в ТГФ (0,09 М) добавляли ЫВН4 (3,0 экв.) при -30°С. Реакционной смеси давали нагреться до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После этого раствор разбавляли диэтиловым эфиром и добавляли 1н. №ЮН. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли, промывали насыщенным №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:4), получая (К)-трет-бутил 4-((1К^)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-гидрокси-2-метилпропил)2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат в качестве основного продукта (соотношение 5:2) с выходом 71%. ЖХ/МС=304,3 (М+Н-Вос), Р,=0,95 мин (фракционный метод 65-95%).
Синтез (К)-трет-бутил 4-((1К^)-3-азидо-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-2,2диметилоксазолидин-3-карбоксилата
К раствору (К)-трет-бутил 4-((1К^)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-гидрокси-2-метилпропил)2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (1,0 экв.), Э1АЭ (2,0 экв.) и РРН3 (2,0 экв.) в ТГФ (0,18 М) добавляли ЭРРА (2,0 экв., 1М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления летучих компонентов в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:6), получая (К)-трет-бутил 4((1К^)-3-азидо-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат в качестве основного продукта (5:2) с выходом 86%. ЖХ/МС=329,3 (М+Н-Вос), Р,= 1,40 мин (фракционный метод 65%-95%).
Синтез трет-бутил (2К,3К^)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-гидрокси-4-метилпентан-2илкарбамата
К раствору (К)-трет-бутил 4-((1К^)-3-азидо-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропил)-2,2диметилоксазолидин-3-карбоксилата (1,0 экв.) в ЕЮН (0,1 М) добавляли РРΤδ (1,3 экв.) и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 2 дней. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ЭСМ (0,1 М) и добавляли к реакционной смеси Э1ЕА (1,5 экв.) и ВосЮ (1,0 экв.). Раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой, водным NаНδΟ4, водным NаНСΟ3, насыщенным №С1, органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:3), получая трет-бутил (2К,3К^)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-гидрокси-4-метилпентан-2илкарбамат в качестве основного изомера (5:2) с выходом 70%. ЖХ/МС=289,3 (М+Н-Вос), Р,=0,76 мин (фракционный метод 65-95%).
Синтез (2К,3К^)-5-азидо-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4метилпентилметансульфоната
К раствору трет-бутил (2К,3К^)-5-азидо-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-гидрокси-4метилпентан-2-илкарбамата (1,0 экв.) в пиридине (0,2 М) добавляли МзС1 (1,3 экв.), затем ОМАР (каталитическое количество) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром и этилацетатом (4:1), промывали водным NаНδΟ4, насыщенным NаНСΟ3, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:3), получая (2К,3К^)-5-азидо-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(трет-бутилдиметил- 38 026432 силилокси)-4-метилпентилметансульфонат в качестве основного изомера (5:2) с выходом 90%. ЖХ/МС=367,3 (М+Н-Вос), К,=0.81 мин (фракционный метод 65-95%).
Синтез трет-бутил (3К,4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата отвз
ВосНЬ
N
Н
Раствор (2К, 3К, 48)-5-азидо-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4метилпентилметансульфоната в МеОН (0,09 М) дегазировали азотом в течение 20 мин. Добавляли ΌΓΕΑ (2,5 экв.), затем 10% Ра/С (0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при подаче водорода из баллона в течение 2 ч. Раствор фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме, получая трет-бутил (3К, 4К, 58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат в качестве основного изомера (5:2) с выходом >99%. ЖХ/МС=345,2 (М+Н-Вос), Щ=0,95 и 0,99 мин.
Синтез трет-бутил (3К,4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-1-(3-нитропиридин-4-ил) пиперидин-3 -илкарбамата
К раствору трет-бутил (3К,4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метилпиперидин-3илкарбамата (1,0 экв.) в ί-РгОН (0,09 М) добавляли ΌΕΑ (2,5 экв.) и 4-хлор-3-нитропиридин (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным Ν;·ιΟ. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:2), получая трет-бутил (3К,4К,58)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-5-метил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат с выходом 76%. ЖХ/МС=467,3 (М+Н), К=1,09 мин.
Синтез трет-бутил (3К,4К,58)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5метилпиперидин-3 -илкарбамата отвз νη2
Раствор трет-бутил (3К,4К,58)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-1-(3-нитропиридин-4-ил) пиперидин-3-илкарбамата (1,0 экв.) в МеОН (0,05М) дегазировали азотом в течение 20 мин. К смеси добавляли 10% Ра/С (0,2 экв.) и перемешивали раствор при подаче водорода из баллона в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении, получая третбутил (3К,4К,58)-1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метилпиперидин-3 -илкарбамат в качестве желаемого продукта с выходом 94%. ЖХ/МС=437,4 (М+Н), Р,= 1,08 мин. 1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) : δ 8,01 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,44 (уш.с, 1Н), 3,74 (уш.с, 2Н), 3,59-3,55 (м, 1Н), 3,25-3,13 (м, 2Н), 2,47-2,35 (м, 2Н), 1,89 (уш.с, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,04 (д, 1=6,0, 3Н), 0,92 (с, 9Н), 0,13 (д, 1=9,0, 6Н).
Синтез 5 -метил-3 -оксоциклогекс-1 -енилтрифторметансульфоната
К раствору 5-метилциклогексан-1,3-диона (1,0 экв.) в ОСМ (0,5 М) добавляли Ца2СО3 (1,1 экв.) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям Τί2Θ (1,0 экв.) в ОСМ (5,0 М) в течение 1 ч при 0°С в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (раствор темно-красного цвета). Раствор фильтровали и гасили фильтрат, осторожно добавляя насыщенный раствор ЦаНСО3 при энергичном перемешивании, до рН 7. Раствор переносили в делительную воронку и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ца28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме в течение 15 мин, получая 5-метил-3-оксоциклогекс-1-енилтрифторметансульфонат в виде масла светло-желтого цвета с выходом 78%. Трифлат разлагается при хранении и должен сразу использоваться для следующей реакции. ЖХ/МС=259, 1/300, 1 (М+Н и М+СН3СЦ), К1=0,86 мин, ЖХ=3,84 мин. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ м.д.: 6,05 (с, 1Н), 2,70 (дд, 1=17,2, 4,3, 1Н), 2,53 (дд, 1=16,6, 3,7, 1Н), 2,48-2,31 (м, 2Н), 2,16 (дд, 1=16,4, 11,7,
- 39 026432
1Н), 1,16 (д, 1=5,9, 3Н).
Синтез 5-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-енона
К раствору 5-метил-3-оксоциклогекс-1-енилтрифторметансульфоната (1,0 экв.) в дегазированном диоксане (0,7 М) добавляли бис(пинаколято)дибор (2,0 экв.), КОАс (3,0 экв.) и РД(ДррГ)С12-ОСМ (0,03 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через стеклянную воронку с крупнопористым фильтром. Остаток на фильтре промывали дополнительным количеством диоксана и использовали отфильтрованный раствор на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС=155,1 (М+Н из бороновой кислоты), К,=0,41 мин, ЖХ=1,37 мин.
Синтез 5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енона
N
К раствору 5-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-енона (1,0 экв.) в дегазированном диоксане (0,5 М) и 2М Ыа2СО3 (2 экв.) добавляли 4-хлор-3-нитропиридин (1,3 экв.) и РД(ДррГ)С12-ОСМ (0,05 экв.). К реакционной колбе подсоединяли обратный холодильник и нагревали на масляной бане при 110°С в течение 1 ч. Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали остаток на фильтре этилацетатом и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток дополнительно откачивали при 80°С на роторном испарителе в течение 1 ч, чтобы удалить отгонкой боронатные побочные продукты (М+Н=101). Остаток распределяли между насыщенным раствором соли и этилацетатом и разделяли слои, водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (4х), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле при введении в ЭСМ и элюировании 2-50% этилацетата и гексаном. Чистые фракции концентрировали в вакууме, получая масло оранжевого цвета. Масло выдерживали в высоком вакууме (~500 мторр) с затравочными кристаллами в течение ночи, получая твердое вещество оранжевого цвета. Данное твердое вещество очищали растиранием в гексане, получая 5-метил-3(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енон (48%, 2 стадии). ЖХ/МС=233,2 (М+Н), Кк=0,69 мин, ЖХ=2,70 мин. Ή-ЯМР (400 МГц, СОСИ δ м.д.: 9,31 (с, 1Н), 8,88 (д, 1=5,1, 1Н), 7,30 (д, 1=5,1, 1Н), 6,00 (д, 1=2,4, 1Н), 2,62 (дд, 1=16,4, 3,5, 1Н), 2,53-2,34 (м, 3Н), 2,23 (дд, 1=16,1, 11,7, 1Н), 1,16 (д, 1=6,3, 3Н).
Синтез цис-(+/-)-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енола
К раствору 5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енона (1,0 экв.) в ЕЮН (0,3 М) добавляли СеС13-7Н2О (1,2 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем порциями добавляли ЫаВН4 (1,2 экв.). Перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем гасили, добавляя воду, концентрировали для удаления ЕЮН, добавляли ЕкОАс, экстрагировали органические вещества, промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали, получая цис-(+/-)-5-метил-3-(3-нитропиридин4-ил)циклогекс-2-енол (94%). ЖХ/МС=235,2 (М+Н), ЖХ=2,62 мин.
Синтез (+/-)-4-(5-метилциклогекса- 1,3-диенил)-3 -нитропиридина
К раствору цис-(+/-)-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енола (1,0 экв.) в диоксане (0,1 М) добавляли р-Т8А (1,0 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, затем пропускали через слой нейтральной окиси алюминия при элюировании ЕкОАс, получая (+/-)-4-(5-метилциклогекса-1,3-диенил)-3-нитропиридин в виде масла желтого цвета с выходом 68%. ЖХ/МС=217,1 (М+Н), ЖХ=3,908 мин.
Синтез (+/-)-6-бром-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енола
- 40 026432
Вг кЛ ,,ΟΗ кг +К раствору (+/-)-4-(5-метилциклогекса-1,3-диенил)-3-нитропиридина (1,0 экв.) в смеси ТГФ и воды (1:1, 0,13 М) добавляли ΝΒ3 (1,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. По завершении к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:1), получая (+/-)-6-бром-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енол в виде масла желтого цвета с выходом 80%. ЖХ/МС=315,0/313,0 (М+Н), ЖХ=2,966 мин.
Синтез (+/-)-2-азидо-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3-енола он
СУ
N
К раствору (+/-)-6-бром-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енола (1,0 экв.) в ТГФ (0,1 М) добавляли трет-бутоксид калия (1,5 экв.). Цвет реакционной смеси практически мгновенно изменялся с оранжевого на черный. По данным ТСХ, образование продукта происходило нацело за 30 мин. Реакционную смесь гасили, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растворяли в смеси этанола и воды (3:1, 0,1 М) и добавляли хлорид аммония (2,0 экв.) и азид натрия (2,0 экв.). Реакционную смесь темно-оранжевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По данным ЖХ/МС, превращение в продукт было полным. Реакционную смесь концентрировали для удаления этанола, добавляли этилацетат и воду, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:1), получая (+/-)-2-азидо-6метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3-енол с выходом 55%. ЖХ/МС=276,0 (М+Н), ЖХ=2,803 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил 6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамата
К раствору (+/-)-2-азидо-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3-енола (1,0 экв.) в смеси пиридина и гидроксида аммония (8:1, 0,08 М) добавляли триметилфосфин (3,0 экв.), и перемешивали раствор коричневого цвета при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении добавляли ЕЮН и концентрировали раствор в вакууме. Добавляли еще этанола и снова концентрировали реакционную смесь. К сырому веществу добавляли диоксан и насыщенным №1НСО3 (1:1, 0,0 8 М), затем Вос2О (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли воду и этилацетат. Органическую фазу сушили над М§ЗО4 и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:1), получая (+/-)трет-бутил 6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамат (59%). ЖХ/МС=350,1 (М+Н), К.: 0,76 мин.
Синтез (+/-)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3-енилацетата
К раствору (+/-)-трет-бутил 6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамата (1,0 экв.) в пиридине (0,1 М) добавляли Ас2О (2,0 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. По завершении реакционную смесь концентрировали досуха, затем обрабатывали этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая (+/-)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3-енилацетат с выходом 94%. ЖХ/МС=392,2 (М+Н), К,=0.94 мин.
- 41 026432
Синтез (18,2§,4§,6К)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метилциклогексилацетата и (1К,2К,4К,6§)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метилциклогексилацетата
К дегазированному раствору (+/-)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4ил)циклогекс-3-енилацетата (1,0 экв.) в смеси МеОН и ЕЮАс (1:1, 0,1 М) добавляли 10% Рб/С (0,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре при подаче водорода из баллона в течение 3 дней. По завершении раствор фильтровали через слой целита, слой промывали этилацетатом и концентрировали фильтрат. В сыром веществе содержалось около 10% нежелательного изомера. Сырое вещество растворяли в этилацетате (~20%) и гексане и нагревали до полного растворения. Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 дней. После этого выпавший осадок выделяли, получая (+/-)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метилциклогексилацетат в виде чистого продукта с выходом 59%. ЖХ/МС=364,3 (М+Н), 6,=0,63 мин. Рацемическое вещество разделяли с использованием ΛΌ-Н хиральной колонки (20% 1-РгОН/80% н-гептана, скорость потока 20 мл/мин) на (18,2§,4§,6К)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метилциклогексилацетат (пик №1, 6,=3,76 мин на АЭ-Н хиральной аналитической колонке, 20% 1-РгОН/80% нгептана, 1 мл/мин) и (1К, 2К,4К,6§)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6метилциклогексилацетат (пик №2, 6,=6,79 мин на АЭ-Н хиральной аналитической колонке, 20% ίРгОН/80% н-гептана, 1 мл/мин).
Синтез 2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3енилметансульфоната
К раствору трет-бутил 6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамата (1,0 экв.) в ЭСМ (0,09 М) добавляли триэтиламин (1,5 экв.) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. К реакционной смеси добавляли МзС1 (1,2 экв.) и перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли еще 1,0 экв. МзС1 и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали, добавляя воду, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:1), получая 2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4ил)циклогекс-3-енилметансульфонат в виде пены белого цвета с выходом 65%. ЖХ/МС=428,2 (М+Н), ЖХ: 3,542 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил 7-метил-5-(3-нитропиридин-4-ил)-2-оксо-3а,6,7,7а-тетрагидробензо[б] оксазол-3 (2Н)карбоксилата
Раствор (+/-)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3-енилметансульфоната (1,0 экв.) в пиридине (0,2 М) нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 10 мин. После этого реакционную смесь оранжевого цвета концентрировали в вакууме, сырое вещество растворяли в смеси этилацетата и воды, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырое вещество растворяли в ЭСМ (0,2 М), добавляли триэтиламин (1,8 экв.), затем Вос2О (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, затем концентрировали досуха. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании этилацетатом и гексаном (1:1), получая (+/-)-трет-бутил 7-метил-5-(3-нитропиридин-4-ил)-2-оксо-3а,6,7,7а-тетрагидробензо[б]оксазол-3(2Н)карбоксилат в виде пены белого цвета с выходом 66%. ЖХ/МС=376,0 (М+Н), ЖХ: 3,424 мин.
- 42 026432
Синтез (+/-)-трет-бутил 5-(3-аминопиридин-4-ил)-7-метил-2-оксогексагидробензо[й]оксазол3 (2Н)карбоксилата
К дегазированному раствору (+/-)-трет-бутил 7-метил-5-(3-нитропиридин-4-ил)-2-оксо-3а,6,7,7атетрагидробензо[й]оксазол-3(2Н)карбоксилата (1,0 экв.) в смеси МеОН и ЕЮАс (1:1, 0,1 М) добавляли 10% Рй/С (0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при подаче водорода из баллона в течение ночи. По завершении раствор фильтровали через слой целита и промывали слой этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая (+/-)-трет-бутил 5-(3-аминопиридин-4-ил)-7-метил-2-оксогексагидробензо[й]оксазол-3(2Н)карбоксилат в качестве желаемого продукта в виде пены желтого цвета с выходом 93%. ЖХ/МС=348,1 (М+Н), К!=0,55 мин.
Синтез трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2гидрокси-3-метилциклогексилкарбамата
К раствору (1К,2К,4К,6§)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метилциклогексилацетата (1,0 экв.) в ДМФА/этаноле (1/5, 0,05 М) добавляли 6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколиновую кислоту (1,3 экв.), аза-НОВ! (1,3 экв.) и ЕЭС (1,3 экв.). Смесь перемешивали при кт в течение 6 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, 1н. №ЮН, ΝηΟ (нас), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая сырой защищенный амид. Вещество растворяли в ЕЮН (0,45 М), добавляли Сз2СО3 (1,0 экв.) и погружали реакционную смесь в масляную баню с температурой 60°С и перемешивали в течение 90 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и откачивали, получая трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-2-гидрокси-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 99%. ЖХ/МС (т//)=557,3 (МН+), К!=0,80 мин.
Синтез (1К,2К,4К,6§)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилциклогексилметансульфоната
К раствору трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-2-гидрокси-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в СН2С12 добавляли ТЕА (4,0 экв.) и МзС1 (2,0 экв.). Закрытый раствор перемешивали в течение 5 мин, а затем гомогенный раствор оставляли стоять при кт в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО, очищали методом ОФ-ВЭЖХ и непосредственно лиофилизировали фракции продукта. Вос-защищенный продукт обрабатывали 25%-ной ТРА/СН2С12 в течение 20 мин, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно (1К,2К,4К,6§)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилметансульфонат с выходом 31%. ЖХ/МС (т//)=535,2 (МН+), К!=0,61 мин.
Синтез трет-бутил (1К,2§,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2гидрокси-3-метилциклогексилкарбамата
К раствору (3аК,5К,7§,7а8)-трет-бутил 5-(3-аминопиридин-4-ил)-7-метил-2-оксогексагидробензо [й]оксазол-3(2Н)карбоксилата (1,0 экв.) в ДМФА (0,2 М) добавляли 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (1,3 экв.), аза-НОВ! (1,3 экв.) и ЕЭС (1,3 экв.). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, 1н №ЮН, №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, получая сырой защищенный амид. Вещество растворяли в Е!ОН (0,45 М), добавляли
- 43 026432
Сз2СОз (1,0 экв.) и погружали реакционную смесь в масляную баню с температурой 60°С и перемешивали в течение 90 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали ИаС1(нас.), сушили над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали и откачивали, получая трет-бутил (1К,2З,3З,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2гидрокси-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 100%. ЖХ/МС (т//)=557.3 (МН'). К=0, 83 мин.
Синтез (1З,2К,4К,6З)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилциклогексилметансульфоната
К раствору трет-бутил (1К,2З,3З,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-2-гидрокси-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в пиридине (0,12 М) добавляли МзС1 (7,0 экв.). Закрытый раствор перемешивали в течение 5 минут, а затем гомогенный раствор оставляли стоять при кт в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О, 10% СиЗО4, Н2О, Иа2СО3(нас.), ИаС1(нас.), сушили над МдЗО4, фильтровали, концентрировали и очищали 1ЗСО хроматографией. Вос-защищенный продукт обрабатывали 25%ной ТРА/СН2С12 в течение 20 мин, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно (1З,2К,4К,6З)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилметансульфонат с выходом 45%. ЖХ/МС (т//)=535,2 (МН+), Β,=0,60 мин.
Синтез (1З,2К,4К,6З)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилциклогексилдиметилфосфината
К раствору трет-бутил (1К,2З,3З,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-2-гидрокси-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в пиридине (0,05 М) добавляли хлорангидрид фосфоновой кислоты (5,0 экв.). Закрытый гомогенный раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О, 10% СиЗО4, Иа2СО3(нас.), ИаС1(нас.), сушили над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали, получая сырой Вос-защищенный продукт. Вос-группу удаляли обработкой 25%-ной ТРА/СН2С12 в течение 30 мин, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно (1З,2К,4К,6З)-2-амино4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилдиметилфосфинат с выходом 43%. ЖХ/МС (т/ζ) =533,3 (МН+), К 0,59 мин.
Синтез (1К,2К,4К,6З)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилциклогексилдиметилфосфината
К раствору трет-бутил (1К,2К,3З,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-2-гидрокси-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в пиридине (0,05 М) добавляли хлорангидрид фосфоновой кислоты (5,0 экв.). Закрытый гомогенный раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О, 10% СиЗО4, Иа2СО3(нас.), ИаС1(нас.), сушили над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали, получая сырой Вос-защищенный продукт. Вос-группу удаляли обработкой 25%-ной ТРА/СН2С12 в течение 30 мин, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно (1К,2К,4К,6З)-2амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилдиметилфосфинат с выходом 43%. ЖХ/МС (т/ζ) =533,3 (МН+), К1=0,60 мин.
- 44 026432
Синтез 8-(18,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилэтантиоата
К раствору (1К,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилметансульфоната (1,0 экв.) в ДМФА (0,19 М) добавляли К8Ас (3,0 экв.). Закрытый раствор перемешивали при кт в течение 20 ч. Раствор распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О, №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали ШСО хроматографией на 8Ю2, получая 8-(18,2К,4К,68)-2-(третбутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилэтантиоат с выходом 35%. ЖХ/МС (т//)=615,2 (МН+), К,=0,95 мин.
Синтез трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3метил-2-(метилтио)циклогексилкарбамата
К раствору 8-(18,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилэтантиоата (1,0 экв.) в МеОН (0,07 М) добавляли К2СО3 (3,0 экв.). Гетерогенный раствор закрывали и перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли метилйодид (1,5 экв.) и перемешивали при кт в течение 10 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №С1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали ШСО хроматографией на 8Ю2, получая трет-бутил (1К,28,38,5К)-5(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилтио)циклогексилкарбамат с выходом 78%. ЖХ/МС (т//)==587,2 (МН+), К=1,00 мин.
Синтез ^(4-((1К,2К,48,58)-3-амино-5-метил-4-(метилтио)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Раствор НС1 (30,0 экв.) в диоксане добавляли к трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилтио)циклогексилкарбамату (1,0 экв.). Раствор закрывали и выдерживали при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой, получая ^(4-((1К,2К,48,58)-3-амино-5метил-4-(метилтио)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 94%. ЖХ/МС (т//)=487,2 (МН+), К,=0,65 мин. !Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО>) δ м.д. 10,44 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=4,0, 1Н), 8,47 (д, 1=4,0, 1Н), 8,34 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,0, 8,0, 1Н), 8,20 (дд, 1=16,0, 4,0, 1Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,0, 8,0, 2Н), 7,26 (д, 1=4,0, 1Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,88-1,98 (м, 1Н), 1,74-1,84 (м, 1Н), 1,48-1,56 (м, 1Н), 1,38-1,48 (м, 1Н), 1,18-1,28 (м, 1Н), 1,02 (д, 1=8,0, 3Н).
Синтез трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3метил-2-((К)-метилсульфинил)циклогексилкарбамата и трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилсульфонил)циклогексилкарбамата
К раствору трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-3-метил-2-(метилтио)циклогексилкарбамата (1,0 экв.) в СН2С12 (0,10 М), охлаждаемому на бане при 0°С, добавляли тСРВА (1,2 экв.). Закрытый раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли циклогексен (10,0 экв.) для гашения оставшейся тСРВА и, после перемешивания в течение 5 мин, непосредственно раствор загружали на ШСО колонку с 8Ю2 и очищали, получая трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-((К)-метилсульфинил)циклогексилкарбамат с выходом 31%. ЖХ/МС=603,2 (МН+), К,=0,66 мин, и трет-бутил (1К, 28, 38, 5К)-5-(3-(6-(2,6- 45 026432 дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилсульфонил)циклогексилкарбамат с выходом 37%. ЖХ/МС (™/ζ)=619,2 (МН+), 14,0,88 мин.
Синтез N-(4-((1К,3К,48,58)-3-амино-5-метил-4-((К)-метилсульфинил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
К раствору трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-3-метил-2-((К)-метилсульфинил)циклогексилкарбамата в ЭСМ (0,10 М) добавляли ТРА (30,0 экв.). Раствор закрывали и выдерживали при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно N-(4-((1К,3К,48,58)-3-амино-5-метил-4-((К)-метилсульфинил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 54%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=503,2 (МН+), К.=0,57 мин. !Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО>) δ м.д. 10,48 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=4,0, 1Н), 8,50 (д, 1=4,0, 1Н), 8,34 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,0, 8,0, 1Н), 8,20 (дд, 1=16,0, 4,0, 1Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=4,0, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,0, 8,0, 2Н), 3,40-3,42 (м, 1Н), 3,06-3,20 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 1,952,04 (м, 2Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н), 0,86 (д, 1=8,0, 3Н).
Синтез N-(4-((1К,3К,48,58)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
К раствору трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-3-метил-2-(метилсульфонил)циклогексилкарбамата в ЭСМ (0,02 М) добавляли ТРА (30,0 экв.). Раствор закрывали и выдерживали при кт в течение 1ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно N-(4-((1К,3К,48,58)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонил)циклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 73%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=519,2 (МН+), К.=0,58 мин. !Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО>) δ м.д. 10,52 (с, 1Н), 8,51-8,54 (м, 2Н), 8,34 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,0, 8,0, 1Н), 8,15 (дд, 1=16,0, 4,0, 1Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,0, 8,0, 2Н), 7,28 (д, 1=4,0, 1Н), 3,77-3,79 (м, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 3,02-3,20 (м, 1Н), 1,94-2,40 (м, 5Н), 1,57-1,62 (м, 1Н), 1,24 (д, 1=8,0, 3Н).
Синтез трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-(2метоксиэтилтио)-3-метилциклогексилкарбамата
К раствору 8-(18,2К,4К, 68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилэтантиоата (1,0 экв.) в МеОН (0,04 М) добавляли К2СО3 (3,0 экв.). Гетерогенный раствор закрывали и выдерживали при кт в течение 1ч. Добавляли 1бром-2-метоксиэтан (7,0 экв.) и перемешивали при кт в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили диизопропиламином и удаляли летучие компоненты в вакууме, а остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №С1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией на 8Ю2, получая трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-(2-метоксиэтилтио)-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 63%. ЖХ/МС (тА)=631,2 (МН+), К.=0,98 мин.
Синтез N-(4-((1К,3К,48,58)-3-амино-4-((2-метоксиэтил)сульфонил)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
К раствору трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-2-(метоксиэтилтио)-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в ТГФ (0,04 М), охлаждаемому на бане при 0°С, добавляли оксон (2,0 экв.) в виде раствора в Н2О. Раствор перемешивали при кт в течение 5 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, №С1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали, получая Вос-защищенный продукт. Вещество обрабатывали 25% ТΡА/СΗ2С12 в течение 30 мин, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно ^(4-((1^3^48,58)3-амино-4-((2-метоксиэтил)сульфонил)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 76%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=563,3 (МН+), К,=0,62 мин. Ή ЯМР (400 МГц, <ДМСО>) δ м.д. 10,52 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=4,0, 1Η), 8,35 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (т, 1=8,0, 1Н), 7,80 (уш.с, 2Н), 7,70 (квинтет, 1=8,0, 1Η), 7,36 (т, 1=8,0, 2Η), 7,31 (д, 1=4,0, 1Η), 3,82-3,88 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 3,55-3,61 (м, 1Н), 3,42-3,49 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Η), 3,06-3,16 (м, 1Н), 1,92-2,18 (м, 4Н), 1,54-1,64 (м, 1Н), 1,22 (д, 1=4,0, 3Η).
Синтез трет-бутил (1К,28,38,5К)-2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилтио)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамата
К раствору 8-(18,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилэтантиоата (1,0 экв.) в МеОН (0,04 М) добавляли К2СО3 (5,0 экв.). Гетерогенный раствор закрывали и выдерживали при кт в течение 1 ч. Добавляли (2бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (7,0 экв.) и перемешивали при кт в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили диизопропиламином и удаляли летучие компоненты в вакууме, а остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №С1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали. Остаток растворяли в ДМФА (0,05 М) и добавляли имидазол (20,0 экв.) и ТВЭМЗО (7,0 экв.). после перемешивания при кт в течение 1 ч, раствор распределяли между ЕЮАс и ШО. Органический слой промывали №С1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией на 8Ю2, получая трет-бутил (1К,28,38,5К)-2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилтио)-5-(3-(6(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 57%. ЖХ/МС (ω/ζ)=731,4 (М^), К=1,27 мин.
Синтез N-(4-((1К,3К,48,58)-3-амино-4-((2-гидроксиэтилсульфонил)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
К раствору трет-бутил (1К,28,38,5К)-2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилтио)-5-(3-(6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в ТГФ (0,04 М), охлаждаемому на бане при 0°С, добавляли оксон (2,0 экв.) в виде раствора в Н2О. Раствор перемешивали при кт в течение 48 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали, получая Вос-защищенный продукт. Вещество обрабатывали 25% ТЕА/СШСЕ в течение 30 мин, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно N-(4-((1К,3К,4§,5§)-3-амино-4-((2-гидроксиэтилсульфонил)-5-метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 44%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=549,6 (МН+), К=0,58 мин. Ή ЯМР (400 МГц, <ДМСО>) δ м.д. 10,51 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=4,0, 1Η), 8,33 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (т, 1=8,0, 1Η), 8,09 (уш.д, 1=4,0, 2Н), 7,65-7,75 (м, 1Н), 7,36 (т, 1=8,0, 2Η), 7,30 (д, 1=8,0, 1Н), 3,84-4,02 (м, 3Η), 3,58-3,68 (м, 1Н), 3,43-3,53 (м, 1Н), 3,28-3,36 (м, 1Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 1,922,18 (м, 4Н), 1,56-1,63 (м, 1Н), 1,24 (д, 1=8,0, 3Η).
Синтез 8-(1К,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилэтантиоата
- 47 026432
К раствору (18,2К,4К,6§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилметансульфоната (1,0 экв.) в ДМФА (0,25 М), добавляли К§Ас (6,0 экв.). Закрытый раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 20 ч. Раствор распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О, №-ьС03,Н|,|с1, №С1(нас.), сушили над М§§04, фильтровали, концентрировали и очищали 1§С0 хроматографией на 8Ю2, получая §-(1К,2К,4К,6§)-2(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилэтантиоат с выходом 50%. ЖХ/МС (т/ζ) =615, 2 (МН+), К,=0,96 мин.
Синтез трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3метил-2-(метилтио)циклогексилкарбамата
К раствору 8-(1К,2К,4К,6§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилэтантиоата (1,0 экв.) в МеОН (0,04 М) добавляли К2С03 (3,0 экв.). Гетерогенный раствор закрывали и оставляли перемешиваться при кт в течение 1 ч. Добавляли метилйодид (1,5 экв.) и перемешивали при кт в течение 10 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток распределяли между ЕЮАс и Н20. Органический слой промывали №С1(нас.), сушили над М§§04, фильтровали, концентрировали и очищали 1§С0 хроматографией на 8Ю2, получая трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилтио) циклогексилкарбамат с выходом 72%. ЖХ/МС (т/ζ) =587, 2 (МН+), К,=0,96 мин.
Синтез ^(4-((1К,3К,4К,5§)-3-амино-5-метил-4-(метилтио)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Раствор НС1 (30,0 экв.) в диоксане добавляли к трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилтио)циклогексилкарбамату (1,0 экв.). Раствор закрывали и выдерживали при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой, получая ^(4-((1К,3К,4К,5§)-3-амино-5метил-4-(метилтио)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 43%. ЖХ/МС (тА)=487,2 (МН+), К,=0,65 мин.
Синтез ^(4-((1К,3К,4К,5§)-3-амино-5-метил-4-((§)-метилсульфинил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида и ^(4-((1К,3К,4К,5§)-3-амино-5-метил-4-((К)метилсульфинил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
К раствору трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-3-метил-2-(метилтио)циклогексилкарбамата (1,0 экв.) в ТГФ (0,05 М), охлаждаемому на бане при 0°С, добавляли оксон (1,0 экв.) в виде раствора в Н2О. Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, №С1(нас.), сушили над М§§04, фильтровали, концентрировали, получая Вос-защищенный продукт. Вещество обрабатывали 25% ТРА/СН2С12 в течение 30 мин, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно ^(4-((1К,3К,4К,5§)3-амино-5-метил-4-((§)-метилсульфинил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 33%, ЖХ/МС=503,2 (МН+), К,=0,58 мин, и ^(4-((1К,3К,4К,5§)-3-амино-5-метил-4((К)-метилсульфинил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 37%. ЖХ/МС (тА)=503,2 (МН+), К 0,60 мин.
Синтез ^(4-((1К,3К,4К,5§)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
- 48 026432
К раствору трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-3-метил-2-(метилтио)циклогексилкарбамата (1,0 экв.) в ТГФ (0,04 М), охлаждаемому на бане при 0°С, добавляли оксон (2,0 экв.) в виде раствора в Н2О. Раствор перемешивали при кт в течение 5 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О, №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали, получая Вос-защищенный продукт. Вещество обрабатывали 25% ТРА/СН2С12 в течение 30 минут, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции продукта лиофилизировали, получая непосредственно Ν-(4-((1Κ3Κ4Κ55>)3-амино-5-метил-4-(метилсульфонил)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 68%. ЖХ/МС (тД)=519,2 (МН+), К3=0,60 мин. !Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО>) δ м.д. 10,44 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=8,0, 1Н), 8,48 (д, 1=4,0, 1Н), 8,34 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,0, 8,0, 1Н), 8,00 (дд, 1=16,0, 4,0, 1Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,02-3,12 (м, 2Н), 2,18-2,24 (м, 1Н), 1,841,96 (м, 3Н), 1,62-1,72 (м, 1Н), 1,38-1,48 (м, 1Н), 1,18 (д, 1=4,0, 3Н).
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,3§,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2-гидрокси-3метилциклогексил)карбамата
Раствор (+/-)-(1К,2К,3К,6§)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метилциклогексилацетата (1,0 экв.) и Вос2О (2,1 экв.) в диоксане (0,34 М) помещали на масляную баню с температурой 120°С, подсоединяли обратный холодильник и перемешивали в атмосфере Аг в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮН (0,34 М), добавляли К2СО3 (10,0 экв.), присоединяли обратный холодильник и помещали гетерогенный раствор на масляную баню с температурой 50°С, и оставляли перемешиваться в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт. Летучие компоненты удаляли в вакууме и распределяли остаток между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12/гептане и оставляли стоять. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали СН2С12 и откачивали, получая (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,3§,5К)-5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2-гидрокси-3-метилциклогексил)карбамат с выходом 85%. ЖХ/МС (тЛ)=422,3 (МН+), К=0,65 мин.
Синтез (+/-)-((1К,2К,4К,6§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин4-ил)-6-метилциклогексилметансульфоната
К раствору (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,3§,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил) амино)пиридин-4-ил)-2гидрокси-3-метилциклогексил)карбамата (1,0 экв.) в пиридине (0,17 М) добавляли М§С1 (5,0 экв.). Закрытый раствор перемешивали в течение 5 мин, а затем гомогенный раствор выдерживали в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О, 10% Си8О4, Н2О, №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали 1§СО хроматографией на 8Ю2, получая (+/-)-(1К,2К,4К,6§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилметансульфонат с выходом 59%. ЖХ/МС (т/ζ) =500,3 (МН+), К=0,74 мин.
Синтез (+/-)8-((18,2К,4К,6§)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино) пиридин-4-ил)-6-метилциклогексил)этантиоата
К раствору (+/-)-(1К,2К,4К,6§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино) пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилметансульфоната (1,0 экв.) в ДМФА (0,25 М) добавляли тиоацетат калия (6,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 6 ч на бане при 60°С в атмосфере Аг. После охлаждения смесь распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О (3х), №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали 1§СО хроматографией на 8Ю2, получая (+/-)8-((18,2К,4К,6§)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-4-(3-((трет-бутоксикарбонил) амино)пиридин-4ил)-6-метилциклогексил)этантиоат с выходом 87%. ЖХ/МС (тА)=480,3 (МН+), К1=0, 82 мин.
- 49 026432
Синтез (+/-)трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2(метилсульфонил)циклогексил)карбамата
К раствору (+/-)8-((18,2К,4К,68)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3-((трет-бутоксикарбонил) амино)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексил)этантиоата (1,0 экв.) в МеОН (0,09 М) добавляли карбонат калия (3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли метилйодид (1,1 экв.) и перемешивали данный раствор при кт в течение 15 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток распределяли между ЕкОАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О, ЫаС1(нас.), сушили над М§804, фильтровали, концентрировали и очищали ШСО хроматографией на 8ί02, получая продукт метилсульфида с выходом 99%. ЖХ/МС (т//)=452,3 (МН+), Кк=0,87 мин. К раствору метилсульфида (1,0 экв.) в ТГФ (0,05 М) при кт добавляли по каплям водный раствор оксона (2,2 экв.) в течение 10 мин. После перемешивания при кт в течение 1 ч раствор распределяли между ЕкОАс и Н2О. Органический слой промывали Н2О, ЫаС1(нас.), сушили над М§804, фильтровали, концентрировали, получая бис-Восзащищенный продукт метилсульфона с выходом 95%. ЖХ/МС (т//)=484,2 (МН+), Кк=0,77 мин. Восзащищенный циклогексилсульфон (1,0 экв.) обрабатывали 4М НС1 в диоксане в течение 3 ч, чтобы удалить Вос-группы. После удаления летучих компонентов в вакууме, остаток суспендировали в смеси диоксан/Ыа2СО3(нас.) 1:1 и добавляли Ы-(трет-бутоксикарбонилокси)сукцинимид (1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч добавляли еще Ы-(трет-бутоксикарбонилокси)сукцинимид (1,2 экв.). После перемешивания в течение 2 ч раствор экстрагировали СН2С12 объединенные органические слои промывали Н2О, ЫаС1(нас.), сушили над М§804, фильтровали, концентрировали и очищали ШСО хроматографией на 8ί02, получая (+/-)трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилсульфонил)циклогек сил)карбамат с выходом 56%. ЖХ/МС (т/ζ) =384,3 (МН+), Кк=0,57 мин. Хиральную очистку завершали методом 8РС (20% ЕкОН/80% н-гептана, 20 мл/мин, колонка 01), выделяя чистые энантиомеры. Второй пик соответствовал трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилсульфонил) циклогексил)карбамату.
Синтез трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогек силкарбамата и трет-бутил (18,2К,3К,58)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) циклогексилкарбамата
Раствор (+/-)-(1К,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилметансульфоната (1,0 экв.), 1Н-1,2,4-триазол (3,0 экв.) и Ск2СО3 (3,0 экв.) в ДМФА (0,15 М) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток распределяли между ЕкОАс и Н2О. Органический слой промывали Ыа2СО3(нас.), ЫаС1(нас.), сушили над М§804, фильтровали, концентрировали и очищали методом ОФ-ВЭЖХ, после чего переводили в свободное основание, распределяя между равными объемами ЕкОАс и Ыа2СО3, разделяли, промывали ЫаС1(нас.), сушили над М§804, фильтровали, концентрировали. Очистку завершали методом 8РС (20% МеОН, 100 мл/мин, колонка АО), получая трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексилкарбамат (выход 19%, 99% ее) и трет-бутил (18,2К,3К,58)-5-(3аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексилкарбамат (выход 19%, 99% ее).
ЖХ/МС (т/ζ) =373,3 (МН+), Кк=0,54 мин.
Синтез трет-бутил трет-бутоксикарбонил(4-((3К,4К,58)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-5 -метилпиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)карбамата
0ТВ5
ГУ
N
6’
К раствору трет-бутил (3К,4К,58)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5метилпиперидин-1-илкарбамата (1,0 экв.) в СН2С12 (0,50 М) при кт добавляли Вос2О (6,0 экв.), затем ОМАР (2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. После этого реакционную
- 50 026432 смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, получая трет-бутил третбутоксикарбонил (4-((3К,4К,58)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5метилпиперидин-1-ил)пиридин-3ил) карбамат с выходом 57%. ЖХ/МС (ш/ζ) =637,3 (МН+), К4=1,17 мин. Синтез трет-бутил трет-бутоксикарбонил(4-((3К,4К,58)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидрокси-5метилпиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)карбамата
К раствору трет-бутил трет-бутоксикарбонил(4-((3К,4К,58)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4((трет-бутилдиметилсилил) окси)-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил) карбамата (1,0 экв.) в ТГФ (0,20 М) при кт добавляли ТВАР (1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. После этого реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, получая трет-бутил трет-бутоксикарбонил(4-((3К,4К,58)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)карбамат с выходом 87%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=523,4 (МН+), К,=0,72 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 1,03 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 1,34-1,51 (м, 54Н), 1,72-1,87 (м, 1Н), 2,05 (с, 1Н), 2,46-2,57 (м, 1Н), 2,69 (т, 1=11,35 Гц, 1Н), 2,78-2,94 (м, 1Н), 3,00-3,14 (м, 1Н), 3,45 (д, 1=12,52 Гц, 1Н), 3,53-3,76 (м, 1Н), 4,63 (д, 1=6,26 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=5,48 Гц, 3Н), 8,13 (с, 3Н), 8,26-8,36 (м, 3Н).
Синтез (3К,4К,58)-1 -(3 -(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-4-илметансульфоната
К раствору трет-бутил трет-бутоксикарбонил(4-((3К,4К,58)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)карбамата (1,0 экв.) в ЭСМ (0,20 М) добавляли ТЕА (1,7 экв.), затем МкС1 (1,3 экв.). Закрытый раствор перемешивали при кт в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили КаНСО3(нас.) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали ИаС1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали, получая (3К,4К,58)-1-(3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил) амино)-5-метилпиперидин-4-илметансульфонат с выходом 99%. ЖХ/МС (ш/ζ) =601,3 (МН+), К 0,83 мин.
Синтез трет-бутил (3К,48,58)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-3илкарбамата
Раствор (3К,4К,58)-3-((трет-бутоксикарбониламино)-1-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-4ил)-5-метилпиперидин-4-илметансульфоната (1,0 экв.), 1Н-1,2,4-триазола (3,0 экв.) и Ск2СО3 (3,0 экв.) в ДМФА (0,17 М) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ДМФА, фильтровали и очищали методом ОФ-ВЭЖХ, после чего переводили в свободное основание, распределяя между равными объемами ЕЮАс и Иа2СО3, разделяли, промывали ИаС1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали, получая трет-бутил (3К,48,58)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-3-илкарбамат с выходом 8%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=374,3 (МН+), К,=0,53 мин.
Синтез трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(2-оксопиридин-1(2Н)ил)циклогексил)карбамата, трет-бутил ((18,2К,3К,58)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(2оксопиридин-1(2Н)-ил)циклогексил) карбамата, трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3метил-2-(пиридин-2-илокси) циклогексил)карбамата и трет-бутил ((18,2К,3К,58)-5-(3-аминопиридин-4ил)-3-метил-2-(пиридин-2-илокси)циклогексил)карбамата
- 51 026432
К раствору (1К,2К,4К,6§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино) пиридин-4-ил)-6-метилциклогексил метансульфоната (1,0 экв.), С§2СО3 (3,0 экв.) в ДМФА (0,15 М) добавляли пиридин-2-ол (1,0 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывали ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали и обрабатывали 4н. НС1 (30,0 экв.) в диоксане в течение 2 ч, после чего летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (0,15 М) и добавляли трет-бутил 2,5-диоксопирролидин-1-илкарбонат (1,5 экв.), затем ΌΙΕΑ (3,0 экв.). После перемешивания при кт в течение 3 ч, реакционную смесь гасили насыщенным ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Сырой остаток очищали преп. ВЭЖХ, получая два основных пика. Фракции чистого продукта объединяли и нейтрализовывали насыщенным ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистку завершали методом §РС (20% МеОН в присутствии 10% ΌΕΑ, 100 мл/мин, колонка АО) получая трет-бутил ((1К,2§,3§,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)циклогексил)карбамат (выход 8%, 99% ее) и трет-бутил ((18,2К,3К,5§)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(2-оксопиридин-1(2Н)ил)циклогексил)карбамат (выход 9%, 99% ее). ЖХ/МС (ш//)=399.2 (МН'). Р,=0.60 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО>) δ м.д. 0,72 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н), 1,63-1,81 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,02-2,18 (м, 2Н), 3,04-3,13 (м, 1Н), 4,03-4,12 (м, 1Н), 4,91-5,02 (м, 1Н), 5,04-5,13 (м, 2Н), 6,17-6,26 (м, 1Н), 6,31-6,41 (м, 1Н), 6,98-7,07 (м, 1Н), 7,32-7,41 (м, 2Н), 7,68-7,74 (м, 1Н), 7,74-7,82 (м, 1Н), 7,85-7,90 (м, 1Н). Фракции пика второго продукта объединяли и нейтрализовывали насыщенным ЫаНСО3, и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистку завершали методом §РС (20% МеОН в присутствии 10% ЭЕА, 100 мл/мин, колонка АО) получая трет-бутил ((1К,2§,3§,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(пиридин-2-илокси)циклогексил)карбамат (выход 14%, 99% ее) и трет-бутил ((1§,2К,3К,5§)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(пиридин-2илокси)циклогексил)карбамат (выход 15%, 99% ее). ЖХ/МС (т//)=399,2 (МН+), Щ=0,65 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, <сПс13>) δ м.д. 0,95 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 1,35-1,78 (м, 12Н), 1,97-2,08 (м, 2Н), 2,76 (т, 1=11,93 Гц, 1Н), 3,72 (уш.с, 2Н), 3,88 (д, 1=4,70 Гц, 1Н), 5,43 (д, 1=7,43 Гц, 1Н), 5,59 (уш.с, 1Н), 6,79-6,94 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=5,09 Гц, 1Н), 7,56-7,65 (м, 1Н), 7,98-8,17 (м, 3Н).
Синтез трет-бутил ((1К,2§,3§,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2-азидо-3метилциклогексил)карбамата и трет-бутил ((18,2К,3К,5§)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин4 -ил) -2 -азидо-3 -метилцикло гексил)карбамата
К раствору (+/-)-(1К,2К,4К,6§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино) пиридин-4-ил) -6-метилциклогексилметансульфоната (1,0 экв.) в ДМФА (0,13 М) добавляли ΝηΝ3 (1,0 экв.). Раствор помещали на масляную баню при температуре 80°С и перемешивали в атмосфере Аг в течение 16 ч. Раствор охлаждали до кт и оставляли перемешиваться в атмосфере Аг в течение ночи. Раствор распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Ыа2СО3(нас.), ЫаС1(нас.), сушили над М§§О4, фильтровали, концентрировали и очищали 1§СО хроматографией на 8Ю2. Очистку завершали методом §РС (15% 1РА, 100 мл/мин, колонка 1А), получая трет-бутил ((1К,2§,3§,5К)-5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексил)карбамат (выход 21%, 99% ее) и трет-бутил ((1 δ,2Κ,3Κ,5δ)-5-(3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2-азидо-3 -метилциклогексил)карбамат (выход 22%, 99% ее). ЖХ/МС (т/ζ) =447,3 (МН+), Ρι=0,86 мин.
Синтез трет-бутил (1К,2§,3§,5К)-5-(3-(аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексилкарбамата
Раствор 4М НС1 в диоксане (30,0 экв.) добавляли к трет-бутил ((1К,2§,3§,5К)-5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексил)карбамату (1,0 экв.). Раствор в течение нескольких минут становился гомогенным, но затем образовывался осадок и раствор сильно загустевал. После выдерживания при кт в течение 1 ча, летучие компоненты удаляли в вакууме, а твердое вещество откачивали в течение 5 мин в высоком вакууме. К остатку добавляли СН2С12 (0,15 М), ТЕА (5, экв.) и Вос2О (1,0 экв.). Раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и распределяли остаток между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Ыа2СО3(нас.), ЫаС1(нас.), сушили над М§§О4, фильтровали, концентрировали и очищали 1§СО хроматографией на 8Ю2, получая трет-бутил (1К,2§,3§,5К)-5-(3-(аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексилкарбамат с выходом
- 52 026432
57%. ЖХ/МС (тк)=347,3 (МН+), 6,=0,70 мин. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,13 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 1,43-1,58 (м, 11Н), 1,79 (д, 1=12,52 Гц, 1Н), 1,95 (д, 1=6,26 Гц, 1Н), 2,60 (уш.с, 1Н), 3,61 (уш.с, 2Н), 3,77-3,91 (м, 2Н), 4,78 (д, 1=7,43 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=4,70 Гц, 1Н), 7,97-8,07 (м, 2Н).
Синтез трет-бутил (1 8,26,36,58)-5-(3 -(аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3 -метилциклогексилкарбамата ν3
ВосНЫ^
V
Раствор 4М НС1 в диоксане (30,0 экв.) добавляли к трет-бутил ((18,2К,3К,5§)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексил)карбамату (1,0 экв.). Раствор в течение нескольких минут становился гомогенным, но затем образовывался осадок и раствор сильно загустевал. После выдерживания при кт в течение 1 ч, летучие компоненты удаляли в вакууме, а твердое вещество откачивали в течение 5 мин в высоком вакууме. К остатку добавляли СН2С12 (0,15 М), ТЕА (5,0 экв.) и Вос2О (1,0 экв.). Раствор оставляли перемешиваться при кт в течение 1ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и распределяли остаток между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №2СО3(нас.), КаС1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали, получая трет-бутил (1δ,2Κ,3Κ,5δ)-5-(3(аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 98%. ЖХ/М (ιη/ζ)=347,3 (МН+),
6,=0, 71 мин.
Синтез трет-бутил (18,2К,3К,5§)-2-азидо-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил) -3 -метилциклогексилкарбамата
К раствору трет-бутил (1§,2К,3К,5§)-5-(3-(аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) и 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,5 экв.) в ДМФА (0,08 М) добавляли ЕЭС (2,0 экв.) и НОА! (2,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты посредовательно промывали 1М водным гидроксидом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией на δίΟ2, получая трет-бутил (18,2К,3К,5§)-2-азидо-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 31%. ЖХ/МС (т/ζ) =582,3 (МН+), 6,= 1,00 мин.
Синтез трет-бутил (1Κ,2δ,3δ,5Κ)-2-азидо-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил) -3 -метилциклогексилкарбамата
К раствору трет-бутил (1Κ,2δ,3δ,5Κ)-5-(3-(аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) и 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,5 экв.) в ДМФА (0,08 М) добавляли ЕЭС (2,0 экв.) и НОА! (2,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали 1М водным гидроксидом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией на δίΟ2, получая трет-бутил (1Κ,2δ,3δ,5Κ)-2-азидо-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 59%. ЖХ/МС (т/ζ) =582,3 (МН+), 6,=0,97 мин.
Синтез трет-бутил (1Κ,2δ,3δ,5Κ)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил) -3 -метилциклогекс илкарбамата
Раствор трет-бутил (1Κ,2δ,3δ,5Κ)-2-азидо-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в МеОН/ЕЮАс (3/1, 0,4 М) дегазировали. К данному
- 53 026432 раствору добавляли Рб/С (0,2 экв.) и продували Аг и Н2. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали остаток на фильтре МеОН. Фильтрат концентрировали, получая трет-бутил (1К^^,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 100%. ЖХ/МС (ш/ζ) =556,3 (МН+), К!=0,73 мин.
Способ 4. Синтез этил (1δ,2Κ, 4К, 6δ)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилкарбамата
К раствору трет-бутил (1К^^,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в СН2С12 (0,03 М) при 0°С добавляли Э1ЕА (3,0 экв.), а затем этилхлорформиат (1,0 экв.). Гомогенный раствор выдерживали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным раствором NаНСОз. Раствор распределяли между Е!ОАс и Н2О. Органический слой промывали №-ьСО3,Н|,|с , №С1(нас.), сушили над ΜдδО4, фильтровали, концентрировали и очищали ΙδΕΌ хроматографией на δ^2. Вос-защищенный продукт обрабатывали 25% ТРА/СН2С12 в течение 20 мин, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали, непосредственно получая этил (Щ,2К,4К^)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилкарбамат с выходом 14%. ЖХ/МС (η/ζ)=528,2 (МН+), К,=0,65 мин.
Синтез изопропил (Щ,2К,4К^)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4ил)-6-метилциклогексилкарбамата
Следовали способу 4, используя трет-бутил (1К^^,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат и изопропилхлорформиат, получая изопропил (Щ,2К,4К^)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилкарбамат с выходом б%. ЖХ/МС (ш/ζ) =542,3 (МН+), К,=0,68 мин.
Синтез ^(4-((1К,3К^^)-3-амино-5-метил-4-пропионамидоциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Следовали способу 4, используя трет-бутил (1К^^,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат, ТЕА и пропионилхлорид, получая Ν(4-((1К,3К^^)-3-амино-5-метил-4-пропионамидоциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамид с выходом 8%. ЖХ/МС (ш^)=512,1 (МН+), К,=0,62 мин.
Синтез ^(4-((1К,3К^^)-3-амино-4-изобутирамидо-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Следовали способу 4, используя трет-бутил (1К^^,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат, ТЕА и хлорангидрид изомасляной кислоты, получая ^(4-((1К,3К^^)-3-амино-4-изобутирамидо-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 16%. ЖХ/МС (ш^)=526,3 (МН+), К!=0,66 мин.
- 54 026432
Синтез ^(4-((1К,3К,4§,5§)-3-амино-4-(2-метоксиацетамидо)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Следовали способу 4, используя трет-бутил (1К,2§,3§,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат, ТЕА и 2-метоксиацетилхлорид, получая ^(4-((1К,3К,4§,5§)-3-амино-4-(2-метоксиацетамидо)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 24%. ЖХ/МС (т//)=528,2 (МН+), К!=0,62 мин.
Синтез ^(4-((1К,3К,4К,5§)-4-ацетамидо-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Следовали способу 4, используя трет-бутил (1К,2К,3§,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексил)карбамат и уксусный ангидрид, получая Ν-(4((1К,3К,4К,5§)-4-ацетамидо-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 13%. ЖХ/МС (т//)=498,3 (МН+), К!=0,58 мин.
Способ 5. Синтез ^(4-((1К,3К,4§,5§)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо)циклогексил) пиридин-3ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида и ^(4-((1§,3§,4К,5К)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
К раствору (+/-)-трет-бутил (1К,2§,3§,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в СН2С12 (0,03 М) при 0°С добавляли И1ЕЛ (3,0 экв.), а затем метансульфонилхлорид (1,5 экв.). Гомогенный раствор выдерживали при 0°С в течение 2 ч. Раствор нейтрализовывали насыщенным раствором NаΗСОз. Раствор распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали 1§СО хроматографией на §Ю2. Очистку завершали методом §РС (МеОН, 100 мл/мин, колонка ОИ), получая трет-бутил (1К,2§,3§,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)3-метил-2-(метилсульфонамидо)циклогексилкарбамат (выход 14%, 99% ее) и трет-бутил (18,2К,3К,5§)-5(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(метилсульфонамидо)циклогексилкарбамат (выход 13%, 99% ее). ЖХ/МС (т//)=634,3 (МН+), К!=0,86 мин. Каждый Вос-защищенный энантиомер обрабатывали соответственно 25% ТРА/СН2С12 в течение 20 минут, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ОФ-ВЭЖХ, получая Ν(4-((1К,3К,4§,5§)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)пиридин-3 -ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 94%, ^(4-((1§,3§,4К,5К)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 97%. ЖХ/МС (тА)=534,2 (МН+), К!=0, 59 мин.
Синтез ^(4-((1К,3К,4§,5§)-4-ацетамидо-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида и ^(4-((1§,3§,4К,5К)-4-ацетамидо-3-амино-5-метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Следовали способу 5, используя (+/-)-трет-бутил (1К,2§,3§,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)- 55 026432
5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат и уксусный ангидрид, получая Ν-(4((1К, 3К, 4З,5З)-4-ацетамидо-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 20% и К-(4-((1З,3З,4К,5К)-4-ацетамидо-3-амино-5-метилциклогексил)пиридин3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 25%. ЖХ/МС (т//)=498,2 (МН+), К.=0, 59 мин.
Синтез метил (1К,2З,4З,6К)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилциклогексилкарбамата иметил (1З,2К,4К,6З)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилкарбамата
Следовали способу 5, используя (+/-)-трет-бутил (1К,2З,3З,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат и метилхлорформиат, получая метил (1К,2З,4З,6К)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилкарбамат с выходом 9%; метил (1З,2К,4К,6З)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилкарбамат с выходом 10%. ЖХ/МС (т//)=514,2 (МН+), К.=0, 62 мин.
Синтез (+/-)-(1З,2К,6З)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3ен-1 -илметансульфоната
К раствору (+/-)трет-бутил ((1К,5З,6З)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2ен-1-ил)карбамата (1,0 экв.) в пиридине (0,20 М) добавляли М§С1 (5,0 экв.). Закрытый раствор перемешивали в течение 5 мин, а затем гомогенный раствор выдерживали при кт в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и распределяли остаток между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали 10% СиЗО4, Н2О, Ка2СО3(нас.), КаС1(нас.), сушили над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали и очищали 1ЗСО хроматографией на ЗЮ2, получая (+/-)-(1З,2К, 6З)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метил-4-(3нитропиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-илметансульфонат с выходом 46%. ЖХ/МС (т//)=428,2 (МН+), К.=0,89 мин.
Синтез (+/-)-(1З,2К,4К,6З)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6метилциклогексилметансульфоната
Раствор (+/-)-(1З,2К,6З)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-3-ен-1-илметансульфоната (1,0 экв.) в этаноле (0,20 М) дегазировали. К данному раствору добавляли Рй/С (0,2 экв.) и продували Аг и Н2. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали остаток на фильтре МеОН. Фильтрат концентрировали, получая (+/-)(1З,2К,4К,6З)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метилциклогексилметансульфонат с выходом 49%. ЖХ/МС (т//)=400,3 (Мн+), К,=0,62 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,3З,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексил)карбамата
К раствору (+/-)-(1З,2К,4К,6З)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метилциклогексилметансульфоната (1,0 экв.) в ДМФА (0,20 М) добавляли ΝαΝ3 (7,0 экв.). Раствор помещали на масляную баню с температурой 70°С и оставляли перемешиваться в атмосфере Аг в течение 4 ч. Раствор охлаждали до кт и перемешивали в атмосфере Аг в течение ночи. Раствор распределяли между
- 56 026432
ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали Ца2СО3(нас.), ЦаС1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали, получая (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексил)карбамат с выходом 87%. ЖХ/МС (т/ζ) =347,3 (МН+), К,=0,68 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,38,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-3-метилциклогексил)карбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексил) карбамата (1,0 экв.) и 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,5 экв.) в ДМФА (0,20 М) добавляли ЕЭС (2,0 экв.) и НОА1 (2,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали 1М водным гидроксидом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали ЩСО хроматографией на 8Ю2. К дегазированному раствору азида (1,0 экв.) в 2-пропаноле (0,10 М) добавляли Ра/С (0,2 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 48 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали остаток на фильтре МеОН. Фильтрат концентрировали, получая (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,38,5К)-2-амино-5-(3-(6(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексил)карбамат с выходом 35%. ЖХ/МС (тА)=556,3 (МН+), К 0,64 мин.
Синтез Ц-(4-((1К,3К,4К,58)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида и Ц-(4-((18,38,48,5К)-3-амино-5-метил-4(метилсульфонамидо)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Следовали способу 5, используя (+/-)-трет-бутил (1К,2К,38,5К)-2-амино-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат и метансульфонилхлорид, получая Ν(4-((1К,3К,4К,58)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 13%; N-(4-((18,38,48,5К)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо) циклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 14%. ЖХ/МС (тА)=534,2 (МН+), Щ=0,58 мин.
Синтез трет-бутил (1К,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3метил-2-оксоциклогексилкарбамата
К раствору трет-бутил (1К,2К,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-2-гидрокси-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в ОСМ (0,10 М) добавляли перйодинан ДессаМартина (1,2 экв.). Колбу закрывали и перемешивали гомогенный раствор при кт в течение 3 ч. Раствор распределяли между ЕЮАс и 1:1 смесью 10% ^^Ю^аНСО^^.). Органический слой промывали №С1(нас.), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, и очищали ЩСО хроматографией на 8Ю2, получая трет-бутил (1К,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3метил-2-оксоциклогексилкарбамат с выходом 83%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=555,4 (МН+), К,=0,87 мин.
Синтез N-(4-((1К,3К,58,Ε)-3-амино-4-(метоксиимино)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида и N-(4-((1К,3К,58,Ζ)-3-амино-4-(метоксиимино)-5метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Раствор метоксиламина-НС1 (1,0 экв.) и трет-бутил (1К,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-оксоциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в смеси ЕЮН/пиридин (1/1,
- 57 026432
0,01 М) закрывали и выдерживали при кт в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток распределяли между ЕЮАс и Иа2СО3(нас.). Органический слой промывали ИаС1(нас.), сушили над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали. Вос-группу удаляли при помощи 25% ТРА/СН2С12. Через 45 мин летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток откачивали в течение 5 мин, растворяли в СН2С12 и нейтрализовывали ТЕА. Летучие компоненты удаляли в вакууме и, после откачивания, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ОФ-ВЭЖХ, получая И-(4-((1К,3К,5З,Е)-3-амино-4-(метоксиимино)-5метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 16%. ЖХ/МС (т^)=484,2 (МН+), К1=0,64 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,49 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8, 47( д, 1=4,0, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,25 (уш.д, 1=4,0, 2Н), 8,20 (т, 1=8,0, 1Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=8,0, 1Н), 7,36 (т, 1=8,0, 2Н), 4,04-4,08 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 2,11 (д, 1=8,0, 1Н), 2,10 (д, 1=8,0, 1Н), 1,90 (кв, 4=12, 1Н), 1,40 (кЬ, 1=12, 1Н), 1,01 (д, 1=4,0, 3Н); и И-(4((1К,3К,5З^)-3-амино-4-(метоксиимино)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамид с выходом 27%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=484,2 (МН+), К,=0,66 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЙ6) δ м.д. 10,48 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8, 47 (д, 1=4,0, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (т, 1=8,0, 1Н), 8,08 (уш.с, 2Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=8,0, 1Н), 7,36 (т, 1=8,0, 2Н), 3,88-3,92 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,223,28 (м, 1Н), 2,51-2,58 (м, 1Н), 2,25 (д, 1=12,0, 1Н), 1,86 (д, 1=12,0, 1Н), 1,70 (кв, 1=12, 1Н), 1,62 (кв, 1=12, 1Н), 1,34 (д, 1=4,0, 3Н).
Синтез И-(4-((1К,3К,5З^)-3-амино-4-(гидроксиимино)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Раствор гидроксиламина-НС1 (4,0 экв.) и трет-бутил (1К,3З,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-оксоциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в смеси ЕЮН/пиридин (1/1, 0,01 М) закрывали и выдерживали при кт в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток распределяли между ЕЮАс и Иа2СО3(нас.). Органический слой промывали ИаС1(нас.), сушили над МдЗО4, фильтровали, концентрировали. Вос-группу удаляли при помощи 25% ТРА/СН2С12. Через 45 мин летучие вещества удаляли в вакууме и, после откачивания, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ОФ-ВЭЖХ, получая И-(4-((1К,3К,5З^)-3-амино-4-(гидроксиимино)-5-метилциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 14%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=470,3 (МН+), К=0,60 мин. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 10,94 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=4,0, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (т, 1=8,0, 1Н), 8,02 (уш.д, 1=4,0, 2Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=4,0, 1Н), 7,36 (т, 1=8,0, 2Н), 4,24 (м, 1Н), 3,82-3,86 (м, 1Н), 3,21-3,27 (м, 1Н), 2,50-2,55 (м, 1Н), 2,24 (д, 1=12,0, 1Н), 1,86 (д, 1=16,0, 1Н), 1,68 (кв, 1=12,0, 1Н), 1,59 (кв, 1=12,0, 1Н), 1,40 (д, 1=8,0, 3Н).
Синтез И-(4-((1К,3К,5З)-3-амино-5-метил-4-оксоциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамида
Трет-бутил (1К,3З,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2оксоциклогексилкарбамат обрабатывали 25% ТРА/СН2С12 в течение 30 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток растворяли в ДМСО и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой, получая И(4-((1К,3К,5З)-3-амино-5-метил-4-оксоциклогексил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 98%. ЖХ/МС (т/ζ) =455,1 (МН+), К1=0,57 мин. ’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 10,55 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=4,0, 1Н), 8,37 (дд, 1=8,0, 4,0, 1Н), 8,21 (т, 1=8,0, 1Н), 8,16 (уш.с, 1=4,0, 2Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0, 1Н), 7,36 (т, 1=8,0, 2Н), 4,20-4,26 (м, 1Н), 3,50-3,70 (м, 2Н), 2,76-2,82 (м, 1Н), 2,49- 2,54 (м, 1Н), 2,32-2,36 (м, 1Н), 2,16-2,18 (м, 1Н), 1,91 (кв, 1=12, 1Н), 1,65 (кв, 1=12, 1Н), 0,97 (д, 1=8,0, 3Н).
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К,5З,6К)-6-метокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-ен-1ил)карбамата
(+/-)-Трет-бутил (1К,5З,6К)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамат
- 58 026432 (1,0 экв.) суспендировали в иодометане (100,0 экв.). К смеси добавляли оксид серебра (6,0 экв.) и заворачивали реакционный сосуд в фольгу (чтобы изолировать от света), и перемешивали при 45°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли ТГФ и фильтровали через слой целита. Слой целита дополнительно промывали МеОН. Органическую фазу концентрировали, а сырой остаток растворяли в ЭСМ, промывали N^^3(^0.), сушили над ΝΗ2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали методом IδСΟ, получая (+/-)-трет-бутил ((1К^,6К)-6-метокси-5-метил-3-(3нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамат с выходом 35%. ЖХ/МС (т/ζ) =3 64,1 (МН+), К,=0,89 мин.
Способ 6. Синтез трет-бутил ((^^,3К^)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метокси-3-метилциклогексил)карбамата и трет-бутил ((1К,2К^,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метокси-3метилциклогексил)карбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил ((1К^,6К)-6-метокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2ен-1-ил)карбамата (1,0 экв.) в дегазированном этаноле (0,10 М) добавляли Рд/С (0,1 экв.). Смесь продували Н2 и перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи при кт. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали слой на фильтре МеОН. Органическую фазу концентрировали и очищали IδСΟ хроматографией на δίΟ2. Завершали очистку методом δΡС (30% МеОН, 100 мл/мин, колонка АО), получая трет-бутил ((^^,3К^)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метокси-3-метилциклогексил)карбамат (выход 15%, 99% ее) и трет-бутил ((1К,2К^,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метокси-3-метилциклогексил) карбамат (выход 12%, 99% ее). ЖХ/МС (т/ζ) =336,3 (МН+), К=0,58 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К^^)-6-гидрокси-5-метил-3 -(3 -нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-ен-1 -ил) карбамата
К раствору (+/-)-(3аК,7δ,7аδ)-трет-бутил 7-метил-5-(3-нитропиридин-4-ил)-2-оксо-3а,6,7,7а-тетрагидробензо[д]оксазол-3(2Н)карбоксилата (1,0 экв.) в ТГФ (0,20 М) добавляли 2М ЬЮН (3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи 20 ч при 22°С. Смесь разбавляли ЕЮАс и NаНСΟз(нас.). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΝΗ2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Пену золотого цвета очищали методом IδСΟ хроматографии, получая (+/-)-трет-бутил ((1К^^)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамат с выходом 83%. ЖХ/МС (т/ζ) =350, 2 (МН+), К,=0,82 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил (1К^^)-6-(2-цианоэтокси)-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс2-енилкарбамата
Смесь (+/-)-трет-бутил ((1К^^)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2енилкарбамата (1,0 экв.), акрилонитрила (30,0 экв.) и карбоната цезия (1,2 экв.) в ΐ-ВиΟН (0,57 М) перемешивали при 35°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли NаНСΟз(нас.) и воду. Смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над МдδΟ4, фильтровали и концентрировали. Образец очищали методом ΙδΟΌ хроматографии на δίΟ2, получая (+/-)-трет-бутил (1К^^)-6-(2-цианоэтокси)-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2енилкарбамат с выходом 94%. ЖХ/МС (т/ζ) =403,3 (МН+), К,=0,92 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформд) δ м.д. 1,13 (д, 1=6,46 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,99-2,18 (м, 2Н), 2,20-2,36 (м, 1Н), 2,65 (т, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,68 (уш.с, 1Н), 3,88 (т, 1=5,99 Гц, 2Н), 4,51 (уш.с, 1Н), 4,99 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 5,39 (уш.с, 1Н), 7,25 (д, 1=4,99 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=4,94 Гц, 1Н), 9,10 (с, 1Н).
Синтез трет-бутил (Щ2К,3К^)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(2-цианоэтокси)-3-метилциклогексил) карбамата и трет-бутил (1К^^,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(2-цианоэтокси)-3-метилциклогексил) карбамата
- 59 026432
Следовали способу 6, используя (+/-)-трет-бутил (1К,58,68)-6-(2-цианоэтокси)-5-метил-3-(3нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамат и метод 8РС (15% ЕЮН, 100 мл/мин, колонка О1), получая трет-бутил (18,2К,3К,58)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(2-цианоэтокси)-3-метилциклогексил)карбамат (выход 31%, 99% ее) и трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(2-цианоэтокси)-3метилциклогексил)карбамат (выход 26%, 99% ее). ЖХ/МС (т/ζ) =375,3 (МН+), К,=0,65 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К,58,68)-6-метокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-ен-1ил)карбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил ((1К,58,68)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2ен-1-ил)карбамата (1,0 экв.) в ΜеI (100,0 экв.) добавляли Ад2О (5,5 экв.). Подсоединяли обратный холодильник и помещали гетерогенный раствор в атмосфере Аг на масляную баню при температуре 50°С и нагревали реакционную смесь при слабом кипении в течение 6 ч. Осадок отфильтровывали, промывали СН2С12. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток распределяли между СН2С12 и NаΗСΟз(нас.). Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали методом ШСО хроматографии на 8Ю2, получая (+/-)-трет-бутил ((1К,58,68)-6-метокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамат с выходом 59%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=364,5 (МН+), К,= 1,02 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 1,11 (д, 1=6,65 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,95-2,13 (м, 2Н), 2,18-2,28 (м, 1Н), 3,47 (д, 1=3,52 Гц, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 4,45 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 5,01 (д, 1=9,39 Гц, 1Н), 5,44 (уш.с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=5,09 Гц, 1Н), 9,08 (с, 1Н).
Синтез трет-бутил ((18,2К,3К,58)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метокси-3-метилциклогексил) карбамата и трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метокси-3-метилциклогексил)карбамата
К дегазированному раствору (+/-)-трет-бутил ((1К,58,68)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4ил)циклогекс-2-ен-1-ил)карбамата (1,0 экв.) в ί-РгОН (0,07 М) добавляли Рб/С (0,1 экв.). Раствор дегазировали и продували Н2 и оставляли перемешиваться под давлением Н2 из баллона при кт в течение 16 ч. Раствор дегазировали и продували Аг, разбавляли СН2С12, фильтровали через слой целита, концентрировали и очищали ШСО хроматографией на 8Ю2. Завершали очистку методом 8РС (20% МеОН, 100 мл/мин, колонка АР), получая трет-бутил ((18,2К,3К,58)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метокси-3метилциклогексил)карбамат (выход 42%, 99% ее) и трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)2-метокси-3-метилциклогексил)карбамата (выход 39%, 99% ее). ЖХ/МС (ιη/ζ)=336,2 (МН+), К,=0,67 мин. ' Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 1,08 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 1,43-1,49 (м, 10Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,70-1,81 (м, 2Н), 2,52 10-2,64 (м, 1Н), 3,39 (уш.с, 1Н), 3,52-3,57 (м, 3Н), 3,62 (уш.с, 2Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=5,09 Гц, 1Н), 7,95-8,05 (м, 2Н).
Синтез (+/-)-трет-бутил (1К,58,68)-6-этокси-5 -метил-3 -(3 -нитропиридин-4-ил)циклогекс-2енилкарбамата
(+/-)-Трет-бутил (1К,58,68)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамат (1,0 экв.) суспендировали в иодэтане (100,0 экв.). К смеси добавляли оксид серебра (6,0 экв.) и заворачивали реакционный сосуд в фольгу (для изоляции от света) и оставляли перемешиваться при 55°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли ТГФ и фильтровали через слой целита. Слой целита дополни- 60 026432 тельно промывали МеОН. Органическую фазу концентрировали, а сырой остаток растворяли в ЭСМ, промывали NаΗСОз(нас.), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали методом 18СО, получая (+/-)-трет-бутил (1К,58,68)-6-этокси-5-метил-3-(3нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамат с выходом 31%. ЖХ/МС (т/ζ) =378,1 (МН+), К.=0,99 мин. Синтез трет-бутил ((18,2К,3К,58)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-этокси-3-метилциклогексил) карбамата и трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-этокси-3-метилциклогексил)карбамата
Следовали способу 6, используя (+/-)-трет-бутил (1К,58,68)-6-этокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4ил)циклогекс-2-енилкарбамат и метод хиральной ВЭЖХ (гептан/Е1ОН=90/10, 20 мл/мин, колонка 1С), получая трет-бутил ((18,2К,3К,58)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-этокси-3-метилциклогексил)карбамат (выход 33%, 99% ее) и трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-этокси-3-метилциклогексил)карбамат (выход 28%, 99% ее). ЖХ/МС (т/ζ) =350, 2 (МН+), К,=0,72 мин.
Синтез (+/-)-метил 3-((1К,2К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4ил)циклогекс-3 -енилокси)пропаноата
Смесь (+/-)-трет-бутил (1К,58,6К)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2енилкарбамата (1,0 экв.), метилакрилата (30,0 экв.) и карбоната цезия (1,2 экв.) в ΐ-ВиОН (0,38 М) перемешивали при 35°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли NаΗСОз(нас.) и воду. Смесь экстрагировали ЕЮАс, а объединенные органические слои сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Образец очищали методом 18СО хроматографии, получая (+/-)-метил 3-((1К,2К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин-4-ил) циклогекс-3-енилокси)пропаноат с выходом 48%. ЖХ/МС (т/ζ) =436,1 (МН+), К.=0,91 мин.
Синтез (+/-)-метил 3-((1К,2К,4К,68)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6метилциклогексилокси)пропаноата
К раствору (+/-)-метил 3-((1К,2К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метил-4-(3-нитропиридин4-ил)циклогекс-3-енилокси)пропаноата (1,0 экв.) в дегазированном ЕЮН (0,07 М) добавляли Ρά/С (0,3 экв.). Смесь продували Н2 и перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи при кт. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали остаток на фильтре МеОН. Органический слой концентрировали и очищали 18СО хроматографией на 8Ю2, получая (+/-)-метил 3-((1К,2К,4К,68)-4-(3аминопиридин-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метилциклогексилокси)пропаноат с выходом 100%. ЖХ/МС (тА)=408,2 (МН+), 14,0,62 мин.
Синтез метил 3-((1К,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилокси)пропаноата и метил 3-((18,28,48,6К)-2(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилциклогексилокси)пропаноата
- 61 026432
К раствору (+/-)-метил 3-((1К,2К,4К,68)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)6-метилциклогексилокси)пропаноата (1,0 экв.) и 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,5 экв.) в ДМФА (0,08 М) добавляли ЕЭС (2,0 экв.) и ΗΟАΐ (2,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией на 8Ю2. Завершали очистку методом 8РС (20% 1РА, 20 мл/мин, колонка ΛΌ), получая метил 3-((1К,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилокси)пропаноат (выход 22%, 99% ее) и метил 3((18,28,48,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилокси)пропаноат (выход 21%, 99% ее). ЖХ/МС (ιη/ζ)=643,4 (МШ), К1=0,92 мин.
Синтез 3-((1К,2К,4К,68)-2-амино-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилциклогексилокси)пропановой кислоты
К раствору метил 3-((1К,2К,4К,68)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилокси)пропаноата (1,0 экв.) добавляли 4М ΗΟ (40,0 экв.) в диоксане. После перемешивания при кт в течение ночи смесь концентрировали и растворяли в МеОН (0,05 М). Добавляли ΓΌΗ (20,0 экв.). После перемешивания в течение 10 мин. при кт, смесь концентрировали, нейтрализовывали ΗΟ до рН 7 и экстрагировали ЕЮАс/трет-бутанолом (1/1). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Образец очищали методом ОФ-ВЭЖХ, получая 3-((1К,2К,4К,68)-2-амино-4-(3-(6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилокси)пропановую кислоту с выходом 34%. ЖХ/МС (т/ζ) =529,3 (МН+), К=0,63 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил (1К,58,68)-5-метил-6-(2-(метилсульфонил)этокси)-3-(3-нитропиридин-4ил)циклогекс-2-енилкарбамата
Смесь (+/-)-трет-бутил (1К,58,68)-6-гидрокси-5-метил-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2енилкарбамата (1,0 экв.), метилсульфонилэтена (30,0 экв.) и карбоната цезия (1,2 экв.) в ΐ-ΒиΟΗ (0,22 М) перемешивали при 22°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли ΝαΗ^β^.) и воду. Смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Образец очищали методом 18СО хроматографии, получая (+/-)-трет-бутил (1К,58,68)-5-метил-6-(2-метилсульфонил)этокси)-3-(3-нитропиридин-4-ил)циклогекс-2-енилкарбамат с выходом 84%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=456,2 (МШ), К1=0,87 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,10 (д, 1=6, 60 Гц, 3Η), 1,47 (с, 9Н), 1,92-2,16 (м, 2Н), 2,17-2,32 (м, 1Н), 2,93-3,00 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Η), 3,18 (д, 1=14,87 Гц, 1Н), 3,38-3,52 (м, 1Н), 3,63 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 3,95-4,06 (м, 1Н), 4,21 (тд, 1=9,84, 2,42 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 5,58 (уш.с, 1Н), 5,66 (д, 1=9,44 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=4,99 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=4,99 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н).
Синтез (+/-)-трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метил-2-(2-(метилсульфонил) этокси)циклогексилкарбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил (1К,58,68)-5-метил-6-(2-метилсульфонил)этокси)-3-(3-нитропиридин-4ил)циклогекс-2-енилкарбамата (1,0 экв.) в дегазированном ЕЮΗ (0,17 М) добавляли Рб/С (0,3 экв.). Смесь продували Н2 и перемешивали в атмосфере Η2 в течение ночи при кт. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали остаток на фильтре МеОН. Органический слой концентрировали
- 62 026432 и очищали 18СО хроматографией на δίΟ2, получая (+/-)-трет-бутил (16, 2δ, 3δ, 56)-5-(3-аминопиридин4-ил)-3-метил-2-(2- (метилсульфонил)этокси)циклогексилкарбамат с выходом 55%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=428„2 (МН+), 6,=0,59 мин. !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,07 (д, 1=6,85 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,72-1,88 (м, 2Н), 2,62 (тт, 1=12,23, 3,30 Гц, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,21 (д, 1=14,62 Гц, 1Н), 3,35-3,47 (м, 1Н), 3,58 (уш.с, 1Н), 3,64 (уш.с, 2Н), 3,70-3,86 (м, 1Н), 3,94-4,10 (м, 1Н), 4,10-4,22 (м, 1Н), 5,43 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=5,04 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=4,99 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н).
Синтез трет-бутил (1δ,2Κ,3Κ,5δ)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3метил-2-(2-(метилсульфонил)этокси)циклогексилкарбамата и трет-бутил (16,2δ,3δ,56)-5-(3-(6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(2(метилсульфонил)этокси)циклогексилкарбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил (16^^,56)-5-(3-минопиридин-4-ил)-3-метил-2-(2-(метилсульфонил) этокси)циклогексилкарбамата (1,0 экв.) и 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,5 экв.) в ДМФА (0,08 М) добавляли ЕЭС (2,0 экв.) и НОА! (2,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали Ιδί'Ό хроматографией на δίΟ2. Завершали очистку методом δΡС (50% МеОН, 100 мл/мин, колонка 1С), получая трет-бутил (1δ,2Κ,3Κ,5δ)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3метил-2-(2-(метилсульфонил)этокси)циклогексилкарбамат (выход 48%, 99% ее) и трет-бутил (1Κ,2δ,3δ,5Κ)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(2-(метилсульфонил)этокси)циклогексилкарбамат (выход 48%, 99% ее). ЖХ/МС (ιη/ζ)=663,2 (МН+), 6,=0,88 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 0,95 (д, 1=6,75 Гц, 3Н), 1,45 (с, 8Н), 1,50-1,84 (м, 5Н), 2,80-2,95 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,14-3,29 (м, 1Н), 3,32-3,45 (м, 1Н), 3,56 (уш.с, 1Н), 3,63-3,77 (м, 1Н), 3,95-4,08 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,12 Гц, 1Н), 5,36 (д, 1=8,56 Гц, 1Н), 7,04-7,18 (м, 3Н), 7,50 (тт, 1=8,47, 6,35 Гц, 1Н), 7,77 (т, 1=8,56 Гц, 1Н), 8,33-8,46 (м, 2Н), 9,26 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н).
Синтез (+/-)-трет-бутил (16^^,56)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-циано-3-метилциклогексилкарбамата
К раствору (+/-)-(16,26,46^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-трет-бутоксикарбониламино) пиридин-4-ил)-6-метилциклогексилметансульфоната (1,0 экв.) в ДМФА (0,20 М) добавляли NаСN (5,0 экв.). Раствор помещали на масляную баню с температурой 85°С и перемешивали в атмосфере Аг в течение 16 ч. Раствор охлаждали до кт и перемешивали в атмосфере Аг в течение ночи. Раствор распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над М§δΟ4, фильтровали, концентрировали. К раствору бис-Вос-продукта (10 экв.) в ЭСМ (0,20 М) добавляли ТРА (62,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин и концентрировали, и нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Добавляли диоксан (0,15 М) и Вос2О (4,0 экв.). Реакционную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Водную фазу экстрагировали смесью ОС'.'М:МеОН 10:1. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали 6СО хроматографией на силикагеле, получая (+/-)-трет-бутил (16,2δ,3δ,56)-5-(3аминопиридин-4-ил)-2-циано-3-метилциклогексилкарбамат с выходом 20%. ЖХ/МС (т/2)=331,2 (М+Н), 6,=0,62 мин.
Синтез трет-бутил (16^^,56)-2-циано-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4ил)-3-метилциклогексилкарбамата и трет-бутил (Ш,26,36^)-2-циано-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-циано-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) и 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,5 экв.) в ДМФА (0,11 М) добавляли ЕЭС (1,1 экв.) и НОА1 (1,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией на 8Ю2. Завершали очистку методом 8РС (15% 1РА, 100 мл/мин, колонка 1А), получая трет-бутил (1К,28,38,5К)-2-циано-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат (выход 25%, 99% ее) и трет-бутил (18,2К,3К,58)-2-циано-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамат (выход 27%, 99% ее). ЖХ/МС (ш/2)=566,2 (МН+), К4=0,90 мин.
Синтез трет-бутил (1К,28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-
Раствор трет-бутил (1К,28,38,5К)-2-азидо-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-3-метилциклогексилкарбамата (1,0 экв.) в винилацетате (0,06 М), с получением суспензии, нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая трет-бутил (1К, 28,38,5К)-5-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(1Н1,2,3-триазол-1-ил)циклогексилкарбамат с выходом 50%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=608,3 (МН+), К,=0,89 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2-амино-3метилциклогексил)карбамата
К дегазированному раствору (+/-)-трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино) пиридин-4-ил)-2-азидо-3-метилциклогексил)карбамата (1,0 экв.) в этаноле (0,10 М) добавляли Рй/С (0,2 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали остаток на фильтре МеОН. Фильтрат концентрировали, получая (+/-)-трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3((трет-бутоксикарбонил) амино)пиридин-4-ил)-2-амино-3-метилциклогексил)карбамат с выходом 88%. ЖХ/МС=421,3 (МН+), К=0,58 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил) амино)пиридин-4-ил)-3-метил-2(метиламино)циклогексил)карбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил) амино)пиридин-4-ил)-2амино-3-метилциклогексил)карбамата (1,0 экв.) в МеОН (0,10 М) добавляли бензальдегид (1,3 экв.). Через 3 ч добавляли цианотригидроборат натрия (2,5 экв.) и перемешивали смесь при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили, добавляя воду, и удаляли летучие компоненты в вакууме. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (0,10 М) и добавляли параформальдегид (5,0 экв.). Через 16 ч добавляли цианотригидроборат натрия (5,0 экв.) и перемешивали смесь при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили, добавляя воду, и удаляли летучие компоненты в вакууме. Смесь экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали 18СО хроматографией. Продукт растворяли в МеОН (0,10 М) и обрабатывали Рй(ОН)2 (0,50 экв.) в атмосфере Н2 в течение 5 ч при кт. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали остаток на фильтре МеОН. Органическую фазу концентрировали, получая (+/-)-трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(метиламино)циклогексил) карбамат с выходом 75%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=435,2 (МН+), К,=0,64 мин.
- 64 026432
Синтез (+/-)-метил ((18,2К,4К,68)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6метилциклогексил)(метил)карбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил ((1К,28,38,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил) амино)пиридин-4-ил)-3(метиламино)циклогексил)карбамата (1,0 экв.) в ЭСМ (0,05 М) при 0°С добавляли ОША (3,0 экв.), а затем метилхлорформиат (1,5 экв.). Гомогенный раствор выдерживали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между раствором ЫаНСО3 и ЕкОАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали ШСО хроматографией. Продукт обрабатывали 4М НС1 в диоксане (30,0 экв.) при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а твердое вещество откачивали в высоком вакууме в течение 5 мин. К остатку добавляли СН2С12 (0,15 М), ОГЕА (5,0 экв.) и трет-бутил 2,5-диоксопирролидин-1-илкарбонат (1,6 экв.). Раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток распределяли между ЕкОАс и Н2О. Органический слой промывали Ыа2СО3(нас.), ЫаС1(нас.), сушили над М§804, фильтровали, концентрировали и очищали ШСО хроматографией на 8ί02, получая (+/-)-метил ((18,2К,4К,68)-4-(3-аминопиридин4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-метилциклогексил)(метил)карбамат с выходом 20%. ЖХ/МС (т/Г)=393,2 (МН+), Кк=0,60 мин.
Синтез метил ((18,2К,4К,68)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексил)(метил)карбамата и метил ((1К,28,48,6К)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилциклогексил)(метил)карбамата
К раствору (+/-)-метил ((18,2К,4К,68)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)6-метилциклогексил)(метил)карбамата (1,0 экв.) и 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,5 экв.) в ДМФА (0,05 М) добавляли ЕЭС (1,1 экв.) и НОАк (1,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали ШСО хроматографией на 8ί02. Завершали очистку методом 8РС (40% ЕкОН, 100 мл/мин, колонка Ш), получая метил ((18,2К,4К,68)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилциклогексил)(метил)карбамат (выход 15%, 99% ее) и метил ((1К,28,48,6К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-6-метилциклогексил)(метил)карбамата (выход 15%, 99% ее). ЖХ/МС (т/ζ) =628,3 (МН+),
Кк=0,89 мин.
Синтез трет-бутил (3К,48,58)-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метил-4(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата
Раствор трет-бутил (3К,48,58)-4-азидо-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамата (1,0 экв.) в винилацетате (0,06 М), превратившийся в суспензию, нагревали при 110°С в течение 88 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали ШСО хроматографией, получая трет-бутил (3К,48,58)-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-3-илкарбамат с выходом 48%. ЖХ/МС (т/ζ) =609,3 (МН+),
Кк=0,83 мин.
Синтез трет-бутил (3К,48,58)-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метил-4(4-(тиофен-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата
- 65 026432
В сосуд высокого давления помещали трет-бутил (3К,4§,5§)-4-азидо-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат (1,0 экв.), медь на угле (0,4 экв.), 3этинилтиофен (5,0 экв.) и триэтиламин (1,0 экв.) в диоксане (0,09 М), получая суспензию черного цвета. Нагнетательную трубу закрывали и перемешивали смесь при нагревании при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до кт, фильтровали через целит, концентрировали, получая трет-бутил (3К,4§,5§)-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метил-4-(4-(тиофен-3-ил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-3-илкарбамат с выходом 48%. ЖХ/МС (т/ζ) =691,2 (МН+), К,=0,98 мин.
Синтез трет-бутил (3К,4§,5§)-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метил-4(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-3-илкарбамата
В сосуд высокого давления помещали трет-бутил (3К,4§,5§)-4-азидо-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат (1,0 экв.), медь на угле (0,4 экв.), проп-1-ин (10,0 экв.) и триэтиламин (1,5 экв.) в диоксане (0,15 М), получая суспензию черного цвета. Нагнетательную трубу закрывали и перемешивали смесь при нагревании при 60°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, фильтровали через целит, концентрировали, получая трет-бутил (3К, 4§,5§)-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метил-4-(4-метил-1Н-1,2,3триазол-1-ил)пиперидин-3-илкарбамат с выходом 95%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=623,2 (МН+), К1=0,87 мин.
Синтез трет-бутил (3К,4§,5§)-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(4(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилпиперидин-3 -илкарбамата
В сосуд высокого давления помещали трет-бутил (3К,4§,5§)-4-азидо-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат (1,0 экв.), медь на угле (0,2 экв.), 3метоксипроп-1-ин (1,5 экв.) и триэтиламин (1,5 экв.) в диоксане (0,20 М), получая суспензию черного цвета. Нагнетательную трубу закрывали и перемешивали смесь при нагревании при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, фильтровали через целит, концентрировали, получая трет-бутил (3К,4§,5§)-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат с выходом 95%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=653,2 (МН+), К,=0,86 мин.
Синтез трет-бутил ((3К,4§,5К)-1-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-4-циано-5метилпиперидин-3 -ил)карбамата СИ
ВосНН
Штивос
СУ
N
К раствору (3К,4К,5§)-1-(3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилпиперидин-4-илметансульфоната (1,0 экв.) в ДМФА (0,10 М) добавляли NаСN (5,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч и распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №С1(нас.), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали 1§СО хроматографией на 8Ю2, получая трет-бутил ((3§,4§,5К)-1-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-4циано-5-метилпиперидин-3-ил)карбамат с выходом 5%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=432,2 (МН+), К,=0,73 мин.
- 66 026432
Синтез трет-бутил (3З,4З,5К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-циано-5-метилпиперидин-3-илкарбамата
Уг
N σ' νη2
Трет-бутил ((33,43,5К)-1-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-4-циано-5-метилпиперидин-3-ил)карбамат (1,0 экв.) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (30,0 экв.) при кт в течение 1 ча. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а твердое вещество откачивали в течение 5 мин в высоком вакууме. К остатку добавляли СН2С12 (0,05 М), Э1ЕА (5,0 экв.) и Вос-ОЗи (1,6 экв.). Раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток распределяли между ЕЮАс и
Н2О. Органический слой промывали Ка2СО3(нас.), КаС1(нас.), сушили над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали, получая трет-бутил (33, 4З, 5К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-циано-5-метилпиперидин-3илкарбамат с выходом 100%. ЖХ/МС (т/ζ) =332,1 (МН+), К,=0,59 мин.
Синтез трет-бутил (4-((3К,43,53)-4-азидо-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-1ил)пиридин-3-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамата
К раствору (3К,4К,53)-1 -(3 -(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-4-илметансульфоната (1,0 экв.) в ДМФА (0,13 М) добавляли ΝαΝ3 (5,0 экв.). Раствор помещали на масляную баню при 80°С и перемешивали в атмосфере Аг в течение 24 ч. Раствор охлаждали до кт и перемешивали в атмосфере Аг в течение ночи. Раствор распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над Мд3О4, фильтровали, концентрировали, получая трет-бутил (4-((3К,43,53)-4-азидо-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат с выходом 60%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=548,4 (МН+), К.=0,94 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, <сйс13>) δ м.д. 0,97-1,13 (м, 3Н), 1,33-1,52 (м, 30Н), 2,03-2,19 (м, ’Н), 2,66-2,87 (м, 2Н), 3,16 (дд, 1=12,72, 2,15 Гц, 1Н), 3,22-3,32 (м, 1Н), 3,81-4,01 (м, 2Н), 4,78 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 6,76-6,88 (м, 1Н), 8,05-8,18 (м, 1Н), 8,26-8,37 (м, 1Н).
Синтез трет-бутил ((3К,43,53)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-азидо-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата
К трет-бутил (4-((3К,43,53)-4-азидо-3-((трет-бутоксикарбонил) амино)-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил) (трет-бутоксикарбонил)карбамату (1,0 экв.) добавляли раствор 4М НС1 в диоксане (30,0 экв.). Раствор в течение нескольких минут становился гомогенным, но затем образовывался осадок, и раствор сильно загустевал. После выдерживания при кт в течение 1 ч, летучие компоненты удаляли в вакууме, а твердое вещество откачивали в течение 5 минут в высоком вакууме. К остатку добавляли СН2С12 (0,11 М), ТЕА (5,0 экв.) и Вос2О (1,0 экв.). Раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, а остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывали №2СО3(нас.), №С1(нас.), сушили над М§3О4, фильтровали, концентрировали и очищали 13СО хроматографией на 3Ю2, получая трет-бутил ((3К,43,53)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-азидо-5-метилпиперидин-3ил)карбамат с выходом 33%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=348,2 (МН+), К,=0,70 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 1,02-1,18 (м, 3Н), 1,36-1,54 (м, 10Н), 2,19 (кв.д, 1=6,91, 3,91 Гц, 1Н), 2,57 (кв, 1=10,96 Гц, 2Н), 2,96 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 1=11,15, 3,72 Гц, 1Н), 3,55-3,73 (м, 2Н), 3,90 (уш.с, 1Н), 4,01 (уш.с, 1Н), 4,81 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 6,72-6,83 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=5, 09 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
Синтез трет-бутил ((3К,43,53)-4-амино-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата
К раствору трет-бутил ((3К,43,53)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-азидо-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата (1,0 экв.) и 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,3 экв.) в ДМФА (0,20 М) добавляли ЕЭС (1,5 экв.) и НОА1 (1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в тече- 67 026432 ние ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали 1§С0 хроматографией на 8Ю2. К дегазированному раствору азида (1,0 экв.) в 2-пропаноле (0,10 М) добавляли Рй/С (0,2 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 48 ч.
Смесь фильтровали через целит и промывали остаток на фильтре МеОН. Фильтрат концентрировали, получая трет-бутил ((3К,4§,5§)-4-амино-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамат с выходом 58%. ЖХ/МС (т/ζ) =557,1 (МН+), К,=0,69 мин.
Синтез ^(4-((3К,4§,5§)-4-ацетамидо-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Следовали способу 4, используя трет-бутил ((3К,4§,5§)-4-амино-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамат и уксусный ангидрид, получая Ν-(4((3К,4§,5§)-4-ацетамидо-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 40%. ЖХ/МС (т/ζ) =499,1 (МН+), К,=0,58 мин.
Синтез ^(4-((3К,4§,5§)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамида
Следовали способу 4, используя трет-бутил ((3К,4§,5§)-4-амино-1-(3-(6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамат и метансульфонилхлорид, получая ^(4-((3К,4§,5§)-3-амино-5-метил-4-(метилсульфонамидо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с выходом 28%. ЖХ/МС (т//)=535,0 (МН+), К,=0, 58 мин.
Синтез ди-трет-бутил (4-((3К,4§,5§)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4(метиламино)пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)иминодикарбоната
К раствору ди-трет-бутил (4-((3К,4§,5§)-4-азидо-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-илиминодикарбоната (1,0 экв.) в ЭСМ (0,14 М) при кт добавляли РМе3 (2,0 экв.). После перемешивания при кт в течение 2 ч, добавляли парафольмадегид (5,0 экв.) и перемешивали смесь при кт еще в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли МеОН (0,14 М), охлаждали до 0°С и добавляли №-1ВН-| (5,0 экв.). Через 30 мин при кт реакционную смесь гасили насасыщенным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс, получая ди-трет-бутил (4-((3К,4§,5§)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)иминодикарбонат с выходом 85%. ЖХ/МС (т/ζ) =536,3 (МН+), К,=0,61 мин.
Синтез метил ((3К,4§,5§)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5метилпиперидин-4 -ил) (метил)карбамата
К раствору ди-трет-бутил (4-((3К,4§,5§)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метил-4-(метиламино) пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)иминодикарбоната (1,0 экв.) в ЭСМ (0,10 М) добавляли Э1ЕА (3,0 экв.), после чего реакционную смесь охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли метилхлорформиат (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 50 мин. Реакционную смесь гасили NаΗСΟ3 и разбавляли ЕЮАс. Водный слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс, после этого объединенные органиче- 68 026432 ские слои сушили над ΜдδО4 и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 4М НС1 (43,0 экв.) в диоксане. Через 1 ч летучие компоненты удаляли в вакууме. К раствору остатка в ЭСМ (0,10 М) при 0°С добавляли Э1ЕА (3,0 экв.) и ВοсОδи (1,0 экв.). Через 60 мин при кт реакционную смесь гасили NаНСОз и разбавляли ЕЮАс. Водный слой отделяли и экстрагировали Е!ОАс, после этого объединенные органические слои сушили над ΜдδО4 и концентрировали в вакууме, получая остаток желтого цвета, который очищали ΙδΕΌ хроматографией на δЮ2, получая метил ((3К^^)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-3-((третбутоксикарбонил)амино)-5-метилпиперидин-4-ил)(метил)карбамат с выходом 44%. ЖХ/МС (ш^)=394,2 (МН+), К!=0,59 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 1,06 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 1,40-1,52 (м, 10Н), 2,282,42 (м, 1Н), 2,89 (д, 1=4,70 Гц, 2Н), 3,08 (дд, 1=11,93 Гц, 4,50 Гц, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 3,47 (дд, 1=11,15, 4,11 Гц, 1Н), 3,67-3,79 (м, 5Н), 4,13-4,23 (м, 1Н), 4,56-4,77 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=5,09 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=5,48 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н).
Синтез трет-бутил ((3К^^)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-метил-4-^-метилацетамидо) пиперидин-3 -ил)карбамата
К раствору ди-трет-бутил 4-((3К^^)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метил-4-(метиламино) пиперидин-1-ил)пиридин-3-илиминодикарбоната (1,0 экв.) в ЭСМ (0,10 М) добавляли Э1ЕА (3,0 экв.), после чего реакционную смесь охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли уксусный ангидрид (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 50 мин. Реакционную смесь гасили NаНСОз и разбавляли Е!ОАс. Водный слой отделяли и экстрагировали Е!ОАс, после этого объединенные органические слои сушили над ΜдδО4 и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 4М НС1 (43,0 экв.) в диоксане. Через 1 ч летучие компоненты удаляли в вакууме. К раствору остатка в ЭСМ (0,10 М) при 0°С добавляли Э1ЕА (3,0 экв.) и ВοсОδи (1,0 экв.). Через 60 мин при кт реакционную смесь гасили NаНСОз и разбавляли Е!ОАс. Водный слой отделяли и экстрагировали Е!ОАс, после этого объединенные органические слои сушили над ΜдδО4 и концентрировали в вакууме, получая остаток желтого цвета, который очищали хроматографией на δЮ2, получая трет-бутил ((3К^^)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-метил-4^-метилацетамидо)пиперидин-3-ил)карбамат с выходом 60%. ЖХ/МС (ш^)=378,2 (МН+), К,=0,50 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, <сбс13>) δ м.д. 1,06 (д, 1=7,83 Гц, 3Н), 1,39-1,50 (м, 9Н), 2,20 (уш.с, 3Н), 2,34-2,48 (м, 1Н), 2,84-3,28 (м, 6Н), 3,77 (д, 1=18,00 Гц, 2Н), 4,19-4,62 ((м, 1Н), 6,82 (д, 1=5, 09 Гц, 1Н), 7,97 (уш.с, 1Н), 8,05 (уш.с, 1Н).
Синтез трет-бутил трет-бутоксикарбонил(4-((3К^^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(4(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5 -метилпиперидин-1-ил)пиридин-3 -ил)карбамата
В круглодонную колбу помещали трет-бутил (4-((3К^^)-4-азидо-3-((трет-бутоксикарбонил) амино)-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат (1,0 экв.), медь на угле (0,02 экв.) и пропаргиловый спирт (1,0 экв.) в 1-ВиОН/Н2О (0,15 М), получая раствор синего цвета. Добавляли аскорбат натрия (1,0 экв.). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О и охлаждали до 0°С, затем фильтровали и выделяли осадок, получая трет-бутил третбутоксикарбонил (4-((3К^^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)карбамат с выходом 85%. ЖХ/МС (ш^)=604,3 (МН+),
К=0,69 мин.
Синтез трет-бутил (3К^^)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5метилпиперидин-3 -илкарбамата
- 69 026432
К ди-трет-бутил 4-((3К,4З,5З)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил))-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-илиминодикарбонату (1,0 экв.) добавляли раствор 4М НС1 в диоксане (30,0 экв.). Через 1 ч летучие компоненты удаляли в вакууме. К раствору остатка в ИСМ (0,10 М) при 0°С добавляли ИЕЛ (30,0 экв.) и ВосОЗи (1,0 экв.). Через 4 ч при кт реакционную смесь гасили NаΗСОз и разбавляли ЕЮАс. Водный слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс, после этого объединенные органические слои сушили над МдЗО4 и концентрировали, получая остаток желтого цвета, который очищали 1ЗСО хроматографией на ЗЮ2, получая трет-бутил (3К,4З,5З)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(4(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат с выходом 57%. ЖХ/МС (т/ζ) =404,3 (МН+), К!=0,47 мин.
Синтез ^(4-((3К,4З,5З)-3-амино-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилпиперидин-1ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида
В круглодонную колбу помещали трет-бутил (3К,4З,5З)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилпиперидин-3-илкарбамат (1,0 экв.) и ВЗА (2,5 экв.) в смеси ацетонитрил/ДМФА (4/1, 0,05 М), получая суспензию оранжевого цвета. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего все твердое вещество переходило в раствор. Смесь упаривали досуха. К сырому веществу в ДМФА (0,10 М) добавляли ЕЭС1 (2,4 экв.), НОА! (2,4 экв.) и 6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (2,4 экв.). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и растворяли в Е!ОАс и охлаждали до 0°С для осаждения побочного продукта мочевины. Смесь фильтровали и промывали органическую фазу Н2О, сушили над МдЗО4 и концентрировали. К раствору остатка в Е!ОН (0,01 М) добавляли карбонат калия (10,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ИСМ и гасили NаΗСОз(нас.). Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой ИСМ. Объединенные органические слои сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. После этого сырой спирт растворяли в смеси 2 5% ТРА/ЭСМ. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли на роторном испарителе. Сырой продукт растворяли в ДМСО, фильтровали, очищали преп-ВЭЖХ, получая ^(4-((3К,4З,5З)-3-амино-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида с выходом 69%. ЖХ/МС (т/ζ) =539,3 (МН+), К!=0,57 мин.
Синтез (+/-)-трет-бутил ((1К,3З,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3-метил-2оксоциклогексил)карбамата
К раствору (+/-)-трет-бутил ((1К,2К,3З,5К)-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-2гидрокси-3-метилциклогексил)карбамата (1,0 экв.) в ИСМ (0,10 М) добавляли перйодинан ДессаМартина (1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между Е!ОАс и смесью 10% тиосульфата натрия/насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали 1ЗСО хроматографией, получая (+/-)-трет-бутил ((1К,3З,5К)-5-(3-ацетамидопиридин-4-ил)-3-метил-2-оксоциклогексил)карбамат с выходом 65%. ЖХ/МС (ιη/ζ)=420,2 (МН+), К!=0,73 мин.
Синтез (+/-)-бензил ((1К,3З,5К)-5-(3-((бензоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3-метил-2оксоциклогексил)карбамата
(+/-)-Трет-бутил ((1К,3З,5К)-5-(3-ацетамидопиридин-4-ил)-3-метил-2-оксоциклогексил)карбамат (1,0 экв.) растворяли в 4,0 М НС1 (50,0 экв.) в п-диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч, смесь концентрировали. Сырое вещество растворяли в ИСМ (0,20 М) и добавляли СВ2-ОЗи (5,0 экв.), затем ИГЕА (8,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температу- 70 026432 ре в течение 20 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс и промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали ЩСО хроматографией, получая (+/-)-бензил ((1К,38,5К)-5-(3((бензоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3-метил-2-оксоциклогексил)карбамат с выходом 50%. ЖХ/МС (тА)=488,2 (МН+), Щ=0,79 мин.
Синтез (+/-)-бензил ((6К,8К, 108)-8-(3-((бензоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-10-метил-1,4диоксаспиро[4.5]декан-6-ил)карбамата
(+/-)-Бензил ((1К,38,5К)-5-(3-((бензоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-3-метил-2-оксоциклогексил)карбамат (1,0 экв.) растворяли в сухом ТГФ (0,20 М) в атмосфере азота и добавляли этиленкиголь (8,0 экв.), затем ВР3ЮЕ12 (1,4 экв.). Раствор помещали в сосуд для микроволновой печи и нагревали при 100°С в течение 60 мин. Раствор разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырое вещество очищали ЩСО хроматографией, получая (+/-)-бензил ((6К,8К,108)-8-(3-((бензоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-10-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-6-ил)карбамат с выходом 100%. ЖХ/МС (тА)=532,2 (МН+), К=0,81 мин.
Синтез бензил (68,88,10К)-8-(3-аминопиридин-4-ил)-10-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-6-илкарбамата и бензил (6К,8К,108)-8-(3-аминопиридин-4-ил)-10-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-6-илкарбамата
(+/-)-Бензил ((6К,8К,108)-8-(3-((бензоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)-10-метил-1,4-диоксаспиро [4.5]декан-6-ил)карбамат (1,0 экв.) растворяли в МеОН (0,10 М) и дегазировали, заполняя Аг вакуумированную колбу. Добавляли Ра/С (0,05 экв.) и перемешивали смесь в атмосфере Н2, подаваемого из баллона, в течение 20 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Сырое вещество и СВ2-О8и (0,99 экв) растворяли в ОСМ (0,20 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали ЩСО хроматографией. Очистку завершали методом 8РС (4 0% ЕЮН, 15 мл/мин, колонка О1), получая бензил (68,88,10К)-8-(3-аминопиридин-4-ил)-10-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-6-илкарбамат (выход 28%, 99% ее) и бензил (6К,8К,108)-8-(3-аминопиридин-4-ил)10-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-6-илкарбамата (выход 13%, 99% ее). ЖХ/МС=398,3 (МН+), К=0,64 мин.
Способ 7
Раствор Ν-Вос-защищенного амина обрабатывали избытком раствора 4М НС1/диоксан в течение 14 ч или 25% ТРА/СН2С12 в течение 2 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме, вещество очищали ОФ-ВЭЖХ, получая, после лиофилизации, амидный продукт в виде соли ТРА. Альтернативным образом, фракции ВЭЖХ можно было добавить к ЕЮАс и твердому №2СО3, разделить и промыть №С1(нас.). После сушки над М§8О4, фильтрования и удаления летучих компонентов в вакууме, получали свободное основание. При растворении в МсС^/ЩО, добавлении 1 экв. 1н. НС1 и лиофилизации, получали НС1 соль амидного продукта.
При наличии ОВп или ΝΗ)ζ группы, ее удаляли обработкой 10% Ра/С (0,2 экв.) в атмосфере водорода в этилацетате и метаноле (1:2). По завершении реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали фильтрат в вакууме.
При наличии группы СО2Ме, ее можно было бы перевести в соответствующую группу СО2Н методом 2.
По методикам способа 7 получали следующие соединения:
- 71 026432
Прим. № Структура жхумс (ΜΗ* ηο СВЭЖХ) ЖХ/МС (Βί по СВЭЖХ) Химическое название
г1^ Ч. ,Ν , Хиральный Ν-(4-((1 Р, ЗВ,43,53)-3-
ϊ (Г амино-5-метил-4-(1 Н-
нгмч А>сн>л Ρ 1,2,3-триазол-1-ил)
1 ρ 508.2 0.60 циклогексил)пиридин-3
Υ н ГТ -ил)-6-(2,6-
дифторфенил)-5-
Г о N фторпиколинамид
0 СН, Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3-
ΗΝΛ> , γ амино-4-(2-
Η2Ν* ϊ ί метоксиа цетам идо)-5-
Д/Г- 'Τ' Ρ метилциклогексил)
2 I Η ί Ρ 528.2 0.62 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5-
ίΥΥ Ψ 0 фторпиколинамид
нТсн? Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР, 48,58)-3-
-'Ύ амино-4-изобутирамидо-
Η2Ν« 5-метилциклогексил)
'ρ 526.3 0.67 п ирид и н-3-ил)-6-(2,6-
3 I Η ϊ ^Ρ дифторфенил)-5- фторпиколинамид
ρτ'ν^ ΊΤ °
Хиральный 14-(4-((ЗР,43,58)-3-
3 амино-5-метил-4-(4-
Η Ν Γ4 (тиофен-3-ил)-1 Н-1,2,3триазол-1-ил)пиперидин1 -ил) п иридин-3-ил)-6-(2,6
4 Η,Ν*. Υ. „СН,- 1у 591.2 0.72 -дифторфенил)-5-
1 ) фторпиколинамид
ϊ Η 1 Γ
ΛτΝΥ Ύτ
4. ο Ν
ιτΊ < ,Ν Ν Хиральный !4-(4-((ЗР,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н-
Γ4 1,2,3-триазол-1-ил)
Η,Ν Υ ί-ρ пиперидин-1-ил)пиридин- 3-ил)-6-(2,6-
5 υ ,Ρ 509.2 0.57 дифторфенил)-5-
1 Η Αν Γ фторпиколинамид
ί. ο Ν
НО. Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,55,Ζ)-3-
Ν ί амино-4-
η2ν* ЛуС^Д Υ (гидроксиимино)-бметилци клогекси л)
6 1 Η ί ί χΡ 470.3 0.61 пи рид ин-3-и л)-6-(2,6дифторфенил)-5-
ΓΤΫ Ν фторпиколинамид
- 72 026432
7 н,С и Хиральный 523.1 0.60 Ν-(4-((3Ρ?,45,55)-3- амино-5-метил-4-(4- метил-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ил)пиперидин-1-ил) пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамид
η V V
η2ν (Υϊ Ν
ί? ίΗ3 Хиральный Этил (15,2К.4К,65)-2-
η,Λο-9 амино-4-(3-(6-(2,6-
η2ν^ о V дифторфенил)-5- фторпиколинамидо)
8 -Р 528.2 0.65 пиридин-4-ил)-6-
Τ η II метилциклогексилкарбама!
ΛΝΥ 11 Ζ ο Ν
О СН, X Л&ш нм^-сг Хиральный изопропил (15,2Р,4К,65)-2-амино-4-
уА-СНр' ы (3-(6-(2,6-дифторфенил)-
9 'т 542.3 0.68 5-фторпиколинамидо)
I н N•^4II . „Р пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамат
ί] ΝΥ У У О N -V/
О Хиральный Ν-(4-((1 (7,3(7,43,53)-3амино-5-метил-4-
η2ν< уХ—СНр. V Т пропионамидоциклогексил) п ир ид и н-3- и л )-6-(2,6-
10 Т н Г\|к- || -Р 512.1 0.62 дифторфенил)-5- фторпиколинамид
γυνύ ιχ <1 о N
η,ν.. 0 Г и л.. I к Хиральный Ν-(4-((1 (7,3(7,53)-3амино-5-мет ил-4-
Р оксоциклогексил)
11 ) р 455.1 0.57 пи ридин-3-ил )-6-(2,6-
Ά дифторфенил)-5-
ί У/ N Ύ фторпиколинамид
си3 Хиральный Ν-(4-((1Η,3Η,55,Ε)-3-
о амино-4-
Ν' Ρί (метоксиимино)-5-
Η2Νν 'р метилциклогексил)
12 р 484.2 0.63 пиридин-3-ил)-6-(2,6-
Τ ,, N —г дифторфенил)-5-
ΛτΝΥ фторпиколинамид
к Д о N
СН, Хиральный Ν-(4-((1(7,3(7,53,Ζ)-3-
амино-4-(метоксиимино)-
У [Г 5-метилцикпогексил)
Η,Ν^χ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
13 Υ 484.2 0.64 дифторфенил)-5-
< т н Ίί фторпиколинамид
ϋ- } 0
Н3С Хиральный N-(4-1(3(7,43,53)-3-
О с амино-4-(4- (метоксиметил)-1 Н-1,2,3триазол-1-ил)-5-
{ .Ν метилпиперидин-1-ил)
N I 1 пиридин-3-ил)-6-(2,6-
14 Η2Νν Αχν Р 553.2 0.60 дифторфенил)-5-
. т р фторпиколинамид
I н П
|ΓΥ Ύ
Ч о N
- 73 026432
15 НО^ η2ν ο σ+ Ά·. 'π Хиральный χ Ρ ^Ρ 549.2 0.58 Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-4-(2- гидроксиэтилсульфонил)- 5-метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамид
%-сн’ / Хиральный Ν-(4-((13,33,45,5Κ)-3- амино-5-метил-4-
Η| ο Γ (метилсульфонамидо)
Η2Νζ, у' циклогексил)пиридин-3-
16 534.2 0.57 ип)-6-(2,6-
7^ μ Τ 4ν дифторфенил)-5-
(ΤΥΆ V ° фторп икол инам ид
Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,4Ρ, 53)-3-
=-0Η3 амино-5-метил-4-
ο Ιί (метилсульфонамидо)
17 η2ν ΧΡ 534.2 0.57 циклогексил)пиридин-3ил )-6-(2,6-
Τ μ Ν π' ^Ρ дифторфенил)-5-
1 Η ιι фторпиколинамид
V °
νη2 ιΐ Άχ Хиральный Ν-(4-((3Ρ, 43,55)-3,4диамино-5-
Η2Ν« χ< метилпиперидин-1-ил)
^Ρ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
18 Μ Η Ν 1 Ε II *Ί χΡ 457.0 0.57 дифторфенил)-5фторп иколинам ид
Λ V ° 4^^
о /Р Хиральный Ν-(4-((3Κ,48,58)-3-
25. амино-5-метил-4-
ΗΝ СН3 < Άχ (метилсульфонамидо)
η2ν <А>с^Д ^ρ пиперидин-1-ил)пиридин-
19 Τ Τ Ρ 535.0 0.58 З-ил )-6-(2,6-
Ν μ 4 ντ дифторфенил)-5-
χν фторпи коли на мид
υ °
СН, Хиральный 61-(4-((1 К,ЗК,48,58)-3-
ο λ амино-4-((2-
η2'(;.Χ\χθ г метоксиэтил)
20 η2ν кДуСфД Τ 563.3 0.61 сульфонил)-5- метилциклогексил)
-Ρ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
ί Н ϊΐ дифторфенил)-5-
Ρν'Ύ 11 0 Ν фторпиколинамид
0 Хиральный Ν-(4-((3Ρ,45,55)-4-
Α . Ά, ацетамид о- З-амино-5-
«Ген, |Г метилпиперидин-1-ил)
η2ν γΛγΟΗρΛ пиридин-3-ил )-6-(2,6-
21 Γ 499.1 0.58 дифторфенил)-5-
*Ί ,,Γ фторпиколинамид
Αν 0
ο Хиральный Метил (18,2К.4К,68)-2-
μΜΑ -СН амино-4-(3-(6-(2,6-
η2ν. ¥ Α ί Ί дифторфенил)-5-
уАуСфА ''Ρ фторпиколинамидо)
22 I η 4 ^.Ρ 514.2 0.61 пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамат
Λν к ο Ν
- 74 026432
23 0 Я γ.ν Хиральный Ρ ^Ρ 514.3 0.61 Метил (1ГС,28,43,6ГС)-2- амино-4-(3-(6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамат
ΗΝ 0' (Г нл, Α V ° Ί
0 Хиральный
А / Чэ Ν-(4-((15,35,4Ρ,5Π)-4-
ΗΝ СНз < ацетамид о-З-амино-5-
нл, ΑγΟή,Α ρ метилциклогексил)
24 498.2 0.59 пиридин-3-ил)-6-(2,6-
М и Ν' Ρ дифторфенил)-5-
Ξ Η II [ΦΥΝΥ^' V 0 фторпиколинамид
0 υ Ηϊ СНз Ιί Хиральный 14-(4-((1 ГС,ЗГС,48,58)-4ацетамид о-З-амино-5-
метилциклогексил)
25 Η2Ν4^χ>*0,φ^ % 498.3 0.59 пириди н-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-
ΊΓ η 4 χΡ фторпиколинамид
С Д ο Ν
Ο.,θ Хиральный 14-(4-((18,35,4Р,5ГС)-3амино-5-метил-4-
ην'5όη3 < 'Чл (мети лсул ьфонам идо)
ΗΛ,ΑγΟψΑ 'Τ циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(2,6-
26 >< Ν' = Η Μ X 534.2 0.58 цифторфенил)-5-
Ί фторпиколинамид
ΓυΥ1
V °
ο ,ρ Хиральный 14-(4-((1 ГС, ЗР,48,58)-3-
ΗΝ5'€Η3 И Η2Ν·γ^γ*€Ιφ^ -4, амино-5-метил-4- (метилсульфонамидо)
Ύ* ΧΡ циклогексил)пиридин-3-
27 ЗС\н^й Α^τ 534.2 0.58 ил )-6-(2,6дифторфенил)-5-
° фторпи коли на мид
Хиральный Ν-(4-((15,35,4Ρ,5Ρ)-3-
>Ν амино-4-азидо-5-
τ' ί Α метилциклогексил)
пиридин-3-ил )-6-(2,6-
28 υ 482.1 0.64 дифторфенил)-5-
фторпиколинамид
ΟΎ Ά
X Ιί Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗГС,48,58)-3-
ζ>. амино-4-азидо-5-
' метилциклогексил)
χΧ#^ Ύ пириди н-3-ил)-6-(2,6-
29 I ϊ Άζχ. 482.2 0.63 дифторфенил)-5- фторпиколинамид
Λν ν °
0 Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,4Р,55)-4-
Λ ацетамид о-З-амино-5-
ΗΝ СНз ί метилциклогексил)
н2н«уА*С15'^ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
30 498.3 0.57 дифторфенил)-5-
ν „ ^Ρ фторпи коли на мид
ΓΎΎ
V °
Оч ,ск , Хиральный 14-(4-((1 Р.ЗР.4Р, 55)-3-
8 ιί амино-5-метил-4-((ГС)-
чхД *Έ метилсульфинил) циклогексил)пиридин-3-
31 Μ Ν' Ά 503.2 0.59 ил )-6-(2,6-
I Η ΐ дифторфенил)-5-
ΓΎ γ' V ° фторпиколинамид
- 75 026432
32 Η,Ν <Ч3.СН3 ΑΑ V 0 Хиральный 503.2 0.57 Ν-(4-((1 Ρ,3Ρ,4Ρ, 58)-3- амино-5-метип-4-((3)- метилсульфинил) циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамид
V Ы-'Ц •V \ / “Π “Π
3'СНз τ Хиральный Ν-(4-((1Ρ>3Ρι43>53)-3- амино-5-метил-4-
Η2Ν^ Τ4 Ρ метилтио)циклогексил)
пиридин-3-ил)-6-(2,6-
33 .. ν'Ύ-' Ρ 487.2 0.64 дифторфенил)-5-
ίΥΑ τ фторпиколинамид
У 0
гЛ'СНз 0=3 3 (Γ> Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗК,4К, 53)-3амино-5-метил-4-
η.ν, Ά метилсульфонил)
Τ циклогексил)пиридин-3-
34 Τη ιΑ || X 519.2 0.60 и л)-6-(2,6-д ифторфен ил)5-фторпиколинамид
αΎ Ν
„-СН, Хиральный Ν-(4-((1 Р.ЗР.4Р,53)-3-
3 3 Α амино-5-метил-4-
Η2Ν* Ά ΧΡ метилтио)циклогексил) п ириди н-3-и л )-6-(2,6-
35 Τη ν\ II ΧΡ 487.2 0.65 дифторфенил)-5- фторпиколинамид
Αγ'τ ν °
36 О*с,СН3 £ Ν' ί Α *4γ Хиральный Τ ^Ρ 503.2 0.57 Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3- амино-5-метил-4-((Р)- метилсульфинип) циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамид
а N
Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3-
О=5Х '3 Α амино-5-метил-4-
Н-Нк^Т У (метилсульфонил)
Тт Ρ циклогексил)пиридин-3-
37 Т Η Ν' 0 Ί X 519.2 0.58 ил )-6-(2,6-дифторфен ил )5-фторпиколинамид
ί') N ο
θν ,сн„ Хиральный (1Р,2Р,4Р,63)-2-амино-4
Ρ ύ О 'СН. -(3-(6-(2,6-
>С^. Д Τ дифторфенил)-5- фторпиколинамидо)
38 X Η Ν μ Ач 533.3 0.60 пиридин-4-ил Обметил циклогексилдиметил
Λ χΝγ фосфинат
ι 2 Ν 0
θ, ,сн3 -сн3 Хиральный (13,2Р,4Р,65)-2-амино-4-
.Ρ Η2ΝνΤ Ά (3-(6-(2,6-дифторфен ил)5-фторпиколинамидо)
*с|ф- Τ пиридин-4-ил)-6-
39 Η Ν ΧΡ 533.3 0.59 метилциклогексилдиметил фосфинат
Ιί4 ,Ν.. 4^
1 Α Ν 0
- 76 026432
40 С> ,О Хиральный ?'сн3 р Ιί, <1 о Ν 535.2 0.60 (15,2К,4Р,63)-2-амино-4- (3-(6-(2,6-дифторфенил)- 5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилметан сульфонат
41 О О Хиральный с Л о' 'сн3 (Р V ° 535.2 0.61 (1 К,2К,4Р,63)-2-амино-4- (3-(6-(2,6-дифторфенил)- 5-фторпиколинамидо) пиридин-4-ип)-6- метилциклогексилметан сульфонат
Способ 8
Гомогенный раствор 1 экв. любого из аминов, карбоновой кислоты, НОАТ и ЕЭС в ДМФА в концентрации 0,5 М выдерживали в течение 24 ч, после чего добавляли воду и этилацетат. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексаном, получая требуемый защищенный амидный продукт. Альтернативным образом, сырую реакционную смесь непосредственно очищали методом ВЭЖХ. После лиофилизации получали ТРА соль защищенного амидного продукта. Альтернативным образом, фракции ВЭЖХ можно было добавить к ЕЮАс и твердому №2СО3, разделить и промыть №С1(нас.). После сушки над Мд8О4, фильтрования и удаления летучих компонентов в вакууме, получали защищенный амидный продукт в виде свободного основания. Альтернативным образом, сырую реакционную смесь использовали на стадии снятия защиты без дополнительной очистки.
В случае Ν-Вос защищенного амина, защиту снимали обработкой избытком 4М ΗС1/диоксан в течение 14 ч или обработкой 25% ТРΛ/СΗ2С12 в течение 2 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме, вещество очищали методом ОФ-ВЭЖХ, получая, после лиофилизации, амидный продукт в виде соли
ТРА. Альтернативным образом, фракции ВЭЖХ можно было добавить к ЕЮАс и твердому №2СО3, разделить и промыть №С1(нас.)· После сушки над Мд§О4, фильтрования и удаления летучих компонентов в вакууме, получали свободное основание. При растворении в МеСN/Η2Ο, добавлении 1 экв. 1н. ΗΟ и лиофилизации, получали ΗΟ соль амидного продукта.
При наличии Ν-Вос, ОАс группы, перед снятием Вос-защиты, ацетатную группу можно было бы удалить обработкой К2СО3 (2,0 экв.) в этаноле при концентрации 0,1 М в течение 24 ч.
В случае ТВОМ8 эфира, защиту снимают перед удалением Вое, обрабатывая 6н ΗΟ, ТГФ, метанолом (1:2:1) при комнатной температуре в течение 12 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме, Вос-защиту с аминогруппы можно было бы удалить, как описано выше. Альтернативным образом, ТВОМ8 эфир и Вос группу, оба, можно было бы удалить действием 6н. ΗΟ, ТГФ, метанола (1:2:1), оставляя при кт в течение 24 ч, или нагреванием при 60°С в течение 3 ч.
При наличии ОВп или СЮ группы, их удаляли обработкой 10% Рб/С (0,2 экв.) в атмосфере водорода в этилацетате и метаноле (1:2). По завершении реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали фильтрат в вакууме.
При наличии СО2Ме группы, ее можно было бы перевести в соответствующую СО2Н группу по способу 2.
По методикам способа 8 получали следующие соединения.
- 77 026432
Таблица 2
Прим. № Структура ЖХ/МС (МН+ по С ВЭЖХ) ЖХ/МС (КГ по СВЭЖХ) Химическое название
Хиральный Ν-(4-((6Κ,8Κ, 103)-6-
амино-10-метил-1,4-
.... о, ,о... и ι диоксаспиро[4.5]декан-8-
ил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-
42 1 ] 1 р 499.2 0.64 дифторфенил)-5-
фторпиколинамид
Г $ о N
Хиральный С> 0 Г 1 Н2^.><,чхС^Лч(Ар 14-(4-((63,83,10Р)-6амино-10-метил-1,4-
диоксаспиро[4.5]декан-8ил) п иридин-3-ил)-6-(2,6-
43 Μ Ν^Ρ 499.2 0.64 дифторфенил)-5-
фторпиколинамид
ΑτΝΆ^
к -ί о N
2 Хиральный Ά'Γ-ιυ 3-((1 К,265,4К,63)-2амино-4-(3-(6-(2,6-
дифторфенил)-5-
О УЛ фторпиколинамидо)
44 529.3 0.63 пиридин-4-ил)-6-
0 ι метил циклогексилокси)
Т н У |Г пропановая кислота
Лг'зУ V °
о Хиральный Аон 3-((15,25,45,661)-2- амино-4-(3-(6-(2,6- дифторфенил)-5-
фторпиколинамидо)
45 ^Ν/ζ ί СН 1ЛС 529.3 0.62 пиридин-4-ил)-6-
О ι г метил циклогексилокси)
Ξ Н У |Г пропановая кислота
ЙГ”зУ V °
Метил (1 Р,23,43,6Р)-2-
0 Хиральный ами но-4-(3-(5-а ми но-2-
н3с.мЛ,,сн3 М 0 гч н2м,>. сн3 Р-ЛУ (2,6-дифторфенил) тиазол-4-карбоксамидо) пиридин-4-ил)-6-
46 Рн А ςτΡν 531.3 0.59 метилци клогекси л) (метил)карбамат
- 78 026432
47 0 НАС Χ,ΧΗ, Хиральный Ύ 531.3 0.58 Метил (13,2Κ,4Η,68)-2- амино-4-(3-(5-амино-2- (2,6-дифторфенил) тиазол-4-карбоксамидо) пиридин-4-ил)-6- метилциклогексил) (метил)карбамат
* Ν СТ Ν снзД Η И V 0
Γ У мн2
Ν-(4-((13,38,4Κ,5Κ)-3-
Ν-л Хиральный амино-5-метил-4-(1 Н-
1,2,4-триазол-1-ил)
Ν II циклогексил)пиридин-3-
48 Η,Ν,,,Α^ кц,А чр 508.3 0.59 ил)-6-(2,6-
Γ Γ дифторфенил)-5-
Η !Γ фторпиколинамид
руАГ V °
Ν-(4-((1Ρ,3Κ,43,58)-3-
Ν-η Α Ν η2ν«Α Хиральный амино-5-метил-4-(1 Н-
\| 4η 1,2,4-триазол-1-ил)
49 χΧ Ή 508.3 0.59 циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(2,6-
V Η ί Άγ .Ρ дифторфенил)-5- фторпиколинамид
|Λ Γυ·
Α ο
Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,48,58)-3-
АН. Хиральный амино-4-метокси-5-
υ снзрА метилциклогексил)
50 Η,ΝγΤγ 7 > 459.2 0.58 п и ри д и н-3- и л) -2-(2,6д и фто р фе н и л )тиазо л-4карбоксамид
Ο Vм
Ν 0
51 л,сн. о 3 Хиральный Αν 454.3 0.54 Ν-(4-((1Κ,3Κ,43,58)-3- амино-4-метокси-5- метилциклогексил) пиридин-3-ил)-2-(2,6- дифторфенил) пиримидин-4- карбоксамид
О N V
Хиральный Метал (1К,23,48,6К)-2-
Нзс-Д сн3 а м ино-4- (3-(6-(2,6-
хн, 0 3 дифтор-4-метилфенил)-5
Η.Ν . А. , сн. О -фторпиколинамидо)
52 542.2 0.68 пиридин-4-ил)-6-
и метилциклогексил(метил)
н N 4х 1 карбамат
СУ V ° ХА
0 Хиральный ?Нз Метил (18,2ГС,4ГС,63)-2-
н.с. X.сн а м ин О-4-(3-(6-(2,6-
4 N о ΪΊ дифтор-4-метилфенил)-5
+Ν.Λ Г*снк -фторпиколинамидо)
53 т г 542.2 0.67 пиридин-4-ил)-6-
γ н метилциклогексил(метил)
ά гУ карбамат
5-амино-Ы-(4-
N ΐ Хиральный ((38,45,5Р)-3-амино-4- циано-5-
металпиперидин-1-ил)
54 о 470.0 0.57 пиридин-3-ил)-2-(2,6-
дифторфенил)тиазол-4-
Н ,N./1 _ 5 карбоксамид
А
[I 1 N О νη£
- 79 026432
55 Ν ϊ Η Ν όν V ° Хиральный СН3 у 'Υ у 481.1 0.66 Ν-(4-((33,43,5Κ)-3- амино-4-циано-5- метилпиперидин-1-ил) пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-метилфенил)-5 -фторпиколинамид
Ν-(4-((3Ρ,48,53)-3-
4. ,Ν . Хиральный амино-5-метил-4-(1 Н-
Ύ. 1,2,4-триазол-1-ил) пиперидин-1-ил)
т р пир и д и н-3-и л )-6- (2,6-
56 ~Λ ν' к .р 609.2 0.57 дифторфенил)-5-
фторпиколинамид
ιΗυυ1'' ψ °
Хиральный Ν-(4-((35,45,5ГС)-3-
Ν амино-4-циано-5-
Τ Υ метилпиперидин-1-ил)
Н+чАуСН.р> хЛр пир и д и н-3-и л )-6- (2,6-
57 467.0 0.60 дифторфенил)-5-
ΊΓ Ν'Όγ' фторпиколинамид
λν ν °
ο рн Хиральный Метил (38:,43,53)-3-
н3%Х0.сн Ύ, амино-1-(3-(6-(2,6дифтор-4-метилфенил)-5
®ΝνΛγθν -фторпиколинамидо)
58 Υ^ Р 543.2 0.67 пиридин-4-ил)-5-
у Η V Υ·ρ у метилпиперидин-4-ил) (метил)карбамат
ΓΥ V 4Υ
χΙ 0
Ν
0 Хиральный Метил (1Н,23,43,6Н)-2-
кСк.А^хн, амино-4-(3-(6-(2,6-
(I 1 дифторфенил)-5-
59 Μγ-δΑ ΑΥ 528.1 0.64 фторпиколинамидо)
υ А -Р пиридин-4-ил)-6-
N V метил циклогексил
ι4γνύ ν ° Υ1 (метил)карбамат
Метил (13,2К,4К,63)-2-
0 Хиральный ам ино-4-(3-(6-(2,6-
н,с.„Л___он, дифторфенил)-5-
3 Ν О 3 ιΡί фторпиколинамидо)
Н^^А^СН-χ САР пиридин-4-ил)-6-
60 Ί Γ ρ 528.2 0.63 метилциклогексил
Υη »ν (метил)карбамат
4τΝγ
к А ο
Ν
Хиральный ιΥι Метил (38:,43,53)-3-
ηΑοΛ сн3 амино-1-(3-(6-(2,6дифторфенил)-5-
^Υ+Η., ΛΑ фторпиколинамидо)
61 Р 529.2 0.63 пиридин-4-ил)-5-
метилпиперидин-4-ил
1 Η ΛτΝγ V (метил)карбамат
V °
Хиральный СПз Ν-(4-((1 К,ЗК,4К,55)-3амино-4-метокси-5-
о-СНз метилциклогексил)
] пиридин-3-ил)-6-(2,6-
62 т р 485.1 0.69 дифтор-4-метилфенил)-5 -фторпиколинамид
Υ^ ΝΖΥ
λυ V ° 4Υ
- 80 026432
63 Υ Н®у-Ч..'Снэ Хиральный Υ Υ8 νη2 513.2 0.61 5-амино-М-(4- ((13,33,4В,5Р)-3-а мино- Д-^-цианоэтокси^б- метил циклогексил) пиридин-3-ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4- карбоксамид
ό 5
Υ Хиральный 5-9μμηο-Ν-(4- ((1Р, ЗР,43,53)-3-ам ино- 4-(2- ц и а н оэтокс и) -5-
р-и метилциклогексил)
64 ,сн3 513.2 0.61 пиридин-3-ил)-2-(2,6-
I Г 7Ά дифторфенил)тиазол-4-
γ Ν=< р карбоксамид
А ΎΥ
Υ 0 νη2
0 Хиральный Ν-(4-«3Ρ,43,53)-3-
%сЛР А амино-5-метил-4-(М- метилацетамидо)
2 ЛХР пиперидин-1-ил)
65 ί ) 513.2 0.53 пиридин-3-ил)-6-(2,6-
ιΎ”р дифторфенил)-5-
Υ, ти фторпиколинамид
V 0
но Υ V Хиральный Ν-(4-((3Ρ,43,53)-3- амино-4-(4-
“Ά (гидроксиметил)-1 Н-1,2,3
66 ΗΑγΛγ> Υρ 539.3 0.57 -триазол-1-ил)-5метилпиперидин-1-ил)
. N Υρ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
ф 4 ι ΝΥ 0 Υ дифторфенил)-5фторпи кол и на мид
N Хиральный Ν-(4-((13,33,4Ρ,5Ρ)-3-
III ιΤΎ амино-4-циано-5-
Η2Ν„ Л , IX метил циклогексил) пиридин-3-ил )-6-(2,6-
67 м 466.1 0.61 дифторфенил)-5-
н ϊ Τ фторп икол инам ид
а N о ХУ
Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3-
N Хиральный амино-4-циано-5-
ΐ ΥΎ, метил циклогексил)
Η2ΝνΥγ с^. XX пи ридин-3-ил )-6-(2,6дифторфенил)-5-
68 V N Ν |<Ρ 466.1 0.61 фторпиколинамид
-Μ
У 0
_сн„ Хиральный 5-амино-Ы-(4-
®<А> сн3 Υ -((1 В,ЗР,4Р,55)-3-амино- 4-метокси-5-
69 V У Ρ 474.1 0.58 метил циклогексил)
т н Ν=\ пиридин-3-ил)-2-(2,6-
ί·ν γγ о νη2 дифторфенил)тиазол-4-
о N карбоксамид
5-амино-М-(4-
_снч 0 3 --¾^ Хиральный ίι 1 ((1 Р,ЗР,4Р,53)-3-амино4-метокси-5-
70 εψ Мл 469.1 0.54 метил циклогексил) пиридин-3-ил )-2-(2,6-
У Ν^Ν дифторфенил)
о “υΥ пиримидин-4- карбоксамид
У 0 νη2
- 81 026432
71 СН3 Хиральный <к η2ν*Αα± р-О ЛЮ' 488.2 0.68 5-амино-Ы-(4- ((1 В,ЗК,43.58)-3-амино- 4-этокси-5- метилциклогексил) пиридин-3-ил)-2-(2,6- д и фто р фен и л )тиазо л-4- карбоксамид
V 0 νη2
Метил ((ЗК,43,53)-3-
нмЛо-сн= НгМ^Л^СН, р- Хиральный /Л амино-1-(2-(5-амино-2(2,6-д ифторфен ил) тиазол-4-карбоксамидо)
72 я 518.1 0.60 фенил)-5- метилпиперидин-4-ил)
I)
Υ н Л р карбамат
У/Υ
Ιχ 0 N νη2
У Хиральный Ν-(4-((1Κ,3Κ,45,55)-3-
А амино-5-метил-4-(2-
метилсульфонил)этокси)
Г- цикпогексил)пиридин-3-
73 г р 577.2 0.65 ил)-6-(2,6-дифтор-4-
кб - метилфенил)-5-
ϊ Η / Гук V ° у фторпиколинамид
Ч .сн Хиральный Ν-(4-((15,35,4Р,5Р)-3-
сн3 амино-5-метил-4-(2-
т0 метилсульфонил)этокси)
0> ίί циклогексил)пиридин-3-
74 Юр 577.2 0,65 ил)-6-(2,6-дифтор-4- метилфенил)-5-
и ν = Н и ¢-/ кд фторпиколинамид
НАХ θ [Г Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,4Κ, 58)-3-
амино-4-метокси-5-
►УчА-СцД метилциклогексил)
пиридин-3-ил)-6-(2,6-
75 Υ I У/ 471.1 0.66 дифторфенил)-5-
фторпиколинамид
(У-/ V о
3% [Г Хиральный Ν-(4-((15,35,43,5К)-3амино-4-метокси-5-
Н2М„АуС^Д укр метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-
76 и ν • Н II ЛуР 471.1 0,67 дифторфенил)-5- фторпиколинамид
Г’уУ' V °
Ч- -сн, Хиральный 14-(4-((1 ГС,ЗГС,45,58)-3-
-χ3, 3 амино-5-метил-4-(2-
у ° (метилсульфонил)
су ιΓ 'Ч, этокси)циклогексил)
►учДус^А пиридин-3-ил)-6-(2,6-
77 ДТ 563.3 0.61 дифторфенил)-5-
Ун гк фторпиколинамид
Xм У
•к о N
14-(4-((13,35,4ГС,5ГС)-3-
%.СН, Хиральный амино-5-метил-4-(2-
(метилсульфонил)
) 0 _ этокси)циклогексил)
° (Г пиридин-3-ил)-6-(2,6-
78 н£мо>^с^А - Н и ¢-/ ук 563.3 0.61 дифторфенил)-5-
кд фторпиколинамид
- 82 026432
79 НАО Χν Хиральный 0, Αν V νη2 469.3 0.53 5-амино-М-(4- ((1Р,ЗР,45,55)-3-амино-4 -метокси-5- метилциклогексил) пиридин-3-ил)-2-(2,6- дифторфенил) пиримидин-4-карбоксамид
Хиральный Метил ((ЗР,43,55)-3-
0 Η3%ΛΝΗ сн3 амино-1-(3-(6-(2,6-
хД дифтор-4-метилфенил)-5 -фторпикол инам идо)
НгМуЛуС^
80 ЛА мА11 529.1 0.69 пиридин-4-ил)-5- метилпиперидин-4-ил)
ϊ Н ΓΥ карбамат
А ¥ V 0 А®
Метил ((ЗР,45,53)-3-
0 Хиральный амино-1-(3-(6-(2,6-
н3с..Лми А дифтор фенил)-
5-фторпиколинамидо)
ЛЛР пиридин-4-ил)-5-
81 515.1 0.64 метилпиперидин-4-ил)
V АР карбамат
ЛД V
У °
5-амино-N-(4- ((1 Р.ЗР,43,55)-3-амино-
ХН, Хиральный 4-метокси-5-
-ХЛ метилциклогексил)
УЧ пиридин-3-ил)-2-(2,6-
82 Хи 474.2 0.59 дифторфенил)тиазол-4-
δ карбоксамид
Ύ
у 5 νη2
Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,45,58)-3-
г СН3 амино-4-(2- цианоэтокси)-5-
0 А метилциклогексил)
83 ни-у-ЧуСНр.- м.Р 524.3 0.67 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-метилфенил)-
Т Н АР 5-фторпиколинамид
Αν V ° м
г“ Хиральный сн3 Ν-(4-((15,35,4Р,бР^Зами но-4-(2цианоэтокси)-5-
η2Νζ,^Λ. ,чС^х Л метилциклогексил) лиридин-3-ил )-6-(2,6-
84 УХ 524.3 0.67 дифтор-4-метил фенил)-
1 ) А .ρ 5-фторпиколинамид
н II
θα АЛ
Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,45,55)-3-
амино-4-(2-
( цианоэтокси)-5-
С< п метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-
85 510.3 0.62 дифторфенил)-5-
V. Ах фторпиколинамид
Αν м
у θ
X Хиральный Ν-(4-((15,35,4Ρ,5Ρ)-3- амино-4-(2-
цианоэтокси)-5-
<? ЛЧ метилциклогексил)
НгЧ'уАу'Сф-· кА пиридин-3-ил)-6-(2,6-
86 510.3 0.62 дифторфенил)-5-
Ун Ах | фторпиколинамид
ζϊΎ АЛ
- 83 026432
Ν-(4-((3Ρ,43,53)-3-
-μ Хиральный амино-4-азидо-5-
Η2Ν* Ν-Ν η метилпиперидин-1-ил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-
дифторфенил)-5-
87 483.1 0.62 фторпиколинамид
Μ и II
1 Η
Μ °
Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3-
СК е Хиральный амино-4-этокси-5метил циклогексил)
ТА пиридин-3-ил)-6-(2,6-
Η-,Ν^ 'М-р дифторфенил)-5-
88 Αρ 499.2 0.73 фторпиколинамид
I Η
ίΥγ 4. ο Ν XX
Ν-(4-((13,33,4Ρ,5Ρ)-3-
Α СН- амино-4-этокси-5-
89 η2ν,, τι Т 499.2 0.73 метил ци клогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6дифтор-4-метилфенил)-5 -фторпиколинамид
Μ'
: Η
ίΜΝΥ Μ ° ЖХ
СН, Хиральный Ν-(4-((13,33,4Ρ,5Ρ)-3- амино-4-этокси-5-
ГА метилциклогексил)
ΚΝ, Λχν ЛМ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
90 485.2 0.68 дифторфенил)-5-
Μ - Η о фторпиколинамид
φ-ϊ XX
Хиральный
сн3 сн3 Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3-
<Α А амино-4-этокси-5- метилциклогексил)
Η,Ν γΜ ХЛР пиридин-3-ил)-6-(2,6-
91 τ τ 485.2 0.68 дифтор-4-метилфенил)-
I Η А 5-фторпиколинамид
Α\ ν °
Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-4-метокси-5-
О'СНз метилциклогексил)
92 η2ν γΜ^ АХ ГТ 471.1 0.64 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамид
ΡΥ ΝΊί Μ ° ^ХХ
Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43.53)-3-
амино-4-метокси-5-
СН3 / 3 сн3 метилциклогексил)
Ч| пиридин-3-ил)-6-(2,6-
93 Η2ΝΚ Χ>θψΛ А 545.3 0.64 дифтор-4-(2- метоксиэтокси)фенил)-5
1 Η ί Ί -фторпиколинамид
ΑΑ
Α °
0 0 Хиральный
з' Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-4-метокси-5-
„СН3 метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(4-(1,1-
гА диоксид отетрагидро-2Н-
94 η.ν5 Хснг ХМ 603.3 0.63 тиопиран-4-ил)-2,6-
Ар дифторфенил)-5- фторпиколинамид
Τ н
Ατντ Ν XX
- 84 026432
95 Хиральный 513.2 0.79 14-(4-((1 Π, 3Ρ.48,55)-3- амино-4-метокси-5- метил циклогексил) пиридин-3-ил )-6-(2,6- дифтор-4- изопропилфенил)-5- фторпиколинамид
Η2Ν4 Н3С сн3
п'снз χχ Α
ό Ν >с^, Η 0
θ Хиральный 14-(4-((1 К,ЗК,45,55)-3амино-4-метокси-5-
метил циклогексил)
пиридин-З-ил )-6-(2,6-
• '3 ιΓί дифтор-4-(4-
96 Н2Гк ΙΑ ίΤ 573.3 0.76 фтортетрагидро-2Н- пиран-4-ил)фенил)-5- фторпиколинамид
Η
Α ЧД1
0
Ν
Хиральный Н,с. пн Ν-(4-((1Κ,3Κ]43]55)-3-
Η амино-4-метокси-5-
метилциклогексил)
ίί пиридин-3-ил)-6-(2,6-
97 Η2Ν^ Ι*°Ψ Α 529.3 0.68 дифтор-4-(2-
ги д ро ко и п роп а н-2-и л)
Η |ΓΡ фенил)-5-
Γ** ΑΙ фторпиколинамид
ι * Ο
Ν
Хиральный ΓΖν°Η 14-(4-((1 К,ЗК.45,55)-3- амино-4-метокси-5-
метилциклогексил)
_СН, пиридин-З-ил )-6-(2,6-
ίίί дифтор-4-(1-
98 Η2ΝΚ Ά-Ρ 541.3 0.75 гидроксициклобутил)
фенил)-5-
? Αρ фторпиколинамид
Π
Ν 0
(Ύ Хиральный 14-(4-((1 К,ЗК,45,55)-3- амино-4-метокси-5- метилциклогексил)
ΓΗ. пиридин-З-ил )-6-(2,6-
А дифтор-4-(тетрагидро-
99 η2ν. Ζ-ψ “Π “Π 555.3 0.66 2Н-пиран-4-ил)фенил)-5 -фторпиколинамид
Η
Λ ζ'Νχχ
Α 0
Ν
Хиральный 14-(4-((1 К, ЗК,43,55)-3-
амин О-4- м етокс и-5-
.0 м ети л ци к л оге кси л) пиридин-3-ил)-6-(4-
10 0' 3 Г -Ч (этокси метил)-2,6-
Η,Ν. Ар 529.3 0.80 дифторфенил)-5-
0 фторпи коли намид
Η ϊ V
А
ι 0
- 85 026432
10 1 о'СНа Ύ^Η Хиральный ρ О сн3 529.3 0.86 Ν-(4-((1 Κ,3Κ,43,53)-3- амино-4-метокси-5- метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4- изопропоксифенил)-5- фторпиколинамид
ο V 'Ρ ,Ρ
Ν 0
Ν-(4-((1Κ,3Κ,43,53)-3-
СН Хиральный амино-4-метокси-5-
СН3 метилциклогексил)
пиридин-3-ил)-6-(2,6-
н;м^4>снр. 1 дифтор-4-метилфенил)-
10 2 ^Ρ ρ 485.2 0.73 5-фторпиколинамид
Τ Η ϊ 4
[ΤΎν
4 -X δ
Ν
СН Хиральный Ν-(4-((13,33,4Ρ,5Κ)-3- амино-4-метокси-5-
Л.СН, метилциклогексил)
Ο 3 θ’ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
η2ν,, ζ\.-'снв- ху ρ дифтор-4-метилфенил)-
з ι \ ρ 485.4 0.68 5-фторпиколинамид
У ιί .,Γ
- Η
σ Ν 0
ХСНз Ν-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3-
г ^4 амино-5-метил-4-
Η2ΝνΆ> Ν Ι ι (метил сульфонил)
»с ι-^а Υ циклогексил)пиридин-3-
10 I τ τ 502.3 0.50 ил)-2-(2,6-
4 X ,Ν Ν τΧ Ν ,1 дифторфенил) пиримидин-4 карбоксамид
Ο
Ν
сн3
/ 0 Метил ((ЗР,43,53)-3амино-1-(3-(6-(2,б-
0 ( дифтор-4-(2-
Н,С._А.... метоксиэтокси)фенил)-5
10 3 0 ΝΗ Γι 589.4 0.62 -фторпиколинамидо)
5 н/чД, .СН.Х, пиридин-4-ил)-5-
7 7 метилпиперидин-4-
I Ρ ил)карбамат
Η τ
ΓΎ ,Ν 4-^¾¾
0
Ν
СН, ι ό Метил ((13,2Р,4Р,63)-2-
γ амино-4-(3-(6-(2,6- дифтор-4-(2-
η-Α0Α,.,η метоксиэтокси)фенил)-5
10 <4 588.4 0.63 -фторпиколинамидо)
6 ЦЧу4с Τ Ο 'Ρ пиридин-4-ил)-6метил циклогексил)
Τη ΐ ιΓ карбамат
γύν
υ 0
οχ С 0 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3- амино-5-метил-4- (метилсульфонил)
н3с Ρ циклогексил)пиридин-3-
10 ι**ο χγ ил)-6-(2,6-дифтор-4-
V ^Ρ 619.4 0.65 ((тетрагидро-2Н-пиран-4
Υ„ ι 1 у -ил)окси)фенил)-5- фторпиколинамид
γτν 47
0
Ν
- 86 026432
10 8 н3с -,ο 3=0 α Ν с η,. Π Π 1 589.4 0.62 Ν-(4-((1 ГС,ЗГС,43,53)-3- амино-5-метил-4(метил сульфонил) циклогексил)п ириди н-3ил)-6-(2,6-дифтор-4-(1гидроксициклобутил) фенил)-5фторпикол инамид
Ν% Ο
СН, 1 3 ΗΝ СН, 3-амино-N-(4- ((1 ГС,ЗК,43,53)-3-амино-
5-метил-4-
10 О3м,СН3 {Γ (метилсульфонил)
Н2МЧ^к>СН Д 583.4 0.58 циклогексил)пиридин-3-
9 χ. Τ ил)-6-(2-фтор-5- (изопропилкарбамоил)
•ρ Ί] фенил)пикол инамид
0 гчнг
СХ Ν-(4-((1 ГС,ЗГС,43,53)-3амино-5-метил-4-
(Υιι.Γ,Η. ίρ (метилсульфонил)
'8 Ί циклогексил)п ириди н-3-
11 0 Η!ΝγΛ> сн^ ι Αρ 621.4 0.66 ил)-6-(2,6-д ифтор-4-(4фтортетрагидро-2Н-
ΙγΙ Ν' ΧχχΡ пиран-4-ил)фенил)-5-
Τ к ιΓ фторпиколинамид
ΓΥ
Ν 0
V сн3 3-амино-М-(4-
Λ ((1К,ЗК,43,53)-3-амино-
χ ΗΝ СН3 4-(2-цианоэтокси)-5-
% ιίΑ метилциклогексил)
11 1 Η,Ν.ΑρΛ ιι 574.4 0.59 пиридин-3-ил)-6-(2- фтор-5-
ν ΚΧ (изопропилкарбамоил)
ад Ц. 1 фенил)пиколинамид
υ о ΝΗ
0 .СН, О 3 Ν-(4-((1 ГС. ЗГС.43.53)-3амино-5-метил-4-
НЯС-3=О Γ (метилсульфонил)
ΚΝ*. Л. .СИ Ч хДч циклогексил)пи ридин-3-
11 Я 549.3 0.63 ил)-6-(2,6-дифтор-4-
2 II хк >Р метокси фенил)-5-
γ н Ν ι фторпиколинамид
(ΓΎ ,Ν 1 χ^
0
Ν
X Ί К(4-((13,35,4ГС,5ГС)-3- амино-5-метил-4-
χ (пиридин-2-илокси)
[ί цикпогексил)пиридин-3-
11 ττ 'Χ 534.2 0.69 ил)-6-(2,6-
3 υ : 1- Ν / \гр ¥ дифторфенил)-5фторп икол инам ид
5^
к У 0
Ν
3-8μηηο-Ν-(4-
0 ((1 ГС,ЗГС,43,53)-3-амино-
Н3С-5=О χ 5-метил-4-
Η2Νχ\> СН (метилсульфонил)
11 Αχ циклогексил)пиридин-3-
I Γ 534.3 0.61 ил)-6-(2,6-
4 Ν, Ν дифторфенил)-5-
X Д Х-А фторп икол инамид
ο νη2
Ν
- 87 026432
11 Н3С.Р ЛуАн, р-А/ 5-амино-Ы-(4((1 ГС,ЗГС,45,58)-3амино-5-метил-4(метил сульфонил) циклогексил)пиридин-3
522.2 0.57 -ил )-2-(2,6-
Υ Μ дифторфенил)тиазол-4
А-уУ -карбоксамид
1¾. -11 0 МН2
N 2
и энантиомер Ν-(4-((1 ГС,ЗГС,43,53)-3амино-5-метил-4-
11 А А (метилсульфонил) циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(4-(этоксиметил)-
1-1 Ал А у* /ААхр 577.3 0.66 2,6-дифторфенил)-5-
А Ау фторпиколинамид
Аам
и θ
.0 14-(4-((1 ГС,ЗГС.4ГС,55)-3амино-4-метокси-5-
р-он метил циклогексил)
.сн-. -Ά 0 ί| Ί пиридин-3-ил)-6-(2,6-
11 7 нАуАХ 571.4 0.59 дифтор-4-(4- гид рокситетрагид ро-2 Н-
ДУ ,.,Дл пиран-4-ил)фенил)-5-
А 0 фторпи кол и на мид
_(Ύ
сн3 Г 1 Ν-(4-((1 К, 3Ρ.43.55)-3-
°+з> АХ амино-5-метил-4-(2-
° ι гон (м ети л сул ьфон ил)
А нА этокси)циклогексил)
11 8 н+А^с^А-Ар 663.5 0.58 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-(4-
д\нАаУр гидрокситетрагид ро-2Нпиран-4-ил)фенил)-5-
У о N фторпи коли на мид
11 О'^'^СНз оЗ',СН3 ± 14-(4-((1 К, ЗГС.45,53)-3- амино-5-метил-4- (метилсульфонил) циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(2,6-дифтор-4-(2-
593.3 0.62 метоксиэтокси)фенил)-5
9 АА АА р -фторпиколинамид
11 о N
14-(4-((1 К,ЗР,43,53)-3-
°Аснз Н2МЧ(-А>СН3 Р А -У амино-5-метил-4- (метилсульфонил) циклогексил)пиридин-3-
12 507.2 0.55 ил )-2-(2,6-дифторфенил)
0 к. / р тиазол-4-карбоксамид
Αν*
Ч о N
0 Гон ΟΧ-СНз X Ν-(4-((1 ГС, ЗГС,45,58)-3амино-5-метил-4-
(метилсульфонил)
12 фк-АуАА циклогексил)пиридин-3-
1 619.4 0.56 ил )-6-(2,6-дифтор-4-(4-
к X Р гид ро кситет р а гидро-2 Н -
пиран-4-ил)фенил)-5-
к, 0 N фторпиколинамид
- 88 026432
12 2 θΗ3 γ γ 533.4 0.63 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3- амино-5-метил-4- (метилсульфонил) циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(2,6-дифтор-4- метилфенил)-5- фторпиколинамид
Ог' η2ν^ (Г ГСНз К>с^- 1 н ΎΎ А ο Ν
X), Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3амино-5-метил-4-
V (пиридин-2-илокси)
12 Η,Ν. Λ .сн, Λ циклогексил)пиридин-3-
Υ* Ρ [ Ρ 534.4 0.69 ил)-6-(2,6-
3 Υυ дифторфенил)-5-
Η I Γ фторпиколинамид
Α 0
Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,4Р,53)-3-
^^СНд амино-4-
,сн, Λ метоксициклогексил)
0 (ί Ί пиридин-3-ил)-6-(2,6-
12 4 Τ Ζρ 545.3 0.67 дифтор-4-(2- метоксиэтокси)фенил)-5
γ Η ϊ ίί -фторпиколинамид
ίί -Νγ4χ*
υ 0
ΐο Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3-
Н3С 'ϊ Η3ΟνχΟχ амино-5-метил-4-(2-
12 ο Λ (метилсульфонил) этокси)циклогексил)
Η,Ν*. ЛуС^ СХ 621.3 0.72 пиридин-3-ил)-6-(4-
5 Ύ (этоксиметил)-2,6-
к дифторфенил)-5-
|Г ί Η ΎΥ V фторпиколинамид
ί 0
Хиральный СН, 3-амино-N-(4-
χ ((1 Р,ЗР,4Р,53)-3-амино-
ΗΝ СН3 4-метокси-5-
Л,СН, /¾. Ω 3 < Г*° метилциклогексил)
12 6 ΗΤ*Λ γ /А Η Γ 535.4 0.61 пиридин-3-ил)-6-(2- фтор-5- (изопропилкарбамоил) фенил)пиколинамид
Λ Γ Υτ
ν 0 ΝΗ
О. Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,4Ρ, 53)-3амино-4-метокси-5-
ο ,<χ Υρ Ύ, метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-
12 дифтор-4-(4-
Υ Υ АР 573.3 0.70 фтортетрагидро-2Н-
I пиран-4-ил)фенил)-5-
ι Η Ν ' Υ фторпиколинамид
γν4Α
4 II II 0
3-амино-М-(4-
Хиральный ((1 Р,ЗР,43,53)-3-амино-
°ι н3с 1 Λ5 ΗΝ СН, 5-метил-4-(2(метил сульфонил)
[Γ^ этокси)циклогексил)
3 Н2МуЛ .сн. Л. 627.4 0.59 пиридин-3-ил)-б-(2-
у^-^-^у фтор-5-
V Η Ν Л (изопропилкарбамоил)
гМт фенил)пиколинамид
Γ V -1 0 ΝΗ
< О. Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3амино-5-метил-4-(2-
н3с ζ Υρ ί (метилсульфонил) этокси)циклогексил)
12 665-4 0.68 пиридин-3-ил)-6-(2,6-
9 Ар дифтор-4-(4-
Тч^Р фтортетрагидро-2Н-
Η Ν ΪΓ пиран-4-ил)фенил)-5-
фторпиколинамид
г > 0
- 89 026432
13 0 Λ Η2Ν«γΑ*0 А Ν Хиральный о'Лч-'°'сн3 0 637.4 0.68 Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3- амино-5-метил-4-(2- (метилсульфонил) этокси)циклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-(2- метоксиэтокси)фенил)-5 -фторп иколинам ид
Ν-(4-((3Κ,43,53)-3-
Λ Хиральный амино-5-метил-4-(1 Н1,2,3-триазол-1-ил)
ΛΑ пиперидин-1-ил)
13 1 Η2ΝνΑ> 3 ρν4 497.2 0.62 пириди н-3-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-
ιίπ η Ρ νΆ/ карбоксамид
Η \ Ν 0
ί'Ν Хиральный Ο'^'θ'ΟΗ, Ν-(4-((3Ρ,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н1,2,3-триазол-1-ил)
Ν А пиперидин-1-ил)
13 2 583.3 0.68 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-(2-
Ν 1<Ь метоксиэтокси)фенил)-5
Αν XI -фторпиколинамид
у 0
СН, Хиральный Ν-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3-
θΧ амино-5-метил-4-(2-
όΛ (метил сульфонил) этокси) циклогексил)
13 *СНз Р-О 551.1 0.61 пириди н-3-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-
V Ν=( Р карбоксамид
ο .ίφΜ
Ν о
,сн, Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,4Ρ,53)-3амино-4-метокси-5-
13 4 0 метилциклогексил) пиридин-3-ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4-
ν0Η, Р-ХЛ
У „Л 459.3 0.69 карбоксамид
гМХ8
0
5-амино-Ы-(4-
|,0 н3с' 4 Хиральный ((1 К,ЗК,43,53)-3-амино5-метил-4-(2(метил сульфонил)
13 ко ^СН, Ρ-/Α этокси)циклогексил)
Η2Ν<Λ 566.2 0.63 пиридин-3-ил)-2-(2,6-
Τ Г г\ дифторфенил)тиазол-4-
ν н А Р карбоксамид
ίΥΧ
ι Α
Η,с .СХ Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,4Ρ,53)-3-
амино-4-метокси-5-
^СН3 X метилциклогексил)
13 - .οψΑΑρ пиридин-3-ил)-6-(4-
Η2Ν·γ\ 529.3 0.74 (этоксиметил)-2,6-
6 II дифторфенил)-5-
γ н У ιΓ фторпиколинамид
ίίί
У 0
н,с. 3 0 Хиральный οΟ Ν-(4-((1 Р.ЗР.4Р, 53)-3амино-4-метокси-5метил циклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-
13 ιΕί дифтор-4-((тетрагидро-
^ΑΛΡ 571.4 0.67 2Н-пиран-4-ил)окси)
ι Ύ фенил)-5-
Η У ιΓΡ фторпиколинамид
ΙίΊ
У 0
- 90 026432
13 8 н,с, 3 0 Η,ΝγΑ, ό Ν 'Υ Хиральный Хон Δ ά' 541.3 0.64 Ν-(4-((1 К, ЗГС,4ГС, 53)-3- амино-4-метокси-5- метилциклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-(1- гидроксициклобутил) фенил)-5- фторпиколинамид
14-(4-((1 ГС,ЗГС,43,53)-3-
Ο4,Ο . Хиральный амино-5-метил-4-(2-
н3с'8Д Хон (метилсульфонил) этокси)циклогексил)
13 Ό ΙίΊ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
УА 633.4 0.63 дифтор-4-(1-
С гидроксициклобутил)
γ ϊ |Г фенил)-5-
ΙίΊ χΝγ ХУ фторпиколинамид
У о
Хиральный
0 о „о 14-(4-((1 ГС, ЗГС,43,53)-3-
о А амино-5-метил-4-(2-
нзС > (метилсульфонил)
% г'-'У этокси)циклогексил)
14 0 Х 663.4 0.66 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-((тетрагидро-
и X/ 2Н-пиран-4-ил)окси)
γ Н ГТ фенил)-5-
ΙίΊ ✓ Νγ чх фторпиколинамид
О
Хиральный СН, 14-(4-((1 ГС, ЗГС,48,58)-3-
Л3 амино-5-метил-4-(2-
ο.,Ρ оАсн3 (метилсульфонил)
Ύ -''г, этокси)циклогексил)
14 1 н,с V Υΐφ Ха 621.4 0.81 пиридин-3-ил )-6-(2,6дифтор-4-
μΎΡ изопропоксифенил)-5-
н II фторпиколинамид
ιΡ АА
ί < N 1 о
Хиральный сн3 14-(4-((1 ГС,ЗГС,4ГС,53)-3-
А амино-4-
о сн3 метокси-5-
Л„СН, О 3 метилциклогексил)
14 2 А 529.3 0.82 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-
и ХхР изопропоксифенил)-5-
рс н 1 ΝΥ фторпиколинамид
N О
Хиральный о'СНз 14-(4-((1 ГС, ЗГС, 4ГС, 58)-3амино-4-метокси-5-
Н3С^ метилциклогексил)
3 О А пиридин-3-ил)-6-(2,6-
14 »снг ΥΛΡ 501.1 0.70 дифтор-4-
3 I У метоксифенил)-5-
γ νΥα фторпиколинамид
ΙΙΊ -Νγχ ΑΧ
О
N
14-(4-((1 ГС, ЗГС,48,58)-3-
θ-/ Хиральный амино-5-метил-4-(2-
н3с 'Ί 0-снз метилсульфонил) этокси)циклогексил)
14 V г*снг п пиридин-3-ил)-6-(2,6-
Н2%/Ч Мг 593.3 0.68 дифтор-4-
К А ж метоксифенил)-5-
γ н фторпиколинамид
ιΓί г-γ АХ
У о
3-амино-N-(4- ((1 ГС,ЗГС,4ГС,58)-3-амино-
Н3С Хиральный 4-метокси-5-
,снг ί ι метилциклогексил)
14 5 Η.ΝγΥ ХЛр 486.1 0.69 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5-
У Ν^Χ фторпиколинамид
ίίί -Νγχ АХ
О νη2
N
- 91 026432
14 6 н3с Ί чо АД V ° Хиральный 578.2 0.66 3-амино- N-(4- ((1Р,ЗР,43,58)-3-амино- 5-метил-4-(2- метилсульфонил)этокси) циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамид
А мА А- ΝΗ -Р 2
Н.С Хиральный Ν-(4-((3Ρ,43,53)-3-
X сн3 амино-5-метил-4-(1 Н-
Л-Ν Ον О 1,2,3-триазол-1-ил)
пиперидин-1-ил)
14 • I Ί пиридин-3-ил)-6-(2,6-
д р 567.3 0.72 дифтор-4-
р изопропоксифенил)-5-
ы N Аг фторпиколинамид
Λν м ° А
Хиральный метил (ЗР,43,53)-3-
сн3 амино-1-(3-(6-(2,6-
о сА сн3 дифтор-4-
X .СН, Ί изопропоксифенил)-5-
14 ну О' фторпиколинамидо)
Н2МуА>сА А р 573.3 0.72 пиридин-4-ил)-5-
метилпиперидин-4-
ι Η Ϊ А^ р илкарбамат
Λν V °
сь Хиральный метил (18,2Р.4Р,68)-2-
3 амино-4-(3-(6-(2,6-
г,А дифтор-4-
нЛл 1 4,1 '3 изопропоксифенил )-5-
ί фторпиколинамидо)
14 9 Н2М*уАу»С|^Д Ά4 Р 572.3 0.74 пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамат
Vн ϊ Ά'' Р
и ° А
(X Хиральный Ν-(4-((18,38,4Ρ,5Ρ)-3- амино-5-метил-4-(2-
оксопиридин-1 (2Н)-ил)
А циклогексил)пиридин-3-
15 кА ил)-6-(2,6-
0 С 3 534.4 0.60 дифторфенил)-5-
А - н 1 Ιί ,,Ρ фторпиколинамид
V 0 АД
,0 Хиральный Ν-(4-((3Ρ,43,53)-3-
п ]?р амино-5-метил-4-(1 Н1,2,3-триазол-1-ил)
ϊ ί Ί пиперидин-1-ил)
15 1 Н2Мук/СД А Р 611.4 0.67 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-(4-
N |И Р фтортетрагидро-2Н-
X -Ν- и пиран-4-ил)фенил)-5-
α Г ΊΓ фторпиколинамид
V °
а Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,48,53)-3амино-5-метил-4-(2-
ιίΆ оксопиридин-1 (2Н)-ил)
15 Η.Ν Л .СН, „ υι циклогексил)пиридин-3-
2 άύ ''Р 534.4 0.60 ил)-6-(2,6-
.хГч ,Р дифторфенил)-5-
I н 7 |Т фторпиколинамид
[Т п Ч ]) 0 N
\ .0 Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3амино-4-(2-
ΤΈ цианоэтокси)-5-
чо гтА метилциклогексил)
15 3 -О ХР 612.4 0.70 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-(4-
>Сй Л ХР фтортетрагидро-2Н- пиран-4-ил)фенил)-5-
π Υ фторпиколинамид
Чг о
- 92 026432
15 4 Η,Ν, Χ?Ν Ν Τ Ν СН3 ρ-Χ Υ Хиральный 511.2 0.58 5-амино-М-(4- ((1 Р,ЗР,43,53)-3-амино- 5-метил-4-(1Н-1,2,3- триазол-1-ил) циклогексил)пиридин-3- ил)-2-(2,6-дифторфенил) тиазол-4-карбоксамид
0 ΝΚ
0 Хиральный 14-(4-((13,ЗР,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н-
< -Ν 1,2,3-триазол-1-ил)
Ν ίι Ί циклогексил)пиридин-3-
15 Η,Ν, ύΎ 566.3 0.68 ил)-6-(4-(этоксиметил)-
5 τ τ 2,6-дифторфенил)-5-
γ ϊ Η фторпиколинамид
ίίπ ν
0
5-амино-N-(4-
Π Хиральный ((ЗР,43,53)-3-амино-5- метил-4-(1Н-1,2,3-
Ν Υ } триазол-1-ил)пиперидин-
15 η2ν, сн3 512.2 0.56 1-ил)пиридин-3-ил)-2-
6 17 > (2,6-дифторфенил)
Ν=\ тиазол-4-карбоксамид
ΓιΤ Η Ν^χ Ο
Χ^ Ν 0 ΝΚ,
. ЛСч ,0. Хиральный Ν-(4-((3Ρ,43,53)-3-
ο Ν I амино-5-метил-4-(1 Н-
ιΡ 1,2,3-триазол-1-ил)
15 η2ν Ε пиперидин-1-ил)
Ύτ X 567.3 0.67 пиридин-3-ил)-6-(4-
7 Η Α .Р Г (этоксиметил)-2,6- дифторфенил)-5-
Α- γ Р/ фторпиколинамид
V ο
Хиральный Метил (ЗР,43,53)-3-
ο амино-1 -(3-(6-(2,6-
КС. Λ ОН дифтор-4-(1-
Ο^ΝΗ π гидроксициклобутил)
15 8 η2ν4Α4 СН, ΑΑρ 585.4 0.62 фенил)-5- фторпиколинамидо)
4ν 1 ΐΎ χΧχ чх-р у пиридин-4-ил)-5- метилпиперидин-4-
ίΡ илкарбамат
Α 0
Хиральный Метил (ЗР,43,53)-3-
X? амино-1-(3-(6-(2,6-
дифтор-4-(тетрагидро-
нАс Λ„ 2Н-пиран-4-илокси)
фенил)-5-
9 Ο Р 615.4 0.64 фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-5-
Ν Ά νΑγ Р метилпиперидин-4-
6 Ν Μ илкарбамат
л-Ν 7.ν Ν Τ ,0χ Хиральный Ν-(4-((3Ρ,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н-
ΙΑ ОН 1,2,3-триазол-1-ил) пиперидин-1-ил)
16 η2ν пиридин-3-ил)-6-(2,6-
о ΤΎ Λγ т 609.4 0.59 дифтор-4-(4-
к р гидрокситетрагидро-2Н-
Α пиран-4-ил)фенил)-5-
Аг ,Ν X фторпиколинамид
Ιί 7 Ν Ο
Ν-(4-((3Ρ,43,53)-3-
9, -Ν сн3 Хиральный амино-5-метил-4-(1 Н1,2,3-триазол-1-ил)
Ν [ίη пиперидин-1-ил)
16 1 η2ν4 ό С^х ΛΧ Ύ 523.3 0.65 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-метилфенил)-
V Ά ХР 5-фторпиколинамид
Λτ ίΡ Μ1
V ο
- 93 026432
16 2 η2ν нмку и Ν' лм V ° 0 Хиральный 571.3 0.58 Метил (ЗР,43,53)-3амино-1-(3-(6-(2,6дифтор-4-(оксетан-3-ил) фенил)-5- фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-5- метилпиперидин-4- илкарбамат
χ--^Ν О Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3амино-4-(2цианоэтокси)-5метил циклогексил)
? Ιί пиридин-3-ил)-6-(2,6-
НД -Др 566.3 0.61 дифтор-4-(оксетан-3-ил)
3 фенил)-5-
1 Η ΐί Αν фторпиколинамид
XV V °
16 НД Л-Ν Γ.Ν Ν ( 0 Хиральный А, γλρ 14-(4-((ЗР,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н1,2,3-триазол-1-ил) пиперидин-1-ил) пиридин-3-ил)-6-(2,6-
*Α>ν 565.3 0.48 дифтор-4-(оксетан-3-ил)
4 к ) фенил)-5-
1 Η ΐ Ад фторпиколинамид
Αν V ° чгй^
Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3-
г п'СНз амино-4-(2-цианоэтокси)-
5-метилциклогексил)
СУ г А» пиридин-3-ил)-6-(2,6-
16 5 НД уАдСН^А γΑρ 540.1 0.67 дифтор-4- метоксифенил)-5-
\Ρ фторпиколинамид
Χν
V °
3-амино-Ы-(4-
>^Ν Хиральный ((1Р,ЗР,43,53)-3-амино-4
Г -(2-цианоэтокси)-5-
'Ч, метилциклогексил)
16 н.п, ιί чАдснуА Αρ 525.1 0.66 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5-
υ Ά-Ρ фторпиколинамид
I н ϊ
Αν
V ° νη2
Метил (13,2Р,4Р,63)-2-
Хиральный амино-4-(3-(6-(2,6-
0 рон дифтор-4-(1-
н3с. Λχ гидроксициклобутил)
ο ΝΗ г Ί фенил)-5-
16 584.4 0.63 фторпиколинамидо)
7 ί 6 пиридин-4-ил)-6-
Τ Η ΐ ιΓΓ метил циклогексилкарбамат
Αν V °
14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3-
Хиральный амино-5-метил-4-(1 Н-
Π Α -“'СНз 1,2,3-триазол-1-ил) циклогексил)пиридин-3-
τ ίίί ил)-6-(2,6-дифтор-4-(2-
16 8 Η,Ν» Α>°ψΑΧ 582.3 0-64 метоксиэтокси)фенил)-
V Λ Λ 5-фторпиколинамид
ХуЭ
V ο
Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н-
α Хиральный 1,2,3-триазол-1-ил) циклогексил)пиридин-3-
16 ЦМ» ДуСН3 ρ— Ρ 496.2 0.57 ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4-
9 χΗν V карбоксамид
/
ν °
- 94 026432
17 0 О Н, С. X 3 Ο^ΝΗ Ж Хиральный οΟ γ Α 614.4 0.66 Метил (13,2Ρ.4Ρ,63)-2- амино-4-(3-(6-(2,6- дифтор-4-(тетрагидро- 2Н-пиран-4-илокси) фенил)-5- фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамал
Хиральный «ο Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н-
η 1,2,3-триазол-1-ил) циклогексил)пиридин-3-
17 1 ! Ιί ил)-6-(2,6-дифтор-4-
ΜΡ 608.4 0.65 (тетрагид ро-2Н-пиран-4-
г τ илокси)фенил)-5-
Υ Η ί II фторпиколинамид
Αν V °
Πι Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н-
рон 1,2,3-триазол-1-ил)
Ν' ΙίΊ циклогексил)пиридин-3-
17 Η2ΝγϊγΟ^ Μ- 578.4 0.62 ил)-6-(2,6-дифтор-4-(1-
2 Υ гидроксициклобутил) фенил)-5- фторпиколинамид
Μ
τ υ
ί] γ V °
Хиральный Метил ((ЗР,43,53)-3-
п'СНз амино-1-(3-(6-(2,6-
ηνΆ дифтор-4-
А (метоксифенил)-5-
17 Η.Ν*. X -.СН- χ ΥΛ фторпиколинамидо)
3 ТУ Ρ Ν 1 Μ η^ρ νΑχ II 545.3 0.64 пиридин-4-ил)-5- метиллиперидин-4-ил) карбамат
ΛΝΥ V ° ЖХ
Метил ((ЗР,43,53)-3-
0 Хиральный амино-1-(3-(3-амино-6-
^.А^хСН ίΆ (2,6-дифторфенил)-5-
ΗΝ 0 фторпиколинамидо)
17 ΑΑΡ пиридин-4-ил)-5-
Υ Υ 530.3 0.62 метилпиперидин-4-ил)
Υ Η Αχ карбамат
Αν V
υ ° νη2
Метил (13,2Р.4Р,63)-2-
0 Хиральный амино-4-(3-(3-амино-6-
мкАп'СН (2,6-дифторфенил)-5-
Γ ι фторпиколинамидо)
17 τρ 529.3 0.65 пиридин-4-ил)-6-
5 Υ Υ метилциклогексилкарбамат
γ н ν'ΧΧ
Αν XX
υ ° νη2
3-амино-N-(4-
χ Хиральный ((1 Р,ЗР,43,53)-3-амино
-5-метил-4-(1Н-1,2,3-
17 Α триазол-1-ил)
Π2Ν4χΑ>'-'ΓΙΡ'' ΧΧχΡ 523.3 0.63 циклогексил)пиридин-3-
6 ΥΥ ил)-6-(2,6-дифторфенил)-
Υ η 5-фторпиколинамид
Αν ΑΧ
V ° νη2
0 Хиральный Метил (ЗР,43,53)-3амино-1-(3-(6-(2,6-
дифтор-4-(4-
η+'(Ανη ρ-он гидрокситетрагидро-2Н-
17 ΐίΑ пиран-4-ил)фенил)-5-
ЛД, 615.3 0.59 фторпиколинамидо)пиридин-
7 -г Ρ 4-ил)-5-метилпиперидин-4-
V Αχ илкарбамат
Αά V ° VI
- 95 026432
17 8 Η>°ΌΛΝΗ -СС Хиральный Г~он X X 614.3 0.59 Метил (13,2Ρ.4Ρ,63)-2- а ми но-4-(3-(6- (2,6- дифтор-4-(4- гидрокситетрагидро-2Н- пиран-4-ил)фенил)-5- фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамат
нгм\7 'ν Η υνύ -X 0
О. Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н-
< ,Ν Ν рон 1,2,3-триазол-1-ил)
циклогексил)пиридин-3-
17 9 Др 608.3 0.58 ил)-6-(2,6-дифтор-4-(4- гидрокситетрагидро-2Н-
О Η У Χ-χΡ пиран-4-ил)фенил)-5-
γ τ фторпиколинамид
ιΓί
У ο
Метил (13,2Р,4Р,63)-2-
нс'сА С Хиральный амино-4-(3-(6-(2,6- дифтор-4-метилфенил)-
Н Δ 5-фторпиколинамидо)
18 0 Η2Ν\Λ Уг 528.2 0.66 пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамат
Η 1 ίΡ
υΤ 4, 0 Ν
Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3-
л-Ν ^.Ν Ν Хиральный γΗ3 амино-5-метил-4-(1 Н1,2,3-триазол-1-ил)
Λ циклогексил)пиридин-3-
18 ι 1 ил)-6-(2,6-дифтор-4-
χ^ρ 522.2 0.65 метил фенил)-5-
1 Μ .. νΛζ фторпиколинамид
ίίΊ η Ν·><
У 0
18 2 нАУ1· О Хиральный м 570.3 0.61 Метил (13,2Р,4Р,63)-2амино-4-(3-(6-(2,6дифтор-4-(оксетан-3-ил) фенил)-5- фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамат
ά Ν >СУ
Хиральный 0О Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3-
У амино-4-(2-цианоэтокси)- 5-метилциклогексил)
18 У пиридин-3-ил)-6-(2,6-
610.4 0.70 дифтор-4-((тетрагидро-
Ур 2Н-пиран-4-ил)окси)
νΛΧ фенил)-5-
фторпиколинамид
ί 7 N О
Νθ. λ Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-4-(2-
У рон цианоэтокси)-5- метилциклогексил)
18 о ΙΓί пиридин-3-ил)-6-(2,6-
Η,Ν^Λ, УУ ХАР 580.4 0.66 дифтор-4-(1-
4 У 7 Ту гидроксициклобутил) фенил)-5-
лд фторпиколинамид
н „ Ν' ζΐ δ
Ν4 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3-
Хиральный амино-4-(4-циано-1 Н-
Ум 1,2,3-триазол-1-ил)-5-
Гм метил циклогексил)
18 Ν' (ГУ пиридин-3-ил)-6-(2,6-
533.3 0.66 дифторфенил)-5-
5 У 5' фторпиколинамид
X -V
У О
- 96 026432
18 6 г. Хиральный α У 548.4 0.67 Ν-(4-((1 К,ЗР,43,53)-3- амино-4-(4-циклопропил- 1Н-1,2,3-триазол-1-ил)- 5-метил циклогексил) пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамид
η2ν4 < ,Ν Ν Χν5
|Ι Λ 0
СН, Хиральный 14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3-
Н2С= амино-5-метил-4-(4(проп-1-ен-2-ил)-1 Н-1,2,3
χ ,ΙΝ Ν ХЧ -триазол-1-ил)
18 7 η2ν У ΙΧ о 548.3 0.69 циклогексил)пиридин-3- ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5-
τ Η фторпиколинамид
ΙίΊ
V 0
14-(4-((1 Р,ЗР,43,53)-3-
но СН3 Хиральный амино-4-(4-(2-
18 н3с- V 'Ν Ν ГУ гидроксипропан-2-ил)1 Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5 -метилциклогексил)
η2ν X ЛДР 566.4 0.62 пиридин-3-ил)-6-(2,6-
Π дифторфенил)-5-
фторпиколинамид
ιίπ -М
υ 0
2-((1 Р,23,43,6Р)-2-
но.. ,0 Хиральный амино-4-(3-(6-(2,6-
Γ дифторфенил)-5-
(У XX фторпиколинамидо)
18 Η,Ν, ΟΗ. 1А пиридин-4-ил)-6-
9 Γ Ί' 515.3 0.62 метилциклогексилокси)
Μ ιί уксусная кислота
άϊ Μ
2-((13,2Р,4Р,63)-2-
ΗΟ-γ ,0 Хиральный амино-4-(3-(6-(2,6- дифторфенил)-5-
г/ XX фторпиколинамидо)
19 η2ν. л , ΟΗ ХА пиридин-4-ил)-6-
θ τϊ Х^р 515.3 0.62 метилциклогексилокси)
ν Η А уксусная кислота
ΓίΤ 'Νχ хх
0
Ν
Хиральный О'СНз Метил (13,2Р,4Р,63)-2-
Ο амино-4-(3-(6-(2,6-
ηΛ _сн ό дифтор-4-
ΗΝ 0 (метоксифенил)-5-
19 1 η2ν» ГТ* снр. 544.3 0.66 фторпиколинамидо)
г τ пиридин-4-ил)-6-
γ Η νΥ метилциклогексилкарбамат
ΙίΊ Νχ УУ
У 0
Хиральный Ν-(4-((1Ρ,3Ρ,43,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н-
Л-Ν ϋ,Ν О'СНз 1,2,3-триазол-1-ил) циклогексил)пиридин-3-
19 Ν А ил)-6-(2,6-дифтор-4-
η2ν. Αγ >СН АА 538.3 0.65 метоксифенил)-5-
2 2 νΑρ II фторпиколинамид
Ατ Νχ хх
0
Ν
Хиральный 14-(4-((ЗР,43,53)-3-
-Ν Ν Ατ Л,СН, амино-5-метил-4-(1 Н-
0 1,2,3-триазол-1-ил)
ХХ пиперидин-1-ил)
19 η2να снг хх 539.3 0.64 пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифтор-4-
3 V к1Лч/Р метоксифенил)-5-
Η N Х^ 1 фторпиколинамид
Аг Νχζ ХУ
0
Ν
- 97 026432
19 4 Ν Ху ψ ° Α νΎ αΧ νη2 Хиральный Ά ΧΡ 524.3 0.62 3-амино-М-(4- ((ЗР,43,53)-3-амино-5- метил-4-(1Н-1,2,3· триазол-1-ил) пиперидин-1-ил) пиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамид
< ,Ν Ν .0 Ύ Ν-(4-((1 Р,ЗР,48,53)-3амино-5-метил-4-(1 Н1,2,3-триазол-1-ил)
циклогексил)пиридин-3-
19 ^ΛΧ 610.4 0.67 ил)-6-(2,6-дифтор-4-(4-
5 фтортетрагидро-2Н-
XX I ^,Ρ пиран-4-ил)фенил)-5-
1 Η у фторпиколинамид
ГГ .✓Ύ
V 0
сн3 3-амино-М-(4-
..ΑΧ ((1 Р,ЗР,43,53)-3-амино
Χ.Ν ΗΝ СН3 -5-метил-4-(1Н-1,2,3-
/V триазол-1-ил)
19 Н-Ыж А ^сн„, ο 572.4 0.59 циклогексил)пиридин-3-
6 2 ν' φ* £' ил)-6-(2-фтор-5- (изопропилкарбамоил)
1 Η γτνυ Ο фенил)пиколинамид
Μ θ νη2
СН, 3-амино-N-(4-
η Ν Α ((ЗР,43,53)-3-амино-5-
ΗΝ СН3 метил-4-(1Н-1,2,3-
триазол-1-ил)пиперидин-
19 7 НгМуХуЗН^ Ο 573.4 0.58 1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2- фтор-5-
ХД π (изопропилкарбамоил)
ϊ Й фенил)пиколинамид
ΓΤ Υ ЧА
'ν' ° νη2
СН, Метил (ЗК,43,53)-3-
1 амино-1-(3-(3-амино-(6-
ηνΆ ΗΝ СН3 (2-фтор-5-
19 8 ΑΥγ *^ο (изопропилкарбамоил)
V φ νη2 579.3 0.60 фенил)пиколинамидо) пиридин-4-ил)-5- метилпиперидин-4-
ϊ Η Χύ Ύ 0 илкарбамат
ο Метил (ЗР,43,53)-3амино-1-(3-(6-(2,6-
0 дифтор-4-(4-
ΗΝ^ Ά о'сУ фтортетрагидро-2Н-
19 9 0 ί сНрА γΧρ X л 617.4 0.68 пиран-4-ил)фенил)-5- фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-5-
Η У ΪΓ метилпиперидин-4-
Χγ νυ<αα илкарбамат
υ 0
СН, I 3 Метил (13,2Р,4Р,63)-2амино-4-(3-(3-амино-6-
ο ΗνΆ (2-фтор-5-
η/ό'01· η (изопропилкарбамоил)
20 ^0 578.4 0.60 фенил)пиколинамидо)
0 Η2 'χ Η^ , ΑΑ пиридин-4-ил)-6-
XX Ν'Χΐ метилциклогексилкарбамат
I η V
Μ д νη2
,<χ Метил (13,2Р,4Р,63)-2амино-4-(3-(6-(2,6-
0 Αρ дифтор-4-(4-
мМАлхни^ фтортетрагидро-2Н-
20 1 .. ., Τ -,, ΛΥ 616.4 0.68 пиран-4-ил)фенил)-5-
нгм*А\>сн|з- Ά фторпиколинамидо)
Ο „Р пиридин-4-ил)-6-
Η ι 1) метилциклогексилкарбамат
ΛΝΥ V 0 ΑΧ
- 98 026432
20 2 θ ΗΧχχ-θ'η Хиральный Н3%ХМН |А АА 572.2 0.67 Метил (13,2К4К68)-2- амино-4-(3-(б-(4- (этоксиметил)-2,6- дифторфенил)-5- фторпиколинамидо) пиридин-4-ил)-6- метилциклогексилкарбамал
20 3 0 нзсХиральный Η’%ΛΝΗ А Ун X V ° 573.2 0.66 Метил (ЗР,48,55)-3- амино-1-(3-(б-(4- (этоксиметил)-2,6- дифторфенил)-5- фторп ико л и н а м и д о) пиридин-4-ил)-5- метилпиперидин-4- илкарбамат
Помимо характеризации методами ЖХ/МС и ЖХ, репрезентативные соединения анализировали методом 1Н ЯМР. Следующие данные в табл. 3 представляют собой типичные спектры соединений данного изобретения.
Таблица 3
Прим. № Данные Ή ЯМР
1 ЯМР (400 МГц, Метанол-ά) δ м • д. 0,65 (д,
0=6, 70 Гц, 1Н) 1,81 (д, 0=13,11 Гц, 1Н) 2,00-2,20
(м, 1Н 2,22-2,37 (м, 1Н) 2,61-2,79 м, 1Н) 3,34-
3,45 (ь 1, 1Н) 3,89 (дт, 1=12,76, 4,30 Гц, 1Н) 4,86
(с, 5Н) 5,00 (уш.с, 1Н) 7,22 (т, 0=8,31 Гц, 1Н) 7,64
(тт, 0= 8,48, 6,46 Гц, 1Н) 7, 83-7, 92 (м, 1Н) 8,04 (т,
0=8,73 Гц, 1Н) 8,08 (с, 1Н) 8,42 (дд, 0=8 ,63, 3,94
Гц, 1Н) 8,60 (уш.с, 1Н) 8,90 (уш.с, 1Н)
4 ЯМР (400 МГц, Метанол-Й4) б м . д. 0,48 (д,
о=б,90 Гц, ЗН) 2, 40-2,55 (м, 1Н) 2,64 (с, 1Н) 3,49-
3,61 (м, 1Н) 3, 67-3,79 (м, 1Н) 3,90 (дд, 0=11,40, 4,30 Гц, 1Н) 3, 97-4, 08 (м, 1Н) 4,14-4,28 (м, 1Н) 4,96 (т, 0=4,38 Гц, 1Н) 7,26 (т, 0=8,39 Гц, 2Н) 7,497,57 (м, ЗН) 7,61-7,72 (м, 1Н) 7,82 (дд, 0=2,64, 1,52 Гц, 1Н) 8,05 (т, 0=8,71 Гц, 1Н) 8,33 (с, 1Н) 8,39 (дд, 0=6, 58, 0, 90 Гц, 1Н) 8,46 (дд, 0=8, 68, 3, 94 Гц, 1Н) 9,15 (с, 1Н)
5 2Н ЯМР (400 МГц, Метанол^4) δ м.д. 0,41 (д, 0=6,85 Гц, ЗН) 2,50 (тд, 0=11, 57, 4,55 Гц, 1Н) 3,59(т, 0=12,94 Гц, 1Н) 3,81 (дд, 0=13,60, 3,81 Гц, 1Н) 3,94-4,15 (м, 2Н) 4,18-4,33 (м, 1Н) 5,11 (т, 0=4,16 Гц, 1Н) 7,29 (т, 0=8,49 Гц, 2Н) 7,62 (д, 0=6,75 Гц, 1Н) 7,70 (тт, 0=8,49, 6, 50 Гц, 1Н) 7,90 (д, 0=0,93 Гц, 1Н) 8,07 (т, 0=8,68 Гц, 1Н) 8,17 (д, 0=0,68 Гц, 1Н) 8,42 (Д, 0=6,65 Гц, 1Н) 8,48 (ДД, 0=8, 66, 3, 96 Гц, 1Н) 9,13 (с, 1Н)
6 Ή ЯМР в ДМСОае: δ 10,94 (с, 1Н) , 10,49 (с, 1Н) , 8,60 (с, 1Н) , 8,48 (д, 0=4,0, 1Н) , 8,35 (дд, 0=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (т, 0=8,0, 1Н) , 8,02 (уш.д, 0=4,0, 2Н), 7, 67-7, 74 (м, 1Н) , 7,42 (д, 0=4,0, 1Н), 7,36 (т, 0=8,0, 2Н), 4,24 (м, 1Н) , 3, 82-3,86 (м, 1Н) , 3,213,27 (м, 1Н) , 2,50-2,55 (м, 1Н) , 2,24 (д, 0=12,0, 1Н), 1,86 (д, 0=16,0, 1Н), 1,68 (кв, 0=12,0, 1Н) , 1,59 (кв, 0=12,0, 1Н), 1,40 (д, 0=8,0, ЗН)
7 2Н ЯМР (400 МГц, Метанол-04) δ м.д. 0,42 (д, 0=6,85 Гц, ЗН) 2,37 (с, ЗН) 2,46 (дд, 0=11,71, 7,02 Гц, 1Н) 3,55 (т, 0=12,84 Гц, 1Н) 3,77 (дд, 0=13,62, 3, 99 Гц, 1Н) 3,89-4, 09 (м, 2Н) 4,12-4,30 (м, 1Н) 4,93 (т, 0=4,40 Гц, 1Н) 7,27 (т, 0=8,41 Гц, 2Н) 7,56 (д, 0=6,75 Гц, 1Н) 7,68 (тт, 0=8, 49, 6, 48 Гц, 1Н) 7,83 (д, 0=0,59 Гц, 1Н) 8,06 (т, 0=8,71 Гц, 1Н) 8,36-8,42 (м, 1Н) 8,47 (дд, 0=8, 68, 3, 94 Гц, 1Н) 9,14 (с, 1Н)
11 Ή ЯМР в ДМССМе: δ 10,55 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 8,47 (д, 0=4,0, 1Н), 8,37 (дд, 0=8,0, 4,0, 1Н) , 8,21 (т, 0=8,0, 1Н) , 8,16 (уш.д, 0=4,0, 2Н) , 7, 67-7,74 (м,
- 99 026432
ΙΗ), 7,40 (д, 7=8,0, ΙΗ) , 7,36 (τ, 7=8,0, 2Η) , 4,204,26 (Μ, ΙΗ) , 3,50-3,70 (м, 2Η) , 2,76-2, 82 (м, ΙΗ) , 2, 49-2,54 (μ, ΙΗ), 2, 32-2, 36 (м, ΙΗ) , 2,16-2,18 (μ, ΙΗ), 1,91 (кв, 7=12, ΙΗ), 1,65 (кв, 7=12, ΙΗ) , 0,97 (д, 7=8,о, зн)
12 2Н ЯМР в ДМСОае: 6 10,49 (с, ΙΗ) , 8,57 (с, ΙΗ) , 8,47 (д, 7=4,0, ΙΗ), 8,35 (дд, 7=8,0, 4,0, ΙΗ) , 8,25 (уш.д, 7=4,0, 2Η) , 8,20 (τ, 7=8,0, ΙΗ) , 7, 67-7,74 (μ, ΙΗ), 7,42 (Д, 7=8,0, ΙΗ) , 7,36 (τ, 7=8,0, 2Η) , 4,044,08 (μ, ΙΗ), 3,79 (с, 3Η), 3,23-3,29 (м, ΙΗ), 2,392,45 (Μ, ΙΗ) , 2,11 (Д, 7=8,0, ΙΗ) , 2,10 (д, 7=8,0, ΙΗ), 1,90 (кв, 7=12, ΙΗ), 1,40 (кв, 7=12, ΙΗ), 1,01 (д, 7=4,0, 3Η)
13 ΣΗ ЯМР в ДМСОсю: δ 10,48 (с, ΙΗ) , 8,57 (с, ΙΗ) , 8,47 (д, 7=4,0, ΙΗ), 8,35 (дд, 7=8,0, 4,0, ΙΗ) , 8,20 (τ, 7=8,0, ΙΗ), 8,08 (уш.с, 2Η), 7, 67-7,74 (м, ΙΗ) , 7,42 (д, 7=8,0, ΙΗ), 7,36 (τ, 7=8,0, 2Η) , 3,88-3,92 (μ, ΙΗ) , 3,80 (с, 3Η) , 3, 22-3, 28 (м, ΙΗ) , 2,51-2,58 (Μ, ΙΗ), 2,25 (Д, 7=12,0, ΙΗ), 1,86 (д, 7=12,0, ΙΗ) , 1,70 (кв, 7=12, ΙΗ), 1,62 (кв, 7=12, ΙΗ) , 1,34 (д, 7=4,0, ЗН)
14 ΖΗ ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-04) δ м.д. 0,43 (д, 7=6,85 Гц, ЗН) 2, 36-2,53 (м, 1Н) 3,43 (с, ЗН) 3,463,58 (м, 1Н) 3,69 (дд, 7=13, 57, 3,79 Гц, 1Н) 3,88 (дд, 7=12, 30, 4,52 Гц, 1Н) 4,02 (дт, 7=11,63, 4,68 Гц, 1Н) 4,12-4,26 (м, 1Н) 4,60 (с, 2Н) 4,95 (т, 7=4,38 Гц, 2Н) 7,28 (т, 7=8,39 Гц, 2Н) 7,54 (д, 7=6,55 Гц, 1Н) 7,69 (тт, 7=8, 50, 6, 47 Гц, 1Н) 8,008,12 (м, 2Н) 8,39 (дд, 7=6, 55, 0,88 Гц, 1Н) 8,47 (дд, 7=8, 66, 3, 96 Гц, 1Н) 9,18 (с, 1Н)
15 ΖΗ ЯМР в ДМСОаб: δ 10,51 (с, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 8,51 (д, 7=4,0, 1Н), 8,33 (дд, 7=8,0, 4,0, 1Н) , 8,20 (т, 7=8,0, 1Н) , 8,09 (уш.д, 7=4,0, 2Н) , 7,65-7,75 (м, 1Н) , 7,36 (т, 7=8,0, 2Н) , 7,30 (д, 7=8,0, 1Н) , 3, 84-4, 02 (м, ЗН), 3, 58-3, 68 (м, 1Н) , 3, 43-3, 53 (м,
1Н) , 3, 28-3, 36 (м, 1Н) , 3,04-3,14 (м, 1Н) , 1,92-2,18 (м, 4Н) , 1,56-1, 63 (м, 1Н) , 1,24 (д, 7=8,0, ЗН)
30 (ΧΗ ЯМР, ДМСОаб) δ 10,48 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 8,48 (д, 7=8,0, 1Н) , 8,33 (дд, 7=8,0, 4,0, 1Н) , 8,20 (т, 7=8,0, 1Н) , 7,80 (шс, 2Н) , 7,71 (квинтет, 7=8,0, 2Н) , 7,43 (д, 7=4,0, 1Н) , 7,37 (т, 7=8,0, 2Н) , 3,433,50 (м, 2Н) , 2,88-2,96 (м, 1Н) , 2,04 (д, 7=8,0, 1Н) , 1,90 (с, ЗН) , 1,82 (д, 7=12,0, 1Н) , 1,64 (кв, 7=12,0, 1Н) , 1, 46-1, 55 (м, 1Н) , 1,32 (кв, 7=12,0, 1Н) , 0,85 (д, 7=4,0, ЗН)
33 ХН ЯМР, 400 МГц ДМСОаб, б 10,44 (с, 1Н) , 8,58 (д, 7=4,0, 1Н) , 8,47 (д, 7=4,0, 1Н) , 8,34 (дд, 7=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (дд, 7=8,0, 8,0, 1Н) , 8,20 (дд, 7=16,0, 4,0, 1Н) , 7, 67-7,74 (м, 1Н) , 7,36 (дд, 7=8,0, 8,0, 2Н) , 7,26 (д, 7=4,0, 1Н) , 2,85-2,95 (м, 2Н) , 2,18 (с, ЗН) , 1, 88-1, 98 (м, 1Н) , 1,74-1,84 (м, 1Н) , 1, 48-1,56 (м, 1Н) , 1,38-1,48 (м, 1Н) , 1,18-1,28 (м, 1Н), 1,02 (д, 7=8,0, ЗН)
34 ХН ЯМР, 400 МГц ДМСОаб, δ 10,44 (с, 1Н) , 8,60 (д, 7=8,0, 1Н) , 8,48 (д, 7=4,0, 1Н) , 8,34 (дд, 7=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (дд, 7=8,0, 8,0, 1Н) , 8,00 (дд, 7=16,0, 4,0, 1Н) , 7, 67-7,74 (м, 1Н) , 7,34-7,38 (м, ЗН) , 3,14 (с, ЗН) , 3,02-3,12 (м, 2Н) , 2,18-2,24 (м, 1Н) , 1, 84-1, 96 (м, ЗН) , 1,62-1,72 (м, 1Н) , 1,38-1,48 (м, 1Н), 1,18 (д, 7=4,0, ЗН)
36 ХН ЯМР, 400 МГц ДМСОаб, б 10,48 (с, 1Н) , 8,58 (д, 7=4,0, 1Н) , 8,50 (д, 7=4,0, 1Н) , 8,34 (дд, 7=8,0, 4,0, 1Н), 8,20 (дд, 7=8,0, 8,0, 1Н) , 8,20 (дд, 7=16,0, 4,0, 1Н) , 7, 67-7,74 (м, 1Н) , 7,42 (д, 7=4,0, 1Н) , 7,36 (дд, 7=8,0, 8,0, 2Н) , 3,40-3,42 (м, 1Н) , 3,06-3,20 (м, 1Н) , 2,92 (с, ЗН) , 2, 06-2,20 (м, 1Н) , 1,95-2,04 (м, 2Н) , 1,70-1,80 (м, 1Н) , 1,56-1,70 (м, 1Н) , 0,86 (д, 7=8,0, ЗН)
37 ХН ЯМР, 400 МГц ДМСОаб, б 10,52 (с, 1Н) , 8,51-
- 100 026432
8,54 (м, 2Η) , 8,34 (дд, Γ=8,0, 4,0, ΙΗ) , 8,20 (дд, σ=8,0, 8,0, ΙΗ) , 8,15 (дд, σ=16,0, 4,0, ΙΗ), 7,677,74 (μ, ΙΗ), 7,36 (дд, σ=8,0, 8,0, 2Η) , 7,28 (д, й=4,0, ΙΗ), 3,77-3,79 (м, ΙΗ) , 3,18 (с, ЗН) , 3,023,20 (μ, ΙΗ), 1,94-2, 40 (м, 4Η) , 1,57-1, 62 (м, ΙΗ) , 1,24 (д, σ=8,0, 3Η)
56 ΖΗ ЯМР, (400, ДМСОцб) δ 10,45 (с, ΙΗ) , 8,92 (с, ΙΗ), 8,56 (с, ΙΗ), 8,43 (д, Γ=4,0, ΙΗ) , 8,40 (дд, Τ=8,0, 4,0, ΙΗ), 8,24 (τ, Л=8,0, ΙΗ) , 8,17-8,24 (μ, 2Η), 8,17 (с, ΙΗ) , 7,70-7,80 (м, ΙΗ) , 7, 35-7, 43 (μ, 3Η), 4,780-4,82 (м, ΙΗ), 3,96 (τ, Л=12,0, ΙΗ) , 3,603,90 (μ, 3Η) , 3,50 (τ, σ=12,0, ΙΗ) , 2,25-2,35 (μ, ιη), 0,31 (д, σ=8,ο, зн)
64 ΖΗ ЯМР, (400 МГц, МЕТАНОЛ-Й4) δ м.д. 1,19 (д, σ=6,90 Гц, ЗН) 1,42 (д, σ=12,76 Гц, ΙΗ) 1,63-1,77 (м, 2Η) 1,84-2,04 (м, ЗН) 2,71-2,91 (м, 2Н) 3,133,24 (м, 2Н) 3,40-3, 52 (м, 1Н) 3,73 (с, 1Н) 3,76- 3,87 (м, 1Н) 3,93 (тд, Л=8,68, 5,14 Гц, 1Н) 7,14 (т, й=8,75 Гц, 2Н) 7,47 (тт, Л=8,44, 6,25 Гц, 1Н) 7,68 (д, Г=5, 62 Гц, 1Н) 8,46 (д, Г=5, 62 Гц, 1Н) 9,18 (с, 1Н)
66 ΖΗ ЯМР, (400 МГц, МЕТАНОЛ-04) δ м.д. 0,43 (д, Л=6,80 Гц, ЗН) 2,37-2, 60 (м, 1Н) 3,60 (т, Г=12,94 Гц, 1Н) 3,83 (дд, Л=13,64, 4,11 Гц, 1Н) 3,95-4,14 (м, 2Н) 4,17-4,32 (м, 1Н) 4,75 (с, 2Н) 5,03 (т, Л=4,01 Гц, 1Н) 7,27 (т, Л=8,46 Гц, 2Н) 7,59 (д, Л=6, 85 Гц, 1Н) 7, 62-7,75 (м, 1Н) 7,97-8,12 (м, 2Н) 8,40 (дд, Д=6, 80, 0, 93 Гц, 1Н) 8,47 (дд, Л=8,66, 3,91 Гц, 1Н) 9,12 (д, Д-0, 83 Гц, 1Н)
74 2Н ЯМР, (400 МГц, ДМСО-йб) б м.д. 0,96 (д, Л=6,85 Гц, ЗН) 1,16-1,36 (м, 1Н) 1,46 (д, Д=12,81 Гц, 1Н) 1,50-1,78 (м, ЗН) 2,41 (с, ЗН) 2,89 (т, Л=12,06 Гц, 1Н) 3,07 (с, ЗН) 3,24 (уш.с, 2Н) 3,86 (дт, Л=10,20, 5,12 Гц, 2Н) 3,99 (тд, Г=9,29, 4,30 Гц, 1Н) 7,17 (д, й=9,29 Гц, 2Н) 7,22 (д, Д=5,23 Гц,
1Н) σ=8, (с, 7,86 (уш.с, ЗН) 8, 08-8, 20 (м, 1Н) 8,28 66, 4,06 Гц, 1Н) 8,43 (д, Д=5,18 Гц, 1Н) 1Н) 10,38 (с, 1Н) (дд, 8,58
77 N ЯМР, (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 1,00 (д,
σ=6, 80 Гц, ЗН) 1,42-1,81 (м, ЗН) 2,92 (т, Д=12,32
Гц, 1Н) 3,10 (с, 2Н) 3,28 (уш.с, 1Н) 3,33-3,44 (м,
1Н) 3,54 (уш.с, 1Н) 3, 59-3, 72 (м, 1Н) 3,89 (дт,
Л=10 ,17, 5,09 Гц, 1Н) 4,02 (тд, Л=9, 26, 4,23 Гц, 1Н)
7,23 (д, Д=5,23 Гц, 1Н) 7,36 (τ, й=8,31 Гц, 2Н)
7, 63 -7,77 (м, 1Н) 7,89 (уш.с, 2Н) 8,13-8,27 (м, 1Н)
8,33 1Н) (дд, Д=8, 68, 4, 08 Гц, 1Н) 8,46 (д, й=5, 13 8,60 (с, 1Н) 10,43 (с, 1Н) ГЦ,
86 2Н ЯМР, (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б м.д. 1,13 (Д,
σ=6, 80 Гц, ЗН) 1, 46-1, 86 (м, ЗН) 1, 88-2, 06 (м, 2Н)
2,72 -2,93 (м, 2Н) 3,08-3,21 (м, 1Н) 3,34-3,42 (м,
1Н) 3,70 (с, 1Н) 3,76-3,88 (м, 1Н) 3,93 (тд, й=8 , У
5, 01 Гц, 1Н) 7,22 (т, Г=8,27 Гц, 2Н) 7,55-7,77 (м,
2Н) Гц, 8,04 (т, Л=8,71 Гц, 1Н) 8,42 (дд, Л=8,66, 1Н) 8,55 (д, σ=5,62 Гц, 1Н) 9,03 (с, 1Н) 3,96
90 1Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 8,95 (с, 1Н) ,
8,50 (д, Л=5,48 Гц, 1Н), 8,39 (дд, Г=8,б1, 3,91 ГЦ,
1Н) , 8,00 (т, Л=8,80 Гц, 1Н) , 7,60 (д, Л=5,48 ГЦ,
1Н) , 7,05 (д, Г=9,39 Гц, 2Н), 3,72 (квин, Г=7,24 ГЦ,
2Н) , 3,57 (уш.с, 1Н), 3,08 (т, Л=11,74 Гц, 1Н), 2,47
(с, ЗН) , 1, 84-2,00 (м, 2Н) , 1,72 (д, Л=5,48 Гц, 1Н),
1, 54 Л=6, -1,65 (м, 2Н) , 1,28 (т, й=7,04 Гц, ЗН) , 1,06 65 Гц, ЗН) (Д,
91 2Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 8,96 (с, 1Н),
8, 50 (д, σ=5,48 Гц, 1Н), 8,41 (дд, Л=8,61, 3,91 ГЦ,
1Н) , 8,03 (т, Л=8,80 Гц, 1Н), 7,58-7, 68 (м, 2Н) ,
7,21 (т, й=8,41 Гц, 2Н) , 3,72 (квин, й=7,24 Гц, 2Н) ,
3, 57 (уш.с, 1Н) , 3,03-3,15 (м, 1Н), 1,84-2,00 (м,
2Н) , Л=7, 1,72 (уш.с, 1Н) , 1,51-1,66 (м, 2Н) , 1,28 04 Гц, ЗН), 1,06 (д, Л=б,65 Гц, ЗН) (Т,
101 026432 ХН ЯМР, (300 МГц, <сбЗоб>) δ м.д. 8,93-9,05 (м,
1Н), 8,46-8,57 (м, 1Н) , 8, 35 -8,46 (м, 1Н), . 7,97-8,09
(м, 1Н) , 7,55-7,73 (м, 2Н) , 7,15-7,30 (м, 2Н), 3,58
(с, ЗН) , 3,42-3,51 (м, 1Н) , 3,00-3,18 (м, 1Н), 1,83-
2, 00 (м, 2Н), 1,45- •1, 81 (м, ЗН), 1,07 (Д/ 0=6,74 Гц,
ЗН)
94 ЯМР, (400 МГц, МЕТАНОЛ-С14) б м.д. 8,82 (с,
1Н) , 8,48 (д, 0=5,48 Гц, 1Н) , 8,39 (дд, 0=8,61, 3,91
Гц, 1Н) 8,01 (т, 0=8,61 Гц, 1Н) , 7,54 (д, 0=5,09
ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 0=9,39 Гц, 2Н) , 3,58 (с, ЗН) , 3,46
(с, 1Н), 3,00-3,21 (м, 5Н), 2,23-2, 40 (м, 4Н) , 1,85-
1, 95 (м 2Н) , 1,75 (уш.с, 1Н), 1, 50-1, 67 (м, 2Н) ,
1, 08 (д. 0=6,65 Гц, ЗН)
1Н) , 8,47 (д, 0=5,48 Гц, 1Н) , 8,36 ( Гц, 1Н) , 7,98 (т, 0=8,71 Гц, 1Н) ,
Гц, 1Н) , 7,08 (д, 0=9,44 Гц, 2Н) , 3, (с, 1Н) , 2,95-3,10 (м, 2Н) , 1,81-1,5 (д, 0=5,97 Гц, 1Н) , 1, 46-1, 66 (м,
0=6,94 Гц, 6Н) , 1,05 (д, 0=6,80 Гц, ЗН)
м.д. 8, 92 (с,
, 0=8,63, 3,94
56 (д, 0= 5, 48
(с, ЗН), 3,44
(м, 2Н) , 1/71
2Н) 1,30 (д,
ΖΗ ЯМР, (400 МГц, МЕТАНОЛ-04) δ м.д. 8,92 (с,
1Н), 8,49 (д, 0=5, 53 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 0 = 8, 68 / 3,94
ГЦ, 1Н) , 8,01 (т, 0=8,73 Гц, 1Н) , 7,60 (д, 0=5,58
Гц, 1Н) , 7,30 (д, 0=9,24 Гц, 2Н), 3,90-4, 01 (м , 2Н) ,
3, 84 (тд, 0=11,91, 1,61 Гц, 2Н), 3,44 (с, 1Н), 2,99-
3, 15 (м, 1Н), 2,ЗС ι (тд, 0=13,14, 5,45 Гц, , 1Н) , 2,20
(тд, 0=13,14, 5,40 Гц, 1Н), 1,81-1,98 (м, 4Н) , 1,66-
1,79 (м, 1Н), 1,44 -1,65 (м, 2Н) , 1,05 (д, 0=6, 85 Гц,
ЗН)
ΖΗ ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-04) δ м.д. 8,93 (с,
1Н), 8,46 (д, 0=5,43 Гц, 1Н) , 8,37 (дд, 0=8,63, 3,94 Гц, 1Н) , 7,99 (т, 0=8,73 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 0=5,48
Гц, 1Н) , 7,29 (д, 0=9,68 Гц, 2Н) , 3,56 (с, ЗН) , 3, 42-3, 45 (м, 1Н), 3,05 (ддд, 0=15, 75, 11,59, 3,91
Гц, 1Н) , 1, 80-1, 98 (м, 2Н) , 1, 66-1,78 (м, 1Н) , 1,451,65 (м, 8Н), 1,05 (д, 0=6,85 Гц, ЗН)
98 ΖΗ ЯМР, (300 МГц, <с03об>) δ м.д. 8,98 (с, 1Н) ,
8, 49 (д, 0=5,57 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 0=8,64, 3,96 Гц,
1Н) , 8,02 (т, 0=8,64 Гц, 1Н), 7,60 (д, 0 = 5, 57 Гц,
1Н), 7, 35 (д, 0=9, 67 Гц, 2Н) , Ζ ,58 (с, ЗН), 3, 46 (с,
1Н), 3,00-3,15 (м, 1Н), 2,35-2, 62 (м, 4Н) , 2, 02- 2,21
(м, 1Н) , 1,78-1, 99 (м, ЗН) , 1, 45-1,68 (м, 1Н) , 1,07
(Д/ 0=6,74 Гц, ЗН)
1Н ЯМР, (400 МГц, <οά3οά>) δ м.д. 0,97 (д,
0=6,80 Гц, ЗН) 1, 36-1,52 (м, 1Н) 1, 63-1,73 (м, 1Н)
1,75-1,91 (м, 7Н) 2, 83-3, 02 (м, 1Н) 3,25 (с, 2Н)
3,51-3,54 (м, ЗН) 3, 56-3, 63 (м, 1Н) 4,06 (дт,
0=11,21, 2,95 Гц, 4Н) 7,12 (д, 0=9,19 Гц, 2Н) 7,38 (д, 0=5,33 Гц, 1Н) 7,97 (т, 0=8,73 Гц, 1Н) 8,29-8,41 (м, 2Н) 8,95 (с, 1Н)
ΖΗ ЯМР, (300 МГц, <с03об>) δ м.д. 8,97 (с, 1Н) ,
8, 50 (д, 0=5,57 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 0=8, 64, 3,96 Гц,
1Н) , 8,02 (т, 0=8,79 Гц, 1Н), 7,62 (д, 0=5,57 ГЦ,
1Н) , 7,19 (д, 0=9,08 Гц, 2Н) 4,61 (с, 2Н) , 3, 63
(кв, 0=7,03 Гц, 2Н), 3,58 (с ЗН) , 3,43-3,50 (м,
1Н) , 3,01-3,16 (м, 1Н) 1,83-1, 99 (м, 2Н) , 1,68- 1, 82
(м, 1Н), 1,48-1,67 (м, 2Н), 1,28 (т, 0=7,03 Гц, ЗН) ,
1, 07 (д, 0=6, 74 Гц, ЗН:
1Н ЯМР, (300 МГц, <с03об>) δ м.д. 8,97-9,13 (м,
1Н), 8,48-8,60 (м, 1Н), 8, 33-8, 45 (м, 1Н) , 7,94-8,08
(м, 1Н) , 7, 60- 7,72 (м, 1Н), 6,71-6, 87 (м, 2Н), 4,92-
5, 04 (м, 1Н), 4, 65-4,79 (м, 1Н) , 3, 47-3, 53 (м, 1Н)
3, 60 (с, ЗН) , 3,02-3,20 (м, 1Н), 1 , 86-2,06 (м, 2Н) ,
1,71-1,85 (м, 1Н), 1, 48-1,70 (м , 2Н), 1,39 (д,
0=6, 15 Гц / 6Н) , 1,10 (д, 0=6,74 Гц, ЗН)
ХН ЯМР, (400 МГц, <οό3οά>) δ м.д. 9,26 (д, 0=5,1 Гц, 1Н) , 8,74 (с, 1Н), 8,55 (д, 0=5,5 Гц, 1Н) , 8,21 (д, 0=5,1 Гц, 1Н) , 7,51-7,70 (м, 2Н) , 7,10-7,27 (м,
- 102 026432
2Н) , 3,80 (уш.с, ΙΗ), 3, 60-3, 74 (м, ΙΗ) , 3,20-3,28 (м, ΙΗ) , 3,16 (с, 3Η), 2,32 (КВИН, 1=12,7 Гц, 2Η) ,
2, 04-2,24 (μ, 2Η) , 1, 65-1,84 (μ, ΙΗ) , 1,37 (д, 1=7,0 Гц, ЗН)
(м, 1Н) 6, 83 (д,
гц, 1Н) 7, 96 (т,
3,91 гц, 1Н) 8,53
2Η ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 1,36 (д,
1=7,04 Гц, ЗН) 1,75 (дтд, 1=12,98, 8,61, 8,61, 3,99
Гц, ЗН) 2,01-2,23 (м, 4Н) 2,24-2,39 (м, 2Н) 3,16 (с, ЗН) 3,19-3,28 (м, 1Н) 3, 54-3, 73 (м, ЗН) 3,79 (уш.с, 1Н) 3, 89-4, 04 (м, 2Н) 4,64-4,
1=9,98 Гц, 2Н) 7,61 (д, 1=5,
1=8,68 Гц, 1Н) 8,34 (дд, 1=8,1 (д, 1=5,48 Гц, 1Н) 8,72 (с, 1Н) 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. ι,36 и, 1=6,99 Гц, ЗН) 1,75 (д, 1=13,50 Гц, 1Н) 1,80-1,91 (м, 1Н) 2, 03-2,23 (м, ЗН) 2,23-2, 37 (м, 2Н) 2,382,62 (м, 4Н) 3,17 (с, ЗН) 3,61-3,73 (м, 1Н) 3,78 (уш.с, 1Н) 7,34 (д, 1=9,59 Гц, 2Н) 7,59 (д, 1=5,48
Гц, 1Н) 8,01 (т, 1=8,66 Гц, 1Н) 8,38 (дд, 1=8,61,
3,91 Гц, 1Н) 8,52 (д, 1=5,43 Гц, 1Н) 8,73 (с, 1Н) 2Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО-ае>) δ м.д. 1,15 (дд, 1=6, 46, 1,76 Гц, 7Н) 1,22 (д, 1=6,65 Гц, 4Н) 1,60 (д, 1=12,91 Гц, 1Н) 1, 86-2,06 (м, 2Н) 2, 08-2, 35 (м,
ЗН) 4,10 (дд, 1=13,89, 6, 85 Гц, 4Н) 7,26-7,47 (м, 4Н) 7,77 (дд, 1=8,61, 2,35 Гц, 1Н) 7,88 (ддд, 1=8, 31, 4, 60, 2, 35 Гц, 1Н) 8,15 (д, 1=3,13 Гц, ЗН)
8,35 (д, 1=7,83 Гц, 1Н) 8,40-8,54 (м, 2Н) 8,76 (с,
1Н) 10,36 (с, 1Н) 2Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО-а6>) б м.д. 1,23 (д,
1=6,65 Гц, 5Н) 1,59 (уш.с, 2Н) 1,78-2, 37 (м, 14Н)
3,00-3,13 (м, 2Н) 3,51-3,73 (м, 6Н) 3,77 (уш.с, 2Н) 3,89 (дд, 1=11,35, 5, 09 Гц, 4Н) 7,29 (д, 1=5,48 Гц, 2Н) 7, 39-7,55 (м, 4Н) 8, 04-8,24 (м, 7Н) 8,32 (дд,
1=8,61, 4,30 Гц, 2Н) 8, 44-8, 57 (м, ЗН) 10,48-10,57 (м, 2Н) 2Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) δ м.д. 0,95 (д,
1=6,65 Гц, 2Н) 1,15 (д, 1=6,26 Гц, 4Н) 1,48 (уш.с,
ЗН) 2,75-2,86
2Н) 4,00-4,18
1=8,61, 2,35
1=7,43 Гц, 1Н) (С, 1Н)
(м, 1Н) 3, 02 (уш.с, 1Н) 3, 64 -3,81 (м,
(м, . 1Н) 7,24-7,50 (м, 2Н) 7,78 (дд,
Гц, 1Н) 7,83-8,01 (м, ЗН) 8,35 (д,
8, 39-8, 49 (м, 1Н) 8,88 (С, 1Н) 10,34
2Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 1,36 (д, 1=7,04 Гц, ЗН) 1,71-1,83 (м, 1Н) 2, 05-2,25 (м, 2Н)
2,25-2,41 (м, 2Н) 3,13-3,21 (м, ЗН) 3,23-3,29 (м, 1Н) 3, 63-3,73 (м, 1Н) 3,80-3,86 (м, 1Н) 3,89 (с, ЗН) 6,80 (д, 1=9,78 Гц, 2Н) 7,59-7,71 (м, 1Н) 7,97 (с,
1Н) 8,31-8,40 (м, 1Н) 8,51-8,59 (м, 1Н) 8,83 (с, 1Н) 2Н ЯМР (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 1,32 (д, 1=6,65 Гц, ЗН) 1,69-1,84 (м, 1Н) 2,04-2,19 (м, 2Н) 2,202,45 (м, 2Н) 3,13-3,22 (м, ЗН) 3,24-3,29 (м, 1Н)
3, 57-3, 73 (м, 1Н) 3,89 (уш.с, 1Н) 7,05-7,19 (м, ЗН) 7, 47-7, 59 (Μ, 1Н) 7,76 (д, 1=5,48 Гц, 1Н) 8,45-8,59 (м, 1Н) 9,16 (с, 1Н) 2Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 1,26 (д,
1=6,65 Гц, ЗН) 1, 54-1, 67 (м, 1Н) 1, 89-2, 02 (м, 2Н)
ЗН)
1Н)
(кв, 1= а2,52 Гц, 1Н) 2,94-3,15 (м, 1Н)
(м, ЗН) 3,65 (уш.с, 1Н) 3,81 (уш.с, 1Н)
(м, ЗН) 7, 44-7, 68 (м, ЗН) 8,15 (д, 1=3,
8,46 (д, 1=5,48 Гц, 1Н) 8,62 (с, 1Н) 9,
2Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) б м.д. 1,03-1,31 (м,
6Н) 1,57 (д, 1=12,91 Гц, 1Н) 1,81-2,08 (м, ЗН) 2,09-
2,20 (м, 1Н) 2,92-3,11 (м, 1Н) 3,17 (С, ЗН) 3,53
(кв, 1=7,04 Гц, 2Н) 3, 60 (д, 1=5,87 Гц, 1Н) 3,79
(уш.с, 1Н) 4, 48-4,67 (м, 2Н) 7,15-7,37 (м, ЗН) 8,01-
8,22 (м, 4Н) 8,31 (дд, 1=8,61, 3,91 Гц, 1Н) 8,44-
8,59 (м, 2Н) 10,32-10,60 (м, 1Н)
117 2Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 9, 03 (с, 1Н) ,
- 103 026432
8,45 (д, Д=5,1 Гц, ΙΗ), 8,40 (дд, 6=8,6, 3,9 Гц, 1Н) , 8,02 (т, 6=8,6 Гц, 1Н) , 7,53 (д, 6=5,5 Гц, 1Н) , 7,35 (д, 6=10,2 Гц, 2Н) , 3,91-4,03 (м, 2Н) , 3,793,90 (м, 2Н) , 3,53 (с, ЗН), 3,05-3,21 (м, 2Н) , 2,93 (т, 6=10,2 Гц, 1Н) , 2, 09-2,26 (м, ЗН) , 1,93 (дд, 6=13,5, 2,5 Гц, 1Н) , 1,78 (кв, 6=12,1 Гц, 1Н) , 1,67 (д, 6=13,7 Гц, 2Н) , 1,21-1,51 (м, 2Н) , 1,07 (д, 6=6,3 гц, зн)
118 1Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 8,95 (с, 1Н) , 8,51 (д, 6=5,5 Гц, 1Н) , 8,40 (дд, 6=8,6, 3,9 Гц, 1Н) , 8,02 (т, 6=8,6 Гц, 1Н) , 7,63 (д, Д=5, 5 Гц, 1Н) , 7,35 (д, 6=9,8 Гц, 2Н) , 4,26 (дт, 6=10,7, 5,0 Гц, 1Н) , 4,00-4,12 (м, 1Н) , 3,91-4,00 (м, 2Н) , 3,79-3,90 (м, 2Н) , 3,69 (с, 1Н) , 3,55 (т, 6=5,3 Гц, 2Н) , 3,353,46 (м, 1Н) , 3, 03-3, 20 (м, 4Н) , 2,16 (тд, 6=13,0, 4,9 Гц, 2Н) , 1,88-2,01 (м, 2Н) , 1,78 (д, 6=6,3 Гц, 1Н) , 1, 49-1,72 (м, 4Н) , 1,11 (д, 6=6,7 Гц, ЗН)
119 1Н ЯМР, (400 МГц, <θά3θά>) δ м.д. 8,76 (с, 1Н), 8,52 (д, 6=5,5 Гц, 1Н) , 8,34 (дд, 6=8,6, 3,9 Гц, 1Н) , 7,97 (т, 6=8,8 Гц, 1Н) , 7,61 (д, 6=5,5 Гц, 1Н) , 6,82 (д, 6=10,2 Гц, 2Н) , 4,21 (дд, 6=5,1, 3,5 Гц, 2Н) , 3,73-3,87 (м, ЗН) , 3, 63-3, 72 (м, 1Н) , 3,43 (с, ЗН), 3,19-3,28 (м, 1Н) , 3,17 (с, ЗН) , 2,32 (кв.д, 6=12,7, 6,1 Гц, 2Н) , 2, 05-2,24 (м, 2Н) , 1,75 (д, 6=13,3 гц, ιη) , 1,36 (д, 6=7, о гц, зн)
120 1Н ЯМР, (300 МГц, <θά3θά>) δ м.д. 8,77 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н) , 8,54 (д, 6=5,5 Гц, 1Н) , 7,55-7, 69 (м, 2Н) , 7,23 (т, 6=8,6 Гц, 2Н) , 3,81 (уш.с, 1Н) , 3,673,78 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,20-2,46 (м, ЗН), 2,082,19 (м, 1Н) , 1,78 (д, 6=13,3 Гц, 1Н) , 1,40 (д, 6=7, о гц, зн)
121 2Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 8,72 (с, 1Η), 8,53 (д, 6=5,5 Гц, 1Н) , 8,38 (дд, 6=8,6, 3,9 Гц, 1Н) , 8,00 (т, 6=8,6 Гц, 1Н) , 7,62 (д, 6=5,5 Гц, 1Н) , 7,34 (д, 6=9,8 Гц, 2Н) , 3,82-4,01 (м, 4Н) , 3,79
(уш.с, 1Н) , 3, 63-3,73 (м, 1Н) , 3, 20-3, 28 (м, 1Н) , 3,17 (с, ЗН), 2,31 (кв.д, 6=12,7, 8,4 Гц, 2Н), 2,06-
2,24 6=13 (Μ, 4Н) , 1,75 (д, 6=13,3 Гц, 1Н) , 1,65 (д,
, 3 Гц, 2Н) , 1,36 (д, 6=7,0 Гц, ЗН)
122 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 8,77 (с, 1Н) ,
8, 54 (д, 6=5,5 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,8, 4,1 Гц,
1Н) , 7,99 (т, 6=8,6 Гц, 1Н) , 7,63 (Д, 6=5, 5 Гц, 1Н) ,
7, 03 (д, 6=9,4 Гц, 2Н) , 3,80 (уш с, 1Н) , 3,62-3,73
(м, 1Н) , 3,20-3,29 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,46 (с,
ЗН) , 2,25-2,40 (м, 2Н), 2,06-2,24 (м, 2Н) , 1,68-1,82
(м, 1Н) , 1, 36 (д, 6=7,0 Гц, ЗН)
123 + ЯМР, (400 МГц, <сйЗос1>) δ м.д. 0,90 (д,
6=6, 65 Гц, ЗН) 1,72-1,81 (м, 2Н) 1, 88-2, 07 (м, 2Н)
2, 07 -2,21 (м, 1Н) 3,24-3,28 (м, 1Н) 3,53 -3, 63 (м,
1Н) 4, 87-4, 97 (м, 1Н) 5,59-5,69 (м, 1Н) 6, 94-7,08
(м, 2Н) 7,23 (с, 2Н) 7,58-7,70 (м, 1Н) 7,72 -7,84 (м,
2Н) 8,01-8,09 (м, 1Н) 8,15-8,22 (м, 1Н) 8,39-8,48
(м, 1Н) 8, 55-8, 62 (м, 1Н) 9,08 (с, 1Н)
124 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,08 (д,
3=6, 26 Гц, 3Η) 1,43 (кв, 6=12,52 Гц, 1Н) 1,59-1,75
(М, 1Н) 1,81 (кв, 3=12,39 Гц, 1Н) 1, 94 (дд, 6=13,30,
2,74 Гц, 1Η) 2,15-2,30 (м, 1Η) 2, 96 (т, 6 = 9,98 Гц,
1Н) 3,08-3,22 (м, 2Н) 3,44 (с, ЗН) 3, 53 (с, ЗН)
3, 73 -3,83 (м, 2Н) 4,11-4,28 (м, 2Н) б, 83 (д , 6=10,17
гц, 2Н) 7,69 (д, Э=5,48 Гц, 1Н) 8 00 (т, 6 =8,80 Гц,
1Н) 8,38 (дд, 6=8,61, 3,52 Гц, 1Н) 8 ,51 (д, 6=5,48
гц, 1Н) 9,20 (с, 1Н)
125 Υ ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) δ м.д. 1,03 (д,
3=6, 65 Гц, ЗН) 1,33 (кв, 6=12,52 Гц, 1Н) 1,45-1,68
(М, 2Н) 1,70-1,88 (м, 2Н) 2,86-3 04 (м, 1Н) 3,04-
3, 15 (м, ЗН) 3,22-3, 43 (м, ЗН) 3,58 (уш.с, 2Н) 3,61-
3, 72 (м, 2Н) 3,89 (дт, 6=10,08, 4, 94 Гц, 6Н) 4,02
(тд, 6=9,20, 4, 30 Гц, 5Н) 7,15-7,34 (м ЗН) 7,45-7,69
(м, ЗН) 7,95 (уш.с, ЗН) 8,42 (д, 6 = 5,48 Гц, 1Н) 8,78
(с, 1Н) 9,48 (с, 1Н)
104 026432
126 ΖΗ ЯМР (400 МГц, <ДМСО~с1б>) δ м.д. 0,93 (д, 3=6,26 Гц, 7Н) 1,15 (д, 3=6, 65 Гц, 14Н) 1,32-1, 46 (м, 2Н) 1, 49-1,70 (м, 5Н) 1,72-1,85 (м, 2Н) 2,09 (д, 7=10,17 Гц, 2Н) 2,88 (т, 3=9, 98 Гц, 2Н) 2,98-3,14 (м, 5Н) 3,30 (с, 7Н) 4,00-4,17 (м, 2Н) 7,31-7,41 (м, 4Н) 7,45 (д, 7=5,09 Гц, 2Н) 7,79 (дд, 3=9, 00, 1,96 Гц, 2Н) 7, 85-8, 00 (м, 8Н) 8,33 (д, 7=7,83 Гц, 2Н) 8,46 (д, 7=5,09 Гц, 4Н) 8,89 (с, 2Н) 10,36 (с, 2Н)
127 2Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО~аб>) δ м.д. 0,95 (д, 7=6,26 Гц, ЗН) 1,19-1,39 (м, 1Н) 1, 47-1, 67 (м, 2Н) 1,74 (д, 7=11,35 Гц, 1Н) 1,87 (т, 7=11,93 Гц, 2Н) 2,00 (уш.с, 1Н) 2,11-2,37 (м, 2Н) 2,82-3,13 (м, ЗН) 3,37 (с, ЗН) 3,69 (т, 7=11,35 Гц, 2Н) 3,89 (дд, 7=11,35, 5, 09 Гц, 2Н) 7,37 (д, 7=5,48 Гц, 1Н) 7,44 (д, 7=9,39 Гц, 2Н) 7,91 (уш.с, ЗН) 8,15-8,25 (м, 1Н) 8,33 (дд, 7=8,80, 4,11 Гц, 1Н) 8,44 (д, 7=5,09 Гц, 1Н) 8, 62-8,70 (м, 1Н) 10,39 (с, 1Н)
128 ХН ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) б м.д. 0,96 (д, 7=6,65 Гц, ЗН) 1,16 (д, 7=6,65 Гц, 6Н) 1,29-1, 64 (м, ЗН) 1,70-1,88 (м, 2Н) 2,97-3,14 (м, 4Н) 3,30-3,44 (м, 2Н) 3,53 (уш.с, 1Н) 3, 57-3, 69 (м, 1Н) 3,88 (дт, 7=10,17, 5,09 Гц, 1Н) 4,00 (тд, 7=9,19, 4,30 Гц, 1Н) 4,11 (д.кв, 7=13, 60, 6, 68 Гц, 1Н) 7,25-7, 47 (м, ЗН) 7,78 (дд, 7=8,80, 2,15 Гц, 1Н) 7,84-8,01 (м, 4Н) 8,28-8,50 (м, ЗН) 8,90 (с, 1Н) 10,35 (с, 1Н)
129 ХН ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) δ м.д. 0,98 (д, 7=7,04 Гц, ЗН) 1,30 (кв, 7=12,52 Гц, 1Н) 1,47 (д, 7=12,52 Гц, 1Н) 1,53-1,79 (м, ЗН) 1,87 (т, 7=11,93 Гц, 2Н) 2,10-2,38 (м, 2Н) 2,91 (т, 7=12,33 Гц, 1Н) 3,09 (с, ЗН) 3,26 (уш.с, 1Н) 3, 32-3, 44 (м, 1Н) 3,52 (уш.с, 1Н) 3, 58-3,77 (м, ЗН) 3, 79-3,95 (м, ЗН) 4,01 (тд, 7=9,19, 4,30 Гц, 1Н) 7,23 (д, 7=5,09 Гц, 1Н) 7,38-7, 53 (м, 2Н) 7,87 (уш.с, ЗН) 8,19 (т, 7=8,80 Гц, 1Н) 8,32 (дд, 7=8,61, 3,91 Гц, 1Н) 8,45 (д, 7=5,09 Гц, 1Н) 8, 53-8, 63 (м, 1Н) 10, 37-10, 49 (м, 1Н)
130 ЯМР, (400 МГц, 7=6, 65 Гц, ЗН) 1, 46-1, 72 1Н) 1,88-2,05 (м, 2Н) 3, 3,50-3,63 (м, 2Н) 3,71 4,05 (ддд, 7=10,86, 6,95 ЗН) 6,83 (д, 7=10,17 Гц, <сс!3о0>) δ м.д. 1,13 (м, 2Н) 1,79 (д, 7=5,87 10 (с, 4Н) 3,35-3, 47 (м, (с, 1Н) 3,76-3,81 (м, , 4,11 Гц, 1Н) 4,17-4,33 2Н) 7,71 (д, 7=5,48 Гц, 8,37 (дд, Л=8,80, 3,72 1Н) 9,09 (с, 1Н) (Д, Гц, 4Н) 2Н) (м, 1Н) Гц,
7, 99 1Н) (τ, σ=8,6ΐ гц, ιη) 8, 54 (д, 7=5,87 Гц,
131 + ЯМР, (400 МГц, <сс13ос1>) б м.д. 0,53 (Д,
7=7, 04 Гц, ЗН) 2,57-2, 82 (м, 1Н) 3, 56-3,72 (м, 1Н)
3, 83 (дд, 7=13,30, 3,91 Гц, 1Н) 4,04 (д, 7=10,17 Гц,
1Н) 4,12-4,36 (м, 2Н) 5, 20 (т, 7=3,91 Гц, 1Н) 7, 16-
7, 36 (м, 2Н) 7,50-7,71 (м, 2Н) 7,89 (д, 7=0,78 Гц,
1Н) 8, 12 (д, 7=0,78 Гц, 1Н) 8,34-8,48 (м, 1Н) 8 , 73
(с, 1Н) 9,08 (с, 1Н)
132 2Н ЯМР, (400 МГц, <сс!3ос1>) б м.д. 0,34 (д,
7=6, 65 Гц, ЗН) 2,22-2,53 (м, 1Н) 3,36 (с, ЗН) 3, 39-
3, 56 (м, 1Н) 3,60-3,76 (м, ЗН) 3,85 (д, 7=6,65 гц,
1Н) 3, 93-4,03 (м, 1Н) 4 10-4,25 (м, ЗН) 4,94 (уш •С,
1Н) 6,80 (Д, 7=10,17 Гц, 2Н) 7,46 (Д, σ=7,04 Гц, 1Н)
7, 81 (с, 1Н) 7,92 (т, 7= 8,61 Гц, 1Н) 8,00 (д, 7=0 ,78
Гц, 1Н) 8,26-8,45 (м, 2Н) 9,08 (с, 1Н)
133 ЯМР, (400 МГц, <сс!3о0>) δ м.д. 1,19 (Д,
7=6, 65 Гц, ЗН) 1,56-1,77 (м, 2Н) 1, 84-2,05 (м, ЗН)
3, 11 (с, ЗН) 3,17-3,27 (м, 1Н) 3,47 (ддд, 7=11, 64,
4, 40 , 2,74 Гц, 1Н) 3,53 -3,63 (м, 2Н) 3,73 (с, 1Н)
4, 06 (ддд, 7=10,76, 6,46 , 4,70 Гц, 1Н) 4,23-4,37 (м,
1Н) 7,24 (т, 7=8,61 Гц, 2Н) 7, 62 (тт, 7=8, 61, 6 ,26
Гц, 1Н) 7,73 (д, 7=5,87 Гц, 1Н) 8,55 (д, 7=5,48 гц,
1Н) 8, 66 (с, 1Н) 9,02 (с , 1Н)
134 2Н ЯМР, (400 МГц, <сс!3ос1>) б м.д. 1,15 (д,
σ=6, 26 Гц, ЗН) 1,43-1,58 (м, 1Н) 1, 69-1, 92 (м, 2Н)
1, 93 -2,08 (м, 1Н) 2,20-2 ,35 (м, 1Н) 3,00 (т, 7=10 , 17
ГЦ, 1Н) 3,17-3,29 (м, 2Н) 3,54 (с, ЗН) 7,25 (т,
105 026432
1=8,61 Гц, 2Η) 7,62 (тт, 1=8,56, 6,31 Гц, (д, 1=5,87 Гц, 1Н) 8,55 (д, 1=5,48 Гц, 1Н) 1Н) 9, 11 (с, 1Н) 1Н) 7,76
8, 67 (с,
135 2Н ЯМР (400 МГц, <ДМС0-а6>) б м.д. 1, 03 (Д,
1=6,65 Гц, ЗН) 1,33 (кв, 1=12,52 Гц, 1Н) 1, 45- 1, 68
(м, 2Н) 1,70-1, 88 (м, 2Н) 2, 86-3, 04 (м, 1Н) 3 ,04-
3,15 (м, ЗН) 3,22-3,43 (м, ЗН) 3,58 (уш.с, 2Н) 3 , 61-
3,72 (м, 2Н) 3,89 (дт, 1=10, 08, 4, 94 Гц, 6Н) 4, 02
(тд, 1=9,20, 4,30 Гц, 5Н) 7,15-7,34 (м, ЗН) 7 ,45-
7,69 (м, ЗН) 7,95 (уш.с, ЗН) 8,42 (д, 1=5,48 Гц, 1Н)
8,78 (с, 1Н) 9,48 (с, 1Н)
136 'Н ЯМР (40 0 МГц, <ДМСО>) ά м.д. 0, 83 -1,01 (м,
ЗН) 1,09-1,22 (м, ЗН) 1,30 (кв, 1=12,52 ГЦ, 1Н)
1,45-1,68 (м, 2Н) 1,74 (д, 1=10,96 Гц, 1Н) 2, 02 (д,
1=9,78 Гц, 1Н) 2,82-2,95 (м, 1Н) 2,95-3,12 (м, 2Н)
3,37 (с, ЗН) 3,54 (кв, 1=7,04 Гц, 2Н) 4,57 (с, 2Н)
7, 09-7,32 (м, 2Н) 7,43 (д, 1=5,09 Гц, 1Н) 7, 99
(уш.с, ЗН) 8,10-8,23 (м, 1Н) 8,32 (дд, 1=8 , 61, 4, 30
Гц, 1Н) 8,47 (д, 1=5,09 Гц, 1Н) 8,71 (с, 1Н) 10,41
(с, 1Н)
137 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,09 (д.
1=6,46 Гц, ЗН) 1,36-1,50 (м, 1Η) 1,63-1,87 (м, 4Н)
1,95 (дд, 1=13, 55, 2, 59 Гц, 1Н) 2,05-2,14 (м, 2Н)
2,17-2,29 (м, 1Η) 2,91-3,01 (м, 1Н) 3,10 -3,23 (м,
2Н) 3,54 (с, ЗН) 3,64 (ддд, 1=11,73, 8,74, 3, 01 ГЦ,
2Н) 3, 93-4, 02 (м, 2Н) 4, 66-4, 75 (м, 1Н) 6,85 (д,
1=10,12 Гц, 2Н> 7,64 (д, 1=5,53 Гц, 1Н) 8, 00 (Т,
1=8,71 Гц, 1Н) 8,38 (дд, 1=8,63, 3,89 Гц, 1Н) 8,50
(д, 1=5,48 Гц, 1Н) 9,12 (с, 1Н)
138 1н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,09 (Д,
1=6,50 Гц, ЗН) 1,36-1,51 (м, 1Н) 1,64-2,00 (м, 4Н)
2,04-2,27 (м, 2Н) 2,38-2,50 (м, 2Н) 2,51 -2, 63 (м,
2Н) 2,85-3,03 (м, 2Н) 3,11-3,24 (м, 2Н) 3,54 (с, ЗН)
7,36 (д, 1=9,49 Гц, 2Н) 7,64 (д, 1=5,58 Гц, 1Н) 8, 04
(т, 1=8,71 Гц, 1Н) 8,42 (дд, 1=8,66, 3,91 Гц, 1Н)
8,50 (д, 1=5,58 Гц, 1Н) 9,15 (с, 1Н)
139 2Н ЯМР, (400 МГц, <с13оа>) δ м.д. 1,12 (д,
1=6,85 Гц, ЗН) 1,52-1,71 (м, 2Н) 1,72-1,98 (м, 4Н)
2,05-2,18 (м, 1Н) 2,35-2, 60 (м, 4Н) 3,06- 3, 17 (м,
4Н) 3,55 (т, 1=5,31 Гц, 2Н) 3,68 (с, 1Н) ί, 9Ί- 4, 11
(м, 1Н) 4,19-4,34 (м, 1Н) 7,35 (д, 1=9,44 ГЦ, 2Н)
7,58 (уш.с, 1Н) 8,02 (т, 1=8,71 Гц, 1Н) 8 , 40 (ДД,
1=8,73, 3, 94 Гц, 1Н) 8,49 (д, 1=5,38 Гц, 1Н) 8, 91
(уш.с, 1Н)
140 1н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,14 (Д,
1=6,94 Гц, ЗН) 1,55-1, 83 (м, 5Н) 1,87-2,01 (м, 2Н)
2,03-2,18 (м, 2Н) 3,12 (с, ЗН) 3,14 (дд, 1=3 ,28,
1,бб Гц, 1Н) 3,52-3,73 (м, 5Н) 3,91-4,11 (м, ЗН)
4,22-4,35 (м, 1Н) 4,72 (тт, 1=8,08, 4,13 ГЦ, 1Н)
6,86 (д, 1=10,08 Гц, 2Н) 7,64 (д, 1=5,53 Гц, 1Н)
7,99 (т, 1=8,71 Гц, 1Н) 8,37 (дд, 1=8,63, 3,94 Гц,
1Н) 8,52 (д, 1=5,53 Гц, 1Н) 8,95 (с, 1Н)
141 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,08 (д,
1=6,50 Гц, ЗН) 1,34-1, 49 (м, 7Η) 1,63-1,76 (м, 1Н)
1,81-1,99 (м, 2Н) 2,18-2,28 (м, 1Н) 2,99(т 1=10,00
Гц, 1Н) 3,12-3,25 (м, 2Н) 3,54 (с, ЗН) 4 , 72 (дт,
1=12, 07, 6, 02 Гц, 1Н) 6,76 (д, 1=10,22 Гц, 2Н) 7,75
(д, 1=5,62 Гц, 1Н) 7,99 (т, 1=8,73 Гц, 1Н) ,38 (ДД,
1=8, 63, 3, 89 Гц, 1Н) 8,53 (д, 1=5,48 Гц, 1Н) 9, 26
(с, 1Н)
142 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,12 (д,
1=6,85 Гц, ЗН) 1,38 (д, 1=6,02 Гц, 6Н) 1,56 -1, 64 (м,
1Н) 1, 65-1,73 (м, 1Н) 1,76-1, 86 (м, 1Н) ί, 92- 2, 01
(м, 2Н) 3,11 (с, ЗН) 3,13-3,22 (м, 1Н) 3,37 -3, 45 (м,
1Н) 3, 47-3, 64 (м, 2Н) 3,74 (с, 1Н) 4, Об (ддд,
1=10, 69, 7,31, 3, 72 Гц, 1Н) 4,27 (ддд, 1=10 ,45,
6, 39, 3, 94 Гц, 1Н) 4,72 (дт, 1=12,07, 6,02 Гц, 1Н)
6,78 (д, 1=10,17 Гц, 2Н) 7,74 (д, 1=5,72 ГЦ, 1Н)
7,99 (т, 1=8,71 Гц, 1Н) 8,37 (дд, 1=8,61, 3,91 Гц,
1Н) 8,55 (д, 1=5,62 Гц, 1Н) 9,13 (с, 1Н)
- 106 026432
143 1Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 1,08 (д, 0=6,26 Гц, ЗН) 1,34-1,53 (м, 1Н) 1,60-1, 75 (м, 1Н) 1,79-2,00 (Μ, 2Н) 2,17-2,29 (м, 1Н) 2,98 (с, 1Н) 3, 09-3,24 (м, 2Н) 3,48-3,58 (м, ЗН) 3,91 (с, ЗН) 6,80 (д, 0=9,78 Гц, 2Н) 7,77 (с, 1Н) 8,00 (с, 1Н) 8,31-8,44 (м, 1Н) 8, 47-8, 60 (м, 1Н) 9,28 (с, 1Н)
144 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,13 (д, 0=7,04 Гц, ЗН) 1,51-1,72 (м, 2Η) 1,74-1, 87 (м, 1Η) 1,89-1,98 (м, 2Н) 3,11 (с, 4Н) 3,35-3, 43 (м, 1Н) 3,51-3,60 (м, 2Н) 3,66-3,74 (м, 1Н) 3,86-3,95 (м, ЗН) 4,00-4,11 (м, 1Н) 4,22-4, 32 (м, 1Н) 6,75-6,87 (м, 2Н) 7, 64-7, 72 (м, 1Н) 7, 93-8, 03 (м, 1Н) 8,33- 8,42 (м, 1Н) 8, 48-8, 57 (м, 1Н) 9, 00-9, 08 (м, 1Н)
145 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,03-1,11 (м, ЗН) 1,34-1,49 (м, 1Н) 1,63 (ддд, 0=12,42, 6,16, 3,33 Гц, 1Н) 1,81 (кв, 0=12,13 Гц, 1Н) 1,92 (дд, 0=13,30, 2,74 Гц, 1Н) 2,14-2,27 (м, 1Н) 2,89-2, 99 (м, 1Н) 3,05-3,19 (м, 2Н) 3,53 (с, ЗН) 7,10-7,18 (м, ЗН) 7,49-7,59 (м, 1Н) 7,70 (д, 0=5,48 Гц, 1Н) 8,47 (д, 0=5, 48 Гц, 1Н) 9,35 (с, 1Н)
146 ΖΗ ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) δ м.д. 0,96 (д, 0=6,65 Гц, ЗН) 1,26 (д, 0=12,52 Гц, 1Н) 1,46 (уш.с, 1Н) 1, 54-1, 80 (м, ЗН) 2,90 (уш.с, 1Н) 3,07 (с, ЗН) 3,15-3,27 (м, 1Н) 3,38 (уш.с, 1Н) 3,55 (уш.с, 1Н) 3,64 (д, 0=5,48 Гц, 1Н) 3,87-3,91 (м, 1Н) 4,00 (д, 0=3,91 Гц, 1Н) 7,20-7,29 (м, 4Н) 7,30-7, 44 (м, 1Н) 7,58 (с, 1Н) 7,95 (уш.с, 2Н) 8,43 (д, 0=5,09 Гц, 1Н) 8,78 (с, 1Н) 10,12 (с, 1Н)
147 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 0,44 (д, 0=6,85 Гц, ЗН) 1,40 (дд, 0=6,02, 3,03 Гц, 6Н) 2,54 (ддд, 0=11,57, 4, 62, 2,20 Гц, 1Н) 3,52-3, 62 (м, 1Н) 3, 63-3, 72 (м, 1Н) 3,88 (дд, 0=11,64, 4,16 Гц, 1Н) 4,03-4,11 (м, 1Н) 4,14-4,23 (м, 1Н) 4,78 (дт, 0=12,06, 6,05 Гц, 1Н) 5,09 (т, Я=4,35 Гц, 1Н) 6,84
« II II 0=10,42 Гц, 2Н) 7,52 (д, 0=6,50 Гц, 1Н) 7,89 (д,
03 Гц, 1Н) 8,00 (т, 0=8,71 Гц, 03 Гц, 1Н) 8,34-8,46 (м, 2Н) 9,18 1Н) 8,09 (с, 1Н) (Д/
148 2Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 0, 65 (д,
0=6, 85 Гц, ЗН) 1,40 (дд, 0=6,02, 2,93 Гц, 6Н) 2, 17-
2,27 (м, 1Н) 2,83 (т, 0=12,98 Гц, 1Н) 3,22-3,29 (м,
1Н) 3, 47-3, 62 (м, 2Н) 3, 64-3, 73 (м, 4Н) 4,06-4 , 15
(м, 1Н) 4,76 (дт, 0=12,07, 6, 02 Гц, 1Н) 6,83 (д,
0=10 ,51 Гц, 2Н) 7,25 (д, 0=9,68 Гц, 1Н) 7,51 (Д/
0=6, 2Н) 60 Гц, 1Н) 8,01 (т, 0=8,66 Гц, 1Н) 9,33 (с, 1Н) 8,37-8,44 (м,
149 1Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 0,94 (Д/
0=6, 75 Гц, ЗН) 1,38 (д, 0=6,02 Гц, 6Н) 1,43-1,57 (м,
1Н) 1,71 (д, 0=13,60 Гц, 1Н) 1,78-2,02 (м, ЗН) 3, 10-
3, 21 (м, 1Н) 3,41 (дт, 0=12,41, 3,58 Гц, 1Н) 3 , 72
(с, ЗН) 4,08-4,16 (м, 1Н) 4,72 (дт, 0=12,09, 6 , 06
Гц, 1Н) 6,78 (д, 0=10,22 Гц, 2Н) 7,21 (д, 0=9,73 Гц,
1Н) 7,82 (д, 0=5,62 Гц, 1Н) 7,98 (т, 0=8,71 Гц, 1Н)
8, 37 1Н) (дд, 0=8,61, 3,91 Гц, 1Н) 8,54 9,08 (с, 1Н) д, 0=5,58 ГЦ,
150 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 0,91-1,01 (м,
ЗН) 1,73-1, 86 (м, 1Н) 1,90-2,01 (м, 1Н) 2,12-2 , 31
(м, 2Н) 2, 34-2, 46 (м, 1Н) 3,53-3,66 (м, 1Н) 3, 77-
3, 88 (м, 1Н) 5,15-5,25 (м, 1Н) 6,03 -6,13 (м, 1Н)
6, 52 -6,61 (м, 1Н) 7,10-7,24 (м, 2Н) 7,42-7,50 (м,
1Н) 7, 53-7, 66 (Μ, 1Н) 7,70-7, 77 (м, 1Н) 7,77-7 , 85
(м, 8, 58 1Н) 7, 99-8, 05 (м, 1Н) 8,36-8,43 (м, 1Н) 8, 76-8, 82 (м, 1Н) (м, 1Н) 8, 51-
151 ΖΗ ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) δ м д. -0,10-0 , 12
(м, ЗН) 1,64 (уш.с, 2Н) 1,85-2,12 (м, ЗН) 3,43 (т,
0=11 ,15 Гц, 4Н) 3, 52-3,73 (м, 5Н) 4, 68 (уш.с, 1Н)
7, 07 -7,26 (м, ЗН) 7,61 (с, 1Н) 7,85 (с, ЗН) 7, 92-
8, 00 (уш. (м, 1Н) 8,05-8,18 (м, 2Н) 8,59 (уш.с, 1Н) 10 с, 1Н) , 16
- 107 026432
152 1Н ЯМР, (400 МГц, <οά3οά>) б м.д. 0,95 (д, 1=7,04 Гц, ЗН) 1,72-1, 87 (м, 1Н) 1,96 (д, 1=14,09 Гц, 1Н) 2,11-2,46 (м, ЗН) 3,60 (уш.с, 1Н) 3,84 (уш.с, 1Н) 5,20 (д, 1=5,48 Гц, 1Н) 6,09 (т, 1=6,46 Гц, 1Н) 6,57 (д, 1=9,00 Гц, 1Н) 7,16 (т, 1=8,61 Гц, 2Н) 7,46 (т, 1=7,83 Гц, 1Н) 7,59 (квин, 1=7,43 Гц, 1Н) 7,74 (д, 1=7,04 Гц, 1Н) 7,86 (уш.с, 1Н) 8,03 (т, 1=8,80 Гц, 1Н) 8,40 (дд, 1=8,41, 3,72 Гц, 1Н) 8,55 (д, 1=5,09 Гц, 1Н) 8,83 (д, 1=9,00 Гц, 1Н)
153 Ή ЯМР (400 МГц, <ДМСО-с1б>) δ м.д. 0,96 (д, 1=6,65 Гц, ЗН) 1,25-1, 40 (м, 1Н) 1, 40-1, 52 (м, 1Н) 1, 56-1,76 (м, ЗН) 1,77-1, 93 (м, 2Н) 2,11-2,36 (м, 2Н) 2,74-2, 99 (м, ЗН) 3,24 (уш.с, 1Н) 3,83-3, 93 (м, 2Н) 7,24 (д, 1=5,09 Гц, 1Н) 7, 36-7,50 (м, 2Н) 7,86 (уш.с, ЗН) 8,18 (т, 1=9,00 Гц, 1Н) 8,30 (дд, 1=8,80, 4,11 Гц, 1Н) 8,45 (д, 1=5,09 Гц, 1Н) 8,56 (с, 1Н) 10,41 (с, 1Н)
154 Ή ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) δ м.д. 0,52 (д, 1=6,65 Гц, ЗН) 1,64 (д, 1=13,30 Гц, 1Н) 1,79-2,02 (и, 2Н) 2,16-2,41 (м, 2Н) 3,20 (т, 1=12,13 Гц, 1Н) 3,81 (уш.с, 1Н) 4,91 (т, 1=3,72 Гц, 1Н) 7,26 (т, 1=8,41 Гц, 2Н) 7, 47-7, 68 (м, 4Н) 7, 80-7, 87 (м, 1Н) 8,00 (уш.с, ЗН) 8,13 (с, 1Н) 8,51 (д, 1=5,48 Гц, 1Н) 8,72 (с, 1Н) 9,60 (с, 1Н)
155 Ή ЯМР (400 МГц, <ДМСО-<36>) δ м.д. 0,48 (д, 1=6,65 Гц, ЗН) 1,07-1,24 (м, ЗН) 1,60 (д, 1=13,30 Гц, 1Н) 1, 78-1, 97 (м, 2Н) 2,10-2,23 (м, 1Н) 2,33 (кв, 1=12,52 Гц, 1Н) 3,15 (т, 1=12,33 Гц, 1Н) 3,52 (кв, 1=7,04 Гц, 2Н) 4,49-4, 62 (м, 2Н) 4,88 (т, 1=3,72 Гц, 1Н) 7,27 (д, 1=8,61 Гц, 2Н) 7,52 (д, 1=5,48 Гц, 1Н) 7, 79-7,87 (м, 1Н) 8,00 (уш.с, ЗН) 8,17 (т, 1=8,80 Гц, 1Н) 8,31 (дд, 1=8,61, 3,91 Гц, 1Н) 8,55 (д, 1=5,09 Гц, 1Н) , 8,58 (с, 1Н) 10,52 (с, 1Н)
156 Ή ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) δ м.д. 0,01 (д, 1=7,04 Гц, ЗН) 2,94-3,13 (м, 2Н) 3,21 (д, 1=10,56 Гц, 2Н) 3,31-3,44 (м, 1Н) 3, 45-3, 63 (м, 2Н) 4,71 (т, 1=3,91 Гц, 1Н) 6,89 (т, 1=8,80 Гц, 2Н) 7,06 (д, 1=6,65 Гц, 1Н) 7,12-7,23 (м, 1Н) 7,31 (уш.с, 2Н) 7,48 (с, 1Н) 7,80 (с, 2Н) 8,00 (д, 1=6,26 Гц, 1Н) 8,60 (с, 1Н) 9,04 (уш.с, 1Н)
157 Ή ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) δ м.д. 0,01 (д, 1=7,04 Гц, ЗН) 0,85-0, 99 (м, ЗН) 2,01-2,15 (м, 1Н) 3, 07-3,24 (м, 1Н) 3,30 (кв, 1=7,04 Гц, ЗН) 3,43 (д, 1=10,17 Гц, 2Н) 3,52-3, 70 (м, 4Н) 4,26-4, 40 (м, 2Н) 4,71 (уш.с, 1Н) 6, 95-7,09 (м, 2Н) 7,17 (д, 1=6,65 Гц, 1Н) 7,62 (с, 1Н) , 7,88 (с, 1Н) 7,91-8,03 (м, ЗН) 8, 07-8,20 (м, 2Н) 8,66 (с, 1Н) 10,17 (уш.с, 1Н)
156 1Н ЯМР, (400 МГц, <сс!3о0>) δ м.д. 0,63 (д, 1=6,85 Гц, ЗН) 1,89 (дт, 1=11, 38, 8,98 Гц, 1Н) 2,082,22 (м, 2Н) 2,40-2,53 (м, 2Н) 2,54-2, 65 (м, 2Н) 2,78 (т, 1=12,76 Гц, 1Н) 3,08-3,27 (м, 2Н) 3,34-3,43 (м, 2Н) 3, 46-3, 59 (м, 2Н) 3,71 (с, ЗН) 4,02 (уш.с, 1Н) 7,38-7, 47 (м, ЗН) 8,06 (т, 1=8,68 Гц, 1Н) 8,39 (д, 1=6,46 Гц, 1Н) 8,46 (дд, 1=8, 66, 3, 96 Гц, 1Н) 9,39 (с, 1Н)
159 1Н ЯМР, (400 МГц, <сс!3о0>) δ м.д. 0,65 (д, 1=6,80 Гц, ЗН) 1,74-1, 89 (м, 2Н) 2,06-2,25 (м, ЗН) 2,66 (с, 1Н) 2,76 (т, 1=12,18 Гц, 1Н) 3,12-3,22 (м, 1Н) 3,25-3,28 (м, 1Н) 3,36 (дд, 1=3,86, 2,20 Гц, ЗН) 3, 45-3,58 (м, 4Н) 3,61-3,70 (м, ЗН) 3,72 (с, ЗН) 3, 93-4,04 (м, 2Н) 4,04-4,10 (м, 1Н) 6, 88-6, 99 (м, 2Н) 7,42 (д, 1=6,31 Гц, 1Н) 8,03 (т, 1=8,68 Гц, 1Н) 8, 33-8,47 (м, 2Н) 9,44 (с, 1Н)
160 Ή ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 9,16 (с, ιη) , 8,48 (дд, 1=8,6, 3,9 Гц, 1Н) , 8,41 (д, 1=6,3 Гц, 1Н) , 8,02-8,13 (м, 1Н) , 7,93 (с, 1Н) , 7,57 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=9,8 Гц, 2Н) , 5,08 (т, 1=4,1 Гц,
- 108 026432
ΙΗ) , 4,20-4, 32 (μ, ΙΗ) , 4,06-4,16 (м, ΙΗ) , 3,95-4,05 (Μ, 3Η) , 3, 87-3,95 (Μ, 2Η) , 3, 76-3, 86 (м, ΙΗ) , 3,563,69 (μ, ΙΗ) , 2,46-2, 60 (μ, ΙΗ) , 2,16-2,32 (м, 2Η) , 1,73 (Д, 3=13,7 Гц, 2Η), 0,43 (д, 3=7,0 Гц, ЗН)
161 1Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 9,15 (с, 1Н) , 8,46 (дд, 3=8,6, 3,9 Гц, 1Н) , 8,41 (д, 3=6,7 Гц, 1Н) , 8,12 (с, 1Н) , 8,05 (т, 3=8,8 Гц, 1Н) , 7,92 (с, 1Н) , 7,58 (д, 3=7,0 Гц, 1Н) , 7,11 (д, 3=9,8 Гц, 2Н) , 5,08 (т, 3=4,3 Гц, 1Н) , 4,19-4,31 (м, 1Н) , 4,04-4,15 (м, 1Н) , 3,99 (дд, 3=11,9, 4,1 Гц, 1Н) , 3,80 (дд, 3=13,5, 4,1 Гц, 1Н) , 3,60 (т, 3=12,9 Гц, 1Н) , 2,45- 2,60 (м, 4Н) , 0,44 (д, 3=7,0 Гц, ЗН)
162 2Н ЯМР, (400 МГц, <ςά3οά>) б м.д. 0,58 (д, 3=6,70 Гц, ЗН) 2,19 (уш.с, 1Н) 2,79 (т, 3=13,01 Гц, 1Н) 3,20-3,28 (м, 1Н) 3,45 (д, 3=11,25 Гц, 1Н) 3,523,65 (м, 2Н) 3,71 (с, ЗН) 4,02 (уш.с, 1Н) 4,43 (квин, 3=7,25 Гц, 1Н) 4,79 (т, 3=6,31 Гц, 1Н) 5,15- 5,22 (м, 2Н) 7,39 (д, 3=9,63 Гц, 2Н) 7,48 (д, 3=6,46 Гц, 1Н) 8,07 (т, 3=8,71 Гц, 1Н) 8,40 (д, 3=6,26 Гц, 1Н) 8,47 (дд, 3=8, 66, 3, 86 Гц, 1Н) 9,39 (с, 1Н)
163 2Н ЯМР, (400 МГц, <с03оа>) δ м.д. 0,87-0,99 (м, 1Н) 1,14 (д, 3=6,70 Гц, ЗН) 1,26-1,38 (м, 1Н) 1,66 (д, 3=8,75 Гц, 2Н) 1,80 (уш.с, 1Н) 1, 89-1, 98 (м, 2Н) 2, 78-2,89 (м, 1Н) 3,12 (д, 3=11,74 Гц, 1Н) 3,68 (уш.с, 1Н) 3,83 (уш.с, 1Н) 3, 88-3, 97 (м, 1Н) 4,35- 4,42 (м, 1Н) 4,75 (т, 3=6,26 Гц, 2Н) 5,15 (т, 3=7,29 Гц, 2Н) 7,31 (д, 3=9,54 Гц, 2Н) 7,56 (д, 3=4,99 Гц, 1Н) 8,02 (т, 3=8,80 Гц, 1Н) 8,40 (д, 3=5,33 Гц, 1Н) 8,50 (д, 3=5,04 Гц, 1Н) 8,82 (с, 1Н)
164 2Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 0,46 (д, 3=6,70 Гц, ЗН) 2,39 (д, 3=5,62 Гц, 1Н) 2,85 (т, 3=12,84 Гц, 1Н) 3,59 (уш.с, 1Н) 3, 80-3,90 (м, 1Н) 3,98-4,14 (м, 4Н) 4,25 (д, 3=12,03 Гц, 1Н) 5,08-5,17 (м, 1Н) 5,32 (д, 3=11,88 Гц, 1Н) 5,46 (уш.с, 1Н) 6,88 (д, 3=9,05 Гц, 1Н) 7,55 (д, 3=6,70 Гц, 1Н) 7,69
(Д, 3=6, (с, 3=10,12 Гц, 1Н) 8,10 (т, 3=8,61 Гц, 1Н) 8,33 (д, 46 Гц, 1Н) 8,39 (дд, 3=8, 58, 3, 45 Гц, 1Н) 8,97
1Н) 9,19 (с, 1Н) 9,55 (с, 1Н)
165 хн ЯМР, (400 МГц, <сМЗоМ>) δ м.д. 1,12 (д,
3=6, 65 Гц, ЗН) 1, 54-1, 70 (м, 2Н) 1,72-1, 84 (м, 1Н)
1, 87 -2, 00 (м, 2Н) 2,71-2,90 (м, 2Н) 3,01-3,17 (м,
1Н) 3,64-3,71 (м, 1Н) 3, 76-3, 97 (м, 5Н) 6,74- 6, 83
(м, 2Н) 7, 54-7, 63 (м, 1Н) 7, 92-8, 02 (м, 1Н) 8 , 31-
8,39 (м , 1Н) 8, 46-8, 52 (м, 1Н) 8,89-8, 96 (м, 1Н)
166 ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,02-1,18 (м,
ЗН) 1,50-1,75 (м, ЗН) 1,87-2,03 (м, 2Н) 2,70- 2, 90
(м, 2Н 3,02-3,18 (м, 1Н) 3,34-3, 50 (м, 1Н) 3, 66
(уш. с, 1Н) 3,76-3,96 (м, 2Н) 7,08-7,18 (м, ЗН) 7 , 47-
7, 68 (м , 2Н) 8,46 (д, 3=5,48 Гц, 1Н) 9,20 (с, 1Н)
167 τΗ ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 0, 94 (д,
3=6, 70 Гц, ЗН) 1,24-1, 36 (м, 1Н) 1,41-1,58 (м, 1Н)
1, 62 -1, 99 (м, 5Н) 2,11 (уш.с, 1Н) 2, 37-2, 62 (м, 4Н)
3, 03 -з, 17 (м, 1Н) 3,73 (с, ЗН) 4,09 (уш.с, 1Н) 7, 17
(д, 3=9 ,10 Гц, 1Н) 7,36 (д, 3=9,54 Гц, 2Н) 7,68 (д,
3=5, 33 Гц, 1Н) 8,02 (т, 3=8,68 Гц, 1Н) 8,40 (ДД/
3=8, 63, 3,74 Гц, 1Н) 8,49 (д, 3=5,28 Гц, 1Н) 8, 91
(с, 1Н)
168 τΗ ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 8,85 (с, 1Н),
8,58 (д , 3=5,48 Гц, 1Н) , 8,38 (дд, Я=8,61, 3,52 Гц,
1Н) , 8/ 07 (с, 1Н) , 7,99 (т, 3=8,80 Гц, 1Н) , 7,90 (с,
1Н), 7, 82 (д, 3=5,09 Гц, 1Н) , 6,84 (д, 3=10,17 Гц,
2Н) , 4 98 (уш.с, 1Н) , 4,22 (уш.с, 2Н) , 3,89 (Д/
3=12 , 52 Гц, 1Н), 3,78 (уш.с, 2Н) , 3,44 (с, ЗН),
2, 64 -2, 74 (м, 2Н), 2,29 (уш.с, 1Н) , 2,02-2,18 (м,
2Н) , 1, 81 (д, 3=13,69 Гц, 1Н) , 0,67 (д, 3=6,65 Гц,
ЗН)
169 τΗ ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 8,84 (с, 1Н),
8, 65 (с , 1Н) , 8,60 (д, 3=5,09 Гц, 1Н) , 8,08 (с, 1Н),
7, 90 (с, 1Н) , 7,85 (д, 3=5,48 Гц, 1Н) , 7,63 (Т,
- 109 026432
7=7,83 Гц, ΙΗ) ΙΗ), 3,95 (д, 2,38 (уш.с, ΙΗ Гц, ΙΗ), 0,70 , 7,25 (т, 7=8, 80 Гц 7=12,52 Гц, 1Н) , 2 , 2,06-2,21 (м, 2Н) (д, 7=6, 65 Гц, ЗН) 2Н) , 5, 00 (уш.с, ,63-2,76 (м, 1Н),
1, 84 д, 7=12,91
170 2Η ЯМР, (400 МГц, <сс!3о0>) δ м.д. 0,94 (д,
л=б,бо гц, зн) 1,50 (кв, 7=13,17 Гц, 1Н) 1,65-1,84
(м, 4Η) 1,85-2 ,01 (м, 2Н) 2,09 (д , 7=11, 59 Гц, 2Н)
3,04-3,18 (μ, 2Н) 3,35-3,51 (м, 2Н) 3,64 (т, 7=9,24
Гц, 2Η) 3,73 с, ЗН) 3,93-4,02 (м , 2Н) 4 , 09 (уш.с,
ΙΗ) 4,71 (уш.с , 1Н) 6,86 (д, 7=10,37 Гц 2Н) 7,18
(д, 7=ίο,ο7 гц , 1Н) 7,70 (д, 7=5,43 Гц, 1Н) 7,99 (т,
7=8,βΐ гц, ιη) 8,36 (дд, 7=8,73, 3,94 Гц , 1Н) 8,50
(д, 7=5, зз гц, 1Н) 8,93 (с, 1Н)
171 2Н ЯМР, (400 МГц, <сс!3о0>) δ м.д. 0,67 (д,
σ=β,70 гц, зн) 1, 68-1, 87 (м, ЗН) 2,00-2, 20 (м, 4Н)
2,30 (уш.с, ΙΗ) 2, 63-2,77 (м, ΙΗ 3, 63 (т, 7=8,95
Гц, 2Η) 3, 84- 4,03 (м, ЗН) 4,66-4 ,76 (м 1Н) 4,98
(уш.с, 1Н) 6,86 (д, 7=10,17 Гц, 2Н) 7,82 (д, 7=5,18
Гц, 1Н) 7,89 (с, 1Н) 7,99 (т, 7= 8,66 Гц , 1Н) 8,07
(с, 1Н) 8,37 (дд, 7=8, 66, 3,86 Гц, 1Н) 8,58 (д,
7=5,28 Гц, 1Н) 8,80 (с, 1Н)
172 2Н ЯМР, (400 МГц, <сс!3о0>) δ м.д. 0,65 (д,
7=6, бо гц, зн) 1,73-1, 92 (м, 2Н) 2,00-2, 17 (м, ЗН)
2,27 (уш.с, 1Н) 2,37-2, 60 (м, 4Н) 2,63-2, 76 (м, 1Н)
3,86 (уш.с, 1Н) 4,96 (уш.с, 2Н) 7, 35 (д, 7=9,63 Гц,
2Н) 7,78 (д, 1=5,28 Гц, 1Н) 7,89 (с, 1Н) 7,99-8,08
(м, 2Н) 8,37- ,43 (м, 1Н) 8,56 (д, 7=5, 43 Гц, 1Н)
8,79 (с, 1Н)
174 ΊΗ ЯМР, (400 МГц, <с<73об>) δ м.д. 0,50 (д,
7=7,04 Гц, ЗН) 1,84-1, 96 (м, 1Н) 2,54-2, 66 (м, 1Н)
3,04-3,15 (м, 1Н) 3,25-3,45 (м, ЗН) 3,61 (с, ЗН)
3, 76-3,83 (м, 1Н) 7,01-7,16 (м, ЗН) 7,32-7,41 (м,
1Н) 7,46-7,58 (м, 1Н) 8,22-8,32 (м, 1Н) 9, 33-9, 42
(м, 1Н)
175 2Н ЯМР, (400 МГц, <сс!3о0>) δ м.д. 0,87 (д, 7=6,65 Гц, ЗН) 1,39-1,53 (м, 1Н) 1, 62-1, 99 (м, 4Н) 3,04-3,16 (м, 1Н) 3,32-3,37 (м, 1Н) 3,70 (с, ЗН) 4,03-4,11 (м, 1Н) 7,08-7,21 (м, 4Н) 7, 49-7, 60 (м, 1Н) 7,80 (д, 7=5,48 Гц, 1Н) 8,48 (м, 1Н) 9,29 (с, 1Н)
176 2Н ЯМР, (400 МГц, <сс!3ос1>) 5 м.д. 0,52 (д, 7=6,65 Гц, ЗН) 1, 65-1,75 (м, 1Н) 1,90-2,16 (м, ЗН) 2, 59-2,73 (м, 1Н) 3,26-3,35 (м, 1Н) 3,71-3,81 (м, 1Н) 4,91-4,97 (м, 1Н) 7,02-7,13 (м, ЗН) 7,40-7,51 (м, 1Н) 7,79 (с, 2Н) 8,00 (с, 1Н) 8, 45-8,52 (м, 1Н) 9,12 (с, 1Н)
177 2Н ЯМР, (400 МГц, <сс13ос1>) δ м.д. 9,46 (с, 1Н) , 8,48 (дд, 7=8,6, 3,9 Гц, 1Н) , 8,42 (д, 7=6,3 Гц, 1Н) , 8,08 (т, 7=8,8 Гц, 1Н) , 7,39-7,53 (м, ЗН) , 3, 86-4,09 (м, 5Н) , 3,72 (с, ЗН) , 3,57 (дд, 7=8,4, 3,7 Гц, 2Н) , 3, 37-3, 47 (м, 1Н) , 3,19-3,28 (м, 1Н) , 2,77 (т, 7=12,9 Гц, 1Н) , 2,10-2,36 (м, ЗН) , 1,64- 1,86 (м, 2Н) , 0,56 (д, 7=6,7 Гц, ЗН)
178 2Н ЯМР, (400 МГц, <с03оа>) δ м.д. 8,99 (с, 1Н) , 8,54 (д, 7=5,5 Гц, 1Н) , 8,42 (дд, 7=9,0, 3,9 Гц, 1Н) , 8,04 (т, 7=8,8 Гц, 1Н) , 7,75 (д, 7=5,5 Гц, 1Н) , 7.39 (д, 7=9,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, 7=9,8 Гц, 1Н) , 4,12 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 3, 84-4, 04 (м, 4Н) , 3,74 (с, ЗН) , 3.39 (д, 7=3,5 Гц, 1Н) , 3,14 (т, 7=12,1 Гц, 1Н) , 2,12-2,28 (м, 2Н) , 1,86-2, 03 (м, 2Н) , 1, 64-1, 85 (м, 4Н) , 1,51 (кв, 7=12,8 Гц, 1Н) , 0,94 (д, 7=6,7 Гц, ЗН)
179 2Н ЯМР, (400 МГц, <с03оа>) δ м.д. 8,81 (с, 1Н) , 8,60 (д, 7=5,5 Гц, 1Н) , 8,42 (дд, 7=8,6, 3,9 Гц, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 8,04 (т, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н) , 7,84 (д, 7=5,5 Гц, 1Н) , 7,38 (д, 7=9,8 Гц, 2Н) , 5,00 (т, 7=3,9 Гц, 1Н) , 3,81-4,04 (м, 4Н), 3,37 (уш.с, 1Н) , 2, 64-2,80 (м, 1Н) , 2, 26-2,39 (м, 1Н) ,
- 110 026432
2, 02-2,25 (м, 4Η) , 1,82 (д, Д=13,3 Гц, 1Н) , 1,68 (д, σ=13,3 Гц, 2Н) , 0,67 (д, 3=6,7 Гц, ЗН)
180 ΣΗ ЯМР, (400 МГц, <οά3οά>) δ м.д. 9,03 (с, 1Н),
8, 55 (д, Л=5,5 Гц, ΙΗ), 8,41 (дд, Л=8,б, 3,9 Гц,
1Н) , 8,02 (τ, 3=8,6 Гц, ΙΗ) , 7,80 (д, 3=5,9 Гц, 1Н),
7,20 (д, σ=9,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 3=9,4 Гц, 2Н), 4, 12
(Д, 3=9,4 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН) , 3, 36-3,47 (м, 1Н) ,
3, 09 1, 52 -3,23 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 1,65-2,04 (м, (кв, 3=13,2 Гц, 1Н), 0,95 (д, 3=7,0 Гц, ЗН) 4Н) ,
181 1Н ЯМР, (400 МГц, <с33о0>) δ м.д. 0,68 (д,
σ=β, 70 Гц, ЗН) 1,76-1,88 (м, 1Н) 2,02-2,20 (м, 2Н)
2,23 -2,38 (м, 1Н) 2,49 (с, ЗН) 2,64-2, 80 (м, 1Н)
3, 35 -3,39 (м, 1Н) 3,90 (дт, 3=12, 72, 4,43 Гц, 1Н)
4, 97 -5,03 (м, 1Н) 7,07 (д, 3=9,44 Гц, 2Н) 7,84 (д,
Д=5, 48 Гц, 1Н) 7,91 (д, 3=0,98 Гц, 1Н) 8,02 (Т,
з=8, 71 Гц, 1Н) 8,09 (д, σ=1,03 Гц, 1Н) 8,41 (дд,
σ=8, (с, 61, 3,96 Гц, 1Н) 8,60 (д, Л=5,48 Гц, 1Н) 1Н) 8, 84
182 1Н ЯМР, (400 МГц, <θά3θά>) δ м.д. 0,94 (Д,
з=б, 75 Гц, ЗН) 1,51 (кв, σ=12,78 Гц, 1Н) 1,71 (д,
σ=ΐ3 ,64 Гц, 1Н) 1,80 (кв, 3=12,41 Гц, 1Н) 1,88- 2, 02
(Μ, 2Н) 3,10-3,20 (м, 1Н) 3,41 (дт, 3=12,47, 3, 55
Гц, 1Н) 3,74 (с, ЗН) 4,08-4,14 (м, 1Н) 4,36-4,45 (м,
ΙΗ) 4,77 (тд, 3=6, 28, 1, 47 Гц, 2Н) 5,16 (дд, 3=8 , 22,
6, 21 Гц, 2Н) 7,20 (д, σ=9,73 Гц, 1Н) 7,33 (д, 3= 9, 10
ГЦ, 2Н) 7,78 (д, 3=5,56 Гц, 1Н) 8,04 (т, 3=8,71 Гц,
ΙΗ) ГЦ, 8,42 (дд, 3=8, 68, 3, 94 Гц, 1Н) 8,55 (д, 3= 1Н) 8,98 (с, 1Н) 5, 53
183 1Н ЯМР, (400 МГц, <οά3οό>) δ м.д. 1,13 (д,
σ=6, 85 Гц, ЗН) 1,53-1, 85 (м, 5Н) 1,85-2, 00 (м, 2Н)
2, 00 -2,15 (м, 2Н) 2,70-2,94 (м, 2Н) 3,03-3,16 (м,
2Η) 3,56-3, 70 (м, ЗН) 3, 75-3, 86 (м, 1Н) 3,87- 4, 05
(Μ, ЗН) 4,70 (дт, 3=8, 03, 4,22 Гц, 1Н) 6,84 (Д,
σ=ιο ,12 Гц, 2Н) 7,57 (д, 3=5, 48 Гц, 1Н) 7,97 (т,
з=8, 71 Гц, 1Н) 8,35 (дд, 3=8, 63, 3,94 Гц, 1Н) 8, 49
(Д, Д=5,48 Гц, 1Н) 8,86 (с, 1Н)
184 2Н ЯМР, (400 МГц, <сЗЗоЗ>) б м.д. 1,13 (д,
3=6, 85 Гц, ЗН) 1,58-1,73 (м, 2Н) 1,73-2, 02 (м, 4Н)
2, 05 -2,23 (м, 1Н) 2,33-2,63 (м, 4Н) 2,72-2,92 (м,
2Н) 3,02-3,18 (м, 1Н) 3,69 (с, 1Н) 3,82 (дт, 3=9 , 06,
5, 42 Гц, 1Н) 3,94 (тд, 3=8,63, 5,0 9 Гц, 1Н) 7, 36 (д,
3=9, 49 Гц, 2Н) 7,59 (д, 3=5,48 Гц, 1Н) 8,03 (Т,
σ=8, 71 Гц, 1Н) 8,40 (дд, σ=8,63, 3,94 Гц, 1Н) 8,51
(д, 3=5,43 Гц, 1Н) 8,92 (с, 1Н)
185 ΖΗ ЯМР, (400 МГц, <сЗЗоЗ>) δ м.д. 0, 69 (Дл
^6, 75 Гц, ЗН) 1,84 (д, 3=13,69 Гц, 1Н) 1,90- 2, 10
(М, 1Н) 2,16 (д, 3=12,47 Гц, 1Н 2,32 (уш.с, 1Н)
2, 50 -2,72 (м, 1Н) 3,94 (дт, 3=12 ,89, 4,56 Гц, 1Н)
5, 04 (т, 3=4,16 Гц, 1Н) 7,22 (Ί , 3=8,29 Гц, 2Н)
7, 58 -7,70 (м, 1Н) 7,75 (д, 3=5,43 Гц, 1Н) 8,04 (т,
3=8, 71 Гц, 1Н) 8,42 (дд, 3=8,66, 3,96 Гц, 1Н) 8, 57
(д, Л=5,38 Гц, 1Н) 8,75 (с, 1Н) 8, 81 (с, 1Н)
186 2Н ЯМР, (400 МГц, <сЗЗоЗ>) б м.д. 0,67 (д,
^6, 70 Гц, ЗН) 0,76-0,91 (м, 2Н) 0,98-1, 08 (м, 2Н)
1, 72 -1,84 (м, 1Н) 1,96-2,17 (м, ЗН) 2,17-2,36 (м,
1Н) 2,58-2, 78 (м, 1Н) 3,84 (дт, 3=12,67, 4,45 Гц,
1Н) 7,22 (т, 3=8,27 Гц, 2Н) 7,64 (тт, 3=8,49, 6, 47
Гц, 1Н) 7,77 (с, 1Н) 7,82 (д, 5,58 Гц, 1Н) 8, 04
(Т, 3=8,73 Гц, 1Н) 8,42 (дд, 3=8 , 66, 3, 96 Гц, 1Н)
8, 59 (д, σ=5,38 Гц, 1Н) 8,86 (с, 1 Н)
187 2Н ЯМР, (400 МГц, <сЗЗоЗ>) б м.д. 0, 69 (д,
3=6, 65 Гц, ЗН) 1,80 (д, 3=13,30 Гц, 1Н) 2,00- 2, 14
(м, 2Н) 2,17 (с, ЗН) 2,20-2, 36 (м, 1Н) 2,60-2,80 (м,
1Н) 3,87 (дт, 3=12,63, 4,32 Гц, 1Н) 4,91 (д, 3= 6, 36
Гц, 1Н) 5,19 (с, 1Н) 5,75 (с, 1Н ) 7,22 (т, Л= 8,29
ГЦ, 2Н) 7,63 (тт, 3=8, 48, 6, 49 Гц, 1Н) 7,84 (у ш. с,
1Н) 8,03 (τ, σ=8,71 Гц, 1Н) 8,09 (д, 3=1,86 Гц, 1Н)
8, 41 (ДД, 3=8,66, 3,91 Гц, 1Н) 8,54-8, 63 (м, 1Н)
8, 76 -8,91 (м, 1Н)
- ’’’ 026432
188 1Н ЯМР, (400 МГц, <οά3οά>) δ м.д. 0,66 (д, 0=6,75 гц, зн) 1,ез (с, бн) 1,71-1,82 (м, ιη; ι,90- 2,18 (Μ, 2Н) 2,24 (д, 0=12,57 Гц, 1Н) 2,61-2,79 (м, 1Н) 3,85 (дт, 0=12,64, 4, 34 Гц, 1Н) 7,21 (т, 0=8,29 Гц, 2Н) 7,57-7,70 (м, 1Н) 7,81 (д, 0=5,48 Гц, 1Н) 7,87 (с, 1Н) 8,02 (т, 0=8,71 Гц, 1Н) 8,41 (дд, 0=8, 63, 3, 99 Гц, 1Н) 8,57 (д, 0=5,58 Гц, 1Н) 8,82 (с, 1Н)
189 2Н ЯМР, (400 МГц, <саЗоа>) δ м.д. 0, 97 (с, ЗН) 1, 45-1, 60 (м, 2Н) 1,60-1,71 (м, 1Н) 1, 80-1, 90 (м, 1Н) 1,91-2,03 (м, 1Н) 2,97-3,11 (м, 1Н) 3,26-3,31 (м, 1Н) 3, 60-3, 67 (Μ, 1Н) 4,08-4,17 (м, 1Н) 4,354,45 (м, 1Н) 7,06-7,17 (м, 2Н) 7,48-7, 65 (м, 2Н) 7,90-7,98 (м, 1Н) 8,28-8,36 (м, 1Н) 8,41-8,47 (м, 1Н) 8,91-8,97 (м, 1Н)
190 2н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 1,02-1,10 (м, ЗН) 1,52-1, 67 (м, 2Н) 1, 68-1, 80 (м, 1Н) 1,88-1,96 (м, 1Н) 1,97-2,10 (м, 1Н) 3,04-3,16 (м, 1Н) 3,353,41 (м, 1Н) 3, 67-3,73 (м, 1Н) 4,16-4,25 (м, 1Н) 4, 43-4,52 (м, 1Н) 7,14-7,24 (м, 2Н) 7, 56-7, 69 (м, 2Н) 7, 97-8, 05 (м, 1Н) 8, 36-8, 43 (м, 1Н) 8,47-8,55 (м, 1Н) 8, 94-9, 00 (м, 1Н)
191 1н ямр, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. 0,88-0,97 (м, ЗН) 1, 42-1,55 (м, 1Н) 1, 63-1, 80 (м, 2Н) 1,85-1,98 (м, 2Н) 3,03-3,16 (м, 1Н) 3,36-3,41 (м, 1Н) 3,663,74 (м, ЗН) 3,85-3,92 (м, ЗН) 4,04-4,12 (м, 1Н) 6,78 (с, 1Н) 7, 64-7,72 (м, 1Н) 7,92-8,01 (м, 1Н) 8,31-8,39 (м, 1Н) 8,45-8,51 (м, 1Н) 8,86-8,94 (м, 1Н)
192 ХН ЯМР, (400 МГц, <С03О0>) δ м.д. 0,64 (д, 0=6,65 Гц, ЗН) 1,73-1, 85 (м, 1Н) 2,00-2,16 (м, 2Н) 2,21-2,34 (м, 1Н) 2,61-2,76 (м, 1Н) 3,34-3,41 (м, 1Н) 3,88 (с, 4Н) 4, 95-5, 02 (м, 1Н) 6, 74-6, 84 (м, 2Н) 7, 79-7,85 (м, 1Н) 7,85-7,91 (м, 1Н) 7,93-8,01 (м,
1Н) 8, 02-8, 09 (м, 1Н) 8,31-8,40 (м, 1Н) (м, 1Н) 8, 53-8, 61
(м, 1Н) 8,81-8,89
193 3Н ЯМР, (40С МГц, <саЗос1>) δ м.д. 0,43 (Д,
0=6, 65 Гц, ЗН) 2, 44-2,58 (м, 1Н) 3,57-3, 67 (м, 1Н)
3, 76 -3,84 (м, 1Н) 3,93 (с, ЗН) 3,97-4,13 (м, 2Н)
4, 19 -4,29 (м, 1Н) 5,06-5,12 (м, 1Н) 6,79-6,89 (м,
2Н) 7, 52-7, 60 (м, 1Н) 7,84-7,91 (м, 1Н) 7,95- 8, 04
(м, 1Н) 8,07-8,14 (м, 1Н) 8,34-8 ,44 (м, 2Н) 9 , 07-
9, 13 (м, 1Н)
194 ΖΗ ЯМР, (400 мгц, <сазоа>) δ м.д. -0,02- 0, 04
(м, ЗН) 1,94-2,07 (м, 1Н) 3,01-3 ,11 (м, 2Н) 3 ,16-
3, 24 (м, 1Н) 3,35-3,44 (м, 1Н) 3,50-3,59 (м, 1Н)
3, 72 -3,82 (м, 1Н) 6,78 (с, 1Н) 7,12-7,29 (м, 2Н)
7, 49 -7,52 (Μ, 1Н) 7,70-7,74 (М, 1Н) 7,97-8,04 (м,
1Н) 8, 92-8, 97 (м, 1Н)
198 2Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО-аб>) б м.д. 0,59 (Д,
0=6, 65 Гц, ЗН) 1, 16 (дд, 0=8,41, 6,8 5 Гц, 6Н) 2, 06
(д, 0=3,91 Гц, 1Н) 3,07-3,33 (м. 5Н) 3,56 (с, ЗН)
3, 86 (д, 0=9,78 Гц, 1Н) 4,18 (д кв, 0=13,60, 6, 68
ГЦ, 1Н) 7,19 (уш. ζ, 1Н) 7,28-7,52 (м, 4Н) 7,78 (дд,
0=8, 61, 1,96 Гц, 1Н) 7,86-8,06 (м, 4Н) 8,28-8,52 (м,
ЗН) 9,16 (с, 1Н) 10,24 (с, 1Н)
199 ΖΗ ЯМР (400 МГЦ, <ДМСО-аб>) δ м.д. 0, 45 (Дл
σ=7, 0 4 Гц, ЗН) 1, 74-2, 02 (м, ЗН) 2,07-2,41 (м, 2Н)
2, 84 -2,99 (м, 1Н) 3,08-3,22 (м, 1Н) 3,30 (д, 0=14,48
гц, 2Н) 3,48 (д, 0=9,39 Гц, 1Н) 3,56 (с, ЗН) 3, 69
(т, 0=11,15 Гц, 2Н) 3,79-4,00 (м, ЗН) 7,28 (Дл
0=6, 26 Гц, 1Н) 7 36 (д, 0=10,17 Гц, 1Н) 7,47 (д,
Я=9, 39 Гц, 2Н) 8, 03 (уш.с, ЗН) 8 23 (т, 0=8,80 Гц,
1Н) 8,29-8,46 (м, 2Н) 9,00 (уш.с, 1Н) 10,36 (с, 1Н)
200 2Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО-с]6>} δ м.д. 0,75 (д,
0=6, 65 Гц, ЗН) 1, 06-1,21 (м, 6Н) 1,42 (д, 0=12,91
Гц, 1Н) 1,51-1,71 (м, 2Н) 1,77 (д, 0=12,13 Гц, 2Н)
2, 99 (уш.с, ιη) ; ,32 (уш.с, 1Н) 3,52-3,68 (м, ЗН)
- 112 026432
3,85-3,99 (м, 1Н) 4,09 (д.кв, σ=13,79, 6, 75 Гц, 1Н) 7,31-7,44 (м, ЗН) 7, 69-7, 85 (м, 5Н) 7,88 (ддд, Л—8,31, 4,60, 2,35 Гц, 1Н) 8,32 (д, 3=7,43 Гц, 1Н) 8,40 (дд, 3=7, 83, 1, 96 Гц, 1Н) 8,49 (д, 3=5,09 Гц, 1Н) 8,88 (с, 1Н) 10,36 (с, 1Н)
201 ЯМР (400 МГц, <ДМСО-0б>) δ м.д. 0,76 (д, 3=6,65 Гц, ЗН) 1,29-1,44 (м, 1Н) 1,44-1,80 (м, 4Н) 1,80-1,95 (м, 2Н) 2,18 (тд, 3=13,21, 5,28 Гц, 1Н) 2,28 (тд, 3=13,01, 5,67 Гц, 1Н) 2, 79-2,93 (м, 1Н) 3,20 (уш.с, 1Н) 3, 53-3, 63 (м, ЗН) 3,68 (т, 3=11,35 Гц, 2Н) 3,79-3,98 (м, 4Н> 7,33-7,53 (м, ЗН) 7,67- 7,90 (м, 4Н) 8,11-8,23 (м, 1Н) 8,25-8,35 (м, 1Н) 8,48 (д, 3=5,48 Гц, 1Н) 8, 54-8,63 (м, 1Н) 10,3710,47 (м, 1Н)
202 X ЯМР (400 МГц, <С0С13>) δ м.д. 0,87 (уш.с, ЗН) 1,27 (т, 3=6,65 Гц, ЗН) 1,45-1,68 (м, 2Н) 1,80 (уш.с, 1Н) 2,05 (уш.с, 1Н) 2,24 (уш.с, 1Н) 2,99 (уш.с, 1Н) 3,41-3,68 (м, 6Н) 4,23 (уш.с, 1Н) 4,514,66 (м, 2Н) 6,79-7,19 (м, ЗН) 7,70-8,11 (м, 2Н) 8,20-8,64 (м, ЗН) 9,40-9,64 (м, 1Н) 10,17-10,40 (м, 1Н)
203 2Н ЯМР (400 МГц, <с4с13>) б м.д. 0,42-0,71 (м, ЗН) 1,28 (уш.с, ЗН) 2,06 (уш.с, 1Н) 2,88 (уш.с, 1Н) 3,25 (уш.с, 1Н) 3, 47-3, 83 (м, 8Н) 4,10 (уш.с, 1Н) 4,62 (уш.с, 2Н) 6, 83-7,06 (м, 1Н) 7,18 (уш.с, 2Н) 7,48 (уш.с, 1Н) 7,75 (уш.с, 1Н) 8,34 (уш.с, 2Н) 9,45-9,68 (м, 1Н) 10,05 (уш.с, 1Н)
Исследование методом А1рЬа8сгееп в отношении активности Р1ш1, Р1ш2, Р1ш3
Для определения биохимической активности ингибиторов использовали исследования методом А1рка8сгееп в отношении активности Р1т1, Р1т2 и Р1т3 при высокой концентрации АТФ (11-125 кМ). Активность Р1т1, Р1т2 и Р1т3 определяют при помощи системы из гомогенных бусин с подсчетом количества фосфорилированного пептидного субстрата, полученного в результате катализированного киназой переноса фосфорила к пептидному субстрату. Предназначенные для тестирования соединения растворяют в 100% ДМСО и непосредственно распределяют по 384-луночному планшету в количестве 0,25 мкл на лунку. Для начала реакции в каждую лунку добавляли 5 мкл 100 нМ Вай пептида (БиотинАСАСК8КН88УРАСТ-ОН (8ЕО ГО NΟ: 1)) и АТФ (концентрации приведены ниже), в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8, рН=7,5, 5 мМ МдС12, 0,05% В8А, 0,01% Т\уееп-20, 1 мМ ЭЭТ). За этим следовало добавление 5 мкл/лунку Р1т 1, Р1т 2 или Р1т 3 киназы в буфере для анализа (концентрации приведены ниже). Конечные концентрации анализа (описаны ниже) приведены в 2,5% ДМСО. Реакции проводили в течение ~2 ч, затем останавливали добавлением 10 мкл 0,75 мкг/мл антител анти-фосфо Зег/ТЬг (метод Се11 81дпа1шд), 10 мкг/мл бусин А1рЬа8сгееп, покрытых протеином А (Регкт Е1тег), и 10 мкг/мл бусин А1рЬа8сгееп, покрытых стрептавидином в останавливающем/детектирующем буфере (50 мМ ЭДТУ, 95 мМ Тг18, рН=7,5, 0,01% Т\уееп-20). Остановленные реакции инкубировали в течение ночи в темноте. Фосфорилированный пептид детектировали путем каскада хемилюминисценции/флуоресценции, инициированного анионом кислорода, при помощи планшетного ридера Епуыоп (Регкт Е1тег).
Условия анализа методом А1рЬа5сгееп
Источник фермента Конц. фермента (нМ) Конц. Ь-ВАЮ пептида (НМ) Конц. АТФ (мкМ) Кт АТФ (каж.) (мкМ)
Рйт 1 (ΙΝν) 0,0025 50 2800 246
Ρίια 2 (ΙΝν) 0, 01 50 500 4
Ρίιη 3 (ΝΥ5) 0,005 50 2500 50
Соединения предшествующих примеров тестировали методами анализа АркаЗсгееи в отношении Р1т 1, Р1т 2 и Р1т 3 и найдено, что они проявляют значения 1С50, представленные в приведенной далее табл. 4. 1С50, половина максимальной концентрации ингибирования, представляет собой концентрацию тестируемого соединения, необходимую для 50%-ного ингибирования ее мишени ш νίΐτο.
- 113 026432
Анализ пролиферации клеток
КМБ11 (клеточная линия человеческой миеломы) выращивали в 1МЭМ с добавкой 10% ΡΒδ, пирувата натрия и антибиотиков. Клетки помещали в аналогичную среду при плотности 2000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты для тканевых культур, со свободными внешними лунками.
Тестируемые соединения, поставляемые в ДМСО, разбавляли ДМСО в 500-кратной концентрации относительно необходимых конечных концентраций, перед разбавлением в культуральных средах до 2кратных конечных концентраций. В лунки 96-луночных планшетов добавляли равные объемы 2х соединений и инкубировали при 37°С в течение 3 дней.
Через 3 дня планшеты уравновешивали до комнатной температуры и добавляли в лунки культурального планшета. Планшеты встряхивали в течение недолгого времени и измеряли сигнал люминисценции при помощи люминометра. Рассчитывали процентное ингибирование сигнала, наблюдаемое в клетках, обработанных только ДМСО, по отношению к клеткам, обработанным контрольным соединением, и использовали его для определения значений ЕС50 (т.е. концентрации тестируемого соединения, которая требуется для получения 50% максимального эффекта в клетках) для тестируемых соединений, как показано с таблице 4.
С использованием методов Λ1ρЬаδс^ееη анализа в отношении Р1т1, Р1т2 и Р1т3, определяли 1С50 концентрации соединений предыдущих примеров, приведенные в табл. 4.
С использованием методов анализа пролиферации клеток, в КМδ 11 клетках определяли 1С50 концентрации соединений примеров, приведенные в табл. 4.
Таблица 4
Прим.№ Ρϊηηΐ 1С50 мкМ Ρίηι2 1С50мкМ Ρϊιιη3 1Сд0 мкМ КМ511 ЕСдомкМ
1 0.00006 0.00253 0.00252 0.094
2 0.00036 0.03007 0.01572 1.008
3 0.00014 0.04942 0.03053 1.130
4 0,00006 0,00428 0,00154 0.148
5 0.00003 0.00124 0.00064 0.033
6 0.00024 0.00681 0.01100 3.090
7 0.00004 0.00139 0.00086 0.040
8 0,00035 0,02050 0,01423 0.499
9 0.00040 0.05937 0.01778 0.670
10 0.00057 0.03407 0.02088 1.833
11 0.00038 0.03331 0.01956 4.179
12 0.00021 0.01607 0,01572 0.716
13 0.00009 0.00482 0.00509 0.507
14 0.00004 0.00172 0.00102 0.045
15 0.00007 0.00356 0.00207 0.146
16 0.17209 21.7 8.3 >10
17 0.00256 0.38852 0.15521 8.260
18 0.00005 0.00086 0.00099 0.267
19 0.00017 0.00259 0.00321 0.287
20 0.00014 0.00668 0.00678 0.476
21 0.00005 0.00766 0.00092 0.756
22 0.00037 0.01388 0.01165 0.530
23 0.02746 1.4 1.0 >10
24 0.06819 2.7 1.7 >10
25 0.00063 0.02504 0.01580 2.867
26 0.14276 7.1 4.8 >10
- 114 026432
27 0 00212 0 04198 0 05333 1 751
28 0 00680 0 23750 015437 4 874
29 0 00020 0 00944 0 00888 0 768
30 0 00072 0 07280 0 04426 9 686
31 0 00021 0 01045 0 01240 0 633
32 0 00297 010611 0 06386 7 958
33 0 00002 0 00068 0 00061 0 072
34 0 00076 0 04724 0 03991 3 753
35 0 00014 0 00794 0 00524 0 365
36 0 00059 0 02943 0 02876 0 979
37 0 00009 0 00300 0 00503 0 178
38 0 00056 0 04551 0 04371 5 949
39 0 00039 0 03092 0 02182 2 989
40 0 00017 0 01241 0 00875 0 964
41 0 02032 5 980
42 0 00004 0 00196 0 00100 0 063
43 0 00586 0 32741 011823 4 577
44 0 00338 0 28911 0 22295 >10
45 0 64280 >25 >25 >10
46 0 00020 0 02139 0 00304 0 348
47 017919 158 27 >10
48 0 01063 0 42676 041111 9416
49 0 00003 0 00120 0 00116 0 031
50 0 00024 0 01707 0 00535 0 470
51 0 00177 0 06911 0 03579 0 970
52 0 00850 0 72623 0 59094 4 386
53 0 00013 0 01432 0 01054 0 363
54 0 00009 0 00468 0 00174 0 891
55 0 00013 001118 0 00629 0 553
56 0 00002 0 00151 0 00062 0 036
57 0 00017 0 00647 0 00571 0 462
58 0 00002 0 00151 0 00049 0 168
59 0 01678 0 86628 0 58283 7 309
60 0 00022 0 01356 0 01080 0 202
61 0 00003 0 00107 0 00049 0 041
62 0 00003 0 00290 0 00128 0 106
63 0 00630 0 36441 0 09475 4 486
64 0 00001 0 00100 0 00022 0 044
65 0 04056 28 1 1 >10
66 0 00003 0 00118 0 00073 0 224
67 0 00148 0 07360 0 07771 3 205
68 0 00028 0 01196 0 01485 0 847
- 115 026432
69 0 00004 0 00117 0 00040 0 114
70 0 00075 0 01070 0 00819 0 144
71 0 00004 0 00170 0 00054 0 156
72 0 00003 0 00083 0 00043 0 065
73 0 00002 0 00137 0 00091 0 069
74 0 04346 2 48310 1 50872 7 843
75 0 00008 0 00337 0 00308 0 147
76 013046 66 43 >10
77 0 00004 0 00144 0 00162 0 080
78 0 02538 1 1 1 0 >10
79 0 00028 0 00257 0 00536 0 132
80 0 00003 0 00082 0 00079 0 050
81 0 00004 0 00089 0 00074 0 036
82 0 00003 0 00062 0 00032 0 048
83 0 00001 0 00063 0 00064 0 037
84 0 00133 0 06413 0 04181 3 201
85 0 00003 0 00113 0 00096 0 057
86 0 00308 0 09956 0 06764 5 155
87 0 00003 0 00074 0 00068 0 166
88 0 00003 0 00237 0 00124 0 093
89 001317 1 47124 0 58270 3 990
90 0 03105 1 9 1 0 >10
91 0 00005 0 00226 0 00264 0 128
92 0 00010 0 00471 0 00369 0 175
93 0 00004 0 00368 0 00188 0 154
94 0 00003 0 00235 0 00279 0 356
95 0 00002 0 00138 0 00143 0 289
96 0 00004 0 00242 0 00507 0 186
97 0 00004 0 00133 0 00220 0 051
98 0 00004 0 00172 0 00158 0 074
99 0 00001 0 00108 0 00125 0 051
100 0 00006 0 00330 0 00373 0 165
101 0 00002 0 00301 0 00145 0 212
102 0 00003 0 00218 0 00210 0 454
103 0 00212 013033 010610 3 451
104 0 00535 013520 019792 >10
105 0 00006 0 00374 0 00161 0 117
106 0 00031 0 02440 0 01673 0 792
107 0 00005 0 00769 0 00542 0 364
108 0 00008 0 00234 0 00581 0 155
- 116 026432
109 0 00040 0 00161 001117 0 616
110 0 00009 0 01038 0 01791 0 825
111 0 00008 0 00074 0 00141 0 169
112 0 00008 0 00737 0 00415 0 258
113 0 00250 012003 011490 1 826
114 0 00188 0 053
115 0 00007 0 00248 0 00144 0 315
116 0 00012 0 00578 0 01210 0 323
117 0 00003 0 00153 0 00310 0 026
118 0 00002 0 00124 0 00174 2 455
119 0 00007 0 00907 0 00525 0 316
120 0 00140 014659 0 06752 6 060
121 0 00005 0 00593 0 01043 0 625
122 0 00005 0 00385 0 00384 0 321
123 0 00003 0 00153 0 00153 0 054
124 0 00005 0 00403 0 00202 0 040
125 0 00004 0 00179 0 00239 0 046
126 0 00070 0 00256 0 00778 0 267
127 0 00005 0 00198 0 00451 0 076
128 0 00024 0 00121 0 00411 2 099
129 0 00005 0 00246 0 00544 0 107
130 0 00003 0 00254 0 00170 0 109
131 0 00005 0 00255 0 00149 0 135
132 0 00004 0 00145 0 00108 0 016
133 0 00057 0 02866 0 01050 2 304
134 0 00054 0 02207 0 01019 0 468
135 0 00002 0 00078 0 00026 0 193
136 0 00004 0 00147 0 00249 0 038
137 0 00002 0 00103 0 00093 0 027
138 0 00003 0 00122 0 00258 0 020
139 0 00002 0 00124 0 00155 0 083
140 0 00002 0 00269 0 00134 0 100
141 0 00002 0 00117 0 00124 0 047
142 0 00002 0 00079 0 00087 0 078
143 0 00005 0 00302 0 00217 0 118
144 0 00002 0 00186 0 00123 0 056
145 0 00004 0 00090 0 00089 0 057
146 0 00002 0 00047 0 00039 0 018
147 0 00003 0 00169 0 00103 0 089
148 0 00002 0 00079 0 00055 0 091
149 0 00008 0 00888 0 00797 0 231
150 0 38044 >25 >25 >10
151 0 00004 0 00204 0 00218 0 113
152 0 05163 68 46 >10
- 117 026432
153 0 00001 0 00074 0 00145 0 026
154 0 00005 0 00104 0 00074 0 257
155 0 00006 0 00220 0 00481 0 114
156 0 00004 0 00077 0 00080 0 178
157 0 00004 0 00120 0 00150 0 057
158 0 00004 0 00081 0 00132 0 040
159 0 00002 0 00109 0 00075 0 046
160 0 00005 0 00190 0 00222 0 082
161 0 00002 0 00087 0 00076 0 068
162 0 00168 0 059
163 0 00183 0 053
164 0 27024 >10
165 0 00002 000113 0 00095 0 066
166 0 00002 0 00040 0 00036 0 015
167 0 00018 0 00607 0 01257 0 240
168 0 00004 0 00531 0 00195 0 099
169 0 00079 0 06566 0 02227 2 363
170 0 00012 0 01384 0 00986 0 352
171 0 00002 001018 0 00251 0 398
172 0 00004 0 00169 0 00272 0 086
173 0 00005 0 00267 0 00132 0 136
174 0 00002 0 00065 0 00041 0 014
175 0 00009 0 00215 0 00252 0 091
176 0 00002 0 00077 0 00084 0 056
177 0 00004 0 00189 0 00296 0 069
178 0 00016 0 01494 0 02525 2 190
179 0 00003 0 00319 0 00516 0 266
180 0 00013 0 00747 0 00668 0 206
181 0 00003 0 00210 0 00175 0 108
182 0 00030 0 03743 0 02985 1 045
183 0 00001 0 00308 0 00075 0 058
184 0 00002 0 00204 0 00090 0 032
185 0 01333 0 417
186 0 00005 0 00405 0 00287 0 291
187 0 00004 0 00279 0 00203 0 163
188 0 00527 0 403
189 0 03192 44 1 3 >10
190 0 00087 0 04726 0 04313 >10
191 0 00019 0 02718 0 00971 0 747
192 0 00004 0 00442 0 00210 0 194
193 0 00003 0 00179 0 00062 0 092
194 0 00005 0 00154 0 00117 0 039
195 0 00010 0 01374 0 01423 0 528
196 0 00031 0 00260 0 00690 0 969
197 0 00007 0 00515 0 00209 0 400
198 0 00028 0 00218 0 00305 0 265
199 0 00005 0 00281 0 00356 0 098
200 0 00170 0 00519 0 01829 2 415
201 0 00017 0 02347 0 02474 0 424
202 0.00038 0.01614 0.01967 0.358
203 0.00005 0.00167 0.00152 0.059
Структуры соединений в таблицах, отмеченные как хиральные, получали и тестировали в виде оптически активных форм с представленной абсолютной стереохимической конфигурацией; прочие соединения получали и тестировали в рацемической форме, а изображенные структуры представляют относительную стереохимию каждого хирального центра.

Claims (7)

1. Соединение формулы .о, р
Р 'Ν или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
3. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредуемого Р1М-киназой.
4. Применение по п.3, где состояние представляет собой рак.
5. Применение по п.4, где рак выбирают из карциномы легких, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака яичников, рака желудка, рака молочной железы, рака предстательной железы или толстой кишки, меланомы, миелоидной лейкемии, множественной миеломы, эритролейкемии, ворсинчатого полипа толстой кишки и остеосаркомы.
6. Применение по п.3, где состояние представляет собой аутоиммунное расстройство.
7. Применение по п.6, в котором заболевание представляет собой аутоиммунное нарушение, выбранное из болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита и хронических воспалительных заболеваний.
EA201492170A 2012-05-21 2013-05-20 Новые замещенные в цикле n-пиридиниламиды в качестве ингибиторов киназ EA026432B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261649645P 2012-05-21 2012-05-21
US201261695533P 2012-08-31 2012-08-31
PCT/IB2013/054145 WO2013175388A1 (en) 2012-05-21 2013-05-20 Novel ring-substituted n-pyridinyl amides as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492170A1 EA201492170A1 (ru) 2015-08-31
EA026432B1 true EA026432B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=48699902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492170A EA026432B1 (ru) 2012-05-21 2013-05-20 Новые замещенные в цикле n-пиридиниламиды в качестве ингибиторов киназ

Country Status (27)

Country Link
US (3) US9173883B2 (ru)
EP (1) EP2861585B1 (ru)
JP (2) JP6204462B2 (ru)
KR (1) KR20150013548A (ru)
CN (1) CN104334546B (ru)
AP (1) AP2014008046A0 (ru)
AR (1) AR091117A1 (ru)
AU (1) AU2013264831B2 (ru)
BR (1) BR112014028954A2 (ru)
CA (1) CA2873672A1 (ru)
CL (1) CL2014003130A1 (ru)
CO (1) CO7131360A2 (ru)
CR (1) CR20140535A (ru)
DO (1) DOP2014000265A (ru)
EA (1) EA026432B1 (ru)
GT (1) GT201400261A (ru)
HK (1) HK1206021A1 (ru)
IL (1) IL235747A0 (ru)
MX (1) MX2014014253A (ru)
NI (1) NI201400134A (ru)
PE (1) PE20150194A1 (ru)
PH (1) PH12014502586A1 (ru)
SG (1) SG11201407546QA (ru)
TN (1) TN2014000465A1 (ru)
TW (1) TW201408641A (ru)
UY (1) UY34818A (ru)
WO (1) WO2013175388A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
US9453003B2 (en) * 2011-08-11 2016-09-27 Jikai Biosciences, Inc. Pyrimidine derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
US9458151B2 (en) * 2011-08-11 2016-10-04 Jikai Biosciences, Inc. Isothiazole derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
BR112014028954A2 (pt) * 2012-05-21 2017-07-18 Novartis Ag amidas de n-piridinila substituídas no anel como inibidores da quinase
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA035929B1 (ru) 2013-01-15 2020-09-02 Инсайт Холдингс Корпорейшн ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ
SG11201601259YA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
EP3773560A4 (en) 2018-04-13 2022-01-19 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. PIM KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS AND CANCER-ASSOCIATED FIBROSIS
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008106692A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2009109576A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2010026124A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
WO2012120415A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Novartis Ag Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825187B2 (en) 2000-01-26 2004-11-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Carbapenem derivatives of quarternary salt type
US6794397B2 (en) * 2000-01-27 2004-09-21 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
ES2274076T3 (es) 2001-07-19 2007-05-16 Pfizer Italia S.R.L. Derivados de fenilacetamido-tiazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
TW200424174A (en) * 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
KR100557093B1 (ko) 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
PE20050444A1 (es) 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
WO2005056547A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20060004197A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Thomas Thrash Sulfonamide-based compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
KR20070061526A (ko) 2004-07-27 2007-06-13 시코르, 인크. 7α-알킬화 19-노르스테로이드의 제조 방법
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
US7345178B2 (en) 2005-08-04 2008-03-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CA2623759A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pim 1 and/or pim-3
PE20070805A1 (es) 2005-11-10 2007-08-13 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteinquinasa
KR20090004976A (ko) 2006-04-19 2009-01-12 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 아졸카르복사미드 유도체
ATE517868T1 (de) 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
WO2008054701A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
WO2008054702A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
JP4968860B2 (ja) 2006-10-31 2012-07-04 シェーリング コーポレイション アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法
EP2178861B1 (en) 2007-07-19 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CA2698795C (en) 2007-09-10 2016-04-19 Cipla Limited Process for the preparation of a raf kinase inhibitor and intermediates for use in the process
BRPI0907826A2 (pt) 2008-02-20 2019-12-10 Novartis Ag inibidores heterocíclicos de estearoil-coa desaturase
US20090221642A1 (en) 2008-03-03 2009-09-03 Astrazeneca Ab Muscarinic receptor agonists, compositions, methods of treatment thereof, and processes for preparation thereof-176
UA98698C2 (en) 2008-03-03 2012-06-11 Х. Луннбек А/С Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof
US8168794B2 (en) * 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
MX2010009748A (es) 2008-03-03 2010-11-30 Dow Agrosciences Llc Plaguicidas.
DK2268618T3 (en) 2008-03-03 2015-08-17 Novartis Ag Compounds and compositions as TLR aktivitetsmodulatorer
FR2928151B1 (fr) 2008-03-03 2010-12-31 Sanofi Aventis Derives platine-carbene n-heterocyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011016234A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as ttx-s blockers
SG178986A1 (en) * 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
ES2601004T3 (es) 2010-04-07 2017-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y métodos de uso
JP2013530199A (ja) 2010-07-06 2013-07-25 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤として有用な環状エーテル化合物
JP2014503000A (ja) 2011-01-21 2014-02-06 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼのピコリンアミド阻害剤
UY33930A (es) * 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Inhibidores novedosos de quinasas
BR112014028954A2 (pt) 2012-05-21 2017-07-18 Novartis Ag amidas de n-piridinila substituídas no anel como inibidores da quinase

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008106692A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2009109576A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2010026124A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
WO2012120415A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Novartis Ag Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US9173883B2 (en) 2015-11-03
MX2014014253A (es) 2015-02-17
EP2861585A1 (en) 2015-04-22
SG11201407546QA (en) 2014-12-30
JP2018048121A (ja) 2018-03-29
BR112014028954A2 (pt) 2017-07-18
PE20150194A1 (es) 2015-02-08
TN2014000465A1 (en) 2016-03-30
AU2013264831A1 (en) 2014-11-20
US20130336965A1 (en) 2013-12-19
KR20150013548A (ko) 2015-02-05
PH12014502586A1 (en) 2015-01-12
HK1206021A1 (en) 2015-12-31
CO7131360A2 (es) 2014-12-01
US20150133473A1 (en) 2015-05-14
GT201400261A (es) 2016-03-01
EA201492170A1 (ru) 2015-08-31
DOP2014000265A (es) 2015-01-31
CA2873672A1 (en) 2013-11-28
AR091117A1 (es) 2015-01-14
CN104334546A (zh) 2015-02-04
AU2013264831B2 (en) 2016-04-21
CR20140535A (es) 2015-03-26
UY34818A (es) 2013-12-31
IL235747A0 (en) 2015-02-01
WO2013175388A1 (en) 2013-11-28
EP2861585B1 (en) 2019-01-09
US8987457B2 (en) 2015-03-24
NI201400134A (es) 2015-03-09
US20150150873A1 (en) 2015-06-04
TW201408641A (zh) 2014-03-01
AP2014008046A0 (en) 2014-11-30
JP2015518856A (ja) 2015-07-06
CL2014003130A1 (es) 2015-04-24
JP6204462B2 (ja) 2017-09-27
CN104334546B (zh) 2017-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026432B1 (ru) Новые замещенные в цикле n-пиридиниламиды в качестве ингибиторов киназ
AU2018236691B2 (en) N-acyl-n&#39;-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
KR102578786B1 (ko) 약학적 화합물
AU2012269648B2 (en) Therapeutically active compositions and their methods of use
US20230118795A1 (en) Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
US20120225062A1 (en) Novel kinase inhibitors
US20120225061A1 (en) Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
US20130109682A1 (en) Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
WO2014033631A1 (en) N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
JP2023518722A (ja) Ｙａｐ／ｔａｚ－ｔｅａｄタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤としてのビアリール誘導体
WO2014033630A1 (en) Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors
EP2935270A1 (en) Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds
JP2017057221A (ja) 治療活性組成物およびそれらの使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU